JPH09291025A - 粉末状経鼻投与組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 薬物の吸収性に優れた、特に高い最高血中濃
度を与える、粉末状経鼻投与組成物を提供する。 【解決手段】 ア．薬物と、 イ．ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ムからなる群から選ばれる１種以上の水吸収性でかつゲ
ル形成性の基剤と、 ウ．結晶セルロース、αーセルロース、架橋カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、架橋デンプン、ゼラチ
ン、カゼイン、トラガントガム、ポリビニルピロリド
ン、キチン、キトサンからなる群から選ばれる１種以上
の水吸収性でかつ水難溶性の基剤を含んでなる粉末状経
鼻投与組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は薬物の経鼻粘膜から
の吸収性が改善された粉末状経鼻投与用組成物に関す
る。更に詳しくは、特定の種類、組成の基剤を用いて薬
物を均一に分散させた鼻粘膜からの薬物の吸収性が改善
された粉末状経鼻投与用組成物に関する。

【０００２】

【従来技術】いくつかの非ペプチド・蛋白質性薬物、例
えば消炎ステロイド薬、鎮痛消炎薬、鎮咳薬、抗ヒスタ
ミン薬、抗アレルギー薬、制吐薬、睡眠導入薬、ビタミ
ン剤、性ステロイドホルモン薬、抗腫瘍薬、抗不整脈・
高血圧薬、抗不安・向精神薬、抗潰瘍薬、強心薬、鎮痛
薬、気管支拡張薬、肥満治療薬、血小板凝集抑制薬、糖
尿病、筋弛緩薬、抗リウマチ薬薬等の薬物においては、
１．作用部位が鼻粘膜局所であること、２．速効性が望
まれること、３．経口投与による吸収率が低いこと、な
どの理由により経鼻投与剤の開発が望まれている。

【０００３】また、ペプチド・蛋白質性薬物の多くは、
経口投与されても胃腸管内の蛋白質分解酵素により分解
される等の理由により容易に体内吸収されない。そこ
で、治療に使用するためには注射により投与せざるを得
ないことが多い。しかし、注射は苦痛、通院の必要性等
により患者に負担をかけている。従って、経鼻投与剤の
ような注射に変わる非侵襲的な投与方法の開発が望まれ
ている。

【０００４】経鼻投与は薬物を鼻粘膜を通して循環血に
移行させる投与方法であり、他のルート、例えば経皮投
与、経眼投与、経直腸投与、経肺投与等とともに精力的
に薬物の非注射型の投与方法として研究されている。そ
れらの投与方法のなかでも、鼻粘膜は皮膚、眼粘膜、直
腸粘膜等と比較して血管系が発達しており、投与もしや
すく、一部の薬物については経鼻投与製剤として実用化
されているものもある。また、経口投与に比べ血中への
薬物の吸収が速く、注射投与並の即効性を期待すること
もできる。しかしながら、薬物の鼻粘膜からの吸収性
は、薬物の脂溶性等の物理的性質及び分子量等に依存す
るため、水溶性の高い薬物、脂溶性の高い薬物、及び分
子量の大きいペプチド・蛋白質性薬物等においては、そ
れらの吸収性の低いことが指摘されている。そこで、こ
れらの薬物の鼻粘膜からの吸収性を向上するための工夫
が提案されている。

【０００５】例えば、鈴木ら（特公昭６０−３４９２５
号公報）は、セルロースエーテルからなる経鼻組成物に
より、薬物を治療効果を得るのに十分な濃度で効率的に
供給する持続性鼻腔用性剤を提供している。

【０００６】またNolte ら（Hormone Metabolic Rese
arch Vol.22, 170-174, 1991）、Bruiceら（Diabetic
Medicine Vol.8, 366-370, 1991 ）は、吸収促進剤すな
わちグリコール酸ナトリウムもしくはタウロフシジン酸
ナトリウムを含有させたインシュリン経鼻投与製剤につ
いて報告している。しかし、これらの吸収促進剤は鼻粘
膜への刺激性が問題になっており、実用化には至ってい
ない。

【０００７】一方、鈴木ら（特公昭６２−４２８８８号
公報）は、水吸収性でかつ水難溶性の基剤からなる粉末
状経鼻投与組成物により、刺激性の添加物を使用しない
でも、ポリペプチド類を経鼻吸収させる方法を開示して
いる。この方法によりインシュリン、カルシトニン等の
ポリペプチドが従来の液状経鼻投与組成物と比較し著し
く効率よく吸収されることが報告されている。

【０００８】さらに同公報には、水吸収性でかつ水難溶
性の基剤に水吸収性でかつ水易溶性の基剤を、水吸収性
でかつ水難溶性の基剤に対して０．１〜６０重量％、特
に好ましくは１〜５０重量％の使用量で併用すると、徐
放性が付与された粉末状経鼻投与組成物が提供されるこ
とが開示されている。例えば、実施例２の結晶セルロー
ス（水吸収性でかつ水難溶性の基剤）にその８０重量％
の水吸収性でかつポリアクリル酸ナトリウム（水吸収性
でかつ水易溶性の基剤）を併用した製剤では、結晶セル
ロース単独の製剤と比較して、血糖降下率には差がない
（最高血中濃度には差のない）が、徐放性に基づく血中
濃度の持続効果が示唆されている。また実施例１４の結
晶セルロースにその２５重量％のヒドロキシプロピルセ
ルロース（水吸収性でかつ水易溶性の基剤）を併用した
製剤では、結晶セルロース単独の製剤と比較して、最高
血中濃度では劣るが、持続性は優ることが記載されてい
る。また、実施例４では、ヒドロキシプロピルセルロー
ス単独の製剤と結晶セルロース単独の製剤を比較し、ヒ
ドロキシプロピルセルロースは結晶セルロースよりイン
シュリンの血中からの消失を遅延させることはできる
が、最高血中濃度では著しく劣ることが記載されてい
る。

【０００９】そして同公報には、かかる水吸収性でかつ
水難溶性の基剤と水吸収性でかつ水易溶性の基剤からな
る組成物の製法として、ポリペプチドと水吸収性でかつ
水難溶性の基剤とを機械的に混合する際に同時に水吸収
性でかつ水易溶性の基剤を添加し混合する方法、ポリペ
プチドと水吸収性でかつ水難溶性の基剤とを水に加えて
練合する際に同時に水吸収性でかつ水易溶性の基剤を添
加し混合する方法、ポリペプチドと水吸収性でかつ水易
溶性の基剤を凍結乾燥させて水吸収性でかつ水難溶性の
基剤を機械的に混合するる方法を挙げている。例えば同
公報の実施例１（ｂ）では、インシュリンの塩酸水溶液
にカルボポール９３４（水吸収性でかつ水易溶性の基
剤）を溶解させ、凍結乾燥し、その後結晶セルロース
（水吸収性でかつ水難溶性の基剤）と混合し、９０重量
％以上の粒子の粒子径が７５〜１４９ミクロンの組成物
を得て、これを上記実施例２において評価している。

【００１０】さらにまた、同公報には組成物の粒子径に
ついても記載され、１０ミクロンより小さな粒子は、投
与時に鼻腔外への逸脱もしくは肺内への到達が懸念さ
れ、また２５０ミクロンを越えるものについては粘膜上
での滞留性が悪く、よって組成物の９０重量％粒子径が
２０〜１５０ミクロンの範囲にあることが好ましいこと
を開示している。

【００１１】なお、薬物の吸収性は、通常生体膜を透過
して血中に移行した薬物の量の時間変化として評価され
るが、より詳しくは血中濃度の最高値（最高血中濃度）
とある値以上の血中濃度の継続時間（持続時間）の２面
で評価されよう。そして一般的には最高血中濃度と持続
時間のいずれも同時に大きいほうが治療効果と治療効率
の両面から望ましいのはいうまでもないが、ペプチド・
蛋白質性薬物のように本来吸収されにくい薬物について
は、血中濃度を可能な限り上昇させること、すなわち最
高血中濃度が大きいこと、がまず必要であることを認識
すべきである。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】ペプチド・蛋白質性薬
物は一般的には高価である。また、吸収率が低いと血中
濃度のバラツキが大きいことになり期待された治療効果
が安定して得られないことが多い。従って、より吸収率
の高いペプチド・蛋白質性薬物の経鼻投与方法の提供が
求められている。特に、安全でかつ、より吸収率の高い
経鼻投与方法の提供が強く求められている。特にまた、
高い吸収率といっても、前述のようにより高い最高血中
濃度を提供できる経鼻投与方法が求められている。この
ことは非ペプチド・蛋白質性薬物でも同様である。

【００１３】ところで前述の鈴木らの方法（特公昭６０
−３４９２５号公報）では、もともと良好な経鼻吸収性
を示す薬物については、薬物の有効量を持続的に放出さ
せ得ることや、薬効を示す量を吸収させることが可能で
ある。同公報によると、消炎ステロイド等とセルロース
エーテル等の基剤とを併用することにより、その有効量
を持続的に放出させ得たことが開示されている。具体的
に、同公報の実施例５、６によれば、消炎ステロイドの
１つであるトリアムシノロンアセトニドをヒドロキシプ
ロピルセルロースまたはメチルセルロースと共に経鼻投
与すると、対照水溶液と比べ治療効果の持続性が得られ
ることが開示されている。

【００１４】しかしながら同公報の技術は、薬物と共に
鼻腔内へ投与された基剤が鼻粘膜上でゲル化することに
より薬物と共に鼻粘膜上に滞留し、薬物が基剤より徐々
に放出され吸収されるという現象に基づいていると考え
られ、そのため、薬物の吸収を促進させるという機能が
十分に備わっておらず、先に示した水溶性の高い薬物、
脂溶性の高い薬物や、分子量の大きいペプチド・蛋白質
性薬物においては、高い経鼻吸収率は認められず、これ
らの薬物を治療効果、治療効率の点から有効利用できる
投与方法の開発が強く望まれている。

【００１５】また鈴木らの方法（特公昭６２−４２８８
８号公報）では、同公報の実施例６で、カルシトニンを
結晶セルロースと共に経鼻投与すると、対照となる経鼻
液剤と比べて最高血中濃度と血中濃度の持続性に優れた
製剤が得られている。しかしながらこの場合でも、ペプ
チド・蛋白質性薬物の経鼻吸収率（経鼻投与後の薬物の
血中濃度・時間曲線下面積（ＡＵＣ）の注射後のそれと
の比較）は未だ１０〜２０％を越えることはない。

【００１６】また、水吸収性でかつ水難溶性の基剤と水
吸収性でかつ水易溶性の基剤との併用効果としては、水
吸収性でかつ水難溶性の基剤単独に比べての徐放効果
（徐放性ないし持続性）のみが挙げられ（同公報中の記
載によれば”ポリペプチド類が徐々に吸収されるように
なり”とある）、実施例も含めて徐放効果以外の効果に
ついては何ら示唆されていない。すなわち、同公報に
は、水吸収性でかつ水難溶性の基剤に水吸収性でかつ水
易溶性の基剤を併用すると、水吸収性でかつ水難溶性の
基剤単独に比較してペプチド・蛋白質性薬物の最高血中
濃度が高くなることは全く記載されていない。

【００１７】さらに、そのように２種類の基剤を併用し
た場合に、非ペプチド・蛋白質性薬物の最高血中濃度が
高くなることは全く記載されていない。

【００１８】またさらに、同公報は、結晶セルロースを
初めとする多数の水吸収性でかつ水難溶性の基剤やヒド
ロキシプロピルセルロースを初めとする多数の水吸収性
でかつ水易溶性を例示しているが、これらのうちの特定
の種類の基剤の組み合わせがペプチド・蛋白質性薬物お
よび非ペプチド・蛋白質性薬物について優れた最高血中
濃度を示す経鼻投与製剤を提供できることについては全
く記載していない。

【００１９】すなわち本発明の目的は、薬物の吸収性に
優れた経鼻投与組成物を提供することにある。

【００２０】また本発明の目的は、薬物の吸収性、なか
でも最高血中濃度のより高い経鼻投与組成物を提供する
ことにある。

【００２１】さらに本発明の目的は、水溶性の高い薬
物、脂溶性の高い薬物や、分子量の大きいペプチド・蛋
白質性薬物についてもその吸収性に優れた、なかでも最
高血中濃度のより高い経鼻投与組成物を提供することに
ある。

【００２２】またさらに本発明の目的は、水溶性の高い
薬物、脂溶性の高い薬物以外の薬物や、非ペプチド・蛋
白質性薬物などのもともと良好な経鼻吸収性を示す薬物
についてもその吸収性のより優れた、なかでも最高血中
濃度のより高い経鼻投与組成物を提供することにある。

【００２３】ところで、特公昭６２−４２８８８号公報
では、水吸収性でかつ水難溶性の基剤に水吸収性でかつ
水易溶性の基剤を、水吸収性でかつ水難溶性の基剤に対
して０．１〜６０重量％、特に好ましくは１〜５０重量
％の使用量で併用すると、徐放性が付与された粉末状経
鼻投与組成物が提供されることが開示されている。しか
しながら、同公報には、薬物の分散状態によってこの組
成物がどのような最高血中濃度を示すかに付いては何の
記載も示唆もなされていない。

【００２４】本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意
検討した結果、基剤の組成と薬物の存在状態とを特定す
ることにより、従来のような鼻粘膜からの吸収性の低か
った薬物についても、鼻腔からのその吸収性が改善され
た新規な粉末状経鼻投与組成物を提供できることを発見
した。さらに詳しくは、本発明者らは、従来の製剤より
著しく高い最高血中濃度を与える薬物の粉末状経鼻投与
組成物が、特定の水吸収性でかつ水難溶性の基剤と水吸
収性でかつゲル形成性の基剤の配合比率と、薬物の特定
の存在状態により可能であることを発見した。

【００２５】しかも本発明者らは、驚くべきことに、そ
のような特定の基剤の組成と薬物の存在状態とすること
により、ポリペプチド（ペプチド・蛋白質性薬物）のみ
ならず同時に非ペプチド・蛋白質性薬物の最高血中濃度
をも従来の技術よりも増大させることを見いだした。

【００２６】

【課題を解決するための手段】しかして、本発明は ア．薬物と、 イ．ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ムからなる群から選ばれる１種以上の水吸収性でかつゲ
ル形成性の基剤と、 ウ．結晶セルロース、αーセルロース、架橋カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、架橋デンプン、ゼラチ
ン、カゼイン、トラガントガム、ポリビニルピロリド
ン、キチン、キトサンからなる群から選ばれる１種以上
の水吸収性でかつ水難溶性の基剤を含んでなる粉末状経
鼻投与組成物であり、（１）該水吸収性でかつゲル形成
性の基剤の量が、該水吸収性でかつ水難溶性の基剤と該
水吸収性でかつゲル形成性の基剤の量の和の約５〜４０
重量％であり、（２）該組成物において、該薬物が該水
吸収性でかつ水難溶性の基剤と該水吸収性でかつゲル形
成性の基剤とに均一に分散しているか、あるいは該薬物
が該水吸収性でかつゲル形成性の基剤よりも該水吸収性
でかつ水難溶性の基剤に偏在して分散している、粉末状
経鼻投与組成物である。

【００２７】

【発明の実施の形態】本発明の薬物としては、例えば非
ペプチド・蛋白質性薬物および分子量が３０，０００以
内であるペプチド・蛋白質性薬物を挙げることができ
る。

【００２８】非ペプチド・蛋白質性薬物としては、幅広
く非ペプチド・蛋白質性薬物について利用可能であり、
その例としては、消炎ステロイド薬、鎮痛消炎薬、鎮咳
去痰薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、制吐薬、睡
眠導入薬、ビタミン剤、性ステロイドホルモン薬、抗腫
瘍薬、抗不整脈・高血圧薬、抗不安・向精神薬、抗潰瘍
薬、強心薬、鎮痛薬、気管支拡張薬、肥満治療薬、血小
板凝集抑制薬、糖尿病薬、筋弛緩薬、および抗リウマチ
薬等からなる群より選ばれる１種以上の非ペプチド・蛋
白質性薬物を挙げることができる。

【００２９】そのような非ペプチド・蛋白質性薬物とし
て詳しくは、例えばヒドロコルチゾン、プレドニゾロ
ン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾ
ン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、モメタゾン、フル
オコルチン、ブデソニド、サルブタモール、サルメテロ
ールなどの消炎ステロイドまたは非ステロイド系消炎
薬；アセトアミノフェン、フェナセチン、アスピリン、
アミノピリン、スルピリン、フェニルブタゾン、メフェ
ナム酸、フルフェナム酸、イブフェナック、イブプロフ
ェン、アルクロフェナック、ジクロフェナック、インド
メタシンなどの鎮痛消炎薬；クロモグリク酸ナトリウ
ム、リン酸コデイン、塩酸イソプロテレノール等の鎮咳
去痰薬；ジフェンヒドラミン、トリプロリジン、イソチ
ペンジル、クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン薬；ア
ンレキサノクス、アゼラスチン、オザクレル、トラニラ
スト、ケトチフェン等の抗アレルギー薬；、オンダンセ
トロン、グラニセトロン、メトクロプラミド、シサプリ
ド、ドンペリドン等の制吐薬；ブロチゾラム等の催眠導
入薬；シアノコバラミン、メコバラミン等のビタミン
剤；エストラジオール、エストリオール、プロゲステロ
ン、テストステロン等の性ステロイドホルモン薬；タモ
キシフェン、テガフール等の抗腫瘍薬；プロプラノロー
ル、アテノロール、ニカルジピン等の抗不整脈・高血圧
薬；ジアゼパム、ニトラゼパム等の抗不安・向精神薬；
シメチジン、ラニチジン等の抗潰瘍薬；ドパミン等の強
心薬；ブプレノルフィン等の鎮痛薬；オキシトロピウ
ム、オザクレル等の気管支拡張薬；マジンドール等の肥
満治療薬；ベラプロスト、カルバシクリン等の血小板凝
集抑制薬；アカルボース、ソルビニール等の糖尿病薬；
ピナベリウム、イナペリゾン等の筋弛緩薬；アクタリッ
ト、プラトニン等の抗リウマチ薬等からなる群より選ば
れる１種以上の非ペプチド・蛋白質性薬物を挙げること
ができる。

【００３０】また本発明のペプチド・蛋白質性薬物とし
ては、その分子量が３０，０００以内であるものが好ま
しく、そのような分子量３０，０００以内のペプチド・
蛋白質性薬物としては、例えば黄体形成ホルモン放出ホ
ルモン類、成長ホルモン放出因子類、ソマトスタチン誘
導体類、バゾプレッシン類、オキシトシン類、ヒルジン
誘導体類、エンケファリン類、副腎皮質刺激ホルモン誘
導体類、ブラジキニン誘導体類、カルシトニン類、イン
シュリン類、グルカゴン誘導体類、成長ホルモン類、成
長ホルモン放出ホルモン類、黄体形成ホルモン類、イン
シュリン様成長因子類、カルシトニン遺伝子関連ペプチ
ド類、心房性ナトリウム利尿ペプチド誘導体類、インタ
ーフェロン類、エリスロポエチン、顆粒球コロニー形成
刺激因子、マクロファージ形成刺激因子、副甲状腺ホル
モン類、副甲状腺ホルモン放出ホルモン、プロラクチ
ン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、アンギオテンシ
ン類等からなる群から選ばれる１種以上のペプチド・蛋
白質性薬物が挙げられる。

【００３１】本発明の水吸収性でかつ水難溶性の基剤と
併用して使用される水吸収性でかつゲル形成性の基剤
は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースナトリウムからなる群から選ばれた１種
以上の水吸収性でかつゲル形成性の基剤である。

【００３２】これらのなかでも本発明の水吸収性でかつ
ゲル形成性の基剤としては、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムから
なる群から選ばれる１種以上の水吸収性でかつゲル形成
性の基剤が好ましく、なかでも特にヒドロキシプロピル
セルロースを好ましいものとしてあげることができる。

【００３３】また更に、本発明では水吸収性でかつゲル
形成性の基剤として使用されるヒドロキシプロピルセル
ロースは、その２％水溶液の粘度が１５０〜４，０００
ｃｐｓであるのが好ましい。ヒドロキシプロピルセルロ
ースにはこれより低粘度のものもあるが、１５０ｃｐｓ
よりも低粘度のものを使用した場合には、本発明の最高
血中濃度の上昇効果が必ずしも十分でないことがある。

【００３４】本発明の水吸収性でかつ水難溶性の基剤
は、結晶セルロース、αーセルロース、架橋カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、架橋デンプン、ゼラチ
ン、カゼイン、トラガントガム、ポリビニルピロリド
ン、キチン、キトサンからなる群から選ばれた１種以上
の水吸収性でかつ水難溶性の基剤である。

【００３５】これらのなかでも本発明の水吸収性でかつ
水難溶性の基剤としては、結晶セルロース、αーセルロ
ース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架
橋デンプン、ゼラチン、カゼイン、トラガントガム、ポ
リビニルピロリドン、キチン、およびキトサンからなる
群から選ばれる１種以上の水吸収性でかつ水難溶性の基
剤が好ましく、なかでも特に結晶セルロースを好ましい
ものとしてあげることができる。

【００３６】水吸収性でかつゲル形成性の基剤と水吸収
性でかつ水難溶性の基剤の好ましい組み合わせとては、
上記のようなそれぞれの好適例同志の組み合わせが挙げ
られ、特に好ましい組み合わせとしては水吸収性でかつ
ゲル形成性の基剤としてのヒドロキシプロピルセルロー
スと水吸収性でかつ水難溶性の基剤としての結晶セルロ
ースを挙げることができる。

【００３７】本発明で使用される水吸収性でかつゲル形
成性の基剤の量は、水吸収性でかつ水難溶性の基剤と該
水吸収性でかつゲル形成性の基剤の和の約５〜４０重量
％であり、好ましくは３０〜４０重量％である。

【００３８】かかる水吸収性でかつゲル形成性の基剤の
量は本発明の薬物の種類にも依存し、本発明の薬物が非
ペプチド・蛋白質性薬物の場合には、上記のように約５
〜４０重量％であり、好ましくは３０〜４０重量％であ
る場合には最高血中濃度の上昇効果が顕著であり好まし
い。

【００３９】また本発明の薬物がペプチド・蛋白質性薬
物の場合に、さらに分子量に依存して細分され、その分
子量が５００から１，５００の場合には水吸収性でかつ
ゲル形成性の基剤の量が約５〜３０重量％である場合に
最高血中濃度の上昇効果が顕著であり好ましく、特に好
ましくは２０〜３０重量％である。また、ペプチド・蛋
白質性薬物の分子量が１，５００から３０，０００の場
合には水吸収性でかつゲル形成性の基剤の量が約５〜２
０重量％である場合に最高血中濃度の上昇効果が顕著で
あり好ましく、特に好ましくは１０〜２０重量％であ
る。

【００４０】そのような場合の分子量が５００〜１，５
００のペプチド・蛋白質性薬物としては、バゾプレッシ
ン類、黄体形成ホルモン放出ホルモン類、成長ホルモン
放出因子類、ソマトスタチン誘導体類、オキシトシン
類、ヒルジン誘導体類、エンケファリン類、副腎皮質刺
激ホルモン誘導体類、ブラジキニン誘導体類からなる群
から選ばれる１種以上のペプチド・蛋白質性薬物を挙げ
ることができ、また分子量１，５００〜３０，０００の
ペプチド・蛋白質性薬物としては、カルシトニン類、イ
ンシュリン類、グルカゴン誘導体類、成長ホルモン類、
成長ホルモン放出ホルモン類、黄体形成ホルモン類、イ
ンシュリン様成長因子類、カルシトニン遺伝子関連ペプ
チド類、心房性ナトリウム利尿ペプチド誘導体類、イン
ターフェロン類、エリスロポエチン、顆粒球コロニー形
成刺激因子、マクロファージ形成刺激因子、副甲状腺ホ
ルモン類、副甲状腺ホルモン放出ホルモン、プロラクチ
ン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、およびアンギオ
テンシン類からなる群から選ばれる１種以上のペプチド
・蛋白質性薬物を挙げることができる。

【００４１】本発明でいう、薬物が水吸収性でかつ水難
溶性の基剤と水吸収性でかつゲル形成性の基剤とに均一
に分散している状態とは、薬物が水吸収性でかつ水難溶
性の基剤と水吸収性でかつゲル形成性の基剤とに、それ
らの配合比率に応じて付着している状態をいい、なかで
も、該薬物の７０重量％以上が水吸収性でかつ水難溶性
の基剤と水吸収性でかつゲル形成性の基剤とに、それら
の配合比率に応じて付着している状態を好ましいものと
してあげることができる。特に好ましくは、薬物の８０
重量％以上が水吸収性でかつ水難溶性の基剤と水吸収性
でかつゲル形成性の基剤とに、それらの配合比率に応じ
て付着している状態を好ましいものとしてあげることが
できる。これらの場合、例えば、薬物の７０重量％以上
が水吸収性でかつ水難溶性の基剤と水吸収性でかつゲル
形成性の基剤とに、それらの配合比率に応じて付着して
いる状態においては、例えば水吸収性でかつゲル形成性
の基剤の量が水吸収性でかつ水難溶性の基剤と水吸収性
でかつゲル形成性の基剤の量の和の４０重量％である場
合には、薬物の４２重量％は水吸収性でかつ水難溶性の
基剤にまた薬物の２８重量％は水吸収性でかつゲル形成
性の基剤に付着し、残りの３０重量％の薬物は組成物中
に均一に分散している状態をいう。

【００４２】また本発明でいう、薬物が水吸収性でかつ
ゲル形成性の基剤よりも水吸収性でかつ水難溶性の基剤
に偏在して分散している状態とは、水吸収性でかつ水難
溶性の基剤と水吸収性でかつゲル形成性の基剤との配合
比率に応じて薬物が両方基剤に付着するよりも、薬物が
水吸収性でかつ水難溶性の基剤に多く付着している状態
をいい、なかでも、薬物の６０重量％以上が水吸収性で
かつ水難溶性の基剤に付着している状態を好ましいもの
としてあげることができる。特に好ましくは、薬物の７
０重量％以上、なかでも特に８０重量％以上、が水吸収
性でかつ水難溶性の基剤と水吸収性に付着している状態
を好ましいものとしてあげることができる。なお、前記
と同様に、例えばこれらの場合、残りの薬物である３０
重量％未満または２０重量％未満の薬物は、薬物単独お
よび・または薬物が水吸収性でかつゲル形成性の基剤に
付着した状態で組成物中に均一に分散している。

【００４３】本発明において、薬物が基剤に付着すると
は、薬物が基剤の表面に付着して存在する状態、薬物の
一部が基剤中に存在しその他の部分が基剤表面に存在す
る状態、または薬物全体が基剤中に存在する状態をい
う。

【００４４】本発明の組成物は例えば以下の製造方法に
よって製造される。すなわちその方法とは、 Ａ．薬物と水吸収性でかつ水難溶性の基剤とを機械的に
混合し、その後水吸収性 でかつゲル形成性の基剤を機
械的に混合することにより調製する方法、 Ｂ．薬物と水吸収性でかつ水難溶性の基剤とを水溶液中
に溶解もしくは分散させ 凍結乾燥後粉砕し、その後該
水吸収性でかつゲル形成性の基剤を機械的に混合す る
ことにより調製する方法、または Ｃ．薬物と水吸収性でかつ水難溶性の基剤と水吸収性で
かつゲル形成性の基剤と を同時に機械的に混合するこ
とにより調製する方法 である。

【００４５】このような製造方法のうち、先に薬物と水
吸収性でかつ水難溶性の基剤と混合し、次いで水吸収性
でかつゲル形成性の基剤と混合調製した場合や、あるい
は、先に薬物と水吸収性でかつ水難溶性の基剤を凍結乾
燥させ、次いで水吸収性でかつゲル形成性の基剤と混合
調製した場合、例えば方法Ａ、Ｂを用いる場合には、そ
れにより得られる組成物中の薬物の分散状態としては、
薬物が水吸収性でかつゲル形成性の基剤よりも水吸収性
でかつ水難溶性の基剤に偏在して分散し、一方残りの薬
物や水吸収性でかつゲル形成性の基剤は全体的に均一に
分散した状態の組成物が得られる。例えばあらかじめ薬
物と水吸収性でかつ水難溶性の基剤と混合する方法では
薬物の６０重量％以上は水吸収性でかつ水難溶性の基剤
に付着した形で分散し、また、あらかじめ薬物と水吸収
性でかつ水難溶性の基剤を凍結乾燥させる方法では薬物
の８０重量％以上は水吸収性でかつ水難溶性基剤に付着
した状態で分散し、水吸収性でかつゲル形成性の基剤は
全体的に均一に分散した状態となる。

【００４６】また、薬物、水吸収性でかつ水難溶性の基
剤、および水吸収性でかつゲル形成性の基剤を同時に混
合した場合、例えば方法Ｃを用いる場合には、薬物が水
吸収性でかつ水難溶性の基剤と水吸収性でかつゲル形成
性の基剤とにその配合比率に応じて均一に分散している
状態の組成物が得られる。例えば、薬物の８０重量％以
上が両基剤の配合比率に応じて均一に分散される場合に
は、薬物の４８重量％以上は水吸収性でかつ水難溶性基
剤に付着した状態で分散し、付着しなかった薬物は均一
に分散した状態となるが、この場合先の２つの状態に比
べ水吸収性でかつゲル形成性の基剤に付着する薬物の量
が多少多いため、本発明の効果が少し低下する場合があ
る。なお、この方法Ｃを実施する場合には、薬物、水吸
収性でかつ水難溶性の基剤と水吸収性でかつゲル形成性
の基剤とを水溶液中に溶解もしくは分散させ凍結乾燥後
粉砕し、得られた粉状体を用いることにより目的とする
組成物を得ることもできる。また方法Ｂ、Ｃの凍結乾燥
させる方法では、薬物が基剤中に包含された状態で組成
物を得ることができる。

【００４７】また、本発明の組成物の粒子径は、その９
０重量％の粒子が１０〜３５０ミクロンであることが好
ましく、さらに好ましくは１０〜２５０ミクロンであ
る。また、水吸収性でかつ水難溶性の基剤の粒子径は水
吸収性でかつゲル形成性の基剤の粒子径よりも大きくな
る方が好ましく、例えば上記製造方法において、水吸収
性でかつ水難溶性の基剤についてその９０重量％以上の
粒子の粒子径が５０〜３５０ミクロンとなるように分級
することもできる。

【００４８】なお本発明の組成物を製造する際、薬物を
基剤と凍結乾燥させる製法以外の場合には、薬物もあら
かじめ、その９０重量％以上の粒子の粒子径を１０〜３
５０ミクロンとしておくことが望ましい。

【００４９】ここで、本発明の組成物を製造する際の機
械的混合とは、容器回転型の混合機であるＶ型混合機、
クロスロータリーミキサー、二重円錐型混合機等、及び
容器固定型の混合機である、万能混合機、リボンミキサ
ー、自動乳鉢、ボールミル等やその他の混合機であるハ
イスピードミキサー、パワーフルオートミキサー等のほ
か、乳鉢による手動の押しつけ混合をも含む。

【００５０】なお本発明で使用される薬物の量は有効治
療量であり、それぞれの薬物により固有である。通常そ
れぞれの薬物が注射投与に用いられている量の同量から
２０倍量、より好ましくは同量から１０倍量である。

【００５１】また本発明の組成物の薬物と、基剤（水吸
収性でかつ水難溶性の基剤と水吸収性でかつゲル形成性
の基剤の量の和）の量は、鼻腔に適用できる粉の量に限
界があるため、薬物の治療必要量に依存してくるので一
概に限定できないが、薬物１重量に対し、同量以上が好
ましく、特に好ましくは薬物１重量に対し５重量以上、
さらに好ましくは１０重量以上である。

【００５２】また、本発明の組成物には、製剤としての
物性、外観、あるいは臭い等を改良するため、必要に応
じて公知の滑沢剤、結合剤、希釈剤、着色剤、保存剤、
防腐剤、矯臭剤等を添加してもよい。滑沢剤としては、
例えばタルク、ステアリン酸およびその塩、ワックス等
が、結合剤としては、例えばデンプン、デキストリン等
が、希釈剤としては、例えばデンプン、乳糖等が、着色
剤としては、例えば赤色２号等が、保存剤としては、ア
スコルビン酸等が、防腐剤としては、例えばパラオキシ
安息香酸エステル類等が、矯臭剤としては、例えばメン
トール等が挙げられる。

【００５３】また、本発明の組成物は製剤として投与さ
れるために適当な投与形態とされる。そのような形態と
しては、本発明を投与単位ごとに充填したカプセル剤が
あり、これを適当な投与器により鼻腔内に噴霧する。ま
た、本発明の組成物を投与単位ごともしくは複数の単位
量適当な容器に収納し、投与操作時に投与単位を投与も
しくは分割投与してもよい。

【００５４】かくして本発明は、水溶性の高い薬物、脂
溶性の高い薬物や、分子量の大きいペプチド・蛋白質性
薬物についても、鼻腔からの吸収性に優れ、最高血中濃
度が従来の経鼻投与組成物よりも著しく増加された、新
規な粉末状経鼻投与組成物を提供するものである。これ
により、高価なペプチド・蛋白質性薬物だけでなく非ペ
プチド・蛋白質性薬物についても、従来と同様の使用量
でもより著しく高い最高血中濃度を得ることが可能とな
り、薬物の使用量を低減することができるだけでなく、
血中濃度のバラツキを小さくして、所望の治療効果を安
定して得られることが予想される。さらに本発明は、よ
り高い最高血中濃度を与えるだけでなく、従来の粉末状
経鼻投与組成物と同様に薬物の吸収性（血中濃度の持続
性）にも優れ、刺激性のある吸収促進剤などを特に用い
る必要がなく安全で、所望の治療効果を安定して得られ
ることが予想される。本発明により、薬物の経鼻投与に
より従来に比べ高い最高血中濃度が達成できることは、
非注射型の薬物の投与による薬物療法にとっても極めて
高い意義があるものといえよう。

【００５５】

【実施例】以下に、実施例、対照例を挙げて本発明を詳
述するが、これらは本発明を何ら限定するものではな
い。

【００５６】［実施例１〜４］実施例１〜４として、消
炎ステロイドの一つであるプロピオン酸ベクロメタゾン
（ＳＩＣＯＲ社製）１０ｍｇに、表１に記載した各種の
基剤をそれぞれ１５０ｍｇづつ乳鉢中で混合し、滑択剤
としてステアリン酸マグネシウム０．１６ｍｇを加え、
粉末組成物を調整した。このとき、微結晶セルロース
（旭化成社製：Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１）は、その９
０重量％以上の粒子の粒子径を１００〜２５０ミクロン
としたもの、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達
社製：ＨＰＣーＨ）は、その９０重量％以上の粒子の粒
子径を１０〜１００ミクロンとしたものをそれぞれ使用
した。なお、表１においては微結晶セルロースを結晶性
セルロ−スとして記載しているが“結晶セルロ−ス“と
同義である（以下、同様）。

【００５７】

【表１】

【００５８】［実施例５〜８］実施例５〜８として、制
吐薬の一つであるメトクロプラミド（ＳＩＧＭＡ社製）
１００ｍｇに、表２に記載した各種の基剤をそれぞれ２
００ｍｇづつボールミルにより混合し、滑択剤としてス
テアリン酸マグネシウム０．３０ｍｇを加え、粉末組成
物を調整した。このとき、微結晶セルロース（旭化成社
製：Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１）は、その９０重量％以
上の粒子の粒子径を５０〜３５０ミクロンとしたもの、
ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製：ＨＰ−
Ｈ）は、その９０重量％以上の粒子の粒子径を１０〜１
００ミクロンとしたものをそれぞれ使用した。

【００５９】

【表２】

【００６０】［実施例９〜１１］実施例９〜１１とし
て、黄体形成ホルモンの一つである酢酸リュープロライ
ド（Ｂａｃｈｅｍ社製）１００ｍｇに、表３に記載した
量の結晶性セルロースをそれぞれ１００ｍｌの精製水に
分散溶解させ、凍結乾燥し、得られたものを乳鉢により
粉砕し、その９０重量％以上の粒子の粒子径５０〜３５
０ミクロンとなるように分級し、ついで表３に記載した
量のヒドロキシプロピルセルロースを添加しハイスピー
ドミキサーにより混合し、滑択剤としてステアリン酸マ
グネシウム２．１ｍｇを加え、粉末組成物を調整した。
このとき、酢酸リュープロライドは凍結乾燥品を乳鉢で
粉砕し、その９０重量％以上の粒子の粒径を１０〜１５
０ミクロンとしたものを、微結晶セルロース（旭化成社
製：Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１）は、その９０重量％以
上の粒子の粒子径を５０〜３５０ミクロンとしたもの
を、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製：Ｈ
ＰＣーＨ）は、その９０重量％以上の粒子の粒子径を１
０〜１００ミクロンとしたものをそれぞれ使用した。

【００６１】

【表３】

【００６２】［実施例１２〜１４］実施例１２〜１４と
して、カルシトニン類の一つであるサケカルシトニン
（Ｂａｃｈｅｍ社製）１０ｍｇと、表４に記載した量の
結晶性セルロースを１５０ｍｌの精製水に加え、分散、
溶解させ凍結乾燥後、得られたものを乳鉢により粉砕
し、その９０重量％以上の粒子の粒子径５０〜３５０ミ
クロンとなるように分級し、ついで表４に記載した量の
ヒドロキシプロピルセルロースを添加しＶ型混合機によ
り混合し、滑択剤としてステアリン酸マグネシウム１．
６ｇを加え、粉末組成物を調整した。このとき、サケカ
ルシトニンは凍結乾燥品を乳鉢で粉砕し、その９０重量
％以上の粒子の粒径を１０〜１５０ミクロンとしたもの
を、微結晶セルロース（旭化成社製：Ａｖｉｃｅｌ Ｐ
Ｈ１０１）は、その９０重量％以上の粒子の粒子径を５
０〜３５０ミクロンとしたものを、ヒドロキシプロピル
セルロース（日本曹達社製：ＨＰＣーＨ）は、その９０
重量％以上の粒子の粒子径を１０〜１００ミクロンとし
たものをそれぞれ使用した。

【００６３】

【表４】

【００６４】［実施例１５〜１７］実施例１５〜１７お
よび対照例１、２として、カルシトニン類の一つである
サケカルシトニン（Ｂａｃｈｅｍ社製）と、その９０重
量％以上の粒子の粒子径を５０〜３５０ミクロンに調製
した結晶セルロース（旭化成社製：ＡｖｉｃｅｌＰＨ１
０１）、及びその９０重量％以上の粒子の粒子径が１０
〜１００ミクロンに調製したヒドロキシプロピルセルロ
ース（日本曹達社製：ＨＰＣ）を用い以下の方法により
組成物を作製した。サケカルシトニン０．１０ｍｇと結
晶セルロース１２０ｍｇをあらかじめ乳鉢により混合
し、この粉体にヒドロキシプロピルセルロース３０ｍｇ
を添加しボールミルにより混合した（実施例１５）。サ
ケカルシトニン０．１０ｍｇと結晶セルロース１２０ｍ
ｇを１００ｍｌの水に分散させ凍結乾燥後、乳鉢上で粉
砕しその９０重量％以上の粒子の粒子径が１０〜１００
ミクロンとなるように篩過し、この後ヒドロキシプロピ
ルセルロース３０ｍｇを乳鉢上で混合した（実施例１
６）。サケカルシトニン０．１０ｍｇと結晶セルロース
１２０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３０ｍｇを
同時にボールミルで混合した（実施例１７）。サケカル
シトニン０．１０ｍｇとヒドロキシプロピルセルロース
３０ｍｇを乳鉢上で混合し、この後結晶セルロース１２
０ｍｇを添加しボールミルにより混合した（対照例
１）。サケカルシトニン０．１０ｍｇとヒドロキシプロ
ピルセルロース３０ｍｇを１００ｍｌの水に溶解させ凍
結乾燥後、乳鉢上で粉砕しその９０重量％以上の粒子の
粒子径が１０〜１００ミクロンとなるように篩過し、こ
の後結晶セルロース１２０ｍｇをボールミルにより混合
した（対照例２）。

【００６５】これらの製法により得られた組成物を（実
施例１５〜１７、対照例１、２）を白色在来種雄性家兎
（体重２．５〜３．０ｋｇ）の鼻腔内に粉末投与器（帝
人社製：パブライザー）にて組成物の投与量が、０．６
ｍｇ／ｋｇとなるように投与した。一定時間後に耳静脈
より採血し、血中のサケカルシトニンをＲＩＡ法により
測定した。結果を表５に示す。これより、本発明の組成
物（実施例１５〜１７）を投与した場合には著しい最高
血中濃度の上昇が認められたのに対して、対照例１およ
び２の組成物を投与した場合、著しい最高血中濃度の上
昇は認められないことが明らかとなった。

【００６６】

【表５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/22 Ａ６１Ｋ 45/00 ＡＡＨ 38/28 ＡＡＮ 38/26 ＡＡＳ 38/23 ＡＢＦ 38/11 ＡＢＧ 38/27 ＡＢＰ 38/17 ＡＢＱ 38/04 ＡＢＵ 38/55 ＡＣＢ 38/21 ＡＣＦ 45/00 ＡＡＥ ＡＣＧ ＡＡＨ ＡＣＨ ＡＡＮ ＡＣＬ ＡＡＳ ＡＣＮ ＡＢＦ ＡＣＰ ＡＢＧ ＡＤＰ ＡＢＰ ＡＤＵ ＡＢＱ ＡＥＭ ＡＢＵ 47/32 Ｂ ＡＣＢ 47/36 Ｂ ＡＣＦ 47/38 Ｆ ＡＣＧ Ｂ ＡＣＨ 47/42 Ｂ ＡＣＬ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＣＮ 37/24 ＡＣＰ 37/26 ＡＤＰ 37/28 ＡＤＵ 37/30 ＡＥＭ 37/34 47/32 37/36 47/36 37/42 47/38 37/43 37/64 47/42 37/66 Ｈ //(Ａ６１Ｋ 47/38 47:36） (Ａ６１Ｋ 47/38 47:42） (Ａ６１Ｋ 47/38 47:32） (72)発明者 藤井 隆雄 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センタ−内

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ア．薬物と、 イ．ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
   ルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエ
   チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
   ムからなる群から選ばれる１種以上の水吸収性でかつゲ
   ル形成性の基剤と、 ウ．結晶セルロース、αーセルロース、架橋カルボキシ
   メチルセルロースナトリウム、架橋デンプン、ゼラチ
   ン、カゼイン、トラガントガム、ポリビニルピロリド
   ン、キチン、キトサンからなる群から選ばれる１種以上
   の水吸収性でかつ水難溶性の基剤を含んでなる粉末状経
   鼻投与組成物であり、（１）該水吸収性でかつゲル形成
   性の基剤の量が、該水吸収性でかつ水難溶性の基剤と該
   水吸収性でかつゲル形成性の基剤の量の和の約５〜４０
   重量％であり、（２）該組成物において、該薬物が該水
   吸収性でかつ水難溶性の基剤と該水吸収性でかつゲル形
   成性の基剤とに均一に分散しているか、あるいは該薬物
   が該水吸収性でかつゲル形成性の基剤よりも該水吸収性
   でかつ水難溶性の基剤に偏在して分散している、粉末状
   経鼻投与組成物。
2. 【請求項２】 該薬物が該水吸収性でかつ水難溶性の基
   剤と該水吸収性でかつゲル形成性の基剤とに均一に分散
   している状態が、該薬物の７０重量％以上が該水吸収性
   でかつ水難溶性の基剤と該水吸収性でかつゲル形成性の
   基剤とに、それらの配合比率に応じて付着している状態
   である請求項１記載の粉末状経鼻投与組成物。
3. 【請求項３】 該薬物が該水吸収性でかつゲル形成性の
   基剤よりも該水吸収性でかつ水難溶性の基剤に偏在して
   分散している状態が、該薬物の６０重量％以上が該水吸
   収性でかつ水難溶性の基剤に付着している状態である請
   求項１記載の粉末状経鼻投与組成物。
4. 【請求項４】 該薬物が、非ペプチド・蛋白質性薬物お
   よび分子量が３０，０００以内であるペプチド・蛋白質
   性薬物からなる群より選ばれた薬物である請求項１記載
   の粉末状経鼻投与組成物。
5. 【請求項５】 該非ペプチド・蛋白質性薬物が、消炎ス
   テロイド薬、鎮痛消炎薬、鎮咳去痰薬、抗ヒスタミン
   薬、抗アレルギー薬、制吐薬、睡眠導入薬、ビタミン
   剤、性ステロイドホルモン薬、抗腫瘍薬、抗不整脈・高
   血圧薬、抗不安・向精神薬、抗潰瘍薬、強心薬、鎮痛
   薬、気管支拡張薬、肥満治療薬、血小板凝集抑制薬、糖
   尿病薬、筋弛緩薬、および抗リウマチ薬からなる群より
   選ばれた１種以上の非ペプチド・蛋白質性薬物である請
   求項４記載の粉末状経鼻投与組成物。
6. 【請求項６】 該ペプチド・蛋白質性薬物が、黄体形成
   ホルモン放出ホルモン類、成長ホルモン放出因子類、ソ
   マトスタチン誘導体類、バゾプレッシン類、オキシトシ
   ン類、ヒルジン誘導体類、エンケファリン類、副腎皮質
   刺激ホルモン誘導体類、ブラジキニン誘導体類、カルシ
   トニン類、インシュリン類、グルカゴン誘導体類、成長
   ホルモン類、成長ホルモン放出ホルモン類、黄体形成ホ
   ルモン類、インシュリン様成長因子類、カルシトニン遺
   伝子関連ペプチド類、心房性ナトリウム利尿ペプチド誘
   導体類、インターフェロン類、エリスロポエチン、顆粒
   球コロニー形成刺激因子、マクロファージ形成刺激因
   子、副甲状腺ホルモン類、副甲状腺ホルモン放出ホルモ
   ン、プロラクチン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、
   およびアンギオテンシン類からなる群から選ばれる１種
   以上のペプチド・蛋白質性薬物である請求項４記載の粉
   末状経鼻投与組成物。
7. 【請求項７】 該薬物が、その分子量５００〜１，５０
   ０のペプチド・蛋白質性薬物であり、該水吸収性でかつ
   ゲル形成性の基剤の量が、該水吸収性でかつ水難溶性の
   基剤と該水吸収性でかつゲル形成性の基剤の和の約５〜
   ３０重量％である請求項１記載の粉末状経鼻投与組成
   物。
8. 【請求項８】 該ペプチド・蛋白質性薬物が、バゾプレ
   ッシン類、黄体形成ホルモン放出ホルモン類、成長ホル
   モン放出因子類、ソマトスタチン誘導体類、オキシトシ
   ン類、ヒルジン誘導体類、エンケファリン類、副腎皮質
   刺激ホルモン誘導体類、およびブラジキニン誘導体類か
   らなる群から選ばれる１種以上のペプチド・蛋白質性薬
   物である請求項７記載の粉末状経鼻投与組成物。
9. 【請求項９】 該薬物が、その分子量１，５００〜３
   ０，０００のペプチド・蛋白質性薬物であり、該水吸収
   性でかつゲル形成性の基剤の量が、該水吸収性でかつ水
   難溶性の基剤と該水吸収性でかつゲル形成性の基剤の和
   の約５〜２０重量％である請求項１記載の粉末状経鼻投
   与組成物。
10. 【請求項１０】 該ペプチド・蛋白質性薬物が、カルシ
    トニン類、インシュリン類、グルカゴン誘導体類、成長
    ホルモン類、成長ホルモン放出ホルモン類、黄体形成ホ
    ルモン類、インシュリン様成長因子類、カルシトニン遺
    伝子関連ペプチド類、心房性ナトリウム利尿ペプチド誘
    導体類、インターフェロン類、エリスロポエチン、顆粒
    球コロニー形成刺激因子、マクロファージ形成刺激因
    子、副甲状腺ホルモン類、副甲状腺ホルモン放出ホルモ
    ン、プロラクチン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、
    およびアンギオテンシン類、からなる群から選ばれる１
    種以上のペプチド・蛋白質性薬物である請求項９記載の
    粉末状経鼻投与組成物。
11. 【請求項１１】 該水吸収性でかつ水難溶性の基剤が、
    結晶セルロース、αーセルロース、架橋カルボキシメチ
    ルセルロースナトリウム、ゼラチン、カゼイン、キチ
    ン、およびキトサンからなる群から選ばれた１種以上の
    水吸収性でかつ水難溶性の基剤である請求項１〜１０の
    いずれか１項記載の粉末状経鼻投与組成物。
12. 【請求項１２】 該水吸収性でかつ水難溶性の基剤が、
    結晶セルロースである請求項１〜１０のいずれか１項記
    載の粉末状経鼻投与組成物。
13. 【請求項１３】 該水吸収性でかつゲル形成性の基剤
    が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
    ルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメ
    チルセルロースナトリウムからなる群から選ばれた１種
    以上の水吸収性でかつゲル形成性の基剤である請求項１
    〜１２のいずれか１項記載の粉末状経鼻投与組成物。
14. 【請求項１４】 該水吸収性でかつゲル形成性の基剤
    が、ヒドロキシプロピルセルロースである請求項１〜１
    ２のいずれか１項記載の粉末状経鼻投与組成物。