JP2023041903A - 粉末経鼻投与製剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】テストステロンなどのステロイドホルモン類の血中濃度を特定の範囲に長期間に亘って制御できる粉末経鼻投与製剤を提供する。【解決手段】有効成分として平均粒子径５０～３００μｍの粒子状男性ホルモンを含む粉末経鼻投与製剤を調製する。前記粉末経鼻投与製剤は水溶性高分子を含む。前記粉末経鼻投与製剤は、男性ホルモンのＣｍａｘを１５ｎｇ／ｍｌ以下に調整できる。前記水溶性高分子は、ヒドロキシアルキル基を有するセルロースなどの水溶性多糖類を含んでいてもよい。前記水溶性高分子は粒子状であってもよい。前記水溶性高分子の割合は、前記粒子状男性ホルモン１重量部に対して１～５０重量部程度であってもよい。【選択図】なし

Description

本発明は、加齢男性性腺機能低下症候群（ＬＯＨ症候群）の治療に有効なテストステロンなどのステロイドホルモン類を含む粉末経鼻投与製剤に関する。
ＬＯＨ症候群は、認知力や睡眠障害、内臓脂肪の増加等の様々な症状及び兆候が見られるが、血中テストステロン濃度低下と関連することから、テストステロン（１７β－ヒドロキシ－３－オキソ－４－アンドロステン）の補充が有効と考えられている。
従来のテストステロン補充療法剤は、主に注射剤及び経皮剤である。これらの製剤における問題点として、注射剤では、投与部位の痛みや投与に通院が必要であり、海外のインプラント剤も同様の欠点を有している。また、経皮剤では、塗布した部位に触れた家族等への汚染、皮膚のかぶれやジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の上昇が問題となっている。いずれの方法でも、投与直後に非生理的濃度にまでテストステロン濃度が上昇することにより様々な副作用が発現する場合がある。
また、テストステロンを有効成分とする点鼻剤（液剤）では、粘膜吸収の特徴でもある速効性を活かすため、テストステロンの粒子径を小さくして生体内吸収を改善する方法が試みられている。特開平１１－１３０６５９号公報（特許文献１）には、有効量の薬物としてテストステロン、懸濁化剤として約０．０５～５％ｗ／ｗの結晶セルロース・カルメロースナトリウム（アビセルＲＣ）を含んでなる水性懸濁医薬品組成物であって、薬物粒子の形状が、粒子径１０ｎｍ～１０μｍの球形である物理的安定性が改良された水性懸濁医薬組成物が開示されている。実施例では、０．１～３μｍのテストステロンが使用されている。
しかし、このような小粒径のテストステロンを含む液剤では、生体内吸収は改善するものの、テストステロン補充療法においてアメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）でクライテリアとされている最高血中濃度（Ｃｍａｘ）が１５ｎｇ／ｍｌを超えている。例えば、米国でテストステロン補充療法に使用されている医薬品「ＡＶＥＥＤ」でも同様のクライテリアが設定されている。さらに、平均血中濃度（Ｃａｖｇ）が成人男性の血中テストステロン濃度（正常領域）とされている２．０１～７．５ｎｇ／ｍｌ（日本泌尿器学会雑誌９５：７５１－７６０，２００４）を超え、予期しない副作用の発現が危惧されていた。特に、急激な血中テストステロン濃度の上昇は、その後の急激な血中テストステロン濃度の低下を引き起こし、多血症、Prostate Specific Antigen（ＰＳＡ）の上昇、尿閉、女性化乳房および睡眠時無呼吸の進行などの副作用を引き起こすとも言われている。
一方、特表２０１２－５２６７２６号公報（特許文献２）には、治療剤を含む吸入可能な乾燥粉末薬学的製剤であって、前記治療剤のうち少なくとも一部は遊離塩基形態で存在し、前記治療剤が約５～２５０μｍの粒度分布を有する粒子を含む薬学的製剤が開示されている。この文献には、発明の課題として、薬物動態プロファイルが臨床的必要条件により緊密に一致するように、吸入可能な薬学的製剤を設計することが可能である必要性があると記載されており、具体的には、片頭痛患者の血中濃度における早期の高ピークをもたらすことによる症状の迅速な初期緩和や、経時的に高い血中濃度を維持することによる再発防止が記載されている。実施例では、鼻腔内用乾燥粉末製剤として、片頭痛治療薬であるスマトリプタン又はゾルミトリプタン乾燥粉末製剤（１５μｍの粒度を有する遊離塩基単品、１５μｍの粒度を有する遊離塩基と３８～１００μｍの粒度を有する遊離塩基との混合品）が調製されている。また、実施例では、グラニセトロン乾燥粉末製剤を味覚評価しているが、グラニセトロンの粒度は記載されていない。さらに、この文献には、乾燥粉末製剤は、無担体であってもよく、担体及び所望に応じて１つ以上の賦形剤と治療剤との混合物であってもよいと記載されており、多数の担体及び賦形剤が例示されているが、実施例では、担体及び賦形剤について記載されていない。
また、特開平９－２９１０２５号公報（特許文献３）には、薬物と、ヒドロキシプロピルセルロースなどの水吸収性でかつゲル形成性の基剤と、結晶セルロースなどの水吸収性でかつ水難溶性の基剤とを含む粉末状経鼻投与組成物が開示されている。この文献は、薬物の吸収性を向上させることを目的としており、水溶性の薬物、脂溶性の高い薬物以外の薬物や、非ペプチド・蛋白質性薬物の最高血中濃度を向上させることが目的としている。前記薬物の粒径について、９０重量％以上の粒子の粒子径が１０～３５０μｍであることが好ましいと記載されているが、実施例の粒子径は不明である。実施例では、前記薬物として、消炎ステロイドであるプロピオン酸ベクロメタゾン、制吐剤であるメトクロプラミド、黄体形成ペプチドホルモンである酢酸リュープロライド、ペプチドホルモンであるサケカルシトニンが使用されている。
このように、従来の技術では、テストステロン補充療法剤の開発は、特許文献１に見られるように、テストステロンの粒子径を小さくすることを前提に様々な観点から検討されているのが現状であり、テストステロンの粒子径を調整することにより血中テストステロン濃度を正常領域に制御する試み（特に、粉末点鼻製剤）は検討されていない。
特開平１１－１３０６５９号公報（請求項１及び６、実施例３） 特表２０１２－５２６７２６号公報（請求項１、段落［０００２］［０００３］、［０１３１］～［０１３４］、［０１５６］［０１７８］、実施例） 特開平９－２９１０２５号公報（請求項１、段落［００１９］［００２２］［００４８］、実施例）
従って、本発明の目的は、テストステロンなどのステロイドホルモン類の血中濃度を特定の範囲に長期間に亘って制御できる粉末経鼻投与製剤を提供することにある。
本発明の他の目的は、急激な血中濃度の上昇を抑制しつつ、投与回数及び副作用を抑制できる粉末経鼻投与製剤を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、テストステロンの最高血中濃度（Ｃｍａｘ）を成人男性の血中テストステロン濃度に制御でき、かつテストステロンの平均血中濃度（Ｃａｖｇ）を成人男性の血中テストステロン濃度に調整できる粉末経鼻投与製剤を提供することにある。
本発明者らは、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、粉末経鼻投与製剤の有効成分である粒子状ステロイドホルモン類の平均粒径を５０～３００μｍに調整することにより、テストステロンなどのステロイドホルモン類の血中濃度を特定の範囲に長期間に亘って制御できることを見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明の粉末経鼻投与製剤は、有効成分として平均粒子径５０～３００μｍの粒子状ステロイドホルモン類を含む。前記粉末経鼻投与製剤は、水溶性高分子（特にヒドロキシアルキル基を有するセルロースなどの水溶性多糖類）をさらに含んでいてもよい。前記水溶性高分子は、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムを含まなくてもよい。前記水溶性高分子は粒子状であってもよい。前記ステロイドホルモン類は、男性ホルモン（特にテストステロン及び／又はその誘導体）で形成されていてもよい。前記水溶性高分子の割合は、前記粒子状ステロイドホルモン類１重量部に対して１～５０重量部程度であってもよい。前記粉末経鼻投与製剤は、ステロイドホルモン類の最高血中濃度（Ｃｍａｘ）を１５ｎｇ／ｍｌ以下に調整できる粉末経鼻投与製剤であってもよい。前記粉末経鼻投与製剤は、ステロイドホルモン類の平均血中濃度（Ｃａｖｇ）を２～７．５ｎｇ／ｍｌに調整できる粉末経鼻投与製剤であってもよい。
本発明では、粉末経鼻投与製剤の有効成分である粒子状ステロイドホルモン類の平均粒径が５０～３００μｍに調整されているため、テストステロンなどのステロイドホルモン類の血中濃度を特定の範囲に長期間に亘って制御できる。そのため、急激な血中濃度の上昇を抑制しつつ、投与回数及び副作用を抑制でき、例えば、１日２回投与で副作用も低減できる。特に、ステロイドホルモン類としてのテストステロンと、特定の水溶性高分子とを組み合わせることにより、テストステロンの最高血中濃度（Ｃｍａｘ）を１５ｎｇ／ｍｌ以下に調整でき、ステロイドホルモン類の平均血中濃度（Ｃａｖｇ）を２～７．５ｎｇ／ｍｌに調整できる。
図１は、参考例１及び２で得られた粉末経鼻投与製剤の血中テストステロン濃度の経時変化を示すグラフである。 図２は、実施例１～２及び参考例３で得られた粉末経鼻投与製剤の血中テストステロン濃度の経時変化を示すグラフである。 図３は、実施例３～５及び参考例４で得られた粉末経鼻投与製剤の血中テストステロン濃度の経時変化を示すグラフである。 図４は、実施例６～８で得られた粉末経鼻投与製剤の血中テストステロン濃度の経時変化を示すグラフである。 図５は、実施例９～１２で得られた粉末経鼻投与製剤の血中テストステロン濃度の経時変化を示すグラフである。 図６は、実施例１３～１５で得られた粉末経鼻投与製剤の血中テストステロン濃度の経時変化を示すグラフである。 図７は、実施例１６～２１で得られた粉末経鼻投与製剤の血中テストステロン濃度の経時変化を示すグラフである。 図８は、実施例２２～２７で得られた粉末経鼻投与製剤の血中テストステロン濃度の経時変化を示すグラフである。
［有効成分］
本発明の粉末経鼻投与製剤は、有効成分（薬理又は生理活性成分）として、平均粒子径５０～３００μｍの粒子状ステロイドホルモン類を含む。ステロイドホルモン類は、男性ホルモン（アンドロゲン）と、女性ホルモン（エストロゲン）と、副腎皮質ホルモンとに大別できる。男性ホルモンとしては、例えば、テストステロン、テストステロン誘導体［例えば、メチルテストステロンなどのＣ１－４アルキルテストステロン；テストステロン酢酸エステル、テストステロンプロピオン酸エステル、テストステロンイソカプロン酸エステル、テストステロンエナント酸エステル、テストステロンデカン酸エステル、テストステロンウンデカン酸エステルなどのテストステロンＣ１－１８アルカン酸エステル；テストステロンブチルヘキサン酸エステル（Testosterone buciclate）などのテストステロンシクロアルカン酸エステル；ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）；デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）など］、ドロスタノロンなどが挙げられる。女性ホルモンとしては、例えば、エストラジオール、エストリオール、エストロン、ホスフェストロールなどのエストロゲン（卵胞ホルモン）、プロゲステロン、ノルエチステロン、プレグナンジオールなどのゲスターゲン（黄体ホルモン）などが挙げられる。副腎皮質ホルモンとしては、例えば、リン酸デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンなどが挙げられる。これらのステロイドホルモン類は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
これらのうち、ステロイドホルモン（特に男性ホルモン）が好ましく、テストステロン又はその誘導体（特に、テストステロン）が特に好ましい。
粒子状ステロイドホルモン類の形状は、粒子状（又は粉末状）であれば、特に限定されず、等方形状（球状又は略球状、立方体状など）であってもよく、異方形状（楕円体状、多角体状、直方体状、繊維状、不定形状など）であってもよい。
本発明では、粒子状ステロイドホルモン類は、特定の平均粒子径を有しており、粒子径が所定の範囲に調整されているため、血中濃度を特定の範囲に長期間コントロールできる。ステロイドホルモン類の体積平均粒子径（Ｄ５０）は５０～３００μｍ であればよく、好ましくは７０～２５０μｍ、さらに好ましくは１００～２３０μｍ（例えば１５０～２００μｍ）程度であってもよく、急激な血中濃度の上昇を抑制しつつ、投与回数及び副作用を抑制できる点から、例えば５０～２００μｍ、好ましくは８０～１５０μｍ、さらに好ましくは９０～１３０μｍ（特に１００～１２０μｍ）程度であってもよい。平均粒子径が大きすぎると、粉末経鼻投与製剤におけるステロイドホルモン類の最高血中濃度（Ｃｍａｘ）が低くなり、小さすぎると、粉末経鼻投与製剤におけるステロイドホルモン類の平均血中濃度（Ｃａｖｇ）が低くなる。なお、本明細書及び特許請求の範囲において、粒子状ステロイドホルモン類の形状が異方形状である場合は、各粒子の粒子径は、長径と短径との平均値を意味する。
ステロイドホルモン類は粒子径分布（粒度分布）の幅が小さい方が好ましく、累積度数９０％の粒子径（Ｄ９０）は１００～３００μｍ、好ましくは１２０～２８０μｍ、さらに好ましくは１５０～２５０μｍ（特に２００～２４０μｍ）程度である。
粒子径分布の幅が小さいステロイドホルモン類を調製する方法（粒子径をコントロールする方法）は、慣用の粉体処理装置を利用してもよく、例えば、市販の表面改質処理装置（ホソカワミクロン（株）製「ノビルタＮＯＢ－ＭＩＮＩ」）などを用いて均一な粒子を調製してもよい。
本明細書及び特許請求の範囲において、粒子状ステロイドホルモン類の体積平均粒子径及び粒子径分布は、レーザー回折式粒度測定装置を用いて測定でき、詳細には、後述する実施例に記載の方法で測定できる。
有効成分は、前記粒子状ステロイドホルモン類に加えて、他の有効成分を含んでいてもよい。他の有効成分としては、薬理作用を有する有効成分であれば特に限定されないが、例えば、膵臓性循環系ホルモン類、プロスタグランジン類、ステロイド類、副腎皮質ホルモン類、甲状腺ホルモン類、成長ホルモン類などの他のホルモン類などが挙げられる。
有効成分中の粒子状ステロイドホルモン類の割合は、例えば５０重量％以上であってもよく、好ましくは８０重量％以上、さらに好ましくは９０重量％以上であってもよく、１００重量％（有効成分が粒子状ステロイドホルモン類のみ）であってもよい。
［水溶性高分子］
本発明の粉末経鼻投与製剤は、前記有効成分に加えて、水溶性高分子をさらに含む。本発明では、前記粒子径を有する有効成分と水溶性高分子とを組み合わせることにより、ステロイドホルモン類の血中濃度をさらに効果的に調整できる。
水溶性高分子には、水溶性合成高分子、水溶性多糖類などが含まれる。水溶性合成高分子と水溶性多糖類とは、それぞれ単独で使用してもよく、組み合わせて使用してもよい。
水溶性合成高分子としては、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コリドン（ビニルピロリドン－酢酸ビニル共重合体）などのコポリビドン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。これらの水溶性合成高分子は、単独でまたは二種以上組み合わせて使用できる。
水溶性多糖類は、薬理学的又は生理学的に許容可能な多糖類であればよい。多糖類としては、例えば、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウムなどの可溶性デンプン；メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（カルメロース又はＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロースエーテル類; セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどのセルロースエステル類；キチン、キトサン、プルランなどのホモ多糖類；アラビアゴム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、トラガントガム、アルギン酸ナトリウムなどのヘテロ多糖類などが挙げられる。これらの水溶性多糖類は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
これらの水溶性高分子のうち、水によりゲル化し、鼻腔の粘膜に付着し易い水溶性高分子が好ましく、例えば、前記例示の水溶性合成高分子、水溶性多糖類が好ましい。具体的には、水溶性多糖類（ＭＣ、ＣＭＣ、ＣＭＣ－Ｎａ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＨＰＭＣなど）が好ましく、ヒドロキシアルキル基（特に、ヒドロキシプロピル基）を有するセルロース（ＨＥＣ、ＨＰＣなどのヒドロキシＣ２－４アルキルセルロース、ＨＰＭＣなどのヒドロキシＣ２－４アルキルＣ１－４アルキルセルロースなど）が特に好ましい。なかでも、ヒドロキシアルキルセルロース（特にヒドロキシプロピルセルロースなどのヒドロキシＣ２－３アルキルセルロース）と前記粒子径を有する粒子状ステロイドホルモン類（特にテストステロン）とを組み合わせると、平均血中濃度（Ｃａｖｇ）を有効に調整できるため、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）の過度な上昇の抑制と、平均血中濃度（Ｃａｖｇ）の調整とを両立できる。
水溶性多糖類中のヒドロキシアルキル基を有するセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシプロピル基を有するセルロース）の割合は、例えば５０重量％以上であってもよく、好ましくは８０重量％以上、さらに好ましくは９０重量％以上であってもよく、１００重量％（有効成分がステロイドホルモン類のみ）であってもよい。本発明では、多糖類は、結晶セルロースを含んでいなくてもよい。
水溶性高分子（特に、ヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性多糖類）の粘度は、例えば、２０℃の２重量％水溶液において、例えば２～１００００ｍＰａ・ｓ、好ましくは１０～８０００ｍＰａ・ｓ（例えば１００～７０００ｍＰａ・ｓ）、さらに好ましくは１２０～５０００ｍＰａ・ｓ（特に１５０～４０００ｍＰａ・ｓ）程度であってもよい。前記粘度は用途に応じて選択してもよく、例えば５０～１０００ｍＰａ・ｓ（特に１００～５００ｍＰａ・ｓ）程度であってもよく、取り扱い性が重要な場合などは、例えば５００～５０００ｍＰａ・ｓ（特に１０００～４０００ｍＰａ・ｓ）程度であってもよい。粘度が小さすぎると、取り扱い性が低下する虞がある。本明細書及び特許請求の範囲において、粘度は、毛細管粘度計法又は回転粘度計法で測定できる。
水溶性高分子（特に、ヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性多糖類）の数平均分子量（Ｍｎ）は、ＧＰＣ（ゲルパーミエーションクロマトグラフィー）を用いてポリスチレン換算で、例えば１００，０００～５，０００，０００、好ましくは３００，０００～２，０００，０００、さらに好ましくは５００，０００～１，５００，０００程度であってもよい。前記分子量は用途に応じて選択してもよく、例えば５００，０００～１，０００，０００（特に６００，０００～８００，０００）程度であってもよく、取り扱い性が重要な場合などは、例えば７００，０００～１，５００，０００（特に８００，０００～１，０００，０００）程度であってもよい。
水溶性高分子の形状は、特に限定されず、例えば、前記粒子ステロイドホルモン類とは独立した形状である粒子状であってもよく、前記ステロイドホルモン類と複合化した形状（例えば、前記ステロイドホルモン類の表面を被覆した形状又は表面に付着した形状など）であってもよく、粒子状と複合化した形状との組み合わせであってもよい。これらのうち、粒子状が好ましい。
粒子状水溶性高分子の形状は、特に限定されず、等方形状（球状又は略球状、立方体状など）であってもよく、異方形状（楕円体状、多角体状、直方体状、繊維状、不定形状など）であってもよい。これらのうち、等方形状に近い形状が好ましく、短径に対する長径の比率は、例えば１００倍以下であってもよく、好ましくは１０倍以下、さらに好ましくは５倍以下（特に３倍以下）であってもよい。
粒子状水溶性高分子（特に、ヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性多糖類）の体積平均粒子径（Ｄ５０）は、例えば１０～５００μｍ、好ましくは３０～３００μｍ、さらに好ましくは４０～２００μｍ（特に５０～１５０μｍ）程度であってもよい。また、粒子状水溶性高分子の平均粒径は、粒子状ステロイドホルモン類の平均粒子径に対して、例えば０．１～１０倍、好ましくは０．２～５倍（例えば０．３～１倍）、さらに好ましくは０．４～０．８倍（特に０．５～０．７倍）程度であってもよい。粒子状水溶性高分子の平均粒子径が大きすぎると、粒子状ホルモン類との均一な混合が困難となる虞があり、小さすぎても、粒子状ホルモン類との均一な混合が困難となる虞がある。粒子状水溶性高分子の体積平均粒子径の測定方法は、粒子状ステロイドホルモン類の平均粒子径と同様の方法で測定できる。
水溶性高分子の割合は、粒子状ステロイドホルモン類１重量部に対して、例えば１～５０重量部、好ましくは３～３０重量部、さらに好ましくは４～２０重量部（特に４～１５重量部）程度である。水溶性高分子の割合が少なすぎると、平均血中濃度（Ｃａｖｇ）を有効に調整できない虞がある。
［他の成分］
本発明の粉末経鼻投与製剤は、前記有効成分及び水溶性高分子に加えて、賦形剤をさらに含んでいてもよい。賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどの糖類又は糖アルコール類；微結晶セルロースなどが挙げられる。これらの賦形剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。賦形剤の割合は、粒子状ステロイドホルモン類１００重量部に対して、例えば０．１～１００重量部、好ましくは１～５０重量部、さらに好ましくは３～３０重量部程度である。
本発明の粉末経鼻投与製剤は、必要に応じて、他の成分をさらに含んでいてもよい。他の成分としては、薬理学的又は生理学的に許容可能な成分であればよく、例えば、結合剤（例えば、トウモロコシデンプン、デキストリンなどのデンプン類；結晶セルロース（微結晶セルロースも含む）、エチルセルロース（ＥＣ）などのセルロース類；ポリ乳酸などの合成高分子など）、崩壊剤（例えば、炭酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤、崩壊補助剤、抗酸化剤又は酸化防止剤、安定剤、防腐剤又は保存剤、殺菌剤又は抗菌剤、帯電防止剤、矯味剤又はマスキング剤、着色剤、矯臭剤又は香料、清涼化剤、消泡剤などが挙げられる。これら他の成分は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。他の成分の割合は、粒子状ステロイドホルモン類１００重量部に対して、例えば０．１～１００重量部、好ましくは１～５０重量部、さらに好ましくは３～３０重量部程度である。
［粉末経鼻投与製剤の特性］
本発明の粉末経鼻投与製剤は、前記粒子状ステロイドホルモン類を含む粉末（粒子）の形態であればよく、水溶性高分子と組み合わせる場合、水溶性高分子が粒子状ステロイドホルモン類と複合化した複合粒子であってもよく、粒子状ステロイドホルモン類と粒子状水溶性高分子との混合物であってもよく、前記複合粒子と粒子状ステロイドホルモン類と粒子状水溶性高分子との混合物であってもよい。
複合粒子の製造方法は、慣用の造粒方法を利用でき、乾式造粒法（例えば、乾式破砕造粒法、圧縮成形造粒法など）、湿式造粒法（例えば、押出造粒法、転動造粒法、流動層造粒法、混合・攪拌造粒法、噴霧乾燥造粒法、振動造粒法など）のいずれであってもよい。これらのうち、湿式造粒法などが汎用される。造粒物は、必要により、粉砕、整粒してもよい。複合粒子の体積平均粒子径（Ｄ５０）は、例えば１００～５００μｍ、好ましくは１２０～３００μｍ、さらに好ましくは１５０～２５０μｍ程度であってもよい。複合粒子の体積平均粒子径の測定方法は、粒子状ステロイドホルモン類の平均粒子径と同様の方法で測定できる。
粒子状ステロイドホルモン類及び粒子状水溶性高分子の製造方法も、それぞれ前記乾式造粒法及び前記湿式造粒法のいずれであってもよい。前記造粒法のうち、簡便性などの点から、乾式破砕造粒法が汎用される。粉砕には、アトマイザー（サンプルミル、ハンマーミルなど）、ピンミル、ジェットミル、ボールミルなど、通常、医薬品の粉砕に用いられる粉砕機を使用できる。
混合物の混合方法としては、慣用の方法、例えば、Ｖ型混合機やコンテナミキサーなどの容器回転式の混合機や、リボンミキサーやハイスーピードミキサーなどの容器固定型混合機などを用いて混合してもよい。本発明の粉末経鼻投与製剤は、粒子状ステロイドホルモン類と粒子状水溶性高分子との混合物であるのが好ましい。この混合物において、粒子状ステロイドホルモン類と粒子状水溶性高分子とは均一に混合されているのが好ましい。
本発明の粉末経鼻投与製剤は、ステロイドホルモン類（特にテストステロン）の最高血中濃度（Ｃｍａｘ）の過度の上昇を抑制でき、例えば２５ｎｇ／ｍｌ以下、好ましくは１８ｎｇ／ｍｌ以下、さらに好ましくは１５ｎｇ／ｍｌ以下（特に７．５ｎｇ／ｍｌ以下）であってもよい。
本発明の粉末経鼻投与製剤は、ステロイドホルモン類（特にテストステロン）の血中濃度の変動（平均血中濃度（Ｃａｖｇ））も抑制でき、例えば１～１０ｎｇ／ｍｌ、好ましくは２～７．５ｎｇ／ｍｌ、さらに好ましくは２．５～７ｎｇ／ｍｌの範囲に維持できる。さらに、変動の抑制は、１２時間にわたって維持することができる。
本発明の粉末経鼻投与製剤は、血中濃度の変動が小さいため、ステロイドホルモン類（特にテストステロン）の最高血中濃度（Ｃｍａｘ）に到達する時間（Ｔｍａｘ）も遅く、例えば０．１時間以上（例えば０．１～３時間）、好ましくは０．３時間以上、さらに好ましくは０．５時間以上（特に０．８時間以上）であってもよい。
本発明の粉末経鼻投与製剤は、血中濃度の変動が小さいため、ステロイドホルモン類（特にテストステロン）の最高血中濃度（Ｃｍａｘ）の１／２の血中濃度に到達する時間である消失半減期（ｔ１／２）も長く、例えば２時間以上（例えば２～１０時間）、好ましくは３時間以上、さらに好ましくは５時間以上（特に６時間以上）であってもよい。
本発明の粉末経鼻投与製剤は、ステロイドホルモン類（特にテストステロン）の平均血中濃度（Ｃａｖｇ）も調製でき、例えばＦＤＡの示すテストステロン補充療法臨床試験のエンドポイントである３～１０ｎｇ／ｍｌに調整できる。
本発明の粉末経鼻投与製剤は、血中平均滞留時間（ＭＲＴ０－∞）も長く、例えば３時間以上（例えば３～２０時間程度）であってもよく、例えば４時間以上、好ましくは５時間以上、さらに好ましくは６時間以上（特に７時間以上）であってもよい。
本明細書及び特許請求の範囲において、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）、最高血中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、消失半減期（ｔ１／２）平均血中濃度（Ｃａｖｇ）及び血中平均滞留時間（ＭＲＴ０－∞）は、後述する実施例に記載の方法で評価できる。
本発明の粉末経鼻投与製剤は、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）の過度の上昇が抑制され、副作用も小さいため、安全性も優れている。そのため、ヒト及び非ヒト動物、通常、哺乳動物（例えば、ヒト、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サルなど）に対して、安全に投与できる。
本発明の粉末経鼻投与製剤は、粉末状であればよく、散剤、細粒剤、顆粒剤、スプレー剤、エアゾール剤などであってもよい。投与方法も、噴霧などの鼻腔に投与する方法であればよく、特に限定されず、製剤の種類応じて選択できる。
投与回数は、特に制限されず、例えば、１日１回であってもよく、必要に応じて１日複数回（例えば、１日２～３回）であってもよいが、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）の過度の上昇が抑制され、１２時間にわたって血中テストステロン濃度が安定しているため、１日２回の投与回数であってもよい。
投与量は、投与対象の種、年齢、体重、及び状態（一般的状態、病状、合併症の有無など）、投与時間、剤形、投与方法などに応じて、選択できる。例えば、ヒトに対する投与量（１日用量）は、例えば０．０１～５０ｍｇ／日、好ましくは０．０５～３０ｍｇ／日（例えば、０．１～２０ｍｇ／日）、さらに好ましくは０．５～１５ｍｇ／日（特に１～１０ｍｇ／日）程度である。
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。なお、使用した原料の詳細及び平均粒子径の測定方法は以下の通りである。
［原料］
テストステロンＡ：東京化成工業（株）製テストステロン、体積平均粒子径（Ｄ５０）１２３μｍ
テストステロンＢ：ＳＩＧＭＡ－ＡＬＤＲＩＣＨ社製テストステロン、体積平均粒子径（Ｄ５０）１８４μｍ
テストステロンＣ：バイエル社製テストステロン、体積平均粒子径（Ｄ５０）２７３μｍ
ヒドロキシプロピルセルロースＨ：日本曹達（株）製「ＨＰＣ－Ｈ」、体積平均粒子径（Ｄ５０）８０～１１０μｍ、粘度（２重量％水溶液、２０℃）１０００～４０００ｍＰａ・ｓ、分子量（ＧＰＣ法）９１万
ヒドロキシプロピルセルロースＭ：日本曹達（株）製「ＨＰＣ－Ｍ」、粘度（２重量％水溶液、２０℃）１５０～４００ｍＰａ・ｓ、分子量（ＧＰＣ法）７０万
ヒドロキシプロピルセルロースＬ：日本曹達（株）製「ＨＰＣ－Ｌ」、粘度（２重量％水溶液、２０℃）６～１０ｍＰａ・ｓ、分子量（ＧＰＣ法）１４万
結晶セルロース：旭化成ケミカルズ（株）製「セオラスＰＨ－Ｆ２０ＪＰ」
アルファー化デンプン：旭化成ケミカルズ（株）製「ＭＸ－１」、粘度（２重量％水溶液、２５℃）７０ｍＰａ・ｓ
カルボキシビニルポリマー：ルブリゾール社製「９７４Ｐ」、粘度（２重量％、ｐＨ７．５）２９．４万～３９．４万ｍＰａ・ｓ、分子量５０万～５００万
アルギン酸Ｎａ：（株）キミカ製「Ｉ－８」、粘度（１重量％水溶液、２０℃）８００～９００ｍＰａ・ｓ、分子量１００万～４００万
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：信越化学工業（株）製「９０ＳＨ－１５０００ＳＲ）、粘度（２重量％水溶液、２０℃）１．５万ｍＰａ・ｓ、分子量１万～２０万
ポリビニルピロリドン：ＢＡＳＦ社製「Ｋ－９０」、粘度（１０ｗ／ｖ％水溶液、２０℃）３００～７００ｍＰａ・ｓ、分子量３６万
キサンタンガム：三晶（株）製「ＣＧ－Ｆ」、粘度（１重量％水溶液、１重量％ＫＣｌ添加）１２００～１６００ｍＰａ・ｓ、分子量２００万～５０００万
ポリエチレングリコール：三洋化成工業（株）製「６０００」、粘度（５００ｇ／リットル水溶液、２５℃）２００～４００ｍＰａ・ｓ、分子量７３００～９３００
ポリビニルアルコール：日本合成化学工業（株）「ＥＧ－１８」、粘度（４重量％水溶液）１８．３ｍＰａ・ｓ、分子量３万～１１万
キトサン：（株）キミカ製「Ｆ」、粘度（０．５重量％水溶液、２０℃）５～２０ｍＰａ・ｓ、分子量１万～１００万
カルメロースナトリウム：第一工業製薬（株）製「ＰＲ－Ｓ」、粘度（２重量％水溶液、２５℃）２０～４０ｍＰａ・ｓ、分子量６０００～３万
ローカストビーンガム：（株）キミカ製「ＲＬ－２００Ｚ」、粘度（８５℃にて溶解水溶液）３０００～４０００ｍＰａ・ｓ、分子量３０万
コポリビドン：ＢＡＳＦ社製「ＶＡ６４」、粘度（５重量％水溶液、２５℃）５ｍＰａ・ｓ、分子量５万
乳糖：乳糖水和物、ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ社製
［粒子径の測定方法］
レーザー回折式粒度測定装置（マルバーン社製「マスターサイザー３０００」を用いて、乾式の分散方法（ユニット）で測定した。
参考例１及び２
（１）製剤処方
参考例１及び２の製剤処方を以下の表１に示す。
Figure 2023041903000001
（２）製剤化方法
テストステロンＡを乳鉢で、粉砕後、ヒドロキシプロピルセルロースＨ又は結晶セルロースを加え混合した混合物を筒状のデバイスに充填し、投与製剤とした。
なお、筒状のデバイスは、スパイナル針（テルモ（株）製「テルモスパイナル針（登録商標）」）が入っていたプロテクター（プラスチック製）の先端をやすりで滑らかにしたデバイスであり、全ての実施例において、この容器を酸素ガススプレー缶（理化学実験用ガス）に接続して製剤を噴霧した。
（３）薬物動態の評価
高齢の雌性イヌ（３頭）の片側鼻腔内に製剤を充填した筒状のデバイスを約１ｃｍ挿入し、単回経鼻投与した（テストステロンの投与量５ｍｇ）。経鼻投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１０、１２及び２４時間に、２３Ｇ注射針及びヘパリン処理した注射筒を用いて採血した。１時点の採血量は約１ｍｌとした。採血した血液は遠心分離（１５０００ｒｐｍ、２分間、４℃）後、血漿を採取し、測定時まで冷凍庫（－２０℃以下）で凍結保存した。以下の分析条件にて血中テストステロン濃度を測定した。
（ＨＰＬＣ条件）
ＨＰＬＣ：Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅシリーズ（（株）島津製作所製）
カラム：Ｓｃｈｅｒｚｏ ＳＭ－Ｃ１８（２．０ｍｍｉ．ｄ．×５０ｍｍ、３μｍ、インタクト（株）製）
移動相Ａ：０．１ｖｏｌ％酢酸水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
カラム温度：４０℃
オートサンプラー内温度：室温
流量：０．３ｍｌ／ｍｉｎ
注入量：１０μＬ
グラジエント条件：以下の表２に示す。
Figure 2023041903000002
（ＭＳ条件）
ＭＳ／ＭＳ：３２００ＱＴＲＡＰ（（株）エービー・サイエックス製）
イオン化法：ＥＳＩ法（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
イオン極性：Ｐｏｓｉｔｉｖｅ
測定イオン：以下の表３に示す。
Figure 2023041903000003
得られた血中テストステロン濃度を薬物動態解析ソフト（Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．４：サターラ合同会社製）で解析し、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）、血中濃度の定量値が定量下限値以上となった最終測定時点までの濃度・時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｔ）、無限大まで外挿した血中濃度・時間曲線下面積（ＡＵＣ０－∞）、最高血中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、消失半減期（ｔ１／２）、血中平均滞留時間（ＭＲＴ０－∞）を算出した。
得られた投与製剤の薬物動態を評価した結果を以下の表４に示し、血中テストステロン濃度の経時変化を図１に示す。
Figure 2023041903000004
表４及び図１の結果から明らかなように、糖類として、ヒドロキシプロピルセルロースを用いることにより、結晶セルロースを用いた製剤と比べて、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）が低く、消失半減期（ｔ１／２）及び血中平均滞留時間（ＭＲＴ０－∞）が延長されているため、血中テストステロン濃度を長く維持できた。
実施例１～２及び参考例３
（１）製剤処方
実施例１～２及び参考例３の製剤処方を以下の表５に示す。
Figure 2023041903000005
（２）製剤化方法
テストステロンＢの分級品又はその粉砕品（テストステロンＢを篩により分級後、体積平均粒子径を測定した分級品：体積平均粒子径１８４μｍの実施例１、９０．４μｍの実施例２及び乳鉢中で粉砕後、体積平均粒子径を測定した粉砕品：体積平均粒子径１６．２μｍの参考例３）に、ヒドロキシプロピルセルロースＨを加え混合した混合物を筒状のデバイスに充填し、投与製剤とした。
（３）薬物動態の評価
高齢の雌性イヌ（３頭）の片側鼻腔内に製剤を充填した筒状のデバイスを約１ｃｍ挿入し、単回経鼻投与した（テストステロンの投与量２ｍｇ）。経鼻投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１０、１２及び２４時間に、２３Ｇ注射針及び注射筒を用いて採血した。１時点の採血量は約１ｍｌとした。採血した血液は直ちにヘパリンナトリウム入り真空採血管に移し、軽く撹拌した。遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０分間、４℃）後、血漿を採取し、分析時まで冷凍保存した。以下の分析条件にて血中テストステロン濃度を測定した。
（ＨＰＬＣ条件）
ＨＰＬＣ：Ｎｅｘｅｒａ Ｘ２（（株）島津製作所製）
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μｍ ＥＶＯ Ｃ１８（４．６ｍｍｉ．ｄ．×１５０ｍｍ、２．６μｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製）
移動相Ａ：０．０５ｖｏｌ％酢酸水溶液
移動相Ｂ：メタノール
カラム温度：４５℃
試料室温度：１０℃
注入量：１０μＬ
グラジエント条件：以下の表６に示す。
Figure 2023041903000006
（ＭＳ条件）
ＭＳ／ＭＳ：Ｑｔｒａｐ ６５００（（株）エービー・サイエックス製）
イオン化法：ＥＳＩ法
イオン極性：Ｐｏｓｉｔｉｖｅ
測定イオン：以下の表７に示す。
Figure 2023041903000007
得られた血中テストステロン濃度を薬物動態解析ソフト（Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．４：サターラ合同会社製）で解析し、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）、投与後１２時間までの血中濃度・時間曲線下面積（ＡＵＣ０－１２ｈｒ）、血中濃度の定量値が定量下限値以上となった最終測定時点までの濃度・時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｔ）、無限大まで外挿した血中濃度・時間曲線下面積（ＡＵＣ０－∞）、最高血中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、消失半減期（ｔ１／２）、血中平均滞留時間（ＭＲＴ０－∞）を算出した。
得られた投与製剤の薬物動態を評価した結果を以下の表８に示し、血中テストステロン濃度の経時変化を図２に示す。
Figure 2023041903000008
表８及び図２の結果から明らかなように、５０μｍ未満のテストステロンを用いた参考例３は、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）がＦＤＡのクライテリアである１５ｎｇ／ｍｌを超えるのに対して、粒径の大きいテストステロンを用いた実施例１～２は、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）がＦＤＡのクライテリアである１５ｎｇ／ｍｌ以下に維持されていた。また、実施例１～２は、参考例３と比較して、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）が低く、血中濃度半減期（Ｔ１／２）及び血中平均滞留時間（ＭＲＴ０－∞）が大幅に延長されているため、１日２回投与が可能であり、服薬コンプライアンスの改善につながる。
また、平均血中濃度（Ｃａｖｇ）について、１日２回投与（１２時間ごとの投与）を想定の上、ＡＵＣ（０－１２ｈｒ）／１２で算出したところ、以下の表９に示すように、実施例１～２は正常範囲である２．０１～７．５ｎｇ／ｍｌに収まっていた。
Figure 2023041903000009
実施例３～５及び参考例４
（１）製剤処方
実施例３～５及び参考例４の製剤処方を以下の表１０に示す。
Figure 2023041903000010
（２）製剤化方法
テストステロンＣの分級品又はその粉砕品（テストステロンＣを篩により分級後、体積平均粒子径を測定した分級品：体積平均粒子径２７３μｍの実施例３、１３１μｍの実施例４、７０．４μｍの実施例５及び乳鉢中で粉砕後、体積平均粒子径を測定した粉砕品：体積平均粒子径１６．２μｍの参考例４）に、乳糖を加え混合した混合物を筒状のデバイスに充填し、投与製剤とした。
（３）薬物動態の評価
高齢の雄性イヌ（８頭）の片側鼻腔内に製剤を充填した筒状のデバイスを約１ｃｍ挿入し、単回経鼻投与した（テストステロンの投与量２ｍｇ）。経鼻投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１０及び２４時間に、２３Ｇ注射針及び注射筒を用いて採血した。１時点の採血量は約１ｍｌとした。採血した血液は直ちにヘパリンナトリウム入り真空採血管に移し、軽く撹拌した。遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０分間、４℃）後、血漿を採取し、分析時まで冷凍保存した。以下の分析条件にて血中テストステロン濃度を測定した。
（ＨＰＬＣ条件）
ＨＰＬＣ：２７９５（Ｗａｔｅｒｓ社製）
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ－１８ｅ（３．０ｍｍｉ．ｄ．×１００ｍｍ、Ｍｅｒｃｋ社製）
移動相Ａ：０．００５ｍｏｌ／ｌ酢酸アンモニウム溶液
移動相Ｂ：メタノール
カラム温度：４５℃
試料室温度：１０℃
注入量：１０μＬ
グラジエント条件：以下の表１１に示す。
Figure 2023041903000011
（ＭＳ条件）
ＭＳ／ＭＳ：Ｑｕａｔｔｒｏ ｕｌｔｉｍａ（Ｗａｔｅｒｓ社製）
イオン化法：ＥＳＩ法
イオン極性：Ｐｏｓｉｔｉｖｅ
測定イオン：以下の表１２に示す。
Figure 2023041903000012
得られた血中テストステロン濃度を薬物動態解析ソフト（Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｖｅｒｓｉｏｎ ７．０：サターラ合同会社製）で解析し、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）、投与後１０時間までの血中濃度・時間曲線下面積（ＡＵＣ０－１０ｈｒ）、無限大まで外挿した血中濃度・時間曲線下面積（ＡＵＣ０－∞）、最高血中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、消失半減期（ｔ１／２）、血中平均滞留時間（ＭＲＴ０－１０ｈｒ及びＭＲＴ０－∞）を算出した。また、平均血中濃度（Ｃａｖｇ）について、１日２回投与（１０時間ごとの投与）を想定の上、ＡＵＣ（０－１０ｈｒ）／１０で算出した。
得られた投与製剤の薬物動態を評価した結果を以下の表１３に示し、血中テストステロン濃度の経時変化を図３に示す。なお、測定値は、測定頭数の平均値及び変動幅を示す（以下同様）。
Figure 2023041903000013
表１３及び図３の結果から明らかなように、５０μｍ未満のテストステロンを用いた参考例４は、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）がＦＤＡのクライテリアである１５ｎｇ／ｍｌを超えるのに対して、粒径の大きいテストステロンを用いた実施例３～５は、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）がＦＤＡのクライテリアである１５ｎｇ／ｍｌ以下に維持されていた。
実施例６～８
（１）製剤処方
実施例６～８の製剤処方を以下の表１４に示す。
Figure 2023041903000014
（２）製剤化方法
テストステロンＣ分級品（テストステロンＣを篩により分級後、体積平均粒子径を測定した分級品：体積平均粒子径１１４μｍ）に、ヒドロキシプロピルセルロースを加え混合した混合物を筒状のデバイスに充填し、投与製剤とした。
（３）薬物動態の評価
高齢の雄性イヌ（８頭）の片側鼻腔内に製剤を充填した筒状のデバイスを約１ｃｍ挿入し、単回経鼻投与した（テストステロンの投与量２ｍｇ）。経鼻投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１０及び２４時間に、２３Ｇ注射針及び注射筒を用いて採血した。１時点の採血量は約１ｍｌとした。採血した血液は直ちにヘパリンナトリウム入り真空採血管に移し、軽く撹拌した。遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０分間、４℃）後、血漿を採取し、分析時まで冷凍保存した。以下の分析条件にて血中テストステロン濃度を測定した。
（ＨＰＬＣ条件）
ＨＰＬＣ：２７９５（Ｗａｔｅｒｓ社製）
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ－１８ｅ（３．０ｍｍｉ．ｄ．×１００ｍｍ、Ｍｅｒｃｋ社製）
移動相Ａ：０．００５ｍｏｌ／ｌ酢酸アンモニウム水溶液
移動相Ｂ：メタノール
カラム温度：４５℃
試料室温度：１０℃
注入量：１０μＬ
グラジエント条件：以下の表１５に示す。
Figure 2023041903000015
（ＭＳ条件）
ＭＳ／ＭＳ：Ｑｕａｔｔｒｏ ｕｌｔｉｍａ（Ｗａｔｅｒｓ社製）
イオン化法：ＥＳＩ法
イオン極性：Ｐｏｓｉｔｉｖｅ
測定イオン：以下の表１６に示す。
Figure 2023041903000016
得られた血中テストステロン濃度を薬物動態解析ソフト（Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｖｅｒｓｉｏｎ ７．０：サターラ合同会社製）で解析し、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）、投与後１０時間までの血中濃度・時間曲線下面積（ＡＵＣ０－１０ｈｒ）、無限大まで外挿した血中濃度・時間曲線下面積（ＡＵＣ０－∞）、最高血中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、消失半減期（ｔ１／２）、血中平均滞留時間（ＭＲＴ０－１０ｈｒ及びＭＲＴ０－∞）を算出した。また、平均血中濃度（Ｃａｖｇ）について、１日２回投与（１０時間ごとの投与）を想定の上、ＡＵＣ（０－１０ｈｒ）／１０で算出した。
得られた投与製剤の薬物動態を評価した結果を以下の表１７に示し、血中テストステロン濃度の経時変化を図４に示す。
Figure 2023041903000017
表１７及び図４の結果から明らかなように、体積平均粒子径１１４μｍのテストステロンと水溶性高分子とを組み合わせた実施例６～８は、いずれも最高血中濃度（Ｃｍａｘ）がＦＤＡのクライテリアである１５ｎｇ／ｍｌ以下に維持され、かつ平均血中濃度（Ｃａｖｇ）も２．０１～７．５ｎｇ／ｍｌに収まっていた。
実施例９～１２
（１）製剤処方
実施例９～１２の製剤処方を以下の表１８に示す。
Figure 2023041903000018
（２）製剤化方法
テストステロンＣ分級品（テストステロンＣを篩により分級後、平均粒子径を測定した分級品：平均粒子径１１４μｍ）に、ヒドロキシプロピルセルロースＭ及び乳糖を加え混合した混合物を筒状のデバイスに充填し、投与製剤とした。
（３）薬物動態の評価
高齢の雄性イヌ（７頭）の片側鼻腔内に製剤を充填した筒状のデバイスを約１ｃｍ挿入し、単回経鼻投与した（テストステロンの投与量２ｍｇ）。経鼻投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１０及び２４時間に、２３Ｇ注射針及びヘパリン処理した注射筒を用いて採血した。１時点の採血量は約１ｍｌとした。採血した血液は直ちにヘパリンナトリウム入り真空採血管に移し、軽く撹拌した。遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０分間、４℃）後、血漿を採取し、分析時まで冷凍保存した。以下の分析条件にて血中テストステロン濃度を測定した。
（ＨＰＬＣ条件）
ＨＰＬＣ：２７９５（Ｗａｔｅｒｓ社製）
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ－１８ｅ（３．０ｍｍｉ．ｄ．×１００ｍｍ、Ｍｅｒｃｋ社製）
移動相Ａ：０．００５ｍｏｌ／ｌ酢酸アンモニウム溶液
移動相Ｂ：メタノール
カラム温度：４５℃
試料室温度：１０℃
注入量：１０μＬ
グラジエント条件：以下の表１９に示す。
Figure 2023041903000019
（ＭＳ条件）
ＭＳ／ＭＳ：Ｑｕａｔｔｒｏ ｕｌｔｉｍａ（Ｗａｔｅｒｓ社製）
イオン化法：ＥＳＩ法
イオン極性：Ｐｏｓｉｔｉｖｅ
測定イオン：以下の表２０に示す。
Figure 2023041903000020
得られた血中テストステロン濃度を薬物動態解析ソフト（Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｖｅｒｓｉｏｎ ７．０：サターラ合同会社製）で解析し、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）、投与後１０時間までの血中濃度・時間曲線下面積（ＡＵＣ０－１０ｈｒ）、無限大まで外挿した血中濃度・時間曲線下面積（ＡＵＣ０－∞）、最高血中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、消失半減期（ｔ１／２）、血中平均滞留時間（ＭＲＴ０－１０ｈｒ及びＭＲＴ０－∞）を算出した。また、平均血中濃度（Ｃａｖｇ）について、１日２回投与（１０時間ごとの投与）を想定の上、ＡＵＣ（０－１０ｈｒ）／１０で算出した。
得られた投与製剤の薬物動態を評価した結果を以下の表２１に示し、血中テストステロン濃度の経時変化を図５に示す。
Figure 2023041903000021
表２１及び図５の結果から明らかなように、いずれの配合量でも最高血中濃度（Ｃｍａｘ）がＦＤＡのクライテリアである１５ｎｇ／ｍｌ以下に維持され、かつ平均血中濃度（Ｃａｖｇ）も２．０１～７．５ｎｇ／ｍｌに収まっていた。
実施例１３～１５
（１）製剤処方
実施例１３～１５の製剤処方を以下の表２２に示す。
Figure 2023041903000022
（２）製剤化方法
テストステロンＣ分級品（テストステロンＣを篩により分級後、平均粒子径を測定した分級品：平均粒子径１１４μｍ）に、表２２に示す割合で、ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖を加え混合した混合物を筒状のデバイスに充填し、投与製剤とした。
（３）薬物動態の評価
高齢の雄性イヌ（７頭）の片側鼻腔内に製剤を充填した筒状のデバイスを約１ｃｍ挿入し、単回経鼻投与した（テストステロンの投与量２ｍｇ）。経鼻投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１０及び２４時間に、２３Ｇ注射針及び注射筒を用いて採血した。１時点の採血量は約１ｍｌとした。採血した血液は直ちにヘパリンナトリウム入り真空採血管に移し、軽く撹拌した。遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０分間、４℃）後、血漿を採取し、分析時まで冷凍保存した。以下の分析条件にて血中テストステロン濃度を測定した。
（ＨＰＬＣ条件）
ＨＰＬＣ：２７９５（Ｗａｔｅｒｓ社製）
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ－１８ｅ（３．０ｍｍｉ．ｄ．×１００ｍｍ、Ｍｅｒｃｋ社製）
移動相Ａ：０．００５ｍｏｌ／ｌ酢酸アンモニウム溶液
移動相Ｂ：メタノール
カラム温度：４５℃
試料室温度：１０℃
注入量：１０μＬ
グラジエント条件：以下の表２３に示す。
Figure 2023041903000023
（ＭＳ条件）
ＭＳ／ＭＳ：Ｑｕａｔｔｒｏ ｕｌｔｉｍａ（Ｗａｔｅｒｓ社製）
イオン化法：ＥＳＩ法
イオン極性：Ｐｏｓｉｔｉｖｅ
測定イオン：以下の表２４に示す。
Figure 2023041903000024
得られた血中テストステロン濃度を薬物動態解析ソフト（Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｖｅｒｓｉｏｎ ７．０：サターラ合同会社製）で解析し、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）、投与後１０時間までの血中濃度・時間曲線下面積（ＡＵＣ０－１０ｈｒ）、無限大まで外挿した血中濃度・時間曲線下面積（ＡＵＣ０－∞）、最高血中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、消失半減期（ｔ１／２）、血中平均滞留時間（ＭＲＴ０－１０ｈｒ及びＭＲＴ０－∞）を算出した。また、平均血中濃度（Ｃａｖｇ）について、１日２回投与（１０時間ごとの投与）を想定の上、ＡＵＣ（０－１０ｈｒ）／１０で算出した。
得られた投与製剤の薬物動態を評価した結果を以下の表２５に示し、血中テストステロン濃度の経時変化を図６に示す。
Figure 2023041903000025
表２５及び図６の結果から明らかなように、いずれも最高血中濃度（Ｃｍａｘ）がＦＤＡのクライテリアである１５ｎｇ／ｍｌ以下に維持され、かつ平均血中濃度（Ｃａｖｇ）も２．０１～７．５ｎｇ／ｍｌに収まっていた。
実施例１６～２１
（１）製剤処方
実施例１６～２１の製剤処方を以下の表２６に示す。
Figure 2023041903000026
（２）製剤化方法
テストステロンＣ分級品（テストステロンＣを篩により分級後、平均粒子径を測定した分級品：平均粒子径１１４μｍ）２ｍｇに、表２６に示す各種の水溶性高分子８ｍｇを加え混合した混合物を筒状のデバイスに充填し、投与製剤とした。
（３）薬物動態の評価
高齢の雄性イヌ（７頭）の片側鼻腔内に製剤を充填した筒状のデバイスを約１ｃｍ挿入し、単回経鼻投与した（テストステロンの投与量２ｍｇ）。経鼻投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１０及び２４時間に、２３Ｇ注射針及び注射筒を用いて採血した。１時点の採血量は約１ｍｌとした。採血した血液は直ちにヘパリンナトリウム入り真空採血管に移し、軽く撹拌した。遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０分間、４℃）後、血漿を採取し、分析時まで冷凍保存した。以下の分析条件にて血中テストステロン濃度を測定した。
（ＨＰＬＣ条件）
ＨＰＬＣ：２７９５（Ｗａｔｅｒｓ社製）
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ－１８ｅ（３．０ｍｍｉ．ｄ．×１００ｍｍ、Ｍｅｒｃｋ社製）
移動相Ａ：０．００５ｍｏｌ／ｌ酢酸アンモニウム溶液
移動相Ｂ：メタノール
カラム温度：４５℃
試料室温度：１０℃
注入量：１０μＬ
グラジエント条件：以下の表２７に示す。
Figure 2023041903000027
（ＭＳ条件）
ＭＳ／ＭＳ：Ｑｕａｔｔｒｏ ｕｌｔｉｍａ（Ｗａｔｅｒｓ社製）
イオン化法：ＥＳＩ法
イオン極性：Ｐｏｓｉｔｉｖｅ
測定イオン：以下の表２８に示す。
Figure 2023041903000028
得られた血中テストステロン濃度を薬物動態解析ソフト（Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｖｅｒｓｉｏｎ ７．０：サターラ合同会社製）で解析し、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）、投与後１０時間までの血中濃度・時間曲線下面積（ＡＵＣ０－１０ｈｒ）、無限大まで外挿した血中濃度・時間曲線下面積（ＡＵＣ０－∞）、最高血中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、消失半減期（ｔ１／２）、血中平均滞留時間（ＭＲＴ０－１０ｈｒ及びＭＲＴ０－∞）を算出した。また、平均血中濃度（Ｃａｖｇ）について、１日２回投与（１０時間ごとの投与）を想定の上、ＡＵＣ（０－１０ｈｒ）／１０で算出した。
得られた投与製剤の薬物動態を評価した結果を以下の表２９に示し、血中テストステロン濃度の経時変化を図７に示す。
Figure 2023041903000029
表２９及び図７の結果から明らかなように、いずれも最高血中濃度（Ｃｍａｘ）がＦＤＡのクライテリアである１５ｎｇ／ｍｌ以下に維持され、かつ平均血中濃度（Ｃａｖｇ）も２．０１～７．５ｎｇ／ｍｌに収まっていた。
実施例２２～２７
（１）製剤処方
実施例２２～２７の製剤処方を以下の表３０に示す。
Figure 2023041903000030
（２）製剤化方法
テストステロンＣ粉砕品（テストステロンＣを乳鉢中で粉砕後、体積平均粒子径を測定した分級品：体積平均粒子径１１４μｍ）２ｍｇに、表３０に示す各種の水溶性高分子８ｍｇを加え混合した混合物を筒状のデバイスに充填し、投与製剤とした。
（３）薬物動態の評価
高齢の雄性イヌ（７頭）の片側鼻腔内に製剤を充填した筒状のデバイスを約１ｃｍ挿入し、単回経鼻投与した（テストステロンの投与量２ｍｇ）。経鼻投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１０及び２４時間に、２３Ｇ注射針及び注射筒を用いて採血した。１時点の採血量は約１ｍｌとした。採血した血液は直ちにヘパリンナトリウム入り真空採血管に移し、軽く撹拌した。遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０分間、４℃）後、血漿を採取し、分析時まで冷凍保存した。以下の分析条件にて血中テストステロン濃度を測定した。
（ＨＰＬＣ条件）
ＨＰＬＣ：２７９５（Ｗａｔｅｒｓ社製）
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ－１８ｅ（３．０ｍｍｉ．ｄ．×１００ｍｍ、Ｍｅｒｃｋ社製）
移動相Ａ：０．００５ｍｏｌ／ｌ酢酸アンモニウム溶液
移動相Ｂ：メタノール
カラム温度：４５℃
試料室温度：１０℃
注入量：１０μＬ
グラジエント条件：以下の表３１に示す。
Figure 2023041903000031
（ＭＳ条件）
ＭＳ／ＭＳ：Ｑｕａｔｔｒｏ ｕｌｔｉｍａ（Ｗａｔｅｒｓ社製）
イオン化法：ＥＳＩ法
イオン極性：Ｐｏｓｉｔｉｖｅ
測定イオン：以下の表３２に示す。
Figure 2023041903000032
得られた血中テストステロン濃度を薬物動態解析ソフト（Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｖｅｒｓｉｏｎ ７．０：サターラ合同会社製）で解析し、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）、投与後１０時間までの血中濃度・時間曲線下面積（ＡＵＣ０－１０ｈｒ）、無限大まで外挿した血中濃度・時間曲線下面積（ＡＵＣ０－∞）、最高血中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、消失半減期（ｔ１／２）、血中平均滞留時間（ＭＲＴ０－１０ｈｒ及びＭＲＴ０－∞）を算出した。また、平均血中濃度（Ｃａｖｇ）について、１日２回投与（１０時間ごとの投与）を想定の上、ＡＵＣ（０－１０ｈｒ）／１０で算出した。
得られた投与製剤の薬物動態を評価した結果を以下の表３３に示し、血中テストステロン濃度の経時変化を図８に示す。
Figure 2023041903000033
表３３及び図８の結果から明らかなように、いずれも最高血中濃度（Ｃｍａｘ）がＦＤＡのクライテリアである１５ｎｇ／ｍｌ以下に維持され、実施例２２～２６では平均血中濃度（Ｃａｖｇ）も２．０１～７．５ｎｇ／ｍｌに収まっていた。一方、実施例２７は、水溶性高分子の粘度が低いためか、平均血中濃度（Ｃａｖｇ）は２．０１ｎｇ／ｍｌ未満であった。
本発明の粉末経鼻投与製剤は、ステロイドホルモン類を利用した各種の治療剤（ＬＯＨ症候群治療薬、抗がん剤、更年期障害治療薬、骨粗鬆症治療薬、慢性腎臓病治療薬、不妊症治療薬、月経異常治療薬、避妊薬、機能性子宮出血治療薬、子宮内膜症治療薬など）として利用でき、特に、ステロイドホルモン類がテストステロンである場合、ＬＯＨ症候群治療薬として有効に利用できる。

Claims (8)

  1. 有効成分として平均粒子径５０～３００μｍの粒子状男性ホルモンを含む粉末経鼻投与製剤であって、
    水溶性高分子をさらに含み、かつ
    男性ホルモンの最高血中濃度（Ｃｍａｘ）を１５ｎｇ／ｍｌ以下に調整できる粉末経鼻投与製剤。
  2. 水溶性高分子が水溶性多糖類を含む請求項１記載の粉末経鼻投与製剤。
  3. 水溶性多糖類がヒドロキシアルキル基を有するセルロースを含む請求項２記載の粉末経鼻投与製剤。
  4. 水溶性高分子が結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムを含まない請求項１～３のいずれかに記載の粉末経鼻投与製剤。
  5. 水溶性高分子が粒子状である請求項１～４のいずれかに記載の粉末経鼻投与製剤。
  6. 男性ホルモンが、テストステロン、Ｃ１－４アルキルテストステロン、テストステロンＣ１－１８アルカン酸エステル、テストステロンシクロアルカン酸エステル、ジヒドロテストステロン、デヒドロエピアンドロステロン及びドロスタノロンからなる群より選択された少なくとも１種である請求項１～５のいずれかに記載の粉末経鼻投与製剤。
  7. 水溶性高分子の割合が、粒子状男性ホルモン１重量部に対して１～５０重量部である請求項１～６のいずれかに記載の粉末経鼻投与製剤。
  8. 男性ホルモンの平均血中濃度（Ｃａｖｇ）を２～７．５ｎｇ／ｍｌに調整できる請求項１～７のいずれかに記載の粉末経鼻投与製剤。
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