KR20200092985A - 분말 경비 투여 제제 - Google Patents
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Abstract
유효 성분으로서 평균 입자경 50 ∼ 300 ㎛ 의 입자상 스테로이드 호르몬류를 함유하는 분말 경비 투여 제제를 조제한다. 상기 분말 경비 투여 제제는 수용성 고분자 (특히 하이드록시알킬기를 갖는 셀룰로오스 등의 수용성 다당류) 를 추가로 함유하고 있어도 된다. 상기 입자상 스테로이드 호르몬류는 테스토스테론 및/또는 그 유도체로 형성되어 있어도 된다. 상기 수용성 고분자는 입자상이어도 된다. 상기 수용성 고분자의 비율은, 상기 입자상 스테로이드 호르몬류 1 중량부에 대해 1 ∼ 50 중량부 정도여도 된다. 상기 분말 경비 투여 제제는, 스테로이드 호르몬류의 Cmax 를 15 ng/㎖ 이하로 조정할 수 있는 분말 경비 투여 제제여도 된다. 테스토스테론 등의 스테로이드 호르몬류의 혈중 농도를 특정한 범위로 장기간에 걸쳐 제어할 수 있는 분말 경비 투여 제제를 제공한다.
Description
본 발명은, 가령 (加齡) 남성 성선 기능 저하 증후군 (LOH 증후군) 의 치료에 유효한 테스토스테론 등의 스테로이드 호르몬류를 함유하는 분말 경비 (經鼻) 투여 제제에 관한 것이다.
LOH 증후군은, 인지력이나 수면 장애, 내장 지방의 증가 등의 다양한 증상 및 징후가 보이지만, 혈중 테스토스테론 농도 저하와 관련되는 점에서, 테스토스테론 (17β-하이드록시-3-옥소-4-안드로스텐) 의 보충이 유효할 것으로 생각되고 있다.
종래의 테스토스테론 보충 요법제는, 주로 주사제 및 경피제이다. 이들 제제에 있어서의 문제점으로서, 주사제에서는, 투여 부위의 통증이나 투여에 통원이 필요하고, 해외의 임플란트제도 동일한 결점을 갖고 있다. 또, 경피제에서는, 도포한 부위에 접촉한 가족 등에 대한 오염, 피부의 염증이나 디하이드로테스토스테론 (DHT) 의 상승이 문제가 되고 있다. 어느 방법에서도, 투여 직후에 비생리적 농도로까지 테스토스테론 농도가 상승함으로써 다양한 부작용이 발현되는 경우가 있다.
또, 테스토스테론을 유효 성분으로 하는 점비제 (액제) 에서는, 점막 흡수의 특징이기도 한 속효성 (速效性) 을 발휘시키기 위해, 테스토스테론의 입자경을 작게 하여 생체 내 흡수를 개선하는 방법이 시도되고 있다. 일본 공개특허공보 평11-130659호 (특허문헌 1) 에는, 유효량의 약물로서 테스토스테론, 현탁화제로서 약 0.05 ∼ 5 ％ w/w 의 결정 셀룰로오스·카르멜로오스나트륨 (아비셀 RC) 을 함유하여 이루어지는 수성 현탁 의약품 조성물로서, 약물 입자의 형상이, 입자경 10 ㎚ ∼ 10 ㎛ 의 구형인 물리적 안정성이 개량된 수성 현탁 의약 조성물이 개시되어 있다. 실시예에서는, 0.1 ∼ 3 ㎛ 의 테스토스테론이 사용되고 있다.
그러나, 이와 같은 소입경의 테스토스테론을 함유하는 액제에서는, 생체 내 흡수는 개선되지만, 테스토스테론 보충 요법에 있어서 미국 식품 의약품국 (FDA) 에서 크라이테리어로 되어 있는 최고 혈중 농도 (Cmax) 가 15 ng/㎖ 를 초과하고 있다. 예를 들어, 미국에서 테스토스테론 보충 요법에 사용되고 있는 의약품 「AVEED」에서도 동일한 크라이테리어가 설정되어 있다. 또한, 평균 혈중 농도 (Cavg) 가 성인 남성의 혈중 테스토스테론 농도 (정상 영역) 로 되어 있는 2.01 ∼ 7.5 ng/㎖ (일본 비뇨기 학회 잡지 95 : 751-760, 2004) 를 초과하여, 예기치 않은 부작용의 발현이 우려되고 있었다. 특히, 급격한 혈중 테스토스테론 농도의 상승은, 그 후의 급격한 혈중 테스토스테론 농도의 저하를 일으켜, 다혈증, Prostate Specific Antigen (PSA) 의 상승, 요폐, 여성화 유방 및 수면시 무호흡의 진행 등의 부작용을 일으킨다고도 알려져 있다.
한편, 일본 공표특허공보 2012-526726호 (특허문헌 2) 에는, 치료제를 함유하는 흡입 가능한 건조 분말 약학적 제제로서, 상기 치료제 중 적어도 일부는 유리 염기 형태로 존재하고, 상기 치료제가 약 5 ∼ 250 ㎛ 의 입도 분포를 갖는 입자를 함유하는 약학적 제제가 개시되어 있다. 이 문헌에는, 발명의 과제로서, 약물 동태 프로파일이 임상적 필요 조건에 따라 긴밀히 일치하도록, 흡입 가능한 약학적 제제를 설계하는 것이 가능할 필요성이 있다고 기재되어 있고, 구체적으로는, 편두통 환자의 혈중 농도에 있어서의 조기의 고피크를 초래하는 것에 의한 증상의 신속한 초기 완화나, 시간 경과적으로 높은 혈중 농도를 유지하는 것에 의한 재발 방지가 기재되어 있다. 실시예에서는, 비강 내 (內) 용 건조 분말 제제로서, 편두통 치료약인 수마트립탄 또는 졸미트립탄 건조 분말 제제 (15 ㎛ 의 입도를 갖는 유리 염기 단품, 15 ㎛ 의 입도를 갖는 유리 염기와 38 ∼ 100 ㎛ 의 입도를 갖는 유리 염기의 혼합품) 가 조제되고 있다. 또, 실시예에서는, 그라니세트론 건조 분말 제제를 미각 평가하고 있지만, 그라니세트론의 입도는 기재되어 있지 않다. 또한, 이 문헌에는, 건조 분말 제제는, 무담체여도 되고, 담체 및 원하는 바에 따라 1 개 이상의 부형제와 치료제의 혼합물이어도 된다고 기재되어 있으며, 다수의 담체 및 부형제가 예시되어 있지만, 실시예에서는, 담체 및 부형제에 대해서 기재되어 있지 않다.
또, 일본 공개특허공보 평9-291025호 (특허문헌 3) 에는, 약물과, 하이드록시프로필셀룰로오스 등의 수 (水) 흡수성이고 또한 겔 형성성의 기제와, 결정 셀룰로오스 등의 수흡수성이고 또한 수난용성의 기제를 함유하는 분말상 경비 투여 조성물이 개시되어 있다. 이 문헌은, 약물의 흡수성을 향상시키는 것을 목적으로 하고 있고, 수용성의 약물, 지용성이 높은 약물 이외의 약물이나, 비펩티드·단백질성 약물의 최고 혈중 농도를 향상시키는 것을 목적으로 하고 있다. 상기 약물의 입경에 대해, 90 중량％ 이상의 입자의 입자경이 10 ∼ 350 ㎛ 인 것이 바람직하다고 기재되어 있지만, 실시예의 입자경은 불명확하다. 실시예에서는, 상기 약물로서, 소염 스테로이드인 프로피온산베클로메타손, 제토제인 메토클로프라미드, 황체 형성 펩티드 호르몬인 아세트산류프로라이드, 펩티드 호르몬인 살몬 칼시토닌이 사용되고 있다.
이와 같이, 종래의 기술에서는, 테스토스테론 보충 요법제의 개발은, 특허문헌 1 에 개시되는 바와 같이, 테스토스테론의 입자경을 작게 하는 것을 전제로 다양한 관점에서 검토되고 있는 것이 현상황이고, 테스토스테론의 입자경을 조정함으로써 혈중 테스토스테론 농도를 정상 영역으로 제어하는 시도 (특히, 분말 점비 제제) 는 검토되고 있지 않다.
따라서, 본 발명의 목적은, 테스토스테론 등의 스테로이드 호르몬류의 혈중 농도를 특정한 범위로 장기간에 걸쳐 제어할 수 있는 분말 경비 투여 제제를 제공하는 것에 있다.
본 발명의 다른 목적은, 급격한 혈중 농도의 상승을 억제하면서, 투여 횟수 및 부작용을 억제할 수 있는 분말 경비 투여 제제를 제공하는 것에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은, 테스토스테론의 최고 혈중 농도 (Cmax) 를 성인 남성의 혈중 테스토스테론 농도로 제어할 수 있고, 또한 테스토스테론의 평균 혈중 농도 (Cavg) 를 성인 남성의 혈중 테스토스테론 농도로 조정할 수 있는 분말 경비 투여 제제를 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 상기 과제를 달성하기 위해 예의 검토한 결과, 분말 경비 투여 제제의 유효 성분인 입자상 스테로이드 호르몬류의 평균 입경을 50 ∼ 300 ㎛ 로 조정함으로써, 테스토스테론 등의 스테로이드 호르몬류의 혈중 농도를 특정한 범위로 장기간에 걸쳐 제어할 수 있는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명의 분말 경비 투여 제제는, 유효 성분으로서 평균 입자경 50 ∼ 300 ㎛ 의 입자상 스테로이드 호르몬류를 함유한다. 상기 분말 경비 투여 제제는, 수용성 고분자 (특히 하이드록시알킬기를 갖는 셀룰로오스 등의 수용성 다당류) 를 추가로 함유하고 있어도 된다. 상기 수용성 고분자는, 결정 셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 함유하지 않아도 된다. 상기 수용성 고분자는 입자상이어도 된다. 상기 스테로이드 호르몬류는, 남성 호르몬 (특히 테스토스테론 및/또는 그 유도체) 으로 형성되어 있어도 된다. 상기 수용성 고분자의 비율은, 상기 입자상 스테로이드 호르몬류 1 중량부에 대해 1 ∼ 50 중량부 정도여도 된다. 상기 분말 경비 투여 제제는, 스테로이드 호르몬류의 최고 혈중 농도 (Cmax) 를 15 ng/㎖ 이하로 조정할 수 있는 분말 경비 투여 제제여도 된다. 상기 분말 경비 투여 제제는, 스테로이드 호르몬류의 평균 혈중 농도 (Cavg) 를 2 ∼ 7.5 ng/㎖ 로 조정할 수 있는 분말 경비 투여 제제여도 된다.
본 발명에서는, 분말 경비 투여 제제의 유효 성분인 입자상 스테로이드 호르몬류의 평균 입경이 50 ∼ 300 ㎛ 로 조정되어 있기 때문에, 테스토스테론 등의 스테로이드 호르몬류의 혈중 농도를 특정한 범위로 장기간에 걸쳐 제어할 수 있다. 그 때문에, 급격한 혈중 농도의 상승을 억제하면서, 투여 횟수 및 부작용을 억제할 수 있고, 예를 들어, 1 일 2 회 투여로 부작용도 저감시킬 수 있다. 특히, 스테로이드 호르몬류로서의 테스토스테론과 특정한 수용성 고분자를 조합함으로써, 테스토스테론의 최고 혈중 농도 (Cmax) 를 15 ng/㎖ 이하로 조정할 수 있고, 스테로이드 호르몬류의 평균 혈중 농도 (Cavg) 를 2 ∼ 7.5 ng/㎖ 로 조정할 수 있다.
도 1 은, 참고예 1 및 2 에서 얻어진 분말 경비 투여 제제의 혈중 테스토스테론 농도의 시간 경과적 변화를 나타내는 그래프이다.
도 2 는, 실시예 1 ∼ 2 및 참고예 3 에서 얻어진 분말 경비 투여 제제의 혈중 테스토스테론 농도의 시간 경과적 변화를 나타내는 그래프이다.
도 3 은, 실시예 3 ∼ 5 및 참고예 4 에서 얻어진 분말 경비 투여 제제의 혈중 테스토스테론 농도의 시간 경과적 변화를 나타내는 그래프이다.
도 4 는, 실시예 6 ∼ 8 에서 얻어진 분말 경비 투여 제제의 혈중 테스토스테론 농도의 시간 경과적 변화를 나타내는 그래프이다.
도 5 는, 실시예 9 ∼ 12 에서 얻어진 분말 경비 투여 제제의 혈중 테스토스테론 농도의 시간 경과적 변화를 나타내는 그래프이다.
도 6 은, 실시예 13 ∼ 15 에서 얻어진 분말 경비 투여 제제의 혈중 테스토스테론 농도의 시간 경과적 변화를 나타내는 그래프이다.
도 7 은, 실시예 16 ∼ 21 에서 얻어진 분말 경비 투여 제제의 혈중 테스토스테론 농도의 시간 경과적 변화를 나타내는 그래프이다.
도 8 은, 실시예 22 ∼ 27 에서 얻어진 분말 경비 투여 제제의 혈중 테스토스테론 농도의 시간 경과적 변화를 나타내는 그래프이다.
도 2 는, 실시예 1 ∼ 2 및 참고예 3 에서 얻어진 분말 경비 투여 제제의 혈중 테스토스테론 농도의 시간 경과적 변화를 나타내는 그래프이다.
도 3 은, 실시예 3 ∼ 5 및 참고예 4 에서 얻어진 분말 경비 투여 제제의 혈중 테스토스테론 농도의 시간 경과적 변화를 나타내는 그래프이다.
도 4 는, 실시예 6 ∼ 8 에서 얻어진 분말 경비 투여 제제의 혈중 테스토스테론 농도의 시간 경과적 변화를 나타내는 그래프이다.
도 5 는, 실시예 9 ∼ 12 에서 얻어진 분말 경비 투여 제제의 혈중 테스토스테론 농도의 시간 경과적 변화를 나타내는 그래프이다.
도 6 은, 실시예 13 ∼ 15 에서 얻어진 분말 경비 투여 제제의 혈중 테스토스테론 농도의 시간 경과적 변화를 나타내는 그래프이다.
도 7 은, 실시예 16 ∼ 21 에서 얻어진 분말 경비 투여 제제의 혈중 테스토스테론 농도의 시간 경과적 변화를 나타내는 그래프이다.
도 8 은, 실시예 22 ∼ 27 에서 얻어진 분말 경비 투여 제제의 혈중 테스토스테론 농도의 시간 경과적 변화를 나타내는 그래프이다.
[유효 성분]
본 발명의 분말 경비 투여 제제는, 유효 성분 (약리 또는 생리 활성 성분) 으로서, 평균 입자경 50 ∼ 300 ㎛ 의 입자상 스테로이드 호르몬류를 함유한다. 스테로이드 호르몬류는, 남성 호르몬 (안드로겐) 과, 여성 호르몬 (에스트로겐) 과, 부신 피질 호르몬으로 크게 나눌 수 있다. 남성 호르몬으로는, 예를 들어, 테스토스테론, 테스토스테론 유도체 [예를 들어, 메틸테스토스테론 등의 C1-4 알킬테스토스테론 ; 테스토스테론 아세트산에스테르, 테스토스테론 프로피온산에스테르, 테스토스테론 이소카프론산에스테르, 테스토스테론 에난트산에스테르, 테스토스테론 데칸산에스테르, 테스토스테론 운데칸산에스테르 등의 테스토스테론 C1-18 알칸산에스테르 ; 테스토스테론 부틸헥산산에스테르 (Testosterone buciclate) 등의 테스토스테론 시클로알칸산에스테르 ; 디하이드로테스토스테론 (DHT) ; 디하이드로에피안드로스테론 (DHEA) 등], 드로스타놀론 등을 들 수 있다. 여성 호르몬으로는, 예를 들어, 에스트라디올, 에스트리올, 에스트론, 포스페스트롤 등의 에스트로겐(난포 호르몬), 프로게스테론, 노르에티스테론, 프레그난디올 등의 게스타겐 (황체 호르몬) 등을 들 수 있다. 부신 피질 호르몬으로는, 예를 들어, 인산덱사메타손, 아세트산플루드로코티손, 숙신산메틸프레드니솔론나트륨, 인산하이드로코티손 등을 들 수 있다. 이들 스테로이드 호르몬류는, 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
이것들 중, 스테로이드 호르몬 (특히 남성 호르몬) 이 바람직하고, 테스토스테론 또는 그 유도체 (특히, 테스토스테론) 가 특히 바람직하다.
입자상 스테로이드 호르몬류의 형상은, 입자상 (또는 분말상) 이면, 특별히 한정되지 않고, 등방형상 (구상 또는 대략 구상, 입방체상 등) 이어도 되고, 이방형상 (타원체상, 다각체상, 직방체상, 섬유상, 부정형상 등) 이어도 된다.
본 발명에서는, 입자상 스테로이드 호르몬류는, 특정한 평균 입자경을 갖고 있고, 입자경이 소정의 범위로 조정되어 있기 때문에, 혈중 농도를 특정한 범위로 장기간 컨트롤할 수 있다. 스테로이드 호르몬류의 체적 평균 입자경 (D50) 은 50 ∼ 300 ㎛ 이면 되고, 바람직하게는 70 ∼ 250 ㎛, 더욱 바람직하게는 100 ∼ 230 ㎛ (예를 들어 150 ∼ 200 ㎛) 정도여도 되고, 급격한 혈중 농도의 상승을 억제하면서, 투여 횟수 및 부작용을 억제할 수 있는 점에서, 예를 들어 50 ∼ 200 ㎛, 바람직하게는 80 ∼ 150 ㎛, 더욱 바람직하게는 90 ∼ 130 ㎛ (특히 100 ∼ 120 ㎛) 정도여도 된다. 평균 입자경이 지나치게 크면, 분말 경비 투여 제제에 있어서의 스테로이드 호르몬류의 최고 혈중 농도 (Cmax) 가 낮아지고, 지나치게 작으면, 분말 경비 투여 제제에 있어서의 스테로이드 호르몬류의 평균 혈중 농도 (Cavg) 가 낮아진다. 또한, 본 명세서 및 특허 청구의 범위에 있어서, 입자상 스테로이드 호르몬류의 형상이 이방형상인 경우에는, 각 입자의 입자경은, 장경과 단경과의 평균값을 의미한다.
스테로이드 호르몬류는 입자경 분포 (입도 분포) 의 폭이 작은 쪽이 바람직하고, 누적 도수 90 ％ 의 입자경 (D90) 은 100 ∼ 300 ㎛, 바람직하게는 120 ∼ 280 ㎛, 더욱 바람직하게는 150 ∼ 250 ㎛ (특히 200 ∼ 240 ㎛) 정도이다.
입자경 분포의 폭이 작은 스테로이드 호르몬류를 조제하는 방법 (입자경을 컨트롤하는 방법) 은, 관용의 분체 처리 장치를 이용해도 되고, 예를 들어, 시판되는 표면 개질 처리 장치 (호소카와 미크론 (주) 제조「노빌타 NOB-MINI」) 등을 사용하여 균일한 입자를 조제해도 된다.
본 명세서 및 특허 청구의 범위에 있어서, 입자상 스테로이드 호르몬류의 체적 평균 입자경 및 입자경 분포는, 레이저 회절식 입도 측정 장치를 사용하여 측정할 수 있고, 상세하게는, 후술하는 실시예에 기재된 방법으로 측정할 수 있다.
유효 성분은, 상기 입자상 스테로이드 호르몬류에 추가하여, 다른 유효 성분을 함유하고 있어도 된다. 다른 유효 성분으로는, 약리 작용을 갖는 유효 성분이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 췌장성 순환계 호르몬류, 프로스타글란딘류, 스테로이드류, 부신 피질 호르몬류, 갑상선 호르몬류, 성장 호르몬류 등의 다른 호르몬류 등을 들 수 있다.
유효 성분 중의 입자상 스테로이드 호르몬류의 비율은, 예를 들어 50 중량％ 이상이어도 되고, 바람직하게는 80 중량％ 이상, 더욱 바람직하게는 90 중량％ 이상이어도 되고, 100 중량％ (유효 성분이 입자상 스테로이드 호르몬류뿐) 여도 된다.
[수용성 고분자]
본 발명의 분말 경비 투여 제제는, 상기 유효 성분에 더하여, 수용성 고분자를 추가로 함유한다. 본 발명에서는, 상기 입자경을 갖는 유효 성분과 수용성 고분자를 조합함으로써, 스테로이드 호르몬류의 혈중 농도를 더욱 효과적으로 조정할 수 있다.
수용성 고분자에는, 수용성 합성 고분자, 수용성 다당류 등이 포함된다. 수용성 합성 고분자와 수용성 다당류는, 각각 단독으로 사용해도 되고, 조합하여 사용해도 된다.
수용성 합성 고분자로는, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 콜리돈 (비닐피롤리돈-아세트산비닐 공중합체) 등의 코폴리비돈, 폴리비닐알코올 (PVA), 카르복시비닐 폴리머, 폴리아크릴산계 폴리머, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다. 이들 수용성 합성 고분자는, 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
수용성 다당류는, 약리학적 또는 생리학적으로 허용 가능한 다당류이면 된다. 다당류로는, 예를 들어, 알파화 전분, 부분 알파화 전분, 카르복시메틸스타치나트륨 등의 가용성 전분 ; 메틸셀룰로오스 (MC), 카르복시메틸셀룰로오스 (카르멜로오스 또는 CMC), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (CMC-Na), 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 하이드록시에틸셀룰로오스 (HEC), 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 등의 셀룰로오스에테르류 ; 셀룰로오스프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등의 셀룰로오스에스테르류 ; 키틴, 키토산, 풀루란 등의 호모 다당류 ; 아라비아 고무, 잔탄검, 로커스트빈검, 트래거캔스검, 알긴산나트륨 등의 헤테로 다당류 등을 들 수 있다. 이들 수용성 다당류는, 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
이들 수용성 고분자 중, 물에 의해 겔화되고, 비강의 점막에 부착되기 쉬운 수용성 고분자가 바람직하고, 예를 들어, 상기 예시의 수용성 합성 고분자, 수용성 다당류가 바람직하다. 구체적으로는, 수용성 다당류 (MC, CMC, CMC-Na, HEC, HPC, HPMC 등) 가 바람직하고, 하이드록시알킬기 (특히, 하이드록시프로필기) 를 갖는 셀룰로오스 (HEC, HPC 등의 하이드록시 C2-4 알킬셀룰로오스, HPMC 등의 하이드록시 C2-4 알킬 C1-4 알킬셀룰로오스 등) 가 특히 바람직하다. 그 중에서도, 하이드록시알킬셀룰로오스 (특히 하이드록시프로필셀룰로오스 등의 하이드록시 C2-3 알킬셀룰로오스) 와 상기 입자경을 갖는 입자상 스테로이드 호르몬류 (특히 테스토스테론) 를 조합하면, 평균 혈중 농도 (Cavg) 를 유효하게 조정할 수 있기 때문에, 최고 혈중 농도 (Cmax) 의 과도한 상승의 억제와, 평균 혈중 농도 (Cavg) 의 조정을 양립할 수 있다.
수용성 다당류 중의 하이드록시알킬기를 갖는 셀룰로오스 (예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 하이드록시프로필기를 갖는 셀룰로오스) 의 비율은, 예를 들어 50 중량％ 이상이어도 되고, 바람직하게는 80 중량％ 이상, 더욱 바람직하게는 90 중량％ 이상이어도 되고, 100 중량％ (유효 성분이 스테로이드 호르몬류뿐) 여도 된다. 본 발명에서는, 다당류는, 결정 셀룰로오스를 함유하고 있지 않아도 된다.
수용성 고분자 (특히, 하이드록시프로필셀룰로오스 등의 수용성 다당류) 의 점도는, 예를 들어, 20 ℃ 의 2 중량％ 수용액에 있어서, 예를 들어 2 ∼ 10000 mPa·s, 바람직하게는 10 ∼ 8000 mPa·s (예를 들어 100 ∼ 7000 mPa·s), 더욱 바람직하게는 120 ∼ 5000 mPa·s (특히 150 ∼ 4000 mPa·s) 정도여도 된다. 상기 점도는 용도에 따라 선택해도 되고, 예를 들어 50 ∼ 1000 mPa·s (특히 100 ∼ 500 mPa·s) 정도여도 되고, 취급성이 중요한 경우 등에는, 예를 들어 500 ∼ 5000 mPa·s (특히 1000 ∼ 4000 mPa·s) 정도여도 된다. 점도가 지나치게 작으면, 취급성이 저하될 우려가 있다. 본 명세서 및 특허 청구의 범위에 있어서, 점도는, 모세관 점도계법 또는 회전 점도계법으로 측정할 수 있다.
수용성 고분자 (특히, 하이드록시프로필셀룰로오스 등의 수용성 다당류) 의 수평균 분자량 (Mn) 은, GPC (겔 퍼미에이션 크로마토그래피) 를 사용하여 폴리스티렌 환산으로, 예를 들어 100,000 ∼ 5,000,000, 바람직하게는 300,000 ∼ 2,000,000, 더욱 바람직하게는 500,000 ∼ 1,500,000 정도여도 된다. 상기 분자량은 용도에 따라 선택해도 되고, 예를 들어 500,000 ∼ 1,000,000 (특히 600,000 ∼ 800,000) 정도여도 되고, 취급성이 중요한 경우 등에는, 예를 들어 700,000 ∼ 1,500,000 (특히 800,000 ∼ 1,000,000) 정도여도 된다.
수용성 고분자의 형상은, 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 상기 입자 스테로이드 호르몬류와는 독립된 형상인 입자상이어도 되고, 상기 스테로이드 호르몬류와 복합화한 형상 (예를 들어, 상기 스테로이드 호르몬류의 표면을 피복한 형상 또는 표면에 부착된 형상 등) 이어도 되고, 입자상과 복합화한 형상의 조합이어도 된다. 이것들 중, 입자상이 바람직하다.
입자상 수용성 고분자의 형상은, 특별히 한정되지 않고, 등방형상 (구상 또는 대략 구상, 입방체상 등) 이어도 되고, 이방형상 (타원체상, 다각체상, 직방체상, 섬유상, 부정형상 등) 이어도 된다. 이것들 중, 등방형상에 가까운 형상이 바람직하고, 단경에 대한 장경의 비율은, 예를 들어 100 배 이하여도 되고, 바람직하게는 10 배 이하, 더욱 바람직하게는 5 배 이하 (특히 3 배 이하) 여도 된다.
입자상 수용성 고분자 (특히, 하이드록시프로필셀룰로오스 등의 수용성 다당류) 의 체적 평균 입자경 (D50) 은, 예를 들어 10 ∼ 500 ㎛, 바람직하게는 30 ∼ 300 ㎛, 더욱 바람직하게는 40 ∼ 200 ㎛ (특히 50 ∼ 150 ㎛) 정도여도 된다. 또, 입자상 수용성 고분자의 평균 입경은, 입자상 스테로이드 호르몬류의 평균 입자경에 대해, 예를 들어 0.1 ∼ 10 배, 바람직하게는 0.2 ∼ 5 배 (예를 들어 0.3 ∼ 1 배), 더욱 바람직하게는 0.4 ∼ 0.8 배 (특히 0.5 ∼ 0.7 배) 정도여도 된다. 입자상 수용성 고분자의 평균 입자경이 지나치게 크면, 입자상 호르몬류와의 균일한 혼합이 곤란해질 우려가 있고, 지나치게 작아도, 입자상 호르몬류와의 균일한 혼합이 곤란해질 우려가 있다. 입자상 수용성 고분자의 체적 평균 입자경의 측정 방법은, 입자상 스테로이드 호르몬류의 평균 입자경과 동일한 방법으로 측정할 수 있다.
수용성 고분자의 비율은, 입자상 스테로이드 호르몬류 1 중량부에 대해, 예를 들어 1 ∼ 50 중량부, 바람직하게는 3 ∼ 30 중량부, 더욱 바람직하게는 4 ∼ 20 중량부 (특히 4 ∼ 15 중량부) 정도이다. 수용성 고분자의 비율이 지나치게 적으면, 평균 혈중 농도 (Cavg) 를 유효하게 조정할 수 없을 우려가 있다.
[다른 성분]
본 발명의 분말 경비 투여 제제는, 상기 유효 성분 및 수용성 고분자에 더하여, 부형제를 추가로 함유하고 있어도 된다. 부형제로는, 예를 들어, 젖당, 백당, 포도당, 자당, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 등의 당류 또는 당 알코올류 ; 미결정 셀룰로오스 등을 들 수 있다. 이들 부형제는, 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 부형제의 비율은, 입자상 스테로이드 호르몬류 100 중량부에 대해, 예를 들어 0.1 ∼ 100 중량부, 바람직하게는 1 ∼ 50 중량부, 더욱 바람직하게는 3 ∼ 30 중량부 정도이다.
본 발명의 분말 경비 투여 제제는, 필요에 따라, 다른 성분을 추가로 함유하고 있어도 된다. 다른 성분으로는, 약리학적 또는 생리학적으로 허용 가능한 성분이면 되고, 예를 들어, 결합제 (예를 들어, 옥수수 전분, 덱스트린 등의 전분 류 ; 결정 셀룰로오스 (미결정 셀룰로오스도 포함한다), 에틸셀룰로오스 (EC) 등의 셀룰로오스류 ; 폴리락트산 등의 합성 고분자 등), 붕괴제 (예를 들어, 탄산칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈 등), 활택제, 붕괴 보조제, 항산화제 또는 산화 방지제, 안정제, 방부제 또는 보존제, 살균제 또는 항균제, 대전 방지제, 교미제 또는 마스킹제, 착색제, 교취제 또는 향료, 청량화제, 소포제 등을 들 수 있다. 이들 다른 성분은, 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 다른 성분의 비율은, 입자상 스테로이드 호르몬류 100 중량부에 대해, 예를 들어 0.1 ∼ 100 중량부, 바람직하게는 1 ∼ 50 중량부, 더욱 바람직하게는 3 ∼ 30 중량부 정도이다.
[분말 경비 투여 제제의 특성]
본 발명의 분말 경비 투여 제제는, 상기 입자상 스테로이드 호르몬류를 함유하는 분말 (입자) 의 형태이면 되고, 수용성 고분자와 조합하는 경우, 수용성 고분자가 입자상 스테로이드 호르몬류와 복합화한 복합 입자여도 되고, 입자상 스테로이드 호르몬류와 입자상 수용성 고분자의 혼합물이어도 되며, 상기 복합 입자와 입자상 스테로이드 호르몬류와 입자상 수용성 고분자의 혼합물이어도 된다.
복합 입자의 제조 방법은, 관용의 조립 (造粒) 방법을 이용할 수 있고, 건식 조립법 (예를 들어, 건식 파쇄 조립법, 압축 성형 조립법 등), 습식 조립법 (예를 들어, 압출 조립법, 전동 조립법, 유동층 조립법, 혼합·교반 조립법, 분무 건조 조립법, 진동 조립법 등) 중 어느 것이어도 된다. 이것들 중, 습식 조립법 등이 범용된다. 조립물은, 필요에 따라, 분쇄, 정립 (整粒) 해도 된다. 복합 입자의 체적 평균 입자경 (D50) 은, 예를 들어 100 ∼ 500 ㎛, 바람직하게는 120 ∼ 300 ㎛, 더욱 바람직하게는 150 ∼ 250 ㎛ 정도여도 된다. 복합 입자의 체적 평균 입자경의 측정 방법은, 입자상 스테로이드 호르몬류의 평균 입자경과 동일한 방법으로 측정할 수 있다.
입자상 스테로이드 호르몬류 및 입자상 수용성 고분자의 제조 방법도, 각각 상기 건식 조립법 및 상기 습식 조립법 중 어느 것이어도 된다. 상기 조립법 중, 간편성 등의 점에서, 건식 파쇄 조립법이 범용된다. 분쇄에는, 아토마이저 (샘플 밀, 해머 밀 등), 핀 밀, 제트 밀, 볼 밀 등, 통상적으로, 의약품의 분쇄에 사용되는 분쇄기를 사용할 수 있다.
혼합물의 혼합 방법으로는, 관용의 방법, 예를 들어, V 형 혼합기나 컨테이너 믹서 등의 용기 회전식의 혼합기나, 리본 믹서나 하이스피드 믹서 등의 용기 고정형 혼합기 등을 사용하여 혼합해도 된다. 본 발명의 분말 경비 투여 제제는, 입자상 스테로이드 호르몬류와 입자상 수용성 고분자의 혼합물인 것이 바람직하다. 이 혼합물에 있어서, 입자상 스테로이드 호르몬류와 입자상 수용성 고분자는 균일하게 혼합되어 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 분말 경비 투여 제제는, 스테로이드 호르몬류 (특히 테스토스테론) 의 최고 혈중 농도 (Cmax) 의 과도한 상승을 억제할 수 있고, 예를 들어 25 ng/㎖ 이하, 바람직하게는 18 ng/㎖ 이하, 더욱 바람직하게는 15 ng/㎖ 이하 (특히 7.5 ng/㎖ 이하) 여도 된다.
본 발명의 분말 경비 투여 제제는, 스테로이드 호르몬류 (특히 테스토스테론) 의 혈중 농도의 변동 (평균 혈중 농도 (Cavg)) 도 억제할 수 있고, 예를 들어 1 ∼ 10 ng/㎖, 바람직하게는 2 ∼ 7.5 ng/㎖, 더욱 바람직하게는 2.5 ∼ 7 ng/㎖ 의 범위로 유지할 수 있다. 또한, 변동의 억제는, 12 시간에 걸쳐서 유지할 수 있다.
본 발명의 분말 경비 투여 제제는, 혈중 농도의 변동이 작기 때문에, 스테로이드 호르몬류 (특히 테스토스테론) 의 최고 혈중 농도 (Cmax) 에 도달하는 시간 (Tmax) 도 늦고, 예를 들어 0.1 시간 이상 (예를 들어 0.1 ∼ 3 시간), 바람직하게는 0.3 시간 이상, 더욱 바람직하게는 0.5 시간 이상 (특히 0.8 시간 이상) 이어도 된다.
본 발명의 분말 경비 투여 제제는, 혈중 농도의 변동이 작기 때문에, 스테로이드 호르몬류 (특히 테스토스테론) 의 최고 혈중 농도 (Cmax) 의 1/2 의 혈중 농도에 도달하는 시간인 소실 반감기 (t1/2) 도 길고, 예를 들어 2 시간 이상 (예를 들어 2 ∼ 10 시간), 바람직하게는 3 시간 이상, 더욱 바람직하게는 5 시간 이상 (특히 6 시간 이상) 이어도 된다.
본 발명의 분말 경비 투여 제제는, 스테로이드 호르몬류 (특히 테스토스테론) 의 평균 혈중 농도 (Cavg) 도 조제할 수 있고, 예를 들어 FDA 가 나타내는 테스토스테론 보충 요법 임상 시험의 엔드 포인트인 3 ∼ 10 ng/㎖ 로 조정할 수 있다.
본 발명의 분말 경비 투여 제제는, 혈중 평균 체류 시간 (MRT0-∞) 도 길고, 예를 들어 3 시간 이상 (예를 들어 3 ∼ 20 시간 정도) 이어도 되고, 예를 들어 4 시간 이상, 바람직하게는 5 시간 이상, 더욱 바람직하게는 6 시간 이상 (특히 7 시간 이상) 이어도 된다.
본 명세서 및 특허 청구의 범위에 있어서, 최고 혈중 농도 (Cmax), 최고 혈중 농도 도달 시간 (Tmax), 소실 반감기 (t1/2), 평균 혈중 농도 (Cavg) 및 혈중 평균 체류 시간 (MRT0-∞) 은, 후술하는 실시예에 기재된 방법으로 평가할 수 있다.
본 발명의 분말 경비 투여 제제는, 최고 혈중 농도 (Cmax) 의 과도한 상승이 억제되고, 부작용도 작기 때문에, 안전성도 우수하다. 그 때문에, 인간 및 비인간 동물, 통상적으로, 포유 동물 (예를 들어, 인간, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이 등) 에 대해 안전하게 투여할 수 있다.
본 발명의 분말 경비 투여 제제는, 분말상이면 되고, 산제, 세립제, 과립제, 스프레이제, 에어졸제 등이어도 된다. 투여 방법도, 분무 등의 비강에 투여하는 방법이면 되어, 특별히 한정되지 않고, 제제의 종류에 따라 선택할 수 있다.
투여 횟수는, 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 1 일 1 회여도 되고, 필요에 따라 1 일 복수 회 (예를 들어, 1 일 2 ∼ 3 회) 여도 되는데, 최고 혈중 농도 (Cmax) 의 과도한 상승이 억제되고, 12 시간에 걸쳐서 혈중 테스토스테론 농도가 안정적이기 때문에, 1 일 2 회의 투여 횟수여도 된다.
투여량은, 투여 대상의 종, 연령, 체중, 및 상태 (일반적 상태, 병상, 합병증의 유무 등), 투여 시간, 제형, 투여 방법 등에 따라 선택할 수 있다. 예를 들어, 인간에 대한 투여량 (1 일 용량) 은, 예를 들어 0.01 ∼ 50 ㎎/일, 바람직하게는 0.05 ∼ 30 ㎎/일 (예를 들어, 0.1 ∼ 20 ㎎/일), 더욱 바람직하게는 0.5 ∼ 15 ㎎/일 (특히 1 ∼ 10 ㎎/일) 정도이다.
실시예
이하에, 실시예에 기초하여 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다. 또한, 사용한 원료의 상세 및 평균 입자경의 측정 방법은 이하와 같다.
[원료]
테스토스테론 A : 도쿄 화성 공업 (주) 제조 테스토스테론, 체적 평균 입자경 (D50) 123 ㎛
테스토스테론 B : SIGMA-ALDRICH 사 제조 테스토스테론, 체적 평균 입자경 (D50) 184 ㎛
테스토스테론 C : 바이엘사 제조 테스토스테론, 체적 평균 입자경 (D50) 273 ㎛
하이드록시프로필셀룰로오스 H : 닛폰 소다 (주) 제조「HPC-H」, 체적 평균 입자경 (D50) 80 ∼ 110 ㎛, 점도 (2 중량％ 수용액, 20 ℃) 1000 ∼ 4000 mPa·s, 분자량 (GPC 법) 91 만
하이드록시프로필셀룰로오스 M : 닛폰 소다 (주) 제조「HPC-M」, 점도 (2 중량％ 수용액, 20 ℃) 150 ∼ 400 mPa·s, 분자량 (GPC 법) 70 만
하이드록시프로필셀룰로오스 L : 닛폰 소다 (주) 제조「HPC-L」, 점도 (2 중량％ 수용액, 20 ℃) 6 ∼ 10 mPa·s, 분자량 (GPC 법) 14 만
결정 셀룰로오스 : 아사히 카세이 케미컬즈 (주) 제조「세오라스 PH-F20JP」
알파화 전분 : 아사히 카세이 케미컬즈 (주) 제조「MX-1」, 점도 (2 중량％ 수용액, 25 ℃) 70 mPa·s
카르복시비닐 폴리머 : 루브리졸사 제조「974P」, 점도 (2 중량％, pH 7.5) 29.4 만 ∼ 39.4 만 mPa·s, 분자량 50 만 ∼ 500 만
알긴산 Na : (주) 키미카 제조「I-8」, 점도 (1 중량％ 수용액, 20 ℃) 800 ∼ 900 mPa·s, 분자량 100 만 ∼ 400 만
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 : 신에츠 화학 공업 (주) 제조「90SH-15000SR), 점도 (2 중량％ 수용액, 20 ℃) 1.5 만 mPa·s, 분자량 1 만 ∼ 20 만
폴리비닐피롤리돈 : BASF 사 제조「K-90」, 점도 (10 w/v％, 20 ℃) 300 ∼ 700 mPa·s, 분자량 36 만
잔탄검 : 산쇼 (주) 제조「CG-F」, 점도 (1 중량％ 수용액, 1 중량％ KCl 첨가) 1200 ∼ 1600 mPa·s, 분자량 200 만 ∼ 5000 만
폴리에틸렌글리콜 : 산요 화성 공업 (주) 제조「6000」, 점도 (500 g/리터 수용액, 25 ℃) 200 ∼ 400 mPa·s, 분자량 7300 ∼ 9300
폴리비닐알코올 : 닛폰 합성 화학 공업 (주) 「EG-18」, 점도 (4 중량％ 수용액) 18.3 mPa·s, 분자량 3 만 ∼ 11 만
키토산 : (주) 키미카 제조「F」, 점도 (0.5 중량％ 수용액, 20 ℃) 5 ∼ 20 mPa·s, 분자량 1 만 ∼ 100 만
카르멜로오스나트륨 : 다이이치 공업 제약 (주) 제조「PR-S」, 점도 (2 중량％ 수용액, 25 ℃) 20 ∼ 40 mPa·s, 분자량 6000 ∼ 3 만
로커스트빈검 : (주) 키미카 제조「RL-200Z」, 점도 (85 ℃ 에서 용해 수용액) 3000 ∼ 4000 mPa·s, 분자량 30 만
코폴리비돈 : BASF 사 제조「VA64」, 점도 (5 중량％ 수용액, 25 ℃) 5 mPa·s, 분자량 5 만
젖당 : 젖당 수화물, DFE Pharma 사 제조
[입자경의 측정 방법]
레이저 회절식 입도 측정 장치 (말번사 제조「마스터사이저 3000」을 사용하여, 건식의 분산 방법 (유닛) 으로 측정하였다.
참고예 1 및 2
(1) 제제 처방
참고예 1 및 2 의 제제 처방을 이하의 표 1 에 나타낸다.
(2) 제제화 방법
테스토스테론 A 를 막자사발로 분쇄 후, 하이드록시프로필셀룰로오스 H 또는 결정 셀룰로오스를 첨가하여 혼합한 혼합물을 통상 (筒狀) 의 디바이스에 충전시켜, 투여 제제로 하였다.
또한, 통상의 디바이스는, 스파이널 니들 (테루모 (주) 제조「테루모 스파이널 니들 (등록 상표)」) 이 들어 있던 프로텍터 (플라스틱제) 의 선단을 줄로 매 끈하게 한 디바이스로, 모든 실시예에 있어서, 이 용기를 산소 가스 스프레이 캔 (이화학 실험용 가스) 에 접속하여 제제를 분무하였다.
(3) 약물 동태의 평가
고령의 자성 개 (3 마리) 의 편측 비강 내에 제제를 충전한 통상의 디바이스를 약 1 ㎝ 삽입하고, 단회 경비 투여하였다 (테스토스테론의 투여량 5 ㎎). 경비 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 및 24 시간에, 23G 주사 바늘 및 헤파린 처리한 주사통을 사용하여 채혈하였다. 1 시점의 채혈량은 약 1 ㎖ 로 하였다. 채혈한 혈액은 원심 분리 (15000 rpm, 2 분간, 4 ℃) 후, 혈장을 채취하고, 측정시까지 냉동고 (-20 ℃ 이하) 에서 동결 보존하였다. 이하의 분석 조건으로 혈중 테스토스테론 농도를 측정하였다.
(HPLC 조건)
HPLC : Prominence 시리즈 ((주) 시마즈 제작소 제조)
칼럼 : Scherzo SM-C18 (2.0 ㎜ i.d. × 50 ㎜, 3 ㎛, 임택트 (주) 제조)
이동상 A : 0.1 vol％ 아세트산 수용액
이동상 B : 아세토니트릴
칼럼 온도 : 40 ℃
오토 샘플러 내 온도 : 실온
유량 : 0.3 ㎖/min
주입량 : 10 ㎕
그레이디언트 조건 : 이하의 표 2 에 나타낸다.
(MS 조건)
MS/MS : 3200QTRAP ((주) 에이비·사이엑스 제조)
이온화법 : ESI 법 (Electrospray Ionization)
이온 극성 : Positive
측정 이온 : 이하의 표 3 에 나타낸다.
얻어진 혈중 테스토스테론 농도를 약물 동태 해석 소프트 (Phoenix WinNonlin Version 6.4 : 서타라 합동 회사 제조) 로 해석하고, 최고 혈중 농도 (Cmax), 혈중 농도의 정량값이 정량 하한값 이상이 된 최종 측정 시점까지의 농도·시간 곡선 하면적 (AUC0-t), 무한대까지 외삽한 혈중 농도·시간 곡선 하면적 (AUC0-∞), 최고 혈중 농도 도달 시간 (Tmax), 소실 반감기 (t1/2), 혈중 평균 체류 시간 (MRT0-∞) 을 산출하였다.
얻어진 투여 제제의 약물 동태를 평가한 결과를 이하의 표 4 에 나타내고, 혈중 테스토스테론 농도의 시간 경과적 변화를 도 1 에 나타낸다.
표 4 및 도 1 의 결과로부터 분명한 바와 같이, 당류로서, 하이드록시프로필셀룰로오스를 사용함으로써, 결정 셀룰로오스를 사용한 제제와 비교하여, 최고 혈중 농도 (Cmax) 가 낮고, 소실 반감기 (t1/2) 및 혈중 평균 체류 시간 (MRT0-∞) 이 연장되어 있기 때문에, 혈중 테스토스테론 농도를 오래 유지할 수 있었다.
실시예 1 ∼ 2 및 참고예 3
(1) 제제 처방
실시예 1 ∼ 2 및 참고예 3 의 제제 처방을 이하의 표 5 에 나타낸다.
(2) 제제화 방법
테스토스테론 B 의 분급품 또는 그 분쇄품 (테스토스테론 B 를 체에 의해 분급 후, 체적 평균 입자경을 측정한 분급품 : 체적 평균 입자경 184 ㎛ 의 실시예 1, 90.4 ㎛ 의 실시예 2 및 막자 사발 중에서 분쇄 후, 체적 평균 입자경을 측정한 분쇄품 : 체적 평균 입자경 16.2 ㎛ 의 참고예 3) 에, 하이드록시프로필셀룰로오스 H 를 첨가하여 혼합한 혼합물을 통상의 디바이스에 충전시켜, 투여 제제로 하였다.
(3) 약물 동태의 평가
고령의 자성 개 (3 마리) 의 편측 비강 내에 제제를 충전한 통상의 디바이스를 약 1 ㎝ 삽입하고, 단회 경비 투여하였다 (테스토스테론의 투여량 2 ㎎). 경비 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 및 24 시간에, 23G 주사 바늘 및 주사통을 사용하여 채혈하였다. 1 시점의 채혈량은 약 1 ㎖ 로 하였다. 채혈한 혈액은 즉시 헤파린나트륨이 들어있는 진공 채혈관에 옮기고, 가볍게 교반하였다. 원심 분리 (3000 rpm, 10 분간, 4 ℃) 후, 혈장을 채취하고, 분석시까지 냉동 보존하였다. 이하의 분석 조건으로 혈중 테스토스테론 농도를 측정하였다.
(HPLC 조건)
HPLC : Nexera X2 ((주) 시마즈 제작소 제조)
칼럼 : Kinetex 2.6 ㎛ EVO C18 (4.6 ㎜ i.d. × 150 ㎜, 2.6 ㎛, Phenomenex 사 제조)
이동상 A : 0.05 vol％ 아세트산 수용액
이동상 B : 메탄올
칼럼 온도 : 45 ℃
시료실 온도 : 10 ℃
주입량 : 10 ㎕
그레이디언트 조건 : 이하의 표 6 에 나타낸다.
(MS 조건)
MS/MS : Qtrap 6500 ((주) 에이비·사이엑스 제조)
이온화법 : ESI 법
이온 극성 : Positive
측정 이온 : 이하의 표 7 에 나타낸다.
얻어진 혈중 테스토스테론 농도를 약물 동태 해석 소프트 (Phoenix WinNonlin Version 6.4 : 서타라 합동 회사 제조) 로 해석하고, 최고 혈중 농도 (Cmax), 투여 후 12 시간까지의 혈중 농도·시간 곡선 하면적 (AUC0-12hr), 혈중 농도의 정량값이 정량 하한값 이상이 된 최종 측정 시점까지의 농도·시간 곡선 하면적 (AUC0-t), 무한대까지 외삽한 혈중 농도·시간 곡선 하면적 (AUC0-∞), 최고 혈중 농도 도달 시간 (Tmax), 소실 반감기 (t1/2), 혈중 평균 체류 시간 (MRT0-∞) 을 산출하였다.
얻어진 투여 제제의 약물 동태를 평가한 결과를 이하의 표 8 에 나타내고, 혈중 테스토스테론 농도의 시간 경과적 변화를 도 2 에 나타낸다.
표 8 및 도 2 의 결과로부터 분명한 바와 같이, 50 ㎛ 미만의 테스토스테론을 사용한 참고예 3 은, 최고 혈중 농도 (Cmax) 가 FDA 의 크라이테리어인 15 ng/㎖ 를 초과하는 데에 반해, 입경이 큰 테스토스테론을 사용한 실시예 1 ∼ 2 는, 최고 혈중 농도 (Cmax) 가 FDA 의 크라이테리어인 15 ng/㎖ 이하로 유지되고 있었다. 또, 실시예 1 ∼ 2 는, 참고예 3 과 비교하여, 최고 혈중 농도 (Cmax) 가 낮고, 혈중 농도 반감기 (t1/2) 및 혈중 평균 체류 시간 (MRT0-∞) 이 대폭 연장되어 있기 때문에, 1 일 2 회 투여가 가능하여, 복약 컴플라이언스의 개선으로 이어진다.
또, 평균 혈중 농도 (Cavg) 에 대해, 1 일 2 회 투여 (12 시간마다의 투여) 를 상정한 후에, AUC(0-12hr)/12 로 산출한 결과, 이하의 표 9 에 나타내는 바와 같이, 실시예 1 ∼ 2 는 정상 범위인 2.01 ∼ 7.5 ng/㎖ 에 들어가 있었다.
실시예 3 ∼ 5 및 참고예 4
(1) 제제 처방
실시예 3 ∼ 5 및 참고예 4 의 제제 처방을 이하의 표 10 에 나타낸다.
(2) 제제화 방법
테스토스테론 C 의 분급품 또는 그 분쇄품 (테스토스테론 C 를 체에 의해 분급 후, 체적 평균 입자경을 측정한 분급품 : 체적 평균 입자경 273 ㎛ 의 실시예 3, 131 ㎛ 의 실시예 4, 70.4 ㎛ 의 실시예 5 및 막자 사발 중에서 분쇄 후, 체적 평균 입자경을 측정한 분쇄품 : 체적 평균 입자경 16.2 ㎛ 의 참고예 4) 에, 젖당을 첨가하여 혼합한 혼합물을 통상의 디바이스에 충전시켜, 투여 제제로 하였다.
(3) 약물 동태의 평가
고령의 웅성 개 (8 마리) 의 편측 비강 내에 제제를 충전한 통상의 디바이스를 약 1 ㎝ 삽입하고, 단회 경비 투여하였다 (테스토스테론의 투여량 2 ㎎). 경비 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10 및 24 시간에, 23G 주사 바늘 및 주사통을 사용하여 채혈하였다. 1 시점의 채혈량은 약 1 ㎖ 로 하였다. 채혈한 혈액은 즉시 헤파린나트륨이 들어있는 진공 채혈관에 옮기고, 가볍게 교반하였다. 원심 분리 (3000 rpm, 10 분간, 4 ℃) 후, 혈장을 채취하고, 분석시까지 냉동 보존하였다. 이하의 분석 조건으로 혈중 테스토스테론 농도를 측정하였다.
(HPLC 조건)
HPLC : 2795 (Waters 사 제조)
칼럼 : Chromolith Performance RP-18e (3.0 ㎜ i.d. × 100 ㎜, Merck 사 제조)
이동상 A : 0.005 ㏖/ℓ 아세트산암모늄 용액
이동상 B : 메탄올
칼럼 온도 : 45 ℃
시료실 온도 : 10 ℃
주입량 : 10 ㎕
그레이디언트 조건 : 이하의 표 11 에 나타낸다.
(MS 조건)
MS/MS : Quattro ultima (Waters 사 제조)
이온화법 : ESI 법
이온 극성 : Positive
측정 이온 : 이하의 표 12 에 나타낸다.
얻어진 혈중 테스토스테론 농도를 약물 동태 해석 소프트 (Phoenix WinNonlin Version 7.0 : 서타라 합동 회사 제조) 로 해석하고, 최고 혈중 농도 (Cmax), 투여 후 10 시간까지의 혈중 농도·시간 곡선 하면적 (AUC0-10hr), 무한대까지 외삽한 혈중 농도·시간 곡선 하면적 (AUC0-∞), 최고 혈중 농도 도달 시간 (Tmax), 소실 반감기 (t1/2), 혈중 평균 체류 시간 (MRT0-10hr 및 MRT0-∞) 을 산출하였다. 또, 평균 혈중 농도 (Cavg) 에 대해, 1 일 2 회 투여 (10 시간마다의 투여) 를 상정한 후에, AUC(0-10hr)/10 으로 산출하였다.
얻어진 투여 제제의 약물 동태를 평가한 결과를 이하의 표 13 에 나타내고, 혈중 테스토스테론 농도의 시간 경과적 변화를 도 3 에 나타낸다. 또한, 측정값은, 측정 마릿수의 평균값 및 변동 폭을 나타낸다 (이하 동일).
표 13 및 도 3 의 결과로부터 분명한 바와 같이, 50 ㎛ 미만의 테스토스테론을 사용한 참고예 4 는, 최고 혈중 농도 (Cmax) 가 FDA 의 크라이테리어인 15 ng/㎖ 를 초과하는 데에 반해, 입경이 큰 테스토스테론을 사용한 실시예 3 ∼ 5 는, 최고 혈중 농도 (Cmax) 가 FDA 의 크라이테리어인 15 ng/㎖ 이하로 유지되고 있었다.
실시예 6 ∼ 8
(1) 제제 처방
실시예 6 ∼ 8 의 제제 처방을 이하의 표 14 에 나타낸다.
(2) 제제화 방법
테스토스테론 C 분급품 (테스토스테론 C 를 체에 의해 분급 후, 체적 평균 입자경을 측정한 분급품 : 체적 평균 입자경 114 ㎛) 에, 하이드록시프로필셀룰로오스를 첨가하여 혼합한 혼합물을 통상의 디바이스에 충전시켜, 투여 제제로 하였다.
(3) 약물 동태의 평가
고령의 웅성 개 (8 마리) 의 편측 비강 내에 제제를 충전한 통상의 디바이스를 약 1 ㎝ 삽입하고, 단회 경비 투여하였다 (테스토스테론의 투여량 2 ㎎). 경비 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10 및 24 시간에, 23G 주사 바늘 및 주사통을 사용하여 채혈하였다. 1 시점의 채혈량은 약 1 ㎖ 로 하였다. 채혈한 혈액은 즉시 헤파린나트륨이 들어있는 진공 채혈관에 옮기고, 가볍게 교반하였다. 원심 분리 (3000 rpm, 10 분간, 4 ℃) 후, 혈장을 채취하고, 분석시까지 냉동 보존하였다. 이하의 분석 조건으로 혈중 테스토스테론 농도를 측정하였다.
(HPLC 조건)
HPLC : 2795 (Waters 사 제조)
칼럼 : Chromolith Performance RP-18e (3.0 ㎜ i.d. × 100 ㎜, Merck 사 제조)
이동상 A : 0.005 ㏖/ℓ 아세트산암모늄 수용액
이동상 B : 메탄올
칼럼 온도 : 45 ℃
시료실 온도 : 10 ℃
주입량 : 10 ㎕
그레이디언트 조건 : 이하의 표 15 에 나타낸다.
(MS 조건)
MS/MS : Quattro ultima (Waters 사 제조)
이온화법 : ESI 법
이온 극성 : Positive
측정 이온 : 이하의 표 16 에 나타낸다.
얻어진 혈중 테스토스테론 농도를 약물 동태 해석 소프트 (Phoenix WinNonlin Version 7.0 : 서타라 합동 회사 제조) 로 해석하고, 최고 혈중 농도 (Cmax), 투여 후 10 시간까지의 혈중 농도·시간 곡선 하면적 (AUC0-10hr), 무한대까지 외삽한 혈중 농도·시간 곡선 하면적 (AUC0-∞), 최고 혈중 농도 도달 시간 (Tmax), 소실 반감기 (t1/2), 혈중 평균 체류 시간 (MRT0-10hr 및 MRT0-∞) 을 산출하였다. 또, 평균 혈중 농도 (Cavg) 에 대해, 1 일 2 회 투여 (10 시간마다의 투여) 를 상정한 후에, AUC(0-10hr)/10 으로 산출하였다.
얻어진 투여 제제의 약물 동태를 평가한 결과를 이하의 표 17 에 나타내고, 혈중 테스토스테론 농도의 시간 경과적 변화를 도 4 에 나타낸다.
표 17 및 도 4 의 결과로부터 분명한 바와 같이, 체적 평균 입자경 114 ㎛ 의 테스토스테론과 수용성 고분자를 조합한 실시예 6 ∼ 8 은, 모두 최고 혈중 농도 (Cmax) 가 FDA 의 크라이테리어인 15 ng/㎖ 이하로 유지되고, 또한 평균 혈중 농도 (Cavg) 도 2.01 ∼ 7.5 ng/㎖ 에 들어가 있었다.
실시예 9 ∼ 12
(1) 제제 처방
실시예 9 ∼ 12 의 제제 처방을 이하의 표 18 에 나타낸다.
(2) 제제화 방법
테스토스테론 C 분급품 (테스토스테론 C 를 체에 의해 분급 후, 평균 입자경을 측정한 분급품 : 평균 입자경 114 ㎛) 에, 하이드록시프로필셀룰로오스 M 및 젖당을 첨가하여 혼합한 혼합물을 통상의 디바이스에 충전시켜, 투여 제제로 하였다.
(3) 약물 동태의 평가
고령의 웅성 개 (7 마리) 의 편측 비강 내에 제제를 충전한 통상의 디바이스를 약 1 ㎝ 삽입하고, 단회 경비 투여하였다 (테스토스테론의 투여량 2 ㎎). 경비 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10 및 24 시간에, 23G 주사 바늘 및 헤파린 처리한 주사통을 사용하여 채혈하였다. 1 시점의 채혈량은 약 1 ㎖ 로 하였다. 채혈한 혈액은 즉시 헤파린나트륨이 들어있는 진공 채혈관에 옮기고, 가볍게 교반하였다. 원심 분리 (3000 rpm, 10 분간, 4 ℃) 후, 혈장을 채취하고, 분석시까지 냉동 보존하였다. 이하의 분석 조건으로 혈중 테스토스테론 농도를 측정하였다.
(HPLC 조건)
HPLC : 2795 (Waters 사 제조)
칼럼 : Chromolith Performance RP-18e (3.0 ㎜ i.d. × 100 ㎜, Merck 사 제조)
이동상 A : 0.005 ㏖/ℓ 아세트산암모늄 용액
이동상 B : 메탄올
칼럼 온도 : 45 ℃
시료실 온도 : 10 ℃
주입량 : 10 ㎕
그레이디언트 조건 : 이하의 표 19 에 나타낸다.
(MS 조건)
MS/MS : Quattro ultima (Waters 사 제조)
이온화법 : ESI 법
이온 극성 : Positive
측정 이온 : 이하의 표 20 에 나타낸다.
얻어진 혈중 테스토스테론 농도를 약물 동태 해석 소프트 (Phoenix WinNonlin Version 7.0 : 서타라 합동 회사 제조) 로 해석하고, 최고 혈중 농도 (Cmax), 투여 후 10 시간까지의 혈중 농도·시간 곡선 하면적 (AUC0-10hr), 무한대까지 외삽한 혈중 농도·시간 곡선 하면적 (AUC0-∞), 최고 혈중 농도 도달 시간 (Tmax), 소실 반감기 (t1/2), 혈중 평균 체류 시간 (MRT0-10hr 및 MRT0-∞) 을 산출하였다. 또, 평균 혈중 농도 (Cavg) 에 대해, 1 일 2 회 투여 (10 시간마다의 투여) 를 상정한 후에, AUC(0-10hr)/10 으로 산출하였다.
얻어진 투여 제제의 약물 동태를 평가한 결과를 이하의 표 21 에 나타내고, 혈중 테스토스테론 농도의 시간 경과적 변화를 도 5 에 나타낸다.
표 21 및 도 5 의 결과로부터 분명한 바와 같이, 어느 배합량에서도 최고 혈중 농도 (Cmax) 가 FDA 의 크라이테리어인 15 ng/㎖ 이하로 유지되고, 또한 평균 혈중 농도 (Cavg) 도 2.01 ∼ 7.5 ng/㎖ 에 들어가 있었다.
실시예 13 ∼ 15
(1) 제제 처방
실시예 13 ∼ 15 의 제제 처방을 이하의 표 22 에 나타낸다.
(2) 제제화 방법
테스토스테론 C 분급품 (테스토스테론 C 를 체에 의해 분급 후, 평균 입자경을 측정한 분급품 : 평균 입자경 114 ㎛) 에, 표 22 에 나타내는 비율로, 하이드록시프로필셀룰로오스, 젖당을 첨가하여 혼합한 혼합물을 통상의 디바이스에 충전시켜, 투여 제제로 하였다.
(3) 약물 동태의 평가
고령의 웅성 개 (7 마리) 의 편측 비강 내에 제제를 충전한 통상의 디바이스를 약 1 ㎝ 삽입하고, 단회 경비 투여하였다 (테스토스테론의 투여량 2 ㎎). 경비 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10 및 24 시간에, 23G 주사 바늘 및 주사통을 사용하여 채혈하였다. 1 시점의 채혈량은 약 1 ㎖ 로 하였다. 채혈한 혈액은 즉시 헤파린나트륨이 들어있는 진공 채혈관에 옮기고, 가볍게 교반하였다. 원심 분리 (3000 rpm, 10 분간, 4 ℃) 후, 혈장을 채취하고, 분석시까지 냉동 보존하였다. 이하의 분석 조건으로 혈중 테스토스테론 농도를 측정하였다.
(HPLC 조건)
HPLC : 2795 (Waters 사 제조)
칼럼 : Chromolith Performance RP-18e (3.0 ㎜ i.d. × 100 ㎜, Merck 사 제조)
이동상 A : 0.005 ㏖/ℓ 아세트산암모늄 용액
이동상 B : 메탄올
칼럼 온도 : 45 ℃
시료실 온도 : 10 ℃
주입량 : 10 ㎕
그레이디언트 조건 : 이하의 표 23 에 나타낸다.
(MS 조건)
MS/MS : Quattro ultima (Waters 사 제조)
이온화법 : ESI 법
이온 극성 : Positive
측정 이온 : 이하의 표 24 에 나타낸다.
얻어진 혈중 테스토스테론 농도를 약물 동태 해석 소프트 (Phoenix WinNonlin Version 7.0 : 서타라 합동 회사 제조) 로 해석하고, 최고 혈중 농도 (Cmax), 투여 후 10 시간까지의 혈중 농도·시간 곡선 하면적 (AUC0-10hr), 무한대까지 외삽한 혈중 농도·시간 곡선 하면적 (AUC0-∞), 최고 혈중 농도 도달 시간 (Tmax), 소실 반감기 (t1/2), 혈중 평균 체류 시간 (MRT0-10hr 및 MRT0-∞) 을 산출하였다. 또, 평균 혈중 농도 (Cavg) 에 대해, 1 일 2 회 투여 (10 시간마다의 투여) 를 상정한 후에, AUC(0-10hr)/10 으로 산출하였다.
얻어진 투여 제제의 약물 동태를 평가한 결과를 이하의 표 25 에 나타내고, 혈중 테스토스테론 농도의 시간 경과적 변화를 도 6 에 나타낸다.
표 25 및 도 6 의 결과로부터 분명한 바와 같이, 모두 최고 혈중 농도 (Cmax) 가 FDA 의 크라이테리어인 15 ng/㎖ 이하로 유지되고, 또한 평균 혈중 농도 (Cavg) 도 2.01 ∼ 7.5 ng/㎖ 에 들어가 있었다.
실시예 16 ∼ 21
(1) 제제 처방
실시예 16 ∼ 21 의 제제 처방을 이하의 표 26 에 나타낸다.
(2) 제제화 방법
테스토스테론 C 분급품 (테스토스테론 C 를 체에 의해 분급 후, 평균 입자경을 측정한 분급품 : 평균 입자경 114 ㎛) 2 ㎎ 에, 표 26 에 나타내는 각종 수용성 고분자 8 ㎎ 을 첨가하여 혼합한 혼합물을 통상의 디바이스에 충전시켜, 투여 제제로 하였다.
(3) 약물 동태의 평가
고령의 웅성 개 (7 마리) 의 편측 비강 내에 제제를 충전한 통상의 디바이스를 약 1 ㎝ 삽입하고, 단회 경비 투여하였다 (테스토스테론의 투여량 2 ㎎). 경비 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10 및 24 시간에, 23G 주사 바늘 및 주사통을 사용하여 채혈하였다. 1 시점의 채혈량은 약 1 ㎖ 로 하였다. 채혈한 혈액은 즉시 헤파린나트륨이 들어있는 진공 채혈관에 옮기고, 가볍게 교반하였다. 원심 분리 (3000 rpm, 10 분간, 4 ℃) 후, 혈장을 채취하고, 분석시까지 냉동 보존하였다. 이하의 분석 조건으로 혈중 테스토스테론 농도를 측정하였다.
(HPLC 조건)
HPLC : 2795 (Waters 사 제조)
칼럼 : Chromolith Performance RP-18e (3.0 ㎜ i.d. × 100 ㎜, Merck 사 제조)
이동상 A : 0.005 ㏖/ℓ 아세트산암모늄 용액
이동상 B : 메탄올
칼럼 온도 : 45 ℃
시료실 온도 : 10 ℃
주입량 : 10 ㎕
그레이디언트 조건 : 이하의 표 27 에 나타낸다.
(MS 조건)
MS/MS : Quattro ultima (Waters 사 제조)
이온화법 : ESI 법
이온 극성 : Positive
측정 이온 : 이하의 표 28 에 나타낸다.
얻어진 혈중 테스토스테론 농도를 약물 동태 해석 소프트 (Phoenix WinNonlin Version 7.0 : 서타라 합동 회사 제조) 로 해석하고, 최고 혈중 농도 (Cmax), 투여 후 10 시간까지의 혈중 농도·시간 곡선 하면적 (AUC0-10hr), 무한대까지 외삽한 혈중 농도·시간 곡선 하면적 (AUC0-∞), 최고 혈중 농도 도달 시간 (Tmax), 소실 반감기 (t1/2), 혈중 평균 체류 시간 (MRT0-10hr 및 MRT0-∞) 을 산출하였다. 또, 평균 혈중 농도 (Cavg) 에 대해, 1 일 2 회 투여 (10 시간마다의 투여) 를 상정한 후에, AUC(0-10hr)/10 으로 산출하였다.
얻어진 투여 제제의 약물 동태를 평가한 결과를 이하의 표 29 에 나타내고, 혈중 테스토스테론 농도의 시간 경과적 변화를 도 7 에 나타낸다.
표 29 및 도 7 의 결과로부터 분명한 바와 같이, 모두 최고 혈중 농도 (Cmax) 가 FDA 의 크라이테리어인 15 ng/㎖ 이하로 유지되고, 또한 평균 혈중 농도 (Cavg) 도 2.01 ∼ 7.5 ng/㎖ 에 들어가 있었다.
실시예 22 ∼ 27
(1) 제제 처방
실시예 22 ∼ 27 의 제제 처방을 이하의 표 30 에 나타낸다.
(2) 제제화 방법
테스토스테론 C 분쇄품 (테스토스테론 C 를 막자 사발 중에서 분쇄 후, 체적 평균 입자경을 측정한 분급품 : 체적 평균 입자경 114 ㎛) 2 ㎎ 에, 표 30 에 나타내는 각종 수용성 고분자 8 ㎎ 을 첨가하여 혼합한 혼합물을 통상의 디바이스에 충전시켜, 투여 제제로 하였다.
(3) 약물 동태의 평가
고령의 웅성 개 (7 마리) 의 편측 비강 내에 제제를 충전한 통상의 디바이스를 약 1 ㎝ 삽입하고, 단회 경비 투여하였다 (테스토스테론의 투여량 2 ㎎). 경비 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10 및 24 시간에, 23G 주사 바늘 및 주사통을 사용하여 채혈하였다. 1 시점의 채혈량은 약 1 ㎖ 로 하였다. 채혈한 혈액은 즉시 헤파린나트륨이 들어있는 진공 채혈관에 옮기고, 가볍게 교반하였다. 원심 분리 (3000 rpm, 10 분간, 4 ℃) 후, 혈장을 채취하고, 분석시까지 냉동 보존하였다. 이하의 분석 조건으로 혈중 테스토스테론 농도를 측정하였다.
(HPLC 조건)
HPLC : 2795 (Waters 사 제조)
칼럼 : Chromolith Performance RP-18e (3.0 ㎜ i.d. × 100 ㎜, Merck 사 제조)
이동상 A : 0.005 ㏖/ℓ 아세트산암모늄 용액
이동상 B : 메탄올
칼럼 온도 : 45 ℃
시료실 온도 : 10 ℃
주입량 : 10 ㎕
그레이디언트 조건 : 이하의 표 31 에 나타낸다.
(MS 조건)
MS/MS : Quattro ultima (Waters 사 제조)
이온화법 : ESI 법
이온 극성 : Positive
측정 이온 : 이하의 표 32 에 나타낸다.
얻어진 혈중 테스토스테론 농도를 약물 동태 해석 소프트 (Phoenix WinNonlin Version 7.0 : 서타라 합동 회사 제조) 로 해석하고, 최고 혈중 농도 (Cmax), 투여 후 10 시간까지의 혈중 농도·시간 곡선 하면적 (AUC0-10hr), 무한대까지 외삽한 혈중 농도·시간 곡선 하면적 (AUC0-∞), 최고 혈중 농도 도달 시간 (Tmax), 소실 반감기 (t1/2), 혈중 평균 체류 시간 (MRT0-10hr 및 MRT0-∞) 을 산출하였다. 또, 평균 혈중 농도 (Cavg) 에 대해, 1 일 2 회 투여 (10 시간마다의 투여) 를 상정한 후에, AUC(0-10hr)/10 으로 산출하였다.
얻어진 투여 제제의 약물 동태를 평가한 결과를 이하의 표 33 에 나타내고, 혈중 테스토스테론 농도의 시간 경과적 변화를 도 8 에 나타낸다.
표 33 및 도 8 의 결과로부터 분명한 바와 같이, 모두 최고 혈중 농도 (Cmax) 가 FDA 의 크라이테리어인 15 ng/㎖ 이하로 유지되고, 실시예 22 ∼ 26 에서는 평균 혈중 농도 (Cavg) 도 2.01 ∼ 7.5 ng/㎖ 에 들어가 있었다. 한편, 실시예 27은, 수용성 고분자의 점도가 낮기 때문인지, 평균 혈중 농도 (Cavg) 는 2.01 ng/㎖ 미만이었다.
산업상 이용가능성
본 발명의 분말 경비 투여 제제는, 스테로이드 호르몬류를 이용한 각종 치료제 (LOH 증후군 치료약, 항암제, 갱년기 장애 치료약, 골다공증 치료약, 만성 신장병 치료약, 불임증 치료약, 월경 이상 치료약, 피임약, 기능성 자궁 출혈 치료약, 자궁 내막증 치료약 등) 로서 이용할 수 있고, 특히, 스테로이드 호르몬류가 테스토스테론인 경우, LOH 증후군 치료약으로서 유효하게 이용할 수 있다.
Claims (11)
- 유효 성분으로서 평균 입자경 50 ∼ 300 ㎛ 의 입자상 스테로이드 호르몬류를 함유하는 분말 경비 투여 제제.
- 제 1 항에 있어서,
수용성 고분자를 추가로 함유하는 분말 경비 투여 제제. - 제 2 항에 있어서,
수용성 고분자가 수용성 다당류를 함유하는 분말 경비 투여 제제. - 제 3 항에 있어서,
수용성 다당류가 하이드록시알킬기를 갖는 셀룰로오스를 함유하는 분말 경비 투여 제제. - 제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
수용성 고분자가 결정 셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 함유하지 않는 분말 경비 투여 제제. - 제 2 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
수용성 고분자가 입자상인 분말 경비 투여 제제. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
입자상 스테로이드 호르몬류가 남성 호르몬으로 형성되어 있는 분말 경비 투여 제제. - 제 7 항에 있어서,
남성 호르몬이, 테스토스테론 및/또는 그 유도체인 분말 경비 투여 제제. - 제 2 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
수용성 고분자의 비율이, 입자상 스테로이드 호르몬류 1 중량부에 대해 1 ∼ 50 중량부인 분말 경비 투여 제제. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
스테로이드 호르몬류의 최고 혈중 농도 (Cmax) 를 15 ng/㎖ 이하로 조정할 수 있는 분말 경비 투여 제제. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
스테로이드 호르몬류의 평균 혈중 농도 (Cavg) 를 2 ∼ 7.5 ng/㎖ 로 조정할 수 있는 분말 경비 투여 제제.
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