TWI797202B - 粉末經鼻投與製劑 - Google Patents

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Abstract

本發明為調製含有平均粒徑為50至300μm之粒狀類固醇激素類作為有效成分之粉末經鼻投與製劑。上述粉末經鼻投與製劑可再含有水溶性高分子(尤其是具有羥烷基之纖維素等水溶性多糖類)。上述粒狀類固醇激素類亦可以睪固酮及/或其衍生物形成。上述水溶性高分子亦可為粒狀。對於上述粒狀類固醇激素類1重量份，上述水溶性高分子之比例可為約1至50重量份。上述粉末經鼻投與製劑為可將類固醇激素類之Cmax調整為15ng/mL以下之粉末經鼻投與製劑。提供可將睪固酮等類固醇激素類之血中濃度長時間調控在特定範圍之粉末經鼻投與製劑。

Description

粉末經鼻投與製劑
本發明係有關含有有效於老年男性性腺機能低下症候群(LOH症候群)的治療之睪固酮等類固醇激素類之粉末經鼻投與製劑。
LOH症候群雖可看到認知力或睡眠障害、內臓脂肪增加等種種症狀及徵兆，惟，由於與血中睪固酮濃度低下有關，認為補充睪固酮(17β-羥基-3-側氧基-4-雄烯)有效。
以往之睪固酮補充療法劑主要為注射劑及經皮劑。作為該等製劑之問題點，於注射劑有投與部位疼痛或必需到醫院投與，即使海外的植入劑亦有相同之缺點。又，於經皮劑有對於接觸塗布部位之家族等之污染、皮膚斑疹或二氫睪固酮(DHT)上昇之問題。於任何一種方法，從剛投與後即刻至非生理性濃度為止，藉由睪固酮濃度之上昇，有表現種種副作用之情況。
又，於將睪固酮作為有效成分之點鼻劑(液劑)，由於有效利用黏膜吸收特徴之速效性，嘗試將睪固酮之粒徑變小，改善於活體內吸收之方法。於日本特開平11-130659號公報(專利文獻1)揭示含有有效量之作為藥物之睪固酮，作為懸濁化劑之約0.05至5%w/w之結晶纖維素羧甲基 纖維素鈉(晶性織維素(Avicel)RC)構成之水性懸濁醫藥品組成物，藥物粒子之形狀為粒徑10nm至10μm球形之物理安定性經改善之水性懸濁醫藥組成物。於實施例，使用0.1至3μm之睪固酮。
惟，含有該等小粒徑之睪固酮之液劑雖可改善活體內吸收，但是超過於睪固酮補充療法中美國食物藥品管理局(FDA)標準之最高血中濃度(Cmax)15ng/mL。例如，於美國，於睪固酮補充療法中使用之醫藥品「AVEED」亦設定同樣之標準。又，平均血中濃度(Cavg)超過成人男性血中睪固酮濃度(正常領域)之2.01至7.5ng/mL(日本泌尿器學會雜誌95：751-760,2004)，有表現未能予期之副作用之憂慮。尤其是引起血中睪固酮濃度急速上昇之後血中睪固酮濃度急速下降、紅血球增多症、攝護腺特異抗原(Prostate Specific Antigen(PSA))上昇、尿滯留、女性化乳房及睡眠呼吸中止等副作用。
另一方面，於日本特表2012-526726號公報(專利文獻2)揭示含有治療劑之可吸入之乾燥粉末藥學製劑，上述治療劑中至少有一部分以遊離鹼形態存在，上述治療劑為含有具有約5至250μm粒度分布之粒子之藥學製劑。於該文獻記載，作為發明之課題，以藥物動力學比臨床必要條件更緊密一致的方式，設計可吸入之藥學製劑之必要性，具體而言，記載有迅速初期緩和偏頭痛病患因血中濃度中早期高峰造成之症狀或藉由維持經時性之高血中濃度防止再發。於實施例，作為鼻腔內用乾燥粉末製劑，調製偏頭痛治療藥之舒馬曲坦或佐米曲普坦乾燥粉末製劑(具有15μm粒度之遊離鹼單品、具有15μm粒度之遊離鹼與具有38至100μm粒度之遊離鹼之混合品)。又，於實施例味覺評估格拉司瓊乾燥粉末製劑，惟，對於格 拉司瓊之粒度則未記載。進一步地，於該文獻記載乾燥粉末製劑可為無載體，亦可為載體與對應所期望之1種以上之賦形劑與治療劑之混合物，雖例示多數之載體及賦形劑，惟，於實施例，對於載體及賦形劑則未記載。
再者，日本特開平9-291025號公報(專利文獻3)揭示含有藥物、羥丙基纖維素等水吸收性且為凝膠形成性之基劑及結晶纖維素等水吸收性且為水難溶性之基劑之粉末狀經鼻投與組成物。該文獻作為以提昇藥物吸收性為目的，以提昇水溶性藥物、脂溶性高之藥物以外之藥物或非肽/蛋白質性藥物最高血中濃度為目的。對於上述藥物之粒徑雖記載較好90重量%以上之粒子之粒徑為10至350μm，實施例的粒徑則不明。於實施例，作為上述藥物，使用消炎類固醇之二丙酸貝克美松、制吐劑之美托拉麥、黃體形成肽類激素之亮丙瑞林、肽類激素之鮭魚抑鈣素。
如所述，於以往之技術，睪固酮補充療法劑的開發，如專利文獻1所見方式，現狀為以將睪固酮之粒徑變小為前提，從種種觀點進行研究，對於藉由調整睪固酮之粒徑，嘗試將血中睪固酮濃度調控在正常領域(尤其是粉末點鼻製劑)則未進行研究。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特開平11-130659號公報(申請專利範圍第1項及第6項、實施例3)
[專利文獻2]日本特表2012-526726號公報(申請專利範圍第1項、段落[0002][0003]、[0131]至[0134]、[0156][0178]、實施例)
[專利文獻3]日本特開平9-291025號公報(申請專利範圍第1項、段落[0019][0022][0048]、實施例)
因此，本發明之目的為提供可將睪固酮等類固醇激素類之血中濃度長時間調控在特定範圍之粉末經鼻投與製劑。
本發明之其他目的為提供可邊抑制血中濃度急速上昇邊抑制投與次數及副作用之粉末經鼻投與製劑。
本發明之其他目的為提供可將睪固酮之最高血中濃度(Cmax)調控於成人男性之血中睪固酮濃度且可將睪固酮之平均血中濃度(Cavg)調整為成人男性之血中睪固酮濃度之粉末經鼻投與製劑。
本發明人為了達成上述之課題進行深入研究之結果發現藉由將粉末經鼻投與製劑之有效成分之粒狀類固醇激素類之平均粒徑調整為50至300μm，可將睪固酮等類固醇激素類之血中濃度長時間調控在特定範圍內，因而完成本發明。
亦即，本發明之粉末經鼻投與製劑，含有作為有效成分之平均粒徑為50至300μm之粒狀類固醇激素類。上述粉末經鼻投與製劑可再含有水溶性高分子(尤其是具有羥烷基之纖維素等水溶性多糖類)。上述水溶性高分子可不含有結晶纖維素及羧甲基纖維素鈉。上述水溶性高分子亦可為粒狀。上述類固醇激素類亦可以男性激素(尤其是睪固酮及/或其衍生物)形成。對於上述粒狀類固醇激素類1重量份，上述水溶性高分子之比例 可為約1至50重量份。上述粉末經鼻投與製劑可為可將類固醇激素類之最高血中濃度(Cmax)調整為15ng/mL以下之粉末經鼻投與製劑。上述粉末經鼻投與製劑可為可將類固醇激素類之平均血中濃度(Cavg)調整為2至7.5ng/mL之粉末經鼻投與製劑。
於本發明，由於可將粉末經鼻投與製劑有效成分之粒狀類固醇激素類之平均粒徑調整為50至300μm，可將睪固酮等類固醇激素類之血中濃度長時間調控在特定之範圍內。因此，可邊抑制血中濃度急速上昇邊抑制投與次數及副作用，例如1日投與2次亦可減低副作用。尤其是藉由將作為類固醇激素類之睪固酮與特定之水溶性高分子組合，可將睪固酮之最高血中濃度(Cmax)調整為15ng/mL以下，可將類固醇激素類之平均血中濃度(Cavg)調整為2至7.5ng/mL。
第1圖為表示於參考例1及2獲得之粉末經鼻投與製劑之血中睪固酮濃度之經時變化之曲線圖。
第2圖為表示於實施例1至2及參考例3獲得之粉末經鼻投與製劑之血中睪固酮濃度之經時變化之曲線圖。
第3圖為表示於實施例3至5及參考例4獲得之粉末經鼻投與製劑之血中睪固酮濃度之經時變化之曲線圖。
第4圖為表示於實施例6至8獲得之粉末經鼻投與製劑之血中睪固酮濃度之經時變化之曲線圖。
第5圖為表示於實施例9至12獲得之粉末經鼻投與製劑之血中睪固酮濃度之經時變化之曲線圖。
第6圖為表示於實施例13至15獲得之粉末經鼻投與製劑之血中睪固酮濃度之經時變化之曲線圖。
第7圖為表示於實施例16至21獲得之粉末經鼻投與製劑之血中睪固酮濃度之經時變化之曲線圖。
第8圖為表示於實施例22至27獲得之粉末經鼻投與製劑之血中睪固酮濃度之經時變化之曲線圖。
[有效成分]
本發明之粉末經鼻投與製劑，含有作為有效成分(藥理或生理活性成分)之平均粒徑50至300μm之粒狀類固醇激素類。類固醇激素類可區分為男性激素(雄性激素)、女性激素(雌激素)及副腎皮質激素。作為男性激素，例如可列舉睪固酮、睪固酮衍生物[例如甲基睪固酮等C1-4烷基睪固酮；睪固酮乙酸酯、睪固酮丙酸酯、睪固酮異己酸酯、睪固酮庚酸酯、睪固酮癸酸酯、睪固酮十一碳酸酯等睪固酮C1-18烷酸酯；睪固酮丁基己酸酯(Testosterone buciclate)等睪固酮環烷酸酯；二氫睪固酮(DHT)；脫氫表雄酮(DHEA)等]、屈他雄酮等。作為女性激素，例如可列舉雌二醇、雌三醇、雌酮、磷雌酚等雌激素(卵胞激素)，黃體酮、炔諾酮、孕烷二醇等助孕素(黃體激素)等。作為副腎皮質激素，例如可列舉磷酸地塞米松、乙酸氟氫可的松、琥珀酸甲基潑尼松龍鈉、磷酸氫化可的松等。該等類固醇激素類可單獨使用，亦可將二種以上組合使用。
該等中較好為類固醇激素(尤其是男性激素)，更好為睪固酮或其衍生物(尤其是睪固酮)。
粒狀類固醇激素類之形狀只要是粒狀(或是粉末狀)即可，並無特別限制，亦可為等方形狀(球狀或略球狀、立方體狀等)，亦可為異方形狀(橢圓體狀、多角體狀、長方體狀、纖維狀、不定形狀等)。
於本發明，粒狀類固醇激素類具有特定之平均粒徑，由於將粒徑調整於規定之範圍，可將血中濃度長時間調控在特定之範圍。類固醇激素類之體積平均粒徑(D50)只要為50至300μm即可，較好為約70至250μm，更好為約100至230μm(例如150至200μm)，從邊抑制血中濃度急速上昇邊可抑制投與次數及副作用之點而言，可為例如50至200μm，較好可為約80至150μm，更好可為約90至130μm(尤其是100至120μm)。平均粒徑若太大，則粉末經鼻投與製劑中之類固醇激素類之最高血中濃度(Cmax)變低，若太小，則粉末經鼻投與製劑中之類固醇激素類之平均血中濃度(Cavg)變低。又，於本說明書及申請專利範圍，粒狀類固醇激素類之形狀為異方形狀時，各粒子之粒徑係指長徑與短徑之平均值。
類固醇激素類粒徑分布(粒度分布)之幅度小者較好，累積次數90%之粒徑(D90)為約100至300μm，較好為約120至280μm，更好為約150至250μm(尤其是約200至240μm)。
調製粒徑分布之幅度小之類固醇激素類之方法(調控粒徑之方法)可利用慣用之粉體處理裝置，例如使用市售之表面改質處理裝置(Hosokawa Micron(股)公司製造「諾必塔(Nobilta)NOB-MINI」)等調製均一之粒子。
於本說明書及申請專利之範圍，粒狀類固醇激素類之體積平均粒徑及粒徑分布可使用雷射繞射式粒度測定裝置測定，詳言之，可以後述之實施例中記載之方法測定之。
有效成分除了上述粒狀類固醇激素類之外，亦可含有其他之有效成分。作為其他之有效成分，只要是具有藥理作用之有效成分即可，並無特別限制，例如可列舉胰臓性循環系激素類、前列腺素類、類固醇類、副腎皮質激素類、甲狀腺激素類、成長激素類等其他之激素類等。
有效成分中的粒狀類固醇激素類之比例，例如可為50重量%以上，較好可為80重量%以上，更好可為90重量%以上，亦可為100重量%(有效成分只有粒狀類固醇激素類)。
[水溶性高分子]
本發明之粉末經鼻投與製劑除了上述有效成分之外，再含有水溶性高分子。於本發明，藉由將具有上述粒徑之有效成分與水溶性高分子組合，可更有效的調整類固醇激素類之血中濃度。
水溶性高分子包含水溶性合成高分子、水溶性多糖類等。水溶性合成高分子與水溶性多糖類各個可單獨使用，亦可組合使用。
作為水溶性合成高分子，例如可列舉聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、科利當(Kollidon)(乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物)等共聚維酮、聚乙烯醇(PVA)、羧乙烯基共聚物、聚丙烯酸系聚合物、聚乙二醇等。該等水溶性合成高分子可單獨使用，亦可將二種以上組合使用。
水溶性多糖類只要是藥理學上或生理學上容許之多糖類即可。作為多糖類，例如可列舉α化澱粉、部分α化澱粉、羧甲基澱粉鈉等 可溶性澱粉；甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素(羧甲基纖維素或CMC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羧甲基纖維素鈣、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)等纖維素醚類；纖維素苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯等纖維素酯類；幾丁質、幾丁聚醣、普魯蘭多糖(pullulan)等同元多糖類；阿拉伯膠樹、黃原膠、刺槐豆膠、黃蓍膠、海藻酸鈉等雜多糖類等。該等水溶性多糖類可單獨使用，亦可將二種以上組合使用。
該等水溶性高分子之中，較好為藉由水凝膠化，容易附著於鼻腔黏膜之水溶性高分子，例如較好為上述例示之水溶性合成高分子、水溶性多糖類。具體而言，較好為水溶性多糖類(MC、CMC、CMC-Na、HEC、HPC、HPMC等)，特好為具有羥烷基(尤其是羥丙基)之纖維素(HEC、HPC等羥基C2-4烷基纖維素，HPMC等羥基C2-4烷基C1-4烷基纖維素等)。其中，若將羥烷基纖維素(尤其是羥丙基纖維素等羥基C2-3烷基纖維素)與具有上述粒徑之粒狀類固醇激素類(尤其是睪固酮)組合，由於可有效的調整平均血中濃度(Cavg)，因此兼具可抑制最高血中濃度(Cmax)過度上昇及調整平均血中濃度(Cavg)。
水溶性多糖類中具有羥烷基之纖維素(例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等具有羥丙基之纖維素)之比例，例如可為50重量%以上，較好為80重量%以上，更好為90重量%以上，亦可為100重量%(有效成分只有類固醇激素類)。於本發明，多糖類可不含有結晶纖維素。
水溶性高分子(尤其是羥丙基纖維素等水溶性多糖類)之黏度，例如於20℃之2重量%水溶液中，例如可為約2至10000mPa．s，較 好為約10至8000mPa．s(例如100至7000mPa．s)，更好為約120至5000mPa．s(尤其是150至4000mPa．s)。上述黏度可對應用途加以選擇，例如可為約50至1000mPa．s(尤其是100至500mPa．s)，於操作性為重要之情況等，例如可為約500至5000mPa．s(尤其是1000至4000mPa．s)。黏度若太小，則有操作性降低之慮。於本說明書及申請專利之範圍，黏度可以毛細管黏度計法或旋轉黏度計法測定之。
水溶性高分子(尤其是羥丙基纖維素等水溶性多糖類)之數平均分子量(Mn)使用GPC(凝膠滲透層析(Gel Permeation Chromatography)，以聚苯乙烯換算例如可為約100,000至5,000,000，較好為約300,000至2,000,000，更好為約500,000至1,500,000。上述分子量可對應用途加以選擇，例如可為約500,000至1,000,000(尤其是600,000至800,000)，於操作性為重要之情況等，例如可為約700,000至1,500,000(尤其是800,000至1,000,000)。
水溶性高分子之形狀並無特別限制，例如上述粒子類固醇激素類可為獨立形狀之粒狀，亦可為與上述類固醇激素類複合化之形狀(例如將上述類固醇激素類表面包覆之形狀或附著於表面之形狀等)，亦可為粒狀與複合化之形狀之組合。該等中，較好為粒狀。
粒狀水溶性高分子之形狀並無特別限制，可為等方形狀(球狀或略球狀、立方體狀等)，亦可為異方形狀(橢圓體狀、多角體狀、長方體狀、纖維狀、不定形狀等)。該等中，較好為接近等方形狀之形狀，長徑對於短徑之比率可為例如100倍以下，較好10倍以下，更好5倍以下(尤其是3倍以下)。
粒狀水溶性高分子(尤其是羥丙基纖維素等水溶性多糖類)之體積平均粒徑(D50)，例如為約10至500μm，較好為約30至300μm，更好為約40至200μm(尤其是50至150μm)。又，對於粒狀類固醇激素類之平均粒徑，粒狀水溶性高分子之平均粒徑，例如為約0.1至10倍，較好為約0.2至5倍(例如0.3至1倍)，更好為約0.4至0.8倍(尤其是0.5至0.7倍)。粒狀水溶性高分子之平均粒徑若太大，則有與粒狀激素類均一混合變困難之慮，若太小，則亦有與粒狀激素類均一混合變困難之慮。粒狀水溶性高分子之體積平均粒徑之測定方法可以與粒狀類固醇激素類之平均粒徑相同之方法測定之。
對於粒狀類固醇激素類1重量份，水溶性高分子之比例例如為約1至50重量份，較好為約3至30重量份，更好為約4至20重量份(尤其是4至15重量份)。水溶性高分子之比例若太少，則有不能有效調整平均血中濃度(Cavg)之慮。
[其他之成分]
本發明之粉末經鼻投與製劑，除了上述有效成分及水溶性高分子之外，亦可再含有賦形劑。作為賦形劑，例如可列舉乳糖、白糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇等糖類或糖醇類；微結晶纖維素等。該等賦形劑可單獨使用，亦可將二種以上組合使用。對於粒狀類固醇激素類100重量份，賦形劑之比例例如為約0.1至100重量份，較好為約1至50重量份，更好為約3至30重量份。
本發明之粉末經鼻投與製劑必要時亦可再含有其他之成分。其他成分只要是藥理學上或生理學上容許之成分即可，例如可列舉結 合劑(例如玉米澱粉、糊精等澱粉類；結晶纖維素(亦包含微結晶纖維素)、乙基纖維素(EC)等纖維素類；聚乳酸等合成高分子等)、崩解劑(例如碳酸鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯啶酮等)、潤滑劑、崩解輔助劑、抗氧化劑或氧化防止劑、安定劑、防腐劑或保存劑、殺菌劑或抗菌劑、靜電防止劑、矯味劑或掩蔽劑、著色劑、矯臭劑或香料、清涼化劑、消泡劑等。該等其他成分可單獨使用，亦可將二種以上組合使用。對於粒狀類固醇激素類100重量份，其他成分之比例例如為約0.1至100重量份，較好為約1至50重量份，更好為約3至30重量份。
[粉末經鼻投與製劑之特性]
本發明之粉末經鼻投與製劑只要為含有上述粒狀類固醇激素類之粉末(粒子)形態即可，於與水溶性高分子組合時，水溶性高分子可為與粒狀類固醇激素類複合化之複合粒子，亦可為粒狀類固醇激素類及粒狀水溶性高分子之混合物，亦可為上述複合粒子、粒狀類固醇激素類及粒狀水溶性高分子之混合物。
複合粒子之製造方法，可利用慣用之造粒方法，可為乾式造粒法(例如乾式破碎造粒法、壓縮成形造粒法等)、濕式造粒法(例如擠出造粒法、轉動造粒法、流動層造粒法、混合/攪拌造粒法、噴霧乾燥造粒法、振動造粒法等)中之任何一種方法。其中，廣用濕式造粒法等。造粒物必要時亦可進行粉碎、整粒。複合粒子之體積平均粒徑(D50)例如為約100至500μm，較好為約120至300μm，更好為約150至250μm。複合粒子體積平均粒徑之測定方法可以與粒狀類固醇激素類平均粒徑相同之方法測定之。
粒狀類固醇激素類及粒狀水溶性高分子之製造方法亦相同，各個可為上述乾式造粒法及上述濕式造粒法中之任何一種方法。上述造粒法中從簡便性等點而言，廣用乾式破碎造粒法。粉碎可使用噴霧器(樣品粉碎機、槌磨機等)、柱式粉碎機(pin mill)、噴射磨機、球磨機等通常粉碎醫藥品時使用之粉碎機。
作為混合物之混合方法，可使用慣用之方法，例如使用V型混合機或容器混合機等容器旋轉式混合機、螺條混合機或高速混合機等容器固定型混合機等混合之。本發明之粉末經鼻投與製劑較好為粒狀類固醇激素類與粒狀水溶性高分子之混合物。於該混合物，較好為粒狀類固醇激素類與粒狀水溶性高分子為均一混合。
本發明之粉末經鼻投與製劑，可抑制類固醇激素類(尤其是睪固酮)之最高血中濃度(Cmax)過度上昇，例如可為25ng/mL以下，較好為18ng/mL以下，更好為15ng/mL以下(尤其是7.5ng/mL以下)。
本發明之粉末經鼻投與製劑，亦可抑制類固醇激素類(尤其是睪固酮)血中濃度之變動(平均血中濃度(Cavg))，例如可維持於1至10ng/mL，較好於2至7.5ng/mL，更好於2.5至7ng/mL之範圍。又，變動之抑制亦可持續維持12小時。
本發明之粉末經鼻投與製劑，由於血中濃度之變動小，到達類固醇激素類(尤其是睪固酮)最高血中濃度(Cmax)之時間(Tmax)亦延遲，例如可為0.1小時以上(例如0.1至3小時)，較好為0.3小時以上，更好為0.5小時以上(尤其是0.8小時以上)。
本發明之粉末經鼻投與製劑，由於血中濃度之變動小，到達類固醇激素類(尤其是睪固酮)最高血中濃度(Cmax)之1/2血中濃度之時間之半衰期(t1/2)亦長，例如可為2小時以上(例如2至10小時)，更好為3小時以上，最好為5小時以上(尤其是6小時以上)。
本發明之粉末經鼻投與製劑，亦可調製類固醇激素類(尤其是睪固酮)之平均血中濃度(Cavg)，例如可調整為FDA表示之睪固酮補充療法臨床試驗終點之3至10ng/mL。
本發明之粉末經鼻投與製劑之血中平均滯留時間(MRT0-∞)亦長，例如可為3小時以上(例如約3至20小時)，可為例如4小時以上，更好為5小時以上，更好為6小時以上(尤其是7小時以上)。
於本說明書及申請專利之範圍中，最高血中濃度(Cmax)、最高血中濃度到達時間(Tmax)、半衰期(t1/2)平均血中濃度(Cavg)及血中平均滯留時間(MRT0-∞)可以後述之實施例中記載之方法評估之。
本發明之粉末經鼻投與製劑，由於可抑制最高血中濃度(Cmax)過度上昇，副作用亦小，安全性亦優越。因此對於人類及非人類動物，通常對於哺乳動物(例如人類、兔子、狗、貓、牛、馬、豬、猴子等)可安全投與。
本發明之粉末經鼻投與製劑只要是粉末狀即可，亦可為散劑、細粒劑、顆粒劑、噴霧劑、氣霧劑等。投與方法亦只要是噴霧等鼻腔內投與之方法即可，並無特別限制，可對應製劑之種類選擇之。
投與次數並無限制，例如可為1日1次，必要時雖可1日複數次(例如1日2至3次)，惟，由於可抑制最高血中濃度(Cmax)過度上昇，血中睪固酮濃度可安定持續12小時，可為1日2次之投與次數。
投與量可對應投與對象之種類、年齡、體重及狀態(一般的狀態、病狀、有無合併症等)、投與時間、劑型、投與方法等選擇之。例如對於人類之投與量(1日用量)，例如為約0.01至50mg/日，較好約0.05至30mg/日(例如0.1至20mg/日)，更好約0.5至15mg/日(尤其是1至10mg/日)。
[實施例]
以下，雖以實施例為基礎對本發明加以詳細說明，惟，本發明不只限於該等實施例。又，詳細之使用原料及平均粒徑之測定方法如以下所述。
[原料]
睪固酮A：東京化成工業(股)公司製造睪固酮，體積平均粒徑(D50)為123μm
睪固酮B：SIGMA-ALDRICH公司製造睪固酮，體積平均粒徑(D50)為184μm
睪固酮C：拜耳公司製造睪固酮，體積平均粒徑(D50)為273μm
羥丙基纖維素H：日本曹達(股)公司製造「HPC-H」、體積平均粒徑(D50)為80至110μm，黏度(2重量%水溶液、20℃)為1000至4000mPa．s，分子量(GPC法)為91萬
羥丙基纖維素M：日本曹達(股)公司製造「HPC-M」，黏度(2重量%水溶液、20℃)為150至400mPa．s，分子量(GPC法)為70萬
羥丙基纖維素L：日本曹達(股)公司製造「HPC-L」，黏度(2重量%水溶液、20℃)為6至10mPa．s，分子量(GPC法)為14萬
結晶纖維素：旭化成化學(股)公司製造「協歐魯斯(CEOLUS)PH-F20JP」
α化澱粉：旭化成化學(股)公司製造「MX-1」，黏度(2重量%水溶液、25℃)為70mPa．s
羧乙烯基共聚物：路必佐(Lubrizol)公司製造「974P」，黏度(2重量%、pH7.5)為29.4萬至39.4萬mPa．s、分子量為50萬至500萬
海藻酸鈉：奇美卡(Chimica)(股)公司製造「I-8」，黏度(1重量%水溶液、20℃)為800至900mPa．s，分子量為100萬至400萬
羥丙基甲基纖維素：信越化學工業(股)公司製造「90SH-15000SR)，黏度(2重量%水溶液、20℃)1.5萬mPa．s，分子量為1萬至20萬
聚乙烯吡咯啶酮：BASF公司製造「K-90」，黏度(10w/v%水溶液、20℃)為300至700mPa．s，分子量為36萬
黃原膠：三晶(股)公司製造「CG-F」，黏度(1重量%水溶液、1重量%KCl添加)為1200至1600mPa．s，分子量為200萬至5000萬
聚乙二醇：三洋化成工業(股)公司製造「6000」，黏度(500g/L水溶液、25℃)為200至400mPa．s，分子量為7300至9300
聚乙烯醇：日本合成化學工業(股)公司製造「EG-18」，黏度(4重量%水溶液)為18.3mPa．s，分子量為3萬至11萬
幾丁聚醣：奇美卡(股)公司製造「F」，黏度(0.5重量%水溶液、20℃)為5至20mPa．s，分子量為1萬至100萬
羧甲基纖維素鈉：第一工業製藥(股)公司製造「PR-S」，黏度(2重量%水溶液、25℃)為20至40mPa．s，分子量為6000至3萬
刺槐豆膠：奇美卡(股)公司製「RL-200Z」，黏度(於85℃溶解水溶液)為3000至4000mPa．s，分子量為30萬
共聚維酮：BASF公司製造「VA64」，黏度(5重量%水溶液、25℃)為5mPa．s，分子量為5萬
乳糖：乳糖水合物、DFE Pharma公司製造
[粒徑之測定方法]
使用雷射繞射式粒度測定裝置(馬文(Malvern)公司製造「Mastersizer 3000」，以乾式之分散方法(單位)測定之。
參考例1及2
(1)製劑處方
以下之表1表示參考例1及2之製劑處方。
Figure 107142253-A0202-12-0017-1
(2)製劑化方法
將睪固酮A以研缽粉碎後，將加入羥丙基纖維素H或結晶纖維素混合之混合物填充於筒狀之裝置中，作成投與製劑。
又，筒狀之裝置為放有脊椎麻醉針(泰爾茂(Terumo)(股)公司製造「泰爾茂脊椎麻醉針(註冊商標)」)之保護器(塑膠製)之尖端以銼刀磨成滑溜之裝置，於所有實施例，將該容器連接於氧氣氣體噴霧缸(理化學實驗用氣體)，將製劑噴霧之。
(3)藥物動態之評估
於高齡雌性狗(3隻)之單側鼻腔內插入填充有製劑之筒狀裝置約1cm，單次經鼻投與(睪固酮之投與量5mg)。經鼻投與後於0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12及24小時使用23G注射針及經肝素處理之注射筒採血。每1時點之採血量為約1mL。將採得之血液離心分離(15000rpm、2分鐘、4℃)後採取血漿，於冷凍庫(-20℃以下)凍結保存至測定時。以下述之分析條件測定血中睪固酮濃度。
(HPLC條件)
HPLC：Prominence系列(島津製作所(股)公司製造)
管柱：Scherzo SM-C18(2.0mm i.d.×50mm、3μm、Imtakt(股)公司製造)
移動相A：0.1vol%乙酸水溶液
移動相B：乙腈
管柱溫度：40℃
自動抽樣儀(autosampler)內溫度：室溫
流量：0.3mL/min
注入量：10μL
梯度條件：表示於以下之表2。
Figure 107142253-A0202-12-0019-2
(MS條件)
MS/MS：3200QTRAP(AB SCIEX(股)公司製造)
離子化法：ESI法(Electrospray Ionization)
離子極性：Positive
測定離子：表示於以下之表3。
Figure 107142253-A0202-12-0019-3
以藥物動態解析軟體(Phoenix WinNonlin Version 6.4：Certara合同公司製造)解析獲得之血中睪固酮濃度，算出最高血中濃度(Cmax)、至血中濃度之定量值成為定量下限值以上之最終測定時點之濃度/時間曲線下面積(AUC0-t)、外推至無限大之血中濃度/時間曲線下面積 (AUC0-∞)、最高血中濃度到達時間(Tmax)、半衰期(t1/2)、血中平均滯留時間(MRT0-∞)。
以下之表4表示獲得之投與製劑之藥物動態之評估結果，第1圖表示血中睪固酮濃度之經時變化。
Figure 107142253-A0202-12-0020-4
從表4及第1圖之結果明瞭，藉由使用羥丙基纖維素作為糖類，與使用結晶纖維素之製劑比較，由於最高血中濃度(Cmax)低，半衰期(t1/2)及血中平均滯留時間(MRT0-∞)延長，因此可長時間維持血中睪固酮濃度。
實施例1至2及參考例3
(1)製劑處方
以下之表5表示實施例1至2及參考例3之製劑處方。
Figure 107142253-A0202-12-0020-5
(2)製劑化方法
將於睪固酮B之分級品或其粉碎品(將睪固酮B藉由過篩分級後測定體積平均粒徑之分級品：體積平均粒徑184μm之實施例1、90.4μm之實施例2及以研缽粉碎後測定體積平均粒徑之粉碎品：體積平均粒徑16.2μm之參考例3)中加入羥丙基纖維素H混合之混合物填充於筒狀之裝置，作為投與製劑。
(3)藥物動態之評估
於高齡雌性狗(3隻)之單側鼻腔內插入填充有製劑之筒狀裝置約1cm，單次經鼻投與(睪固酮之投與量2mg)。經鼻投與後於0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12及24小時使用23G注射針及注射筒採血。每1時點之採血量為約1mL。將採得之血液立刻移入放入肝素鈉之真空採血管中，輕輕攪拌。離心分離(3000rpm、10分鐘、4℃)後採取血漿，冷凍保存至分析時。以下述之分析條件測定血中睪固酮濃度。
(HPLC條件)
HPLC：Nexera X2(島津製作所(股)公司製造)
管柱：Kinetex 2.6μm EVO C18(4.6mm i.d.×150mm、2.6μm、Phenomenex公司製造)
移動相A：0.05vol%乙酸水溶液
移動相B：甲醇
管柱溫度：45℃
試料室溫度：10℃
注入量：10μL
梯度條件：表示於以下之表6。
Figure 107142253-A0202-12-0022-6
(MS條件)
MS/MS：Qtrap 6500(AB SCIEX(股)公司製造)
離子化法：ESI法
離子極性：Positive
測定離子：表示於以下之表7。
Figure 107142253-A0202-12-0022-7
以藥物動態解析軟體(Phoenix WinNonlin Version 6.4：Certara合同公司製造)解析獲得之血中睪固酮濃度，算出最高血中濃度(Cmax)、至投與後12小時之血中濃度/時間曲線下面積(AUC0-12hr)、血中濃度之定量值成為定量下限值以上之最終測定時點之濃度/時間曲線下面積(AUC0-t)、外推至無限大之血中濃度/時間曲線下面積(AUC0-∞)、最高血中濃度到達時間(Tmax)、半衰期(t1/2)、血中平均滯留時間(MRT0-∞)。
以下之表8表示獲得之投與製劑之藥物動態之評估結果，第2圖表示血中睪固酮濃度之經時變化。
Figure 107142253-A0202-12-0023-8
從表8及第2圖之結果明瞭，於使用未達50μm之睪固酮之參考例3，最高血中濃度(Cmax)超過FDA標準之15ng/mL，於使用粒徑大之睪固酮之實施例1至2，最高血中濃度(Cmax)維持於FDA標準之15ng/mL以下。又，將實施例1至2與參考例3比較，由於最高血中濃度(Cmax)低，血中濃度半減期(T1/2)及血中平均滯留時間(MRT0-∞)大幅度的延長，可1日投與2次，可改善服藥順從性。
又，平均血中濃度(Cavg)假設為1日投與2次(每12小時投與)，以AUC(0-12hr)/12計算時，如以下表9所示，實施例1至2在正常範圍之2.01至7.5ng/mL中。
Figure 107142253-A0202-12-0024-9
實施例3至5及參考例4
(1)製劑處方
以下之表10表示實施例3至5及參考例4之製劑處方。
Figure 107142253-A0202-12-0024-10
(2)製劑化方法
將於睪固酮C之分級品或其粉碎品(將睪固酮C藉由過篩分級後測定體積平均粒徑之分級品：體積平均粒徑273μm之實施例3、131μm之實施例4、70.4μm之實施例5及以研缽粉碎後測定體積平均粒徑之粉碎品：體積平均粒徑16.2μm之參考例4)中加入乳糖混合之混合物填充於筒狀之裝置，作為投與製劑。
(3)藥物動態之評估
於高齡雌性狗(8隻)之單側鼻腔內插入填充有製劑之筒狀裝置約1cm，單次經鼻投與(睪固酮之投與量2mg)。經鼻投與後於0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12及24小時使用23G注射針及注射筒採血。每1時點之採血量為約1mL。將採得之血液立刻移入放入肝素鈉之真空採血管中，輕輕攪拌。離心分離(3000rpm、10分鐘、4℃)後採取血漿，冷凍保存至分析時。以下述之分析條件測定血中睪固酮濃度。
(HPLC條件)
HPLC：2795(Waters公司製造)
管柱：Chromolith Performance RP-18e(3.0mm i.d.×100mm、Merck公司製造)
移動相A：0.005mol/L乙酸銨溶液
移動相B：甲醇
管柱溫度：45℃
試料室溫度：10℃
注入量：10μL
梯度條件：表示於以下之表11。
Figure 107142253-A0202-12-0025-11
(MS條件)
MS/MS：Quattro ultima(Waters公司製造)
離子化法：ESI法
離子極性：Positive
測定離子：表示於以下之表12。
Figure 107142253-A0202-12-0026-12
以藥物動態解析軟體(Phoenix WinNonlin Version 7.0：Certara合同公司製造)解析獲得之血中睪固酮濃度，算出最高血中濃度(Cmax)、至投與後10小時之血中濃度/時間曲線下面積(AUC0-10hr)、外推至無限大之血中濃度/時間曲線下面積(AUC0-∞)、最高血中濃度到達時間(Tmax)、半衰期(t1/2)、血中平均滯留時間(MRT0-10hr及MRT0-∞)。又，平均血中濃度(Cavg)假設為1日投與2次(每10小時投與)，以AUC(0-10hr)/10計算。
以下之表13表示獲得之投與製劑之藥物動態之評估結果，第3圖表示血中睪固酮濃度之經時變化。又，測定值表示測定隻數之平均值及變動幅度(以下亦相同)。
Figure 107142253-A0202-12-0027-13
從表13及第3圖之結果明瞭，於使用未達50μm之睪固酮之參考例4，最高血中濃度(Cmax)超過FDA標準之15ng/mL，於使用粒徑大之睪固酮之實施例3至5，最高血中濃度(Cmax)維持於FDA標準之15ng/mL以下。
實施例6至8
(1)製劑處方
以下之表14表示實施例6至8之製劑處方。
Figure 107142253-A0202-12-0027-14
(2)製劑化方法
將於睪固酮C分級品(將睪固酮C藉由過篩分級後測定體積平均粒徑之分級品：體積平均粒徑114μm)中加入羥丙基纖維素混合之混合物填充於筒狀之裝置，作為投與製劑。
(3)藥物動態之評估
於高齡雌性狗(8隻)之單側鼻腔內插入填充有製劑之筒狀裝置約1cm，單次經鼻投與(睪固酮之投與量2mg)。經鼻投與後於0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12及24小時使用23G注射針及注射筒採血。每1時點之採血量為約1mL。將採得之血液立刻移入放入肝素鈉之真空採血管中，輕輕攪拌。離心分離(3000rpm、10分鐘、4℃)後採取血漿，冷凍保存至分析時。以下述之分析條件測定血中睪固酮濃度。
(HPLC條件)
HPLC：2795(Waters公司製造)
管柱：Chromolith Performance RP-18e(3.0mm i.d.×100mm、Merck公司製造)
移動相A：0.005mol/L乙酸銨水溶液
移動相B：甲醇
管柱溫度：45℃
試料室溫度：10℃
注入量：10μL
梯度條件：表示於以下之表15。
Figure 107142253-A0202-12-0029-15
(MS條件)
MS/MS：Quattro ultima(Waters公司製造)
離子化法：ESI法
離子極性：Positive
測定離子：表示於以下之表16。
Figure 107142253-A0202-12-0029-16
以藥物動態解析軟體(Phoenix WinNonlin Version 7.0：Certara合同公司製造)解析獲得之血中睪固酮濃度，算出最高血中濃度(Cmax)、至投與後10小時之血中濃度/時間曲線下面積(AUC0-10hr)、外推至無限大之血中濃度/時間曲線下面積(AUC0-∞)、最高血中濃度到達時間(Tmax)、半衰期(t1/2)、血中平均滯留時間(MRT0-10hr及MRT0-∞)。又，平均 血中濃度(Cavg)假設為1日投與2次(每10小時投與)，以AUC(0-10hr)/10計算。
以下之表17表示獲得之投與製劑之藥物動態之評估結果，第4圖表示血中睪固酮濃度之經時變化。
Figure 107142253-A0202-12-0030-19
從表17及第4圖之結果明瞭，於將體積平均粒徑114μm之睪固酮與水溶性高分子組合之實施例6至8，任何一例之最高血中濃度(Cmax)都維持在FDA標準之15ng/mL以下，且平均血中濃度(Cavg)亦在2.01至7.5ng/mL。
實施例9至12
(1)製劑處方
以下之表18表示實施例9至12之製劑處方。
Figure 107142253-A0202-12-0030-18
(2)製劑化方法
將於睪固酮C分級品(將睪固酮C藉由過篩分級後測定體積平均粒徑之分級品：體積平均粒徑114μm)中加入羥丙基纖維素M及乳糖混合之混合物填充於筒狀之裝置，作為投與製劑。
(3)藥物動態之評估
於高齡雌性狗(7隻)之單側鼻腔內插入填充有製劑之筒狀裝置約1cm，單次經鼻投與(睪固酮之投與量2mg)。經鼻投與後於0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12及24小時使用23G注射針及經肝素處理過之注射筒採血。每1時點之採血量為約1mL。將採得之血液立刻移入放入肝素鈉之真空採血管中，輕輕攪拌。離心分離(3000rpm、10分鐘、4℃)後採取血漿，冷凍保存至分析時。以下述之分析條件測定血中睪固酮濃度。
(HPLC條件)
HPLC：2795(Waters公司製造)
管柱：Chromolith Performance RP-18e(3.0mm i.d.×100mm、Merck公司製造)
移動相A：0.005mol/L乙酸銨溶液
移動相B：甲醇
管柱溫度：45℃
試料室溫度：10℃
注入量：10μL
梯度條件：表示於以下之表19。
Figure 107142253-A0202-12-0032-20
(MS條件)
MS/MS：Quattro ultima(Waters公司製造)
離子化法：ESI法
離子極性：Positive
測定離子：表示於以下之表20。
Figure 107142253-A0202-12-0032-21
以藥物動態解析軟體(Phoenix WinNonlin Version 7.0：Certara合同公司製造)解析獲得之血中睪固酮濃度，算出最高血中濃度(Cmax)、至投與後10小時之血中濃度/時間曲線下面積(AUC0-10hr)、外推至無限大之血中濃度/時間曲線下面積(AUC0-∞)、最高血中濃度到達時間(Tmax)、半衰期(t1/2)、血中平均滯留時間(MRT0-10hr及MRT0-∞)。又，平均 血中濃度(Cavg)假設為1日投與2次(每10小時投與)，以AUC(0-10hr)/10計算。
以下之表21表示獲得之投與製劑之藥物動態之評估結果，第5圖表示血中睪固酮濃度之經時變化。
Figure 107142253-A0202-12-0033-22
從表21及第5圖之結果明瞭，於任何一種調配量，最高血中濃度(Cmax)都維持在FDA標準之15ng/mL以下，且平均血中濃度(Cavg)亦在2.01至7.5ng/mL。
實施例13至15
(1)製劑處方
以下之表22表示實施例13至15之製劑處方。
Figure 107142253-A0202-12-0033-23
(2)製劑化方法
將於睪固酮C分級品(將睪固酮C藉由過篩分級後測定平均粒徑之分級品：平均粒徑114μm)中以表22所示之比例加入羥丙基纖維素、乳糖混合之混合物填充於筒狀之裝置，作為投與製劑。
(3)藥物動態之評估
於高齡雌性狗(7隻)之單側鼻腔內插入填充有製劑之筒狀裝置約1cm，單次經鼻投與(睪固酮之投與量2mg)。經鼻投與後於0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12及24小時使用23G注射針及注射筒採血。每1時點之採血量為約1mL。將採得之血液立刻移入放入肝素鈉之真空採血管中，輕輕攪拌。離心分離(3000rpm、10分鐘、4℃)後採取血漿，冷凍保存至分析時。以下述之分析條件測定血中睪固酮濃度。
(HPLC條件)
HPLC：2795(Waters公司製造)
管柱：Chromolith Performance RP-18e(3.0mm i.d.×100mm、Merck公司製造)
移動相A：0.005mol/L乙酸銨溶液
移動相B：甲醇
管柱溫度：45℃
試料室溫度：10℃
注入量：10μL
梯度條件：表示於以下之表23。
Figure 107142253-A0202-12-0035-24
(MS條件)
MS/MS：Quattro ultima(Waters公司製造)
離子化法：ESI法
離子極性：Positive
測定離子：表示於以下之表24。
Figure 107142253-A0202-12-0035-25
以藥物動態解析軟體(Phoenix WinNonlin Version 7.0：Certara合同公司製造)解析獲得之血中睪固酮濃度，算出最高血中濃度(Cmax)、至投與後10小時之血中濃度/時間曲線下面積(AUC0-10hr)、外推至無限大之血中濃度/時間曲線下面積(AUC0-∞)、最高血中濃度到達時間(Tmax)、半衰期(t1/2)、血中平均滯留時間(MRT0-10hr及MRT0-∞)。又，平均 血中濃度(Cavg)假設為1日投與2次(每10小時投與)，以AUC(0-10hr)/10計算。
以下之表25表示獲得之投與製劑之藥物動態之評估結果，第6圖表示血中睪固酮濃度之經時變化。
Figure 107142253-A0202-12-0036-26
從表25及第6圖之結果明瞭，於任何一例最高血中濃度(Cmax)都維持在FDA標準之15ng/mL以下，且平均血中濃度(Cavg)亦在2.01至7.5ng/mL。
實施例16至21
(1)製劑處方
以下之表26表示實施例16至21之製劑處方。
Figure 107142253-A0202-12-0037-27
(2)製劑化方法
將於睪固酮C分級品(將睪固酮C藉由過篩分級後測定平均粒徑之分級品：平均粒徑114μm)2mg中加入表26所示之各種水溶性高分子8mg混合之混合物填充於筒狀之裝置，作為投與製劑。
(3)藥物動態之評估
於高齡雌性狗(7隻)之單側鼻腔內插入填充有製劑之筒狀裝置約1cm，單次經鼻投與(睪固酮之投與量2mg)。經鼻投與後於0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12及24小時使用23G注射針及注射筒採血。每1時點之採血量為約1mL。將採得之血液立刻移入放入肝素鈉之真空採血管中，輕輕攪拌。離心分離(3000rpm、10分鐘、4℃)後採取血漿，冷凍保存至分析時。以下述之分析條件測定血中睪固酮濃度。
(HPLC條件)
HPLC：2795(Waters公司製造)
管柱：Chromolith Performance RP-18e(3.0mm i.d.×100mm、Merck公司製造)
移動相A：0.005mol/L乙酸銨溶液
移動相B：甲醇
管柱溫度：45℃
試料室溫度：10℃
注入量：10μL
梯度條件：表示於以下之表27。
Figure 107142253-A0202-12-0038-28
(MS條件)
MS/MS：Quattro ultima(Waters公司製造)
離子化法：ESI法
離子極性：Positive
測定離子：表示於以下之表28。
Figure 107142253-A0202-12-0039-29
以藥物動態解析軟體(Phoenix WinNonlin Version 7.0：Certara合同公司製造)解析獲得之血中睪固酮濃度，算出最高血中濃度(Cmax)、至投與後10小時之血中濃度/時間曲線下面積(AUC0-10hr)、外推至無限大之血中濃度/時間曲線下面積(AUC0-∞)、最高血中濃度到達時間(Tmax)、半衰期(t1/2)、血中平均滯留時間(MRT0-10hr及MRT0-∞)。又，平均血中濃度(Cavg)假設為1日投與2次(每10小時投與)，以AUC(0-10hr)/10計算。
以下之表29表示獲得之投與製劑之藥物動態之評估結果，第7圖表示血中睪固酮濃度之經時變化。
Figure 107142253-A0202-12-0040-31
從表29及第7圖之結果明瞭，於任何一例最高血中濃度(Cmax)都維持在FDA標準之15ng/mL以下，且平均血中濃度(Cavg)亦在2.01至7.5ng/mL。
實施例22至27
(1)製劑處方
以下之表30表示實施例22至27之製劑處方。
Figure 107142253-A0202-12-0041-32
(2)製劑化方法
將於睪固酮C粉碎品(將睪固酮C以研缽粉碎後測定體積平均粒徑之分級品：體積平均粒徑114μm)2mg中加入表30所示之各種水溶性高分子8mg混合之混合物填充於筒狀之裝置，作為投與製劑。
(3)藥物動態之評估
於高齡雌性狗(7隻)之單側鼻腔內插入填充有製劑之筒狀裝置約1cm，單次經鼻投與(睪固酮之投與量2mg)。經鼻投與後於0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12及24小時使用23G注射針及注射筒採血。每1時點之採血量為約1mL。將採得之血液立刻移入放入肝素鈉之真空採血管中，輕輕攪拌。離心分離(3000rpm、10分鐘、4℃)後採取血漿，冷凍保存至分析時。以下述之分析條件測定血中睪固酮濃度。
(HPLC條件)
HPLC：2795(Waters公司製造)
管柱：Chromolith Performance RP-18e(3.0mm i.d.×100mm、Merck公司製造)
移動相A：0.005mol/L乙酸銨溶液
移動相B：甲醇
管柱溫度：45℃
試料室溫度：10℃
注入量：10μL
梯度條件：表示於以下之表31。
Figure 107142253-A0202-12-0042-33
(MS條件)
MS/MS：Quattro ultima(Waters公司製造)
離子化法：ESI法
離子極性：Positive
測定離子：表示於以下之表32。
Figure 107142253-A0202-12-0043-34
以藥物動態解析軟體(Phoenix WinNonlin Version 7.0：Certara合同公司製造)解析獲得之血中睪固酮濃度，算出最高血中濃度(Cmax)、至投與後10小時之血中濃度/時間曲線下面積(AUC0-10hr)、外推至無限大之血中濃度/時間曲線下面積(AUC0-∞)、最高血中濃度到達時間(Tmax)、半衰期(t1/2)、血中平均滯留時間(MRT0-10hr及MRT0-∞)。又，平均血中濃度(Cavg)假設為1日投與2次(每10小時投與)，以AUC(0-10hr)/10計算。
以下之表33表示獲得之投與製劑之藥物動態之評估結果，第8圖表示血中睪固酮濃度之經時變化。
Figure 107142253-A0202-12-0044-35
從表33及第8圖之結果明瞭，於任何一例最高血中濃度(Cmax)都維持在FDA標準之15ng/mL以下，於實施例22至26平均血中濃度(Cavg)亦在2.01至7.5ng/mL。另一方面，於實施例27或許由於水溶性高分子之黏度低，平均血中濃度(Cavg)未達2.01ng/mL。
[產業上之利用可能性]
本發明之粉末經鼻投與製劑可利用作為利用類固醇激素類之各種治療劑(LOH症候群治療藥、抗癌劑、更年期障礙治療藥、骨質疏鬆症治療藥、慢性腎臓病治療藥、不孕症治療藥、月經異常治療藥、避孕藥、機能性子宮出血治療藥、子宮內膜症治療藥等)，尤其是類固醇激素類為睪固酮時，可有效地利用作為LOH症候群治療藥。
由於本案的圖為實驗結果圖，並非本案的代表圖。故本案無指定代表圖。

Claims (8)

  1. 一種粉末經鼻投與製劑，含有作為有效成分之粒狀類固醇激素類，其中，前述粒狀類固醇激素類係以選自由睪固酮、C1-4烷基睪固酮、睪固酮C1-18烷酸酯、睪固酮環烷酸酯、二氫睪固酮及脫氫表雄酮所組成的群組中之至少1種所形成，前述粒狀類固醇激素類之平均粒徑為50至300μm，且該粉末經鼻投與製劑中之前述類固醇激素類之平均血中濃度(Cavg)可被調整為2至7.5ng/mL。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之粉末經鼻投與製劑，其中，該粉末經鼻投與製劑再含有水溶性高分子。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之粉末經鼻投與製劑，其中，該水溶性高分子含有水溶性多糖類。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之粉末經鼻投與製劑，其中，該水溶性多糖類含有具有羥烷基之纖維素。
  5. 如申請專利範圍第2項或第3項所述之粉末經鼻投與製劑，其中，該水溶性高分子未含有結晶纖維素及羧甲基纖維素鈉。
  6. 如申請專利範圍第2項或第3項所述之粉末經鼻投與製劑，其中，該水溶性高分子為粒狀。
  7. 如申請專利範圍第2項或第3項所述之粉末經鼻投與製劑，其中，對於該粒狀類固醇激素類1重量份，該水溶性高分子之比例為1至50重量份。
  8. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之粉末經鼻投與製劑，其中，該粉末經鼻投與製劑可調整類固醇激素類之最高血中濃度(Cmax)為15ng/mL以下。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0187433A1 (en) * 1983-08-01 1986-07-16 Teijin Limited Powdery pharmaceutical composition suitable for application to mucosa of oral or nasal cavity
CN1216464A (zh) * 1996-02-27 1999-05-12 帝人株式会社 鼻腔给药的粉剂组合物
TW553746B (en) * 1998-08-26 2003-09-21 Teijin Ltd Powdery nasal composition

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60224616A (ja) * 1984-04-24 1985-11-09 Teijin Ltd 経鼻投与用組成物
JPS6242888A (ja) 1985-08-21 1987-02-24 カシオ計算機株式会社 太陽電池を備えたｉｃカ−ド
JP3197221B2 (ja) * 1996-02-27 2001-08-13 帝人株式会社 吸収性が改善された粉末状経鼻投与組成物
JP3197223B2 (ja) * 1996-02-28 2001-08-13 帝人株式会社 即効性と持続性を兼ね備えた粉末状経鼻投与用組成物
JP3197222B2 (ja) 1996-02-28 2001-08-13 帝人株式会社 粉末状経鼻投与組成物
JP3386349B2 (ja) 1997-10-30 2003-03-17 帝人株式会社 水性懸濁医薬品組成物
JP4266399B2 (ja) * 1997-12-04 2009-05-20 帝人株式会社 粉末状吸入用医薬品組成物
JP2001002589A (ja) * 1999-06-18 2001-01-09 Teijin Ltd 穏やかな薬物血中濃度の上昇を可能とする経鼻投与用組成物
JP2002128704A (ja) * 2000-10-18 2002-05-09 Dotto:Kk 経鼻投与用組成物
AU2003285189B2 (en) * 2002-11-14 2006-07-27 Shear/Kershman Laboratories, Inc. Oral testosterone delivery system with improved sustained release
EP1530965B1 (en) 2003-11-11 2006-03-08 Mattern, Udo Controlled release delivery system of sexual hormones for nasal application
JP2007001926A (ja) 2005-06-24 2007-01-11 Ltt Bio-Pharma Co Ltd 吸入・噴霧用ステロイド製剤
US20070178166A1 (en) * 2005-12-15 2007-08-02 Acusphere, Inc. Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for pulmonary or nasal administration
CN102740836A (zh) 2009-04-24 2012-10-17 伊休蒂卡有限公司 用于制备商品化纳米颗粒和微粒粉末的方法
JP2012526726A (ja) 2009-05-15 2012-11-01 株式会社新日本科学 薬物動態が改善された鼻腔内用薬学的組成物
CA2829040A1 (en) 2011-03-03 2012-09-07 Allergan, Inc. Non-aqueous silicone-based ophthalmic formulations
EP2709588B1 (en) * 2011-05-15 2021-08-25 Acerus Biopharma Inc. Controlled release nasal testosterone gels, methods and pre-filled multi-dose applicator systems for pernasal administration
WO2014144366A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Monosol Rx, Llc. Steroid hormone delivery systems and methods of preparing the same

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0187433A1 (en) * 1983-08-01 1986-07-16 Teijin Limited Powdery pharmaceutical composition suitable for application to mucosa of oral or nasal cavity
CN1216464A (zh) * 1996-02-27 1999-05-12 帝人株式会社 鼻腔给药的粉剂组合物
TW553746B (en) * 1998-08-26 2003-09-21 Teijin Ltd Powdery nasal composition

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
期刊 De Ascentiis, A., Bettini, R., Caponetti, G. et al. Delivery of Nasal Powders of β-Cyclodextrin by Insufflation. Pharm Res 13, 1996 734–738. *

Also Published As

Publication number Publication date
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