JPWO2019103108A1 - 粉末経鼻投与製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の粉末経鼻投与製剤は、有効成分(薬理又は生理活性成分)として、平均粒子径50〜300μmの粒子状ステロイドホルモン類を含む。ステロイドホルモン類は、男性ホルモン(アンドロゲン)と、女性ホルモン(エストロゲン)と、副腎皮質ホルモンとに大別できる。男性ホルモンとしては、例えば、テストステロン、テストステロン誘導体[例えば、メチルテストステロンなどのC1−4アルキルテストステロン;テストステロン酢酸エステル、テストステロンプロピオン酸エステル、テストステロンイソカプロン酸エステル、テストステロンエナント酸エステル、テストステロンデカン酸エステル、テストステロンウンデカン酸エステルなどのテストステロンC1−18アルカン酸エステル;テストステロンブチルヘキサン酸エステル(Testosterone buciclate)などのテストステロンシクロアルカン酸エステル;ジヒドロテストステロン(DHT);デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)など]、ドロスタノロンなどが挙げられる。女性ホルモンとしては、例えば、エストラジオール、エストリオール、エストロン、ホスフェストロールなどのエストロゲン(卵胞ホルモン)、プロゲステロン、ノルエチステロン、プレグナンジオールなどのゲスターゲン(黄体ホルモン)などが挙げられる。副腎皮質ホルモンとしては、例えば、リン酸デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンなどが挙げられる。これらのステロイドホルモン類は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
本発明の粉末経鼻投与製剤は、前記有効成分に加えて、水溶性高分子をさらに含む。本発明では、前記粒子径を有する有効成分と水溶性高分子とを組み合わせることにより、ステロイドホルモン類の血中濃度をさらに効果的に調整できる。
本発明の粉末経鼻投与製剤は、前記有効成分及び水溶性高分子に加えて、賦形剤をさらに含んでいてもよい。賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどの糖類又は糖アルコール類;微結晶セルロースなどが挙げられる。これらの賦形剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。賦形剤の割合は、粒子状ステロイドホルモン類100重量部に対して、例えば0.1〜100重量部、好ましくは1〜50重量部、さらに好ましくは3〜30重量部程度である。
本発明の粉末経鼻投与製剤は、前記粒子状ステロイドホルモン類を含む粉末(粒子)の形態であればよく、水溶性高分子と組み合わせる場合、水溶性高分子が粒子状ステロイドホルモン類と複合化した複合粒子であってもよく、粒子状ステロイドホルモン類と粒子状水溶性高分子との混合物であってもよく、前記複合粒子と粒子状ステロイドホルモン類と粒子状水溶性高分子との混合物であってもよい。
テストステロンA:東京化成工業(株)製テストステロン、体積平均粒子径(D50)123μm
テストステロンB:SIGMA−ALDRICH社製テストステロン、体積平均粒子径(D50)184μm
テストステロンC:バイエル社製テストステロン、体積平均粒子径(D50)273μm
ヒドロキシプロピルセルロースM:日本曹達(株)製「HPC−M」、粘度(2重量%水溶液、20℃)150〜400mPa・s、分子量(GPC法)70万
ヒドロキシプロピルセルロースL:日本曹達(株)製「HPC−L」、粘度(2重量%水溶液、20℃)6〜10mPa・s、分子量(GPC法)14万
カルボキシビニルポリマー:ルブリゾール社製「974P」、粘度(2重量%、pH7.5)29.4万〜39.4万mPa・s、分子量50万〜500万
アルギン酸Na:(株)キミカ製「I−8」、粘度(1重量%水溶液、20℃)800〜900mPa・s、分子量100万〜400万
ヒドロキシプロピルメチルセルロース:信越化学工業(株)製「90SH−15000SR)、粘度(2重量%水溶液、20℃)1.5万mPa・s、分子量1万〜20万
ポリビニルピロリドン:BASF社製「K−90」、粘度(10w/v%水溶液、20℃)300〜700mPa・s、分子量36万
キサンタンガム:三晶(株)製「CG−F」、粘度(1重量%水溶液、1重量%KCl添加)1200〜1600mPa・s、分子量200万〜5000万
ポリビニルアルコール:日本合成化学工業(株)「EG−18」、粘度(4重量%水溶液)18.3mPa・s、分子量3万〜11万
キトサン:(株)キミカ製「F」、粘度(0.5重量%水溶液、20℃)5〜20mPa・s、分子量1万〜100万
カルメロースナトリウム:第一工業製薬(株)製「PR−S」、粘度(2重量%水溶液、25℃)20〜40mPa・s、分子量6000〜3万
ローカストビーンガム:(株)キミカ製「RL−200Z」、粘度(85℃にて溶解水溶液)3000〜4000mPa・s、分子量30万
コポリビドン:BASF社製「VA64」、粘度(5重量%水溶液、25℃)5mPa・s、分子量5万
レーザー回折式粒度測定装置(マルバーン社製「マスターサイザー3000」を用いて、乾式の分散方法(ユニット)で測定した。
(1)製剤処方
参考例1及び2の製剤処方を以下の表1に示す。
テストステロンAを乳鉢で、粉砕後、ヒドロキシプロピルセルロースH又は結晶セルロースを加え混合した混合物を筒状のデバイスに充填し、投与製剤とした。
高齢の雌性イヌ(3頭)の片側鼻腔内に製剤を充填した筒状のデバイスを約1cm挿入し、単回経鼻投与した(テストステロンの投与量5mg)。経鼻投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12及び24時間に、23G注射針及びヘパリン処理した注射筒を用いて採血した。1時点の採血量は約1mlとした。採血した血液は遠心分離(15000rpm、2分間、4℃)後、血漿を採取し、測定時まで冷凍庫(−20℃以下)で凍結保存した。以下の分析条件にて血中テストステロン濃度を測定した。
HPLC:Prominenceシリーズ((株)島津製作所製)
カラム:Scherzo SM−C18(2.0mmi.d.×50mm、3μm、インタクト(株)製)
移動相A:0.1vol%酢酸水溶液
移動相B:アセトニトリル
カラム温度:40℃
オートサンプラー内温度:室温
流量:0.3ml/min
注入量:10μL
グラジエント条件:以下の表2に示す。
MS/MS:3200QTRAP((株)エービー・サイエックス製)
イオン化法:ESI法(Electrospray Ionization)
イオン極性:Positive
測定イオン:以下の表3に示す。
(1)製剤処方
実施例1〜2及び参考例3の製剤処方を以下の表5に示す。
テストステロンBの分級品又はその粉砕品(テストステロンBを篩により分級後、体積平均粒子径を測定した分級品:体積平均粒子径184μmの実施例1、90.4μmの実施例2及び乳鉢中で粉砕後、体積平均粒子径を測定した粉砕品:体積平均粒子径16.2μmの参考例3)に、ヒドロキシプロピルセルロースHを加え混合した混合物を筒状のデバイスに充填し、投与製剤とした。
高齢の雌性イヌ(3頭)の片側鼻腔内に製剤を充填した筒状のデバイスを約1cm挿入し、単回経鼻投与した(テストステロンの投与量2mg)。経鼻投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12及び24時間に、23G注射針及び注射筒を用いて採血した。1時点の採血量は約1mlとした。採血した血液は直ちにヘパリンナトリウム入り真空採血管に移し、軽く撹拌した。遠心分離(3000rpm、10分間、4℃)後、血漿を採取し、分析時まで冷凍保存した。以下の分析条件にて血中テストステロン濃度を測定した。
HPLC:Nexera X2((株)島津製作所製)
カラム:Kinetex 2.6μm EVO C18(4.6mmi.d.×150mm、2.6μm、Phenomenex社製)
移動相A:0.05vol%酢酸水溶液
移動相B:メタノール
カラム温度:45℃
試料室温度:10℃
注入量:10μL
グラジエント条件:以下の表6に示す。
MS/MS:Qtrap 6500((株)エービー・サイエックス製)
イオン化法:ESI法
イオン極性:Positive
測定イオン:以下の表7に示す。
(1)製剤処方
実施例3〜5及び参考例4の製剤処方を以下の表10に示す。
テストステロンCの分級品又はその粉砕品(テストステロンCを篩により分級後、体積平均粒子径を測定した分級品:体積平均粒子径273μmの実施例3、131μmの実施例4、70.4μmの実施例5及び乳鉢中で粉砕後、体積平均粒子径を測定した粉砕品:体積平均粒子径16.2μmの参考例4)に、乳糖を加え混合した混合物を筒状のデバイスに充填し、投与製剤とした。
高齢の雄性イヌ(8頭)の片側鼻腔内に製剤を充填した筒状のデバイスを約1cm挿入し、単回経鼻投与した(テストステロンの投与量2mg)。経鼻投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8、10及び24時間に、23G注射針及び注射筒を用いて採血した。1時点の採血量は約1mlとした。採血した血液は直ちにヘパリンナトリウム入り真空採血管に移し、軽く撹拌した。遠心分離(3000rpm、10分間、4℃)後、血漿を採取し、分析時まで冷凍保存した。以下の分析条件にて血中テストステロン濃度を測定した。
HPLC:2795(Waters社製)
カラム:Chromolith Performance RP−18e(3.0mmi.d.×100mm、Merck社製)
移動相A:0.005mol/l酢酸アンモニウム溶液
移動相B:メタノール
カラム温度:45℃
試料室温度:10℃
注入量:10μL
グラジエント条件:以下の表11に示す。
MS/MS:Quattro ultima(Waters社製)
イオン化法:ESI法
イオン極性:Positive
測定イオン:以下の表12に示す。
(1)製剤処方
実施例6〜8の製剤処方を以下の表14に示す。
テストステロンC分級品(テストステロンCを篩により分級後、体積平均粒子径を測定した分級品:体積平均粒子径114μm)に、ヒドロキシプロピルセルロースを加え混合した混合物を筒状のデバイスに充填し、投与製剤とした。
高齢の雄性イヌ(8頭)の片側鼻腔内に製剤を充填した筒状のデバイスを約1cm挿入し、単回経鼻投与した(テストステロンの投与量2mg)。経鼻投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8、10及び24時間に、23G注射針及び注射筒を用いて採血した。1時点の採血量は約1mlとした。採血した血液は直ちにヘパリンナトリウム入り真空採血管に移し、軽く撹拌した。遠心分離(3000rpm、10分間、4℃)後、血漿を採取し、分析時まで冷凍保存した。以下の分析条件にて血中テストステロン濃度を測定した。
HPLC:2795(Waters社製)
カラム:Chromolith Performance RP−18e(3.0mmi.d.×100mm、Merck社製)
移動相A:0.005mol/l酢酸アンモニウム水溶液
移動相B:メタノール
カラム温度:45℃
試料室温度:10℃
注入量:10μL
グラジエント条件:以下の表15に示す。
MS/MS:Quattro ultima(Waters社製)
イオン化法:ESI法
イオン極性:Positive
測定イオン:以下の表16に示す。
(1)製剤処方
実施例9〜12の製剤処方を以下の表18に示す。
テストステロンC分級品(テストステロンCを篩により分級後、平均粒子径を測定した分級品:平均粒子径114μm)に、ヒドロキシプロピルセルロースM及び乳糖を加え混合した混合物を筒状のデバイスに充填し、投与製剤とした。
高齢の雄性イヌ(7頭)の片側鼻腔内に製剤を充填した筒状のデバイスを約1cm挿入し、単回経鼻投与した(テストステロンの投与量2mg)。経鼻投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8、10及び24時間に、23G注射針及びヘパリン処理した注射筒を用いて採血した。1時点の採血量は約1mlとした。採血した血液は直ちにヘパリンナトリウム入り真空採血管に移し、軽く撹拌した。遠心分離(3000rpm、10分間、4℃)後、血漿を採取し、分析時まで冷凍保存した。以下の分析条件にて血中テストステロン濃度を測定した。
HPLC:2795(Waters社製)
カラム:Chromolith Performance RP−18e(3.0mmi.d.×100mm、Merck社製)
移動相A:0.005mol/l酢酸アンモニウム溶液
移動相B:メタノール
カラム温度:45℃
試料室温度:10℃
注入量:10μL
グラジエント条件:以下の表19に示す。
MS/MS:Quattro ultima(Waters社製)
イオン化法:ESI法
イオン極性:Positive
測定イオン:以下の表20に示す。
(1)製剤処方
実施例13〜15の製剤処方を以下の表22に示す。
テストステロンC分級品(テストステロンCを篩により分級後、平均粒子径を測定した分級品:平均粒子径114μm)に、表22に示す割合で、ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖を加え混合した混合物を筒状のデバイスに充填し、投与製剤とした。
高齢の雄性イヌ(7頭)の片側鼻腔内に製剤を充填した筒状のデバイスを約1cm挿入し、単回経鼻投与した(テストステロンの投与量2mg)。経鼻投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8、10及び24時間に、23G注射針及び注射筒を用いて採血した。1時点の採血量は約1mlとした。採血した血液は直ちにヘパリンナトリウム入り真空採血管に移し、軽く撹拌した。遠心分離(3000rpm、10分間、4℃)後、血漿を採取し、分析時まで冷凍保存した。以下の分析条件にて血中テストステロン濃度を測定した。
HPLC:2795(Waters社製)
カラム:Chromolith Performance RP−18e(3.0mmi.d.×100mm、Merck社製)
移動相A:0.005mol/l酢酸アンモニウム溶液
移動相B:メタノール
カラム温度:45℃
試料室温度:10℃
注入量:10μL
グラジエント条件:以下の表23に示す。
MS/MS:Quattro ultima(Waters社製)
イオン化法:ESI法
イオン極性:Positive
測定イオン:以下の表24に示す。
(1)製剤処方
実施例16〜21の製剤処方を以下の表26に示す。
テストステロンC分級品(テストステロンCを篩により分級後、平均粒子径を測定した分級品:平均粒子径114μm)2mgに、表26に示す各種の水溶性高分子8mgを加え混合した混合物を筒状のデバイスに充填し、投与製剤とした。
高齢の雄性イヌ(7頭)の片側鼻腔内に製剤を充填した筒状のデバイスを約1cm挿入し、単回経鼻投与した(テストステロンの投与量2mg)。経鼻投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8、10及び24時間に、23G注射針及び注射筒を用いて採血した。1時点の採血量は約1mlとした。採血した血液は直ちにヘパリンナトリウム入り真空採血管に移し、軽く撹拌した。遠心分離(3000rpm、10分間、4℃)後、血漿を採取し、分析時まで冷凍保存した。以下の分析条件にて血中テストステロン濃度を測定した。
HPLC:2795(Waters社製)
カラム:Chromolith Performance RP−18e(3.0mmi.d.×100mm、Merck社製)
移動相A:0.005mol/l酢酸アンモニウム溶液
移動相B:メタノール
カラム温度:45℃
試料室温度:10℃
注入量:10μL
グラジエント条件:以下の表27に示す。
MS/MS:Quattro ultima(Waters社製)
イオン化法:ESI法
イオン極性:Positive
測定イオン:以下の表28に示す。
(1)製剤処方
実施例22〜27の製剤処方を以下の表30に示す。
テストステロンC粉砕品(テストステロンCを乳鉢中で粉砕後、体積平均粒子径を測定した分級品:体積平均粒子径114μm)2mgに、表30に示す各種の水溶性高分子8mgを加え混合した混合物を筒状のデバイスに充填し、投与製剤とした。
高齢の雄性イヌ(7頭)の片側鼻腔内に製剤を充填した筒状のデバイスを約1cm挿入し、単回経鼻投与した(テストステロンの投与量2mg)。経鼻投与後0.25、0.5、1、2、4、6、8、10及び24時間に、23G注射針及び注射筒を用いて採血した。1時点の採血量は約1mlとした。採血した血液は直ちにヘパリンナトリウム入り真空採血管に移し、軽く撹拌した。遠心分離(3000rpm、10分間、4℃)後、血漿を採取し、分析時まで冷凍保存した。以下の分析条件にて血中テストステロン濃度を測定した。
HPLC:2795(Waters社製)
カラム:Chromolith Performance RP−18e(3.0mmi.d.×100mm、Merck社製)
移動相A:0.005mol/l酢酸アンモニウム溶液
移動相B:メタノール
カラム温度:45℃
試料室温度:10℃
注入量:10μL
グラジエント条件:以下の表31に示す。
MS/MS:Quattro ultima(Waters社製)
イオン化法:ESI法
イオン極性:Positive
測定イオン:以下の表32に示す。
Claims (11)
- 有効成分として平均粒子径50〜300μmの粒子状ステロイドホルモン類を含む粉末経鼻投与製剤。
- 水溶性高分子をさらに含む請求項1記載の粉末経鼻投与製剤。
- 水溶性高分子が水溶性多糖類を含む請求項2記載の粉末経鼻投与製剤。
- 水溶性多糖類がヒドロキシアルキル基を有するセルロースを含む請求項3記載の粉末経鼻投与製剤。
- 水溶性高分子が結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムを含まない請求項2〜4のいずれかに記載の粉末経鼻投与製剤。
- 水溶性高分子が粒子状である請求項2〜5のいずれかに記載の粉末経鼻投与製剤。
- 粒子状ステロイドホルモン類が男性ホルモンで形成されている請求項1〜6のいずれかに記載の粉末経鼻投与製剤。
- 男性ホルモンが、テストステロン及び/又はその誘導体である請求項7記載の粉末経鼻投与製剤。
- 水溶性高分子の割合が、粒子状ステロイドホルモン類1重量部に対して1〜50重量部である請求項2〜8のいずれかに記載の粉末経鼻投与製剤。
- ステロイドホルモン類の最高血中濃度(Cmax)を15ng/ml以下に調整できる請求項1〜9のいずれかに記載の粉末経鼻投与製剤。
- ステロイドホルモン類の平均血中濃度(Cavg)を2〜7.5ng/mlに調整できる請求項1〜10のいずれかに記載の粉末経鼻投与製剤。
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