デング熱ウイルス株
デング熱ウイルスは、フラビウイルス科の一本鎖プラス鎖RNAウイルスである。分類法が表1にまとめられている。フラビウイルス科には、3つの属、すなわち、フラビウイルス属、ヘパシウイルス属及びペスチウイルス属が含まれる。フラビウイルス属は、非常に病原性があり、かつ潜在的に出血性の熱ウイルス、例えば、黄熱病ウイルス及びデング熱ウイルス、脳炎ウイルス、例えば、日本脳炎ウイルス、マレーバレー脳炎ウイルス及びウエストナイルウイルス、ならびに多数のより病原性が低いウイルスを含有する。
フラビウイルスゲノムは、5’から3’方向で(図1参照):
−5’−ノンコーディング領域(5’−NCR)、
−カプシドタンパク質(C)コード領域、
−プレメンブレンタンパク質(prM)コード領域、
−エンベロープタンパク質(E)コード領域、
−非構造タンパク質(NSl、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B、NS5)をコードする領域及び
−3’ノンコーディング領域(3’−NCR)
を含む。
ウイルス構造タンパク質は、C、prM及びEであり、非構造タンパク質は、NSl〜NS5である。構造及び非構造タンパク質は、単一のポリタンパク質として翻訳され、細胞及びウイルスプロテアーゼによって処理される。
本明細書に記載される発明の単位用量は、デング熱血清型1、デング熱血清型2、デング熱血清型3及びデング熱血清型4を表す4つの弱毒化生デング熱ウイルス株(四価デング熱ウイルス組成物)を含むデング熱ウイルス組成物を含む。好ましくは、組成物は、キメラデング熱ウイルス及び任意に少なくとも1つの非キメラデング熱ウイルス、特に弱毒化生DEN−2 PDK−53ウイルス株(TDV−2)から誘導される分子的に特徴付けられ、クローン化されたデング熱血清型2株、及びTDV−2株に由来する構造タンパク質prM及びEを他のデング熱血清型に由来する対応する構造タンパク質に置き換え、以下のキメラデング熱株:
−DENV−2/1キメラ(TDV−1)、
−DENV−2/3キメラ(TDV−3)及び
−DENV−2/4キメラ(TDV−4)
をもたらすことによってTDV−2株から誘導された3つのキメラデング熱株を含む。
遺伝子改変された四価デング熱ワクチンTDVは、分子的に特徴があり、クローン化されたデング熱−2ウイルス株(TDV−2)に基づく。この弱毒化TDV−2株は、Mahidol University,Bangkok,Thailand(Kinney et al.(1997)Virology 230(2):300−308)において元々単離された実験室由来の弱毒化DEN−2 PDK−53ウイルス株のcDNAクローニングによって生成された。DEN−2 PDK−53は、初代イヌ腎臓(PDK)細胞において32℃で53回の連続継代によって生成された(Bhamarapravati et al.(1987)Bull.World Health Organ.65(2):189−195)。
弱毒化DEN−2 PDK−53株(TDV−2の前駆体)は、野生型ウイルス株DEN−2 16681(配列番号11)から誘導され、以下のように9個のヌクレオチドにおいて野生型とは異なる(Kinney et al.(1997)Virology 230(2):300−308):
(i)5’−ノンコーディング領域(NCR)−57(nt−57 CからT):主要弱毒化遺伝子座
(ii)prM−29 AspからVal(nt−524 AからT)
(iii)nt−2055 CからT(E遺伝子)サイレント変異
(iv)NS1−53 GlyからAsp(nt−2579 GからA):主要弱毒化遺伝子座
(v)NS2A−181 LeuからPhe(nt−4018 CからT)
(vi)NS3−250 GluからVal(nt−5270 AからT):主要弱毒化遺伝子座
(vii)nt−5547(NS3遺伝子) TからC サイレント変異
(viii)NS4A−75 GlyからAla(nt−6599 GからC)
*nt−8571 CからT(NS5遺伝子)サイレント変異
5’ノンコーディング領域(NCR)(ヌクレオチド57)(変異(i))、NS−1(配列番号4のアミノ酸828)(変異(iv))及びNS−3遺伝子(配列番号4のアミノ酸1725)(変異(vi))に位置する3つのヌクレオチド変化は、DEN−2 PDK−53株の弱毒化表現型のための基礎を形成する(Butrapet et al.(2000)J.Virol.74(7):3111−3119)(表2)。これらの3つの変異は、「弱毒化変異」として本明細書で称され、TDV−1、TDV−2、TDV−3及びTDV−4に含まれる。
一実施形態では、TDV−2は、3つの弱毒化変異に加えて、
a)prM遺伝子におけるヌクレオチド524でのアデニンからチミジンへの変異であって、位置143でのアスパラギンからバリンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び/または
b)E遺伝子におけるヌクレオチド2055でのシトシンからチミジンへのサイレント変異、及び/または
c)NS2A遺伝子におけるヌクレオチド4018でのシトシンからチミジンへの変異であって、位置1308でのロイシンからフェニルアラニンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び/または
d)NS3遺伝子におけるヌクレオチド5547でのチミジンからシトシンへのサイレント変異、及び/または
e)NS4A遺伝子におけるヌクレオチド6599でのグアニンからシトシンへの変異であって、位置2168でのグリシンからアラニンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び/または
f)prM遺伝子におけるヌクレオチド900でのチミジンからシトシンへのサイレント変異
から選択される1つ以上の変異を含む。
DEN−2 PDK−53のNS5遺伝子におけるヌクレオチド8571でのシトシンからチミジンへのサイレント変異は、TDV−2株には存在しない。
別の実施形態では、TDV−2は、3つの弱毒化変異に加えて、
g)prM遺伝子におけるヌクレオチド592でのアデニンからグアニンへの変異であって、位置166でのリジンからグルタミンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び/または
h)NS5遺伝子におけるヌクレオチド8803でのアデニンからグアニンへの変異であって、位置2903でのイソロイシンからバリンへのアミノ酸変化をもたらす変異
から選択される1つ以上の変異を含む。
別の実施形態では、TDV−2は、3つの弱毒化変異に加えて、変異a)及びg)、好ましくは変異a)、g)、c)、e)及びh)、より好ましくは変異a)、g)、c)、e)、h)及びb)、さらにより好ましくは変異a)、g)、c)、e)、h)、b)及びd)、最も好ましくは変異a)〜h)を含む。TDV−2のヌクレオチド位置及びアミノ酸位置は、配列番号3に示されるヌクレオチド配列及び配列番号4に示されるアミノ酸配列を指す。
デング熱ウイルスの構造エンベロープ(E)タンパク質及びプレメンブレン(prM)タンパク質は、中和保護抗体反応を誘発する一次抗原として特定されている(Plotkin 2001)。四価デング熱ワクチン(TDV)の作製のため、標準的な分子遺伝子工学的方法(Huang et al.(2003)J.Virol.77(21):11436−11447)を使用してDENV−2のprM及びEの糖タンパク質をコードする核酸配列をDENV−1、DENV−3、及びDENV−4の野生型株DENV−1 16007、DENV−3 16562またはDENV−4 1036ウイルスにそれぞれ由来する対応する野生型prM及びEの糖タンパク質をコードする核酸配列に置き換えることによってTDV−2を改変した(表3参照)。
デング熱ワクチン組成物に含まれる4つのTDV株の図が図1に示されている。
キメラデング熱株TDV−1、TDV−3及びTDV−4は、表3にそれぞれ示されるように、DENV−1、DENV−3またはDENV−4ウイルスの表面抗原prM及びEを発現し、TDV−2の弱毒化の原因となる遺伝子的変化を保持している。よって、TDV−1、TDV−3及びTDV−4株の各々は、表2に記載の弱毒化変異を含む。
一実施形態では、TDV−1は、3つの弱毒化変異に加えて、
c)NS2A遺伝子におけるヌクレオチド4018でのシトシンからチミジンへの変異であって、位置1308でのロイシンからフェニルアラニンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び/または
d)NS3遺伝子におけるヌクレオチド5547でのチミジンからシトシンへのサイレント変異、及び/または
e)NS4A遺伝子におけるヌクレオチド6599でのグアニンからシトシンへの変異であって、位置2168でのグリシンからアラニンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び/または
i)E遺伝子におけるヌクレオチド1575でのチミジンからシトシンへのサイレント変異、及び/または
j)prM−E遺伝子とDEN−2 PDK−53骨格との間の接合部位におけるヌクレオチド453でのアデニンからグアニンへのサイレント変異、及び/または
k)prM−E遺伝子とDEN−2 PDK−53骨格との間の接合部位におけるヌクレオチド2381/2382でのチミジン−グアニンからシトシン−シトシンへの変異であって、位置762でのバリンからアラニンへのアミノ酸変化をもたらす変異
から選択される1つ以上の変異を含む。
別の実施形態では、TDV−1は、3つの弱毒化変異に加えて、
l)NS2A遺伝子におけるヌクレオチド3823でのアデニンからシトシンへの変異であって、位置1243でのイソロイシンからロイシンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び/または
m)NS2B遺伝子におけるヌクレオチド4407でのアデニンからチミジンへの変異であって、位置1437でのグルタミンからアスパラギンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び/または
n)NS4B遺伝子におけるヌクレオチド7311でのアデニンからグアニンへのサイレント変異
から選択される1つ以上の変異を含む。
別の実施形態では、TDV−1株は、3つの弱毒化変異に加えて、変異l)及びm)、好ましくは変異l)、m)、c)及びe)、さらにより好ましくは変異l)、m)、c)、e)、d)及びn)、最も好ましくは変異l)、m)、c)、e)、d)、n)、i)、j)及びk)を含む。TDV−1のヌクレオチド位置及びアミノ酸位置は、配列番号1に示されるヌクレオチド配列及び配列番号2に示されるアミノ酸配列を指す。
一実施形態では、TDV−3は、3つの弱毒化変異に加えて、
c)NS2A遺伝子におけるヌクレオチド4012でのシトシンからチミジンへの変異であって、位置1306でのロイシンからフェニルアラニンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び/または
d)NS3遺伝子におけるヌクレオチド5541でのチミジンからシトシンへのサイレント変異、及び/または
e)NS4A遺伝子におけるヌクレオチド6593でのグアニンからシトシンへの変異であって、位置2166でのグリシンからアラニンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び/または
j)prM−E遺伝子とDEN−2 PDK−53骨格との間の接合部位におけるヌクレオチド453でのアデニンからグアニンへのサイレント変異、及び/または
k)prM−E遺伝子とDEN−2 PDK−53骨格との間の接合部位におけるヌクレオチド2375/2376でのチミジン−グアニンからシトシン−シトシンへの変異であって、位置760でのバリンからアラニンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び/または
o)prM遺伝子におけるヌクレオチド552でのシトシンからチミジンへのサイレント変異、及び/または
p)E遺伝子におけるヌクレオチド1970でのアデニンからチミジンへの変異であって、位置625でのヒスチジンからロイシンへのアミノ酸変化をもたらす変異
から選択される1つ以上の変異を含む。
別の実施形態では、TDV−3は、3つの弱毒化変異に加えて、
q)E遺伝子におけるヌクレオチド1603でのアデニンからチミジンへの変異であって、位置503でのトレオニンからセリンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び/または
r)NS5遺伝子におけるヌクレオチド7620でのアデニンからグアニンへのサイレント変異
から選択される1つ以上の変異を含む。
別の実施形態では、TDV−3は、3つの弱毒化変異に加えて、変異p)及びq)、好ましくは変異p)、q)、c)及びe)、さらにより好ましくは変異p)、q)、c)、e)、d)及びr)、最も好ましくは変異p)、q)、c)、e)、d)、r)、j)、k)及びo)を含む。TDV−3のヌクレオチド位置及びアミノ酸位置は、配列番号5に示されるヌクレオチド配列及び配列番号6に示されるアミノ酸配列を指す。
一実施形態では、TDV−4は、3つの弱毒化変異に加えて、
c)NS2A遺伝子におけるヌクレオチド4018でのシトシンからチミジンへの変異であって、位置1308でのロイシンからフェニルアラニンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び/または
d)NS3遺伝子におけるヌクレオチド5547でのチミジンからシトシンへのサイレント変異、及び/または
e)NS4A遺伝子におけるヌクレオチド6599でのグアニンからシトシンへの変異であって、位置2168でのグリシンからアラニンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び/または
j)prM−E遺伝子とDEN−2 PDK−53骨格との間の接合部位におけるヌクレオチド453でのアデニンからグアニンへのサイレント変異、及び/または
k)prM−E遺伝子とDEN−2 PDK−53骨格との間の接合部位におけるヌクレオチド2381/2382でのチミジン−グアニンからシトシン−シトシンへの変異であって、位置762でのバリンからアラニンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び/または
s)C遺伝子におけるヌクレオチド396でのアデニンからシトシンへの変異であって、位置100でのアルギニンからセリンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び/または
t)E遺伝子におけるヌクレオチド1401でのアデニンからグアニンへのサイレント変異、及び/または
u)E遺伝子におけるヌクレオチド2027でのシトシンからチミジンへの変異であって、位置644でのアラニンからバリンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び/または
v)E遺伝子におけるヌクレオチド2275でのアデニンからシトシンへの変異であって、位置727でのメチオニンからロイシンへのアミノ酸変化をもたらす変異
から選択される1つ以上の変異を含む。
別の実施形態では、TDV−4は、3つの弱毒化変異に加えて、
w)C遺伝子におけるヌクレオチド225でのアデニンからチミジンへのサイレント変異、及び/または
x)NS2A遺伝子におけるヌクレオチド3674でのアデニンからグアニンへの変異であって、位置1193でのアスパラギンからグリシンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び/または
y)NS2A遺伝子におけるヌクレオチド3773でのアデニンからアデニン/グアニンミックスへの変異であって、位置1226でのリジンからリジン/アスパラギンミックスへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び/または
z)NS3遺伝子におけるヌクレオチド5391でのシトシンからチミジンへのサイレント変異、及び/または
aa)NS4A遺伝子におけるヌクレオチド6437でのシトシンからチミジンへの変異であって、位置2114でのアラニンからバリンへのアミノ酸変化をもたらす変異、及び/または
bb)NS4B遺伝子におけるヌクレオチド7026でのチミジンからチミジン/シトシンミックスへのサイレント変異、及び/または
cc)NS5遺伝子におけるヌクレオチド9750でのアデニンからシトシンへのサイレント変異
から選択される1つ以上の変異を含む。
別の実施形態では、TDV−4は、3つの弱毒化変異に加えて、変異s)、u)及びv)、好ましくは変異s)、u)、v)、c)、e)、x)、y)及びaa)、さらにより好ましくは変異s)、u)、v)、c)、e)、x)、y)、aa)及びw)、さらにより好ましくは変異s)、u)、v)、c)、e)、x)、y)、aa)、w)、d)、z)、bb)及びcc)、最も好ましくは変異s)、u)、v)、c)、e)、x)、y)、aa)、w)、d)、z)、bb)、cc)、j)、k)及びt)を含む。TDV−4のヌクレオチド位置及びアミノ酸位置は、配列番号7に示されるヌクレオチド配列及び配列番号8に示されるアミノ酸配列を指す。
好ましい実施形態では、TDV−1は、配列番号1のヌクレオチド配列を有し、TDV−2は、配列番号3のヌクレオチド配列を有し、TDV−3は、配列番号5のヌクレオチド配列を有し、及び/またはTDV−4は、配列番号7のヌクレオチド配列を有する。さらに好ましい実施形態では、TDV−1は、配列番号2のアミノ酸配列を有し、TDV−2は、配列番号4のアミノ酸配列を有し、TDV−3は、配列番号6のアミノ酸配列を有し、TDV−4は、配列番号8のアミノ酸配列を有する。さらに好ましい実施形態では、TDV−1は、配列番号2のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を有し、TDV−2は、配列番号4のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を有し、TDV−3は、配列番号6のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を有し、TDV−4は、配列番号8のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を有する。
よって、特定の好ましい実施形態では、本明細書に記載される発明の単位用量は、弱毒化生デング熱ウイルス株TDV−1、TDV−2、TDV−3及びTDV−4を含み、TDV−1、TDV−3及びTDV−4は、TDV−2に基づいており、それぞれDENV−1、−3及び−4のprM及びE領域を含む。別の特定の好ましい実施形態では、TDV−1は、配列番号1によるヌクレオチド配列及び配列番号2によるアミノ酸配列を特徴とし、TDV−2は、配列番号3によるヌクレオチド配列及び配列番号4によるアミノ酸配列を特徴とし、TDV−3は、配列番号5によるヌクレオチド配列及び配列番号6によるアミノ酸配列を特徴とし、TDV−4は、配列番号7によるヌクレオチド配列及び配列番号8によるアミノ酸配列を特徴とする。
DENV−3のEタンパク質は、DENV−2のEタンパク質よりも2つ少ないアミノ酸を有する。そのため、配列番号5のヌクレオチド2374及び配列番号6のアミノ酸760でDENV−3のE領域の後に開始するTDV−2のヌクレオチド及びコードされるアミノ酸骨格は、元々のTDV−2ヌクレオチド及びアミノ酸位置よりもそれぞれ6ヌクオチド及び2アミノ酸少ない。
デング熱ワクチン組成物
本発明は、部分的に、記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量を対象とする。デング熱ワクチン組成物は、デング熱ウイルス組成物とも称される四価デング熱ウイルス組成物及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
デング熱ウイルス組成物、ウイルス濃度及び%濃度
本発明は、部分的に、デング熱ワクチン組成物の単位用量であって、デング熱ワクチン組成物は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株:
(i)好ましくは少なくとも3.3log10pfu/0.5mLの濃度のデング熱血清型1、
(ii)好ましくは少なくとも2.7log10pfu/0.5mLの濃度のデング熱血清型2、
(iii)好ましくは少なくとも4.0log10pfu/0.5mLの濃度のデング熱血清型3、及び
(iv)好ましくは少なくとも4.5log10pfu/0.5mLの濃度のデング熱血清型4株
を含む四価デング熱ウイルス組成物を含む、デング熱ワクチン組成物の単位用量を対象とする。
一実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株:
(i)好ましくは少なくとも3.3log10pfu/0.5mL〜3.8log10pfu/0.5mLの濃度のデング熱血清型1、
(ii)好ましくは少なくとも2.7log10pfu/0.5mLの濃度のデング熱血清型2、
(iii)好ましくは少なくとも4.0log10pfu/0.5mLの濃度のデング熱血清型3、及び
(iv)好ましくは少なくとも4.5log10pfu/0.5mlまたは4.6log10pfu/0.5mL、任意に6.2log10pfu/0.5mlまでの濃度のデング熱血清型4株
を含む四価デング熱ウイルス組成物を含む。
本発明はさらに、部分的に、デング熱ワクチン組成物の単位用量であって、デング熱ワクチン組成物は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株:
(i)少なくとも3.3log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/1株、
(ii)少なくとも2.7log10pfu/0.5mLの濃度のデング熱血清型2株、
(iii)少なくとも4.0log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/3株、及び
(iv)少なくとも4.5log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/4株
を含む四価デング熱ウイルス組成物を含む、デング熱ワクチン組成物の単位用量を対象とする。
一実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株:
(i)少なくとも3.3log10pfu/0.5mL〜3.8log10pfu/0.5mlの濃度のキメラデング熱血清型2/1株、
(ii)少なくとも2.7log10pfu/0.5mLの濃度のデング熱血清型2株、
(iii)少なくとも4.0log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/3株、及び
(iv)少なくとも4.5log10pfu/0.5mLまたは少なくとも4.6log10pfu/0.5mL、任意に6.2log10pfu/0.5mlまでの濃度のキメラデング熱血清型2/4株
を含む四価デング熱ウイルス組成物を含む。
好ましくは、キメラデング熱血清型2/1株は、TDV−1であり、デング熱血清型2株は、TDV−2であり、キメラデング熱血清型2/3株は、TDV−3であり、キメラデング熱血清型2/4株は、TDV−4である。
一実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、
(i)デング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)は、3.3log10pfu/0.5mL〜5.3log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(ii)デング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)は、2.7log10pfu/0.5mL〜5.0log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(iii)デング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)は、4.0log10pfu/0.5mL〜6.0log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(iv)デング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)は、4.5log10pfu/0.5mL〜6.5log10pfu/0.5mLの濃度を有する。
1つのそのような実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、
(i)デング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)は、3.3log10pfu/0.5mL〜5.0log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(ii)デング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)は、2.7log10pfu/0.5mL〜4.9log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(iii)デング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)は、4.0log10pfu/0.5mL〜5.7log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(iv)デング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)は、4.5log10pfu/0.5mL〜6.2log10pfu/0.5mLの濃度を有する。
さらにそのような実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、
(i)デング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)は、3.3log10pfu/用量〜5.0log10pfu/用量の濃度を有し、
(ii)デング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)は、2.7log10pfu/用量〜4.9log10pfu/用量の濃度を有し、
(iii)デング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)は、4.0log10pfu/用量〜5.7log10pfu/用量の濃度を有し、
(iv)デング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)は、4.5log10pfu/用量〜5.5log10pfu/用量の濃度を有する。
さらにそのような実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、
(i)デング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)は、3.3log10pfu/用量〜4.1log10pfu/用量の濃度を有し、
(ii)デング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)は、2.7log10pfu/用量〜3.6log10pfu/用量の濃度を有し、
(iii)デング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)は、4.0log10pfu/用量〜4.7log10pfu/用量の濃度を有し、
(iv)デング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)は、4.5log10pfu/用量〜5.3log10pfu/用量の濃度を有する。
さらにそのような実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、
(i)デング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)は、3.3log10pfu/0.5mL〜3.6log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(ii)デング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)は、2.7log10pfu/0.5mL〜4.0log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(iii)デング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)は、4.0log10pfu/0.5mL〜4.6log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(iv)デング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)は、4.5log10pfu/0.5mlまたは4.6log10pfu/0.5mL〜5.1log10pfu/0.5mLの濃度を有する。
別の実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、
(i)デング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)は、4.3log10pfu/0.5mL〜4.4log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(ii)デング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)は、3.7log10pfu/0.5mL〜3.8log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(iii)デング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)は、4.5log10pfu/0.5mL〜5.0log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(iv)デング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)は、5.5log10pfu/0.5mL〜5.6log10pfu/0.5mLの濃度を有する。
特に好ましい実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、
(i)デング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)は、4.4log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(ii)デング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)は、3.8log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(iii)デング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)は、4.5log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(iv)デング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)は、5.6log10pfu/0.5mLの濃度を有する。
別の好ましい実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、
(i)デング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)は、3.6log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(ii)デング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)は、4.0log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(iii)デング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)は、4.6log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(iv)デング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)は、5.1log10pfu/0.5mLの濃度を有する。
別の好ましい実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、4つすべての血清型の算術的合計は、6.7log10pfu/0.5mL未満、好ましくは5.5log10pfu/0.5mL未満である。所定のそのような実施形態では、4つすべての血清型の算術的合計は、少なくとも4.6log10pfu/0.5mLである。好ましい実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、4つすべての血清型の算術的合計は、4.6log10pfu/0.5mL〜6.7log10pfu/0.5mLの範囲内、好ましくは4.6log10pfu/0.5mL〜5.5log10pfu/0.5mLの範囲内である。
好ましくは、前記実施形態では、キメラデング熱血清型2/1株は、TDV−1であり、デング熱血清型2株は、TDV−2であり、キメラデング熱血清型2/3株は、TDV−3であり、キメラデング熱血清型2/4株は、TDV−4である。より好ましくは、TDV−1は、配列番号1によるヌクレオチド配列及び配列番号2によるアミノ酸配列を特徴とし、TDV−2は、配列番号3によるヌクレオチド配列及び配列番号4によるアミノ酸配列を特徴とし、TDV−3は、配列番号5によるヌクレオチド配列及び配列番号6によるアミノ酸配列を特徴とし、TDV−4は、配列番号7によるヌクレオチド配列及び配列番号8によるアミノ酸配列を特徴とする。
本発明は、部分的に、デング熱ワクチン組成物が、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株:
(i)少なくとも3.3log10pfu/用量の濃度のデング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)、
(ii)少なくとも2.7log10pfu/用量の濃度のデング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)、
(iii)少なくとも4.0log10pfu/用量の濃度のデング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)、及び
(iv)少なくとも4.5log10pfu/用量の濃度のデング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)
を含む四価デング熱ウイルス組成物を含む、デング熱ワクチン組成物の単位用量を対象とする。
一実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、
(i)デング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)は、3.3log10pfu/用量〜5.3log10pfu/用量の濃度を有し、
(ii)デング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)は、2.7log10pfu/用量〜5.0log10pfu/用量の濃度を有し、
(iii)デング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)は、4.0log10pfu/用量〜6.0log10pfu/用量の濃度を有し、
(iv)デング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)は、4.5log10pfu/用量〜6.5log10pfu/用量の濃度を有する。
1つのそのような実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、
(i)デング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)は、3.3log10pfu/用量〜5.0log10pfu/用量の濃度を有し、
(ii)デング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)は、2.7log10pfu/用量〜4.9log10pfu/用量の濃度を有し、
(iii)デング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)は、4.0log10pfu/用量〜5.7log10pfu/用量の濃度を有し、
(iv)デング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)は、4.5log10pfu/用量〜6.2log10pfu/用量の濃度を有する。
さらにそのような実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、
(i)デング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)は、3.3log10pfu/用量〜5.0log10pfu/用量の濃度を有し、
(ii)デング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)は、2.7log10pfu/用量〜4.9log10pfu/用量の濃度を有し、
(iii)デング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)は、4.0log10pfu/用量〜5.7log10pfu/用量の濃度を有し、
(iv)デング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)は、4.5log10pfu/用量〜5.5log10pfu/用量の濃度を有する。
さらにそのような実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、
(i)デング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)は、3.3log10pfu/用量〜4.1log10pfu/用量の濃度を有し、
(ii)デング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)は、2.7log10pfu/用量〜3.6log10pfu/用量の濃度を有し、
(iii)デング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)は、4.0log10pfu/用量〜4.7log10pfu/用量の濃度を有し、
(iv)デング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)は、4.5log10pfu/用量〜5.3log10pfu/用量の濃度を有する。
さらにそのような実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、
(i)デング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)は、3.3log10pfu/用量〜3.6log10pfu/用量の濃度を有し、
(ii)デング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)は、2.7log10pfu/用量〜4.0log10pfu/用量の濃度を有し、
(iii)デング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)は、4.0log10pfu/用量〜4.6log10pfu/用量の濃度を有し、
(iv)デング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)は、4.5log10pfu/用量4.6log10pfu/用量〜5.1log10pfu/用量の濃度を有する。
別の実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、
(i)デング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)は、4.3log10pfu/用量〜4.4log10pfu/用量の濃度を有し、
(ii)デング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)は、3.7log10pfu/用量〜3.8log10pfu/用量の濃度を有し、
(iii)デング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)は、4.5log10pfu/用量〜5.0log10pfu/用量の濃度を有し、
(iv)デング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)は、5.5log10pfu/用量〜5.6log10pfu/用量の濃度を有する。
特に好ましい実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、
(i)デング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)は、4.4log10pfu/用量の濃度を有し、
(ii)デング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)は、3.8log10pfu/用量の濃度を有し、
(iii)デング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)は、4.5log10pfu/用量の濃度を有し、
(iv)デング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)は、5.6log10pfu/用量の濃度を有する。
別の特に好ましい実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、
(i)デング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)は、3.6log10pfu/用量の濃度を有し、
(ii)デング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)は、4.0log10pfu/用量の濃度を有し、
(iii)デング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)は、4.6log10pfu/用量の濃度を有し、
(iv)デング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)は、5.1log10pfu/用量の濃度を有する。
別の好ましい実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、4つすべての血清型の算術的合計は、6.7log10pfu/用量未満、好ましくは5.5log10pfu/用量未満である。所定のそのような実施形態では、4つすべての血清型の算術的合計は、少なくとも4.6log10pfu/用量である。好ましい実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、4つすべての血清型の算術的合計は、4.6log10pfu/用量〜6.7log10pfu/用量の範囲内、好ましくは4.6log10pfu/用量〜5.5log10pfu/用量の範囲内である。
一実施形態では、組成物において、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)は、pfu/0.5mLの総濃度を提供し、前記濃度を基準として、(iii)の濃度は、pfu/0.5mLでの総濃度の少なくとも10%である。
一実施形態では、組成物において、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)は、pfu/0.5mLの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、(ii)のpfu/0.5mLでの濃度は、10%未満であり、(iv)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも50%であり、(i)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも1%であり、(iii)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも8%、または少なくとも10%、または少なくとも12%、または少なくとも14%、または少なくとも16%、または少なくとも18%である。
pfu/0.5mLでの(iii)の再構成された単位用量における濃度は、少なくとも10%であることが好ましい。
一実施形態では、組成物において、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)は、pfu/0.5mLの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、(ii)のpfu/0.5mLでの濃度は、2%未満であり、(iv)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも50%であり、(i)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも1%であり、(iii)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも6%である。
好ましくは、前記実施形態では、キメラデング熱血清型2/1株は、TDV−1であり、デング熱血清型2株は、TDV−2であり、キメラデング熱血清型2/3株は、TDV−3であり、キメラデング熱血清型2/4株は、TDV−4である。より好ましくは、TDV−1は、配列番号1によるヌクレオチド配列及び配列番号2によるアミノ酸配列を特徴とし、TDV−2は、配列番号3によるヌクレオチド配列及び配列番号4によるアミノ酸配列を特徴とし、TDV−3は、配列番号5によるヌクレオチド配列及び配列番号6によるアミノ酸配列を特徴とし、TDV−4は、配列番号7によるヌクレオチド配列及び配列番号8によるアミノ酸配列を特徴とする。
異なるデング熱ウイルスの濃度は、好ましくは当該技術分野で知られているイムノフォーカスアッセイによって決定される。例えば、濃度は、デング熱ウイルスの段階希釈物が、Vero細胞などの接着細胞の単層に適用されるイムノフォーカスアッセイによって決定され得る。感染性ウイルスが細胞に結合し、細胞に取り込まれることを可能にする期間後、子孫ウイルスが元の感染した細胞に隣接する細胞にしか感染できないようにウイルスの拡散を防止するためにアガロースまたはカルボキシメチルセルロースなどの増粘剤を含有するオーバーレイが添加される。ウイルス複製を可能とするためのインキュベート期間後、細胞は固定され、血清型特異的抗デング熱モノクローナル抗体及びアルカリホスファターゼで標識された抗体などの二次抗体を使用して染色される。5−ブロモ−4−クロロ−3−インドリル−ホスフェート/ニトロブルーテトラゾリウムホスファターゼ基質などの、二次抗体に結合した酵素のための好適な基質を添加することによって輝点が染色される。プレート上のプラークの数は、細胞に適用された溶液中のウイルスのプラーク形成単位に相当する。例えば、1,000pfu/μlの濃度は、細胞に適用された1μlの溶液が、細胞単層中に1,000プラークを生成するのに十分なウイルスを含有することを示す。
デング熱ワクチン組成物は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、キメラデング熱血清型2/1株、デング熱血清型2株、キメラデング熱血清型2/3株、及びキメラデング熱血清型2/4株は、pfu/0.5mLでの総濃度を提供する。用語「pfu/0.5mLでの総濃度」または「pfu/用量での総濃度」は、デング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)、デング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)、デング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)及びデング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)の濃度の合計、好ましくはTDV−1、TDV−2、TDV−3及びTDV−4の濃度の合計であり、0.5mL中または用量中のpfu(プラーク形成単位)によって決定される100%のデング熱ウイルス濃度として定義される。
一実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、デング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)、デング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)、デング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)、及びデング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)は、pfu/0.5mLでの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、pfu/0.5mLで測定されるデング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)の濃度は、総濃度の10%未満、または総濃度の8%未満、または6%未満であり、pfu/0.5mLで測定されるデング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)の濃度は、総濃度の少なくとも50%または少なくとも60%または少なくとも65%である。一実施形態では、前記総濃度を基準として、pfu/0.5mLで測定されるデング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)の濃度は、総濃度の0.3〜10%または0.5〜8%であり、pfu/0.5mLで測定されるデング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)の濃度は、総濃度の50%〜90%または60%〜88%である。これは、デング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)の濃度が、デング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)の濃度よりも低いことを意味する。
1つのそのような実施形態では、pfu/0.5mLで測定されるデング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)の濃度は、総濃度の少なくとも1%であり、及び/またはpfu/0.5mLで測定されるデング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)の濃度は、総濃度の少なくとも6%、または総濃度の少なくとも7%または8%、10%、12%、14%、16%または18%である。1つのそのような実施形態では、pfu/0.5mLで測定されるデング熱血清型2(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)の濃度は、総濃度の1%〜7%または2%〜6%または2.0%〜5.0%であり、及び/またはpfu/0.5mLで測定されるデング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)の濃度は、総濃度の6%〜25%または7%〜25%または10%〜25%または18%〜25%である。これは、デング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)の濃度が、デング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)の濃度よりも低いことを意味する。
好ましい実施形態では、pfu/0.5mLで測定されるTDV−2などのデング熱血清型2株の濃度は、総濃度の10%未満、好ましくは6%未満または2%未満であり、pfu/0.5mLで測定されるTDV−4などのデング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)の濃度は、総濃度の少なくとも50%、好ましくは少なくとも65%であり、pfu/0.5mLで測定されるTDV−1などのデング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)の濃度は、総濃度の少なくとも1%、好ましくは1%〜7%の間または2.0%〜5.0%であり、pfu/0.5mLで測定されるTDV−3などのデング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)の濃度は、総濃度の少なくとも6%、好ましくは6%〜25%の間または10%〜25%または18%〜25%である。
さらに好ましい実施形態では、TDV−1、TDV−2、TDV−3及びTDV−4などのデング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)、デング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)、デング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)、及びデング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)を含むデング熱ウイルス組成物が提供され、pfu/0.5mLで測定されるデング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)の濃度は、総濃度の少なくとも1%、好ましくは1%〜7%の間または2.0%〜5.0%であり、pfu/0.5mLで測定されるデング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)の濃度は、総濃度の10%未満、好ましくは6%未満または2%未満であり、pfu/0.5mLで測定されるデング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)の濃度は、総濃度の少なくとも6%、好ましくは6%〜25%の間または10%〜25%または18%〜25%である。デング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)は、4つすべてのデング熱血清型のうち最も高い濃度を有することが特に好ましい。
さらに好ましい実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、pfu/0.5mLで測定されるデング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)の濃度は、総濃度の1%〜7%であり、pfu/0.5mLで測定されるデング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)の濃度は、総濃度の8%未満、例えば、総濃度の1%〜8%の範囲内であり、pfu/0.5mLで測定されるデング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)の濃度は、総濃度の少なくとも10%であり、pfu/0.5mLで測定されるデング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)の濃度は、総濃度の少なくとも65%、例えば、65%〜80%の範囲内である。所定のそのような実施形態では、4つすべての血清型の算術的合計は、4.6log10pfu/0.5mL〜6.7log10pfu/0.5mLの範囲内、好ましくは4.6log10pfu/0.5mL〜5.5log10pfu/0.5mLの範囲内である。
さらに好ましい実施形態では、TDV−1などのデング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)及びTDV−2などのデング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)は、それぞれ、pfu/0.5mLでの総濃度を基準として、互いに5%ポイント以内の濃度で存在し、及び/または合わせてpfu/0.5mLでの総濃度の約10%未満である。所定のそのような実施形態では、TDV−3などのデング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)は、好ましくはpfu/0.5mLでの総濃度の少なくとも約10%であり、より好ましくはTDV−4などのデング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)は、pfu/0.5mLでの総濃度の少なくとも約70%である。所定のそのような実施形態では、TDV−4などのデング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)は、4つすべての血清型のうち組成物において最も高い濃度を表し、好ましくはpfu/0.5mLでの総濃度の少なくとも約70%を有し、TDV−3などのデング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)は、4つすべての血清型のうち組成物において2番目に高い濃度を表し、好ましくはpfu/0.5mLでの総濃度の少なくとも約10%を有し、TDV−1などのデング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)及びTDV−2などのデング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)は、それぞれ、TDV−3などの血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)の濃度よりも低い濃度を表し、任意に合わせてpfu/0.5mLでの総濃度の約10%未満を表す。
好ましくは、前記実施形態では、キメラデング熱血清型2/1株は、TDV−1であり、デング熱血清型2株は、TDV−2であり、キメラデング熱血清型2/3株は、TDV−3であり、キメラデング熱血清型2/4株は、TDV−4である。より好ましくは、TDV−1は、配列番号1によるヌクレオチド配列及び配列番号2によるアミノ酸配列を特徴とし、TDV−2は、配列番号3によるヌクレオチド配列及び配列番号4によるアミノ酸配列を特徴とし、TDV−3は、配列番号5によるヌクレオチド配列及び配列番号6によるアミノ酸配列を特徴とし、TDV−4は、配列番号7によるヌクレオチド配列及び配列番号8によるアミノ酸配列を特徴とする。
さらなる実施形態によれば、キメラデング熱血清型2/4株、好ましくはTDV−4は、デング熱ワクチン組成物において最も高い濃度を有し、その次がキメラデング熱血清型2/3株、好ましくはTDV−3、その次がキメラデング熱血清型2/1株、好ましくはTDV−1、その次がデング熱血清型2株、好ましくはTDV−2である。デング熱血清型2株は、デング熱ワクチン組成物に存在する4つの株のうち最も低い濃度を有することが特に好ましい。
濃度/0.5mlに言及するときはいつでも、これは、本明細書に記載の単位用量の体積を0.5mlに限定するものではない。0.5mlは、pfu/mlでの組成物中のウイルス株の濃度の決定のための参照体積である。単位用量当たりの体積及び/または量は、それぞれのチャプターに記載されている。
薬学的に許容可能な賦形剤
本発明は、部分的に、デング熱ワクチン組成物の単位用量であって、デング熱ワクチン組成物は、1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、デング熱ワクチン組成物の単位用量を対象とする。一実施形態では、デング熱ワクチン組成物は、非還元糖、界面活性剤、タンパク質及び無機塩を含む。好ましくは、非還元糖は、トレハロースであり、界面活性剤は、ポロキサマー407であり、タンパク質は、ヒト血清アルブミンであり、無機塩は、塩化ナトリウムである。
一実施形態では、デング熱ワクチン組成物の単位用量は、以下の薬学的に許容可能な賦形剤:
−約10%w/v〜約20%w/vのα,α−トレハロース二水和物または等モル量のα,α−トレハロースの他の形態、
−約0.5%w/v〜約1.5%w/vのポロキサマー407、
−約0.05%w/v〜約2%w/vのヒト血清アルブミン、及び
−約70mM〜140mMの塩化ナトリウム
を含む。
一実施形態では、デング熱ワクチン組成物の単位用量は、0.5ml中で測定された場合、以下の薬学的に許容可能な賦形剤:
−約10%w/v〜約20%w/vのα,α−トレハロースまたは等モル量のα,α−トレハロースの他の形態、
−約0.5%w/v〜約1.5%w/vのポロキサマー407、
−約0.05%w/v〜約2%w/vのヒト血清アルブミン、及び
−約70mM〜140mMの塩化ナトリウムを含み、好ましくは
−7〜8.5のpHを有する。
一実施形態では、デング熱ワクチン組成物の単位用量は、0.5ml中で測定された場合、以下の薬学的に許容可能な賦形剤:
−約143mg/ml〜約185mg/mlのα,α−トレハロース二水和物または等モル量のα,α−トレハロースの他の形態、
−約9.1mg/ml〜約12.4mg/mlのポロキサマー407、
−約0.88%mg/ml〜約1.32mg/mlのヒト血清アルブミン、及び
−約70mM〜140mMの塩化ナトリウムを含み、好ましくは
−7〜8.5のpHを有する。
好ましい実施形態では、本明細書に記載される発明の凍結乾燥された単位用量は、以下の薬学的に許容可能な賦形剤:
−約15%w/vのα,α−トレハロース二水和物、
−約1%w/vのポロキサマー407、
−約0.1%w/vのヒト血清アルブミン、及び
−約100mMの塩化ナトリウム
を含む。
好ましい実施形態では、本明細書に記載される発明の凍結乾燥された単位用量は、0.5ml中で測定された場合、以下の薬学的に許容可能な賦形剤:
−約15%w/vのα,α−トレハロース、
−約1%w/vのポロキサマー407、
−約0.1%w/vのヒト血清アルブミン、及び
−約100mMの塩化ナトリウム
を含む。
好ましい実施形態では、本明細書に記載される発明の凍結乾燥された単位用量は、以下の薬学的に許容可能な賦形剤:
−約82.9mgのα,α−トレハロース二水和物、
−約5mgのポロキサマー407、
−約0.5mgのヒト血清アルブミン、及び
−約50μモルの塩化ナトリウム
を含む。
好ましい実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、以下の薬学的に許容可能な賦形剤:
−約15%w/vのα,α−トレハロース二水和物、
−約1%w/vのポロキサマー407、
−約0.1%w/vのヒト血清アルブミン、及び
−約137mMの塩化ナトリウムを含み、好ましくは
−7〜8.5のpHを有する
好ましい実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、0.5ml中で測定された場合、以下の薬学的に許容可能な賦形剤:
−約15%w/vのα,α−トレハロース、
−約1%w/vのポロキサマー407、
−約0.1%w/vのヒト血清アルブミン、及び好ましくは
−約137mMの塩化ナトリウムを含み、好ましくは
−7〜8.5のpHを有する。
好ましい実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、以下の薬学的に許容可能な賦形剤:
−約82.9mgのα,α−トレハロース二水和物、
−約5mgのポロキサマー407、
−約0.5mgのヒト血清アルブミン、及び好ましくは
−約68.5μモルの塩化ナトリウムを含み、好ましくは
−7〜8.5のpHを有する。
ヒト血清アルブミンは、天然または組換えヒト血清アルブミン(rHSA)であり得る。ポロキサマー407は、例えば、Pluronic F127であり得る。
一実施形態では、単位用量は、緩衝液をさらに含む。緩衝液は、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)であり得る。緩衝液は、塩化ナトリウム(NaCl)、リン酸二水素一ナトリウム(NaH2PO4)、リン酸水素二ナトリウム(Na2HPO4)、塩化カリウム(KCl)、及びリン酸二水素カリウム(KH2PO4)のうちの少なくとも1つを含み得る。好ましい実施形態では、緩衝液は、リン酸水素二ナトリウム(Na2HPO4)、塩化カリウム(KCl)、及びリン酸二水素カリウム(KH2PO4)を含み得る。緩衝液は、25℃で7.0〜8.5の範囲内のpHを有し得る。
単位用量
本発明は、部分的に、本明細書に記載される四価デング熱ウイルス組成物及び本明細書に記載される薬学的に許容可能な賦形剤を含むデング熱ワクチン組成物の単位用量を対象とする。
本発明は、部分的に、例えば、
(i)少なくとも3.3log10pfu/0.5mLの濃度を有するデング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)、
(ii)少なくとも2.7log10pfu/0.5mLの濃度を有するデング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)、
(iii)少なくとも4.0log10pfu/0.5mLの濃度を有するデング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)、及び
(iv)少なくとも4.5log10pfu/0.5mLの濃度を有するデング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)
の上述したデング熱ワクチン組成物の単位用量を対象とする。
好ましくは、キメラデング熱血清型2/1株は、TDV−1であり、デング熱血清型2株は、TDV−2であり、キメラデング熱血清型2/3株は、TDV−3であり、キメラデング熱血清型2/4株は、TDV−4である。より好ましくは、TDV−1は、配列番号1によるヌクレオチド配列及び配列番号2によるアミノ酸配列を特徴とし、TDV−2は、配列番号3によるヌクレオチド配列及び配列番号4によるアミノ酸配列を特徴とし、TDV−3は、配列番号5によるヌクレオチド配列及び配列番号6によるアミノ酸配列を特徴とし、TDV−4は、配列番号7によるヌクレオチド配列及び配列番号8によるアミノ酸配列を特徴とする。
一実施形態では、単位用量は、凍結乾燥されている。1つのそのような実施形態では、凍結乾燥された単位用量は、本明細書に記載される薬学的に許容可能な賦形剤及び4つのデング熱ウイルス株、特にTDV−1〜TDV−4を含む本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物を組み合わせることによって生成された0.5mLの体積の水性デング熱ワクチン組成物を凍結乾燥に供することによって得られる。好ましい実施形態では、Karl Fischer決定によって決定される残留水分含有量は、5.0%と等しいかまたはそれ未満であり、好ましくは3%と等しいかまたはそれ未満である。
別の実施形態では、単位用量は、再構成される。再構成された単位用量は、好ましくはデング熱ワクチンの投与前に、凍結乾燥された単位用量を薬学的に許容可能な希釈剤での再構成に供することによって得られる。1つのそのような実施形態では、再構成は、注射用水、リン酸緩衝生理食塩水または塩化ナトリウム水溶液などの薬学的に許容可能な希釈剤を凍結乾燥された単位用量に添加することによって達成される。一実施形態では、37mMの塩化ナトリウム水溶液などの塩化ナトリウム水溶液は、再構成のために凍結乾燥された単位用量に添加される。1つのそのような実施形態では、凍結乾燥された単位用量は、0.3〜0.8mL、または0.4〜0.7mL、または0.5mLの希釈剤で再構成される。好ましい実施形態では、凍結乾燥された単位用量は、0.3〜0.8mL、0.4〜0.7mLまたは0.5mLの37mMの塩化ナトリウム水溶液で再構成される。より好ましい実施形態では、凍結乾燥された単位用量は、0.5mLの37mMの塩化ナトリウム水溶液で再構成される。その後、再構成された単位用量は、皮下投与され得る。
凍結乾燥された形態の単位用量は、単位用量の製造後の最終製品かつ単位用量の保存形態であり、再構成された形態の単位用量は、単位用量の対象への投与前に調製されることが好ましい。
本発明は、その上、部分的に、
4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価ウイルス組成物を含むデング熱ワクチン組成物の単位用量であって、単位用量は、凍結乾燥されており、0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
(i)少なくとも3.3log10pfu/0.5mlの濃度のキメラデング熱血清型2/1株などのデング熱血清型1、
(ii)少なくとも2.7log10pfu/0.5mlの濃度のデング熱血清型2株などのデング熱血清型2、
(iii)少なくとも4.0log10pfu/0.5mlの濃度のキメラデング熱血清型2/3株などのデング熱血清型3、及び
(iv)少なくとも4.5log10pfu/0.5mlの濃度のキメラデング熱血清型2/4株などのデング熱血清型4
を含む、デング熱ワクチン組成物の単位用量を対象とする。
一実施形態では、再構成された単位用量は、例えば、0.5mLの体積を有し、薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)は、pfu/0.5mLの総濃度を提供し、前記濃度を基準として、(iii)の濃度は、pfu/0.5mLでの総濃度の少なくとも10%である。
別の実施形態では、再構成された単位用量は、例えば、0.5mLの体積を有し、薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)は、pfu/0.5mLの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、(ii)のpfu/0.5mLでの濃度は、10%未満であり、(iv)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも50%であり、(i)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも1%であり、(iii)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも8%、または少なくとも10%、または少なくとも12%、または少なくとも14%、または少なくとも16%、または少なくとも18%である。
pfu/0.5mLでの(iii)の再構成された単位用量における濃度は、少なくとも10%であることが好ましい。
一実施形態では、再構成された単位用量は、例えば、0.5mLの体積を有し、薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)は、pfu/0.5mLの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、(ii)のpfu/0.5mLでの濃度は、2%未満であり、(iv)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも50%であり、(i)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも1%であり、(iii)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも6%である。
一実施形態では、本発明は、デング熱ワクチン組成物の凍結乾燥された単位用量であって、0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、少なくとも3.3log10pfu/0.5mLの濃度を有するデング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)、少なくとも2.7log10pfu/0.5mLの濃度を有するデング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)、少なくとも4.0log10pfu/0.5mLの濃度を有するデング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)、及び少なくとも4.5log10pfu/0.5mLの濃度を有するデング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)ならびに本明細書に記載される薬学的に許容可能な賦形剤を含み、単位用量は、好ましくは凍結乾燥前に0.5mLで製剤化される、デング熱ワクチン組成物の凍結乾燥された単位用量を対象とする。好ましくは、キメラデング熱血清型2/1株は、TDV−1であり、デング熱血清型2株は、TDV−2であり、キメラデング熱血清型2/3株は、TDV−3であり、キメラデング熱血清型2/4株は、TDV−4である。より好ましくは、TDV−1は、配列番号1によるヌクレオチド配列及び配列番号2によるアミノ酸配列を特徴とし、TDV−2は、配列番号3によるヌクレオチド配列及び配列番号4によるアミノ酸配列を特徴とし、TDV−3は、配列番号5によるヌクレオチド配列及び配列番号6によるアミノ酸配列を特徴とし、TDV−4は、配列番号7によるヌクレオチド配列及び配列番号8によるアミノ酸配列を特徴とする。
1つのそのような実施形態では、凍結乾燥された単位用量は、3.3log10pfu/用量〜5.0log10pfu/0.5mLの濃度のデング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)、2.7log10pfu/用量〜4.9log10pfu/0.5mLの濃度のデング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)、4.0log10pfu/用量〜5.7log10pfu/0.5mLの濃度のデング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)、及び4.5log10pfu/用量〜5.5log10pfu/0.5mLの濃度のデング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)ならびに本明細書に記載される薬学的に許容可能な賦形剤を含む0.5mLのデング熱ワクチン組成物を凍結乾燥させることによって得られる。好ましくは、キメラデング熱血清型2/1株は、TDV−1であり、デング熱血清型2株は、TDV−2であり、キメラデング熱血清型2/3株は、TDV−3であり、キメラデング熱血清型2/4株は、TDV−4である。
1つのそのような実施形態では、凍結乾燥された単位用量は、3.3log10pfu/0.5mL〜3.6log10pfu/0.5mLの濃度のデング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)、2.7log10pfu/0.5mL〜4.0log10pfu/0.5mLの濃度のデング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)、4.0log10pfu/0.5mL〜4.6log10pfu/0.5mLの濃度のデング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)、及び4.5log10pfu/0.5mLまたは4.6log10pfu/0.5mL〜5.1log10pfu/0.5mLの濃度のデング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)ならびに本明細書に記載される薬学的に許容可能な賦形剤を含む0.5mLのデング熱ワクチン組成物を凍結乾燥させることによって得られる。好ましくは、キメラデング熱血清型2/1株は、TDV−1であり、デング熱血清型2株は、TDV−2であり、キメラデング熱血清型2/3株は、TDV−3であり、キメラデング熱血清型2/4株は、TDV−4である。
所定の実施形態では、凍結乾燥された単位用量は、TDV−2及びTDV−4が、TDV−1、TDV−2、TDV−3及びTDV−4のpfu/0.5mLでの総濃度を基準として、所定の相対量で存在し、pfu/0.5mLで測定されるTDV−2の濃度が、10%未満または8%未満または6%未満であり、pfu/0.5mLで測定されるTDV−4の濃度が、少なくとも50%または少なくとも65%である、凍結乾燥前の0.5mLを指す。これらの実施形態の一部では、pfu/0.5mLで測定されるTDV−1の濃度は、少なくとも1%であり、及び/またはpfu/0.5mLで測定されるTDV−3の濃度は、少なくとも6%、7%、8%、10%、12%、14%、16%または少なくとも18%である。
所定の実施形態では、再構成された単位用量は、0.5mLの体積を有し、TDV−2及びTDV−4は、TDV−1、TDV−2、TDV−3及びTDV−4のpfu/0.5mLでの総濃度を基準として、所定の相対量で存在し、pfu/0.5mLで測定されるTDV−2の濃度は、10%未満または8%未満または6%未満であり、pfu/0.5mLで測定されるTDV−4の濃度は、少なくとも50%または少なくとも65%である。これらの実施形態の一部では、pfu/0.5mLで測定されるTDV−1の濃度は、少なくとも1%であり、及び/またはpfu/0.5mLで測定されるTDV−3の濃度は、少なくとも6%、7%、8%、10%、12%、14%、16%または少なくとも18%である。
さらに好ましい実施形態では、再構成された単位用量は、0.5mLの体積を有し、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、pfu/0.5mLで測定されるデング熱血清型1(例えば、デング熱血清型2/1株)の濃度は、総濃度の1%〜7%であり、pfu/0.5mLで測定されるデング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)の濃度は、総濃度の8%未満、例えば、総濃度の1%〜8%の範囲内であり、pfu/0.5mLで測定されるデング熱血清型3(例えば、デング熱血清型2/3株)の濃度は、総濃度の少なくとも10%であり、pfu/0.5mLで測定されるデング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)の濃度は、総濃度の少なくとも65%、例えば、65%〜80%の範囲内である。所定のそのような実施形態では、4つすべての血清型の算術的合計は、4.6log10pfu/0.5mL〜6.7log10pfu/0.5mLの範囲内、好ましくは4.6log10pfu/0.5mL〜5.5log10pfu/0.5mLの範囲内である。
さらに好ましい実施形態では、再構成された単位用量は、0.5mLの体積を有し、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、TDV−1などのデング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)及びTDV−2などのデング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)は、それぞれ、pfu/0.5mLでの総濃度を基準として、互いに5%ポイント以内の濃度で存在し、及び/または合わせてpfu/0.5mLでの総濃度の約10%未満である。所定のそのような実施形態では、TDV−3などのデング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)は、好ましくはpfu/0.5mLでの総濃度の少なくとも約10%であり、より好ましくはTDV−4などのデング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)は、pfu/0.5mLでの総濃度の少なくとも約70%である。所定のそのような実施形態では、TDV−4などのデング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)は、4つすべての血清型のうち組成物において最も高い濃度を表し、好ましくはpfu/0.5mLでの総濃度の少なくとも約70%を有し、TDV−3などのデング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)は、4つすべての血清型のうち組成物において2番目に高い濃度を表し、好ましくはpfu/0.5mLでの総濃度の少なくとも約10%を有し、TDV−1などのデング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)及びTDV−2などのデング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)は、それぞれ、TDV−3などの血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)の濃度よりも低い濃度を表し、任意に合わせてpfu/0.5mLでの総濃度の約10%未満を表す。
0.5mLで再構成された凍結乾燥された単位用量は、4つのデング熱血清型についての上記濃度を提供する。本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量は、0.5mL中のデング熱血清型の濃度を指すのに対し、凍結乾燥された単位用量は、投与されるウイルス絶対量も互いのウイルスの比も変化させることなく、他の体積の薬学的に許容可能な希釈剤、例えば、塩化ナトリウム水溶液で再構成され得る。
所定の実施形態では、本発明の凍結乾燥された単位用量は、非還元糖、界面活性剤、タンパク質及び無機塩を含む溶液から調製される。
所定の実施形態では、本発明の凍結乾燥された単位用量は、トレハロース、ポロキサマー407、ヒト血清アルブミン及び塩化ナトリウムを含む溶液から調製される。
所定の実施形態では、本発明の凍結乾燥された単位用量は、約10%w/v〜約20%w/vのα,α−トレハロース二水和物または等モル量のα,α−トレハロースの他の形態、約0.5%w/v〜約1.5%w/vのポロキサマー407、約0.05%w/v〜約2%w/vのヒト血清アルブミン、及び約70mM〜約120mMの塩化ナトリウムを含む溶液から調製される。
好ましい実施形態では、本明細書に記載される発明の凍結乾燥された単位用量は、約15%w/vのα,α−トレハロース二水和物、約1%w/vのポロキサマー407、約0.1%w/vのヒト血清アルブミン及び約100mMの塩化ナトリウムを含む溶液から調製される。
一実施形態では、凍結乾燥された単位用量が調製される溶液は、緩衝液をさらに含む。緩衝液は、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)であり得る。緩衝液は、塩化ナトリウム(NaCl)、リン酸二水素一ナトリウム(NaH2PO4)、リン酸水素二ナトリウム(Na2HPO4)、塩化カリウム(KCl)、及びリン酸二水素カリウム(KH2PO4)のうちの少なくとも1つを含み得る。好ましい実施形態では、緩衝液は、リン酸水素二ナトリウム(Na2HPO4)、塩化カリウム(KCl)、及びリン酸二水素カリウム(KH2PO4)を含み得る。緩衝液は、25℃で約7.0〜約8.5の範囲のpHまたは25℃で約6.8〜約7.6のpH、好ましくは25℃で約7.2のpHを有し得る。
好ましい実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、約15%w/vのα,α−トレハロース二水和物、約1%w/vのポロキサマー407、約0.1%w/vのヒト血清アルブミン及び約137mMの塩化ナトリウムを含む。再構成された単位用量は、25℃で約7.0〜約8.5のpH、好ましくは25℃で約7.2のpHを有し得る。
本明細書に記載される発明の単位用量は、血清陰性及び血清陽性の両方の対象集団または血清陰性及び血清陽性の両方の対象において免疫系(中和抗体、細胞性免疫及び抗NS1抗体)の複数の手段を活性化する。よって、本明細書に記載される発明の単位用量は、デング熱疾患に対してデング熱血清陰性及びデング熱血清陽性の両方の対象集団または対象を保護する。
一実施形態では、1つの単位用量は、容器、好ましくはバイアル内に存在し、前記単位用量は、再構成後に対象に投与される。一実施形態では、デング熱ワクチン組成物の1つを超える単位用量は、1つの容器、好ましくはバイアルの内容物で、1人を超える対象がワクチン接種され得るように、容器、好ましくはバイアル内に存在し得る。一実施形態では、本明細書に記載される発明の1つを超える単位用量を含む容器は、本明細書に記載される発明の方法において使用される再構成された単位用量を提供するために使用される。
所定の実施形態では、本発明の単位用量を含む容器は、キットの一部である。よって、本発明は、部分的に、本明細書に記載される本発明の凍結乾燥された単位用量、及び薬学的に許容可能な再構成用希釈剤を含む再構成された単位用量を調製するためのキットを対象とする。
所定の実施形態では、再構成用希釈剤は、容器、好ましくはバイアル、またはプレフィルドシリンジ内に提供される。いくつかの実施形態では、再構成用希釈剤は、注射用水、リン酸緩衝生理食塩水または塩化ナトリウム水溶液から選択される。好ましい実施形態では、再構成用希釈剤は、30〜40mMの塩化ナトリウム、例えば、37mMの塩化ナトリウムである。
所定の実施形態では、キットは、黄熱病ワクチン、特にYF−17Dをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、黄熱病ワクチンは、別々の容器、例えば、バイアル内に存在し得る。別の実施形態では、黄熱病ワクチン及び本発明の単位用量は、同じ容器内に存在し得る。よって、本発明は、部分的に、本明細書に記載される発明の単位用量が黄熱病ワクチンと組み合わされた、組み合わされたデング熱/黄熱病ワクチンを対象とする。そのような組み合わされたデング熱/黄熱病ワクチンは、同じ製剤において本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dを含む。所定の実施形態では、本発明は、そのような組み合わされたデング熱/黄熱病ワクチン及び本明細書に記載される発明の単位用量を含むキットを対象とする。
所定の実施形態では、キットは、A型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、A型肝炎ワクチンは、別々の容器、例えば、バイアル内に存在し得る。別の実施形態では、A型肝炎ワクチン及び本発明の単位用量は、同じ容器内に存在し得る。よって、本発明は、部分的に、本明細書に記載される発明の単位用量がA型肝炎ワクチンと組み合わされた、組み合わされたデング熱/A型肝炎ワクチンを対象とする。そのような組み合わされたデング熱/A型肝炎ワクチンは、同じ製剤において本明細書に記載される発明の単位用量及びA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)を含む。所定の実施形態では、本発明は、そのような組み合わされたデング熱/A型肝炎ワクチン及び本明細書に記載される発明の単位用量を含むキットを対象とする。
所定の実施形態では、キットは、HPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、HPVワクチンは、別々の容器、例えば、バイアル内に存在し得る。別の実施形態では、HPVワクチン及び本発明の単位用量は、同じ容器内に存在し得る。よって、本発明は、部分的に、本明細書に記載される発明の単位用量がHPVワクチンと組み合わされた、組み合わされたデング熱/HPVワクチンを対象とする。そのような組み合わされたデング熱/HPVワクチンは、同じ製剤において本明細書に記載される発明の単位用量及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9を含む。所定の実施形態では、本発明は、そのような組み合わされたデング熱/HPVワクチン及び本明細書に記載される発明の単位用量を含むキットを対象とする。
所定の実施形態では、キットは、MMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、MMRワクチンは、別々の容器、例えば、バイアル内に存在し得る。別の実施形態では、MMRワクチン及び本発明の単位用量は、同じ容器内に存在し得る。よって、本発明は、部分的に、本明細書に記載される発明の単位用量がMMRワクチンと組み合わされた、組み合わされたデング熱/MMRワクチンを対象とする。そのような組み合わされたデング熱/MMRワクチンは、同じ製剤において本明細書に記載される発明の単位用量及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIを含む。所定の実施形態では、本発明は、そのような組み合わされたデング熱/MMRワクチン及び本明細書に記載される発明の単位用量を含むキットを対象とする。
所定の実施形態では、キットは、Tdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、Tdapワクチンは、別々の容器、例えば、バイアル内に存在し得る。別の実施形態では、Tdapワクチン及び本発明の単位用量は、同じ容器内に存在し得る。よって、本発明は、部分的に、本明細書に記載される発明の単位用量がTdapワクチンと組み合わされた、組み合わされたデング熱/Tdapワクチンを対象とする。そのような組み合わされたデング熱/Tdapワクチンは、同じ製剤において本明細書に記載される発明の単位用量及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)を含む。所定の実施形態では、本発明は、そのような組み合わされたデング熱/Tdapワクチン及び本明細書に記載される発明の単位用量を含むキットを対象とする。
所定の実施形態では、キットは、DTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、DTaP/IPV/Hibワクチンは、別々の容器、例えば、バイアル内に存在し得る。別の実施形態では、DTaP/IPV/Hibワクチン及び本発明の単位用量は、同じ容器内に存在し得る。よって、本発明は、部分的に、本明細書に記載される発明の単位用量がDTaP/IPV/Hibワクチンと組み合わされた、組み合わされたデング熱DTaP/IPV/Hibワクチンを対象とする。そのような組み合わされたデング熱/DTaP/IPV/Hibワクチンは、同じ製剤において本明細書に記載される発明の単位用量及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)を含む。所定の実施形態では、本発明は、そのような組み合わされたデング熱/DTaP/IPV/Hibワクチン及び本明細書に記載される発明の単位用量を含むキットを対象とする。
黄熱病ワクチン
皮下使用のためのSanofi製の黄熱病ワクチンであるYF−VAX(登録商標)は、生存トリ白血病ウイルスフリー(ALVフリー)ニワトリ胚において黄熱病ウイルスのYF−17D株を培養することによって調製される。そのワクチンは、ソルビトール及びゼラチン(安定化剤として)を含有し、凍結乾燥されている。防腐剤は添加されない。YF−VAXは、その製品の寿命全体を通して0.5mLの用量当たり4.74log10pfu以上を含有するように製剤化される。
A型肝炎ワクチン
GlaxoSmithKline製のA型肝炎ワクチンであるHAVRIX(登録商標)は、筋肉内投与のための不活化ウイルスの滅菌懸濁液である。ウイルス(株HM175)は、MRC−5ヒト2倍体細胞において増殖する。細胞培養培地の除去後、細胞を溶解して懸濁液を形成する。この懸濁液は、限外濾過及びゲル浸透クロマトグラフィーの手順により精製される。この溶解物のホルマリンでの処置により、ウイルス不活化を確保する。ウイルス抗原活性は、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を使用して標準に対して参照され、そのため、ELISA単位(EL.U.)の観点で表される。ワクチンの成人(≧18歳)のための各1mL用量は、水酸化アルミニウムとして0.5mgのアルミニウムに吸着された1440EL.U.のウイルス抗原を含有する。ワクチンの小児及び若年成人(12ヶ月齢から18歳)の各0.5mL用量は、水酸化アルミニウムとして0.25mgのアルミニウムに吸着された720EL.U.のウイルス抗原を含有する。HAVRIX(登録商標)は、以下の賦形剤:リン酸緩衝生理食塩水中のアミノ酸補充物(0.3%w/v)及びポリソルベート20(0.05mg/mL)を含有する。製造プロセスから、HAVRIX(登録商標)はまた、細胞増殖培地に含まれる残留MRC−5細胞性タンパク質(5μg/mL以下)、ホルマリン(0.1mg/mL以下)、及びアミノグリコシド系抗生物質である硫酸ネオマイシン(40ng/mL以下)を含有する。HAVRIX(登録商標)は、防腐剤を用いずに製剤化される。
Merck Sharp & Dohme Corp.製のA型肝炎ワクチンであるVAQTA(登録商標)は、ヒトMRC−5の2倍体線維芽細胞における細胞培養で増殖したA型肝炎ウイルスから誘導された不活化全体ウイルスワクチンである。それは、証明された弱毒化株のさらなる連続継代によって元々誘導された株の不活化ウイルスを含有する。そのウイルスは、増殖され、収穫され、Merck Research Laboratoriesで開発された物理的及び高速液体クロマトグラフィー技術の組み合わせによって精製され、ホルマリン不活化され、次いで非晶質アルミニウムヒドロキシホスフェートスルフェートに吸着させる。VAQTA(登録商標)は、筋肉内注射のための滅菌懸濁液である。1ミリリットルのワクチンは、防腐剤を用いずに精製及び製剤化されたおよそ50UのA型肝炎ウイルス抗原である。現在のアッセイの利用可能性の限界の範囲内で、50U用量のVAQTA(登録商標)は、0.1μg未満の非ウイルスタンパク質、4×10−6μg未満のDNA、10−4μg未満のウシアルブミン、及び0.8μg未満のホルムアルデヒドを含有する。ネオマイシンを含む他のプロセスの化学的残留物は、10パーツパービリオン(ppb)未満である。各0.5mLの小児用量は、0.9%の塩化ナトリウム中に、非晶質アルミニウムヒドロキシホスフェートスルフェートとして提供されるおよそ0.225mgのアルミニウムに吸着された25UのA型肝炎ウイルス抗原、及びpH安定化剤としての35μgのホウ酸ナトリウムを含有する。各1mLの成人用量は、0.9%の塩化ナトリウム中に、非晶質アルミニウムヒドロキシホスフェートスルフェートとして提供されるおよそ0.45mgのアルミニウムに吸着された50UのA型肝炎ウイルス抗原、及びpH安定化剤としての70μgのホウ酸ナトリウムを含有する。
HPVワクチン
Merck製のHPVワクチンであるGARDASIL(登録商標)9は、HPV血清型6、11、16、18、31、33、45、52、及び58の主要なカプシド(L1)タンパク質の精製されたウイルス様粒子(VLP)から調製された非感染性組換え9価ワクチンである。L1タンパク質は、組換えSaccharomyces cerevisiaeを使用して別々の発酵によって生成され、自己組織化されてVLPとなる。発酵プロセスは、ビタミン、アミノ酸、ミネラル塩、及び炭水化物を含む化学的に定義された発酵培地でのS.cerevisiaeの増殖を含む。VLPは、細胞破壊によって酵母細胞から放出され、一連の化学的及び物理的方法によって精製される。精製されたVLPは、事前形成されたアルミニウム含有アジュバント(非晶質アルミニウムヒドロキシホスフェートスルフェート、すなわち、AAHS)に吸着される。9価HPVのVLPワクチンは、各HPV血清型の吸着されたVLP及び追加量のアルミニウム含有アジュバント及び最終精製緩衝液を組み合わせることによって調製される滅菌液体懸濁液である。GARDASIL9は、筋肉内投与のための滅菌懸濁液である。各0.5mL用量は、およそ30μgのHPV血清型6のL1タンパク質、40μgのHPV血清型11のL1タンパク質、60μgのHPV血清型16のL1タンパク質、40μgのHPV血清型18のL1タンパク質、20μgのHPV血清型31のL1タンパク質、20μgのHPV血清型33のL1タンパク質、20μgのHPV血清型45のL1タンパク質、20μgのHPV血清型52のL1タンパク質、及び20μgのHPV血清型58のL1タンパク質を含有する。ワクチンの各0.5mL用量はまた、およそ500μgのアルミニウム(AAHSとして提供される)、9.56mgの塩化ナトリウム、0.78mgのL−ヒスチジン、50μgのポリソルベート80、35μgのホウ酸ナトリウムを含有する。
MMRワクチン
いくつかのMMRワクチンが先行技術で知られており、これには、M−M−R(登録商標)II、Priorix(登録商標)、Tresivac(登録商標)、及びTrimovax(登録商標)が含まれる。
Merck Sharp & Dohme Corp製のMMRワクチンであるM−M−R(登録商標)IIは、麻疹、おたふく風邪及び風疹に対するワクチン接種のための生ウイルスワクチンである。M−M−R(登録商標)IIは、(1)Enders弱毒化Edmonston株から誘導され、ニワトリ胚細胞培養で増殖させた麻疹ウイルスのより弱毒化された株であるATTENUVAX(登録商標)(麻疹ウイルス生ワクチン)、(2)ニワトリ胚細胞培養で増殖させたおたふく風邪ウイルスのJeryl Lynn(商標)(Bレベル)株であるMUMPSVAX(登録商標)(おたふく風邪ウイルス生ワクチン)、及び(3)WI−38ヒト2倍体肺線維芽細胞中で増殖させた弱毒化生風疹ウイルスのWistarRA27/3株であるMERUVAX(登録商標)II(風疹ウイルス生ワクチン)の凍結乾燥された滅菌調製物である。麻疹及びおたふく風邪のための増殖培地は、安定化剤としてのSPGA(スクロース、リン酸塩、グルタミン酸塩、及び組換えヒトアルブミン)及びネオマイシンを含有する199培地(ビタミン及びアミノ酸を含有し、ウシ胎仔血清が補充された緩衝塩溶液)である。風疹のための増殖培地は、組換えヒトアルブミン及びネオマイシンを含有する最小必須培地(MEM)(ビタミン及びアミノ酸を含有し、ウシ胎仔血清が補充された緩衝塩溶液)である。ソルビトール及び加水分解されたゼラチン安定化剤は、個々のウイルス収穫物に添加される。細胞、ウイルスプール、及びウシ胎仔血清はすべて、不定物質の非存在のためにスクリーニングされる。再構成されたワクチンは、皮下投与のためのものである。各0.5mL用量は、1,000TCID50(組織培養感染用量)以上の麻疹ウイルス、12,500TCID50のおたふく風邪ウイルス、及び1,000TCID50の風疹ウイルスを含有する。ワクチンの各用量は、ソルビトール(14.5mg)、リン酸ナトリウム、スクロース(1.9mg)、塩化ナトリウム、加水分解されたゼラチン(14.5mg)、組換えヒトアルブミン(≦0.3mg)、ウシ胎仔血清(<1ppm)、他の緩衝液及び培地成分ならびにおよそ25μgのネオマイシンを含有するように計算される。その製品は、防腐剤を含有しない。凍結乾燥されたワクチンは、投与前に再構成される。
破傷風、ジフテリア、及び百日咳(Tdap)混合ワクチン
破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)(Tdap)混合ワクチンであるBOOSTRIX(登録商標)は、筋肉内投与のための非感染性滅菌ワクチンである。それは、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、及び百日咳抗原(不活化百日咳毒素(iPT)及びホルムアルデヒドで処置された線維状赤血球凝集素(FHA)及びパータクチン(PRN))を含有する。抗原は、INFANRIX(登録商標)におけるものと同じであるが、BOOSTRIX(登録商標)は、減少した量のこれらの抗原を用いて製剤化される。
BOOSTRIX(登録商標)は、注射のための0.5mL懸濁液として供給される。各0.5mL用量のBOOSTRIX(登録商標)は、5限界フロキュレーション(Lf)の破傷風トキソイド、2.5Lfのジフテリアトキソイド、8μgのiPT、8μgのホルムアルデヒドで処置されたFHA、及び2.5μgのPRN(69キロダルトンの外膜タンパク質)、アジュバントとしての水酸化アルミニウム(アッセイによる0.39mg以下のアルミニウム)、4.5mgの塩化ナトリウム、≦100μgの残留ホルムアルデヒド、及び≦100μgのポリソルベート80(Tween80)を含有するように製剤化される。
破傷風毒素は、ウシカゼインから誘導される改変Latham培地においてClostridium tetaniを増殖させることによって生成される。ジフテリア毒素は、ウシ抽出物を含有するFenton培地においてCorynebacterium diphtheriaeを増殖させることによって生成される。毒素は両方とも、ホルムアルデヒドで無毒化され、限界濾過によって濃縮され、沈殿、透析、及び滅菌濾過によって精製される。破傷風及びジフテリアトキソイドの有効性は、事前に免疫したモルモットにおける中和抗毒素の量を測定することによって決定される。
無細胞性百日咳抗原(iPT、FHA、及びPRN)は、改変されたStainer−Scholte液体培地において増殖したBordetella pertussis培養物から単離される。iPT及びFHAは、発酵ブロスから単離され、PRNは、熱処置及びフロキュレーションによって細胞から抽出される。抗原は、連続的なクロマトグラフィー及び沈殿工程で精製される。iPTは、グルタルアルデヒド及びホルムアルデヒドを使用して無毒化される。FHA及びPRNは、ホルムアルデヒドで処置される。各抗原は、水酸化アルミニウムに個々に吸着される。無細胞性百日咳成分(不活化iPT及びホルムアルデヒドで処置されたFHA及びPRN)の有効性は、事前に免疫したマウスからの血清に対する酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)によって決定される。
ジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びHaemophilus influenzae b型(DTaP/IPV/Hib)混合ワクチン
DTaP/IPV/Hib混合ワクチンであるPentacel(登録商標)は、筋肉内注射のために再構成を通して組み合わされた吸着ジフテリア及び破傷風トキソイド及び無細胞性百日咳及び不活化ポリオウイルス(DTaP−IPV)成分及びActHIB(登録商標)成分からなる。ActHIB(登録商標)(Haemophilusbコンジュゲートワクチン(破傷風トキソイドコンジュゲート))は、破傷風トキソイド(PRP−T)に共有結合したHaemophilius influenzae b型莢膜多糖類(ポリリボシル−リビトール−ホスフェート(PRP))からなる。DTaP−IPV成分は、凍結乾燥されたActHIB(登録商標)成分を再構成してPentacel(登録商標)を形成するために使用される滅菌液体として供給される。
各0.5mL用量は、15限界フロキュレーション(Lf)のジフテリアトキソイド、5Lfの破傷風トキソイド、無細胞性百日咳抗原(20μgの無毒化百日咳毒素(PT)、20μgの線維状赤血球凝集素(FHA)、3μgのパータクチン(PRN)、5μgのフィムブリエ2及び3型(FIM))、不活化ポリオウイルス(40D抗原単位(DU)の1型(Mahoney)、8DUの2型(MEF−1)、32DUの3型(Saukett))及び24μgの破傷風トキソイドに共有結合したHaemophilius influenzae b型の10μgのPRP(PRP−T)を含有する。
0.5mL用量当たりの他の成分は、アジュバントとしての1.5mgのリン酸アルミニウム(0.33mgのアルミニウム)、ポリソルベート80(計算によりおよそ10ppm)、42.5mgのスクロース、≦5μgの残留ホルムアルデヒド、<50ngの残留グルタルアルデヒド、≦50ngの残留ウシ血清アルブミン、3.3mg(0.6%v/v)の2−フェノキシエタノール(防腐剤としてではない)、<4pgのネオマイシン及び<4pgのポリミキシンB硫酸塩を含む。
Corynebacterium diphtheriaeは、改変されたMueller増殖培地において増殖する。硫酸アンモニウム分別による精製後、ジフテリア毒素は、ホルムアルデヒドで無毒化され、ダイアフィルトレーション処理される。
Clostridium tetaniは、ウシ心臓注入を用いずに改変されたMueller−Millerカザミノ酸培地において増殖する。破傷風毒素は、ホルムアルデヒドで無毒化され、硫酸アンモニウム分別及び限外濾過によって精製される。ジフテリア及び破傷風トキソイドは、リン酸アルミニウムに個々に吸着される。
無細胞性百日咳ワクチン抗原は、カザミノ酸及びジメチル−ベータ−シクロデキストリンの添加によって改変されたStainer−Scholte培地において増殖させたBordetella pertussis培養物から生成される。PT、FHA及びPRNは、上清培養培地から別々に単離される。FIMは、細菌細胞から抽出され、共精製される。百日咳抗原は、逐次濾過、塩析、限外濾過及びクロマトグラフィーによって精製される。PTは、グルタルアルデヒドで無毒化される。FHAは、ホルムアルデヒドで処置され、残留アルデヒドは、限外濾過によって除去される。個々の抗原は、リン酸アルミニウムに別々に吸着される。
ポリオウイルス1型、2型及び3型はそれぞれ、マイクロキャリア法によって正常なヒト2倍体細胞株であるMRC−5細胞の別々の培養物中で増殖する。細胞は、子牛血清が補充されたCMRL(Connaught Medical Research Laboratories)1969培地において増殖する。ウイルス増殖のため、培養培地は、子牛血清を有さない199培地に置き換えられる。浄化及び濾過の後、ウイルス懸濁液は、限外濾過によって濃縮され、液体クロマトグラフィー工程によって精製される。一価ウイルス懸濁液は、ホルムアルデヒドで不活化される。各不活化ポリオウイルスの一価濃縮物は、三価ポリオウイルス濃縮物を生成するために組み合わされる。
吸着ジフテリア、破傷風及び無細胞性百日咳抗原は、リン酸アルミニウム(アジュバントとして)、2−フェノキシエタノール(防腐剤としてではない)及び注射用水と組み合わされて中間濃縮物とされる。三価ポリオウイルス濃縮物が添加され、DTaP−IPV成分は、その最終濃度に希釈される。DTaP−IPV成分は、防腐剤を含有しない。
ジフテリア及び破傷風トキソイドは両方とも、モルモット有効性試験において1mL当たり少なくとも2中和単位を誘導する。無細胞性百日咳抗原の有効性は、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)によって測定される、無毒化PT、FHA、PRN及びFIMに対する免疫したマウスの抗体反応によって評価される。不活化ポリオウイルス抗原の有効性は、免疫したラットからの血清中のポリオウイルスの抗体媒介中和を測定することによって決定される。
高分子量ポリマーであるPRPは、半合成培地において増殖したHaemophilus influenzae b型株1482から調製される。PRPへのコンジュゲーションのための破傷風トキソイドは、改変されたMueller及びMiller培地において増殖させたClostridium tetani(Harvard株)の培養物からの毒素の硫酸アンモニウム精製、及びホルマリン不活化によって調製される。トキソイドは、コンジュゲーションプロセス前に濾過滅菌される。ActHIB(登録商標)成分は、防腐剤を含有しない。ActHIB(登録商標)成分の有効性は、用量当たりのPRP多糖及びタンパク質の含有量ならびに高分子量コンジュゲートとして特徴付けられる多糖及びタンパク質の割合に対する限度によって各ロットに対して特定される。
予防する方法及び使用、接種する方法及び使用
予防する方法、接種する方法
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患(特にウイルス学的に確認可能なデング熱、VCD)を予防する方法を対象とする。よって、所定の実施形態では、本発明は、対象におけるデング熱疾患を予防する方法であって、本明細書に記載される発明の単位用量/四価デング熱ウイルス組成物、特に再構成された単位用量を対象に投与することを含む、方法を対象とする。
本発明は、部分的に、デング出血熱(DHF)及びデング熱ショック症候群(DSS)を予防する方法を対象とする。よって、所定の実施形態では、本発明は、デング出血熱(DHF)及びデング熱ショック症候群(DSS)を予防する方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量/四価デング熱ウイルス組成物を対象に投与することを含む、方法を対象とする。
そのため、本発明は、血清型1、血清型2、血清型3及び血清型4を表す4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物をウイルス学的に確認可能なデング熱疾患に対して対象に接種する方法であって、特に四価デング熱ウイルス組成物は、キメラデング熱血清型2/1株及びデング熱血清型2株及びキメラデング熱血清型2/3株及びキメラデング熱血清型2/4株を含み、特にデング熱血清型2株は、野生型ウイルス株DEN−2 16681(配列番号11)から誘導され、以下のように少なくとも3つのヌクレオチドにおいてその野生型とは異なり、
a)5’−ノンコーディング領域(NCR)−57(nt−57 CからT):主要弱毒化遺伝子座
b)NS1−53 GlyからAsp(nt−2579 GからA):主要弱毒化遺伝子座
c)NS3−250 GluからVal(nt−5270 AからT):主要弱毒化遺伝子座、
3つのキメラデング熱株は、血清型2株に由来する構造タンパク質prM及びEを他のデング熱血清型に由来する対応する構造タンパク質に置き換え、以下のキメラデング熱株:
−DENV−2/1キメラ、
−DENV−2/3キメラ及び
−DENV−2/4キメラ
をもたらすことによって血清型2株から誘導される、方法を対象とする。
四価組成物の血清型に関するさらなる情報は、上記のセクション「デング熱ウイルス株」から誘導され得る。
そのような方法のための四価デング熱ウイルス組成物は、
(i)少なくとも3.3log10pfu/0.5mlの濃度のデング熱血清型1、
(ii)少なくとも2.7log10pfu/0.5mlの濃度のデング熱血清型2、
(iii)少なくとも4.0log10pfu/0.5mlの濃度のデング熱血清型3、及び
(iv)少なくとも4.5log10pfu/0.5mlの濃度のデング熱血清型4
を含む単位用量の形態であり得る。
本発明は、特に、そのような方法であって、単位用量は、凍結乾燥されており、0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
(i)少なくとも3.3log10pfu/0.5mlの濃度のデング熱血清型1、
(ii)少なくとも2.7log10pfu/0.5mlの濃度のデング熱血清型2、
(iii)少なくとも4.0log10pfu/0.5mlの濃度のデング熱血清型3、及び
(iv)少なくとも4.5log10pfu/0.5mlの濃度のデング熱血清型4
を含む、方法を対象とする。
本発明はまた、特に、そのような方法であって、薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)は、pfu/0.5mLの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、(ii)のpfu/0.5mLでの濃度は、10%未満であり、(iv)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも50%であり、(i)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも1%であり、(iii)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも8%、または少なくとも10%、または少なくとも12%、または少なくとも14%、または少なくとも16%、または少なくとも18%であり、好ましくは対象は、2〜17歳または4〜16歳である、方法を対象とする。
本発明はまた、特に、そのような方法であって、薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)は、pfu/0.5mLの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、(ii)のpfu/0.5mLでの濃度は、2%未満であり、(iv)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも50%であり、(i)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも1%であり、(iii)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも6%であり、好ましくは対象は、18〜60歳である、方法を対象とする。
四価組成物または単位用量に関するさらなる情報は、上記のセクション「デング熱ワクチン組成物」及び「単位用量」から誘導され得る。
そのため、本発明は、方法及び対応する使用であって、方法は、
(A)四価デング熱ウイルス組成物の第1の単位用量を対象に投与する工程、及び
(B)第1の単位用量の投与の3ヶ月以内に四価デング熱ウイルス組成物の第2の単位用量を対象に投与する工程
を含む、単位用量の2回のみの投与での一次ワクチン接種を含む、方法及び対応する使用を対象とする。
この実施形態によれば、3ヶ月以内の2つの用量の投与だけで、後のデング熱感染に対する有効な保護を提供するのに十分である。
そのような方法は好ましくは、両側95%信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず14〜16歳の少なくとも5,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第1の投与から投与スケジュールの第2の投与の18ヶ月後まで60%を超える、組み合わされたワクチン効力を提供する。
そのような方法はまた好ましくは、両側95%信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である14〜16歳の少なくとも1,500人または少なくとも2,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第2の投与の30日後から投与スケジュールの第2の投与の18ヶ月後まで45%を超える、組み合わされたワクチン効力を提供する。
所定の実施形態によれば、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患に対する接種方法は、デング熱血清型2、及び/またはデング熱血清型1に起因する。方法は、デング熱血清型2及びデング熱血清型1に対する極めて高い効力及びデング熱血清型2に対する最も高い効力を有する。
所定の実施形態では、本発明は、両側95%信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、血清型1に対するワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず4〜16歳の少なくとも1,500人、または少なくとも2,000人、または少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第2の投与の30日後から第2の投与の12〜18ヶ月後まで(例えば、12または18ヶ月で)25%を超える、ワクチン効力を有する、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、30%を超え、35%を超えは、40%を超え、45%を超え、50%を超え、または54%を超える。所定のそのような実施形態では、少なくとも1,500人の対象集団は、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性であり、下限は、35%を超える。所定のそのような実施形態では、血清陰性及び血清陽性の集団は、それぞれ、両側95%信頼区間で血清型1に対するワクチン効力であって、下限が、10%ポイント以内である、ワクチン効力を提供する。
所定の実施形態では、本発明は、第2の投与の30日後から第2の投与の12〜18ヶ月後まで(例えば、12または18ヶ月で)、ベースラインにおける血清状態にかかわらず4〜16歳の少なくとも1,500人、または少なくとも2,000人、または少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、血清型1に対するワクチン効力を有する、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、ワクチン効力は、40%を超え、50%を超え、60%を超え、または65%を超える。所定のそのような実施形態では、少なくとも1,500人の対象集団は、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である。所定のそのような実施形態では、血清陰性及び血清陽性の集団は、それぞれ、5%ポイント以内の血清型1に対するワクチン効力を提供する。
所定の実施形態では、本発明は、両側95%信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、血清型2に対するワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず4〜16歳の少なくとも1,500人、または少なくとも2,000人、または少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第2の投与の30日後から第2の投与の12〜18ヶ月後まで(例えば、12または18ヶ月で)25%を超える、ワクチン効力を有する、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、50%を超え、60%を超え、70%を超え、80%を超え、または85%を超える。所定のそのような実施形態では、少なくとも1,500人の対象集団は、すべての血清型に対して血清陰性である。所定のそのような実施形態では、血清陰性及び血清陽性の集団は、それぞれ、両側95%信頼区間で血清型2に対するワクチン効力であって、下限が、5%ポイント以内である、ワクチン効力を提供する。
所定の実施形態では、本発明は、第2の投与の30日後から第2の投与の12〜18ヶ月後まで(例えば、12または18ヶ月で)、ベースラインにおける血清状態にかかわらず4〜16歳の少なくとも1,500人、または少なくとも2,000人、または少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、血清型2に対するワクチン効力を有する、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、ワクチン効力は、60%を超え、70%を超え、80%を超え、または90%を超える。所定のそのような実施形態では、少なくとも1,500人の対象集団は、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である。所定のそのような実施形態では、血清陰性及び血清陽性の集団は、それぞれ、5%ポイント以内の血清型2に対するワクチン効力を提供する。
方法の効力は、このセクションにおいて以下により詳細にさらに記載されている。
所定の実施形態では、単位用量は、再構成され、皮下注射によって投与される。これらの実施形態の一部によれば、皮下注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。
一実施形態によれば、そのような方法は、単位用量の投与前に対象において過去のデング熱感染があったかどうかの決定の工程を含まず、または対象の血清状態は、単位用量の投与前に不明である。
一実施形態によれば、そのような方法は、好ましくは投与の工程の前、間または後の任意の時点で対象における過去のデング熱感染の決定の工程を含まず、または対象の血清状態は、好ましくは投与の工程の前、間または後の任意の時点で不明である。
本発明による方法は、ワクチン接種前の血清状態の検査を必要とせず、よって、即時の処置及び大流行制御を可能にする。所定の実施形態によれば、使用は、対象がデング熱大流行に曝露される方法のためのものである。所定のそのような実施形態では、大流行は、デング熱血清型2に起因し、及び/または血清型1に起因する。
そのような方法の一実施形態によれば、対象は、血清有病率が不明であり、及び/または血清有病率が80%未満、または70%未満、または60%未満である地域の出身である。
そのような方法の一実施形態によれば、対象は、ベースラインにおいて血清陰性であり、血清有病率が血清型1及び/または血清型2に関して高い、すなわち、80%、または90%またはそれを超える地域の出身であり、またはその地域に渡航する。
この実施形態によれば、ワクチン及び対応する方法は、血清陰性及び血清陽性の対象にとって安全であり、よって、血清状態の分析も、過去のデング熱感染または地域における高い血清有病率の決定も必要としない。そのような方法は好ましくは、両側95%信頼区間で4つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも5,000人の健康な4〜16歳の対象集団において、好ましくはベースラインにおいて血清陰性である少なくとも1,500人の健康な4〜16歳の対象においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第1の投与から投与スケジュールの第2の投与の12〜18ヶ月後まで65%を超える、組み合わされたワクチン効力を提供する。好ましくは、4つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力の両側95%信頼区間は、血清陽性及び血清陰性の対象を比較した場合、10%ポイント以内または15%ポイント以内または20%ポイント以内の両側信頼区間の下限を提供する。方法は、好ましくは血清型1及び血清型2に関して安全であり、そのため、血清型1及び/または血清型2による大流行の状況においてまたは血清陰性対象(例えば、渡航者)または血清型1及び/または血清型2に起因する極めて高い血清有病率(>80%)を有する地域における不明の血清状態を有する対象のためにでさえ使用され得る。
方法の安全性は、セクション「予防する方法、接種する方法」においてより詳細にさらに記載されている。
一実施形態によれば、そのような方法は、第1及び第2の単位用量の投与後に対象の熱性疾病に関する積極的監視を含まない。積極的監視中に、熱性疾病(連続した3日のうちの任意の2日における≧38℃の発熱として定義される)を有する任意の対象は、治験責任医師によってデング熱評価のための検査施設に戻るように求められる。対象/保護者は、対象/保護者に熱性疾病の場合にその検査施設に戻る彼らの義務を思い出させることによって熱性疾病の確実な特定を確保するために少なくとも週1回連絡される。この連絡は、各試験の検査施設において異なり得る適切な方法(例えば、電話、テキストメッセージ、自宅訪問、学校ベースの監視)を介して実行される。
一実施形態によれば、そのような方法は、デング熱中和抗体についてのGMTを含むワクチン免疫原性分析を含まない。
一実施形態によれば、そのような方法は、反応原性分析を含まない。そのような反応原性分析は、例えば、日誌カードの収集により各ワクチン接種後7日間及び14日間(ワクチン接種日が含まれる)それぞれ評価される非自発的局所AE(注射部位の疼痛、注射部位の紅斑、及び注射部位の腫れ)及び非自発的全身性AE(<6歳の小児:発熱、過敏性/癇癪、眠気及び食欲の喪失;≧6歳の小児:無力症、発熱、頭痛、不快感及び筋肉痛)に関する。
一実施形態によれば、方法は、積極的監視、免疫原性分析及び反応原性分析を含まない。
そのような実施形態によれば、ワクチン及び対応する接種方法は、安全であり、そのため、監視または分析のさらなる工程を必要としない。
上記の観点から、一実施形態による方法は、
(A)過去のデング熱感染の決定をせずにデング熱感染に対する保護を必要とする四価デング熱ウイルス組成物の単位用量の投与にふさわしい対象を選択する工程、及び
(B)四価デング熱ウイルス組成物の第1の単位用量を対象に投与する工程、及び
(C)第1の単位用量の投与の3ヶ月以内に四価デング熱ウイルス組成物の第2の単位用量を対象に投与する工程
からなる一次ワクチン接種を含む。
そのため、接種する方法は、過去のデング熱感染の決定をせずに終了する。方法はさらに、第2の単位用量の投与の少なくとも1年後に単位用量のブースター用量を任意に含む。
対象を選択することは、すべての種類の考慮を含み得るが、好ましくは過去のデング熱感染の決定を含まない場合がある。選択は、年齢、健康状態、及び感染の恐れの考慮を含み得る。感染の恐れは、対象が通常居住しているか、または渡航することを意図している地域における血清有病率、血清型特異的血清有病率及び大流行の状況または血清型特異的な大流行の状況の考慮を含む。対象は、その血清型1及び/または血清型2への曝露によりまたはそれが特定のデング熱血清型、すなわち、血清型1及び/または血清型2に対する保護を必要とするという事実により選択され得る。
本発明によれば、方法は、すべての種類の年齢の対象に適用可能である。一実施形態によれば、対象は、9歳未満、または4〜5歳、または6〜11歳または12〜16歳、または6〜16歳または4〜16歳、または2〜17歳、または9歳、または9歳超、または9〜17歳、または18〜45歳、または46〜60歳、または60歳超である。
特に、本発明は、方法が安全である、そのような方法を対象とする。
特に、本発明は、両側95%信頼区間で4つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも5,000人の健康な4〜16歳の対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第1の投与から投与スケジュールの最後の投与の12〜18ヶ月後まで65%を超える、組み合わされたワクチン効力を提供するそのような方法を対象とする。
特に、本発明は、方法が有効である、そのような方法を対象とする。
特に、本発明は、両側95%信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず14〜16歳の少なくとも5,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第1の投与から投与スケジュールの最後の投与の18ヶ月後まで60%を超える、組み合わされたワクチン効力を提供するそのような方法を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、対象が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記方法を対象とする。
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患(特にウイルス学的に確認可能なデング熱、VCD)を予防する方法を対象とする。よって、所定の実施形態では、本発明は、対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法であって、単位用量、特に本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象集団に投与することを含む、方法を対象とする。
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患(特にウイルス学的に確認可能なデング熱、VCD)を予防するための前記方法であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象集団に投与することを含み、対象集団への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における幾何平均中和抗体力価(GMT)の所定の比が達成される、方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型2についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−2)及びデング熱血清型4についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−4)は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に少なくとも40人、または少なくとも50人、または少なくとも60人の対象において検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のGMT DENV−2:GMT DENV−4の比を提供する。これらの実施形態の一部では、GMT DENV−2:GMT DENV−1の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはGMT DENV−2:GMT DENV−3の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患(特にウイルス学的に確認可能なデング熱、VCD)を予防するための前記方法であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象に投与することを含み、対象への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における中和抗体力価の所定の比が達成される、方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目におけるデング熱血清型2についての中和抗体力価及びデング熱血清型4についての中和抗体力価は、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のDENV−2についての中和抗体力価:GMT DENV−4についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、DENV−2:DENV−1の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはDENV−2:DENV−3の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
対象集団の幾何平均中和抗体力価(GMT)または対象の中和抗体力価は、本明細書に開示されるマイクロ中和試験に従って、例えば、実施例2に記載の方法に従って決定される。いかなる理論に縛られることを望むものではなく、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の投与によるよりバランスのとれた免疫反応を誘導する方法は、4つのデング熱血清型に対する幾何平均中和抗体力価(GMT)または4つのデング熱血清型に対する中和抗体力価の間のより少ない差の観点から、ワクチン接種される対象または対象集団に有益であることが現在では理解される。特に、他の血清型と比較して、4つの血清型のいずれか1つ、例えば、DENV−2に対するはるかに大きな反応は、あまり有益ではないことが理解される。
本発明は、部分的に、対象または対象集団におけるデング熱疾患(特にウイルス学的に確認可能なデング熱、VCD)を予防するための前記方法であって、方法は、1日目及び90日目での2つの単位用量の皮下投与を含む少なくとも50人の対象の対象集団における血清陽性率を提供し、対象集団の対象は、ベースラインにおいてすべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、対象集団の少なくとも80%は、第1の単位用量の投与の少なくとも1ヶ月後、例えば、30日目に4つすべてのデング熱血清型について血清陽性であり、及び/または対象集団の少なくとも80%は、第2の単位用量の投与の前またはその時に、例えば、90日目に4つすべてのデング熱血清型について血清陽性であり、及び/または対象集団の少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも90%、または少なくとも95%は、第2の単位用量の投与後、例えば、120日目に4つすべてのデング熱血清型について血清陽性であり、及び/または対象集団の少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも90%は、第2の単位用量の投与後、例えば、270日目に4つすべてのデング熱血清型について血清陽性である。
本発明は、部分的に、対象または対象集団におけるデング熱疾患(特にウイルス学的に確認可能なデング熱、VCD)を予防するための前記方法であって、方法は、1日目及び90日目での2つの単位用量の皮下投与を含む少なくとも100人の対象の対象集団における血清陽性率を提供し、対象集団の対象は、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である20%〜40%の対象及びベースラインにおいて少なくとも1つのデング熱血清型に対して血清陽性である60%〜80%の対象を含み、120日目及び/または270日目において、対象集団の血清陰性部分における4つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率及び対象集団の血清陽性部分における4つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率は、10%ポイントを超えて逸脱せず、及び/または120日目において、対象集団の血清陰性部分における4つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率及び対象集団の血清陽性部分における4つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率は、5%ポイントを超えて逸脱しない、方法を対象とする。
本発明は、部分的に、対象または対象集団におけるウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する方法であって、4つの弱毒化生デング熱血清型、特に本明細書に記載されるウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物の再構成された単位用量を対象または対象集団に投与することを含む、方法を対象とする。
本発明は、部分的に、対象または対象集団における入院を伴うウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する方法であって、4つの弱毒化生デング熱血清型、特に本明細書に記載されるウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物の再構成された単位用量を対象または対象集団に投与することを含む、方法を対象とする。
所定の実施形態では、方法は、対象または対象集団におけるデング熱疾患を予防するために投与されるデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量/四価デング熱ウイルス組成物を含み、再構成された単位用量は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価ウイルス組成物を含み、単位用量は、凍結乾燥されており、0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
(i)少なくとも3.3log10pfu/0.5mlの濃度のキメラデング熱血清型2/1株などのデング熱血清型1、
(ii)少なくとも2.7log10pfu/0.5mlの濃度のデング熱血清型2株などのデング熱血清型2、
(iii)少なくとも4.0log10pfu/0.5mlの濃度のキメラデング熱血清型2/3株などのデング熱血清型3、及び
(vi)少なくとも4.5log10pfu/0.5mlの濃度のキメラデング熱血清型2/4株などのデング熱血清型4
を含む再構成された単位用量が得られる。
再構成された単位用量/四価デング熱ウイルス組成物は、本発明のデング熱疾患を予防する方法において使用され、薬学的に許容可能な希釈剤で単位用量を再構成すると、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)は、pfu/0.5mLの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、(ii)のpfu/0.5mLでの濃度は、2%未満であり、(iv)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも50%であり、(i)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも1%であり、(iii)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも6%であり、対象または対象集団は、18〜60歳のものであることが好ましい。
別の好ましい実施形態では、再構成された単位用量/四価デング熱ウイルス組成物は、本発明のデング熱疾患を予防する方法において使用され、薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)は、pfu/0.5mLの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、(ii)のpfu/0.5mLでの濃度は、10%未満であり、(iv)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも50%であり、(i)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも1%であり、(iii)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも8%であり、対象または対象集団は、2〜17歳のものである。
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量が、4つの弱毒化生デング熱血清型、特に本明細書に記載のウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、血清型が、ウイルス組成物及び単位用量に関して本明細書に記載される所定の濃度を有し、例えば、
(i)デング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)は、3.3log10pfu/用量〜5.0log10pfu/用量、または3.3log10pfu/0.5mL〜5.0log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(ii)デング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)は、2.7log10pfu/用量〜4.9log10pfu/0.5用量、または2.7log10pfu/0.5ml〜4.9log10pfu/0.5mlの濃度を有し、
(iii)デング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)は、4.0log10pfu/用量〜5.7log10pfu/0.5用量、または4.0log10pfu/0.5mL〜5.7log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(iv)デング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)は、4.5log10pfu/用量〜5.5log10pfu/0.5用量、または4.5log10pfu/0.5mL〜5.5log10pfu/0.5mLの濃度を有する、前記方法を対象とする。
好ましいそのような実施形態では、対象または対象集団は、2〜17歳、例えば、4〜16歳、好ましくは9歳未満のものである。他の好ましい実施形態では、対象または対象集団は、4〜5歳、6〜11歳または12〜16歳である。
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量が、0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、デング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)については3.3log10pfu/0.5mL〜3.6log10pfu/0.5mLの濃度を有し、デング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)については2.7log10pfu/0.5mL〜4.0log10pfu/0.5mLの濃度を有し、デング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)については4.0log10pfu/0.5mL〜4.6log10pfu/0.5mLの濃度を有し、デング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)については4.5log10pfu/0.5mLまたは4.6log10pfu/0.5mL〜5.1log10pfu/0.5mLの濃度を有する、前記方法を対象とする。好ましいそのような実施形態では、対象または対象集団は、2〜17歳、例えば、4〜16歳、好ましくは9歳未満.のものである。他の好ましい実施形態では、対象または対象集団は、4〜5歳、6〜11歳または12〜16歳である。
所定の実施形態では、本発明は、pfu/0.5mLで測定されるデング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)の濃度が、総濃度の1%〜7%であり、pfu/0.5mLで測定されるデング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)の濃度が、総濃度の8%未満、例えば、総濃度の1%〜8%の範囲内であり、pfu/0.5mLで測定されるデング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)の濃度が、総濃度の少なくとも10%であり、pfu/0.5mLで測定されるデング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)の濃度が、総濃度の少なくとも65%、例えば、65%〜80%の範囲内である、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、4つすべての血清型の算術的合計は、4.6log10pfu/0.5mL〜6.7log10pfu/0.5mLの範囲内、好ましくは4.6log10pfu/0.5mL〜5.5log10pfu/0.5mLの範囲内である。好ましくは、前記実施形態では、対象または対象集団は、2〜17歳、例えば、4〜16歳、さらにより好ましくは9歳未満のものである。他の好ましい実施形態では、対象または対象集団は、4〜5歳、6〜11歳または12〜16歳である。
さらに好ましい実施形態では、本発明は、TDV−1などのデング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)及びTDV−2などのデング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)が、それぞれ、pfu/0.5mLでの総濃度を基準として、互いに5%ポイント以内の濃度で存在し、及び/または合わせてpfu/0.5mLでの総濃度の約10%未満である、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、TDV−3などのデング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)は、好ましくはpfu/0.5mLでの総濃度の少なくとも約10%であり、より好ましくはTDV−4などのデング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)は、pfu/0.5mLでの総濃度の少なくとも約70%である。所定のそのような実施形態では、TDV−4などのデング熱血清型4(例えば、キメラデング熱血清型2/4株)は、4つすべての血清型のうち組成物において最も高い濃度を表し、好ましくはpfu/0.5mLでの総濃度の少なくとも約70%を有し、TDV−3などのデング熱血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)は、4つすべての血清型のうち組成物において2番目に高い濃度を表し、好ましくはpfu/0.5mLでの総濃度の少なくとも約10%を有し、TDV−1などのデング熱血清型1(例えば、キメラデング熱血清型2/1株)及びTDV−2などのデング熱血清型2(例えば、デング熱血清型2株)は、それぞれ、TDV−3などの血清型3(例えば、キメラデング熱血清型2/3株)の濃度よりも低い濃度を表し、任意に合わせてpfu/0.5mLでの総濃度の約10%未満を表す。
好ましくは、キメラデング熱血清型2/1株は、TDV−1であり、デング熱血清型2株は、TDV−2であり、キメラデング熱血清型2/3株は、TDV−3であり、キメラデング熱血清型2/4株は、TDV−4である。より好ましくは、TDV−1は、配列番号1によるヌクレオチド配列及び配列番号2によるアミノ酸配列を特徴とし、TDV−2は、配列番号3によるヌクレオチド配列及び配列番号4によるアミノ酸配列を特徴とし、TDV−3は、配列番号5によるヌクレオチド配列及び配列番号6によるアミノ酸配列を特徴とし、TDV−4は、配列番号7によるヌクレオチド配列及び配列番号8によるアミノ酸配列を特徴とする。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、皮下注射によって投与される、前記方法を対象とする。これらの実施形態の一部によれば、皮下注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。
所定の実施形態では、本発明は、再構成された単位用量が、不明の血清状態の対象に投与され、及び/または本明細書に記載される単位用量が投与される(前)に対象が血清陽性であるかまたは血清陰性であるかを決定するための検査が行われていない、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、1人の対象または複数の対象における過去のデング熱感染の決定の工程を含まない、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、地域における血清有病率の分析を含まず、または80%未満、70%未満または60%未満の血清有病性を有する地域で行われる、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、対象の血清状態が不明である方法を対象とする。そのような実施形態では、血清状態は、この方法に関して投与の前及び後の任意の時点で決定されない。本発明の所定の実施形態では、方法は、大流行の状況で使用される。所定の実施形態では、本発明は、臨床試験外で行われる、前記方法を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、対象、または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記方法を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの単位用量が投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態では、2つの単位用量は、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内に、かつ任意に少なくとも4週間隔てて、例えば、0日目及び90日目または1日目及び90日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第3の単位用量が、第2の投与後に投与される。そのような第3の投与は、ブースターとして作用し得、第1の投与の6〜12ヶ月後、例えば、第1の投与の12ヶ月後、または第1の投与の12ヶ月後よりも遅く、例えば、第2の投与の12ヶ月(1年)後または第1もしくは第2の投与の5年以上後でさえ投与され得る。
所定の実施形態では、本発明の方法は、投与される本発明の単回単位用量を含むかまたはそれからなる。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である対象または対象集団に皮下投与される、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記方法を対象とする。これらの実施形態の一部では、対象または対象集団は、シンガポール、ドミニカ共和国、パナマ、フィリピン、コロンビア、プエルトリコまたはタイ、特にシンガポール、ドミニカ共和国、パナマ、またはフィリピンの出身である。好ましい実施形態では、対象または対象集団は、アジア太平洋または中南米の出身である。これらの実施形態の他の一部では、対象または対象集団は、タイ、スリランカ、フィリピン、パナマ、ニカラグア、ドミニカ共和国、コロンビアまたはブラジルの出身である。他の実施形態では、対象、または対象集団は、デング熱非流行地域の出身である。そのような対象集団またはそのような対象は、デング熱流行地域への渡航の観点から本発明に従ってワクチン接種され得る。所定の実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、デング熱流行地域またはデング熱非流行地域の出身の対象、または対象集団に皮下投与される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、2〜60歳の対象または対象集団に皮下投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、17歳を超え、または18歳を超え、または18〜60歳の成人である。さらに特定の実施形態では、対象または対象集団は、21歳を超え、または21〜60歳、または21〜45歳の成人である。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、2〜17歳の小児及び若年成人に皮下投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、9歳未満、または4歳未満である。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、2〜9歳、または2〜5歳、または4〜9歳または6〜9歳である。他の実施形態では、対象または対象集団は、4〜16歳である。いくつかのそのような実施形態では、対象または対象集団は、4〜5歳、6〜11歳または12〜16歳である。任意に、対象または対象集団は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、2歳未満、好ましくは2ヶ月〜2歳または2ヶ月〜1.5歳または2ヶ月〜1歳の小児対象または小児対象集団に投与される、前記方法を対象とする。これらの実施形態の一部によれば、小児対象または小児対象集団は、血清陰性であり、デング熱流行地域の出身である。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、2歳未満、好ましくは2ヶ月〜2歳または2ヶ月〜1.5歳または2ヶ月〜1歳の小児対象または小児対象集団に、好ましくは皮下注射によって投与される、前記方法を対象とする。これらの実施形態の一部によれば、小児対象または小児対象集団は、血清陰性であり、デング熱流行地域の出身である。
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、4〜5歳でありかつアジア太平洋の出身であり、6〜11歳でありかつアジア太平洋の出身であり、または12〜16歳でありかつアジア太平洋の出身である、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、4〜5歳でありかつ中南米の出身であり、6〜11歳でありかつ中南米の出身であり、または12〜16歳でありかつ中南米の出身である。
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、4〜5歳でありかつ少なくとも1つのデング熱血清型について血清陽性であり、6〜11歳でありかつ少なくとも1つのデング熱血清型について血清陽性であり、または12〜16歳でありかつ少なくとも1つのデング熱血清型について血清陽性である、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、4〜5歳でありかつすべてのデング熱血清型について血清陰性であり、6〜11歳でありかつすべてのデング熱血清型について血清陰性であり、または12〜16歳でありかつすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、アジア太平洋または中南米の出身でありかつベースラインにおいて少なくとも1つのデング熱血清型について血清陽性である、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、アジア太平洋または中南米の出身でありかつベースラインにおいてすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、アジア太平洋の出身であり、ベースラインにおいて少なくとも1つのデング熱血清型について血清陽性であり、4〜5歳、6〜11歳、または12〜16歳である、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、アジア太平洋の出身であり、ベースラインにおいてすべてのデング熱血清型について血清陰性であり、4〜5歳、6〜11歳、または12〜16歳である。さらに他の実施形態では、対象または対象集団は、中南米の出身であり、ベースラインにおいて少なくとも1つのデング熱血清型について血清陽性であり、4〜5歳、6〜11歳、または12〜16歳である。他の実施形態では、対象または対象集団は、アメリカの出身であり、ベースラインにおいてすべてのデング熱血清型について血清陰性であり、4〜5歳、6〜11歳、または12〜16歳である。
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、黄熱病に対する先行ワクチン接種を受けた、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、日本脳炎に対する先行ワクチン接種を受けた。さらに他の実施形態では、対象または対象集団は、黄熱病に対する先行ワクチン接種を受けなかった。他の実施形態では、対象または対象集団は、日本脳炎に対する先行ワクチン接種を受けなかった。先行ワクチン接種は、本明細書に記載される再構成された単位用量を用いた、第1の投与後4ヶ月以内などの第2の投与の30日後より前のワクチン接種を示す。例えば、第2のワクチン接種の30日後から実施例6で決定されるワクチン効力(VE)について、黄熱病の先行ワクチン接種は、第2のワクチン接種の30日後より前に行われる黄熱病ワクチン接種として定義される。所定の実施形態では、対象または対象集団は、本明細書に記載される投与レジメンの範囲内または第1の用量の投与後4.5年以内にDengvaxia(登録商標)を摂取した。
特に、4つのデング熱血清型に対する中和抗体のバランスがとれていない力価は、市販のデング熱ワクチンの投与後に血清陰性集団または対象において観察される。本発明は、特に血清陰性対象が、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の投与の後に4つのデング熱血清型に対するよりバランスのとれた免疫反応を示すことを示す。そのため、本明細書に記載される発明の単位用量及び本明細書に記載される本発明の方法は、血清陽性及び血清陰性の両方の対象を含む対象集団においてより強力な免疫反応を提供し得ることが企図される。このバランスのとれた反応ならびにバランスのとれた効力及び安全性は、ワクチン接種プログラムにおいて及び特に大流行の状況において主要な利点である先行の血清状態分析をせずに接種を可能とするのに必要とされる。
本発明は、部分的に、対象におけるウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する方法であって、血清型1、血清型2、血清型3及び血清型4を表す4つのデング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を対象に投与することを含み、ウイルス株は、任意に弱毒化生デング熱ウイルス株である、方法を対象とする。
本発明は、部分的に、対象におけるウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する方法であって、血清型1、血清型2、血清型3及び血清型4を表す4つのデング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を対象に投与することからなり、ウイルス株は、任意に弱毒化生デング熱ウイルス株である、方法を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおける対象の血清状態を決定する工程がなく、すなわち、前記方法が、四価デング熱ウイルス組成物の投与前にベースラインにおける対象の過去のデング熱感染の決定を含まない、前記方法を対象とする。特に、そのような方法は、安全かつ有効である。よって、所定のそのような実施形態では、対象は、過去のデング熱感染の存在について検査されていない。
所定の実施形態では、本発明は、ワクチン投与が、対象が、四価デング熱ウイルス組成物の投与前に過去のデング熱感染を有していたという決定があるかどうかにかかわらず、安全である、前記方法を対象とする。特に、そのような方法はまた、有効である。
所定の実施形態では、本発明は、方法が安全及び/または有効である、前記方法を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、組成物が、少なくとも1つのキメラデング熱ウイルスを含む、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、本発明は、組成物が、少なくとも1つの非キメラデング熱ウイルス及び少なくとも1つのキメラデング熱ウイルス、特にキメラデング熱血清型2/1株及びデング熱血清型2株及びキメラデング熱血清型2/3株及びキメラデング熱血清型2/4株を含む、前記方法を対象とする。組成物の詳細は、上述されている。
そのため、所定の実施形態では、本発明は、両側95%信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、ワクチン効力、好ましくは4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず、例えば、14〜16歳の少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第1の投与後または第2の/最後の投与の30日後、第2の/最後の投与の少なくとも12〜18ヶ月後まで(例えば、12または18ヶ月で)25%を超える、ワクチン効力、好ましくは4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量/四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。実施形態では、本発明は、両側95%信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、ワクチン効力、好ましくは4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第1の投与の15〜21ヶ月(例えば、15ヶ月または21ヶ月)後まで25%を超える、ワクチン効力、好ましくは4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量もしくは四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、少なくとも1回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、30%を超え、40%を超え、50%を超え、55%を超え、60%を超え、65%を超え、70%を超えまたは72%を超える。好ましくは、前記再構成された単位用量またはプラセボは、約3ヶ月以内、例えば、0日目及び90日目に皮下投与される。
そのため、所定の実施形態では、本発明は、両側95%信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず4〜16歳の少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第1の投与後、最後の投与の18ヶ月後まで60%を超える、組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量/四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。これらの実施形態では、下限は、例えば、62%を超え、64%を超え、66%を超え、68%を超え、または69%を超える。
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおける血清状態にかかわらず、例えば、14〜16歳の少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第1の投与後または第2の投与/最後の投与の30日後、第2の投与/最後の投与の少なくとも12ヶ月後までまたは12〜18ヶ月後まで(例えば、12または18ヶ月で)30%を超える、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、ワクチン効力、好ましくは4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量もしくは四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第1の投与の15ヶ月後まで30%を超える、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、ワクチン効力、好ましくは4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量もしくは四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、少なくとも1回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、ワクチン効力は、40%を超え、50%を超え、55%を超え、60%を超え、65%を超え、70%を超え、75%を超え、78%を超え、79%を超えまたは約80%である。好ましくは、前記再構成された単位用量またはプラセボは、約3ヶ月以内、例えば、0日目及び90日目に皮下投与される。
そのため、所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおける血清状態にかかわらず14〜16歳の少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第1の投与後、最後の投与の18ヶ月後まで66%を超える、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量/四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。これらの実施形態では、ワクチン効力は、例えば、68%を超え、70%を超え、72%を超え、または74%を超える。
所定の実施形態では、本発明は、両側95%信頼区間で入院を伴うウイルス学的に確認可能なウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、ワクチン効力、好ましくは4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第2の投与の30日後、第2の投与の少なくとも18ヶ月後まで0%を超える、ワクチン効力、好ましくは4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量もしくは四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、10%を超え、20%を超え、30%を超え、40%を超え、50%を超え、55%を超え、60%を超え、65%を超え、70%を超えまたは80%を超え、または90%を超える。
所定の実施形態では、本発明は、両側95%信頼区間で血清陰性対象において4つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である少なくとも1,500人または少なくとも2,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第2の投与の約30日後、投与スケジュールの第2の投与の少なくとも12ヶ月後までまたは12〜18ヶ月後まで(例えば、12または18ヶ月で)25%を超える、組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量/四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、30%を超え、40%を超え、50%を超え、または55%を超える。
所定の実施形態では、本発明は、両側95%信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である4〜16歳の少なくとも1,500人または少なくとも2,000人または少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、最後の投与の30日後から最後の投与の12〜18ヶ月後まで(例えば、12ヶ月または18ヶ月で)25%を超える、組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量/四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、30%を超え、35%を超え、40%を超え、または45%を超える。
所定の実施形態では、本発明は、両側95%信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおいて血清陽性である4〜16歳の少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、最後の投与の30日後から最後の投与の12〜18ヶ月後まで(例えば、12ヶ月または18ヶ月で)25%を超える、組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量/四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、40%を超え、45%を超え、50%を超え、60%を超え、または65%を超える。
所定の実施形態では、本発明は、両側95%信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおいて血清陽性またはベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である4〜16歳の少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、最後の投与の30日後から最後の投与の12〜18ヶ月後まで(例えば、12ヶ月または18ヶ月で)25%を超える、組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量/四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、ベースラインにおける血清陽性対象及びベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である対象によって提供される下限間の差は、15%ポイント以下である。
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である少なくとも1,500人または少なくとも2,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第2の投与の30日後、第2の投与の少なくとも12ヶ月後までまたは12〜18ヶ月後まで(例えば、12または18ヶ月で)30%を超える、血清陰性対象において4つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量/四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、血清陰性対象における4つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力は、40%を超え、50%を超え、60%を超え、65%を超え、または70%を超える。
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である4〜16歳の少なくとも1,500人または少なくとも2,000人または少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、最後の投与の30日後から最後の投与の12〜18ヶ月後まで(例えば、12ヶ月または18ヶ月で)、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量/四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、前記ワクチン効力は、30%を超え、40%を超え、50%を超え、55%を超え、60%を超え、または65%を超える。
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおいて血清陽性である4〜16歳の少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、最後の投与の30日後から最後の投与の12〜18ヶ月後まで(例えば、12ヶ月または18ヶ月で)、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量/四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、前記ワクチン効力は、40%を超え、50%を超え、60%を超え、65%を超え、70%を超え、または75%を超える。
所定の実施形態では、本発明は、両側95%信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおいて血清陽性またはベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である4〜16歳の少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、最後の投与の30日後から最後の投与の12〜18ヶ月後まで(例えば、12ヶ月または18ヶ月で)25%を超える、組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量/四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、ベースラインにおける血清陽性対象及びベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である対象によって提供される下限間の差は、15%ポイント以下、または10%ポイント以下である。
所定の実施形態では、本発明は、両側95%信頼区間で4つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に4〜5歳の少なくとも1,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第2の投与の約30日後、投与スケジュールの第2の投与の少なくとも12ヶ月後までまたは12〜18ヶ月後まで(例えば、12または18ヶ月で)25%を超える、組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量/四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、30%を超え、40%を超え、45%を超える。
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に4〜5歳の少なくとも1,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第2の投与の30日後、第2の投与の少なくとも12ヶ月後までまたは12〜18ヶ月後まで(例えば、12または18ヶ月で)30%を超える、4つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量/四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、4つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力は、40%を超え、50%を超え、60%を超え、65%を超え、または70%を超える。
所定の実施形態では、本発明は、両側95%信頼区間で4つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に6〜11歳の少なくとも1,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第2の投与の約30日後、投与スケジュールの第2の投与の少なくとも12ヶ月後までまたは12〜18ヶ月後まで(例えば、12または18ヶ月で)25%を超える、組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量/四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、30%を超え、40%を超え、50%を超え、60%を超え、または70%を超える。
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に6〜11歳の少なくとも1,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第2の投与の30日後、第2の投与の少なくとも12ヶ月後までまたは12〜18ヶ月後まで(例えば、12または18ヶ月で)30%を超える、4つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量/四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、4つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力は、40%を超え、50%を超え、60%を超え、70%を超え、75%を超え、または80%を超える。
所定の実施形態では、本発明は、両側95%信頼区間で4つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に12〜16歳の少なくとも1,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第2の投与の約30日後、投与スケジュールの第2の投与の少なくとも12ヶ月後までまたは12〜18ヶ月後まで(例えば、12または18ヶ月で)25%を超える、組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量/四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、30%を超え、40%を超え、50%を超え、60%を超え、65%を超え、または68%を超える。
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に12〜16歳の少なくとも1,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第2の投与の30日後、第2の投与の少なくとも12ヶ月後までまたは12〜18ヶ月後まで(例えば、12または18ヶ月で)30%を超える、4つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量/四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、4つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力は、40%を超え、50%を超え、60%を超え、70%を超え、75%を超え、または80%を超える。
所定の実施形態では、本発明は、両側95%信頼区間で血清型1に対するワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも5,000人の健康な対象、または少なくとも10,000人の健康な対象、または少なくとも15,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第2の投与の約30日後、投与スケジュールの第2の投与の少なくとも12ヶ月後までまたは12〜18ヶ月後まで(例えば、12または18ヶ月で)25%を超える、ワクチン効力を有し、前記単位用量/四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、30%を超え、40%を超え、または50%を超える。
所定の実施形態では、本発明は、両側95%信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、血清型1に対するワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず4〜16歳の少なくとも1,500人、または少なくとも2,000人または少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、最後の投与の30日後から最後の投与の12〜18ヶ月後まで(例えば、12または18ヶ月で)25%を超える、ワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量/四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、30%を超え、35%を超えは、40%を超え、45%を超え、50%を超え、または54%を超える。所定のそのような実施形態では、少なくとも1,500人の対象集団は、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性であり、下限は、35%を超える。所定のそのような実施形態では、血清陰性及び血清陽性の集団は、それぞれ、両側95%信頼区間で血清型1に対するワクチン効力であって、下限が、10%ポイント以内である、ワクチン効力を提供する。
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも5,000人の健康な対象、または少なくとも10,000人の健康な対象、または少なくとも15,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第2の投与の30日後、第2の投与の少なくとも12ヶ月後までまたは12〜18ヶ月後まで(例えば、12または18ヶ月で)30%を超える、デング熱血清型1に対するワクチン効力を有し、前記単位用量/四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、デング熱血清型1に対するワクチン効力は、40%を超え、50%を超え、60%を超え、65%を超え、または70%を超える。
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおける血清状態にかかわらず4〜16歳の少なくとも1,500人、または少なくとも2,000人、または少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、最後の投与の30日後から最後の投与の12〜18ヶ月後まで(例えば、12または18ヶ月で)、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、血清型1に対するワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量/四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、ワクチン効力は、40%を超え、50%を超え、60%を超え、または65%を超える。所定のそのような実施形態では、少なくとも1,500人の対象集団は、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である。所定のそのような実施形態では、血清陰性及び血清陽性の集団は、それぞれ、5%ポイント以内の血清型1に対するワクチン効力を提供する。
所定の実施形態では、本発明は、両側95%信頼区間で血清型2に対するワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも5,000人の健康な対象、または少なくとも10,000人の健康な対象、または少なくとも15,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第2の投与の約30日後、投与スケジュールの第2の投与の少なくとも12ヶ月後までまたは12〜18ヶ月後まで(例えば、12または18ヶ月で)25%を超える、ワクチン効力を有し、前記単位用量/四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、30%を超え、40%を超え、50を超え、60を超え、70を超え、80を超え、または90%を超える。
所定の実施形態では、本発明は、両側95%信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、血清型2に対するワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず4〜16歳の少なくとも1,500人、または少なくとも2,000人または少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、最後の投与の30日後から最後の投与の12〜18ヶ月後まで(例えば、12または18ヶ月で)25%を超える、ワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量/四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、50%を超え、60%を超え、70%を超え、80%を超え、または85%を超える。所定のそのような実施形態では、少なくとも1,500人の対象集団は、すべての血清型に対して血清陰性である。所定のそのような実施形態では、血清陰性及び血清陽性の集団は、それぞれ、両側95%信頼区間で血清型2に対するワクチン効力であって、下限が、5%ポイント以内である、ワクチン効力を提供する。
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも5,000人の健康な対象、または少なくとも10,000人の健康な対象、または少なくとも15,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第2の投与の30日後、第2の投与の少なくとも12ヶ月後までまたは12〜18ヶ月後まで(例えば、12または18ヶ月で)30%を超える、デング熱血清型2に対するワクチン効力を有し、前記単位用量/四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、デング熱血清型2に対するワクチン効力は、40%を超え、50%を超え、60%を超え、70%を超え、80を超え、または90%を超える。
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおける血清状態にかかわらず4〜16歳の少なくとも1,500人、または少なくとも2,000人、または少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、最後の投与の30日後から最後の投与の12〜18ヶ月後まで(例えば、12または18ヶ月で)、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、血清型2に対するワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量/四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、ワクチン効力は、60%を超え、70%を超え、80%を超え、または90%を超える。所定のそのような実施形態では、少なくとも1,500人の対象集団は、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である。所定のそのような実施形態では、血清陰性及び血清陽性の集団は、それぞれ、5%ポイント以内の血清型2に対するワクチン効力を提供する。
所定の実施形態では、本発明は、両側95%信頼区間で血清型3に対するワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも5,000人の健康な対象、または少なくとも10,000人の健康な対象、または少なくとも15,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第2の投与の約30日後、投与スケジュールの第2の投与の少なくとも12ヶ月後まで25%を超える、ワクチン効力を有し、前記単位用量/四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、30%を超え、40%を超える。
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも5,000人の健康な対象、または少なくとも10,000人の健康な対象、または少なくとも15,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第2の投与の30日後、第2の投与の少なくとも12ヶ月後まで30%を超えるデング熱血清型3に対するワクチン効力を有し、前記単位用量/四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、デング熱血清型3に対するワクチン効力は、40%を超え、50%を超え、55%を超え、または60%を超える。
所定の実施形態では、本発明は、両側95%信頼区間で入院を伴うウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず4〜16歳の少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第1の投与から最後の投与の12〜18ヶ月後まで(例えば、12ヶ月または18ヶ月で)、または最後の投与の30日後から最後の投与の12〜18ヶ月後まで(例えば、12または18ヶ月で)25%を超える、組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量/四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、10%を超え、20%を超え、30%を超え、40%を超え、50%を超え、55%を超え、60%を超え、65%を超え、66%を超え、67%を超え、70%を超え、75%を超え、77%を超え、または80%を超える。
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおける血清状態にかかわらず4〜16歳の少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第1の投与から最後の投与の12〜18ヶ月後まで(例えば、12ヶ月または18ヶ月で)、または最後の投与の30日後から最後の投与の12〜18ヶ月後まで(例えば、12または18ヶ月で)、入院を伴うウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量/四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、ワクチン効力は、70%を超え、75%を超え、80%を超え、または82%を超え、または85%を超え、88%を超える。
所定の実施形態では、本発明は、両側95%信頼区間で4つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である少なくとも1,500人または少なくとも2,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第2の投与の約30日後、投与スケジュールの第2の投与の少なくとも12ヶ月後までまたは12〜18ヶ月後まで(例えば、12または18ヶ月で)25%を超える、組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量/四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、30%を超え、40%を超え、50%を超え、60%を超え、70%を超え、または75%を超える。
所定の実施形態では、本発明は、両側95%信頼区間で入院を伴うウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である4〜16歳の少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、最後の投与の30日後から最後の投与の12〜18ヶ月後まで(例えば、12ヶ月または18ヶ月で)25%を超える、組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量/四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、60%を超え、65%を超え、66%を超え、67%を超え、70%を超え、75%を超え、77%を超えまたは80%を超える。
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である少なくとも1,500人または少なくとも2,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第2の投与の30日後、第2の投与の少なくとも12ヶ月後までまたは12〜18ヶ月後まで(例えば、12または18ヶ月で)30%を超える、4つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量/四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、4つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力は、40%を超え、50%を超え、60%を超え、70%を超え、80%を超え、または90%を超える。
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である4〜16歳の少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、最後の投与の30日後から最後の投与の12〜18ヶ月後まで(例えば、12ヶ月または18ヶ月で)、入院を伴うウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量/四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、前記ワクチン効力は、60%を超え、65%を超え、66%を超え、67%を超え、70%を超え、75%を超え、77%を超え、80を超え、または85%を超える。
所定の実施形態では、本発明は、両側95%信頼区間で4つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱疾患に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおいて血清陽性である少なくとも1,500人または少なくとも2,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第2の投与の約30日後、投与スケジュールの第2の投与の少なくとも12ヶ月後までまたは12〜18ヶ月後まで(例えば、12または18ヶ月で)25%を超える、組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量/四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、30%を超え、40%を超え、50%を超え、60%を超え、70%を超え、または80%を超える。
所定の実施形態では、本発明は、両側95%信頼区間で入院を伴うウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおいて血清陽性である4〜16歳の少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、最後の投与の30日後から最後の投与の12〜18ヶ月後まで(例えば、12ヶ月または18ヶ月で)25%を超える、組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量/四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、60%を超え、65%を超え、70%を超え、75%を超え、または80%を超える。
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおいて血清陽性である少なくとも1,500人または少なくとも2,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第2の投与の30日後、第2の投与の少なくとも12ヶ月後までまたは12〜18ヶ月後まで(例えば、12または18ヶ月で)30%を超える、4つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量/四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、4つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力は、40%を超え、50%を超え、60%を超え、70%を超え、80%を超え、または90%を超える。
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおいて血清陽性である4〜16歳の少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、最後の投与の30日後から最後の投与の12〜18ヶ月後まで(例えば、12ヶ月または18ヶ月で)、入院を伴うウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量/四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、ワクチン効力は、75%を超え、70%を超え、80%を超え、85%を超え、または90%を超える。
所定の実施形態では、本発明は、両側95%信頼区間で入院を伴うウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおいて血清陽性またはベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である4〜16歳の少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、最後の投与の30日後から最後の投与の12〜18ヶ月後まで(例えば、12ヶ月または18ヶ月で)25%を超える、組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量/四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、ベースラインにおける血清陽性対象及びベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である対象によって提供される下限間の差は、15%ポイント以下である。
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおいて血清陽性またはベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である4〜16歳の少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、最後の投与の30日後から最後の投与の12〜18ヶ月後まで(例えば、12ヶ月または18ヶ月で)、入院を伴うウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、本明細書に記載される再構成された単位用量/四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、例えば、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、ベースラインにおける血清陽性対象及びベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である対象によって提供されるワクチン効力間の差は、10%ポイント以下または5%ポイント以下である。
所定の実施形態では、本発明は、両側95%信頼区間で相対リスク、好ましくは4つすべての血清型に対する組み合わされた相対リスクであって、上限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第2の投与の30日後、第2の投与の少なくとも12ヶ月後まで0.75未満である、相対リスク、好ましくは4つすべての血清型に対する組み合わされた相対リスクを有し、本明細書に記載される再構成された単位用量/四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、上限は、0.70未満、0.65未満、0.60未満、0.55未満、0.50未満、0.45未満、0.40未満、0.35未満、0.30未満または0.28未満である。好ましくは、前記再構成された単位用量またはプラセボは、約3ヶ月以内、例えば、0日目及び90日目に皮下投与される。
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第2の投与の30日後、第2の投与の少なくとも12ヶ月後まで0.70未満の相対リスク、好ましくは4つすべての血清型に対する組み合わされた相対リスクを有し、本明細書に記載される再構成された単位用量/四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、相対リスクは、0.65未満、0.60未満、0.55未満、0.50未満、0.45未満、0.40未満、0.35未満、0.30未満、0.25未満または0.23未満である。好ましくは、前記再構成された単位用量またはプラセボは、約3ヶ月以内、例えば、0日目及び90日目に皮下投与される。
所定の実施形態では、本発明は、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第2の投与の30日後、第2の投与の少なくとも12ヶ月または少なくとも18ヶ月後まで対象の2.5%未満で生じ、本明細書に記載される再構成された単位用量/四価デング熱ウイルス組成物またはプラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患は、対象の2.0%未満、対象の1.5%未満、対象の1.0%未満、対象の0.8%未満、または対象の0.6%未満に生じる。好ましくは、前記再構成された単位用量またはプラセボは、約3ヶ月以内、例えば、0日目及び90日目に皮下投与される。
所定の実施形態では、本発明は、両側95%信頼区間で4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に4〜16歳の対象からなる群から選択される流行地域の出身の少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの最後の投与の約30日後、投与スケジュールの最後の投与の少なくとも12または13ヶ月後まで61.0%を超え、または65.0を超え、または70.0%を超えまたは72.0%を超える、組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量/四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、6ヶ月以下以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に4〜16歳の対象からなる群から選択される流行地域の出身の少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの最後の投与の約30日後、投与スケジュールの最後の投与の少なくとも12ヶ月または13ヶ月後まで66%を超え、または70%を超え、または75%を超え、または77%を超え、または80.0%を超える4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量/四価デング熱ウイルス組成物または前記プラセボは、6ヶ月以下以内に少なくとも2回投与される、前記方法を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力が、投与スケジュールの最後の投与の約30日後、投与スケジュールの最後の投与の12または13ヶ月後まで測定される、前記方法を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量または前記プラセボが、3ヶ月以内に少なくとも2回、特に約1日目及び約90日目に投与され、4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力が、第2の投与の30日後、投与スケジュールの第2の投与の12または13ヶ月後まで測定される、前記方法を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、前記方法が有効かつ安全である、前記方法を対象とする。これらの実施形態の一部では、対象または対象集団は、9歳未満、4歳未満、または2歳未満または2〜9歳、または2〜5歳、または4〜9歳または6〜9歳である。任意に対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である。
所定の実施形態では、本発明は、前記方法が、少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、1以下、または0.8以下、または0.6以下の入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱の相対リスクを有する、前記方法を対象とする。これらの実施形態の一部では、対象または対象集団は、9歳未満、4歳未満、または2歳未満または2〜9歳、または2〜5歳、または4〜9歳または6〜9歳である。任意に対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である。
所定の実施形態では、本発明は、対象集団の健康な対象が4〜16歳である、前記方法を対象とする。そのような実施形態の一部では、対象集団の健康な対象は、4〜5歳、6〜11歳、または12〜16歳である。
所定の実施形態では、本発明は、対象集団の健康な対象が、実施例6で規定された除外基準の観点から健康であるものとして定義される、前記方法を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、対象集団の健康な対象が、アジア太平洋または中南米の出身である、前記方法を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、対象集団の健康な対象が、少なくとも1つの血清型に関して血清陽性である、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象集団の健康な対象は、すべての血清型に関して血清陰性である。
所定の実施形態では、本発明は、対象集団の健康な対象が、4〜5歳でありかつアジア太平洋の出身であり、6〜11歳でありかつアジア太平洋の出身であり、または12〜16歳でありかつアジア太平洋の出身である、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象集団の健康な対象は、4〜5歳でありかつ中南米の出身であり、6〜11歳でありかつ中南米の出身であり、または12〜16歳でありかつ中南米の出身である。
所定の実施形態では、本発明は、対象集団の健康な対象が、4〜5歳でありかつ少なくとも1つのデング熱血清型について血清陽性であり、6〜11歳でありかつ少なくとも1つのデング熱血清型について血清陽性であり、または12〜16歳でありかつ少なくとも1つのデング熱血清型について血清陽性である、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象集団の健康な対象は、4〜5歳でありかつすべてのデング熱血清型について血清陰性であり、6〜11歳でありかつすべてのデング熱血清型について血清陰性であり、または12〜16歳でありかつすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
所定の実施形態では、本発明は、対象集団の健康な対象が、アジア太平洋または中南米の出身であり、ベースラインにおいて少なくとも1つのデング熱血清型について血清陽性である、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象集団の健康な対象は、アジア太平洋または中南米の出身であり、ベースラインにおいてすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
所定の実施形態では、本発明は、対象集団の健康な対象が、アジア太平洋の出身であり、ベースラインにおいて少なくとも1つのデング熱血清型について血清陽性であり、4〜5歳、6〜11歳、または12〜16歳である、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象集団の健康な対象は、アジア太平洋の出身であり、ベースラインにおいてすべてのデング熱血清型について血清陰性であり、4〜5歳、6〜11歳、または12〜16歳である。さらに他の実施形態では、対象集団の健康な対象は、中南米の出身であり、ベースラインにおいて少なくとも1つのデング熱血清型について血清陽性であり、4〜5歳、6〜11歳、または12〜16歳である。他の実施形態では、対象集団の健康な対象は、アメリカの出身であり、ベースラインにおいてすべてのデング熱血清型について血清陰性であり、4〜5歳、6〜11歳、または12〜16歳である。
所定の実施形態では、本発明は、対象集団の健康な対象が、黄熱病に対する先行ワクチン接種を受けた、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象集団の健康な対象は、黄熱病に対する先行ワクチン接種を受けなかった。先行ワクチン接種は、本明細書に記載される再構成された単位用量での第1のワクチン接種の前のワクチン接種を示す。例えば、例えば、第2のワクチン接種の30日後から実施例6で決定されるワクチン効力(VE)について、黄熱病の先行ワクチン接種は、第2のワクチン接種の30日後より前に行われる黄熱病ワクチン接種として定義される。
所定の実施形態では、本発明は、対象集団の健康な対象が、日本脳炎に対する先行ワクチン接種を受けた、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象集団の健康な対象は、日本脳炎に対する先行ワクチン接種を受けなかった。
所定の実施形態では、本発明は、対象集団の健康な対象が、本明細書に記載される投与レジメン内または第1の用量の投与後4.5年以内にDengvaxia(登録商標)を摂取した、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、ワクチン関連重篤有害事象の発生が、0.1%未満である、前記方法を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、投与の4週間以内に生じるワクチン関連自発的有害事象の発生が、2%未満である、前記方法を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、投与の2週間以内に生じるワクチン関連非自発的有害事象の発生が、35%未満である、前記方法を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、投与の1週間以内に生じるワクチン関連非自発的局所反応の発生が、40%未満である、前記方法を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、方法が、個体、例えば、血清陰性の個体における入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱のリスクを上昇させない、前記方法を対象とする。
一実施形態では、単位用量は、以下により詳細に記載されるように、DTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、MMRワクチン、黄熱病ワクチン、特にYF−17D、HPVワクチン、特に9vHPVワクチン、破傷風、ジフテリア、及び百日咳(Tdap)ワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、ならびにA型肝炎ワクチンの群から選択されるワクチンと共投与される。
デング熱疾患を予防する方法において使用するための単位用量
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患(特にウイルス学的に確認可能なデング熱、VCD)を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の組成物または単位用量を対象とする。
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患(特にウイルス学的に確認可能なデング熱、VCD)を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の組成物または単位用量を対象とする。
デング熱疾患に対する接種、デング熱疾患に対するワクチン接種及びデング熱疾患の予防は、同じ意味を有する。本発明は、部分的に、デング出血熱(DHF)及びデング熱ショック症候群(DSS)を予防する方法を対象とする。
見出し「予防する方法、接種する方法」下で本明細書で上述した任意の方法は、以下に明示的に記述されているかどうかにかかわらず、対象または対象集団におけるデング熱疾患を予防するそのような方法において使用するための単位用量としても開示されているものと理解されたい。
所定の態様によれば、本発明の組成物または単位用量は、キメラデング熱血清型2/1株及びデング熱血清型2株及びキメラデング熱血清型2/3株及びキメラデング熱血清型2/4株を含む四価デング熱ウイルス組成物である。所定のそのような態様によれば、デング熱血清型2株は、野生型ウイルス株DEN−2 16681(配列番号11によって表される)から誘導され、以下のように少なくとも3つのヌクレオチドにおいて野生型とは異なり、
a)5’−ノンコーディング領域(NCR)−57(nt−57 CからT)
b)NS1−53 GlyからAsp(nt−2579 GからA)
c)NS3−250 GluからVal(nt−5270 AからT)、
3つのキメラデング熱株は、血清型2株に由来する構造タンパク質prM及びEを他のデング熱血清型に由来する対応する構造タンパク質に置き換え、以下のキメラデング熱株:
DENV−2/1キメラ、
DENV−2/3キメラ及び
DENV−2/4キメラ
をもたらすことによって血清型2株から誘導される。
四価組成物の血清型に関するさらなる情報は、上記のセクション「デング熱ウイルス株」から誘導され得る。
そのような使用のための四価デング熱ウイルス組成物は、
(i)少なくとも3.3log10pfu/0.5mlの濃度のデング熱血清型1、
(ii)少なくとも2.7log10pfu/0.5mlの濃度のデング熱血清型2、
(iii)少なくとも4.0log10pfu/0.5mlの濃度のデング熱血清型3、及び
(iv)少なくとも4.5log10pfu/0.5mlの濃度のデング熱血清型4
を含む単位用量の形態であり得る。
そのような使用のための四価デング熱ウイルス組成物はまた、0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
(i)少なくとも3.3log10pfu/0.5mlの濃度のデング熱血清型1、
(ii)少なくとも2.7log10pfu/0.5mlの濃度のデング熱血清型2、
(iii)少なくとも4.0log10pfu/0.5mlの濃度のデング熱血清型3、及び
(iv)少なくとも4.5log10pfu/0.5mlの濃度のデング熱血清型4
を含む凍結乾燥された単位用量の形態であり得る。
一実施形態によるそのような使用のための四価デング熱ウイルス組成物は、薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)は、pfu/0.5mLの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、(ii)のpfu/0.5mLでの濃度は、好ましくは10%未満であり、(iv)のpfu/0.5mLでの濃度は、好ましくは少なくとも50%であり、(i)のpfu/0.5mLでの濃度は、好ましくは少なくとも1%であり、(iii)のpfu/0.5mLでの濃度は、好ましくは少なくとも8%、またはより好ましくは少なくとも10%、または少なくとも12%、または少なくとも14%、または少なくとも16%、または少なくとも18%であり、対象は、好ましくは2〜17歳または4〜16歳である。
一実施形態によるそのような使用のための四価デング熱ウイルス組成物では、薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)は、pfu/0.5mLの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、(ii)のpfu/0.5mLでの濃度は、好ましくは2%未満であり、(iv)のpfu/0.5mLでの濃度は、好ましくは少なくとも50%であり、(i)のpfu/0.5mLでの濃度は、好ましくは少なくとも1%であり、(iii)のpfu/0.5mLでの濃度は、好ましくは少なくとも6%であり、対象は、好ましくは18〜60歳である。
四価組成物または単位用量に関するさらなる情報は、上記のセクション「デング熱ワクチン組成物」及び「単位用量」から誘導され得る。
一実施形態によれば、そのような使用のための単位用量は、
(A)四価デング熱ウイルス組成物の第1の単位用量を対象に投与する工程、及び
(B)第1の単位用量の投与の3ヶ月以内に四価デング熱ウイルス組成物の第2の単位用量を対象に投与する工程
を含む、単位用量の2回のみの投与での一次ワクチン接種を含む方法を対象とする。
この実施形態によれば、3ヶ月以内の2つの用量の投与だけで、後のデング熱感染に対する有効な保護を提供するのに十分である。
そのような方法は好ましくは、両側95%信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず14〜16歳の少なくとも5,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第1の投与から投与スケジュールの第2の投与の18ヶ月後まで60%を超える、組み合わされたワクチン効力を提供する。
そのような方法はまた好ましくは、両側95%信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である14〜16歳の少なくとも1,500人または少なくとも2,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第2の投与の30日後から投与スケジュールの第2の投与の18ヶ月後まで45%を超える、組み合わされたワクチン効力を提供する。
所定の実施形態によれば、使用は、デング熱血清型2、及び/またはデング熱血清型1に起因するウイルス学的に確認可能なデング熱疾患に対する接種方法のためのものである。方法は、デング熱血清型2及びデング熱血清型1に対する極めて高い効力及びデング熱血清型2に対する最も高い効力を有する。
所定の実施形態では、本発明は、両側95%信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、血清型1に対するワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず4〜16歳の少なくとも1,500人、または少なくとも2,000人、または少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第2の投与の30日後から第2の投与の12〜18ヶ月後まで(例えば、12または18ヶ月で)25%を超える、ワクチン効力を有する、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、30%を超え、35%を超えは、40%を超え、45%を超え、50%を超え、または54%を超える。所定のそのような実施形態では、少なくとも1,500人の対象集団は、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性であり、下限は、35%を超える。所定のそのような実施形態では、血清陰性及び血清陽性の集団は、それぞれ、両側95%信頼区間で血清型1に対するワクチン効力であって、下限が、10%ポイント以内である、ワクチン効力を提供する。
所定の実施形態では、本発明は、第2の投与の30日後から第2の投与の12〜18ヶ月後まで(例えば、12または18ヶ月で)、ベースラインにおける血清状態にかかわらず4〜16歳の少なくとも1,500人、または少なくとも2,000人、または少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、血清型1に対するワクチン効力を有する、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、ワクチン効力は、40%を超え、50%を超え、60%を超え、または65%を超える。所定のそのような実施形態では、少なくとも1,500人の対象集団は、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である。所定のそのような実施形態では、血清陰性及び血清陽性の集団は、それぞれ、5%ポイント以内の血清型1に対するワクチン効力を提供する。
所定の実施形態では、本発明は、両側95%信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、血清型2に対するワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず4〜16歳の少なくとも1,500人、または少なくとも2,000人、または少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第2の投与の30日後から第2の投与の12〜18ヶ月後まで(例えば、12または18ヶ月で)25%を超える、ワクチン効力を有する、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、50%を超え、60%を超え、70%を超え、80%を超え、または85%を超える。所定のそのような実施形態では、少なくとも1,500人の対象集団は、すべての血清型に対して血清陰性である。所定のそのような実施形態では、血清陰性及び血清陽性の集団は、それぞれ、両側95%信頼区間で血清型2に対するワクチン効力であって、下限が、5%ポイント以内である、ワクチン効力を提供する。
所定の実施形態では、本発明は、第2の投与の30日後から第2の投与の12〜18ヶ月後まで(例えば、12または18ヶ月で)、ベースラインにおける血清状態にかかわらず4〜16歳の少なくとも1,500人、または少なくとも2,000人、または少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、血清型2に対するワクチン効力を有する、前記方法を対象とする。所定のそのような実施形態では、ワクチン効力は、60%を超え、70%を超え、80%を超え、または90%を超える。所定のそのような実施形態では、少なくとも1,500人の対象集団は、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である。所定のそのような実施形態では、血清陰性及び血清陽性の集団は、それぞれ、5%ポイント以内の血清型2に対するワクチン効力を提供する。
方法の効力は、セクション「予防する方法、接種する方法」においてより詳細にさらに記載されている。
所定の実施形態では、単位用量は、再構成され、皮下注射によって投与される。これらの実施形態の一部によれば、皮下注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。
一実施形態によれば、そのような方法は、好ましくは投与の工程の前、間または後の任意の時点で対象における過去のデング熱感染の決定の工程を含まず、または対象の血清状態は、好ましくは投与の工程の前、間または後の任意の時点で不明である。
本発明による方法は、ワクチン接種前の血清状態の検査を必要とせず、よって、即時の処置及び大流行制御を可能にする。所定の実施形態によれば、使用は、対象がデング熱大流行に曝露される方法のためのものである。所定のそのような実施形態では、大流行は、デング熱血清型2に起因し、及び/またはデング熱血清型1に起因する。
そのような方法の一実施形態によれば、対象は、血清有病率が不明であり、及び/または血清有病率が80%未満、または70%未満、または60%未満である地域の出身である。
そのような方法の一実施形態によれば、対象は、ベースラインにおいて血清陰性であり、血清有病率が血清型1及び/または血清型2に関して高い、すなわち、80%、または90%またはそれを超える地域の出身であり、またはその地域に渡航する。
この実施形態によれば、ワクチン及び対応する方法は、血清陰性及び血清陽性の対象にとって安全であり、よって、血清状態の分析も、過去のデング熱感染または地域における高い血清有病率の決定も必要としない。そのような方法は好ましくは、両側95%信頼区間で4つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも5,000人の健康な4〜16歳の対象集団において、好ましくはベースラインにおいて血清陰性である少なくとも1,500人の健康な4〜16歳の対象の対象においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第1の投与から投与スケジュールの第2の投与の12〜18ヶ月後まで65%を超える、組み合わされたワクチン効力を提供する。好ましくは、4つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力の両側95%信頼区間は、血清陽性及び血清陰性の対象を比較した場合、10%ポイント以内または15%ポイント以内または20%ポイント以内の両側信頼区間の下限を提供する。方法は、好ましくは血清型1及び血清型2に関して安全であり、そのため、血清型1及び/または血清型2による大流行の状況においてまたは血清陰性対象(例えば、渡航者)または血清型1及び/または血清型2に起因する極めて高い血清有病率(>80%)を有する地域における不明の血清状態を有する対象のためにでさえ使用され得る。
方法の安全性は、セクション「予防する方法、接種する方法」においてより詳細にさらに記載されている。
一実施形態によれば、そのような方法は、第1及び第2の単位用量の投与後に対象の熱性疾病に関する積極的監視を含まない。積極的監視中に、熱性疾病(連続した3日のうちの任意の2日における≧38℃の発熱として定義される)を有する任意の対象は、治験責任医師によってデング熱評価のための検査施設に戻るように求められる。対象/保護者は、対象/保護者に熱性疾病の場合にその検査施設に戻る彼らの義務を思い出させることによって熱性疾病の確実な特定を確保するために少なくとも週1回連絡される。この連絡は、各試験の検査施設において異なり得る適切な方法(例えば、電話、テキストメッセージ、自宅訪問、学校ベースの監視)を介して実行される。
一実施形態によれば、そのような方法は、デング熱中和抗体についてのGMTを含むワクチン免疫原性分析を含まない。
一実施形態によれば、そのような方法は、反応原性分析を含まない。そのような反応原性分析は、例えば、日誌カードの収集により各ワクチン接種後7日間及び14日間(ワクチン接種日が含まれる)それぞれ評価される非自発的局所AE(注射部位の疼痛、注射部位の紅斑、及び注射部位の腫れ)及び非自発的全身性AE(<6歳の小児:発熱、過敏性/癇癪、眠気及び食欲の喪失;≧6歳の小児:無力症、発熱、頭痛、不快感及び筋肉痛)に関する。
一実施形態によれば、方法は、積極的監視、免疫原性分析及び反応原性分析を含まない。
そのような実施形態によれば、ワクチン及び対応する接種方法は、安全であり、そのため、監視または分析のさらなる工程を必要としない。
上記の観点から、一実施形態による方法は、
(A)過去のデング熱感染の決定をせずにデング熱感染に対する保護を必要とする四価デング熱ウイルス組成物の単位用量の投与にふさわしい対象を選択する工程、及び
(B)四価デング熱ウイルス組成物の第1の単位用量を対象に投与する工程、及び
(C)第1の単位用量の投与の3ヶ月以内に四価デング熱ウイルス組成物の第2の単位用量を対象に投与する工程
からなる一次ワクチン接種を含む。
そのため、接種する方法は、過去のデング熱感染の決定をせずに終了する。しかしながら、方法はさらに、第2の単位用量の投与の少なくとも1年後に単位用量のブースター用量を任意に含む。
対象を選択することは、すべての種類の考慮を含み得るが、好ましくは過去のデング熱感染の決定を含まない場合がある。選択は、年齢、健康状態、及び感染の恐れの考慮を含み得る。感染の恐れは、対象が通常居住しているか、または渡航することを意図している地域における血清有病率、血清型特異的血清有病率及び大流行の状況または血清型特異的大流行の状況の考慮を含む。対象は、その血清型1及び/または血清型2への曝露によりまたはそれが特定のデング熱血清型、すなわち、血清型1及び/または血清型2に対する保護を必要とするという事実により選択され得る。
本発明によれば、方法は、すべての種類の年齢の対象に適用可能である。一実施形態によれば、対象は、9歳未満、または4〜5歳、または6〜11歳または12〜16歳、または6〜16歳または4〜16歳、または2〜17歳、または9歳、または9歳超、または9〜17歳、または18〜45歳、または46〜60歳、または60歳超である。
所定のそのような実施形態によれば、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)を含む四価デング熱ウイルス組成物の単位用量は、薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)のpfu/0.5mLの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、(ii)のpfu/0.5mLでの濃度は、好ましくは10%未満であり、(iv)のpfu/0.5mLでの濃度は、好ましくは少なくとも50%であり、(i)のpfu/0.5mLでの濃度は、好ましくは少なくとも1%であり、(iii)のpfu/0.5mLでの濃度は、好ましくは少なくとも8%、またはより好ましくは少なくとも10%、または少なくとも12%、または少なくとも14%、または少なくとも16%、または少なくとも18%であり、対象は、2〜17歳または4〜16歳である。
所定のそのような実施形態によれば、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)を含む四価デング熱ウイルス組成物の単位用量は、薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)のpfu/0.5mLの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、(ii)のpfu/0.5mLでの濃度は、好ましくは2%未満であり、(iv)のpfu/0.5mLでの濃度は、好ましくは少なくとも50%であり、(i)のpfu/0.5mLでの濃度は、好ましくは少なくとも1%であり、(iii)のpfu/0.5mLでの濃度は、好ましくは少なくとも6%であり、対象は、18〜60歳である。
さらに特定の実施形態は、以下に記載されている。
本発明は、部分的に、少なくともデング熱ワクチン組成物の第1の単位用量を対象に投与することを含む、対象におけるウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量であって、デング熱ワクチン組成物は、デング熱血清型1、デング熱血清型2、デング熱血清型3及びデング熱血清型4を表す4つのデング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物であり、任意にデング熱ウイルス株は、弱毒化生デング熱ウイルス株であり、及び/またはキメラデング熱ウイルス及び/または少なくとも1つの非キメラデング熱ウイルスを含み、0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
(i)デング熱血清型1は、少なくとも3.3log10pfu/0.5mLから任意に5.0log10pfu/0.5mLまでの濃度を有し、
(ii)デング熱血清型2は、少なくとも2.7log10pfu/0.5mLから任意に4.9log10pfu/0.5mLまでの濃度を有し、
(iii)デング熱血清型3は、少なくとも4.0log10pfu/0.5mLから任意に5.7log10pfu/0.5mLまでの濃度を有し、
(iv)デング熱血清型4は、少なくとも4.5log10pfu/0.5mLから任意に6.2log10pfu/0.5mLまでの濃度を有する、再構成された単位用量を対象とする。
本発明は、部分的に、少なくともデング熱ワクチン組成物の第1及び第2の単位用量を対象に連続的に投与することを含む、対象におけるウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量であって、前記第1及び第2の単位用量は、3ヶ月以内にかつ少なくとも4週間隔てて、任意に約1日目及び約90日目に皮下投与され、デング熱ワクチン組成物は、デング熱血清型1、デング熱血清型2、デング熱血清型3及びデング熱血清型4を表す4つのデング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物であり、任意にデング熱ウイルス株は、弱毒化生であり、0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
(v)デング熱血清型1は、少なくとも3.3log10pfu/0.5mLから任意に5.0log10pfu/0.5mLまでの濃度を有し、
(vi)デング熱血清型2は、少なくとも2.7log10pfu/0.5mLから任意に4.9log10pfu/0.5mLまでの濃度を有し、
(vii)デング熱血清型3は、少なくとも4.0log10pfu/0.5mLから任意に5.7log10pfu/0.5mLまでの濃度を有し、
(viii)デング熱血清型4は、少なくとも4.5log10pfu/0.5mLから任意に6.2log10pfu/0.5mLまでの濃度を有する、再構成された単位用量を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、少なくともデング熱ワクチン組成物の第1及び第2の単位用量を対象に連続的に投与することを含む、対象におけるウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する方法において使用するためのデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量であって、前記第1及び第2の単位用量は、3ヶ月以内にかつ少なくとも4週間隔てて、任意に約1日目及び約90日目に皮下投与され、デング熱ワクチン組成物は、デング熱血清型1、デング熱血清型2、デング熱血清型3及びデング熱血清型4を表す4つのデング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物であり、任意にデング熱ウイルス株は、弱毒化生であり、対象は、9歳未満であり、及び/または対象の血清状態が不明または血清陰性であるときであり、0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
(i)デング熱血清型1は、少なくとも3.3log10pfu/0.5mLから任意に5.0log10pfu/0.5mLまでの濃度を有し、
(ii)デング熱血清型2は、少なくとも2.7log10pfu/0.5mLから任意に4.9log10pfu/0.5mLまでの濃度を有し、
(iii)デング熱血清型3は、少なくとも4.0log10pfu/0.5mLから任意に5.7log10pfu/0.5mLまでの濃度を有し、
(iv)デング熱血清型4は、少なくとも4.5log10pfu/0.5mLから任意に6.2log10pfu/0.5mLまでの濃度を有する、再構成された単位用量を対象とする。
所定の実施形態では、再構成された単位用量は、不明の血清状態の対象に投与され、及び/または本明細書に記載される単位用量が投与される前に対象が血清陽性であるかまたは血清陰性であるかを決定するための検査が行われていない。
所定の実施形態では、対象は、9歳未満であり、及び/または対象の血清状態は、不明または血清陰性である。所定のそのような実施形態では、対象は、9歳未満であり、対象の血清状態は、不明または血清陰性、好ましくは血清陰性である。
所定の実施形態では、方法は、安全である。所定のそのような実施形態では、対象は、9歳未満または4歳以上であり、及び/または対象の血清状態は、不明または血清陰性である。所定のそのような実施形態では、対象は、4歳以上であり、対象の血清状態は、不明または血清陰性、好ましくは血清陰性である。
所定の実施形態では、方法は、有効である。所定のそのような実施形態では、対象は、9歳未満であり、及び/または対象の血清状態は、不明または血清陰性である。所定のそのような実施形態では、対象は、9歳未満であり、対象の血清状態は、不明または血清陰性、好ましくは血清陰性である。
所定の実施形態では、デング熱血清型1及びデング熱血清型2は、それぞれ、pfu/0.5mLでの総濃度を基準として、互いに5%ポイント以内の濃度で存在し、及び/または合わせてpfu/0.5mLでの総濃度の約10%未満である。所定のそのような実施形態では、デング熱血清型3は、pfu/0.5mLでの総濃度の少なくとも約10%であり、及び/またはデング熱血清型4は、pfu/0.5mLでの総濃度の少なくとも約70%である。
所定の実施形態では、デング熱血清型4は、4つすべての血清型のうち組成物において最も高い濃度を表し、好ましくはpfu/0.5mLでの総濃度の少なくとも約70%を有し、デング熱血清型3は、4つすべての血清型のうち組成物において2番目に高い濃度を表し、好ましくはpfu/0.5mLでの総濃度の少なくとも約10%を有し、デング熱血清型1及びデング熱血清型2は、それぞれ、血清型3の濃度よりも低い濃度を表し、任意に合わせてpfu/0.5mLでの総濃度の約10%未満を表す。
所定の実施形態では、組成物は、少なくとも1つのキメラデング熱ウイルスを含む。所定のそのような実施形態では、組成物は、少なくとも1つの非キメラデング熱ウイルス及び少なくとも1つのキメラデング熱ウイルスを含む。
所定の実施形態では、対象は、ベースラインにおいてすべてのデング熱血清型に対して血清陰性であり、及び/または4歳から任意に60歳までである。所定のそのような実施形態では、対象は、4〜16歳、9歳未満、2歳から9歳未満、4歳から9歳未満、4〜5歳、6〜11歳、または12〜16歳である。他の実施形態では、対象は、ベースラインにおいて少なくとも1つのデング熱血清型に対して血清陽性であり、及び/または4歳から任意に60歳までである。所定のそのような実施形態では、対象は、4〜16歳、9歳未満、2歳から9歳未満、4歳から9歳未満、4〜5歳、6〜11歳、または12〜16歳である。
所定の実施形態では、方法は、四価デング熱ウイルス組成物の第1の単位用量の投与前に対象における過去のデング熱感染の決定を含まない。よって、所定の実施形態では、対象は、過去のデング熱感染の存在について検査されていない。
所定の実施形態では、デング熱血清型1は、キメラデング熱血清型2/1株であり、デング熱血清型2は、非キメラデング熱血清型2株であり、デング熱血清型3は、キメラデング熱血清型2/3株であり、デング熱血清型4は、キメラデング熱血清型2/4株であり、デング熱血清型1は、配列番号2のアミノ酸配列を有し、デング熱血清型2は、配列番号4のアミノ酸配列を有し、デング熱血清型3は、配列番号6のアミノ酸配列を有し、デング熱血清型4は、配列番号8のアミノ酸配列を有する。
所定の実施形態では、単位用量は、0.5mL中で測定された場合、約10%w/v〜約20%w/vのα,α−トレハロース二水和物または等モル量のα,α−トレハロースの他の形態、約0.5%w/v〜約1.5%w/vのポロキサマー407、約0.05%w/v〜約2%w/vのヒト血清アルブミン、及び約70mM〜140mMの塩化ナトリウムをさらに含む。所定のそのような実施形態では、単位用量は、0.5mL中で測定された場合、約15%(w/v)のα,α−トレハロース二水和物、約1%(w/v)のポロキサマー407、約0.1%(w/v)のヒト血清アルブミン、及び約100mMの塩化ナトリウムを含む。
所定の実施形態では、方法は、デング出血熱(DHF)またはデング熱ショック症候群(DSS)を予防するためのものである。
所定の実施形態では、対象は、デング熱流行地域の出身である。他の実施形態では、対象は、デング熱非流行地域の出身である。
所定の実施形態では、対象は、アジア太平洋または中南米の出身である。
所定の実施形態では、再構成された単位用量は、1日目及び90日目に2つの単位用量で少なくとも50人の対象の対象集団に皮下投与された場合、血清陽性率を提供し、対象集団の対象は、ベースラインにおいてすべてのデング熱血清型に対して血清陰性である。所定のそのような実施形態では、対象集団の少なくとも80%は、第1の単位用量の投与の少なくとも1ヶ月後、例えば、30日目に4つすべてのデング熱血清型について血清陽性であり、及び/または対象集団の少なくとも80%は、第2の単位用量の投与の前またはその時に、例えば、90日目に4つすべてのデング熱血清型について血清陽性であり、及び/または対象集団の少なくとも80%、または少なくとも85%または少なくとも90%、または少なくとも95%は、第2の単位用量の投与後、例えば、120日目に4つすべてのデング熱血清型について血清陽性であり、及び/または対象集団の少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも90%は、第2の単位用量の投与後、例えば、270日目に4つすべてのデング熱血清型について血清陽性である。所定のそのような実施形態では、対象集団の少なくとも80%は、第1の単位用量の投与の少なくとも1ヶ月後、例えば、30日目に、及び第2の単位用量の投与の前またはその時に、例えば、90日目に、及び第2の単位用量の投与後、例えば、120日目及び270日目に4つすべてのデング熱血清型について血清陽性である。
所定の実施形態では、再構成された単位用量は、1日目及び90日目に2つの単位用量で少なくとも100人の対象の対象集団に皮下投与された場合、血清陽性率を提供し、対象集団の対象は、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である20%〜40%の対象及びベースラインにおいて少なくとも1つのデング熱血清型に対して血清陽性である60%〜80%の対象を含み、120日目及び/または270日目において、対象集団の血清陰性部分における4つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率及び対象集団の血清陽性部分における4つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率は、10%ポイントを超えて逸脱せず、及び/または120日目において、対象集団の血清陰性部分における4つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率及び対象集団の血清陽性部分における4つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率は、5%ポイントを超えて逸脱しない。
所定の特定の実施形態では、本発明は、少なくともデング熱ワクチン組成物の第1及び第2の単位用量を対象に連続的に投与することを含む、対象におけるウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物であって、前記第1及び第2の単位用量は、3ヶ月以内にかつ少なくとも4週間隔てて、任意に約1日目及び約90日目に皮下投与され、デング熱ワクチン組成物は、デング熱血清型1、デング熱血清型2、デング熱血清型3及びデング熱血清型4を表す4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物であり、弱毒化デング熱ウイルス株は、キメラデング熱ウイルス及び少なくとも1つの非キメラデング熱ウイルスを含み、デング熱血清型1及びデング熱血清型2は、それぞれpfu/0.5mLでの総濃度を基準として互いに5%ポイント以内の濃度で存在し、及び/または合わせてpfu/0.5mLでの総濃度の約10%未満である、デング熱ワクチン組成物を対象とする。
所定の実施形態では、方法は、四価デング熱ウイルス組成物の第1の単位用量の投与前に対象の過去のデング熱感染の決定を含まず、方法は、安全かつ有効である。よって、所定の実施形態では、対象は、過去のデング熱感染の存在について検査されていない。
所定の実施形態では、デング熱血清型3は、pfu/0.5mLでの総濃度の少なくとも約10%であり、及び/またはデング熱血清型4は、pfu/0.5mLでの総濃度の少なくとも約70%である。
所定の実施形態では、デング熱血清型4は、4つすべての血清型のうち組成物において最も高い濃度を表し、好ましくはpfu/0.5mLでの総濃度の少なくとも約70%を有し、デング熱血清型3は、4つすべての血清型のうち組成物において2番目に高い濃度を表し、好ましくはpfu/0.5mLでの総濃度の少なくとも約10%を有し、デング熱血清型1及びデング熱血清型2は、それぞれ、血清型3の濃度よりも低い濃度を表し、任意に合わせてpfu/0.5mLでの総濃度の約10%未満を表す。
所定の実施形態では、デング熱血清型1は、キメラデング熱血清型2/1株であり、デング熱血清型2は、非キメラデング熱血清型2株であり、デング熱血清型3は、キメラデング熱血清型2/3株であり、デング熱血清型4は、キメラデング熱血清型2/4株であり、デング熱血清型1は、配列番号2のアミノ酸配列を有し、デング熱血清型2は、配列番号4のアミノ酸配列を有し、デング熱血清型3は、配列番号6のアミノ酸配列を有し、デング熱血清型4は、配列番号8のアミノ酸配列を有する。
所定の実施形態では、単位用量において、0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
(i)デング熱血清型1は、3.3log10pfu/0.5mL〜5.0log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(ii)デング熱血清型2は、2.7log10pfu/0.5mL〜4.9log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(iii)デング熱血清型3は、4.0log10pfu/0.5mL〜5.7log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(iv)デング熱血清型4は、4.5log10pfu/0.5mL〜6.2log10pfu/0.5mLの濃度を有し、任意に組成物は、0.5mL中で測定された場合、約15%(w/v)のα,α−トレハロース二水和物、約1%(w/v)のポロキサマー407、約0.1%(w/v)のヒト血清アルブミン、及び約100mMの塩化ナトリウムをさらに含む。
所定の実施形態では、単位用量は、腕の三角筋領域に投与される。
所定の実施形態では、組成物は、ベースラインにおける対象の血清状態を決定せずに投与され、投与は、ベースラインにおける血清状態に関係なく安全かつ有効である。
所定の実施形態では、対象は、ベースラインにおいてすべてのデング熱血清型に対して血清陰性であり、及び/または4歳から任意に60歳までである。所定のそのような実施形態では、対象は、4〜16歳、9歳未満、2歳から9歳未満、4歳から9歳未満、4〜5歳、6〜11歳、または12〜16歳である。特に、対象は、9歳未満であり、ベースラインにおいて4つすべてのデング熱血清型に対して血清陰性であり得る。他の実施形態では、対象は、ベースラインにおいて少なくとも1つのデング熱血清型に対して血清陽性であり、及び/または4歳から任意に60歳までである。所定のそのような実施形態では、対象は、4〜16歳、9歳未満、2歳から9歳未満、4歳から9歳未満、4〜5歳、6〜11歳、または12〜16歳である。特に、対象は、9歳未満であり、ベースラインにおいて少なくとも1つのデング熱血清型に対して血清陽性であり得る。所定の好ましい実施形態では、対象は、4〜5歳、6〜11歳または12〜16歳である。
所定の実施形態では、方法は、デング出血熱(DHF)またはデング熱ショック症候群(DSS)を予防するためのものである。
所定の実施形態では、対象は、デング熱流行地域またはデング熱非流行地域の出身である。
所定の実施形態では、対象は、アジア太平洋または中南米の出身である。
所定の実施形態では、組成物は、1日目及び90日目に2つの単位用量で少なくとも50人の対象の対象集団に皮下投与された場合、血清陽性率を提供し、対象集団の対象は、ベースラインにおいてすべてのデング熱血清型に対して血清陰性であり、特に第1の単位用量の投与の少なくとも1ヶ月後、例えば、30日目に対象集団の少なくとも80%は、4つすべてのデング熱血清型について血清陽性であり、及び/または対象集団の少なくとも80%は、第2の単位用量の投与の前またはその時に、例えば、90日目に4つすべてのデング熱血清型について血清陽性であり、及び/または対象集団の少なくとも80%、または少なくとも85%または少なくとも90%、または少なくとも95%は、第2の単位用量の投与後、例えば、120日目に4つすべてのデング熱血清型について血清陽性であり、及び/または対象集団の少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも90%は、第2の単位用量の投与後、例えば、270日目に4つすべてのデング熱血清型について血清陽性である。
所定の実施形態では、組成物は、1日目及び90日目に2つの単位用量で少なくとも100人の対象の対象集団に皮下投与された場合、血清陽性率を提供し、対象集団の対象は、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である20%〜40%の対象及びベースラインにおいて少なくとも1つのデング熱血清型に対して血清陽性である60%〜80%の対象を含み、120日目及び/または270日目において、対象集団の血清陰性部分における4つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率及び対象集団の血清陽性部分における4つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率は、10%ポイントを超えて逸脱せず、及び/または120日目において、対象集団の血清陰性部分における4つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率及び対象集団の血清陽性部分における4つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率は、5%ポイントを超えて逸脱しない。
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における幾何平均中和抗体力価(GMT)の所定の比が達成される、投与することを含む、対象集団におけるデング熱疾患(特にウイルス学的に確認可能なデング熱、VCD)を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の単位用量を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型2についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−2)及びデング熱血清型4についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−4)は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に少なくとも40人、または少なくとも50人、または少なくとも60人の対象において検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のGMT DENV−2:GMT DENV−4の比を提供する。これらの実施形態の一部では、GMT DENV−2:GMT DENV−1の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはGMT DENV−2:GMT DENV−3の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与することを含む、対象におけるデング熱疾患(特にウイルス学的に確認可能なデング熱、VCD)を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の単位用量を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目におけるデング熱血清型2についての中和抗体力価及びデング熱血清型4についての中和抗体力価は、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のDENV−2についての中和抗体力価:GMT DENV−4についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、DENV−2:DENV−1の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはDENV−2:DENV−3の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
対象集団の幾何平均中和抗体力価(GMT)または対象の中和抗体力価は、本明細書に開示されるマイクロ中和試験に従って、例えば、実施例2に記載の方法に従って決定される。
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量が、皮下注射によって投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象とする。これらの実施形態の一部によれば、皮下注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記使用のための本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単回単位用量が投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの再構成された単位用量が投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象とする。いくつかの実施形態では、2つの再構成された単位用量は、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0日目及び90日目または1日目及び90日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明の第3の再構成された単位用量が第2の投与の後に投与され得る。そのような第3の投与は、ブースターとして作用し得、第1の投与の6〜12ヶ月後、例えば、第1の投与の12ヶ月後、または第1の投与の12ヶ月後よりも遅く、例えば、第2の投与の12ヶ月(1年)後または第1もしくは第2の投与の5年以上後でさえ投与され得る。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、多くても2つの用量または1つの用量で投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象とする。
本発明の所定の実施形態では、対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である。本発明の所定の実施形態では、対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性であり、再構成された単位用量は、血清陰性対象に皮下注射によって投与される。
本発明の所定の他の実施形態では、対象は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象とする。これらの実施形態の一部では、対象または対象集団は、シンガポール、ドミニカ共和国、パナマ、フィリピン、コロンビア、プエルトリコまたはタイ、特にシンガポール、ドミニカ共和国、パナマ、またはフィリピンの出身である。他の実施形態では、対象または対象集団は、デング熱非流行地域の出身である。そのような対象集団またはそのような対象は、デング熱流行地域への渡航の状況下で本発明に従ってワクチン接種され得る。所定の実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、デング熱流行地域またはデング熱非流行地域の出身の対象または対象集団に皮下投与される。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、2〜60歳、または17歳超、または18歳超、または18〜60歳のものである、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量を対象とする。所定の実施形態では、対象または対象集団は、1〜17歳、または9歳未満、または4歳未満または2歳未満のものである。さらに特定の実施形態では、対象または対象集団は、21歳を超え、または21〜60歳、または21〜45歳の成人である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、血清陰性であり、デング熱流行地域の出身である。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、2歳未満、好ましくは2ヶ月〜2歳または2ヶ月〜1.5歳または2ヶ月〜1歳の小児対象または小児対象集団に投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象とする。これらの実施形態の一部によれば、小児対象または小児対象集団は、血清陰性であり、デング熱流行地域の出身である。
所定の実施形態では、本発明は、再構成された単位用量が、2歳未満、好ましくは2ヶ月〜2歳または2ヶ月〜1.5歳または2ヶ月〜1歳の小児対象または小児対象集団に皮下投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象とする。これらの実施形態の一部によれば、小児対象または小児対象集団は、血清陰性であり、デング熱流行地域の出身である。
上述した方法において使用するための単位用量は、見出し「単位用量」または「デング熱ワクチン組成物」下で上述されているデング熱ワクチン組成物の任意の単位用量であり得、見出し「デング熱ウイルス株」下で上述されている任意のデング熱ウイルス株を含む。
本発明は、部分的に、高齢対象におけるデング出血熱(DHF)及びデング熱ショック症候群(DSS)を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の単位用量を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、高齢対象が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記使用のための本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、高齢対象が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記使用のための本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの再構成された単位用量が投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象とする。いくつかの実施形態では、2つの再構成された単位用量は、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0/1日目及び90日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明の第3の再構成された単位用量が第2の投与の後に投与され得る。そのような第3の投与は、ブースターとして作用し得、第1の投与の6〜12ヶ月後、例えば、第1の投与の12ヶ月後、または第1の投与の12ヶ月後よりも遅く、例えば、第2の投与の12ヶ月(1年)後または第1もしくは第2の投与の5年以上後でさえ投与され得る。
本発明の所定の実施形態では、高齢対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である。本発明の所定の実施形態では、高齢対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性であり、再構成された単位用量は、血清陰性対象に皮下注射によって投与される。
本発明の所定の他の実施形態では、高齢対象は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、デング熱流行地域の出身の高齢対象に投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象とする。これらの実施形態の一部では、高齢対象は、シンガポール、ドミニカ共和国、パナマ、フィリピン、コロンビア、プエルトリコまたはタイ、特にシンガポール、ドミニカ共和国、パナマ、またはフィリピンの出身である。他の実施形態では、高齢対象は、デング熱非流行地域の出身である。そのような高齢対象は、デング熱流行地域への渡航の状況下で本発明に従ってワクチン接種され得る。所定の実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、デング熱流行地域またはデング熱非流行地域の出身の高齢対象に皮下投与される。
所定の実施形態では、本発明は、高齢対象が、少なくとも1つの慢性病態または疾患を有する、前記使用のための本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象とする。少なくとも1つの慢性病態または疾患は、糖尿病、高血圧、アレルギー、過去の脳卒中、虚血性心疾患、慢性腎障害及び慢性閉塞性肺疾患から選択され得る。
所定の実施形態では、本発明は、高齢対象が、免疫機能不全を有する、前記使用のための本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象とする。
デング熱疾患を予防するための薬剤の製造のための使用
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患(特にウイルス学的に確認可能なデング熱、VCD)を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量の使用を対象とする。
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患(特にウイルス学的に確認可能なデング熱、VCD)を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量の使用を対象とする。
そのため、本発明は、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患に対して対象に接種する方法のための薬剤の製造における血清型1、血清型2、血清型3及び血清型4を表す4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物の使用であって、特に四価デング熱ウイルス組成物は、キメラデング熱血清型2/1株及びデング熱血清型2株及びキメラデング熱血清型2/3株及びキメラデング熱血清型2/4株を含み、特にデング熱血清型2株は、野生型ウイルス株DEN−2 16681(配列番号11)から誘導され、以下のように少なくとも3つのヌクレオチドにおいてその野生型とは異なり、
d)5’−ノンコーディング領域(NCR)−57(nt−57 CからT):主要弱毒化遺伝子座
e)NS1−53 GlyからAsp(nt−2579 GからA):主要弱毒化遺伝子座
f)NS3−250 GluからVal(nt−5270 AからT):主要弱毒化遺伝子座、
3つのキメラデング熱株は、血清型2株に由来する構造タンパク質prM及びEを他のデング熱血清型に由来する対応する構造タンパク質に置き換え、以下のキメラデング熱株:
−DENV−2/1キメラ、
−DENV−2/3キメラ及び
−DENV−2/4キメラ
をもたらすことによって血清型2株から誘導される、使用を対象とする。
四価組成物の血清型に関するさらなる情報は、上記のセクション「デング熱ウイルス株」から誘導され得る。
本発明は、特に、そのような使用であって、四価デング熱ウイルス組成物は、
(i)少なくとも3.3log10pfu/0.5mlの濃度のデング熱血清型1、
(ii)少なくとも2.7log10pfu/0.5mlの濃度のデング熱血清型2、
(iii)少なくとも4.0log10pfu/0.5mlの濃度のデング熱血清型3、及び
(iv)少なくとも4.5log10pfu/0.5mlの濃度のデング熱血清型4
を含む単位用量の形態である、使用を対象とする。
本発明は、特に、そのような使用であって、単位用量は、凍結乾燥されており、0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
(i)少なくとも3.3log10pfu/0.5mlの濃度のデング熱血清型1、
(ii)少なくとも2.7log10pfu/0.5mlの濃度のデング熱血清型2、
(iii)少なくとも4.0log10pfu/0.5mlの濃度のデング熱血清型3、及び
(iv)少なくとも4.5log10pfu/0.5mlの濃度のデング熱血清型4
を含む、使用を対象とする。
本発明はまた、特に、そのような使用であって、薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)は、pfu/0.5mLの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、(ii)のpfu/0.5mLでの濃度は、10%未満であり、(iv)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも50%であり、(i)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも1%であり、(iii)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも8%、または少なくとも10%、または少なくとも12%、または少なくとも14%、または少なくとも16%、または少なくとも18%であり、対象は、好ましくは2〜17歳または4〜16歳である、使用を対象とする。
本発明はまた、特に、そのような使用であって、薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)は、pfu/0.5mLの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、(ii)のpfu/0.5mLでの濃度は、2%未満であり、(iv)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも50%であり、(i)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも1%であり、(iii)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも6%であり、対象は、好ましくは18〜60歳である、使用を対象とする。
四価組成物または単位用量に関するさらなる情報は、上記のセクション「デング熱ワクチン組成物」及び「単位用量」から誘導され得る。
一実施形態によれば、使用は、
(A)四価デング熱ウイルス組成物の第1の単位用量を対象に投与する工程、及び
(B)第1の単位用量の投与の3ヶ月以内に四価デング熱ウイルス組成物の第2の単位用量を対象に投与する工程
を含む、単位用量の2回のみの投与での一次ワクチン接種を含む方法を対象とする。
この実施形態によれば、3ヶ月以内の2つの用量の投与だけで、後のデング熱感染に対する有効な保護を提供するのに十分である。
そのような方法は好ましくは、両側95%信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず14〜16歳の少なくとも5,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第1の投与から投与スケジュールの第2の投与の18ヶ月後まで60%を超える、組み合わされたワクチン効力を提供する。
そのような方法はまた好ましくは、両側95%信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である14〜16歳の少なくとも1,500人または少なくとも2,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第2の投与の30日後から投与スケジュールの第2の投与の18ヶ月後まで45%を超える、組み合わされたワクチン効力を提供する。
所定の実施形態によれば、使用は、デング熱血清型2に起因し、及び/またはデング熱血清型1に起因するウイルス学的に確認可能なデング熱疾患に対する接種方法のためのものである。方法は、デング熱血清型2及びデング熱血清型1に対する極めて高い効力及びデング熱血清型2に対する最も高い効力を有する。
所定の実施形態では、本発明は、前記方法が、両側95%信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、血清型1に対するワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず4〜16歳の少なくとも1,500人、または少なくとも2,000人、または少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第2の投与の30日後から第2の投与の12〜18ヶ月後まで(例えば、12または18ヶ月で)25%を超える、ワクチン効力を有する、使用を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、30%を超え、35%を超え、40%を超え、45%を超え、50%を超え、または54%を超える。所定のそのような実施形態では、少なくとも1,500人の対象集団は、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性であり、下限は、35%を超える。所定のそのような実施形態では、血清陰性及び血清陽性の集団は、それぞれ、両側95%信頼区間で血清型1に対するワクチン効力であって、下限が、10%ポイント以内である、ワクチン効力を提供する。
所定の実施形態では、本発明は、前記方法が、第2の投与の30日後から第2の投与の12〜18ヶ月後(例えば、12または18ヶ月)まで、ベースラインにおける血清状態にかかわらず4〜16歳の少なくとも1,500人、または少なくとも2,000人、または少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、血清型1に対するワクチン効力を有する、前記使用を対象とする。所定のそのような実施形態では、ワクチン効力は、40%を超え、50%を超え、60%を超え、または65%を超える。所定のそのような実施形態では、少なくとも1,500人の対象集団は、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である。所定のそのような実施形態では、血清陰性及び血清陽性の集団は、それぞれ、5%ポイント以内の血清型1に対するワクチン効力を提供する。
所定の実施形態では、本発明は、前記方法が、両側95%信頼区間でウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、血清型2に対するワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず4〜16歳の少なくとも1,500人、または少なくとも2,000人、または少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第2の投与の30日後から第2の投与の12〜18ヶ月後まで(例えば、12または18ヶ月で)25%を超える、ワクチン効力を有する、前記使用を対象とする。所定のそのような実施形態では、下限は、50%を超え、60%を超え、70%を超え、80%を超え、または85%を超える。所定のそのような実施形態では、少なくとも1,500人の対象集団は、すべての血清型に対して血清陰性である。所定のそのような実施形態では、血清陰性及び血清陽性の集団は、それぞれ、両側95%信頼区間で血清型2に対するワクチン効力であって、下限が、5%ポイント以内である、ワクチン効力を提供する。
所定の実施形態では、本発明は、前記方法が、第2の投与の30日後から第2の投与の12〜18ヶ月後(例えば、12または18ヶ月)まで、ベースラインにおける血清状態にかかわらず4〜16歳の少なくとも1,500人、または少なくとも2,000人、または少なくとも5,000人の健康な対象(または少なくとも10,000人、または少なくとも15,000人の健康な対象)の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する上で、血清型2に対するワクチン効力を有する、前記使用を対象とする。所定のそのような実施形態では、ワクチン効力は、60%を超え、70%を超え、80%を超え、または90%を超える。所定のそのような実施形態では、少なくとも1,500人の対象集団は、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である。所定のそのような実施形態では、血清陰性及び血清陽性の集団は、それぞれ、5%ポイント以内の血清型2に対するワクチン効力を提供する。
方法の効力は、セクション「予防する方法、接種する方法」においてより詳細にさらに記載されている。
所定の実施形態では、単位用量は、再構成され、皮下注射によって投与される。これらの実施形態の一部によれば、皮下注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。
一実施形態によれば、そのような使用は、好ましくは投与の工程の前、間または後の任意の時点で対象における過去のデング熱感染の決定の工程を含まず、または対象の血清状態が、好ましくは投与の工程の前、間または後の任意の時点で不明である方法を対象とする。
本発明による方法は、ワクチン接種前の血清状態の検査を必要とせず、よって、即時の処置及び大流行制御を可能にする。所定の実施形態によれば、使用は、対象がデング熱大流行に曝露される方法のためのものである。所定のそのような実施形態では、大流行は、デング熱血清型2に起因し、及び/またはデング熱血清型1に起因する。
そのような方法の一実施形態によれば、対象は、血清有病率が不明であり、及び/または血清有病率が80%未満、または70%未満、または60%未満である地域の出身である。
そのような方法の一実施形態によれば、対象は、ベースラインにおいて血清陰性であり、血清有病率が血清型1及び/または血清型2に関して高い、すなわち、80%、または90%またはそれを超える地域の出身であり、またはその地域に渡航する。
この実施形態によれば、ワクチン及び対応する方法は、血清陰性及び血清陽性の対象にとって安全であり、よって、血清状態の分析も、過去のデング熱感染または地域における高い血清有病率の決定も必要としない。そのような方法は好ましくは、両側95%信頼区間で4つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも5,000人の健康な4〜16歳の対象集団において、好ましくはベースラインにおいて血清陰性である少なくとも1,500人の健康な4〜16歳の対象においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第1の投与から投与スケジュールの第2の投与の12〜18ヶ月後まで65%を超える、組み合わされたワクチン効力を提供する。好ましくは、4つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力の両側95%信頼区間は、血清陽性及び血清陰性の対象を比較した場合、10%ポイント以内または15%ポイント以内または20%ポイント以内の両側信頼区間の下限を提供する。方法は、好ましくは血清型1及び血清型2に関して安全であり、そのため、血清型1及び/または血清型2に起因する大流行の状況においてまたは血清陰性対象(例えば、渡航者)または血清型1及び/または血清型2に起因する極めて高い血清有病率(>80%)を有する地域における不明の血清状態を有する対象のためにでさえ使用され得る。
方法の安全性は、セクション「予防する方法、接種する方法」においてより詳細にさらに記載されている。
一実施形態によれば、そのような方法は、第1及び第2の単位用量の投与後に対象の熱性疾病に関する積極的監視を含まない。積極的監視中に、熱性疾病(連続した3日のうちの任意の2日における≧38℃の発熱として定義される)を有する任意の対象は、治験責任医師によってデング熱評価のための検査施設に戻るように求められる。対象/保護者は、対象/保護者に熱性疾病の場合にその検査施設に戻る彼らの義務を思い出させることによって熱性疾病の確実な特定を確保するために少なくとも週1回連絡される。この連絡は、各試験の検査施設において異なり得る適切な方法(例えば、電話、テキストメッセージ、自宅訪問、学校ベースの監視)を介して実行される。
一実施形態によれば、そのような方法は、デング熱中和抗体についてのGMTを含むワクチン免疫原性分析を含まない。
一実施形態によれば、そのような方法は、反応原性分析を含まない。そのような反応原性分析は、例えば、日誌カードの収集により各ワクチン接種後7日間及び14日間(ワクチン接種日が含まれる)それぞれ評価される非自発的局所AE(注射部位の疼痛、注射部位の紅斑、及び注射部位の腫れ)及び非自発的全身性AE(<6歳の小児:発熱、過敏性/癇癪、眠気及び食欲の喪失;≧6歳の小児:無力症、発熱、頭痛、不快感及び筋肉痛)に関する。
一実施形態によれば、方法は、積極的監視、免疫原性分析及び反応原性分析を含まない。
そのような実施形態によれば、ワクチン及び対応する接種方法は、安全であり、そのため、監視または分析のさらなる工程を必要としない。
上記の観点から、一実施形態によれば、使用は、
(A)過去のデング熱感染の決定をせずにデング熱感染に対する保護を必要とする四価デング熱ウイルス組成物の単位用量の投与にふさわしい対象を選択する工程、及び
(B)四価デング熱ウイルス組成物の第1の単位用量を対象に投与する工程、及び
(C)第1の単位用量の投与の3ヶ月以内に四価デング熱ウイルス組成物の第2の単位用量を対象に投与する工程
からなる一次ワクチン接種を含む方法を対象とする。
そのため、接種する方法は、過去のデング熱感染の決定をせずに終了する。しかしながら、方法はさらに、第2の単位用量の投与の少なくとも1年後に単位用量のブースター用量を任意に含む。
対象を選択することは、すべての種類の考慮を含み得るが、好ましくは過去のデング熱感染の決定を含まない場合がある。選択は、年齢、健康状態、及び感染の恐れの考慮を含み得る。感染の恐れは、対象が通常居住しているか、または渡航することを意図している地域における血清有病率、血清型特異的血清有病率及び大流行の状況または血清型特異的な大流行の状況の考慮を含む。対象は、その血清型1及び/または血清型2への曝露によりまたはそれが特定のデング熱血清型、すなわち、血清型1及び/または血清型2に対する保護を必要とするという事実により選択され得る。
本発明によれば、方法は、すべての種類の年齢の対象に適用可能である。一実施形態によれば、対象は、9歳未満、または4〜5歳、または6〜11歳または12〜16歳、または6〜16歳または4〜16歳、または2〜17歳、または9歳、または9歳超、または9〜17歳、または18〜45歳、または46〜60歳、または60歳超である。
所定のそのような実施形態によれば、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)を含む四価デング熱ウイルス組成物の単位用量は、薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)のpfu/0.5mLの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、(ii)のpfu/0.5mLでの濃度は、好ましくは10%未満であり、(iv)のpfu/0.5mLでの濃度は、好ましくは少なくとも50%であり、(i)のpfu/0.5mLでの濃度は、好ましくは少なくとも1%であり、(iii)のpfu/0.5mLでの濃度は、好ましくは少なくとも8%、またはより好ましくは少なくとも10%、または少なくとも12%、または少なくとも14%、または少なくとも16%、または少なくとも18%であり、対象は、2〜17歳または4〜16歳である。
所定のそのような実施形態によれば、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)を含む四価デング熱ウイルス組成物の単位用量は、薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)のpfu/0.5mLの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、(ii)のpfu/0.5mLでの濃度は、好ましくは2%未満であり、(iv)のpfu/0.5mLでの濃度は、好ましくは少なくとも50%であり、(i)のpfu/0.5mLでの濃度は、好ましくは少なくとも1%であり、(iii)のpfu/0.5mLでの濃度は、好ましくは少なくとも6%であり、対象は、18〜60歳である。
見出し「予防する方法」下で本明細書で上述した任意の方法は、それが明示的に以下に記述されているかどうかにかかわらず、そのような方法を用いて対象または対象集団におけるデング熱疾患を予防するための薬剤の製造のための単位用量の使用としても開示されているものと理解されたい。
さらに特定の実施形態は、以下に記載されている。
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における幾何平均中和抗体力価(GMT)の所定の比が達成される、投与することを含む、対象集団におけるデング熱疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量の使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型2についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−2)及びデング熱血清型4についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−4)は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に少なくとも40人、または少なくとも50人、または少なくとも60人の対象において検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のGMT DENV−2:GMT DENV−4の比を提供する。これらの実施形態の一部では、GMT DENV−2:GMT DENV−1の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはGMT DENV−2:GMT DENV−3の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与することを含む、対象におけるデング熱疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量の使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目におけるデング熱血清型2についての中和抗体力価及びデング熱血清型4についての中和抗体力価は、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のDENV−2についての中和抗体力価:GMT DENV−4についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、DENV−2:DENV−1の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはDENV−2:DENV−3の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価(GMT)または対象の中和抗体力価は、本明細書に開示されるマイクロ中和試験に従って、例えば、実施例2に記載の方法に従って決定される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、皮下注射によって投与される、前記使用を対象とする。これらの実施形態の一部によれば、皮下注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。
所定の実施形態では、本発明は、記載される発明の1つの再構成された単位用量が、皮下注射によって投与される、前記使用を対象とする。これらの実施形態の一部によれば、皮下注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの再構成された単位用量が投与される、前記使用を対象とする。一実施形態では、2つの単位用量は、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0日目及び90日目または1/0日目及び90日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明の第3の単位用量が第2の投与の後に投与され得る。そのような第3の投与は、ブースターとして作用し得、第1の投与の6〜12ヶ月後、例えば、第1の投与の12ヶ月後、または第1の投与の12ヶ月後よりも遅く、例えば、第2の投与の12ヶ月(1年)後または第1もしくは第2の投与の5年以上後でさえ投与され得る。
本発明の所定の実施形態では、対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である。
本発明の所定の他の実施形態では、対象は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
所定の実施形態では、本発明は、再構成された単位用量が、血清陰性対象に皮下注射によって投与される、前記使用を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、再構成された単位用量が、不明の血清状態の対象に投与され、及び/または単位用量が投与される前に対象が血清陽性であるかまたは血清陰性であるかを決定するための検査が行われていない、前記使用を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記使用を対象とする。これらの実施形態の一部では、対象または対象集団は、シンガポール、ドミニカ共和国、パナマ、フィリピン、コロンビア、プエルトリコまたはタイ、特にシンガポール、ドミニカ共和国、パナマ、またはフィリピンの出身である。他の実施形態では、対象または対象集団は、デング熱非流行地域の出身である。そのような対象集団または対象は、デング熱流行地域への渡航の状況下で本発明に従ってワクチン接種され得る。所定の実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、デング熱流行地域またはデング熱非流行地域の出身の対象または対象集団に皮下投与される。
所定の実施形態では、本発明は、対象が、2〜60歳または17歳超、または18歳超、または18〜60歳のものである、前記使用を対象とする。所定の実施形態では、対象は、1〜17歳、または9歳未満、または4歳未満または2歳未満である。さらなる実施形態では、対象または対象集団は、21歳超、または21〜60歳、または21〜45歳の成人である。これらの実施形態の一部によれば、対象は、血清陰性であり、デング熱流行地域の出身である。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、2歳未満、好ましくは2ヶ月齢〜2歳または2ヶ月齢〜1.5歳または2ヶ月齢〜1歳の小児対象または小児対象集団に投与される、前記使用を対象とする。これらの実施形態の一部によれば、小児対象または小児対象集団は、血清陰性であり、デング熱流行地域の出身である。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、2歳未満、好ましくは2ヶ月齢〜2歳または2ヶ月齢〜1.5歳または2ヶ月齢〜1歳の小児対象または小児対象集団に皮下投与される、前記使用を対象とする。これらの実施形態の一部によれば、小児対象または小児対象集団は、血清陰性であり、デング熱流行地域の出身である。
本発明は、部分的に、高齢対象におけるデング熱疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量の使用を対象とする。
本発明は、部分的に、高齢対象におけるデング出血熱(DHF)及びデング熱ショック症候群(DSS)を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量の使用を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、皮下注射によって投与される、前記使用を対象とする。これらの実施形態の一部によれば、皮下注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの再構成された単位用量が投与される、前記使用を対象とする。一実施形態では、2つの単位用量は、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0/1日目及び90日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明の第3の単位用量が第2の投与の後に投与され得る。そのような第3の投与は、ブースターとして作用し得、第1の投与の6〜12ヶ月後、例えば、第1の投与の12ヶ月後、または第1の投与の12ヶ月後よりも遅く、例えば、第2の投与の12ヶ月(1年)後または第1もしくは第2の投与の5年以上後でさえ投与され得る。
本発明の所定の実施形態では、高齢対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である。
本発明の所定の他の実施形態では、高齢対象は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
所定の実施形態では、本発明は、再構成された単位用量が、血清陰性高齢対象に皮下注射によって投与される、前記使用を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、デング熱流行地域の出身の高齢対象に投与される、前記使用を対象とする。これらの実施形態の一部では、高齢対象は、シンガポール、ドミニカ共和国、パナマ、フィリピン、コロンビア、プエルトリコまたはタイ、特にシンガポール、ドミニカ共和国、パナマ、またはフィリピンの出身である。他の実施形態では、高齢対象は、デング熱非流行地域の出身である。そのような高齢対象は、デング熱流行地域への渡航の状況下で本発明に従ってワクチン接種され得る。所定の実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、デング熱流行地域またはデング熱非流行地域の出身の高齢対象に皮下投与される。
所定の実施形態では、本発明は、高齢対象が、少なくとも1つの慢性病態または疾患を有する、前記使用を対象とする。少なくとも1つの慢性病態または疾患は、糖尿病、高血圧、アレルギー、過去の脳卒中、虚血性心疾患、慢性腎障害及び慢性閉塞性肺疾患から選択され得る。
所定の実施形態では、本発明は、高齢対象が、免疫機能不全を有する、前記使用を対象とする。
デング熱疾患及び黄熱病を予防する方法及び使用
予防方法
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患及び黄熱病を予防する方法を対象とする。よって、所定の実施形態では、本発明は、対象におけるデング熱疾患を予防する方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象に投与することを含み、方法は、黄熱病ワクチン、特にYF−17Dの対象への付随投与によって対象における黄熱病を予防することをさらに含む、方法を対象とする。
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患及び黄熱病を予防する方法を対象とする。よって、所定の実施形態では、本発明は、対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象集団に投与することを含み、方法は、黄熱病ワクチン、特にYF−17Dの対象集団への付随投与によって対象集団における黄熱病を予防することをさらに含む、方法を対象とする。
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患及び黄熱病を予防するための前記方法であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における幾何平均中和抗体力価(GMT)の所定の比が達成される、投与すること、及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dを対象集団に付随投与することを含む、方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型2についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−2)及びデング熱血清型4についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−4)は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に少なくとも40人、または少なくとも50人、または少なくとも60人の対象において検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のGMT DENV−2:GMT DENV−4の比を提供する。これらの実施形態の一部では、GMT DENV−2:GMT DENV−1の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはGMT DENV−2:GMT DENV−3の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患及び黄熱病を予防するための前記方法であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与すること、及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dを対象に付随投与することを含む、方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目におけるデング熱血清型2についての中和抗体力価及びデング熱血清型4についての中和抗体力価は、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のDENV−2についての中和抗体力価:DENV−4についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、DENV−2:DENV−1の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはDENV−2:DENV−3の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価(GMT)または対象の中和抗体力価は、マイクロ中和試験に従って、例えば、実施例2に記載の方法に従って決定される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dが同時に投与される、前記方法を対象とする。これらの実施形態の一部では、同時投与は、0日目または90日目、好ましくは0日目である。他の実施形態では、本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dの投与は、逐次行われる。
所定の実施形態では、本発明は、皮下注射によって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が投与され、黄熱病ワクチン、特にYF−17Dが投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、皮下注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dの皮下注射は、特にワクチンが同時に投与される場合、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの単位用量が投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明の2つの単位用量は、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0/1日目及び90日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第3の単位用量が第2の後に投与される。そのような第3の投与は、ブースターとして作用し得、第1の投与の6〜12ヶ月後、例えば、第1の投与の12ヶ月後、または第1の投与の12ヶ月後よりも遅く、例えば、第2の投与の12ヶ月(1年)後または第1もしくは第2の投与の5年以上後でさえ投与され得る。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの再構成された単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dの1つの用量が、特に以下のスケジュール
−0日目での前記黄熱病ワクチンの投与
−前記黄熱病ワクチンの投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは90日目での第1の再構成された単位用量の第1の投与、及び
−再構成された単位用量の前記第1の投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは180日目での第2の再構成された単位用量の第2の投与
に従って投与される、前記方法を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの再構成された単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dの1つの用量が、特に以下のスケジュール
−0日目での第1の再構成された単位用量の第1の投与、
−再構成された単位用量の前記第1の投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは90日目での第2の再構成された単位用量の第2の投与、及び
−再構成された単位用量の前記第2の投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは180日目での前記黄熱病ワクチンの投与
に従って投与される、前記方法を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの再構成された単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dの1つの用量が、特に以下のスケジュール
−0日目での第1の再構成された単位用量及び前記黄熱病ワクチンの同時投与、及び
−前記同時投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは90日目での第2の再構成された単位用量の第2の投与
に従って投与される、前記方法を対象とする。
好ましい実施形態では、黄熱病ワクチン及び本明細書に記載される発明の単位用量は、0日目に同時にまたは90日目に同時に投与される。
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が対象または対象集団に皮下投与され、黄熱病ワクチン、特にYF−17Dワクチンが対象または対象集団に皮下投与され、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dが、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dは、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に皮下投与される。他の実施形態では、対象または対象集団は、デング熱非流行地域の出身である。そのような対象集団またはそのような対象は、デング熱流行地域及び黄熱病流行地域への渡航の状況下で本発明に従ってワクチン接種され得る。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dが、17歳超、または18歳超、または18〜60歳の対象または対象集団に皮下投与される、前記方法を対象とする。さらなる実施形態では、対象または対象集団は、21歳超、または21〜60歳、または21〜45歳の成人である。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である。別の実施形態では、対象または対象集団は、デング熱非流行地域、好ましくはデング熱非流行及び黄熱病非流行地域の出身である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、4つすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
予防方法において使用するための単位用量
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の単位用量であって、方法はまた、黄熱病ワクチン、特にYF−17Dでの対象における黄熱病の予防を含む、単位用量を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患及び黄熱病をそれぞれ予防する方法において使用するための、本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dを対象とする。
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の単位用量であって、方法はまた、黄熱病ワクチン、特にYF−17Dでの対象集団における黄熱病の予防を含む、単位用量を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患及び黄熱病をそれぞれ予防する方法において使用するための、本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dを対象とする。
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における幾何平均中和抗体力価(GMT)の所定の比が達成される、投与すること、及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dを対象集団に付随投与することを含む、対象集団におけるデング熱疾患及び黄熱病を予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dを対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型2についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−2)及びデング熱血清型4についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−4)は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に少なくとも40人、または少なくとも50人、または少なくとも60人の対象において検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のGMT DENV−2:GMT DENV−4の比を提供する。これらの実施形態の一部では、GMT DENV−2:GMT DENV−1の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはGMT DENV−2:GMT DENV−3の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与すること、及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dを対象に付随投与することを含む、対象におけるデング熱疾患及び黄熱病を予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dを対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目におけるデング熱血清型2についての中和抗体力価及びデング熱血清型4についての中和抗体力価は、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のDENV−2についての中和抗体力価:DENV−4についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、DENV−2:DENV−1の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはDENV−2:DENV−3の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価(GMT)または対象の中和抗体力価は、マイクロ中和試験に従って、例えば、実施例2に記載の方法に従って決定される。
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量及び前記黄熱病ワクチンが同時に投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dを対象とする。これらの実施形態の一部では、同時投与は、0日目または90日目、好ましくは0日目である。他の実施形態では、前記単位用量及び前記黄熱病ワクチン、特にYF−17Dの投与は、逐次行われる。
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量が、皮下注射によって投与され、前記黄熱病ワクチンが、皮下注射によって投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dを対象とする。いくつかの実施形態によれば、皮下注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。これらの実施形態の一部によれば、前記単位用量の皮下注射及び前記黄熱病ワクチンの皮下注射は、特にワクチンが同時に投与される場合、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの再構成された単位用量が投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dを対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明の2つの単位用量は、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0/1日目及び90日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第3の再構成された単位用量が、第2の投与後に投与される。そのような第3の投与は、ブースターとして作用し得、第1の投与の6〜12ヶ月後、例えば、第1の投与の12ヶ月後、または第1の投与の12ヶ月後よりも遅く、例えば、第2の投与の12ヶ月(1年)後または第1もしくは第2の投与の5年以上後でさえ投与され得る。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの再構成された単位用量及び黄熱病ワクチンの1つの用量が、特に以下のスケジュール
−0日目での前記黄熱病ワクチンの投与、
−前記黄熱病ワクチンの投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは90日目での第1の再構成された単位用量の第1の投与、及び
−再構成された単位用量の前記第1の投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは180日目での第2の再構成された単位用量の第2の投与
に従って投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dを対象とする。
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの単位用量及び黄熱病ワクチンの1つの用量が、特に以下のスケジュール
−0日目での第1の再構成された単位の第1の投与、
−再構成された単位用量の前記第1の投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは90日目での第2の再構成された単位用量の第2の投与、及び
−再構成された単位用量の前記第2の投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは180日目での前記黄熱病ワクチンの投与
に従って投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dを対象とする。
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの単位用量及び黄熱病ワクチンの1つの用量が、特に以下のスケジュール
−0日目での第1の再構成された単位用量及び前記黄熱病ワクチンの同時投与、及び
−前記同時投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは90日目での第2の再構成された単位用量の第2の投与
に従って投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dを対象とする。
好ましい実施形態では、黄熱病ワクチン及び本明細書に記載される発明の単位用量は、0日目に同時にまたは90日目に同時に投与される。
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dを対象とする。所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量が、再構成され、対象または対象集団に皮下投与され、前記黄熱病ワクチンが、対象または対象集団に皮下投与され、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dを対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量及び前記黄熱病ワクチンが、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dを対象とする。所定の実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dは、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に皮下投与される。他の実施形態では、対象または対象集団は、デング熱非流行地域の出身である。そのような対象集団またはそのような対象は、デング熱流行地域及び黄熱病流行地域への渡航の状況下で本発明に従ってワクチン接種され得る。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dが、17歳超、または18歳超、または18〜60歳の対象または対象集団に皮下投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dを対象とする。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である。別の実施形態では、対象または対象集団は、デング熱非流行地域、好ましくはデング熱非流行及び黄熱病非流行地域の出身である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、4つすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
予防方法における薬剤の製造のための使用
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量の使用であって、対象における黄熱病を予防するための薬剤の製造のための黄熱病ワクチン、特にYF−17Dの使用をさらに含む、使用を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患及び黄熱病をそれぞれ予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dの使用を対象とする。
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量の使用であって、対象集団における黄熱病を予防するための薬剤の製造のための黄熱病ワクチン、特にYF−17Dの使用をさらに含む、使用を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患及び黄熱病をそれぞれ予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dの使用を対象とする。
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患及び黄熱病を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dの使用であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における幾何平均中和抗体力価(GMT)の所定の比が達成される、投与すること、及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dを対象集団に付随投与することを含む、使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型2についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−2)及びデング熱血清型4についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−4)は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に少なくとも40人、または少なくとも50人、または少なくとも60人の対象において検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のGMT DENV−2:GMT DENV−4の比を提供する。これらの実施形態の一部では、GMT DENV−2:GMT DENV−1の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはGMT DENV−2:GMT DENV−3の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患及び黄熱病を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dの使用であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与すること、及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dを対象に付随投与することを含む、使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目におけるデング熱血清型2についての中和抗体力価及びデング熱血清型4についての中和抗体力価は、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のDENV−2についての中和抗体力価:DENV−4についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、DENV−2:DENV−1の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはDENV−2:DENV−3の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価(GMT)または対象の中和抗体力価は、マイクロ中和試験に従って、例えば、実施例2に記載の方法に従って決定される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dが同時に投与される、前記使用を対象とする。これらの実施形態の一部では、同時投与は、0日目または90日目、好ましくは0日目である。他の実施形態では、本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dの投与は、逐次行われる。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、再構成され、皮下注射によって投与され、黄熱病ワクチン、特にYF−17Dが、皮下注射によって投与される、前記使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dの皮下注射は、特にワクチンが同時に投与される場合、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの再構成された単位用量が投与される、前記使用を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明の2つの単位用量は、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0/1日目及び90日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第3の単位用量が、第2の投与後に投与される。そのような第3の投与は、ブースターとして作用し得、第1の投与の6〜12ヶ月後、例えば、第1の投与の12ヶ月後、または第1の投与の12ヶ月後よりも遅く、例えば、第2の投与の12ヶ月(1年)後または第1もしくは第2の投与の5年以上後でさえ投与され得る。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dの1つの用量が、特に以下のスケジュール
−0日目での前記黄熱病ワクチンの投与、
−前記黄熱病ワクチンの投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは90日目での第1の再構成された単位用量の第1の投与、及び
−再構成された単位用量の前記第1の投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは180日目での第2の再構成された単位用量の第2の投与
に従って投与される、前記使用を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dの1つの用量が、特に以下のスケジュール
−0日目での第1の再構成された単位用量の第1の投与、
−再構成された単位用量の前記第1の投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは90日目での第2の再構成された単位用量の第2の投与、及び
−再構成された単位用量の前記第2の投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは180日目での前記黄熱病ワクチンの投与
に従って投与される、前記使用を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dの1つの用量が、特に以下のスケジュール
−0日目での第1の再構成された単位用量及び前記黄熱病ワクチンの同時投与、及び
−前記同時投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは90日目での第2の再構成された単位用量の第2の投与
に従って投与される、前記使用を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記使用を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、再構成され、対象または対象集団に皮下投与され、黄熱病ワクチン、特にYF−17Dが、対象または対象集団に皮下投与され、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、前記使用を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dが、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記使用を対象とする。所定の実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dは、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に皮下投与される。他の実施形態では、対象または対象集団は、デング熱非流行地域の出身である。そのような対象集団またはそのような対象は、デング熱流行地域及び黄熱病流行地域への渡航の状況下で本発明に従ってワクチン接種され得る。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dが、17歳超、または18歳超、または18〜60歳の対象または対象集団に皮下投与される、前記使用を対象とする。さらなる実施形態では、対象または対象集団は、21歳超、または21〜60歳、または21〜45歳の成人である。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である。別の実施形態では、対象または対象集団は、デング熱非流行地域、好ましくはデング熱非流行及び黄熱病非流行地域の出身である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、4つすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
デング熱疾患及びA型肝炎を予防する方法及び使用
予防方法
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患及びA型肝炎を予防する方法を対象とする。よって、所定の実施形態では、本発明は、対象におけるデング熱疾患を予防する方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象に投与することを含み、方法は、A型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)の対象への付随投与によって対象におけるA型肝炎を予防することをさらに含む、方法を対象とする。
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患及びA型肝炎を予防する方法を対象とする。よって、所定の実施形態では、本発明は、対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象集団に投与することを含み、方法は、A型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)の対象集団への付随投与によって対象集団におけるA型肝炎を予防することをさらに含む、方法を対象とする。
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患及びA型肝炎を予防するための前記方法であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における幾何平均中和抗体力価(GMT)の所定の比が達成される、投与すること、及びA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)を対象集団に付随投与することを含む、方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型2についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−2)及びデング熱血清型4についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−4)は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に少なくとも40人、または少なくとも50人、または少なくとも60人の対象において検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のGMT DENV−2:GMT DENV−4の比を提供する。これらの実施形態の一部では、GMT DENV−2:GMT DENV−1の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはGMT DENV−2:GMT DENV−3の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患及びA型肝炎を予防するための前記方法であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与すること、及びA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)を対象に付随投与することを含む、方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目におけるデング熱血清型2についての中和抗体力価及びデング熱血清型4についての中和抗体力価は、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のDENV−2についての中和抗体力価:DENV−4についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、DENV−2:DENV−1の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはDENV−2:DENV−3の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価(GMT)または対象の中和抗体力価は、マイクロ中和試験に従って、例えば、実施例2に記載の方法に従って決定される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)が同時に投与される、前記方法を対象とする。これらの実施形態の一部では、同時投与は、0日目または90日目、好ましくは0日目である。他の実施形態では、本明細書に記載される発明の単位用量及びA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)の投与は、逐次行われる。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、皮下注射によって投与され、A型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)が、筋肉内注射によって投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の皮下注射及びA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)の筋肉内注射は、特にワクチンが同時に投与される場合、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの単位用量が投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明の2つの単位用量は、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0/1日目及び90日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第3の単位用量が、第2の投与後に投与される。そのような第3の投与は、ブースターとして作用し得、第1の投与の6〜12ヶ月後、例えば、第1の投与の12ヶ月後、または第1の投与の12ヶ月後よりも遅く、例えば、第2の投与の12ヶ月(1年)後または第1もしくは第2の投与の5年以上後でさえ投与され得る。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの再構成された単位用量及びA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)の1つの用量は、特に以下のスケジュール
−0日目での第1の再構成された単位用量及び前記A型肝炎ワクチンの第1の同時投与、及び
−前記第1の同時投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは90日目での第2の再構成された単位用量の第2の投与
に従って投与される、前記方法を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、対象または対象集団に皮下投与され、A型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)が、対象または対象集団に筋肉内投与され、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)が、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、A型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)が筋肉内投与される。
いくつかの実施形態によれば、A型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)の第2の用量が投与される。A型肝炎ワクチンの第2の用量は、A型肝炎ワクチンの第1の投与の後に投与され得る。そのような第2の投与は、ブースターとして作用し得、A型肝炎ワクチンの第1の投与の9ヶ月後、例えば、270日目に投与され得る。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、A型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)が、17歳超、または18歳超、または18〜60歳の対象または対象集団に筋肉内投与される、前記方法を対象とする。さらなる実施形態では、対象または対象集団は、21歳超、または21〜60歳、または21〜45歳の成人である。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である。別の実施形態では、対象または対象集団は、デング熱非流行地域、好ましくはデング熱非流行及びA型肝炎非流行地域の出身である。所定の実施形態によれば、対象または対象集団は、4つすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
予防方法において使用するための単位用量
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の単位用量であって、方法はまた、A型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)での対象におけるA型肝炎の予防を含む、単位用量を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患及びA型肝炎をそれぞれ予防する方法において使用するための、本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)を対象とする。
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の単位用量であって、方法はまた、A型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)での対象集団におけるA型肝炎の予防を含む、単位用量を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患及びA型肝炎をそれぞれ予防する方法において使用するための、本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)を対象とする。
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における幾何平均中和抗体力価(GMT)の所定の比が達成される、投与すること、及びA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)を対象集団に付随投与することを含む、対象集団におけるデング熱疾患及びA型肝炎を予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型2についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−2)及びデング熱血清型4についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−4)は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に少なくとも40人、または少なくとも50人、または少なくとも60人の対象において検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のGMT DENV−2:GMT DENV−4の比を提供する。これらの実施形態の一部では、GMT DENV−2:GMT DENV−1の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはGMT DENV−2:GMT DENV−3の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
本発明は、部分的に、A型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)、及び少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与すること、及びA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)を対象に付随投与することを含む、対象におけるデング熱疾患及びA型肝炎を予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目におけるデング熱血清型2についての中和抗体力価及びデング熱血清型4についての中和抗体力価は、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のDENV−2についての中和抗体力価:DENV−4についての中和抗体力価の比を提供し、方法は、A型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)の対象への付随投与によって対象におけるA型肝炎を予防することをさらに含む。これらの実施形態の一部では、DENV−2:DENV−1の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはDENV−2:DENV−3の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価(GMT)または対象の中和抗体力価は、マイクロ中和試験に従って、例えば、実施例2に記載の方法に従って決定される。
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量及び前記A型肝炎ワクチンが同時に投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)を対象とする。これらの実施形態の一部では、同時投与は、0日目または90日目、好ましくは0日目である。他の実施形態では、前記単位用量及び前記A型肝炎ワクチンの投与は、逐次行われる。
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量が、皮下注射によって投与され、前記A型肝炎ワクチンが、筋肉内注射によって投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)を対象とする。いくつかの実施形態によれば、注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。これらの実施形態の一部によれば、前記単位用量の皮下注射及び前記A型肝炎ワクチンの筋肉内注射は、特にワクチンが同時に投与される場合、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの再構成された単位用量が投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明の2つの単位用量は、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0/1日目及び90日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第3の再構成された単位用量が、第2の投与後に投与される。そのような第3の投与は、ブースターとして作用し得、第1の投与の6〜12ヶ月後、例えば、第1の投与の12ヶ月後、または第1の投与の12ヶ月後よりも遅く、例えば、第2の投与の12ヶ月(1年)後または第1もしくは第2の投与の5年以上後でさえ投与され得る。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの再構成された単位用量及びA型肝炎ワクチンの1つの用量が、特に以下のスケジュール
−0日目での第1の再構成された単位用量及び前記A型肝炎ワクチンの用量の第1の同時投与、及び
−前記第1の同時投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは90日目での第2の再構成された単位用量の第2の投与
に従って投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量が、再構成され、対象または対象集団に皮下投与され、前記A型肝炎ワクチンが、対象または対象集団に筋肉内投与され、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量及び前記A型肝炎ワクチンが、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)を対象とする。所定の実施形態では、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、A型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)が筋肉内投与される。
所定の実施形態では、本発明は、A型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)のさらなる第2の用量が投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)を対象とする。A型肝炎ワクチンの第2の用量は、A型肝炎ワクチンの第1の投与の後に投与され得る。そのような第2の投与は、ブースターとして作用し得、A型肝炎ワクチンの第1の投与の9ヶ月後、例えば、270日目に投与され得る。
いくつかの実施形態では、本発明は、17歳超、または18歳超、または18〜60歳の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、A型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)が筋肉内投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)を対象とする。さらなる実施形態では、対象または対象集団は、21歳超、または21〜60歳、または21〜45歳の成人である。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である。別の実施形態では、対象または対象集団は、デング熱非流行地域、好ましくはデング熱非流行及びA型肝炎非流行地域の出身である。所定の実施形態によれば、対象または対象集団は、4つすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
予防方法における薬剤の製造のための使用
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量の使用であって、対象におけるA型肝炎を予防するための薬剤の製造のためのA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)の使用をさらに含む、使用を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患及びA型肝炎をそれぞれ予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)の使用を対象とする。
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量の使用であって、対象集団におけるA型肝炎を予防するための薬剤の製造のためのA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)の使用をさらに含む、使用を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患及びA型肝炎をそれぞれ予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)の使用を対象とする。
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患及びA型肝炎を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量及びA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)の使用であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における幾何平均中和抗体力価(GMT)の所定の比が達成される、投与すること、及びA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)を対象集団に付随投与することを含む、使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型2についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−2)及びデング熱血清型4についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−4)は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に少なくとも40人、または少なくとも50人、または少なくとも60人の対象において検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のGMT DENV−2:GMT DENV−4の比を提供する。これらの実施形態の一部では、GMT DENV−2:GMT DENV−1の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはGMT DENV−2:GMT DENV−3の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患及びA型肝炎を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量及びA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)の使用であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与すること、及びA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)を対象に付随投与することを含む、使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目におけるデング熱血清型2についての中和抗体力価及びデング熱血清型4についての中和抗体力価は、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のDENV−2についての中和抗体力価:DENV−4についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、DENV−2:DENV−1の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはDENV−2:DENV−3の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価(GMT)または対象の中和抗体力価は、マイクロ中和試験に従って、例えば、実施例2に記載の方法に従って決定される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)が同時に投与される、前記使用を対象とする。これらの実施形態の一部では、同時投与は、0日目または90日目、好ましくは0日目である。他の実施形態では、本明細書に記載される発明の単位用量及びA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)の投与は、逐次行われる。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、再構成され、皮下注射によって投与され、A型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)が、筋肉内注射によって投与される、前記使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。いくつかの実施形態によれば、本明細書に記載される発明の単位用量の皮下注射及びA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)の筋肉内注射は、特にワクチンが同時に投与される場合、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの再構成された単位用量が投与される、前記使用を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明の2つの単位用量は、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0/1日目及び90日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第3の単位用量が、第2の投与後に投与される。そのような第3の投与は、ブースターとして作用し得、第1の投与の6〜12ヶ月後、例えば、第1の投与の12ヶ月後、または第1の投与の12ヶ月後よりも遅く、例えば、第2の投与の12ヶ月(1年)後または第1もしくは第2の投与の5年以上後でさえ投与され得る。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの単位用量及びA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)の1つの用量が、特に以下のスケジュール
−0日目での第1の再構成された単位用量及び前記A型肝炎ワクチンの第1の同時投与、及び
−前記第1の同時投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは90日目での第2の再構成された単位用量の第2の投与
に従って投与される、前記使用を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記使用を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、再構成され、対象または対象集団に皮下投与され、A型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)が、対象または対象集団に筋肉内投与され、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、前記使用を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)が、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記使用を対象とする。所定の実施形態では、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、A型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)が筋肉内投与される。
所定の実施形態では、本発明は、A型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)のさらなる第2の用量が投与される、前記使用を対象とする。A型肝炎ワクチンの第2の用量は、A型肝炎ワクチンの第1の投与の後に投与され得る。そのような第2の投与は、ブースターとして作用し得、A型肝炎ワクチンの第1の投与の9ヶ月後、例えば、270日目に投与され得る。
所定の実施形態では、本発明は、17歳超、または18歳超、または18〜60歳の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、A型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)が筋肉内投与される、前記使用を対象とする。さらなる実施形態では、対象または対象集団は、21歳超、または21〜60歳、または21〜45歳の成人である。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である。別の実施形態では、対象または対象集団は、デング熱非流行地域、好ましくはデング熱非流行及びA型肝炎非流行地域の出身である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、4つすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
デング熱疾患及びHPV関連疾患を予防する方法及び使用
予防方法
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患及びHPV関連癌または生殖器疣を予防する方法を対象とする。よって、所定の実施形態では、本発明は、対象におけるデング熱疾患を予防する方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象に投与することを含み、方法は、HPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9の対象への付随投与によって対象におけるHPV関連癌または生殖器疣を予防することをさらに含む、方法を対象とする。
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患及びHPV関連癌または生殖器疣を予防する方法を対象とする。よって、所定の実施形態では、本発明は、対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象集団に投与することを含み、方法は、HPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9の対象集団への付随投与によって対象集団におけるHPV関連癌または生殖器疣を予防することをさらに含む、方法を対象とする。
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患及びHPV関連癌または生殖器疣を予防するための前記方法であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における幾何平均中和抗体力価(GMT)の所定の比が達成される、投与すること、及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9を対象集団に付随投与することを含む、方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型2についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−2)及びデング熱血清型4についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−4)は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に少なくとも40人、または少なくとも50人、または少なくとも60人の対象において検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のGMT DENV−2:GMT DENV−4の比を提供する。これらの実施形態の一部では、GMT DENV−2:GMT DENV−1の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはGMT DENV−2:GMT DENV−3の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患及びHPV関連癌または生殖器疣を予防するための前記方法であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与すること、及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9を対象に付随投与することを含む、方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目におけるデング熱血清型2についての中和抗体力価及びデング熱血清型4についての中和抗体力価は、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のDENV−2についての中和抗体力価:DENV−4についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、DENV−2:DENV−1の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはDENV−2:DENV−3の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価(GMT)または対象の中和抗体力価は、マイクロ中和試験に従って、例えば、実施例2に記載の方法に従って決定される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9が同時に投与される、前記方法を対象とする。これらの実施形態の一部では、同時投与は、0日目または90日目、好ましくは0日目である。他の実施形態では、本明細書に記載される発明の単位用量及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9の投与は、逐次行われる。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、皮下注射によって投与され、HPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9が、筋肉内注射によって投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明の単位用量の皮下注射及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9の筋肉内注射は、特にワクチンが同時に投与される場合、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの単位用量が投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明の2つの単位用量は、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0/1日目及び90日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第3の単位用量が第2の後に投与される。そのような第3の投与は、ブースターとして作用し得、第1の投与の6〜12ヶ月後、例えば、第1の投与の12ヶ月後、または第1の投与の12ヶ月後よりも遅く、例えば、第2の投与の12ヶ月(1年)後または第1もしくは第2の投与の5年以上後でさえ投与され得る。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの再構成された単位用量及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9の2つの用量が、特に以下のスケジュール
−0日目での第1の再構成された単位用量及び前記HPVワクチンの第1の用量の第1の同時投与、
−前記第1の同時投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは90日目での第2の再構成された単位用量の第2の投与、及び
−再構成された単位用量の前記第2の投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは180日目での前記HPVワクチンの第2の用量の第3の投与
に従って投与される、前記方法を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、対象または対象集団に皮下投与され、HPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9が、対象または対象集団に筋肉内投与され、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9が、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、HPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9が筋肉内投与される。
所定の実施形態では、本発明は、9〜26歳、好ましくは9〜15歳の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、HPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9が筋肉内投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、女性である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、4つすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
好ましい実施形態では、本発明は、対象におけるデング熱疾患及びHPV関連癌または生殖器疣を予防する方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の皮下注射及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9の筋肉内注射を上述した投与スケジュールに従って対象に投与することを含み、対象は、デング熱流行地域の出身の9〜15歳の女性対象である、方法を対象とする。
予防方法において使用するための単位用量
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の単位用量であって、方法はまた、対象におけるHPV関連癌または生殖器疣のHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9での予防を含む、単位用量を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患及びHPV関連癌または生殖器疣をそれぞれ予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9を対象とする。
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の単位用量であって、方法はまた、対象集団におけるHPV関連癌または生殖器疣のHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9での予防を含む、単位用量を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患及びHPV関連癌または生殖器疣をそれぞれ予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9を対象とする。
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における幾何平均中和抗体力価(GMT)の所定の比が達成される、投与すること、及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9を対象集団に付随投与することを含む、対象集団におけるデング熱疾患及びHPV関連癌または生殖器疣を予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型2についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−2)及びデング熱血清型4についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−4)は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に少なくとも40人、または少なくとも50人、または少なくとも60人の対象において検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のGMT DENV−2:GMT DENV−4の比を提供する。これらの実施形態の一部では、GMT DENV−2:GMT DENV−1の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはGMT DENV−2:GMT DENV−3の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与すること、及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9を対象に付随投与することを含む、対象におけるデング熱疾患及びHPV関連癌または生殖器疣を予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目におけるデング熱血清型2についての中和抗体力価及びデング熱血清型4についての中和抗体力価は、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のDENV−2についての中和抗体力価:DENV−4についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、DENV−2:DENV−1の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはDENV−2:DENV−3の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価(GMT)または対象の中和抗体力価は、マイクロ中和試験に従って、例えば、実施例2に記載の方法に従って決定される。
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量及び前記HPVワクチンが同時に投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9を対象とする。これらの実施形態の一部では、同時投与は、0日目または90日目、好ましくは0日目である。他の実施形態では、前記単位用量及び前記HPVワクチンの投与は、逐次行われる。
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量が、皮下注射によって投与され、前記HPVワクチンが、筋肉内注射によって投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9を対象とする。いくつかの実施形態によれば、注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。これらの実施形態の一部によれば、前記単位用量の皮下注射及び前記HPVワクチンの筋肉内注射は、特にワクチンが同時に投与される場合、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの再構成された単位用量が投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明の2つの単位用量は、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0/1日目及び90日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第3の再構成された単位用量が、第2の投与後に投与される。そのような第3の投与は、ブースターとして作用し得、第1の投与の6〜12ヶ月後、例えば、第1の投与の12ヶ月後、または第1の投与の12ヶ月後よりも遅く、例えば、第2の投与の12ヶ月(1年)後または第1もしくは第2の投与の5年以上後でさえ投与され得る。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの再構成された単位用量及びHPVワクチンの2つの用量が、特に以下のスケジュール
−0日目での第1の再構成された単位用量及び前記HPVワクチンの第1の用量の第1の同時投与、
−前記第1の同時投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは90日目での第2の再構成された単位用量の第2の投与、及び
−再構成された単位用量の前記第2の投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは180日目での前記HPVワクチンの第2の用量の第3の投与
に従って投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量が、再構成され、対象または対象集団に皮下投与され、前記HPVワクチンが、対象または対象集団に筋肉内投与され、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量及び前記HPVワクチンが、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9を対象とする。所定の実施形態では、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、HPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9が筋肉内投与される。
所定の実施形態では、本発明は、9〜25歳、好ましくは9〜15歳の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、HPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9が筋肉内投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9を対象とする。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、女性である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、4つすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の皮下注射及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9の筋肉内注射を上述した投与スケジュールに従って対象に投与することを含み、対象は、デング熱流行地域の出身の9〜15歳の女性対象である、対象におけるデング熱疾患及びHPV関連癌または生殖器疣を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の単位用量及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9を対象とする。
予防方法における薬剤の製造のための使用
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量の使用であって、対象におけるHPV関連癌または生殖器疣を予防するための薬剤の製造のためのHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9の使用をさらに含む、使用を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患及びHPV関連癌または生殖器疣をそれぞれ予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9の使用を対象とする。
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量の使用であって、対象集団におけるHPV関連癌または生殖器疣を予防するための薬剤の製造のためのHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9の使用をさらに含む、使用を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患及びHPV関連癌または生殖器疣をそれぞれ予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9の使用を対象とする。
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患及びHPV関連癌または生殖器疣を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9の使用であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における幾何平均中和抗体力価(GMT)の所定の比が達成される、投与すること、及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9を対象集団に付随投与することを含む、使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型2についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−2)及びデング熱血清型4についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−4)は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に少なくとも40人、または少なくとも50人、または少なくとも60人の対象において検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のGMT DENV−2:GMT DENV−4の比を提供する。これらの実施形態の一部では、GMT DENV−2:GMT DENV−1の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはGMT DENV−2:GMT DENV−3の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患及びHPV関連癌または生殖器疣を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9の使用であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与すること、及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9を対象に付随投与することを含む、使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目におけるデング熱血清型2についての中和抗体力価及びデング熱血清型4についての中和抗体力価は、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のDENV−2についての中和抗体力価:DENV−4についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、DENV−2:DENV−1の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはDENV−2:DENV−3の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価(GMT)または対象の中和抗体力価は、マイクロ中和試験に従って、例えば、実施例2に記載の方法に従って決定される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9が同時に投与される、前記使用を対象とする。これらの実施形態の一部では、同時投与は、0日目または90日目、好ましくは0日目である。他の実施形態では、本明細書に記載される発明の単位用量及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9の投与は、逐次行われる。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、再構成され、皮下注射によって投与され、HPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9が、筋肉内注射によって投与される、前記使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明の単位用量の皮下注射及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9の筋肉内注射は、特にワクチンが同時に投与される場合、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの再構成された単位用量が投与される、前記使用を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明の2つの単位用量は、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0/1日目及び90日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第3の単位用量が、第2の投与後に投与される。そのような第3の投与は、ブースターとして作用し得、第1の投与の6〜12ヶ月後、例えば、第1の投与の12ヶ月後、または第1の投与の12ヶ月後よりも遅く、例えば、第2の投与の12ヶ月(1年)後または第1もしくは第2の投与の5年以上後でさえ投与され得る。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの単位用量及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9の2つの用量が、特に以下のスケジュール
−0日目での第1の再構成された単位用量及び前記HPVワクチンの第1の用量の第1の同時投与、
−前記同時投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは90日目での第2の再構成された単位用量の第2の投与、及び
−再構成された単位用量の前記第2の投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは180日目での前記HPVワクチンの第2の用量の第3の投与
に従って投与される、前記使用を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記使用を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、再構成され、対象または対象集団に皮下投与され、HPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9が、対象または対象集団に筋肉内投与され、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、前記使用を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9が、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記使用を対象とする。所定の実施形態では、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、HPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9が筋肉内投与される。
所定の実施形態では、本発明は、9〜25歳、好ましくは9〜15歳の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、HPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9が筋肉内投与される、前記使用を対象とする。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、女性である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、4つすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の皮下注射及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9の筋肉内注射を上述した投与スケジュールに従って対象に投与することを含み、対象は、デング熱流行地域の出身の9〜15歳の女性対象である、対象におけるデング熱疾患及びHPV関連癌または生殖器疣を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9の使用を対象とする。
デング熱疾患ならびに麻疹、おたふく風邪及び風疹を予防する方法及び使用
予防方法
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患ならびに麻疹、おたふく風邪及び風疹を予防する方法を対象とする。よって、所定の実施形態では、本発明は、対象におけるデング熱疾患を予防する方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象に投与することを含み、方法は、MMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIの対象への付随投与によって対象における麻疹、おたふく風邪及び風疹を予防することをさらに含む、方法を対象とする。
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患ならびに麻疹、おたふく風邪及び風疹を予防する方法を対象とする。よって、所定の実施形態では、本発明は、対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象集団に投与することを含み、方法は、MMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIの対象集団への付随投与によって対象集団における麻疹、おたふく風邪及び風疹を予防することをさらに含む、方法を対象とする。
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患ならびに麻疹、おたふく風邪及び風疹を予防するための前記方法であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における幾何平均中和抗体力価(GMT)の所定の比が達成される、投与すること、及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIを対象集団に付随投与することを含む、方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型2についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−2)及びデング熱血清型4についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−4)は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に少なくとも40人、または少なくとも50人、または少なくとも60人の対象において検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のGMT DENV−2:GMT DENV−4の比を提供する。これらの実施形態の一部では、GMT DENV−2:GMT DENV−1の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはGMT DENV−2:GMT DENV−3の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患ならびに麻疹、おたふく風邪及び風疹を予防するための前記方法であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与すること、及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIを対象に付随投与することを含む、方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目におけるデング熱血清型2についての中和抗体力価及びデング熱血清型4についての中和抗体力価は、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のDENV−2についての中和抗体力価:DENV−4についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、DENV−2:DENV−1の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはDENV−2:DENV−3の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価(GMT)または対象の中和抗体力価は、マイクロ中和試験に従って、例えば、実施例2に記載の方法に従って決定される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIが同時に投与される、前記方法を対象とする。これらの実施形態の一部では、同時投与は、0日目または90日目、好ましくは0日目である。他の実施形態では、本明細書に記載される発明の単位用量及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIの投与は、逐次行われる。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、皮下注射によって投与され、MMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIが、皮下注射によって投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明の単位用量の皮下注射及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIの皮下注射は、特にワクチンが同時に投与される場合、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの単位用量が投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明の2つの単位用量は、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0/1日目及び90日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第3の単位用量が第2の後に投与される。そのような第3の投与は、ブースターとして作用し得、第1の投与の6〜12ヶ月後、例えば、第1の投与の12ヶ月後、または第1の投与の12ヶ月後よりも遅く、例えば、第2の投与の12ヶ月(1年)後または第1もしくは第2の投与の5年以上後でさえ投与され得る。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの再構成された単位用量及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIの2つの用量が、特に以下のスケジュール
−0日目での第1の再構成された単位用量及び前記MMRワクチンの第1の用量の第1の同時投与、
−前記第1の同時投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは90日目での第2の再構成された単位用量の第2の投与、及び
−第2の再構成された単位用量の前記第2の投与の後、例えば、前記第1の同時投与の3〜6年後の前記MMRワクチンの第2の用量の第3の投与
に従って投与される、前記方法を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIが、対象または対象集団に皮下投与され、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIが、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIは、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に皮下投与される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIが、1〜10歳、好ましくは2ヶ月齢〜7歳の対象または対象集団に皮下投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である。別の実施形態では、対象または対象集団は、デング熱非流行地域の出身である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、4つすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
予防方法において使用するための単位用量
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の単位用量であって、方法はまた、MMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIでの対象における麻疹、おたふく風邪及び風疹の予防を含む、単位用量を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患ならびに麻疹、おたふく風邪及び風疹をそれぞれ予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIを対象とする。
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の単位用量であって、方法はまた、MMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIでの対象集団における麻疹、おたふく風邪及び風疹の予防を含む、単位用量を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患ならびに麻疹、おたふく風邪及び風疹をそれぞれ予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIを対象とする。
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における幾何平均中和抗体力価(GMT)の所定の比が達成される、投与すること、及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIを対象集団に付随投与することを含む、対象集団におけるデング熱疾患ならびに麻疹、おたふく風邪及び風疹を予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIを対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型2についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−2)及びデング熱血清型4についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−4)は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に少なくとも40人、または少なくとも50人、または少なくとも60人の対象において検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のGMT DENV−2:GMT DENV−4の比を提供する。これらの実施形態の一部では、GMT DENV−2:GMT DENV−1の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはGMT DENV−2:GMT DENV−3の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与すること、及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIを対象に付随投与することを含む、対象におけるデング熱疾患ならびに麻疹、おたふく風邪及び風疹を予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIを対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目におけるデング熱血清型2についての中和抗体力価及びデング熱血清型4についての中和抗体力価は、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のDENV−2についての中和抗体力価:DENV−4についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、DENV−2:DENV−1の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはDENV−2:DENV−3の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価(GMT)または対象の中和抗体力価は、マイクロ中和試験に従って、例えば、実施例2に記載の方法に従って決定される。
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量及び前記MMRワクチンが同時に投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIを対象とする。これらの実施形態の一部では、同時投与は、0日目または90日目、好ましくは0日目である。他の実施形態では、前記単位用量及び前記MMRワクチンの投与は、逐次行われる。
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量が、皮下注射によって投与され、前記MMRワクチンが、皮下注射によって投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIを対象とする。いくつかの実施形態によれば、注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。これらの実施形態の一部によれば、前記単位用量の皮下注射及び前記MMRワクチンの皮下注射は、特にワクチンが同時に投与される場合、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの再構成された単位用量が投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIを対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明の2つの単位用量は、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0/1日目及び90日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第3の再構成された単位用量が、第2の投与後に投与される。そのような第3の投与は、ブースターとして作用し得、第1の投与の6〜12ヶ月後、例えば、第1の投与の12ヶ月後、または第1の投与の12ヶ月後よりも遅く、例えば、第2の投与の12ヶ月(1年)後または第1もしくは第2の投与の5年以上後でさえ投与され得る。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの再構成された単位用量及びMMRワクチンの2つの用量が、特に以下のスケジュール
−0日目での第1の再構成された単位用量及び前記MMRワクチンの第1の用量の第1の同時投与、
−前記第1の同時投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは90日目での第2の再構成された単位用量の第2の投与、及び
−第2の再構成された単位用量の前記第2の投与の後、例えば、前記第1の同時投与の3〜6年後の前記MMRワクチンの第2の用量の第3の投与
に従って投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIを対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIを対象とする。所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量が、再構成され、対象または対象集団に皮下投与され、前記MMRワクチンが、対象または対象集団に皮下投与され、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIを対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量及び前記MMRワクチンが、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIを対象とする。所定の実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIは、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に皮下投与される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIが、1〜10歳、好ましくは2ヶ月齢〜7歳の対象または対象集団に皮下投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIを対象とする。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である。別の実施形態では、対象または対象集団は、デング熱非流行地域の出身である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、4つすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
予防方法における薬剤の製造のための使用
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量の使用であって、対象における麻疹、おたふく風邪及び風疹を予防するための薬剤の製造のためのMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIの使用をさらに含む、使用を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患ならびに麻疹、おたふく風邪及び風疹をそれぞれ予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIの使用を対象とする。
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量の使用であって、対象集団における麻疹、おたふく風邪及び風疹を予防するための薬剤の製造のためのMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIの使用をさらに含む、使用を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患ならびに麻疹、おたふく風邪及び風疹をそれぞれ予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIの使用を対象とする。
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における幾何平均中和抗体力価(GMT)の所定の比が達成される、投与すること、及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIを対象集団に付随投与することを含む、対象集団におけるデング熱疾患ならびに麻疹、おたふく風邪及び風疹を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIの使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型2についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−2)及びデング熱血清型4についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−4)は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に少なくとも40人、または少なくとも50人、または少なくとも60人の対象において検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のGMT DENV−2:GMT DENV−4の比を提供する。これらの実施形態の一部では、GMT DENV−2:GMT DENV−1の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはGMT DENV−2:GMT DENV−3の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与すること、及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIを対象集団に付随投与することを含む、対象におけるデング熱疾患ならびに麻疹、おたふく風邪及び風疹を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIの使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目におけるデング熱血清型2についての中和抗体力価及びデング熱血清型4についての中和抗体力価は、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のDENV−2についての中和抗体力価:DENV−4についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、DENV−2:DENV−1の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはDENV−2:DENV−3の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価(GMT)または対象の中和抗体力価は、マイクロ中和試験に従って、例えば、実施例2に記載の方法に従って決定される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIが同時に投与される、前記使用を対象とする。これらの実施形態の一部では、同時投与は、0日目または90日目、好ましくは0日目である。他の実施形態では、本明細書に記載される発明の単位用量及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIの投与は、逐次行われる。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、再構成され、皮下注射によって投与され、MMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIが、皮下注射によって投与される、前記使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明の単位用量の皮下注射及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIの皮下注射は、特にワクチンが同時に投与される場合、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの再構成された単位用量が投与される、前記使用を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明の2つの単位用量は、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0/1日目及び90日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第3の単位用量が、第2の投与後に投与される。そのような第3の投与は、ブースターとして作用し得、第1の投与の6〜12ヶ月後、例えば、第1の投与の12ヶ月後、または第1の投与の12ヶ月後よりも遅く、例えば、第2の投与の12ヶ月(1年)後または第1もしくは第2の投与の5年以上後でさえ投与され得る。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの単位用量及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIの2つの用量が、特に以下のスケジュール
−0日目での第1の再構成された単位用量及び前記MMRワクチンの第1の用量の第1の同時投与、
−前記第1の同時投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは90日目での第2の再構成された単位用量の第2の投与、及び
−第2の再構成された単位用量の前記第2の投与の後、例えば、前記第1の同時投与の3〜6年後の前記MMRワクチンの第2の用量の第3の投与
に従って投与される、前記使用を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記使用を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、再構成され、対象または対象集団に皮下投与され、MMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIが、対象または対象集団に皮下投与され、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、前記使用を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIが、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記使用を対象とする。所定の実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIは、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に皮下投与される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIが、1〜10歳、好ましくは2ヶ月齢〜7歳の対象または対象集団に皮下投与される、前記使用を対象とする。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である。別の実施形態では、対象または対象集団は、デング熱非流行地域の出身である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、4つすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
デング熱疾患ならびに破傷風、ジフテリア、及び百日咳を予防する方法及び使用
予防方法
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患、ならびに破傷風、ジフテリア、及び百日咳を予防する方法を対象とする。よって、所定の実施形態では、本発明は、対象におけるデング熱疾患を予防する方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象に投与することを含み、方法は、Tdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)の対象への付随投与によって対象における破傷風、ジフテリア、及び百日咳を予防することをさらに含む、方法を対象とする。
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患、ならびに破傷風、ジフテリア、及び百日咳を予防する方法を対象とする。よって、所定の実施形態では、本発明は、対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象集団に投与することを含み、方法は、Tdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)の対象集団への付随投与によって対象集団における破傷風、ジフテリア、及び百日咳を予防することをさらに含む、方法を対象とする。
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患ならびに破傷風、ジフテリア、及び百日咳を予防するための前記方法であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における幾何平均中和抗体力価(GMT)の所定の比が達成される、投与すること、及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)を対象集団に付随投与することを含む、方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型2についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−2)及びデング熱血清型4についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−4)は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に少なくとも40人、または少なくとも50人、または少なくとも60人の対象において検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のGMT DENV−2:GMT DENV−4の比を提供する。これらの実施形態の一部では、GMT DENV−2:GMT DENV−1の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはGMT DENV−2:GMT DENV−3の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患ならびに破傷風、ジフテリア、及び百日咳を予防するための前記方法であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与すること、及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)を対象に付随投与することを含む、方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目におけるデング熱血清型2についての中和抗体力価及びデング熱血清型4についての中和抗体力価は、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のDENV−2についての中和抗体力価:GMT DENV−4についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、DENV−2:DENV−1の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはDENV−2:DENV−3の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価(GMT)または対象の中和抗体力価は、マイクロ中和試験に従って、例えば、実施例2に記載の方法に従って決定される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)が同時に投与される、前記方法を対象とする。これらの実施形態の一部では、同時投与は、0日目または90日目、好ましくは0日目である。他の実施形態では、本明細書に記載される発明の単位用量及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)の投与は、逐次行われる。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、皮下注射によって投与され、Tdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)が、筋肉内注射によって投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明の単位用量の皮下注射及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)の筋肉内注射は、特にワクチンが同時に投与される場合、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの単位用量が投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明の2つの単位用量は、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0/1日目及び90日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第3の単位用量が、第2の投与後に投与される。そのような第3の投与は、ブースターとして作用し得、第1の投与の6〜12ヶ月後、例えば、第1の投与の12ヶ月後、または第1の投与の12ヶ月後よりも遅く、例えば、第2の投与の12ヶ月(1年)後または第1もしくは第2の投与の5年以上後でさえ投与され得る。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの再構成された単位用量及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)の1つの用量が、特に以下のスケジュール:
−0日目での第1の再構成された単位用量及び前記Tdapワクチンの第1の同時投与、及び
−前記第1の同時投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは90日目での第2の再構成された単位用量の第2の投与
に従って投与される、前記方法を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、対象または対象集団に皮下投与され、Tdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)が、対象または対象集団に筋肉内投与され、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)が、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、Tdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)が筋肉内投与される。
所定の実施形態では、本発明は、10〜18歳の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、Tdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)が筋肉内投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、4つすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
好ましい実施形態では、本発明は、対象におけるデング熱疾患、ならびに破傷風、ジフテリア及び百日咳を予防する方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の皮下注射及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)の筋肉内注射を上述した投与スケジュールに従って対象に投与することを含み、対象は、10歳〜18歳の間であり、デング熱流行地域の出身である、方法を対象とする。
予防方法において使用するための単位用量
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の単位用量であって、方法はまた、Tdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)での対象における破傷風、ジフテリア、及び百日咳の予防を含む、単位用量を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患、ならびに破傷風、ジフテリア、及び百日咳をそれぞれ予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)を対象とする。
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の単位用量であって、方法はまた、Tdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)での対象集団における破傷風、ジフテリア、及び百日咳の予防を含む、単位用量を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患、ならびに破傷風、ジフテリア、及び百日咳をそれぞれ予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)を対象とする。
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における幾何平均中和抗体力価(GMT)の所定の比が達成される、投与すること、及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)を対象集団に付随投与することを含む、対象集団におけるデング熱疾患ならびに破傷風、ジフテリア、及び百日咳を予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型2についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−2)及びデング熱血清型4についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−4)は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に少なくとも40人、または少なくとも50人、または少なくとも60人の対象において検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のGMT DENV−2:GMT DENV−4の比を提供する。これらの実施形態の一部では、GMT DENV−2:GMT DENV−1の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはGMT DENV−2:GMT DENV−3の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与すること、及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)を対象に付随投与することを含む、対象におけるデング熱疾患ならびに破傷風、ジフテリア、及び百日咳を予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目におけるデング熱血清型2についての中和抗体力価及びデング熱血清型4についての中和抗体力価は、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のDENV−2についての中和抗体力価:GMT DENV−4についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、DENV−2:DENV−1の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはDENV−2:DENV−3の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価(GMT)または対象の中和抗体力価は、マイクロ中和試験に従って、例えば、実施例2に記載の方法に従って決定される。
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量及び前記Tdapワクチンが同時に投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)を対象とする。これらの実施形態の一部では、同時投与は、0日目または90日目、好ましくは0日目である。他の実施形態では、前記単位用量及び前記Tdapワクチンの投与は、逐次行われる。
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量が、皮下注射によって投与され、前記Tdapワクチンが、筋肉内注射によって投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)を対象とする。いくつかの実施形態によれば、注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。これらの実施形態の一部によれば、前記単位用量の皮下注射及び前記Tdapワクチンの筋肉内注射は、特にワクチンが同時に投与される場合、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの再構成された単位用量が、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0/1日目及び90日目に投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)を対象とする。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第3の再構成された単位用量が、第2の投与後に投与される。そのような第3の投与は、ブースターとして作用し得、第1の投与の6〜12ヶ月後、例えば、第1の投与の12ヶ月後、または第1の投与の12ヶ月後よりも遅く、例えば、第2の投与の12ヶ月(1年)後または第1もしくは第2の投与の5年以上後でさえ投与され得る。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの再構成された単位用量及びTdapワクチンの1つの用量が、特に以下のスケジュール
−0日目での第1の再構成された単位用量及び前記Tdapワクチンの第1の同時投与、及び
−前記第1の同時投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは90日目での第2の再構成された単位用量の第2の投与
に従って投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量が、再構成され、対象または対象集団に皮下投与され、前記Tdapワクチンが、対象または対象集団に筋肉内投与され、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量及び前記Tdapワクチンが、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)を対象とする。所定の実施形態では、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、Tdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)が筋肉内投与される。
所定の実施形態では、本発明は、10〜18歳の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、Tdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)が筋肉内投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)を対象とする。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、4つすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の皮下注射及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)の筋肉内注射を上述した投与スケジュールに従って対象に投与することを含み、対象は、10歳〜18歳のものであり、デング熱流行地域の出身である、対象におけるデング熱疾患ならびに破傷風、ジフテリア及び百日咳を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の単位用量及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)を対象とする。
予防方法における薬剤の製造のための使用
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量の使用であって、対象における破傷風、ジフテリア、及び百日咳を予防するための薬剤の製造のためのTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)の使用をさらに含む、使用を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患ならびに破傷風、ジフテリア、及び百日咳をそれぞれ予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)の使用を対象とする。
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量の使用であって、対象集団における破傷風、ジフテリア、及び百日咳を予防するための薬剤の製造のためのTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)の使用をさらに含む、使用を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患ならびに破傷風、ジフテリア、及び百日咳をそれぞれ予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載されるデング熱ワクチン接種組成物の単位用量及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)の使用を対象とする。
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における幾何平均中和抗体力価(GMT)の所定の比が達成される、投与すること、及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)を対象集団に付随投与することを含む、デング熱疾患ならびに破傷風、ジフテリア、及び百日咳を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)の使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型2についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−2)及びデング熱血清型4についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−4)は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に少なくとも40人、または少なくとも50人、または少なくとも60人の対象において検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のGMT DENV−2:GMT DENV−4の比を提供する。これらの実施形態の一部では、GMT DENV−2:GMT DENV−1の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはGMT DENV−2:GMT DENV−3の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与すること、及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)を対象に付随投与することを含む、対象におけるデング熱疾患ならびに破傷風、ジフテリア、及び百日咳を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)の使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目におけるデング熱血清型2についての中和抗体力価及びデング熱血清型4についての中和抗体力価は、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のDENV−2についての中和抗体力価:DENV−4についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、DENV−2:DENV−1の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはDENV−2:DENV−3の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価(GMT)または対象の中和抗体力価は、マイクロ中和試験に従って、例えば、実施例2に記載の方法に従って決定される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)が同時に投与される、前記使用を対象とする。これらの実施形態の一部では、同時投与は、0日目または90日目、好ましくは0日目である。他の実施形態では、本明細書に記載される発明の単位用量及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)の投与は、逐次行われる。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、再構成され、皮下注射によって投与され、Tdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)が、筋肉内注射によって投与される、前記使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明の単位用量の皮下注射及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)の筋肉内注射は、特にワクチンが同時に投与される場合、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの再構成された単位用量が投与される、前記使用を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明の2つの単位用量は、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0/1日目及び90日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第3の単位用量が、第2の投与後に投与される。そのような第3の投与は、ブースターとして作用し得、第1の投与の6〜12ヶ月後、例えば、第1の投与の12ヶ月後、または第1の投与の12ヶ月後よりも遅く、例えば、第2の投与の12ヶ月(1年)後または第1もしくは第2の投与の5年以上後でさえ投与され得る。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの単位用量及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)の1つの用量が、特に以下のスケジュール
−0日目での第1の再構成された単位用量及び前記Tdapワクチンの第1の同時投与、及び
−前記第1の同時投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは90日目での第2の再構成された単位用量の第2の投与
に従って投与される、前記使用を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記使用を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、再構成され、対象または対象集団に皮下投与され、Tdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)が、対象または対象集団に筋肉内投与され、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、前記使用を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)が、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記使用を対象とする。所定の実施形態では、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、Tdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)が筋肉内投与される。
所定の実施形態では、本発明は、10〜18歳の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、Tdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)が筋肉内投与される、前記使用を対象とする。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、4つすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の皮下注射及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)の筋肉内注射を上述した投与スケジュールに従って対象に投与することを含み、対象は、10歳〜18歳のものであり、デング熱流行地域の出身である、対象におけるデング熱疾患ならびに破傷風、ジフテリア及び百日咳を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)の使用を対象とする。
デング熱疾患ならびにジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びHaemophilus influenzae b型によって引き起こされる疾患を予防する方法及び使用
予防方法
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患ならびにジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びHaemophilus influenzae b型によって引き起こされる疾患を予防する方法を対象とする。よって、所定の実施形態では、本発明は、対象におけるデング熱疾患を予防する方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象に投与することを含み、方法は、DTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)の対象への付随投与によって対象におけるジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びHaemophilus influenzae b型によって引き起こされる疾患を予防することをさらに含む、方法を対象とする。
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患ならびにジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びHaemophilus influenzae b型によって引き起こされる疾患を予防する方法を対象とする。よって、所定の実施形態では、本発明は、対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象集団に投与することを含み、方法は、DTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)の対象集団への付随投与によって対象集団におけるジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びHaemophilus influenzae b型によって引き起こされる疾患を予防することをさらに含む、方法を対象とする。
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患ならびにジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びHaemophilus influenzae b型によって引き起こされる疾患を予防するための前記方法であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における幾何平均中和抗体力価(GMT)の所定の比が達成される、投与すること、及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)を対象集団に付随投与することを含む、方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型2についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−2)及びデング熱血清型4についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−4)は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に少なくとも40人、または少なくとも50人、または少なくとも60人の対象において検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のGMT DENV−2:GMT DENV−4の比を提供する。これらの実施形態の一部では、GMT DENV−2:GMT DENV−1の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはGMT DENV−2:GMT DENV−3の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患ならびにジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びHaemophilus influenzae b型によって引き起こされる疾患を予防するための前記方法であって、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与すること、及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)を対象に付随投与することを含む、方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目におけるデング熱血清型2についての中和抗体力価及びデング熱血清型4についての中和抗体力価は、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のDENV−2についての中和抗体力価:DENV−4についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、DENV−2:DENV−1の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはDENV−2:DENV−3の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価(GMT)または対象の中和抗体力価は、マイクロ中和試験に従って、例えば、実施例2に記載の方法に従って決定される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)が同時に投与される、前記方法を対象とする。これらの実施形態の一部では、同時投与は、0日目または90日目、好ましくは0日目である。他の実施形態では、本明細書に記載される発明の単位用量及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)の投与は、逐次行われる。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、皮下注射によって投与され、DTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)が、筋肉内注射によって投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態によれば、本明細書に記載される発明の単位用量は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。いくつかの実施形態によれば、本明細書に記載される発明の単位用量の皮下注射及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)の筋肉内注射は、異なる解剖学的部位に投与される。これらの実施形態の一部によれば、前記単位用量は、腕、好ましくは三角筋領域に皮下投与され、前記DTaP/IPV/Hibワクチンは、大腿、好ましくは大腿の前外側面に筋肉内投与される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの単位用量が投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明の2つの単位用量は、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0/1日目及び90日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第3の単位用量が第2の後に投与される。そのような第3の投与は、ブースターとして作用し得、第1の投与の6〜12ヶ月後、例えば、第1の投与の12ヶ月後、または第1の投与の12ヶ月後よりも遅く、例えば、第2の投与の12ヶ月(1年)後または第1もしくは第2の投与の5年以上後でさえ投与され得る。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの再構成された単位用量及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)の4つの用量が、特に以下のスケジュール
−0日目での第1の再構成された単位用量及び前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第1の用量の第1の同時投与、
−前記第1の同時投与の後、例えば、2ヶ月後、好ましくは60日目での前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第2の用量の第2の投与、
−前記第2の投与の後、例えば、第1の同時投与の3ヶ月後、好ましくは90日目での第2の再構成された単位用量の第3の投与、
−前記第3の投与の後、例えば、第1の同時投与の4ヶ月後、好ましくは120日目での前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第3の用量の第4の投与、及び
−前記第4の投与の後、例えば、9〜12ヶ月後、好ましくは390日目での前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第4の用量の第5の投与
に従って投与される、前記方法を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの再構成された単位用量及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)の4つの用量が、特に以下のスケジュール
−0日目での前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第1の用量の第1の投与、
−前記第1の投与の後、例えば、2ヶ月後、好ましくは60日目での前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第2の用量の第2の投与、
−前記第2の投与の後、例えば、第1の投与の4ヶ月後、好ましくは120日目での前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第3の用量の第3の投与、
−前記第3の投与の後、例えば、9〜12ヶ月後、好ましくは390日目での第1の再構成された単位用量及び前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第4の用量の第4の同時投与、及び
−前記第4の同時投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは480日目での第2の再構成された単位用量の第5の投与
に従って投与される、前記方法を対象とする。
いくつかの実施形態によれば、DTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)の第5の用量は、前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第4の用量の投与の後に投与される。この目的のため、Sanofi Pasteur製の商品名Quadracel(登録商標)で上市されている市販のジフテリア、破傷風、百日咳、及び急性灰白髄炎(DTaP−IPV)混合ワクチンが使用され得る。Quadracel(登録商標)は、吸着ジフテリア及び破傷風トキソイド及び無細胞性百日咳及び不活化ポリオウイルスワクチンであり、ジフテリア、破傷風、百日咳及び急性灰白髄炎に対する活性免疫付与のために適応される。Quadracel(登録商標)の単回用量は、Pentacel(登録商標)の4つの用量を摂取した小児においてジフテリア、破傷風、百日咳ワクチン接種(DTaP)シリーズにおける第5の用量として及び不活化ポリオウイルスワクチン接種(IPV)シリーズにおける第4または第5の用量として4歳から6歳の小児において使用するためのものである。したがって、いくつかの実施形態では、DTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Quadracel(登録商標)の第5の用量のさらなる第6の投与が、DTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)の第4の用量の投与の30〜57ヶ月後に行われ得る。
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、対象または対象集団に皮下投与され、DTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)が、対象または対象集団に筋肉内投与され、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)が、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、DTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)が筋肉内投与される。
所定の実施形態では、本発明は、2ヶ月〜4歳の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、DTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)が筋肉内投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である。他の実施形態では、対象または対象集団は、デング熱非流行地域の出身である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、4つすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
好ましい実施形態では、本発明は、対象におけるデング熱疾患ならびにジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びHaemophilus influenzae b型によって引き起こされる疾患を予防する方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の皮下注射及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)の筋肉内注射を上述した投与スケジュールのうちの1つに従って対象に投与することを含み、対象は、デング熱流行地域の出身の2ヶ月〜4歳の対象である、方法を対象とする。
予防方法において使用するための単位用量
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の単位用量であって、方法はまた、DTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)での対象におけるジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びHaemophilus influenzae b型によって引き起こされる疾患の予防を含む、単位用量を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患ならびにジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びHaemophilus influenzae b型によって引き起こされる疾患をそれぞれ予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)を対象とする。
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の単位用量であって、方法はまた、DTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)での対象集団におけるジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びHaemophilus influenzae b型によって引き起こされる疾患の予防を含む、単位用量を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患ならびにジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びHaemophilus influenzae b型によって引き起こされる疾患をそれぞれ予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)を対象とする。
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における幾何平均中和抗体力価(GMT)の所定の比が達成される、投与すること、及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)を対象集団に付随投与することを含む、対象集団におけるデング熱疾患ならびにジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びHaemophilus influenzae b型によって引き起こされる疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型2についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−2)及びデング熱血清型4についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−4)は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に少なくとも40人、または少なくとも50人、または少なくとも60人の対象において検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のGMT DENV−2:GMT DENV−4の比を提供する。これらの実施形態の一部では、GMT DENV−2:GMT DENV−1の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはGMT DENV−2:GMT DENV−3の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与すること、及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)を対象に付随投与することを含む、対象におけるデング熱疾患ならびにジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びHaemophilus influenzae b型によって引き起こされる疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目におけるデング熱血清型2についての中和抗体力価及びデング熱血清型4についての中和抗体力価は、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のDENV−2についての中和抗体力価:DENV−4についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、DENV−2:DENV−1の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはDENV−2:DENV−3の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価(GMT)または対象の中和抗体力価は、マイクロ中和試験に従って、例えば、実施例2に記載の方法に従って決定される。
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量及び前記DTaP/IPV/Hibワクチンが同時に投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)を対象とする。これらの実施形態の一部では、同時投与は、0日目または90日目、好ましくは0日目である。他の実施形態では、前記単位用量及び前記DTaP/IPV/Hibワクチンの投与は、逐次行われる。
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量が、皮下注射によって投与され、前記DTaP/IPV/Hibワクチンが、筋肉内注射によって投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)を対象とする。いくつかの実施形態によれば、前記単位用量は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。いくつかの実施形態によれば、本明細書に記載される発明の単位用量の皮下注射及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)の筋肉内注射は、異なる解剖学的部位に投与される。これらの実施形態の一部によれば、前記単位用量は、腕、好ましくは三角筋領域に皮下投与され、前記DTaP/IPV/Hibワクチンは、大腿、好ましくは大腿の前外側面に筋肉内投与される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの再構成された単位用量が投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明の2つの単位用量は、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0/1日目及び90日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第3の再構成された単位用量が、第2の投与後に投与される。そのような第3の投与は、ブースターとして作用し得、第1の投与の6〜12ヶ月後、例えば、第1の投与の12ヶ月後、または第1の投与の12ヶ月後よりも遅く、例えば、第2の投与の12ヶ月(1年)後または第1もしくは第2の投与の5年以上後でさえ投与され得る。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの再構成された単位用量及びDTaP/IPV/Hibワクチンの4つの用量が、特に以下のスケジュール
−0日目での第1の再構成された単位用量及び前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第1の用量の第1の同時投与、
−前記第1の同時投与の後、例えば、2ヶ月後、好ましくは60日目での前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第2の用量の第2の投与、
−前記第2の投与の後、例えば、第1の同時投与の3ヶ月後、好ましくは90日目での第2の再構成された単位用量の第3の投与、
−前記第3の投与の後、例えば、第1の同時投与の4ヶ月後、好ましくは120日目での前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第3の用量の第4の投与、及び
−前記第4の投与の後、例えば、9〜12ヶ月後、好ましくは390日目での前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第4の用量の第5の投与
に従って投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの再構成された単位用量及びDTaP/IPV/Hibワクチンの4つの用量が、特に以下のスケジュール
−0日目での前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第1の用量の第1の投与、
−前記第1の投与の後、例えば、2ヶ月後、好ましくは60日目での前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第2の用量の第2の投与、
−前記第2の投与の後、例えば、第1の投与の4ヶ月後、好ましくは120日目での前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第3の用量の第3の投与、
−前記第3の投与の後、例えば、9〜12ヶ月後、好ましくは390日目での第1の再構成された単位用量及び前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第4の用量の第4の同時投与、及び
−前記第4の同時投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは480日目での第2の再構成された単位用量の第5の投与
に従って投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)を対象とする。
いくつかの実施形態によれば、DTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)の第5の用量は、前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第4の用量の投与の後に投与される。この目的のため、Sanofi Pasteur製の商品名Quadracel(登録商標)で上市されている市販のジフテリア、破傷風、百日咳、及び急性灰白髄炎(DTaP−IPV)混合ワクチンが使用され得る。Quadracel(登録商標)は、吸着ジフテリア及び破傷風トキソイド及び無細胞性百日咳及び不活化ポリオウイルスワクチンであり、ジフテリア、破傷風、百日咳及び急性灰白髄炎に対する活性免疫付与のために適応される。Quadracel(登録商標)の単回用量は、Pentacel(登録商標)の4つの用量を摂取した小児においてジフテリア、破傷風、百日咳ワクチン接種(DTaP)シリーズにおける第5の用量として及び不活化ポリオウイルスワクチン接種(IPV)シリーズにおける第4または第5の用量として4歳から6歳の小児において使用するためのものである。したがって、いくつかの実施形態では、DTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Quadracel(登録商標)の第5の用量のさらなる第6の投与が、DTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)の第4の用量の投与の30〜57ヶ月後に行われ得る。
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量が、再構成され、対象または対象集団に皮下投与され、前記DTaP/IPV/Hibワクチンが、対象または対象集団に筋肉内投与され、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
所定の実施形態では、本発明は、前記単位用量及び前記DTaP/IPV/Hibワクチンが、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)を対象とする。所定の実施形態では、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、DTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)が筋肉内投与される。
所定の実施形態では、本発明は、2ヶ月齢〜4歳の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、DTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)が筋肉内投与される、前記使用のための本明細書に記載される発明の単位用量及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)を対象とする。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である。他の実施形態では、対象または対象集団は、デング熱非流行地域の出身である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、4つすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の皮下注射及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)の筋肉内注射を上述した投与スケジュールのうちの1つに従って対象に投与することを含み、対象は、デング熱流行地域の出身の2ヶ月齢〜4歳の対象である、対象におけるデング熱疾患ならびにジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びHaemophilus influenzae b型によって引き起こされる疾患を予防する方法において使用するための本明細書に記載される発明の単位用量及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)を対象とする。
予防方法における薬剤の製造のための使用
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量の使用であって、対象におけるジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びHaemophilus influenzae b型によって引き起こされる疾患を予防するための薬剤の製造のためのDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)の使用をさらに含む、使用を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象におけるデング熱疾患ならびにジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びHaemophilus influenzae b型によって引き起こされる疾患をそれぞれ予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)の使用を対象とする。
本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量の使用であって、対象集団におけるジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びHaemophilus influenzae b型によって引き起こされる疾患を予防するための薬剤の製造のためのDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)の使用をさらに含む、使用を対象とする。特に、本発明は、部分的に、対象集団におけるデング熱疾患ならびにジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びHaemophilus influenzae b型によって引き起こされる疾患をそれぞれ予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)の使用を対象とする。
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象集団に投与することであって、対象集団への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における幾何平均中和抗体力価(GMT)の所定の比が達成される、投与すること、及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)を対象集団に付随投与することを含む、対象集団におけるデング熱疾患ならびにジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びHaemophilus influenzae b型によって引き起こされる疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)の使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、デング熱血清型2についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−2)及びデング熱血清型4についての幾何平均中和抗体力価(GMT DENV−4)は、少なくとも本明細書に記載される発明の前記再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に少なくとも40人、または少なくとも50人、または少なくとも60人の対象において検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のGMT DENV−2:GMT DENV−4の比を提供する。これらの実施形態の一部では、GMT DENV−2:GMT DENV−1の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはGMT DENV−2:GMT DENV−3の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
本発明は、部分的に、少なくとも本明細書に記載される発明の第1の再構成された単位用量を対象に投与することであって、対象への前記第1の単位用量の投与後180日目または365目における中和抗体力価の所定の比が達成される、投与すること、及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)を対象に付随投与することを含む、対象におけるデング熱疾患ならびにジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びHaemophilus influenzae b型によって引き起こされる疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の単位用量及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)の使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、少なくとも本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目におけるデング熱血清型2についての中和抗体力価及びデング熱血清型4についての中和抗体力価は、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のDENV−2についての中和抗体力価:DENV−4についての中和抗体力価の比を提供する。これらの実施形態の一部では、DENV−2:DENV−1の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下であり、及び/またはDENV−2:DENV−3の中和抗体力価の比は、前記第1の再構成された単位用量の投与後180日目または365日目に20以下、または18以下、または15以下である。
いくつかの実施形態では、対象集団の幾何平均中和抗体力価(GMT)または対象の中和抗体力価は、マイクロ中和試験に従って、例えば、実施例2に記載の方法に従って決定される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)が同時に投与される、前記使用を対象とする。これらの実施形態の一部では、同時投与は、0日目または90日目、好ましくは0日目である。他の実施形態では、本明細書に記載される発明の単位用量及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)の投与は、逐次行われる。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、再構成され、皮下注射によって投与され、DTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)が、筋肉内注射によって投与される、前記使用を対象とする。いくつかの実施形態によれば、本明細書に記載される発明の単位用量は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与される。いくつかの実施形態によれば、本明細書に記載される発明の単位用量の皮下注射及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)の筋肉内注射は、異なる解剖学的部位に投与される。これらの実施形態の一部によれば、前記単位用量は、腕、好ましくは三角筋領域に皮下投与され、前記DTaP/IPV/Hibワクチンは、大腿、好ましくは大腿の前外側面に筋肉内投与される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの再構成された単位用量が投与される、前記使用を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される発明の2つの単位用量は、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0/1日目及び90日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明のさらなる第3の単位用量が、第2の投与後に投与される。そのような第3の投与は、ブースターとして作用し得、第1の投与の6〜12ヶ月後、例えば、第1の投与の12ヶ月後、または第1の投与の12ヶ月後よりも遅く、例えば、第2の投与の12ヶ月(1年)後または第1もしくは第2の投与の5年以上後でさえ投与され得る。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの単位用量及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)の4つの用量が、特に以下のスケジュール
−0日目での第1の再構成された単位用量及び前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第1の用量の第1の同時投与、
−前記第1の同時投与の後、例えば、2ヶ月後、好ましくは60日目での前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第2の用量の第2の投与、
−前記第2の投与の後、例えば、第1の同時投与の3ヶ月後、好ましくは90日目での第2の再構成された単位用量の第3の投与、
−前記第3の投与の後、例えば、第1の同時投与の4ヶ月後、好ましくは120日目での前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第3の用量の第4の投与、及び
−前記第4の投与の後、例えば、9〜12ヶ月後、好ましくは390日目での前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第4の用量の第5の投与
に従って投与される、前記使用を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの単位用量及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)の4つの用量が、特に以下のスケジュール
−0日目での前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第1の用量の第1の投与、
−前記第1の投与の後、例えば、2ヶ月後、好ましくは60日目での前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第2の用量の第2の投与、
−前記第2の投与の後、例えば、第1の投与の4ヶ月後、好ましくは120日目での前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第3の用量の第3の投与、
−前記第3の投与の後、例えば、9〜12ヶ月後、好ましくは390日目での第1の再構成された単位用量及び前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第4の用量の第4の同時投与、及び
−前記第4の同時投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは480日目での第2の再構成された単位用量の第5の投与
に従って投与される、前記使用を対象とする。
いくつかの実施形態によれば、DTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)の第5の用量は、前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第4の用量の投与の後に投与される。この目的のため、Sanofi Pasteur製の商品名Quadracel(登録商標)で上市されている市販のジフテリア、破傷風、百日咳、及び急性灰白髄炎(DTaP−IPV)混合ワクチンが使用され得る。Quadracel(登録商標)は、吸着ジフテリア及び破傷風トキソイド及び無細胞性百日咳及び不活化ポリオウイルスワクチンであり、ジフテリア、破傷風、百日咳及び急性灰白髄炎に対する活性免疫付与のために適応される。Quadracel(登録商標)の単回用量は、Pentacel(登録商標)の4つの用量を摂取した小児においてジフテリア、破傷風、百日咳ワクチン接種(DTaP)シリーズにおける第5の用量として及び不活化ポリオウイルスワクチン接種(IPV)シリーズにおける第4または第5の用量として4歳から6歳の小児において使用するためのものである。したがって、いくつかの実施形態では、DTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Quadracel(登録商標)の第5の用量のさらなる第6の投与が、DTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)の第4の用量の投与の30〜57ヶ月後に行われ得る。
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記使用を対象とする。所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、再構成され、対象または対象集団に皮下投与され、DTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)が、対象または対象集団に筋肉内投与され、対象または対象集団が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、前記使用を対象とする。他の実施形態では、対象または対象集団は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)が、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に投与される、前記使用を対象とする。所定の実施形態では、デング熱流行地域の出身の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、DTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)が筋肉内投与される。
所定の実施形態では、本発明は、2ヶ月〜4歳の対象または対象集団に、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が皮下投与され、DTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)が筋肉内投与される、前記使用を対象とする。いくつかの実施形態では、対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である。他の実施形態では、対象または対象集団は、デング熱非流行地域の出身である。これらの実施形態の一部によれば、対象または対象集団は、4つすべてのデング熱血清型について血清陰性である。
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の皮下注射及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)の筋肉内注射を上述した投与スケジュールのうちの1つに従って対象に投与することを含み、対象は、デング熱流行地域の出身の2ヶ月齢〜4歳の対象である、対象におけるデング熱疾患ならびにジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びHaemophilus influenzae b型によって引き起こされる疾患を予防するための薬剤の製造のための本明細書に記載されるデング熱ワクチン組成物の単位用量及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)の使用を対象とする。
複数の共ワクチン接種を使用する予防方法
複数の疾患が予防されるべき場合では、本発明による単位用量(TDV)は、少なくとも以下の組み合わせのいずれかで共投与され得る。
二重のワクチンの組み合わせ:
TDV+YF、TDV+A型肝炎、TDV+MMR、TDV+Tdap、TDV+DTap、またはTDV+HPV
三重のワクチンの組み合わせ:
TDV+YF+A型肝炎、TDV+YF+MMR、TDV+YF+Tdap、TDV+YF+Dtap、TDV+YF+HPV、TDV+A型肝炎+MMR、TDV+A型肝炎+Tdap、TDV+A型肝炎+DTap、TDV+A型肝炎+HPV、TDV+MMR+Tdap、TDV+MMR+DTap、TDV+MMR+HPV、TDV+Tdap+DTap、TDV+Tdap+HPV、またはTDV+DTap+HPV。
四重のワクチンの組み合わせ
TDV+YF+A型肝炎+MMR、TDV+YF+A型肝炎+Tdap、TDV+YF+A型肝炎+DTap、TDV+YF+A型肝炎+HPV、TDV+YF+MMR+Tdap、TDV+YF+MMR+DTap、TDV+YF+MMR+HPV、TDV+YF+Tdap+DTap、TDV+YF+Tdap+HPV、TDV+YF+DTap+HPV、TDV+A型肝炎+MMR+Tdap、TDV+A型肝炎+MMR+DTap、TDV+A型肝炎+MMR+HPV、TDV+A型肝炎+Tdap+DTap、TDV+A型肝炎+Tdap+HPV、TDV+A型肝炎+DTap+HPV、TDV+MMR+Tdap+DTap、TDV+MMR+Tdap+HPV、TDV+MMR+DTap+HPV、またはTDV+Tdap+DTap+HPV。
五重のワクチンの組み合わせ
TDV+YF+A型肝炎+MMR+Tdap、TDV+YF+A型肝炎+MMR+Dtap、TDV+YF+A型肝炎+MMR+HPV、TDV+YF+A型肝炎+Tdap+DTap、TDV+YF+A型肝炎+Tdap+HPV、TDV+YF+A型肝炎+DTap+HPV、TDV+YF+MMR+Tdap+DTap、TDV+YF+MMR+Tdap+HPV、TDV+YF+MMR+DTap+HPV、TDV+YF+Tdap+DTap+HPV、TDV+A型肝炎+MMR+Tdap+DTap、TDV+A型肝炎+MMR+Tdap+HPV、TDV+A型肝炎+MMR+DTap+HPV、TDV+A型肝炎+Tdap+Dtap+HPV、またはTDV+MMR+Tdap+DTap+HPV。
六重のワクチンの組み合わせ
TDV+YF+A型肝炎+MMR+Tdap+DTap、TDV+YF+A型肝炎+MMR+Tdap+HPV、TDV+YF+A型肝炎+MMR+DTap+HPV、TDV+YF+A型肝炎+Tdap+DTap+HPV、TDV+YF+MMR+Tdap+DTap+HPV、またはTDV+A型肝炎+MMR+Tdap+DTap+HPV。
七重のワクチンの組み合わせ
TDV+YF+A型肝炎+MMR+Tdap+DTap+HPV。
好ましい組み合わせは、例えば、TDV、YF及びMMRである。
他のデング熱ワクチンとのワクチン同時接種方法
本発明の所定の実施形態では、方法は、他のデング熱ワクチン、例えば、Dengvaxia(登録商標)との共投与を対象とする。Dengvaxia(登録商標)は、黄熱病骨格に基づく四価デング熱ワクチンCYD−TDV(Dengvaxia(登録商標)、Sanofi Pasteur、Lyon、France)であり、アジア及び中南米における小児の56〜61%のウイルス学的に確認されたデング熱(VCD)に対する全体的ワクチン効力(VE)の臨床的実証に基づいていくつかの国において認可されている(Capeding MR et al.Clinical efficacy and safety of a novel tetravalent dengue vaccine in healthy children in Asia:a phase 3,randomised,observer−masked,placebo−controlled trial.Lancet 2014,384:1358−65;Villar LA et al.Safety and immunogenicity of a recombinant tetravalent dengue vaccine in 9−16 year olds:a randomized,controlled,phase II trial in Latin America.Pediatr Infect Dis J 2013,32:1102−9)。これらの特定の株CYD1、CYD2、CYD3及びCYD4の調製は、国際特許出願WO98/37911、WO03/101397、WO07/021672、WO08/007021、WO08/047023及びWO08/065315に詳細に記載されており、それらの調製のためのプロセスの正確な記載のためにこれらに対する参照がなされ得る。CYD1、CYD2、CYD3及びCYD4のprM−E領域の対応するヌクレオチド配列は、WO2016034629で提供されており、配列番号は、表16に示されている。
他の渡航ワクチンとのワクチン同時接種方法
本発明の所定の実施形態では、方法は、コレラ、A型肝炎、E型肝炎、日本脳炎、髄膜炎疾患、狂犬病、ダニ媒介脳炎、腸チフス、及び黄熱病などの他の渡航ワクチンとの共投与を対象とする。
一実施形態によれば、本発明によるデング熱ワクチンは、上記のワクチンのすべてと共投与される。
一実施形態によれば、本発明によるデング熱ワクチンは、上記のワクチンの1つ以上と共投与される。
免疫反応を刺激する方法及び使用
免疫反応を刺激する方法
所定の実施形態では、本発明は、対象における4つすべてのデング熱血清型に対する免疫反応、好ましくはバランスのとれた免疫反応を刺激するための方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象に投与することを含む、方法を対象とする。
所定の実施形態では、方法は、対象または対象集団における4つすべてのデング熱血清型に対する免疫反応、好ましくはバランスのとれた免疫反応を刺激するために投与されるデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量/四価デング熱ウイルス組成物を含み、再構成された単位用量は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価ウイルス組成物を含み、本明細書に記載の単位用量は、凍結乾燥されており、0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、再構成された単位用量が得られ、再構成された単位用量は、
(i)少なくとも3.3log10pfu/0.5mlの濃度のキメラデング熱血清型2/1株などのデング熱血清型1、
(ii)少なくとも2.7log10pfu/0.5mlの濃度のデング熱血清型2株などのデング熱血清型2、
(iii)少なくとも4.0log10pfu/0.5mlの濃度のキメラデング熱血清型2/3株などのデング熱血清型3、及び
(vi)少なくとも4.5log10pfu/0.5mlの濃度のキメラデング熱血清型2/4株などのデング熱血清型4
を含む。
再構成された単位用量/四価デング熱ウイルス組成物は、本発明の免疫反応を刺激する方法において使用され、薬学的に許容可能な希釈剤で単位用量を再構成すると、デング熱血清型(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)は、pfu/0.5mLの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、(ii)のpfu/0.5mLでの濃度は、2%未満であり、(iv)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも50%であり、(i)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも1%であり、(iii)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも6%であり、対象または対象集団は、18〜60歳のものであることが好ましい。
別の好ましい実施形態では、再構成された単位用量/四価デング熱ウイルス組成物は、本発明の免疫反応を刺激する方法において使用され、薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、デング熱血清型(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)は、pfu/0.5mLの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、(ii)のpfu/0.5mLでの濃度は、10%未満であり、(iv)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも50%であり、(i)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも1%であり、(iii)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも8%であり、対象または対象集団は、2〜17歳のものである。
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱ウイルスの4つすべての血清型に対する免疫反応を刺激するための方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を皮下注射によって対象に投与することを含む、方法を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、デング熱ウイルスの4つすべての血清型に対する免疫反応が、バランスがとれている、前記方法を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、再構成された単位用量が、腕、好ましくは腕の三角筋領域に皮下注射によって投与される、前記方法を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、対象が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記方法を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの再構成された単位用量が投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態では、2つの再構成された用量は、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0日目及び90日目または1日目及び90日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明の第3の単位用量が、前記第1の単位用量の投与の6〜12ヶ月後、例えば、第1の投与の12ヶ月後、または第1の投与の12ヶ月後よりも遅く、例えば、第2の投与の12ヶ月後に投与される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、デング熱流行地域の出身の対象に投与される、前記方法を対象とする。これらの実施形態の一部では、対象は、シンガポール、ドミニカ共和国、パナマ、フィリピン、コロンビア、プエルトリコまたはタイ、特にシンガポール、ドミニカ共和国、パナマ、またはフィリピンの出身である。他の実施形態では、対象は、デング熱非流行地域の出身である。そのような対象は、デング熱流行地域への渡航の状況下で本発明によるワクチン接種に供され得る。所定の実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、デング熱流行地域またはデング熱非流行地域の出身である対象に皮下投与される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である対象に皮下投与される、前記方法を対象とする。他の実施形態では、対象は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
所定の実施形態では、本発明は、対象の中和抗体力価が、少なくとも前記単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の前記単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型4の中和抗体力価に対する比を提供する、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、対象の前記中和抗体力価は、20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型1の中和抗体力価に対する比、及び/または20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型3の中和抗体力価に対する比をさらに提供する。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、2〜60歳、または17歳超、または18歳超、または18〜60歳の対象に投与される、前記方法を対象とする。所定の実施形態では、対象は、1〜17歳、または9歳未満、または4歳未満または2歳未満である。さらなる実施形態では、対象または対象集団は、21歳超、または21〜60歳、または21〜45歳の成人である。これらの実施形態の一部によれば、対象は、血清陰性であり、デング熱流行地域の出身である。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、2歳未満、好ましくは2ヶ月齢〜2歳または2ヶ月齢〜1.5歳または2ヶ月齢〜1歳の小児対象に投与される、前記方法を対象とする。これらの実施形態の一部によれば、小児対象は、血清陰性であり、デング熱流行地域の出身である。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、2歳未満、好ましくは2ヶ月齢〜2歳または2ヶ月齢〜1.5歳または2ヶ月齢〜1歳の小児対象に皮下投与される、前記方法を対象とする。これらの実施形態の一部によれば、小児対象は、血清陰性であり、デング熱流行地域の出身である。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、別のワクチンと付随投与される、前記方法を対象とする。一実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、黄熱病ワクチン、特にYF−17Dと付随投与される。本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、先のセクションに記載されているように、黄熱病ワクチン、特にYF−17Dと付随投与されることが特に好ましい。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、別のワクチンと付随投与される、前記方法を対象とする。一実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、HPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9と付随投与される。本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、先のセクションに記載されているように、HPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9と付随投与されることが特に好ましい。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、別のワクチンと付随投与される、前記方法を対象とする。一実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、MMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIと付随投与される。本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、先のセクションに記載されているように、MMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIと付随投与されることが特に好ましい。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、別のワクチンと付随投与される、前記方法を対象とする。一実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、DTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)と付随投与される。本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、先のセクションに記載されているように、DTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)と付随投与されることが特に好ましい。
所定の実施形態では、本発明は、高齢対象における4つすべてのデング熱血清型に対する免疫反応、好ましくはバランスのとれた免疫反応を刺激するための方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を高齢対象に投与することを含む、方法を対象とする。
本発明は、部分的に、高齢対象におけるデング熱ウイルスの4つすべての血清型に対する免疫反応を刺激するための方法であって、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を皮下注射によって高齢対象に投与することを含む、方法を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、デング熱ウイルスの4つすべての血清型に対する免疫反応が、バランスがとれている、前記方法を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、再構成された単位用量が、腕、好ましくは腕の三角筋領域に皮下注射によって投与される、前記方法を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、高齢対象が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記方法を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの再構成された単位用量が投与される、前記方法を対象とする。いくつかの実施形態では、2つの再構成された用量は、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0日目及び90日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、本明細書に記載される発明の第3の単位用量が、前記第1の単位用量の投与の6〜12ヶ月後、例えば、第1の投与の12ヶ月後、または第1の投与の12ヶ月後よりも遅く、例えば、第2の投与の12ヶ月後に投与される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、デング熱流行地域の出身の高齢対象に投与される、前記方法を対象とする。これらの実施形態の一部では、高齢対象は、シンガポール、ドミニカ共和国、パナマ、フィリピン、コロンビア、プエルトリコまたはタイ、特にシンガポール、ドミニカ共和国、パナマ、またはフィリピンの出身である。他の実施形態では、高齢対象は、デング熱非流行地域の出身である。そのような高齢対象は、デング熱流行地域への渡航の状況下で本発明によるワクチン接種に供され得る。所定の実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、デング熱流行地域またはデング熱非流行地域の出身である高齢対象に皮下投与される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である高齢対象に皮下投与される、前記方法を対象とする。他の実施形態では、高齢対象は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
所定の実施形態では、本発明は、高齢対象が、少なくとも1つの慢性病態または疾患を有する、前記方法を対象とする。少なくとも1つの慢性病態または疾患は、糖尿病、高血圧、アレルギー、過去の脳卒中、虚血性心疾患、慢性腎障害及び慢性閉塞性肺疾患から選択され得る。
所定の実施形態では、本発明は、高齢対象が、免疫機能不全を有する、前記方法を対象とする。
免疫反応を刺激するための薬剤の製造のための使用
本発明は、部分的に、対象におけるデング熱ウイルスの4つすべての血清型に対する免疫反応を刺激するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の使用を対象とする。一実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、皮下注射によって投与される。
所定の実施形態では、本発明は、対象または対象集団におけるデング熱ウイルスの4つすべての血清型に対する免疫反応を刺激するための薬剤の製造のためのデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量/四価デング熱ウイルス組成物の使用であって、再構成された単位用量は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価ウイルス組成物を含み、本明細書に記載される単位用量は、凍結乾燥されており、0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、再構成された単位用量が得られ、再構成された単位用量は、
(i)少なくとも3.3log10pfu/0.5mlの濃度のキメラデング熱血清型2/1株などのデング熱血清型1、
(ii)少なくとも2.7log10pfu/0.5mlの濃度のデング熱血清型2株などのデング熱血清型2、
(iii)少なくとも4.0log10pfu/0.5mlの濃度のキメラデング熱血清型2/3株などのデング熱血清型3、及び
(vi)少なくとも4.5log10pfu/0.5mlの濃度のキメラデング熱血清型2/4株などのデング熱血清型4
を含む、使用を対象とする。
対象または対象集団におけるデング熱ウイルスの4つすべての血清型に対する免疫反応を刺激するための方法における薬剤の製造のための再構成された単位用量/四価デング熱ウイルス組成物の使用は、薬学的に許容可能な希釈剤で単位用量を再構成すると得られ、デング熱血清型(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)は、pfu/0.5mLの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、(ii)のpfu/0.5mLでの濃度は、2%未満であり、(iv)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも50%であり、(i)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも1%であり、(iii)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも6%であり、対象または対象集団は、18〜60歳のものであることが好ましい。
別の好ましい実施形態では、対象または対象集団におけるデング熱ウイルスの4つすべての血清型に対する免疫反応を刺激するための方法における薬剤の製造のための再構成された単位用量/四価デング熱ウイルス組成物の使用は、薬学的に許容可能な希釈剤で本明細書に記載の単位用量を再構成すると得られ、デング熱血清型(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)は、pfu/0.5mLの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、(ii)のpfu/0.5mLでの濃度は、10%未満であり、(iv)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも50%であり、(i)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも1%であり、(iii)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも8%であり、対象または対象集団は、2〜17歳のものである。
所定の実施形態では、本発明は、デング熱ウイルスの4つすべての血清型に対する免疫反応が、バランスがとれている、前記使用を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、再構成された単位用量が、腕、好ましくは腕の三角筋領域に皮下注射によって投与される、前記使用を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、対象が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記使用のための本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの再構成された単位用量が投与される、前記使用を対象とする。いくつかの実施形態では、2つの再構成された単位用量は、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0日目及び90日目または1日目及び90日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、第3の再構成された単位用量が、第1の再構成された単位用量の投与の6〜12ヶ月後、例えば、第1の投与の12ヶ月後、または第1の投与の12ヶ月後よりも遅く、例えば、第2の投与の12ヶ月(1年)後または第1または第2の投与の5年以上後でさえ投与される。
所定の実施形態では、本発明は、対象が、デング熱流行地域の出身である、前記使用を対象とする。他の実施形態では、対象は、デング熱非流行地域の出身である。そのような対象は、デング熱流行地域への渡航の状況下で本発明によるワクチン接種に供され得る。所定の実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、デング熱流行地域またはデング熱非流行地域の出身である対象に皮下投与される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である対象に皮下投与される、前記使用を対象とする。他の実施形態では、対象は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
所定の実施形態では、本発明は、対象の中和抗体力価が、少なくとも前記単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の前記単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型4の中和抗体力価に対する比を提供する、前記使用を対象とする。所定の実施形態では、対象の前記中和抗体力価は、20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型1の中和抗体力価に対する比、及び/または20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型3の中和抗体力価に対する比をさらに提供する。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、2〜60歳、または17歳超、または18歳超、または18〜60歳の対象に投与される、前記使用を対象とする。所定の実施形態では、対象は、1〜17歳、または9歳未満、または4歳未満または2歳未満である。さらなる実施形態では、対象または対象集団は、21歳超、または21〜60歳、または21〜45歳の成人である。これらの実施形態の一部によれば、対象は、血清陰性であり、デング熱流行地域の出身である。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の単位用量が、2歳未満、好ましくは2ヶ月齢〜2歳または2ヶ月齢〜1.5歳または2ヶ月齢〜1歳の小児対象に投与される、前記使用を対象とする。これらの実施形態の一部によれば、小児対象は、血清陰性であり、デング熱流行地域の出身である。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、2歳未満、好ましくは2ヶ月齢〜2歳または2ヶ月齢〜1.5歳または2ヶ月齢〜1歳の小児対象に皮下投与される、前記使用を対象とする。これらの実施形態の一部によれば、小児対象は、血清陰性であり、デング熱流行地域の出身である。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、別のワクチンと付随投与される、前記使用を対象とする。一実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、黄熱病ワクチン、特にYF−17Dと付随投与される。本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、先のセクションに記載されているように、黄熱病ワクチン、特にYF−17Dと付随投与されることが特に好ましい。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、別のワクチンと付随投与される、前記使用を対象とする。一実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、HPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9と付随投与される。本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、先のセクションに記載されているように、HPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9と付随投与されることが特に好ましい。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、別のワクチンと付随投与される、前記使用を対象とする。一実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、MMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIと付随投与される。本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、先のセクションに記載されているように、MMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIと付随投与されることが特に好ましい。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、別のワクチンと付随投与される、前記使用を対象とする。一実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、DTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)と付随投与される。本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、先のセクションに記載されているように、DTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)と付随投与されることが特に好ましい。
本発明は、部分的に、高齢対象におけるデング熱ウイルスの4つすべての血清型に対する免疫反応を刺激するための薬剤の製造のための本明細書に記載される発明の再構成された単位用量の使用を対象とする。一実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、皮下注射によって投与される。
所定の実施形態では、本発明は、デング熱ウイルスの4つすべての血清型に対する免疫反応が、バランスがとれている、前記使用を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、再構成された単位用量が、腕、好ましくは腕の三角筋領域に皮下注射によって投与される、前記使用を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、高齢対象が、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、前記使用のための本明細書に記載される発明の再構成された単位用量を対象とする。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の2つの再構成された単位用量が投与される、前記使用を対象とする。いくつかの実施形態では、2つの再構成された単位用量は、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0日目及び90日目に投与される。これらの実施形態の一部によれば、第3の再構成された単位用量が、第1の再構成された単位用量の投与の6〜12ヶ月後、例えば、第1の投与の12ヶ月後、または第1の投与の12ヶ月後よりも遅く、例えば、第2の投与の12ヶ月(1年)後または第1または第2の投与の5年以上後でさえ投与される。
所定の実施形態では、本発明は、高齢対象が、デング熱流行地域の出身である、前記使用を対象とする。他の実施形態では、高齢対象は、デング熱非流行地域の出身である。そのような高齢対象は、デング熱流行地域への渡航の状況下で本発明によるワクチン接種に供され得る。所定の実施形態では、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量は、デング熱流行地域またはデング熱非流行地域の出身である高齢対象に皮下投与される。
所定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される発明の再構成された単位用量が、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である高齢対象に皮下投与される、前記使用を対象とする。他の実施形態では、高齢対象は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である。
所定の実施形態では、本発明は、高齢対象が、少なくとも1つの慢性病態または疾患を有する、前記使用を対象とする。少なくとも1つの慢性病態または疾患は、糖尿病、高血圧、アレルギー、過去の脳卒中、虚血性心疾患、慢性腎障害及び慢性閉塞性肺疾患から選択され得る。
所定の実施形態では、本発明は、高齢対象が、免疫機能不全を有する、前記使用を対象とする。
中和抗体の力価を決定するための方法
本開示は、血清サンプル中のデング熱血清型1、2、3及び4の各々に対する中和抗体の力価を決定するための方法を提供し、方法は、
(a)デング熱感受性細胞株からの細胞を96ウェルアッセイプレート上に播種し、細胞を培養期間培養する工程、
(b)血清サンプルの段階希釈物を調製する工程、
(c)工程(b)において調製された段階希釈された血清サンプルをデング熱血清型1、デング熱血清型2、デング熱血清型3及びデング熱血清型4と別々に混合して、各デング熱血清型についての別々の混合物を得、別々の混合物をインキュベートする工程、
(d)(c)において調製された別々の混合物を工程(a)において播種及び培養された細胞に添加し、細胞を別々の混合物と共にインキュベートする工程、
(e)播種された細胞のためのオーバーレイを提供し、細胞を40〜75時間のインキュベート期間インキュベートする工程、
(f)各ウェルにおけるプラークの数を決定し、各ウェルにおけるプラークの数を対照と比較して、デング熱血清型1、2、3及び4の各々に対する中和抗体のレベルを決定する工程
を含む。
異なるインキュベート期間が、異なるデング熱血清型の混合物のために工程(e)において使用され得る。デング熱血清型4の混合物のためのインキュベート期間は、デング熱血清型1、2及び3の混合物のためのインキュベート期間よりも短い場合があり、例えば、デング熱血清型4の混合物のためのインキュベート期間は、50時間未満、好ましくは46±2時間であり得る。いくつかの実施形態では、デング熱血清型2の混合物のためのインキュベート期間は、デング熱血清型1、3及び4の混合物のためのインキュベート期間よりも長い場合があり、例えば、デング熱血清型2の混合物のためのインキュベート期間は、60〜70時間の間、好ましくは70±2時間であり得る。
工程(a)において使用されるデング熱感受性細胞株は、Vero細胞、LLC−MK2細胞及びBHK−21細胞から選択され得る。細胞の培養期間は、12〜36時間であり得る。
工程(c)において、デング熱血清型1は、DENV−1株16007であり得、デング熱血清型2は、DENV−2株16681であり得、デング熱血清型3は、DENV−3株16562であり得、デング熱血清型4は、DENV−4株1036であり得る。
工程(c)における別々の混合物は、2〜8℃の温度で一晩インキュベートされ得る。
工程(e)におけるオーバーレイは、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びアガロースからなる群から選択され得る。オーバーレイを有する細胞は、33℃〜35℃の温度でインキュベートされ得る。
各ウェルにおけるプラークの数は、血清型特異的抗デング熱モノクローナル抗体を使用して決定され得る。
本開示はまた、血清サンプル中のデング熱血清型1、2、3及び4の各々に対する中和抗体の力価を決定するための方法を提供し、方法は、
(a)Vero細胞を96ウェルアッセイプレート上に播種し、Vero細胞を20〜30時間の期間培養する工程、
(b)血清サンプルの段階希釈物を調製する工程、
(c)段階希釈された血清サンプルをデング熱血清型1、デング熱血清型2、デング熱血清型3及びデング熱血清型4と別々に混合して、別々の混合物を調製し、別々の混合物を2〜8℃の温度で一晩インキュベートする工程、
(d)工程(a)において播種及び培養された細胞を工程(c)において調製された別々の混合物と共に90〜120分間別々のウェルにおいてインキュベートする工程、
(e)播種された細胞のためのメチルセルロースオーバーレイを提供し、細胞を34℃で40〜75時間のインキュベート期間インキュベートする工程、
(f)血清型特異的抗デング熱モノクローナル抗体を使用して各ウェルにおけるプラークの数を決定し、各ウェルにおけるプラークの数を対照と比較して、デング熱血清型1、2、3及び4の各々に対する中和抗体のレベルを決定する工程
を含む。
本開示はまた、デング熱ウイルスワクチンでのワクチン接種前の対象のデング熱血清状態を決定するためのまたはデング熱ウイルスワクチンでのワクチン接種後の対象の免疫反応を分析するための前記方法の使用を提供する。
以下の実施例は、特許請求の範囲に記載される本発明の所定の態様及び実施形態を実証するために含まれる。しかしながら、以下の記載は例示的なものにすぎず、本発明の限定としてどのようにも解釈されるべきではないことは、当業者によって理解されるべきである。
実施例1:デング熱ウイルス株の調製。
キメラデング熱株TDV−1、−3及び−4を生成するために使用した方法は、標準的な分子クローニング及びDNA工学的方法であり、Huang et al.(2003)J.Virology 77(21):11436−11447に記載されている。デング熱血清型1、3及び4のprM−E遺伝子をTDV−2骨格内に構築及び導入するために以下のよく知られている方法を使用した:逆転写酵素PCR(RT−PCR)、PCR、制限酵素消化、DNA断片ライゲーション、エレクトロポレーションによる細菌形質転換、プラスミドDNA調製、T7RNAポリメラーゼによるin vitro転写、及びエレクトロポレーションによるVero細胞のトランスフェクション。
Huang et al.(2013)PLOS Neglected Dis,7(5):e2243に記載されているように、異なるデング熱血清型を別々に増殖させ、精製した後、それらを表5に提供されている濃度で混合する。デング熱血清型の混合物は、デング熱ワクチン組成物中に存在し、薬学的に許容可能な賦形剤の組成物と組み合わされ、15%w/vのα,αトレハロース二水和物、1%w/vのポロキサマー407、0.1%w/vのヒト血清アルブミン及び100mMの塩化ナトリウムを含むデング熱ワクチン組成物がもたらされる。デング熱ワクチン組成物は、凍結乾燥され、TDVの凍結乾燥された単位用量を表す。凍結乾燥された単位用量を37mMの塩化ナトリウム水溶液で再構成し、再構成された単位用量は、15%w/vのα,αトレハロース二水和物、1%w/vのポロキサマー407、0.1%w/vのヒト血清アルブミン及び137mMの塩化ナトリウムを含む。
実施例2:マイクロ中和試験
免疫原性は、プラーク値の50%減少(MNT50)をもたらす希釈として定義される力価を用いて4つのデング熱血清型の各1つに対するマイクロ中和アッセイによって測定した。簡潔には、1日目にVero細胞を96ウェルアッセイプレート上でDMEM及び10%FBS中に2.5×105細胞/mlの密度で播種し、37℃で24時間インキュベートした。2日目に熱不活化抗体含有試験及び対照血清サンプルの段階希釈物(希釈物は1:10〜1:20480の範囲である)を調製し、96ウェルマイクロタイタープレートにおいて一定濃度のデング熱ウイルス、特にDENV−1株16007、DENV−2株16681、DENV−3株16562及びDENV−4株1036と混合し(目標60〜80pfu/ウェル)、2〜8℃で一晩インキュベートして、血清中に存在する抗体によるウイルスの中和を可能にした。インキュベート後、ウイルスと抗体との混合物をVero細胞を有する96ウェルプレートに移し、プレートを37℃で90〜120分間インキュベートして、Vero細胞を感染させた。DMEM中の1%メチルセルロースオーバーレイをプレートに適用して、子孫ウイルスの拡散を制限し、プレートをデング熱血清型に応じて34℃で46〜70時間インキュベートした:
DENV1−66±2時間
DENV2−70±2時間
DENV3−66±2時間
DENV4−46±2時間
インキュベート後、細胞をPBSで2回洗浄し、冷メタノールを添加し、≦−20℃の温度で60分間インキュベートすることによって固定した。固定後、プレートを乾燥させ、洗浄緩衝液(1×PBS、0.5%Tweenを有するpH7.4)で3回洗浄してから、ウェル当たりブロッキング溶液(PBST中の2.5%脱脂粉乳)中50μlの血清型特異的抗デング熱モノクローナル抗体を添加し、細胞と共に2〜8℃で18±4時間インキュベートした。
モノクローナル抗体は、Gentry et al.(1982)Am.J.Trop.Med.Hyg.31,548−555;Henchal et al.(1985)Am.J.Trop.Med.Hyg.34,162−169;及びHenchal et al.(1982)Am.J.Trop.Med.Hyg.31(4):830−6)に記載されているように作製した。簡潔には、抗DENV−1 HBDはデング熱1株Hawaiiのエンベロープに対して作製し、抗DENV−2はデング熱2株New Guinea Cのエンベロープのアイソタイプ1に対して作製し、抗DENV−3 HBDはデング熱3株H87のエンベロープのアイソタイプ2Aに対して作製し、抗DENV−4 HBDはデング熱4株H241のエンベロープのアイソタイプ2Aに対して作製した。
インキュベート後、プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄し、ブロッキング溶液中の50μlの二次ペルオキシダーゼ標識ヤギ抗マウスIgG(H+L)(KPL Cat#074−1806)を添加し、37℃で90〜120分間インキュベートした。次いでプレートを洗浄緩衝液で3回洗浄し、50μlの沈殿剤基質(2.5mlのDMSO中の2−アミノ−9−エチルカルバゾール(AEC)錠剤、47.5mlの50mM酢酸緩衝液及び250μlの過酸化水素)を添加し、混合物を室温で20分間インキュベートした。最後に、基質を除去し、プレートをdH2Oですすぎ、乾燥させた。
サンプルの力価は、線形回帰法を使用して計算され、各サンプルについてのMNT50力価として報告される。臨床データは、各処置群における個々のMNT50力価のすべてについての幾何平均力価として報告される。簡潔には、各ウェルにおける感染性輝点の数をカウントし、ウイルスのみ含有するウェルと比較した、抗体(試験サンプル)を含有するウェルにおける感染性輝点中心の減少率を比較することによって中和抗体の力価を決定した。MNT50は、以下の線形回帰式を使用して計算した:
MNT50=10^[(50−c)/m])(式中、c=回帰直線のy切片及びm=回帰直線の傾き)
各試験サンプルを三重に試験し、力価を三重の平均から計算した。この試験において実施された工程の概略図が図2に提供されている。
実施例3:2つの異なる単位用量を比較する臨床試験
シンガポールに居住している21〜45歳の351人の対象において記述的第II相二重盲検無作為化対照試験を実施し、四価デング熱ワクチンの2つの異なる製剤を比較した。ベースラインのデング熱血清状態によって層別化された対象を2つの処置群に無作為化(1:1)した:第1群は、HD−TDVの1つの皮下(SC)用量を摂取し、第2群は、TDVの1つの皮下用量を摂取した。デング熱ワクチン製剤を実施例1に記載されているように調製した。HD−TDVワクチン(高用量四価デング熱ワクチン)及びTDVワクチン(本明細書に記載される発明の単位用量に相当する)における4つのデング熱血清型ワクチンの濃度が表5にまとめられている。
免疫原性は、ワクチン接種後15日目、30日目、90日目、180日目、及び365日目に幾何平均力価(GMT)及び血清陽性率として評価した。実施例2に記載されているようにプラーク減少の50%減少(MNT50)をもたらす希釈に相当する力価を用いてマイクロ中和アッセイを使用して4つのデング熱血清型の各々に対するワクチンの免疫原性を評価した。主要免疫原性エンドポイントは、試験集団全体における中和抗体の幾何平均力価(GMT)、及び血清陽性率(DENV血清型の各々についての相互中和力価≧10を有する対象のパーセンテージとして定義された)の観点から報告した。副次エンドポイントとして、GMT及び血清陽性率をデング熱のベースラインの血清陽性状態によって分析した。ベースラインにおける血清陽性は、少なくとも1つのDENV血清型について血清陽性であるものとして定義された一方で、ベースラインにおける血清陰性は、4つすべてのDENV血清型について血清陰性であるものとして定義された。
非自発的及び自発的有害事象(AE)を重症度及び因果関係によって評価した。
a)血清陽性
デング熱血清陽性は、実施例2に記載のマイクロ中和試験(MNT)の結果に基づいており、ベースラインにおける1つ以上のデング熱血清型についての相互中和抗体力価≧10として定義される。各デング熱血清型についてのベースラインの血清陽性率は、所与のデング熱血清型についての血清陽性対象のパーセンテージとして定義され、第1の単位用量の投与前に対象において測定されるデング熱血清型の中和抗体力価から誘導した。180日目または365日目における血清陽性率は、血清陽性対象のパーセンテージとして定義され、第1の単位用量の投与の180日後及び365日後に対象においてそれぞれ測定されるデング熱血清型の中和抗体力価から誘導した。
合計で、187人の対象(53.6%)がベースラインにおいて少なくとも1つのデング熱血清型についてMNT50に基づいて血清陽性であり:DENV−1については48.7%、DENV−2については49.0%、DENV−3については45.2%、及びDENV−4については41.2%が血清陽性であった。2つの異なるワクチン接種群のベースラインにおける血清陽性の状態及び率が表6に示されている。
血清陽性率は、単位用量の投与後30日目まで上昇し、4つの血清型の各々について365日目まで高いままであった(図3)。試験集団全体では、DENV−1及びDENV−3について血清陽性であった対象のパーセンテージは、HD−TDV及びTDV群で同様であった一方で、より高いベースライン後血清陽性率がHD−TDV群ではDENV−2に対して認められ、TDV群ではDENV−4に対して認められた(図3B)。概して、血清陰性対象よりも高い血清陽性率が、ベースラインにおいてすでに血清陽性の対象において認められた。血清陽性率は、血清陽性ワクチン群において4つすべてのデング熱血清型に対して30日目までにほぼ100%まで上昇し、365日目までこのレベルのままであった;HD−TDVとTDVとの間で差は認められなかった(図3A)。血清陰性群では、血清陽性率は、30日目でより徐々にピークまで増加し、365日目までの低下は限定的であった。その率は、365日目までを通して、DENV−2に対してはTDVよりもHD−TDVの方が一貫して高かったが、DENV−4に対してはHD−TDVよりもTDVの方が高かった(図3A)。
b)幾何平均中和抗体力価(GMT)
実施例2に記載されるマイクロ中和(MNT)アッセイを使用して、デング熱ワクチン組成物の第1の単位用量の投与前及びデング熱ワクチン組成物の第1の単位用量の投与の180日または365日後に採取された対象の血清サンプルにおいて各デング熱血清型についての中和抗体力価(GMT)を決定した。
HD−TDV及びTDVの両方について、GMTの上昇が15日目までに観察され、30日目までに最大に達した(図4)。抗体力価は、両方の単位用量について試験全体を通してベースラインレベルを超えたままであった。試験集団全体では、反応がHD−TDV群ではTDV群と比較してより高かった(30日目で8640.3対1992.7)場合、DENV−2に対するものを除き、2つの単位用量群の間でGMT力価の実質的な差は認められなかった。ベースラインの血清陽性状態によって評価される場合、GMTプロファイルは集団全体について同様であり、15日目までに上昇し、30日目でピークとなり、その後徐々に低下した(図4B)。ベースラインにおいて血清陽性であった群では、DENV−2に反応する単位用量群間の差は減少し、HD−TDV及びTDV群でそれぞれ30日目で6970.3及び4193.3のGMTを有していた。両方の単位用量にわたって、ベースライン血清陰性群と比較して、ベースライン血清陽性群ではDENV−1、DENV−3、及びDENV−4に対する反応がより高かった。DENV−2に対しては、HD−TDVと比較して、TDVを摂取したベースライン血清陰性対象ではより低い反応が認められた;30日目のGMTは、HD−TDV群における10965.9と比較して、TDV群では812.9であった。これらの対象における反応はまた、DENV−4に対して異なり、TDV群においてより高い反応が観察された(HD−TDV群における20.9と比較して57.7の30日目のGMT);この差は365日目まで持続した(図4A)。
c)安全性
全体的に、非自発的局所及び全身性有害事象(AE)、自発的AE、及び重篤有害事象(SAE)の比率は、2つの単位用量群間で同様であった。試験では、死亡または中断につながるAEは記録されなかった。各単位用量群において3人の対象がSAEを経験し、HD−TDV群におけるこれらの事象のうち1つは、治験依頼者によって時間的関連性に基づいてワクチンに関連するものとみなされた。そのSAEは、ワクチンの摂取の6日後に始まった多発性関節炎であった。非自発的反応の比率は、単位用量群、及びベースラインにおける血清陽性状態を通して同様であった。全体として、HD−TDV及びTDV群においてそれぞれ、対象の47.4%及び53.7%が局所反応を報告し、52.0%及び50.9%が非自発的全身性AEを報告した。ほとんどの反応は軽度または中程度であった。最も一般的に報告された局所有害反応は、注射部位疼痛(HD−TDV群において46.3%、TDV群において52.0%)であり、最も一般的な全身性AEは、頭痛(HD−TDV群において28.6%、TDV群において34.9%)であった。
d)結論
両方の単位用量は、許容可能な安全性プロファイルを示した。結果は、特にワクチン接種の前に血清陰性であった対象において、早期HD−TDV単位用量と比較して、新たなTDV単位用量を用いるとよりバランスのとれた免疫反応を示す:(i)ベースライン血清陰性対象において、DENV−2に対する反応は、TDVを用いるとあまり優位ではなく、(ii)DENV−4の血清陽性率及びGMTはまた、TDVを用いるとこれらの対象においてより高かった。
実施例4:デング熱ワクチンによって刺激される細胞媒介免疫
実施例3の臨床試験に参加した対象からの末梢血単核細胞(PBMC)及びMabtechから利用可能な市販のELISpotアッセイキットを製造者の指示に従って使用してガンマインターフェロン(IFNγ)酵素結合免疫吸着スポット(ELISPOT)アッセイを実施した。簡潔には、凍結保存されたPBMCを解凍し、一晩静置し、次いで抗IFNγ抗体でコーティングされたプレートにおいて様々なペプチドプールと共に18〜22時間インキュベートした。次いでPBMCを除去し、スポットを展開し、次いでカウントした。結果を106PBMC当たりの平均スポット形成細胞(SFC)として報告した。ペプチドプールは、New Guinea C(NGC)及びThailand/16681/84株に由来するNS1、NS3、及びNS5タンパク質;ならびにThailand/16681/84のみに由来するC、prM+E、NS2及びNS4タンパク質にDENV−1、−3及び−4株Thailand/16007/1964、Philippines/16562/1964及びIndonesia/1036/1976にそれぞれ由来するTDV−1、TDV−3及びTDV−4のprM+Eインサートを加えたものを有する全DENV−2プロテオームを包含する、選択されたDENV由来タンパク質に一致していた。
TDVの単回用量の6ヶ月及び12ヶ月後のDENV−2プロテオームに対する反応率は>90%であり、ベースラインにおいて血清陰性及び血清陽性の対象間で同等であった(図5)。
反応は主に、特にベースラインにおいて血清陰性の対象においてNSタンパク質に指向した(図6)。
NS3及びNS5タンパク質は、(対象の50〜75%によって)最も認識された抗原であった。NS3及びNS5の免疫優性は、ベースラインの血清状態とは無関係であった。反応の継続性は、単回ワクチン接種後の12ヶ月間の追跡調査全体を通してNS3とNS5との間で同等に維持された。
実施例5:非構造タンパク質に対する抗体反応
4つすべてのデング熱血清型に由来する非構造タンパク質NS−1は、経内皮電気抵抗(TEER)によって測定されるヒト肺微小血管内皮細胞(HPMEC)の内皮過透過性を誘導し得る(Puerta−Guardo et al.(2016)PloS Pathog.12(7):e1005738)。それはまた、内皮細胞と相互作用して、シアリダーゼの活性化及びカテプシンL/ヘパラナーゼ経路を介するグリコカリックスの分解を誘導する(Glasner et al.(2017)PloS Pathog.13(11):e1006673)。これらの効果の観点から、比較単位用量がNS1に対する抗体を誘導し、NS1媒介生理作用を阻害するかどうかを調査した。
a)抗NS1抗体
ワクチン接種前の0日目及び第1の単位用量の投与後120日目に血清サンプルを収集した。0日目及び120日目の両方で6人のデング熱血清陰性対象及び6人のデング熱血清陽性対象から血清を収集し、Ab濃度をELISAによって決定した。
0日目及び120日目での血清陰性及び血清陽性の対象における抗NS1抗体濃度が表17及び18に示されている:
これらのデータは、ワクチンが、血清陽性及び血清陰性の両方の対象においてすべてのデング熱血清型に由来するNS1に対する抗体を誘導することを示している。
b)経内皮電気抵抗(TEER)
デング熱血清型1、2、3及び4に由来する組換えNS1タンパク質及びワクチン接種された血清陰性及び血清陽性の対象からの血清の内皮透過性に対する効果を、先に記載されているように、24ウェルTranswellポリカーボネート膜システム(Transwell(登録商標)透過性支持体、0.4μM、6.5mmのインサート;Corning Inc.)で増殖したHPMECのTEERを測定することによって評価した(Beatty et al.(2015)Sci.Transl.Med.7(304):304ra141;Puerta−Guardo et al.(2016)PloS Pathog.12(7):e1005738)。簡潔には、TEERは、「箸型」電極を有する内皮電圧オームメーター(EVOM)(World Precision Instruments)を使用して、試験タンパク質の添加後に一連の2時間の時点にてオーム(Ω)で測定した。Transwellインサート上で増殖した未処置の内皮細胞を未処置の陰性対照として使用し、培地のみのインサートをブランク抵抗測定に使用した。相対TEERは、以下のように抵抗値(Ω)の比を表す:(Ω実験条件−Ω培地単独)/(Ω未処置の内皮細胞−Ω培地単独)。24時間の処置後、上部及び下部チャンバー培地の50%を新鮮な内皮細胞培地に置き換えた。血清を使用した実験のため、30μlの培養上清を頂部チャンバーから除去し、30μlの血清サンプルに置き換えてからすぐに5μg/mlのDENV−2 NS1を添加した。
血清陰性対象からの0日目の血清サンプルは、NS1媒介障壁の機能不全に対して保護しなかったが、すべての血清陰性対象からの120日目のサンプルは、NS1によって誘導されるTEER値の減少を阻止した(図7A参照)。血清陽性対象からの0日目のサンプルは、様々なレベルの保護を生み出し、血清陽性対象からの120日目のサンプルすべてが、NS1誘導過透過性を完全に阻止した(図7B参照)。
c)グリコカリックス様層(EGL)の分解
先に記載されているように顕微鏡検査を実施した(Puerta−Guardo et al.(2016)PloS Pathog.12(7):e1005738)。画像化実験のため、0.2%のゼラチン(Sigma)が被覆されたカバースリップ上でHPMECを培養し、34チャンネルスペクトル検出器を備えたZeiss LSM 710 Axio Observer倒立蛍光顕微鏡で画像化した。Zen2010ソフトウエア(Zeiss)を使用して取得された画像をImageJソフトウエアで処理し、分析した。すべてのRGB画像をグレースケールに変換し、次いで選択された領域のからの平均グレースケール値及び積算密度を、隣接のバックグラウンド読み取り値と共に取得し、平均蛍光強度(MFI)としてプロットした。DENV2 NS1誘導EGL破壊に対するワクチン接種された対象からの血清の効果を評価するために、DENV2 NS1(5μg/ml)+陰性対照血清(30μl)、NS1+陽性対照血清(30μl)、またはNS1+ワクチン接種された対象からの血清(30μl)で処置され、処置の6時間後に4%パラホルムアルデヒド(PFA)で固定されたコンフルエントなHPMEC単層ついてシアル酸及びヘパラン硫酸の分布を調べた。N−アセチルノイラミン酸(シアル酸)を染色するためのAlexa Fluor647(WGA−A647、Molecular Probes)にコンジュゲートされた一次抗体(小麦胚芽凝集素(WGA)レクチン;Abヘパラン硫酸、精製済(クローンF58−10E4、Amsbio)を4℃で一晩インキュベートし、Alexaフルオロフォア(488及び647)にコンジュゲートされた二次種特異的抗IgGまたは抗IgM抗体を使用して検出を実施した。
血清陰性対象からの0日目の血清は、実質的な保護効果を有していなかったのに対し、血清陰性対象からの120日目の血清は、シアル酸及びヘパラン硫酸の両方の分解を完全に阻止した。同様に、血清陽性対象からの0日目の血清は、様々なレベルの保護を示し、血清陽性対象からの120日目での血清は、完全に保護的であった(図8参照)。陽性対照血清を保護のためのベースラインとして使用し、陰性対照血清は、最大のNS1媒介破壊を表した。これらの結果は、デング熱ワクチンによって刺激された抗NS1抗体反応が、重要なEGL成分の分解を防止することによってNS1誘導過透過性に対して保護し得ることを示している。
まとめると、これらの結果は、デング熱ワクチンがワクチン接種後に強力で保護的な抗DENV2 NS1 Ab反応を刺激することを示唆している。
実施例6:小児における第III相臨床試験
タイ、スリランカ、フィリピン、パナマ、ニカラグア、ドミニカ共和国、コロンビアまたはブラジルに居住している4〜16歳の20100人の対象における第III相二重盲検無作為化プラセボ対照試験を実施し、四価デング熱ワクチン(以下、TDVと称される)の効力、安全性及び免疫原性を評価した。試験は3つのパートを含む。パート1は、ワクチン効力(VE)を評価し、以下の2つの基準の両方が満たされるまで継続した:(i)120症例のデング熱が確認される及び(ii)第2のワクチン接種後12ヶ月の対象追跡調査の最小継続期間。パート2は、VEを評価するため及び副次効力分析のための追加の6ヶ月間である。パート3は、副作用について参加者を追跡することによって長期安全性を評価し、追加の3年間継続する。
パート1:すべての対象における効力の主要評価のための積極的監視。この期間中、潜在的にデング熱に起因し得る熱性疾病の特定を確実にするために少なくとも週1回対象に連絡した。このパートは、ワクチン接種の日に開始し、以下の2つの基準の両方が満たされると終了した:(i)120症例のデング熱が確認される及び(ii)第2のワクチン接種後12ヶ月の対象追跡調査の最小継続期間。パート1の終了は、第2のワクチン接種後のフォローアップの継続期間がすべての対象についてほぼ同じとなるように各対象について定義した。パート1におけるウイルス学的に確認された症例は、第2のワクチン接種後少なくとも30日に生じた場合に、主要効力対象にカウントする。パート1は、第2のワクチン接種の12ヶ月後に終了した。
パート2:パート1の完了後の各対象についての追加の6ヶ月間、すなわち、第2のワクチン接種後18ヶ月の積極的監視。この期間中、潜在的にデング熱に起因し得る熱性疾病の特定を確実にするために少なくとも週1回対象に連絡した。パート1及び2におけるウイルス学的に確認された症例は、副次効力対象に対して寄与する。
パート3:各対象についてパート2の完了後3年継続するすべての対象における安全性の評価のための改変された積極的監視。パート3中の改変された監視は、試験のパート3を通して少なくとも週1回の連絡を維持するが、入院の必要性に基づいて調査の強度を改変する。監視は、潜在的にデング熱に起因する可能性のある任意の重症度の熱性疾病を特定する。
選択基準には以下が含まれる:
・対象は、無作為化時に4〜16歳(両端含む)であった。
・病歴、身体検査(バイタルサインを含む)及び治験責任医師の臨床判断によって決定される試験への参加時に良好な健康状態であった個体。
・対象及び/または対象の親/保護者が、地域の規制要件に従って試験の特質が説明された後、任意の試験手順の開始前に、同意書/書面によるインフォームドコンセント用紙(該当する場合)、及び任意の必要とされるプライバシーの承認に署名し、日付を記入した。
・試験手順を遵守することができ、追跡調査の継続期間中に対応可能な個体。
除外基準には以下が含まれる:
1.無作為化時に熱性疾病(体温≧38℃)または中等度もしくは重度の急性疾病または感染症。
2.治験責任医師の見解において、試験の結果に干渉する可能性があるか、または試験への参加により対象に追加のリスクをもたらす可能性がある、以下を含むがこれらに限定されない既往歴または任意の疾病:
a.ワクチン成分のいずれかに対する既知の過敏症またはアレルギー。
b.妊娠中または授乳中の女性対象(初潮後)。
c.治験責任医師の判断により任意の重篤の慢性または進行性疾患(例えば、新生物、インスリン依存性糖尿病、心臓、腎臓もしくは肝臓疾患、神経もしくは発作障害またはギランバレー症候群)を有する個体。
d.以下を含む、既知のまたは疑われている免疫機能の障害/変化:
i.1日目(0ヶ月目)前の60日以内の経口ステロイドの慢性使用(≧12週間の20mg/日のプレドニゾン/≧2週間の≧2mg/kg体重/日のプレドニゾンと同等)(吸入、経鼻、または外用コルチコステロイドの使用は認められる)。
ii.1日目(0ヶ月目)前の60日以内の非経口ステロイドの摂取(≧12週間の20mg/日のプレドニゾン/≧2週間の≧2mg/kg体重/日のプレドニゾンと同等)
iii.1日目(0ヶ月目)前の3ヶ月以内のイムノグロブリン及び/または任意の血液製剤の投与または試験中の投与の予定。
iv.1日目(0ヶ月目)前の60日以内の免疫刺激剤の摂取。
v.1日目(0ヶ月目)前の6ヶ月以内の抗がん剤化学療法または放射線療法などの免疫抑制療法。
vi.ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染またはHIV関連疾患。
vii.遺伝性免疫不全。
3.1日目(0ヶ月目)前の14日(不活化ワクチンの場合)または28日(生ワクチンの場合)以内の任意の他のワクチンの摂取または1日目(0ヶ月目)後の28日以内に任意のワクチンを摂取する予定。
4.1日目(0ヶ月目)の30日前に別の調査製品での任意の臨床試験への参加またはこの試験の実行中の任意の時点で別の臨床試験に参加する意図。
5.デング熱ワクチンの候補の任意の臨床試験における過去の参加、またはデング熱ワクチンの過去の接種。
6.試験実行に関与する個体の一等親近親者。
7.性的に活動的であり、1日目(0ヶ月目)前の少なくとも2ヶ月間許容可能な避妊方法のいずれかを使用していない妊娠可能性のある女性。
8.性的に活動的であり、第2のワクチン接種の6週間後まで許容可能な避妊方法の使用を拒否する妊娠可能性のある女性。
9.行政または裁判所の命令によって自由を奪われている、または緊急的状況下にある、または強制的に入院している。
10.試験手順を遵守する対象の能力を妨げ得る現在のアルコール乱用または薬物依存症。
11.治験責任医師または試験センターの雇用者として特定されており、提案された試験またはその治験責任医師もしくは試験センターの指示下の他の試験に直接関与している。
適格である対象を2つの処置群に無作為化した(2:1):第1群は、1日目及び90日目にTDVの1つの皮下(SC)用量を上腕部に摂取し、第2群は、1日目及び90日目にプラセボの1つの皮下用量を上腕部に摂取した。無作為化は、地域(アジア太平洋及び中南米)及び年齢範囲(4〜5歳、6〜11歳、及び12〜16歳の小児)によって層別化され、各年齢範囲が、各地域においてTDVのプラセボに対する適切な比を有することを確保した。無作為化後、脱落者は置き換えられなかった。試験1日目は、TDVまたはプラセボの第1の用量の投与の日と定義される。TDVを実施例1に記載されているように調製した。TDVの各皮下用量は0.5mLであり、各用量におけるTDVワクチン中の4つのデング熱血清型の濃度は、TDV−1、TDV−2、TDV−3及びTDV−4のそれぞれ3.6log10PFU/用量、4.0log10PFU/用量、4.6log10PFU/用量及び5.1log10PFU/用量であった。
四価デング熱ワクチンの各個々の成分についての濃度パーセンテージの計算のための基準値として機能する「pfu/0.5mlでの総濃度」は、3.60log10pfu/0.5mlの濃度のデング熱血清型1、4.00log10pfu/0.5mlの濃度のデング熱血清型2、4.60log10pfu/0.5mlの濃度のデング熱血清型3及び5.11log10pfu/0.5mlの濃度のデング熱血清型4を含む1つの例示的な四価ワクチン組成物のために示される。
主として、濃度の対数値は数値に変換される。この変換の結果は、血清型1については4×103pfu/0.5ml、血清型2については1×104pfu/0.5ml、血清型3については4×104pfu/0.5ml及び血清型4については1.3×105pfu/0.5mlである。pfu/0.5mlでの総濃度は、1.84×105pfu/0.5mlをもたらす先行数値の合計である。
血清型1、2、3及び4の各々についての「濃度パーセンテージ」は、個々の血清型の濃度数値(pfu/0.5mlとして表される)を総濃度(pfu/0.5mlで表される)で除算し、その結果に100を乗算することによって得られる。すなわち、
血清型1の濃度パーセンテージ=(4×103pfu/0.5ml÷1.84×105pfu/0.5ml)×100=2%
血清型2の濃度パーセンテージ=(1×104pfu/0.5ml÷1.84×105pfu/0.5ml)×100=5%
血清型3の濃度パーセンテージ=(4×104pfu/0.5ml÷1.84×105pfu/0.5ml)×100=22%
血清型4の濃度パーセンテージ=(1.3×105pfu/0.5ml÷1.84×105pfu/0.5ml)×100=71%。
濃度パーセンテージは、整数に四捨五入される。
主要アウトカム測定は、任意のデング熱血清型によって誘発されたウイルス学的に確認されたデング(VCD)熱を予防する上でのTDVの2つの用量のワクチン効力(VE)を含んでいた[時間枠:第2のワクチン接種の30日後(120日目)からパート1の終了まで]。VEは、1−(λv/λc)(式中、λv及びλcは、それぞれ、TDV及びプラセボ群についてのハザード率を示す)として定義される。ウイルス学的に確認されたデング熱症例は、熱性疾病(連続した3日のうちの任意の2日における≧38℃の体温として定義される)または陽性の血清型特異的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)で治験責任医師によってデング熱であることが臨床的に疑われる疾病として定義される。熱性疾病は、1つの発病に由来する急性かつ回復期の来院と2回目の発病のものとの重複を避けるため、過去の熱性疾病から少なくとも14日の間隔を必要とする。
副次アウトカム測定には以下が含まれる:
1)各デング熱血清型によって誘発されたウイルス学的に確認されたデング熱を予防する上でのTDVの2つの用量のVE[時間枠:第2のワクチン接種の30日後(120日目)からパート2の終了まで]。
2)ベースラインにおいてデング熱血清陰性の参加者において任意のデング熱血清型によって誘発されたウイルス学的に確認されたデング熱を予防する上でのTDVの2つの用量のVE[時間枠:第2のワクチン接種の30日後(120日目)からパート2の終了まで(最大で21ヶ月)]。
3)ベースラインにおいてデング熱血清陽性の参加者において任意のデング熱血清型によって誘発されたウイルス学的に確認されたデング熱を予防する上でのTDVの2つの用量のVE[時間枠:第2のワクチン接種の30日後(120日目)からパート2の終了まで]。
4)任意のデング熱血清型によって誘発されたウイルス学的に確認されたデング熱に起因する入院を予防する上でのTDVの2つの用量のVE[時間枠:第2のワクチン接種の30日後(120日目)からパート2の終了まで]。
5)任意のデング熱血清型によって誘発されたウイルス学的に確認された重度のデング熱を予防する上でのTDVの2つの用量のVE[時間枠:第2のワクチン接種の30日後(120日目)からパート2の終了まで]。
6)安全性サブセットにおける非自発的局所注射部位の有害事象(AE)を有する参加者のパーセンテージ[時間枠:各ワクチン接種後1日目から7日目]及び非自発的局所注射AEの重症度。注射部位での非自発的局所AEは、各ワクチン接種後7日以内に生じた疼痛、紅斑及び腫れとして定義される。
7)安全性サブセットにおける非自発的全身性有害事象(AE)を有する参加者のパーセンテージ[時間枠:各ワクチン接種後1日目から14日目]及び非自発的全身性AEの重症度。小児(<6歳)における非自発的全身性AEは、各ワクチン接種後14日以内に生じた発熱、過敏性/癇癪、眠気及び食欲の喪失として定義される。小児(≧6歳)における非自発的全身性AEは、各ワクチン接種後14日以内に生じた発熱、頭痛、無力症、不快感及び筋肉痛として定義される。
8)安全性サブセットにおける任意の自発的有害事象(AE)を有する参加者のパーセンテージ[時間枠:各ワクチン接種後1日目から28日目]。自発的AEは、上記で定義される非自発的局所または全身性AEではない任意のAEである。
9)パート1及び2中の重篤有害事象(SAE)を有する参加者のパーセンテージ[時間枠:1日目からパート1及び2の終了まで]。重篤な有害事象(SAE)は、任意の用量で死亡に至る、生命を脅かす、入院または既存の入院の延長を必要とする、持続的または重大な障害/能力不全をもたらす、先天性異常/出生時欠損である、または上記の基準以外の理由により医学的に重要である任意の予期せぬ医学的事象または影響である。
10)パート3の前半及び後半の間に、致命的なSAE及び試験薬に関連したSAEを有する参加者のパーセンテージ[時間枠:パート2の終了(第1のワクチン接種のおよそ21ヶ月後)から開始して3年間(18ヶ月が2つ分)]。
11)免疫原性サブセットにおける4つのデング熱血清型の各々についての血清陽性反応を有する参加者のパーセンテージ[時間枠:1日目及び1、3、4、9、15ヶ月目及び次いで1年毎(最大で3年)]。血清陽性反応は、相互中和力価≧10として定義される。4つのDENV血清型は、DEN−1、DEN−2、DEN−3及びDEN−4である。
12)免疫原性サブセットにおける複数のデング熱血清型についての血清陽性反応を有する参加者のパーセンテージ[時間枠:1日目及び1、3、4、9、15ヶ月目及び次いで1年毎(最大で3年)]。
13)免疫原性サブセットにおける4つのデング熱血清型の各々についての中和抗体の幾何平均力価(GMT)[時間枠:1日目及び1、3、4、9、15ヶ月目及び次いで1年毎(最大で3年)]。中和抗体のGMTを実施例2に記載されているようにマイクロ中和試験(MNT)により測定する。
a)試験集団
スクリーニング後、20,099人の参加者を無作為化し、20,071人が少なくとも1回の注射を受けた。合計で、プラセボ参加者の97.4%(n/N:6,521/6,698)及びワクチン接種者の97.3%(n/N:13,038/13,401)が試験のパート1を完了した(図9)。試験中止の理由には、AE、参加者の追跡調査欠如、妊娠、プロトコル違反、及び参加者(または親/保護者)による中止が含まれていた。ベースラインの特徴は、両処置群間で同様であった(表19)。試験参加者の平均年齢は9.6歳であり、27.7%のベースライン血清陰性率を有し、登録者数は地域間で広くバランスがとれていた(アジアで46.5%、中南米で53.5%)。最も高い血清陰性率はパナマ(62.2%)であり、続いてスリランカ(38.5%)、タイ(34.4%)、ブラジル(28.8%)、ニカラグア(22.3%)、コロンビア(15.4%)、フィリピン(12.4%)、及びドミニカ共和国(2.8%)であった。
b)熱性疾病及びVCD
パート1の間、熱性疾病の5,754件及び4,663件の発病がアジア及び中南米の地域でそれぞれ報告された。アジア及び中南米でそれぞれ急性サンプルをこれらの症例の99.5%及び96.6%で取得し、サンプルの98.3%及び85.1%は5日以内に採取した。パート1の期間全体の間で安全性セットにおける278件のVCD症例(76件の入院)があり、そのうち210件(58件の入院)は、PPSにおける第2のワクチン接種の30日後であり(表20;表22)、主要エンドポイント分析に含まれていた。
c)主要エンドポイント分析に含まれるVCDの分布
DENV−1は、VCDを有するすべての国において報告され、パナマでは21症例のすべてを含んでいた。スリランカでは、60件のVCDのうち54件がDENV−2であり、フィリピンでは109件のVCDのうち87件がDENV−3であった。7件すべてのDENV−4のVCDは、フィリピンで報告された。ニカラグアまたはドミニカ共和国ではVCDは報告されなかった。関連する58件の入院したVCDのうち、43件がスリランカで報告された。合計で2件の重度デング熱(両方ともDENV−3)及び5件のデング出血熱(DHF;3件のDENV−2;2件のDENV−3)の症例が報告された(表21)。これらの7件はまた、パート1の安全性セット全体で唯一のそのような症例であった。
d)ワクチン効力
任意の血清型のVCDに対するVEは、80.2%であった(95%CI:73.3〜85.3;P<0.001)。安全性セットにおける用量間及び第1の用量後の81%(95%CI:64.1〜90.0)の同様の効力(表20)は、ワクチンが第1の用量後に有効であったことを示唆している。副次効力エンドポイントの探索的分析は、DENV−2に対する最も高い効力(97.7%)、続いてDENV−1(73.7%)、DENV−4(0を含有するCIを有する63.2%)、及びDENV−3(62.6%;表3)で血清型によって異なる効力の傾向を示した。全体として、効力は、ベースラインの血清陰性者(74.9%)及び血清陽性者(82.2%;図10A)において同様であり;しかしながら、これは血清型によって変化した。DENV−2に対する効力は、血清状態によって影響を受けなかった;DENV−1に対する効力は、ベースライン血清陰性者(67.2%;95%CI:23.2〜86.0)よりもベースライン血清陽性者(79.8%;95%CI:51.3〜91.6)においてわずかに高かった。効力は、DENV−3に対しては、ベースライン血清陽性者(71.3%;95%CI:54.2〜82.0)と比較してベースライン血清陰性者(−38.7%;95%CI:−335.7〜55.8)では観察されなかった。血清状態毎の効力は、DENV−4については、ベースライン血清陰性者における症例が観察されなかったので計算されなかった。PPSの主要エンドポイント時間枠では、プラセボ群における53症例と比較してワクチン群では入院を必要とする5件のみのVCDが報告され、95.4%のVE(95%CI:88.4〜98.2;ベースライン血清陰性者については97.2%及びベースライン血清陽性者については94.4%;表21;図10B)を有し、これは第1の用量後からの安全性セットにおける93.3%のVE(95%CI:86.7〜96.7)と一貫する。
任意のデング熱血清型によって誘発されたウイルス学的に確認されたデング(VCD)熱を予防する上でのTDVの2つの用量の主要ワクチン効力(VE)が表20に示されている。
表20に示される効力評価のため、VCDの症例は、陽性血清型特異的RT−PCR(すなわち、陽性デング熱検出RT−PCR)を用いて、第2のワクチン接種の30日後(120日目[4ヶ月目])から開始してパート1の終了までの任意の時点で生じた熱性疾病(連続した3日のうちの任意の2日における≧38℃の発熱として定義される)として定義された。パープロトコルセット(PPS)及び安全性セットに対する分析を実施した。
本明細書で使用される場合、「パープロトコルセット(PPS)」は、主要なプロトコル違反がなかったTDVまたはプラセボの少なくとも1つの用量を摂取したすべての無作為化された対象からなる全分析セット(FAS)におけるすべての対象からなる。主要なプロトコル違反は、TDVまたはプラセボ投与の両方の用量を摂取しないこと、正しい間隔で両方の用量を摂取しないこと、TDVまたはプラセボの正しい投与を有さないこと、対象による禁止された薬剤/ワクチンの使用、対象が上記で定義された2d、3、4または5の除外基準のいずれかを満たすことまたは製品調製の過誤である。
p値は、以下の式において臨界値Zを解くことによって得られる:
HRの片側(1−p%)CIの上限=0.75(式中、HRはハザード比であり、HR=λV/λCとして定義される)
e^[β^+Z*S^E]=0.75(式中、β^は処置を定義し、S^Eは関連する標準誤差を定義する)
片側p値は、1−(標準正規分布からの臨界値Zの左側の面積)である。仮説は5%の有意レベルで両側の確認的手法で試験されるので、計算された片側p値は0.025と比較されるべきである。
要約すると、この試験のパート1において、4〜16歳の小児において任意の血清型のウイルス学的に確認されたデング熱に対する80.2%の高いワクチン効力が見出された。それは、ベースライン血清陰性者における74.9%の効力及び入院者における95.4%の強力な減少を含んでいた。第1の用量の後に保護の開始が認められ、用量間の効力は81%であった。全体として、これらの結果は、過去のデング熱曝露または年齢に関係なく、各ワクチン摂取者にとっての潜在的な利益を示唆している。デング熱に対するワクチン開発が、特にデング熱ナイーブの個体については困難であり、デング熱は、2019.19においてWHOの世界の健康に対するトップ10の脅威の1つであり続けているため、この知見は重要である。さらに、第1の用量の後の保護の開始は、大流行制御または渡航ワクチン接種の状況において潜在的有用性を有し、1つの用量のみの後のデング熱のリスクの減少を提供する。
デング熱の重度形態は、以下のように評価された:1997WHO定義によって定義されるデング出血熱(DHF)。デング熱症例裁定委員会による重度デング熱。デング熱症例裁定委員会(DCAC)は、4人のメンバー:1人の投票権のある議長、2人の投票権のあるメンバー、及び1人の独立した投票権のない統計学者からなっていた。DCACの3人の投票権のあるメンバーはすべて医師であり、臨床デング熱専門家である。DCACのメンバーは、試験の治験責任医師ではなく、試験データのそれらのレビューにバイアスをかけるであろういかなる利益相反も有さない。すべての入院していない症例は、非重度とみなした。ウイルス学的に確認された入院したデング熱症例に盲検法で適用されたDCACの重度デング熱症例基準は以下のとおりである:1)出血異常、重度とみなされる場合には、輸血、鼻腔内パッキング、ホルモン療法、または脳などの重要な器官に生じた出血などの出血発症に対して必要とされる重要な介入が必要である;2)血漿漏出、重度とみなされる場合には、血漿漏出及び機能障害の両方の証拠が必要である(血漿漏出には、臨床的証拠、放射線学的証拠、または正常値もしくはベースラインより>20%上昇したヘマトクリットが含まれる;ショックまたは呼吸困難として定義される機能障害);3)肝臓、重度とみなされる場合には、肝炎及び機能障害の両方の証拠が必要である(アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ[AST]またはアラニンアミノトランスフェラーゼ[ALT]>10正常範囲の上限[ULN]として定義される肝炎;プロトロンビン[PT]>1.5ULN以上または低アルブミン血症として定義される機能障害);4)腎臓、血清クレアチニン>ULNの2.5倍または透析を必要とするもの;5)心臓、心臓に内在する異常(すなわち、血管内容積減少に起因しない)であり、機能障害の証拠を有するもの(内在する異常の例:心筋炎、心膜炎、及び心筋心膜炎;機能障害の例:不規則な心拍リズムをもたらす新たな伝導異常[すなわち、一過性の第1度心ブロックではない]);6)中枢神経系、単純な熱性痙攣または短時間のせん妄を除く任意の異常;7)ショック、重度とみなされるすべてのショック症例。(基準3、4、5、6のうち)少なくとも1つの機能障害が存在する必要があるが、データの全体性がその評価においてメンバーによって考慮された。
パート1及びパート2のさらなる結果が表21a〜cに示されている。
安全性セットデータにおけるパート1の試験期間中のウイルス学的に確認されたデング熱症例の臨床的徴候及び症状が表22に示されている。
e)免疫原性
最も高い幾何平均力価(GMT)がベースラインの血清状態に関係なくDENV−2に対して観察された(表24)。第2の用量の1ヶ月後にベースライン血清陰性者における極めて高い四価血清陽性率(99.5%)(表23及び24)が観察された。
4つのデング熱血清型の各々についての血清陽性率(血清陽性対象の%)は、1日目(0ヶ月目)でのワクチン接種前、30日目(1ヶ月目)での第1のワクチン接種後、90日目(3ヶ月目)でのワクチン接種前、120日目(4ヶ月目)での第2のワクチン接種後、270日目(9ヶ月目)、450日目(15ヶ月目)、次いで1年毎に決定される。0日目、30日目、90日目、120日目、及び270日目についての免疫原性データのためのデング熱血清型パープロトコルセット毎の血清陽性率(%参加者、95%CI)が表23に示されている。
0日目、30日目、90日目、120日目、及び270日目についての免疫原性データのための3つ以上の血清型(三価)及び4つすべての血清型(四価)に対するデング熱血清型のパープロトコルセット毎の血清陽性率(%参加者、95%CI)が表23に示されている。四価血清陽性率は、第2の用量の6ヶ月後にベースライン血清陰性者において高かった(>91%)。
各デング熱血清型についての中和抗体の幾何平均力価(GMT)(マイクロ中和試験[MNT])は、1日目(0ヶ月目)でのワクチン接種前、30日目(1ヶ月目)での第1のワクチン接種後、90日目(3ヶ月目)でのワクチン接種前、120日目(4ヶ月目)での第2のワクチン接種後、270日目(9ヶ月目)、450日目(15ヶ月目)、次いで1年毎に決定される。0日目、30日目、90日目、120日目、及び270日目についての免疫原性データのためのデング熱血清型パープロトコルセット毎の幾何平均力価(95%CI)が表24に示されている。
各ワクチン接種後30日以内に熱性疾病を有する対象において3つのPCR:デング熱検出RT−PCR、ワクチンスクリーニングPCR及びTDVシーケンシングによってワクチンウイルス血症を評価した。
f)安全性
重篤有害事象(SAE)の比率は、ワクチン群及びプラセボ群で同様であった(それぞれ参加者の3.1%及び3.8%;表25)。1人のワクチン接種者及び4人のプラセボ摂取者は、治験責任医師による盲検化調査製品の摂取に関連すると考えられるSAEを経験した(2人が過敏症を経験し、2人がデング熱と診断され、1人がDHFと診断された)。パート1中に5件の死亡があり、すべてが調査製品または試験手順とは無関係であると考えられた。自発的AEの合計比率は、ワクチン群とプラセボ群との間で同様であった。好ましい期間によって任意の用量の4週間以内に最も一般的に(ワクチン摂取者の≧1%)報告された自発的AEは、発熱(ワクチン群1.5%;プラセボ1.4%)、鼻咽頭炎(ワクチン2.7%;プラセボ3.0%)、上気道感染症(ワクチン2.6%;プラセボ2.9%)、及びウイルス感染症(ワクチン1.1%;プラセボ0.9%)であった。非自発的局所反応は、ワクチン群でより頻繁に報告された。
実施例7:黄熱病ワクチン及びデング熱ワクチンの付随投与
第3相オブザーバー盲検無作為化多施設試験をデング熱疾患及び黄熱病についての非流行地域における18〜60歳の約900人の健康な成人において行い、本明細書に記載される単位用量(TDV)及びYF−17Dワクチンの付随及び逐次投与の免疫原性及び安全性を調査する。対象を以下の3つの試験群(1つの試験群当たり300人の対象)のうちの1つに均等に無作為化した(1:1:1の比):
−第1群:0日目(0ヶ月目)にYF−17Dワクチン及びプラセボが付随投与され、90日目(3ヶ月目)にTDVの第1の用量が投与され、180日目(6ヶ月目)にTDVの第2の用量が投与される。
−第2群:0日目(0ヶ月目)にTDVの第1の用量及びプラセボが付随投与され、90日目(3ヶ月目)にTDVの第2の用量が投与され、180日目(6ヶ月目)にYF−17Dワクチンが投与される。
−第3群:0日目(0ヶ月目)にTDVの第1の用量及びYF−17Dワクチンが付随投与され、90日目(3ヶ月目)にTDVの第2の用量が投与され、180日目(6ヶ月目)にプラセボが投与される。
付随投与されるワクチンを反対の腕に注射する。すべての対象を第3のワクチン接種(第1のワクチン接種のおよそ6ヶ月後に投与される)後6ヶ月間フォローアップするので、試験継続期間は、各対象についておよそ360日(12ヶ月)である。
TDV及びYF−17Dに対する免疫反応の評価のために、血液サンプルを収集し、分析する。デング熱中和抗体の測定(マイクロ中和試験50%(MNT50))のための血液サンプルを第1のワクチン接種前(0日目(0ヶ月目))、第1のワクチン接種の1ヶ月後(30日目(1ヶ月目))、第2のワクチン接種前(90日目(3ヶ月目))、第2のワクチン接種の1ヶ月後(120日目(4ヶ月目))、第3のワクチン接種前(180日目(6ヶ月目))、及び第3のワクチン接種の1ヶ月後(210日目(7ヶ月目))に収集する。YF中和抗体の測定(プラーク減少中和試験(PRNT))のための血液サンプルを第1のワクチン接種前(0日目(0ヶ月目))、第1のワクチン接種の1ヶ月後(30日目(1ヶ月目))、第3のワクチン接種前(180日目(6ヶ月目))、及び第3のワクチン接種の1ヶ月後(210日目(7ヶ月目))に収集する。
実施例8:A型肝炎ワクチン及びデング熱ワクチンの付随投与
無作為化オブザーバー盲検第3相試験をデング熱及びA型肝炎ウイルス(HAV)についての非流行国における18〜60歳の約900人の健康な成人対象(全年齢範囲にわたって分布)において行い、四価デング熱ワクチンTDV(皮下(SC)注射)の2つの用量、及びHAVワクチン(筋肉内(IM)注射)及びTDV(SC注射)の単回用量の共投与の免疫原性及び安全性を調査する。対象を以下の3つの試験群(1つの群当たり300人の対象)のうちの1つに均等に無作為化した(1:1:1の比):
−第1群:0日目(0ヶ月目)にHAVワクチン(IM)及びプラセボ(SC)が共投与され;90日目(3ヶ月目)にプラセボ(SC)が投与される。
−第2群:0日目(0ヶ月目)にTDV(SC)及びプラセボ(IM)が共投与され;90日目(3ヶ月目)にTDV(SC)が投与される。
−第3群:0日目(0ヶ月目)にTDV(SC)及びHAVワクチン(IM)が共投与され;90日目(3ヶ月目)にTDV(SC)が投与される。
共投与される試験ワクチンを反対の腕に注射する。通常の注射用生理食塩水(0.9%NaCl)をプラセボとして使用する。抗HAV抗体について陽性である対象を除外するために、抗HAV抗体試験のための血液サンプルをすべての対象からスクリーニング時に収集する。すべての対象を90日目(3ヶ月目)での第2のワクチン接種後6ヶ月間フォローアップするので、試験継続期間は、各対象について270日または9ヶ月となる(スクリーニング期間を含まない)。この試験の枠外では、270日目(9ヶ月目)に試験手順の完了後に第1群及び第3群における対象にHAVワクチンブースター用量を提供する。
デング熱中和抗体(マイクロ中和試験(MNT50))を第1の試験ワクチン接種前(0日目(0ヶ月目))、第1の試験ワクチン接種の1ヶ月後(30日目(1ヶ月目))、及び第2の試験ワクチン接種の1ヶ月後(120日目(4ヶ月目))に収集された血液サンプルを使用して測定する。抗HAV抗体の測定(酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA))のための血液サンプルを第1の試験ワクチン接種前(0日目(0ヶ月目))及び第1の試験ワクチン接種の1ヶ月後(30日目(1ヶ月目))に収集する。
主要エンドポイントには、各群において120人の対象のサブセットにおける酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)によって測定される30日目(1ヶ月目)におけるHAVに対して血清保護されたベースラインにおいてHAV/DENVナイーブの対象の割合(血清保護率)が含まれる。血清保護は、血清抗HAV抗体レベル≧10mIU/mLとして定義される。HAV/DENVに対する免疫学的ナイーブ性は、抗HAV抗体レベル<10mIU/mL及び4つすべてのデング熱血清型についての相互中和力価<10として定義される。
副次エンドポイントには、ベースラインにおいてHAV/DENVナイーブの対象において決定される30日目(1ヶ月目)及び120日目(4ヶ月目)での4つのデング熱血清型の各々についての中和抗体の幾何平均力価(GMT)(マイクロ中和試験(MNT50))、30日目(1ヶ月目)及び120日目(4ヶ月目)での4つのデング熱血清型の各々について血清陽性であるベースラインにおいてHAV/DENVナイーブの対象の割合(血清陽性率)、及びベースラインにおいてHAV/DENVナイーブの対象における30日目(1ヶ月目)での抗HAV抗体の幾何平均濃度(GMC)が含まれる。
デング熱ウイルスについての血清陽性は、4つのデング熱血清型のいずれかについての相互中和力価≧10として定義される。
実施例9:HPVワクチン及びデング熱ワクチンの付随投与
第3相非盲検無作為化多施設試験をデング熱流行地域における≧9〜<15歳の約430人の健康な女性において行い、TDV及び9vHPVワクチンの共投与対9vHPVワクチン単独の免疫原性及び安全性を調査する。対象を2群(1つの試験群当たり約215人の対象)のうち1つに均等に無作為化する:
−第1群:0日目(0ヶ月目)に9vHPVワクチン+TDVの第1の用量が共投与され、90日目(3ヶ月目)にTDVの第2の用量が投与され、180日目(6ヶ月目)に9vHPVワクチンの第2の用量が投与される。
−第2群:0日目(0ヶ月目)に9vHPVワクチンの第1の用量が投与され、180日目(6ヶ月目)に9vHPVワクチンの第2の用量が投与される。
付随投与されるワクチンを反対の腕に注射する。すべての対象を最後の試験ワクチン接種後6ヶ月間フォローアップするので、試験継続期間は、各対象についておよそ360日(または12ヶ月)である。
第1群及び第2群の両方についてのHPV中和抗体の測定(Merckアッセイ)のための血液サンプルを第1のワクチン接種前(0日目(0ヶ月目))及び第2の9vHPVワクチン接種の1ヶ月後(210日目(7ヶ月目))に収集する。(マイクロ中和試験50%(MNT50)による)デング熱中和抗体の測定のための血液サンプルを第1のワクチン接種前(0日目(0ヶ月目))及び第2のTDVワクチン接種の1ヶ月後(120日目(4ヶ月目))に第1群についてのみ収集する。
主要エンドポイントは、210日目(7ヶ月目)でのHPV6、11、16、18、31、33、45、52、58型についての幾何平均力価(GMT)を含む。
副次エンドポイントには、競合Luminexイムノアッセイ(cLIA)または同等のアッセイによって測定される210日目(7ヶ月目)でのHPV6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型及び58型についての血清陽性率(血清陽性対象の%)、120日目(4ヶ月目)での4つのデング熱血清型の各々についての中和抗体のGMT(MNT50による)、及び120日目(4ヶ月目)での4つのデング熱血清型の各々及び複数の(2つ、3つまたは4つ)デング熱血清型についての血清陽性率(血清陽性対象の%)が含まれる。
デング熱ウイルスについての血清陽性は、4つのデング熱血清型のいずれかについての相互中和抗体力価≧10として定義される。
HPVについての血清陽性は、所与のHPV型についての事前に指定された血清状態のカットオフよりも高いまたはそれと等しい抗HPV力価として定義される。血清陰性は、所与のHPV型についての事前に指定された血清状態のカットオフよりも低い抗HPV力価として定義される。血清状態のカットオフは、先行するバージョンのcLIAまたは同等のアッセイによるHPV感染の臨床的可能性及び陽性または陰性状態によって分類された血清サンプルを確実に区別するアッセイの定量下限を超える抗体力価レベルである。9つワクチンのHPV型の各々についての定量の下限及び血清状態のカットオフが以下に示されている。
HPV6、11、16、18、31、33、45、52、及び58型に対する血清抗体は、競合Luminexイムノアッセイまたは同等のアッセイで測定される。力価は、Luminexイムノアッセイを使用してミリメルク単位/mLで報告される。
実施例10:Tdapワクチン及びデング熱ワクチンの付随投与
第3相非盲検無作為化試験を、Tdapワクチンが10歳から18歳までの小児及び若年成人について認可されているデング熱流行地域における≧10〜<18歳の約840人の健康な対象において行い、TDV及びTdapワクチンBOOSTRIX(登録商標)の共投与対BOOSTRIX(登録商標)単独の免疫原性及び安全性を調査する。
TDVを皮下投与し、BOOSTRIX(登録商標)を筋肉内投与する。対象を以下の2つの試験群(1つの試験群当たり約420人の対象)のうちの各1つに均等に無作為化した(1:1の比):
−第1群:0日目(0ヶ月目)にTDV+Tdapワクチンの第1の用量が共投与され;90日目(3ヶ月目)にTDVの第2の用量が投与される。
−第2群:0日目(0ヶ月目)にTdapワクチンが投与される。
付随投与されるワクチンを反対の腕に注射する。すべての対象を第1のワクチン接種後9ヶ月(270日)間フォローアップするので、試験継続期間は、各対象についておよそ270日である。
各対象について5回の来院が予定されている:0日目(0ヶ月目)、30日目(1ヶ月目)、90日目(3ヶ月目)、120日目(4ヶ月目)、及び270日目(9ヶ月目)。Tdapワクチンに対する抗体反応の測定のための血液サンプルを第1群及び第2群において0日目(0ヶ月目)及び30日目(1ヶ月目)にすべての対象から収集する。以下の抗原に対する抗体を測定する:
−百日咳抗原(不活化百日咳毒素(iPT)、ホルムアルデヒドで処置された線維状赤血球凝集素(FHA))、及びパータクチン(PRN))、
−破傷風トキソイド抗原、及び
−ジフテリアトキソイド抗原。
(マイクロ中和試験50%(MNT50)による)デング熱中和抗体の測定ための血液サンプルを0日目(0ヶ月目)、30日目(1ヶ月目)、及び120日目(4ヶ月目)に第1群から収集する。血液サンプルをワクチン接種前にも収集する。
主要エンドポイントには以下が含まれる:
(i)30日目(1ヶ月目)に毒素中和アッセイ(NTA)または同等のアッセイによって測定されるジフテリアについて血清保護された対象の割合(血清保護は、血清中≧0.1IU/mLの抗ジフテリア抗体レベル(NTAまたは同等のアッセイ)として定義される)
(ii)30日目(1ヶ月目)に酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)または同等のアッセイによって測定される破傷風について血清保護された対象の割合(血清保護は、血清中≧0.1IU/mLの抗破傷風抗体レベル(ELISAまたは同等のアッセイ)として定義される)。
(iii)30日目(1ヶ月目)にELISAまたは同等のアッセイによって測定される無細胞性百日咳抗体(抗iPT抗体、抗FHA抗体、抗PRN抗体)の幾何平均濃度(GMC)。
副次エンドポイントには、TDVの第1の用量の30日後(1ヶ月目)及びTDVの第2の用量の120日後(4ヶ月目)での4つのデング熱血清型の各々についての抗体の幾何平均中和抗体力価(GMT)(MNT50による)、TDVの第1の用量の30日後(1ヶ月目)及びTDVの第2の用量の120日後(4ヶ月目)での4つのデング熱血清型及び複数の(2、3または4つの)デング熱血清型の各々についての血清陽性率(血清陽性対象の%)(各デング熱血清型についての血清陽性は、≧10の相互中和抗体力価を有する対象のパーセンテージとして定義される)を含む評価が含まれる。
本発明の第1の項目リスト
1.デング熱ワクチン組成物の単位用量であって、
4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、前記単位用量は、凍結乾燥されており、0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
(i)少なくとも3.3log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/1株、
(ii)少なくとも2.7log10pfu/0.5mLの濃度のデング熱血清型2株、
(iii)少なくとも4.0log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/3株、及び
(iv)少なくとも4.5log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/4株
を含む、前記デング熱ワクチン組成物の単位用量。
2.0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
(v)は、3.3log10pfu/0.5mL〜5.0log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(vi)は、2.7log10pfu/0.5mL〜4.9log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(vii)は、4.0log10pfu/0.5mL〜5.7log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(viii)は、4.5log10pfu/0.5mL〜6.2log10pfu/0.5mLの濃度を有する、項目1の単位用量。
3.0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
(i)は、3.3log10pfu/0.5mL〜3.6log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(ii)は、2.7log10pfu/0.5mL〜4.0log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(iii)は、4.0log10pfu/0.5mL〜4.6log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(iv)は、4.5log10pfu/0.5mLまたは4.6log10pfu/0.5mL〜5.1log10pfu/0.5mLの濃度を有する、項目1または2の単位用量。
4.薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)は、pfu/0.5mLの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、(ii)のpfu/0.5mLでの濃度は、10%未満または8%未満であり、(iv)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも50%である、項目1〜3のいずれか1つの単位用量。
5.薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)は、pfu/0.5mLの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、(i)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも1%であり、(iii)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも7%または少なくとも8%である、項目4の単位用量。
6.前記薬学的に許容可能な希釈剤での再構成は、0.5mlの前記薬学的に許容可能な希釈剤で行われる、項目1〜5のいずれか1つの単位用量。
7.前記凍結乾燥された単位用量は、非還元糖、界面活性剤、タンパク質及び無機塩をさらに含む溶液から調製される、項目1〜6のいずれか1つの単位用量。
8.前記非還元糖は、トレハロースであり、前記界面活性剤は、ポロキサマー407であり、前記タンパク質は、ヒト血清アルブミンであり、前記無機塩は、塩化ナトリウムである、項目7の単位用量。
9.前記溶液は、
−約10%(w/v)〜約20%(w/v)のα,α−トレハロース二水和物または等モル量のα,α−トレハロースの他の形態、
−約0.5%(w/v)〜約1.5%(w/v)のポロキサマー407、
−約0.05%(w/v)〜約2%(w/v)のヒト血清アルブミン、及び
−約70mM〜約140mMの塩化ナトリウム
を含む、項目7または8の単位用量。
10.前記凍結乾燥された単位用量は、
−約15%(w/v)のα,α−トレハロース二水和物、
−約1%(w/v)のポロキサマー407、
−約0.1%(w/v)のヒト血清アルブミン、及び
−及び約100mMの塩化ナトリウム
を含む溶液から調製される、項目1〜9のいずれか1つの単位用量。
11.前記4つの弱毒化生デング熱ウイルス株のうちの各1つは、5’−ノンコーディング領域(NCR)におけるヌクレオチド57でのシトシンからチミンへの弱毒化変異、NS1遺伝子におけるヌクレオチド2579でのグアニンからアデニンへの弱毒化変異であって、位置828でのグリシンからアスパラギンへのアミノ酸変化をもたらす前記弱毒化変異、及びNS3遺伝子におけるヌクレオチド5270でのアデニンからチミンへの弱毒化変異であって、位置1725でのグルタミンからバリンへのアミノ酸変化をもたらす前記弱毒化変異を有し、好ましくはさらに、
a)NS2A遺伝子におけるヌクレオチド4018でのシトシンからチミンへの変異であって、位置1308でのロイシンからフェニルアラニンへのアミノ酸をもたらす前記変異、
b)NS3遺伝子におけるヌクレオチド5547でのチミンからシトシンへのサイレント変異、及び
c)NS4A遺伝子におけるヌクレオチド6599でのグアニンからシトシンへの変異であって、位置2168でのグリシンからアラニンへのアミノ酸変化をもたらす前記変異
を含むリストから選択される変異のうちの1つ以上を含む、項目1〜10のいずれか1つの単位用量。
12.(i)は、
−NS2A遺伝子におけるヌクレオチド3823でのアデニンからシトシンへの変異であって、位置1243でのイソロイシンからロイシンへのアミノ酸変化をもたらす前記変異、
−NS2B遺伝子におけるヌクレオチド4407でのアデニンからチミンへの変異であって、位置1437でのグルタミンからアスパラギンへのアミノ酸変化をもたらす前記変異、及び
−NS4B遺伝子におけるヌクレオチド7311でのアデニンからグアニンへのサイレント変異
を含むリストから選択される変異のうちの1つ以上をさらに含む、項目11の単位用量。
13.(ii)は、
−prM遺伝子におけるヌクレオチド592でのアデニンからグアニンへの変異であって、位置166でのリジンからグルタミンへのアミノ酸変化をもたらす前記変異、及び
−NS5遺伝子におけるヌクレオチド8803でのアデニンからグアニンへの変異であって、位置2903でのイソロイシンからバリンへのアミノ酸変化をもたらす前記変異
を含むリストから選択される変異のうちの1つ以上をさらに含む、項目11または12の単位用量。
14.(iii)は、
−E遺伝子におけるヌクレオチド1603でのアデニンからチミンへの変異であって、位置503でのトレオニンからセリンへのアミノ酸変化をもたらす前記変異、及び
−NS5遺伝子におけるヌクレオチド7620でのアデニンからグアニンへのサイレント変異
を含むリストから選択される変異のうちの1つ以上をさらに含む、項目11〜13のいずれか1つの単位用量。
15.(iv)は、
−C遺伝子におけるヌクレオチド225でのアデニンからチミンへのサイレント変異、
−NS2A遺伝子におけるヌクレオチド3674でのアデニンからグアニンへの変異であって、位置1193でのアスパラギンからグリシンへのアミノ酸変化をもたらす前記変異、
−NS2A遺伝子におけるヌクレオチド3773でのアデニンからアデニン/グアニンミックスへの変異であって、位置1226でのリジンからリジン/アスパラギンミックスへのアミノ酸変化をもたらす前記変異、
−NS3遺伝子におけるヌクレオチド5391でのシトシンからチミンへのサイレント変異、
−NS4A遺伝子におけるヌクレオチド6437でのシトシンからチミンへの変異であって、位置2114でのアラニンからバリンへのアミノ酸変化をもたらす前記変異、
−NS4B遺伝子におけるヌクレオチド7026でのチミンからチミン/シトシンミックスへのサイレント変異、及び
−NS5遺伝子におけるヌクレオチド9750でのアデニンからシトシンへのサイレント変異
を含むリストから選択される変異のうちの1つ以上をさらに含む、項目11〜14のいずれか1つの単位用量。
16.
(i)は、配列番号2のアミノ酸配列を有し、
(ii)は、配列番号4のアミノ酸配列を有し、
(iii)は、配列番号6のアミノ酸配列を有し、
(iv)は、配列番号8のアミノ酸配列を有する、項目1〜15のいずれか1つの単位用量。
17.0.3〜0.8mLの再構成用液体で再構成された、項目1〜16のいずれか1つの単位用量。
18.0.5mLの再構成用液体で再構成された、項目17の単位用量。
19.前記再構成用液体は、37mMの塩化ナトリウム水溶液である、項目17または18の単位用量。
20.以下の成分:
a)項目1〜16のいずれか1つの単位用量、及び
b)薬学的に許容可能な再構成用希釈剤
を含む、再構成された単位用量を調製するためのキット。
21.前記薬学的に許容可能な再構成用希釈剤は、37mMの塩化ナトリウムである、項目20のキット。
22.項目1〜19のいずれか1つの1〜10個の単位用量を含むバイアルなどの容器。
23.対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法であって、項目17〜19のいずれか1つの再構成された単位用量を前記対象集団に投与することを含む、前記方法。
24.前記対象集団の幾何平均中和抗体力価(GMT)は、少なくとも前記単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の前記単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に少なくとも40人、または少なくとも50人、または少なくとも60人の対象において検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型4のGMTに対する比を提供する、項目23の方法。
25.前記対象集団の前記GMTは、20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型1のGMTに対する比、及び/または20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型3のGMTに対する比をさらに提供する、項目24の方法。
26.対象におけるデング熱疾患を予防する方法であって、項目17〜19のいずれか1つの再構成された単位用量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
27.前記対象の中和抗体力価は、少なくとも前記単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の前記単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型4の中和抗体力価に対する比を提供する、項目26の方法。
28.前記対象の前記中和抗体力価は、20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型1の中和抗体力価に対する比、及び/または20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型3の中和抗体力価に対する比をさらに提供する、項目27の方法。
29.前記方法は、デング出血熱(DHF)またはデング熱ショック症候群(DSS)を予防するためのものである、項目23〜28のいずれか1つの方法。
30.前記再構成された単位用量は、皮下注射によって、好ましくは腕の三角筋領域に投与される、項目23〜29のいずれか1つの方法。
31.項目17〜19のいずれか1つの2つの再構成された単位用量が、12ヶ月以上の範囲内で投与される、項目23〜30のいずれか1つの方法。
32.項目17〜19のいずれか1つの2つの再構成された単位用量が、6ヶ月以内、好ましくは3ヶ月以内に投与される、項目23〜30のいずれか1つの方法。
33.前記2つの再構成された単位用量は、0日目及び90日目に投与される、項目32の方法。
34.第3の単位用量が、第2の単位用量の投与後に、好ましくは第1の単位用量の投与後12ヶ月以内に投与される、項目31〜33のいずれか1つの方法。
35.第3の単位用量が、第2の単位用量の投与後に、好ましくは前記第2の単位用量の投与後12ヶ月以内に投与される、項目31〜33のいずれか1つの方法。
36.前記対象または対象集団は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、項目23〜35のいずれか1つの方法。
37.前記対象集団または対象は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である、項目23〜35のいずれか1つの方法。
38.前記対象または対象集団は、2〜60歳のものである、項目23〜37のいずれか1つの方法。
39.前記対象または対象集団は、9歳未満、4歳未満、または2歳未満である、項目23〜37のいずれか1つの方法。
40.前記対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である、項目23〜39のいずれか1つの方法。
41.前記対象または対象集団は、デング熱非流行地域の出身である、項目23〜39のいずれか1つの方法。
42.対象におけるデング熱ウイルスの4つすべての血清型に対する免疫反応を刺激するための方法であって、項目17〜19の再構成された単位用量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
43.デング熱ウイルスの4つすべての血清型に対する前記免疫反応は、バランスがとれている、項目42の方法。
44.前記再構成された単位用量は、皮下注射によって、好ましくは腕の三角筋領域に投与される、項目42または43の方法。
45.項目17〜19のいずれか1つの2つの単位用量が、12ヶ月以上の範囲内で投与される、項目42〜44のいずれか1つの方法。
46.項目17〜19のいずれか1つの2つの再構成された単位用量が、6ヶ月以内、好ましくは3ヶ月以内に投与される、項目42〜45のいずれか1つの方法。
47.前記2つの再構成された単位用量は、0日目及び90日目に投与される、項目46の方法。
48.第3の単位用量が、第2の単位用量の投与後に、好ましくは第1の単位用量の投与の12ヶ月以内に投与される、項目45〜47のいずれか1つの方法。
49.第3の単位用量が、第2の単位用量の投与後に、好ましくは前記第2の単位用量の投与の12ヶ月以内に投与される、項目45〜47のいずれか1つの方法。
50.前記対象は、デング熱流行地域の出身である、項目42〜49のいずれか1つの方法。
51.前記対象は、デング熱非流行地域の出身である、項目42〜49のいずれか1つの方法。
52.前記対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、項目42〜51のいずれか1つの方法。
53.前記対象は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である、項目42〜51のいずれか1つの方法。
54.前記対象の中和抗体力価は、少なくとも前記再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の前記再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型4の中和抗体力価に対する比を提供する、項目42〜53のいずれか1つの方法。
55.前記対象の前記中和抗体力価は、20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型1の中和抗体力価に対する比、及び/または20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型3の中和抗体力価に対する比をさらに提供する、項目54の方法。
56.前記対象は、2歳及び60歳のものである、項目42〜55のいずれか1つの方法。
57.前記対象は、9歳未満、4歳未満、または2歳未満である、項目42〜55のいずれか1つの方法。
58.前記再構成された単位用量は、項目20または21に記載のキットから得られる、項目23〜57のいずれか1つの方法。
59.項目23〜58の方法において使用するための項目17〜19のいずれか1つの再構成された単位用量。
60.項目23〜58に記載の方法のための薬剤の製造のための項目17〜19のいずれか1つの再構成された単位用量の使用。
本発明の第2の項目リスト
1.デング熱ワクチン組成物の単位用量であって、
4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、前記単位用量は、凍結乾燥されており、0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
(v)少なくとも3.3log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/1株、
(vi)少なくとも2.7log10pfu/0.5mLの濃度のデング熱血清型2株、
(vii)少なくとも4.0log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/3株、及び
(viii)少なくとも4.5log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/4株
を含む、前記デング熱ワクチン組成物の単位用量。
2.0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
(i)は、3.3log10pfu/0.5mL〜5.0log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(ii)は、2.7log10pfu/0.5mL〜4.9log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(iii)は、4.0log10pfu/0.5mL〜5.7log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(iv)は、4.5log10pfu/0.5mL〜6.2log10pfu/0.5mLの濃度を有する、項目1の単位用量。
3.0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
(i)は、3.3log10pfu/用量〜5.0log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(ii)は、2.7log10pfu/用量〜4.9log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(iii)は、4.0log10pfu/用量〜5.7log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(iv)は、4.5log10pfu/用量〜5.5log10pfu/0.5mLの濃度を有する、項目1の単位用量。
4.0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
(v)は、3.3log10pfu/0.5mL〜3.6log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(vi)は、2.7log10pfu/0.5mL〜4.0log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(vii)は、4.0log10pfu/0.5mL〜4.6log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(viii)は、4.5log10pfu/0.5mL〜5.1log10pfu/0.5mLの濃度を有する、項目1〜3のいずれか1つの単位用量。
5.薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)は、pfu/0.5mLの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、(ii)のpfu/0.5mLでの濃度は、10%未満または8%未満であり、(iv)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも50%である、項目1〜4のいずれか1つの単位用量。
6.薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)は、pfu/0.5mLの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、(i)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも1%であり、(iii)のpfu/0.5mLでの濃度は、少なくとも7%または少なくとも8%である、項目5の単位用量。
7.薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)は、pfu/0.5mLの総濃度を提供し、前記総濃度を基準として、(i)のpfu/0.5mLでの濃度は、前記総濃度の1%〜7%であり、pfu/0.5mLでの(ii)は、前記総濃度の8%未満、例えば、前記総濃度の1%〜8%の範囲内であり、pfu/0.5mLでの(iiii)は、前記総濃度の少なくとも10%であり、pfu/0.5mLでの(iv)は、前記総濃度の少なくとも65%、例えば、65%〜80%の範囲内である、項目1〜6のいずれか1つの単位用量。
8.4つすべての血清型の算術的合計は、4.6log10pfu/0.5mL〜6.7log10pfu/0.5mLの範囲内、好ましくは4.6log10pfu/0.5mL〜5.5log10pfu/0.5mLの範囲内である、項目1〜7のいずれか1つの単位用量。
9.前記薬学的に許容可能な希釈剤での再構成は、0.5mlの前記薬学的に許容可能な希釈剤で行われる、項目1〜8のいずれか1つの単位用量。
10.前記凍結乾燥された単位用量は、非還元糖、界面活性剤、タンパク質及び無機塩をさらに含む溶液から調製される、項目1〜9のいずれか1つの単位用量。
11.前記非還元糖は、トレハロースであり、前記界面活性剤は、ポロキサマー407であり、前記タンパク質は、ヒト血清アルブミンであり、前記無機塩は、塩化ナトリウムである、項目10の単位用量。
12.前記溶液は、
−約10%(w/v)〜約20%(w/v)のα,α−トレハロース二水和物または等モル量のα,α−トレハロースの他の形態、
−約0.5%(w/v)〜約1.5%(w/v)のポロキサマー407、
−約0.05%(w/v)〜約2%(w/v)のヒト血清アルブミン、及び
−約70mM〜約140mMの塩化ナトリウム
を含む、項目10または11の単位用量。
13.前記凍結乾燥された単位用量は、
−約15%(w/v)のα,α−トレハロース二水和物、
−約1%(w/v)のポロキサマー407、
−約0.1%(w/v)のヒト血清アルブミン、及び
−及び約100mMの塩化ナトリウム
を含む溶液から調製される、項目1〜12のいずれか1つの単位用量。
14.前記4つの弱毒化生デング熱ウイルス株のうちの各1つは、5’−ノンコーディング領域(NCR)におけるヌクレオチド57でのシトシンからチミジンへの弱毒化変異、NS1遺伝子におけるヌクレオチド2579でのグアニンからアデニンへの弱毒化変異であって、位置828でのグリシンからアスパラギンへのアミノ酸変化をもたらす前記弱毒化変異、及びNS3遺伝子におけるヌクレオチド5270でのアデニンからチミンへの弱毒化変異であって、位置1725でのグルタミンからバリンへのアミノ酸変化をもたらす前記弱毒化変異を有し、好ましくはさらに、
a)NS2A遺伝子におけるヌクレオチド4018でのシトシンからチミジンへの変異であって、位置1308でのロイシンからフェニルアラニンへのアミノ酸をもたらす前記変異、
b)NS3遺伝子におけるヌクレオチド5547でのチミジンからシトシンへのサイレント変異、及び
c)NS4A遺伝子におけるヌクレオチド6599でのグアニンからシトシンへの変異であって、位置2168でのグリシンからアラニンへのアミノ酸変化をもたらす前記変異
を含むリストから選択される変異のうちの1つ以上を含む、項目1〜13のいずれか1つの単位用量。
15.(i)は、
−NS2A遺伝子におけるヌクレオチド3823でのアデニンからシトシンへの変異であって、位置1243でのイソロイシンからロイシンへのアミノ酸変化をもたらす前記変異、
−NS2B遺伝子におけるヌクレオチド4407でのアデニンからチミジンへの変異であって、位置1437でのグルタミンからアスパラギンへのアミノ酸変化をもたらす前記変異、及び
−NS4B遺伝子におけるヌクレオチド7311でのアデニンからグアニンへのサイレント変異
を含むリストから選択される変異のうちの1つ以上をさらに含む、項目14の単位用量。
16.(ii)は、
−prM遺伝子におけるヌクレオチド592でのアデニンからグアニンへの変異であって、位置166でのリジンからグルタミンへのアミノ酸変化をもたらす前記変異、及び
−NS5遺伝子におけるヌクレオチド8803でのアデニンからグアニンへの変異であって、位置2903でのイソロイシンからバリンへのアミノ酸変化をもたらす前記変異
を含むリストから選択される変異のうちの1つ以上をさらに含む、項目14または15の単位用量。
17.(iii)は、
−E遺伝子におけるヌクレオチド1603でのアデニンからチミジンへの変異であって、位置503でのトレオニンからセリンへのアミノ酸変化をもたらす前記変異、及び
−NS5遺伝子におけるヌクレオチド7620でのアデニンからグアニンへのサイレント変異
を含むリストから選択される変異のうちの1つ以上をさらに含む、項目14〜16のいずれか1つの単位用量。
18.(iv)は、
−C遺伝子におけるヌクレオチド225でのアデニンからチミジンへのサイレント変異、
−NS2A遺伝子におけるヌクレオチド3674でのアデニンからグアニンへの変異であって、位置1193でのアスパラギンからグリシンへのアミノ酸変化をもたらす前記変異、
−NS2A遺伝子におけるヌクレオチド3773でのアデニンからアデニン/グアニンミックスへの変異であって、位置1226でのリジンからリジン/アスパラギンミックスへのアミノ酸変化をもたらす前記変異、
−NS3遺伝子におけるヌクレオチド5391でのシトシンからチミジンへのサイレント変異、
−NS4A遺伝子におけるヌクレオチド6437でのシトシンからチミジンへの変異であって、位置2114でのアラニンからバリンへのアミノ酸変化をもたらす前記変異、
−NS4B遺伝子におけるヌクレオチド7026でのチミジンからチミジン/シトシンミックスへのサイレント変異、及び
−NS5遺伝子におけるヌクレオチド9750でのアデニンからシトシンへのサイレント変異
を含むリストから選択される変異のうちの1つ以上をさらに含む、項目14〜17のいずれか1つの単位用量。
19.
(v)は、配列番号2のアミノ酸配列を有し、
(vi)は、配列番号4のアミノ酸配列を有し、
(vii)は、配列番号6のアミノ酸配列を有し、
(viii)は、配列番号8のアミノ酸配列を有する、項目1〜18のいずれか1つの単位用量。
20.0.3〜0.8mLの再構成用液体で再構成された、項目1〜19のいずれか1つの単位用量。
21.0.5mLの再構成用液体で再構成された、項目20の単位用量。
22.前記再構成用液体は、37mMの塩化ナトリウム水溶液である、項目20または21の単位用量。
23.以下の成分:
a)項目1〜19のいずれか1つの単位用量、及び
b)薬学的に許容可能な再構成用希釈剤
を含む、再構成された単位用量を調製するためのキット。
24.前記薬学的に許容可能な再構成用希釈剤は、37mMの塩化ナトリウムである、項目23のキット。
25.項目1〜22のいずれか1つの1〜10個の単位用量を含むバイアルなどの容器。
26.対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法であって、項目20〜22のいずれか1つの再構成された単位用量を前記対象集団に投与することを含む、前記方法。
27.対象集団におけるウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する方法であって、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物の再構成された単位用量を前記対象集団に投与することを含む、前記方法。
28.対象集団における入院を伴うウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する方法であって、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物の再構成された単位用量を前記対象集団に投与することを含む、前記方法。
29.前記対象集団の幾何平均中和抗体力価(GMT)は、少なくとも前記単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の前記単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に少なくとも40人、または少なくとも50人、または少なくとも60人の対象において検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型4のGMTに対する比を提供する、項目26〜28の方法。
30.前記対象集団の前記GMTは、20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型1のGMTに対する比、及び/または20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型3のGMTに対する比をさらに提供する、項目29の方法。
31.対象におけるデング熱疾患を予防する方法であって、項目20〜22のいずれか1つの再構成された単位用量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
32.対象におけるウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する方法であって、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物の再構成された単位用量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
33.対象における入院を伴うウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する方法であって、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物の再構成された単位用量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
34.前記対象の中和抗体力価は、少なくとも前記単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の前記単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型4の中和抗体力価に対する比を提供する、項目31〜33の方法。
35.前記対象の前記中和抗体力価は、20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型1の中和抗体力価に対する比、及び/または20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型3の中和抗体力価に対する比をさらに提供する、項目34の方法。
36.前記方法は、デング出血熱(DHF)またはデング熱ショック症候群(DSS)を予防するためのものである、項目26〜35のいずれか1つの方法。
37.前記再構成された単位用量は、皮下注射によって、好ましくは腕の三角筋領域に投与される、項目26〜36のいずれか1つの方法。
38.項目20〜22のいずれか1つの2つの再構成された単位用量が、12ヶ月以上の範囲内で投与される、項目26〜37のいずれか1つの方法。
39.項目20〜22のいずれか1つの2つの再構成された単位用量が、6ヶ月以内、好ましくは3ヶ月以内に投与される、項目26〜37のいずれか1つの方法。
40.前記2つの再構成された単位用量は、0日目及び90日目または1日目及び90日目に投与される、項目39の方法。
41.第3の単位用量が、第2の単位用量の投与後に、好ましくは第1の単位用量の投与後12ヶ月以内に投与される、項目38〜40の方法。
42.第3の単位用量が、第2の単位用量の投与後に、好ましくは前記第2の単位用量の投与後12ヶ月以内に投与される、項目38〜40の方法。
43.前記対象または対象集団は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、項目26〜42のいずれか1つの方法。
44.前記対象集団または対象は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である、項目26〜42のいずれか1つの方法。
45.前記対象または対象集団は、2〜60歳のものである、項目26〜44のいずれか1つの方法。
46.前記対象または対象集団は、2〜17歳のものである、項目26〜44のいずれか1つの方法。
47.前記対象または対象集団は、9歳未満、4歳未満、または2歳未満または2〜9歳、または2〜5歳、または4〜9歳または6〜9歳であり、任意に前記対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、項目26〜44のいずれか1つの方法。
48.前記対象または対象集団は、4〜16歳のものである、項目26〜44のいずれか1つの方法。
49.前記対象または対象集団は、4〜5歳のものである、項目48の方法。
50.前記対象または対象集団は、6〜11歳のものである、項目48の方法。
51.前記対象または対象集団は、12〜16歳のものである、項目48の方法。
52.前記対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である、項目26〜51のいずれか1つの方法。
53.前記対象または対象集団は、デング熱非流行地域の出身である、項目26〜51のいずれか1つの方法。
54.前記対象または対象集団は、アジア太平洋または中南米の出身である、項目52または53のいずれか1つの方法。
55.前記対象または対象集団は、黄熱病に対する先行ワクチン接種に供されており、前記黄熱病に対する先行ワクチン接種は、第2の投与の前または第1の投与の前のワクチン接種を指す、項目26〜54のいずれか1つの方法。
56.前記対象または対象集団は、日本脳炎に対する先行ワクチン接種に供されており、前記日本脳炎に対する先行ワクチン接種は、第2の投与の前または第1の投与の前のワクチン接種を指す、項目26〜54のいずれか1つの方法。
57.前記対象または対象集団は、黄熱病に対する先行ワクチン接種に供されていない、項目26〜54のいずれか1つの方法。
58.前記対象または対象集団は、日本脳炎に対する先行ワクチン接種に供されていない、項目26〜54のいずれか1つの方法。
59.両側95%信頼区間で4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも5,000人の健康な対象、または少なくとも10,000人の健康な対象、または少なくとも15,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第2の投与の約30日後、前記投与スケジュールの前記第2の投与の少なくとも12ヶ月後まで25%を超える、前記組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、項目26〜58のいずれか1つの方法。
60.前記下限は、30%を超え、40%を超え、50%を超え、55%を超え、60%を超え、65%を超え、70%を超えまたは72%を超える、項目59の方法。
61.ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも5,000人の健康な対象、または少なくとも10,000人の健康な対象、または少なくとも15,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第2の投与の30日後、前記第2の投与の少なくとも12ヶ月後まで30%を超える4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、項目26〜60のいずれか1つの方法。
62.前記4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力は、40%を超え、50%を超え、55%を超え、60%を超え、65%を超え、70%を超え、75%を超え、78%を超え、79%を超えまたは約80%を超える、項目61の方法。
63.両側95%信頼区間で4つすべての血清型に対する組み合わされた相対リスクであって、上限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも5,000人の健康な対象、または少なくとも10,000人の健康な対象、または少なくとも15,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第2の投与の30日後、前記第2の投与の少なくとも12ヶ月後まで0.75未満である、前記組み合わされた相対リスクを有し、前記単位用量または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、項目26〜62のいずれか1つの方法。
64.前記上限は、0.70未満、0.65未満、0.60未満、0.55未満、0.50未満、0.45未満、0.40未満、0.35未満、0.30未満または0.28未満である、項目63の方法。
65.前記4つすべての血清型に対する組み合わされた相対リスクは、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも5,000人の健康な対象、または少なくとも10,000人の健康な対象、または少なくとも15,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第2の投与の30日後、前記第2の投与の少なくとも12ヶ月後まで0.70未満であり、前記単位用量または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、項目26〜64のいずれか1つの方法。
66.前記4つすべての血清型に対する組み合わされた相対リスクは、0.65未満、0.60未満、0.55未満、0.50未満、0.45未満、0.40未満、0.35未満、0.30未満、0.25未満または0.23未満である、項目65の方法。
67.両側95%信頼区間で4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に4〜16歳の対象からなる群から選択される流行地域の出身の少なくとも5,000人の健康な対象、または少なくとも10,000人の健康な対象、または少なくとも15,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの最後の投与の約30日後、前記投与スケジュールの前記最後の投与の少なくとも12または13ヶ月後まで61.0%を超え、または65.0%を超え、または70.0%を超えまたは72.0%を超える、前記組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、6ヶ月以下以内に少なくとも2回投与される、項目26〜58のいずれか1つの方法。
68.ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に4〜16歳の対象からなる群から選択される流行地域の出身の少なくとも5,000人の健康な対象、または少なくとも10,000人の健康な対象、または少なくとも15,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの最後の投与の約30日後、前記投与スケジュールの前記最後の投与の少なくとも12ヶ月または13ヶ月後まで66%を超え、または70%を超え、または75%を超え、または77%を超え、または80%を超える4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、6ヶ月以下以内に少なくとも2回投与される、項目26〜58のいずれか1つの方法。
69.前記4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力は、投与スケジュールの最後の投与の約30日後、前記投与スケジュールの前記最後の投与の12または13ヶ月後まで測定される、項目67または68の方法。
70.前記単位用量または前記プラセボは、3ヶ月以内に2回、特に約1日目及び約90日目に投与され、前記4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力は、第2の投与の30日後、前記投与スケジュールの前記第2の投与の12または13ヶ月後まで測定される、項目67または68の方法。
71.有効かつ安全である、項目26〜70のいずれか1つの方法。
72.少なくとも5,000人の健康な対象、または少なくとも10,000人の健康な対象、または少なくとも15,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、1以下、または0.8以下、または0.6以下の入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱の相対リスクを有する、項目26〜71のいずれか1つの方法。
73.前記対象集団の前記健康な対象は、無作為化時に4〜16歳のものである、項目59〜72のいずれか1つの方法。
74.前記対象集団の前記健康な対象は、無作為化時に4〜5歳のものである、項目59〜72のいずれか1つの方法。
75.前記対象集団の前記健康な対象は、無作為化時に6〜11歳のものである、項目59〜72のいずれか1つの方法。
76.前記対象集団の前記健康な対象は、無作為化時に12〜16歳のものである、項目59〜72のいずれか1つの方法。
77.前記対象集団の前記健康な対象は、アジア太平洋または中南米の出身である、項目59〜72のいずれか1つの方法。
78.前記対象集団の前記健康な対象は、ベースラインにおいて少なくとも1つの血清型に関して血清陽性である、項目59〜77のいずれか1つの方法。
79.前記対象集団の前記健康な対象は、ベースラインにおいてすべての血清型に関して血清陰性である、項目59〜77のいずれか1つの方法。
80.前記対象集団の前記健康な対象は、黄熱病に対する先行ワクチン接種に供されている、項目59〜79のいずれか1つの方法。
81.前記対象集団の前記健康な対象は、日本脳炎に対する先行ワクチン接種に供されている、項目59〜79のいずれか1つの方法。
82.前記対象集団の前記健康な対象は、黄熱病に対する先行ワクチン接種に供されていない、項目59〜79のいずれか1つの方法。
83.前記対象集団の前記健康な対象は、日本脳炎に対する先行ワクチン接種に供されていない、項目59〜79のいずれか1つの方法。
84.対象におけるデング熱ウイルスの4つすべての血清型に対する免疫反応を刺激するための方法であって、項目20〜22の再構成された単位用量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
85.前記デング熱ウイルスの4つすべての血清型に対する免疫反応は、バランスがとれている、項目84の方法。
86.前記再構成された単位用量は、皮下注射によって、好ましくは腕の三角筋領域に投与される、項目84または85の方法。
87.項目20〜22のいずれか1つの2つの単位用量が、12ヶ月以上の範囲内で投与される、項目84〜86のいずれか1つの方法。
88.項目20〜22のいずれか1つの2つの再構成された単位用量が、6ヶ月以内、好ましくは3ヶ月以内に投与される、項目84〜87のいずれか1つの方法。
89.前記2つの再構成された単位用量は、0日目及び90日目または1日目及び90日目に投与される、項目88の方法。
90.第3の単位用量が、第2の単位用量の投与後に、好ましくは第1の単位用量の投与の12ヶ月以内に投与される、項目87〜89の方法。
91.第3の単位用量が、第2の単位用量の投与後に、好ましくは前記第2の単位用量の投与の12ヶ月以内に投与される、項目87〜89の方法。
92.前記対象は、デング熱流行地域の出身である、項目84〜91のいずれか1つの方法。
93.前記対象は、デング熱非流行地域の出身である、項目84〜91のいずれか1つの方法。
94.前記対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、項目84〜93のいずれか1つの方法。
95.前記対象は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である、項目84〜93のいずれか1つの方法。
96.前記対象の中和抗体力価は、少なくとも前記再構成された単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の前記再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型4の中和抗体力価に対する比を提供する、項目84〜95のいずれか1つの方法。
97.前記対象の前記中和抗体力価は、20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型1の中和抗体力価に対する比、及び/または20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型3の中和抗体力価に対する比をさらに提供する、項目96の方法。
98.前記対象は、2歳及び60歳のものである、項目84〜97のいずれか1つの方法。
99.前記対象は、9歳未満、4歳未満、または2歳未満である、項目84〜97のいずれか1つの方法。
100.前記再構成された単位用量は、項目23または24に記載のキットから得られる、項目26〜99のいずれか1つの方法。
101.項目26〜100の方法において使用するための項目20〜22のいずれか1つの再構成された単位用量。
102.項目26〜100に記載の方法のための薬剤の製造のための項目20〜22のいずれか1つの再構成された単位用量の使用。
本発明の第3の項目リスト
1.対象におけるウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する方法において使用するためのデング熱ワクチン組成物であって、少なくとも前記デング熱ワクチン組成物の第1及び第2の単位用量を前記対象に連続的に投与することを含み、前記第1及び第2の単位用量は、3ヶ月以内にかつ少なくとも4週間隔てて、任意に約1日目及び約90日目に皮下投与され、前記デング熱ワクチン組成物は、デング熱血清型1、デング熱血清型2、デング熱血清型3及びデング熱血清型4を表す4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物であり、前記弱毒化デング熱ウイルス株は、キメラデング熱ウイルス及び少なくとも1つの非キメラデング熱ウイルスを含み、前記デング熱血清型1及び前記デング熱血清型2は、それぞれ、pfu/0.5mLでの総濃度を基準として、互いに5%ポイント以内の濃度で存在し、及び/または合わせてpfu/0.5mLでの総濃度の約10%未満である、前記デング熱ワクチン組成物。
2.前記方法は、前記四価デング熱ウイルス組成物の前記第1の単位用量の前記投与前に前記対象における過去のデング熱感染の決定を含まず、前記方法は、安全かつ有効である、項目1の使用のための組成物。
3.前記デング熱血清型3は、pfu/0.5mLでの前記総濃度の少なくとも約10%であり、及び/または前記デング熱血清型4は、pfu/0.5mLでの前記総濃度の少なくとも約70%である、項目1または2の使用のための組成物。
4.前記デング熱血清型4は、4つすべての血清型のうち前記組成物において最も高い濃度を表し、好ましくはpfu/0.5mLでの前記総濃度の少なくとも約70%を有し、デング熱血清型3は、4つすべての血清型のうち前記組成物において2番目に高い濃度を表し、好ましくはpfu/0.5mLでの前記総濃度の少なくとも約10%を有し、デング熱血清型1及びデング熱血清型2は、それぞれ、血清型3の濃度よりも低い濃度を表し、任意に合わせてpfu/0.5mLでの前記総濃度の約10%未満を表す、項目1〜3のいずれか1つの使用のための組成物。
5.前記デング熱血清型1は、キメラデング熱血清型2/1株であり、前記デング熱血清型2は、非キメラデング熱血清型2株であり、前記デング熱血清型3は、キメラデング熱血清型2/3株であり、前記デング熱血清型4は、キメラデング熱血清型2/4株である、項目1〜4のいずれか1つの使用のための組成物。
6.前記デング熱血清型1は、配列番号2のアミノ酸配列を有し、前記デング熱血清型2は、配列番号4のアミノ酸配列を有し、前記デング熱血清型3は、配列番号6のアミノ酸配列を有し、前記デング熱血清型4は、配列番号8のアミノ酸配列を有する、項目1〜5のいずれか1つの使用のための組成物。
7.前記単位用量において、0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
(i)デング熱血清型1は、3.3log10pfu/0.5mL〜5.0log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(ii)デング熱血清型2は、2.7log10pfu/0.5mL〜4.9log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(iii)デング熱血清型3は、4.0log10pfu/0.5mL〜5.7log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(iv)デング熱血清型4は、4.5log10pfu/0.5mL〜6.2log10pfu/0.5mLの濃度を有する、項目1〜6のいずれか1つの使用のための組成物。
8.前記組成物は、0.5ml中で測定された場合、約15%(w/v)のα,α−トレハロース二水和物、約1%(w/v)のポロキサマー407、約0.1%(w/v)のヒト血清アルブミン、及び約100mMの塩化ナトリウムをさらに含む、項目1〜7のいずれか1つの使用のための組成物。
9.前記単位用量は、腕の三角筋領域に投与される、項目1〜8のいずれか1つの使用のための組成物。
10.前記対象は、ベースラインにおいてすべてのデング熱血清型に対して血清陰性であり、及び/または9歳未満である、項目1〜9のいずれか1つの使用のための組成物。
11.前記対象は、4〜5歳または6〜11歳または12〜16歳である、項目1〜10のいずれか1つの使用のための組成物。
12.前記方法は、デング出血熱(DHF)またはデング熱ショック症候群(DSS)を予防するためのものである、項目1〜11のいずれか1つの使用のための組成物。
13.前記対象は、デング熱流行地域の出身である、項目1〜12のいずれか1つの使用のための組成物。
14.前記対象は、デング熱非流行地域の出身である、項目1〜12のいずれか1つの使用のための組成物。
15.前記対象は、アジア太平洋または中南米の出身である、項目1または14のいずれか1つの使用のための組成物。
16.前記組成物は、1日目及び90日目に2つの単位用量で少なくとも50人の対象の対象集団に皮下投与された場合、血清陽性率を提供し、前記対象集団の前記対象は、ベースラインにおいてすべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、項目1〜15のいずれか1つの使用のための組成物。
17.前記第1の単位用量の投与の少なくとも1ヶ月後、例えば、30日目に、前記対象集団の少なくとも80%が、4つすべてのデング熱血清型について血清陽性である、項目16の使用のための組成物。
18.前記第2の単位用量の前記投与の前またはその時に、例えば、90日目に、前記対象集団の少なくとも80%が、4つすべてのデング熱血清型について血清陽性である、項目16または17の使用のための組成物。
19.前記第2の単位用量の前記投与後、例えば、120日目に、前記対象集団の少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも90%または少なくとも95%が、4つすべてのデング熱血清型について血清陽性である、項目16〜18のいずれか1つの使用のための組成物。
20.前記第2の単位用量の前記投与後、例えば、270日目に、前記対象集団の少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも90%が、4つすべてのデング熱血清型について血清陽性である、項目11〜14のいずれか1つの使用のための組成物。
21.前記組成物は、1日目及び90日目に2つの単位用量で少なくとも100人の対象の対象集団に皮下投与された場合、血清陽性率を提供し、前記対象集団の前記対象は、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である20%〜40%の対象及びベースラインにおいて少なくとも1つのデング熱血清型に対して血清陽性である60%〜80%の対象を含み、120日目及び/または270日目において、前記対象集団の血清陰性部分における4つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率及び前記対象集団の血清陽性部分における4つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率は、10%ポイントを超えて逸脱せず、及び/または120日目において、前記対象集団の前記血清陰性部分における4つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率及び前記対象集団の前記血清陽性部分における4つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率は、5%ポイントを超えて逸脱しない、項目16〜20のいずれか1つの使用のための組成物。
22.対象におけるウイルス学的に確認可能なデング熱疾患に対して対象に接種する方法であって、血清型1、血清型2、血清型3及び血清型4を表す4つのデング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
23.ウイルス学的に確認可能なデング熱疾患に対して対象に接種する方法であって、血清型1、血清型2、血清型3及び血清型4を表す4つのデング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を前記対象に投与することからなる、前記方法。
24.前記方法は、前記四価デング熱ウイルス組成物の前記投与前に前記対象における過去のデング熱感染の決定を含まない、項目22または23の方法。
25.前記接種は、前記対象が、前記四価デング熱ウイルス組成物の前記投与前に過去のデング熱感染を有していたという決定があるかどうかにかかわらず、安全である、項目22〜24のいずれか1つの方法。
26.安全である、項目22〜25のいずれか1つの方法。
27.有効である、項目22〜26のいずれか1つの方法。
28.前記ウイルス株は、弱毒化生デング熱ウイルス株である、項目22〜27のいずれか1つの方法。
29.前記組成物は、少なくとも1つのキメラデング熱ウイルス及び任意に少なくとも1つの非キメラデング熱ウイルスを含む、項目22〜28のいずれか1つの方法。
30.前記組成物は、キメラデング熱血清型2/1株及びデング熱血清型2株及びキメラデング熱血清型2/3株及びキメラデング熱血清型2/4株を含む、項目22〜29のいずれか1つの方法。
31.前記対象は、ベースラインにおいてすべてのデング熱血清型に対して血清陰性であり、及び/または9歳未満、4〜5歳、6〜11歳または12〜16歳である、項目22〜30のいずれか1つの方法。
32.前記組成物は、皮下注射によって投与される、項目22〜31のいずれか1つの方法。
33.少なくとも前記デング熱ワクチン組成物の第1及び第2の単位用量を前記対象に連続的に投与することを含み、前記第1及び第2の単位用量は、3ヶ月以内にかつ少なくとも4週間隔てて、任意に約1日目及び約90日目に皮下投与される、項目22〜32のいずれか1つの方法。
34.前記デング熱血清型1及び2は、同様量で存在し、及び/または総ウイルス濃度の約10%未満を構成する、項目22〜33のいずれか1つの方法。
35.前記デング熱血清型3は、総ウイルス濃度の少なくとも約10%を構成する、項目22〜34のいずれか1つの方法。
36.前記デング熱血清型4は、総ウイルス濃度の少なくとも約70%を構成する、項目22〜35のいずれか1つの方法。
37.前記デング熱血清型4は、4つすべての血清型のうち前記組成物において最も高い濃度を表し、好ましくはpfu/0.5mLでの前記総濃度の少なくとも約70%を有し、デング熱血清型3は、4つすべての血清型のうち前記組成物において2番目に高い濃度を表し、好ましくはpfu/0.5mLでの前記総濃度の少なくとも約10%を有し、デング熱血清型1及びデング熱血清型2は、それぞれ、血清型3の濃度よりも低い濃度を表し、任意に合わせてpfu/0.5mLでの前記総濃度の約10%未満を表す、項目22〜36のいずれか1つの方法。
38.前記方法は、デング出血熱(DHF)またはデング熱ショック症候群(DSS)を予防するためのものである、項目22〜37のいずれか1つの方法。
39.前記対象または対象集団は、デング熱流行地域の出身である、項目22〜38のいずれか1つの方法。
40.前記対象または対象集団は、デング熱非流行地域の出身である、項目22〜38のいずれか1つの方法。
41.前記対象または対象集団は、アジア太平洋または中南米の出身である、項目22〜40のいずれか1つの方法。
42.両側95%信頼区間で4つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも5,000人の健康な対象、または少なくとも10,000人の健康な対象、または少なくとも15,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第2の投与の約30日後、前記投与スケジュールの前記第2の投与の少なくとも12ヶ月後まで25%を超える、前記組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に、かつ任意に少なくとも4週間隔てて少なくとも2回投与される、項目22〜41のいずれか1つの方法。
43.前記下限は、30%を超え、40%を超え、50%を超え、55%を超え、60%を超え、65%を超え、70%を超えまたは72%を超える、項目42の方法。
44.ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも5,000人の健康な対象、または少なくとも10,000人の健康な対象、または少なくとも15,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第2の投与の30日後、前記第2の投与の少なくとも12ヶ月後まで30%を超える4つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に、かつ任意に少なくとも4週間隔てて少なくとも2回投与される、項目22〜43のいずれか1つの方法。
45.前記4つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力は、40%を超え、50%を超え、55%を超え、60%を超え、65%を超え、70%を超え、75%を超え、78%を超え、79%を超えまたは約80%を超える、項目44の方法。
46.両側95%信頼区間で血清陰性対象において4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である少なくとも1,500人または少なくとも2,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第2の投与の約30日後、前記投与スケジュールの前記第2の投与の少なくとも12ヶ月後まで25%を超える、前記組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、項目22〜45のいずれか1つの方法。
47.前記下限は、30%を超え、40%を超え、50%を超え、または55%を超える、項目46の方法。
48.ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である少なくとも1,500人または少なくとも2,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第2の投与の30日後、前記第2の投与の少なくとも12ヶ月後まで30%を超える、血清陰性対象における4つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、項目22〜47のいずれか1つの方法。
49.前記血清陰性対象における4つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力は、40%を超え、50%を超え、60%を超え、65%を超え、または70%を超える、項目48の方法。
50.両側95%信頼区間で4つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に4〜5歳の少なくとも1,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第2の投与の約30日後、前記投与スケジュールの前記第2の投与の少なくとも12ヶ月後まで25%を超える、前記組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、項目22〜49のいずれか1つの方法。
51.前記下限は、30%を超え、40%を超え、45%を超える、項目50の方法。
52.ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に4〜5歳の少なくとも1,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第2の投与の30日後、前記第2の投与の少なくとも12ヶ月後まで30%を超える4つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、項目22〜51のいずれか1つの方法。
53.前記4つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力は、40%を超え、50%を超え、60%を超え、65%を超え、または70%を超える、項目52の方法。
54.両側95%信頼区間で4つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に6〜11歳の少なくとも1,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第2の投与の約30日後、前記投与スケジュールの前記第2の投与の少なくとも12ヶ月後まで25%を超える、前記組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、項目22〜53のいずれか1つの方法。
55.前記下限は、30%を超え、40%を超え、50%を超え、60%を超え、または70%を超える、項目54の方法。
56.ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に6〜11歳の少なくとも1,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第2の投与の30日後、前記第2の投与の少なくとも12ヶ月後まで30%を超える4つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、項目22〜55のいずれか1つの方法。
57.前記4つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力は、40%を超え、50%を超え、60%を超え、70%を超え、75%を超え、または80%を超える、項目56の方法。
58.両側95%信頼区間で4つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に12〜16歳の少なくとも1,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第2の投与の約30日後、前記投与スケジュールの前記第2の投与の少なくとも12ヶ月後まで25%を超える、前記組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、項目26〜57のいずれか1つの方法。
59.前記下限は、30%を超え、40%を超え、50%を超え、60%を超え、65%を超え、または68%を超える、項目58の方法。
60.ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に12〜16歳の少なくとも1,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第2の投与の30日後、前記第2の投与の少なくとも12ヶ月後まで30%を超える4つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、項目26〜59のいずれか1つの方法。
61.前記4つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされたワクチン効力は、40%を超え、50%を超え、60%を超え、70%を超え、75%を超え、または80%を超える、項目60の方法。
62.両側95%信頼区間でデング熱血清型1に対するワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも5,000人の健康な対象、または少なくとも10,000人の健康な対象、または少なくとも15,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第2の投与の約30日後、前記投与スケジュールの前記第2の投与の少なくとも12ヶ月後まで25%を超える、前記ワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、項目22〜61のいずれか1つの方法。
63.前記下限は、30%を超え、40%を超え、または50%を超える、項目62の方法。
64.ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも5,000人の健康な対象、または少なくとも10,000人の健康な対象、または少なくとも15,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第2の投与の30日後、前記第2の投与の少なくとも12ヶ月後まで30%を超えるデング熱血清型1に対するワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、項目22〜63のいずれか1つの方法。
65.前記デング熱血清型1に対するワクチン効力は、40%を超え、50%を超え、60%を超え、65%を超え、または70%を超える、項目64の方法。
66.両側95%信頼区間でデング熱血清型2に対するワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも5,000人の健康な対象、または少なくとも10,000人の健康な対象、または少なくとも15,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第2の投与の約30日後、前記投与スケジュールの前記第2の投与の少なくとも12ヶ月後まで25%を超える、前記ワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、項目22〜65のいずれか1つの方法。
67.前記下限は、30%を超え、40%を超え、50を超え、60を超え、70を超え、80を超え、または90%を超える、項目66の方法。
68.ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも5,000人の健康な対象、または少なくとも10,000人の健康な対象、または少なくとも15,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第2の投与の30日後、前記第2の投与の少なくとも12ヶ月後まで30%を超えるデング熱血清型2に対するワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、項目22〜67のいずれか1つの方法。
69.前記デング熱血清型2に対するワクチン効力は、40%を超え、50%を超え、60%を超え、70%を超え、80を超え、または90%を超える、項目68の方法。
70.両側95%信頼区間でデング熱血清型3に対するワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも5,000人の健康な対象、または少なくとも10,000人の健康な対象、または少なくとも15,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第2の投与の約30日後、前記投与スケジュールの前記第2の投与の少なくとも12ヶ月後まで25%を超える、前記ワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、項目22〜69のいずれか1つの方法。
71.前記下限は、30%を超え、40%を超える、項目70の方法。
72.ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも5,000人の健康な対象、または少なくとも10,000人の健康な対象、または少なくとも15,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第2の投与の30日後、前記第2の投与の少なくとも12ヶ月後まで30%を超えるデング熱血清型3に対するワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、項目22〜71のいずれか1つの方法。
73.前記デング熱血清型3に対するワクチン効力は、40%を超え、50%を超え、55%を超え、または60%を超える、項目72の方法。
74.両側95%信頼区間で4つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である少なくとも1,500人または少なくとも2,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第2の投与の約30日後、前記投与スケジュールの前記第2の投与の少なくとも12ヶ月後まで25%を超える、前記組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、項目22〜73のいずれか1つの方法。
75.前記下限は、30%を超え、40%を超え、50%を超え、60%を超え、70%を超え、または75%を超える、項目74の方法。
76.ベースラインにおいてすべての血清型に対して血清陰性である少なくとも1,500人または少なくとも2,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第2の投与の30日後、前記第2の投与の少なくとも12ヶ月後まで30%を超える、4つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、項目22〜75のいずれか1つの方法。
77.前記4つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力は、40%を超え、50%を超え、60%を超え、70%を超え、80%を超え、または90%を超える、項目76の方法。
78.両側95%信頼区間で4つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおいて血清陽性である少なくとも1,500人または少なくとも2,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの第2の投与の約30日後、前記投与スケジュールの前記第2の投与の少なくとも12ヶ月後まで25%を超える、前記組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、項目21〜77のいずれか1つの方法。
79.前記下限は、30%を超え、40%を超え、50%を超え、60%を超え、70%を超え、または80%を超える、項目78の方法。
80.ベースラインにおいて血清陽性である少なくとも1,500人または少なくとも2,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第2の投与の30日後、前記第2の投与の少なくとも12ヶ月後まで30%を超える、4つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、項目22〜79のいずれか1つの方法。
81.前記4つすべての血清型に対する入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱に対する組み合わされたワクチン効力は、40%を超え、50%を超え、60%を超え、70%を超え、80%を超え、または90%を超える、項目80の方法。
82.両側95%信頼区間で4つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされた相対リスクであって、上限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも5,000人の健康な対象、または少なくとも10,000人の健康な対象、または少なくとも15,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第2の投与の30日後、前記第2の投与の少なくとも12ヶ月後まで0.75未満である、前記組み合わされた相対リスクを有し、前記単位用量または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、項目22〜81のいずれか1つの方法。
83.前記上限は、0.70未満、0.65未満、0.60未満、0.55未満、0.50未満、0.45未満、0.40未満、0.35未満、0.30未満または0.28未満である、項目82の方法。
84.前記4つすべてのデング熱血清型に対する組み合わされた相対リスクは、ベースラインにおける血清状態にかかわらず少なくとも5,000人の健康な対象、または少なくとも10,000人の健康な対象、または少なくとも15,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、第2の投与の30日後、前記第2の投与の少なくとも12ヶ月後まで0.70未満であり、前記単位用量または前記プラセボは、6ヶ月未満以内、例えば、3ヶ月以内に少なくとも2回投与される、項目22〜83のいずれか1つの方法。
85.前記4つすべての血清型に対する組み合わされた相対リスクは、0.65未満、0.60未満、0.55未満、0.50未満、0.45未満、0.40未満、0.35未満、0.30未満、0.25未満または0.23未満である、項目84の方法。
86.両側95%信頼区間で4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力であって、下限が、ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に4〜16歳の対象からなる群から選択される流行地域の出身の少なくとも5,000人の健康な対象、または少なくとも10,000人の健康な対象、または少なくとも15,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの最後の投与の約30日後、前記投与スケジュールの前記最後の投与の少なくとも12または13ヶ月後まで61.0%を超え、または65.0を超え、または70.0%を超えまたは72.0%を超える、前記組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、6ヶ月以下以内に少なくとも2回投与される、項目22〜85のいずれか1つの方法。
87.ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に4〜16歳の対象からなる群から選択される流行地域の出身の少なくとも5,000人の健康な対象、または少なくとも10,000人の健康な対象、または少なくとも15,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、投与スケジュールの最後の投与の約30日後、前記投与スケジュールの前記最後の投与の少なくとも12ヶ月または13ヶ月後まで66%を超え、または70%を超え、または75%を超え、または77%を超え、または80.0%を超える4つすべての血清型に対する組み合わされたワクチン効力を有し、前記単位用量または前記プラセボは、6ヶ月以下以内に少なくとも2回投与される、項目22〜86のいずれか1つの方法。
88.前記単位用量または前記プラセボは、1日目及び90日目に投与される、項目22〜87のいずれか1つの方法。
89.ベースラインにおける血清状態にかかわらず無作為化時に4〜16歳の年齢群、特に4〜5歳の対象の少なくとも1,000人の健康な対象、または少なくとも5,000人の健康な対象、または少なくとも10,000人の健康な対象の対象集団においてプラセボに対して測定された場合、1以下、または0.8以下、または0.6以下の入院を伴うウイルス学的に確認されたデング熱の相対リスクを有する、項目22〜88のいずれか1つの方法。
90.ワクチン関連重篤有害事象の発生は、0.1%未満である、項目22〜89のいずれか1つの方法。
91.投与の4週間以内に生じるワクチン関連自発的有害事象の発生は、2%未満である、項目22〜90のいずれか1つの方法。
92.投与の2週間以内に生じるワクチン関連非自発的有害事象の発生は、35%未満である、項目22〜91のいずれか1つの方法。
93.投与の1週間以内に生じる非自発的局所反応の発生は、40%未満である、項目22〜92のいずれか1つの方法。
94.前記単位用量において、0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
(i)デング熱血清型1は、3.3log10pfu/0.5mL〜5.0log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(ii)デング熱血清型2は、2.7log10pfu/0.5mL〜4.9log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(iii)デング熱血清型3は、4.0log10pfu/0.5mL〜5.7log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(iv)デング熱血清型4は、4.5log10pfu/0.5mL〜6.2log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
0.5ml中で測定された場合、約15%(w/v)のα,α−トレハロース二水和物、約1%(w/v)のポロキサマー407、約0.1%(w/v)のヒト血清アルブミン、及び約100mMの塩化ナトリウムを任意に含む、項目22〜93のいずれか1つの方法。
95.対象におけるウイルス学的に確認可能なデング熱疾患を予防する方法において使用するためのデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量であって、少なくとも前記デング熱ワクチン組成物の第1及び第2の単位用量を前記対象に連続的に投与することを含み、前記第1及び第2の単位用量は、3ヶ月以内にかつ少なくとも4週間隔てて、任意に約1日目及び約90日目に皮下投与され、前記デング熱ワクチン組成物は、デング熱血清型1、デング熱血清型2、デング熱血清型3及びデング熱血清型4を表す4つのデング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物であり、任意にデング熱ウイルス株は、弱毒化生であり、0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
(i)デング熱血清型1は、少なくとも3.3log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(ii)デング熱血清型2は、少なくとも2.7log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(iii)デング熱血清型3は、少なくとも4.0log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(iv)デング熱血清型4は、少なくとも4.5log10pfu/0.5mLの濃度を有する、前記再構成された単位用量。
96.前記対象は、9歳未満であり、及び/または前記対象の血清状態が不明または血清陰性であるときである、項目95の使用のための単位用量。
97.有効である、項目95または96の使用のための単位用量。
98.4つすべてのデング熱血清型に対して有効である、項目95〜97のいずれか1つの使用のための単位用量。
99.安全である、項目95〜98のいずれか1つの使用のための単位用量。
100.前記単位用量は、少なくとも1つのキメラデング熱ウイルスを含む、項目95〜99のいずれか1つの使用のための単位用量。
101.前記単位用量は、少なくとも1つの非キメラデング熱ウイルス及び少なくとも1つのキメラデング熱ウイルスを含む、項目95〜100のいずれか1つの使用のための単位用量。
102.前記対象は、ベースラインにおいてすべてのデング熱血清型に対して血清陰性であり、及び/または9歳未満である、項目95〜101のいずれか1つの使用のための単位用量。
103.前記対象は、4〜5歳または6〜11歳または12〜16歳である、項目95〜102のいずれか1つの使用のための単位用量。
104.前記方法は、前記四価デング熱ウイルス組成物の前記第1の単位用量の前記投与前に前記対象における過去のデング熱感染の決定を含まない、項目95〜103のいずれか1つの使用のための単位用量。
105.前記デング熱血清型4は、4つすべての血清型のうち前記組成物において最も高い濃度を表し、任意にpfu/0.5mLでの総濃度の少なくとも約70%を有し、デング熱血清型3は、4つすべての血清型のうち前記組成物において2番目に高い濃度を表し、pfu/0.5mLでの前記総濃度の少なくとも約10%を有し、デング熱血清型1及びデング熱血清型2は、それぞれ、血清型3の濃度よりも低い濃度を表し、合わせてpfu/0.5mLでの前記総濃度の約10%未満を表し、及び/または互いに5%ポイント以内である、項目95〜104のいずれか1つの使用のための単位用量。
106.前記デング熱血清型1は、キメラデング熱血清型2/1株であり、前記デング熱血清型2は、非キメラデング熱血清型2株であり、前記デング熱血清型3は、キメラデング熱血清型2/3株であり、前記デング熱血清型4は、キメラデング熱血清型2/4株である、項目95〜105のいずれか1つの使用のための単位用量。
107.前記デング熱血清型1は、配列番号2のアミノ酸配列を有し、前記デング熱血清型2は、配列番号4のアミノ酸配列を有し、前記デング熱血清型3は、配列番号6のアミノ酸配列を有し、前記デング熱血清型4は、配列番号8のアミノ酸配列を有する、項目95〜106のいずれか1つの使用のための単位用量。
108.前記単位用量は、0.5mL中で測定された場合、約10%w/v〜約20%w/vのα,α−トレハロース二水和物または等モル量のα,α−トレハロースの他の形態、約0.5%w/v〜約1.5%w/vのポロキサマー407、約0.05%w/v〜約2%w/vのヒト血清アルブミン、及び約70mM〜140mMの塩化ナトリウムをさらに含む、項目95〜107のいずれか1つの使用のための単位用量。
109.前記単位用量は、0.5mL中で測定された場合、約15%(w/v)のα,α−トレハロース二水和物、約1%(w/v)のポロキサマー407、約0.1%(w/v)のヒト血清アルブミン、及び約100mMの塩化ナトリウムをさらに含む、項目95〜108のいずれか1つの使用のための単位用量。
110.前記方法は、デング出血熱(DHF)またはデング熱ショック症候群(DSS)を予防するためのものである、項目95〜109のいずれか1つの使用のための単位用量。
111.前記対象は、デング熱流行地域の出身である、項目95〜110のいずれか1つの使用のための単位用量。
112.前記対象は、デング熱非流行地域の出身である、項目95〜111のいずれか1つの使用のための単位用量。
113.前記対象は、アジア太平洋または中南米の出身である、項目95または112のいずれか1つの使用のための単位用量。
114.前記単位用量は、1日目及び90日目に2つの単位用量で少なくとも50人の対象の対象集団に皮下投与された場合、血清陽性率を提供し、前記対象集団の前記対象は、ベースラインにおいてすべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、項目95〜113のいずれか1つの使用のための単位用量。
115.前記第1の単位用量の投与の少なくとも1ヶ月後、例えば、30日目に、前記対象集団の少なくとも80%が、4つすべてのデング熱血清型について血清陽性である、項目114の使用のための単位用量。
116.前記第2の単位用量の前記投与の前またはその時に、例えば、90日目に、前記対象集団の少なくとも80%が、4つすべてのデング熱血清型について血清陽性である、項目114または115の使用のための単位用量。
117.前記第2の単位用量の前記投与後、例えば、120日目に、前記対象集団の少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも90%または少なくとも95%が、4つすべてのデング熱血清型について血清陽性である、項目114〜116のいずれか1つの使用のための単位用量。
118.前記第2の単位用量の前記投与後、例えば、270日目に、前記対象集団の少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも90%が、4つすべてのデング熱血清型について血清陽性である、項目114〜117のいずれか1つの使用のための単位用量。
119.前記単位用量は、1日目及び90日目に2つの単位用量で少なくとも100人の対象の対象集団に皮下投与された場合、血清陽性率を提供し、前記対象集団の前記対象は、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である20%〜40%の対象及びベースラインにおいて少なくとも1つのデング熱血清型に対して血清陽性である60%〜80%の対象を含み、120日目及び/または270日目において、前記対象集団の血清陰性部分における4つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率及び前記対象集団の血清陽性部分における4つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率は、10%ポイントを超えて逸脱せず、及び/または120日目において、前記対象集団の前記血清陰性部分における4つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率及び前記対象集団の前記血清陽性部分における4つすべてのデング熱血清型についての血清陽性率は、5%ポイントを超えて逸脱しない、項目114〜118のいずれか1つの使用のための単位用量。
120.0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
(i)デング熱血清型1は、3.3log10pfu/0.5mL〜5.0log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(ii)デング熱血清型2は、2.7log10pfu/0.5mL〜4.9log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(iii)デング熱血清型3は、4.0log10pfu/0.5mL〜5.7log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(iv)デング熱血清型4は、4.5log10pfu/0.5mL〜6.2log10pfu/0.5mLの濃度を有する、項目95〜119のいずれか1つの使用のための単位用量。
121.0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
(i)デング熱血清型1は、3.3log10pfu/用量〜5.0log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(ii)デング熱血清型2は、2.7log10pfu/用量〜4.9log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(iii)デング熱血清型3は、4.0log10pfu/用量〜5.7log10pfu/0.5mLの濃度を有し、
(iv)デング熱血清型4は、4.5log10pfu/用量〜5.5log10pfu/0.5mLの濃度を有する、項目95〜120のいずれか1つの使用のための単位用量。
本発明の第4の項目リスト
1.対象集団における黄熱病及びデング熱疾患を予防する方法において使用するための黄熱病ワクチン、特にYF−17D、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量であって、前記再構成された単位用量は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
(i)少なくとも3.3log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/1株、
(ii)少なくとも2.7log10pfu/0.5mLの濃度のデング熱血清型2株、
(iii)少なくとも4.0log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/3株、及び
(iv)少なくとも4.5log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/4株
を含む、前記黄熱病ワクチン、特にYF−17D、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
2.前記対象集団の幾何平均中和抗体力価(GMT)は、少なくとも前記単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の前記再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日に少なくとも40人、または少なくとも50人、または少なくとも60人の対象において検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型4のGMTに対する比を提供する、項目1に記載の使用のための黄熱病ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
3.前記対象集団の前記GMTは、20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型1のGMTに対する比、及び/または20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型3のGMTに対する比をさらに提供する、項目2に記載の使用のための黄熱病ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
4.対象における黄熱病及びデング熱疾患を予防する方法において使用するための黄熱病ワクチン、特にYF−17D、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量であって、前記再構成された単位用量は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
(i)少なくとも3.3log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/1株、
(ii)少なくとも2.7log10pfu/0.5mLの濃度のデング熱血清型2株、
(iii)少なくとも4.0log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/3株、及び
(iv)少なくとも4.5log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/4株
を含む、前記黄熱病ワクチン、特にYF−17D、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
5.前記対象の中和抗体力価は、少なくとも前記単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の前記単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型4の中和抗体力価に対する比を提供する、項目4に記載の使用のための黄熱病ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
6.前記対象の前記中和抗体力価は、20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型1の中和抗体力価に対する比、及び/または20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型3の中和抗体力価に対する比をさらに提供する、項目5に記載の使用のための黄熱病ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
7.前記対象集団または対象は、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、項目1〜6のいずれか1つに記載の使用のための黄熱病ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
8.前記再構成された単位用量及び前記黄熱病ワクチンの前記投与は、同時または逐次である、項目1〜7のいずれか1つに記載の使用のための黄熱病ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
9.前記再構成された単位用量は、皮下注射によって投与され、前記黄熱病ワクチンは、皮下注射によって投与され、前記注射は、好ましくは腕、より好ましくは腕の三角筋領域に投与される、項目1〜8のいずれか1つに記載の使用のための黄熱病ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
10.前記再構成された単位用量及び前記黄熱病ワクチンは、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される、項目9に記載の使用のための黄熱病ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
11.前記再構成された単位用量の2つが、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0日目及び90日目に投与される、項目1〜10のいずれか1つに記載の使用のための黄熱病ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
12.前記方法は、前記再構成された単位用量の2つ及び前記黄熱病ワクチンの1つの用量の、特に以下のスケジュール
−0日目での前記黄熱病ワクチンの投与、
−前記黄熱病ワクチンの投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは90日目での第1の再構成された単位用量の第1の投与、及び
−前記再構成された単位用量の前記第1の投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは180日目での第2の再構成された単位用量の第2の投与
に従う投与を含む、項目1〜11のいずれか1つに記載の使用のための黄熱病ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
13.前記方法は、前記再構成された単位用量の2つ及び前記黄熱病ワクチンの1つの用量の、特に以下のスケジュール
−0日目での第1の再構成された単位用量の第1の投与、
−前記再構成された単位用量の前記第1の投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは90日目での第2の再構成された単位用量の第2の投与、及び
−前記再構成された単位用量の前記第2の投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは180日目での前記黄熱病ワクチンの投与
に従う投与を含む、項目1〜11のいずれか1つに記載の使用のための黄熱病ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
14.前記方法は、前記再構成された単位用量の2つ及び前記黄熱病ワクチンの1つの用量の、特に以下のスケジュール
−0日目での第1の再構成された単位用量及び前記黄熱病ワクチンの同時投与、及び
−前記同時投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは90日目での第2の再構成された単位用量の第2の投与
に従う投与を含む、項目1〜11のいずれか1つに記載の使用のための黄熱病ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
15.前記対象集団または対象は、デング熱流行地域の出身である、項目1〜14のいずれか1つに記載の使用のための黄熱病ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
16.対象におけるデング熱疾患を予防する方法であって、項目1〜15のいずれか1つの再構成された単位用量を前記対象に投与することを含み、前記方法は、黄熱病ワクチン、特にYF−17Dの前記対象への付随投与によって前記対象における黄熱病を予防することをさらに含む、前記方法。
17.前記対象の中和抗体力価は、少なくとも前記単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の項目17〜19のいずれか1つの再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型4の中和抗体力価に対する比を提供する、項目16の方法。
18.前記対象の前記中和抗体力価は、20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型1の中和抗体力価に対する比、及び/または20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型3の中和抗体力価に対する比をさらに提供する、項目17の方法。
19.前記対象集団または対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、項目16〜18のいずれか1つの方法。
20.前記対象集団または対象は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である、項目16〜19のいずれか1つの方法。
21.前記再構成された単位用量及び前記黄熱病ワクチンの前記投与は、同時または逐次である、項目16〜20のいずれか1つの方法。
22.前記再構成された単位用量は、皮下注射によって投与され、前記黄熱病ワクチンは、皮下注射によって投与され、前記注射は、好ましくは腕、より好ましくは腕の三角筋領域に投与される、項目16〜22のいずれか1つの方法。
23.前記再構成された単位用量及び前記黄熱病ワクチンは、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される、項目22の方法。
24.項目17〜19のいずれか1つの2つの再構成された単位用量が、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0日目及び90日目に投与される、項目16〜23のいずれか1つの方法。
25.前記方法は、項目1〜15の2つの再構成された単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dの1つの用量の、特に以下のスケジュール
−0日目での前記黄熱病ワクチンの投与、
−前記黄熱病ワクチンの投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは90日目での第1の再構成された単位用量の第1の投与、及び
−前記再構成された単位用量の前記第1の投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは180日目での第2の再構成された単位用量の第2の投与
に従う投与を含む、項目16〜24のいずれか1つの方法。
26.前記方法は、項目1〜15の2つの再構成された単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dの1つの用量の、特に以下のスケジュール
−0日目での第1の再構成された単位用量の第1の投与、
−前記再構成された単位用量の前記第1の投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは90日目での第2の再構成された単位用量の第2の投与、及び
−前記再構成された単位用量の前記第2の投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは180日目での前記黄熱病ワクチンの投与
に従う投与を含む、項目16〜25のいずれか1つの方法。
27.前記方法は、項目1〜15の2つの再構成された単位用量及び黄熱病ワクチン、特にYF−17Dの1つの用量の、特に以下のスケジュール
−0日目での第1の再構成された単位用量及び前記黄熱病ワクチンの同時投与、及び
−前記同時投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは90日目での第2の再構成された単位用量の第2の投与
に従う投与を含む、項目16〜27のいずれか1つの方法。
28.前記対象集団または対象は、2〜60歳のものである、項目16〜27のいずれか1つの方法。
29.前記対象集団または対象は、デング熱流行地域の出身である、項目16〜28のいずれか1つの方法。
30.前記対象集団または対象は、デング熱非流行地域、好ましくはデング熱非流行地域及び黄熱病非流行地域の出身である、項目16〜29のいずれか1つの方法。
31.以下の成分:
a)項目1〜15のいずれか1つの再構成された単位用量、
b)前記単位用量の薬学的に許容可能な再構成用希釈剤、及び
c)黄熱病ワクチン
を含む、キット。
32.前記薬学的に許容可能な再構成用希釈剤は、37mMの塩化ナトリウムである、項目31のキット。
本発明の第5の項目リスト
1.対象集団におけるA型肝炎及びデング熱疾患を予防する方法において使用するためのA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量であって、前記再構成された単位用量は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
(i)少なくとも3.3log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/1株、
(ii)少なくとも2.7log10pfu/0.5mLの濃度のデング熱血清型2株、
(iii)少なくとも4.0log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/3株、及び
(iv)少なくとも4.5log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/4株
を含む、前記A型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
2.前記対象集団の幾何平均中和抗体力価(GMT)は、少なくとも前記単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の前記再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に少なくとも40人、または少なくとも50人、または少なくとも60人の対象において検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型4のGMTに対する比を提供する、項目1に記載の使用のためのA型肝炎ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
3.前記対象集団の前記GMTは、20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型1のGMTに対する比、及び/または20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型3のGMTに対する比をさらに提供する、項目2に記載の使用のためのA型肝炎ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
4.対象におけるA型肝炎及びデング熱疾患を予防する方法において使用するためのA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量であって、前記再構成された単位用量は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
(i)少なくとも3.3log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/1株、
(ii)少なくとも2.7log10pfu/0.5mLの濃度のデング熱血清型2株、
(iii)少なくとも4.0log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/3株、及び
(iv)少なくとも4.5log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/4株
を含む、前記A型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
5.前記対象の中和抗体力価は、少なくとも前記単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の前記単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型4の中和抗体力価に対する比を提供する、項目4に記載の使用のためのA型肝炎ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
6.前記対象の前記中和抗体力価は、20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型1の中和抗体力価に対する比、及び/または20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型3の中和抗体力価に対する比をさらに提供する、項目5に記載の使用のためのA型肝炎ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
7.前記対象集団または対象は、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、項目1〜6のいずれか1つに記載の使用のためのA型肝炎ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
8.前記再構成された単位用量及び前記A型肝炎ワクチンの前記投与は、同時である、項目1〜7のいずれか1つに記載の使用のためのA型肝炎ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
9.前記再構成された単位用量は、皮下注射によって投与され、前記A型肝炎ワクチンは、筋肉内注射によって投与され、前記注射は、好ましくは腕、より好ましくは腕の三角筋領域に投与される、項目1〜8のいずれか1つに記載の使用のためのA型肝炎ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
10.前記再構成された単位用量及び前記A型肝炎ワクチンは、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される、項目9に記載の使用のためのA型肝炎ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
11.前記再構成された単位用量の2つが、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0日目及び90日目に投与される、項目1〜10のいずれか1つに記載の使用のためのA型肝炎ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
12.前記方法は、前記再構成された単位用量の2つ及び前記A型肝炎ワクチンの1つの用量の、特に以下のスケジュール
−0日目での第1の再構成された単位用量及び前記A型肝炎ワクチンの第1の同時投与、及び
−前記第1の同時投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは90日目での第2の再構成された単位用量の第2の投与
に従う投与を含む、項目1〜11のいずれか1つに記載の使用のためのA型肝炎ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
13.前記対象集団または対象は、2〜60歳のものである、項目1〜12のいずれか1つに記載の使用のためのA型肝炎ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
14.前記対象集団または対象は、デング熱流行地域の出身である、項目1〜13のいずれか1つに記載の使用のためのA型肝炎ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
15.前記対象集団または対象は、デング熱非流行地域、好ましくはデング熱非流行及びA型肝炎非流行地域の出身である、項目1〜13のいずれか1つに記載の使用のためのA型肝炎ワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
16.対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法であって、項目1〜15のいずれか1つの再構成された単位用量を前記対象集団に投与することを含み、前記方法は、A型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)の前記対象集団への付随投与によって前記対象集団におけるA型肝炎を予防することをさらに含む、前記方法。
17.前記対象集団の幾何平均中和抗体力価(GMT)は、少なくとも前記単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の項目17〜19のいずれか1つの再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に少なくとも40人、または少なくとも50人、または少なくとも60人の対象において検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型4のGMTに対する比を提供する、項目16の方法。
18.前記対象集団の前記GMTは、20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型1のGMTに対する比、及び/または20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型3のGMTに対する比をさらに提供する、項目17の方法。
19.対象におけるデング熱疾患を予防する方法であって、項目16〜18のいずれか1つの再構成された単位用量を前記対象に投与することを含み、前記方法は、A型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)の前記対象への付随投与によって前記対象におけるA型肝炎を予防することをさらに含む、前記方法。
20.前記対象の中和抗体力価は、少なくとも前記単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の項目17〜19のいずれか1つの再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型4の中和抗体力価に対する比を提供する、項目19の方法。
21.前記対象の前記中和抗体力価は、20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型1の中和抗体力価に対する比、及び/または20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型3の中和抗体力価に対する比をさらに提供する、項目20の方法。
22.前記対象集団または対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、項目16〜21のいずれか1つの方法。
23.前記対象集団または対象は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である、項目16〜22のいずれか1つの方法。
24.前記再構成された単位用量及び前記A型肝炎ワクチンの前記投与は、同時または逐次である、項目16〜23のいずれか1つの方法。
25.前記再構成された単位用量は、皮下注射によって投与され、前記A型肝炎ワクチンは、筋肉内注射によって投与され、前記注射は、好ましくは腕、より好ましくは腕の三角筋領域に投与される、項目16〜24のいずれか1つの方法。
26.前記再構成された単位用量及び前記A型肝炎ワクチンは、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される、項目25の方法。
27.項目17〜19のいずれか1つの2つの再構成された単位用量が、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0日目及び90日目に投与される、項目16〜26のいずれか1つの方法。
28.前記方法は、項目1〜15の2つの再構成された単位用量及びA型肝炎ワクチン、例えば、HAVRIX(登録商標)またはVAQTA(登録商標)の1つの用量の、特に以下のスケジュール
−0日目での第1の再構成された単位用量及び前記A型肝炎ワクチンの第1の同時投与、及び
−前記第1の同時投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは90日目での第2の再構成された単位用量の第2の投与
に従う投与を含む、項目16〜27のいずれか1つの方法。
29.前記対象集団または対象は、2〜60歳のものである、項目16〜28のいずれか1つの方法。
30.前記対象集団または対象は、デング熱流行地域の出身である、項目16〜29のいずれか1つの方法。
31.前記対象集団または対象は、デング熱非流行地域、好ましくはデング熱非流行地域及びA型肝炎非流行地域の出身である、項目16〜30のいずれか1つの方法。
32.以下の成分:
a)項目1〜16のいずれか1つの単位用量、
b)前記単位用量の薬学的に許容可能な再構成用希釈剤、及び
c)A型肝炎ワクチン
を含む、キット。
33.前記薬学的に許容可能な再構成用希釈剤は、37mMの塩化ナトリウムである、項目32のキット。
本発明の第6の項目リスト
1.対象集団におけるHPV関連癌または生殖器疣及びデング熱疾患を予防する方法において使用するためのHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量であって、前記再構成された単位用量は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
(i)少なくとも3.3log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/1株、
(ii)少なくとも2.7log10pfu/0.5mLの濃度のデング熱血清型2株、
(iii)少なくとも4.0log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/3株、及び
(iv)少なくとも4.5log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/4株
を含む、前記HPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
2.前記対象集団の幾何平均中和抗体力価(GMT)は、少なくとも前記単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の前記再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に少なくとも40人、または少なくとも50人、または少なくとも60人の対象において検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型4のGMTに対する比を提供する、項目1に記載の使用のためのHPVワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
3.前記対象集団の前記GMTは、20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型1のGMTに対する比、及び/または20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型3のGMTに対する比をさらに提供する、項目2に記載の使用のためのHPVワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
4.対象におけるHPV関連癌または生殖器疣及びデング熱疾患を予防する方法において使用するためのHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量であって、前記再構成された単位用量は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
(i)少なくとも3.3log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/1株、
(ii)少なくとも2.7log10pfu/0.5mLの濃度のデング熱血清型2株、
(iii)少なくとも4.0log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/3株、及び
(iv)少なくとも4.5log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/4株
を含む、前記HPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
5.前記対象の中和抗体力価は、少なくとも前記単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の前記単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型4の中和抗体力価に対する比を提供する、項目4に記載の使用のためのHPVワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
6.前記対象の前記中和抗体力価は、20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型1の中和抗体力価に対する比、及び/または20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型3の中和抗体力価に対する比をさらに提供する、項目5に記載の使用のためのHPVワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
7.前記対象集団または対象は、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、項目1〜6のいずれか1つに記載の使用のためのHPVワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
8.前記再構成された単位用量及び前記HPVワクチンの前記投与は、同時である、項目1〜7のいずれか1つに記載の使用のためのHPVワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
9.前記再構成された単位用量は、皮下注射によって投与され、前記HPVワクチンは、筋肉内注射によって投与され、前記注射は、好ましくは腕、より好ましくは腕の三角筋領域に投与される、項目1〜8のいずれか1つに記載の使用のためのHPVワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
10.前記再構成された単位用量及び前記HPVワクチンは、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される、項目9に記載の使用のためのHPVワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
11.前記再構成された単位用量の2つが、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0日目及び90日目に投与される、項目1〜10のいずれか1つに記載の使用のためのHPVワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
12.前記方法は、前記再構成された単位用量の2つ及び前記HPVワクチンの2つの用量の、特に以下のスケジュール
−0日目での第1の再構成された単位用量及び前記HPVワクチンの第1の用量の第1の同時投与、
−前記第1の同時投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは90日目での第2の再構成された単位用量の第2の投与、及び
−前記再構成された単位用量の前記第2の投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは180日目での前記HPVワクチンの第2の用量の第3の投与
に従う投与を含む、項目1〜11のいずれか1つに記載の使用のためのHPVワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
13.前記対象集団または対象は、9〜25歳のものである、項目1〜12のいずれか1つに記載の使用のためのHPVワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
14.前記対象集団または対象は、デング熱流行地域の出身である、項目1〜13のいずれか1つに記載の使用のためのHPVワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
15.前記対象集団または対象は、女性である、項目1〜14のいずれか1つに記載の使用のためのHPVワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
16.対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法であって、項目1〜15のいずれか1つの再構成された単位用量を前記対象集団に投与することを含み、前記方法は、HPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9の前記対象集団への付随投与によって前記対象集団におけるHPV関連癌または生殖器疣を予防することをさらに含む、前記方法。
17.前記対象集団の幾何平均中和抗体力価(GMT)は、少なくとも前記単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の項目17〜19のいずれか1つの再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に少なくとも40人、または少なくとも50人、または少なくとも60人の対象において検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型4のGMTに対する比を提供する、項目16の方法。
18.前記対象集団の前記GMTは、20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型1のGMTに対する比、及び/または20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型3のGMTに対する比をさらに提供する、項目17の方法。
19.対象におけるデング熱疾患を予防する方法であって、項目1〜15のいずれか1つの再構成された単位用量を前記対象に投与することを含み、前記方法は、HPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9の前記対象への付随投与によって前記対象におけるHPV関連癌または生殖器疣を予防することをさらに含む、前記方法。
20.前記対象の中和抗体力価は、少なくとも前記単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の項目17〜19のいずれか1つの再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型4の中和抗体力価に対する比を提供する、項目19の方法。
21.前記対象の前記中和抗体力価は、20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型1の中和抗体力価に対する比、及び/または20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型3の中和抗体力価に対する比をさらに提供する、項目20の方法。
22.前記対象集団または対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、項目16〜21のいずれか1つの方法。
23.前記対象集団または対象は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である、項目16〜22のいずれか1つの方法。
24.前記再構成された単位用量及び前記HPVワクチンの前記投与は、同時または逐次である、項目16〜23のいずれか1つの方法。
25.前記再構成された単位用量は、皮下注射によって投与され、前記HPVワクチンは、筋肉内注射によって投与され、前記注射は、好ましくは腕、より好ましくは腕の三角筋領域に投与される、項目16〜24のいずれか1つの方法。
26.前記再構成された単位用量及び前記HPVワクチンは、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される、項目25の方法。
27.項目17〜19のいずれか1つの2つの再構成された単位用量が、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0日目及び90日目に投与される、項目16〜26のいずれか1つの方法。
28.前記方法は、項目1〜16の2つの再構成された単位用量及びHPVワクチン、特に9vHPVワクチン、例えば、GARDASIL(登録商標)9の2つの用量の、特に以下のスケジュール
−0日目での第1の再構成された単位用量及び前記HPVワクチンの第1の用量の第1の同時投与、
−前記第1の同時投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは90日目での第2の再構成された単位用量の第2の投与、及び
−前記再構成された単位用量の前記第2の投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは180日目での前記HPVワクチンの第2の用量の第3の投与
に従う投与を含む、項目16〜27のいずれか1つの方法。
29.前記対象集団または対象は、9〜25歳のものである、項目16〜28のいずれか1つの方法。
30.前記対象集団または対象は、デング熱流行地域の出身である、項目16〜29のいずれか1つの方法。
31.前記対象集団または対象は、デング熱非流行地域の出身である、項目16〜30のいずれか1つの方法。
32.前記対象集団または対象は、女性である、項目16〜31のいずれか1つの方法。
33.以下の成分:
a)項目1〜16のいずれか1つの単位用量、
b)前記単位用量の薬学的に許容可能な再構成用希釈剤、及び
c)HPVワクチン
を含む、キット。
34.前記薬学的に許容可能な再構成用希釈剤は、37mMの塩化ナトリウムである、項目33のキット。
本発明の第7の項目リスト
1.対象集団における麻疹、おたふく風邪及び風疹ならびにデング熱疾患を予防する方法において使用するためのMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)II、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量であって、前記再構成された単位用量は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
(i)少なくとも3.3log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/1株、
(ii)少なくとも2.7log10pfu/0.5mLの濃度のデング熱血清型2株、
(iii)少なくとも4.0log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/3株、及び
(iv)少なくとも4.5log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/4株
を含む、前記MMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)II、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
2.前記対象集団の幾何平均中和抗体力価(GMT)は、少なくとも前記単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の前記再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に少なくとも40人、または少なくとも50人、または少なくとも60人の対象において検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型4のGMTに対する比を提供する、項目1に記載の使用のためのMMRワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
3.前記対象集団の前記GMTは、20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型1のGMTに対する比、及び/または20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型3のGMTに対する比をさらに提供する、項目2に記載の使用のためのMMRワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
4.対象における麻疹、おたふく風邪及び風疹ならびにデング熱疾患を予防する方法において使用するためのMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)II、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIであって、前記再構成された単位用量は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
(i)少なくとも3.3log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/1株、
(ii)少なくとも2.7log10pfu/0.5mLの濃度のデング熱血清型2株、
(iii)少なくとも4.0log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/3株、及び
(iv)少なくとも4.5log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/4株
を含む、前記MMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)II、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)II。
5.前記対象の中和抗体力価は、少なくとも前記単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の前記単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型4の中和抗体力価に対する比を提供する、請求項4に記載の使用のためのMMRワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
6.前記対象の前記中和抗体力価は、20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型1の中和抗体力価に対する比、及び/または20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型3の中和抗体力価に対する比をさらに提供する、請求項5に記載の使用のためのMMRワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
7.前記対象集団または対象は、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、項目1〜6のいずれか1つに記載の使用のためのMMRワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
8.前記再構成された単位用量及び前記MMRワクチンの前記投与は、同時または逐次である、項目1〜7のいずれか1つに記載の使用のためのMMRワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
9.前記再構成された単位用量は、皮下注射によって投与され、前記MMRワクチンは、皮下注射によって投与され、前記注射は、好ましくは腕、より好ましくは腕の三角筋領域に投与される、項目1〜8のいずれか1つに記載の使用のためのMMRワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
10.前記再構成された単位用量及び前記MMRワクチンは、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される、項目9に記載の使用のためのMMRワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
11.前記再構成された単位用量の2つが、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0日目及び90日目に投与される、項目1〜10のいずれか1つに記載の使用のためのMMRワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
12.前記方法は、前記再構成された単位用量の2つ及び前記MMRワクチンの2つの用量の、特に以下のスケジュール
−0日目での第1の再構成された単位用量及び前記MMRワクチンの第1の用量の第1の同時投与、
−前記第1の同時投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは90日目での第2の再構成された単位用量の第2の投与、及び
−前記第2の再構成された単位用量の前記第2の投与の後、例えば、前記第1の同時投与の3〜6年後の前記MMRワクチンの第2の用量の第3の投与
に従う投与を含む、項目1〜11のいずれか1つに記載の使用のためのMMRワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
13.前記対象集団または対象は、1〜10歳のものである、項目1〜12のいずれか1つに記載の使用のためのMMRワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
14.前記対象集団または対象は、2ヶ月〜7歳のものである、項目1〜12のいずれか1つに記載の使用のためのMMRワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
15.前記対象集団または対象は、デング熱流行地域またはデング熱非流行地域の出身である、項目1〜14のいずれか1つに記載の使用のためのMMRワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
16.対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法であって、項目1〜15のいずれか1つの再構成された単位用量を前記対象集団に投与することを含み、前記方法は、MMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIの前記対象集団への付随投与によって前記対象集団における麻疹、おたふく風邪及び風疹を予防することをさらに含む、前記方法。
17.前記対象集団の幾何平均中和抗体力価(GMT)は、少なくとも前記単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の項目17〜19のいずれか1つの再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に少なくとも40人、または少なくとも50人、または少なくとも60人の対象において検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型4のGMTに対する比を提供する、項目16の方法。
18.前記対象集団の前記GMTは、20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型1のGMTに対する比、及び/または20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型3のGMTに対する比をさらに提供する、項目17の方法。
19.対象におけるデング熱疾患を予防する方法であって、項目1〜15のいずれか1つの再構成された単位用量を前記対象に投与することを含み、前記方法は、MMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIの前記対象への付随投与によって前記対象における麻疹、おたふく風邪及び風疹を予防することをさらに含む、前記方法。
20.前記対象の中和抗体力価は、少なくとも前記単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の項目17〜19のいずれか1つの再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型4の中和抗体力価に対する比を提供する、項目19の方法。
21.前記対象の前記中和抗体力価は、20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型1の中和抗体力価に対する比、及び/または20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型3の中和抗体力価に対する比をさらに提供する、項目20の方法。
22.前記対象集団または対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、項目16〜21のいずれか1つの方法。
23.前記対象集団または対象は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である、項目16〜22のいずれか1つの方法。
24.前記再構成された単位用量及び前記MMRワクチンの前記投与は、同時または逐次である、項目16〜23のいずれか1つの方法。
25.前記再構成された単位用量は、皮下注射によって投与され、前記MMRワクチンは、皮下注射によって投与され、前記注射は、好ましくは腕、より好ましくは腕の三角筋領域に投与される、項目16〜23のいずれか1つの方法。
26.前記再構成された単位用量及び前記MMRワクチンは、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される、項目25の方法。
27.項目17〜19のいずれか1つの2つの再構成された単位用量が、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0日目及び90日目に投与される、項目16〜26のいずれか1つの方法。
28.前記方法は、項目1〜15の2つの再構成された単位用量及びMMRワクチン、例えば、M−M−R(登録商標)IIの2つの用量の、特に以下のスケジュール
−0日目での第1の再構成された単位用量及び前記MMRワクチンの第1の用量の第1の同時投与、
−前記第1の同時投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは90日目での第2の再構成された単位用量の第2の投与、及び
−前記第2の再構成された単位用量の前記第2の投与の後、例えば、前記第1の同時投与の3〜6年後の前記MMRワクチンの第2の用量の第3の投与
に従う投与を含む、項目16〜27のいずれか1つの方法。
29.前記対象集団または対象は、1〜10歳、好ましくは2ヶ月〜7歳のものである、項目16〜28のいずれか1つの方法。
30.前記対象集団または対象は、デング熱流行地域の出身である、項目16〜29のいずれか1つの方法。
31.前記対象集団または対象は、デング熱非流行地域の出身である、項目16〜30のいずれか1つの方法。
32.以下の成分:
a)項目1〜15のいずれか1つの単位用量、
b)前記単位用量の薬学的に許容可能な再構成用希釈剤、及び
c)MMRワクチン
を含む、キット。
33.前記薬学的に許容可能な再構成用希釈剤は、37mMの塩化ナトリウムである、項目32のキット。
本発明の第8の項目リスト
1.対象集団における破傷風、ジフテリア、及び百日咳ならびにデング熱疾患を予防する方法において使用するための破傷風、ジフテリア、及び百日咳(Tdap)ワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量であって、前記再構成された単位用量は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
(i)少なくとも3.3log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/1株、
(ii)少なくとも2.7log10pfu/0.5mLの濃度のデング熱血清型2株、
(iii)少なくとも4.0log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/3株、及び
(iv)少なくとも4.5log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/4株
を含む、前記破傷風、ジフテリア、及び百日咳(Tdap)ワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
2.前記対象集団の幾何平均中和抗体力価(GMT)は、少なくとも前記単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の前記再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に少なくとも40人、または少なくとも50人、または少なくとも60人の対象において検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型4のGMTに対する比を提供する、項目1に記載の使用のためのTdapワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
3.前記対象集団の前記GMTは、20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型1のGMTに対する比、及び/または20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型3のGMTに対する比をさらに提供する、項目2に記載の使用のためのTdapワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
4.対象における破傷風、ジフテリア、及び百日咳ならびにデング熱疾患を予防する方法において使用するための破傷風、ジフテリア、及び百日咳(Tdap)ワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量であって、前記再構成された単位用量は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
(i)少なくとも3.3log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/1株、
(ii)少なくとも2.7log10pfu/0.5mLの濃度のデング熱血清型2株、
(iii)少なくとも4.0log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/3株、及び
(iv)少なくとも4.5log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/4株
を含む、前記破傷風、ジフテリア、及び百日咳(Tdap)ワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
5.前記対象の中和抗体力価は、少なくとも前記単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の前記単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型4の中和抗体力価に対する比を提供する、項目4に記載の使用のためのTdapワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
6.前記対象の前記中和抗体力価は、20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型1の中和抗体力価に対する比、及び/または20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型3の中和抗体力価に対する比をさらに提供する、項目5に記載の使用のためのTdapワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
7.前記対象集団または対象は、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、項目1〜6のいずれか1つに記載の使用のためのTdapワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
8.前記再構成された単位用量及び前記Tdapワクチンの前記投与は、同時である、項目1〜7のいずれか1つに記載の使用のためのTdapワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
9.前記再構成された単位用量は、皮下注射によって投与され、前記Tdapワクチンは、筋肉内注射によって投与され、前記注射は、好ましくは腕、より好ましくは腕の三角筋領域に投与される、項目1〜8のいずれか1つに記載の使用のためのTdapワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
10.前記再構成された単位用量及び前記Tdapワクチンは、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される、項目9に記載の使用のためのTdapワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
11.前記再構成された単位用量の2つが、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0日目及び90日目に投与される、項目1〜10のいずれか1つに記載の使用のためのTdapワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
12.前記方法は、前記再構成された単位用量の2つ及び前記Tdapワクチンの1つの用量の、特に以下のスケジュール
−0日目での第1の再構成された単位用量及び前記Tdapワクチンの第1の同時投与、及び
−前記第1の同時投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは90日目での第2の再構成された単位用量の第2の投与
に従う投与を含む、項目1〜11のいずれか1つに記載の使用のためのTdapワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
13.前記対象集団または対象は、10〜18歳のものである、項目1〜12のいずれか1つに記載の使用のためのTdapワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
14.前記対象集団または対象は、デング熱流行地域の出身である、項目1〜13のいずれか1つに記載の使用のためのTdapワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
15.前記対象集団または対象は、デング熱非流行地域の出身である、項目1〜13のいずれか1つに記載の使用のためのTdapワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
16.対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法であって、項目1〜15のいずれか1つの再構成された単位用量を前記対象集団に投与することを含み、前記方法は、破傷風、ジフテリア、及び百日咳(Tdap)ワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)の前記対象集団への付随投与によって前記対象集団における破傷風、ジフテリア、及び百日咳を予防することをさらに含む、前記方法。
17.前記対象集団の幾何平均中和抗体力価(GMT)は、少なくとも前記単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の項目17〜19のいずれか1つの再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に少なくとも40人、または少なくとも50人、または少なくとも60人の対象において検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型4のGMTに対する比を提供する、項目16の方法。
18.前記対象集団の前記GMTは、20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型1のGMTに対する比、及び/または20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型3のGMTに対する比をさらに提供する、項目17の方法。
19.対象におけるデング熱疾患を予防する方法であって、項目1〜15のいずれか1つの再構成された単位用量を前記対象に投与することを含み、前記方法は、破傷風、ジフテリア、及び百日咳(Tdap)ワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)の前記対象への付随投与によって前記対象における破傷風、ジフテリア、及び百日咳を予防することをさらに含む、前記方法。
20.前記対象の中和抗体力価は、少なくとも前記単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の項目1〜15のいずれか1つの再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型4の中和抗体力価に対する比を提供する、項目19の方法。
21.前記対象の前記中和抗体力価は、20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型1の中和抗体力価に対する比、及び/または20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型3の中和抗体力価に対する比をさらに提供する、項目20の方法。
22.前記対象集団または対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、項目16〜21のいずれか1つの方法。
23.前記対象集団または対象は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である、項目16〜22のいずれか1つの方法。
24.前記再構成された単位用量及び前記Tdapワクチンの前記投与は、同時または逐次である、項目16〜23のいずれか1つの方法。
25.前記再構成された単位用量は、皮下注射によって投与され、前記Tdapワクチンは、筋肉内注射によって投与され、前記注射は、好ましくは腕、より好ましくは腕の三角筋領域に投与される、項目16〜24のいずれか1つの方法。
26.前記再構成された単位用量及び前記Tdapワクチンは、異なる解剖学的部位、例えば、反対の腕に投与される、項目25の方法。
27.項目17〜19のいずれか1つの2つの再構成された単位用量が、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0日目及び90日目に投与される、項目16〜26のいずれか1つの方法。
28.前記方法は、項目1〜15の2つの再構成された単位用量及びTdapワクチン、特に破傷風トキソイド、減弱化ジフテリアトキソイド及び無細胞性百日咳(吸着)混合ワクチン、例えば、BOOSTRIX(登録商標)の1つの用量の、特に以下のスケジュール
−0日目での第1の再構成された単位用量及び前記Tdapワクチンの第1の同時投与、及び
−前記第1の同時投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは90日目での第2の再構成された単位用量の第2の投与
に従う投与を含む、項目16〜27のいずれか1つの方法。
29.前記対象集団または対象は、10〜18歳のものである、項目16〜28のいずれか1つの方法。
30.前記対象集団または対象は、デング熱流行地域の出身である、項目16〜29のいずれか1つの方法。
31.前記対象集団または対象は、デング熱非流行地域の出身である、項目16〜29のいずれか1つの方法。
32.以下の成分:
a)項目1〜15のいずれか1つの単位用量、
b)前記単位用量の薬学的に許容可能な再構成用希釈剤、及び
c)Tdapワクチン
を含む、キット。
33.前記薬学的に許容可能な再構成用希釈剤は、37mMの塩化ナトリウムである、項目32のキット。
本発明の第9の項目リスト
1.対象集団におけるジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びHaemophilus influenzae b型によって引き起こされる疾患ならびにデング熱疾患を予防する方法において使用するためのDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量であって、前記再構成された単位用量は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
(i)少なくとも3.3log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/1株、
(ii)少なくとも2.7log10pfu/0.5mLの濃度のデング熱血清型2株、
(iii)少なくとも4.0log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/3株、及び
(iv)少なくとも4.5log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/4株
を含む、前記DTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
2.前記対象集団の幾何平均中和抗体力価(GMT)は、少なくとも前記単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の前記再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に少なくとも40人、または少なくとも50人、または少なくとも60人の対象において検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型4のGMTに対する比を提供する、項目1に記載の使用のためのDTaP/IPV/Hibワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
3.前記対象集団の前記GMTは、20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型1のGMTに対する比、及び/または20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型3のGMTに対する比をさらに提供する、項目2に記載の使用のためのDTaP/IPV/Hibワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
4.対象におけるジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びHaemophilus influenzae b型によって引き起こされる疾患ならびにデング熱疾患を予防する方法において使用するためのDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量であって、前記再構成された単位用量は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
(i)少なくとも3.3log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/1株、
(ii)少なくとも2.7log10pfu/0.5mLの濃度のデング熱血清型2株、
(iii)少なくとも4.0log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/3株、及び
(iv)少なくとも4.5log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/4株
を含む、前記DTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)、及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
5.前記対象の中和抗体力価は、少なくとも前記単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の前記単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型4の中和抗体力価に対する比を提供する、項目4に記載の使用のためのDTaP/IPV/Hibワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
6.前記対象の前記中和抗体力価は、20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型1の中和抗体力価に対する比、及び/または20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型3の中和抗体力価に対する比をさらに提供する、項目5に記載の使用のためのDTaP/IPV/Hibワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
7.前記対象集団または対象は、すべてのデング熱血清型に対して血清陰性である、項目1〜6のいずれか1つに記載の使用のためのDTaP/IPV/Hibワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
8.前記再構成された単位用量及び前記DTaP/IPV/Hibワクチンの前記投与は、同時または逐次である、項目1〜7のいずれか1つに記載の使用のためのDTaP/IPV/Hibワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
9.前記再構成された単位用量は、皮下注射によって投与され、前記DTaP/IPV/Hibワクチンは、筋肉内注射によって投与され、前記注射は、好ましくは腕、より好ましくは腕の三角筋領域に投与される、項目1〜8のいずれか1つに記載の使用のためのDTaP/IPV/Hibワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
10.前記再構成された単位用量及び前記DTaP/IPV/Hibワクチンは、異なる解剖学的部位、例えば、腕及び大腿に投与される、項目9に記載の使用のためのDTaP/IPV/Hibワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
11.前記単位用量の前記皮下注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与され、前記DTaP/IPV/Hibワクチンの前記筋肉内注射は、大腿、好ましくは大腿の前外側面に投与される、項目9または10に記載の使用のためのDTaP/IPV/Hibワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
12.前記再構成された単位用量の2つが、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0日目及び90日目に投与される、項目1〜11のいずれか1つに記載の使用のためのDTaP/IPV/Hibワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
13.前記方法は、前記再構成された単位用量の2つ及び前記DTaP/IPV/Hibワクチンの4つの用量の、特に以下のスケジュール
−0日目での第1の再構成された単位用量及び前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第1の用量の第1の同時投与、
−前記第1の同時投与の後、例えば、2ヶ月後、好ましくは60日目での前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第2の用量の第2の投与、
−前記第2の投与の後、例えば、前記第1の同時投与の3ヶ月後、好ましくは90日目での第2の再構成された単位用量の第3の投与、
−前記第3の投与の後、例えば、前記第1の同時投与の4ヶ月後、好ましくは120日目での前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第3の用量の第4の投与、及び
−前記第4の投与の後、例えば、9〜12ヶ月後、好ましくは390日目での前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第4の用量の第5の投与
に従う投与を含む、項目1〜12のいずれか1つに記載の使用のためのDTaP/IPV/Hibワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
14.前記方法は、前記再構成された単位用量の2つ及び前記DTaP/IPV/Hibワクチンの4つの用量の、特に以下のスケジュール
−0日目での前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第1の用量の第1の投与、
−前記第1の投与の後、例えば、2ヶ月後、好ましくは60日目での前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第2の用量の第2の投与、
−前記第2の投与の後、例えば、前記第1の投与の4ヶ月後、好ましくは120日目での前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第3の用量の第3の投与、
−前記第3の投与の後、例えば、9〜12ヶ月後、好ましくは390日目での第1の再構成された単位用量及び前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第4の用量の第4の同時投与、及び
−前記第4の同時投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは480日目での第2の再構成された単位用量の第5の投与
に従う投与を含む、項目1〜12のいずれか1つに記載の使用のためのDTaP/IPV/Hibワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
15.DTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Quadracel(登録商標)の第5の用量が、前記DTaP/IPV/Hibワクチンの前記第4の用量の前記投与の後、例えば、DTaP/IPV/Hibワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)の前記第4の用量の前記投与の30〜57ヶ月後に投与される、項目13または14に記載の使用のためのDTaP/IPV/Hibワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
16.前記対象集団または対象は、2ヶ月齢〜4歳のものである、項目1〜15のいずれか1つに記載の使用のためのDTaP/IPV/Hibワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
17.前記対象集団または対象は、デング熱流行地域またはデング熱非流行地域の出身である、項目1〜16のいずれか1つに記載の使用のためのDTaP/IPV/Hibワクチン及びデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
18.対象集団におけるデング熱疾患を予防する方法であって、項目1〜15のいずれか1つの再構成された単位用量を前記対象集団に投与することを含み、前記方法は、DTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)の前記対象集団への付随投与によって前記対象集団におけるジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びHaemophilus influenzae b型によって引き起こされる疾患を予防することをさらに含む、前記方法。
19.前記対象集団の幾何平均中和抗体力価(GMT)は、少なくとも前記単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の項目17〜19のいずれか1つの再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に少なくとも40人、または少なくとも50人、または少なくとも60人の対象において検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型4のGMTに対する比を提供する、項目18の方法。
20.前記対象集団の前記GMTは、20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型1のGMTに対する比、及び/または20以下のデング熱血清型2のGMTのデング熱血清型3のGMTに対する比をさらに提供する、項目19の方法。
21.対象におけるデング熱疾患を予防する方法であって、項目1〜15のいずれか1つの再構成された単位用量を前記対象に投与することを含み、前記方法は、DTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)の前記対象への付随投与によって前記対象におけるジフテリア、破傷風、百日咳、急性灰白髄炎及びHaemophilus influenzae b型によって引き起こされる疾患を予防することをさらに含む、前記方法。
22.前記対象の中和抗体力価は、少なくとも前記単位用量の第1の投与、及び任意に前記第1の投与の90日後の項目1〜15のいずれか1つの再構成された単位用量の第2の投与の後180日目または365日目に検査された場合、50以下、または40以下、または30以下、または20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型4の中和抗体力価に対する比を提供する、項目21の方法。
23.前記対象の前記中和抗体力価は、20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型1の中和抗体力価に対する比、及び/または20以下のデング熱血清型2の中和抗体力価のデング熱血清型3の中和抗体力価に対する比をさらに提供する、項目22の方法。
24.前記対象集団または対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、項目18〜23のいずれか1つの方法。
25.前記対象集団または対象は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である、項目18〜24のいずれか1つの方法。
26.前記再構成された単位用量及び前記DTaP/IPV/Hibワクチンの前記投与は、同時または逐次である、項目18〜25のいずれか1つの方法。
27.前記再構成された単位用量は、皮下注射によって投与され、前記DTaP/IPV/Hibワクチンは、筋肉内注射によって投与される、項目18〜26のいずれか1つの方法。
28.前記再構成された単位用量及び前記DTaP/IPV/Hibワクチンは、異なる解剖学的部位、例えば、腕及び大腿に投与される、項目27の方法。
29.前記皮下注射は、腕、好ましくは腕の三角筋領域に投与され、前記筋肉内注射は、大腿、好ましくは大腿の前外側面に投与される、項目27または28の方法。
30.項目17〜19のいずれか1つの2つの再構成された単位用量が、12ヶ月以上の範囲内、または6ヶ月以内、または3ヶ月以内、例えば、0日目及び90日目に投与される、項目18〜29のいずれか1つの方法。
31.前記方法は、項目17〜19の2つの再構成された単位用量及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)の4つの用量の、特に以下のスケジュール
−0日目での第1の再構成された単位用量及び前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第1の用量の第1の同時投与、
−前記第1の同時投与の後、例えば、2ヶ月後、好ましくは60日目での前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第2の用量の第2の投与、
−前記第2の投与の後、例えば、前記第1の同時投与の3ヶ月後、好ましくは90日目での第2の再構成された単位用量の第3の投与、
−前記第3の投与の後、例えば、前記第1の同時投与の4ヶ月後、好ましくは120日目での前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第3の用量の第4の投与、及び
−前記第4の投与の後、例えば、9〜12ヶ月後、好ましくは390日目での前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第4の用量の第5の投与
に従う投与を含む、項目18〜30のいずれか1つの方法。
32.前記方法は、項目17〜19の2つの再構成された単位用量及びDTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)の4つの用量の、特に以下のスケジュール
−0日目での前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第1の用量の第1の投与、
−前記第1の投与の後、例えば、2ヶ月後、好ましくは60日目での前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第2の用量の第2の投与、
−前記第2の投与の後、例えば、前記第1の投与の4ヶ月後、好ましくは120日目での前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第3の用量の第3の投与、
−前記第3の投与の後、例えば、9〜12ヶ月後、好ましくは390日目での第1の再構成された単位用量及び前記DTaP/IPV/Hibワクチンの第4の用量の第4の同時投与、及び
−前記第4の同時投与の後、例えば、3ヶ月後、好ましくは480日目での第2の再構成された単位用量の第5の投与
に従う投与を含む、項目18〜31のいずれか1つの方法。
33.DTaP/IPV/Hibワクチン、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Quadracel(登録商標)の第5の用量が、前記DTaP/IPV/Hibワクチンの前記第4の用量の前記投与の後、例えば、DTaP/IPV/Hibワクチンの前記第4の用量の前記投与の、特にDTaP/IPV/Hib混合ワクチン、例えば、Pentacel(登録商標)の前記第4の用量の30〜57ヶ月後に投与される、項目18〜32の方法。
34.前記対象集団または対象は、2ヶ月齢〜4歳のものである、項目18〜33のいずれか1つの方法。
35.前記対象集団または対象は、デング熱流行地域の出身である、項目18〜34のいずれか1つの方法。
36.前記対象集団または対象は、デング熱非流行地域の出身である、項目18〜35のいずれか1つの方法。
37.以下の成分:a)項目1〜15のいずれか1つの単位用量、b)前記単位用量の薬学的に許容可能な再構成用希釈剤、及びc)DTaP/IPV/Hibワクチンを含む、キット。
38.前記薬学的に許容可能な再構成用希釈剤は、37mMの塩化ナトリウムである、37のキット。
本発明の第10の項目リスト
1.高齢対象におけるデング熱疾患を予防する方法において使用するためのデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量であって、前記再構成された単位用量は、4つの弱毒化生デング熱ウイルス株を含む四価デング熱ウイルス組成物を含み、0.5mLの薬学的に許容可能な希釈剤で再構成すると、
(i)少なくとも3.3log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/1株、
(ii)少なくとも2.7log10pfu/0.5mLの濃度のデング熱血清型2株、
(iii)少なくとも4.0log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/3株、及び
(iv)少なくとも4.5log10pfu/0.5mLの濃度のキメラデング熱血清型2/4株
を含む、前記再構成された単位用量。
2.デング出血熱(DHF)及びデング熱ショック症候群(DSS)が、前記高齢対象において予防される、項目1に記載の使用のためのデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
3.前記再構成された単位用量は、好ましくは腕の三角筋領域に、皮下注射によって投与される、項目1または2に記載の使用のためのデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
4.前記再構成された単位用量の2つが投与される、項目1〜3のいずれか1つに記載の使用のためのデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
5.前記2つの単位用量は、12ヶ月以内、好ましくは3ヶ月以内、例えば、約0日目及び約90日目に投与される、項目4に記載の使用のためのデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
6.第3の単位用量が、前記第2の単位用量の投与後に投与される、項目4または5に記載の使用のためのデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
7.前記第3の単位用量は、第1の投与の6〜12ヶ月後、例えば、前記第1の投与の12ヶ月後に投与される、項目6に記載の使用のためのデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
8.前記第3の単位用量は、前記第1の投与の12ヶ月後よりも遅く、例えば、第2の投与の12ヶ月後に投与される、請求項6に記載の使用のためのデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
9.前記高齢対象は、デング熱流行地域の出身である、項目1〜8のいずれか1つに記載の使用のためのデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
10.前記高齢対象は、デング熱非流行地域の出身である、項目1〜8のいずれか1つに記載の使用のためのデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
11.前記高齢対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、項目1〜10のいずれか1つに記載の使用のためのデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
12.前記高齢対象は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である、項目1〜10のいずれか1つに記載の使用のためのデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
13.前記高齢対象は、少なくとも1つの慢性病態または疾患を有する、項目1〜12のいずれか1つに記載の使用のためのデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
14.前記少なくとも1つの慢性病態または疾患は、糖尿病、高血圧、アレルギー、過去の脳卒中、虚血性心疾患、慢性腎障害及び慢性閉塞性肺疾患から選択される、項目13に記載の使用のためのデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
15.前記高齢対象は、免疫機能不全を有する、項目1〜14のいずれか1つに記載の使用のためのデング熱ワクチン組成物の再構成された単位用量。
16.高齢対象におけるデング熱疾患を予防する方法であって、項目1〜15のいずれか1つの再構成された単位用量を前記高齢対象に投与することを含む、前記方法。
17.高齢対象におけるデング出血熱(DHF)またはデング熱ショック症候群(DSS)を予防する方法であって、項目1〜15のいずれか1つの再構成された単位用量を前記高齢対象に投与することを含む、前記方法。
18.前記再構成された単位用量は、好ましくは腕の三角筋領域に、皮下注射によって投与される、項目16または17の方法。
19.項目17〜19のいずれか1つの2つの再構成された単位用量が、12ヶ月以上の範囲内で投与される、項目16〜18のいずれか1つの方法。
20.項目17〜19のいずれか1つの2つの再構成された単位用量が、6ヶ月以内、好ましくは3ヶ月以内に投与される、項目16〜19のいずれか1つの方法。
21.前記2つの再構成された単位用量は、0日目及び90日目に投与される、項目20の方法。
22.第3の単位用量が、第2の単位用量の投与後に、好ましくは第1の単位用量の投与後12ヶ月以内に投与される、項目16〜21のいずれか1つの方法。
23.第3の単位用量が、第2の単位用量の投与後に、好ましくは前記第2の単位用量の投与後12ヶ月以内に投与される、項目16〜21のいずれか1つの方法。
24.前記高齢対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、項目16〜24のいずれか1つの方法。
25.前記高齢対象は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である、項目16〜24のいずれか1つの方法。
26.前記高齢対象は、60歳超のものである、項目16〜25のいずれか1つの方法。
27.前記高齢対象は、デング熱流行地域の出身である、項目16〜26のいずれか1つの方法。
28.前記高齢対象は、デング熱非流行地域の出身である、項目16〜27のいずれか1つの方法。
29.前記高齢対象は、少なくとも1つの慢性病態または疾患を有する、項目16〜28のいずれか1つの方法。
30.前記少なくとも1つの慢性病態または疾患は、糖尿病、高血圧、アレルギー、過去の脳卒中、虚血性心疾患、慢性腎障害及び慢性閉塞性肺疾患から選択される、項目29の方法。
31.前記高齢対象は、免疫機能不全を有する、項目16〜30のいずれか1つの方法。
32.高齢対象におけるデング熱ウイルスの4つすべての血清型に対する免疫反応を刺激するための方法であって、項目1〜15の再構成された単位用量を前記高齢対象に投与することを含む、前記方法。
33.前記デング熱ウイルスの4つすべての血清型に対する免疫反応は、バランスがとれている、項目32の方法。
34.前記再構成された単位用量は、好ましくは腕の三角筋領域に、皮下注射によって投与される、項目32または33の方法。
35.項目17〜19のいずれか1つの2つの単位用量が、12ヶ月以上の範囲内で投与される、項目32〜34のいずれか1つの方法。
36.項目17〜19のいずれか1つの2つの再構成された単位用量が、6ヶ月以内、好ましくは3ヶ月以内に投与される、項目32〜35のいずれか1つの方法。
37.前記2つの再構成された単位用量は、0日目及び90日目に投与される、項目36の方法。
38.第3の単位用量が、第2の単位用量の投与後に、好ましくは第1の単位用量の投与の12ヶ月以内に投与される、項目32〜37のいずれか1つの方法。
39.第3の単位用量が、第2の単位用量の投与後に、好ましくは前記第2の単位用量の前記投与の12ヶ月以内に投与される、項目32〜38のいずれか1つの方法。
40.前記高齢対象は、デング熱流行地域の出身である、項目32〜39のいずれか1つの方法。
41.前記高齢対象は、デング熱非流行地域の出身である、項目32〜40のいずれか1つの方法。
42.前記高齢対象は、すべてのデング熱血清型に関して血清陰性である、項目32〜41のいずれか1つの方法。
43.前記高齢対象は、少なくとも1つのデング熱血清型に関して血清陽性である、項目32〜42のいずれか1つの方法。
44.前記高齢対象は、少なくとも1つの慢性病態または疾患を有する、項目32〜43のいずれか1つの方法。
45.前記少なくとも1つの慢性病態または疾患は、糖尿病、高血圧、アレルギー、過去の脳卒中、虚血性心疾患、慢性腎障害及び慢性閉塞性肺疾患から選択される、項目44の方法。
46.前記高齢対象は、免疫機能不全を有する、項目32〜45のいずれか1つの方法。
47.前記再構成された単位用量は、項目50または51に記載のキットから得られる、項目17〜47のいずれか1つの方法。
48.項目17〜54の方法において使用するための項目1〜16のいずれか1つの再構成された単位用量。
49.項目17〜48に記載の方法のための薬剤の製造のための項目1〜16のいずれか1つの再構成された単位用量の使用。
50.以下の成分:
a)項目1〜16のいずれか1つの単位用量、及び
b)薬学的に許容可能な再構成用希釈剤
を含む、再構成された単位用量を調製するためのキット。
51.前記薬学的に許容可能な再構成用希釈剤は、37mMの塩化ナトリウムである、項目50のキット。