ES2908304T3 - Dosis unitaria de vacuna contra el dengue y administración de la misma - Google Patents

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Abstract

Dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue, que comprende: una composición de virus tetravalente que incluye cuatro serotipos del virus del dengue vivos atenuados en la que la dosis unitaria está liofilizada y, tras la reconstitución con 0,5 ml de un diluyente farmacéuticamente aceptable, comprende: (i) una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue, en una concentración de al menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml, (ii) una cepa del serotipo 2 del dengue, en una concentración de al menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml, (iii) una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue, en una concentración de al menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, y (iv) una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue, en una concentración de al menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml, en la que tras dicha reconstitución con un diluyente farmacéuticamente aceptable, (i), (ii), (iii) y (iv) proporcionan una concentración total de ufp/0,5 ml y, basándose en dicha concentración total de ufp/0,5 ml, la concentración de (i) en ufp/0,5 ml es de al menos el 1%, la concentración de (ii) en ufp/0,5 ml es de menos del 10%, la concentración de (iii) en ufp/0,5 ml es de al menos el 10%, y la concentración de (iv) en ufp/0,5 ml es de al menos el 50%, en la que la cepa del serotipo 2 del dengue se deriva de la cepa del virus de tipo natural DEN-2 16681 y difiere en al menos tres nucleótidos del tipo natural tal como sigue: a) región 5' no codificante (NCR)-57 (nt-57 C a T) b) NS1-53 Gly a Asp (nt-2579 G a A) c) NS3-250 Glu a Val (nt-5270 A a T); y en la que las tres cepas quiméricas del dengue se derivan de la cepa del serotipo 2 reemplazando las proteínas estructurales prM y E de la cepa del serotipo 2 por las proteínas estructurales correspondientes de los otros serotipos del dengue, dando como resultado las siguientes cepas quiméricas del dengue: - una quimera DENV-2/1, - una quimera DENV-2/3, y - una quimera DENV-2/4.

Description

DESCRIPCIÓN
Dosis unitaria de vacuna contra el dengue y administración de la misma
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un método de inoculación seguro y eficaz contra la enfermedad del dengue y a una vacuna contra el dengue segura y eficaz correspondiente. En particular, la presente invención se refiere a un método de inoculación seguro y eficaz contra la enfermedad del dengue independientemente del estado serológico y a una vacuna contra el dengue segura y eficaz correspondiente. La presente invención también se refiere a dosis unitarias de una composición de vacuna contra el dengue y a métodos para administrar una dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue a un sujeto o a una población de sujetos en un amplio grupo de edad. La presente invención también se refiere a pautas de administración concomitante particulares, en las que la composición de dosis unitaria/vacuna se administra concomitantemente con uno o más de: una vacuna contra la fiebre amarilla (YF), una vacuna contra la hepatitis A, una vacuna contra el virus del papiloma humano (VPH), una vacuna combinada contra el sarampión, las paperas y la rubéola (MMR), una vacuna combinada contra el tétanos, la difteria y la tosferina (tos convulsa) (Tdap) y/o una vacuna combinada contra la difteria, el tétanos, la tosferina, la poliomielitis y Haemophilus influenzae tipo b (DTap/IPV/Hib), o cualquier combinación de las pautas de administración concomitante mencionadas anteriormente. La dosis unitaria según esta invención proporciona respuestas inmunitarias contra todos los serotipos del virus del dengue, es decir, DENV-1, DENV-2, DENV-3 y DENV-4.
Antecedentes de la invención
Las vacunas para la protección contra las infecciones virales se han usado eficazmente para reducir la incidencia de la enfermedad en seres humanos. Una de las tecnologías más exitosas para vacunas virales es inmunizar a los animales o seres humanos con una cepa de virus debilitada o atenuada (un “virus vivo atenuado”). Debido a la replicación limitada después de la inmunización, la cepa atenuada del virus no provoca la enfermedad. Sin embargo, la replicación viral limitada es suficiente para expresar el repertorio completo de antígenos virales y puede generar respuestas inmunitarias potentes y duraderas al virus. Por tanto, tras la posterior exposición a una cepa patógena del virus, el individuo inmunizado está protegido contra la enfermedad. Estas vacunas de virus vivos atenuados se encuentran entre las vacunas más exitosas usadas en sanidad.
La enfermedad del dengue es una enfermedad transmitida por mosquitos provocada por la infección con el virus del dengue. Las infecciones por el virus del dengue pueden conducir a síntomas debilitantes y dolorosos, tales como fiebre alta repentina, dolores de cabeza, dolor en las articulaciones y los músculos, náuseas, vómitos y exantemas. Hasta la fecha, se han identificado cuatro serotipos del virus del dengue: dengue-1 (DENV-1), dengue-2 (DENV-2), dengue-3 (DENV-3) y dengue-4 (DENV-4). Los serotipos 1-4 del virus del dengue también pueden provocar fiebre hemorrágica del dengue (DHF) y síndrome de choque por dengue (DSS). En los casos más graves, la DHF y el DSS pueden ser potencialmente mortales. Los virus del dengue provocan 50-100 millones de casos de fiebre del dengue debilitante, 500.000 casos de DHF/DSS y más de 20.000 muertes cada año, una gran parte de las cuales son niños. Los cuatro serotipos del virus del dengue son endémicos en las regiones tropicales del mundo y constituyen la amenaza viral transmitida por mosquitos más importante para los seres humanos allí. Los virus del dengue se transmiten a los humanos principalmente por mosquitos Aedes aegypti, pero también por mosquitos Aedes albopictus. La infección con un serotipo del virus del dengue da como resultado una protección de por vida contra la reinfección por ese serotipo, pero no previene la infección secundaria por uno de los otros tres serotipos del virus del dengue. De hecho, la infección previa con un serotipo del virus del dengue puede conducir a un mayor riesgo de enfermedad grave (DHF/DSS) tras una infección secundaria con un serotipo diferente.
J.E. Osorio et al. (en Lancet Infect Dis. 2014; 14(9): 830-838) notifican la seguridad e inmunogenicidad de una vacuna contra el dengue tetravalente viva atenuada recombinante (DENVax) en adultos sanos sin exposición previa a flavivirus en Colombia: un estudio de fase 1 aleatorizado, controlado con placebo.
S.L. George et al. (en JID 2015; 202: 1032-1041) notifican la seguridad e inmunogenicidad de un candidato a vacuna contra el dengue tetravalente viva atenuada en adultos sin exposición previa a flavivirus: un ensayo clínico de fase 1 aleatorizado, con doble enmascaramiento.
R. Rupp et al. (en Vaccine 2015; 33: 6351-6359) notifican la seguridad e inmunogenicidad de diferentes dosis y programas de una vacuna contra el dengue tetravalente viva atenuada (TDV) en adultos sanos: un estudio aleatorizado de fase 1b.
X. Sáez-Llorens et al. (en Lancet Infect Dis. 2017; 12: 615-625) notifican la seguridad e inmunogenicidad de una dosis frente a dos de la vacuna contra el dengue tetravalente de Takeda en niños de Asia y América Latina: resultados provisionales de un estudio de fase 2, aleatorizado, controlado con placebo.
El documento WO 2017/179017 A1 da a conocer composiciones, métodos y usos para inducir una respuesta inmunitaria a los cuatro serotipos del virus del dengue en un niño o adulto joven de desde aproximadamente 1 año hasta aproximadamente 20 años.
Hasta la fecha, sólo se ha autorizado una vacuna, una vacuna contra el dengue tetravalente basada en la estructura principal de la fiebre amarilla, CYD-TDV (Dengvaxia®, Sanofi Pasteur, Lyon, Francia), en varios países basándose en la demostración clínica de una eficacia de la vacuna (EV) general contra el dengue confirmado virológicamente (VCD) del 56-61% en niños de Asia y América Latina (Capeding MR et al. Clinical efficacy and safety of a novel tetravalent dengue vaccine in healthy children in Asia: a phase 3, randomised, observermasked, placebo-controlled trial. Lancet 2014, 384:1358-65; Villar LA et al. Safety and immunogenicity of a recombinant tetravalent dengue vaccine in 0-16 year olds: a randomized, controlled, phase II trial in Latino America. Podiatra Infect Dis J 2013, 32:1102-9). Sin embargo, los ensayos clínicos han demostrado que Dengvaxia® puede aumentar, en lugar de reducir, el riesgo de enfermedad grave debido a la infección por dengue en individuos que no se habían infectado previamente con el virus del dengue (poblaciones seronegativas). Por tanto, Dengvaxia® sólo se recomienda para su uso en individuos que se hayan infectado previamente con al menos un serotipo del virus del dengue (poblaciones seropositivas). Más específicamente, según el informe público europeo de evaluación (EPAR) de la Agencia Europea de Medicamentos para el producto, Dengvaxia® sólo es para su uso en personas de desde 9 hasta 45 años que se hayan infectado con el virus del dengue anteriormente y que vivan en áreas donde esta infección es endémica. Las áreas endémicas son áreas donde la enfermedad se produce regularmente durante todo el año. Véase también Brindar S et al. Effect of Dengue Serostatus on Dengue Vaccine Safety and Efficacy. N Engl J Med 2018, 379:327-40; y Organización Mundial de la Salud. Dengue vaccine: WHO position paper, septiembre de 2018. Wkly. Epidemiol. Rec. 2018, 93:457-476. S.R. Hadinegoro et al. notifican, en el New England Journal of Medicine, vol. 373, página 1195, en “Efficacy and Long-Term Safety of a Dengue Vaccine in Regions of Endemic Disease”, un riesgo combinado de hospitalización por enfermedad del dengue confirmada virológicamente entre los menores de 9 años de 1,58, lo que indica un mayor riesgo para el grupo vacunado con respecto al dengue grave. Esto deja una necesidad insatisfecha sustancial de una vacuna eficaz con un buen perfil de seguridad tanto en individuos sin exposición previa al dengue como en seropositivos, incluyendo aquellas poblaciones sin exposición previa al dengue que viven en áreas endémicas, individuos más jóvenes que pueden no haber desarrollado ninguna respuesta seropositiva al dengue o haber estado expuestas al dengue, y turistas e individuos de regiones no endémicas. También existe la necesidad del control de brotes epidémicos o la vacunación para viajes, lo que ofrece una reducción en el riesgo de dengue después de una sola dosis.
Otra desventaja de la única vacuna contra el dengue aprobada en la actualidad, Dengvaxia®, es que sólo debe administrarse a personas que hayan tenido un resultado positivo de la prueba que muestre una infección previa por el virus del dengue (EPAR), es decir, individuos con un estado serológico conocido para el dengue. Por tanto, los individuos con estado serológico desconocido para el dengue no pueden vacunarse con Dengvaxia®.
Por tanto, existe la necesidad de una vacuna contra el dengue y el método de inoculación correspondiente que estimule una respuesta inmunitaria a todos los serotipos del dengue, preferiblemente una respuesta inmunitaria equilibrada a todos los serotipos, y que proteja contra la enfermedad del dengue de cualquier gravedad (incluyendo DSS, DHF), en poblaciones tanto seronegativas como seropositivas, que sea segura para un mayor grupo de edades, en particular también para sujetos de 9 años y menores. El desarrollo de una vacuna segura y eficaz que pueda proteger a todas las poblaciones, incluyendo poblaciones tanto seronegativas como seropositivas, y en particular a los niños, adultos jóvenes y ancianos en entornos endémicos y con el fin de viajar, representa un enfoque importante para la prevención y el control de esta enfermedad mundial.
Por tanto, existe la necesidad médica de una vacuna contra el dengue y el método de inoculación correspondiente que también sean seguros y eficaces independientemente del estado serológico y en un amplio grupo de edad. Existe la necesidad de una vacuna contra el dengue y el método de inoculación correspondiente que eviten las costosas y lentas pruebas del estado serológico o las consideraciones de seroprevalencia. Existe la necesidad de una vacuna contra el dengue y el método de inoculación correspondiente que puedan usarse en una situación de brote epidémico. Además, existe la necesidad médica de una vacuna contra el dengue que, además de ser segura y eficaz, también pueda administrarse a individuos con estado serológico desconocido para el dengue, niños menores de 9 años e individuos seronegativos.
También existe la necesidad de una vacuna que se administre en menos dosis que el programa de dosificación de Dengvaxia® actual de 3 dosis, con 6 meses de diferencia, tal como una vacuna que pueda administrarse en sólo dos dosis o una dosis para ser eficaz.
Los objetos anteriores son proporcionales a las prioridades de investigación proporcionadas por la OMS en la Vacuna contra el dengue: documento de posición de la OMS, septiembre de 2018 (Wkly. Epidemiol. Rec. 2018, 93: 457-476).
La fiebre amarilla (YF) es una enfermedad hemorrágica viral aguda transmitida por mosquitos infectados de la especie Aedes aegypti. Los síntomas de la fiebre amarilla tardan de 3 a 6 días en desarrollarse e incluyen fiebre, dolor de cabeza, ictericia, dolor muscular, náuseas, vómitos y fatiga. Una pequeña proporción de pacientes (aproximadamente el 15% de las personas) que contraen el virus desarrollan una enfermedad grave que puede provocar hemorragia, choque, insuficiencia orgánica y, a veces, la muerte. El virus es endémico en áreas tropicales de África y América Central y del Sur.
Los virus de la fiebre del dengue y la fiebre amarilla (YF) pertenecen a la misma familia, Flaviviridae, y comparten determinantes antigénicos, lo que puede dar como resultado anticuerpos de reacción cruzada. Ambos son transmitidos entre los seres humanos por mosquitos (principalmente Aedes aegypti), y ambos son endémicos en áreas tropicales de África y América Latina con un alto impacto sanitario.
Actualmente existe una vacuna contra la fiebre amarilla (vacuna YF-17D) que se basa en una cepa viral viva atenuada, y es la única vacuna contra la YF disponible comercialmente que se administra como una única inyección subcutánea. La vacuna YF-17D es altamente eficaz (se acerca al 100%) y generalmente segura, con la excepción de casos muy raros de enfermedad neurotrópica y viscerotrópica asociada a la vacuna. La vacunación contra la YF también se requiere para los turistas que viajan a determinados países según el Reglamento Sanitario Internacional, y también está recomendada por la OMS para todos los sujetos que viajan a áreas donde hay evidencias de transmisión persistente o periódica del virus de la YF. Hay disponible una vacuna YF-17D bajo la marca comercial YF-VAX® de Sanofi.
Se recomienda la vacuna contra la fiebre amarilla para personas a partir de los nueve meses y mayores que vivan o viajen a áreas endémicas, personas que viajen a, o a través de, países que la requieran. Una única dosis de vacuna contra la fiebre amarilla administrada por vía subcutánea es habitualmente suficiente para conferir una inmunidad protectora sostenida de por vida contra la fiebre amarilla. Sin embargo, para las personas que continúan en riesgo, se recomienda una dosis de refuerzo cada 10 años.
Por tanto, existe la necesidad de un método seguro y eficaz para prevenir simultáneamente la enfermedad del dengue y la fiebre amarilla.
La hepatitis A es una hepatopatía provocada por el virus de la hepatitis A (VHA). El virus se propaga principalmente cuando una persona no infectada (y no vacunada) ingiere alimentos o agua contaminados con las heces de una persona infectada. La enfermedad está estrechamente asociada con agua o alimentos insalubres, condiciones higiénicas inadecuadas y escasa higiene personal. El virus también puede transmitirse a través del contacto físico cercano con una persona infecciosa. A diferencia de las hepatitis B y C, la infección por hepatitis A no provoca hepatopatía crónica y rara vez es mortal, pero puede provocar síntomas debilitantes y hepatitis fulminante (insuficiencia hepática aguda), que a menudo es mortal. La hepatitis A se produce esporádicamente y en epidemias a nivel mundial, con tendencia a las recaídas cíclicas.
El virus de la hepatitis A es una de las causas más frecuentes de infección alimentaria. Las epidemias relacionadas con alimentos o agua contaminados pueden estallar de manera explosiva, tal como la epidemia de Shanghai en 1988 que afectó a aproximadamente 300.000 personas. Los virus de la hepatitis A persisten en el medioambiente y pueden resistir los procedimientos de producción de alimentos usados habitualmente para inactivar y/o controlar los patógenos bacterianos. La enfermedad puede conducir a importantes consecuencias económicas y sociales en las comunidades. Las personas que se recuperan de la enfermedad pueden tardar semanas o meses en volver al trabajo, a la escuela o a la vida cotidiana. El impacto en los establecimientos alimentarios identificados con el virus y la productividad local en general pueden ser sustanciales. En los países en desarrollo con condiciones sanitarias y prácticas higiénicas escasas, la mayoría de los niños (90%) se han infectado con el virus de la hepatitis A antes de los 10 años.
El número de personas que viajan internacionalmente ha crecido sustancialmente en las últimas décadas. Según la Organización Mundial del Turismo (OMT) de las Naciones Unidas, más de 1100 millones de turistas viajaron al extranjero en 2014. El riesgo de enfermar durante los viajes internacionales depende de muchos factores, tales como la región del mundo visitada, la duración del viaje y la diversidad de actividades previstas. Las recomendaciones de vacunas son una parte importante de los preparativos preventivos antes de los viajes internacionales. La vacunación contra el virus de la hepatitis A se recomienda comúnmente para los turistas que viajan a áreas de riesgo en todo el mundo, incluyendo Asia, África y América Latina.
Para la vacunación contra la hepatitis A habitual, se recomienda un programa de dos dosis, particularmente en turistas con un riesgo considerable de contraer hepatitis A y en individuos inmunodeprimidos. Sin embargo, en individuos sanos, se ha logrado una eficacia comparable con una sola dosis. El programa de vacunación para niños/adolescentes (de 12 meses a 18 años) así como para adultos (>19 años) consiste en una dosis primaria administrada por vía intramuscular y una dosis de refuerzo adicional administrada por vía intramuscular de 6 a 18 meses después.
Las vacunas contra la hepatitis A disponibles incluyen HAVRIX® y VAQTA®.
Por tanto, existe la necesidad de un método seguro y eficaz para prevenir simultáneamente la enfermedad del dengue y la hepatitis A.
El virus del papiloma humano (VPH) es un virus común que se transmite de una persona a otra a través del contacto directo de piel con piel durante el acto sexual. La mayoría de las personas sexualmente activas se infectarán con el VPH en algún momento de sus vidas y la infección es más común en personas al final de la adolescencia y al principio de la veintena. Existen aproximadamente 40 tipos de VPH que pueden infectar las áreas genitales de hombres y mujeres. Si bien la mayoría de los tipos de VPH no provocan síntomas y son eliminados por el sistema inmunitario del cuerpo, algunos tipos de VPH son persistentes y pueden provocar cáncer de cuello uterino en las mujeres y otros cánceres menos comunes, como cánceres de ano, pene, vagina, vulva y orofaringe, o verrugas en las áreas genitales de hombres y mujeres, denominadas verrugas genitales. La vacunación contra el VPH previene los cánceres de cuello uterino asociados al VPH, así como los cánceres de ano, vulva, vagina y orofaringe asociados al VPH. La vacunación también puede prevenir las verrugas genitales asociadas al VPH. La vacunación contra el VPH se recomienda en particular para niñas de 11 y 12 años. También se recomienda para niñas y mujeres de 13 a 26 años que aún no se han vacunado o no completaron la serie de vacunas. La vacuna contra el VPH también puede administrarse a niñas a partir de los 9 años. El CDC recomienda que las niñas de 11 a 12 años reciban dos dosis de la vacuna contra el VPH para protegerse contra los cánceres provocados por el VPH. Más recientemente, también se ha recomendado la vacunación de niños en los mismos intervalos de edad.
El programa de vacunación contra el VPH habitual para adolescentes que comienzan la serie de vacunación antes de cumplir los 15 años incluye dos dosis de una vacuna contra el VPH. Las dos dosis están habitualmente separadas por de 6 a 12 meses. El intervalo mínimo entre dosis es de cinco meses naturales. Se recomienda un programa de tres dosis para sujetos que comienzan la serie después de cumplir los 15 años y para sujetos con determinados estados de inmunodepresión (tales como cáncer, infección por VIH o al tomar medicamentos inmunosupresores). La segunda dosis se administra habitualmente de 1 a 2 meses después de la primera dosis y la tercera dosis 6 meses después de la primera dosis. El intervalo mínimo entre la primera y la segunda dosis de vacuna es habitualmente de 4 semanas. El intervalo mínimo entre la segunda y la tercera dosis de vacuna es habitualmente de 12 semanas. El intervalo mínimo entre la primera y la tercera dosis es habitualmente de 5 meses naturales. Si se interrumpe la serie de vacunación, no es necesario reiniciar la serie.
Las vacunas contra el VPH disponibles incluyen Gardasil® 9, que es una vacuna contra el VPH nonavalente (9v-VPH) recombinante para prevenir los serotipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58 del VPH. La vacuna contra el VPH no incluye ningún VPH vivo o inactivado, sino las proteínas L1 de los serotipos del VPH respectivos.
Por tanto, existe la necesidad de un método seguro y eficaz para prevenir simultáneamente la enfermedad del dengue y los cánceres o las verrugas genitales asociados al v Ph .
El sarampión es una enfermedad infecciosa altamente contagiosa provocada por el virus del sarampión, un virus de ARN monocatenario, de sentido negativo, envuelto (no segmentado) del género Morbillivirus dentro de la familia Paramyxoviridae. Las complicaciones se producen en aproximadamente el 30% de los casos y pueden incluir diarrea, ceguera, inflamación del cerebro y neumonía, entre otras. La encefalitis se produce en aproximadamente uno de cada 2000 casos notificados; a menudo, los supervivientes tienen daño cerebral permanente y retraso mental. La muerte, predominantemente por causas respiratorias y neurológicas, se produce en uno de cada 3000 casos de sarampión notificados. El riesgo de muerte es mayor para bebés y adultos que para niños y adolescentes. Contraer el sarampión durante el embarazo aumenta el riesgo fetal. Lo más comúnmente, este riesgo implica parto prematuro y aumenta moderadamente las tasas de aborto espontáneo y bajo peso al nacer. La panencefalitis esclerosante subaguda, una infección viral lenta del sistema nervioso central, está asociada con el virus del sarampión. El sarampión es una enfermedad transmitida por el aire que se propaga fácilmente a través de la tos y los estornudos de las personas infectadas y también puede propagarse a través del contacto con la saliva o las secreciones nasales.
Las paperas son una enfermedad aguda de niños y adultos jóvenes provocada por el virus de las paperas, un virus de ARN monocatenario de sentido negativo del género Rubulavirus dentro de la familia Paramyxoviridae. El virus de las paperas no produce síntomas en aproximadamente un tercio de las personas infectadas. En aquellos con una respuesta clínica, se ve afectado con mayor frecuencia el tejido glandular y nervioso y los síntomas más comunes incluyen fiebre e inflamación de las glándulas parótidas. Las complicaciones pueden incluir meningitis (15%), pancreatitis (4%), inflamación del corazón o sordera permanente. La viruria frecuente y la función renal anómala sugieren que el virus de las paperas puede infectar los riñones. Las paperas son altamente contagiosas y se propagan rápidamente entre las personas que viven juntas por gotitas respiratorias o por contacto directo con una persona infectada.
La rubéola (sarampión alemán) es una infección provocada por el virus de la rubéola, un virus de ARN monocatenario de sentido positivo del género Rubivirus dentro de la familia Togaviridae. El virus generalmente da como resultado una enfermedad leve, acompañada de pocos síntomas constitucionales, y se produce lo más comúnmente en la niñez. Sin embargo, si la infección se produce en una mujer al principio del embarazo, el virus puede atravesar la placenta hasta llegar al feto, en el que la infección puede inducir defectos de nacimiento. Estos defectos pueden ser graves y permanentes e incluyen cardiopatía congénita, formación de cataratas, sordera y retraso mental. La rubéola generalmente se transmite por el aire a través de la tos de las personas infectadas.
La vacuna combinada contra el sarampión, las paperas y la rubéola (MMR) se usa ampliamente para la inmunización de niños en determinadas regiones del mundo debido a sus ventajas sobre las vacunas individuales. La vacuna combinada provoca una respuesta inmunitaria adecuada en niños simultáneamente para las tres infecciones.
Las vacunas MMR están indicadas para la vacunación simultánea contra el sarampión, las paperas y la rubéola en individuos de 12 meses o mayores. Los individuos que se vacunaron por primera vez a los 12 meses o más deben revacunarse antes de ingresar a la escuela primaria. La revacunación pretende seroconvertir a quienes no responden a la primera dosis. El Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización (ACIP) recomienda la administración de la primera dosis a los 12 a 15 meses y la administración de la segunda dosis a los 4 a 6 años. Por tanto, existe la necesidad de un método seguro y eficaz para prevenir simultáneamente la enfermedad del dengue y el sarampión, las paperas y la rubéola.
El tétanos está provocado por una infección con la bacteria Clostridium tetani que se encuentra comúnmente en el suelo, la saliva, el polvo y el estiércol. Las bacterias generalmente entran en el cuerpo a través de una herida en la piel, tal como un corte o una herida punzante con un objeto contaminado. Las bacterias producen toxinas que interfieren con las contracciones musculares, dando como resultado los típicos signos de espasmos musculares. Afecta al cerebro y al sistema nervioso y provoca espasmos musculares extremadamente dolorosos, habitualmente en todo el cuerpo. Los espasmos de la mandíbula pueden imposibilitar la apertura de la boca, un estado denominado “trismo”. El tétanos mata a una de cada diez personas infectadas con la enfermedad.
La difteria es una infección provocada por la bacteria Corynebacterium diphtheriae que infecta principalmente la garganta y las vías respiratorias altas y produce una toxina que afecta a otros órganos. La difteria tiene un inicio agudo y las principales características son dolor de garganta, fiebre baja e inflamación de los ganglios del cuello. La toxina puede provocar, en casos graves, miocarditis o neuropatía periférica. La toxina diftérica provoca la acumulación de una membrana de tejido muerto sobre la garganta y las amígdalas, lo que dificulta la respiración y la deglución. La difteria es una infección muy contagiosa y las bacterias se propagan habitualmente entre las personas por contacto directo o por el aire, pero también puede propagarse a través de objetos contaminados. La tosferina, o tos convulsa, provocada por la bacteria Bordetella pertussis es una enfermedad transmitida por el aire que da como resultado una infección respiratoria extremadamente contagiosa que puede conducir a problemas respiratorios graves, especialmente en los bebés. La tosferina aparece en primer lugar como un resfriado común, pero luego provoca ataques de tos intensos e incontrolables que pueden provocar dificultad para respirar, vómitos y trastornos del sueño. Una persona puede toser tan fuerte que vomite, se rompa las costillas o se canse mucho por el esfuerzo. Los niños menores de un año pueden tener poca o ninguna tos y, en cambio, tener periodos en los que no respiran. Se escucha un sonido de “gallo” agudo cuando la persona trata de respirar después de toser. Las complicaciones incluyen neumonía o muerte. La tosferina puede afectar a personas de todas las edades, pero puede ser muy grave e incluso mortal para los bebés menores de un año. Tdap es una vacuna combinada que protege contra las tres enfermedades bacterianas potencialmente mortales: el tétanos, la difteria y la tosferina (tos convulsa). Tdap defiende contra los toxoides tetánico y diftérico con tosferina acelular. Tdap es una vacuna inactiva producida usando bacterias muertas. Se recomienda que la vacunación contra el tétanos, la difteria y la tosferina llevada a cabo en la infancia (en niños menores de 7 años) se realice usando una vacuna de toxoide diftérico, toxoide tetánico y tosferina acelular absorbida particular, tal como INFANRIX® de GlaxoSmithKline. Se recomienda una vacuna Tdap de refuerzo adicional para niños mayores de 10 años para garantizar que la inmunidad contra el tétanos, la difteria y la tosferina se mantenga hasta la edad adulta. Hay disponible una vacuna Tdap de refuerzo basada en una combinación de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida) bajo la marca comercial BOOSTRIX® de GlaxoSmithKline. La vacuna Tdap se administra por vía intramuscular como una sola dosis.
Por tanto, existe la necesidad de un método seguro y eficaz para prevenir simultáneamente la enfermedad del dengue y el tétanos, la difteria y la tosferina.
Además de la difteria, el tétanos y la tosferina, la poliomielitis, a menudo denominada polio o parálisis infantil, es una enfermedad viral altamente infecciosa provocada por el virus de la poliomielitis. Invade el sistema nervioso y puede provocar parálisis total en cuestión de horas. El virus se transmite de persona a persona principalmente por vía fecal-oral o, con menor frecuencia, a través de un vehículo común (por ejemplo, agua o alimentos contaminados) y se multiplica en el intestino. Los síntomas iniciales son fiebre, fatiga, dolor de cabeza, vómitos, rigidez del cuello y dolor en las articulaciones. 1 de cada 200 infecciones conduce a una parálisis irreversible (generalmente en las piernas). Entre los paralizados, del 5% al 10% mueren cuando se inmovilizan sus músculos respiratorios. La poliomielitis afecta principalmente a niños menores de 5 años. No hay cura para la poliomielitis, sólo puede prevenirse.
La Haemophilus influenzae tipo b (Hib) es una bacteria responsable de neumonía, meningitis y otras enfermedades invasivas graves casi exclusivamente en niños menores de 5 años. Se transmite a través de las vías respiratorias de los individuos infectados a los susceptibles. La Hib también provoca infecciones inflamatorias potencialmente graves de la cara, la boca, la sangre, la epiglotis, las articulaciones, el corazón, los huesos, el peritoneo y la tráquea. Aunque este problema se produce en todo el mundo, la carga de la enfermedad por Hib era considerablemente mayor en los países de escasos recursos, antes de la introducción de la vacuna en sus programas nacionales de inmunización. En el año 2000, se estimó que la Hib provocó entre dos y tres millones de casos de enfermedad grave, en particular neumonía y meningitis, y 386.000 muertes en niños pequeños. La enfermedad por Hib se observa en todas partes del mundo, pero resulta difícil de confirmar porque requiere una rápida investigación de laboratorio en pacientes que no han recibido tratamiento antibiótico previo.
Las vacunas combinadas DTaP/IPV/Hib disponibles comercialmente incluyen Pentacel®, que se basa en una combinación de toxoide diftérico, toxoide tetánico, tosferina acelular (adsorbida) y virus de la poliomielitis inactivado en combinación con una vacuna conjugada de Hib.
Por tanto, existe la necesidad de un método seguro y eficaz para prevenir simultáneamente la enfermedad del dengue y la difteria, el tétanos, la tosferina, la poliomielitis y las enfermedades provocadas por Haemophilus influenzae tipo b.
Además, se ha notificado que los ancianos infectados con el virus del dengue a menudo se presentan atípicamente, en los que la fiebre puede ser el único síntoma y es menos probable que presenten los síntomas y signos típicos de la fiebre del dengue, que pueden definirse como fiebre más al menos uno de los siguientes síntomas: dolor óseo, mialgia, artralgia, dolor retroorbitario, dolor de cabeza y exantema maculopapuloso (Lee et al. (2013) Am. J. Emerg. Med. 31(5): 783-787). Sin embargo, los ancianos tienen un mayor riesgo de desarrollar dengue y DHF/DSS graves en comparación con los sujetos más jóvenes (Liu et al. (2008) Am. J. Infect. Dis. 4(1): 10-17; Lin et al. (2012) Emerg. Infect. Dis. 18(10): 2003-1009; Rowe et al. (2014) PloS Negl. Trop. Dis. 8(4)). Se han analizado varios motivos que pueden contribuir a la enfermedad grave en los ancianos, tales como funciones fisiológicas e inmunitarias deterioradas, una mayor probabilidad de contraer dengue secundario y una mayor prevalencia de enfermedades crónicas y otras comorbilidades en los ancianos, es decir, mayores de 60 años (véase el análisis en Lin et al. (2017) Expert Review of Anti-infective Therapy 15 (8): 729-735).
Objetos y sumario
Un objeto de la presente invención es proporcionar una vacuna y el método de inoculación correspondiente sean que sean seguros y eficaces contra todos los serotipos del virus del dengue para poblaciones endémicas y no endémicas de dengue y para un amplio intervalo de edades, en particular para sujetos con edades entre 2 meses y 60 años, e independientemente de la exposición previa al virus del dengue y el estado seropositivo o seronegativo correspondiente antes de la vacunación. Es importante señalar en el presente documento que cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento, por ejemplo, “método de inoculación”, o diagnóstico in vivo se refiere a los compuestos, a las composiciones farmacéuticas y a los medicamentos de la presente invención para su uso en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia o para diagnóstico in vivo.
Un objeto de la presente invención es minimizar el riesgo de DHF y DSS provocados por la infección con DENV-1, DENV-2, DENV-3 o DENV-4, en particular después de la vacunación en niños de corta edad e individuos de cualquier edad que nunca hayan estado expuestos previamente al dengue, o que sean seronegativos para el dengue antes de la vacunación.
Un objeto de la invención es proporcionar una vacuna y el método de inoculación correspondiente para controlar una situación de brote epidémico de dengue.
Un objeto de la invención es proporcionar una vacuna y el método de inoculación correspondiente que sea útil en entornos menos familiarizados con el manejo clínico del dengue o en aquellos con menos recursos.
Un objeto de la invención es proporcionar una vacuna y el método de inoculación correspondiente que evite las pruebas del estado serológico individual antes de la inoculación individual o el análisis de las tasas de seroprevalencia en áreas que van a vacunarse en masa.
Un objeto de la invención es proporcionar una vacuna y el método de inoculación correspondiente que reduzca y/o evite el riesgo de una posterior potenciación dependiente de anticuerpos.
Un objeto de la invención es proporcionar una vacuna y el método de inoculación correspondiente que reduzca y/o evite la toxicosis por NS1 del dengue.
Un objeto de la invención es proporcionar una vacuna y el método de inoculación correspondiente que induzca inmunidad mediada por células y/o anticuerpos multitípicos de reactividad cruzada.
La presente invención se refiere a una dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue según la reivindicación 1.
Además, la presente invención se refiere a una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas que representan el serotipo 1, el serotipo 2, el serotipo 3 y el serotipo 4 para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue en un sujeto de 4 a 16 años, en la que el método comprende una vacunación primaria con sólo dos administraciones de una dosis unitaria que comprende las etapas de: administrar una primera dosis de la composición de virus del dengue tetravalente al sujeto, y administrar una segunda dosis de la composición de virus del dengue tetravalente al sujeto en el plazo de 3 meses desde la administración de la primera dosis unitaria, en la que la composición de virus del dengue tetravalente está en forma de dosis unitaria liofilizada que, tras la reconstitución con 0,5 ml de un diluyente farmacéuticamente aceptable, comprende:
(i) una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue, en una concentración de al menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml, (ii) una cepa del serotipo 2 del dengue, en una concentración de al menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml,
(iii) una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue, en una concentración de al menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, y (iv) una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue, en una concentración de al menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml, en la que, tras dicha reconstitución con un diluyente farmacéuticamente aceptable, (i), (ii), (iii) y (iv) proporcionan una concentración total de ufp/0,5 ml y, basándose en dicha concentración total de ufp/0,5 ml,
la concentración de (i) en ufp/0,5 ml es de al menos el 1%,
la concentración de (ii) en ufp/0,5 ml es de menos del 10%,
la concentración de (iii) en ufp/0,5 ml es de al menos el 10%, y
la concentración de (iv) en ufp/0,5 ml es de al menos el 50%, y
en la que la cepa del serotipo 2 del dengue se deriva de la cepa del virus de tipo natural DEN-2 16681 y difiere en al menos tres nucleótidos del tipo natural tal como sigue:
a) región 5' no codificante (NCR)-57 (nt-57 C a T)
b) NS1-53 Gly a Asp (nt-2579 G a A)
c) NS3-250 Glu a Val (nt-5270 A T); y
en la que las tres cepas quiméricas del dengue se derivan de la cepa del serotipo 2 reemplazando las proteínas estructurales prM y E de la cepa del serotipo 2 por las proteínas estructurales correspondientes de los otros serotipos del dengue, dando como resultado las siguientes cepas quiméricas del dengue:
- una quimera DENV-2/1,
- una quimera DENV-2/3, y
- una quimera DENV-2/4.
Por tanto, la presente invención se refiere, en parte, a una vacuna contra el dengue para un método de vacunación en masa sin pruebas individuales del estado serológico ni evaluación previa de las tasas de seroprevalencia. Esta vacunación en masa incluye regiones endémicas que incluyen situaciones de brote epidémico, así como regiones no endémicas para turistas.
Por tanto, la presente invención se refiere a una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas que representan el serotipo 1, el serotipo 2, el serotipo 3 y el serotipo 4, en la que la composición de virus del dengue tetravalente incluye una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue y una cepa del serotipo 2 del dengue y una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue y una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue, en la que la cepa del serotipo 2 del dengue se deriva de la cepa del virus de tipo natural DEN-2 16681 (representada por SEQ ID NO 11) y difiere en al menos tres nucleótidos del tipo natural tal como sigue:
a) región 5' no codificante (NCR)-57 (nt-57 C a T)
b) NS1-53 Gly a Asp (nt-2579 G a A)
c) NS3-250 Glu a Val (nt-5270 A a T); y
las tres cepas quiméricas del dengue se derivan de la cepa del serotipo 2 reemplazando las proteínas estructurales prM y E de la cepa del serotipo 2 por las proteínas estructurales correspondientes de los otros serotipos del dengue, dando como resultado las siguientes cepas quiméricas del dengue:
- una quimera DENV-2/1,
- una quimera DENV-2/3, y
- una quimera DENV-2/4.
La presente invención se refiere, en particular, a una composición o a una dosis unitaria liofilizada que, tras la reconstitución con 0,5 ml de un diluyente farmacéuticamente aceptable, comprende:
(i) una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue, en una concentración de al menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml, (ii) una cepa del serotipo 2 del dengue, en una concentración de al menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml,
(iii) una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue, en una concentración de al menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, y (iv) una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue, en una concentración de al menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml. La presente invención también se refiere, en particular, a una composición o a una dosis unitaria de este tipo que, tras la reconstitución con un diluyente farmacéuticamente aceptable, (i), (ii), (iii) y (iv) proporcionan una concentración total de ufp/0,5 ml y, basándose en dicha concentración total, la concentración de (ii) en ufp/0,5 ml es de menos del 10%, y la concentración de (iv) en ufp/0,5 ml es de al menos el 50%, y la concentración de (i) en ufp/0,5 ml es de al menos el 1%, y la concentración de (iii) en ufp/0,5 ml es de al menos el 10%, o al menos el 12%, o al menos el 14%, o al menos el 16%, o al menos el 18%.
Por tanto, la presente invención se refiere al uso de una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas que representan el serotipo 1, el serotipo 2, el serotipo 3 y el serotipo 4, refiriéndose el método a inocular a un sujeto contra la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente, en el que la composición de virus del dengue tetravalente incluye una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue y una cepa del serotipo 2 del dengue y una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue y una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue, en la que, en particular, la cepa del serotipo 2 del dengue se deriva de la cepa del virus de tipo natural DEN-2 16681 (representada por SEQ ID NO 11) y difiere en al menos tres nucleótidos del tipo natural tal como sigue:
d) región 5' no codificante (NCR)-57 (nt-57 C a T)
e) NS1-53 Gly a Asp (nt-2579 G a A)
f) NS3-250 Glu a Val (nt-5270 A a T); y
las tres cepas quiméricas del dengue se derivan de la cepa del serotipo 2 reemplazando las proteínas estructurales prM y E de la cepa del serotipo 2 por las proteínas estructurales correspondientes de los otros serotipos del dengue, dando como resultado las siguientes cepas quiméricas del dengue:
- una quimera DENV-2/1,
- una quimera DENV-2/3, y
- una quimera DENV-2/4.
La presente invención se refiere, en particular, a tal uso en el que la dosis unitaria está liofilizada y, tras la reconstitución con 0,5 ml de un diluyente farmacéuticamente aceptable, comprende:
(i) una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue, en una concentración de al menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml, (ii) una cepa del serotipo 2 del dengue, en una concentración de al menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml, (Ni) una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue, en una concentración de al menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, y (iv) una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue, en una concentración de al menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml. La presente invención también se refiere, en particular, a tal uso en el que, tras la reconstitución con un diluyente farmacéuticamente aceptable, (i), (ii), (iii) y (iv) proporcionan una concentración total de ufp/0,5 ml y, basándose en dicha concentración total, la concentración de (ii) en ufp/0,5 ml es de menos del 10%, y la concentración de (iv) en ufp/0,5 ml es de al menos el 50%, y la concentración de (i) en ufp/0,5 ml es de al menos el 1%, y la concentración de (iii) en ufp/0,5 ml es de al menos el 10%, o al menos el 12%, o al menos el 14%, o al menos el 16%, o al menos el 18%, y en el que el sujeto tiene de 4 a 16 años.
Por tanto, la presente invención se refiere al uso en un método, comprendiendo el método una vacunación primaria con sólo dos administraciones de la dosis unitaria que comprende las etapas de:
(A) administrar una primera dosis unitaria de la composición de virus del dengue tetravalente al sujeto, y (B) administrar una segunda dosis unitaria de la composición de virus del dengue tetravalente al sujeto en el plazo de 3 meses desde la administración de la primera dosis unitaria,
en el que preferiblemente el método y el uso no incluyen una etapa de determinar si hubo una infección previa por dengue en el sujeto antes de la administración de la dosis unitaria o en el que se desconoce el estado serológico del sujeto antes de la administración de la dosis unitaria, o en el que el método y el uso no incluyen una etapa de determinar si hubo una infección previa por dengue en los sujetos, preferiblemente en cualquier momento antes, durante o después de las etapas de administración o en el que se desconoce el estado serológico del sujeto, preferiblemente en cualquier momento antes, durante o después de las etapas de administración.
Según una realización, un uso de este tipo no incluye la vigilancia activa con respecto a la enfermedad febril del sujeto después de la administración de la primera, y la segunda, dosis unitaria. Durante la vigilancia activa, a cualquier sujeto con enfermedad febril (definida como fiebre >38°C en cualesquiera 2 de 3 días consecutivos) se le pedirá que regrese al centro para la evaluación de la fiebre del dengue por parte del investigador. Se contactará a los sujetos/tutores al menos semanalmente para garantizar una identificación rigurosa de la enfermedad febril recordando a los sujetos/tutores su obligación de regresar al centro en caso de enfermedad febril. Este contacto se implementará a través de métodos apropiados que pueden diferir en cada centro de ensayo (por ejemplo, llamadas telefónicas, mensajes de texto, visitas domiciliarias, vigilancia en la escuela). Según una realización, un uso de este tipo no incluye un análisis de inmunogenicidad de la vacuna, incluyendo TMG para anticuerpos neutralizantes del dengue.
Según una realización, un uso de este tipo no incluye un análisis de reactogenicidad. Un análisis de reactogenicidad de este tipo se refiere a los AA locales declarados (dolor en el sitio de inyección, eritema en el sitio de inyección e hinchazón en el sitio de inyección) y los AA sistémicos declarados (niños < 6 años: fiebre, irritabilidad/nerviosismo, somnolencia y pérdida del apetito; niños > 6 años: astenia, fiebre, dolor de cabeza, malestar general y mialgia) que, por ejemplo, se evaluarán durante 7 días y 14 días, respectivamente, después de cada vacunación (día de vacunación incluido) a través de la recogida de diarios.
El método al que se refiere la invención no requiere pruebas del estado serológico antes de la vacunación y, por tanto, permite el tratamiento inmediato y el control de brotes epidémicos. Según determinadas realizaciones, la invención se refiere a un método y a un uso en el que el sujeto está expuesto a un brote epidémico de dengue. En determinadas realizaciones de este tipo, el brote epidémico se debe a un serotipo 2 y/o a un serotipo 1 del dengue.
Según determinadas realizaciones, el método de inoculación contra la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente se debe a un serotipo 2 del dengue y/o a un serotipo 1 del dengue.
Según una realización, el método comprende una vacunación primaria que consiste en las etapas de:
(A) seleccionar un sujeto para la administración de las dosis unitarias de la composición de virus del dengue tetravalente que necesita protección contra la infección por dengue sin determinar si hubo una infección previa por dengue, y
(B) administrar una primera dosis unitaria de la composición de virus del dengue tetravalente al sujeto, y (C) administrar una segunda dosis unitaria de la composición de virus del dengue tetravalente al sujeto en el plazo de 3 meses desde la administración de la primera dosis unitaria.
Por tanto, el método de inoculación finaliza sin determinar si hubo una infección previa por dengue. El método opcionalmente comprende además, al menos 1 año después de la administración de la segunda dosis unitaria, una dosis de refuerzo de la dosis unitaria.
Según una realización, el método y el uso se refieren a un método de inoculación de un sujeto contra la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente con una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas que representan el serotipo 1, el serotipo 2, el serotipo 3 y el serotipo 4, derivándose la cepa del serotipo 2 del dengue de la cepa del virus de tipo natural DEN-2 16681 (representada por SEQ ID NO 11) y difiriendo en al menos tres nucleótidos del tipo natural tal como sigue:
a) región 5' no codificante (NCR)-57 (nt-57 C a T)
b) NS1-53 Gly a Asp (nt-2579 G a A)
c) NS3-250 Glu a Val (nt-5270 A a T); y
derivándose las tres cepas quiméricas del dengue de la cepa del serotipo 2 reemplazando las proteínas estructurales prM y E de la cepa del serotipo 2 por las proteínas estructurales correspondientes de los otros serotipos del dengue, dando como resultado las siguientes cepas quiméricas del dengue:
- una quimera DENV-2/1,
- una quimera DENV-2/3, y
- una quimera DENV-2/4,
el método comprende una vacunación primaria que consiste en las siguientes etapas:
(A) seleccionar un sujeto para la administración de las dosis unitarias de la composición de virus del dengue tetravalente que necesita protección contra la infección por dengue sin determinar si hubo una infección previa por dengue, y
(B) administrar una primera dosis unitaria de la composición de virus del dengue tetravalente al sujeto, y
(C) administrar una segunda dosis unitaria de la composición de virus del dengue tetravalente al sujeto en el plazo de 3 meses desde la administración de la primera dosis unitaria.
Por tanto, el método de inoculación finaliza sin determinar si hubo una infección previa por dengue. El método opcionalmente comprende además, al menos 1 año después de la administración de la segunda dosis unitaria, una dosis de refuerzo de la dosis unitaria.
Según la invención, el uso es aplicable a sujetos de todo tipo de edades. La presente invención se refiere, en particular, a un uso de este tipo en el que el sujeto tiene menos de 9 años, o de 4 a 5 años, o de 6 a 11 años, o de 12 a 16 años, o de 6 a 16 años., o de 4 a 16 años, o 9 años, o más de 9 años.
En particular, la presente invención se refiere a tal uso en el que el método es seguro.
En particular, la presente invención se refiere a tal uso en el que el método proporciona una eficacia de la vacuna combinada contra el dengue confirmado virológicamente con hospitalización contra los cuatro serotipos con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es superior al 65%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos de 4 a 16 años, independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio, desde la primera administración del programa de administración hasta 12 a 18 meses después de la última administración del programa de administración.
En particular, la presente invención se refiere a tal uso en el que el método es eficaz.
En particular, la presente invención se refiere a tal uso en el que el método proporciona una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es superior al 60%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos, independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio y de 14 a 16 años, desde la primera administración del programa de administración hasta 18 meses después de la última administración del programa de administración.
La presente invención también se refiere, en parte, a una composición de vacuna contra el dengue reconstituida para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente en un sujeto que comprende administrar consecutivamente al menos una primera y una segunda dosis unitaria de la composición de vacuna contra el dengue al sujeto, en la que dicha primera y segunda dosis unitaria se administran por vía subcutánea en el plazo de 3 meses y con al menos 4 semanas de diferencia, opcionalmente en aproximadamente el día 1 y aproximadamente el día 90, en la que la composición de vacuna contra el dengue es una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue que representan el serotipo 1 del dengue, el serotipo 2 del dengue, el serotipo 3 del dengue y el serotipo 4 del dengue, opcionalmente en la que las cepas del virus del dengue están vivas y atenuadas, y en la que, tras la reconstitución con 0,5 ml de un diluyente farmacéuticamente aceptable,
(i) una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue tiene una concentración de al menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml y opcionalmente hasta 5,0 logl 0 ufp/0,5 ml,
(ii) la cepa del serotipo 2 del dengue tiene una concentración de al menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml y opcionalmente hasta 4,9 log10 ufp/0,5 ml,
(iii) una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue tiene una concentración de al menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml y opcionalmente hasta 5,7 log10 ufp/0,5 ml, y
(iv) una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue tiene una concentración de al menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml y opcionalmente hasta 6,2 log10 ufp/0,5 ml.
Por tanto, la presente invención se refiere, en parte, a una composición de vacuna contra el dengue para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente (VCD) en un sujeto que comprende administrar consecutivamente al menos una primera y una segunda dosis unitaria de la composición de vacuna contra el dengue al sujeto, en la que dicha primera y segunda dosis unitaria se administran por vía subcutánea en el plazo de 3 meses y con al menos 4 semanas de diferencia, opcionalmente en aproximadamente el día 1 y aproximadamente el día 90, y en la que la composición de vacuna contra el dengue es una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas que representan el serotipo 1 del dengue, el serotipo 2 del dengue, el serotipo 3 del dengue y el serotipo 4 del dengue, en la que las cepas del virus del dengue atenuadas comprenden virus del dengue quiméricos y al menos un virus del dengue no quimérico, y en la que el serotipo 1 del dengue y el serotipo 2 del dengue están presentes cada uno en una concentración, basándose en la concentración total en ufp/0,5 ml, que está dentro de 5 puntos porcentuales entre sí y/o, juntas, son menos del 10% de la concentración total en ufp/0,5 ml y, en particular, en la que el serotipo 3 del dengue es al menos aproximadamente el 10% de la concentración total en ufp/0,5 ml y, en particular, en la que el serotipo 4 del dengue es al menos aproximadamente el 70% de la concentración total en ufp/0,5 ml.
Por tanto, la presente invención se refiere, en parte, a una dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue y al uso de la misma, comprendiendo la dosis unitaria:
una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro serotipos del dengue (cepas del virus) vivos atenuados:
(i) una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue,
(ii) una cepa del serotipo 2 del dengue,
(iii) una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue,
(iv) una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue,
y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención se refiere además, en parte, a una dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue y al uso de la misma, comprendiendo la dosis unitaria:
una composición de virus tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas:
(i) una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue en una concentración de al menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml, (ii) una cepa del serotipo 2 del dengue en una concentración de al menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml,
(iii) una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue en una concentración de al menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, y (iv) una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue en una concentración de al menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere además, en parte, a una dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue y al uso de la misma, comprendiendo la dosis unitaria:
una composición de virus tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas, en la que la dosis unitaria está liofilizada y, tras la reconstitución con 0,5 ml de un diluyente farmacéuticamente aceptable, comprende:
(i) una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue en una concentración de al menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml, (ii) una cepa del serotipo 2 del dengue en una concentración de al menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml,
(iii) una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue en una concentración de al menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, y (iv) una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue en una concentración de al menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml. La presente invención se refiere además, en parte, a una dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue y al uso de la misma, en la que dicha dosis unitaria está liofilizada y se obtiene liofilizando 0,5 ml de una disolución que comprende:
una composición de virus tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas:
(i) una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue en una concentración de al menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml, (ii) una cepa del serotipo 2 del dengue en una concentración de al menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml,
(iii) una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue en una concentración de al menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, y (iv) una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue en una concentración de al menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere, en particular, a una dosis unitaria o a una composición de este tipo en la que, tras la reconstitución con un diluyente farmacéuticamente aceptable, (i), (ii), (iii) y (iv) proporcionan una concentración total de ufp/0,5 ml y, basándose en dicha concentración total, la concentración de (ii) en ufp/0,5 ml es de menos del 10%, y la concentración de (iv) en ufp/0,5 ml es de al menos el 50%, y la concentración de (i) en ufp/0,5 ml es de al menos el 1%, y la concentración de (iii) en ufp/0,5 ml es de al menos el 10%, o al menos el 12%, o al menos el 14%, o al menos el 16%, o al menos el 18%, en la que la concentración de (iii) en ufp/0,5 ml es de al menos el 10%.
La presente invención se refiere además, en parte, a un kit para preparar una dosis unitaria reconstituida y al uso del mismo, comprendiendo el kit los siguientes componentes:
a) una dosis unitaria liofilizada de la presente invención tal como se describe en el presente documento, y b) un diluyente farmacéuticamente aceptable para la reconstitución.
La presente invención se refiere además, en parte, a un recipiente, tal como un vial, que comprende de una a diez dosis unitarias de la presente invención tal como se describe en el presente documento.
La presente invención se refiere además a la dosis unitaria reconstituida de una composición de vacuna contra el dengue tal como se describe en el presente documento para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue en un sujeto, por ejemplo, mediante inyección subcutánea.
La presente invención se refiere además a un método para prevenir la enfermedad del dengue en una población de sujetos, que comprende administrar a la población de sujetos una dosis unitaria reconstituida de una composición de vacuna tal como se describe en el presente documento, en el que la población de sujetos es seronegativa para todos los serotipos del dengue. En dicho método, los títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes, cuando se analizan en al menos 40, o al menos 50, o al menos 60 sujetos en el día 180 o el día 365 después de al menos una primera administración de dicha dosis unitaria, y opcionalmente una segunda administración de dicha dosis unitaria 90 días después de dicha primera administración, pueden proporcionar una razón de no más de 50, o no más de 40, o no más de 30, o no más de 20 para el TMG del serotipo 2 del dengue con respecto al TMG del serotipo 4 del dengue (TMG DENV-2:TMG DENV-4), y opcionalmente una razón de no más de 20 para el TMG del serotipo 2 del dengue con respecto al TMG del serotipo 1 del dengue (TMG DENV-2:TMG d EnV-1), y opcionalmente una razón de no más de 20 para el TMG del serotipo 2 del dengue con respecto al TMG del serotipo 3 del dengue (TMG DENV-2:TMG DENV-3).
La presente invención se refiere además a un método para prevenir la enfermedad del dengue en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una dosis unitaria reconstituida de una composición de vacuna tal como se describe en el presente documento, en el que el sujeto es seronegativo para todos los serotipos del dengue. En dicho método, los títulos de anticuerpos neutralizantes, cuando se analizan en el sujeto en el día 180 o el día 365 después de al menos una primera administración de dicha dosis unitaria, y opcionalmente una segunda administración de dicha dosis unitaria 90 días después de dicha primera administración, pueden proporcionar una razón de no más de 50, o no más de 40, o no más de 30, o no más de 20 para el título de anticuerpos neutralizantes del serotipo 2 del dengue con respecto al título de anticuerpos neutralizantes del serotipo 4 del dengue, y opcionalmente una razón de no más de 20 para el título de anticuerpos neutralizantes del serotipo 2 del dengue con respecto al título de anticuerpos neutralizantes del serotipo 1 del dengue, y opcionalmente una razón de no más de 20 para el título de anticuerpos neutralizantes del serotipo 2 del dengue con respecto al título de anticuerpos neutralizantes del serotipo 3 del dengue.
En una realización preferida, los métodos para prevenir la enfermedad del dengue a los que se refiere la presente invención no están asociados con una mayor probabilidad de acontecimientos adversos sistémicos declarados, tal como en niños menores de 9 años o individuos seronegativos.
Por tanto, la presente invención se refiere, en parte, a un método para prevenir la enfermedad del dengue, así como la fiebre amarilla.
Por tanto, la presente invención se refiere, en parte, a un método para prevenir la enfermedad del dengue, así como la hepatitis A.
Por tanto, la presente invención se refiere, en parte, a un método para prevenir la enfermedad del dengue, así como los cánceres o las verrugas genitales asociados al VPH.
Por tanto, la presente invención se refiere, en parte, a un método para prevenir la enfermedad del dengue, así como el sarampión, las paperas y la rubéola.
Por tanto, la presente invención se refiere, en parte, a un método para prevenir la enfermedad del dengue, así como el tétanos, la difteria y la tosferina.
Por tanto, la presente invención se refiere, en parte, a un método para prevenir la enfermedad del dengue, así como la difteria, el tétanos, la tosferina, la poliomielitis y las enfermedades provocadas por Haemophilus influenzae tipo b.
Por tanto, la presente invención también se refiere, en parte, a un método para prevenir cualquier combinación de las enfermedades mencionadas anteriormente.
La presente invención se refiere además, en parte, a la dosis unitaria reconstituida de una composición de vacuna contra el dengue/composición de virus del dengue tetravalente tal como se describe en el presente documento para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue en un sujeto, tal como se describe en el presente documento.
Definiciones
Al describir la presente invención, se usarán los siguientes términos tal como se indica a continuación. Tal como se usa en el presente documento, las formas en singular “un/o”, “una” y “el/la” incluyen las referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
Tal como se usa en el presente documento, los términos “dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue”, “dosis unitaria” y “dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento” se refieren a la cantidad de una vacuna contra el dengue que se administra a un sujeto en una sola dosis. En una realización, una dosis unitaria está presente en un vial y esta dosis unitaria se administra a un sujeto, por ejemplo, opcionalmente después de la reconstitución. En una realización, puede estar presente más de una dosis unitaria de la composición de vacuna contra el dengue en un vial, de modo que con el contenido de un vial puede vacunarse a más de un sujeto.
Una “dosis unitaria liofilizada” o “dosis unitaria en forma liofilizada” se refiere a la dosis unitaria que se obtiene sometiendo a liofilización un volumen dado de la composición de vacuna contra el dengue líquida, tal como 0,5 ml. Por tanto, las formulaciones acuosas de la composición de vacuna contra el dengue que se producen combinando los excipientes farmacéuticamente aceptables y la composición de virus del dengue que comprende las cuatro cepas del virus del dengue, preferiblemente TDV-1 a TDV-4, se someten a liofilización para obtener la dosis unitaria liofilizada.
Una “dosis unitaria reconstituida” o “dosis unitaria en forma reconstituida” se obtiene a partir de la dosis liofilizada mediante reconstitución con un diluyente farmacéuticamente aceptable. El diluyente no contiene virus del dengue. La dosis unitaria reconstituida es un líquido que puede administrarse a un sujeto, por ejemplo, mediante inyección, tal como una inyección subcutánea.
Tal como se usa en el presente documento, el término “tras la reconstitución con 0,5 ml” no limita la reconstitución que va a realizarse usando 0,5 ml de diluyente, sino que se refiere a la concentración de los virus del dengue que estarán presentes en la dosis unitaria reconstituida cuando se usen 0,5 ml de diluyente para la reconstitución. Si bien el uso de un volumen diferente para la reconstitución (por ejemplo, 0,8 ml) dará como resultado una concentración diferente de los virus del dengue en la dosis unitaria reconstituida, la administración del volumen total de la dosis unitaria (por ejemplo, 0,8 ml) dará como resultado la misma cantidad total de virus del dengue que está administrándose.
Tal como se usa en el presente documento, una “concentración de al menos X log10 ufp/0,5 ml” se refiere a la concentración de un serotipo del dengue en 0,5 ml, pero no limita la dosis unitaria a 0,5 ml. Si la dosis unitaria tiene un volumen diferente a 0,5 ml, o está liofilizada a partir de un volumen diferente a 0,5 ml, o se reconstituye con un volumen diferente a 0,5 ml, dicha concentración diferirá de la “concentración de al menos X log10 ufp/0,5 ml”. Sin embargo, si la dosis unitaria tiene un volumen de 0,5 ml, o está liofilizada a partir de un volumen de 0,5 ml, o se reconstituye con un volumen de 0,5 ml, dicha concentración será la “concentración de al menos X log10 ufp/0,5 ml”. Por tanto, aunque la concentración puede diferir, la cantidad total de virus en la dosis unitaria sigue siendo la misma.
Tal como se usa en el presente documento, el término “serotipo del dengue” se refiere a una especie del virus del dengue que se define por sus antígenos de superficie celular y, por tanto, puede distinguirse mediante métodos serológicos conocidos en la técnica. En la actualidad, se conocen cuatro serotipos del virus del dengue, es decir, el serotipo 1 del dengue (DENV-1), el serotipo 2 del dengue (DENV-2), el serotipo 3 del dengue (DENV-3) y el serotipo 4 del dengue (DENV-4).
Tal como se usa en el presente documento, el término “composición de virus del dengue tetravalente” se refiere a una composición de virus del dengue que comprende cuatro componentes inmunogénicos diferentes de los cuatro serotipos del dengue diferentes d EnV-1, De NV-2, DENV-3 y DENV-4, que comprende cuatro virus del dengue vivos atenuados diferentes, cada uno de los cuales representa un serotipo del dengue, y cuyo objetivo es estimular las respuestas inmunitarias a los cuatro serotipos del dengue.
Tal como se usa en el presente documento, el término “virus del dengue vivo atenuado” se refiere a un virus del dengue viable que está mutado para proporcionar una virulencia reducida. El virus del dengue vivo atenuado puede ser un virus del dengue en el que todos los componentes se derivan del mismo serotipo del dengue o puede ser un virus del dengue quimérico que tiene partes de dos o más serotipos del dengue.
Una “cepa de virus” y, en particular, una “cepa del virus del dengue” es un subtipo genético de un virus, en particular de un virus del dengue, que se caracteriza por una secuencia de ácido nucleico específica. Un serotipo del dengue puede comprender diferentes cepas con diferentes secuencias de ácido nucleico que tienen los mismos antígenos de superficie celular. Una cepa del virus del dengue puede ser un virus del dengue en el que todos los componentes se derivan del mismo serotipo del dengue o puede ser un virus del dengue quimérico que tiene partes de dos o más serotipos del dengue.
Tal como se usa en el presente documento, “TDV-2” se refiere a una cepa del serotipo 2 del dengue clonada y caracterizada molecularmente derivada de la cepa PDK-53 del virus DEN-2 vivo atenuado. La cepa PDK-53 se describe, por ejemplo, en Bhamarapravati et al. (1987) Bulletin of the World Health Organization 65(2): 189-195. En la presente invención, la cepa TDV-2 sirvió como estructura principal para las cepas quiméricas TDV-1, TDV-3 y t DV-4 en las que se introdujeron partes de las cepas TDV-1, TDV-3 y TDV-4.
Un “virus del dengue no quimérico” o una “cepa no quimérica del serotipo del dengue” o una “cepa no quimérica del dengue” comprende sólo partes de un serotipo del dengue. En particular, un virus del dengue no quimérico no incluye partes de un flavivirus diferente, tal como virus de la fiebre amarilla, virus Zika, virus del Nilo Occidental, virus de la encefalitis japonesa, virus de la encefalitis de St. Louis, virus de la encefalitis transmitida por garrapatas. TDV-2 es un ejemplo de un virus del dengue no quimérico.
Un “virus del dengue quimérico” o una “cepa quimérica del serotipo del dengue” o una “cepa quimérica del dengue” comprende partes de al menos dos serotipos del dengue diferentes. Tal como se usa en el presente documento, el virus del dengue quimérico no incluye partes de un flavivirus diferente, tal como virus de la fiebre amarilla, virus Zika, virus del Nilo Occidental, virus de la encefalitis japonesa, virus de la encefalitis de St. Louis, virus de la encefalitis transmitida por garrapatas. En particular, el virus del dengue quimérico descrito en el presente documento no incluye partes del virus de la fiebre amarilla. Tal como se usa en el presente documento, una “cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue” o “quimera DENV-2/1” o “TDV-1” se refiere a un constructo quimérico del virus del dengue que comprende partes de DENV-2 y DENV-1. En la cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue, las proteínas prM y E de DENV-1 reemplazan a las proteínas prM y E de DENV-2 tal como se detalla a continuación. Tal como se usa en el presente documento, una “cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue” o “quimera DENV-2/3” o “TDV-3” se refiere a un constructo quimérico del virus del dengue que comprende partes de DENV-2 y DENV-3. En la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue, las proteínas prM y E del DENV-3 reemplazan a las proteínas prM y E del DENV-2 tal como se detalla a continuación. Tal como se usa en el presente documento, una “cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue” o “quimera DENV-2/4” o “TDV-4” se refiere a un constructo quimérico del virus del dengue que comprende partes de DENV-2 y DENV-4. En la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue, las proteínas prM y E del DENV-4 reemplazan a las proteínas prM y E del DENV-2, tal como se detalla a continuación.
Tal como se usa en el presente documento, “TDV” se refiere a una vacuna contra el dengue viva atenuada tetravalente que comprende una mezcla de las cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas TDV-1, TDV-2, TDV-3 y TDV-4 que expresan antígenos de superficie de los cuatro serotipos del dengue DENV-1, DENV-2, DENV-3 y DENV-4, respectivamente. En una realización (por ejemplo, también en los ejemplos), TDV-1 tiene la secuencia de nucleótidos según SEQ ID NO 1 y/o la secuencia de aminoácidos según s Eq ID NO 2. En una realización, TDV-2 tiene la secuencia de nucleótidos según SEQ ID NO 3 y/o la secuencia de aminoácidos según SEQ ID NO 4. En una realización, TDV-3 tiene la secuencia de nucleótidos según SEQ ID NO 5 y/o la secuencia de aminoácidos según SEQ ID NO 6. En una realización, TDV-4 tiene la secuencia de nucleótidos según SEQ ID NO 7 y/o la secuencia de aminoácidos según SEQ ID NO 8.
Tal como se usa en el presente documento, el término “enfermedad del dengue” se refiere a la enfermedad que está provocada por la infección con el virus del dengue. Los síntomas de la enfermedad del dengue incluyen fiebre alta repentina, dolores de cabeza, dolor muscular y articular, náuseas, vómitos y exantemas. El término enfermedad del dengue también incluye las formas más graves de fiebre hemorrágica del dengue (DHF) y síndrome de choque por dengue (DSS). Los síntomas de la DHF incluyen aumento de la permeabilidad vascular, hipovolemia y mecanismos anómalos de coagulación de la sangre. Los sujetos con DHF pueden presentar manifestaciones graves de pérdida de plasma y hemorragia. Cuando un sujeto con DHF experimenta choque, se le clasificará como que tiene DSS. Los síntomas del DSS incluyen sangrado que puede aparecer como diminutas manchas de sangre en la piel y parches de sangre más grandes debajo de la piel. El choque prolongado es el principal factor asociado con complicaciones, incluyendo hemorragia gastrointestinal masiva, que pueden conducir a la muerte. Tal como se usa en el presente documento, los casos de DHF se definen como casos de VCD que cumplen los criterios de DHF de la OMS de 1997. En el contexto de la prevención de la enfermedad del dengue en ancianos, el término “prevenir la enfermedad del dengue” incluye preferiblemente prevenir la DHF y/o el DSS. En el contexto de la prevención de la enfermedad del dengue en ancianos, el término “prevenir la enfermedad del dengue” incluye preferiblemente prevenir manifestaciones graves del dengue en órganos específicos, tales como hepatomegalia e insuficiencia renal aguda.
Tal como se usa en el presente documento, “prevenir la enfermedad del dengue” se refiere a prevenir que un sujeto desarrolle uno o más síntomas de la enfermedad del dengue debido a una infección con un virus del dengue. En particular, la prevención de la enfermedad del dengue se logra vacunando o inoculando a un sujeto con una composición de vacuna contra el dengue, tal como la dosis unitaria reconstituida descrita en el presente documento. Tal como se usa en el presente documento, el término “tratar profilácticamente la enfermedad del dengue” es equivalente a “prevenir la enfermedad del dengue”. En una realización particular, prevenir la enfermedad del dengue incluye prevenir la DHF y/o el DSS.
Tal como se usa en el presente documento, los términos “enfermedad del dengue confirmada virológicamente”, “caso de VCD” o “fiebre de VCD” se refieren a una enfermedad febril o a una enfermedad clínicamente sospechosa de ser la enfermedad del dengue con una reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) específica de serotipo positiva. El término enfermedad del “dengue que puede confirmarse virológicamente” se refiere a un sujeto que tiene una enfermedad febril o una enfermedad clínicamente sospechosa de ser la enfermedad del dengue, en la que someter a prueba al sujeto, por ejemplo, usando RT-PCR, confirmaría la presencia de al menos un serotipo del dengue. Las formas graves de fiebre de VCD se identificarán tal como sigue: la fiebre hemorrágica del dengue (DHF) se definió según los criterios de la OMS de 1997. El dengue grave se definió a través de una evaluación de un comité independiente de adjudicación de casos de dengue que evaluará todos los casos de VCD hospitalizados (graves/no graves) basándose en los criterios redefinidos en un reglamento. Todos los casos no hospitalizados se consideran no graves.
Tal como se usa en el presente documento, el término “enfermedad febril” se define como una temperatura >38°C en cualesquiera 2 de 3 días consecutivos.
Tal como se usa en el presente documento, los términos “enfermedad del dengue confirmada virológicamente con hospitalización” se considera un sustituto de dengue grave y la “incidencia de enfermedad del dengue confirmada virológicamente con hospitalización” se usa como un parámetro de seguridad. Tal como se usa en el presente documento, el “riesgo relativo con respecto a la enfermedad del dengue confirmada virológicamente con hospitalización” significa el número de acontecimientos de la enfermedad del dengue confirmada virológicamente con hospitalización dividido entre el número de sujetos tratados con la dosis unitaria tal como se da a conocer en el presente documento con respecto al número de acontecimientos de enfermedad del dengue virológicamente confirmada con hospitalización dividido entre el número de sujetos tratados con placebo. Si el “riesgo relativo con respecto a la enfermedad del dengue confirmada virológicamente con hospitalización” es de I o menos, la vacuna proporciona el mismo o menor riesgo de enfermedad del dengue confirmada virológicamente con hospitalización que el placebo y se considera “segura”. En este contexto, el riesgo de enfermedad del dengue virológicamente confirmada con hospitalización también puede ser de 0,9 o menos, 0,8 o menos, 0,7 o menos, 0,6 o menos, 0,5 o menos, 0,4 o menos, 0,3 o menos, 0,2 o menos o 0,1 o menos, en particular cuando se determina desde 30 días después de una segunda administración hasta 12 meses después de una segunda administración, en particular cuando se determina en grupos de edad seleccionados del grupo de edad de sujetos de 4 a 16 años, el grupo de edad de sujetos de 4 a menores de 9 años, el grupo de edad de sujetos de 2 a menores de 9 años, el grupo de edad de sujetos de 4 a 5 años, el grupo de edad de sujetos de 6 a I I años y el grupo de edad de sujetos de 12 a 16 años.
Tal como se usa en el presente documento, alternativamente, una vacuna se considera “segura” cuando la eficacia de la vacuna (EV) con respecto a la enfermedad del dengue confirmada virológicamente con hospitalización es del 0% o superior. Esto significa que la vacuna proporciona la misma probabilidad o menos de enfermedad por dengue confirmada virológicamente con hospitalización que el placebo. En particular, se considera “segura” la eficacia de la vacuna combinada contra el dengue confirmado virológicamente con hospitalización contra los cuatro serotipos con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es superior al 25%, en particular cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 1.500 o al menos 2.000 sujetos sanos (en particular cuando se mide en grupos de edad seleccionados en particular del grupo de edad de sujetos de 4 a 16 años, el grupo de edad de sujetos de 4 a menores de 9 años, el grupo de edad de sujetos de 2 a menores de 9 años, el grupo de edad de sujetos de 4 a 5 años, el grupo de edad de sujetos de 6 a 11 años y el grupo de edad de sujetos de 12 a 16 años) que son seronegativos contra todos los serotipos antes de iniciar el estudio o que son seropositivos contra al menos un serotipo antes de iniciar el estudio, en particular cuando dicha dosis unitaria o dicho placebo se administra al menos dos veces en el plazo de menos de 6 meses, tal como en el plazo de 3 meses, aproximadamente desde la primera administración o desde los 30 días después de la segunda o última administración del programa de administración hasta al menos 12 meses, hasta de 12 a 18 meses, hasta 12 meses o hasta 18 meses después de la segunda o última administración del programa de administración. En particular, el límite inferior puede ser de más del 30%, más del 40%, más del 50%, más del 60%, más del 65%, más del 66%, más del 67%, más del 68% más del 70% o más del 75%. En particular, el intervalo de confianza del 95% bilateral de la eficacia de la vacuna combinada contra el dengue confirmado virológicamente con hospitalización contra los cuatro serotipos al comparar sujetos seropositivos y seronegativos proporciona límites inferiores del intervalo de confianza bilateral que están dentro de 10 puntos porcentuales o dentro de 15 puntos porcentuales o dentro de 20 puntos porcentuales. En una realización particular, “seguro” significa que proporciona una eficacia de la vacuna combinada contra el dengue confirmado virológicamente con hospitalización contra los cuatro serotipos con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es superior al 65%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos de 4 a 16 años independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio desde la primera administración del programa de administración hasta de 12 a 18 meses después de la última administración del programa de administración.
Si se cumple uno de los criterios definidos anteriormente para el término “seguro”, la vacuna se considera segura dentro del significado de esta invención. En este contexto, segura se refiere, en particular, a una vacuna que es segura para todos los sujetos, independientemente de su estado serológico antes de iniciar el estudio. Esto significa que la vacuna puede administrarse sin la necesidad de determinar la aparición de una infección previa por dengue en el sujeto antes de la administración. Preferiblemente, la vacuna es segura tal como se definió anteriormente con respecto a todos los grupos de edad a partir de los 4 años y de manera preferible independientemente del estado serológico, en particular desde los 4 años hasta los 60 años, o de los 4 años a los 16 años. Los subgrupos relevantes en este contexto son menores de 9 años, desde 2 años hasta menores de 9 años, desde 4 años hasta menores de 9 años, de 4 a 5 años, de 6 a 11 años y de 12 a 16 años, o cualquier grupo de edad dentro de los 4 a los 16 años. Para definiciones adicionales de EV contra la enfermedad del dengue confirmada virológicamente con hospitalización, se hace referencia a la divulgación a continuación con respecto a determinados métodos de tratamiento.
Tal como se usa en el presente documento, “eficacia de la vacuna” o “EV” mide la reducción proporcional en casos entre personas vacunadas. La eficacia de la vacuna (EV) se mide calculando el riesgo de enfermedad entre las personas vacunadas y no vacunadas y determinando el porcentaje de reducción del riesgo de enfermedad entre las personas vacunadas en relación con las personas no vacunadas. Cuanto mayor sea el porcentaje de reducción de la enfermedad en el grupo vacunado, mayor es la eficacia de la vacuna. Por ejemplo, una EV del 90% indica una reducción del 90% en la incidencia de la enfermedad entre el grupo vacunado, o una reducción del 90% con respecto al número de casos que se esperaría si no se hubieran vacunado. La eficacia de la vacuna se calcula mediante la fórmula: 100 * (1 - HR), en la que HR es la razón de riesgos instantáneos que se define como la tasa de riesgos instantáneos de la vacuna (Xv) dividida entre la tasa de riesgos instantáneos del placebo (Xc), es decir, HR = Xv/Xc. Xv indica la tasa de riesgos instantáneos para los sujetos vacunados con una composición de vacuna contra el dengue tetravalente tal como se da a conocer en el presente documento y Xc indica la tasa de riesgos instantáneos para sujetos no vacunados, es decir, sujetos que reciben placebo. La razón de la tasa de riesgos instantáneos HR se estima a partir de un modelo de riesgos instantáneos proporcional de Cox con la vacuna del estudio como factor, ajustado por edad y estratificado por región. Tal como se usa en el presente documento, el término “eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos” se define como la eficacia de la vacuna en relación con el riesgo de enfermedad del dengue independientemente del serotipo que sea el responsable de la enfermedad del dengue confirmada virológicamente y del estado serológico del sujeto antes de iniciar el estudio. Una vacuna se considera “eficaz” en caso de que la eficacia de la vacuna combinada sea superior al 30%. En este contexto, la eficacia de la vacuna combinada también puede ser del 40% o más, del 50% o más, del 60% o más, del 70% o más, del 72% o más o del 80% o más, en particular cuando se determina desde 30 días después de una segunda administración hasta 12 meses después de una segunda administración o 18 meses después de una segunda vacunación, en particular cuando se determina en grupos de edad seleccionados del grupo de edad de sujetos de 4 a 16 años, el grupo de edad de sujetos de 4 a menores de 9 años, el grupo de edad de sujetos de 2 a 9 años, el grupo de edad de sujetos de 4 a 5 años, el grupo de edad de sujetos de 6 a 11 años y el grupo de edad de sujetos de 12 a 16 años. En este contexto, eficaz se refiere, en particular, a una vacuna que es eficaz para todos los sujetos independientemente de su estado serológico antes de iniciar el estudio. Preferiblemente, la vacuna es eficaz con respecto a todos los grupos de edad a partir de los 4 años y de manera preferible independientemente del estado serológico, en particular desde los 4 años hasta los 60 años o desde los 4 años hasta los 16 años, e independientemente del estado serológico. Los subgrupos relevantes en este contexto son menores de 9 años, desde 2 años hasta menores de 9 años, desde 4 años hasta menores de 9 años, de 4 a 5 años, de 6 a 11 años y de 12 a 16 años, o cualquier grupo de edad dentro de los 4 a los 16 años. En determinadas realizaciones, “eficaz” significa proporcionar una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos, en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es superior al 60%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio y de 4 a 16 años, desde la primera administración del programa de administración hasta 18 meses después de la última administración del programa de administración. Pueden definirse otras eficacias específicas. Tal como se usa en el presente documento, “eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos en sujetos seronegativos” se refiere a la eficacia medida en sujetos que son seronegativos antes de iniciar el estudio. Tal como se usa en el presente documento, “eficacia de la vacuna contra un serotipo específico, por ejemplo, el serotipo 1” se refiere a la eficacia en relación con un serotipo específico que es el responsable de la enfermedad del dengue confirmada virológicamente. Tal como se usa en el presente documento, “eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos contra el dengue confirmado virológicamente con hospitalización” se refiere a la eficacia en la que sólo se consideran los casos de dengue confirmado virológicamente con hospitalización. Tales eficacias de la vacuna pueden determinarse con respecto a los sujetos que son seronegativos o seropositivos antes de iniciar el estudio y para diferentes grupos de edad.
Tal como se usa en el presente documento, el “riesgo relativo” significa el número de acontecimientos de enfermedad del dengue confirmada virológicamente dividido entre el número de sujetos tratados con la dosis unitaria tal como se da a conocer en el presente documento con respecto al número de acontecimientos de enfermedad del dengue confirmada virológicamente dividido entre el número de sujetos tratados con placebo Tal como se usa en el presente documento, el término “riesgo relativo combinado contra los cuatro serotipos” se define como el riesgo relativo en relación con el riesgo de enfermedad del dengue independientemente del serotipo que sea el responsable de la enfermedad del dengue confirmada virológicamente y del estado serológico del sujeto antes de iniciar el estudio.
Tal como se usa en el presente documento, “vacunar” o “inocular” se refiere a la administración de una vacuna a un sujeto, con el objetivo de prevenir que el sujeto desarrolle uno o más síntomas de una enfermedad. Tal como se usa en el presente documento, “vacunar contra la enfermedad del dengue” o “inocular contra la enfermedad del dengue” se refiere a la administración de una composición de vacuna contra el dengue a un sujeto, con el objetivo de prevenir que el sujeto desarrolle uno o más síntomas de la enfermedad del dengue. En principio, el método comprende una vacunación primaria y opcionalmente una o más vacunaciones de refuerzo. La vacunación primaria se define como el programa de administración principal para administrar la composición o la dosis unitaria tal como se da a conocer en el presente documento para establecer una respuesta inmunitaria protectora y, por ejemplo, consiste en dos administraciones, por ejemplo, en el plazo de tres meses. Siempre que se menciona una administración dentro de esta divulgación, tal administración se refiere a la vacunación primaria a menos que se especifique como vacunación de refuerzo. La vacunación de refuerzo se refiere a una administración o a un programa de administración que tiene lugar después de la vacunación primaria, por ejemplo, al menos 1 año o incluso 5 ó 10 años después de la última administración, por ejemplo, la segunda administración, del programa de vacunación primaria. La administración de refuerzo intenta potenciar o restablecer la respuesta inmunitaria de la vacunación primaria.
Tal como se usa en el presente documento, los términos “sujeto” o “sujetos” se limitan a sujetos humanos (por ejemplo, bebés, niños o adultos).
Tal como se usa en el presente documento, “población de sujetos” se refiere a un grupo de sujetos. La población de sujetos puede referirse a al menos 40 sujetos, al menos 50 sujetos, al menos 60 sujetos, al menos 100 sujetos o al menos 1000 sujetos, y está definida por determinados parámetros. Los parámetros que pueden usarse para definir una población de sujetos incluyen, pero no se limitan a, la edad de los sujetos, si los sujetos son de una región endémica de dengue o de una región no endémica de dengue y el estado serológico de los sujetos.
Tal como se usa en el presente documento, “región endémica” se refiere a una región en la que una enfermedad o un agente infeccioso está constantemente presente y/o normalmente prevalece en una población dentro de esta región. Tal como se usa en el presente documento, “región no endémica” se refiere a una región en la que la enfermedad está ausente o en la que normalmente no es prevalente. Por consiguiente, una “región endémica de dengue” se refiere a áreas geográficas en las que una infección con el virus del dengue se mantiene constantemente en un nivel inicial. Una “región no endémica de dengue” es un área geográfica en la que la infección con el virus del dengue no se mantiene constantemente en un nivel inicial. Por consiguiente, las poblaciones de sujetos o los sujetos “de una región endémica de dengue” o “de una región no endémica de dengue” se refieren a poblaciones de sujetos o sujetos que viven en áreas geográficas tal como se definió anteriormente. Puede determinarse si un área geográfica o una población de sujetos es endémica de dengue o no mediante diferentes métodos de cálculo, tales como los descritos en Bhatt et al. (2013) Nature 496 (7446): 504-507 y el material complementario y en Stanaway et al. (2016) Lancet Infect Dis. 16(6): 712-723 y el material complementario. Los aspectos generales de las regiones endémicas de dengue y la epidemiología del dengue se publican regularmente, por ejemplo, por la OMS o el CDC. Las regiones endémicas de dengue típicas se encuentran en América Latina, el sudeste de Asia y las islas del Pacífico (Asia y Oceanía), y los países endémicos de dengue incluyen, pero no se limitan a, Australia, Brasil, Bangladesh, Colombia, China, República Dominicana, Indonesia, India, México, Malasia, Nicaragua, Nigeria, Pakistán, Panamá, Filipinas, Puerto Rico, Singapur, Sri Lanka, Tailandia y Vietnam. La fuerza de infección del área se mide mediante encuestas de seroprevalencia proporcionada como tasa de seroprevalencia. Se considera que las áreas con una fuerza de infección muy alta tienen una tasa de seroprevalencia superior al 80%. Tal como se usa en el presente documento, el término “región”, cuando se refiere a tasas de seroprevalencia, se refiere a un área geográfica en la que podría determinarse o se conoce la tasa de seroprevalencia, por ejemplo, una aldea, un pueblo, una ciudad, una región, un condado, un estado, una provincia o partes de los anteriores, o un país entero.
Tal como se usa en el presente documento, “estado serológico” se refiere a la cantidad de anticuerpos que tiene un sujeto con respecto a un determinado agente infeccioso, en particular el virus del dengue. Tal como se usa en el presente documento, “seronegativo” o “con exposición previa seronegativo” significa que el sujeto no tiene anticuerpos neutralizantes contra ninguno de los serotipos del dengue DENV-1, DENV-2, DENV-3 y DENV-4 en el suero. Un sujeto o una población de sujetos seronegativo o tratados seronegativo se define por un título de anticuerpos neutralizantes de menos de 10 para cada uno de los cuatro serotipos del dengue. Un sujeto o una población de sujetos que tienen un título de anticuerpos neutralizantes igual o superior a 10 para al menos un serotipo del dengue se define como “seropositivo” con respecto a dicho serotipo del dengue. El estado serológico antes de iniciar el estudio se refiere al estado serológico antes de la administración de una composición de vacuna contra el dengue tal como se describe en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, un “título de anticuerpos neutralizantes” se refiere a la cantidad de anticuerpos en el suero de un sujeto que neutralizan el serotipo del dengue respectivo. El título de anticuerpos neutralizantes contra DENV-1, DENV-2, DENV-3 y DENV-4 se determina en una muestra de suero del sujeto usando métodos conocidos tales como la prueba de neutralización por reducción de placas (PRNT) tal como se describe en las Directrices de la OMS (World Health Organization Department of Immunization Vaccines Biologicals (2007) Guidelines for plaque reduction neutralization testing of human antibodies to dengue viruses, WHO/IVB/07.07) o un ensayo de microneutralización (MNT50) tal como se describe en el presente documento. Tal como se usa en el presente documento, la “razón de no más de 20 para el título de anticuerpos neutralizantes del serotipo 2 del dengue con respecto al título de anticuerpos neutralizantes del serotipo 4 del dengue” significa que el título de anticuerpos neutralizantes del serotipo 2 del dengue se divide entre el título de anticuerpos neutralizantes del serotipo 4 del dengue y que la razón obtenida de este modo no es superior a 20. Dicho de otro modo, el título de anticuerpos neutralizantes del serotipo 2 del dengue no es más de 20 veces mayor que el título de anticuerpos neutralizantes del serotipo 4 del dengue en el sujeto.
Tal como se usa en el presente documento, los términos “título medio geométrico de anticuerpos neutralizantes” y “TMG” se refieren al valor medio geométrico del título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo del dengue correspondiente en el suero de sujetos en una población de sujetos. El valor medio geométrico se calcula mediante una fórmula bien conocida. Tal como se usa en el presente documento, la “razón de no más de 20 para el TMG del serotipo 2 del dengue con respecto al TMG del serotipo 4 del dengue” significa que el título medio geométrico de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 2 del dengue (TMG DENV-2) se divide entre el título medio geométrico de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 4 del dengue (TMG DENV-4) y que la razón obtenida de este modo no es superior a 20. Dicho de otro modo, el título medio geométrico de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 2 del dengue no es más de 20 veces mayor que el título medio geométrico de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 4 del dengue en la población de sujetos.
Tal como se usa en el presente documento, una “respuesta inmunitaria” se refiere a la respuesta de un sujeto a la administración de la vacuna contra el dengue. En particular, la respuesta inmunitaria incluye la formación de anticuerpos neutralizantes contra uno o más serotipos del dengue. También puede incluir la estimulación de una respuesta mediada por células o la formación de anticuerpos contra proteínas no estructurales tales como NS1. Se estimula una respuesta inmunitaria mediante la administración de una dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento si el título de anticuerpos neutralizantes contra al menos un serotipo del virus del dengue y preferiblemente contra los cuatro serotipos del virus del dengue aumenta después de dicha administración de dicha dosis unitaria. Se estimula una respuesta inmunitaria mediante la administración de una dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento si la secreción de interferón gamma por células mononucleares de sangre periférica estimuladas con péptidos de proteínas del virus del dengue aumenta después de dicha administración de dicha dosis unitaria. Se estimula una respuesta inmunitaria mediante la administración de una dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento si el título de anticuerpos contra proteínas no estructurales tales como NS1 aumenta después de dicha administración de dicha dosis unitaria. En una realización particular, la administración de una dosis unitaria reconstituida de la presente invención tal como se describe en el presente documento estimula la formación de anticuerpos neutralizantes contra uno o más serotipos del dengue, una respuesta mediada por células y la formación de anticuerpos contra proteínas no estructurales tales como NS1.
Tal como se usa en el presente documento, una “respuesta inmunitaria equilibrada” significa que la respuesta inmunitaria a los cuatro serotipos del dengue es suficiente para proporcionar protección contra la infección por los cuatro serotipos del dengue y preferiblemente la respuesta inmunitaria a los cuatro serotipos del dengue tiene una resistencia similar. En particular, el título de anticuerpos neutralizantes contra los cuatro serotipos del dengue en el día 180 o el día 365 después de la administración de una primera dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento es similar, es decir, difiere en menos del factor 30, en menos del factor 25 o en menos del factor 20.
Se muestra la “concentración total en ufp/0,5 ml” que sirve como valor base para el cálculo de la concentración porcentual para cada componente individual de una vacuna contra el dengue tetravalente para una composición de vacuna tetravalente a modo de ejemplo que comprende el serotipo 1 del dengue en una concentración de 3,60 log10 ufp/0,5 ml, una concentración de serotipo 2 del dengue de 4,00 log10 ufp/0,5 ml, una concentración de serotipo 3 del dengue de 4,60 log10 ufp/0,5ml y una concentración de serotipo 4 del dengue de 5,11 log10 ufp/0,5ml.
Principalmente, los valores logarítmicos de las concentraciones se convierten en valores numéricos. Los resultados de esta conversión son 4*103 ufp/0,5 ml para el serotipo 1, 1*104 ufp/0,5ml para el serotipo 2, 4*104 ufp/0,5 ml para el serotipo 3 y 1,3x105 ufp/0,5 ml para el serotipo 4. La concentración total en ufp/0,5 ml es la suma de los valores numéricos anteriores que da como resultado 1,84 x105 ufp/0,5 ml.
La “concentración porcentual” para cada uno de los serotipos 1, 2, 3 y 4 se obtiene dividiendo el valor numérico de la concentración (expresado en ufp/0,5 ml) de un serotipo individual entre la concentración total (expresada en ufp/0,5 ml) y multiplicando el resultado por 100, es decir:
Concentración porcentual del serotipo 1 = (4*103 ufp/0,5 ml 1,84 x105 ufp/0,5 ml) x 100 = 2% Concentración porcentual del serotipo 2 = (1*104 ufp/0,5ml 1,84 *105 ufp/0,5 ml) x 100 = 5% Concentración porcentual del serotipo 3 = (4*104 ufp/0,5 ml 1,84 x105 ufp/0,5 ml) x 100 = 22% Concentración porcentual del serotipo 4 = (1,3*105 ufp/0,5 ml 1,84 x105 ufp/0,5 ml) x 100 = 71%.
Las concentraciones porcentuales se redondean a números enteros.
Tal como se usa en el presente documento, la administración “concomitante” de vacunas se refiere a una administración combinada de dos o más vacunas. En el contexto de partes de la invención, la administración combinada de dos o más vacunas se refiere a combinar el programa de administración de una vacuna contra el dengue, tal como la dosis unitaria de la invención, con el programa de administración de una vacuna contra la fiebre amarilla, tal como YF-17D, y/o de una vacuna contra la hepatitis A, tal como HAVRIX® o VAQTA®, y/o de una vacuna contra el VPH, tal como la vacuna 9v-VPH, y/o de una vacuna combinada contra el sarampión, las paperas y la rubéola (MMR), y/o de una vacuna combinada Tdap, tal como una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), tal como BOOSTRIX®, y/o de una vacuna DTaP/IPV/HIB, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®.
Tal como se usa en el presente documento, administración “simultánea” significa la administración de al menos dos vacunas diferentes, tal como una vacuna contra el dengue y una vacuna contra la fiebre, o una vacuna contra el dengue y una vacuna contra la hepatitis A, o una vacuna contra el dengue y una vacuna contra el VPH, o una vacuna contra el dengue y una vacuna MMR, o una vacuna contra el dengue y una vacuna Tdap, o una vacuna contra el dengue y una vacuna DTaP/IPV/Hib el mismo día. La administración simultánea puede administrarla el mismo médico, tal como durante la misma cita médica.
Tal como se usa en el presente documento, administración “secuencial” significa la administración de al menos dos vacunas diferentes, tal como una vacuna contra el dengue y una vacuna contra la fiebre, o una vacuna contra el dengue y una vacuna contra la hepatitis A, o una vacuna contra el dengue y una vacuna contra el VPH, o una vacuna contra el dengue una vacuna y una vacuna MMR, o una vacuna contra el dengue y una vacuna Tdap, o una vacuna contra el dengue y una vacuna DTaP/IPV/Hib en días subsiguientes, tal como en el plazo de 90 días, pero en un programa de administración combinada que incluye la administración de la vacuna contra el dengue y la vacuna contra la fiebre amarilla.
Tal como se usa en el presente documento, “cánceres o verrugas genitales asociados al VPH” se refiere a cánceres y a verrugas genitales provocados por una infección por VPH, respectivamente. Los serotipos 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58 del VPH, también denominados serotipos del VPH de “alto riesgo”, son los tipos más comunes en los cánceres de cuello uterino, en los que los dos serotipos 16 y 18 del VPH provocan aproximadamente el 70% de los cánceres de cuello uterino en todo el mundo. Los serotipos 6 y 11 del VPH, también conocidos como serotipos del VPH de “bajo riesgo”, provocan verrugas genitales.
Tal como se usa en el presente documento, una “vacuna 9v-VPH” se refiere a una vacuna contra el VPH nonavalente que proporciona protección contra los serotipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58 del VPH. En particular, la vacuna 9v-VPH se usa para prevenir el cáncer de cuello uterino, vulva, vagina y ano, las lesiones precancerosas o displásicas y las verrugas genitales provocadas por uno o más de estos serotipos del VPH. Tal como se usa en el presente documento, una “vacuna MMR” se refiere a una vacuna combinada contra el sarampión, las paperas y la rubéola. Se conocen varias vacunas MMR en la técnica anterior e incluyen M-M-R® II, Priorix®, Tresivac® y Trimovax®.
Tal como se usa en el presente documento, una “vacuna Tdap” se refiere a una vacuna combinada contra el tétanos, la difteria y la tosferina. Las vacunas Tdap conocidas en la técnica anterior incluyen INFANRIX® (para la vacunación de niños desde las 6 semanas hasta los 7 años) y BOOSTRIX® de GlaxoSmithKline y Adacel de Sanofi Pasteur (ambas para su uso en individuos de 10 años o mayores).
Tal como se usa en el presente documento, “DTaP” se refiere a difteria, tétanos y tosferina acelular. Tal como se usa en el presente documento, “IPV” se refiere a virus de la poliomielitis inactivado. Tal como se usa en el presente documento, “Hib” se refiere a Haemophilus influenzae tipo b.
Tal como se usa en el presente documento, una “vacuna DTaP/IPV/Hib” se refiere a una vacuna combinada contra la difteria, el tétanos, la tosferina, la poliomielitis y Haemophilus influenzae tipo b. Una vacuna DTaP/IPV/Hib conocida en la técnica anterior incluye Pentacel® de Sanofi Pasteur.
Tal como se usa en el presente documento, el término “enfermedad o estado crónico” incluye aquellas enfermedades y estados que persisten en un anciano durante tres meses o más. En particular, incluye diabetes, hipertensión, alergias, accidentes cerebrovasculares previos, cardiopatía isquémica, insuficiencia renal crónica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Tal como se usa en el presente documento, el término “sistema inmunitario deteriorado” significa que al menos una función de al menos un componente del sistema inmunitario es más débil que en sujetos más jóvenes, es decir, en sujetos menores de 60 años. Estas funciones incluyen una menor respuesta antioxidante de los monocitos contra el estrés oxidativo inducido por el virus del dengue y una menor respuesta de las células T y producción de citocinas en respuesta a la infección con el virus del dengue.
Tal como se usa en el presente documento, los “acontecimientos adversos sistémicos declarados” en niños menores de 6 años se definen como fiebre, irritabilidad/nerviosismo, somnolencia y pérdida de apetito que se produjeron en el plazo de 14 días después de cada vacunación, y en niños de 6 años o mayores se definen como fiebre, dolor de cabeza, astenia, malestar general y mialgia que se produjeron en el plazo de 14 días después de cada vacunación.
Tal como se usa en el presente documento, los “acontecimientos adversos locales declarados” son dolor en el sitio de inyección, eritema en el sitio de inyección e hinchazón en el sitio de inyección que se produjeron en el plazo de 7 días después de cada vacunación.
Tal como se usa en el presente documento, los “acontecimientos adversos no declarados” son cualquier acontecimiento adverso (AA) que no sea un AA local o sistémico declarado, tal como se definió anteriormente. Tal como se usa en el presente documento, un “acontecimiento adverso grave” o “AAG” es cualquier suceso o efecto médico no deseado que, en cualquier dosis, da como resultado la muerte, es potencialmente mortal, requiere la hospitalización del paciente ingresado o la prolongación de la hospitalización existente, da como resultado una discapacidad/incapacidad persistente o significativa, es una anomalía/defecto de nacimiento congénito o es médicamente importante debido a motivos distintos a los criterios mencionados anteriormente. Se evaluará la relación de cada AA, incluyendo los AA sistémicos declarados (los AA locales declarados se consideran relacionados) con la(s) vacuna(s) del ensayo usando las siguientes categorías: tal como se usa en el presente documento, “AA relacionado con el PI” o “AA relacionado con la vacuna” significa que se sospecha que existe una relación entre la vacuna y el AA (sin determinar el grado de probabilidad); existe una posibilidad razonable de que la vacuna haya contribuido al AA. Tal como se usa en el presente documento, “no relacionado con el PI” o “no relacionado con la vacuna” significa que no se sospecha que exista una relación entre la vacuna y el AA; existen otras causas más probables y no se sospecha que la administración de la vacuna haya contribuido al AA.
Tal como se usa en el presente documento, un sujeto o una población de sujetos, por ejemplo, que tienen “de 2 a 17 años” se refiere a un sujeto o a una población de sujetos que tienen de 2 a 17 años el primer día de la administración de la composición de vacuna contra el dengue tal como se describe en el presente documento. Tal como se usa en el presente documento, “puntos porcentuales” se refiere a la diferencia de dos valores porcentuales en un valor porcentual. Por ejemplo, dos valores en % que están dentro de 5 puntos porcentuales se refieren a, por ejemplo, un valor al 1% y un segundo valor al 6%.
Tal como se usa en el presente documento, el término “determinar si hubo una infección previa por dengue en el sujeto antes de la administración” significa que debe evaluarse una infección previa por dengue antes de la vacunación si existen antecedentes de dengue confirmados por laboratorio o mediante una prueba serológica debidamente validada, por ejemplo, mediante el método dado a conocer en el presente documento, tal como la prueba MNT50 descrita en el ejemplo 2 o cualquier prueba serológica con un rendimiento adecuado en cuanto a especificidad y reactividad cruzada en función de la epidemiología local de la enfermedad.
Tal como se usa en el presente documento, % p/v se refiere al % mg/ml, en el que, por ejemplo, 150 mg/ml son el 15% p/v.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1: estructura genética de las cuatro cepas de dengue contenidas en TDV. Los triángulos rojos rellenos indican las tres mutaciones atenuantes presentes en las proteínas 5'-NCR, NS1 y NS3. Las cepas TDV-1, TDV-3 y TDV-4 son virus quiméricos en los que se insertan los genes prM y E de los serotipos 1, 3 y 4 del dengue, respectivamente, en la estructura principal de TDV-2.
Figura 2: dibujo esquemático que ilustra la prueba de microneutralización (MNT) usada para determinar el título de anticuerpos neutralizantes.
Figura 3: porcentaje de sujetos (intervalos de confianza de ± 95%) que eran seropositivos (título neutralizante recíproco > 10) para cada uno de los serotipos del dengue en diferentes puntos de tiempo del ensayo en el grupo HD-TDV (de color oscuro, barra izquierda) y el grupo TDV (de color claro, barra derecha) durante todo el ensayo. Los puntos de tiempo mostrados son el valor inicial, el día 15 (d15), el día 30 (d30), el día 90 (d90), el día 180 (d180) y el día 365 (d365). La parte A muestra los resultados de los participantes seropositivos (conjunto de gráficos a la izquierda) y seronegativos (conjunto de gráficos a la derecha) antes de iniciar el estudio, conjunto por protocolo. La parte B muestra los resultados para toda la población del ensayo (todos), conjunto por protocolo.
Figura 4: títulos medios geométricos (TMG) (intervalos de confianza de ± 95%) de anticuerpos neutralizantes contra cada uno de los cuatro serotipos del dengue durante el transcurso del ensayo para receptores de HD-TDV (línea oscura con triángulos) y TDV (línea clara con círculos), para toda la población del ensayo (parte B) y para los participantes seropositivos y seronegativos antes de iniciar el estudio (parte A), conjunto por protocolo.
Figura 5: análisis ELISpot de IFNy de células mononucleares de sangre periférica antes de la vacunación (valor inicial) y en diferentes puntos de tiempo después de la administración de TDV. Se muestran las frecuencias de respuesta a todo el proteoma de DENV-2. Se consideró que un sujeto respondía si la respuesta a más de un grupo de péptidos de DENV-2 era positiva (es decir, > 4x media del control negativo y > 50 SFC/106 PBMC).
Figura 6: análisis ELISpot de IFNy de células mononucleares de sangre periférica antes de la vacunación (valor inicial) y en diferentes puntos de tiempo después de la administración de TDV. Se muestran las frecuencias de respuesta a grupos de péptidos que coinciden con proteínas derivadas de DENV seleccionadas tal como se indica. Se consideró que un sujeto respondía si la respuesta a más de un grupo de péptidos de DENV-2 era positiva (es decir, > 4x media del control negativo y > 50 SFC/106 PBMC). A = d EnV-2C; B = prM E de DENV-1; C = prM E de DENV-2; D = prM E de DENV-3; E = prM E de DENV-4; F = NS1 de DENV-2; G = NS2 de DENV-2; H = NS3 de DENV-2; I = NS4 de DENV-2; J = NS5 de DENV-2.
Figura 7: efecto de los sueros de un sujeto seronegativo (A) y un sujeto seropositivo (B) a los que se les administró TDV sobre la hiperpermeabilidad inducida por NS1 de DENV-2 tal como se determina mediante TEER. Se cultivaron HPMEC en membranas semipermeables Transwell (tamaño de poro de 0,4 |im) y se añadieron muestras de suero (30 |il) a la cámara apical en presencia o ausencia de NS1 de DENV-2 (5 |ig/ml). NS1 de DENV-2 se representa como cuadrados; el suero del día 0 solo se representa como rombos; el suero del día 120 solo se representa como triángulos; el suero del día 0 NS1 de DENV-2, se representa como triángulos invertidos; el suero del día 120 NS1 de DENV-2 se representa como X. (A) representa el cambio de medios. Se midió la permeabilidad endotelial en los puntos de tiempo indicados durante 48 horas. Se representan gráficamente los valores de TEER relativos de un experimento independiente realizado por duplicado. Las barras de error indican el error estándar de la media (EEM).
Figura 8: efecto de los sueros de sujetos seronegativos y seropositivos a los que se les administró TDV sobre la degradación de ácido siálico y sulfato de heparano inducida por NS1. Se muestra la cuantificación de la intensidad de fluorescencia media (IFM) de la expresión de (A) ácido siálico y (B) sulfato de heparano después de la tinción con anticuerpos fluorescentes específicos de ácido siálico y sulfato de heparano, tal como se visualiza mediante microscopía confocal. Los valores se normalizan a la IFM del grupo de NS1 suero de control positivo (representado por la línea de puntos al 100%) y se expresan como porcentaje del control. Las barras de error indican el EEM. La barra de la izquierda para cada sujeto muestra los resultados en el día 0 (d0), la barra de la derecha para cada sujeto muestra los resultados en el día 120 (d120).
Figura 9: diagrama de flujo del ensayo clínico del ejemplo 6.
Figura 10: incidencia acumulada de A) casos de dengue confirmado virológicamente y B) casos de dengue confirmado virológicamente hospitalizados a lo largo del tiempo durante el periodo de estudio de la parte 1 por estado serológico antes de iniciar el estudio (datos del conjunto de seguridad; datos presentados truncados en el mes 18). Las tablas muestran el número de participantes bajo seguimiento en diversos puntos de tiempo hasta el final del periodo de estudio de la parte 1.
Figura 11: diseño del estudio de fase III descrito en el ejemplo 6.
Descripción detallada
Cepas del virus del dengue
El virus del dengue es un virus de ARN monocatenario de sentido positivo de la familia Flaviviridae. La taxonomía se expone en la tabla 1. La familia Flaviviridae incluye tres géneros, flavivirus, hepacivirus y pestivirus. El género flavivirus contiene virus de la fiebre altamente patógenos y potencialmente hemorrágicos, tales como el virus de la fiebre amarilla y el virus del dengue, virus encefalíticos, tales como el virus de la encefalitis japonesa, el virus de la encefalitis del valle de Murray y el virus del Nilo Occidental, y diversos virus menos patógenos.
Tabla 1. Taxonomía del virus del dengue de la cepa parental GMO (modificada genéticamente)
Figure imgf000023_0001
El genoma del flavivirus comprende, en la dirección de 5' a 3' (véase la figura 1):
- una región 5' no codificante (5'-NCR),
- una región codificante de la proteína de la cápside (C),
- una región codificante de la proteína premembrana (prM),
- una región codificante de la proteína de la envoltura (E),
- una región que codifica para proteínas no estructurales (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5), y - una región 3' no codificante (3'-NCR).
Las proteínas estructurales virales son C, prM y E, y las proteínas no estructurales son NS1 a NS5. Las proteínas estructurales y no estructurales se traducen como una sola poliproteína y las procesan proteasas celulares y virales.
La dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento comprende una composición de virus del dengue que comprende cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas (composición de virus del dengue tetravalente) que representan el serotipo 1 del dengue, el serotipo 2 del dengue, el serotipo 3 del dengue y el serotipo 4 del dengue. La composición comprende virus del dengue quiméricos y un virus del dengue no quimérico, en particular una cepa del serotipo 2 del dengue clonada y caracterizada molecularmente derivada de la cepa PDK-53 viva atenuada del virus DEN-2 (TDV-2), y tres cepas quiméricas del dengue derivadas de la cepa TDV-2 reemplazando las proteínas estructurales prM y E de TDV-2 por las proteínas estructurales correspondientes de los otros serotipos del dengue, dando como resultado las siguientes cepas quiméricas del dengue:
- una quimera DENV-2/1 (TDV-1),
- una quimera DENV-2/3 (TDV-3), y
- una quimera DENV-2/4 (TDV-4).
La vacuna contra el dengue tetravalente TDV modificada genéticamente se basa en una cepa del virus del dengue 2 clonada y caracterizada molecularmente (TDV-2). Esta cepa TDV-2 atenuada se generó mediante la clonación de ADNc de la cepa PDK-53 atenuada del virus DEN-2 derivada de laboratorio que se aisló originalmente en la Universidad de Mahidol, Bangkok, Tailandia (Kinney et al. (1997) Virology 230(2): 300-308). Se generó PDK-53 del DEN-2 mediante 53 pases en serie en células primarias de riñón de perro (PDK) a 32°C (Bhamarapravati et al. (1987) Bull. World Health Organ. 65(2): 189-195).
La cepa PDK-53 atenuada del DEN-2 (el precursor de TDV-2) se derivó de la cepa del virus de tipo natural DEN-2 16681 (SEQ ID NO 11) y difiere en nueve nucleótidos del tipo natural tal como sigue (Kinney et al. (1997) Virology 230(2): 300-308):
(i) región 5' no codificante (NCR)-57 (nt-57 C a T): locus de atenuación principal
(ii) prM-29 Asp a Val (nt-524 A a T)
(iii) nt-2055 C a T (gen E): mutación silenciosa
(iv) NS1-53 Gly a Asp (nt-2579 G a A): locus de atenuación principal
(v) NS2A-181 Leu a Phe (nt-4018 C a T)
(vi) NS3-250 Glu a Val (nt-5270 A a T): locus de atenuación principal
(vii) nt-5547 T a C (gen NS3): mutación silenciosa
(viii) NS4A-75 Gly a Ala (nt-6599 G a C)
* nt-8571 C a T (gen NS5): mutación silenciosa
Los tres cambios de nucleótidos ubicados en la región 5' no codificante (NCR) (nucleótido 57) (mutación (i)), los genes NS-1 (aminoácido 828 de SEQ ID NO 4) (mutación (iv)) y NS-3 (aminoácido 1725 de SEQ ID No 4) (mutación (vi)) forman la base para el fenotipo de atenuación de la cepa PDK-53 del DEN-2 (Butrapet et al. (2000) J. Virol. 74(7): 3111-3119) (tabla 2). Estas tres mutaciones se denominan en el presente documento “mutaciones atenuantes” y están comprendidas en TDV-1, TDV-2, TDV-3 y TDV-4.
Tabla 2. Mutaciones atenuantes en la estructura principal genética común de todas las cepas de TDV
Figure imgf000025_0002
En una realización, TDV-2 comprende, además de las tres mutaciones atenuantes, una o más mutaciones seleccionadas de:
a) una mutación en el gen prM en el nucleótido 524 de adenina a timidina que da como resultado un cambio de aminoácido en la posición 143 de asparagina a valina, y/o
b) una mutación silenciosa en el gen E en el nucleótido 2055 de citosina a timidina, y/o
c) una mutación en el gen NS2A en el nucleótido 4018 de citosina a timidina que da como resultado un cambio de aminoácido en la posición 1308 de leucina a fenilalanina, y/o
d) una mutación silenciosa en el gen NS3 en el nucleótido 5547 de timidina a citosina, y/o
e) una mutación en el gen NS4A en el nucleótido 6599 de guanina a citosina que da como resultado un cambio de aminoácido en la posición 2168 de glicina a alanina, y/o
f) una mutación silenciosa en el gen prM en el nucleótido 900 de timidina a citosina.
La mutación silenciosa en el gen NS5 en el nucleótido 8571 de citosina a timidina de PDK-53 del DEN-2 no está presente en la cepa TDV-2.
En otra realización, TDV-2 comprende, además de las tres mutaciones atenuantes, una o más mutaciones seleccionadas de:
g) una mutación en el gen prM en el nucleótido 592 de adenina a guanina que da como resultado un cambio de aminoácido en la posición 166 de lisina a glutamina, y/o
h) una mutación en el gen NS5 en el nucleótido 8803 de adenina a guanina que da como resultado un cambio de aminoácido en la posición 2903 de isoleucina a valina.
En otra realización, TDV-2 comprende, además de las tres mutaciones atenuantes, las mutaciones a) y g), preferiblemente las mutaciones a), g), c), e) y h), más preferiblemente las mutaciones a), g), c), e), h) y b), incluso más preferiblemente las mutaciones a), g), c), e), h), b) y d), y lo más preferiblemente las mutaciones a) a h). Las posiciones de nucleótidos y las posiciones de aminoácidos de TDV-2 se refieren a la secuencia de nucleótidos tal como se muestra en SEQ ID NO 3 y la secuencia de aminoácidos tal como se muestra en SEQ ID NO 4.
La proteína de la envoltura estructural (E) y la proteína premembrana (prM) del virus del dengue se han identificado como los antígenos primarios que provocan una respuesta protectora de anticuerpos neutralizantes (Plotkin 2001). Para la creación de la vacuna contra el dengue tetravalente (TDV), se modificó TDV-2 reemplazando la secuencia de ácido nucleico que codifica para las glicoproteínas prM y E del DENV-2 por la secuencia de ácido nucleico que codifica para las glicoproteínas prM y E de tipo natural correspondientes de las cepas de tipo natural DENV-1 16007, DENV-3 16562 o DENV-4 1036 del DENV-1, DENV-3 y DENV-4, respectivamente (véase la tabla 3), usando métodos de ingeniería genética molecular convencionales (Huang et al. (2003) J. Virol. 77(21): 11436-11447).
Tabla 3. Origen viral de las regiones del gen prM/E de las cepas del virus TDV
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En la figura 1 se muestra un diagrama de las cuatro cepas de TDV comprendidas en la composición de vacuna contra el dengue.
Las cepas quiméricas del dengue TDV-1, TDV-3 y TDV-4 expresan los antígenos de superficie prM y E de los virus DENV-1, DENV-3 o DENV-4, respectivamente, tal como se muestra en la tabla 3, y conservan las alteraciones genéticas responsables de la atenuación de TDV-2. Por tanto, cada una de las cepas TDV-1, TDV-3 y TDV-4 comprende las mutaciones atenuantes descritas en la tabla 2.
En una realización, TDV-1 comprende, además de las tres mutaciones atenuantes, una o más mutaciones seleccionadas de:
c) una mutación en el gen NS2A en el nucleótido 4018 de citosina a timidina que da como resultado un cambio de aminoácido en la posición 1308 de leucina a fenilalanina, y/o
d) una mutación silenciosa en el gen NS3 en el nucleótido 5547 de timidina a citosina, y/o
e) una mutación en el gen NS4A en el nucleótido 6599 de guanina a citosina que da como resultado un cambio de aminoácido en la posición 2168 de glicina a alanina, y/o
i) una mutación silenciosa en el gen E en el nucleótido 1575 de timidina a citosina, y/o
j) una mutación silenciosa en el sitio de unión entre el gen prM-E y la estructura principal de PDK-53 del DEN-2 en el nucleótido 453 de adenina a guanina, y/o
k) una mutación en el sitio de unión entre el gen prM-E y la estructura principal de PDK-53 del DEN-2 en los nucleótidos 2381/2382 de timidina-guanina a citosina-citosina que da como resultado un cambio de aminoácido en la posición 762 de valina a alanina.
En otra realización, TDV-1 comprende, además de las tres mutaciones atenuantes, una o más mutaciones seleccionadas de:
l) una mutación en el gen NS2A en el nucleótido 3823 de adenina a citosina que da como resultado un cambio de aminoácido en la posición 1243 de isoleucina a leucina, y/o
m) una mutación en el gen NS2B en el nucleótido 4407 de adenina a timidina que da como resultado un cambio de aminoácido en la posición 1437 de glutamina a asparagina, y/o
n) una mutación silenciosa en el gen NS4B en el nucleótido 7311 de adenina a guanina.
En otra realización, la cepa TDV-1 comprende, además de las tres mutaciones atenuantes, las mutaciones I) y m) , preferiblemente las mutaciones I), m), c) y e), incluso más preferiblemente las mutaciones I), m), c), e), d) y n) , y lo más preferiblemente las mutaciones I), m), c), e), d), n), i), j) y k). Las posiciones de nucleótidos y las posiciones de aminoácidos de TDV-1 se refieren a la secuencia de nucleótidos tal como se muestra en SEQ ID NO 1 y la secuencia de aminoácidos tal como se muestra en SEQ ID NO 2.
En una realización, TDV-3 comprende, además de las tres mutaciones atenuantes, una o más mutaciones seleccionadas de:
c) una mutación en el gen NS2A en el nucleótido 4012 de citosina a timidina que da como resultado un cambio de aminoácido en la posición 1306 de leucina a fenilalanina, y/o
d) una mutación silenciosa en el gen NS3 en el nucleótido 5541 de timidina a citosina, y/o
e) una mutación en el gen NS4A en el nucleótido 6593 de guanina a citosina que da como resultado un cambio de aminoácido en la posición 2166 de glicina a alanina, y/o
j) una mutación silenciosa en el sitio de unión entre el gen prM-E y la estructura principal de PDK-53 del DEN-2 en el nucleótido 453 de adenina a guanina, y/o
k) una mutación en el sitio de unión entre el gen prM-E y la estructura principal de PDK-53 del DEN-2 en los nucleótidos 2375/2376 de timidina-guanina a citosina-citosina que da como resultado un cambio de aminoácido en la posición 760 de valina a alanina, y/o
o) una mutación silenciosa en el gen prM en el nucleótido 552 de citosina a timidina, y/o
p) una mutación en el gen E en el nucleótido 1970 de adenina a timidina que da como resultado un cambio de aminoácido en la posición 625 de histidina a leucina.
En otra realización, TDV-3 comprende, además de las tres mutaciones atenuantes, una o más mutaciones seleccionadas de:
q) una mutación en el gen E en el nucleótido 1603 de adenina a timidina que da como resultado un cambio de aminoácido en la posición 503 de treonina a serina, y/o
r) una mutación silenciosa en el gen NS5 en el nucleótido 7620 de adenina a guanina.
En otra realización, TDV-3 comprende, además de las tres mutaciones atenuantes, las mutaciones p) y q), preferiblemente las mutaciones p), q), c) y e), incluso más preferiblemente las mutaciones p), q), c), e), d) y r), y lo más preferiblemente las mutaciones p), q), c), e), d), r), j), k) y o). Las posiciones de nucleótidos y las posiciones de aminoácidos de TDV-3 se refieren a la secuencia de nucleótidos tal como se muestra en SEQ ID NO 5 y la secuencia de aminoácidos tal como se muestra en SEQ ID NO 6.
En una realización, TDV-4 comprende, además de las tres mutaciones atenuantes, una o más mutaciones seleccionadas de:
c) una mutación en el gen NS2A en el nucleótido 4018 de citosina a timidina que da como resultado un cambio de aminoácido en la posición 1308 de leucina a fenilalanina, y/o
d) una mutación silenciosa en el gen NS3 en el nucleótido 5547 de timidina a citosina, y/o
e) una mutación en el gen NS4A en el nucleótido 6599 de guanina a citosina que da como resultado un cambio de aminoácido en la posición 2168 de glicina a alanina, y/o
j) una mutación silenciosa en el sitio de unión entre el gen prM-E y la estructura principal de PDK-53 del DEN-2 en el nucleótido 453 de adenina a guanina, y/o
k) una mutación en el sitio de unión entre el gen prM-E y la estructura principal de PDK-53 del DEN-2 en los nucleótidos 2381/2382 de timidina-guanina a citosina-citosina que da como resultado un cambio de aminoácido en la posición 762 de valina a alanina, y/o
s) una mutación en el gen C en el nucleótido 396 de adenina a citosina que da como resultado un cambio de aminoácido en la posición 100 de arginina a serina, y/o
t) una mutación silenciosa en el gen E en el nucleótido 1401 de adenina a guanina, y/o
u) una mutación en el gen E en el nucleótido 2027 de citosina a timidina que da como resultado un cambio de aminoácido en la posición 644 de alanina a valina, y/o
v) una mutación en el gen E en el nucleótido 2275 de adenina a citosina que da como resultado un cambio de aminoácido en la posición 727 de metionina a leucina.
En otra realización, TDV-4 comprende, además de las tres mutaciones atenuantes, una o más mutaciones seleccionadas de:
w) una mutación silenciosa en el gen C en el nucleótido 225 de adenina a timidina, y/o
x) una mutación en el gen NS2A en el nucleótido 3674 de adenina a guanina que da como resultado un cambio de aminoácido en la posición 1193 de asparagina a glicina, y/o
y) una mutación en el gen NS2A en el nucleótido 3773 de adenina a una mezcla de adenina/guanina que da como resultado un cambio de aminoácido en la posición 1226 de lisina a una mezcla de lisina/asparagina, y/o z) una mutación silenciosa en el gen NS3 en el nucleótido 5391 de citosina a timidina, y/o
aa) una mutación en el gen NS4A en el nucleótido 6437 de citosina a timidina que da como resultado un cambio de aminoácido en la posición 2114 de alanina a valina, y/o
bb) una mutación silenciosa en el gen NS4B en el nucleótido 7026 de timidina a una mezcla de timidina/citosina y/o
cc) una mutación silenciosa en el gen NS5 en el nucleótido 9750 de adenina a citosina.
En otras realizaciones, TDV-4 comprende, además de las tres mutaciones atenuantes, las mutaciones s), u) y v), preferiblemente las mutaciones s), u), v), c), e), x), y) y aa), incluso más preferiblemente las mutaciones s), u), v), c), e), x), y), aa) y w), incluso más preferiblemente las mutaciones s), u), v), c), e), x), y), aa), w), d), z), bb) y cc), y lo más preferiblemente las mutaciones s), u), v), c), e), x ), y), aa), w), d), z), bb), cc), j), k) y t). Las posiciones de nucleótidos y las posiciones de aminoácidos de TDV-4 se refieren a la secuencia de nucleótidos tal como se muestra en SEQ ID No 7 y la secuencia de aminoácidos tal como se muestra en SEQ ID NO 8.
En una realización preferida, TDV-1 tiene la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO 1, TDV-2 tiene la secuencia de nucleótidos de SeQ ID NO 3, TDV-3 tiene la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO 5 y/o TDV-4 tiene la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO 7. En una realización preferida adicional, TDV-1 tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO 2, TDV-2 tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO 4, TDV-3 tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO 6 y TDV-4 tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO 8. En una realización preferida adicional, TDV-1 tiene una secuencia de nucleótidos que codifica para la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO 2, TDV-2 tiene una secuencia de nucleótidos que codifica para la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO 4, TDV-3 tiene una secuencia de nucleótidos que codifica para la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO 6 y TDV-4 tiene una secuencia de nucleótidos que codifica para la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO 8.
Tabla 4. Secuencias de las cepas del virus TDV
Figure imgf000028_0001
Por tanto, en una realización particularmente preferida, la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento comprende las cepas del virus del dengue vivas atenuadas TDV-1, TDV-2, TDV-3 y TDV-4, en las que TDV-1, TDV-3 y TDV-4 se basan en TDV-2 y comprenden las regiones prM y E de DENV-1, DENV-3 y DENV-4, respectivamente. En otra realización particularmente preferida, t DV-1 se caracteriza por la secuencia de nucleótidos según SEQ ID NO 1 y la secuencia de aminoácidos según SEQ ID NO 2, TDV-2 se caracteriza por la secuencia de nucleótidos según SEQ ID NO 3 y la secuencia de aminoácidos según SEQ ID NO 4, TDV-3 se caracteriza por la secuencia de nucleótidos según SEQ ID NO 5 y la secuencia de aminoácidos según SEQ ID NO 6 y TDV-4 se caracteriza por la secuencia de nucleótidos según SEQ ID NO 7 y la secuencia de aminoácidos según SEQ ID NO 8.
La proteína E de DENV-3 tiene dos aminoácidos menos que la proteína E de DENV-2. Por tanto, los nucleótidos y la estructura principal de aminoácidos codificada de TDV-2 que comienza después de la región E de DENV-3 en el nucleótido 2374 de SEQ ID NO 5 y el aminoácido 760 de SEQ ID NO 6 tienen 6 nucleótidos menos y 2 aminoácidos menos que las posiciones de nucleótidos y aminoácidos de TDV-2 original, respectivamente. Composición de vacuna contra el dengue
La presente invención se refiere, en parte, a una dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue tal como se describe y según la reivindicación 1. La composición de vacuna contra el dengue comprende una composición de virus del dengue tetravalente, también denominada composición de virus del dengue, y excipientes farmacéuticamente aceptables.
Composición de virus del dengue, concentraciones de virus y concentraciones porcentuales
La presente invención se refiere además, en parte, a una dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue, en la que la composición de vacuna contra el dengue comprende una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas:
(i) una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue en una concentración de al menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml,
(ii) una cepa del serotipo 2 del dengue en una concentración de al menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml,
(iii) una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue en una concentración de al menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, y
(iv) una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue en una concentración de al menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml.
En una realización, la composición de vacuna contra el dengue comprende una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas:
(i) una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue en una concentración de al menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml a 3,8 log10 ufp/0,5 ml,
(ii) una cepa del serotipo 2 del dengue en una concentración de al menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml,
(iii) una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue en una concentración de al menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, y
(iv) una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue en una concentración de al menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml o al menos 4,6 log10 ufp/0,5 ml a opcionalmente 6,2 log10 ufp/0,5 ml.
Preferiblemente, la cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue es TDV-1, la cepa del serotipo 2 del dengue es TDV-2, la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue es TDV-3 y la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue es TDV-4.
En una realización, la composición de vacuna contra el dengue comprende una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas, en la que:
(i) la cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue tiene una concentración de
Figure imgf000029_0001
ufp/0,5 ml a 5,3 log10 ufp/0,5 ml,
(ii) la cepa del serotipo 2 del dengue tiene una concentración de 2,7 log10 ufp/0,5 ml a 5,0 log10 ufp/0,5 ml,
(iii) la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue tiene una concentración de 4,0 log10 ufp/0,5 ml a 6.0 log10 ufp/0,5 ml, y
(iv) la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue tiene una concentración de 4,5 log10 ufp/0,5 ml a 6,5 log10 ufp/0,5 ml.
En una realización de este tipo, la composición de vacuna contra el dengue comprende una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas, en la que:
(i) la cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue tiene una concentración de
Figure imgf000029_0002
ufp/0,5 ml a 5.0 log10 ufp/0,5 ml,
(ii) la cepa del serotipo 2 del dengue tiene una concentración de 2,7 log10 ufp/0,5 ml a 4,9 log10 ufp/0,5 ml,
(iii) la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue tiene una concentración de 4,0 log10 ufp/0,5 ml a 5,7 log10 ufp/0,5 ml, y
(iv) la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue tiene una concentración de 4,5 log10 ufp/0,5 ml a 6,2 log10 ufp/0,5 ml.
En una realización de este tipo adicional, la composición de vacuna contra el dengue comprende una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas, en la que:
(i) una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue tiene una concentración de 3,3 log10 ufp/dosis a 5.0 log10 ufp/dosis,
(ii) una cepa del serotipo 2 del dengue tiene una concentración de 2,7 log10 ufp/dosis a 4,9 log10 ufp/dosis, (Ni) una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue tiene una concentración de 4,0 log10 ufp/dosis a 5.7 log10 ufp/dosis, y
(iv) una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue tiene una concentración de 4,5 log10 ufp/dosis a 5.5 log10 ufp/dosis.
En una realización de este tipo adicional, la composición de vacuna contra el dengue comprende una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas, en la que:
(i) una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue tiene una concentración de 3,3 log10 ufp/dosis a 4,1 log10 ufp/dosis
(ii) una cepa del serotipo 2 del dengue tiene una concentración de 2,7 log10 ufp/dosis a 3,6 log10 ufp/dosis, (iii) una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue tiene una concentración de 4,0 log10 ufp/dosis a 4.7 log10 ufp/dosis, y
(iv) una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue tiene una concentración de 4,5 log10 ufp/dosis a 5.3 log10 ufp/dosis.
En una realización de este tipo adicional, la composición de vacuna contra el dengue comprende una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas, en la que:
(i) una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue tiene una concentración de 3,3 log10 ufp/0,5 ml a 3.6 log10 ufp/0,5 ml,
(ii) una cepa del serotipo 2 del dengue tiene una concentración de 2,7 log10 ufp/0,5 ml a 4,0 log10 ufp/0,5 ml, (iii) una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue tiene una concentración de 4,0 log10 ufp/0,5 ml a 4.6 log10 ufp/0,5 ml, y
(iv) una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue tiene una concentración de 4,5 log10 ufp/0,5 ml o 4.6 log10 ufp/0,5 ml a 5,1 log10 ufp/0,5 ml.
En otra realización, la composición de vacuna contra el dengue comprende una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas, en la que:
(i) la cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue tiene una concentración de 4,3 log10 ufp/0,5 ml a 4.4 log10 ufp/0,5 ml,
(ii) la cepa del serotipo 2 del dengue tiene una concentración de 3,7 log10 ufp/0,5 ml a 3,8 log10 ufp/0,5 ml, (iii) la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue tiene una concentración de 4,5 log10 ufp/0,5 ml a 5,0 log10 ufp/0,5 ml, y
(iv) la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue tiene una concentración de 5,5 log10 ufp/0,5 ml a 5.6 log10 ufp/0,5 ml.
En una realización particularmente preferida, la composición de vacuna contra el dengue comprende una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas, en la que:
(i) la cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue tiene una concentración de 4,4 log10 ufp/0,5 ml,
(ii) la cepa del serotipo 2 del dengue tiene una concentración de 3,8 log10 ufp/0,5 ml,
(iii) la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue tiene una concentración de 4,5 log10 ufp/0,5 ml, y
(iv) la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue tiene una concentración de 5,6 log10 ufp/0,5 ml.
En otra realización particularmente preferida, la composición de vacuna contra el dengue comprende una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas, en la que:
(i) la cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue tiene una concentración de 3,6 log10 ufp/0,5 ml,
(ii) la cepa del serotipo 2 del dengue tiene una concentración de 4,0 log10 ufp/0,5 ml,
(iii) la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue tiene una concentración de 4,6 log10 ufp/0,5 ml, y
(iv) la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue tiene una concentración de 5,1 log10 ufp/0,5 ml.
En otra realización preferida, la composición de vacuna contra el dengue comprende una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas, en la que la suma aritmética de los cuatro serotipos es inferior a 6,7 log10 ufp/0,5 ml, preferiblemente inferior a 5,5 log10 ufp/0,5 ml.
En determinadas realizaciones de este tipo, la suma aritmética de los cuatro serotipos es al menos
4.6 log10 ufp/0,5 ml. En una realización preferida, la composición de vacuna contra el dengue comprende una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas, en la que la suma aritmética de los cuatro serotipos está en el intervalo de 4,6 log10 ufp/0,5 ml a 6.7 log10 ufp/0,5 ml, preferiblemente en el intervalo de 4,6 log10 ufp/0,5 ml a 5,5 log10 ufp/0,5 ml.
Preferiblemente, en dichas realizaciones, la cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue es TDV-1, la cepa del serotipo 2 del dengue es TDV-2, la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue es TDV-3 y la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue es TDV-4. Más preferiblemente, TDV-1 se caracteriza por la secuencia de nucleótidos según SEQ ID NO 1 y la secuencia de aminoácidos según SEQ ID NO 2, TDV-2 se caracteriza por la secuencia de nucleótidos según SEQ ID NO 3 y la secuencia de aminoácidos según SEQ ID NO 4, TDV-3 se caracteriza por la secuencia de nucleótidos según SEQ ID NO 5 y la secuencia de aminoácidos según SEQ ID NO 6 y TDV-4 se caracteriza por la secuencia de nucleótidos según SEQ ID NO 7 y la secuencia de aminoácidos según SEQ
ID NO 8.
La presente invención se refiere, en parte, a una dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue, en la que la composición de vacuna contra el dengue comprende una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas:
(i) una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue en una concentración de al menos 3,3 log10 ufp/dosis,
(ii) una cepa del serotipo 2 del dengue en una concentración de al menos 2,7 log10 ufp/dosis,
(iii) una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue en una concentración de al menos 4,0 log10 ufp/dosis, y
(iv) una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue en una concentración de al menos 4,5 log10 ufp/dosis.
En una realización, la composición de vacuna contra el dengue comprende una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas, en la que:
(i) la cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue tiene una concentración de 3,3 log10 ufp/dosis a 5,3 log10 ufp/dosis,
(ii) la cepa del serotipo 2 del dengue tiene una concentración de 2,7 log10 ufp/dosis a 5,0 log10 ufp/dosis,
(iii) la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue tiene una concentración de 4,0 log10 ufp/dosis a 6.0 log10 ufp/dosis, y
(iv) la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue tiene una concentración de 4,5 log10 ufp/dosis a
6,5 log10 ufp/dosis.
En una realización de este tipo, la composición de vacuna contra el dengue comprende una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas, en la que:
(i) la cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue tiene una concentración de 3,3 log10 ufp/dosis a 5.0 log10 ufp/dosis,
(ii) la cepa del serotipo 2 del dengue tiene una concentración de 2,7 log10 ufp/dosis a 4,9 log10 ufp/dosis,
(iii) la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue tiene una concentración de 4,0 log10 ufp/dosis a 5.7 log10 ufp/dosis, y
(iv) la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue tiene una concentración de 4,5 log10 ufp/dosis a 6.2 log10 ufp/dosis.
En una realización de este tipo adicional, la composición de vacuna contra el dengue comprende una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas, en la que:
(i) una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue tiene una concentración de 3,3 log10 ufp/dosis a 5.0 log10 ufp/dosis,
(ii) una cepa del serotipo 2 del dengue tiene una concentración de 2,7 log10 ufp/dosis a 4,9 log10 ufp/dosis, (iii) una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue tiene una concentración de 4,0 log10 ufp/dosis a 5.7 log10 ufp/dosis, y
(iv) una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue tiene una concentración de 4,5 log10 ufp/dosis a 5.5 log10 ufp/dosis.
En una realización de este tipo adicional, la composición de vacuna contra el dengue comprende una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas, en la que:
(i) una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue tiene una concentración de 3,3 log10 ufp/dosis a 4.1 log10 ufp/dosis,
(ii) una cepa del serotipo 2 del dengue tiene una concentración de 2,7 log10 ufp/dosis a 3,6 log10 ufp/dosis, (iii) una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue tiene una concentración de 4,0 log10 ufp/dosis a 4.7 log10 ufp/dosis, y
(iv) una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue tiene una concentración de 4,5 log10 ufp/dosis a 5.3 log10 ufp/dosis.
En una realización de este tipo adicional, la composición de vacuna contra el dengue comprende una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas, en la que:
(i) una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue tiene una concentración de 3,3 log10 ufp/dosis a 3.6 log10 ufp/dosis,
(ii) una cepa del serotipo 2 del dengue tiene una concentración de 2,7 log10 ufp/dosis a 4,0 log10 ufp/dosis, (iii) una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue tiene una concentración de 4,0 log10 ufp/dosis a 4.6 log10 ufp/dosis, y
(iv) una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue tiene una concentración de 4,5 log10 ufp/dosis o 4.6 log10 ufp/dosis a 5,1 log10 ufp/dosis.
En otra realización, la composición de vacuna contra el dengue comprende una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas, en la que:
(i) la cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue tiene una concentración de 4,3 log10 ufp/dosis a 4.4 log10 ufp/dosis,
(ii) la cepa del serotipo 2 del dengue tiene una concentración de 3,7 log10 ufp/dosis a 3,8 log10 ufp/dosis, (iii) la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue tiene una concentración de 4,5 log10 ufp/dosis a 5,0 log10 ufp/dosis, y
(iv) la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue tiene una concentración de 5,5 log10 ufp/dosis a 5.6 log10 ufp/dosis.
En una realización particularmente preferida, la composición de vacuna contra el dengue comprende una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas, en la que:
(i) la cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue tiene una concentración de 4,4 log10 ufp/dosis,
(ii) la cepa del serotipo 2 del dengue tiene una concentración de 3,8 log10 ufp/dosis,
(Ni) la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue tiene una concentración de 4,5 log10 ufp/dosis, y
(iv) la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue tiene una concentración de 5,6 log10 ufp/dosis.
En otra realización particularmente preferida, la composición de vacuna contra el dengue comprende una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas, en la que:
(i) la cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue tiene una concentración de 3,6 log10 ufp/dosis,
(ii) la cepa del serotipo 2 del dengue tiene una concentración de 4,0 log10 ufp/dosis,
(iii) la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue tiene una concentración de 4,6 log10 ufp/dosis, y
(iv) la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue tiene una concentración de 5,1 log10 ufp/dosis.
En otra realización preferida, la composición de vacuna contra el dengue comprende una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas, en la que la suma aritmética de los cuatro serotipos es inferior a 6,7 log10 ufp/dosis, preferiblemente inferior a 5,5 log10 ufp/dosis. En determinadas realizaciones de este tipo, la suma aritmética de los cuatro serotipos es al menos 4,6 log10 ufp/dosis. En una realización preferida, la composición de vacuna contra el dengue comprende una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas, en la que la suma aritmética de los cuatro serotipos está en el intervalo de 4,6 log10 ufp/dosis a 6,7 log10 ufp/dosis, preferiblemente en el intervalo de 4,6 log10 ufp/dosis a 5,5 log10 ufp/dosis.
En la composición de la presente invención, (i), (ii), (iii) y (iv) proporcionan una concentración total de ufp/0,5 ml y, basándose en dicha concentración, la concentración de (iii) es al menos el 10% de la concentración total en ufp/0,5 ml.
En la composición de la presente invención, (i), (ii), (iii) y (iv) proporcionan una concentración total de ufp/0,5 ml y, basándose en dicha concentración total, la concentración de (ii) en ufp/0,5 ml es de menos del 10%, y la concentración de (iv) en ufp/0,5 ml es de al menos el 50%, y la concentración de (i) en ufp/0,5 ml es de al menos el 1%, y la concentración de (iii) en ufp/0,5 ml es de al menos el 10%, o al menos el 12%, o al menos el 14%, o al menos el 16%, o al menos el 18%.
La concentración en la dosis unitaria reconstituida de (iii) en ufp/0,5 ml es de al menos el 10%.
Preferiblemente, en dichas realizaciones, la cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue es TDV-1, la cepa del serotipo 2 del dengue es TDV-2, la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue es TDV-3 y la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue es TDV-4. Más preferiblemente, TDV-1 se caracteriza por la secuencia de nucleótidos según SEQ ID NO 1 y la secuencia de aminoácidos según SEQ ID NO 2, TDV-2 se caracteriza por la secuencia de nucleótidos según SEQ ID NO 3 y la secuencia de aminoácidos según SEQ ID NO 4, TDV-3 se caracteriza por la secuencia de nucleótidos según SEQ ID NO 5 y la secuencia de aminoácidos según SEQ ID NO 6 y TDV-4 se caracteriza por la secuencia de nucleótidos según SEQ ID NO 7 y la secuencia de aminoácidos según SEQ ID NO 8.
La concentración de los diferentes virus del dengue se determina preferiblemente mediante un ensayo de inmunoenfoque conocido en la técnica. Por ejemplo, la concentración puede determinarse mediante un ensayo de inmunoenfoque en el que se aplican diluciones en serie del virus del dengue a monocapas de células adherentes, tales como células Vero. Después de un periodo de tiempo que permite que los virus infecciosos se unan a las células y sean absorbidos por las células, se añade un sustrato de superposición que contiene agentes espesantes, tales como agarosa o carboximetilcelulosa, para evitar la difusión de los virus, de modo que los virus descendientes sólo puedan infectar células adyacentes a las células infectadas originales. Después de un periodo de incubación para permitir la replicación viral, se fijan las células y se tiñen usando anticuerpos monoclonales anti-dengue específicos de serotipo y un anticuerpo secundario, tal como un anticuerpo marcado con fosfatasa alcalina. Los focos se tiñen añadiendo un sustrato adecuado para la enzima unida al anticuerpo secundario, tal como el sustrato para fosfatasa 5-bromo-4-cloro-3-indolil-fosfato/nitroazul de tetrazolio. El número de placas en la placa corresponde a las unidades formadoras de placas del virus en las disoluciones aplicadas a las células. Por ejemplo, una concentración de 1.000 ufp/^l indica que 1 |il de la disolución aplicada a las células contiene suficientes virus para producir 1.000 placas en una monocapa de células.
La composición de vacuna contra el dengue comprende una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas, en la que una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue, una cepa del serotipo 2 del dengue, una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue y una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue proporcionan una concentración total en ufp/0,5 ml. El término “concentración total en ufp/0,5 ml” o “concentración total en ufp/dosis” es la suma de las concentraciones de la cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue, la cepa del serotipo 2 del dengue, la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue y la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue, preferiblemente la suma de las concentraciones de TDV-1, TDV-2, TDV-3 y TDV-4, y se define como el 100% de la concentración del virus del dengue determinada en ufp (unidades formadoras de placa) en 0,5 ml o en una dosis.
En la presente invención, la composición de vacuna contra el dengue comprende una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas, en la que una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue, una cepa del serotipo 2 del dengue, una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue y una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue proporcionan una concentración total en ufp/0,5 ml, en la que, basándose en dicha concentración total, la concentración de una cepa del serotipo 2 del dengue medida en ufp/0,5 ml es de menos del 10% de la concentración total, o menos del 8%, o menos del 6% de la concentración total, y en la que la concentración de una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue medida en ufp/0,5 ml es al menos el 50% o al menos el 60% o al menos el 65% de la concentración total. En una realización, basándose en dicha concentración total, la concentración de una cepa del serotipo 2 del dengue medida en ufp/0,5 ml es del 0,3 al 10% o del 0,5 al 8% de la concentración total y la concentración de la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue medida en ufp/0,5 ml es del 50% al 90% o del 60% al 88% de la concentración total. Esto significa que la concentración de la cepa del serotipo 2 del dengue es menor que la concentración de la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue.
Según la presente invención, la concentración de una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue medida en ufp/0,5 ml es al menos el 1% de la concentración total, y la concentración de una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue medida en ufp/0,5 ml es al menos el 10%, el 12%, el 14%, el 16% o el 18% de la concentración total. En una realización de este tipo, la concentración de una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue medida en ufp/0,5 ml es del 1% al 7% o del 2% al 6% o del 2,0% al 5,0% de la concentración total, y la concentración de una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue medida en ufp/0,5 ml es del 10% al 25% o del 18% al 25% de la concentración total. Esto significa que la concentración de la cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue es menor que la concentración de la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue.
En una realización preferida, la concentración de una cepa del serotipo 2 del dengue, tal como TDV-2, medida en ufp/0,5 ml es de menos del 10% de la concentración total, preferiblemente menos del 6% o menos del 2%, la concentración de una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue, tal como TDV-4, medida en ufp/0,5 ml es al menos el 50% de la concentración total, preferiblemente al menos el 65%, la concentración de una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue, tal como TDV-1, medida en ufp/0,5 ml es al menos el 1% de la concentración total, preferiblemente entre el 1% y el 7% o entre el 2,0% y el 5,0%, y la concentración de una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue, tal como TDV-3, medida en ufp/0,5 ml, es del 10% al 25% o del 18% al 25%.
En una realización preferida adicional, se proporciona una composición de virus del dengue que comprende una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue, una cepa del serotipo 2 del dengue, una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue y una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue, tal como TDV-1, TDV-2, TDV-3 y TDV-4, en la que la concentración de la cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue medida en ufp/0,5 ml es al menos el 1% de la concentración total, preferiblemente entre el 1% y el 7% o entre el 2,0% y el 5,0%, la concentración de la cepa del serotipo 2 del dengue medida en ufp/0,5 ml es de menos del 10% de la concentración total, preferiblemente menos del 6% o menos del 2%, y la concentración de la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue medida en ufp/0,5 ml es de al menos el 10% al 25% o del 18% al 25% de la concentración total. Se prefiere particularmente que la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue tenga la concentración más alta de los cuatro serotipos del dengue.
En una realización preferida adicional, la composición de vacuna contra el dengue comprende una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas, en la que la concentración de la cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue medida en ufp/0,5 ml es del 1% al 7% de la concentración total, la concentración de la cepa del serotipo 2 del dengue medida en ufp/0,5 ml es de menos del 8% de la concentración total, tal como en el intervalo del 1% al 8% de la concentración total, la concentración de la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue medida en ufp/0,5 ml es al menos el 10% de la concentración total, y la concentración de la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue medida en ufp/0,5 ml es al menos el 65% de la concentración total, tal como en el intervalo del 65% al 80%. En determinadas realizaciones de este tipo, la suma aritmética de los cuatro serotipos está en el intervalo de 4,6 log10 ufp/0,5 ml a 6,7 log10 ufp/0,5 ml, preferiblemente en el intervalo de 4,6 log10 ufp/0,5 ml a 5,5 log10 ufp/0,5 ml.
En una realización preferida adicional, la cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue, tal como TDV-1, y la cepa del serotipo 2 del dengue, tal como TDV-2, están presentes cada una en una concentración, basándose en la concentración total en ufp/0,5 ml, que está dentro de 5 puntos porcentuales entre sí y/o, juntas, son menos del 10% de la concentración total en ufp/0,5 ml. En determinadas realizaciones de este tipo, la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue, tal como TDV-3, es preferiblemente al menos aproximadamente el 10% de la concentración total en ufp/0,5 ml y, más preferiblemente, la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue, tal como TDV-4, es al menos aproximadamente el 70% de la concentración total en ufp/0,5 ml. En determinadas realizaciones de este tipo, la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue, tal como TDV-4, representa la concentración más alta en la composición de los cuatro serotipos, preferiblemente con al menos aproximadamente el 70% de la concentración total en ufp/0,5 ml, la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue, tal como TDV-3, representa la segunda concentración más alta en la composición de los cuatro serotipos, preferiblemente con al menos aproximadamente el 10% de la concentración total en ufp/0,5 ml, y la cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue, tal como TDV-1, y la cepa del serotipo 2 del dengue, tal como TDV-2, representan cada una concentraciones más bajas que la concentración de la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue, tal como TDV-3, y opcionalmente, juntas, representan menos de aproximadamente el 10% de la concentración total en ufp/0,5 ml.
Preferiblemente, en dichas realizaciones, la cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue es TDV-1, la cepa del serotipo 2 del dengue es TDV-2, la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue es TDV-3 y la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue es TDV-4. Más preferiblemente, TDV-1 se caracteriza por la secuencia de nucleótidos según SEQ ID NO 1 y la secuencia de aminoácidos según SEQ ID NO 2, TDV-2 se caracteriza por la secuencia de nucleótidos según SEQ ID NO 3 y la secuencia de aminoácidos según SEQ ID NO 4, TDV-3 se caracteriza por la secuencia de nucleótidos según SEQ ID NO 5 y la secuencia de aminoácidos según SEQ ID NO 6 y TDV-4 se caracteriza por la secuencia de nucleótidos según SEQ ID NO 7 y la secuencia de aminoácidos según SEQ ID NO 8.
Según una realización adicional, la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue, preferiblemente TDV-4, tiene la concentración más alta en la composición de vacuna contra el dengue, seguida de la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue, preferiblemente TDV-3, seguida de la cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue, preferiblemente TDV-1, seguida de la cepa del serotipo 2 del dengue, preferiblemente TDV-2. Se prefiere particularmente que la cepa del serotipo 2 del dengue tenga la concentración más baja de las cuatro cepas presentes en la composición de vacuna contra el dengue.
Siempre que se haga referencia a una concentración/0,5 ml, esto no limita el volumen de la dosis unitaria descrita en el presente documento a 0,5 ml. 0,5 ml es el volumen de referencia para la determinación de las concentraciones de las cepas del virus en la composición en ufp/ml. El volumen y/o la cantidad por unidad de dosis se describe en el capítulo respectivo.
Excipientes farmacéuticamente aceptables
La presente invención se refiere, en parte, a una dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue, en la que la composición de vacuna contra el dengue comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En una realización, la composición de vacuna contra el dengue comprende un azúcar no reductor, un tensioactivo, una proteína y una sal inorgánica. Preferiblemente, el azúcar no reductor es trehalosa, el tensioactivo es poloxámero 407, la proteína es albúmina sérica humana y la sal inorgánica es cloruro de sodio. En una realización, la dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue comprende los siguientes excipientes farmacéuticamente aceptables:
- desde aproximadamente el 10% p/v hasta aproximadamente el 20% p/v de a,a-trehalosa dihidratada o una cantidad equimolar de otras formas de a,a-trehalosa,
- desde aproximadamente el 0,5% p/v hasta aproximadamente el 1,5% p/v de poloxámero 407,
- desde aproximadamente el 0,05% p/v hasta aproximadamente el 2% p/v de albúmina sérica humana, y - desde aproximadamente 70 mM hasta 140 mM de cloruro de sodio.
En una realización, la dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue comprende los siguientes excipientes farmacéuticamente aceptables cuando se mide en 0,5 ml:
- desde aproximadamente el 10% p/v hasta aproximadamente el 20% p/v de a,a-trehalosa o una cantidad equimolar de otras formas de a,a-trehalosa,
- desde aproximadamente el 0,5% p/v hasta aproximadamente el 1,5% p/v de poloxámero 407,
- desde aproximadamente el 0,05% p/v hasta aproximadamente el 2% p/v de albúmina sérica humana, y - desde aproximadamente 70 mM hasta 140 mM de cloruro de sodio, y preferiblemente
- tiene un pH de 7 a 8,5.
En una realización, la dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue comprende los siguientes excipientes farmacéuticamente aceptables cuando se mide en 0,5 ml:
- desde aproximadamente 143 mg/ml hasta aproximadamente 185 mg/ml de a,a-trehalosa dihidratada o una cantidad equimolar de otras formas de a,a-trehalosa,
- desde aproximadamente 9,1 mg/ml hasta aproximadamente 12,4 mg/ml de poloxámero 407,
- desde aproximadamente 0,88 mg/ml hasta aproximadamente 1,32 mg/ml de albúmina sérica humana, y - desde aproximadamente 70 mM hasta 140 mM de cloruro de sodio, y preferiblemente
- tiene un pH de 7 a 8,5.
En una realización preferida, la dosis unitaria liofilizada de la invención tal como se describe en el presente documento comprende los siguientes excipientes farmacéuticamente aceptables:
- aproximadamente el 15% p/v de a,a-trehalosa dihidratada,
- aproximadamente el 1% p/v de poloxámero 407,
- aproximadamente el 0,1% p/v de albúmina sérica humana, y
- aproximadamente 100 mM de cloruro de sodio.
En una realización preferida, la dosis unitaria liofilizada de la invención tal como se describe en el presente documento comprende los siguientes excipientes farmacéuticamente aceptables cuando se mide en 0,5 ml: - aproximadamente el 15% p/v de a,a-trehalosa,
- aproximadamente el 1% p/v de poloxámero 407,
- aproximadamente el 0,1% p/v de albúmina sérica humana, y
- aproximadamente 100 mM de cloruro de sodio.
En una realización preferida, la dosis unitaria liofilizada de la invención tal como se describe en el presente documento comprende los siguientes excipientes farmacéuticamente aceptables:
- aproximadamente 82,9 mg de a,a-trehalosa dihidratada,
- aproximadamente 5 mg de poloxámero 407,
- aproximadamente 0,5 mg de albúmina sérica humana, y
- aproximadamente 50 |imol de cloruro de sodio.
En una realización preferida, la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento comprende los siguientes excipientes farmacéuticamente aceptables:
- aproximadamente el 15% p/v de a,a-trehalosa dihidratada,
- aproximadamente el 1% p/v de poloxámero 407,
- aproximadamente el 0,1% p/v de albúmina sérica humana, y
- aproximadamente 137 mM de cloruro de sodio, y preferiblemente
- tiene un pH de 7 a 8,5.
En una realización preferida, la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento comprende los siguientes excipientes farmacéuticamente aceptables cuando se mide en 0,5 ml: - aproximadamente el 15% p/v de a,a-trehalosa,
- aproximadamente el 1% p/v de poloxámero 407,
- aproximadamente el 0,1% p/v de albúmina sérica humana, y preferiblemente
- aproximadamente 137 mM de cloruro de sodio, y preferiblemente
- tiene un pH de 7 a 8,5.
En una realización preferida, la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento comprende los siguientes excipientes farmacéuticamente aceptables:
- aproximadamente 82,9 mg de a,a-trehalosa dihidratada,
- aproximadamente 5 mg de poloxámero 407,
- aproximadamente 0,5 mg de albúmina sérica humana, y preferiblemente
- aproximadamente 68,5 |imol de cloruro de sodio, y preferiblemente
- tiene un pH de 7 a 8,5.
La albúmina sérica humana puede ser una albúmina sérica humana nativa o recombinante (rHSA). El poloxámero 407 puede ser, por ejemplo, Pluronic F127.
En una realización, la dosis unitaria comprende además un tampón. El tampón puede ser solución salina tamponada con fosfato (PBS). El tampón puede incluir al menos uno de cloruro de sodio (NaCl), dihidrogenofosfato de monosodio (NaH2PO4), hidrogenofosfato de disodio (Na2HPO4), cloruro de potasio (KCI) y dihidrogenofosfato de potasio (KH2PO4). En una realización preferida, el tampón puede incluir hidrogenofosfato de disodio (Na2HPO4), cloruro de potasio (KCI) y dihidrogenofosfato de potasio (KH2PO4). El tampón puede tener un pH en el intervalo de 7,0 a 8,5 a 25°C.
Dosis unitaria
La presente invención según la reivindicación 1 se refiere, en parte, a una dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue que comprende una composición de virus del dengue tetravalente tal como se describe en el presente documento y excipientes farmacéuticamente aceptables tal como se describe en el presente documento.
La presente invención se refiere, en parte, a una dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue tal como se describió anteriormente de
(i) una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue con una concentración de al menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml, (ii) una cepa del serotipo 2 del dengue con una concentración de al menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml,
(iii) una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue con una concentración de al menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, y (iv) una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue con una concentración de al menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml. Preferiblemente, la cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue es TDV-1, la cepa del serotipo 2 del dengue es TDV-2, la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue es TDV-3 y la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue es TDV-4. Más preferiblemente, TDV-1 se caracteriza por la secuencia de nucleótidos según SEQ ID NO 1 y la secuencia de aminoácidos según SEQ ID NO 2, TDV-2 se caracteriza por la secuencia de nucleótidos según SEQ ID NO 3 y la secuencia de aminoácidos según SEQ ID NO 4, TDV-3 se caracteriza por la secuencia de nucleótidos según SEQ ID NO 5 y la secuencia de aminoácidos según SEQ ID NO 6 y TDV-4 se caracteriza por la secuencia de nucleótidos según SEQ ID NO 7 y la secuencia de aminoácidos según SEQ ID NO 8.
La dosis unitaria está liofilizada. En una realización de este tipo, la dosis unitaria liofilizada se obtiene sometiendo a liofilización un volumen de 0,5 ml de la composición de vacuna contra el dengue acuosa producida combinando excipientes farmacéuticamente aceptables tal como se describe en el presente documento y la composición de vacuna contra el dengue tal como se describe en el presente documento que comprende las cuatro cepas del virus del dengue, en particular TDV-1 a TDV-4. En una realización preferida, el contenido de humedad residual tal como se determina mediante la determinación de Karl Fischer es igual o inferior al 5,0%, preferiblemente igual o inferior al 3%.
En otra realización, la dosis unitaria está reconstituida. La dosis unitaria reconstituida se obtiene sometiendo a reconstitución la dosis unitaria liofilizada con un diluyente farmacéuticamente aceptable, preferiblemente antes de la administración de la vacuna contra el dengue. En una realización de este tipo, la reconstitución se realizará mediante la adición de un diluyente farmacéuticamente aceptable, tal como agua para inyección, solución salina tamponada con fosfato o una disolución acuosa de cloruro de sodio, a la dosis unitaria liofilizada. En una realización, se añade una disolución acuosa de cloruro de sodio, tal como una disolución acuosa de cloruro de sodio 37 mM, a la dosis unitaria liofilizada para su reconstitución. En una realización de este tipo, la dosis unitaria liofilizada se reconstituirá con de 0,3 a 0,8 ml, o de 0,4 a 0,7 ml, o 0,5 ml de diluyente. En una realización preferida, la dosis unitaria liofilizada se reconstituye con de 0,3 a 0,8 ml, de 0,4 a 0,7 ml, o 0,5 ml de disolución acuosa de cloruro de sodio 37 mM. En una realización más preferida, la dosis unitaria liofilizada se reconstituye con 0,5 ml de disolución acuosa de cloruro de sodio 37 mM. La dosis unitaria reconstituida puede administrarse posteriormente por vía subcutánea.
Se prefiere que la dosis unitaria en forma liofilizada sea el producto final después de la fabricación de la dosis unitaria y la forma de almacenamiento de la dosis unitaria, en la que la dosis unitaria en forma reconstituida se prepara antes de la administración de la dosis unitaria a un sujeto.
Además, la presente invención se refiere, en parte, a una dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue, que comprende:
una composición de virus tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas, en la que la dosis unitaria está liofilizada y, tras la reconstitución con 0,5 ml de un diluyente farmacéuticamente aceptable, comprende:
(i) una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue, en una concentración de al menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml, (ii) una cepa del serotipo 2 del dengue, en una concentración de al menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml,
(iii) una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue, en una concentración de al menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, y (iv) una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue, en una concentración de al menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml. En la presente invención, la dosis unitaria reconstituida tiene un volumen de, por ejemplo, 0,5 ml, en la que, tras la reconstitución con un diluyente farmacéuticamente aceptable, (i), (ii), (iii) y (iv) proporcionan una concentración total de ufp/0,5 ml y, basándose en dicha concentración, la concentración de (iii) es al menos el 10% de la concentración total en ufp/0,5 ml.
En la presente invención, la dosis unitaria reconstituida tiene un volumen de, por ejemplo, 0,5 ml, en la que, tras la reconstitución con un diluyente farmacéuticamente aceptable, (i), (ii), (iii) y (iv) proporcionan una concentración total de ufp/0,5 ml y, basándose en dicha concentración total, la concentración de (ii) en ufp/0,5 ml es de menos del 10%, y la concentración de (iv) en ufp/0,5 ml es de al menos el 50%, y la concentración de (i) en ufp/0,5 ml es de al menos el 1%, y la concentración de (iii) en ufp/0,5 ml es de al menos el 10%, o al menos el 12%, o al menos el 14%, o al menos el 16%, o al menos el 18%.
Según la presente invención, en la dosis unitaria reconstituida, la concentración de (iii) en ufp/0,5 ml es de al menos el 10%.
La presente invención se refiere a una dosis unitaria liofilizada de una composición de vacuna contra el dengue que comprende, tras la reconstitución con 0,5 ml de un diluyente farmacéuticamente aceptable, una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue con una concentración de al menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml, una cepa del serotipo 2 del dengue con una concentración de al menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml, una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue con una concentración de al menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml y una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue con una concentración de al menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml, y excipientes farmacéuticamente aceptables tal como se describe en el presente documento, en la que la dosis unitaria se formula preferiblemente en 0,5 ml antes de la liofilización. Preferiblemente, la cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue es TDV-1, la cepa del serotipo 2 del dengue es TDV-2, la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue es TDV-3 y la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue es TDV-4. Más preferiblemente, TDV-1 se caracteriza por la secuencia de nucleótidos según SEQ ID NO 1 y la secuencia de aminoácidos según SEQ ID NO 2, TDV-2 se caracteriza por la secuencia de nucleótidos según SEQ ID NO 3 y la secuencia de aminoácidos según SEQ ID NO 4, TDV-3 se caracteriza por la secuencia de nucleótidos según SEQ ID NO 5 y la secuencia de aminoácidos según SEQ ID NO 6 y TDV-4 se caracteriza por la secuencia de nucleótidos según SEQ ID NO 7 y la secuencia de aminoácidos según SEQ ID NO 8.
En una realización de este tipo, la dosis unitaria liofilizada se obtiene liofilizando 0,5 ml de una composición de vacuna contra el dengue que comprende una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue en una concentración de 3,3 log10 ufp/dosis a 5,0 log10 ufp/0,5 ml, una cepa del serotipo 2 del dengue en una concentración de 2.7 log10 ufp/dosis a 4,9 log10 ufp/0,5 ml, una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue en una concentración de 4,0 log10 ufp/dosis a 5,7 log10 ufp/0,5 ml y una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue en una concentración de 4,5 log10 ufp/dosis a 5,5 log10 ufp/0,5 ml, y excipientes farmacéuticamente aceptables tal como se describe en el presente documento. Preferiblemente, la cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue es TDV-1, la cepa del serotipo 2 del dengue es TDV-2, la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue es TDV-3 y la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue es TDV-4.
En una realización de este tipo, la dosis unitaria liofilizada se obtiene liofilizando 0,5 ml de una composición de vacuna contra el dengue que comprende una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue en una concentración de 3,3 log10 ufp/0,5 ml a 3,6 log10 ufp/0,5 ml, una cepa del serotipo 2 del dengue en una concentración de 2.7 log10 ufp/0,5 ml a 4,0 log10 ufp/0,5 ml, una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue en una concentración de 4,0 log10 ufp/0,5 ml a 4,6 log10 ufp/0,5 ml y una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue en una concentración de 4,5 log10 ufp/0,5 ml o 4,6 log10 ufp/0,5 ml a 5,1 log10 ufp/0,5 ml, y excipientes farmacéuticamente aceptables tal como se describe en el presente documento. Preferiblemente, la cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue es TDV-1, la cepa del serotipo 2 del dengue es TDV-2, la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue es TDV-3 y la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue es TDV-4.
En determinadas realizaciones, la dosis unitaria liofilizada se refiere a 0,5 ml antes de la liofilización, en la que TDV-2 y TDV-4 están presentes en determinadas cantidades relativas, basándose en la concentración total de TDV-1, TDV-2, TDV-3 y TDV-4 en ufp/0,5 ml, y la concentración de TDV-2 medida en ufp/0,5 ml es de menos del 10%, menos del 8% o menos del 6% y la concentración de TDV-4 medida en ufp/0,5 ml es de al menos el 50% o al menos el 65%. En algunas de estas realizaciones, la concentración de TDV-1 medida en ufp/0,5 ml es de al menos el 1% y/o la concentración de TDV-3 medida en ufp/0,5 ml es de al menos el 10%, el 12%, el 14%, el 16% o al menos el 18%.
En determinadas realizaciones, la dosis unitaria reconstituida tiene un volumen de 0,5 ml, y TDV-2 y TDV-4 están presentes en determinadas cantidades relativas, basándose en la concentración total de TDV-1, t DV-2, TDV-3 y TDV-4 en ufp/0,5 ml, y la concentración de TDV-2 medida en ufp/0,5 ml es de menos del 10%, menos del 8% o menos del 6% y la concentración de TDV-4 medida en ufp/0,5 ml es de al menos el 50% o al menos el 65%. En algunas de estas realizaciones, la concentración de TDV-1 medida en ufp/0,5 ml es de al menos el 1% y/o la concentración de TDV-3 medida en ufp/0,5 ml es de al menos el 10%, el 12%, el 14%, el 16% o al menos el 18%.
En una realización preferida adicional, la dosis unitaria reconstituida tiene un volumen de 0,5 ml y comprende una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas, en la que la concentración de la cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue medida en ufp/0,5 ml es del 1% al 7% de la concentración total, la concentración de la cepa del serotipo 2 del dengue medida en ufp/0,5 ml es de menos del 8% de la concentración total, tal como en el intervalo del 1% al 8% de la concentración total, la concentración de la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue medida en ufp/0,5 ml es al menos el 10% de la concentración total, y la concentración de la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue medida en ufp/0,5 ml es al menos el 65% de la concentración total, tal como en el intervalo del 65% al 80%. En determinadas realizaciones de este tipo, la suma aritmética de los cuatro serotipos está en el intervalo de 4,6 log10 ufp/0,5 ml a 6,7 log10 ufp/0,5 ml, preferiblemente en el intervalo de 4,6 log10 ufp/0,5 ml a 5,5 log10 ufp/0,5 ml.
En una realización preferida adicional, la dosis unitaria reconstituida tiene un volumen de 0,5 ml y comprende una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas, en la que la cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue, tal como TDV-1, y la cepa del serotipo 2 del dengue, tal como TDV-2, están presentes cada una en una concentración, basándose en la concentración total en ufp/0,5 ml, que está dentro de 5 puntos porcentuales entre sí y/o, juntas, son menos del 10% de la concentración total en ufp/0,5 ml. En determinadas realizaciones de este tipo, la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue, tal como TDV-3, es preferiblemente al menos aproximadamente el 10% de la concentración total en ufp/0,5 ml y, más preferiblemente, la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue, tal como TDV-4, es al menos aproximadamente el 70% de la concentración total en ufp/0,5 ml. En determinadas realizaciones de este tipo, la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue, tal como TDV-4, representa la concentración más alta en la composición de los cuatro serotipos, preferiblemente con al menos aproximadamente el 70% de la concentración total en ufp/0,5 ml, la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue, tal como TDV-3, representa la segunda concentración más alta en la composición de los cuatro serotipos, preferiblemente con al menos aproximadamente el 10% de la concentración total en ufp/0,5 ml, y la cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue, tal como TDV-1, y la cepa del serotipo 2 del dengue, tal como TDV-2, representan cada una concentraciones más bajas que la concentración de la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue, tal como TDV-3, y opcionalmente, juntas, representan menos del 10% de la concentración total en ufp/0,5 ml.
La dosis unitaria liofilizada reconstituida en 0,5 ml proporcionará las concentraciones anteriores para los cuatro serotipos del dengue. Si bien la dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue tal como se describe en el presente documento se refiere a las concentraciones de los serotipos del dengue en 0,5 ml, la dosis unitaria liofilizada puede reconstituirse con otros volúmenes de un diluyente farmacéuticamente aceptable, tal como una disolución acuosa de cloruro de sodio, sin cambiar la cantidad absoluta de virus administrada o las razones de los virus entre sí.
En determinadas realizaciones, la dosis unitaria liofilizada de la invención se prepara a partir de una disolución que comprende un azúcar no reductor, un tensioactivo, una proteína y una sal inorgánica.
En determinadas realizaciones, la dosis unitaria liofilizada de la invención se prepara a partir de una disolución que comprende trehalosa, poloxámero 407, albúmina sérica humana y cloruro de sodio.
En determinadas realizaciones, la dosis unitaria liofilizada de la invención se prepara a partir de una disolución que comprende de aproximadamente el 10% p/v a aproximadamente el 20% p/v de a,a-trehalosa dihidratada o una cantidad equimolar de otras formas de a,a-trehalosa, desde aproximadamente el 0,5% p/v hasta aproximadamente el 1,5% p/v de poloxámero 407, desde aproximadamente el 0,05% p/v hasta aproximadamente el 2% p/v de albúmina sérica humana y de aproximadamente 70 mM a aproximadamente 120 mM de cloruro de sodio.
En realizaciones preferidas, la dosis unitaria liofilizada de la invención tal como se describe en el presente documento se prepara a partir de una disolución que comprende aproximadamente el 15% p/v de a,a-trehalosa dihidratada, aproximadamente el 1% p/v de poloxámero 407, aproximadamente el 0,1% p/v de albúmina sérica humana y aproximadamente 100 mM de cloruro de sodio.
En una realización, la disolución a partir de la cual se prepara la dosis unitaria liofilizada comprende además un tampón. El tampón puede ser solución salina tamponada con fosfato (PBS). El tampón puede incluir al menos uno de cloruro de sodio (NaCl), dihidrogenofosfato de monosodio (NaH2PO4), hidrogenofosfato de disodio (Na2HPO4), cloruro de potasio (KCI) y dihidrogenofosfato de potasio (KH2PO4). En una realización preferida, el tampón puede incluir hidrogenofosfato de disodio (Na2HPO4), cloruro de potasio (KCI) y dihidrogenofosfato de potasio (KH2PO4). El tampón puede tener un pH en el intervalo de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 8,5 a 25°C o un pH de aproximadamente 6,8 a aproximadamente 7,6 a 25°C, preferiblemente un pH de aproximadamente 7,2 a 25°C.
En realizaciones preferidas, la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento comprende aproximadamente el 15% p/v de a,a-trehalosa dihidratada, aproximadamente el 1% p/v de poloxámero 407, aproximadamente el 0,1% p/v de albúmina sérica humana y aproximadamente 137 mM de cloruro de sodio. La dosis unitaria reconstituida puede tener un pH de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 8,5 a 25°C, preferiblemente un pH de aproximadamente 7,2 a 25°C.
La dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento activa múltiples ramas del sistema inmunitario, tales como los anticuerpos neutralizantes, la inmunidad celular y los anticuerpos anti-NS1, en poblaciones de sujetos tanto seronegativas como seropositivas o en sujetos tanto seronegativos como seropositivos. Por tanto, la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento protege contra la enfermedad del dengue a las poblaciones de sujetos o a los sujetos tanto seronegativos como seropositivos para el dengue.
En una realización no reivindicada, una dosis unitaria está presente en un recipiente, preferiblemente un vial, y dicha dosis unitaria se administra a un sujeto después de la reconstitución. En una realización, puede estar presente más de una dosis unitaria de la composición de vacuna contra el dengue en un recipiente, preferiblemente un vial, de modo que con el contenido de un recipiente, preferiblemente un vial, puede vacunarse a más de un sujeto. En una realización, el recipiente que comprende más de una dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento se usa para proporcionar la dosis unitaria reconstituida que va a usarse en los métodos de la invención tal como se describe en el presente documento.
En determinadas realizaciones no reivindicadas, el recipiente que comprende la dosis unitaria de la invención forma parte de un kit. Por tanto, la invención se refiere, en parte, a un kit para preparar una dosis unitaria reconstituida que comprende una dosis unitaria liofilizada de la presente invención tal como se describe en el presente documento y un diluyente farmacéuticamente aceptable para la reconstitución.
En determinadas realizaciones no reivindicadas, el diluyente para la reconstitución se proporciona en un recipiente, preferiblemente un vial, o una jeringa precargada. En algunas realizaciones, el diluyente para la reconstitución se selecciona de agua para inyección, solución salina tamponada con fosfato o una disolución acuosa de cloruro de sodio. En una realización preferida, el diluyente para la reconstitución es cloruro de sodio de 30 a 40 mM, tal como cloruro de sodio 37 mM.
En determinadas realizaciones no reivindicadas, el kit puede comprender además una vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D. En algunas realizaciones, la vacuna contra la fiebre amarilla puede estar en un recipiente separado, tal como un vial. En otra realización no reivindicada, la vacuna contra la fiebre amarilla y la dosis unitaria de la invención pueden estar en el mismo recipiente. La invención abarca, en parte, una vacuna combinada contra el dengue/fiebre amarilla, en la que la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento se combina con una vacuna contra la fiebre amarilla. Una vacuna combinada contra el dengue/fiebre amarilla de este tipo comprende la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y una vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D, en la misma formulación. En determinadas realizaciones no reivindicadas, la invención se refiere a un kit que comprende una vacuna combinada contra el dengue/fiebre amarilla de este tipo y una dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento.
En determinadas realizaciones no reivindicadas, el kit puede comprender además una vacuna contra la hepatitis A, tal como HAVRIX® o VAQTA®. En algunas realizaciones, la vacuna contra la hepatitis A puede estar en un recipiente separado, tal como un vial. En otra realización, la vacuna contra la hepatitis A y la dosis unitaria de la invención pueden estar en el mismo recipiente. La invención abarca, en parte, una vacuna combinada contra el dengue/hepatitis A, en la que la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento se combina con una vacuna contra la hepatitis A. Una vacuna combinada contra el dengue/hepatitis A de este tipo comprende la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y una vacuna contra la hepatitis A, tal como HAVRIX® o VAQTA®, en la misma formulación. En determinadas realizaciones no reivindicadas, la invención se refiere a un kit que comprende una vacuna combinada contra el dengue/hepatitis A de este tipo y una dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento.
En determinadas realizaciones no reivindicadas, el kit puede comprender además una vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9. En algunas realizaciones, la vacuna contra el VPH puede estar en un recipiente separado, tal como un vial. En otra realización no reivindicada, la vacuna contra el VPH y la dosis unitaria de la invención pueden estar en el mismo recipiente. La invención abarca, en parte, una vacuna combinada contra el dengue/VPH, en la que la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento se combina con una vacuna contra el VPH. Una vacuna combinada contra el dengue/VPH de este tipo comprende la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y una vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9, en la misma formulación. En determinadas realizaciones no reivindicadas, la invención se refiere a un kit que comprende una vacuna combinada contra el dengue/VPH de este tipo y una dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento.
En determinadas realizaciones no reivindicadas, el kit puede comprender además una vacuna MMR, tal como M-M-R® II. En algunas realizaciones no reivindicadas, la vacuna MMR puede estar en un recipiente separado, tal como un vial. En otra realización no reivindicada, la vacuna MMR y la dosis unitaria de la invención pueden estar en el mismo recipiente. La invención abarca, en parte, una vacuna combinada contra el dengue/MMR, en la que la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento se combina con una vacuna MMR. Una vacuna combinada contra el dengue/MMR de este tipo comprende la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y una vacuna MMR, tal como M-M-R® II, en la misma formulación. En determinadas realizaciones no reivindicadas, la invención se refiere a un kit que comprende una vacuna combinada contra el dengue/MMR de este tipo y una dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento.
En determinadas realizaciones no reivindicadas, el kit puede comprender además una vacuna Tdap, en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), tal como BOOSTRIX®. En algunas realizaciones no reivindicadas, la vacuna Tdap puede estar en un recipiente separado, tal como un vial. En otra realización no reivindicada, la vacuna Tdap y la dosis unitaria de la invención pueden estar en el mismo recipiente. La invención abarca, en parte, una vacuna combinada contra el dengue/Tdap, en la que la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento se combina con una vacuna Tdap. Una vacuna combinada contra el dengue/Tdap de este tipo comprende la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y una vacuna Tdap, en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), tal como BOOSTRIX®, en la misma formulación. En determinadas realizaciones no reivindicadas, la invención se refiere a un kit que comprende una vacuna combinada contra el dengue/Tdap de este tipo y una dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento.
En determinadas realizaciones no reivindicadas, el kit puede comprender además una vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®. En algunas realizaciones no reivindicadas, la vacuna DTaP/IPV/Hib puede estar en un recipiente separado, tal como un vial. En otra realización no reivindicada, la vacuna DTaP/IPV/Hib y la dosis unitaria de la invención pueden estar en el mismo recipiente. La invención abarca, en parte, una vacuna combinada contra el dengue/DTaP/IPV/Hib, en la que la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento se combina con una vacuna DTaP/IPV/Hib. Una vacuna combinada contra el dengue/DTaP/IPV/Hib de este tipo comprende la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y una vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, en la misma formulación. En determinadas realizaciones no reivindicadas, la invención se refiere a un kit que comprende una vacuna combinada contra el dengue/DTaP/IPV/Hib de este tipo y una dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento.
Vacuna contra la fiebre amarilla
YF-VAX®, una vacuna contra la fiebre amarilla de Sanofi, para uso subcutáneo, se prepara cultivando la cepa YF-17D del virus de la fiebre amarilla en embriones de pollo vivos libres del virus de la leucosis aviar (libres de VLA). La vacuna contiene sorbitol y gelatina como estabilizador y está liofilizada. No se añade ningún conservante. YF-VAX se formula para contener no menos de 4,74 log10 ufp por dosis de 0,5 ml durante la vida útil del producto.
Vacuna contra la hepatitis A
HAVRIX®, una vacuna contra la hepatitis A de GlaxoSmithKline, es una suspensión estéril de virus inactivado para administración intramuscular. El virus (la cepa HM175) se propaga en células diploides humanas MRC-5. Después de retirar el medio de cultivo celular, las células se lisan para formar una suspensión. Esta suspensión se purifica mediante procedimientos de ultrafiltración y cromatografía de permeación en gel. El tratamiento de este lisado con formalina garantiza la inactivación viral. La actividad del antígeno viral se referencia con respecto a un patrón usando un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) y, por tanto, se expresa en cuanto a unidades de ELISA (U.EL.). Cada dosis de 1 ml para adultos (> 18 años) de vacuna contiene 1440 U.EL. de antígeno viral, adsorbido en 0,5 mg de aluminio como hidróxido de aluminio. Cada dosis de 0,5 ml para niños y adolescentes (de 12 meses hasta 18 años) de vacuna contiene 720 U.EL. de antígeno viral, adsorbido en 0,25 mg de aluminio como hidróxido de aluminio. HAVRIX® contiene los siguientes excipientes: complemento de aminoácidos (0,3% p/v) en solución salina tamponada con fosfato y polisorbato 20 (0,05 mg/ml). Desde el procedimiento de fabricación, HAVRIX® también contiene proteínas celulares MRC-5 residuales (no más de 5 |ig/ml), formalina (no más de 0,1 mg/ml) y sulfato de neomicina (no más de 40 ng/ml), un antibiótico aminoglicósido incluido en los medios de crecimiento celular. HAVRIX® está formulada sin conservantes.
VAQTA®, una vacuna contra la hepatitis A de Merck Sharp & Dohme Corp., es una vacuna de virus completo inactivado derivada del virus de la hepatitis A cultivado en cultivo celular en fibroblastos diploides MRC-5 humanos. Contiene virus inactivado de una cepa, que originalmente se derivó de pases en serie adicionales de una cepa atenuada comprobada. El virus se cultiva, se recoge, se purifica mediante una combinación de técnicas físicas y de cromatografía de líquidos de alta resolución desarrolladas en los laboratorios de investigación de Merck, se inactiva con formalina y luego se adsorbe en sulfato de hidroxifosfato de aluminio amorfo. VAQTA® es una suspensión estéril para inyección intramuscular. Un mililitro de la vacuna contiene aproximadamente 50 U de antígeno del virus de la hepatitis A, que se purifica y se formula sin conservantes. Dentro de los límites de la variabilidad del ensayo actual, la dosis de 50 U de VAQTA® contiene menos de 0,1 |ig de proteína no viral, menos de 4 x 10-6 |ig de ADN, menos de 10-4 |ig de albúmina bovina y menos de 0,8 |ig de formaldehído. Otros residuos químicos del procedimiento se encuentran en menos de 10 partes por billón (ppb), incluyendo neomicina. Cada dosis pediátrica de 0,5 ml contiene 25 U de antígeno del virus de la hepatitis A y se adsorbe en aproximadamente 0,225 mg de aluminio proporcionado como sulfato de hidroxifosfato de aluminio amorfo y 35 |ig de borato de sodio como estabilizador de pH, en cloruro de sodio al 0,9%. Cada dosis de 1 ml para adultos contiene 50 U de antígeno del virus de la hepatitis A y se adsorbe en aproximadamente 0,45 mg de aluminio proporcionado como sulfato de hidroxifosfato de aluminio amorfo y 70 |ig de borato de sodio como estabilizador de pH, en cloruro de sodio al 0,9%.
Vacuna contra el VPH
GARDASIL® 9, una vacuna contra el VPH de Merck, es una vacuna nonavalente recombinante no infecciosa preparada a partir de partículas similares a virus (VLP) purificadas de la proteína de la cápside principal (L1) de los serotipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58 del VPH. Las proteínas L1 se producen mediante fermentaciones separadas usando Saccharomyces cerevisiae recombinante y se autoensamblan en las VLP. El procedimiento de fermentación implica el crecimiento de S. cerevisiae en medios de fermentación definidos químicamente que incluyen vitaminas, aminoácidos, sales minerales e hidratos de carbono. Las VLP se liberan de las células de levadura por ruptura celular y se purifican mediante una serie de métodos químicos y físicos. Las VLP purificadas se adsorben en un adyuvante que contiene aluminio preformado (sulfato de hidroxifosfato de aluminio amorfo o AAHS). La vacuna de VLP nonavalente contra el VPH es una suspensión líquida estéril que se prepara combinando las VLP adsorbidas de cada serotipo del VPH y cantidades adicionales del adyuvante que contiene aluminio y el tampón de purificación final. GARDASIL® 9 es una suspensión estéril para administración intramuscular. Cada dosis de 0,5 ml contiene aproximadamente 30 |ig de proteína L1 del serotipo 6 del VPH, 40 |ig de proteína L1 del serotipo 11 del VPH, 60 |ig de proteína L1 del serotipo 16 del VPH, 40 |ig de proteína L1 del serotipo 18 del VPH, 20 |ig de L1 del serotipo 31 del VPH, 20 |ig de proteína L1 del serotipo 33 del VPH, 20 |ig de proteína L1 del serotipo 45 del VPH, 20 |ig de proteína L1 del serotipo 52 del VPH y 20 |ig de proteína L1 del serotipo 58 del VPH. Cada dosis de 0,5 ml de la vacuna también contiene aproximadamente 500 |ig de aluminio (proporcionado como AAHS), 9,56 mg de cloruro de sodio, 0,78 mg de L-histidina, 50 |ig de polisorbato 80, 35 |ig de borato de sodio.
Vacuna MMR
Se conocen varias vacunas MMR en el estado de la técnica e incluyen M-M-R® II, Priorix®, Tresivac® y Trimovax®.
M-M-R® II, una vacuna MMR de Merck Sharp & Dohme Corp, es una vacuna de virus vivo para la vacunación contra el sarampión, las paperas y la rubéola. M-M-R® II es una preparación liofilizada estéril de (1) ATTENUVAX® (vacuna de virus del sarampión vivo), una línea más atenuada del virus del sarampión, derivada de la cepa Edmonston atenuada por Enders y propagada en cultivo de células de embrión de pollo, (2) MUMPSVAX® (vacuna contra el virus de las paperas vivo), cepa Jeryl Lynn™ (nivel B) del virus de las paperas propagada en cultivo de células de embrión de pollo, y (3) MERUVAx ® II (vacuna contra el virus de la rubéola vivo), la cepa Wistar RA 27/3 del virus de la rubéola vivo atenuado propagado en fibroblastos pulmonares diploides humanos WI-38. El medio de cultivo para el sarampión y las paperas es el medio 199 (solución salina tamponada que contiene vitaminas y aminoácidos y complementada con suero bovino fetal) que contiene SPGA (sacarosa, fosfato, glutamato y albúmina humana recombinante) como estabilizador y neomicina. El medio de crecimiento para la rubéola es medio esencial mínimo (MEM) (solución salina tamponada que contiene vitaminas y aminoácidos y complementada con suero bovino fetal) que contiene albúmina humana recombinante y neomicina. Se añaden sorbitol y estabilizador de gelatina hidrolizada a las recogidas de virus individuales. Las células, los grupos de virus y el suero bovino fetal se analizan para detectar la ausencia de agentes extraños. La vacuna reconstituida es para administración subcutánea. Cada dosis de 0,5 ml contiene no menos de 1.000 TCID50 (dosis infecciosas de histocultivo) del virus del sarampión, 12.500 TCID50 del virus de las paperas y 1.000 TCID50 del virus de la rubéola. Se calcula que cada dosis de la vacuna contiene sorbitol (14,5 mg), fosfato de sodio, sacarosa (1,9 mg), cloruro de sodio, gelatina hidrolizada (14,5 mg), albúmina humana recombinante (<0,3 mg), suero bovino fetal (<1 ppm ), otros componentes de tampones y medios y aproximadamente 25 |ig de neomicina. El producto no contiene ningún conservante. La vacuna liofilizada se reconstituye antes de su administración.
Vacuna combinada contra el tétanos, la difteria y la tosferina (Tdap)
BOOSTRIX®, una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida) (Tdap), es una vacuna estéril no infecciosa para administración intramuscular. Contiene antígenos de toxoide tetánico, toxoide diftérico y tosferina (toxina de la tosferina inactivada (iPT) y hemaglutinina filamentosa tratada con formaldehído (FHA) y pertactina (PRN)). Los antígenos son los mismos que los de INFANRIX®, pero BOOSTRIX® está formulada con cantidades reducidas de estos antígenos.
BOOSTRIX® se suministra como una suspensión inyectable de 0,5 ml. Cada dosis de 0,5 ml de BOOSTRIX® se formula para contener 5 límites de floculación (Lf) de toxoide tetánico, 2,5 Lf de toxoide diftérico, 8 |ig de iPT, 8 |ig de FHA tratada con formaldehído y 2,5 |ig de PRN (proteína de membrana externa de 69 kiloDalton), hidróxido de aluminio como adyuvante (no más de 0,39 mg de aluminio por ensayo), 4,5 mg de cloruro de sodio, <100 |ig de formaldehído residual y <100 |ig de polisorbato 80 (Tween 80).
La toxina tetánica se produce al cultivar Clostridium tetani en un medio de Latham modificado derivado de caseína bovina. La toxina diftérica se produce al cultivar Corynebacterium diphtheriae en medio de Fenton que contiene un extracto bovino. Ambas toxinas se desintoxican con formaldehído, se concentran por ultrafiltración y se purifican por precipitación, diálisis y filtración estéril. La potencia de los toxoide tetánico y diftérico se determina midiendo la cantidad de antitoxina neutralizante en cobayas previamente inmunizadas.
Los antígenos de tosferina acelular (iPT, FHA y PRN) se aíslan de un cultivo de Bordetella pertussis cultivado en medio líquido de Stainer-Scholte modificado. iPT y FHA se aíslan del caldo de fermentación, PRN se extrae de las células mediante tratamiento térmico y floculación. Los antígenos se purifican en sucesivas etapas cromatográficas y de precipitación. iPT se desintoxica usando glutaraldehído y formaldehído. FHA y PRN se tratan con formaldehído. Cada antígeno se adsorbe individualmente en hidróxido de aluminio. La potencia de los componentes de tosferina acelular (iPT inactivada y FHA y PRN tratadas con formaldehído) se determina mediante un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) en sueros de ratones previamente inmunizados.
Vacuna combinada contra la difteria, el tétanos, la tosferina, la poliomielitis y Haemophilus influenzae tipo b (DTaP/IPV/Hib)
Pentacel®, una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, consiste en un componente de toxoides diftérico y tetánico y tosferina acelular adsorbida y virus de la poliomielitis inactivado (DTaP-IPV) y un componente ActHIB® combinado mediante reconstitución para inyección intramuscular. ActHIB® (vacuna conjugada contra Haemophilus b (conjugado de toxoide tetánico)), consiste en polisacárido capsular de Haemophilus influenzae tipo b (polirribosil-ribitol-fosfato (PRP)) unido covalentemente al toxoide tetánico (PRP-T). El componente DTaP-IPV se suministra como un líquido estéril usado para reconstituir el componente ActHIB® liofilizado para formar Pentacel®.
Cada dosis de 0,5 ml contiene 15 límites de floculación (Lf) de toxoide diftérico, 5 Lf de toxoide tetánico, antígenos de tosferina acelular (20 |ig de toxina tosferina desintoxicada (PT), 20 |ig de hemaglutinina filamentosa (FHA), 3 |ig de pertactina (PRN), 5 |ig de fimbrias tipos 2 y 3 (FIM)), virus de la poliomielitis inactivado (40 unidades de antígeno D (UD) tipo 1 (Mahoney), 8 UD tipo 2 (MEF-1), 32 UD tipo 3 (Saukett)) y 10 |ig de PRP de Haemophilus influenzae tipo b unido covalentemente a 24 |ig de toxoide tetánico (PRP-T).
Otros componentes por dosis de 0,5 ml incluyen 1,5 mg de fosfato de aluminio (0,33 mg de aluminio) como adyuvante, polisorbato 80 (aproximadamente 10 ppm según el cálculo), 42,5 mg de sacarosa, <5 |ig de formaldehído residual, <50 ng de glutaraldehído residual, <50 ng de albúmina de suero bovino residual, 3,3 mg (0,6% v/v) de 2-fenoxietanol (no como conservante), <4 pg de neomicina y <4 pg de sulfato de polimixina B. Corynebacterium diphtheriae se cultiva en medio de crecimiento de Mueller modificado. Después de la purificación por fraccionamiento con sulfato de amonio, la toxina diftérica se desintoxica con formaldehído y se somete a diafiltración.
Clostridium tetani se cultiva en medio de casaminoácidos de Mueller-Miller modificado sin infusión de corazón de ternero. La toxina tetánica se desintoxica con formaldehído y se purifica mediante fraccionamiento con sulfato de amonio y diafiltración. Los toxoides diftérico y tetánico se adsorben individualmente en fosfato de aluminio.
Los antígenos de la vacuna contra la tosferina acelular se producen a partir de cultivos de Bordetella pertussis que se cultivaron en medio de Stainer-Scholte modificado mediante la adición de casaminoácidos y dimetil-betaciclodextrina. PT, FHA y PRN se aíslan por separado del medio de cultivo sobrenadante. Se extraen las FIM y se purifican conjuntamente a partir de las células bacterianas. Los antígenos de tosferina se purifican mediante filtración secuencial, precipitación con sales, ultrafiltración y cromatografía. Se desintoxica PT con glutaraldehído. Se trata FHA con formaldehído y los aldehídos residuales se retiran por ultrafiltración. Los antígenos individuales se adsorben por separado en fosfato de aluminio.
Los virus de la poliomielitis tipo 1, tipo 2 y tipo 3 se cultivan cada uno en cultivos separados de células MRC-5, una línea de células diploides humanas normales, mediante el método del microportador. Las células se cultivan en medio CMRL (Connaught Medical Research Laboratories) 1969, complementado con suero de ternero. Para el crecimiento viral, el medio de cultivo se reemplaza por medio 199, sin suero de ternero. Después de la clarificación y filtración, las suspensiones virales se concentran por ultrafiltración y se purifican por etapas de cromatografía de líquidos. Las suspensiones virales monovalentes se inactivan con formaldehído. Los concentrados monovalentes de cada virus de la poliomielitis inactivado se combinan para producir un concentrado de virus de la poliomielitis trivalente.
Los antígenos de difteria, tétanos y tosferina acelular adsorbidos se combinan con fosfato de aluminio (como adyuvante), 2-fenoxietanol (no como conservante) y agua para inyección para dar un concentrado intermedio. Se añade el concentrado de virus de la poliomielitis trivalente y se diluye el componente DTaP-IPV hasta su concentración final. El componente DTaP-IPV no contiene ningún conservante.
Los toxoides tanto diftérico como tetánico inducen al menos 2 unidades neutralizantes por ml en la prueba de potencia en cobayas. La potencia de los antígenos de tosferina acelular se evalúa mediante la respuesta de anticuerpos de ratones inmunizados a PT, FHA, PRN y FIM desintoxicadas, medida mediante un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA). La potencia de los antígenos del virus de la poliomielitis inactivado se determina midiendo la neutralización mediada por anticuerpos del virus de la poliomielitis en sueros de ratas inmunizadas.
El PRP, un polímero de alto peso molecular, se prepara a partir de la cepa 1482 de Haemophilus influenzae tipo b que se cultivó en un medio semisintético. El toxoide tetánico para la conjugación con PRP se prepara mediante purificación con sulfato de amonio e inactivación con formalina de la toxina a partir de cultivos de Clostridium tetani (cepa Harvard) que se cultivó en un medio de Mueller y Miller modificado. El toxoide se esteriliza por filtración antes del procedimiento de conjugación. El componente ActHIB® no contiene ningún conservante. La potencia del componente ActHIB® se especifica en cada lote mediante los límites en el contenido de polisacárido y proteína PRP por dosis y la proporción de polisacárido y proteína que se caracteriza como conjugado de alto peso molecular.
Método de prevención y usos, método de inoculación y usos
Método de prevención, método de inoculación
La presente invención se refiere, en parte, a un método para prevenir la enfermedad del dengue (en particular, el dengue que puede confirmarse virológicamente, VCD) en un sujeto. Por tanto, en determinadas realizaciones, la invención se refiere a un método para prevenir la enfermedad del dengue en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una dosis unitaria/composición de virus del dengue tetravalente, en particular una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento.
La presente invención se refiere, en parte, a un método para prevenir la fiebre hemorrágica del dengue (DHF) y el síndrome de choque por dengue (DSS). Por tanto, en determinadas realizaciones, la invención se refiere a un método para prevenir la fiebre hemorrágica del dengue (DHF) y el síndrome de choque por dengue (DSS), que comprende administrar al sujeto una dosis unitaria reconstituida/composición de virus del dengue tetravalente de la invención tal como se describe en el presente documento.
Por tanto, la presente invención se refiere a un método para inocular a un sujeto contra la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente con una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas que representan el serotipo 1, el serotipo 2, el serotipo 3 y el serotipo 4, en el que la composición de virus del dengue tetravalente incluye una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue y una cepa del serotipo 2 del dengue y una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue y una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue, en el que, en particular, la cepa del serotipo 2 del dengue se deriva de la cepa del virus de tipo natural DEN-2 16681 (SEQ iD NO 11) y difiere en al menos tres nucleótidos del tipo natural tal como sigue:
a) región 5' no codificante (NCR)-57 (nt-57 C a T): locus de atenuación principal
b) NS1-53 Gly a Asp (nt-2579 G a A): locus de atenuación principal
c) NS3-250 Glu a Val (nt-5270 A Flu T): locus de atenuación principal; y
en el que las tres cepas quiméricas del dengue se derivan de la cepa del serotipo 2 reemplazando las proteínas estructurales prM y E de la cepa del serotipo 2 por las proteínas estructurales correspondientes de los otros serotipos del dengue, dando como resultado las siguientes cepas quiméricas del dengue:
- una quimera DENV-2/1,
- una quimera DENV-2/3, y
- una quimera DENV-2/4.
Puede obtenerse información adicional sobre los serotipos de la composición tetravalente a partir de la sección “Cepas del virus del dengue” anterior.
La composición de virus del dengue tetravalente para un método de este tipo puede estar en forma de una dosis unitaria que comprende:
(i) una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue, en una concentración de al menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml, (ii) una cepa del serotipo 2 del dengue, en una concentración de al menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml,
(iii) una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue, en una concentración de al menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, y (iv) una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue, en una concentración de al menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml. La presente invención se refiere, en particular, a un método en el que la dosis unitaria está liofilizada y, tras la reconstitución con 0,5 ml de un diluyente farmacéuticamente aceptable, comprende:
(i) una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue, en una concentración de al menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml, (ii) una cepa del serotipo 2 del dengue, en una concentración de al menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml,
(iii) una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue, en una concentración de al menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, y (iv) una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue, en una concentración de al menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml. La presente invención también se refiere, en particular, a un método en el que, tras la reconstitución con un diluyente farmacéuticamente aceptable, (i), (ii), (iii) y (iv) proporcionan una concentración total de ufp/0,5 ml y, basándose en dicha concentración total, la concentración de (ii) en ufp/0,5 ml es de menos del 10%, y la concentración de (iv) en ufp/0,5 ml es de al menos el 50%, y la concentración de (i) en ufp/0,5 ml es de al menos el 1%, y la concentración de (iii) en ufp/0,5 ml es de al menos el 10%, o al menos el 12%, o al menos el 14%, o al menos el 16%, o al menos el 18%, y en el que preferiblemente el sujeto tiene de 4 a 16 años.
Puede obtenerse información adicional sobre la composición tetravalente o la dosis unitaria a partir de las secciones “Composición de vacuna contra el dengue” y “Dosis unitaria” anteriores.
Por tanto, la presente invención se refiere a un método y al uso correspondiente, comprendiendo el método una vacunación primaria con sólo dos administraciones de la dosis unitaria, que comprende las etapas de:
(A) administrar una primera dosis unitaria de la composición de virus del dengue tetravalente al sujeto, y (B) administrar una segunda dosis unitaria de la composición de virus del dengue tetravalente al sujeto en el plazo de 3 meses desde la administración de la primera dosis unitaria.
Según esta realización, la administración de sólo dos dosis en el plazo de 3 meses es suficiente para proporcionar una protección eficaz contra una infección por dengue posterior.
Tal método proporciona preferiblemente una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es de más del 60%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio y de 14 a 16 años, desde la primera administración del programa de administración hasta 18 meses después de la segunda administración del programa de administración.
Tal método también proporciona preferiblemente una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es de más del 45%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 1.500 o al menos 2.000 sujetos sanos seronegativos para todos los serotipos antes de iniciar el estudio y de 14 a 16 años, desde 30 días después de la segunda administración del programa de administración hasta 18 meses después de la segunda administración del programa de administración.
Según determinadas realizaciones, el método de inoculación contra la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente se debe a un serotipo 2 del dengue y/o a un serotipo 1 del dengue. El método tiene una eficacia muy alta contra el serotipo 2 del dengue y el serotipo 1 del dengue y la eficacia más alta contra el serotipo 2 del dengue.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna contra el serotipo 1 en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es de más del 25%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 1.500, o al menos 2.000, o al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio y de 4 a 16 años, desde 30 días tras la segunda administración hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 o a los 18 meses) después de la segunda administración. En determinadas realizaciones de este tipo, el límite inferior es de más del 30%, más del 35%, más del 40%, más del 45%, más del 50% o más del 54%. En determinadas realizaciones de este tipo, la población de sujetos de al menos 1.500 es seronegativa para todos los serotipos antes de iniciar el estudio y el límite inferior es de más del 35%. En determinadas realizaciones de este tipo, las poblaciones seronegativa y seropositiva proporcionan, cada una, una eficacia de la vacuna contra el serotipo 1 con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que los límites inferiores están dentro de 10 puntos porcentuales.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna contra el serotipo 1 en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 1.500, o al menos 2.000, o al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio y de 4 a 16 años, desde 30 días tras la segunda administración hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 o a los 18 meses) después de la segunda administración. En determinadas realizaciones de este tipo, la eficacia de la vacuna es de más del 40%, más del 50%, más del 60% o más del 65%. En determinadas realizaciones de este tipo, la población de sujetos de al menos 1.500 es seronegativa para todos los serotipos antes de iniciar el estudio. En determinadas realizaciones de este tipo, las poblaciones seronegativa y seropositiva proporcionan, cada una, una eficacia de la vacuna contra el serotipo 1 que está dentro de 5 puntos porcentuales.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna contra el serotipo 2 en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es de más del 25%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 1.500, o al menos 2.000, o al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio y de 4 a 16 años, desde 30 días tras la segunda administración hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 o a los 18 meses) después de la segunda administración. En determinadas realizaciones de este tipo, el límite inferior es de más del 50%, más del 60%, más del 70%, más del 80% o más del 85%. En determinadas realizaciones de este tipo, la población de sujetos de al menos 1.500 es seronegativa para todos los serotipos. En determinadas realizaciones de este tipo, las poblaciones seronegativa y seropositiva proporcionan, cada una, una eficacia de la vacuna contra el serotipo 2 con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que los límites inferiores están dentro de 5 puntos porcentuales.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna contra el serotipo 2 en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 1.500, o al menos 2.000, o al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio y de 4 a 16 años, desde 30 días tras la segunda administración hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 o a los 18 meses) después de la segunda administración. En determinadas realizaciones de este tipo, la eficacia de la vacuna es de más del 60%, más del 70%, más del 80% o más del 90%. En determinadas realizaciones de este tipo, la población de sujetos de al menos 1.500 es seronegativa para todos los serotipos antes de iniciar el estudio. En determinadas realizaciones de este tipo, las poblaciones seronegativa y seropositiva proporcionan, cada una, una eficacia de la vacuna contra el serotipo 2 que está dentro de 5 puntos porcentuales.
La eficacia del método se describe adicionalmente con más detalle a continuación en esta sección.
En determinadas realizaciones, la dosis unitaria se reconstituye y se administra mediante inyección subcutánea. Según algunas de estas realizaciones, la inyección subcutánea se administra en el brazo, preferiblemente en la región deltoidea del brazo.
Según una realización, un método de este tipo no incluye una etapa de determinar si hubo una infección previa por dengue en el sujeto antes de la administración de la dosis unitaria o en el que se desconoce el estado serológico del sujeto antes de la administración de la dosis unitaria.
Según una realización, un método de este tipo no incluye una etapa de determinar si hubo una infección previa por dengue en los sujetos, preferiblemente en cualquier momento antes, durante o después de las etapas de administración, o en el que se desconoce el estado serológico del sujeto, preferiblemente en cualquier momento antes, durante o después de las etapas de administración.
El método según la invención no requiere pruebas del estado serológico antes de la vacunación y, por tanto, permite el tratamiento inmediato y el control de brotes epidémicos. Según determinadas realizaciones, el uso es para un método en el que el sujeto está expuesto a un brote epidémico de dengue. En determinadas realizaciones de este tipo, el brote epidémico se debe a un serotipo 2 y/o a un serotipo 1 del dengue.
Según una realización de un método de este tipo, el sujeto es de una región en la que se desconoce la tasa de seroprevalencia y/o en la que la tasa de seroprevalencia está por debajo del 80%, o por debajo del 70%, o por debajo del 60%.
Según una realización de un método de este tipo, el sujeto es seronegativo antes de iniciar el estudio y es de una región o viaja a una región en la que la tasa de seroprevalencia es alta con respecto al serotipo 1 y/o el serotipo 2, es decir, el 80% o el 90%, o superior.
Según esta realización, la vacuna y el método correspondiente son seguros para sujetos seronegativos y seropositivos y, por tanto, no requieren un análisis del estado serológico o una determinación de una infección previa por dengue o una alta tasa de seroprevalencia en la región. Un método de este tipo proporciona preferiblemente una eficacia de la vacuna combinada contra el dengue confirmado virológicamente con hospitalización contra los cuatro serotipos con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es de más del 65%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos de 4 a 16 años, independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio, preferiblemente en al menos 1.500 sujetos sanos de 4 a 16 años seronegativos antes de iniciar el estudio, desde la primera administración del programa de administración hasta de 12 a 18 meses después de la segunda administración del programa de administración. Preferiblemente, el intervalo de confianza del 95% bilateral de la eficacia de la vacuna combinada contra el dengue confirmado virológicamente con hospitalización contra los cuatro serotipos, cuando se comparan sujetos seropositivos y seronegativos, proporciona límites inferiores del intervalo de confianza bilateral que están dentro de 10 puntos porcentuales o dentro de 15 puntos porcentuales o dentro de 20 puntos porcentuales. El método es preferiblemente seguro con respecto al serotipo 1 y al serotipo 2, por lo que puede usarse en situaciones de brote epidémico debido al serotipo 1 y/o al serotipo 2 o incluso para sujetos seronegativos (por ejemplo, turistas) o sujetos con estado serológico desconocido en regiones con tasas de seroprevalencia muy altas (>80%) debido al serotipo 1 y/o al serotipo 2.
La seguridad del método se describe adicionalmente con más detalle en la sección “Método de prevención, método de inoculación”.
Según una realización, un método de este tipo no incluye la vigilancia activa con respecto a la enfermedad febril del sujeto después de la administración de la primera, y la segunda, dosis unitaria. Durante la vigilancia activa, a cualquier sujeto con enfermedad febril (definida como fiebre >38°C en cualesquiera 2 de 3 días consecutivos) se le pedirá que regrese al centro para la evaluación de la fiebre del dengue por parte del investigador. Se contactará a los sujetos/tutores al menos semanalmente para garantizar una identificación rigurosa de la enfermedad febril recordando a los sujetos/tutores su obligación de regresar al centro en caso de enfermedad febril. Este contacto se implementará a través de métodos apropiados que pueden diferir en cada centro de ensayo (por ejemplo, llamadas telefónicas, mensajes de texto, visitas domiciliarias, vigilancia en la escuela). Según una realización, un método de este tipo no incluye un análisis de inmunogenicidad de la vacuna, incluyendo TMG para anticuerpos neutralizantes del dengue.
Según una realización, un método de este tipo no incluye un análisis de reactogenicidad. Un análisis de reactogenicidad de este tipo se refiere a los AA locales declarados (dolor en el sitio de inyección, eritema en el sitio de inyección e hinchazón en el sitio de inyección) y los AA sistémicos declarados (niños < 6 años: fiebre, irritabilidad/nerviosismo, somnolencia y pérdida del apetito; niños > 6 años: astenia, fiebre, dolor de cabeza, malestar general y mialgia) que, por ejemplo, se evaluarán durante 7 días y 14 días, respectivamente, después de cada vacunación (día de vacunación incluido) a través de la recogida de diarios.
Según una realización, el método no incluye una vigilancia activa, un análisis de inmunogenicidad ni un análisis de reactogenicidad.
Según tales realizaciones, la vacuna y el método de inoculación correspondiente son seguros y, por tanto, no requieren etapas adicionales de vigilancia o análisis.
En vista de lo anterior, el método según una realización comprende una vacunación primaria que consiste en las etapas de:
(A) seleccionar un sujeto para la administración de las dosis unitarias de la composición de virus del dengue tetravalente que necesita protección contra la infección por dengue sin determinar si hubo una infección previa por dengue, y
(B) administrar una primera dosis unitaria de la composición de virus del dengue tetravalente al sujeto, y (C) administrar una segunda dosis unitaria de la composición de virus del dengue tetravalente al sujeto en el plazo de 3 meses desde la administración de la primera dosis unitaria.
Por tanto, el método de inoculación finaliza sin determinar si hubo una infección previa por dengue. El método opcionalmente comprende además, al menos 1 año después de la administración de la segunda dosis unitaria, una dosis de refuerzo de la dosis unitaria.
La selección del sujeto puede incluir todo tipo de consideraciones, pero preferiblemente no la determinación de una infección previa por dengue. La selección puede incluir la consideración de la edad, los estados de salud y la amenaza de infección. La amenaza de infección incluye la consideración de la tasa de seroprevalencia en la región en la que el sujeto vive normalmente o a la que tiene la intención de viajar, la tasa de seroprevalencia específica del serotipo y una situación de brote epidémico o situaciones de brote epidémico específicas de serotipo. El sujeto puede seleccionarse debido a su exposición al serotipo 1 y/o al serotipo 2 o debido al hecho de que requiere protección contra un serotipo del dengue específico, es decir, el serotipo 1 y/o el serotipo 2. Según la invención, el método es aplicable a sujetos de todo tipo de edades. Según una realización, el sujeto tiene menos de 9 años, o de 4 a 5 años, o de 6 a 11 años, o de 12 a 16 años, o de 6 a 16 años, o de 4 a 16 años, o 9 años, o más de 9 años.
En particular, la presente invención se refiere a un método de este tipo, en el que el método es seguro.
En particular, la presente invención se refiere a un método de este tipo que proporciona una eficacia de la vacuna combinada contra el dengue confirmado virológicamente con hospitalización contra los cuatro serotipos con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es de más del 65%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos de 4 a 16 años, independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio, desde la primera administración del programa de administración hasta de 12 a 18 meses después de la última administración del programa de administración.
En particular, la presente invención se refiere a un método de este tipo, en el que el método es eficaz.
En particular, la presente invención se refiere a un método de este tipo que proporciona una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es de más del 60%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio y de 14 a 16 años, desde la primera administración del programa de administración hasta 18 meses después de la última administración del programa de administración.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que el sujeto es seronegativo para todos los serotipos del dengue.
La presente invención se refiere, en parte, a un método para prevenir la enfermedad del dengue (en particular, el dengue que puede confirmarse virológicamente, VCD) en una población de sujetos. Por tanto, en determinadas realizaciones, la invención se refiere a un método para prevenir la enfermedad del dengue en una población de sujetos, que comprende administrar a la población de sujetos una dosis unitaria, en particular una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento.
La presente invención se refiere, en parte, a dicho método para prevenir la enfermedad del dengue (en particular, el dengue que puede confirmarse virológicamente, VCD) en una población de sujetos, que comprende administrar a la población de sujetos al menos una primera dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en el que se logran determinadas razones de títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria a la población de sujetos. Según algunas realizaciones, el título medio geométrico de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 2 del dengue (TMG DENV-2) y el título medio geométrico de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 4 del dengue (TMG DENV-4), cuando se analizan en al menos 40, o al menos 50, o al menos 60 sujetos en el día 180 o el día 365 después de al menos una primera administración de dicha dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, y opcionalmente una segunda administración de una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento 90 días después de dicha primera administración, proporcionan una razón de TMG DENV-2:TMG DENV-4 de no más de 50, o no más de 40, o no más de 30, o no más de 20. En algunas de estas realizaciones, la razón de TMG DENV-2:TMG DENV-1 es de no más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida, y/o la razón de TMG DENV-2:TMG DENV-3 es de no más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida.
La presente invención se refiere, en parte, a dicho método para prevenir la enfermedad del dengue (en particular, el dengue que puede confirmarse virológicamente, VCD) en un sujeto, que comprende administrar al sujeto al menos una primera dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en el que se logran determinadas razones de títulos de anticuerpos neutralizantes en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria al sujeto. Según realizaciones, el título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 2 del dengue y el título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 4 del dengue en el día 180 o el día 365 después de al menos una primera administración de la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, y opcionalmente una segunda administración de una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento 90 días después de dicha primera administración, proporcionan una razón de título de anticuerpos neutralizantes contra DENV-2:título de anticuerpos neutralizantes contra DENV-4 de no más de 50, o no más de 40, o no más de 30, o no más de 20. En algunas de estas realizaciones, la razón de los títulos de anticuerpos neutralizantes de DENV-2:DENV-1 es de no más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida, y/o la razón de los títulos de anticuerpos neutralizantes de DENV-2:DENV-3 es de no más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida.
Los títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes de una población de sujetos o los títulos de anticuerpos neutralizantes de un sujeto se determinan según la prueba de microneutralización dada a conocer en el presente documento, por ejemplo, según el método descrito en el ejemplo 2. Sin desear limitarse a ninguna teoría, actualmente se entiende que un método que induce una respuesta inmunitaria más equilibrada debido a la administración de la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en cuanto a menos diferencias entre los títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes contra los cuatro serotipos del dengue o los títulos de anticuerpos neutralizantes contra los cuatro serotipos del dengue, es beneficioso para el sujeto o la población de sujetos que va a vacunarse. En particular, se entiende que una respuesta mucho mayor a cualquiera de los cuatro serotipos, tal como d EnV-2 en comparación con los otros serotipos, es menos beneficiosa.
La presente invención se refiere, en parte, a dicho método para prevenir la enfermedad del dengue (en particular, el dengue que puede confirmarse virológicamente, VCD) en un sujeto o una población de sujetos, en el que el método proporciona una tasa de seropositividad en una población de sujetos de al menos 50 sujetos, que incluye la administración de dos dosis unitarias por vía subcutánea en el día 1 y en el día 90, en el que los sujetos de la población de sujetos son seronegativos para todos los serotipos del dengue antes de iniciar el estudio. En determinadas realizaciones de este tipo, al menos el 80% de la población de sujetos son seropositivos para los cuatro serotipos del dengue al menos un mes después de la administración de la primera dosis unitaria, tal como en el día 30, y/o al menos el 80% de la población de sujetos son seropositivos para los cuatro serotipos del dengue antes o en el momento de la administración de la segunda dosis unitaria, tal como en el día 90, y/o al menos el 80%, o al menos el 85%, o al menos el 90%, o al menos el 95% de la población de sujetos son seropositivos para los cuatro serotipos del dengue después de la administración de la segunda dosis unitaria, tal como en el día 120, y/o al menos el 80%, o al menos el 85%, o al menos el 90% de la población de sujetos son seropositivos para los cuatro serotipos del dengue después de la administración de la segunda dosis unitaria, tal como en el día 270.
La presente invención se refiere, en parte, a dicho método para prevenir la enfermedad del dengue (en particular, el dengue que puede confirmarse virológicamente, VCD) en un sujeto o una población de sujetos, en el que el método proporciona una tasa de seropositividad en una población de sujetos de al menos 100 sujetos, que incluye la administración de dos dosis unitarias por vía subcutánea en el día 1 y en el día 90, en el que los sujetos de la población de sujetos comprenden desde el 20% hasta el 40% de sujetos que son seronegativos para todos los serotipos del dengue y desde el 60% hasta el 80% de sujetos que son seropositivos para al menos un serotipo del dengue antes de iniciar el estudio, en el que, en el día 120 y/o el día 270, la tasa de seropositividad para los cuatro serotipos del dengue en la parte seronegativa de la población de sujetos y la tasa de seropositividad para los cuatro serotipos del dengue en la parte seropositiva de la población de sujetos no se desvían más de 10 puntos porcentuales y/o en el que, en el día 120, la tasa de seropositividad para los cuatro serotipos del dengue en la parte seronegativa de la población de sujetos y la tasa de seropositividad para los cuatro serotipos del dengue en la parte seropositiva de la población de sujetos no se desvían más de 5 puntos porcentuales.
La presente invención se refiere, en parte, a un método para prevenir la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente en un sujeto o una población de sujetos, que comprende administrar al sujeto o a la población de sujetos una dosis unitaria reconstituida de una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro serotipos del dengue vivos atenuados, en particular las cepas del virus tal como se describe en el presente documento.
La presente invención se refiere, en parte, a un método para prevenir la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente con hospitalización en un sujeto o una población de sujetos, que comprende administrar al sujeto o a la población de sujetos una dosis unitaria reconstituida de una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro serotipos del dengue vivos atenuados, en particular las cepas del virus tal como se describe en el presente documento.
En determinadas realizaciones, el método incluye una dosis unitaria reconstituida/composición de virus del dengue tetravalente de una composición de vacuna contra el dengue administrada para prevenir la enfermedad del dengue en un sujeto o una población de sujetos, comprendiendo la dosis unitaria reconstituida: una composición de virus tetravalente que incluye cuatro cepas de virus del dengue vivas atenuadas, en el que una dosis unitaria está liofilizada y, tras la reconstitución con 0,5 ml de un diluyente farmacéuticamente aceptable, se obtiene la dosis unitaria reconstituida, que comprende:
(i) una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue, en una concentración de al menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml, (ii) una cepa del serotipo 2 del dengue, en una concentración de al menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml,
(iii) una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue, en una concentración de al menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, y (vi) una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue, en una concentración de al menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que dicha dosis unitaria comprende una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro serotipos del dengue vivos atenuados, en particular las cepas del virus descritas en el presente documento, en los que los serotipos tienen determinadas concentraciones tal como se describe en el presente documento con respecto a la composición de virus y dosis unitaria, tales como:
(i) una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue tiene una concentración de 3,3 log10 ufp/dosis a 5,0 log10 ufp/dosis, o de 3,3 log10 ufp/0,5 ml a 5,0 log10 ufp/0,5 ml,
(ii) una cepa del serotipo 2 del dengue tiene una concentración de 2,7 log10 ufp/dosis a 4,9 log10 ufp/0,5 dosis, o de 2,7 log10 ufp/0,5 ml a 4,9 log10 ufp/0,5 ml,
(iii) una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue tiene una concentración de 4,0 log10 ufp/dosis a 5,7 log10 ufp/0,5 dosis, o de 4,0 log10 ufp/0,5 ml a 5,7 log10 ufp/0,5 ml, y
(iv) una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue tiene una concentración de 4,5 log10 ufp/dosis a 5,5 log10 ufp/0,5 dosis, o de 4,5 log10 ufp/0,5 ml a 5,5 log10 ufp/0,5 ml.
En tales realizaciones preferidas, el sujeto o la población de sujetos tiene de 4 a 16 años, y preferiblemente menos de 9 años. En otras realizaciones preferidas, el sujeto o la población de sujetos tiene 4-5 años, 6-11 años o 12-16 años.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que dicha dosis unitaria, tras la reconstitución con 0,5 ml de un diluyente farmacéuticamente aceptable, tiene una concentración de 3,3 log10 ufp/0,5 ml a 3,6 log10 ufp/0,5 ml para la cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue, tiene una concentración de 2,7 log10 ufp/0,5 ml a 4,0 log10 ufp/0,5 ml para la cepa del serotipo 2 del dengue, tiene una concentración de 4,0 log10 ufp/0,5 ml a 4,6 log10 ufp/0,5 ml para la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue y tiene una concentración de 4,5 log10 ufp/0,5 ml o 4,6 log10 ufp/0,5 ml a 5,1 log10 ufp/0,5 ml para la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue. En tales realizaciones preferidas, el sujeto o la población de sujetos tiene de 4 a 16 años, y preferiblemente menos de 9 años. En otras realizaciones preferidas, el sujeto o la población de sujetos tiene 4-5 años, 6-11 años o 12-16 años.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la concentración de la cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue medida en ufp/0,5 ml es del 1% al 7% de la concentración total, la concentración de la cepa del serotipo 2 del dengue medida en ufp/0,5 ml es de menos del 8% de la concentración total, tal como en el intervalo del 1% al 8% de la concentración total, la concentración de la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue medida en ufp/0,5 ml es al menos el 10% de la concentración total, y la concentración de la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue medida en ufp/0,5 ml es al menos el 65% de la concentración total, tal como en el intervalo del 65% al 80%. En determinadas realizaciones de este tipo, la suma aritmética de los cuatro serotipos está en el intervalo de 4,6 log10 ufp/0,5 ml a 6,7 log10 ufp/0,5 ml, preferiblemente en el intervalo de 4,6 log10 ufp/0,5 ml a 5,5 log10 ufp/0,5 ml. Preferiblemente, en dichas realizaciones, el sujeto o la población de sujetos tiene de 4 a 16 años, e incluso más preferiblemente menos de 9 años. En otras realizaciones preferidas, el sujeto o la población de sujetos tiene 4-5 años, 6-11 años o 12­ 16 años.
En una realización preferida adicional, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue, tal como TDV-1, y la cepa del serotipo 2 del dengue, tal como TDV-2, están presentes cada una en una concentración, basándose en la concentración total en ufp/0,5 ml, que está dentro de 5 puntos porcentuales entre sí y/o, juntas, son menos de aproximadamente el 10% de la concentración total en ufp/0,5 ml. En determinadas realizaciones de este tipo, la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue, tal como t DV-3, es preferiblemente al menos aproximadamente el 10% de la concentración total en ufp/0,5 ml y, más preferiblemente, la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue, tal como TDV-4, es al menos aproximadamente el 70% de la concentración total en ufp/0,5 ml. En determinadas realizaciones de este tipo, la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue, tal como TDV-4, representa la concentración más alta en la composición de los cuatro serotipos, preferiblemente con al menos aproximadamente el 70% de la concentración total en ufp/0,5 ml, la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue, tal como TDV-3, representa la segunda concentración más alta en la composición de los cuatro serotipos, preferiblemente con al menos aproximadamente el 10% de la concentración total en ufp/0,5 ml, y la cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue, tal como TDV-1, y la cepa del serotipo 2 del dengue, tal como TDV-2, representan cada una concentraciones más bajas que la concentración de la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue, tal como TDV-3, y opcionalmente, juntas, representan menos de aproximadamente el 10% de la concentración total en ufp/0,5 ml.
Preferiblemente, la cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue es TDV-1, la cepa del serotipo 2 del dengue es TDV-2, la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue es TDV-3 y la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue es TDV-4. Más preferiblemente, TDV-1 se caracteriza por la secuencia de nucleótidos según SEQ ID NO 1 y la secuencia de aminoácidos según SEQ ID NO 2, TDV-2 se caracteriza por la secuencia de nucleótidos según SEQ ID NO 3 y la secuencia de aminoácidos según SEQ ID NO 4, TDV-3 se caracteriza por la secuencia de nucleótidos según SEQ ID NO 5 y la secuencia de aminoácidos según SEQ ID NO 6 y TDV-4 se caracteriza por la secuencia de nucleótidos según SEQ ID NO 7 y la secuencia de aminoácidos según SEQ ID NO 8.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra mediante inyección subcutánea. Según algunas de estas realizaciones, la inyección subcutánea se administra en el brazo, preferiblemente en la región deltoidea del brazo.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la dosis unitaria reconstituida se administra a un sujeto de estado serológico desconocido y/o en el que no se ha llevado a cabo ninguna prueba para determinar si el sujeto es seropositivo o seronegativo (antes) de administrar la dosis unitaria tal como se describe en el presente documento. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que no incluyen una etapa de determinar si hubo una infección previa por dengue en el sujeto o los sujetos. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que no incluyen el análisis de la tasa de seroprevalencia en la región o se lleva a cabo en una región con una seroprevalencia por debajo del 80%, por debajo del 70% o por debajo del 60%. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a un método en el que se desconoce el estado serológico del sujeto. En tales realizaciones, el estado serológico no se determina en ningún momento antes ni después de la administración en relación con este método. En determinadas realizaciones de la invención, el método se usa en una situación de brote epidémico. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que se llevan a cabo fuera de un ensayo clínico.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que el sujeto o la población de sujetos es seronegativo para todos los serotipos del dengue.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que se administran dos dosis unitarias de la invención tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, las dos dosis unitarias se administran en el plazo de tres meses, y opcionalmente con al menos 4 semanas de diferencia, tal como en el día 0 y el día 90 o en el día 1 y el día 90. Según algunas de estas realizaciones, se administra una tercera dosis unitaria adicional de la invención tal como se describe en el presente documento después de la segunda administración. Una tercera administración de este tipo puede actuar como refuerzo y puede administrarse entre 6 y 12 meses después de la primera administración, tal como 12 meses después de la primera administración, o más tarde de 12 meses después de la primera administración, tal como 12 meses (1 año) después de la segunda administración o incluso 5 años o más después de la primera o segunda administración.
En determinadas realizaciones, el método de la invención comprende o consiste en la administración de una única dosis unitaria de la invención.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra por vía subcutánea a un sujeto o a una población de sujetos que es seronegativo con respecto a todos los serotipos del dengue. En otras realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es seropositivo con respecto a al menos un serotipo del dengue.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento se administra a un sujeto o a una población de sujetos de una región endémica de dengue. En algunas de estas realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es de Singapur, República Dominicana, Panamá, Filipinas, Colombia, Puerto Rico o Tailandia, en particular de Singapur, República Dominicana, Panamá o Filipinas. En una realización preferida, el sujeto o la población de sujetos es de Asia y Oceanía o de América Latina. En algunas otras de estas realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es de Tailandia, Sri Lanka, Filipinas, Panamá, Nicaragua, República Dominicana, Colombia o Brasil. En otras realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es de una región no endémica de dengue. Una población de sujetos de este tipo o un sujeto de este tipo puede vacunarse según la presente invención en el contexto de un viaje a una región endémica de dengue. En determinadas realizaciones, la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra por vía subcutánea a un sujeto o a una población de sujetos que es de una región endémica de dengue o de una región no endémica de dengue.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra por vía subcutánea a niños y adolescentes de 4 a 16 años. En algunas realizaciones, los sujetos o la población de sujetos tienen menos de 9 años o menos de 4 años. En algunas realizaciones, los sujetos o la población de sujetos tienen desde 2 hasta 9 años, o desde 2 hasta 5 años, o desde 4 hasta 9 años, o desde 6 hasta 9 años. En otra realización, el sujeto o la población de sujetos tiene de 4 a 16 años. En algunas realizaciones de este tipo, el sujeto o la población de sujetos tiene 4-5 años, 6-11 años o 12-16 años. Opcionalmente, el sujeto o la población de sujetos es seronegativo con respecto a todos los serotipos del dengue.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que el sujeto o la población de sujetos tiene 4-5 años y es de Asia y Oceanía, 6-11 años y es de Asia y Oceanía, o 12-16 años y es de Asia y Oceanía. En otras realizaciones, el sujeto o la población de sujetos tiene 4-5 años y es de América Latina, 6­ 11 años y es de América Latina, o 12-16 años y es de América Latina.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que el sujeto o la población de sujetos tiene 4-5 años y es seropositivo para al menos 1 serotipo del dengue, 6-11 años y es seropositivo para al menos 1 serotipo del dengue, o 12-16 años y es seropositivo para al menos 1 serotipo del dengue. En otras realizaciones, el sujeto o la población de sujetos tiene 4-5 años y es seronegativo para todos los serotipos del dengue, 6-11 años y es seronegativo para todos los serotipos del dengue, o 12-16 años y es seronegativo para todos los serotipos del dengue.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que el sujeto o la población de sujetos es de Asia y Oceanía o América Latina y es seropositivo para al menos un serotipo del dengue antes de iniciar el estudio. En otras realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es de Asia y Oceanía o América Latina y es seronegativo para todos los serotipos del dengue antes de iniciar el estudio.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que el sujeto o la población de sujetos es de Asia y Oceanía, es seropositivo para al menos un serotipo del dengue antes de iniciar el estudio y tiene 4-5 años, 6-11 años o 12-16 años. En otras realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es de Asia y Oceanía, es seronegativo para todos los serotipos del dengue antes de iniciar el estudio y tiene 4-5 años, 6­ 11 años o 12-16 años. En aún otras realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es de América Latina, es seropositivo para al menos un serotipo del dengue antes de iniciar el estudio y tiene 4-5 años, 6-11 años o 12­ 16 años. En otras realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es de América Latina, es seronegativo para todos los serotipos del dengue antes de iniciar el estudio y tiene 4-5 años, 6-11 años o 12-16 años.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que el sujeto o la población de sujetos tenía una vacunación previa contra la fiebre amarilla. En otras realizaciones, el sujeto o la población de sujetos tenía una vacunación previa contra la encefalitis japonesa. En aún otras realizaciones, el sujeto o la población de sujetos no tenía vacunación previa contra la fiebre amarilla. En otras realizaciones, el sujeto o la población de sujetos no tenía vacunación previa contra la encefalitis japonesa. La vacunación previa indica una vacunación antes de los 30 días después de una segunda administración, tal como en el plazo de 4 meses después de la primera administración, con la dosis unitaria reconstituida tal como se describe en el presente documento. Por ejemplo, para la eficacia de la vacuna (EV) tal como se determina en el ejemplo 6 desde los 30 días tras la segunda vacunación, una vacunación previa contra la fiebre amarilla se define como una vacunación contra la fiebre amarilla que se produce antes de los 30 días tras la segunda vacunación. En determinadas realizaciones, el sujeto o la población de sujetos recibió Dengvaxia® dentro de la pauta de administración tal como se describe en el presente documento o en el plazo de 4,5 años después de la administración de la primera dosis.
Se observan títulos particularmente desequilibrados de anticuerpos neutralizantes contra los cuatro serotipos del dengue en poblaciones o sujetos seronegativos después de la administración de la vacuna contra el dengue disponible comercialmente. La presente invención muestra que, en particular, los sujetos seronegativos muestran una respuesta inmunitaria más equilibrada a los cuatro serotipos del dengue después de la administración de la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento. Por tanto, se contempla que la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y los métodos de la presente invención tal como se describe en el presente documento pueden proporcionar una respuesta inmunitaria más fuerte en una población de sujetos que incluye sujetos tanto seropositivos como seronegativos. Se requieren esta respuesta equilibrada y una eficacia y seguridad equilibradas para permitir la inoculación sin un análisis previo del estado serológico, lo que supone una gran ventaja en los programas de vacunación y, en particular, en situaciones de brote epidémico.
La presente invención se refiere, en parte, a un método para prevenir la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue que representan el serotipo 1, el serotipo 2, el serotipo 3 y el serotipo 4, en el que las cepas del virus son, opcionalmente, cepas del virus del dengue vivas atenuadas.
La presente invención se refiere, en parte, a un método para prevenir la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente en un sujeto, que consiste en administrar al sujeto una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue que representan el serotipo 1, el serotipo 2, el serotipo 3 y el serotipo 4, en el que las cepas del virus son, opcionalmente, cepas del virus del dengue vivas atenuadas.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que no hay una etapa de determinar el estado serológico del sujeto antes de iniciar el estudio, dicho de otro modo, dichos métodos no comprenden determinar si hubo una infección previa por dengue en el sujeto antes de iniciar el estudio antes de la administración de la composición de virus del dengue tetravalente. En particular, tales métodos son seguros y eficaces. Por tanto, en determinadas realizaciones de este tipo, el sujeto no se ha sometido a prueba para detectar la presencia de una infección previa por dengue.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la administración de la vacuna es segura independientemente de si se determina que el sujeto tenía una infección previa por dengue antes de la administración de la composición de virus del dengue tetravalente. En particular, tales métodos también son eficaces.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que el método es seguro y/o eficaz.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la composición incluye al menos un virus del dengue quimérico. En determinadas realizaciones de este tipo, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la composición incluye un virus del dengue no quimérico y al menos un virus del dengue quimérico, una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue y una cepa del serotipo 2 del dengue y una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue y una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue. Los detalles de la composición se describen anteriormente.
Por tanto, en determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna, preferiblemente una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos, en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es de más del 25%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio y, por ejemplo, de 14 a 16 años, en los que se administra una dosis unitaria reconstituida/composición de virus del dengue tetravalente tal como se describe en el presente documento o placebo, por ejemplo, al menos dos veces en el plazo de 6 meses, tal como en el plazo de 3 meses después de la primera administración o 30 días después de la segunda/última administración hasta al menos de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 o a los 18 meses) después de la segunda/última administración. En realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna, preferiblemente una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos, en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es de más del 25%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio, en los que se administra una dosis unitaria reconstituida o una composición de virus del dengue tetravalente tal como se describe en el presente documento o placebo al menos una vez, hasta de 15 a 21 meses (por ejemplo, 15 ó 21 meses) después de la primera administración del programa de administración. En determinadas realizaciones de este tipo, el límite inferior es de más del 30%, más del 40%, más del 50%, más del 55%, más del 60%, más del 65%, más del 70% o más del 72%. Preferiblemente, dicha dosis unitaria reconstituida o placebo se administra por vía subcutánea en el plazo de aproximadamente 3 meses, tal como en los días 0 y 90.
Por tanto, en determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es de más del 60%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio y de 4 a 16 años, en los que se administra una dosis unitaria reconstituida/composición de virus del dengue tetravalente tal como se describe en el presente documento o placebo, por ejemplo, al menos dos veces en el plazo de 6 meses, tal como en el plazo de 3 meses después de la primera administración hasta 18 meses después de la última administración. En estas realizaciones, el límite inferior es, por ejemplo, de más del 62%, más del 64%, más del 66%, más del 68% o más del 69%.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna, preferiblemente una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos, en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente de más del 30%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio y, por ejemplo, de 14 a 16 años, en los que se administra una dosis unitaria reconstituida o una composición de virus del dengue tetravalente tal como se describe en el presente documento o placebo al menos dos veces en el plazo de 6 meses, por ejemplo, en el plazo de 3 meses después de la primera administración o 30 días después de la segunda administración/última administración hasta al menos 12 meses o hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 o a los 18 meses) después de la segunda administración/última administración. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna, preferiblemente una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos, en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente de más del 30%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio, en los que se administra una dosis unitaria reconstituida o una composición de virus del dengue tetravalente tal como se describe en el presente documento o placebo al menos una vez, hasta 15 meses después de la primera administración del programa de administración. En determinadas realizaciones de este tipo, la eficacia de la vacuna es de más del 40%, más del 50%, más del 55%, más del 60%, más del 65%, más del 70%, más del 75%, más del 78%, más del 79% o aproximadamente el 80%. Preferiblemente, dicha dosis unitaria reconstituida o placebo se administra por vía subcutánea en el plazo de aproximadamente 3 meses, tal como en los días 0 y 90.
Por tanto, en determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente de más del 66%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio y de 14 a 16 años, en los que se administra una dosis unitaria reconstituida/composición de virus del dengue tetravalente tal como se describe en el presente documento o placebo al menos dos veces en el plazo de 3 meses, después de la primera administración hasta 18 meses después de la última administración. En estas realizaciones, la eficacia de la vacuna es, por ejemplo, de más del 68%, más del 70%, más del 72% o más del 74%.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna, preferiblemente una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos, en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente con hospitalización con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es de más del 0%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio, en los que se administra una dosis unitaria reconstituida o una composición de virus del dengue tetravalente tal como se describe en el presente documento o placebo al menos dos veces en el plazo de 3 meses, 30 días después de la segunda administración hasta al menos 18 meses después de la segunda administración. En determinadas realizaciones de este tipo, el límite inferior es de más del 10%, más del 20%, más del 30%, más del 40%, más del 50%, más del 55%, más del 60%, más del 65%, más del 70% o más del 80%, o más del 90%.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos del dengue en sujetos seronegativos con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es de más del 25%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 1.500 o al menos 2.000 sujetos sanos que son seronegativos para todos los serotipos antes de iniciar el estudio, en los que se administra dicha dosis unitaria/composición de virus del dengue tetravalente o dicho placebo al menos dos veces en el plazo de 3 meses, aproximadamente 30 días después de la segunda administración del programa de administración hasta al menos 12 meses o hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 o a los 18 meses) después de la segunda administración del programa de administración. En determinadas realizaciones de este tipo, el límite inferior es de más del 30%, más del 40%, más del 50% o más del 55%.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es de más del 25%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 1.500, o al menos 2.000, o al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) que son seronegativos para todos los serotipos antes de iniciar el estudio y de 4 a 16 años, en los que se administra una dosis unitaria/composición de virus del dengue tetravalente tal como se describe en el presente documento o placebo, por ejemplo, al menos dos veces en el plazo de 3 meses, desde 30 días tras la última administración hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 meses o a los 18 meses) después de la última administración. En determinadas realizaciones de este tipo, el límite inferior es de más del 30%, más del 35%, más del 40% o más del 45%.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos, en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es de más del 25%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) que son seropositivos antes de iniciar el estudio y de 4 a 16 años, en los que se administra una dosis unitaria reconstituida/composición de virus del dengue tetravalente tal como se describe en el presente documento o placebo, por ejemplo, al menos dos veces en el plazo de 3 meses, desde 30 días tras la última administración hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 meses o a los 18 meses) después de la última administración. En determinadas realizaciones de este tipo, el límite inferior es de más del 40%, más del 45%, más del 50%, más del 60% o más del 65%.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es de más del 25%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) que son seropositivos antes de iniciar el estudio o son seronegativos para todos los serotipos antes de iniciar el estudio y de 4 a 16 años, en los que se administra una dosis unitaria reconstituida/composición de virus del dengue tetravalente tal como se describe en el presente documento o placebo, por ejemplo, al menos dos veces en el plazo de 3 meses, desde 30 días tras la última administración hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 meses o a los 18 meses) después de la última administración. En determinadas realizaciones de este tipo, la diferencia entre el límite inferior proporcionado por los sujetos seropositivos antes de iniciar el estudio y los sujetos seronegativos para todos los serotipos antes de iniciar el estudio no es de más de 15 puntos porcentuales.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos del dengue en sujetos seronegativos de más del 30%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 1.500 o al menos 2.000 sujetos sanos que son seronegativos para todos los serotipos antes de iniciar el estudio, en los que se administra dicha dosis unitaria/composición de virus del dengue tetravalente o dicho placebo al menos dos veces en el plazo de 3 meses, 30 días después de la segunda administración hasta al menos 12 meses o hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 o a los 18 meses) después de la segunda administración. En determinadas realizaciones de este tipo, la eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos del dengue en sujetos seronegativos es de más del 40%, más del 50%, más del 60%, más del 65% o más del 70%.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 1.500, o al menos 2.000, o al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) que son seronegativos para todos los serotipos antes de iniciar el estudio y de 4 a 16 años, en los que se administra una dosis unitaria reconstituida/composición de virus del dengue tetravalente tal como se describe en el presente documento o placebo, por ejemplo, al menos dos veces en el plazo de 3 meses, desde 30 días tras la última administración hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 meses o a los 18 meses) después de la última administración. En determinadas realizaciones de este tipo, dicha eficacia de la vacuna es de más del 30%, más del 40%, más del 50%, más del 55%, más del 60% o más del 65%.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) que son seropositivos antes de iniciar el estudio y de 4 a 16 años, en los que se administra una dosis unitaria reconstituida/composición de virus del dengue tetravalente tal como se describe en el presente documento o placebo, por ejemplo, al menos dos veces en el plazo de 3 meses, desde 30 días tras la última administración hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 meses o a los 18 meses) después de la última administración. En determinadas realizaciones de este tipo, dicha eficacia de la vacuna es de más del 40%, más del 50%, más del 60%, más del 65%, más del 70% o más del 75%.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es de más del 25%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) que son seropositivos antes de iniciar el estudio o son seronegativos para todos los serotipos antes de iniciar el estudio y de 4 a 16 años, en los que se administra una dosis unitaria reconstituida/composición de virus del dengue tetravalente tal como se describe en el presente documento o placebo, por ejemplo, al menos dos veces en el plazo de 3 meses, desde 30 días tras la última administración hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 meses o a los 18 meses) después de la última administración. En determinadas realizaciones de este tipo, la diferencia entre el límite inferior proporcionado por los sujetos seropositivos antes de iniciar el estudio y los sujetos seronegativos para todos los serotipos antes de iniciar el estudio no es de más de 15 puntos porcentuales o no es de más de 10 puntos porcentuales.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos del dengue con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es de más del 25%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 1.000 sujetos sanos de 4 a 5 años en el momento de la aleatorización e independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio, en los que se administra dicha dosis unitaria/composición de virus del dengue tetravalente o dicho placebo al menos dos veces en el plazo de 3 meses, aproximadamente 30 días después de la segunda administración del programa de administración hasta al menos 12 meses o hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 o a los 18 meses) después de la segunda administración del programa de administración. En determinadas realizaciones de este tipo, el límite inferior es de más del 30%, más del 40%, más del 45%.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos del dengue de más del 30%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 1.000 sujetos sanos de 4 a 5 años en el momento de la aleatorización e independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio, en los que se administra dicha dosis unitaria/composición de virus del dengue tetravalente o dicho placebo al menos dos veces en el plazo de 3 meses, 30 días después de la segunda administración hasta al menos 12 meses o hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 o a los 18 meses) después de la segunda administración. En determinadas realizaciones de este tipo, la eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos del dengue es de más del 40%, más del 50%, más del 60%, más del 65% o más del 70%.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos del dengue con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es de más del 25%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 1.000 sujetos sanos de 6 a 11 años en el momento de la aleatorización e independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio, en los que se administra dicha dosis unitaria/composición de virus del dengue tetravalente o dicho placebo al menos dos veces en el plazo de 3 meses, aproximadamente 30 días después de la segunda administración del programa de administración hasta al menos 12 meses o hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 o a los 18 meses) después de la segunda administración del programa de administración. En determinadas realizaciones de este tipo, el límite inferior es de más del 30%, más del 40%, más del 50%, más del 60% o más del 70%.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos del dengue de más del 30%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 1.000 sujetos sanos de 6 a 11 años en el momento de la aleatorización e independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio, en los que se administra dicha dosis unitaria/composición de virus del dengue tetravalente o dicho placebo al menos dos veces en el plazo de 3 meses, 30 días después de la segunda administración hasta al menos 12 meses o hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 o a los 18 meses) después de la segunda administración. En determinadas realizaciones de este tipo, la eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos del dengue es de más del 40%, más del 50%, más del 60%, más del 70%, más del 75% o más del 80%.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos del dengue con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es de más del 25%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 1.000 sujetos sanos de 12 a 16 años en el momento de la aleatorización e independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio, en los que se administra dicha dosis unitaria/composición de virus del dengue tetravalente o dicho placebo al menos dos veces en el plazo de 3 meses, aproximadamente 30 días después de la segunda administración del programa de administración hasta al menos 12 meses o hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 o a los 18 meses) después de la segunda administración del programa de administración. En determinadas realizaciones de este tipo, el límite inferior es de más del 30%, más del 40%, más del 50%, más del 60%, más del 65% o más del 68%.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos del dengue de más del 30%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 1.000 sujetos sanos de 12 a 16 años en el momento de la aleatorización e independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio, en los que se administra dicha dosis unitaria/composición de virus del dengue tetravalente o dicho placebo al menos dos veces en el plazo de 3 meses, 30 días después de la segunda administración hasta al menos 12 meses o hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 o a los 18 meses) después de la segunda administración. En determinadas realizaciones de este tipo, la eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos del dengue es de más del 40%, más del 50%, más del 60%, más del 70%, más del 75% o más del 80%.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna contra el serotipo 1 del dengue con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es de más del 25%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos, o al menos 10.000 sujetos sanos, o al menos 15.000 sujetos sanos independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio, en los que se administra dicha dosis unitaria/composición de virus del dengue tetravalente o dicho placebo al menos dos veces en el plazo de 3 meses, aproximadamente 30 días después de la segunda administración del programa de administración hasta al menos 12 meses o hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 o a los 18 meses) después de la segunda administración del programa de administración. En determinadas realizaciones de este tipo, el límite inferior es de más del 30%, más del 40% o más del 50%.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna contra el serotipo 1 en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es de más del 25%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 1.500, o al menos 2.000, o al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio y de 4 a 16 años, en los que se administra una dosis unitaria reconstituida/composición de virus del dengue tetravalente tal como se describe en el presente documento o placebo, por ejemplo, al menos dos veces en el plazo de 3 meses, desde 30 días tras la última administración hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 o a los 18 meses) después de la última administración. En determinadas realizaciones de este tipo, el límite inferior es de más del 30%, más del 35%, más del 40%, más del 45%, más del 50% o más del 54%. En determinadas realizaciones de este tipo, la población de sujetos de al menos 1.500 es seronegativa para todos los serotipos antes de iniciar el estudio y el límite inferior es de más del 35%. En determinadas realizaciones de este tipo, las poblaciones seronegativa y seropositiva proporcionan, cada una, una eficacia de la vacuna contra el serotipo 1 con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que los límites inferiores están dentro de 10 puntos porcentuales.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna contra el serotipo 1 del dengue de más del 30%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos, o al menos 10.000 sujetos sanos, o al menos 15.000 sujetos sanos independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio, en los que se administra dicha dosis unitaria/composición de virus del dengue tetravalente o dicho placebo al menos dos veces en el plazo de 3 meses, 30 días después de la segunda administración hasta al menos 12 meses o hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 o a los 18 meses) después de la segunda administración. En determinadas realizaciones de este tipo, la eficacia de la vacuna contra el serotipo 1 del dengue es de más del 40%, más del 50%, más del 60%, más del 65% o más del 70%.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna contra el serotipo 1 en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 1.500, o al menos 2.000, o al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio y de 4 a 16 años, en los que se administra una dosis unitaria reconstituida/composición de virus del dengue tetravalente tal como se describe en el presente documento o placebo, por ejemplo, al menos dos veces en el plazo de 3 meses, desde 30 días tras la última administración hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 o a los 18 meses) después de la última administración. En determinadas realizaciones de este tipo, la eficacia de la vacuna es de más del 40%, más del 50%, más del 60% o más del 65%. En determinadas realizaciones de este tipo, la población de sujetos de al menos 1.500 es seronegativa para todos los serotipos antes de iniciar el estudio. En determinadas realizaciones de este tipo, las poblaciones seronegativa y seropositiva proporcionan, cada una, una eficacia de la vacuna contra el serotipo 1 que está dentro de 5 puntos porcentuales.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna contra el serotipo 2 del dengue con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es de más del 25%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos, o al menos 10.000 sujetos sanos, o al menos 15.000 sujetos sanos independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio, en los que se administra dicha dosis unitaria/composición de virus del dengue tetravalente o dicho placebo al menos dos veces en el plazo de 3 meses, aproximadamente 30 días después de la segunda administración del programa de administración hasta al menos 12 meses o hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 o a los 18 meses) después de la segunda administración del programa de administración. En determinadas realizaciones de este tipo, el límite inferior es de más del 30%, más del 40%, más del 50, más del 60, más del 70, más del 80 o más del 90%.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna contra el serotipo 2 en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es de más del 25%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 1.500, o al menos 2.000, o al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio y de 4 a 16 años, en los que se administra una dosis unitaria reconstituida/composición de virus del dengue tetravalente tal como se describe en el presente documento o placebo, por ejemplo, al menos dos veces en el plazo de 3 meses, desde 30 días tras la última administración hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 o a los 18 meses) después de la última administración. En determinadas realizaciones de este tipo, el límite inferior es de más del 50%, más del 60%, más del 70%, más del 80% o más del 85%. En determinadas realizaciones de este tipo, la población de sujetos de al menos 1.500 es seronegativa para todos los serotipos. En determinadas realizaciones de este tipo, las poblaciones seronegativa y seropositiva proporcionan, cada una, una eficacia de la vacuna contra el serotipo 2 con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que los límites inferiores están dentro de 5 puntos porcentuales.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna contra el serotipo 2 del dengue de más del 30%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos, o al menos 10.000 sujetos sanos, o al menos 15.000 sujetos sanos independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio, en los que se administra dicha dosis unitaria/composición de virus del dengue tetravalente o dicho placebo al menos dos veces en el plazo de 3 meses, 30 días después de la segunda administración hasta al menos 12 meses o hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 o a los 18 meses) después de la segunda administración. En determinadas realizaciones de este tipo, la eficacia de la vacuna contra el serotipo 2 del dengue es de más del 40%, más del 50%, más del 60%, más del 70%, más del 80% o más del 90%.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna contra el serotipo 2 en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 1.500, o al menos 2.000, o al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio y de 4 a 16 años, en los que se administra una dosis unitaria reconstituida/composición de virus del dengue tetravalente tal como se describe en el presente documento o placebo, por ejemplo, al menos dos veces en el plazo de 3 meses, desde 30 días tras la última administración hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 o a los 18 meses) después de la última administración. En determinadas realizaciones de este tipo, la eficacia de la vacuna es de más del 60%, más del 70%, más del 80% o más del 90%. En determinadas realizaciones de este tipo, la población de sujetos de al menos 1.500 es seronegativa para todos los serotipos antes de iniciar el estudio. En determinadas realizaciones de este tipo, las poblaciones seronegativa y seropositiva proporcionan, cada una, una eficacia de la vacuna contra el serotipo 2 que está dentro de 5 puntos porcentuales.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna contra el serotipo 3 del dengue con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es de más del 25%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos, o al menos 10.000 sujetos sanos, o al menos 15.000 sujetos sanos independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio, en los que se administra dicha dosis unitaria/composición de virus del dengue tetravalente o dicho placebo al menos dos veces en el plazo de 3 meses, aproximadamente 30 días después de la segunda administración del programa de administración hasta al menos 12 meses después de la segunda administración del programa de administración. En determinadas realizaciones de este tipo, el límite inferior es de más del 30%, más del 40%.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna contra el serotipo 3 del dengue de más del 30%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos, o al menos 10.000 sujetos sanos, o al menos 15.000 sujetos sanos independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio, en los que se administra dicha dosis unitaria/composición de virus del dengue tetravalente o dicho placebo al menos dos veces en el plazo de 3 meses, 30 días después de la segunda administración hasta al menos 12 meses después de la segunda administración. En determinadas realizaciones de este tipo, la eficacia de la vacuna contra el serotipo 3 del dengue es de más del 40%, más del 50%, más del 55% o más del 60%.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente con hospitalización con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es de más del 25%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio y de 4 a 16 años, en los que se administra una dosis unitaria reconstituida/composición de virus del dengue tetravalente tal como se describe en el presente documento o placebo, por ejemplo, al menos dos veces en el plazo de 3 meses, desde la primera administración hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 meses o a los 18 meses) después de la última administración, o desde 30 días tras la última administración hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 o a los 18 meses) después de la última administración. En determinadas realizaciones de este tipo, el límite inferior es de más del 10%, más del 20%, más del 30%, más del 40%, más del 50%, más del 55%, más del 60%, más del 65%, más del 66%, más del 67%, más del 70%, más del 75%, más del 77% o más del 80%.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente con hospitalización, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio y de 4 a 16 años, en los que se administra una dosis unitaria reconstituida/composición de virus del dengue tetravalente tal como se describe en el presente documento o placebo, por ejemplo, al menos dos veces en el plazo de 3 meses, desde la primera administración hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 meses o a los 18 meses) después de la última administración, o desde 30 días tras la última administración hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 o a los 18 meses) después de la última administración. En determinadas realizaciones de este tipo, la eficacia de la vacuna es de más del 70%, más del 75%, más del 80%, más del 82%, más del 85%, más del 88%.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna combinada contra el dengue confirmado virológicamente con hospitalización contra los cuatro serotipos con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es de más del 25%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 1.500 o al menos 2.000 sujetos sanos que son seronegativos para todos los serotipos antes de iniciar el estudio, en los que se administra dicha dosis unitaria/composición de virus del dengue tetravalente o dicho placebo al menos dos veces en el plazo de 3 meses, aproximadamente 30 días después de la segunda administración del programa de administración hasta al menos 12 meses o hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 o a los 18 meses) después de la segunda administración del programa de administración. En determinadas realizaciones de este tipo, el límite inferior es de más del 30%, más del 40%, más del 50%, más del 60%, más del 70% o más del 75%.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente con hospitalización con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es de más del 25%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) que son seronegativos para todos los serotipos antes de iniciar el estudio y de 4 a 16 años, en los que se administra una dosis unitaria reconstituida/composición de virus del dengue tetravalente tal como se describe en el presente documento o placebo, por ejemplo, al menos dos veces en el plazo de 3 meses, desde 30 días tras la última administración hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 meses o a los 18 meses) después de la última administración. En determinadas realizaciones de este tipo, el límite inferior es de más del 60%, más del 65%, más del 66%, más del 67%, más del 70%, más del 75%, más del 77% o más del 80%.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna combinada contra el dengue confirmado virológicamente con hospitalización contra los cuatro serotipos de más del 30%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 1.500 o al menos 2.000 sujetos sanos, siendo los sujetos sanos seronegativos para todos los serotipos antes de iniciar el estudio, en los que se administra dicha dosis unitaria/composición de virus del dengue tetravalente o dicho placebo al menos dos veces en el plazo de 3 meses, 30 días después de la segunda administración hasta al menos 12 meses o hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 o a los 18 meses) después de la segunda administración. En determinadas realizaciones de este tipo, la eficacia de la vacuna combinada contra el dengue confirmado virológicamente con hospitalización contra los cuatro serotipos es de más del 40%, más del 50%, más del 60%, más del 70%, más del 80% o más del 90%.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente con hospitalización, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) que son seronegativos para todos los serotipos antes de iniciar el estudio y de 4 a 16 años, en los que se administra una dosis unitaria reconstituida/composición de virus del dengue tetravalente tal como se describe en el presente documento o placebo, por ejemplo, al menos dos veces en el plazo de 3 meses, desde 30 días tras la última administración hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 meses o a los 18 meses) después de la última administración. En determinadas realizaciones de este tipo, dicha eficacia de la vacuna es de más del 60%, más del 65%, más del 66%, más del 67%, más del 70%, más del 75%, más del 77%, más del 80 o más del 85%.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna combinada contra el dengue confirmado virológicamente con hospitalización contra los cuatro serotipos con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es de más del 25%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 1.500 o al menos 2.000 sujetos sanos que son seropositivos antes de iniciar el estudio, en los que se administra dicha dosis unitaria/composición de virus del dengue tetravalente o dicho placebo al menos dos veces en el plazo de 3 meses, aproximadamente 30 días después de la segunda administración del programa de administración hasta al menos 12 meses o hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 o a los 18 meses) después de la segunda administración del programa de administración. En determinadas realizaciones de este tipo, el límite inferior es de más del 30%, más del 40%, más del 50%, más del 60%, más del 70% o más del 80%.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente con hospitalización con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es de más del 25%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) que son seropositivos antes de iniciar el estudio y de 4 a 16 años, en los que se administra una dosis unitaria reconstituida/composición de virus del dengue tetravalente tal como se describe en el presente documento o placebo, por ejemplo, al menos dos veces en el plazo de 3 meses, desde 30 días tras la última administración hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 meses o a los 18 meses) después de la última administración. En determinadas realizaciones de este tipo, el límite inferior es de más del 60%, más del 65%, más del 70%, más del 75% o más del 80%.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna combinada contra el dengue confirmado virológicamente con hospitalización contra los cuatro serotipos de más del 30%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 1.500 o al menos 2.000 sujetos sanos, siendo los sujetos sanos seropositivos antes de iniciar el estudio, en los que se administra dicha dosis unitaria/composición de virus del dengue tetravalente o dicho placebo al menos dos veces en el plazo de 3 meses, 30 días después de la segunda administración hasta al menos 12 meses o hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 o a los 18 meses) después de la segunda administración. En determinadas realizaciones de este tipo, la eficacia de la vacuna combinada contra el dengue confirmado virológicamente con hospitalización contra los cuatro serotipos es de más del 40%, más del 50%, más del 60%, más del 70%, más del 80% o más del 90%.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente con hospitalización, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) que son seropositivos antes de iniciar el estudio y de 4 a 16 años, en los que se administra una dosis unitaria reconstituida/composición de virus del dengue tetravalente tal como se describe en el presente documento o placebo, por ejemplo, al menos dos veces en el plazo de 3 meses, desde 30 días tras la última administración hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 meses o a los 18 meses) después de la última administración. En determinadas realizaciones de este tipo, la eficacia de la vacuna es de más del 75%, más del 70%, más del 80%, más del 85% o más del 90%.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente con hospitalización con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es de más del 25%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) que son seropositivos antes de iniciar el estudio o son seronegativos para todos los serotipos antes de iniciar el estudio y de 4 a 16 años, en los que se administra una dosis unitaria reconstituida/composición de virus del dengue tetravalente tal como se describe en el presente documento o placebo, por ejemplo, al menos dos veces en el plazo de 3 meses, desde 30 días tras la última administración hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 meses o a los 18 meses) después de la última administración. En determinadas realizaciones de este tipo, la diferencia entre el límite inferior proporcionado por los sujetos seropositivos antes de iniciar el estudio y los sujetos seronegativos para todos los serotipos antes de iniciar el estudio no es de más de 15 puntos porcentuales.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente con hospitalización, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) que son seropositivos antes de iniciar el estudio o son seronegativos para todos los serotipos antes de iniciar el estudio y de 4 a 16 años, en los que se administra una dosis unitaria reconstituida/composición de virus del dengue tetravalente tal como se describe en el presente documento o placebo, por ejemplo, al menos dos veces en el plazo de 3 meses, desde 30 días tras la última administración hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 meses o a los 18 meses) después de la última administración. En determinadas realizaciones de este tipo, la diferencia entre la eficacia de la vacuna proporcionada por los sujetos seropositivos antes de iniciar el estudio y los sujetos seronegativos para todos los serotipos antes de iniciar el estudio no es de más de 10 puntos porcentuales o no más de 5 puntos porcentuales.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen un riesgo relativo, preferiblemente un riesgo relativo combinado contra los cuatro serotipos, con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite superior es de menos de 0,75, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio, en los que se administra una dosis unitaria reconstituida/composición de virus del dengue tetravalente tal como se describe en el presente documento o placebo al menos dos veces en el plazo de 3 meses, 30 días después de la segunda administración hasta al menos 12 meses después de la segunda administración. En determinadas realizaciones de este tipo, el límite superior es de menos de 0,70, menos de 0,65, menos de 0,60, menos de 0,55, menos de 0,50, menos de 0,45, menos de 0,40, menos de 0,35, menos de 0,30 o menos de 0,28. Preferiblemente, dicha dosis unitaria reconstituida o placebo se administra por vía subcutánea en el plazo de aproximadamente 3 meses, tal como en los días 0 y 90.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen un riesgo relativo, preferiblemente un riesgo relativo combinado contra los cuatro serotipos, de menos de 0,70, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio, en los que se administra una dosis unitaria reconstituida/composición de virus del dengue tetravalente tal como se describe en el presente documento o placebo al menos dos veces en el plazo de 3 meses, 30 días después de la segunda administración hasta al menos 12 meses después la segunda administración. En determinadas realizaciones de este tipo, el riesgo relativo es de menos de 0,65, menos de 0,60, menos de 0,55, menos de 0,50, menos de 0,45, menos de 0,40, menos de 0,35, menos de 0,30, menos de 0,25 o menos de 0,23. Preferiblemente, dicha dosis unitaria reconstituida o placebo se administra por vía subcutánea en el plazo de aproximadamente 3 meses, tal como en los días 0 y 90.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente se produce en menos del 2,5% de los sujetos, cuando se mide frente a un placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio, en los que se administra una dosis unitaria reconstituida/composición de virus del dengue tetravalente tal como se describe en el presente documento o placebo al menos dos veces en el plazo de 3 meses, 30 días después de la segunda administración hasta al menos 12 meses o al menos 18 meses después de la segunda administración. En determinadas realizaciones de este tipo, la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente se produce en menos del 2,0% de los sujetos, menos del 1,5% de los sujetos, menos del 1,0% de los sujetos, menos del 0,8% de los sujetos o menos del 0,6% de los sujetos. Preferiblemente, dicha dosis unitaria reconstituida o placebo se administra por vía subcutánea en el plazo de aproximadamente 3 meses, tal como en los días 0 y 90.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es de más del 61,0%, o más del 65,0%, o más del 70,0%, o más del 72,0%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) de áreas endémicas independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio y seleccionados del grupo que consiste en sujetos de 4 a 16 años en el momento de la aleatorización, en los que se administra dicha dosis unitaria/composición de virus del dengue tetravalente o dicho placebo al menos dos veces en el plazo de 3 meses o menos, aproximadamente 30 días después de la última administración del programa de administración hasta al menos 12 ó 13 meses después la última administración del programa de administración. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos de más del 66%, o más del 70%, o más del 75%, o más del 77%, o más más del 80,0%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) de áreas endémicas independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio y seleccionados del grupo que consiste en sujetos 4 a 16 años en el momento de la aleatorización, en los que se administra dicha dosis unitaria/composición de virus del dengue tetravalente o dicho placebo al menos dos veces en el plazo de 3 meses o menos, aproximadamente 30 días después de la última administración del programa de administración hasta al menos 12 meses o 13 meses después de la última administración del programa de administración.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos se mide aproximadamente 30 días después de la última administración del programa de administración hasta 12 ó 13 meses después de la última administración del programa de administración.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que se administra dicha dosis unitaria o dicho placebo al menos dos veces en el plazo de tres meses, en particular aproximadamente en el día 1 y aproximadamente en el día 90, y en los que la eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos se mide 30 días después de la segunda administración hasta 12 ó 13 meses después de la segunda administración del programa de administración.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que dichos métodos son eficaces y seguros. En algunas de estas realizaciones, el sujeto o la población de sujetos tiene menos de 9 años, de 4 a 9 años, o de 6 a 9 años. Opcionalmente, el sujeto es seronegativo con respecto a todos los serotipos del dengue. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que dichos métodos tienen un riesgo relativo de dengue confirmado virológicamente con hospitalización de 1 o menos, o 0,8 o menos, o 0,6 o menos, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos). En algunas de estas realizaciones, el sujeto o la población de sujetos tiene menos de 9 años, o de 4 a 9 años, o de 6 a 9 años. Opcionalmente, el sujeto es seronegativo con respecto a todos los serotipos del dengue.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que los sujetos sanos de la población de sujetos tienen de 4 a 16 años. En algunas realizaciones de este tipo, los sujetos sanos de la población de sujetos tienen de 4 a 5 años, de 6 a 11 años o de 12 a 16 años.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que los sujetos sanos de la población de sujetos se definen como sanos en vista de los criterios de exclusión especificados en el ejemplo 6. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que los sujetos sanos de la población de sujetos son de Asia y Oceanía o América Latina.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que los sujetos sanos de la población de sujetos son seropositivos con respecto a al menos un serotipo. En otras realizaciones, los sujetos sanos de la población de sujetos son seronegativos con respecto a todos los serotipos.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que los sujetos sanos de la población de sujetos tienen 4-5 años y son de Asia y Oceanía, 6-11 años y son de Asia y Oceanía, o 12-16 años y son de Asia y Oceanía. En otras realizaciones, los sujetos sanos de la población de sujetos tienen 4-5 años y son de América Latina, 6-11 años y son de América Latina, o 12-16 años y son de América Latina.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que los sujetos sanos de la población de sujetos tienen 4-5 años y son seropositivos para al menos 1 serotipo del dengue, 6-11 años y son seropositivos para al menos 1 serotipo del dengue, o 12-16 años y son seropositivos para al menos 1 serotipo del dengue. En otras realizaciones, los sujetos sanos de la población de sujetos tienen 4-5 años y son seronegativos para todos los serotipos del dengue, 6-11 años y son seronegativos para todos los serotipos del dengue, o 12-16 años y son seronegativos para todos los serotipos del dengue.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que los sujetos sanos de la población de sujetos son de Asia y Oceanía o América Latina y son seropositivos para al menos un serotipo del dengue antes de iniciar el estudio. En otras realizaciones, los sujetos sanos de la población de sujetos son de Asia y Oceanía o América Latina y son seronegativos para todos los serotipos del dengue antes de iniciar el estudio.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que los sujetos sanos de la población de sujetos son de Asia y Oceanía, son seropositivos para al menos un serotipo del dengue antes de iniciar el estudio y tienen 4-5 años, 6-11 años o 12-16 años. En otras realizaciones, los sujetos sanos de la población de sujetos son de Asia y Oceanía, son seronegativos para todos los serotipos del dengue antes de iniciar el estudio y tienen 4-5 años, 6-11 años o 12-16 años. En aún otras realizaciones, los sujetos sanos de la población de sujetos son de América Latina, son seropositivos para al menos un serotipo del dengue antes de iniciar el estudio y tienen 4-5 años, 6-11 años o 12-16 años. En otras realizaciones, los sujetos sanos de la población de sujetos son de América, son seronegativos para todos los serotipos del dengue antes de iniciar el estudio y tienen 4-5 años, 6-11 años o 12-16 años.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que los sujetos sanos de la población de sujetos tenían una vacunación previa contra la fiebre amarilla. En otras realizaciones, los sujetos sanos de la población de sujetos no tenían vacunación previa contra la fiebre amarilla. La vacunación previa indica una vacunación antes de la primera vacunación con la dosis unitaria reconstituida tal como se describe en el presente documento. Por ejemplo, para la eficacia de la vacuna (EV) tal como se determina en el ejemplo 6 desde los 30 días tras la segunda vacunación, una vacunación previa contra la fiebre amarilla se define como una vacunación contra la fiebre amarilla que se produce antes de los 30 días tras la segunda vacunación.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que los sujetos sanos de la población de sujetos tenían una vacunación previa contra la encefalitis japonesa. En otras realizaciones, los sujetos sanos de la población de sujetos no tenían vacunación previa contra la encefalitis japonesa.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que los sujetos sanos de la población de sujetos recibieron Dengvaxia® dentro de la pauta de administración tal como se describe en el presente documento o en el plazo de 4,5 años después de la administración de la primera dosis. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la aparición de acontecimientos adversos graves relacionados con la vacuna es de menos del 0,1%.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la aparición de acontecimientos adversos no declarados relacionados con la vacuna que se producen en el plazo de 4 semanas desde la administración es de menos del 2%.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la aparición de acontecimientos adversos declarados relacionados con la vacuna que se producen en el plazo de 2 semanas desde la administración es de menos del 35%.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la aparición de reacciones locales declaradas relacionadas con la vacuna que se producen en el plazo de 1 semana desde la administración es de menos del 40%.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que el método no aumenta el riesgo de dengue confirmado virológicamente con hospitalización en el individuo, tal como en un individuo seronegativo.
En una realización, la dosis unitaria se administra conjuntamente con una vacuna seleccionada del grupo de una vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, una vacuna MMR, una vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D, una vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, una vacuna contra el tétanos, la difteria y la tosferina (Tdap), en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), y una vacuna contra la hepatitis A tal como se describe con más detalle a continuación.
Dosis unitaria para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue
La presente invención se refiere, en parte, a la composición o dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue (en particular, el dengue que puede confirmarse virológicamente, VCD) en un sujeto.
La presente invención se refiere, en parte, a la composición o dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue (en particular, el dengue que puede confirmarse virológicamente, VCD) en una población de sujetos.
Inocular contra la enfermedad del dengue, vacunar contra la enfermedad del dengue y prevenir la enfermedad del dengue tienen el mismo significado. La presente invención se refiere, en parte, a un método para prevenir la fiebre hemorrágica del dengue (DHF) y el síndrome de choque por dengue (DSS).
Cualquier método descrito anteriormente en el presente documento bajo el título “Método de prevención, método de inoculación” debe entenderse que también se da a conocer como y, por tanto, se refiere a la dosis unitaria para su uso en un método de este tipo para prevenir la enfermedad del dengue en un sujeto o una población de sujetos independientemente de que se indique expresamente a continuación.
Según la presente invención, la composición o dosis unitaria de la invención es una composición de virus del dengue tetravalente que incluye una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue y una cepa del serotipo 2 del dengue y una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue y una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue. Según la invención, la cepa del serotipo 2 del dengue se deriva de la cepa del virus de tipo natural DEN-2 16681 (representada por SEQ ID NO 11) y difiere en al menos tres nucleótidos del tipo natural tal como sigue:
a) región 5' no codificante (NCR)-57 (nt-57 C a T)
b) NS1-53 Gly a Asp (nt-2579 G a A)
c) NS3-250 Glu a Val (nt-5270 A a T); y
en la que las tres cepas quiméricas del dengue se derivan de la cepa del serotipo 2 reemplazando las proteínas estructurales prM y E de la cepa del serotipo 2 por las proteínas estructurales correspondientes de los otros serotipos del dengue, dando como resultado las siguientes cepas quiméricas del dengue:
una quimera DENV-2/1,
una quimera DENV-2/3, y
una quimera DENV-2/4.
Puede obtenerse información adicional sobre los serotipos de la composición tetravalente a partir de la sección “Cepas del virus del dengue” anterior.
La composición de virus del dengue tetravalente para tal uso se presenta en forma de dosis unitaria que comprende:
(i) una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue en una concentración de al menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml, (ii) una cepa del serotipo 2 del dengue en una concentración de al menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml,
(iii) una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue en una concentración de al menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, y (iv) una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue en una concentración de al menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml. La composición de virus del dengue tetravalente para tal uso también puede estar en forma de una dosis unitaria liofilizada que tras la reconstitución con 0,5 ml de un diluyente farmacéuticamente aceptable, comprende:
(i) una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue en una concentración de al menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml, (ii) una cepa del serotipo 2 del dengue, en una concentración de al menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml,
(iii) una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue en una concentración de al menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, y (iv) una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue en una concentración de al menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml. En la composición de virus del dengue tetravalente para tal uso según una realización tras la reconstitución con un diluyente farmacéuticamente aceptable (i), (ii), (iii) y (iv) proporcionan una concentración total de ufp/0,5 ml y basándose en dicha concentración total la concentración de (ii) en ufp/0,5 ml es preferiblemente de menos del 10%, y la concentración de (iv) en ufp/0,5 ml es preferiblemente de al menos el 50%, y la concentración de (i) en ufp/0,5 ml es preferiblemente de al menos el 1%, y la concentración de (iii) en ufp/0,5 ml es de al menos el 10%, o al menos el 12%, o al menos el 14%, o al menos el 16%, o al menos el 18% y en la que el sujeto tiene de 4 a 16 años.
Puede obtenerse información adicional sobre la composición tetravalente o la dosis unitaria de la sección “Composición de vacuna contra el dengue” y “Dosis unitaria” anteriores.
Según una realización, la dosis unitaria para tal uso se refiere a un método que comprende una vacunación primaria con sólo dos administraciones de la dosis unitaria que comprende las etapas de:
(A) administrar una primera dosis unitaria de la composición de virus del dengue tetravalente al sujeto, y (B) administrar una segunda dosis unitaria de la composición de virus del dengue tetravalente al sujeto en el plazo de 3 meses desde la administración de la primera dosis unitaria.
Según esta realización, la administración de sólo dos dosis en el plazo de 3 meses es suficiente para proporcionar una protección eficaz contra una infección por dengue posterior.
Tal método proporciona preferiblemente una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es de más del 60%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio y de 14 a 16 años, desde la primera administración del programa de administración hasta 18 meses después de la segunda administración del programa de administración.
Tal método también proporciona preferiblemente una eficacia de la vacuna combinada contra los cuatro serotipos en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es de más del 45%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 1.500 o al menos 2.000 sujetos sanos seronegativos para todos los serotipos antes de iniciar el estudio y de 14 a 16 años, desde 30 días después de la segunda administración del programa de administración hasta 18 meses después de la segunda administración del programa de administración.
Según determinadas realizaciones, el uso es para un método de inoculación contra la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente debido a un serotipo 2 del dengue y/o debido a un serotipo 1 del dengue. El método tiene una eficacia muy alta contra el serotipo 2 del dengue y el serotipo 1 del dengue, y la mayor eficacia contra el serotipo 2 del dengue.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna contra el serotipo 1, en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es de más del 25%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 1.500 o al menos 2.000 o al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000 o al menos 15.000 sujetos sanos) independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio y de 4 a 16 años desde 30 días tras la segunda administración hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 o a los 18 meses) después de la segunda administración. En determinadas realizaciones de este tipo, el límite inferior es de más del 30%, más del 35%, más del 40%, más del 45%, más del 50% o más del 54%. En determinadas realizaciones de este tipo, la población de sujetos de al menos 1.500 es seronegativa para todos los serotipos antes de iniciar el estudio y el límite inferior es de más del 35%. En determinadas realizaciones de este tipo, las poblaciones seronegativa y seropositiva proporcionan, cada una, una eficacia de la vacuna contra el serotipo 1 con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que los límites inferiores están dentro de 10 puntos porcentuales.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna contra el serotipo 1 en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 1.500, o al menos 2.000, o al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio y de 4 a 16 años desde 30 días tras la segunda administración hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 o a los 18 meses) después de la segunda administración. En determinadas realizaciones de este tipo, la eficacia de la vacuna es de más del 40%, más del 50%, más del 60% o más del 65%. En determinadas realizaciones de este tipo, la población de sujetos de al menos 1.500 es seronegativa para todos los serotipos antes de iniciar el estudio. En determinadas realizaciones de este tipo, las poblaciones seronegativa y seropositiva proporcionan, cada una, una eficacia de la vacuna contra el serotipo 1 que está dentro de 5 puntos porcentuales.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna contra el serotipo 2 en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es de más del 25%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 1.500, o al menos 2.000, o al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio y de 4 a 16 años desde 30 días tras la segunda administración hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 o a los 18 meses) después de la segunda administración. En determinadas realizaciones de este tipo, el límite inferior es de más del 50%, más del 60%, más del 70%, más del 80% o más del 85%. En determinadas realizaciones de este tipo, la población de sujetos de al menos 1.500 es seronegativa para todos los serotipos. En determinadas realizaciones de este tipo, las poblaciones seronegativa y seropositiva proporcionan, cada una, una eficacia de la vacuna contra el serotipo 2 con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que los límites inferiores están dentro de 5 puntos porcentuales.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos que tienen una eficacia de la vacuna contra el serotipo 2 en la prevención de la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 1.500, o al menos 2.000, o al menos 5.000 sujetos sanos (o al menos 10.000, o al menos 15.000 sujetos sanos) independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio y de 4 a 16 años desde 30 días tras la segunda administración hasta de 12 a 18 meses (por ejemplo, a los 12 o a los 18 meses) después de la segunda administración. En determinadas realizaciones de este tipo, la eficacia de la vacuna es de más del 60%, más del 70%, más del 80% o más del 90%. En determinadas realizaciones de este tipo, la población de sujetos de al menos 1.500 es seronegativa para todos los serotipos antes de iniciar el estudio. En determinadas realizaciones de este tipo, las poblaciones seronegativa y seropositiva proporcionan, cada una, una eficacia de la vacuna contra el serotipo 2 que está dentro de 5 puntos porcentuales.
La eficacia del método se describe adicionalmente con más detalle en la sección “método de prevención, método de inoculación”.
En determinadas realizaciones, la dosis unitaria se reconstituye y administra mediante inyección subcutánea. Según algunas de estas realizaciones, la inyección subcutánea se administra en el brazo, preferiblemente en la región deltoidea del brazo.
Según una realización, un método de este tipo no incluye una etapa de determinación de si hubo una infección previa por dengue en los sujetos, preferiblemente en cualquier momento antes, durante o después de las etapas de administración o en el que se desconoce el estado serológico del sujeto, preferiblemente en cualquier momento antes, durante o después de las etapas de administración.
El método según la invención no requiere examinar estado serológico antes de la vacunación y, por tanto, permite el tratamiento inmediato y el control de brotes epidémicos. Según determinadas realizaciones, el uso es para un método en el que el sujeto está expuesto a un brote epidémico de dengue. En determinadas realizaciones de este tipo, el brote epidémico se debe a un serotipo 2 del dengue y/o se debe a un serotipo 1. Según una realización de un método de este tipo, el sujeto es de una región en la que se desconoce la tasa de seroprevalencia y/o en la que la tasa de seroprevalencia está por debajo del 80%, o por debajo del 70%, o por debajo del 60%.
Según una realización de un método de este tipo, el sujeto es seronegativo antes de iniciar el estudio y es de una región o viaja a una región en la que la tasa de seroprevalencia es alta con respecto al serotipo 1 y/o el serotipo 2, es decir, el 80% o el 90% o superior.
Según esta realización, la vacuna y el método correspondiente son seguros para sujetos seronegativos y seropositivos y, por tanto, no requieren un análisis del estado serológico o una determinación de una infección previa por dengue o una alta tasa de seroprevalencia en la región. Un método de este tipo proporciona preferiblemente una eficacia de la vacuna combinada contra el dengue confirmado virológicamente con hospitalización contra los cuatro serotipos con un intervalo de confianza del 95% bilateral, en el que el límite inferior es de más del 65%, cuando se mide frente a placebo en una población de sujetos de al menos 5.000 sujetos sanos de 4 a 16 años, independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio, preferiblemente en al menos 1.500 sujetos sanos de 4 a 16 años seronegativos antes de iniciar el estudio, desde la primera administración del programa de administración hasta de 12 a 18 meses después de la segunda administración del programa de administración. Preferiblemente, el intervalo de confianza del 95% bilateral de la eficacia de la vacuna combinada contra el dengue confirmado virológicamente con hospitalización contra los cuatro serotipos cuando se comparan sujetos seropositivos y seronegativos proporciona límites inferiores del intervalo de confianza bilateral que están dentro de 10 puntos porcentuales, o dentro de 15 puntos porcentuales, o dentro de 20 puntos porcentuales. El método es preferiblemente seguro con respecto al serotipo 1 y al serotipo 2, por lo que puede usarse en situaciones de brote epidémico debido al serotipo 1 y/o al serotipo 2 o incluso para sujetos seronegativos (por ejemplo, turistas) o sujetos con estado serológico desconocido en regiones con tasas de seroprevalencia muy altas (>80%) debido al serotipo 1 y/o al serotipo 2.
La seguridad del método se describe con más detalle en la sección “método de prevención, método de inoculación”.
Según una realización, un método de este tipo no incluye la vigilancia activa con respecto a la enfermedad febril del sujeto después de la administración de la primera y, la segunda, dosis unitaria. Durante la vigilancia activa, a cualquier sujeto con enfermedad febril (definida como fiebre >38°C en cualesquiera 2 de 3 días consecutivos) se le pedirá que regrese al centro para la evaluación de la fiebre del dengue por parte del investigador. Se contactará a los sujetos/tutores al menos semanalmente para garantizar una identificación rigurosa de la enfermedad febril recordando a los sujetos/tutores su obligación de regresar al centro en caso de enfermedad febril. Este contacto se implementará a través de métodos apropiados que pueden diferir en cada centro de ensayo (por ejemplo, llamadas telefónicas, mensajes de texto, visitas domiciliarias, vigilancia en la escuela). Según una realización, dicho método no incluye análisis de inmunogenicidad de vacunas que incluyen TMG para anticuerpos neutralizantes del dengue.
Según una realización, tal método no incluye un análisis de reactogenicidad. Un análisis de reactogenicidad de este tipo se refiere a los AA locales declarados (dolor en el sitio de inyección, eritema en el sitio de inyección e hinchazón en el sitio de inyección) y los AA sistémicos declarados (niños < 6 años: fiebre, irritabilidad/nerviosismo, somnolencia y pérdida del apetito; niños > 6 años: astenia, fiebre, dolor de cabeza, malestar y mialgia) que, por ejemplo, se evaluarán durante 7 días y 14 días, respectivamente, después de cada vacunación (día de vacunación incluido) a través de la recogida de diarios.
Según una realización, el método no incluye una vigilancia activa, un análisis de inmunogenicidad y un análisis de reactogenicidad.
Según tales realizaciones, la vacuna y el método de inoculación correspondiente son seguros y, por tanto, no requieren etapas adicionales de vigilancia o análisis.
En vista de lo anterior, el método según una realización comprende una vacunación primaria que consiste en las etapas de:
(A) seleccionar un sujeto para la administración de las dosis unitarias de la composición de virus del dengue tetravalente que necesita protección contra la infección por dengue sin determinar si hubo una infección previa por dengue, y
(B) administrar una primera dosis unitaria de la composición de virus del dengue tetravalente al sujeto, y (C) administrar una segunda dosis unitaria de la composición de virus del dengue tetravalente al sujeto en el plazo de 3 meses desde la administración de la primera dosis unitaria.
Por tanto, el método de inoculación finaliza sin determinar si hubo una infección previa por dengue. Sin embargo, el método comprende opcionalmente de manera adicional al menos 1 año después de la administración de la segunda dosis unitaria, una dosis de refuerzo de la dosis unitaria.
La selección del sujeto puede incluir todo tipo de consideraciones, pero preferiblemente no la determinación de si hubo una infección previa por dengue. La selección puede incluir la consideración de la edad, los estados de salud y la amenaza de infección. La amenaza de infección incluye la consideración de la tasa de seroprevalencia en la región en la que el sujeto vive normalmente o a la que tiene la intención de viajar, la tasa de seroprevalencia específica del serotipo y una situación de brote epidémico o situaciones de brote epidémico específicas de serotipo. El sujeto puede seleccionarse debido a su exposición al serotipo 1 y/o al serotipo 2 o por el hecho de que requiere protección contra un serotipo del dengue específico, es decir, el serotipo 1 y/o el serotipo 2.
Según la invención, el método es aplicable a sujetos de todo tipo de edades. Según una realización, el sujeto tiene menos de 9 años, o de 4 a 5 años, o de 6 a 11 años o de 12 a 16 años, o de 6 a 16 años o de 4 a 16 años, o 9 años, o más de 9 años.
Según determinadas realizaciones de este tipo, la dosis unitaria de la composición de virus del dengue tetravalente que comprende (i), (ii), (iii) y (iv) tras la reconstitución con un diluyente farmacéuticamente aceptable proporciona una concentración total de ufp/0,5 ml de (i), (ii), (iii) y (iv) y, basándose en dicha concentración total, la concentración de (ii) en ufp/0,5 ml es preferiblemente de menos del 10%, y la concentración de (iv) en ufp/0,5 ml es preferiblemente de al menos el 50%, y la concentración de (i) en ufp/0,5 ml es preferiblemente de al menos el 1%, y la concentración de (iii) en ufp/0,5 ml es de al menos el 10%, o al menos el 12%, o al menos el 14%, o al menos el 16%, o al menos el 18% y el sujeto tiene entre 4 y 16 años.
Se describen realizaciones específicas adicionales a continuación.
La presente invención se refiere, en parte, a una dosis unitaria reconstituida de una composición de vacuna contra el dengue tal como se describe en el presente documento para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente en un sujeto que comprende administrar al menos una primera dosis unitaria de la composición de vacuna contra el dengue al sujeto, en la que la composición de vacuna contra el dengue es una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue que representan el serotipo 1 del dengue, el serotipo 2 del dengue, el serotipo 3 del dengue y el serotipo 4 del dengue, en la que las cepas del virus del dengue son cepas del virus del dengue vivas atenuadas y comprenden virus del dengue quiméricos y al menos un virus del dengue no quimérico, y en la que tras la reconstitución con 0,5 ml de un diluyente farmacéuticamente aceptable
(i) una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue tiene una concentración de al menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml y opcionalmente hasta 5,0 log10 ufp/0,5 ml,
(ii) la cepa del serotipo 2 del dengue tiene una concentración de al menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml y opcionalmente hasta 4,9 log10 ufp/0,5 ml,
(iii) una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue tiene una concentración de al menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml y opcionalmente hasta 5,7 log10 ufp/0,5 ml, y
(iv) una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue tiene una concentración de al menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml y opcionalmente hasta 6,2 log10 ufp/0,5 ml.
La presente invención se refiere, en parte, a una dosis unitaria reconstituida de una composición de vacuna contra el dengue tal como se describe en el presente documento para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente en un sujeto que comprende administrar consecutivamente al menos una primera y una segunda dosis unitaria de la composición de vacuna contra el dengue al sujeto, en la que dicha primera y segunda dosis unitaria se administran por vía subcutánea en el plazo de 3 meses y con al menos 4 semanas de diferencia, opcionalmente en aproximadamente el día 1 y aproximadamente el día 90, en la que la composición de vacuna contra el dengue es una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue que representan el serotipo 1 del dengue, el serotipo 2 del dengue, el serotipo 3 del dengue y el serotipo 4 del dengue, opcionalmente en la que la cepas del virus del dengue están vivas atenuadas y en la que tras la reconstitución con 0,5 ml de un diluyente farmacéuticamente aceptable
(v) la cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue tiene una concentración de al menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml y opcionalmente hasta 5,0 log10 ufp/0,5 ml,
(vi) la cepa del serotipo 2 del dengue tiene una concentración de al menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml y opcionalmente hasta 4,9 log10 ufp/0,5 ml,
(vii) la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue tiene una concentración de al menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml y opcionalmente hasta 5,7 log10 ufp/0,5 ml, y
(viii) la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue tiene una concentración de al menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml y opcionalmente hasta 6,2 log10 ufp/0,5 ml.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a una dosis unitaria reconstituida de una composición de vacuna contra el dengue para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente en un sujeto que comprende administrar consecutivamente al menos una primera y una segunda dosis unitaria de la composición de vacuna contra el dengue al sujeto, en la que dicha primera y segunda dosis unitaria se administran por vía subcutánea en el plazo de 3 meses y con al menos 4 semanas de diferencia, opcionalmente en aproximadamente el día 1 y en aproximadamente el día 90, en la que la composición de vacuna contra el dengue es una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue que representan el serotipo 1 del dengue, serotipo 2 del dengue, serotipo 3 del dengue y serotipo 4 del dengue, en la que las cepas del virus del dengue están vivas atenuadas, en la que el sujeto es menor de 9 años y/o cuando el estado serológico del sujeto es desconocido o seronegativo y en la que tras la reconstitución con 0,5 ml de un diluyente farmacéuticamente aceptable
(i) una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue tiene una concentración de al menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml y opcionalmente hasta 5,0 log10 ufp/0,5 ml,
(ii) una cepa del serotipo 2 del dengue tiene una concentración de al menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml y opcionalmente hasta 4,9 log10 ufp/0,5 ml,
(iii) una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue tiene una concentración de al menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml y opcionalmente hasta 5,7 log10 ufp/0,5 ml, y
(iv) una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue tiene una concentración de al menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml y opcionalmente hasta 6,2 log10 ufp/0,5 ml.
En determinadas realizaciones, la dosis unitaria reconstituida se administra a un sujeto de estado serológico desconocido y/o en la que no se ha llevado a cabo ningún examen para determinar si el sujeto es seropositivo o seronegativo antes de administrar la dosis unitaria tal como se describe en el presente documento.
En determinadas realizaciones, el sujeto tiene menos de 9 años y/o el estado serológico del sujeto es desconocido o seronegativo. En determinadas realizaciones de este tipo, el sujeto tiene menos de 9 años y el estado serológico del sujeto es desconocido o seronegativo, preferiblemente seronegativo.
En determinadas realizaciones, el método es seguro. En determinadas realizaciones de este tipo, el sujeto tiene menos de 9 años o a partir de 4 años y/o el estado serológico del sujeto es desconocido o seronegativo. En determinadas realizaciones de este tipo, el sujeto tiene a partir de 4 años y el estado serológico del sujeto es desconocido o seronegativo, preferiblemente seronegativo.
En determinadas realizaciones, el método es eficaz. En determinadas realizaciones de este tipo, el sujeto tiene menos de 9 años y/o el estado serológico del sujeto es desconocido o seronegativo. En determinadas realizaciones de este tipo, el sujeto tiene menos de 9 años y el estado serológico del sujeto es desconocido o seronegativo, preferiblemente seronegativo.
En determinadas realizaciones, el serotipo 1 del dengue y el serotipo 2 del dengue están presentes cada uno en una concentración, basándose en la concentración total en ufp/0,5 ml, que está dentro de 5 puntos porcentuales entre sí y/o, juntas, son menos de aproximadamente el 10% de la concentración total en ufp/0,5 ml. En determinadas realizaciones de este tipo, el serotipo 3 del dengue es al menos aproximadamente el 10% de la concentración total en ufp/0,5 ml y/o el serotipo 4 del dengue es al menos aproximadamente el 70% de la concentración total en ufp/0,5 ml.
En determinadas realizaciones, el serotipo 4 del dengue representa la concentración más alta en la composición de los cuatro serotipos, preferiblemente con al menos aproximadamente el 70% de la concentración total en ufp/0,5 ml, el serotipo 3 del dengue representa la segunda concentración más alta en la composición de los cuatro serotipos, preferiblemente con al menos aproximadamente el 10% de la concentración total en ufp/0,5 ml, y el serotipo 1 del dengue y el serotipo 2 del dengue representan cada uno concentraciones más bajas que la concentración del serotipo 3, y opcionalmente, juntas, representan menos del 10% de la concentración total en ufp/0,5 ml.
En determinadas realizaciones, la composición incluye al menos un virus del dengue quimérico. En determinadas realizaciones de este tipo, la composición incluye al menos un virus del dengue no quimérico y al menos un virus del dengue quimérico.
En determinadas realizaciones, el sujeto es seronegativo para todos los serotipos del dengue antes de iniciar el estudio y/o tiene de 4 a 16 años, menos de 9 años, desde 4 años hasta menos de 9 años, de 4 a 5 años, de 6 a 11 años, o de 12 a 16 años. En otras realizaciones, el sujeto es seropositivo para al menos un serotipo del dengue antes de iniciar el estudio y/o tiene de 4 a 16 años, menos de 9 años, desde 4 años hasta menos de 9 años, de 4 a 5 años, de 6 a 11 años, o de 12 a 16 años.
En determinadas realizaciones, el método no comprende una determinación de si hubo una infección previa por dengue en el sujeto antes de la administración de la primera dosis unitaria de la composición de virus del dengue tetravalente. Por tanto, en determinadas realizaciones, no se ha examinado al sujeto para detectar la presencia de una infección previa por dengue.
En determinadas realizaciones, el serotipo 1 del dengue es una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue, el serotipo 2 del dengue es una cepa no quimérica del serotipo 2 del dengue, el serotipo 3 del dengue es una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue y el serotipo 4 del dengue es una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue y el serotipo 1 del dengue tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO 2, el serotipo 2 del dengue tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO 4, el serotipo 3 del dengue tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO 6, y el serotipo 4 del dengue tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO 8.
En determinadas realizaciones, la dosis unitaria comprende además desde aproximadamente el 10% p/v hasta aproximadamente el 20% p/v de a,a-trehalosa dihidratada o una cantidad equimolar de otras formas de a,atrehalosa, desde aproximadamente el 0,5% p/v hasta aproximadamente el 1,5% p/v de poloxámero 407, desde aproximadamente el 0,05% p/v hasta aproximadamente el 2% p/v de albúmina sérica humana y cloruro de sodio desde aproximadamente 70 mM hasta 140 mM cuando se mide en 0,5 ml. En determinadas realizaciones de este tipo, la dosis unitaria comprende aproximadamente el 15% (p/v) de a,a-trehalosa dihidratada, aproximadamente el 1% (p/v) de poloxámero 407, aproximadamente el 0,1% (p/v) de albúmina sérica humana y cloruro de sodio aproximadamente 100 mM cuando se mide en 0,5 ml.
En determinadas realizaciones, el método es para prevenir la fiebre hemorrágica del dengue (DHF) o el síndrome de choque por dengue (DSS).
En determinadas realizaciones, el sujeto es de una región endémica de dengue. En otras realizaciones, el sujeto es de una región no endémica de dengue.
En determinadas realizaciones, el sujeto es de Asia y Oceanía o América Latina.
En determinadas realizaciones, la dosis unitaria reconstituida proporciona una tasa de seropositividad cuando se administra a una población de sujetos de al menos 50 sujetos en dos dosis unitarias por vía subcutánea en el día 1 y el día 90, en la que los sujetos de la población de sujetos son seronegativos para todos los serotipos del dengue antes de iniciar el estudio. En determinadas realizaciones de este tipo, al menos el 80% de la población de sujetos son seropositivos para los cuatro serotipos del dengue al menos un mes después de la administración de la primera dosis unitaria, tal como en el día 30, y/o al menos el 80% de la población de sujetos son seropositivos para los cuatro serotipos del dengue antes o en el momento de la administración de la segunda dosis unitaria, tal como en el día 90, y/o al menos el 80%, o al menos el 85%, o al menos el 90%, o al menos el 95% de la población de sujetos son seropositivos para los cuatro serotipos del dengue después de la administración de la segunda dosis unitaria, tal como en el día 120, y/o al menos el 80%, o al menos el 85%, o al menos el 90% de la población de sujetos son seropositivos para los cuatro serotipos del dengue después de la administración de la segunda dosis unitaria, tal como en el día 270. En determinadas realizaciones de este tipo, al menos el 80% de la población de sujetos son seropositivos para los cuatro serotipos del dengue al menos un mes después de la administración de la primera dosis unitaria, tal como en el día 30, y antes o en el momento de la administración de la segunda dosis unitaria, tal como en el día 90, y después de la administración de la segunda dosis unitaria, tal como en el día 120 y el día 270.
En determinadas realizaciones, la dosis unitaria reconstituida proporciona una tasa de seropositividad cuando se administra a una población de sujetos de al menos 100 sujetos en dos dosis unitarias por vía subcutánea en el día 1 y el día 90, en la que los sujetos de la población de sujetos comprenden desde el 20% hasta el 40% de sujetos que son seronegativos para todos los serotipos del dengue y desde el 60% hasta el 80% de sujetos que son seropositivos para al menos un serotipo del dengue antes de iniciar el estudio, en la que en el día 120 y/o el día 270 la tasa de seropositividad para los cuatro serotipos del dengue en la parte seronegativa de la población de sujetos y la tasa de seropositividad para los cuatro serotipos del dengue en la parte seropositiva de la población de sujetos no se desvían más de 10 puntos porcentuales y/o en la que en el día 120 la tasa de seropositividad para los cuatro serotipos del dengue en la parte seronegativa de la población de sujetos y la tasa de seropositividad para los cuatro serotipos del dengue en la parte seropositiva de la población de sujetos no se desvían más de 5 puntos porcentuales.
En determinadas realizaciones particulares, la invención se refiere a una composición de vacuna contra el dengue tal como se describe en el presente documento para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue que puede confirmarse virológicamente en un sujeto que comprende administrar consecutivamente al menos una primera y una segunda dosis unitaria de la composición de vacuna contra el dengue al sujeto, en la que dicha primera y segunda dosis unitaria se administran por vía subcutánea en el plazo de 3 meses y con al menos 4 semanas de diferencia, opcionalmente en aproximadamente el día 1 y en aproximadamente el día 90, y en la que la composición de vacuna contra el dengue es una composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas que representan el serotipo 1 del dengue, el serotipo 2 del dengue, el serotipo 3 del dengue y el serotipo 4 del dengue, en la que las cepas del virus del dengue atenuadas comprenden virus del dengue quiméricos y al menos un virus del dengue no quimérico, y en la que el serotipo 1 del dengue y el serotipo del dengue 2 están presentes cada uno en una concentración, basándose en la concentración total en ufp/0,5 ml, que está dentro de 5 puntos porcentuales entre sí y/o, juntas, son menos de aproximadamente el 10% de la concentración total en ufp/0,5 ml.
En determinadas realizaciones, el método no comprende una determinación de si hubo una infección previa por dengue del sujeto antes de la administración de la primera dosis unitaria de la composición de virus del dengue tetravalente y en el que el método es seguro y eficaz. Por tanto, en determinadas realizaciones, no se ha examinado al sujeto para detectar la presencia de una infección previa por dengue.
En determinadas realizaciones, el serotipo 3 del dengue es al menos aproximadamente el 10% de la concentración total en ufp/0,5 ml y/o el serotipo 4 del dengue es al menos aproximadamente el 70% de la concentración total en ufp/0,5 ml.
En determinadas realizaciones, el serotipo 4 del dengue representa la concentración más alta en la composición de los cuatro serotipos, preferiblemente con al menos aproximadamente el 70% de la concentración total en ufp/0,5 ml, el serotipo 3 del dengue representa la segunda concentración más alta en la composición de los cuatro serotipos, preferiblemente con al menos aproximadamente el 10% de la concentración total en ufp/0,5 ml, y el serotipo 1 del dengue y el serotipo 2 del dengue representan cada uno concentraciones más bajas que la concentración del serotipo 3, y opcionalmente, juntas, representan menos del 10% de la concentración total en ufp/0,5 ml.
En determinadas realizaciones, el serotipo 1 del dengue es una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue, el serotipo 2 del dengue es una cepa no quimérica del serotipo 2 del dengue, el serotipo 3 del dengue es una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue y el serotipo 4 del dengue es una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue y el serotipo 1 del dengue tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO 2, el serotipo 2 del dengue tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO 4, el serotipo 3 del dengue tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO 6, y el serotipo 4 del dengue tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO 8.
En determinadas realizaciones, en la dosis unitaria tras la reconstitución con 0,5 ml de un diluyente farmacéuticamente aceptable
(i) una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue tiene una concentración de 3,3 log10 ufp/0,5 ml a 5,0 log10 ufp/0,5 ml,
(ii) la cepa del serotipo 2 del dengue tiene una concentración de 2,7 log10 ufp/0,5 ml a 4,9 log10 ufp/0,5 ml, (iii) una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue tiene una concentración de 4,0 log10 ufp/0,5 ml a 5,7 log10 ufp/0,5 ml, y
(iv) una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue tiene una concentración de 4,5 log10 ufp/0,5 ml a 6,2 log10 ufp/0,5 ml y, opcionalmente, la composición comprende además aproximadamente el 15% (p/v) de a,atrehalosa dihidratada, aproximadamente el 1% (p/v) de poloxámero 407, aproximadamente el 0,1% (p/v) de albúmina sérica humana y cloruro de sodio aproximadamente 100 mM cuando se mide en 0,5 ml.
En determinadas realizaciones, las dosis unitarias se administran en la región deltoidea del brazo.
En determinadas realizaciones, la composición se administra sin determinar el estado serológico del sujeto antes de iniciar el estudio y en la que la administración es segura y eficaz independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio.
En determinadas realizaciones, el sujeto es seronegativo para todos los serotipos del dengue antes de iniciar el estudio y/o tiene de 4 a 16 años, menos de 9 años, desde 4 años hasta menos de 9 años, de 4 a 5 años, de 6 a 11 años, o de 12 a 16 años. En particular, el sujeto puede tener menos de 9 años y ser seronegativo para los cuatro serotipos del dengue antes de iniciar el estudio. En otras realizaciones, el sujeto es seropositivo para al menos un serotipo del dengue antes de iniciar el estudio y/o tiene de 4 a 16 años, menos de 9 años, desde 4 años hasta menos de 9 años, de 4 a 5 años, de 6 a 11 años, o de 12 a 16 años. En particular, el sujeto puede tener menos de 9 años y ser seropositivo al menos para un serotipo del dengue antes de iniciar el estudio. En determinadas realizaciones preferidas, el sujeto tiene de 4 a 5 años, de 6 a 11 años o de 12 a 16 años.
En determinadas realizaciones, el método es para prevenir la fiebre hemorrágica del dengue (DHF) o el síndrome de choque por dengue (DSS).
En determinadas realizaciones, el sujeto es de una región endémica de dengue o de una región no endémica de dengue.
En determinadas realizaciones, el sujeto es de Asia y Oceanía o América Latina.
En determinadas realizaciones, la composición proporciona una tasa de seropositividad cuando se administra a una población de sujetos de al menos 50 sujetos en dos dosis unitarias por vía subcutánea en el día 1 y en el día 90, en la que los sujetos de la población de sujetos son seronegativos para todos los serotipos del dengue antes de iniciar el estudio, en particular en la que al menos un mes después de la administración de la primera dosis unitaria, tal como en el día 30, al menos el 80% de la población de sujetos son seropositivos para los cuatro serotipos del dengue, y/o al menos el 80% de la población de sujetos son seropositivos para los cuatro serotipos del dengue antes o en el momento de la administración de la segunda dosis unitaria, tal como en el día 90, y/o al menos el 80%, o al menos el 85%, o al menos el 90%, o al menos el 95% de la población de sujetos son seropositivos para los cuatro serotipos del dengue después de la administración de la segunda dosis unitaria, tal como en el día 120, y/o al menos el 80%, o al menos el 85%, o al menos el 90% de la población de sujetos son seropositivos para los cuatro serotipos del dengue después de la administración de la segunda dosis unitaria, tal como en el día 270.
En determinadas realizaciones, la composición proporciona una tasa de seropositividad cuando se administra a una población de sujetos de al menos 100 sujetos en dos dosis unitarias por vía subcutánea en el día 1 y en el día 90, en la que los sujetos de la población de sujetos comprenden desde el 20% hasta el 40% de sujetos que son seronegativos para todos los serotipos del dengue y desde el 60% hasta el 80% de sujetos que son seropositivos para al menos un serotipo del dengue antes de iniciar el estudio, en la que en el día 120 y/o el día 270 la tasa de seropositividad para los cuatro serotipos del dengue en la parte seronegativa de la población de sujetos y la tasa de seropositividad para los cuatro serotipos del dengue en la parte seropositiva de la población de sujetos no se desvían más de 10 puntos porcentuales y/o en la que en el día 120 la tasa de seropositividad para los cuatro serotipos del dengue en la parte seronegativa de la población de sujetos y la tasa de seropositividad para los cuatro serotipos del dengue en la parte seropositiva de la población de sujetos no se desvían más de 5 puntos porcentuales.
La presente invención se refiere, en parte, a la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue (en particular, el dengue que puede confirmarse virológicamente, VCD) en una población de sujetos que comprende administrar a la población de sujetos al menos una primera dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en la que se logran determinadas razones de títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria a la población de sujetos. Según algunas realizaciones, el título medio geométrico de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 2 del dengue (TMG DENV-2) y el título medio geométrico de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 4 del dengue (TMG DENV-4) cuando se examinan en al menos 40, o al menos 50, o al menos 60 sujetos en el día 180 o en el día 365 después de al menos una primera administración de dicha dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, y opcionalmente una segunda administración de una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento 90 días después de dicha primera administración, proporcionan una razón de TMG DENV-2:TMG DENV-4 de no más de 50, o no más de 40, o no más de 30, o no más de 20. En algunas de estas realizaciones, la razón de TMG DENV-2:TMG DENV-1 es de no más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida, y/o la razón de TMG DENV-2:TMG DENV-3 es de no más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida.
La presente invención se refiere, en parte, a la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue (en particular, el dengue que puede confirmarse virológicamente, VCD) en un sujeto que comprende administrar al sujeto al menos una primera dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en la que se logran determinadas razones de títulos de anticuerpos neutralizantes en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria al sujeto. Según algunas realizaciones, el título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 2 del dengue y el título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 4 del dengue en el día 180 o el día 365 después de al menos una primera administración de la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, y opcionalmente una segunda administración de una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento 90 días después de dicha primera administración, proporcionan una razón de título de anticuerpos neutralizantes contra DENV-2:título de anticuerpos neutralizantes contra TMG DENV-4 de no más de 50, o no más de 40, o no más de 30, o no más de 20. En algunas de estas realizaciones, la razón de los títulos de anticuerpos neutralizantes de DENV-2:DENV-1 es de no más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida, y/o la razón de los títulos de anticuerpos neutralizantes de DENV-2:DENV-3 es de no más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida.
Los títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes de una población de sujetos o los títulos de anticuerpos neutralizantes de un sujeto se determinan según la prueba de microneutralización dada a conocer en el presente documento, por ejemplo, según el método descrito en el ejemplo 2.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento para dichos usos, en la que dicha dosis unitaria se administra mediante inyección subcutánea. Según algunas de estas realizaciones, la inyección subcutánea se administra en el brazo, preferiblemente en la región deltoidea del brazo.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento para dichos usos, en la que el sujeto o la población de sujetos es seronegativo para todos los serotipos del dengue.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento para dichos usos, en la que se administra una dosis unitaria única de la invención tal como se describe en el presente documento.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento para dichos usos, en la que se administran dos dosis unitarias reconstituidas de la invención tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, las dos dosis unitarias reconstituidas se administran en el plazo de tres meses, tal como en el día 0 y el día 90 o en el día 1 y el día 90. Según algunas de estas realizaciones, una tercera dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento puede administrarse después de la segunda administración. Una tercera administración de este tipo puede actuar como refuerzo y puede administrarse entre 6 y 12 meses después de la primera administración, tal como 12 meses después de la primera administración, o más tarde de 12 meses después de la primera administración, tal como 12 meses (1 año) después de la segunda administración o incluso 5 años o más después de la primera o segunda administración.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento para dichos usos, en la que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra como máximo en dos dosis.
En determinadas realizaciones de la invención, el sujeto es seronegativo con respecto a todos los serotipos del dengue. En determinadas realizaciones de la invención, el sujeto es seronegativo con respecto a todos los serotipos del dengue y la dosis unitaria reconstituida se administra al sujeto seronegativo mediante inyección subcutánea.
En otras realizaciones determinadas de la invención, el sujeto es seropositivo con respecto a al menos un serotipo del dengue.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento para dichos usos, en la que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra a un sujeto o a una población de sujetos de una región endémica de dengue. En algunas de estas realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es de Singapur, República Dominicana, Panamá, Filipinas, Colombia, Puerto Rico o Tailandia, en particular de Singapur, República Dominicana, Panamá o Filipinas. En otras realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es de una región no endémica de dengue. Una población de sujetos de este tipo o un sujeto de este tipo puede vacunarse según la invención en el contexto de un viaje a una región endémica de dengue. En determinadas realizaciones, la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra por vía subcutánea a un sujeto o a una población de sujetos de una región endémica de dengue o de una región no endémica de dengue.
En algunas realizaciones, la invención se refiere a la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento para dichos usos, en la que el sujeto o la población de sujetos tiene de 4 a 16 años o menos de 9 años. Según algunas de estas realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es seronegativo y de una región endémica de dengue.
La dosis unitaria para su uso en los métodos descritos anteriormente puede ser cualquier dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue tal como se describió anteriormente bajo los títulos “Dosis unitaria” o “Composición de vacuna contra el dengue” y comprende cualquier cepa del virus del dengue tal como se describió anteriormente bajo el título “Cepa del virus del dengue”.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento para dichos usos, en la que se administran dos dosis unitarias reconstituidas de la invención tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, las dos dosis unitarias reconstituidas se administran en el plazo de tres meses, tal como en el día 0/1 y el día 90. Según algunas de estas realizaciones, una tercera dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento puede administrarse después de la segunda administración. Una tercera administración de este tipo puede actuar como refuerzo y puede administrarse entre 6 y 12 meses después de la primera administración, tal como 12 meses después de la primera administración, o más tarde de 12 meses después de la primera administración, tal como 12 meses (1 año) después de la segunda administración o incluso 5 años o más después de la primera o segunda administración.
Método para prevenir la enfermedad del dengue y la fiebre amarilla y usos
Método de prevención
La presente invención se refiere, en parte, a un método para prevenir la enfermedad del dengue así como la fiebre amarilla en un sujeto. Por tanto, en determinadas realizaciones, la invención se refiere a un método para prevenir la enfermedad del dengue en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en el que el método comprende además prevenir la fiebre amarilla en el sujeto mediante la administración concomitante de una vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D, al sujeto.
La presente invención se refiere, en parte, a un método para prevenir la enfermedad del dengue así como la fiebre amarilla en una población de sujetos. Por tanto, en determinadas realizaciones, la invención se refiere a un método para prevenir la enfermedad del dengue en una población de sujetos, que comprende administrar a la población de sujetos una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en el que el método comprende además prevenir la fiebre amarilla en la población de sujetos mediante la administración concomitante de una vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D, a la población de sujetos.
La presente invención se refiere, en parte, a dicho método para prevenir la enfermedad del dengue y la fiebre amarilla en una población de sujetos, que comprende administrar a la población de sujetos al menos una primera dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en el que se logran determinadas razones de títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria a la población de sujetos, y administrar concomitantemente una vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D, a la población de sujetos. Según algunas realizaciones, el título medio geométrico de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 2 del dengue (TMG DENV-2) y el título medio geométrico de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 4 del dengue (TMG DENV-4), cuando se analizan en al menos 40, o al menos 50, o al menos 60 sujetos en el día 180 o el día 365 después de al menos una primera administración de dicha dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, y opcionalmente una segunda administración de una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento 90 días después de dicha primera administración, proporcionan una razón de TMG DENV-2:TMG DENV-4 de no más de 50, o no más de 40, o no más de 30, o no más de 20. En algunas de estas realizaciones, la razón de TMG DENV-2:TMG DENV-1 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida, y/o la razón de TMG DENV-2:TMG DENV-3 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida.
La presente invención se refiere, en parte, a dicho método para prevenir la enfermedad del dengue y la fiebre amarilla en un sujeto, que comprende administrar al sujeto al menos una primera dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en el que se logran determinadas razones de títulos de anticuerpos neutralizantes en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria al sujeto, y administrar concomitantemente una vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D, al sujeto. Según algunas realizaciones, el título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 2 del dengue y el título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 4 del dengue en el día 180 o el día 365 después de al menos una primera administración de la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, y opcionalmente una segunda la administración de una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento 90 días después de dicha primera administración, proporcionan una razón de título de anticuerpos neutralizantes para DENV-2:título de anticuerpos neutralizantes para DENV-4 de no más de 50, o no más de 40, o no más de 30, o no más de 20. En algunas de estas realizaciones, la razón de los títulos de anticuerpos neutralizantes de DENV-2:DENV-1 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida, y/o la razón de los títulos de anticuerpos neutralizantes de DENV-2:DENV-3 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida.
En algunas realizaciones, los títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes de una población de sujetos o los títulos de anticuerpos neutralizantes de un sujeto se determinan según una prueba de microneutralización, por ejemplo, según el método descrito en el ejemplo 2.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D, se administran simultáneamente. En algunas de estas realizaciones, la administración simultánea es en el día 0 o el día 90, preferiblemente en el día 0. En otras realizaciones, la administración de la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D, se realizan secuencialmente.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D, se administran mediante inyección subcutánea. Según algunas realizaciones, las inyecciones subcutáneas se administran en el brazo, preferiblemente en la región deltoidea del brazo. Según algunas de estas realizaciones, las inyecciones subcutáneas de la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D, se administran en sitios anatómicos diferentes, tal como en brazos opuestos, en particular cuando las vacunas se administran simultáneamente.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que se administran dos dosis unitarias de la invención tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, las dos dosis unitarias de la invención tal como se describe en el presente documento se administran en el plazo de tres meses, tal como en el día 0/1 y el día 90. Según algunas de estas realizaciones, se administra una tercera dosis unitaria adicional de la invención tal como se describe en el presente documento después de la segunda. Una tercera administración de este tipo puede actuar como refuerzo y puede administrarse entre 6 y 12 meses después de la primera administración, tal como 12 meses después de la primera administración, o más tarde de 12 meses después de la primera administración, tal como 12 meses (1 año) después de la segunda administración o incluso 5 años o más después de la primera o segunda administración.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que se administran dos dosis unitarias reconstituidas de la invención tal como se describe en el presente documento y una dosis de una vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D, en particular según el siguiente programa:
- una administración de dicha vacuna contra la fiebre amarilla en el día 0,
- una primera administración de la primera dosis unitaria reconstituida después de dicha administración de vacuna contra la fiebre amarilla, tal como 3 meses más tarde y preferiblemente en el día 90, y
- una segunda administración de la segunda dosis unitaria reconstituida después de dicha primera administración de la dosis unitaria reconstituida, tal como 3 meses más tarde y preferiblemente en el día 180.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que se administran dos dosis unitarias reconstituidas de la invención tal como se describe en el presente documento y una dosis de una vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D, en particular según el siguiente programa:
- una primera administración de la primera dosis unitaria reconstituida en el día 0,
- una segunda administración de la segunda dosis unitaria reconstituida después de dicha primera administración de la dosis unitaria reconstituida, tal como 3 meses más tarde y preferiblemente en el día 90, y
- una administración de dicha vacuna contra la fiebre amarilla después de dicha segunda administración de la dosis unitaria reconstituida, tal como 3 meses más tarde y preferiblemente en el día 180.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que se administran dos dosis unitarias reconstituidas de la invención tal como se describe en el presente documento y una dosis de una vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D, en particular según el siguiente programa:
- una administración simultánea de la primera dosis unitaria reconstituida y dicha vacuna contra la fiebre amarilla en el día 0, y
- una segunda administración de la segunda dosis unitaria reconstituida después de dicha administración simultánea, tal como 3 meses más tarde y preferiblemente en el día 90.
En una realización preferida, la vacuna contra la fiebre amarilla y la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento se administran simultáneamente en el día 0 o simultáneamente en el día 90. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que el sujeto o la población de sujetos es seronegativo para todos los serotipos del dengue. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra por vía subcutánea a un sujeto o a una población de sujetos y la vacuna contra la fiebre amarilla, en particular la vacuna YF-17D, se administra por vía subcutánea a un sujeto o a una población de sujetos, y en los que el sujeto o la población de sujetos es seronegativo con respecto a todos los serotipos del dengue. En otras realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es seropositivo con respecto a al menos un serotipo del dengue.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D, se administran a un sujeto o a una población de sujetos de una región endémica de dengue. En determinadas realizaciones, la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D, se administran por vía subcutánea a un sujeto o a una población de sujetos de una región endémica de dengue. En otras realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es de una región no endémica de dengue. Una población de sujetos de este tipo o un sujeto de este tipo puede vacunarse según la presente invención en el contexto de un viaje a una región endémica de dengue y una región endémica de fiebre amarilla.
Dosis unitaria para su uso en un método de prevención
La presente invención abarca, en parte, la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue en un sujeto, en el que el método también comprende la prevención de la fiebre amarilla en el sujeto con una vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D. En particular, la presente invención abarca, en parte, una dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue tal como se describe en el presente documento y una vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D, para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue y la fiebre amarilla en un sujeto, respectivamente.
La presente invención abarca, en parte, la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue en una población de sujetos, en el que el método también comprende la prevención de la fiebre amarilla en la población de sujetos con una vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D. En particular, la presente invención abarca una dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue tal como se describe en el presente documento y una vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D, para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue y la fiebre amarilla en una población de sujetos, respectivamente.
La presente invención abarca la dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D, para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue y la fiebre amarilla en una población de sujetos, que comprende administrar a la población de sujetos al menos una primera dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en la que se logran determinadas razones de títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria a la población de sujetos, y administrar concomitantemente una vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D, a la población de sujetos. Según algunas realizaciones, el título medio geométrico de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 2 del dengue (TMG DENV-2) y el título medio geométrico de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 4 del dengue (TMG DENV-4), cuando se analizan en al menos 40, o al menos 50, o al menos 60 sujetos en el día 180 o el día 365 después de al menos una primera administración de dicha dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, y opcionalmente una segunda administración de una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento 90 días después de dicha primera administración, proporcionan una razón de TMG DENV-2:Tm G DENV-4 de no más de 50, o no más de 40, o no más de 30, o no más de 20. En algunas de estas realizaciones, la razón de TMG DENV-2:TMG DENV-1 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida, y/o la razón de TMG DENV-2:TMG DENV-3 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida.
La presente invención abarca la dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D, para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue y la fiebre amarilla en un sujeto, que comprende administrar al sujeto al menos una primera dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en la que se logran determinadas razones de títulos de anticuerpos neutralizantes en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria al sujeto, y administrar concomitantemente una vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D, al sujeto. Según algunas realizaciones, el título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 2 del dengue y el título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 4 del dengue en el día 180 o el día 365 después de al menos una primera administración de la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, y opcionalmente una segunda la administración de una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento 90 días después de dicha primera administración, proporcionan una razón de título de anticuerpos neutralizantes para DENV-2:título de anticuerpos neutralizantes para DENV-4 de no más de 50, o no más de 40, o no más de 30, o no más de 20. En algunas de estas realizaciones, la razón de los títulos de anticuerpos neutralizantes de DENV-2:DENV-1 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida, y/o la razón de los títulos de anticuerpos neutralizantes de DENV-2:DENV-3 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida.
En algunas realizaciones, los títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes de una población de sujetos o los títulos de anticuerpos neutralizantes de un sujeto se determinan según una prueba de microneutralización, por ejemplo, según el método descrito en el ejemplo 2.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D, para dichos usos, en los que dicha dosis unitaria y dicha vacuna contra la fiebre amarilla se administran simultáneamente. En algunas de estas realizaciones, la administración simultánea es en el día 0 o el día 90, preferiblemente en el día 0. En otras realizaciones, la administración de dicha dosis unitaria y dicha vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D, se realizan secuencialmente.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D, para dichos usos, en los que dicha dosis unitaria se administra mediante inyección subcutánea y en los que dicha vacuna contra la fiebre amarilla se administra mediante inyección subcutánea. Según algunas realizaciones, las inyecciones subcutáneas se administran en el brazo, preferiblemente en la región deltoidea del brazo. Según algunas de estas realizaciones, la inyección subcutánea de dicha dosis unitaria y la inyección subcutánea de dicha vacuna contra la fiebre amarilla se administran en sitios anatómicos diferentes, tal como en brazos opuestos, en particular cuando las vacunas se administran simultáneamente.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D, para dichos usos, en los que se administran dos dosis unitarias reconstituidas de la invención tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, las dos dosis unitarias de la invención tal como se describe en el presente documento se administran en el plazo de tres meses, tal como en el día 0/1 y el día 90. Según algunas de estas realizaciones, se administra una tercera dosis unitaria reconstituida adicional de la invención tal como se describe en el presente documento después de la segunda administración. Una tercera administración de este tipo puede actuar como refuerzo y puede administrarse entre 6 y 12 meses después de la primera administración, tal como 12 meses después de la primera administración, o más tarde de 12 meses después de la primera administración, tal como 12 meses (1 año) después de la segunda administración o incluso 5 años o más después de la primera o segunda administración.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D, para dichos usos, en los que se administran dos dosis unitarias reconstituidas de la invención tal como se describe en el presente documento y una dosis de la vacuna contra la fiebre amarilla, en particular según el siguiente programa:
- una administración de dicha vacuna contra la fiebre amarilla en el día 0,
- una primera administración de la primera dosis unitaria reconstituida después de dicha administración de vacuna contra la fiebre amarilla, tal como 3 meses más tarde y preferiblemente en el día 90, y
- una segunda administración de la segunda dosis unitaria reconstituida después de dicha primera administración de la dosis unitaria reconstituida, tal como 3 meses más tarde y preferiblemente en el día 180.
En otra realización, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D, para dichos usos, en los que se administran dos dosis unitarias reconstituidas de la invención tal como se describe en el presente documento y una dosis de la vacuna contra la fiebre amarilla, en particular según el siguiente programa:
- una primera administración de la primera unidad reconstituida en el día 0,
- una segunda administración de la segunda dosis unitaria reconstituida después de dicha primera administración de la dosis unitaria reconstituida, tal como 3 meses más tarde y preferiblemente en el día 90, y
- una administración de dicha vacuna contra la fiebre amarilla después de dicha segunda administración de la dosis unitaria reconstituida, tal como 3 meses más tarde y preferiblemente en el día 180.
En otra realización, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D, para dichos usos, en los que se administran dos dosis unitarias reconstituidas de la invención tal como se describe en el presente documento y una dosis de la vacuna contra la fiebre amarilla, en particular según el siguiente programa:
- una administración simultánea de la primera dosis unitaria reconstituida y dicha vacuna contra la fiebre amarilla en el día 0, y
- una segunda administración de la segunda dosis unitaria reconstituida después de dicha administración simultánea, tal como 3 meses más tarde y preferiblemente en el día 90.
En una realización preferida, la vacuna contra la fiebre amarilla y la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento se administran simultáneamente en el día 0 o simultáneamente en el día 90.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D, para dichos usos, en los que el sujeto o la población de sujetos es seronegativo para todos los serotipos del dengue. En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D, para dichos usos, en los que dicha dosis unitaria se reconstituye y se administra por vía subcutánea a un sujeto o a una población de sujetos y dicha vacuna contra la fiebre amarilla se administra por vía subcutánea a un sujeto o a una población de sujetos, y en los que el sujeto o la población de sujetos es seronegativo con respecto a todos los serotipos del dengue. En otras realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es seropositivo con respecto a al menos un serotipo del dengue.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D, para dichos usos, en los que dicha dosis unitaria y dicha vacuna contra la fiebre amarilla se administran a un sujeto o a una población de sujetos de una región endémica de dengue. En determinadas realizaciones, la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D, se administran por vía subcutánea a un sujeto o a una población de sujetos de una región endémica de dengue. En otras realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es de una región no endémica de dengue. Una población de sujetos de este tipo o un sujeto de este tipo puede vacunarse según la presente invención en el contexto de un viaje a una región endémica de dengue y una región endémica de fiebre amarilla.
Método para prevenir la enfermedad del dengue y la hepatitis A y usos
Método de prevención
La presente invención se refiere, en parte, a un método para prevenir la enfermedad del dengue así como la hepatitis A en un sujeto. Por tanto, en determinadas realizaciones, la invención se refiere a un método para prevenir la enfermedad del dengue en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en el que el método comprende además prevenir la hepatitis A en el sujeto mediante la administración concomitante de una vacuna contra la hepatitis A, tal como hAv RIX® o VAQTA®, al sujeto.
La presente invención se refiere, en parte, a un método para prevenir la enfermedad del dengue así como la hepatitis A en una población de sujetos. Por tanto, en determinadas realizaciones, la invención se refiere a un método para prevenir la enfermedad del dengue en una población de sujetos, que comprende administrar a la población de sujetos una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en el que el método comprende además prevenir la hepatitis A en la población de sujetos mediante la administración concomitante de una vacuna contra la hepatitis A, tal como HAVRIX® o VAQTA®, a la población de sujetos.
La presente invención se refiere, en parte, a dicho método para prevenir la enfermedad del dengue y la hepatitis A en una población de sujetos, que comprende administrar a la población de sujetos al menos una primera dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en el que se logran determinadas razones de títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria a la población de sujetos, y administrar concomitantemente una vacuna contra la hepatitis A, tal como HAVRIX® o VAQTA®, a la población de sujetos. Según algunas realizaciones, el título medio geométrico de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 2 del dengue (TMG DENV-2) y el título medio geométrico de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 4 del dengue (TMG DENV-4), cuando se analizan en al menos 40, o al menos 50, o al menos 60 sujetos en el día 180 o el día 365 después de al menos una primera administración de dicha dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, y opcionalmente una segunda administración de una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento 90 días después de dicha primera administración, proporcionan una razón de TMG DENV-2:TMG DENV-4 de no más de 50, o no más de 40, o no más de 30, o no más de 20. En algunas de estas realizaciones, la razón de TMG DENV-2:TMG DENV-1 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida, y/o la razón de TMG DENV-2:TMG DENV-3 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida.
La presente invención se refiere, en parte, a dicho método para prevenir la enfermedad del dengue y la hepatitis A en un sujeto, que comprende administrar al sujeto al menos una primera dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en el que se logran determinadas razones de títulos de anticuerpos neutralizantes en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria al sujeto, y administrar concomitantemente una vacuna contra la hepatitis A, tal como HAVRIX® o VAQTA®, al sujeto. Según algunas realizaciones, el título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 2 del dengue y el título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 4 del dengue en el día 180 o el día 365 después de al menos una primera administración de la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, y opcionalmente una segunda la administración de una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento 90 días después de dicha primera administración, proporcionan una razón de título de anticuerpos neutralizantes para DENV-2:título de anticuerpos neutralizantes para DENV-4 de no más de 50, o no más de 40, o no más de 30, o no más de 20. En algunas de estas realizaciones, la razón de los títulos de anticuerpos neutralizantes de DENV-2:DENV-1 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida, y/o la razón de los títulos de anticuerpos neutralizantes de DENV-2:DENV-3 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida.
En algunas realizaciones, los títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes de una población de sujetos o los títulos de anticuerpos neutralizantes de un sujeto se determinan según una prueba de microneutralización, por ejemplo, según el método descrito en el ejemplo 2.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra la hepatitis A, tal como HAVRIX® o VAQTA®, se administran simultáneamente. En algunas de estas realizaciones, la administración simultánea es en el día 0 o el día 90, preferiblemente en el día 0. En otras realizaciones, la administración de la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra la hepatitis A, tal como HAVRIX® o VAQTA®, se realizan secuencialmente.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra mediante inyección subcutánea y en los que la vacuna contra la hepatitis A, tal como HAVRIX® o VAQTA®, se administra mediante inyección intramuscular. Según algunas realizaciones, las inyecciones se administran en el brazo, preferiblemente en la región deltoidea del brazo. Según algunas de estas realizaciones, la inyección subcutánea de la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento y la inyección intramuscular de la vacuna contra la hepatitis A, tal como HAVRIX® o VAQTA®, se administran en sitios anatómicos diferentes, tal como en brazos opuestos, en particular cuando las vacunas se administran simultáneamente.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que se administran dos dosis unitarias de la invención tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, las dos dosis unitarias de la invención tal como se describe en el presente documento se administran en el plazo de tres meses, tal como en el día 0/1 y el día 90. Según algunas de estas realizaciones, se administra una tercera dosis unitaria adicional de la invención tal como se describe en el presente documento después de la segunda administración. Una tercera administración de este tipo puede actuar como refuerzo y puede administrarse entre 6 y 12 meses después de la primera administración, tal como 12 meses después de la primera administración, o más tarde de 12 meses después de la primera administración, tal como 12 meses (1 año) después de la segunda administración o incluso 5 años o más después de la primera o segunda administración.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que se administran dos dosis unitarias reconstituidas de la invención tal como se describe en el presente documento y una dosis de una vacuna contra la hepatitis A, tal como HAVRIX® o VAQTA®, en particular según el siguiente programa:
- una primera administración simultánea de la primera dosis unitaria reconstituida y dicha vacuna contra la hepatitis A en el día 0, y
- una segunda administración de la segunda dosis unitaria reconstituida después de dicha primera administración simultánea, tal como 3 meses más tarde y preferiblemente en el día 90.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que el sujeto o la población de sujetos es seronegativo para todos los serotipos del dengue. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra por vía subcutánea a un sujeto o a una población de sujetos y la vacuna contra la hepatitis A, tal como HAVRIX® o VAQTA®, se administra por vía intramuscular a un sujeto o a una población de sujetos, y en los que el sujeto o la población de sujetos es seronegativo con respecto a todos los serotipos del dengue. En otras realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es seropositivo con respecto a al menos un serotipo del dengue.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra la hepatitis A, tal como HAVRIX® o VAQTA®, se administran a un sujeto o a una población de sujetos de una región endémica de dengue. En determinadas realizaciones, la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra por vía subcutánea y la vacuna contra la hepatitis A, tal como HAVRIX® o VAQTA®, se administra por vía intramuscular a un sujeto o a una población de sujetos de una región endémica de dengue.
Según algunas realizaciones, se administra una segunda dosis de una vacuna contra la hepatitis A, tal como HAVRIX® o VAQTA®. La segunda dosis de la vacuna contra la hepatitis A puede administrarse después de la primera administración de la vacuna contra la hepatitis A. Una segunda administración de este tipo puede actuar como refuerzo y puede administrarse 9 meses después de la primera administración de la vacuna contra la hepatitis A, tal como en el día 270.
Dosis unitaria para su uso en un método de prevención
La presente invención abarca, en parte, la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue en un sujeto, en la que el método también comprende la prevención de la hepatitis A en el sujeto con una vacuna contra la hepatitis A, tal como HAVRIX® o VAQTA®. En particular, la presente invención abarca, en parte, una dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue tal como se describe en el presente documento y una vacuna contra la hepatitis A, tal como HAVRIX® o VAQTA®, para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue y la hepatitis A en un sujeto, respectivamente.
La presente invención abarca, en parte, la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue en una población de sujetos, en la que el método también comprende la prevención de la hepatitis A en la población de sujetos con una vacuna contra la hepatitis A, tal como HAVRIX® o VAQTA®. En particular, la presente invención abarca, en parte, una dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue tal como se describe en el presente documento y una vacuna contra la hepatitis A, tal como HAVRIX® o VAQTA®, para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue y la hepatitis A en una población de sujetos, respectivamente.
La presente invención abarca, en parte, la dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra la hepatitis A, tal como HAVRIX® o VAQTA®, para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue y la hepatitis A en una población de sujetos, que comprende administrar a la población de sujetos al menos una primera dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en la que se logran determinadas razones de títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria a la población de sujetos, y administrar concomitantemente una vacuna contra la hepatitis A, tal como HAVRIX® o VAQTA®, a la población de sujetos. Según algunas realizaciones, el título medio geométrico de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 2 del dengue (TMG DENV-2) y el título medio geométrico de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 4 del dengue (TMG DENV-4), cuando se analizan en al menos 40, o al menos 50, o al menos 60 sujetos en el día 180 o el día 365 después de al menos una primera administración de dicha dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, y opcionalmente una segunda administración de una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento 90 días después de dicha primera administración, proporcionan una razón de TMG DENV-2:TMG DENV-4 de no más de 50, o no más de 40, o no más de 30, o no más de 20. En algunas de estas realizaciones, la razón de TMG DENV-2:TMG DENV-1 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida, y/o la razón de TMG DENV-2:TMG DEnV-3 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida.
La presente invención abarca, en parte, la dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra la hepatitis A, tal como HAVRIX® o VAQTA®, para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue y la hepatitis A en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una vacuna contra la hepatitis A, tal como HAVRIX® o VAQTA®, y al menos una primera dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en la que se logran determinadas razones de títulos de anticuerpos neutralizantes en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria al sujeto, y administrar concomitantemente una vacuna contra la hepatitis A, tal como HAVRIX® o VAQTA®, al sujeto. Según algunas realizaciones, el título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 2 del dengue y el título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 4 del dengue en el día 180 o el día 365 después de al menos una primera administración de la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, y opcionalmente una segunda la administración de una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento 90 días después de dicha primera administración, proporcionan una razón de título de anticuerpos neutralizantes para DENV-2:título de anticuerpos neutralizantes para DENV-4 de no más de 50, o no más de 40, o no más de 30, o no más de 20, en el que el método comprende además prevenir la hepatitis A en el sujeto mediante la administración concomitante de una vacuna contra la hepatitis A, tal como HAVRIX® o VAQTA®, al sujeto. En algunas de estas realizaciones, la razón de los títulos de anticuerpos neutralizantes de DENV-2:DENV-1 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera unidad reconstituida. dosis, y/o la razón de los títulos de anticuerpos neutralizantes de DENV-2:DENV-3 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida.
En algunas realizaciones, los títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes de una población de sujetos o los títulos de anticuerpos neutralizantes de un sujeto se determinan según una prueba de microneutralización, por ejemplo, según el método descrito en el ejemplo 2.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra la hepatitis A, tal como HAVRIX® o VAQTA®, para dichos usos, en los que dicha dosis unitaria y dicha vacuna contra la hepatitis A se administran simultáneamente. En algunas de estas realizaciones, la administración simultánea es en el día 0 o el día 90, preferiblemente en el día 0. En otras realizaciones, la administración de dicha dosis unitaria y dicha vacuna contra la hepatitis A se realizan secuencialmente.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra la hepatitis A, tal como HAVRIX® o VAQTA®, para dichos usos, en la que dicha dosis unitaria se administra mediante inyección subcutánea y en la que dicha vacuna contra la hepatitis A se administra mediante inyección intramuscular. Según algunas realizaciones, las inyecciones se administran en el brazo, preferiblemente en la región deltoidea del brazo. Según algunas de estas realizaciones, la inyección subcutánea de dicha dosis unitaria y la inyección intramuscular de dicha vacuna contra la hepatitis A se administran en sitios anatómicos diferentes, tal como en brazos opuestos, en particular cuando las vacunas se administran simultáneamente.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra la hepatitis A, tal como HAVRIX® o VAQTA®, para dichos usos, en la que se administran dos dosis unitarias reconstituidas de la invención tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, las dos dosis unitarias de la invención tal como se describe en el presente documento se administran en el plazo de tres meses, tal como en el día 0/1 y el día 90. Según algunas de estas realizaciones, se administra una tercera dosis unitaria reconstituida adicional de la invención tal como se describe en el presente documento después de la segunda administración. Una tercera administración de este tipo puede actuar como refuerzo y puede administrarse entre 6 y 12 meses después de la primera administración, tal como 12 meses después de la primera administración, o más tarde de 12 meses después de la primera administración, tal como 12 meses (1 año) después de la segunda administración o incluso 5 años o más después de la primera o segunda administración.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra la hepatitis A, tal como HAVRIX® o VAQTA®, para dichos usos, en la que se administran dos dosis unitarias reconstituidas de la invención tal como se describe en el presente documento y una dosis de la vacuna contra la hepatitis A, en particular según el siguiente programa:
- una primera administración simultánea de la primera dosis unitaria reconstituida y una dosis de dicha vacuna contra la hepatitis A en el día 0, y
- una segunda administración de la segunda dosis unitaria reconstituida después de dicha primera administración simultánea, tal como 3 meses más tarde y preferiblemente en el día 90.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra la hepatitis A, tal como HAVRIX® o VAQTA®, para dichos usos, en la que el sujeto o la población de sujetos es seronegativo para todos los serotipos del dengue. En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra la hepatitis A, tal como HAVRIX® o VAQTA®, para dichos usos, en la que dicha dosis unitaria se reconstituye y se administra por vía subcutánea a un sujeto o a una población de sujetos y dicha vacuna contra la hepatitis A se administra por vía intramuscular a un sujeto o a una población de sujetos, y en la que el sujeto o la población de sujetos es seronegativo con respecto a todos los serotipos del dengue. En otras realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es seropositivo con respecto a al menos un serotipo del dengue. En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra la hepatitis A, tal como HAVRIX® o VAQTA®, para dichos usos, en la que dicha dosis unitaria y dicha vacuna contra la hepatitis A se administran a un sujeto o a una población de sujetos de una región endémica de dengue. En determinadas realizaciones, la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra por vía subcutánea y la vacuna contra la hepatitis A, tal como HAVRIX® o VAQTA®, se administra por vía intramuscular a un sujeto o a una población de sujetos de una región endémica de dengue.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra la hepatitis A, tal como HAVRIX® o VAQTA®, para dichos usos, en la que se administra una segunda dosis adicional de una vacuna contra la hepatitis A, tal como HAVRIX® o VAQTA®. La segunda dosis de la vacuna contra la hepatitis A puede administrarse después de la primera administración de la vacuna contra la hepatitis A. Una segunda administración de este tipo puede actuar como refuerzo y puede administrarse 9 meses después de la primera administración de la vacuna contra la hepatitis A, tal como en el día 270.
Método para prevenir la enfermedad del dengue y las enfermedades asociadas al VPH y usos
Método de prevención
La presente invención se refiere, en parte, a un método para prevenir la enfermedad del dengue así como los cánceres o las verrugas genitales asociados al VPH en un sujeto. Por tanto, en determinadas realizaciones, la invención se refiere a un método para prevenir la enfermedad del dengue en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en la que el método comprende además prevenir los cánceres o las verrugas genitales asociados al VPH en el sujeto mediante la administración concomitante de una vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-Vp H, tal como GARDASIL® 9, al sujeto.
La presente invención se refiere, en parte, a un método para prevenir la enfermedad del dengue así como los cánceres o las verrugas genitales asociados al VPH en una población de sujetos. Por tanto, en determinadas realizaciones, la invención se refiere a un método para prevenir la enfermedad del dengue en una población de sujetos, que comprende administrar a la población de sujetos una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en el que el método comprende además prevenir los cánceres o las verrugas genitales asociados al VPH en la población de sujetos mediante la administración concomitante de una vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9, a la población de sujetos.
La presente invención se refiere, en parte, a dicho método para prevenir la enfermedad del dengue y los cánceres o las verrugas genitales asociados al VPH en una población de sujetos, que comprende administrar a la población de sujetos al menos una primera dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en el que se logran determinadas razones de títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria a la población de sujetos, y administrar concomitantemente una vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9, a la población de sujetos. Según algunas realizaciones, el título medio geométrico de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 2 del dengue (TMG DENV-2) y el título medio geométrico de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 4 del dengue (TMG DENV-4), cuando se analizan en al menos 40, o al menos 50, o al menos 60 sujetos en el día 180 o el día 365 después de al menos una primera administración de dicha dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, y opcionalmente una segunda administración de una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento 90 días después de dicha primera administración, proporcionan una razón de TMG DENV-2:TMG DENV-4 de no más de 50, o no más de 40, o no más de 30, o no más de 20. En algunas de estas realizaciones, la razón de TMG DENV-2:TMG DENV-1 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida, y/o la razón de TMG DENV-2:TMG DENV-3 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida.
La presente invención se refiere, en parte, a dicho método para prevenir la enfermedad del dengue y los cánceres o las verrugas genitales asociados al VPH en un sujeto, que comprende administrar al sujeto al menos una primera dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en el que se logran determinadas razones de títulos de anticuerpos neutralizantes en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria al sujeto, y administrar concomitantemente una vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9, al sujeto. Según algunas realizaciones, el título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 2 del dengue y el título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 4 del dengue en el día 180 o el día 365 después de al menos una primera administración de la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, y opcionalmente una segunda administración de una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento 90 días después de dicha primera administración, proporcionan una razón de título de anticuerpos neutralizantes contra DENV-2:título de anticuerpos neutralizantes contra DENV-4 de no más de 50, o no más de 40, o no más de 30, o no más de 20. En algunas de estas realizaciones, la razón de títulos de anticuerpos neutralizantes de DENV-2:DENV-1 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida, y/o la razón de títulos de anticuerpos neutralizantes de DENV-2:DENV-3 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida.
En algunas realizaciones, los títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes de una población de sujetos o los títulos de anticuerpos neutralizantes de un sujeto se determinan según una prueba de microneutralización, por ejemplo, según el método descrito en el ejemplo 2.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9, se administran simultáneamente. En algunas de estas realizaciones, la administración simultánea es en el día 0 o el día 90, preferiblemente en el día 0. En otras realizaciones, la administración de la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9, se realizan secuencialmente.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra mediante inyección subcutánea y en los que la vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9, se administra mediante inyección intramuscular. Según algunas realizaciones, las inyecciones se administran en el brazo, preferiblemente en la región deltoidea del brazo. Según algunas de estas realizaciones, la inyección subcutánea de la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la inyección intramuscular de la vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9, se administran en sitios anatómicos diferentes, tal como en brazos opuestos, en particular cuando las vacunas se administran simultáneamente.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que se administran dos dosis unitarias de la invención tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, las dos dosis unitarias de la invención tal como se describe en el presente documento se administran en el plazo de tres meses, tal como en el día 0/1 y el día 90. Según algunas de estas realizaciones, se administra una tercera dosis unitaria adicional de la invención tal como se describe en el presente documento después de la segunda. Una tercera administración de este tipo puede actuar como refuerzo y puede administrarse entre 6 y 12 meses después de la primera administración, tal como 12 meses después de la primera administración, o más tarde de 12 meses después de la primera administración, tal como 12 meses (1 año) después de la segunda administración o incluso 5 años o más después de la primera o segunda administración.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que se administran dos dosis unitarias reconstituidas de la invención tal como se describe en el presente documento y dos dosis de una vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9, en particular según el siguiente programa:
- una primera administración simultánea de la primera dosis unitaria reconstituida y la primera dosis de dicha vacuna contra el VPH en el día 0,
- una segunda administración de la segunda dosis unitaria reconstituida después de dicha primera administración simultánea, tal como 3 meses más y preferiblemente en el día 90, y
- una tercera administración de la segunda dosis de dicha vacuna contra el VPH después de dicha segunda administración de la dosis unitaria reconstituida, tal como 3 meses más tarde y preferiblemente en el día 180. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que el sujeto o la población de sujetos es seronegativo para todos los serotipos del dengue. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra por vía subcutánea a un sujeto o a una población de sujetos y la vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9, se administra por vía intramuscular a un sujeto o a una población de sujetos, y en los que el sujeto o la población de sujetos es seronegativo con respecto a todos los serotipos del dengue. En otras realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es seropositivo con respecto a al menos un serotipo del dengue.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9, se administran a un sujeto o a una población de sujetos de una región endémica de dengue. En determinadas realizaciones, la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra por vía subcutánea y la vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9, se administra por vía intramuscular a un sujeto o a una población de sujetos de una región endémica de dengue.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra por vía subcutánea y en los que la vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9, se administra por vía intramuscular a un sujeto o a una población de sujetos de 9 a 26 años, preferiblemente de 9 a 15 años. En algunas realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es de una región endémica de dengue. Según algunas de estas realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es femenino. Según algunas de estas realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es seronegativo para los cuatro serotipos del dengue.
En una realización preferida, la invención se refiere a un método para prevenir la enfermedad del dengue y los cánceres o las verrugas genitales asociados al VPH en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una inyección subcutánea de la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento y una inyección intramuscular de la vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9, según el programa de administración descrito anteriormente, en el que el sujeto es un sujeto femenino de 9 a 15 años de una región endémica de dengue.
Dosis unitaria para su uso en un método de prevención
La presente invención abarca, en parte, la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue en un sujeto, en la que el método también comprende la prevención de cánceres o verrugas genitales asociados al VPH en el sujeto con una vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9. En particular, la presente invención abarca, en parte, una dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue tal como se describe en el presente documento y una vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9, para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue y los cánceres o las verrugas genitales asociados al VPH en un sujeto, respectivamente.
La presente invención abarca, en parte, la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue en una población de sujetos, en la que el método también comprende la prevención de cánceres o verrugas genitales asociados al VPH en la población de sujetos con una vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9. En particular, la presente invención abarca, en parte, una dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue tal como se describe en el presente documento y una vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9, para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue y los cánceres o las verrugas genitales asociados al VPH en una población de sujetos, respectivamente.
La presente invención abarca, en parte, la dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9, para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue y los cánceres o las verrugas genitales asociados al VPH en una población de sujetos, que comprende administrar a la población de sujetos al menos una primera dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en la que se logran determinadas razones de títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria a la población de sujetos, y administrar concomitantemente una vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9, a la población de sujetos. Según algunas realizaciones, el título medio geométrico de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 2 del dengue (TMG DENV-2) y el título medio geométrico de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 4 del dengue (TMG DENV-4), cuando se analizan en al menos 40, o al menos 50, o al menos 60 sujetos en el día 180 o el día 365 después de al menos una primera administración de dicha dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, y opcionalmente una segunda administración de una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento 90 días después de dicha primera administración, proporcionan una razón de TMG DENV-2:TMG DENV-4 de no más de 50, o no más de 40, o no más de 30, o no más de 20. En algunas de estas realizaciones, la razón de TMG DENV-2:TMG DENV-1 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida, y/o la razón de TMG DENV-2:TMG DENV-3 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida.
La presente invención abarca, en parte, la dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9, para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue y los cánceres o las verrugas genitales asociados al VPH en un sujeto, que comprende administrar al sujeto al menos una primera dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en la que se logran determinadas razones de títulos de anticuerpos neutralizantes en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria al sujeto, y administrar concomitantemente una vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9, al sujeto Según algunas realizaciones, el título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 2 del dengue y el título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 4 del dengue en el día 180 o el día 365 después de al menos una primera administración de la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, y opcionalmente una segunda administración de una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento 90 días después de dicha primera administración, proporcionan una razón de título de anticuerpos neutralizantes contra DENV-2:título de anticuerpos neutralizantes contra DENV-4 de no más de 50, o no más de 40, o no más de 30, o no más de 20. En algunas de estas realizaciones, la razón de títulos de anticuerpos neutralizantes de DENV-2:DENV-1 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida, y/o la razón de títulos de anticuerpos neutralizantes de DENV-2:DENV-3 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida.
En algunas realizaciones, los títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes de una población de sujetos o los títulos de anticuerpos neutralizantes de un sujeto se determinan según una prueba de microneutralización, por ejemplo, según el método descrito en el ejemplo 2.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9, para dichos usos, en los que dicha dosis unitaria y dicha vacuna contra el VPH se administran simultáneamente. En algunas de estas realizaciones, la administración simultánea es en el día 0 o el día 90, preferiblemente en el día 0. En otras realizaciones, la administración de dicha dosis unitaria y dicha vacuna contra el VPH se realizan secuencialmente.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9, para dichos usos, en la que dicha dosis unitaria se administra mediante inyección subcutánea y en la que dicha vacuna contra el VPH se administra mediante inyección intramuscular. Según algunas realizaciones, las inyecciones se administran en el brazo, preferiblemente en la región deltoidea del brazo. Según algunas de estas realizaciones, la inyección subcutánea de dicha dosis unitaria y la inyección intramuscular de dicha vacuna contra el VPH se administran en sitios anatómicos diferentes, tal como en brazos opuestos, en particular cuando las vacunas se administran simultáneamente.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9, para dichos usos, en la que se administran dos dosis unitarias reconstituidas de la invención tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, las dos dosis unitarias de la invención tal como se describe en el presente documento se administran en el plazo de tres meses, tal como en el día 0/1 y el día 90. Según algunas de estas realizaciones, se administra una tercera dosis unitaria reconstituida adicional de la invención tal como se describe en el presente documento después de la segunda administración. Una tercera administración de este tipo puede actuar como refuerzo y puede administrarse entre 6 y 12 meses después de la primera administración, tal como 12 meses después de la primera administración, o más tarde de 12 meses después de la primera administración, tal como 12 meses (1 año) después de la segunda administración o incluso 5 años o más después de la primera o segunda administración.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9, para dichos usos, en los que se administran dos dosis unitarias reconstituidas de la invención tal como se describe en el presente documento y dos dosis de la vacuna contra el VPH, en particular según el siguiente programa:
- una primera administración simultánea de la primera dosis unitaria reconstituida y la primera dosis de dicha vacuna contra el VPH en el día 0,
- una segunda administración de la segunda dosis unitaria reconstituida después de dicha primera administración simultánea, tal como 3 meses más tarde y preferiblemente en el día 90, y
- una tercera administración de la segunda dosis de dicha vacuna contra el VPH después de dicha segunda administración de la dosis unitaria reconstituida, tal como 3 meses más tarde y preferiblemente en el día 180. En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9, para dichos usos, en la que el sujeto o la población de sujetos es seronegativo para todos los serotipos del dengue. En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9, para dichos usos, en la que dicha dosis unitaria se reconstituye y se administra por vía subcutánea a un sujeto o a una población de sujetos y dicha vacuna contra el VPH se administra por vía intramuscular a un sujeto o a una población de sujetos, y en los que el sujeto o la población de sujetos es seronegativo con respecto a todos los serotipos del dengue. En otras realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es seropositivo con respecto a al menos un serotipo del dengue.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9, para dichos usos, en la que dicha dosis unitaria y dicha vacuna contra el VPH se administran a un sujeto o a una población de sujetos de una región endémica de dengue. En determinadas realizaciones, la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra por vía subcutánea y la vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9, se administra por vía intramuscular a un sujeto o a una población de sujetos de una región endémica de dengue.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9, para dichos usos, en la que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra por vía subcutánea y en la que la vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9, se administra por vía intramuscular a un sujeto o a una población de sujetos de 9 a 25 años, preferiblemente de 9 a 15 años. En algunas realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es de una región endémica de dengue. Según algunas de estas realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es femenino. Según algunas de estas realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es seronegativo para los cuatro serotipos del dengue.
En una realización preferida, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9, para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue y los cánceres o las verrugas genitales asociados al VPH en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una inyección subcutánea de la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento y una inyección intramuscular de la vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9, según el programa de administración descrito anteriormente, en la que el sujeto es un sujeto femenino de 9 a 15 años de una región endémica de dengue.
Método para prevenir la enfermedad del dengue y el sarampión, las paperas y la rubéola y usos
Método de prevención
La presente invención se refiere, en parte, a un método para prevenir la enfermedad del dengue así como el sarampión, las paperas y la rubéola en un sujeto. Por tanto, en determinadas realizaciones, la invención se refiere a un método para prevenir la enfermedad del dengue en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en el que el método comprende además prevenir el sarampión, las paperas y la rubéola en el sujeto mediante la administración concomitante de una vacuna MMR, tal como M-M-R® II, al sujeto.
La presente invención se refiere, en parte, a un método para prevenir la enfermedad del dengue así como el sarampión, las paperas y la rubéola en una población de sujetos. Por tanto, en determinadas realizaciones, la invención se refiere a un método para prevenir la enfermedad del dengue en una población de sujetos, que comprende administrar a la población de sujetos una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en el que el método comprende además prevenir el sarampión, las paperas y la rubéola en la población de sujetos mediante la administración concomitante de una vacuna MMR, tal como M-M-R® II, a la población de sujetos.
La presente invención se refiere, en parte, a dicho método para prevenir la enfermedad del dengue y el sarampión, las paperas y la rubéola en una población de sujetos, que comprende administrar a la población de sujetos al menos una primera dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en el que se logran determinadas razones de títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria a la población de sujetos, y administrar concomitantemente una vacuna MMR, tal como M-M-R® II, a la población de sujetos. Según algunas realizaciones, el título medio geométrico de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 2 del dengue (TMG DENV-2) y el título medio geométrico de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 4 del dengue (TMG DENV-4), cuando se analizan en al menos 40, o al menos 50, o al menos 60 sujetos en el día 180 o el día 365 después de al menos una primera administración de dicha dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, y opcionalmente una segunda administración de una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento 90 días después de dicha primera administración, proporcionan una razón de TMG DENV-2:TMG DENV-4 de no más de 50, o no más de 40, o no más de 30, o no más de 20. En algunas de estas realizaciones, la razón de TMG DENV-2:TMG DENV-1 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida, y/o la razón de TMG DENV-2:TMG DENV-3 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida.
La presente invención se refiere, en parte, a dicho método para prevenir la enfermedad del dengue y el sarampión, las paperas y la rubéola en un sujeto, que comprende administrar al sujeto al menos una primera dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en el que se logran determinadas razones de títulos de anticuerpos neutralizantes en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria al sujeto, y administrar concomitantemente una vacuna MMR, tal como M-M-R® II, al sujeto. Según algunas realizaciones, el título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 2 del dengue y el título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 4 del dengue en el día 180 o el día 365 después de al menos una primera administración de la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, y opcionalmente una segunda administración de una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento 90 días después de dicha primera administración, proporcionan una razón de título de anticuerpos neutralizantes contra DENV-2:título de anticuerpos neutralizantes contra DENV-4 de no más de 50, o no más de 40, o no más de 30, o no más de 20. En algunas de estas realizaciones, la razón de títulos de anticuerpos neutralizantes de DENV-2:DENV-1 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida, y/o la razón de títulos de anticuerpos neutralizantes de DENV-2:DENV-3 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida.
En algunas realizaciones, los títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes de una población de sujetos o los títulos de anticuerpos neutralizantes de un sujeto se determinan según una prueba de microneutralización, por ejemplo, según el método descrito en el ejemplo 2.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna MMR, tal como M-M-R® II, se administran simultáneamente. En algunas de estas realizaciones, la administración simultánea es en el día 0 o el día 90, preferiblemente en el día 0. En otras realizaciones, la administración de la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna MMR, tal como M-M-R® II, se realizan secuencialmente. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra mediante inyección subcutánea y en los que la vacuna MMR, tal como M-M-R® II, se administra mediante inyección subcutánea. Según algunas realizaciones, las inyecciones se administran en el brazo, preferiblemente en la región deltoidea del brazo. Según algunas de estas realizaciones, la inyección subcutánea de la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la inyección subcutánea de la vacuna MMR, tal como M-M-R® II, se administran en sitios anatómicos diferentes, tal como en brazos opuestos, en particular cuando las vacunas se administran simultáneamente.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que se administran dos dosis unitarias de la invención tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, las dos dosis unitarias de la invención tal como se describe en el presente documento se administran en el plazo de tres meses, tal como en el día 0/1 y el día 90. Según algunas de estas realizaciones, se administra una tercera dosis unitaria adicional de la invención tal como se describe en el presente documento después de la segunda. Una tercera administración de este tipo puede actuar como refuerzo y puede administrarse entre 6 y 12 meses después de la primera administración, tal como 12 meses después de la primera administración, o más tarde de 12 meses después de la primera administración, tal como 12 meses (1 año) después de la segunda administración o incluso 5 años o más después de la primera o segunda administración.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que se administran dos dosis unitarias reconstituidas de la invención tal como se describe en el presente documento y dos dosis de una vacuna MMR, tal como M-M-R® II, en particular según el siguiente programa:
- una primera administración simultánea de la primera dosis unitaria reconstituida y la primera dosis de dicha vacuna MMR en el día 0,
- una segunda administración de la segunda dosis unitaria reconstituida después de dicha primera administración simultánea, tal como 3 meses más tarde y preferiblemente en el día 90, y
- una tercera administración de la segunda dosis de dicha vacuna MMR después de dicha segunda administración de la segunda dosis unitaria reconstituida, tal como de 3 a 6 años después de dicha primera administración simultánea.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que el sujeto o la población de sujetos es seronegativo para todos los serotipos del dengue. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna MMR, tal como M-M-R® II, se administran por vía subcutánea a un sujeto o a una población de sujetos, y en los que el sujeto o la población de sujetos es seronegativo con respecto a todos los serotipos del dengue. En otras realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es seropositivo con respecto a al menos un serotipo del dengue.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna MMR, tal como M-M-R® II, se administran a un sujeto o a una población de sujetos de una región endémica de dengue. En determinadas realizaciones, la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna MMR, tal como M-M-R® II, se administran por vía subcutánea a un sujeto o a una población de sujetos de una región endémica de dengue.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna MMR, tal como M-M-R® II, se administran por vía subcutánea a un sujeto o a una población de sujetos de 1 a 10 años, preferiblemente de 2 meses a 7 años. En algunas realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es de una región endémica de dengue. En otra realización, el sujeto o la población de sujetos es de una región no endémica de dengue. Según algunas de estas realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es seronegativo para los cuatro serotipos del dengue.
Dosis unitaria para su uso en un método de prevención
La presente invención abarca, en parte, la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue en un sujeto, en la que el método también comprende la prevención del sarampión, las paperas y la rubéola en el sujeto con una vacuna MMR, tal como M-M-R® II. En particular, la presente invención abarca, en parte, una dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue tal como se describe en el presente documento y una vacuna MMR, tal como M-M-R® II, para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue y el sarampión, las paperas y la rubéola en un sujeto, respectivamente.
La presente invención abarca, en parte, la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue en una población de sujetos, en la que el método también comprende la prevención del sarampión, las paperas y la rubéola en la población de sujetos con una vacuna MMR, tal como M-M-R® II. En particular, la presente invención abarca, en parte, una dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue tal como se describe en el presente documento y una vacuna MMR, tal como M-M-R® II, para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue y el sarampión, las paperas y la rubéola en una población de sujetos, respectivamente.
La presente invención abarca, en parte, la dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue tal como se describe en el presente documento y la vacuna MMR, tal como M-M-R® II, para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue y el sarampión, las paperas y la rubéola en una población de sujetos, que comprende administrar a la población de sujetos al menos una primera dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en la que se logran determinadas razones de títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria a la población de sujetos, y administrar concomitantemente una vacuna MMR, tal como M-M-R® II, a la población de sujetos. Según algunas realizaciones, el título medio geométrico de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 2 del dengue (TMG DENV-2) y el título medio geométrico de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 4 del dengue (TMG DENV-4), cuando se analizan en al menos 40, o al menos 50, o al menos 60 sujetos en el día 180 o el día 365 después de al menos una primera administración de dicha dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, y opcionalmente una segunda administración de una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento 90 días después de dicha primera administración, proporcionan una razón de TMG DENV-2:TMG DENV-4 de no más de 50, o no más de 40, o no más de 30, o no más de 20. En algunas de estas realizaciones, la razón de TMG DENV-2:TMG DENV-1 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida, y/o la razón de TMG DENV-2:TMG DENV-3 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida.
La presente invención abarca, en parte, la dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue tal como se describe en el presente documento y la vacuna MMR, tal como M-M-R® II, para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue y el sarampión, las paperas y la rubéola en un sujeto, que comprende administrar al sujeto al menos una primera dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en la que se logran determinadas razones de títulos de anticuerpos neutralizantes en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria al sujeto, y administrar concomitantemente una vacuna MMR, tal como M-M-R® II, al sujeto. Según algunas realizaciones, el título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 2 del dengue y el título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 4 del dengue en el día 180 o el día 365 después de al menos una primera administración de la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, y opcionalmente una segunda administración de una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento 90 días después de dicha primera administración, proporcionan una razón de título de anticuerpos neutralizantes contra DENV-2:título de anticuerpos neutralizantes contra DENV-4 de no más de 50, o no más de 40, o no más de 30, o no más de 20. En algunas de estas realizaciones, la razón de títulos de anticuerpos neutralizantes de DENV-2:DENV-1 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida, y/o la razón de títulos de anticuerpos neutralizantes de DENV-2:DENV-3 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida.
En algunas realizaciones, los títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes de una población de sujetos o los títulos de anticuerpos neutralizantes de un sujeto se determinan según una prueba de microneutralización, por ejemplo, según el método descrito en el ejemplo 2.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna MMR, tal como M-M-R® II, para dichos usos, en la que dicha dosis unitaria y dicha vacuna MMR se administran simultáneamente. En algunas de estas realizaciones, la administración simultánea es en el día 0 o el día 90, preferiblemente en el día 0. En otras realizaciones, la administración de dicha dosis unitaria y dicha vacuna MMR se realizan secuencialmente.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna MMR, tal como M-M-R® II, para dichos usos, en los que dicha dosis unitaria se administra mediante inyección subcutánea y en los que dicha vacuna MMR se administra mediante inyección subcutánea. Según algunas realizaciones, las inyecciones se administran en el brazo, preferiblemente en la región deltoidea del brazo. Según algunas de estas realizaciones, la inyección subcutánea de dicha dosis unitaria y la inyección subcutánea de dicha vacuna MMR se administran en sitios anatómicos diferentes, tal como en brazos opuestos, en particular cuando las vacunas se administran simultáneamente.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna MMR, tal como M-M-R® II, para dichos usos, en la que se administran dos dosis unitarias reconstituidas de la invención tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, las dos dosis unitarias de la invención tal como se describe en el presente documento se administran en el plazo de tres meses, tal como en el día 0/1 y el día 90. Según algunas de estas realizaciones, se administra una tercera dosis unitaria reconstituida adicional de la invención tal como se describe en el presente documento después de la segunda administración. Una tercera administración de este tipo puede actuar como refuerzo y puede administrarse entre 6 y 12 meses después de la primera administración, tal como 12 meses después de la primera administración, o más tarde de 12 meses después de la primera administración, tal como 12 meses (1 año) después de la segunda administración o incluso 5 años o más después de la primera o segunda administración.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna MMR, tal como M-M-R® II, para dichos usos, en la que se administran dos dosis unitarias reconstituidas de la invención tal como se describe en el presente documento y dos dosis de la vacuna MMR, en particular según el siguiente programa:
- una primera administración simultánea de la primera dosis unitaria reconstituida y la primera dosis de dicha vacuna MMR en el día 0,
- una segunda administración de la segunda dosis unitaria reconstituida después de dicha primera administración simultánea, tal como 3 meses más tarde y preferiblemente en el día 90, y
- una tercera administración de la segunda dosis de dicha vacuna MMR después de dicha segunda administración de la segunda dosis unitaria reconstituida, tal como de 3 a 6 años después de dicha primera administración simultánea.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna MMR, tal como M-M-R® II, para dichos usos, en los que el sujeto o la población de sujetos es seronegativo para todos los serotipos del dengue. En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna MMR, tal como M-M-R® II, para dichos usos, en los que dicha dosis unitaria se reconstituye y se administra por vía subcutánea a un sujeto o a una población de sujetos y dicha vacuna MMR se administra por vía subcutánea a un sujeto o a una población de sujetos, y en los que el sujeto o la población de sujetos es seronegativo con respecto a todos los serotipos del dengue. En otras realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es seropositivo con respecto a al menos un serotipo del dengue.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna MMR, tal como M-M-R® II, para dichos usos, en la que dicha dosis unitaria y dicha vacuna MMR se administran a un sujeto o a una población de sujetos de una región endémica de dengue. En determinadas realizaciones, la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna MMR, tal como M-M-R® II, se administran por vía subcutánea a un sujeto o a una población de sujetos de una región endémica de dengue.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna MMR, tal como M-M-R® II, para dichos usos, en la que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna MMR, tal como M-M-R® II, se administran por vía subcutánea a un sujeto o a una población de sujetos de 1 a 10 años, preferiblemente de 2 meses a 7 años. En algunas realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es de una región endémica de dengue. En otra realización, el sujeto o la población de sujetos es de una región no endémica de dengue. Según algunas de estas realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es seronegativo para los cuatro serotipos del dengue.
Método para prevenir la enfermedad del dengue y el tétanos, la difteria y la tosferina y usos
Método de prevención
La presente invención se refiere, en parte, a un método para prevenir la enfermedad del dengue así como el tétanos, la difteria y la tosferina en un sujeto. Por tanto, en determinadas realizaciones, la invención se refiere a un método para prevenir la enfermedad del dengue en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en el que el método comprende además prevenir el tétanos, la difteria y la tosferina en el sujeto mediante la administración concomitante de una vacuna Tdap, en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), tal como BOOSTRIX®, al sujeto.
La presente invención se refiere, en parte, a un método para prevenir la enfermedad del dengue así como el tétanos, la difteria y la tosferina en una población de sujetos. Por tanto, en determinadas realizaciones, la invención se refiere a un método para prevenir la enfermedad del dengue en una población de sujetos, que comprende administrar a la población de sujetos una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en el que el método comprende además prevenir el tétanos, la difteria y la tosferina en la población de sujetos mediante la administración concomitante de una vacuna Tdap, en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), tal como BOOSTRIX®, a la población de sujetos.
La presente invención se refiere, en parte, a dicho método para prevenir la enfermedad del dengue y el tétanos, la difteria y la tosferina en una población de sujetos, que comprende administrar a la población de sujetos al menos una primera dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en el que se logran determinadas razones de títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria a la población de sujetos, y administrar concomitantemente una vacuna Tdap, en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), tal como BOOSTRIX®, a la población de sujetos. Según algunas realizaciones, el título medio geométrico de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 2 del dengue (TMG DENV-2) y el título medio geométrico de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 4 del dengue (TMG DENV-4), cuando se analizan en al menos 40, o al menos 50, o al menos 60 sujetos en el día 180 o el día 365 después de al menos una primera administración de dicha dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, y opcionalmente una segunda administración de una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento 90 días después de dicha primera administración, proporcionan una razón de TMG DENV-2:TMG DENV-4 de no más de 50, o no más de 40, o no más de 30, o no más de 20. En algunas de estas realizaciones, la razón de TMG DENV-2:TMG DENV-1 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida, y/o la razón de TMG DENV-2:TMG DENV-3 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida.
La presente invención se refiere, en parte, a dicho método para prevenir la enfermedad del dengue y el tétanos, la difteria y la tosferina en un sujeto, que comprende administrar al sujeto al menos una primera dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en el que se logran determinadas razones de títulos de anticuerpos neutralizantes en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria al sujeto, y administrar concomitantemente una vacuna Tdap, en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), tal como BOOSTRIX®, al sujeto. Según algunas realizaciones, el título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 2 del dengue y el título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 4 del dengue en el día 180 o el día 365 después de al menos una primera administración de la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, y opcionalmente una segunda administración de una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento 90 días después de dicha primera administración, proporcionan una razón de título de anticuerpos neutralizantes contra DENV-2:título de anticuerpos neutralizantes contra DENV-4 de no más de 50, o no más de 40, o no más de 30, o no más de 20. En algunas de estas realizaciones, la razón de títulos de anticuerpos neutralizantes de DENV-2:DENV-1 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida, y/o la razón de títulos de anticuerpos neutralizantes de DENV-2:DENV-3 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida.
En algunas realizaciones, los títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes de una población de sujetos o los títulos de anticuerpos neutralizantes de un sujeto se determinan según una prueba de microneutralización, por ejemplo, según el método descrito en el ejemplo 2.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna Tdap, en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), tal como BOOSTRIX®, se administran simultáneamente. En algunas de estas realizaciones, la administración simultánea es en el día 0 o el día 90, preferiblemente en el día 0. En otras realizaciones, la administración de la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna Tdap, en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), tal como BOOSTRIX®, se realizan secuencialmente.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra mediante inyección subcutánea y en los que la vacuna Tdap, en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), tal como BOOSTRIX®, se administra mediante inyección intramuscular. Según algunas realizaciones, las inyecciones se administran en el brazo, preferiblemente en la región deltoidea del brazo. Según algunas de estas realizaciones, la inyección subcutánea de la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la inyección intramuscular de la vacuna Tdap, en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), tal como BOOSTRIX®, se administran en sitios anatómicos diferentes, tal como en brazos opuestos, en particular cuando las vacunas se administran simultáneamente.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que se administran dos dosis unitarias de la invención tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, las dos dosis unitarias de la invención tal como se describe en el presente documento se administran en el plazo de 3 meses, tal como en el día 0/1 y el día 90. Según algunas de estas realizaciones, se administra una tercera dosis unitaria adicional de la invención tal como se describe en el presente documento después de la segunda administración. Una tercera administración de este tipo puede actuar como refuerzo y puede administrarse entre 6 y 12 meses después de la primera administración, tal como 12 meses después de la primera administración, o más tarde de 12 meses después de la primera administración, tal como 12 meses (1 año) después de la segunda administración o incluso 5 años o más después de la primera o segunda administración.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que se administran dos dosis unitarias reconstituidas de la invención tal como se describe en el presente documento y una dosis de una vacuna Tdap, en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), tal como BOOSTRIX®, en particular según el siguiente programa:
- una primera administración simultánea de la primera dosis unitaria reconstituida y dicha vacuna Tdap en el día 0, y
- una segunda administración de la segunda dosis unitaria reconstituida después de dicha primera administración simultánea, tal como 3 meses más tarde y preferiblemente en el día 90.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que el sujeto o la población de sujetos es seronegativo para todos los serotipos del dengue. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra por vía subcutánea a un sujeto o a una población de sujetos y la vacuna Tdap, en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular. vacuna (adsorbida), tal como BOOSTRIX®, se administra por vía intramuscular a un sujeto o a una población de sujetos, y en los que el sujeto o la población de sujetos es seronegativo con respecto a todos los serotipos del dengue. En otras realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es seropositivo con respecto a al menos un serotipo del dengue.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna Tdap, en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), tal como BOOSTRIX®, se administran a un sujeto o a una población de sujetos de una región endémica de dengue. En determinadas realizaciones, la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra por vía subcutánea y la vacuna Tdap, en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), tal como BOOSTRIX®, se administra por vía intramuscular a un sujeto o a una población de sujetos de una región endémica de dengue.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra por vía subcutánea y en los que la vacuna Tdap, en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), tal como BOOSTRIX®, se administra por vía intramuscular a un sujeto o a una población de sujetos de 10 a 18 años. En algunas realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es de una región endémica de dengue. Según algunas de estas realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es seronegativo para los cuatro serotipos del dengue.
En una realización preferida, la invención se refiere a un método para prevenir la enfermedad del dengue y el tétanos, la difteria y la tosferina en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una inyección subcutánea de la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento y una inyección intramuscular de la vacuna Tdap, en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), tal como BOOSTRIX®, según el programa de administración descrito anteriormente, en el que el sujeto tiene entre 10 y 18 años y es de una región endémica de dengue.
Dosis unitaria para su uso en un método de prevención
La presente invención abarca, en parte, la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue en un sujeto, en la que el método también comprende la prevención del tétanos, la difteria y la tosferina en el sujeto con una vacuna Tdap, en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), tal como BOOSTRIX®. En particular, la presente invención abarca, en parte, una dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue tal como se describe en el presente documento y una vacuna Tdap, en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), tal como BOOSTRIX®, para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue y el tétanos, la difteria y la tosferina en un sujeto, respectivamente.
La presente invención abarca, en parte, la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue en una población de sujetos, en la que el método también comprende la prevención del tétanos, la difteria y la tosferina en una población de sujetos con una vacuna Tdap, en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), tal como BOOSTRIX®. En particular, la presente invención abarca, en parte, una dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue tal como se describe en el presente documento y una vacuna Tdap, en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), tal como BOOSTRIX®, para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue y el tétanos, la difteria y la tosferina en una población de sujetos, respectivamente.
La presente invención abarca, en parte, la dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue tal como se describe en el presente documento y la vacuna Tdap, en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), tal como BOOSTRIX®, para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue y el tétanos, la difteria y la tosferina en una población de sujetos, que comprende administrar a la población de sujetos al menos una primera dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en la que se logran determinadas razones de títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria a la población de sujetos, y administrar concomitantemente una vacuna Tdap, en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), tal como BOOSTRIX®, a la población de sujetos. Según algunas realizaciones, el título medio geométrico de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 2 del dengue (TMG DENV-2) y el título medio geométrico de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 4 del dengue (TMG DENV-4), cuando se analizan en al menos 40, o al menos 50, o al menos 60 sujetos en el día 180 o el día 365 después de al menos una primera administración de dicha dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, y opcionalmente una segunda administración de una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento 90 días después de dicha primera administración, proporcionan una razón de TMG DENV-2:TMG DENV-4 de no más de 50, o no más de 40, o no más de 30, o no más de 20. En algunas de estas realizaciones, la razón de TMG DENV-2:TMG DENV-1 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida, y/o la razón de TMG DENV-2:TMG DENV-3 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida.
La presente invención abarca, en parte, la dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue tal como se describe en el presente documento y la vacuna Tdap, en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), tal como BOOSTRIX®, para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue y el tétanos, la difteria y la tosferina en un sujeto, que comprende administrar al sujeto al menos una primera dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en la que se logran determinadas razones de títulos de anticuerpos neutralizantes en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria al sujeto, y administrar concomitantemente una vacuna Tdap, en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), tal como BOOSTRIX®, al sujeto. Según algunas realizaciones, el título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 2 del dengue y el título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 4 del dengue en el día 180 o el día 365 después de al menos una primera administración de la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, y opcionalmente una segunda administración de una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento 90 días después de dicha primera administración, proporcionan una razón de título de anticuerpos neutralizantes contra DENV-2:título de anticuerpos neutralizantes contra TMG DENV-4 de no más de 50, o no más de 40, o no más de 30, o no más de 20. En algunas de estas realizaciones, la razón de títulos de anticuerpos neutralizantes de DENV-2:DENV-1 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida, y/o la razón de títulos de anticuerpos neutralizantes de DENV-2:DENV-3 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida.
En algunas realizaciones, los títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes de una población de sujetos o los títulos de anticuerpos neutralizantes de un sujeto se determinan según una prueba de microneutralización, por ejemplo, según el método descrito en el ejemplo 2.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna Tdap, en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), tal como BOOSTRIX®, para dichos usos, en la que dicha dosis unitaria y dicha vacuna Tdap se administran simultáneamente. En algunas de estas realizaciones, la administración simultánea es en el día 0 o el día 90, preferiblemente en el día 0. En otras realizaciones, la administración de dicha dosis unitaria y dicha vacuna Tdap se realizan secuencialmente.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna Tdap, en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), tal como BOOSTRIX®, para dichos usos, en la que dicha dosis unitaria se administra mediante inyección subcutánea y en la que dicha vacuna Tdap se administra mediante inyección intramuscular. Según algunas realizaciones, las inyecciones se administran en el brazo, preferiblemente en la región deltoidea del brazo. Según algunas de estas realizaciones, la inyección subcutánea de dicha dosis unitaria y la inyección intramuscular de dicha vacuna Tdap se administran en sitios anatómicos diferentes, tal como en brazos opuestos, en particular cuando las vacunas se administran simultáneamente.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna Tdap, en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), tal como BOOSTRIX®, para dichos usos, en la que se administran dos dosis unitarias reconstituidas de la invención tal como se describe en el presente documento en un plazo de tres meses, tal como en el día 0/1 y el día 90. Según algunas de estas realizaciones, se administra una tercera dosis unitaria reconstituida adicional de la invención tal como se describe en el presente documento después de la segunda administración. Una tercera administración de este tipo puede actuar como refuerzo y puede administrarse entre 6 y 12 meses después de la primera administración, tal como 12 meses después de la primera administración, o más tarde de 12 meses después de la primera administración, tal como 12 meses (1 año) después de la segunda administración o incluso 5 años o más después de la primera o segunda administración.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna Tdap, en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), tal como BOOSTRIX®, para dichos usos, en los que se administran dos dosis unitarias reconstituidas de la invención tal como se describe en el presente documento y una dosis de la vacuna Tdap, en particular según el siguiente programa:
- una primera administración simultánea de la primera dosis unitaria reconstituida y dicha vacuna Tdap en el día 0, y
- una segunda administración de la segunda dosis unitaria reconstituida después de dicha primera administración simultánea, tal como 3 meses más tarde y preferiblemente en el día 90.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna Tdap, en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), tal como BOOSTRIX®, para dichos usos, en la que el sujeto o la población de sujetos es seronegativo para todos los serotipos del dengue. En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna Tdap, en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), tal como BOOSTRIX®, para dichos usos, en los que dicha dosis unitaria se reconstituye y se administra por vía subcutánea a un sujeto o a una población de sujetos y dicha vacuna Tdap se administra por vía intramuscular a un sujeto o a una población de sujetos, y en los que el sujeto o la población de sujetos es seronegativo con respecto a todos los serotipos del dengue. En otras realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es seropositivo con respecto a al menos un serotipo del dengue.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna Tdap, en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), tal como BOOSTRIX®, para dichos usos, en la que dicha dosis unitaria y dicha vacuna Tdap se administran a un sujeto o a una población de sujetos de una región endémica de dengue. En determinadas realizaciones, la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra por vía subcutánea y la vacuna Tdap, en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), tal como BOOSTRIX®, se administra por vía intramuscular a un sujeto o a una población de sujetos de una región endémica de dengue.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna Tdap, en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), tal como BOOSTRIX®, para dichos usos, en la que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra por vía subcutánea y en los que la vacuna Tdap, en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), tal como BOOSTRIX®, se administra por vía intramuscular a un sujeto o a una población de sujetos de 10 a 18 años. En algunas realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es de una región endémica de dengue. Según algunas de estas realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es seronegativo para los cuatro serotipos del dengue.
En una realización preferida, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna Tdap, en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), tal como BOOSTRIX®, para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue y el tétanos, la difteria y la tosferina en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una inyección subcutánea de la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento y una inyección intramuscular de la vacuna Tdap, en particular una vacuna combinada de toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y tosferina acelular (adsorbida), tal como BOOSTRIX®, según el programa de administración descrito anteriormente, en el que el sujeto tiene entre 10 y 18 años y es de una región endémica de dengue.
Método para prevenir la enfermedad del dengue y la difteria, el tétanos, la tosferina, la poliomielitis y las enfermedades provocadas por Haemophilus influenzae tipo b y usos
Método de prevención
La presente invención se refiere, en parte, a un método para prevenir la enfermedad del dengue así como la difteria, el tétanos, la tosferina, la poliomielitis y las enfermedades provocadas por Haemophilus influenzae tipo b en un sujeto. Por tanto, en determinadas realizaciones, la invención se refiere a un método para prevenir la enfermedad del dengue en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en el que el método comprende además prevenir la difteria, el tétanos, la tosferina, la poliomielitis y las enfermedades provocadas por Haemophilus influenzae tipo b en el sujeto mediante la administración concomitante de una vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, al sujeto.
La presente invención se refiere, en parte, a un método para prevenir la enfermedad del dengue así como la difteria, el tétanos, la tosferina, la poliomielitis y las enfermedades provocadas por Haemophilus influenzae tipo b en una población de sujetos. Por tanto, en determinadas realizaciones, la invención se refiere a un método para prevenir la enfermedad del dengue en una población de sujetos, que comprende administrar a la población de sujetos una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en el que el método comprende además prevenir la difteria, el tétanos, la tosferina, la poliomielitis y las enfermedades provocadas por Haemophilus influenzae tipo b en la población de sujetos mediante la administración concomitante de una vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, a la población de sujetos.
La presente invención se refiere, en parte, a dicho método para prevenir la enfermedad del dengue y la difteria, el tétanos, la tosferina, la poliomielitis y las enfermedades provocadas por Haemophilus influenzae tipo b en una población de sujetos, que comprende administrar a la población de sujetos al menos una primera dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en el que se logran determinadas razones de títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria a la población de sujetos, y administrar concomitantemente una vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, a la población de sujetos. Según algunas realizaciones, el título medio geométrico de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 2 del dengue (TMG DENV-2) y el título medio geométrico de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 4 del dengue (TMG DENV-4), cuando se analizan en al menos 40, o al menos 50, o al menos 60 sujetos en el día 180 o el día 365 después de al menos una primera administración de dicha dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, y opcionalmente una segunda administración de una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento 90 días después de dicha primera administración, proporcionan una razón de TMG DENV-2:TMG DENV-4 de no más de 50, o no más de 40, o no más de 30, o no más de 20. En algunas de estas realizaciones, la razón de TMG DENV-2:TMG DENV-1 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida, y/o la razón de TMG DENV-2:TMG DENV-3 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida.
La presente invención se refiere, en parte, a dicho método para prevenir la enfermedad del dengue y la difteria, el tétanos, la tosferina, la poliomielitis y las enfermedades provocadas por Haemophilus influenzae tipo b en un sujeto, que comprende administrar al sujeto al menos una primera dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en el que se logran determinadas razones de títulos de anticuerpos neutralizantes en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria al sujeto, y administrar concomitantemente una vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, al sujeto. Según algunas realizaciones, el título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 2 del dengue y el título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 4 del dengue en el día 180 o el día 365 después de al menos una primera administración de la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, y opcionalmente una segunda administración de una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento 90 días después de dicha primera administración, proporcionan una razón de título de anticuerpos neutralizantes contra DENV-2:título de anticuerpos neutralizantes contra DENV-4 de no más de 50, o no más de 40, o no más de 30, o no más de 20. En algunas de estas realizaciones, la razón de títulos de anticuerpos neutralizantes de DENV-2:DENV-1 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida, y/o la razón de títulos de anticuerpos neutralizantes de DENV-2:DENV-3 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida.
En algunas realizaciones, los títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes de una población de sujetos o los títulos de anticuerpos neutralizantes de un sujeto se determinan según una prueba de microneutralización, por ejemplo, según el método descrito en el ejemplo 2.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, se administran simultáneamente. En algunas de estas realizaciones, la administración simultánea es en el día 0 o el día 90, preferiblemente en el día 0. En otras realizaciones, la administración de la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, se realizan secuencialmente.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra mediante inyección subcutánea y en los que la vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, se administra mediante inyección intramuscular. Según algunas realizaciones, la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento se administra en el brazo, preferiblemente en la región deltoidea del brazo. Según algunas realizaciones, la inyección subcutánea de la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la inyección intramuscular de la vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, se administran en sitios anatómicos diferentes. Según algunas de estas realizaciones, dicha dosis unitaria se administra por vía subcutánea en el brazo, preferiblemente en la región deltoidea, y dicha vacuna DTaP/IPV/Hib se administra por vía intramuscular en el muslo, preferiblemente en la cara anterolateral del muslo.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que se administran dos dosis unitarias de la invención tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, las dos dosis unitarias de la invención tal como se describe en el presente documento se administran en el plazo de tres meses, tal como en el día 0/1 y el día 90. Según algunas de estas realizaciones, se administra una tercera dosis unitaria adicional de la invención tal como se describe en el presente documento después de la segunda. Una tercera administración de este tipo puede actuar como refuerzo y puede administrarse entre 6 y 12 meses después de la primera administración, tal como 12 meses después de la primera administración, o más tarde de 12 meses después de la primera administración, tal como 12 meses (1 año) después de la segunda administración o incluso 5 años o más después de la primera o segunda administración.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que se administran dos dosis unitarias reconstituidas de la invención tal como se describe en el presente documento y cuatro dosis de una vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, en particular según el siguiente programa:
- una primera administración simultánea de la primera dosis unitaria reconstituida y la primera dosis de dicha vacuna DTaP/IPV/Hib en el día 0,
- una segunda administración de la segunda dosis de dicha vacuna DTaP/IPV/Hib después de dicha primera administración simultánea, tal como 2 meses más tarde y preferiblemente en el día 60,
- una tercera administración de la segunda dosis unitaria reconstituida después de dicha segunda administración, tal como 3 meses después de la primera administración simultánea y preferiblemente en el día 90,
- una cuarta administración de la tercera dosis de dicha vacuna DTaP/IPV/Hib después de dicha tercera administración, tal como 4 meses después de la primera administración simultánea y preferiblemente en el día 120, y
- una quinta administración de la cuarta dosis de dicha vacuna DTaP/IPV/Hib después de dicha cuarta administración, tal como de 9 a 12 meses más tarde y preferiblemente en el día 390.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que se administran dos dosis unitarias reconstituidas de la invención tal como se describe en el presente documento y cuatro dosis de una vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, en particular según el siguiente programa:
- una primera administración de la primera dosis de dicha vacuna DTaP/IPV/Hib en el día 0,
- una segunda administración de la segunda dosis de dicha vacuna DTaP/IPV/Hib después de dicha primera administración, tal como 2 meses más tarde y preferiblemente en el día 60,
- una tercera administración de la tercera dosis de dicha vacuna DTaP/IPV/Hib después de dicha segunda administración, tal como 4 meses después de la primera administración y preferiblemente en el día 120,
- una cuarta administración simultánea de la primera dosis unitaria reconstituida y la cuarta dosis de dicha vacuna DTaP/IPV/Hib después de dicha tercera administración, tal como de 9 a 12 meses más tarde y preferiblemente en el día 390, y
- una quinta administración de la segunda dosis unitaria reconstituida después de dicha cuarta administración simultánea, tal como 3 meses más tarde y preferiblemente en el día 480.
Según algunas realizaciones, se administra una quinta dosis de una vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, después de la administración de la cuarta dosis de dicha vacuna DTaP/IPV/Hib. Para este propósito, puede usarse una vacuna combinada contra la difteria, el tétanos, la tosferina y la poliomielitis (DTaP-IPV) disponible comercialmente, comercializada con la marca comercial Quadracel® de Sanofi Pasteur. Quadracel® es una vacuna de toxoides diftérico y tetánico y tosferina acelular adsorbida y virus de la poliomielitis inactivado y está indicada para la inmunización activa contra la difteria, el tétanos, la tosferina y la poliomielitis. Una única dosis de Quadracel® es para su uso en niños de 4 a 6 años como quinta dosis en la serie de vacunación contra la difteria, el tétanos y la tosferina (DTaP) y como cuarta o quinta dosis en la serie de vacunación contra el virus de la poliomielitis inactivado (IPV) en niños que han recibido 4 dosis de Pentacel®. Por consiguiente, en algunas realizaciones, puede llevarse a cabo una sexta administración adicional de una quinta dosis de una vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Quadracel®, de 30 a 57 meses después de la administración de la cuarta dosis de una vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que el sujeto o la población de sujetos es seronegativo para todos los serotipos del dengue. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra por vía subcutánea a un sujeto o a una población de sujetos y la vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, se administra por vía intramuscular a un sujeto o a una población de sujetos, y en los que el sujeto o la población de sujetos es seronegativo con respecto a todos los serotipos del dengue. En otras realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es seropositivo con respecto a al menos un serotipo del dengue.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, se administran a un sujeto o a una población de sujetos de una región endémica de dengue. En determinadas realizaciones, la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra por vía subcutánea y la vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, se administra por vía intramuscular a un sujeto o a una población de sujetos de una región endémica de dengue.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dichos métodos, en los que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra por vía subcutánea y en los que la vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, se administra por vía intramuscular a un sujeto o a una población de sujetos de 2 meses a 4 años. En algunas realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es de una región endémica de dengue. En otras realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es de una región no endémica de dengue. Según algunas de estas realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es seronegativo para los cuatro serotipos del dengue.
En una realización preferida, la invención se refiere a un método para prevenir la enfermedad del dengue y la difteria, el tétanos, la tosferina, la poliomielitis y las enfermedades provocadas por Haemophilus influenzae tipo b en un sujeto, que comprende administrar al sujeto inyecciones subcutáneas de la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento e inyecciones intramusculares de la vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, según uno de los programas de administración descritos anteriormente, en el que el sujeto es un sujeto de 2 meses a 4 años de una región endémica de dengue.
Dosis unitaria para su uso en un método de prevención
La presente invención abarca, en parte, la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue en un sujeto, en la que el método también comprende la prevención de la difteria, el tétanos, la tosferina, la poliomielitis y las enfermedades provocadas por Haemophilus influenzae tipo b en el sujeto con una vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®. En particular, la presente invención abarca, en parte, una dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue tal como se describe en el presente documento y una vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue y la difteria, el tétanos, la tosferina, la poliomielitis y las enfermedades provocadas por Haemophilus influenzae tipo b en un sujeto, respectivamente.
La presente invención abarca, en parte, la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue en una población de sujetos, en el que el método también comprende la prevención de la difteria, el tétanos, la tosferina, la poliomielitis y las enfermedades provocadas por Haemophilus influenzae tipo b en la población de sujetos con una vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®. En particular, la presente invención abarca, en parte, una dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue tal como se describe en el presente documento y una vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue y la difteria, el tétanos, la tosferina, la poliomielitis y las enfermedades provocadas por Haemophilus influenzae tipo b en una población de sujetos, respectivamente.
La presente invención abarca, en parte, la dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue tal como se describe en el presente documento y la vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue y la difteria, el tétanos, la tosferina, la poliomielitis y las enfermedades provocadas por Haemophilus influenzae tipo b en una población de sujetos, que comprende administrar a la población de sujetos al menos una primera dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en la que se logran determinadas razones de títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera unidad dosis a la población de sujetos, y administrar concomitantemente una vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, a la población de sujetos. Según algunas realizaciones, el título medio geométrico de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 2 del dengue (TMG DENV-2) y el título medio geométrico de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 4 del dengue (TMG DENV-4), cuando se analizan en al menos 40, o al menos 50, o al menos 60 sujetos en el día 180 o el día 365 después de al menos una primera administración de dicha dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, y opcionalmente una segunda administración de una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento 90 días después de dicha primera administración, proporcionan una razón de TMG DENV-2:TMG DENV-4 de no más de 50, o no más de 40, o no más de 30, o no más de 20. En algunas de estas realizaciones, la razón de TMG DENV-2:TMG DENV-1 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida, y/o la razón de TMG DENV-2:TMG DENV-3 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida.
La presente invención abarca, en parte, la dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue tal como se describe en el presente documento y la vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue y la difteria, el tétanos, la tosferina, la poliomielitis y las enfermedades provocadas por Haemophilus influenzae tipo b en un sujeto, que comprende administrar al sujeto al menos una primera dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, en la que se logran determinadas razones de títulos de anticuerpos neutralizantes en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria al sujeto, y administrar concomitantemente una vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, al sujeto. Según algunas realizaciones, el título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 2 del dengue y el título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 4 del dengue en el día 180 o el día 365 después de al menos una primera administración de la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento, y opcionalmente una segunda administración de una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento 90 días después de dicha primera administración, proporcionan una razón de título de anticuerpos neutralizantes contra DENV-2:título de anticuerpos neutralizantes contra DENV-4 de no más de 50, o no más de 40, o no más de 30, o no más de 20. En algunas de estas realizaciones, la razón de títulos de anticuerpos neutralizantes de DENV-2:DENV-1 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida, y/o la razón de títulos de anticuerpos neutralizantes de DENV-2:DENV-3 no es más de 20, o no más de 18, o no más de 15 en el día 180 ó 365 después de la administración de dicha primera dosis unitaria reconstituida.
En algunas realizaciones, los títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes de una población de sujetos o los títulos de anticuerpos neutralizantes de un sujeto se determinan según una prueba de microneutralización, por ejemplo, según el método descrito en el ejemplo 2.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, para dichos usos, en la que dicha dosis unitaria y dicha vacuna DTaP/IPV/Hib se administran simultáneamente. En algunas de estas realizaciones, la administración simultánea es en el día 0 o el día 90, preferiblemente en el día 0. En otras realizaciones, la administración de dicha dosis unitaria y dicha vacuna DTaP/IPV/Hib se realizan secuencialmente.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, para dichos usos, en la que dicha dosis unitaria se administra mediante inyección subcutánea y en los que dicha vacuna DTaP/IPV/Hib se administra mediante inyección intramuscular. Según algunas realizaciones, dicha dosis unitaria se administra en el brazo, preferiblemente en la región deltoidea del brazo. Según algunas realizaciones, la inyección subcutánea de la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la inyección intramuscular de la vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, se administran en sitios anatómicos diferentes. Según algunas de estas realizaciones, dicha dosis unitaria se administra por vía subcutánea en el brazo, preferiblemente en la región deltoidea, y dicha vacuna DTaP/IPV/Hib se administra por vía intramuscular en el muslo, preferiblemente en la cara anterolateral del muslo.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, para dichos usos, en la que se administran dos dosis unitarias reconstituidas de la invención tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, las dos dosis unitarias de la invención tal como se describe en el presente documento se administran en el plazo de tres meses, tal como en el día 0/1 y el día 90. Según algunas de estas realizaciones, se administra una tercera dosis unitaria reconstituida adicional de la invención tal como se describe en el presente documento después de la segunda administración. Una tercera administración de este tipo puede actuar como refuerzo y puede administrarse entre 6 y 12 meses después de la primera administración, tal como 12 meses después de la primera administración, o más tarde de 12 meses después de la primera administración, tal como 12 meses (1 año) después de la segunda administración o incluso 5 años o más después de la primera o segunda administración.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, para dichos usos, en la que se administran dos dosis unitarias reconstituidas de la invención tal como se describe en el presente documento y cuatro dosis de la vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular según el siguiente programa:
- una primera administración simultánea de la primera dosis unitaria reconstituida y la primera dosis de dicha vacuna DTaP/IPV/Hib en el día 0,
- una segunda administración de la segunda dosis de dicha vacuna DTaP/IPV/Hib después de dicha primera administración simultánea, tal como 2 meses más tarde y preferiblemente en el día 60,
- una tercera administración de la segunda dosis unitaria reconstituida después de dicha segunda administración, tal como 3 meses después de la primera administración simultánea y preferiblemente en el día 90,
- una cuarta administración de la tercera dosis de dicha vacuna DTaP/IPV/Hib después de dicha tercera administración, tal como 4 meses después de la primera administración simultánea y preferiblemente en el día 120, y
- una quinta administración de la cuarta dosis de dicha vacuna DTaP/IPV/Hib después de dicha cuarta administración, tal como de 9 a 12 meses más tarde y preferiblemente en el día 390.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, para dichos usos, en la que se administran dos dosis unitarias reconstituidas de la invención tal como se describe en el presente documento y cuatro dosis de la vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular según el siguiente programa:
- una primera administración de la primera dosis de dicha vacuna DTaP/IPV/Hib en el día 0,
- una segunda administración de la segunda dosis de dicha vacuna DTaP/IPV/Hib después de dicha primera administración, tal como 2 meses más tarde y preferiblemente en el día 60,
- una tercera administración de la tercera dosis de dicha vacuna DTaP/IPV/Hib después de dicha segunda administración, tal como 4 meses después de la primera administración y preferiblemente en el día 120, - una cuarta administración simultánea de la primera dosis unitaria reconstituida y la cuarta dosis de dicha vacuna DTaP/IPV/Hib después de dicha tercera administración, tal como de 9 a 12 meses más tarde y preferiblemente en el día 390, y
- una quinta administración de la segunda dosis unitaria reconstituida después de dicha cuarta administración simultánea, tal como 3 meses más tarde y preferiblemente en el día 480.
Según algunas realizaciones, se administra una quinta dosis de una vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, después de la administración de la cuarta dosis de dicha vacuna DTaP/IPV/Hib. Para este propósito, puede usarse una vacuna combinada contra la difteria, el tétanos, la tosferina y la poliomielitis (DTaP-IPV) disponible comercialmente, comercializada con la marca comercial Quadracel® de Sanofi Pasteur. Quadracel® es una vacuna de toxoides diftérico y tetánico y tosferina acelular adsorbida y virus de la poliomielitis inactivado y está indicada para la inmunización activa contra la difteria, el tétanos, la tosferina y la poliomielitis. Una única dosis de Quadracel® es para su uso en niños de 4 a 6 años como quinta dosis en la serie de vacunación contra la difteria, el tétanos y la tosferina (DTaP) y como cuarta o quinta dosis en la serie de vacunación contra el virus de la poliomielitis inactivado (IPV) en niños que han recibido 4 dosis de Pentacel®. Por consiguiente, en algunas realizaciones, puede llevarse a cabo una sexta administración adicional de una quinta dosis de una vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Quadracel®, de 30 a 57 meses después de la administración de la cuarta dosis de una vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, para dichos usos, en los que el sujeto o la población de sujetos es seronegativo para todos los serotipos del dengue. En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, para dichos usos, en la que dicha dosis unitaria se reconstituye y se administra por vía subcutánea a un sujeto o a una población de sujetos y dicha vacuna DTaP/IPV/Hib se administra por vía intramuscular a un sujeto o a una población de sujetos, y en la que el sujeto o la población de sujetos es seronegativo con respecto a todos los serotipos del dengue. En otras realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es seropositivo con respecto a al menos un serotipo del dengue.
En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, para dichos usos, en la que dicha dosis unitaria y dicha vacuna DTaP/IPV/Hib se administran a un sujeto o a una población de sujetos de una región endémica de dengue. En determinadas realizaciones, la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra por vía subcutánea y la vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, se administra por vía intramuscular a un sujeto o a una población de sujetos de una región endémica de dengue. En determinadas realizaciones, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, para dichos usos, en la que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra por vía subcutánea y en los que la vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, se administra por vía intramuscular a un sujeto o a una población de sujetos de 2 meses a 4 años. En algunas realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es de una región endémica de dengue. En otras realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es de una región no endémica de dengue. Según algunas de estas realizaciones, el sujeto o la población de sujetos es seronegativo para los cuatro serotipos del dengue.
En una realización preferida, la invención abarca la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento y la vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue y la difteria, el tétanos, la tosferina, la poliomielitis y las enfermedades provocadas por Haemophilus influenzae tipo b en un sujeto, que comprende administrar al sujeto inyecciones subcutáneas de la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento e inyecciones intramusculares de la vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, según uno de los programas de administración descritos anteriormente, en el que el sujeto es un sujeto de 2 meses a 4 años de una región endémica de dengue.
Método de prevención usando múltiples vacunaciones conjuntas
En caso de que deba prevenirse una enfermedad múltiple, la dosis unitaria según la invención (TDV) puede coadministrarse en al menos cualquiera de las siguientes combinaciones.
Combinaciones dobles de vacunas:
TDV YF, TDV hepatitis A, TDV MMR, TDV Tdap, TDV DTap, o TDV VPH.
Combinaciones triples de vacunas:
TDV YF hepatitis A, TDV YF MMR, TDV YF Tdap, TDV YF Dtap, TDV YF VPH, TDV hepatitis A m Mr , TDV hepatitis A Tdap, TDV hepatitis A DTap, TDV hepatitis A VPH, TDV MMR Tdap, TDV MMR DTap, TDV+ MMR VPH, TDV Tdap DTap, TDV Tdap VPH, o TDV DTap VPH.
Combinaciones cuádruples de vacunas:
TDV YF hepatitis A MMR, TDV YF hepatitis A Tdap, TDV YF hepatitis A DTap, TDV YF hepatitis A VPH, TDV YF MMR Tdap, TDV YF MMR DTap, TDV YF MMR VPH, TDV YF Tdap DTap, TDV YF Tdap VPH, TDV YF DTap VPH, TDV hepatitis A MMR Tdap, TDV hepatitis A MMR DTap, TDV hepatitis A MMR Vp H, TDV hepatitis A Tdap DTap, TDV hepatitis A Tdap VPH, TDV hepatitis A DTap VPH, TDV MMR Tdap DTap, TDV MMR Tdap VPH, TDV MMR DTap VPH, o TDV Tdap DTap VPH.
Combinaciones quíntuples de vacunas:
TDV YF hepatitis A MMR Tdap, TDV YF hepatitis A MMR Dtap, TDV YF hepatitis A MMR VPH, TDV YF hepatitis A Tdap DTap, TDV YF hepatitis A Tdap VPH, TDV YF hepatitis A DTap VPH, TDV YF MMR Tdap DTap, TDV YF MMR Tdap VPH, TDV YF MMR DTap VPH, TDV YF Tdap DTap VPH, TDV hepatitis A MMR Tdap DTap, TDV hepatitis A MMR Tdap VPH, TDV hepatitis A MMR DTap VPH, TDV hepatitis A Tdap Dtap VPH, o TDV MMR Tdap DTap VPH.
Combinaciones séxtuples de vacunas:
TDV YF hepatitis A MMR Tdap DTap, TDV YF hepatitis A MMR Tdap VPH, TDV YF hepatitis A MMR DTap VPH, TDV YF hepatitis A Tdap DTap VPH, TDV YF MMR Tdap DTap VPH, o TDV hepatitis A MMR Tdap DTap VPH.
Combinaciones séptuples de vacunas:
TDV YF hepatitis A MMR Tdap DTap VPH.
Una combinación preferida es, por ejemplo, TDV, YF y MMR.
Método de vacunaciones conjuntas con otras vacunas contra el dengue
En determinadas realizaciones de la invención, el método se refiere a la administración conjunta con otras vacunas contra el dengue, tales como Dengvaxia®. Dengvaxia® es una vacuna contra el dengue tetravalente basada en una estructura principal contra la fiebre amarilla, CYD-TDV (Dengvaxia®, Sanofi Pasteur, Lyon, Francia), y se ha autorizado en varios países basándose en la demostración clínica de una eficacia de la vacuna (EV) general contra el dengue confirmado virológicamente (VCD) del 56-61% en niños de Asia y América Latina (Capeding MR et al. Clinical efficacy and safety of a novel tetravalent dengue vaccine in healthy children in Asia: a phase 3, randomised, observer-masked, placebo-controlled trial. Lancet 2014, 384:1358-65; Villar LA et al. Safety and immunogenicity of a recombinant tetravalent dengue vaccine in 9-16 year olds: a randomized, controlled, phase II trial in Latin America. Pediatr Infect Dis J 2013, 32:1102-9). La preparación de estas cepas particulares CYD1, CYD2, CYD3 y CYD4 se ha descrito con detalle en las solicitudes de patente internacional WO 98/37911, WO 03/101397, WO07/021672, WO 08/007021, WO 08/047023 y WO 08/065315, a las que se puede hacer referencia para una descripción precisa de los procedimientos para su preparación. Las secuencias de nucleótidos correspondientes de las regiones prM-E de CYD1, CYD2, CYD3 y CYD4 se proporcionan en los documentos WO2016034629, y las SEQ ID NO se exponen en la tabla 16.
Método de vacunaciones conjuntas con otras vacunas para viajar
En determinadas realizaciones de la invención, el método se refiere a la administración conjunta con otras vacunas para viajes, tales como la del cólera, la hepatitis A, la hepatitis E, la encefalitis japonesa, la enfermedad meningocócica, la rabia, la encefalitis transmitida por garrapatas, la fiebre tifoidea y la fiebre amarilla.
Según una realización, la vacuna contra el dengue según la invención se administra conjuntamente con todas las vacunas anteriores.
Según una realización, la vacuna contra el dengue según la invención se administra conjuntamente con una o más de las vacunas anteriores.
Método para estimular una respuesta inmunitaria y usos
Método para estimular una respuesta inmunitaria
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a un método para estimular una respuesta inmunitaria, preferiblemente una respuesta inmunitaria equilibrada, a los cuatro serotipos del dengue en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento.
En determinadas realizaciones, el método incluye una dosis unitaria reconstituida/composición de virus del dengue tetravalente de una composición de vacuna contra el dengue administrada para estimular una respuesta inmunitaria, preferiblemente una respuesta inmunitaria equilibrada, a los cuatro serotipos del dengue en un sujeto o una población de sujetos, comprendiendo la dosis unitaria reconstituida: una composición de virus tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas, en la que la dosis unitaria, descrita en el presente documento, está liofilizada y, tras la reconstitución con 0,5 ml de un diluyente farmacéuticamente aceptable, se obtiene la dosis unitaria reconstituida, en la que la dosis unitaria reconstituida comprende:
(i) una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue, en una concentración de al menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml, (ii) una cepa del serotipo 2 del dengue, en una concentración de al menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml,
(iii) una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue, en una concentración de al menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, y (vi) una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue, en una concentración de al menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml. La presente invención se refiere, en parte, a un método para estimular una respuesta inmunitaria a los cuatro serotipos del virus del dengue en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento mediante inyección subcutánea.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dicho método, en el que se equilibra la respuesta inmunitaria a los cuatro serotipos del virus del dengue.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dicho método, en el que la dosis unitaria reconstituida se administra mediante inyección subcutánea en el brazo, preferiblemente en la región deltoidea del brazo.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dicho método, en el que el sujeto es seronegativo para todos los serotipos del dengue.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dicho método, en el que se administran dos dosis unitarias reconstituidas de la invención tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, las dos dosis reconstituidas se administran en el plazo de tres meses, tal como en el día 0 y el día 90 o en el día 1 y el día 90. Según algunas de estas realizaciones, se administra una tercera dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento entre 6 y 12 meses después de la administración de dicha primera dosis unitaria, tal como 12 meses después de la primera administración, o más tarde de 12 meses después de la primera administración, tal como 12 meses después de la segunda administración.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dicho método, en el que la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento se administra a un sujeto de una región endémica de dengue. En algunas de estas realizaciones, el sujeto es de Singapur, República Dominicana, Panamá, Filipinas, Colombia, Puerto Rico o Tailandia, en particular de Singapur, República Dominicana, Panamá o Filipinas. En otras realizaciones, el sujeto es de una región no endémica de dengue. Un sujeto de este tipo puede ser objeto de una vacunación según la invención en el contexto de un viaje a una región endémica de dengue. En determinadas realizaciones, la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra por vía subcutánea a un sujeto que es de una región endémica de dengue o de una región no endémica de dengue.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dicho método, en el que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra por vía subcutánea a un sujeto que es seronegativo con respecto a todos los serotipos del dengue. En otras realizaciones, el sujeto es seropositivo con respecto a al menos un serotipo del dengue.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dicho método, en el que los títulos de anticuerpos neutralizantes del sujeto, cuando se analizan en el día 180 o el día 365 después de al menos una primera administración de dicha dosis unitaria, y opcionalmente una segunda administración de dicha dosis unitaria 90 días después de dicha primera administración, proporcionan una razón de no más de 50, o no más de 40, o no más de 30, o no más de 20 para el título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 2 del dengue con respecto al título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 4 del dengue. En determinadas realizaciones, dichos títulos de anticuerpos neutralizantes del sujeto proporcionan además una razón de no más de 20 para el título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 2 del dengue con respecto al título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 1 del dengue, y/o una razón de no más de 20 para el título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 2 del dengue con respecto al título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 3 del dengue.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dicho método, en el que la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento se administra a un sujeto de 4 a 16 años, o menor de 9 años. Según algunas de estas realizaciones, el sujeto es seronegativo y de una región endémica de dengue.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dicho método, en el que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra concomitantemente con otra vacuna. En una realización, la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra concomitantemente con una vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D. Se prefiere particularmente que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administre concomitantemente con una vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D, tal como se describió en la sección anterior.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dicho método, en el que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra concomitantemente con otra vacuna. En una realización, la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra concomitantemente con una vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9. Se prefiere particularmente que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administre concomitantemente con una vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9, tal como se describió en la sección anterior.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dicho método, en el que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra concomitantemente con otra vacuna. En una realización, la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra concomitantemente con una vacuna MMR, tal como M-M-R® II. Se prefiere particularmente que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administre concomitantemente con una vacuna MMR, tal como M-M-R® II, tal como se describió en la sección anterior. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dicho método, en el que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra concomitantemente con otra vacuna. En una realización, la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra concomitantemente con una vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®. Se prefiere particularmente que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administre concomitantemente con una vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, tal como se describió en la sección anterior.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dicho método, en el que se equilibra la respuesta inmunitaria a los cuatro serotipos del virus del dengue.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dicho método, en el que la dosis unitaria reconstituida se administra mediante inyección subcutánea en el brazo, preferiblemente en la región deltoidea del brazo.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dicho método, en el que se administran dos dosis unitarias reconstituidas de la invención tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, las dos dosis reconstituidas se administran en el plazo de tres meses, tal como en el día 0 y el día 90. Según algunas de estas realizaciones, se administra una tercera dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento entre 6 y 12 meses después de la administración de dicha primera dosis unitaria, tal como 12 meses después de la primera administración, o más tarde de 12 meses después de la primera administración, tal como 12 meses después de la segunda administración.
Uso para la fabricación de un medicamento para estimular una respuesta inmunitaria
La presente invención se refiere, en parte, al uso de la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento para la fabricación de un medicamento para estimular una respuesta inmunitaria a los cuatro serotipos del virus del dengue en un sujeto. En una realización, una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra mediante inyección subcutánea.
En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere al uso de la dosis unitaria reconstituida/composición de virus del dengue tetravalente de una composición de vacuna contra el dengue para la fabricación de un medicamento para estimular una respuesta inmunitaria a los cuatro serotipos del virus del dengue en un sujeto o en una población de sujetos, en el que la dosis unitaria reconstituida comprende una composición de virus tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas, en el que una dosis unitaria, tal como se describe en el presente documento, está liofilizada y, tras la reconstitución con 0,5 ml de un diluyente farmacéuticamente aceptable, se obtiene la dosis unitaria reconstituida, en el que la dosis unitaria reconstituida comprende:
(i) un serotipo 1 del dengue, tal como una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue, en una concentración de al menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml,
(ii) un serotipo 2 del dengue, tal como una cepa del serotipo 2 del dengue, en una concentración de al menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml,
(iii) un serotipo 3 del dengue, tal como una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue, en una concentración de al menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, y
(vi) un serotipo 4 del dengue, tal como una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue, en una concentración de al menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml.
En otra realización preferida, el uso de una dosis unitaria reconstituida/composición de virus del dengue tetravalente para la fabricación de un medicamento para un método para estimular una respuesta inmunitaria a los cuatro serotipos del virus del dengue en un sujeto o en una población de sujetos se obtiene tras la reconstitución de la dosis unitaria descrita en el presente documento con un diluyente farmacéuticamente aceptable, y los serotipos del dengue (i), (ii), (iii) y (iv) proporcionan una concentración total de ufp/0,5 ml y, basándose en dicha concentración total, la concentración de (ii) en ufp/0,5 ml es de menos del 10%, y la concentración de (iv) en ufp/0,5 ml es de al menos el 50%, y la concentración de (i) en ufp/0,5 ml es de al menos el 1%, y la concentración de (iii) en ufp/0,5 ml es de al menos el 10%, y en el que el sujeto o la población de sujetos tiene de 4 a 16 años.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dicho uso, en el que se equilibra la respuesta inmunitaria a los cuatro serotipos del virus del dengue.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dicho uso, en el que la dosis unitaria reconstituida se administra mediante inyección subcutánea en el brazo, preferiblemente en la región deltoidea del brazo.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento para dicho uso, en el que el sujeto es seronegativo para todos los serotipos del dengue.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dicho uso, en el que se administran dos dosis unitarias reconstituidas de la invención tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, las dos dosis unitarias reconstituidas se administran en el plazo de tres meses, tal como en el día 0 y el día 90 o en el día 1 y el día 90. Según algunas de estas realizaciones, se administra una tercera dosis unitaria reconstituida de 6 a 12 meses después la administración de la primera dosis unitaria reconstituida, tal como 12 meses después de la primera administración, o más tarde de 12 meses después de la primera administración, tal como 12 meses (1 año) después de la segunda administración o incluso 5 años o más después de la primera o segunda administración.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dicho uso, en el que el sujeto es de una región endémica de dengue. En otras realizaciones, el sujeto es de una región no endémica de dengue. Un sujeto de este tipo puede ser objeto de una vacunación según la invención en el contexto de un viaje a una región endémica de dengue. En determinadas realizaciones, la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra por vía subcutánea a un sujeto que es de una región endémica de dengue o de una región no endémica de dengue.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dicho uso, en el que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra por vía subcutánea a un sujeto que es seronegativo con respecto a todos los serotipos del dengue. En otras realizaciones, el sujeto es seropositivo con respecto a al menos un serotipo del dengue.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dicho uso, en el que los títulos de anticuerpos neutralizantes del sujeto, cuando se analizan en el día 180 o el día 365 después de al menos una primera administración de dicha dosis unitaria, y opcionalmente una segunda administración de dicha dosis unitaria 90 días después de dicha primera administración, proporcionan una razón de no más de 50, o no más de 40, o no más de 30, o no más de 20 para el título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 2 del dengue con respecto al título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 4 del dengue. En determinadas realizaciones, dichos títulos de anticuerpos neutralizantes del sujeto proporcionan además una razón de no más de 20 para el título de anticuerpos neutralizantes del serotipo 2 del dengue con respecto al título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 1 del dengue, y/o una razón de no más de 20 para el título de anticuerpos neutralizantes del serotipo 2 del dengue al título de anticuerpos neutralizantes contra el serotipo 3 del dengue.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dicho uso, en el que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra a un sujeto de 4 a 16 años, o menor de 9 años. Según algunas de estas realizaciones, el sujeto es seronegativo y de una región endémica de dengue. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dicho uso, en el que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra concomitantemente con otra vacuna. En una realización, la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra concomitantemente con una vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D. Se prefiere particularmente que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administre concomitantemente con una vacuna contra la fiebre amarilla, en particular YF-17D, tal como se describió en la sección anterior.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dicho uso, en el que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra concomitantemente con otra vacuna. En una realización, la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra concomitantemente con una vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9. Se prefiere particularmente que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administre concomitantemente con una vacuna contra el VPH, en particular una vacuna 9v-VPH, tal como GARDASIL® 9, tal como se describió en la sección anterior.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dicho uso, en el que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra concomitantemente con otra vacuna. En una realización, la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra concomitantemente con una vacuna MMR, tal como M-M-R® II. Se prefiere particularmente que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administre concomitantemente con una vacuna MMR, tal como M-M-R® II, tal como se describió en la sección anterior. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dicho uso, en el que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra concomitantemente con otra vacuna. En una realización, la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra concomitantemente con una vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®. Se prefiere particularmente que la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administre concomitantemente con una vacuna DTaP/IPV/Hib, en particular una vacuna combinada DTaP/IPV/Hib, tal como Pentacel®, tal como se describió en la sección anterior.
La presente invención se refiere, en parte, al uso de la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento para la fabricación de un medicamento para estimular una respuesta inmunitaria a los cuatro serotipos del virus del dengue en un anciano. En una realización, una dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento se administra mediante inyección subcutánea.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dicho uso, en el que se equilibra la respuesta inmunitaria a los cuatro serotipos del virus del dengue.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dicho uso, en el que la dosis unitaria reconstituida se administra mediante inyección subcutánea en el brazo, preferiblemente en la región deltoidea del brazo.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a la dosis unitaria reconstituida de la invención tal como se describe en el presente documento para dicho uso, en el que el anciano es seronegativo para todos los serotipos del dengue.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a dicho uso, en el que se administran dos dosis unitarias reconstituidas de la invención tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, las dos dosis unitarias reconstituidas se administran en el plazo de tres meses, tal como en el día 0 y el día 90. Según algunas de estas realizaciones, se administra una tercera dosis unitaria reconstituida de 6 a 12 meses después de la administración de la primera dosis unitaria reconstituida, tal como 12 meses después de la primera administración, o más tarde de 12 meses después de la primera administración, tal como 12 meses (1 año) después de la segunda administración o incluso 5 años o más después de la primera o segunda administración. Método para determinar el título de anticuerpos neutralizantes
La presente divulgación proporciona un método para determinar el título de anticuerpos neutralizantes contra cada uno de los serotipos 1, 2, 3 y 4 del dengue en una muestra de suero sanguíneo (no cubierto por las reivindicaciones), comprendiendo el método las etapas de:
(a) sembrar células de una línea celular susceptible al dengue en placas de ensayo de 96 pocillos y cultivar las células durante un periodo de cultivo;
(b) preparar diluciones en serie de la muestra de suero sanguíneo;
(c) mezclar por separado las muestras de suero sanguíneo diluidas en serie preparadas en la etapa (b) con serotipo 1 del dengue, serotipo 2 del dengue, serotipo 3 del dengue y serotipo 4 del dengue para obtener mezclas separadas para cada serotipo del dengue e incubar las mezclas separadas;
(d) añadir las mezclas separadas preparadas en la etapa (c) a las células sembradas y cultivadas en la etapa (a) e incubar las células con las mezclas separadas;
(e) proporcionar un sustrato de superposición para las células inoculadas e incubar las células durante un periodo de incubación de 40 a 75 horas;
(f) determinar el número de placas en cada pocillo y comparar el número de placas en cada pocillo con un control para determinar el nivel de anticuerpos neutralizantes contra cada uno de los serotipos 1, 2, 3 y 4 del dengue. Pueden usarse diferentes periodos de incubación en la etapa (e) para las mezclas de diferentes serotipos del dengue. El periodo de incubación para las mezclas del serotipo 4 del dengue puede ser más corto que el periodo de incubación para las mezclas de los serotipos 1, 2 y 3 del dengue, por ejemplo, el periodo de incubación para las mezclas del serotipo 4 del dengue puede ser inferior a 50 horas, preferiblemente de 46±2 horas. En algunas realizaciones, el periodo de incubación para las mezclas del serotipo 2 del dengue puede ser más largo que el periodo de incubación para las mezclas de los serotipos 1, 3 y 4 del dengue, por ejemplo, el periodo de incubación para las mezclas del serotipo 2 del dengue puede ser de entre 60 y 70 horas, preferiblemente de 70±2 horas.
La línea celular susceptible al dengue usada en la etapa (a) puede seleccionarse de células Vero, células LLC-MK2 y células BHK-21. El periodo de cultivo de las células puede ser de 12 a 36 horas.
En la etapa (c), el serotipo 1 del dengue puede ser la cepa 16007 del DENV-1, el serotipo 2 del dengue puede ser la cepa 16681 del d EnV-2, el serotipo 3 del dengue puede ser la cepa 16562 del DENV-3 y el serotipo 4 del dengue puede ser la cepa 1036 del DENV-4.
Las mezclas separadas en la etapa (c) pueden incubarse durante la noche a una temperatura de 2 a 8°C.
El sustrato de superposición en la etapa (e) puede seleccionarse del grupo que consiste en metilcelulosa, carboximetilcelulosa y agarosa. Las células con el sustrato de superposición pueden incubarse a una temperatura de 33°C a 35°C.
El número de placas en cada pocilio puede determinarse usando anticuerpos monoclonales anti-dengue específicos de serotipo.
La divulgación también proporciona un método para determinar el título de anticuerpos neutralizantes contra cada uno de los serotipos 1, 2, 3 y 4 del dengue en una muestra de suero sanguíneo (no cubierto por las reivindicaciones), comprendiendo el método las etapas de:
(a) sembrar células Vero en placas de ensayo de 96 pocillos y cultivar las células Vero durante un periodo de 20 a 30 horas;
(b) preparar diluciones en serie de la muestra de suero;
(c) mezclar por separado las muestras de suero diluidas en serie con serotipo 1 del dengue, serotipo 2 del dengue, serotipo 3 del dengue y serotipo 4 del dengue para preparar mezclas separadas e incubar las mezclas separadas durante la noche a una temperatura de 2 a 8°C;
(d) incubar las células sembradas y cultivadas en la etapa (a) con las mezclas separadas preparadas en la etapa (c) en pocillos separados durante de 90 a 120 minutos;
(e) proporcionar un sustrato de superposición de metilcelulosa para las células inoculadas e incubar las células durante un periodo de incubación de 40 a 75 horas a 34°C;
(f) determinar el número de placas en cada pocillo usando anticuerpos monoclonales anti-dengue específicos de serotipo y comparar el número de placas en cada pocillo con un control para determinar el nivel de anticuerpos neutralizantes contra cada uno de los serotipos 1, 2, 3 y 4 del dengue.
La divulgación también proporciona el uso de dicho método para determinar el estado serológico contra el dengue de un sujeto antes de la vacunación con una vacuna contra el virus del dengue o para analizar la respuesta inmunitaria de un sujeto después de la vacunación con una vacuna contra el virus del dengue (no cubierto por las reivindicaciones).
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar determinados aspectos y realizaciones de la invención tal como se describe en las reivindicaciones. Sin embargo, los expertos en la técnica deben apreciar que la siguiente descripción es únicamente ilustrativa y no debe considerarse en modo alguno como una restricción de la invención.
Ejemplo 1: preparación de las cepas del virus del dengue
Los métodos usados para generar las cepas quiméricas del dengue TDV-1, TDV-3 y TDV-4 fueron métodos de ingeniería de ADN y clonación molecular convencionales y se describen en Huang et al. (2003) J. Virology 77(21): 11436-11447. Se usaron los siguientes métodos bien conocidos para construir e introducir los genes prM-E de los serotipos 1, 3 y 4 del dengue en la estructura principal del TDV-2: PCR con transcriptasa inversa (RT-PCR), PCR, digestión con enzimas de restricción, ligamiento de fragmentos de ADN, transformaciones bacterianas por electroporación, preparaciones de ADN plasmídico, transcripción in vitro por ARN polimerasa T7 y transfección de células Vero por electroporación.
Después de cultivar y purificar los diferentes serotipos del dengue por separado tal como se describe en Huang et al. (2013) PLOS Neglected Dis, 7(5):e2243, se mezclan en las concentraciones proporcionadas en la tabla 5. La mezcla de serotipos del dengue está presente en una composición de vacuna contra el dengue y combinada con una composición de excipientes farmacéuticamente aceptables que dan como resultado una composición de vacuna contra el dengue que comprende a,a-trehalosa dihidratada al 15% p/v, poloxámero 407 al 1% p/v, albúmina sérica humana al 0,1% p/v y cloruro de sodio 100 mM. La composición de vacuna contra el dengue está liofilizada y representa una dosis unitaria liofilizada de TDV. La dosis unitaria liofilizada se reconstituye con una disolución acuosa de cloruro de sodio 37 mM y la dosis unitaria reconstituida comprende a,a-trehalosa dihidratada al 15% p/v, poloxámero 407 al 1% p/v, albúmina sérica humana al 0,1% p/v y cloruro de sodio 137 mM.
Ejemplo 2: prueba de microneutralización
La inmunogenicidad se midió mediante un ensayo de microneutralización para cada uno de los cuatro serotipos del dengue con títulos definidos como la dilución que da como resultado una reducción del 50% en los valores de placas (MNT50). En resumen, en el día 1 se sembraron células Vero en placas de ensayo de 96 pocillos en DMEM y FBS al 10% a una densidad de 2,5 * 105 células/ml y se incubaron a 37°C durante 24 horas. En el día 2, se prepararon diluciones en serie de las muestras de sueros de prueba y de control que contenían anticuerpos inactivados por calor (intervalo de diluciones de 1:10 a 1:20480) y se mezclaron con una concentración constante de virus del dengue, en particular la cepa 16007 del DENV-1, la cepa 16681 del DENV-2, la cepa 16562 del DENV-3 y la cepa 1036 del DENV-4 (objetivo: 60-80 ufp/pocillo) en una placa de microtitulación de 96 pocillos y se incubaron durante la noche a 2-8°C para permitir la neutralización del virus por los anticuerpos presentes en los sueros. Después de la incubación, la mezcla de virus y anticuerpos se transfirió a placas de 96 pocillos con células Vero y se incubaron las placas a 37°C durante 90-120 minutos para infectar las células Vero. Se le aplicó a la placa un sustrato de superposición de metilcelulosa al 1% en DMEm para restringir la propagación del virus descendiente y se incubó la placa durante 46-70 horas a 34°C, según el serotipo del dengue:
DENV1 - 66±2 horas
DENV2 - 70±2 horas
DENV3 - 66±2 horas
DENV4 - 46±2 horas
Después de la incubación, las células se lavaron dos veces con PBS y se fijaron añadiendo metanol frío e incubando durante 60 minutos a una temperatura de < -20°C. Después de la fijación, las placas se secaron y se lavaron tres veces con tampón de lavado (1x PBS, pH 7,4 con Tween al 0,5%), antes de añadir 50 |il de anticuerpos monoclonales anti-dengue específicos de serotipo en disolución de bloqueo (leche desnatada en polvo al 2,5% en PBST) por pocillo y se incubaron con las células durante 18±4 horas a 2-8°C.
Los anticuerpos monoclonales se prepararon tal como se describe en Gentry et al. (1982) Am. J. Trop. Med. Hyg.
31, 548-555; Henchal et al. (1985) Am. J. Trop. Med. Hyg. 34, 162-169; y Henchal et al. (1982) Am. J. Trop. Med. Hyg. 31(4):830-6). En resumen, se preparó el anticuerpo anti-DENV-1 HBD contra la cepa Hawaii del dengue 1, envoltura, se preparó el anticuerpo anti-DENV-2 contra la cepa Nueva Guinea C del dengue 2, envoltura, isotipo 1, se preparó el anticuerpo anti-DENV-3 HBD contra la cepa H87 del dengue 3, envoltura, isotipo 2A, y se preparó el anticuerpo anti-DENV-4 HBD contra la cepa H241 del dengue 4, envoltura, isotipo 2A.
Después de la incubación, las placas se lavaron tres veces con tampón de lavado y se les añadió 50 |il de un anticuerpo secundario de cabra anti-IgG de ratón marcado con peroxidasa (H L) (n.° de cat. de KPL 074-1806) en disolución de bloqueo y se incubaron durante de 90 a 120 minutos a 37°C. Luego, las placas se lavaron tres veces con tampón de lavado y se les añadió 50 |il de sustrato precipitante (comprimido de 2-amino-9-etilcarbazol (AEC) en 2,5 ml de DMSO, 47,5 ml de tampón acetato 50 mM y 250 |il de peróxido de hidrógeno) y se incubó la mezcla durante 20 minutos a temperatura ambiente. Por último, se retiró el sustrato, se enjuagaron las placas con dH2O y se secaron.
Los títulos de las muestras se calculan usando el método de regresión lineal y se notifican como títulos de MNT50 para cada muestra. Los datos clínicos se notifican como un título medio geométrico para todos los títulos de MNT50 individuales en cada grupo de tratamiento. En resumen, se contó el número de focos infecciosos en cada pocillo y se determinó el título de anticuerpos neutralizantes comparando el porcentaje de reducción de centros de focos infecciosos en pocillos que contenían anticuerpo (muestras de prueba) en comparación con pocillos que contenían virus solo. El MNT50 se calculó usando la siguiente ecuación de regresión lineal:
MNT50 = 10A[(50-c)/m]), en la que c = intersección con el eje y de la línea de regresión y m = pendiente de la línea de regresión
Cada muestra de prueba se sometió a prueba por triplicado y se calculó el título a partir del promedio de los triplicados. En la figura 2 se proporciona un dibujo esquemático de las etapas realizadas en esta prueba.
Ejemplo 3: ensayo clínico que compara dos dosis unitarias diferentes
Se realizó un ensayo descriptivo de fase II, con doble enmascaramiento, aleatorizado y controlado en 351 sujetos de 21 a 45 años que vivían en Singapur comparando dos formulaciones diferentes de una vacuna contra el dengue tetravalente. Los sujetos se aleatorizaron (1:1), se estratificaron según el estado serológico contra el dengue antes de iniciar el estudio, en dos grupos de tratamiento: el grupo 1 recibió una dosis subcutánea (s.c.) de HD-TDV y el grupo 2 recibió una dosis subcutánea de TDV. Las formulaciones de vacuna contra el dengue se prepararon tal como se describe en el ejemplo 1. La concentración de los cuatro serotipos del dengue en la vacuna HD-TDV (vacuna contra el dengue tetravalente en dosis alta) y en la vacuna TDV (correspondiente a la dosis unitaria de la invención tal como se describe en el presente documento) se resume en la tabla 5.
Tabla 5. Dosis unitarias usadas en el ensayo.
Figure imgf000108_0001
La inmunogenicidad se evaluó los días 15, 30, 90, 180 y 365 tras la vacunación como títulos medios geométricos (TMG) y tasas de seropositividad. La inmunogenicidad de las vacunas contra cada uno de los cuatro serotipos del dengue se evaluó mediante un ensayo de microneutralización, dando como resultado los títulos correspondientes a la dilución una reducción del 50% en la reducción de placas (MNT50) tal como se describe en el ejemplo 2. Los criterios de valoración primarios de la inmunogenicidad se notificaron en cuanto a títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes y tasas de seropositividad (que se definieron como porcentajes de sujetos con títulos neutralizantes recíprocos > 10 contra cada uno de los serotipos del DENV) en la población general del ensayo. Como criterio de valoración secundario, se analizaron los t Mg y las tasas de seropositividad en función del estado de seropositividad para el dengue antes de iniciar el estudio. Seropositivo antes de iniciar el estudio se definió como seropositivo para al menos un serotipo del DENV, mientras que seronegativo antes de iniciar el estudio se definió como seronegativo para los cuatro serotipos del DENV.
Los acontecimientos adversos (AA) declarados y no declarados se evaluaron por gravedad y causalidad. a) Seropositividad
La seropositividad para el dengue se basa en el resultado de la prueba de microneutralización (MNT) descrita en el ejemplo 2 y se define como un título de anticuerpos neutralizantes recíproco >10 contra uno o más serotipos del dengue antes de iniciar el estudio. La tasa de seropositividad inicial para cada serotipo del dengue se define como el porcentaje de sujetos seropositivos para el serotipo del dengue dado y se derivó de los títulos de anticuerpos neutralizantes contra los serotipos del dengue medidos en los sujetos antes de la administración de la primera dosis unitaria. La tasa de seropositividad en el día 180 o el día 365 se define como el porcentaje de sujetos seropositivos y se derivó de los títulos de anticuerpos neutralizantes contra los serotipos del dengue medidos en los sujetos 180 y 365 días después de la administración de la primera dosis unitaria, respectivamente.
En total, 187 sujetos (53,6%) eran seropositivos, según la MNT50, para al menos un serotipo del dengue antes de iniciar el estudio: el 48,7% eran seropositivos para DENV-1, el 49,0% para DENV-2, el 45,2% para DENV-3 y el 41,2% para DENV-4. El estado serológico y la tasa de seropositividad antes de iniciar el estudio de los dos grupos de vacunación diferentes se muestran en la tabla 6.
Tabla 6. Estado serológico y tasa de seropositividad antes de iniciar el estudio
Figure imgf000108_0002
Las tasas de seropositividad aumentaron hasta el día 30 después de la administración de las dosis unitarias y se mantuvieron altas hasta el día 365 para cada uno de los cuatro serotipos (figura 3). Para la población general del ensayo, los porcentajes de sujetos que eran seropositivos para DENV-1 y DENV-3 fueron similares en los grupos de HD-TDV y TDV, mientras que se observaron tasas de seropositividad posteriores al inicio más altas para el grupo de HD-TDV contra DENV-2 y para el grupo de TDV contra DENV-4 (figura 3B). En general, se observaron tasas de seropositividad más altas en sujetos que ya eran seropositivos antes de iniciar el estudio que en sujetos seronegativos. Las tasas de seropositividad aumentaron hasta casi el 100% contra los cuatro serotipos del dengue en los grupos de vacuna seropositivos para el día 30 y se mantuvieron a este nivel hasta el día 365; no se observaron diferencias entre h D-TDV y TDV (figura 3A). En el grupo seronegativo, las tasas de seropositividad aumentaron más gradualmente hasta un máximo en el día 30, con una disminución limitada hasta el día 365. Las tasas fueron sistemáticamente más altas para HD-TDV que para TDV contra DENV-2, pero fueron más altas para TDV que para HD-TDV contra DENV-4, hasta el día 365 (figura 3A).
Tabla 7. Tasa de seropositividad en el día 180
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Tabla 8. Tasa de seropositividad en el día 365
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b) Títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes
Los títulos (TMG) de anticuerpos neutralizantes contra cada serotipo del dengue se determinaron en una muestra de suero de un sujeto tomada antes de la administración de la primera dosis unitaria de la composición de vacuna contra el dengue y 180 ó 365 días después de la administración de la primera dosis unitaria de la composición de vacuna contra el dengue usando el ensayo de microneutralización (MNT) tal como se describe en el ejemplo 2.
Tanto para HD-TDV como para TDV, se observó un aumento en los TMG para el día 15, alcanzando un máximo para el día 30 (figura 4). Los títulos de anticuerpos se mantuvieron por encima de los niveles iniciales durante todo el ensayo para ambas dosis unitarias. En la población general del ensayo, no se observaron diferencias sustanciales en los títulos TMG entre los dos grupos de dosis unitaria, excepto contra DENV-2, donde la respuesta fue mayor para el grupo de HD-TDV en comparación con el grupo de TDV (8640,3 frente a 1992,7 en el día 30). Cuando se evaluó en función del estado de seropositividad inicial, los perfiles de TMG fueron similares a los de toda la población, con un aumento en el día 15, un máximo en el día 30 y una disminución gradual a partir de entonces (figura 4B). En el grupo que era seropositivo antes de iniciar el estudio, se redujo la diferencia entre los grupos de dosis unitaria en respuesta a DENV-2, con TMG de 6970,3 y 4193,3 en el día 30 para los grupos de h D-TDV y TDV, respectivamente. Las respuestas fueron más altas contra DENV-1, DENV-3 y DENV-4 en el grupo seropositivo antes de iniciar el estudio, en comparación con el grupo seronegativo antes de iniciar el estudio, en ambas dosis unitarias. Contra DENV-2, se observó una respuesta más baja en sujetos seronegativos antes de iniciar el estudio que recibieron TDV, en comparación con HD-TDV; los TMG en el día 30 fueron 812,9 en el grupo de TDV, en comparación con 10965,9 en el grupo de HD-TDV. La respuesta en estos sujetos también difirió contra DENV-4, observándose una mayor respuesta en el grupo de TDV (TMG en el día 30 de 57,7, en comparación con 20,9 en el grupo de HD-TDv ); esta diferencia se mantuvo hasta el día 365 (figura 4A).
Tabla 9. Títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes en el día 180
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Tabla 10. Razón de títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes en el día 180
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Tabla 11. Títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes en el día 365
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Tabla 12. Razón de títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes en el día 365
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Tabla 13. Títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes contra los cuatro serotipos del dengue evaluados en función del estado de seropositividad inicial para el dengue en el día 180
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Tabla 14. Razón de títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes evaluada en función del estado de seropositividad inicial para el dengue en el día 180
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Tabla 15. Títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes contra los cuatro serotipos del dengue evaluados en función del estado de seropositividad inicial para el dengue en el día 365
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Tabla 16. Razón de los títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes evaluada en función del estado de seropositividad inicial para el dengue en el día 365
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c) Seguridad
En general, las tasas de acontecimientos adversos (AA) locales y sistémicos declarados, AA no declarados y acontecimientos adversos graves (AAG) fueron similares en los dos grupos de dosis unitaria. En el ensayo no se registraron muertes ni AA que condujeran a la interrupción. Tres sujetos en cada grupo de dosis unitaria experimentaron AAG; el promotor consideró que uno de estos acontecimientos en el grupo de HD-TDV estaba relacionado con la vacuna basándose en la asociación temporal. El AAG fue poliartritis que comenzó seis días tras recibir la vacuna. Las tasas de reacciones declaradas fueron similares entre los grupos de dosis unitaria y el estado de seropositividad antes de iniciar el estudio. En general, el 47,4% y el 53,7% de los sujetos notificaron reacciones locales y el 52,0% y el 50,9% notificaron AA sistémicos declarados en los grupos de HD-TDV y TDV, respectivamente. La mayoría de las reacciones fueron leves o moderadas. La reacción adversa local notificada con mayor frecuencia fue dolor en el sitio de inyección (el 46,3% en el grupo de HD-TDV, el 52,0% en el grupo de TDV) y el AA sistémico más frecuente fue dolor de cabeza (el 28,6% en el grupo de HD-TDV, el 34,9% en el grupo de TDV).
d) Conclusión
Ambas dosis unitarias mostraron un perfil de seguridad aceptable. Los resultados muestran una respuesta inmunitaria más equilibrada con la nueva dosis unitaria de TDV en comparación con la dosis unitaria de HD-TDV preliminar, particularmente en los sujetos que eran seronegativos antes de la vacunación: (i) en los sujetos seronegativos antes de iniciar el estudio, la respuesta a DENV-2 era menos dominante con TDV y (ii) los TMG y las tasas de seropositividad para DENV-4 también fueron más altos con TDV en estos sujetos.
Ejemplo 4: inmunidad mediada por células estimulada por la vacuna contra el dengue
Se realizó un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas de recuento de manchas (ELISPOT) de interferón gamma (IFNy) usando células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de los sujetos que participaban en el ensayo clínico del ejemplo 3 y el kit de ensayo ELISpot comercial disponible de Mabtech según las instrucciones del fabricante. En resumen, las PBMC crioconservadas se descongelaron y se dejaron reposar durante la noche, luego se incubaron con diversos grupos de péptidos durante 18-22 horas en placas recubiertas con anticuerpos anti-IFNy. Luego se retiraron las PBMC y se desarrollaron las manchas y luego se contaron. Los resultados se notificaron como la media de células formadoras de manchas (SFC) por 106 PBMC. Los grupos de péptidos coincidían con proteínas derivadas de DENV seleccionadas, cubriendo todo el proteoma de DENV-2 con proteínas NS1, Ns 3 y NS5 de las cepas Nueva Guinea C (NGC) y Tailandia/16681/84; y las proteínas C, prM+E, NS2 y NS4 de Tailandia/16681/84 sólo más insertos de prM+E de TDV-1, TDV-3 y TDV-4 de las cepas Tailandia/16007/1964, Filipinas/16562/1964 e Indonesia/1036/1976 del DENV-1, DENV-3 y DENV-4, respectivamente.
Las tasas de respuesta al proteoma de DENV-2 a los 6 y 12 meses tras la dosis única de TDV fueron >90% y fueron comparables entre sujetos seronegativos y seropositivos antes de iniciar el estudio (figura 5).
La respuesta se dirigió principalmente a las proteínas NS, particularmente en sujetos seronegativos antes de iniciar el estudio (figura 6).
Las proteínas NS3 y NS5 fueron los antígenos más reconocidos (por el 50-75% de los sujetos). La inmunodominancia de NS3 y NS5 fue independiente del estado serológico antes de iniciar el estudio. La durabilidad de la respuesta se mantuvo por igual entre NS3 y NS5 durante el seguimiento de 12 meses tras la vacunación única.
Ejemplo 5: respuestas de anticuerpos a proteínas no estructurales
La proteína no estructural NS-1 de los cuatro serotipos del dengue puede inducir hiperpermeabilidad endotelial de las células endoteliales microvasculares pulmonares humanas (HPMEC) tal como se mide mediante la resistencia eléctrica transendotelial (TEER) (Puerta-Guardo et al. (2016) PloS Pathog. 12(7):e1005738). También interacciona con las células endoteliales para inducir la degradación del glicocáliz a través de la activación de las sialidasas y la ruta de la catepsina L/heparanasa (Glasner et al. (2017) PloS Pathog. 13(11): e1006673). En vista de estos efectos, se investigó si la dosis unitaria comparativa induce anticuerpos contra NS1 e inhibe los efectos fisiológicos mediados por NS1.
a) Anticuerpos anti-NS1
Se recogieron muestras de suero en el día 0 antes de la vacunación y en el día 120 después de la administración de la primera dosis unitaria. Se recogió suero de 6 sujetos seronegativos para dengue y 6 seropositivos para dengue tanto en el día 0 como en el día 120, y las concentraciones de Ac se determinaron mediante ELISA. La concentración de anticuerpos anti-NS1 en sujetos seronegativos y seropositivos en el día 0 y el día 120 se muestra en las tablas 17 y 18:
Tabla 17. Concentración de anticuerpos anti-NS1 en sujetos seronegativos en el día 0 y el día 120
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Tabla 18. Concentración de anticuerpos anti-NS1 en sujetos seropositivos en el día 0 y el día 120
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Estos datos muestran que la vacuna induce anticuerpos contra NS1 de todos los serotipos del dengue en sujetos tanto seropositivos como seronegativos.
b) Resistencia eléctrica transendotelial (TEER)
Se evaluó el efecto de las proteínas NS1 recombinantes de los serotipos 1, 2, 3 y 4 del dengue y los sueros de sujetos seronegativos y seropositivos vacunados sobre la permeabilidad endotelial midiendo la TEER de HPMEC cultivadas en un sistema de membrana de policarbonato Transwell de 24 pocillos (soporte permeable Transwell®, 0,4 |iM, inserto de 6,5 mm; Corning Inc.) tal como se describió anteriormente (Beatty et al. (2015) Sci. Transl. Med. 7(304): 304ra141; Puerta-Guardo et al. (2016) PloS Pathog. 12(7):e1005738). En resumen, la TEER se midió en ohmios (Q) en puntos de tiempo secuenciales de 2 horas tras la adición de proteínas de prueba usando un medidor de ohmios-voltios epiteliales (EVOM) con electrodos de “palillo” (World Precision Instruments). Las células endoteliales no tratadas cultivadas en insertos Transwell se usaron como controles negativos no tratados, y los insertos con medio solo se usaron para mediciones de resistencia del blanco. La TEER relativa representa una razón de valores de resistencia (Q) tal como sigue: (Q condición experimental - Q medio solo) / (Q células endoteliales no tratadas - Q medio solo). Después de 24 horas de tratamiento, el 50% de los medios de la cámara superior e inferior se reemplazó por medio de células endoteliales nuevo. Para los experimentos que usan sueros, se extrajeron 30 |il de sobrenadante de cultivo de la cámara apical y se reemplazaron por 30 |il de muestras de suero inmediatamente antes de la adición de 5 |ig/ml de NS1 de DENV-2.
Las muestras de suero del día 0 de sujetos seronegativos no protegieron contra la disfunción de la barrera mediada por NS1, pero las muestras del día 120 de todos los sujetos seronegativos bloquearon las disminuciones en los valores de TEER inducidas por NS1 (véase la figura 7A). Las muestras del día 0 de sujetos seropositivos produjeron niveles variables de protección, y todas las muestras del día 120 de sujetos seropositivos anularon por completo la hiperpermeabilidad inducida por NS1 (véase la figura 7B).
c) Degradación de la capa similar al glicocáliz (EGL)
Se realizó microscopía tal como se describió anteriormente (Puerta-Guardo et al. (2016) PloS Pathog.
12(7):e1005738). Para los experimentos de obtención de imágenes, se cultivaron HPMEC en cubreobjetos recubiertos con gelatina al 0,2% (Sigma) y se tomaron imágenes en un microscopio invertido de fluorescencia Zeiss LSM 710 Axio Observer equipado con un detector espectral de 34 canales. Las imágenes adquiridas usando el software Zen 2010 (Zeiss) se procesaron y se analizaron con el software ImageJ. Todas las imágenes RGB se convirtieron a escala de grises, luego se tomaron los valores medios de escala de grises y la densidad integrada de áreas seleccionadas, junto con las lecturas de fondo adyacentes, y se representaron gráficamente como intensidad de fluorescencia media (IFM). Para evaluar el efecto de los sueros de sujetos vacunados sobre la alteración de la EGL inducida por NS1 de DENV-2, se examinó la distribución de ácido siálico y sulfato de heparano en monocapas de HPMEC confluentes tratadas con NS1 de DENV-2 (5 |ig/ml) suero de control negativo (30 |il), NS1 suero de control positivo (30 |il) o NS1 suero de sujetos vacunados (30 |il) y fijadas con paraformaldehído (PFA) al 4% a las 6 horas tras el tratamiento. Se incubaron anticuerpos primarios (lectina de aglutinina de germen de trigo (WGA) conjugada con Alexa Fluor 647 (WGA-A647, Molecular Probes) para teñir el ácido N-acetilneuramínico (ácido siálico); Ac contra sulfato de heparano, purificado (clon F58-10E4, Amsbio) durante la noche a 4°C, y la detección se realizó usando anticuerpos secundarios anti-IgG o anti-IgM específicos de especie conjugados con fluoróforos Alexa (488 y 647).
Los sueros del día 0 de sujetos seronegativos no tuvieron ningún efecto protector sustancial, mientras que los sueros del día 120 de sujetos seronegativos bloquearon por completo la degradación tanto del ácido siálico como del sulfato de heparano. De manera similar, las muestras del día 0 de sujetos seropositivos mostraron niveles variables de protección, y los sueros de sujetos seropositivos en el día 120 fueron completamente protectores (véase la figura 8). El suero de control positivo se usó como nivel inicial para la protección, y el suero de control negativo representó la alteración mediada por NS1 máxima. Estos resultados muestran que la respuesta de anticuerpos anti-NS1 estimulada por la vacuna contra el dengue puede proteger contra la hiperpermeabilidad inducida por NS1 al prevenir la degradación de componentes clave de la EGL.
En conjunto, estos resultados sugieren que la vacuna contra el dengue estimula respuestas fuertes y protectoras de Ac anti-NS1 de DENV2 tras la vacunación.
Ejemplo 6: ensayo clínico de fase III en niños
Se realizó un ensayo de fase III, con doble enmascaramiento, aleatorizado y controlado con placebo en 20.100 sujetos de 4 a 16 años que vivían en Tailandia, Sri Lanka, Filipinas, Panamá, Nicaragua, República Dominicana, Colombia o Brasil para evaluar la eficacia, la seguridad y la inmunogenicidad de una vacuna contra el dengue tetravalente denominada a continuación en el presente documento TDV. El ensayo incluye 3 partes. La parte 1 evalúa la eficacia de la vacuna (EV) y dura hasta que se cumplan los dos criterios siguientes: (i) 120 casos de fiebre del dengue confirmados y (ii) duración mínima del seguimiento del sujeto de 12 meses tras la segunda vacunación. La parte 2 dura 6 meses adicionales para evaluar la EV y para los análisis de eficacia secundaria. La parte 3 evaluará la seguridad a largo plazo mediante el seguimiento de los efectos secundarios de los participantes y durará 3 años adicionales.
Parte 1: vigilancia activa para la evaluación primaria de la eficacia en todos los sujetos. Durante este tiempo, se contactó a los sujetos al menos semanalmente para garantizar la identificación de enfermedad febril que pueda deberse posiblemente al dengue. Esta parte comenzó el día de la vacunación y finalizó una vez que se cumplieron los dos criterios siguientes: (i) 120 casos de fiebre del dengue confirmados y (ii) duración mínima del seguimiento del sujeto de 12 meses tras la segunda vacunación. El final de la parte 1 se definió para cada sujeto de modo que la duración del seguimiento después de la segunda vacunación fuera aproximadamente la misma para todos los sujetos. Los casos confirmados virológicamente en la parte 1 cuentan para el objetivo de eficacia primaria si se producen al menos 30 días tras la segunda vacunación. La parte 1 finalizó 12 meses tras la segunda vacunación.
Parte 2: vigilancia activa durante 6 meses adicionales para cada sujeto tras la finalización de la parte 1, es decir, 18 meses tras la segunda vacunación. Durante este tiempo, se contactó a los sujetos al menos semanalmente para garantizar la identificación de enfermedad febril que pueda deberse posiblemente al dengue. Los casos confirmados virológicamente en las partes 1 y 2 contribuyen a los objetivos de eficacia secundaria.
Parte 3: vigilancia activa modificada para la evaluación de la seguridad en todos los sujetos tras la finalización de la parte 2 y con una duración de 3 años para cada sujeto. La vigilancia modificada durante la parte 3 mantendrá contactos al menos semanales durante la parte 3 del ensayo, pero la intensidad de la investigación se modificará basándose en la necesidad de hospitalización. La vigilancia identificará la enfermedad febril de cualquier gravedad que pueda deberse posiblemente al dengue.
Los criterios para la inclusión incluyen:
• El sujeto tenía de 4 a 16 años inclusive en el momento de la aleatorización.
• Individuos que gozaban de buena salud en el momento de ingresar al ensayo tal como se determina por la anamnesis, el examen físico (incluyendo las constantes vitales) y el criterio clínico del investigador.
• El sujeto y/o el padre/tutor del sujeto firmaron y fecharon un formulario de asentimiento/consentimiento informado por escrito según corresponda y cualquier autorización de privacidad requerida antes del inicio de cualquier procedimiento del ensayo, después de que se haya explicado la naturaleza del ensayo según los requisitos normativos locales.
• Individuos que puedan cumplir con los procedimientos del ensayo y estén disponibles durante la duración del seguimiento.
Los criterios de exclusión incluyen:
1. Enfermedad febril (temperatura >38°C), o infección o enfermedad aguda moderada o grave, en el momento de la aleatorización.
2. Antecedentes o cualquier enfermedad que, en opinión del investigador, pueda interferir con los resultados del ensayo o representar un riesgo adicional para el sujeto debido a la participación en el ensayo, incluyendo, pero sin limitarse a:
a. Hipersensibilidad o alergia conocida a cualquiera de los componentes de la vacuna.
b. Sujetos femeninos (tras la menarquia) que estén embarazadas o en periodo de lactancia.
c. Individuos con cualquier enfermedad crónica o progresiva grave según el criterio del investigador (por ejemplo, neoplasia, diabetes insulinodependiente, cardiopatía, nefropatía o hepatopatía, trastorno neurológico o convulsivo o síndrome de Guillain-Barré).
d. Deterioro/alteración conocido o sospechado de la función inmunológica, incluyendo:
i. Uso crónico de esteroides orales (equivalente a 20 mg/día de prednisona >12 semanas / >2 mg/kg de peso corporal/día de prednisona >2 semanas) en el plazo de los 60 días anteriores al día 1 (mes 0) (se permite el uso de corticoesteroides inhalados, intranasales o tópicos).
ii. Recepción de esteroides parenterales (equivalente a 20 mg/día de prednisona >12 semanas / >2 mg/kg de peso corporal/día de prednisona >2 semanas) en el plazo de los 60 días anteriores al día 1 (mes 0).
iii. Administración de inmunoglobulinas y/o cualquier hemoderivado en el plazo de los 3 meses anteriores al día 1 (mes 0) o administración planificada durante el ensayo.
iv. Recepción de inmunoestimulantes en el plazo de los 60 días anteriores al día 1 (mes 0).
v. Terapia inmunosupresora tal como quimioterapia o radioterapia contra el cáncer en el plazo de los 6 meses anteriores al día 1 (mes 0).
vi. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el VIH. vii. Inmunodeficiencia genética.
3. Recepción de cualquier otra vacuna en el plazo de 14 días (para vacunas inactivadas) o 28 días (para vacunas vivas) antes del día 1 (mes 0) o planificación de recibir cualquier vacuna en el plazo de 28 días después del día 1 (mes 0).4
4. Participación en cualquier ensayo clínico con otro producto en investigación 30 días antes del día 1 (mes 0) o intención de participar en otro ensayo clínico en cualquier momento durante la realización de este ensayo.
5. Participación previa en cualquier ensayo clínico de una vacuna candidata contra el dengue o recepción previa de una vacuna contra el dengue.
6. Parientes de primer grado de los individuos involucrados en la realización del ensayo.
7. Mujeres en edad fértil que sean sexualmente activas y que no hayan usado ninguno de los métodos anticonceptivos aceptables durante al menos 2 meses antes del día 1 (mes 0).
8. Mujeres en edad fértil que sean sexualmente activas y que se niegan a usar un método anticonceptivo aceptable hasta las 6 semanas tras la segunda vacunación.
9. Privación de libertad por orden administrativa o judicial, o en situación de emergencia, u hospitalización involuntaria.
10. Alcoholismo o adicción a las drogas actual que pueda interferir con la capacidad del sujeto para cumplir con los procedimientos del ensayo.
11. Identificación como empleado del investigador o centro de ensayos, con participación directa en el ensayo propuesto u otros ensayos bajo la dirección de ese investigador o centro de ensayos.
Los sujetos elegibles se aleatorizaron (2:1) en dos grupos de tratamiento: el grupo 1 recibió una dosis subcutánea (s.c.) de TDV en la parte superior del brazo en el día 1 y el día 90 y el grupo 2 recibió una dosis subcutánea de placebo en la parte superior del brazo en el día 1 y el día 90. La aleatorización se estratificó por región (Asia y Oceanía y América Latina) e intervalo de edad (niños de 4 a 5 años, de 6 a 11 años y de 12 a 16 años) para garantizar que cada intervalo de edad tenga la razón de TDV con respecto a placebo apropiada en cada región. Después de la aleatorización, no se reemplazaron los abandonos. El día 1 del estudio se define como la fecha de la primera administración de dosis de TDV o placebo. La TDV se preparó tal como se describe en el ejemplo 1. Cada dosis subcutánea de TDV fue de 0,5 ml y la concentración de los cuatro serotipos del dengue en la vacuna TDV en cada dosis fue de 3,6 log10 UFP/dosis, 4,0 log10 UFP/dosis, 4,6 log10 UFP/dosis y 5,1 log10 UFP/dosis de TDV-1, TDV-2, TDV-3 y TDV-4, respectivamente.
Se muestra la “concentración total en ufp/0,5 ml” que sirve como valor base para el cálculo de la concentración porcentual para cada componente individual de una vacuna contra el dengue tetravalente para una composición de vacuna tetravalente a modo de ejemplo que comprende el serotipo 1 del dengue en una concentración de 3,60 log10 ufp/0,5 ml, una concentración de serotipo 2 del dengue de 4,00 log10 ufp/0,5 ml, una concentración de serotipo 3 del dengue de 4,60 log10 ufp/0,5 ml y una concentración de serotipo 4 del dengue de 5,11 log10 ufp/0,5 ml.
Principalmente, los valores logarítmicos de las concentraciones se convierten en valores numéricos. Los resultados de esta conversión son 4*103 ufp/0,5 ml para el serotipo 1, 1*104 ufp/0,5ml para el serotipo 2, 4*104 ufp/0,5 ml para el serotipo 3 y 1,3x105 ufp/0,5 ml para el serotipo 4. La concentración total en ufp/0,5 ml es la suma de los valores numéricos anteriores que da como resultado 1,84 x105 ufp/0,5 ml.
La “concentración porcentual” para cada uno de los serotipos 1, 2, 3 y 4 se obtiene dividiendo el valor numérico de la concentración (expresado en ufp/0,5 ml) de un serotipo individual entre la concentración total (expresada en ufp/0,5 ml) y multiplicando el resultado por 100, es decir:
Concentración porcentual del serotipo 1 = (4*103 ufp/0,5 ml 1,84 x105 ufp/0,5 ml) x 100 = 2% Concentración porcentual del serotipo 2 = (1*104 ufp/0,5ml 1,84 *105 ufp/0,5 ml) x 100 = 5% Concentración porcentual del serotipo 3 = (4*104 ufp/0,5 ml 1,84 x105 ufp/0,5 ml) x 100 = 22% Concentración porcentual del serotipo 4 = (1,3*105 ufp/0,5 ml 1,84 x105 ufp/0,5 ml) x 100 = 71%.
Las concentraciones porcentuales se redondean a números enteros.
Los criterios de valoración primarios incluyeron la eficacia de la vacuna (EV) de dos dosis de TDV para prevenir la fiebre del dengue confirmada virológicamente (VCD) inducida por cualquier serotipo del dengue [intervalo de tiempo: 30 días tras la segunda vacunación (día 120) hasta el final de la parte 1]. La EV se define como 1 -(Xv/Xc), donde Xv y Xc indican las tasas de riesgos instantáneos para los grupos de TDV y placebo, respectivamente. Un caso de dengue confirmado virológicamente se define como enfermedad febril (definida como una temperatura >38°C en cualesquiera 2 de 3 días consecutivos) o enfermedad clínicamente sospechosa de ser dengue por parte del investigador con una reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) específica de serotipo positiva. Una enfermedad febril requerirá un intervalo de al menos 14 días desde una enfermedad febril anterior para evitar la superposición de visitas agudas y convalecientes de un episodio con las de un segundo episodio.
Los criterios de valoración secundarios incluyen:
1) EV de dos dosis de TDV en la prevención de la fiebre del dengue confirmada virológicamente inducida por cada serotipo del dengue [intervalo de tiempo: desde 30 días tras la segunda vacunación (día 120) hasta el final de la parte 2].
2) EV de dos dosis de TDV en la prevención de la fiebre del dengue confirmada virológicamente inducida por cualquier serotipo del dengue en participantes seronegativos para el dengue antes de iniciar el estudio [intervalo de tiempo: desde 30 días tras la segunda vacunación (día 120) hasta el final de la parte 2 (hasta 21 meses)]. 3) EV de dos dosis de TDV en la prevención de la fiebre del dengue confirmada virológicamente inducida por cualquier serotipo del dengue en participantes seropositivos para el dengue antes de iniciar el estudio [intervalo de tiempo: desde 30 días tras la segunda vacunación (día 120) hasta el final de la parte 2].
4) EV de dos dosis de TDV en la prevención de la hospitalización debida a fiebre del dengue confirmada virológicamente inducida por cualquier serotipo del dengue [intervalo de tiempo: desde 30 días tras la segunda vacunación (día 120) hasta el final de la parte 2].
5) EV de dos dosis de TDV en la prevención de la fiebre del dengue grave confirmada virológicamente inducida por cualquier serotipo del dengue [intervalo de tiempo: desde 30 días tras la segunda vacunación (día 120) hasta el final de la parte 2].
6) Porcentaje de participantes con acontecimientos adversos (AA) en el sitio de inyección local declarados en el subconjunto de seguridad [intervalo de tiempo: días 1 a 7 después de cada vacunación] y gravedad de los AA declarados por la inyección local. Los AA locales declarados en el sitio de inyección se definen como dolor, eritema e hinchazón que se produjeron en el plazo de los 7 días después de cada vacunación.
7) Porcentaje de participantes con acontecimientos adversos (AA) sistémicos declarados en el subconjunto de seguridad [intervalo de tiempo: días 1 a 14 después de cada vacunación] y gravedad de los AA sistémicos declarados. Los AA sistémicos declarados en niños (< 6 años) se definen como fiebre, irritabilidad/nerviosismo, somnolencia y pérdida de apetito que se produjeron en el plazo de los 14 días después de cada vacunación. Los AA sistémicos declarados en niños (> 6 años) se definen como fiebre, dolor de cabeza, astenia, malestar general y mialgia que se produjeron en el plazo de los 14 días después de cada vacunación.
8) Porcentaje de participantes con cualquier acontecimiento adverso (AA) no declarado en el subconjunto de seguridad [intervalo de tiempo: días 1 a 28 después de cada vacunación]. Los AA no declarados son cualesquiera de los AA que no son AA locales o sistémicos declarados, tal como se definió anteriormente.
9) Porcentaje de participantes con acontecimientos adversos graves (AAG) durante las partes 1 y 2 [intervalo de tiempo: desde el día 1 hasta el final de las partes 1 y 2]. Un acontecimiento adverso grave (AAG) es cualquier suceso o efecto médico no deseado que, en cualquier dosis, da como resultado la muerte, es potencialmente mortal, requiere la hospitalización del paciente ingresado o la prolongación de la hospitalización existente, da como resultado una discapacidad/incapacidad persistente o significativa, es una anomalía/defecto de nacimiento congénito o es médicamente importante debido a motivos distintos a los criterios mencionados anteriormente. 10) Porcentaje de participantes con AAG mortales y AAG relacionados con el fármaco del estudio durante la primera y segunda mitad de la parte 3 [intervalo de tiempo: durante 3 años (mitades de 18 meses) a partir del final de la parte 2 (aproximadamente 21 meses después de la primera vacunación)].
11) Porcentaje de participantes con una respuesta seropositiva para cada uno de los cuatro serotipos del dengue en el subconjunto de inmunogenicidad [intervalo de tiempo: día 1 y meses 1, 3, 4, 9, 15 y luego anualmente (hasta 3 años)]. La respuesta seropositiva se define como un título neutralizante recíproco > 10. Los cuatro serotipos del DENV son DEN-1, DEN-2, DEN-3 y DEN-4.
12) Porcentaje de participantes con una respuesta seropositiva para múltiples serotipos del dengue en el subconjunto de inmunogenicidad [intervalo de tiempo: día 1 y meses 1, 3, 4, 9, 15 y luego anualmente (hasta 3 años)].
13) Títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes contra cada uno de los cuatro serotipos del dengue en el subconjunto de inmunogenicidad [intervalo de tiempo: día 1 y meses 1, 3, 4, 9, 15 y luego anualmente (hasta 3 años)]. Los TMG de los anticuerpos neutralizantes se medirán mediante la prueba de microneutralización (MNT) tal como se describe en el ejemplo 2.
a) Población de estudio
Después de la selección, se aleatorizaron 20.099 participantes, y 20.071 recibieron al menos una inyección. En total, el 97,4% de los participantes que recibieron placebo (n/N: 6.521/6.698) y el 97,3% de los vacunados (n/N: 13.038/13.401) completaron la parte 1 del estudio (figura 9). Los motivos de los abandonos del estudio incluyeron AA, participantes ilocalizables, embarazo, incumplimientos del protocolo y abandono por parte de los participantes (o padres/tutores). Las características antes de iniciar el estudio fueron similares en ambos grupos de tratamiento (tabla 19). La edad media de los participantes del estudio fue de 9,6 años, con una seronegatividad inicial del 27,7%, y la inscripción estuvo ampliamente equilibrada entre regiones (el 46,5% en Asia, el 53,5% en América Latina). La tasa de seronegatividad más alta se registró en Panamá (62,2%), seguido de Sri Lanka (38,5%), Tailandia (34,4%), Brasil (28,8%), Nicaragua (22,3%), Colombia (15,4%), Filipinas (12,4%) y República Dominicana (2,8%).
Tabla 19: Características antes de iniciar el estudio de la población de estudio (número, %)
TDV Placebo Total Conjunto por protocolo
Número de participantes 12.704 6.317 19.021
Edad media (años, DE) 9,6 (3,35) 9,6 (3,34) 9,6 (3,35) Seronegativo antes de iniciar el estudio3 3.533 (27,8) 1.726 (27,3) 5.259 (27,7) Mujer 6.314 (49,7) 3.098 (49,0) 9.412 (49,5) Hombre 6.390 (50,3) 3.219 (51,0) 9.609 (50,5) Asia y Oceanía 5.896 (46,4) 2.942 (46,6) 8.838 (46,5) Seronegativo antes de iniciar el estudioa 1.503 (25,5) 773 (26,3) 2.276 (25,8) América Latina 6.808 (53,6) 3.375 (53,4) 10.183 (53,5) Seronegativo antes de iniciar el estudioa 2.030 (29,8) 953 (28,2) 2.983 (29,3) Conjunto de seguridadb
Número de participantes 13.380 6.687 20.071
Edad media (años, DE) 9,6 (3,36) 9,6 (3,34) 9,6 (3,35) Seronegativo antes de iniciar el estudioa 3.714 (27,8) 1.832 (27,4) 5.547 (27,6) Mujer 6.651 (49,7) 3.276 (49,0) 9.929 (49,5) Hombre 6.729 (50,3) 3.411 (51,0) 10.142 (50,5) Conjunto de seguridad del subconjuntob
Número de participantes 2.663 1.329 3.993 Seronegativo antes de iniciar el estudioa 740 (27,8) 369 (27,8) 1.109 (27,8) aSeronegativo para todos los serotipos; seropositivo definido como título de anticuerpos neutralizantes recíproco >10; DE, desviación estándar.
bLos números de participantes en los grupos de TDV más placebo no son iguales a los números totales mostrados porque los participantes mal asignados (es decir, aquellos que recibieron tanto TDV como placebo debido a un error administrativo) no están incluidos en los datos del grupo de TDV y placebo.
b) Enfermedades febriles y VCD
Durante la parte 1, se notificaron 5.754 y 4.663 episodios de enfermedad febril en centro de Asia y América Latina, respectivamente. Se obtuvieron muestras agudas en el 99,5% y el 96,6% de estos casos, tomándose el 98,3% y el 85,1% de las muestras en el plazo de cinco días, en Asia y América Latina, respectivamente. Hubo 278 casos de VCD (76 hospitalizados) en el conjunto de seguridad durante todo el periodo de la parte 1, de los cuales 210 (58 hospitalizados) fueron a los 30 días tras la segunda vacunación en el CPP (tabla 20; tabla 22) y se incluyeron en el análisis de criterios de valoración primarios.
c) Distribución de VCD incluida en el análisis de criterios de valoración primarios
Se notificó DENV-1 en todos los países con VCD e incluyó todos y cada uno de los 21 casos en Panamá. En Sri Lanka, 54 de 60 VCD eran DENV-2 y 87 de 109 VCD en Filipinas eran DENV-3. Los siete VCD que eran DENV-4 se notificaron en Filipinas. No se notificaron VCD ni en Nicaragua ni en República Dominicana. De los 58 VCD hospitalizados asociados, 43 se notificaron en Sri Lanka. Se notificaron un total de dos casos de dengue grave (ambos DENV-3) y cinco de fiebre hemorrágica del dengue (DHF; tres DENV-2; dos DENV-3) (tabla 21). Estos siete también fueron los únicos de tales casos en todo el conjunto de seguridad de la parte 1.
d) Eficacia de la vacuna
La EV contra VCD de cualquier serotipo fue del 80,2% (IC del 95%: 73,3-85,3; P<0,001). Una eficacia similar del 81% (IC del 95%: 64,1-90,0) entre las dosis y desde la primera dosis en adelante en el conjunto de seguridad (tabla 20) sugiere que la vacuna fue eficaz después de la primera dosis. El análisis exploratorio de los criterios de valoración secundarios de la eficacia mostró una tendencia de eficacia diferencial por serotipo, con la mayor eficacia contra DENV-2 (97,7%), seguido de DENV-1 (73,7%), DENV-4 (63,2% con IC que contiene cero) y DENV-3 (62,6%; tabla 3). En general, la eficacia fue similar en los seronegativos (74,9%) y los seropositivos (82,2%; figura 10A) antes de iniciar el estudio; sin embargo, esto varió según el serotipo. La eficacia contra DENV-2 no se vio afectada por el estado serológico; la eficacia contra DENV-1 fue ligeramente mayor en los seropositivos antes de iniciar el estudio (79,8%; IC del 95%: 51,3-91,6) que en los seronegativos antes de iniciar el estudio (67,2%; IC del 95%: 23,2-86,0). No se observó eficacia contra DENV-3 en los seronegativos antes de iniciar el estudio (-38,7%; IC del 95%: -335,7-55,8) en comparación con los seropositivos antes de iniciar el estudio (71,3%; IC del 95%: 54,2-82,0). No pudo calcularse la eficacia según el estado serológico para DENV-4 porque no se observaron casos en los seronegativos antes de iniciar el estudio. En el intervalo de tiempo de los criterios de valoración primarios del CPP, sólo se notificaron cinco VCD que requirieron hospitalización en el grupo de vacuna en comparación con 53 casos en el grupo de placebo, con una EV del 95,4% (IC del 95%: 88,4­ 98,2; el 97,2% para seronegativos antes de iniciar el estudio y el 94,4% para seropositivos antes de iniciar el estudio; tabla 21; figura 10B), compatibles con una EV del 93,3% (IC del 95%: 86,7-96,7) en el conjunto de seguridad desde la primera dosis en adelante.
La eficacia de la vacuna (EV) primaria de dos dosis de TDV para prevenir la fiebre del dengue confirmada virológicamente (VCD) inducida por cualquier serotipo del dengue se muestra en la tabla 20.
Tabla 20. Eficacia de la vacuna TDV en la prevención de la fiebre del dengue confirmada virológicamente (VCD) contra cualquier serotipo desde los 30 días tras la segunda vacunación hasta el final de la parte 1 en el conjunto por protocolo (CPP), es decir, 12 meses tras la segunda vacunación. Análisis del conjunto de seguridad desde la primera dosis hasta el final del periodo de estudio de la parte 1, es decir, 12 meses tras la segunda vacunación
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Para la evaluación de la eficacia mostrada en la tabla 20, un caso de VCD se definió como enfermedad febril (definida como fiebre >38°C en cualesquiera 2 de 3 días consecutivos) con una RT-PCR específica de serotipo positiva (es decir, RT-PCR de detección de dengue positiva) y que se produce en cualquier momento desde los 30 días tras la segunda vacunación (día 120 [mes 4]) hasta el final de la parte 1. El análisis se realizó en el conjunto por protocolo (CPP) y el conjunto de seguridad.
Tal como se usa en el presente documento, el “conjunto por protocolo (CPP)” consiste en todos los sujetos en el conjunto de análisis completo (CAC) que consiste en todos los sujetos aleatorizados que recibieron al menos una dosis de TDV o placebo que no tuvieron incumplimientos importantes del protocolo. Los principales incumplimientos del protocolo son no recibir ambas dosis de TDV o administración de placebo, no recibir ambas dosis en el intervalo correcto, no tener la administración correcta de TDV o placebo, el uso de medicamentos/vacunas prohibidos por parte del sujeto, el sujeto cumple con cualquiera de los criterios de exclusión 2d, 3, 4 ó 5 definidos anteriormente o un error de preparación del producto.
El valor de p se obtiene resolviendo el valor crítico Z en la siguiente ecuación:
Límite superior del IC (1-p%) unilateral de HR=0,75, en la que HR es la relación de riesgos instantáneos y se define como HR= XV/XC.
eA[^ Z*££] = 0,75, en la que p define el tratamiento y EE el error estándar relacionado.
El valor de p unilateral es 1-(área a la izquierda del valor crítico Z de una distribución normal convencional). Puesto que las hipótesis se someterán a prueba de manera confirmatoria a un nivel de significación bilateral del 5%, el valor de p unilateral calculado debe compararse con 0,025.
En resumen, en la parte 1 de este estudio, se halló una alta eficacia de la vacuna del 80,2% contra el dengue confirmado virológicamente de cualquier serotipo en niños de 4 a 16 años. Incluyó una eficacia del 74,9% en los seronegativos antes de iniciar el estudio y una fuerte reducción del 95,4% en las hospitalizaciones. El inicio de la protección pudo observarse después de la primera dosis con una eficacia del 81% entre dosis. En general, estos resultados sugieren un posible beneficio para cada receptor de la vacuna, independientemente de la exposición previa al dengue o la edad. Este hallazgo es significativo porque el desarrollo de vacunas contra el dengue ha supuesto un desafío, especialmente para las personas que nunca han contraído el dengue, y el dengue sigue siendo una de las diez principales amenazas para la salud mundial de la OMS en 2019. Además, el inicio de la protección después de la primera dosis tiene una posible utilidad en el contexto de control de brotes epidémicos o vacunación para viajes, lo que ofrece una reducción en el riesgo de dengue después de una sola dosis.
Las formas graves de dengue se evaluaron tal como sigue: la fiebre hemorrágica del dengue (DHF) según la definición de la OMS de 1997. El dengue grave a través del comité de adjudicación de casos de dengue. El comité de adjudicación de casos de dengue (DCAC) consistía en cuatro miembros: un presidente con derecho a voto, dos miembros con derecho a voto y un estadístico independiente sin derecho a voto. Los tres miembros del DCAC con derecho a voto son todos ellos médicos y expertos clínicos en dengue. Los miembros del DCAC no son investigadores del estudio y no tienen ningún conflicto de interés que pudiera sesgar su revisión de los datos del ensayo. Todos los casos no hospitalizados se consideraron no graves. Los criterios para los casos de dengue grave del DCAC aplicados con enmascaramiento a los casos de dengue confirmado virológicamente hospitalizados son los siguientes: 1) anomalía en el sangrado, para que un caso se considere grave debe haber una intervención significativa requerida en respuesta al episodio de sangrado, tal como transfusión de sangre, taponamiento nasal, terapia hormonal o sangrado en órganos críticos tales como el cerebro; 2) pérdida de plasma, para que un caso se considere grave debe haber evidencias tanto de pérdida de plasma como de deterioro funcional (la pérdida de plasma incluye evidencias clínicas, evidencias radiológicas o hematocrito elevado >20% por encima de los niveles normales o iniciales; el deterioro funcional se define como choque o dificultad respiratoria); 3) hígado, para que un caso se considere grave debe haber evidencias tanto de hepatitis como de deterioro funcional (la hepatitis se define como aspartato aminotransferasa [AST] o alanina aminotransferasa [ALT] >10 límite superior del intervalo normal [ULN]; el deterioro deficiencia se define como protrombina [PT] >1,5 ULN o hipoalbuminemia); 4) renal, creatinina sérica > 2,5 veces ULN o se requiere diálisis; 5) cardiaco, anomalías intrínsecas al corazón (es decir, que no resulten de la reducción del volumen intravascular) y con evidencias de deterioro funcional (ejemplos de anomalía intrínseca: miocarditis, pericarditis y miopericarditis; ejemplo de deterioro funcional: nueva anomalía de conducción que da como resultado un ritmo cardíaco irregular [es decir, sin bloqueo cardiaco transitorio de primer grado]); 6) sistema nervioso central, cualquier anomalía a excepción de una simple convulsión febril o un delirio breve; 7) choque, todos los casos de choque se consideran graves. Debe haber presente al menos 1 deterioro funcional (del criterio 3, 4, 5, 6), pero los miembros consideraron la totalidad de los datos en su evaluación.
Los resultados adicionales de la parte 1 y la parte 2 se presentan en las tablas 21a a c.
Tabla 21a: distribución de casos que contribuyen al criterio de valoración primario por subgrupo del conjunto por protocolo (30 días después de la segunda vacunación hasta el final de la parte 1, es decir, 12 meses después de la segunda vacunación)
TDV TDV Placebo Placebo Eficacia de la Casos de Densidad de Casos de Densidad de vacuna (IC del dengue incidencia dengue incidencia 95%) Casos de VCD gravec
Todos los 1/12.700 <0,1 1/6.316 <0,1 50,8% (-686,9%-participantes (<0,1%) (<0,1%) 96,9%) Casos de VCD
Seropositivo antes de 41/9.165 0,5 110/4.587 2,7 82,2% (74,5%-iniciar el estudio3 (0,4%) (2,4%) 87,6%) Seronegativo antes de 20/3.531 0,6 39/1.726 2,5 74,9% (57,0%-iniciar el estudioa (0,6%) (2,3%) 85,4%)
DENV-1 16/12.700 0,1 30/6.316 0,5 73,7% (51,7%-
(0,1%) (0,5%) 85,7%)
DENV-2 3/12.700 <0,1 64/6.316 1,1 97,7% (92,7%-
(<0,1%) (1,0%) 99,3%)
DENV-3 39/12.700 0,3 51/6.316 0,9 62,6% (43,3%-
(0,3%) (0,8%) 75,4%) DENV-4d 3/12.700 <0,1 4/6.316 <0,1 63,2% (-64,6%-(<0,1%) (<0,1%) 91,8%)
4-5 años 13/1.619 0,9 23/801 3,2 72,8% (46,2%-(0,8%) (2,9%) 86,2%)
6-11 años 34/7.009 0,5 85/3.491 2,7 80,7% (71,3%-(0,5%) (2,4%) 87,0%)
12-16 años 14/4.072 0,4 41/2.024 2,2 83,3% (69,3%-(0,3%) (2,0%) 90,9%)
Asia 54/5.894 1,0 127/2.942 4,9 79,5% (71,8%-(0,9%) (4,3%) 85,1%) América Latina 7/6.806 0,1 22/3.374 0,7 84,3% (63,1%-(0,1%) (0,7%) 93,3%) Casos de VCD
hospitalizados
Seropositivo antes de 4/9.165 <0,1 35/4.587 0,8 94,4% (84,3%-iniciar el estudioa (<0,1%) (0,8%) 98,0%) Seronegativo antes de 1/3.531 <0,1 18/1.726 1,2 97,2% (79,1%-iniciar el estudioa (<0,1%) (1,0%) 99,6%) Casos de DHFb
Todos los 1/12.700 <0,1 4/6.316 <0,1 87,3% (-13,5%-participantes (<0,1%) (<0,1%) 98,6%) Casos de VCD gravec
Todos los 1/12.700 <0,1 1/6.316 <0,1 50,8% (-686,9%-participantes (<0,1%) (<0,1%) 96,9%) VCD, dengue confirmado virológicamente; DHF, fiebre hemorrágica del dengue
aSeronegativo para todos los serotipos; seropositivo antes de iniciar el estudio definido como título de anticuerpos neutralizantes recíproco >10 contra uno o más serotipos.
bCasos de VCD que cumplen los criterios de DHF de la OMS de 1997; densidad de incidencia definida como el número de casos por 100 años-persona en riesgo; los porcentajes se basan en el número total (denominador) de participantes del conjunto por protocolo evaluados.
CDos VCD graves no se clasificaron como DHF.
dEl número de casos identificados fue suficiente para proporcionar estimaciones razonablemente precisas de la eficacia de la vacuna contra todos los serotipos individuales, excepto DENV-4.
Tabla 21b: distribución de casos que contribuyen al criterio de valoración secundario por subgrupo del conjunto por protocolo (30 días después de la segunda vacunación hasta el final de la parte 2, es decir, 18 meses después de la segunda vacunación)
TDV TDV Placebo Placebo Eficacia de la Casos de Densidad de Casos de Densidad de vacuna (IC del dengue incidencia dengue incidencia 95%) Casos de VCD
General 73,3% (66,5%-78,8%) Seropositivo antes de 75 0,6 150 2,4 76,1% (68,5%-iniciar el estudioa 81,9%) Seronegativo antes de 39 0,8 56 2,4 66,2% (49,1%-iniciar el estudioa 77,5%)
DENV-1 38 0,2 62 0,7 69,8% (54,8%-
79,9%) Seropositivo antes de 21 0,2 37 0,6 72,0% (52,2%-iniciar el estudioa 83,6%) Seronegativo antes de 17 0,3 25 1 67,8% (40,3%-iniciar el estudioa 82,6%)
DENV-2 8 <0,1 80 0,9 95,1% (89,9%-
97,6%) Seropositivo antes de 7 <0,1 54 0,9 93,7% (86,1%-iniciar el estudioa 97,1%) Seronegativo antes de 1 <0,1 26 1,1 98,1% (85,8%-iniciar el estudioa 99,7%) Casos de VCD
hospitalizados
General 13 <0,1 66 0,8 90,4% (82,6%-94,7%) Seropositivo antes de 8 <0,1 45 0,7 91,4% (81,7%-iniciar el estudioa 95,9%) Seronegativo antes de 5 0,1 21 0,9 88,1% (68,5%-iniciar el estudioa 95,5%) VCD, dengue confirmado virológicamente;
aSeronegativo para todos los serotipos; seropositivo antes de iniciar el estudio definido como título de anticuerpos neutralizantes recíproco >10 contra uno o más serotipos.
Tabla 21c: distribución de casos que contribuyen al criterio de valoración secundario por conjunto de seguridad (primera vacunación hasta el final de la parte 2, es decir, 21 meses después de la primera vacunación) TDV TDV Placebo Placebo Eficacia de la Casos de Densidad de Casos de Densidad de vacuna (IC del dengue incidencia dengue incidencia 95%) Casos de VCD
General 75,3% (69,5%-80,0%)
En general entremediasa 81,0% (64,1%-90,0%) Seropositivo antes de 89 0,5 187 2,3 77,2% (70,6%-iniciar el estudiob 82,3%) Seronegativo antes de 42 0,7 70 2,3 70,6% (56,9%-iniciar el estudiob 79,9%)
DENV-1 41 0,2 78 0,7 73,9% (61,9%-
82,1%)
DENV-2 14 <0,1 109 1,0 93,7% (89,0%-
96,4%) Casos de VCD
hospitalizados
General 17 <0,1 81 0,7 89,7% (82,6%-93,9%) VCD, dengue confirmado virológicamente;
aEntremedias: VCD después de la primera vacunación y antes de la segunda vacunación. bSeronegativo para todos los serotipos; seropositivo antes de iniciar el estudio definido como título de anticuerpos neutralizantes recíproco >10 contra uno o más serotipos.
Tabla 21d: VCD Dengvaxia® (primera vacunación hasta 25 meses después de la primera vacunación (es decir,
13 meses después de la tercera vacunación), ITT de CYD15, de 9 a 16 años)a _____________________________________ Eficacia de la vacuna (IC del 95%) general___________________________________________________________ Seropositivo antes de iniciar el estudiob_________________________________ Seronegativo antes de iniciar el estudiob_________________________________
DENV-1___________________________________________________________
DENV-2__________________________________________________________
VCD con hospitalización en general____________________________________ aLuis Villar et al. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in Children in Latin America: N. Engl. J. of Med. 2015, vol. 372, n.° 2, 113-123
Los signos y síntomas clínicos de los casos de dengue confirmado virológicamente durante el periodo de estudio de la parte 1 en los datos del conjunto de seguridad se muestran en la tabla 22.
Tabla 22: signos y síntomas clínicos de los casos de dengue confirmado virológicamente durante el periodo de estudio de la parte 1 (datos del conjunto de seguridad)
TDV (N=13.380) Placebo (N=6.687) Riesgo relativo Número de casos de VCD 78 200 -Mediana de duración de la enfermedad 6,0 (5,7-7,4) 6,0 (5,9-6,8) -febril (días; IC del 95%)a
Mediana de duración de la fiebre (días; IC 4,0 (3,9-4,6) 5,0 (4,5-5,0) -del 95%)
Número de casos de VCD hospitalizados 9 67 -Mediana de duración de la hospitalización 5,0 (2,8-5,4) 5,0 (4,6-5,4) -(días; IC del 95%)
Evidencias de sangrado (%, n/N) 3,8% (3/78) 3,5% (7/200) 1,10 Pérdida de plasma (%, n/N) 2,6% (2/78) 6,5% (13/200) 0,39 Pérdida de plasma - efusión pleural (%, 1,3% (1/78) 1,5% (3/200) -n/N)
Pérdida de plasma - ascitis (%, n/N) 1,3% (1/78) 3,0% (6/200) -Pérdida de plasma - signos radiológicos 40,0% (2/5) 19,6% (10/51) -(%, n/N)
Pérdida de plasma - aumento de 3,8% (2/53) 9,5% (13/137) -hematocrito >20% (%, n/N)
Recuento de plaquetas <100x109 (%, n/N)c 6,4% (5/78) 22,0% (44/200) 0,29 Recuento de plaquetas <50x109 (%, n/N)c 3,8% (3/78) 11,0% (22/200) 0,35 ALT o AST >1000 U/l (%, n/N)c 0% (0/78) 0% (0/200) -VCD, dengue confirmado virológicamente; ALT, alanina aminotransferasa; AST, aspartato aminotransferasa
aDuración de enfermedad febril definida como la fecha inicial del síntoma más temprano hasta la fecha final del síntomas más tardío más un día (los síntomas considerados incluyen fiebre y cualquier síntoma general).
bAumento de hematocrito definido como el hematocrito máximo entre el día 3 y el día 7 inclusive, desde el inicio del aumento >20% de la fiebre con respecto al hematocrito mínimo antes del día 3 o después del día 7 desde el inicio de la fiebre.
cPara los datos de plaquetas, ALT y AST, se han considerado evaluaciones en el plazo de 14 días del inicio de la enfermedad febril.
N se refiere al número de casos de VCD con datos disponibles para el parámetro específico____________
e) Inmunogenicidad
Los títulos medios geométricos (TMG) más altos se observaron contra DENV-2 independientemente del estado serológico antes de iniciar el estudio (tabla 24). Se observó una tasa de seropositividad tetravalente muy alta (99,5%) en los seronegativos antes de iniciar el estudio un mes después de la segunda dosis (tablas 23 y 24).
La tasa de seropositividad (% de sujetos seropositivos) para cada uno de los cuatro serotipos del dengue se determina antes de la vacunación en el día 1 (mes 0), tras la primera vacunación en el día 30 (mes 1), antes de la vacunación en el día 90 (mes 3), tras la segunda vacunación en el día 120 (mes 4), en el día 270 (mes 9), en el día 450 (mes 15), y luego anualmente. En la tabla 23 se muestran las tasas de seropositividad (% de participantes, IC del 95%) por serotipo del dengue en el conjunto por protocolo para los datos de inmunogenicidad para el día 0, el día 30, el día 90, el día 120 y el día 270.
En la tabla 23 se muestran las tasas de seropositividad (% de participantes, IC del 95%) por serotipo del dengue contra tres o más serotipos (trivalente) y contra los cuatro serotipos (tetravalente) en el conjunto por protocolo para los datos de inmunogenicidad para el día 0, el día 30, el día 90, el día 120 y el día 270. Las tasas de seropositividad tetravalente fueron altas (>91%) en los seronegativos antes de iniciar el estudio seis meses después de la segunda dosis.
Tabla 23: tasas de seropositividad (% de participantes, IC del 95%) por serotipo del dengue (conjunto por protocolo para los datos de inmunogenicidad)
SEROPOSITIVO ANTES DE INICIAR EL ESTUDIO SERONEGATIVO ANTES DE INICIAR EL ESTUDIO
TDV Placebo TDV Placebo
N=1.816 N=902 N=702 N=345
DENV-1
89,1 (87,6-90,5) 90,6 (88,5-92,4) 0 (0-0,5) 0(0-1,1)
99,5 (99,1-99,8) 88,6 (86,3-90,7) 94,1 (92,0-95,8) 4,9 (2,8-7,8)
99,3 (98,8-99,6) 90,2 (88,1-92,1) 91,6 (89,3-93,5) 6,1 (3,8-9,2)
>99,9 (99,7-100) 90,3 (88,1-92,3) 99,5 (98,6-99,9) 8,3 (5,5-11,9)
99,6 (99,1-99,8) 89,8 (87,5-91,8) 95,1 (93,0-96,6) 9,0 (6,0-12,8)
DENV-2
96,5 (95,6-97,3) 97,2 (95,9-98,2) 0 (0-0,5) 0(0-1,1)
99,9 (99,6-100) 93,3 (91,4-94,9) 98,6 (97,4-99,4) 10,7 (7,5-14,5)
>99,9 (99,7-100) 94,0 (92,2-95,5) 99,0 (98,0-99,6) 12,2 (8,9-16,1)
99,9 (99,6-100) 93,6 (91,7-95,2) 100 (99,4-100) 14,7 (11,0-19,1)
100 (99,8-100) 94,6 (92,8-96,1) 100 (99,4-100) 18,3 (14,1-23,2)
DENV-3
88,1 (86,5-89,6) 88,0 (85,7-90,1) 0 (0-0,5) 0(0-1,1)
99,8 (99,4-99,9) 87,6 (85,1-89,7) 96,1 (94,3-97,4) 4,0 (2,1-6,7)
99,5 (99,1-99,8) 87,3 (84,9-89,4) 94,4 (92,5-96,0) 2,0 (0,8-4,1)
99,8 (99,5-100) 87,9 (85,5-90,1) 100 (99,4-100) 5,1 (2,9-8,2)
99,7 (99,4-99,9) 87,1 (84,6-89,4) 96,4 (94,6-97,7) 7,7 (4,9-11,3)
DENV-4
88,1 (86,5-89,6) 87,4 (85,0-89,5) 0 (0-0,5) 0(0-1,1)
99,6 (99,2-99,9) 86,6 (84,1-88,8) 90,5 (88,0-92,6) 1,8 (0,7-3,9)
99,3 (98,8-99,7) 86,9 (84,5-89,0) 92,0 (89,8-93,9) 2,9 (1,4-5,3)
>99,9 (99,7-100) 88,3 (85,9-90,4) 99,8 (99,1-100) 4,8 (2,7-7,8)
99,7 (99,3-99,9) 87,6 (85,1-89,9) 97,0 (95,4-98,2) 96,3 (3,9-9,7)
Tres o más serotipos
87,5 (85,9-89,0) 87,3 (84,9-89,4) 0(0-0,5) 0(0-1,1)
99,8 (99,5-100) 87,2 (84,7-89,4) 96,5 (94,8-97,8) 1,2 (0,3-3,1)
99,7 (99,3-99,9) 87,7 (85,3-89,7) 94,9 (93,0-96,4) 1,7 (0,6-3,7)
99,9 (99,6-100) 88,4 (86,0-90,5) 99,8 (99,1-100) 4,2 (2,2-7,0)
99,7 (99,4-99,9) 87,3 (84,7-89,5) 97,5 (96,0-98,6) 5,7 (3,3-8,9)
Los cuatro serotipos
83,5 (81,7-85,2) 83,5 (80,9-85,8) 0 (0-0,5) 0(0-1,1)
99,1 (98,5-99,5) 82,9 (80,2-85,4) 85,3 (82,4-87,9) 0,9 (0,2-2,6)
98,6 (97,9-99,1) 83,6 (81,0-86,0) 84,3 (81,4-86,9) 1,4 (0,5-3,3)
99,8 (99,5-100) 85,2 (82,6-87,6) 99,5 (98,6-99,9) 3,5 (1,8-6,2)
99,2 (98,7-99,6) 84,6 (81,9-87,0) 91,3 (88,7-93,4) 5,3 (3,1-8,5)
Tasas de seropositividad (% de participantes, IC del 95%) por serotipo del dengue (conjunto por protocolo para los datos de inmunogenicidad; seropositivo definido como título de anticuerpos neutralizantes recíproco >10; seronegativo antes de iniciar el estudio definido como seronegativo para todos los serotipos; seropositivo antes de iniciar el estudio definido como seropositivo para uno o más serotipos; N se refiere al número de participantes en el conjunto de análisis; puede variar el número de participantes evaluados en cada punto de tiempo)
Los títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes (prueba de microneutralización [MNT]) para cada serotipo del dengue se determinan antes de la vacunación en el día 1 (mes 0), tras la primera vacunación en el día 30 (mes 1), antes de la vacunación en el día 90 (mes 3), tras la segunda vacunación en el día 120 (mes 4), en el día 270 (mes 9), en el día 450 (mes 15), y luego anualmente. En la tabla 24 se muestran los títulos medios geométricos (IC del 95%) por serotipo del dengue en el conjunto por protocolo para los datos de inmunogenicidad para el día 0, el día 30, el día 90, el día 120 y el día 270.
Tabla 24: títulos medios geométricos (IC del 95%) por serotipo del dengue (conjunto por protocolo para los datos de inmunogenicidad)
SEROPOSITIVO ANTES DE INICIAR EL SERONEGATIVO ANTES DE INICIAR ESTUDIO EL ESTUDIO TDV Placebo TDV Placebo N=1.816 N=902 N=702 N=345
DENV-1
Día 1 410 (365-461) 445 (377-524) 5,0 (5,0-5,0) 5,0 (5,0-5,0) Día 30 2.404 (2.204-2.622) 430 (361-512) 118 (106-131) 5,8 (5,3-6,3) Día 90 1.945 (1.791-2.112) 410 (349-481) 91 (82-102) 5,9 (5,4-6,3) Día 120 2.115 (1.957-2.286) 451 (381-534) 184 (169-201) 6,3 (5,7-7,0) Día 270 1.447 (1.329-1.574) 415 (350-492) 87 (79-97) 6,3 (5,7-6,9) DENV-2
Día 1 745 (674-825) 802 (697-924) 5,0 (5,0-5,0) 5,0 (5,0-5,0) Día 30 6.697 (6.301-7.117) 744 (635-870) 6.277 (5.648-6.977) 6,6 (6,0-7,3) Día 90 4.826 (4.571-5.096) 729 (629-845) 1.682 (1.544-1.834) 7,0 (6,3-7,9) Día 120 4.897 (4.646-5.163) 766 (655-896) 1.730 (1.614-1.855) 7,7 (6,7-8,8) Día 270 3.692 (3.496-3.898) 776 (665-906) 929 (856-1.010) 8,7 (7,4-10,2) DENV-3
Día 1 357 (321-398) 356 (305-415) 5,0 (5,0-5,0) 5,0 (5,0-5,0) Día 30 2.255 (2.094-2.428) 349 (298-409) 194 (173-218) 5,5 (5,2-5,9) Día 90 1.563 (1.453-1.682) 321 (277-374) 94 (85-104) 5,5 (5,1-5,9) Día 120 1.761 (1.646-1.885) 353 (301-414) 228 (212-246) 6,0 (5,4-6,6) Día 270 1.089 (1.009-1.175) 307 (261-360) 72 (66-78) 6,3 (5,7-7,0) DENV-4
Día 1 218 (198-241) 234 (203-270) 5,0 (5,0-5,0) 5,0 (5,0-5,0) Día 30 1.303 (1.221-1.391) 222 (191-258) 111 (98-125) 5,4 (5,0-5,7) Día 90 1.002 (940-1.069) 215 (187-248) 63 (57-70) 5,5 (5,1-5,9) Día 120 1.129 (1.066-1.196) 241 (208-280) 144 (134-155) 5,8 (5,3-6,4) Día 270 778 (730-830) 229 (197-266) 64 (59-70) 6,2 (5,6-6,9)
La viremia de la vacuna se evalúa mediante tres PCR: RT-PCR de detección de dengue, PCR para la selección de vacunas y secuenciación de TDV en sujetos con enfermedad febril en el plazo de 30 días después de cada vacunación.
f) Seguridad
Las tasas de acontecimientos adversos graves (AAG) fueron similares en los grupos de vacuna y placebo (el 3,1% y el 3,8% de los participantes, respectivamente; tabla 25). Un vacunado y cuatro receptores de placebo experimentaron AAG que el investigador consideró relacionados con recibir el producto en investigación con enmascaramiento (dos experimentaron hipersensibilidad, dos se diagnosticaron con dengue y uno con DHF). Hubo cinco muertes durante la parte 1, y todas se consideraron no relacionadas con el producto en investigación o los procedimientos del estudio. Las tasas totales de AA no declarados fueron similares entre los grupos de vacuna y placebo. Los AA no declarados notificados con mayor frecuencia (>1% de los vacunados) en el plazo de cuatro semanas tras cualquier dosis por término preferido fueron pirexia (grupo de vacuna 1,5%; placebo 1,4%), nasofaringitis (vacuna 2,7%; placebo 3,0%), infección de las vías respiratorias altas (vacuna 2,6%; placebo 2,9%) e infección viral (vacuna 1,1%; placebo 0,9%). Las reacciones locales declaradas se notificaron con mayor frecuencia en el grupo de vacuna.
Tabla 25a: aspectos generales de los datos de seguridad. Sujetos con al menos un acontecimiento adverso después de cualquier dosis de vacuna. Datos presentados como el número de acontecimientos (porcentaje de sujetos; número [n] de sujetos/sujetos totales [N]) a menos que se indique lo contrario (datos del conjunto de seguridad)
TDV Placebo
Conjunto de seguridad N=13.380 N=6.687
AAG 3,1% (409/13.380) 3,8% (255/6.687)
AAG no relacionados con el PIa 3,0% (408/13.380) 3,8% (251/6.687)
AAG relacionados con el PIa <0,1% (1/13.380) <0,1% (4/6.687)
AAG que conducen al abandono del PI 0,1% (18/13.380) 0,1% (8/6.687) y/o la interrupción del ensayo
Muertes <0,1% (4/13.380) <0,1% (1/6.687) Muertes relacionadas con el PI 0% (0/13.380) 0% (0/6.687) Subconjunto de seguridad N=2.663 N=1.329
AA no declarados que se produjeron en 18,4% (490/2.663) 18,8% (250/1.329) el plazo de 4 semanas tras cualquier
dosis
AA no declarados relacionados con el 1,0% (27/2.663) 1,6% (21/1.329)
PIa que se produjeron en el plazo de
4 semanas tras cualquier dosis
AA sistémicos declarados que se 42,0% (1.107/2.635) 38,0% (501/1.317) produjeron en el plazo de 2 semanas
tras cualquier dosisb
AA sistémicos declarados relacionados 31,2% (821/2.635) 28,2% (371/1.317) con el PIa que se produjeron en el plazo
de 2 semanas tras cualquier dosis
Reacciones locales declaradas que se 36,7% (967/2.633) 25,7% (388/1.317) produjeron en el plazo de 1 semana tras
cualquier dosisc
AA, acontecimiento adverso; AAG, acontecimiento adverso grave; PI, producto en investigación/TDV
aRelacionado con el PI, definido como que está relacionado con el producto en investigación tal como evalúa el investigador
bSólo se evaluaron los participantes con datos de diarios disponibles
cTodas las reacciones (locales declaradas) en el sitio de inyección se consideraron relacionadas con el PI
Tabla 25b: número de participantes (%) con acontecimientos adversos graves después de cualquier vacunación durante la parte 1 mediante la categoría de órgano, aparato o sistema del MedDRA (Diccionario Médico para Actividades Reguladoras) en el orden de frecuencia decreciente (datos del conjunto de seguridad que presentan los grupos de TDV y placebo para acontecimientos que se produjeron en >3 participantes debido al riesgo de desenmascaramiento)
Categoría de órgano, aparato o TDV Placebo Total* sistema del MedDRA N=13.380 N=6.687 N=20.071 Cualquier acontecimiento adverso 409 (3,1) 255 (3,8) 664 (3,3) grave
Infecciones e infestaciones 235 (1,8) 179 (2,7) 414 (2,1) Lesión, envenenamiento o 87 (0,7) 37 (0,6) 124 (0,6) complicaciones del procedimiento
Trastornos gastrointestinales 23 (0,2) 9 (0,1) 32 (0,2) Trastornos del sistema nervioso 14 (0,1) 6 (<0,1) 20 (<0,1) Trastornos respiratorios, torácicos 14 (0,1) 6 (<0,1) 20 (<0,1) y mediastínicos
Trastornos renales y urinarios 15 (0,1)
Figure imgf000127_0001
Trastornos hemáticos y del 8 (<0,1) 2 (<0,1) 10 (<0,1) sistema linfático
Embarazo, puerperio y estados 8 (<0,1) 2 (<0,1) 10 (<0,1) perinatales
Trastornos cutáneos y del tejido 7 (<0,1) 3 (<0,1) 10 (<0,1) subcutáneo
Trastornos psiquiátricos 7 (<0,1) 2 (<0,1) 9 (<0,1) Trastornos generales y estados en 5 (<0,1) 3 (<0,1) 8 (<0,1) el sitio de administración
Trastornos del sistema inmunitario 3 (<0,1) 4 (<0,1) 7 (<0,1) Trastornos del metabolismo y de 6 (<0,1) 1 (<0,1) 7 (<0,1) la nutrición
Trastornos del tejido 1 (<0,1) 5 (<0,1) 6 (<0,1) musculoesquelético y conjuntivo
Circunstancias sociales 2 (<0,1) 4 (<0,1) 6 (<0,1) Trastornos congénitos, 3 (<0,1) 2 (<0,1) 5 (<0,1) hereditarios y genéticos
Neoplasias benignas, malignas y 3 (<0,1) 1 (<0,1) 4 (<0,1) no especificadas (incluyendo
quistes y pólipos)______________
Trastornos endocrinos - - 3 (<0,1) Trastornos hepatobiliares - - 3 (<0,1) Trastornos del sistema - - 3 (<0,1) reproductor y de la mama
Trastornos vasculares - - 3 (<0,1) Trastornos cardiacos - - 2 (<0,1) Trastornos oculares - - 2 (<0,1) Investigaciones - - 1 (<0,1) Problemas con el producto - - 1 (<0,1) Procedimientos quirúrgicos y - - 1 (<0,1) médicos
*La columna total incluye los participantes que recibieron tanto TAK-003 como placebo debido a un error de administración y se excluyen de los grupos de TAK-003 y placebo. N en el encabezado de la columna se refiere al número de participantes en el conjunto de seguridad_________________________
Tabla 25c: número de participantes (%) con acontecimientos adversos no declarados de cualquier gravedad hasta 28 días después de cualquier vacunación mediante la categoría de órgano, aparato o sistema del MedDRA en el orden de frecuencia decreciente (subconjunto de datos del conjunto de seguridad que presentan los grupos de TDV y placebo para acontecimientos que se produjeron en >6 participantes debido al riesgo de desenmascaramiento)
Categoría de órgano, aparato o TDV Placebo Total* sistema del MedDRA N=2.663 N=1.329 N=3.993 Cualquier acontecimiento adverso 487 (18,3) 249 (18,7) 736 (18,4) no declarado
Infecciones e infestaciones 368 (13,8) 190 (14,3) 558 (14,0) Lesión, envenenamiento o 21 (0,8) 22 (1,7) 43 (1,1) complicaciones del procedimiento
Trastornos gastrointestinales 33 (1,2) 9 (0,7) 42 (1,1) Trastornos generales y estados en 30 (1,1) 11 (0,8) 41 (1,0) el sitio de administración
Trastornos cutáneos y del tejido 27 (1,0) 7 (0,5) 34 (0,9) subcutáneo
Trastornos del sistema nervioso 18 (0,7) 13 (1,0) 31 (0,8) Trastornos respiratorios, torácicos 18 (0,7) 10 (0,8) 28 (0,7) y mediastínicos
Trastornos hemáticos y del 6 (0,2) 5 (0,4) 11 (0,3) sistema linfático
Trastornos del tejido 6 (0,2) 5 (0,4) 11 (0,3) musculoesquelético y conjuntivo
Trastornos del sistema inmunitario - - 6 (0,2) Trastornos psiquiátricos - - 3 (<0,1) Trastornos del sistema - - 3 (<0,1) reproductor y de la mama
Trastornos del oído y el laberinto - - 2 (<0,1) Trastornos cardiacos - - 1 (<0,1) Trastornos congénitos, - - 1 (<0,1) hereditarios y genéticos
Trastornos oculares - - 1 (<0,1) Trastornos renales y urinarios - - 1 (<0,1) Circunstancias sociales - - 1 (<0,1) *La columna total incluye los participantes que recibieron tanto TAK-003 como placebo debido a un error de administración y se excluyen de los grupos de TAK-003 y placebo. N en el encabezado de la columna se refiere al número de participantes en el subcon¡unto del conjunto de seguridad
Tabla 25d: resumen de reacciones en el sitio de inyección notificadas en los diarios hasta 7 días y acontecimientos adversos sistémicos hasta 14 días después de cualquier vacunación (subconjunto de datos del conjunto de seguridad). Datos presentados como el número de participantes con acontecimientos/número de participantes evaluados en el conjunto de análisis (% de participantes evaluados con acontecimientos)
Acontecimientos declarados TDV Placebo Reacciones en el sitio de inyección (edad <6 años)
Cualquiera 106/331 (32,0) 43/169 (25,4) Dolor 104/331 (31,4) 43/169 (25,4) Eritema 5/331 (1,5) 1/169 (0,6) Hinchazón 11/331 33 2/169 12 Reacciones en el sitio de inyección (edad >6 años)
Figure imgf000128_0001
Cualquiera 861/2302 (37,4) 295/1148 (25,7) Dolor 853/2302 (37,1) 293/1148 (25,5) Eritema 33/2301 (1,4) 1/1147 (<0,1) Hinchazón 33/2300 (1,4) 6/1147 (0,5) Acontecimientos adversos sistémicos (edad <6 años)
Cualquiera 88/331 (26,6) 35/169 (20,7) Irritabilidad/nerviosismo 41/331 (12,4) 16/169 (9,5) Somnolencia 45/331 (13,6) 21/169 (12,4) Pérdida de apetito Fiebre (temperatura corporal >38°C o
Figure imgf000129_0001
Acontecimientos adversos sistémicos (edad >6 años)
Cualquiera 941/2302 (40,9) 422/1147 (36,8) Dolor de cabeza 715/2302 (31,1) 326/1147 (28,4) Astenia 404/2302 (17,5)
Figure imgf000129_0002
187/1147 (16,3) Malestar general 510/2301 (22,2) 226/1147 (19,7) Mialgia 554/2302 241 216/1147 (18,8) Fiebre (temperatura corporal >38°C o
Figure imgf000129_0003
124/1134 (10,9) Ejemplo 7: administración concomitante de una vacuna contra la fiebre amarilla y una vacuna contra el dengue Se llevará a cabo un ensayo de fase 3, con enmascaramiento para el observador, aleatorizado, multicéntrico en aproximadamente 900 adultos sanos de 18 a 60 años (grupo de edad no cubierto por las reivindicaciones) en áreas no endémicas para la enfermedad del dengue y la fiebre amarilla para investigar la inmunogenicidad y la seguridad de la administración concomitante y secuencial de la dosis unitaria tal como se describe en el presente documento (TDV) y la vacuna YF-17D. Los sujetos se aleatorizarán equitativamente (razón 1:1:1) a uno de los siguientes 3 grupos de ensayo (300 sujetos por grupo de ensayo):
Grupo 1: vacuna YF-17D y placebo administrados concomitantemente en el día 0 (mes 0), primera dosis de TDV administrada en el día 90 (mes 3) y segunda dosis de TDV administrada en el día 180 (mes 6).
Grupo 2: primera dosis de TDV y placebo administrados concomitantemente en el día 0 (mes 0), segunda dosis de TDV administrada en el día 90 (mes 3) y vacuna YF-17D administrada en el día 180 (mes 6).
Grupo 3: primera dosis de vacuna TDV y YF-17D administradas concomitantemente en el día 0 (mes 0), segunda dosis de TDV administrada en el día 90 (mes 3) y placebo administrado en el día 180 (mes 6).
Las vacunas administradas concomitantemente se inyectarán en brazos opuestos. Todos los sujetos se someterán a un seguimiento durante 6 meses después de la tercera vacunación (administrada aproximadamente 6 meses tras la primera vacunación), por lo que la duración del ensayo será de aproximadamente 360 días (12 meses) para cada sujeto.
Para la evaluación de la respuesta inmunitaria a TDV y YF-17D, se extraerán y analizarán muestras de sangre. Se extraerán muestras de sangre para la medición de anticuerpos neutralizantes del dengue (prueba de microneutralización al 50% (MNT50)) antes de la primera vacunación (día 0 (mes 0)), 1 mes tras la primera vacunación (día 30 (mes 1)), antes de la segunda vacunación (día 90 (mes 3)), 1 mes tras la segunda vacunación (día 120 (mes 4)), antes de la tercera vacunación (día 180 (mes 6)) y 1 mes tras la tercera vacunación (día 210 (mes 7)). Se extraerán muestras de sangre para la medición de anticuerpos neutralizantes contra YF (prueba de neutralización por reducción de placas (PRNT)) antes de la primera vacunación (día 0 (mes 0)), 1 mes tras la primera vacunación (día 30 (mes 1)), antes de la tercera vacunación (día 180 (mes 6)) y 1 mes tras la tercera vacunación (día 210 (mes 7)).
Ejemplo 8: administración concomitante de una vacuna contra la hepatitis A y una vacuna contra el dengue Se llevará a cabo un ensayo de fase 3, aleatorizado, con enmascaramiento para el observador en aproximadamente 900 sujetos adultos sanos de 18 a 60 años (distribuidos en todo el intervalo de edad, grupo de edad no cubierto por las reivindicaciones) en países no endémicos para el dengue y el virus de la hepatitis A (VHA) para investigar la inmunogenicidad y la seguridad de 2 dosis de la vacuna contra el dengue tetravalente TDV (inyección subcutánea (s.c.)) y de la administración conjunta de una sola dosis de la vacuna contra VHA (inyección intramuscular (i.m.)) y t Dv (inyección s.c.). Los sujetos se aleatorizarán equitativamente (razón 1:1:1) a uno de los siguientes 3 grupos de ensayo (300 sujetos por grupo):
Grupo 1: vacuna contra VHA (i.m.) y placebo (s.c.) administrados conjuntamente en el día 0 (mes 0); placebo (s.c.) administrado en el día 90 (mes 3).
Grupo 2: TDV (s.c.) y placebo (i.m.), administrados conjuntamente en el día 0 (mes 0); TDV (s.c.) administrada en el día 90 (mes 3).
Grupo 3: vacuna TDV (s.c.) y vacuna contra el VHA (i.m.) administradas conjuntamente en el día 0 (mes 0); TDV (s.c.) administrada en el día 90 (mes 3).
Las vacunas de ensayo administradas conjuntamente se inyectarán en brazos opuestos. Se usará solución salina normal para inyección (NaCl al 0,9%) como placebo. Se extraerá una muestra de sangre para una prueba de anticuerpos anti-VHA en el cribado de todos los sujetos para excluir a los sujetos positivos para anticuerpos anti-VHA. Todos los sujetos se someterán a un seguimiento durante 6 meses después de la segunda vacunación en el día 90 (mes 3), por lo que la duración del ensayo será de 270 días o 9 meses para cada sujeto (sin incluir el periodo de cribado). Fuera del contexto de este ensayo, a los sujetos de los grupos 1 y 3 se les ofrecerá una dosis de refuerzo de la vacuna contra el VHA después de completar los procedimientos del ensayo en el día 270 (mes 9).
Los anticuerpos neutralizantes del dengue (prueba de microneutralización (MNT50)) se medirán usando muestras de sangre extraídas antes de la primera vacunación del ensayo (día 0 (mes 0)), 1 mes tras la primera vacunación del ensayo (día 30 (mes 1)) y 1 mes tras la segunda vacunación del ensayo (día 120 (mes 4)). Se extraerán muestras de sangre para la medición de anticuerpos anti-VHA (ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas [ELISA]) antes de la primera vacunación del ensayo (día 0 (mes 0)) y 1 mes tras la primera vacunación del ensayo (día 30 (mes 1)).
Se determinará el criterio de valoración primario, que incluye la proporción de sujetos sin exposición previa al VHA/DENV antes de iniciar el estudio que están seroprotegidos contra el VHA en el día 30 (mes 1), tal como se mide mediante un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) (tasa de seroprotección), en un subconjunto de 120 sujetos en cada grupo (subconjunto de inmunogenicidad). La seroprotección se define como niveles séricos de anticuerpos anti-VHA >10 mUI/ml. La ausencia de exposición inmunológica previa a VHA/DENV se define como niveles de anticuerpos anti-VHA <10 mUI/ml y títulos neutralizantes recíprocos contra los 4 serotipos del dengue <10.
Se determinarán los criterios de valoración secundarios, que incluyen los títulos medios geométricos (TMG) de anticuerpos neutralizantes (prueba de microneutralización (MNT50)) contra cada uno de los 4 serotipos del dengue en el día 30 (mes 1) y el día 120 (mes 4) en sujetos sin exposición previa al VHA/DENV antes de iniciar el estudio, la proporción de sujetos sin exposición previa al VHA/DENV antes de iniciar el estudio que son seropositivos para cada uno de los 4 serotipos del dengue en el día 30 (mes 1) y el día 120 (mes 4) (tasa de seropositividad) y las concentraciones medias geométricas (CMG) de anticuerpos anti-VHA en el día 30 (mes 1) en sujetos sin exposición previa al VHA/DENV antes de iniciar el estudio.
La seropositividad para el virus del dengue se define como un título neutralizante recíproco >10 contra cualquiera de los cuatro serotipos del dengue.
Ejemplo 9: administración concomitante de una vacuna contra el VPH y una vacuna contra el dengue
Se llevará a cabo un ensayo de fase 3, abierto, aleatorizado, multicéntrico en aproximadamente 430 mujeres sanas de > 9 a <15 años en regiones endémicas de dengue para investigar la inmunogenicidad y la seguridad de la administración conjunta de TDV y la vacuna 9v-VPH frente a la vacuna 9v-VPH sola. Los sujetos se aleatorizarán equitativamente a 1 de 2 grupos (aproximadamente 215 sujetos por grupo de ensayo):
Grupo 1: primeras dosis de vacuna 9v-VPH TDV administradas conjuntamente en el día 0 (mes 0), segunda dosis de TDV administrada en el día 90 (mes 3), segunda dosis de vacuna 9v-VPH administrada en el día 180 (mes 6).
Grupo 2: primera dosis de la vacuna 9v-VPH administrada en el día 0 (mes 0), segunda dosis de la vacuna 9v-VPH administrada en el día 180 (mes 6).
Las vacunas administradas concomitantemente se inyectarán en brazos opuestos. Se realizará un seguimiento de todos los sujetos durante 6 meses después de la última vacunación del ensayo, por lo que la duración del ensayo será de aproximadamente 360 días (o 12 meses) para cada sujeto.
Las muestras de sangre para la medición de anticuerpos neutralizantes contra el VPH (ensayo de Merck) para los grupos 1 y 2 se extraerán antes de la primera vacunación (día 0 (mes 0)) y 1 mes tras la segunda vacunación con 9vHPV (día 210 (mes 7)). Se extraerán muestras de sangre para la medición de anticuerpos neutralizantes del dengue (mediante la prueba de microneutralización al 50% (MNT50)) para el grupo 1 sólo antes de la primera vacunación (día 0 (mes 0)) y 1 mes tras la segunda vacunación con TDV (día 120 (mes 4)).
Los criterios de valoración primarios incluyen los títulos medios geométricos (TMG) para los tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 del VPH en el día 210 (mes 7).
Los criterios de valoración secundarios incluyen las tasas de seropositividad (% de sujetos seropositivos) para los tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58 del VPH en el día 210 (mes 7), tal como se mide mediante un inmunoensayo Luminex competitivo (cLIA) o un ensayo equivalente, los TMG de anticuerpos neutralizantes (mediante MNT50) contra cada uno de los 4 serotipos del dengue en el día 120 (mes 4) y las tasas de seropositividad (% de sujetos seropositivos) para cada uno de los 4 serotipos del dengue y para múltiples (2, 3 ó 4) serotipos del dengue en el día 120 (mes 4).
La seropositividad para el virus del dengue se define como un título de anticuerpos neutralizantes recíproco >10 contra cualquiera de los 4 serotipos del dengue.
La seropositividad para el VPH se define como un título de anticuerpos anti-VPH mayor o igual que el valor de corte del estado serológico preespecificado para un tipo de VPH dado. La seronegatividad se define como un título de anticuerpos anti-VPH menor que el valor de corte del estado serológico preespecificado para un tipo de VPH dado. El valor de corte del estado serológico es el nivel de título de anticuerpos por encima del límite inferior de cuantificación del ensayo que distingue de manera fiable las muestras de suero clasificadas según la probabilidad clínica de infección por VPH y el estado positivo o negativo según versiones anteriores de cLIA o un ensayo equivalente. A continuación se muestran los límites inferiores de cuantificación y los puntos de corte del estado serológico para cada uno de los 9 tipos de VPH de la vacuna.
Tabla 26. Límites de inmunoensayo Luminex competitivo de cuantificación y puntos de corte del estado serológico para los tipos 9vHPV
Figure imgf000131_0001
Los anticuerpos séricos contra los tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58 de VPH se medirán con un inmunoensayo Luminex competitivo o un ensayo equivalente. Los títulos se notificarán en miliunidades Merck/ml con el uso del inmunoensayo Luminex.
Ejemplo 10: administración concomitante de una vacuna Tdap y una vacuna contra el dengue
Se llevará a cabo un ensayo de fase 3, abierto, aleatorizado en aproximadamente 840 sujetos sanos de >10 a <18 años en áreas endémicas de dengue, donde la vacuna Tdap está autorizada para niños y adolescentes de desde 10 hasta 18 años, para investigar la inmunogenicidad y la seguridad de la administración conjunta de TDV y la vacuna Tdap BOOSTRIX® frente a BOOSTRIX® sola.
La TDV se administrará por vía subcutánea y BOOSTRIX® se administrará por vía intramuscular. Los sujetos se aleatorizarán equitativamente (razón 1:1) a cada uno de los siguientes 2 grupos de ensayo (aproximadamente 420 sujetos por grupo de ensayo):
Grupo 1: primera dosis de TDV vacuna Tdap administradas conjuntamente en el día 0 (mes 0); y segunda dosis de TDV administrada en el día 90 (mes 3).
Grupo 2: vacuna Tdap administrada en el día 0 (mes 0).
Las vacunas administradas concomitantemente se inyectarán en brazos opuestos. Todos los sujetos se someterán a un seguimiento durante 9 meses (270 días) tras la primera vacunación, por lo que la duración del ensayo será de aproximadamente 270 días para cada sujeto.
Para cada sujeto habrá 5 visitas clínicas programadas: día 0 (mes 0), día 30 (mes 1), día 90 (mes 3), día 120 (mes 4) y día 270 (mes 9). Se extraerán muestras de sangre para la medición de la respuesta de anticuerpos a la vacuna Tdap en el día 0 (mes 0) y el día 30 (mes 1) de todos los sujetos de los grupos 1 y 2. Se medirán los anticuerpos contra los siguientes antígenos:
- antígenos de la tosferina (toxina de la tosferina inactivada (iPT), hemaglutinina filamentosa tratada con formaldehído (FHA)) y pertactina (PRN),

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Dosis unitaria de una composición de vacuna contra el dengue, que comprende:
una composición de virus tetravalente que incluye cuatro serotipos del virus del dengue vivos atenuados en la que
la dosis unitaria está liofilizada y, tras la reconstitución con 0,5 ml de un diluyente farmacéuticamente aceptable, comprende:
(i) una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue, en una concentración de al menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml, (ii) una cepa del serotipo 2 del dengue, en una concentración de al menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml,
(iii) una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue, en una concentración de al menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, y (iv) una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue, en una concentración de al menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml, en la que
tras dicha reconstitución con un diluyente farmacéuticamente aceptable, (i), (ii), (iii) y (iv) proporcionan una concentración total de ufp/0,5 ml y, basándose en dicha concentración total de ufp/0,5 ml,
la concentración de (i) en ufp/0,5 ml es de al menos el 1%,
la concentración de (ii) en ufp/0,5 ml es de menos del 10%,
la concentración de (iii) en ufp/0,5 ml es de al menos el 10%, y
la concentración de (iv) en ufp/0,5 ml es de al menos el 50%,
en la que la cepa del serotipo 2 del dengue se deriva de la cepa del virus de tipo natural DEN-2 16681 y difiere en al menos tres nucleótidos del tipo natural tal como sigue:
a) región 5' no codificante (NCR)-57 (nt-57 C a T)
b) NS1-53 Gly a Asp (nt-2579 G a A)
c) NS3-250 Glu a Val (nt-5270 A a T); y
en la que las tres cepas quiméricas del dengue se derivan de la cepa del serotipo 2 reemplazando las proteínas estructurales prM y E de la cepa del serotipo 2 por las proteínas estructurales correspondientes de los otros serotipos del dengue, dando como resultado las siguientes cepas quiméricas del dengue:
- una quimera DENV-2/1,
- una quimera DENV-2/3, y
- una quimera DENV-2/4.
2. Dosis unitaria según la reivindicación 1, en la que, basándose en dicha concentración total de ufp/0,5 ml, la concentración de (iii) en ufp/0,5 ml es de al menos el 12%, o al menos el 14%, o al menos el 16%, o al menos el 18%.
3. Dosis unitaria según la reivindicación 1 ó 2, en la que la dosis unitaria comprende:
(i) la cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue en una concentración de al menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml a 3,8 log10 ufp/0,5 ml,
(ii) la cepa del serotipo 2 del dengue en una concentración de al menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml,
(iii) la cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue en una concentración de al menos 4,0 log10 ufp/0,5 ml, y (iv) la cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue en una concentración de al menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml o al menos 4,6 log10 ufp/0,5 ml a opcionalmente 6,2 log10 ufp/0,5 ml.
4. Composición de virus del dengue tetravalente que incluye cuatro cepas del virus del dengue vivas atenuadas que representan el serotipo 1, el serotipo 2, el serotipo 3 y el serotipo 4 para su uso en un método para prevenir la enfermedad del dengue en un sujeto de 4 a 16 años, en la que el método comprende una vacunación primaria con sólo dos administraciones de una dosis unitaria que comprende las etapas de:
administrar una primera dosis unitaria de la composición de virus del dengue tetravalente al sujeto, y administrar una segunda dosis unitaria de la composición de virus del dengue tetravalente al sujeto en el plazo de 3 meses desde la administración de la primera dosis unitaria, en la que
la composición de virus del dengue tetravalente está en forma de dosis unitaria liofilizada que, tras la reconstitución con 0,5 ml de un diluyente farmacéuticamente aceptable, comprende:
(i) una cepa quimérica del serotipo 2/1 del dengue, en una concentración de al menos 3,3 log10 ufp/0,5 ml,
(ii) una cepa del serotipo 2 del dengue, en una concentración de al menos 2,7 log10 ufp/0,5 ml,
(iii) una cepa quimérica del serotipo 2/3 del dengue, en una concentración de
Figure imgf000295_0001
log10 ufp/0,5 ml, y (iv) una cepa quimérica del serotipo 2/4 del dengue, en una concentración de al menos 4,5 log10 ufp/0,5 ml, en la que
tras dicha reconstitución con un diluyente farmacéuticamente aceptable, (i), (ii), (iii) y (iv) proporcionan una concentración total de ufp/0,5 ml y, basándose en dicha concentración total de ufp/0,5 ml,
la concentración de (i) en ufp/0,5 ml es de al menos el 1%,
la concentración de (ii) en ufp/0,5 ml es de menos del 10%,
la concentración de (iii) en ufp/0,5 ml es de al menos el 10%, y
la concentración de (iv) en ufp/0,5 ml es de al menos el 50%,
y
en la que la cepa del serotipo 2 del dengue se deriva de la cepa del virus de tipo natural DEN-2 16681 y difiere en al menos tres nucleótidos del tipo natural tal como sigue:
a) región 5' no codificante (NCR)-57 (nt-57 C a T)
b) NS1-53 Gly a Asp (nt-2579 G a A)
c) NS3-250 Glu a Val (nt-5270 A a T); y
en la que las tres cepas quiméricas del dengue se derivan de la cepa del serotipo 2 reemplazando las proteínas estructurales prM y E de la cepa del serotipo 2 por las proteínas estructurales correspondientes de los otros serotipos del dengue, dando como resultado las siguientes cepas quiméricas del dengue:
- una quimera DENV-2/1,
- una quimera DENV-2/3, y
- una quimera DENV-2/4.
5. Composición de virus del dengue tetravalente para su uso según la reivindicación 4, en la que el método no incluye una etapa de determinar si hubo una infección previa por dengue en el sujeto antes de la administración de la dosis unitaria o en la que se desconoce el estado serológico del sujeto antes de la administración de la dosis unitaria.
6. Composición de virus del dengue tetravalente para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 4 ó 5, en la que el método no incluye una etapa de determinar si hubo una infección previa por dengue en los sujetos en cualquier momento antes, durante o después de las etapas de administración o en la que se desconoce el estado serológico del sujeto en cualquier momento antes, durante o después de las etapas de administración.
7. Composición de virus del dengue tetravalente para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 4 ó 6, en la que el método no incluye la vigilancia activa del sujeto después de la administración de la primera, y la segunda, dosis unitaria con respecto a la enfermedad febril, preferiblemente fiebre >38°C en cualesquiera 2 ó 3 días consecutivos.
8. Composición de virus del dengue tetravalente para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 4 ó 6, en la que el método no incluye, después de la administración de la primera, y la segunda, dosis unitaria, un análisis de inmunogenicidad de la vacuna, incluyendo TMG para anticuerpos neutralizantes del dengue.
9. Composición de virus del dengue tetravalente para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 4 ó 6, en la que el método no incluye un análisis de reactogenicidad relacionado con los acontecimientos adversos locales y/o sistémicos declarados.
10. Composición de virus del dengue tetravalente para su uso según la reivindicación 4, en la que el método comprende una vacunación primaria que consiste en las etapas de:
(A) seleccionar un sujeto para la administración de las dosis unitarias de la composición de virus del dengue tetravalente que necesita protección contra la infección por dengue sin determinar si hubo una infección previa por dengue, y
(B) administrar una primera dosis unitaria de la composición de virus del dengue tetravalente al sujeto, y (C) administrar una segunda dosis unitaria de la composición de virus del dengue tetravalente al sujeto en el plazo de 3 meses desde la administración de la primera dosis unitaria.
11. Composición de virus del dengue tetravalente para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, en la que la enfermedad del dengue se debe a un serotipo 2 del dengue y/o a un serotipo 1 del dengue.
12. Composición de virus del dengue tetravalente para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 11, en la que el sujeto tiene de 4 a 5 años, de 6 a 11 años o de 12 a 16 años, o de 6 a 16 años, o 9 años.
13. Composición de virus del dengue tetravalente para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 12, en la que, basándose en dicha concentración total de ufp/0,5 ml, la concentración de (iii) en ufp/0,5 ml es de al menos el 12%, o al menos el 14%, o al menos el 16%, o al menos el 18%.
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