KR20200123274A - 음이온성 폴리머 및 양이온성 폴리머 또는 펩티드를 포함하는 복합 입자 및 이의 제조 방법 - Google Patents

음이온성 폴리머 및 양이온성 폴리머 또는 펩티드를 포함하는 복합 입자 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 히알루로난을 입자로 형성하는 신규의 기술을 제공하는 제 1 과제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 음이온성 폴리머 및 펩티드를 포함하는 복합 입자의 제조에 적합한 신규의 기술을 제공하는 제 2 과제에 관한 것이다. 제 1 과제를 해결하는 수단은 양이온화도가 0.2 이상인 양이온성 폴리머 (키토산을 제외함) 및 음이온성 폴리머를 포함하는 복합 입자이다. 제 2 과제를 해결하는 방법은 음이온성 폴리머 및 펩티드를 pH 가 5 이하인 수성 용매에서 혼합시키는 것이다.

Description

음이온성 폴리머 및 양이온성 폴리머 또는 펩티드를 포함하는 복합 입자 및 이의 제조 방법{COMPOSITE PARTICLES INCLUDING ANIONIC POLYMER AND CATIONIC POLYMER OR PEPTIDE, AND METHOD FOR PRODUCING COMPOSITE PARTICLES}
본 발명은, 피부 외용제의 원료로서 이용될 수 있는 나노 입자, 및 나노 입자의 제조 방법에 관한 것이다.
피부 외용제의 활성 성분을 각질세포 층 내에 전달하기 위해서, 종래에는, 이하와 같은 점이 문제로 여겨져 왔다.
피부의 각질층 세포의 층은, 외부로부터의 이물질의 침입을 방지하기 위한 장벽 기능을 가지고 있으므로, 활성 성분이 각질층 세포의 층 내에 도달하기 어렵다. 특히, 활성 성분이 폴리머 화합물인 경우, 폴리머 화합물의 저침투성으로 인해 각질층 세포의 층에 침투하기 어려우므로, 활성 성분이 피부 표면에 잔존한다.
상기 상황에 있어서, 활성 성분을 각질층 세포의 층 내에 전달하기 위한 캐리어로서 나노 입자가 개발되었다.
특허 문헌 1 에서, 핵산, 올리고핵산 또는 이의 유도체; 양이온성 폴리머 또는 양이온성 지질 또는 이를 함유하는 덩어리 (mass); 및 음이온성 폴리머를 함유하는 복합체의 동결 건조 생성물이 기재되어 있다.
특허 문헌 2 에서, 직경 1㎛ 미만의 활성 성분의 투여용의 나노 입자를 얻는 방법으로서, a) 히알루로난의 염의 수용액을 제조하고; b) 양이온성 폴리머의 수용액을 제조하고; c) 폴리음이온의 염을 히알루로난 염의 수용액에 첨가하고; d) b) 및 c) 에서 얻어진 용액을 교반 하에 혼합하여, 자발적으로 나노 입자를 얻는 것을 포함하고, 여기서 활성 성분은 a), b) 또는 c) 에서 얻어진 용액 중 하나에, 또는 d) 에서 얻어진 나노 입자의 현탁액에 용해되어, 나노 입자에 흡착되는 방법이 기재되어 있다.
특허 문헌 3 에서, 생물학적 활성 분자를 방출하기 위한 나노 입자를 포함하는 계로서, 나노 입자가 a) 적어도 50 중량% 의 키토산 또는 키토산 유도체, 및 b) 50 중량% 미만의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 PEG 유도체를 함유하는 공액물을 포함하고, 두 성분 a) 및 b) 모두는 키토산 아미노 기를 개재하여 공유 결합되고, 상기 나노 입자가 가교제에 의해 가교되는 것을 특징으로 하는 계가 기재되어 있다.
특허 문헌 4 에서, 평균 크기 1 마이크로미터 미만의 나노 입자를 포함하고, 여기서 나노 입자가 a) 히알루로난 또는 이의 염; 및 b) 키토산 또는 이의 유도체를 포함하는 생물학적 활성 분자의 방출을 위한 계로서, 키토산 또는 이의 유도체의 분자량이 90 kDa 미만인 것을 특징으로 하는 계가 기재되어 있다. 또한, 특허 문헌 4 에서 생물학적 활성 분자로서 핵산을 포함하는 계, 및 망상화제 (reticulating agent) 로서 트리폴리포스페이트를 포함하는 계가 기재되어 있다.
특허 문헌 5 에서, 히알루로난 및 키토산을 함유하는 2원 복합체, 및 히알루로난 및 키토산 이외에 음이온성 폴리머를 추가로 함유하는 3원 복합체가 기재되어 있다.
선행 기술 문헌
특허 문헌
특허 문헌 1 : WO 2007/132873
특허 문헌 2 : JP-A 2007-520424
특허 문헌 3 : JP-A 2008-533108
특허 문헌 4 : JP-A 2009-537604
특허 문헌 5 : JP-A 2014-114272
도 1 은 PBS의 첨가량과 복합 입자의 입자 직경 사이의 관계를 나타내는 그래프이다.
도 2 는 각각 복합 입자-혼합 제제 및 복합 입자-비함유 제제를 적용한 피부 추출액의 HPLC 에 의한 정량적 분석 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3 은 복합 입자-혼합 제제를 적용한 피부 추출액, 농도가 공지된 플루오레세인아민 표지된 소듐 히알루로네이트를 함유하는 복합 입자의 표준 수용액, 및 플루오레세인아민 표지된 소듐 히알루로네이트 단독의 표준 수용액의 FFF 분석 결과를 나타내는 차트이다.
발명이 해결하고자 하는 과제
특허 문헌 5 에 기재되어 있는 바와 같이, 히알루로난은 키토산과 용이하게 복합 입자를 형성한다. 그러나, 키토산 이외에, 어떠한 유형의 특성을 갖는 어떠한 유형의 폴리머가 어떠한 유형의 조건 하에 히알루로난과 복합 입자를 형성할 수 있는 지는 공지되지 않았다.
이러한 관점에서, 본 발명의 제 1 양상에 의해 해결하고자 하는 목적은 히알루로난을 입자로 형성하는 신규의 기술을 제공하는 것이다.
또한, 특허 문헌 5 에 기재되어 있는 바와 같이, 히알루로난 및 키토산은 중성 부근 (pH 6.5) 에서 용이하게 복합 입자를 형성한다.
음이온성 폴리머와 복합 입자를 형성할 수 있는 폴리머에 대한 다양한 연구의 과정에서, 본 발명자들은 상기 중성 조건 하에 히알루로난 및 펩티드가 입자 직경이 작은 복합 입자를 형성하기 어렵다는 것을 발견했다.
이러한 관점에서, 본 발명의 제 2 양상에 의해 해결하고자 하는 목적은 음이온성 폴리머 및 펩티드를 함유하는 복합 입자의 제조에 적합한 신규의 기술을 제공하는 것이다.
과제를 해결하기 위한 수단
<본 발명의 제 1 양상>
예의 연구한 결과, 본 발명자들은 히알루로난과 복합 입자를 형성할 수 있는 양이온성 폴리머의 특성으로서 양이온화도가 중요함을 밝혀내었고, 이에 따라 본 발명을 완성시켰다.
즉, 상기 과제를 해결하는 본 발명의 제 1 양상은, 음이온성 폴리머, 및 양이온화도가 0.2 이상인 양이온성 폴리머 (키토산을 제외) 를 포함하는 복합 입자이다.
본 발명의 복합 입자는, 활성 성분을 피부에 전달하기 위한 캐리어로서 유용하다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 음이온성 폴리머는 히알루로난 및/또는 폴리글루타민산이다.
상기 구현예에서 본 발명의 복합 입자는, 보습 성분인 히알루로난 및 폴리글루타민산을 피부 내부에 전달할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 양이온성 폴리머는 알릴계 아민 폴리머 및/또는 양이온화 다당류이다.
이들 양이온성 폴리머를 사용하는 것에 의해, 복합 입자의 안정성을 향상 시킬 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 양이온성 폴리머는 1차 ~ 3차 아민이다.
1차 ~ 3차 아민인 양이온성 폴리머를 포함하는 본 발명의 복합 입자는, 피부 내부에 침투한 후 붕괴하는 특성을 갖는다. 따라서, 상기 구현예에서 본 발명의 복합 입자는, 비록 음이온성 중합체가 본래 피부 내부에 침투될 수 없음에도 불구하고, 비응집 상태의 음이온성 폴리머를 피부 내부에 도입할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 양이온성 폴리머는 펩티드이다.
펩티드를 사용하는 것에 의해, 복합 입자의 안정성을 향상시킬 수 있다.
본 발명은 또한 상기 서술한 복합 입자를 포함하는 피부 외용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 피부 외용 조성물은, 음이온성 폴리머를 피부 내부에 침투시킬 수 있다.
본 발명은 또한 상기 서술한 복합 입자의 제조 방법에 관한 것이다. 즉, 본 발명의 제조 방법은, 수성 용매 중에서, 음이온성 폴리머, 및 양이온화도가 0.2이상인 양이온성 폴리머 (키토산을 제외함) 를 혼합하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따르면, 상기 서술한 복합 입자를 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 이는
음이온성 폴리머 수용액 (A), 및
양이온성 폴리머의 수용액 (B)
를 별도로 제조하고, 이들 수용액을 서로와 혼합하는 것을 특징으로 한다.
이로써, (A) 및 (B) 의 수용액을 별도로 제조하는 상기 구현예를 취함으로써, 복합 입자의 응집을 방지할 수 있다.
또한, 상기 기재된 수용액 (A) 에 있어서의 음이온성 폴리머의 농도는 바람직하게는 1.7 mM 이하이다.
또한, 상기 기재된 수용액 (B) 에 있어서의 전체 양이온성 폴리머의 농도는 바람직하게는 1.7 mM 이하이다.
수용액 (A) 및 (B) 에 있어서의 폴리머의 농도를 상기 기재된 범위로 설정함으로써, 응집하기 어려운 복합 입자를 제조할 수 있다.
본 발명은 상기 서술한 제조 방법에 의해 제조된 복합 입자에 관한 것이다.
본 발명의 복합 입자는 안정성이 우수하다.
<본 발명의 제 2 양상>
또한, 예의 연구한 결과, 본 발명자는 히알루로난 및 펩티드를 pH 5 이하의 산성 영역의 수성 용매 중에서 혼합함으로써, 미세 복합 입자를 제조할 수 있음을 밝혀냈다.
즉, 상기 과제를 해결하는 본 발명의 제 2 양상은, pH 가 5 이하인 수성 용매 중에서 음이온성 폴리머와 펩티드를 혼합하는 것을 특징으로 하는, 음이온성 폴리머 및 펩티드를 함유하는 복합 입자의 제조 방법이다.
본 발명의 제조 방법에 따르면, 비교적 입자 직경이 작고 음이온성 폴리머 및 펩티드를 함유하는 복합 입자를 제조할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 음이온성 폴리머는 히알루로난이다.
본 발명은 히알루로난을 함유하는 복합 입자의 제조에 바람직하게는 적용된다.
음이온성 폴리머 및 산성 및/또는 중성의 아미노산 잔기를 함유하는 펩티드는 중성 부근의 복합 입자를 형성하기 어렵다.
따라서, 본 발명은 산성 및/또는 중성 아미노산 잔기를 함유하는 펩티드에 바람직하게는 적용된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 펩티드는 수용성 콜라겐, 올리고펩티드-20및 폴리라이신으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상이다.
본 발명은 바람직하게는 인체에 유용한 작용을 갖는 펩티드를 함유하는 복합 입자의 제조에 적용된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 펩티드가 수용성 콜라겐인 경우 수성 용매의 pH 를 3 이하로 설정한다.
상기 구현예를 취함으로써, 입자 직경이 작은 복합 입자를 제조할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 펩티드가 올리고펩티드-20 인 경우, 수성 용매의 pH 는 3.5 이하로 설정된다.
상기 구현예를 취함으로써, 입자 직경이 작은 복합 입자를 제조할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 펩티드가 폴리라이신인 경우, 수성 용매의 pH 는 4.4 이하로 설정된다.
상기 구현예를 취함으로써, 입자 직경이 작은 복합 입자를 제조할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 음이온성 폴리머의 수용액 및 펩티드의 수용액은 별도로 제조되고, 이러한 수용액은 서로 혼합된다.
이로써, 음이온성 폴리머의 수용액 및 펩티드의 수용액을 별도로 제조하는 상기 구현예를 취함으로써, 복합 입자의 응집을 방지할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 서술한 제조 방법에 의해 제조한 복합 입자를 함유하는 복합 입자-함유 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
즉, 본 발명의 복합 입자 함유 조성물의 제조 방법은, 상기 서술한 제조 방법에 의해 복합 입자를 제조한 후, 복합 입자와 수성 용매 및 다른 성분을 혼합하는 단계를 포함하고, 혼합 이후 조성물의 pH 가 수성 용매의 pH 와 상이할 수 있음을 특징으로 한다.
상기 서술한 제조 방법에 의해 제조된 복합 입자는, 이후 pH 가 변화되는 경우에도 사라지지 않는다. 따라서, 본 발명에 따르면, 복합 입자 함유 조성물을 용이하게 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 또한 음이온성 폴리머 및 펩티드를 포함하는 복합 입자에 관한 것이며, 복합 입자는 펩티드가 수용성 콜라겐, 올리고펩티드-20 및 폴리라이신으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상이고 복합 입자의 입자 직경이 500 nm 이하임을 특징으로 한다.
본 발명의 복합 입자는 음이온성 폴리머 및 펩티드를 피부 내부에 침투시킬 목적으로 사용할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 음이온성 폴리머는 히알루로난이다.
본 발명의 복합 입자에 따르면, 히알루로난을 피부 내부에 도입할 수 있다.
본 발명의 유리한 효과
본 발명의 제 1 양상의 복합 입자는, 음이온성 폴리머를 피부 내부에 침투시키는 것을 가능하게 한다. 또한, 본 발명의 복합 입자의 제조 방법에 따르면, 상기 서술한 복합 입자를 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명의 제 2 양상의 제조 방법에 따르면, 음이온성 폴리머 및 펩티드를 함유하는 비교적 입자 직경이 작은 복합 입자를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 복합 입자에 따르면, 피부 내부에 음이온성 폴리머 및 펩티드를 침투시킬 수 있다.
<본 발명의 제 1 양상>
<1> 복합 입자
(1) 음이온성 폴리머
본 발명에 따른 복합 입자는 필수 요소로서 음이온성 폴리머를 함유한다. 음이온성 폴리머는 인체에 대해 해가 없는 한 제한되지는 않고, 음이온성 폴리머의 예는 적합하게는 폴리글루타민산 및 폴리아스파르트산 등의 음이온성 폴리아미노산, 한천, 히알루로난, 콘드로이틴 설페이트, 덱스트란 설페이트, 헤파란 설페이트, 데르마탄 설페이트, 푸코이단, 케라탄 설페이트, 헤파린, 카라기난, 석시노글루칸, 아라비아 고무, 잔탄 검, 알긴산, 펙틴 및 카르복시메틸 셀룰로오스 등의 음이온성 다당류, 폴리아크릴산 및 이의 염을 포함한다. 특히, 히알루로난, 폴리글루타민산 및 이의 염이 적합하게는 언급될 수 있다.
음이온성 폴리머로서, 시판 제품을 사용할 수 있다.
히알루로난 염 및 폴리글루타메이트 염을 형성하는 염으로서, 소듐, 포타슘, 칼슘, 암모늄, 마그네슘, 염기성 아미노산 염 등이 언급될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 음이온성 폴리머의 분자량은 제한되지 않고, 바람직하게는 100~100000 kDa, 보다 바람직하게는 200~50000 kDa 이다.
보다 구체적으로는, 음이온성 폴리머로서 히알루로난 또는 이의 염을 사용하는 경우, 분자량이 바람직하게는 100~2000 kDa, 더욱 바람직하게는 200~1500 kDa 인 히알루로난 또는 이의 염을 사용할 수 있다.
또한, 음이온성 폴리머로서 폴리글루타민산 또는 이의 염을 사용하는 경우, 분자량이 바람직하게는 500~30000 kDa, 보다 바람직하게는 1000~20000 kDa, 더욱 바람직하게는 1500~15000 kDa 인 폴리글루탐산 또는 이의 염을 사용할 수 있다.
음이온성 폴리머의 음이온화도는 특별히 한정되지는 않고, 양이온성 폴리머와의 복합 입자의 형성을 촉진하는 관점에서, 하한은 바람직하게는 0.1 이상, 보다 바람직하게는 0.2 이상이다.
다른 한편으로, 양이온성 폴리머와 복합 입자를 형성하는 관점에서, 음이온성 폴리머의 음이온화도에 대한 특별한 상한은 없다. 기준으로서, 음이온화도가 2 이하인 음이온성 폴리머를 사용할 수 있다.
이와 관련하여, 표현 "음이온화도" 는 이하의 식에 따른 계산에 의해 얻어질 수 있는 값을 나타낸다.
{(폴리머에 함유되는 음이온성 관능기의 수) - (폴리머에 함유되는 양이온성 관능기의 수)｝/ 폴리머를 구성하는 모노머의 총량
(2) 양이온성 폴리머
본 발명에 있어서, 표현 "양이온성 폴리머" 는 적어도 수중에서의 양이온성을 나타내는 폴리머를 나타내고, 전체로서 양이온성을 나타내는 양쪽성 폴리머를 또한 포함한다.
본 발명에 있어서, 양이온화도가 0.2 이상인 폴리머를 사용한다. 상기 양이온성 폴리머를 사용함으로써, 음이온성 폴리머와 복합 입자를 용이하게 형성할 수 있다.
다른 한편으로는, 음이온성 폴리머와 복합 입자를 형성하는 관점에서, 양이온성 폴리머의 양이온화도에 대한 특정한 상한은 없다. 기준으로서, 양이온화도가 2 이하인 양이온성 폴리머를 사용할 수 있다.
이와 관련하여, 표현 "양이온화도" 는 이하의 식에 따른 계산에 의해 얻을 수 있는 값을 나타낸다.
｛(폴리머에 함유되는 양이온성 관능기의 수) - (폴리머에 함유되는 음이온성 관능기의 수)｝/ 폴리머를 구성하는 모노머의 총량
본 발명에서 사용되는 양이온성 폴리머는, 이것이 양이온성 관능기를 갖는 한, 천연물 또는 합성물일 수 있다.
양이온성 폴리머에 함유되는 양이온성 관능기의 예는, 아미노 기, 구아니디노 기 및 이미노 기를 포함한다. 본 발명의 양이온성 폴리머는, 이들 기를 폴리머의 측쇄 또는 주쇄에 함유한다.
음이온성 폴리머의 예는 양이온화 다당류, 알릴계 아민 폴리머 및 아미노 기 함유 (메트)아크릴산 폴리머를 포함하고, 특히 양이온화 다당류 및 알릴계 아민 폴리머가 바람직하게는 언급될 수 있다.
양이온화 다당류의 예는 양이온화 셀룰로오스, 양이온화 구아 검 및 양이온화 전분을 포함한다.
알릴계 아민 폴리머는 알릴 기 및 아미노 기를 갖는 모노머를 알릴 중합에 의해 중합하여 수득된 폴리머이다. 모노머에 의해 가지는 알릴 기의 수는 특별히 한정되지 않고, 바람직하게는 1 또는 2 이다.
알릴계 아민 폴리머의 예는, 알릴아민 히드로클로라이드 폴리머, 알릴아민 아미드 설페이트 폴리머, 알릴아민 히드로클로라이드-디알릴아민 히드로클로라이드 코폴리머, 알릴아민 아세테이트-디알릴아민 아세테이트 코폴리머, 알릴아민 히드로클로라이드-디알킬알릴아민 히드로클로라이드 코폴리머, 부분 알콕시카르보닐화 알릴아민 폴리머, 부분 알킬카르보닐화 알릴아민 아세테이트 폴리머, 부분 우레아 폴리알릴아민 폴리머, 디알릴아민 히드로클로라이드 폴리머, 알킬디알릴아민 히드로클로라이드 폴리머, 알킬디알릴아민 아미드 설페이트 폴리머, 알킬디알릴아민 아세테이트 폴리머, 디알릴디메틸암모늄 클로라이드 폴리머, 디알릴메틸에틸암모늄 에틸설페이트 폴리머, 디알릴아민 히드로클로라이드-이산화황 코폴리머, 디알릴아민 아세테이트-이산화황 코폴리머, 디알릴메틸에틸암모늄 에틸설페이트-이산화황 코폴리머, 알킬디알릴아민 히드로클로라이드-이산화황 코폴리머, 디알릴디알킬암모늄 클로라이드-이산화황 코폴리머 및 디알릴디알킬암모늄 클로라이드-아크릴아미드 코폴리머를 포함한다.
아미노 기 함유 (메트)아크릴산 폴리머는, 이것이 아미노 기를 함유하는 측쇄 구조가 (메트)아크릴산 폴리머의 카르복실 기 부분에 에스테르 결합 또는 아미드 결합에 의해 결합되는 구조를 갖는 한, 특별히 한정되지는 않는다. 측쇄 구조는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 측쇄에 함유되는 아미노 기는 1차 ~ 3차 아미노 기 중 어느 하나 일 수 있거나, 4차 암모늄의 형태일 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 1차 ~ 3차 아민인 양이온성 폴리머를 사용한다. 보다 바람직한 구현예에서, 1차 ~ 3차 아민인 알릴계 아민 폴리머를 사용한다.
1차 ~ 3차 알릴계 아민 폴리머의 구체적 예는, 알릴아민 히드로클로라이드 폴리머, 알릴아민 아미드 설페이트 폴리머, 알릴아민 히드로클로라이드-디알릴아민 히드로클로라이드 코폴리머, 알릴아민 아세테이트-디알릴아민 아세테이트 코폴리머, 알릴아민 히드로클로라이드-디알킬알릴아민 히드로클로라이드 코폴리머, 부분 알콕시카르보닐화 알릴아민 폴리머, 부분 알킬카르보닐화 알릴아민 아세테이트 폴리머, 부분 우레아 폴리알릴아민 폴리머, 디알릴아민 히드로클로라이드 폴리머, 알킬디알릴아민 히드로클로라이드 폴리머, 알킬디알릴아민 아미드 설페이트 폴리머, 알킬디알릴아민 아세테이트 폴리머, 디알릴아민 히드로클로라이드-이산화황 코폴리머, 디알릴아민 아세테이트-이산화황 코폴리머, 및 알킬디알릴아민 히드로클로라이드-이산화황 코폴리머를 포함한다.
전체로서 양이온성인 것으로 인해 양이온성 폴리머로 분류될 수 있는 양쪽성 폴리머로서, 디알킬아미노에틸 메타크릴레이트 폴리머의 아세트산 양쪽성 화합물, 메타크릴로일 에틸 베타인/메타크릴레이트 코폴리머, 옥틸아크릴아미드 아크릴레이트/하이드록시프로필 아크릴레이트/부틸아미노에틸 메타크릴레이트 코폴리머, 디메틸디알릴암모늄 클로라이드/아크릴산 코폴리머, 디메틸디알릴암모늄 클로라이드/아크릴산/아크릴아미드 코폴리머, 및 메타크릴아미드 프로필 트리메틸 암모늄 클로라이드/아크릴산/메틸 아크릴레이트 코폴리머가 바람직하게 언급될 수 있다.
또한, 양이온성 폴리머로서, 전체로서 양이온성을 나타내는 펩티드를 사용하는 것이 바람직하다.
펩티드의 종류는 특별히 한정되지는 않고, 전체 아미노산 잔기에 대한 염기성 아미노산 잔기의 비율이, 바람직하게는 70% 이상, 보다 바람직하게는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 99% 이상인 염기성 펩티드가 바람직하게는 사용된다.
특히, 염기성 아미노산 잔기만으로 구성되는 염기성 펩티드가 바람직하게는 언급될 수 있다.
염기성 펩티드로서, 아르기닌 및 라이신으로 구성되는 펩티드가 특히 적합하게 언급될 수 있다.
구체적으로는, 폴리라이신, 또는 폴리아르기닌이 바람직하게는 사용된다.
또한, 펩티드로서, 단일 아미노산 잔기로 구성되는 펩티드, 또는 2종 이상의 아미노산 잔기로 구성된 펩티드를 사용할 수 있다.
(3) 복합 입자
본 발명에 따른 복합 입자는, 상기 서술한 음이온성 폴리머 및 양이온성 폴리머를 필수 성분으로서 함유한다.
복합 입자에 있어서 음이온성 폴리머 대 양이온성 폴리머의 질량비는, 충전된 양 기준으로, 바람직하게는 10:1~1:10, 보다 바람직하게는 5:1~5:1, 더욱 바람직하게는 2:1~1:2, 더욱 바람직하게는 1.5:1~1:1.5 이다.
복합 입자는 상기 기재된 필수 성분 이외의 임의적 성분을 함유할 수 있고, 복합 입자 전체에서 필수 성분의 총 함량은, 바람직하게는 50 질량% 이상, 보다 바람직하게는 70 질량% 이상, 더욱 바람직하게는 90 질량% 이상, 더욱 바람직하게는 99 질량% 이상이다.
복합 입자의 평균 입자 직경은 바람직하게는 1000 nm 이하, 보다 바람직하게는 500 nm 이하, 보다 바람직하게는 300 nm 이하, 더욱 바람직하게는 100 nm 이하이다.
(4) 복합 입자의 제조 방법
상기 기재된 복합 입자의 제조 방법은 특별히 한정되지는 않고, 복합 입자는 바람직하게는 본 발명의 제조 방법에 의해 제조된다. 이하, 본 발명에 따른 복합 입자의 제조 방법의 구체적인 구현예가 기재될 것이다.
본 발명의 제조 방법은, 수성 용매 중에서, 음이온성 폴리머, 및 양이온화도가 0.2 이상인 양이온성 폴리머 (키토산을 제외함) 를 혼합하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 제조 방법에 따르면, 필수 성분인 폴리머를 수성 용매 중에서 혼합하는 단순한 작업에 의해 복합 입자를 제조할 수 있다.
표현 "수성 용매" 는, 물 (예를 들어, 정제수, 이온 교환수, 수돗물 등) 또는 수용성 성분의 수용액을 나타낸다. 수용성 성분으로서, 본 발명의 효과를 해치지 않는 한 특별한 제한 없이 임의의 성분을 사용할 수 있고, 수용성 성분의 예는 화장품 또는 준의약품 (quasi drug) 에서 통상 혼합되는 분말, 및 보습제, 증점제 또는 방부제 등의 첨가제를 포함한다. 이와 관련하여, 고융점을 갖는 수용성 성분이 물에서 혼합되는 경우, 수용성 성분을 가열하고 미리 물에 균질하게 용해시킬 수 있고, 수용성 성분을 물에 용해시킨 이후, 수용액의 온도를 실온 정도로 되돌린 후 수용액을 복합 입자의 제조에 사용하는 것이 바람직하다.
미리 음이온성 폴리머 수용액 및 양이온성 폴리머 수용액을 별도로 제조한 후, 이러한 수용액을 서로 혼합하는 구현예를 취하는 것이 바람직하다.
이에 따라 별도로 제조된 폴리머 수용액을 서로 혼합하는 상기 구현예를 취함으로써, 복합 입자의 응집을 방지할 수 있다.
음이온성 폴리머 수용액을 미리 제조한 경우, 수용액에서 음이온성 폴리머의 농도는 바람직하게는 1.7 mM 이하, 보다 바람직하게는 1 mM 이하, 더욱 바람직하게는 0.9 mM 이하이다.
상기 농도로 조절하는 것에 의해, 음이온성 폴리머 수용액을 후속 단계에서 양이온성 폴리머 수용액과 혼합했을 때 입자의 불필요한 응집을 회피할 수 있다.
양이온성 폴리머 수용액을 미리 제조하는 경우, 수용액에서 각 폴리머의 농도는 바람직하게는 1.7 mM 이하, 보다 바람직하게는 1 mM 이하, 더욱 바람직하게는 0.9 mM 이하이다.
상기 농도로 조절하는 것에 의해, 양이온성 폴리머 수용액을 후속 단계에서 음이온성 폴리머 수용액과 혼합했을 때 입자의 불필요한 응집을 회피할 수 있다.
혼합 이후 용액에 대한 음이온성 폴리머의 농도는, 바람직하게는 0.9 mM 이하, 보다 바람직하게는 0.5 mM 이하이다.
혼합 이후 용액에 대한 양이온성 폴리머의 농도는 바람직하게는 0.9 mM 이하, 보다 바람직하게는 0.5 mM 이하이다.
혼합 방법의 예는, 각각의 용액을 한 번에 혼합하는 방법, 및 하나의 용액을 다른 용액에 적가하는 방법을 포함한다. 임의의 경우에, 용액을 교반하면서 혼합을 실시하는 것이 응집을 회피하는 관점에서 바람직하다.
이러한 방식으로 제조한 복합 입자는 바람직하게는 임의적 성분의 조합에 의해 피부 외용 조성물의 형태로 제조된다. 피부 외용 조성물은, 의약품, 준의약품 및 화장품 중 임의의 형태일 수 있다.
임의적 성분의 예는, 지방산 비누 (소듐 라우레이트, 소듐 팔미테이트 등), 포타슘 라우릴 설페이트, 알킬 설페이트 트리에탄올아민 에테르 등의 음이온성 계면활성제; 스테아릴트리메틸암모늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드 및 라우릴 아민 옥사이드 등의 양이온성 계면활성제; 이미다졸린계 양쪽성 계면활성제 (2-코코 일-2-이미다졸리늄 히드록시드-1-카르복시에틸옥시 2 소듐 염 등), 베타인계 계면활성제 (알킬 베타인, 아미드베타인, 술포베타인 등) 및 아실메틸타우린 등의 양쪽성 계면활성제; 소르비탄 지방산 에스테르 (소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트 등), 글리세린 지방산 (글리세린 모노스테아레이트 등), 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르 (프로필렌 글리콜 모노스테아레이트 등), 수소화 피마자유 유도체, 글리세린 알킬 에테르, POE 소르비탄 지방산 에스테르 (POE 소르비탄모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 등), POE 소르비톨 지방산 에스테르 (POE-소르비톨 모노라우레이트 등), POE 글리세린 지방산 에스테르 (POE-글리세린 모노이소스테아레이트 등), POE 지방산 에스테르 (폴리에틸렌 글리콜 모노올레에이트, POE 디스테아레이트 등), POE 알킬 에테르 (POE2-옥틸도데실 에테르 등), POE 알킬 페닐 에테르 (POE 노닐페닐 에테르 등), 플루로닉 유형, POE-POP 알킬 에테르 (POE-POP-2-데실테트라데실 에테르 등), 테트로닉, POE 피마자유-수소화 피마자유 유도체 (POE 피마자유, POE 수소화 피마자유 등), 수크로오스 지방산 에스테르, 및 알킬 글루코시드 등의 비이온성 계면활성제; 소듐 피롤리돈 카르복실레이트, 락트산 및 소듐 락테이트 등의 보습 성분; 표면 처리될 수 있는 마이카, 탤크, 카올린, 합성 마이카, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 규산 무수물 (실리카), 산화 알루미늄 및 바륨 설페이트 등의 분말; 표면 처리될 수 있는 산화코발트, 울트라마린 블루, 아이언 블루 및 산화아연 등의 무기 안료; 표면 처리될 수 있는, 산화철 이산화 티탄 소결체 등의 복합 안료, 표면 처리될 수 있는, 마이카 티탄, 펄 에센스 및 비스무트 옥시클로라이드 등의 펄 작용제; 레이크화 될 수 있는, 적색 202 호, 적색 228 호, 적색 226 호, 황색 4 호, 청색 404 호, 황색 5 호, 적색 505 호, 적색 230 호, 적색 223 호, 오렌지색 201 호, 적색 213 호, 황색 204 호, 황색 203 호, 청색 1 호, 녹색 201 호, 보라색 201 호 및 적색 204 호 등의 유기 염료; 폴리에틸렌 분말, 폴리메틸 메타크릴레이트, 나일론 분말 및 오르가노폴리실록산 엘라스토머 등의 유기 분말; 에탄올 및 이소프로판올 등의 저급 알코올; 비타민 A 또는 이의 유도체; 비타민 B6 히드로클로라이드, 비타민 B6 트리팔미테이트, 비타민 B6 디옥타노에이트, 비타민 B2 또는 이의 유도체, 비타민 B12 및 비타민 B15 또는 이의 유도체 등의 비타민 B; α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤 및 비타민 E 아세테이트 등의 비타민 E; 비타민 D; 및 비타민 H, 판토텐산, 판테틴, 및 피롤로퀴놀린 퀴논 등의 비타민을 포함한다.
<본 발명의 제 2 양상>
본 발명의 제조 방법은, 음이온성 폴리머 및 펩티드를 pH 5 이하의 수성 용매 중에서 혼합하기 위한 기술적 특징을 갖는다. 이하, 발명의 요소가 각각 상세히 기재될 것이다.
본 발명에 사용될 수 있는 음이온성 폴리머의 구현예에서, 상기 기재된 <본 발명의 제 1 양상> 에 있어서의 상세한 설명을 그대로 적용할 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 펩티드는, 인체에 대해 해가 없는 한, 제한되지는 않고, 동일종의 아미노산 잔기를 포함하는 펩티드 또는 복수종의 아미노산 잔기를 포함하는 펩티드일 수 있다.
펩티드는 천연물 또는 합성물일 수 있거나, 천연물 또는 합성물인 단백질의 분해에 의해 얻어진 펩티드일 수 있다. 또한, 화학적으로 개질된 펩티드가 또한 사용될 수 있다.
펩티드의 구체적 예는, 수용성 콜라겐, 올리고펩티드-24 (EGF-유형 합성 펩티드, 13 개의 아미노산의 아미노산 서열 및 1271 의 분자량을 가짐), 아세틸 데카 펩티드-3 (FGF-유형 합성 펩티드), 올리고펩티드-34 (TGF β-유형 합성 펩티드, 13개의 아미노산의 아미노산 서열 및 1468 의 분자량을 가짐), 올리고펩티드-20 (IGF-유형 합성 펩티드, 12 개의 아미노산의 아미노산 서열 및 1476 의 분자량을 가짐), 폴리라이신 및 폴리아르기닌을 포함한다. 특히, 수용성 콜라겐, 올리고펩티드-20 및 폴리아르기닌이 적합하게는 언급될 수 있다.
본 발명의 제조 방법에서, 상기 기재된 음이온성 폴리머 및 펩티드를 수성 용매 중에서 서로 혼합한다.
이와 관련하여, 표현 "수성 용매" 는, 물 (예를 들어, 정제수, 이온 교환수, 수돗물 등) 또는 수용성 성분의 수용액을 나타낸다. 수용성 성분으로서, 본 발명의 효과를 해치지 않는 한 특별한 제한 없이 임의의 성분이 사용될 수 있고, 수용성 성분의 예는 화장품 또는 준의약품에서 통상 혼합되는 분말, 및 보습제, 증점제 또는 방부제 등의 첨가제를 포함한다. 이와 관련하여, 고융점의 수용성 성분을 물에서 혼합하는 경우, 수용성 성분을 미리 가열하고 물에 균질하게 용해시킬 수 있고, 수용성 성분을 물에 용해시킨 이후, 수용액의 온도를 실온 정도로 되돌린 후 수용액을 복합 입자의 제조에 사용하는 것이 바람직하다.
수성 용매의 pH 의 상한은 5 이하이며, 바람직하게는 4.5 이하이며, 보다 바람직하게는 4.2 이하이다.
또한, 수성 용매의 pH 의 하한은 특별히 제한되지는 않고, 바람직하게는 1 이상이며, 보다 바람직하게는 2 이상이며, 보다 바람직하게는 2.5 이상이다.
음이온성 폴리머와 조합되는 펩티드로서 수용성 콜라겐을 사용하는 경우, 수성 용매의 pH 는 바람직하게는 4 이하, 보다 바람직하게는 3.5 이하, 더욱 바람직하게는 3 이하이다.
이러한 경우, pH 의 하한은 특별히 제한되지는 않고, 바람직하게는 2 이상, 보다 바람직하게는 2.5 이상, 더욱 바람직하게는 2.7 이상이다.
또한, 음이온성 폴리머와 조합되는 펩티드로서 올리고펩티드-20 을 사용하는 경우, 수성 용매의 pH 는 바람직하게는 4.5 이하, 보다 바람직하게는 4 이하, 더욱 바람직하게는 3.5 이하이다.
이러한 경우, pH 의 하한은 특별히 제한되지는 않고, 바람직하게는 2 이상, 보다 바람직하게는 2.5 이상, 더욱 바람직하게는 2.7 이상, 보다 바람직하게는 2.75 이상이다.
또한, 음이온성 폴리머와 조합되는 펩티드로서 폴리라이신을 사용하는 경우, 수성 용매의 pH 는 바람직하게는 4.7 이하, 보다 바람직하게는 4.4 이하, 더욱 바람직하게는 4.2 이하이다.
이 경우, pH 의 하한은 특별히 제한되지는 않고, 바람직하게는 2 이상, 보다 바람직하게는 2.5 이상, 더욱 바람직하게는 3 이상, 보다 바람직하게는 3.5 이상이다.
수성 용매 중에서 음이온성 폴리머 및 펩티드를 서로 혼합하는 구현예는 특별히 한정되지 않는다.
본 발명에서, 미리 음이온성 폴리머 수용액 및 펩티드 수용액을 별도로 제조한 후, 이러한 수용액을 서로 혼합하는 구현예를 취하는 것이 바람직하다.
이에 따라 별도로 제조한 폴리머 수용액을 서로 혼합하는 상기 구현예를 취함으로써, 복합 입자의 응집이 방지될 수 있다.
미리 제조되는 음이온성 폴리머 수용액 및 펩티드 수용액의 각각의 pH 는 특별히 한정되지는 않고, 혼합 이후 수성 용매의 pH 는 상기 기재된 범위에서 허용된다.
음이온성 폴리머 수용액과 펩티드 수용액, 혼합 이후 수성 용매의 pH 를 조절하는 단계를 특별히 갖지 않고서 미리 원하는 pH 를 갖도록 제조되는 수용액 각각을 혼합하는 구현예가 허용될 수 있다.
또한, 제조 공정을 간소화하는 관점에서, 음이온성 폴리머 수용액 및 펩티드 수용액을 서로 혼합한 후, 산성 수용액의 첨가에 의해 수성 용매의 pH 를 조정하는 구현예를 취하는 것이 바람직하다.
수성 용매의 pH 를 조절하기 위한 산성 수용액으로서, 이는 특별히 한정되지 않고, 시트르산, 인산, 말산 또는 락트산 등의 유기 산의 수용액이 바람직하게는 언급될 수 있다.
음이온성 폴리머 수용액을 미리 제조하는 경우, 수용액에서의 음이온성 폴리머의 농도는, 바람직하게는 1.7 mM 이하, 보다 바람직하게는 1 mM 이하, 더욱 바람직하게는 0.9 mM 이하이다.
상기 농도로의 조절에 의해, 음이온성 폴리머 수용액을 후속 단계에서 펩티드와 혼합했을 때 입자의 불필요한 응집을 회피할 수 있다.
펩티드 수용액을 미리 제조하는 경우, 수용액에 있어서 각각의 폴리머의 농도는 바람직하게는 5.1 mM 이하, 보다 바람직하게는 3 mM 이하, 더욱 바람직하게는 2.7 mM 이하이다.
상기 농도로의 조절에 의해, 펩티드 수용액을 후속 단계에서 음이온성 폴리머 수용액과 혼합했을 때 입자의 불필요한 응집을 회피할 수 있다.
이와 관련하여, 여기서 나타내어지는 펩티드의 몰 농도는 구성 아미노산 각각의 분자량에 구성 비율을 곱함으로써 얻어진 값을 1 몰로 설정함으로써 계산된 값이다.
혼합 이후 용액에 대한 음이온성 폴리머의 농도는 바람직하게는 0.9 mM 이하, 보다 바람직하게는 0.5 mM 이하이다.
혼합 이후 용액에 대한 펩티드의 농도는 바람직하게는 2.7 mM 이하, 보다 바람직하게는 1.5 mM 이하이다.
혼합 방법의 예는, 각각의 용액을 한 번에 혼합하는 방법, 및 하나의 용액을 다른 용액에 적가하는 방법을 포함한다. 임의의 경우에, 용액을 교반하면서 혼합을 실시하는 것이 응집을 회피하는 관점에서 바람직하다.
본 발명의 제조 방법에 따르면, 중성 부근의 수성 용매 중에서 음이온성 폴리머 및 펩티드를 혼합하여 얻어지는 복합 입자의 입자 직경과 거의 동일한 또는 펩티드 종류에 따라 그보다 작은 입자 직경을 갖는 복합 입자가 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 또한 음이온성 폴리머 및 펩티드를 함유하는 복합 입자에 관한 것이다.
피부 내부에 복합 입자를 침투시키는 관점에서, 입자 직경은 500 nm 이하, 보다 바람직하게는 400 nm 이하, 더욱 바람직하게는 300 nm 이하이다.
이와 관련하여, 입자 직경은 입자 크기 분포 측정 장치를 사용하여 광 산란법에 의해 측정할 수 있다.
본 발명의 복합 입자에 사용될 수 있는 음이온성 폴리머 및 펩티드에 관해서, 상기 서술한 제조 방법에 관한 사항을 적용할 수 있다.
본 발명의 복합 입자는, 임의적 성분과 조합하여 복합 입자 함유 조성물로 제조될 수 있다. 본 발명은 또한 상기 서술한 제조 방법에 의해 복합 입자를 제조한 후, 복합 입자와 수성 용매 및 다른 성분을 혼합하는 단계를 포함하는, 복합-입자 함유 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
이와 관련하여, 한 번 형성된 복합 입자는 pH 변동으로 인해 사라지지 않는다. 따라서, 수성 용매와 다른 성분을 혼합한 후의 혼합물의 pH 는 수성 용매의 pH 로부터 변동할 수 있다.
복합 입자 함유 조성물은, 바람직하게는 피부 외용 조성물의 형태로 제조된다. 피부 외용 조성물은, 의약품, 준의약품 및 화장품 중 임의의 형태일 수 있다.
복합 입자는 임의적 성분과 조합될 수 있다. 임의적 성분의 예는 상기<본 발명의 제 1 양상> 에서 열거한 성분을 포함한다.
실시예
<본 발명의 제 1 양상>
<시험예 1>
표 1 에 나타낸 음이온성 폴리머 및 양이온성 폴리머의 수용액을 별도로 제조했다. 음이온성 폴리머 수용액을 0.2 mM 이 되도록 제조하고, 양이온성 폴리머 수용액을 0.2~2 mM (이때, 펩티드 수용액은 0.1~0.2 mM 이 되도록 제조함) 이 되도록 제조했다.
다음으로, 이에 따라 제조된 각각의 양이온성 폴리머의 수용액을 교반하면서 이에 따라 제조된 각각의 음이온성 폴리머 수용액에 적가하여, 혼합 용액을 제조했다. 음이온성 폴리머 수용액 대 양이온성 폴리머 수용액의 혼합 비율은 1:1 로 설정하였다.
[표 1]
Figure pat00001
제조된 혼합 용액 각각을 ELS-Z2 (Otsuka Electronics Co., Ltd.) 를 사용하여 측정하고 (동적 광 산란법), 브라운 운동이 관측된 경우, 복합 입자가 형성된 것으로 판정했다. 결과를 표 2 에 나타낸다.
[표 2]
Figure pat00002
표 2 에 나타내는 바와 같이, 양이온화도가 0.2 미만인 양이온성 폴리머 중 어느 것도 소듐 히알루로네이트 및 소듐 폴리글루타메이트 모두와 복합 입자를 형성하지 않았다. 다른 한편으로, 양이온화도가 0.2 이상은 양이온성 폴리머 모두는, 소듐 히알루로네이트 및 소듐 폴리글루타메이트 모두와 복합 입자를 형성하였다.
이러한 결과는, 음이온성 폴리머와의 복합 입자의 형성에 대해서, 양이온성 폴리머의 양이온화도가 0.2 이상인 것이 중요함을 나타내고 있다.
<시험예 2>
각각 표 3 에 나타낸 농도로 소듐 히알루로네이트 수용액 및 디알릴디메틸아민 히드로클로라이드 폴리머 수용액을 별도로 제조한 후, 이러한 수용액을 서로 혼합하여 실시예 1~6 의 복합 입자의 수용액 각각을 제조했다.
실시예 1~6 의 수용액 각각에서 형성된 복합 입자의 입자 직경을 ELS-Z2 (Otsuka Electronics Co., Ltd. 사제) 를 사용하여 측정했다 (동적 광 산란법). 결과를 표 3 에 나타낸다.
[표 3]
Figure pat00003
표 3 에 나타내는 바와 같이, 실시예 1 및 2 의 수용액 각각에서 입자 직경이 현저하게 큰 입자를 확인하였으므로, 형성된 복합 입자가 응집되는 것으로 인식된다.
실시예 3 의 수용액의 경우, 제조 직후 비교적 입자 직경이 작은 복합 입자의 형성을 확인하였다. 그러나, 30 분 동안 수용액을 정치시킨 이후 입자 직경의 증가가 관찰되었으므로, 수용액의 정치에 의해 복합 입자가 응집되는 것으로 인식된다.
다른 한편으로는, 실시예 4~6 의 수용액 각각에서, 200 nm 미만의 작은 입자 직경을 갖는 복합 입자의 형성을 확인하였다. 또한, 심지어 수용액을 30 분 이상 동안 정치시킨 경우에도 입자 직경의 증대가 확인되지 않았다.
상기 기재된 결과는, 음이온성 폴리머 수용액 및 양이온성 폴리머 수용액을 미리 별도로 제조한 후, 이러한 수용액을 서로 혼합함으로써 복합 입자를 제조하는 것에 있어서, 복합 입자의 응집을 회피하는 관점에서, 음이온성 폴리머 수용액은 바람직하게는 1.7 mM 이하의 농도로 제조되고, 양이온성 폴리머 수용액 또는 펩티드 수용액은 바람직하게는 1.7 mM 이하의 농도로 제조된다는 것을 나타낸다.
<시험예 3>
시험예 1 에서와 유사한 방식으로, 소듐 히알루로네이트 및 각각 1차 아민 및 4차 암모늄인 양이온성 폴리머의 복합 입자를 포함하는 수용액을 제조했다. 1차 아민 및 4차 암모늄을 아래 표 4 에 나타냈다.
[표 4]
Figure pat00004
제조된 복합 입자의 수용액에 생체내에서 보편적으로 발견되는 이온으로 구성되는 PBS 완충액을 첨가함으로써, 생체의 내부 환경을 모방한 환경 하에 있는 복합 입자가 어떻게 거동하는지를 조사하였다.
구체적으로는, 제조한 복합 입자의 수용액에 PBS를 첨가하고, 시험예 2 에서와 유사한 방식으로 수용액에서 복합 입자의 입자 직경을 측정했다. 결과를 도 1 에 나타낸다.
도 1 에 나타낸 바와 같이, 소듐 히알루로네이트 및 4차 암모늄인 디알릴디메틸아민 히드로클로라이드 폴리머 또는 양이온화 전분의 복합 입자의 입자 직경은 PBS 의 첨가에 의해 증대되었다.
다른 한편으로는, 소듐 히알루로네이트 및 1차 아민인 프로타민 또는 폴리라이신의 복합 입자는, PBS의 첨가량이 100% 일 때 (피부 내부의 것과 동일한 환경) 입자 직경이 거의 측정할 수 없는 상태가 되었다.
이러한 결과는, 음이온성 폴리머 및 4차 이외의 1차~3차 아민인 양이온성 폴리머의 복합 입자는, 피부의 내부와 같은 생체의 환경 하에서 붕괴함을 나타내고 있다.
즉, 결과는 복합 입자가 심지어 피부 침투성을 가지면서도 피부의 내부에 도달한 후에는 붕괴하고, 구성 요소인 폴리머를 확산하는 특성을 가짐을 나타낸다.
<시험예 4>
표 5 에 나타낸 제형을 갖는 에멀전 제제를 제조했다. 즉, 수상을 호모믹서 (homomixer) 로 교반하면서 수상에 유상을 충전하고, 에멀전 제제를 얻었다.
플루오레세인아민-표지된 소듐 히알루로네이트로서, 평균 분자량이 120 만이고 Iwai Chemicals Co. Ltd. 사제인 것을 사용했다. 이와 관련하여, 플루오레세인아민-표지된 소듐 히알루로네이트는, 문헌 [J Gene Med 2008; 10: 70-80] 에 기재된 방법에 따라 합성될 수 있다.
또한, 수상 성분을, 플루오레세인아민-표지된 소듐 히알루로네이트 수용액 및 폴리라이신 수용액을 먼저 교반 및 혼합하고, 수득된 혼합물에 시트르산 용액을 첨가한 후, 생성된 혼합물에 기타 수성 성분을 충전함으로써 제조했다.
[표 5]
Figure pat00005
인간 피부편 (Biopredic International) 을, 유효 투과 면적 1.77 ㎠ 의 수직 확산 셀에 부착하고, 리시버측 (진피측) 에 PBS 4 mL 를 적용했다. 그 후, 실시예 7 및 비교예 1 의 제제 각각 1 mL 를 도너 측에 적용하고, 24 시간 동안 처리를 실시했다.
처리된 피부를 회수하고, 피부 표면 층 상의 과량의 제제를 순수로 수 차례 씻어내고, 세척된 피부 표면 층을 50% 메탄올 수용액에서 균질화시킨 후, 균질화된 피부 표면 층을 원심분리하여 (15400 x g, 25℃, 5분), 피부 추출액을 얻었다.
상기 수득된 피부 추출액 및 플루오레세인아민-표지된 소듐 히알루로네이트 단독의 표준 수용액을 이하의 조건 하에 HPLC 로 분석했다. 도 2 에서, 실시예 7 및 비교예 1 의 각각의 제제를 적용한 피부 추출액에서 형광 강도의 측정 결과를 나타낸다. 이와 관련하여, 형광은 상기 기재된 표준 수용액을 분석한 결과로서 얻어진 플루오레세인아민-표지된 소듐 히알루로네이트로부터 유래된 피크와 일치하는 피크를 갖는 것만으로부터 계산되었다.
● 분석 장치: Agilent 1260
● 칼럼: YMC-Pack Diol-300, 300 x 8.0 mml. D., S-5 ㎛, 30 nm
● 이동상: 10 mM 암모늄 아세테이트/메탄올 = 80/20
● 유속: 1.0 mL/분
● 온도: 40℃
● 파장: λex = 494 nm, λem = 521 nm
또한, 실시예 7 의 제제를 적용한 피부 추출액, 플루오레세인아민-표지된 소듐 히알루로네이트 및 폴리라이신을 함유하는 복합 입자의 표준 수용액, 및 플루오레세인아민-표지된 소듐 히알루로네이트 단독의 표준 수용액을 이하의 조건 하에 FFF 에 의해 분석했다.
● 분석 장치: AF 2000MF Flow FFF System (AF4)
● 분리 채널: AF 2000 Analytical channel (AF4) 350 ㎛
● 이동상: 10 mM 암모늄 아세테이트/메탄올 = 80/20
● 검출 유속: 0.5 mL/분
● 크로스 유속: 1.0 mL/분
● 파장:λex = 494 nm, λem = 521 nm
도 3 에 나타낸 바와 같이, 실시예 7 의 제제를 적용한 피부 추출액 및 플루오레세인아민 표지된 소듐 히알루로네이트 단독의 표준 수용액의 용출 시간-강도 곡선은 서로 거의 일치한다.
이러한 결과는, 플루오레세인아민 표지된 소듐 히알루로네이트 및 폴리라이신을 포함하는 복합 입자가 피부에의 침투 이후 붕괴하고, 피부 내에 비응집 상태의 히알루로난을 방출함을 나타내고 있다.
시험예 3 및 4 의 결과는, 음이온성 폴리머 및 1차 ~ 3차 아민인 양이온성 폴리머의 복합 입자가, 내인성의 음이온성 폴리머 (예컨대 히알루로난) 의 것과 동일한 상태의 음이온성 폴리머를 피부 내부에 도입할 수 있고, 피부의 장벽 기능을 향상시킬 수 있음을 나타낸다.
<본 발명의 제 2 양상>
히알루로난 수용액, 폴리라이신, 올리고펩티드-20 및 수용성 콜라겐 각각의 펩티드 수용액을 별도로 제조했다. 이와 관련하여, 히알루로난 수용액이 80.2μg/mL 이고, 폴리라이신 수용액이 24.0μg/mL 이고, 올리고펩티드-20 수용액이 88.2μg/mL 이고, 수용성 콜라겐 수용액이 21.87μg/mL 이도록 각각의 수용액을 제조했다.
다음으로, 교반하면서 히알루로난 수용액에, 각각의 펩티드 수용액을 적가하여 혼합 용액을 제조했다. 이 때, 각각의 펩티드 수용액을, 히알루로난 수용액 에, 히알루로난 수용액에 대한 펩티드 수용액의 부피비 0.8~1 로 적가하였다. 그 후, 제조된 혼합 용액 각각에, 1~3% 시트르산 수용액을 소량씩 첨가하여, 표 6~8 에 나타낸 값으로 pH 를 조절하였다.
[표 6]
Figure pat00006
[표 7]
Figure pat00007
[표 8]
Figure pat00008
이에 따라 제조된 혼합 용액을 ELS-Z2 (Otsuka Electronics Co., Ltd.) 에 의해 측정하고, 동일한 용액 중에 형성된 히알루로난 및 펩티드의 복합 입자의 입자 직경을 측정했다. 표 6~8 에 그 결과를 나타낸다.
또한, 상기 측정 결과를 기초로, 혼합 용액 각각에서 형성된 복합 입자를 이하의 기준에 따라 3-지점 스케일로 평가하여 얻은 결과를 표 6~8 에 나타낸다.
(미세 복합 입자의 형성의 존재 또는 부재에 대한 평가 기준)
○: 300 nm 미만의 입자 직경을 갖는 입자의 형성
△: 300 nm 이상 및 500 nm 미만의 입자 직경을 갖는 입자의 형성
×: 입자의 형성 없음
표 6 에 나타내는 바와 같이, 히알루로난 및 폴리라이신의 조합에 관해서, 심지어 혼합 용액의 pH 가 중성 부근일 때에도 극미한 입자 직경을 갖는 복합 입자가 형성되었음을 확인하였다. 그러나, 혼합 용액이 5.15~5.64 의 pH 범위에 있을 때, 미세 복합 입자는 형성되지 않았다.
또한, 표 7 및 8 에 나타내는 바와 같이, 히알루로난 및 올리고펩티드-20 의 복합 입자, 및 히알루로난 및 수용성 콜라겐의 복합 입자에 관해서, 혼합 용액의 pH 가 5 보다 큰 범위에 있는 경우 미세 복합 입자는 형성되지 않았다.
다른 한편으로는, 표 6~8 에 나타내는 바와 같이, 펩티드 중 임의의 것에서도, 펩티드가 히알루로난과 혼합될 때 혼합 용액의 pH 가 5 이하인 경우, 입자 직경이 500 nm 이하인 미세 복합 입자가 형성되었다.
이러한 결과는, 음이온성 폴리머 및 펩티드를 함유하는 복합 입자를 제조하는데 있어서, 미세 복합 입자를 제조하는 목적을 위하여, 이러한 폴리머를 pH 5 이하의 수성 용매에 혼합하는 것이 중요함을 나타내고 있다.
산업상의 이용 가능성
본 발명은 화장품에 적용될 수 있다.

Claims (10)

  1. 음이온성 폴리머; 및 양이온화도가 0.2 이상인 양이온성 폴리머를 포함하는 복합 입자로서,
    양이온성 폴리머로서, 알릴계 아민 폴리머, 양이온화 셀룰로오스, 양이온화 전분, 양이온화 구아 검 및 폴리아르기닌으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 양이온성 폴리머를 포함하는, 복합 입자.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 양이온성 폴리머로서, 알릴계 아민 폴리머, 양이온화 셀룰로오스, 양이온화 전분 및 양이온화 구아 검으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 양이온성 폴리머를 포함하는, 복합 입자.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 음이온성 폴리머가, 히알루로난, 히알루로난의 염, 폴리글루타민산 및 폴리글루타민산의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 복합 입자.
  4. 제 1 항에 있어서,
    알릴계 아민 폴리머가, 알릴아민 히드로클로라이드 폴리머, 디알릴디메틸아민 히드로클로라이드 폴리머, 디알릴아민 히드로클로라이드 폴리머 및 메틸디알릴아민 히드로클로라이드 폴리머로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상인, 복합 입자.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 복합 입자를 포함하는 피부 외용 조성물.
  6. 수계 용매 중에서, 음이온성 폴리머, 및 양이온화도가 0.2 이상인 양이온성 폴리머를 혼합하고,
    양이온성 폴리머가, 알릴계 아민 폴리머, 양이온화 셀룰로오스, 양이온화 전분, 양이온화 구아 검 및 폴리아르기닌으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상인 것을 특징으로 하는, 복합 입자의 제조 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    음이온성 폴리머 수용액 (A), 및
    양이온성 폴리머의 수용액 (B)
    를 별도로 제조하고, 이러한 수용액을 서로 혼합하는, 제조 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    수용액 (A) 에서의 음이온성 폴리머의 농도가, 1.7 mM 이하인, 복합 입자의 제조 방법.
  9. 제 7 항에 있어서,
    수용액 (B) 에서의 양이온성 폴리머의 총 농도가, 1.7 mM 이하인 제조 방법.
  10. 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법에 의해 제조된 복합 입자.
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