KR20200087872A - 대변 균무리 이식용 조성물, 및 이의 제조 및 사용 방법, 및 이의 전달을 위한 장치 - Google Patents

대변 균무리 이식용 조성물, 및 이의 제조 및 사용 방법, 및 이의 전달을 위한 장치 Download PDF

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Abstract

본원은 위, 위장 및/또는 결장 치료에 사용되는 조성물, 예컨대 조제물, 및 이의 제조 방법, 보관 방법, 및 주위 온도에서의 장기 보관을 비롯한 보관을 포함하는 사용 방법을 제공한다. 본원에 제공된 조성물은 자폐 스펙트럼 장애, 크론병, 궤양성 대장염, 과민성 대장 증후군, 및 재발성 또는 원발성 클로스트리듐 디피실 감염과 같은 다양한 질병 또는 병태의 치료에 유용하다.

Description

대변 균무리 이식용 조성물, 및 이의 제조 및 사용 방법, 및 이의 전달을 위한 장치{COMPOSITIONS FOR FECAL FLORAL TRANSPLANTATION AND METHODS FOR MAKING AND USING THEM AND DEVICES FOR DELIVERING THEM}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은, 본원에서 그 전체를 참고로 인용하는, 2015년 5월 14일 출원된 미국 가특허출원 제62/161,826호의 우선권 이익을 청구한다.
기술 분야
본 발명은 일반적으로 의약 및 위장병학, 약리학 및 미생물학에 관한 것이다. 대안적인 구체예에서, 위, 위장 및/또는 결장 치료 또는 예컨대 결장을 비롯한 위장(GI)관의 정화(예컨대 세정)를 유도하기 위한 세척, 예컨대 기립 세척에 사용되는 조성물, 예컨대 조제물(formulation); 및 이의 제조 방법, 보관 방법, 및 장기 보관을 비롯한 보관을 포함하는 사용 방법이 제공된다. 대안적인 구체예에서, 본원에 제공된 조성물은 복통, 특히 비특이적인 복통, 및 약물 부작용, 심리 상태, 자폐증, 크론병, 독물, 독소 또는 감염, 예컨대 독소가 매개하는 여행자 설사, 또는 이 감염과 관련된 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile) 또는 거짓막 대장염과 같은 질병 또는 병태에 의해 초래되는 설사를 비롯한 설사를 치료하기 위해, 변비의 안정화, 개량, 치료 및/또는 예방에 사용된다. 대안적인 구체예에서, 본원에 제공된 약품 및 제조 물품(물품)은 이를 필요로 하는 개체, 예컨대 인간 또는 동물에게 전달된다.
아픈 환자의 장에 인간 결장 세균총을 이식 또는 투여하는 것을 대변 세균총 이식(FMT, Fecal Microbiota Transplantation)이라고 부른다. 이는 원래 클로스트리듐 디피실 감염(CDI)을 치료하도록 설계된 치료 과정이다. 이는 결장에 이식해서 병원성 클로스트리듐 디피실을 변위 또는 근절하기 위해, 균질화된 변, 균질화된 변의 추출물 또는 클로스트리듐균류(clostridia) 같은 배양된 변 성분의 형태로, 인간 세균총의 결장경, 관장제를 통해 또는 비공장관(nasojejunal tube)을 거쳐 주입하는 것을 수반하며; 이는 성공율이 높다. 클로스트리듐 디피실 감염의 치료에 있어서, FMT는 단일 주입으로 90%를 훨씬 넘는 치유율을 그리고 다중 주입으로 그보다 높은 치유율을 갖는 매우 효능있는 치료이다. 따라서, FMT는 미국에서 연간 30,000 명씩이나 되는 최근의 CDI 사망율을 고려시 생명을 구하는 것일 수 있다. 이 치료 과정은 또한 대장균 및 반코마이신 내성 장알균(VRE, Vancomycin resistant Enterococci)과 같은 다른 소화관 감염성 인자의 치료에 사용되어 왔다.
주로 CDI를 치료하기 위한 FMT에 대한 수요가 커지고 있다. 그러나, 시기 적절하게 미리 스크리닝된 공여체로부터의 신선한 FMT 재료를 얻기 위한 실행 계획으로 인해 치료 이용이 제한된다. 냉동 또는 동결 건조되어 보관된 미리 준비된 FMT 재료에 대한 접근이 개선되어야 치료에 대한 접근이 개선될 것이다.
일구체예에서, 동결 건조된 조제물 내에 대변 세균총 제제(preparation)를 포함하는 약학 조성물로서, 주위 온도 이하에서 적어도 12 주의 보관 후에, 상기 대변 세균총 제제는 보관 시작시의 초기 세포 생존율에 비해, 적어도 60%의 세포 생존율을 유지할 수 있는 약학 조성물이 본원에 제공된다.
일구체예에서, 동결 건조된 조제물 내에 비선택적인 대변 세균총 제제를 포함하는 경구 약학 조성물로서, 주위 온도 이하에서 적어도 12 주의 보관 후에, 대변 세균총 제제는 보관 전의 초기 세포 생존율에 비해 약 60% 내지 약 80%의 세포 생존율을 유지할 수 있고, 재발성 또는 원발성 클로스트리듐 디피실 감염, 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 궤양성 대장염, 크론병 및 과민성 대장 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 질환 또는 병태를 치료하는 데에 효과적인 약학 조성물이 본원에 제공된다.
일구체예에서, 약학 조성물의 보관 방법으로서, 상기 방법은 동결 건조된 조제물 내에 대변 세균총 제제를 포함하는 약학 조성물을 얻는 단계 및 주위 온도 이하에서 약학 조성물을 보관하는 단계를 포함하며, 여기서 적어도 12 주의 보관 후에, 대변 세균총 제제는 보관 직전의 초기 세포 생존율에 비해, 적어도 60%의 세포 생존율을 유지할 수 있는 보관 방법이 본원에 제공된다.
본 발명의 1 이상의 구체예의 상세를 첨부 도면 및 하기 설명에 기재한다. 본 발명의 다른 특징, 주제 및 이점은 설명 및 도면, 그리고 청구범위로부터 명백할 것이다.
본원에 기재된 모든 공개물, 특허, 특허 출원(US 6,645,530, US 8,460,648, US 8,906,668, US 9,011,834, WO 2012/016287, WO 2014/078911, WO 2014/176632, WO 2012/122478, WO 2014/152484, WO 2011/094027, WO 2013/053836, WO 2015/006355, WO 2013/080561, WO 2011/046616, WO 2011/152566, US 2014/0363398, US 2014/0363397을 포함하나, 이에 한정되지 않음)을 모든 목적을 위해 본원에서 명백하게 참고로 인용한다.
본원에 기재된 도면은 본 발명의 구체예를 예시하며, 청구범위에 의해 포함되는 본 발명의 범위를 한정하려는 것이 아니다.
도 1은 도 1의 예시적인 동결 건조의 선반 온도 스테이지 3, 2차 건조에서의 변화를 도표로 도시한다.
도 2는 하기 실시예 2에서 논의된 바의 6개의 예시적인 조제물에 대한 전반적인 비례 손실을 도표로 도시한다.
도 3은 하기 실시예 2에 논의된 바의 표 1을 도시한다.
도 4는 하기 실시예 2에 논의된 바의 표 2를 도시한다.
도 5 및 6은 하기 실시예 2에 논의된 바의 표 3을 도시한다.
도 7 및 8은 하기 실시예 2에 논의된 바의 표 4를 도시한다.
다양한 도면에서의 동일한 참조 부호는 동일한 요소를 지칭한다. 이제 그 예가 첨부 도면에 도시되어 있는 본 발명의 다양한 예시적인 구체예에 대해 상세하게 언급할 것이다. 하기 상세한 설명은 독자가 본 발명의 구체예의 특정 상세 및 구체예를 더 잘 이해하도록 하기 위해 제공된 것이며, 본 발명의 범위에 대한 제한으로서 해석되어서는 안 된다.
상세한 설명
본원에서 사용된 바의 "동결 건조(lyophilization)" 또는 "냉동 건조(freeze drying)"는 우선 냉동시킨 후, 진공 환경에서 그 안의 얼음을 승화시킴으로써 재료를 건조시키는 공정을 지칭한다.
본원에서 사용된 바의 "동결 보호제(cryoprotectant)"는 냉동 동안 활성 성분을 보호하기 위해 조제물에 첨가되는 물질을 지칭한다.
본원에서 사용된 바의 "동결 건조 보호제(lyoprotectant)"는 (냉동 건조로도 공지된) 동결 건조 공정의 건조 단계 동안 활성 성분을 보호하기 위해 조제물에 첨가되는 물질을 지칭한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "주위 온도"는 주변 환경의 온도, 더욱 특정하게는, 주변 공기의 온도를 지칭한다. 용어 "실온"은 대략 15℃(59℉) 내지 22℃(72℉)인, 온도 조절 건축물의 실내 온도를 지칭한다.
본원에서 사용된 바의 "세균총(microbiota)" 및 "균무리(flora)"는 진핵 생물, 고세균(archaea), 세균 및 바이러스[세균성 바이러스(즉, 파지) 포함]를 비롯한, 지속 가능하게 그리고 일시적으로 모두 피험체의 신체 내 또는 위에 사는 미생물의 집단(community)을 지칭한다. "대변 세균총" 또는 "대변 세균총 제제"는 피험체의 대변에 존재하는 미생물의 집단을 지칭한다. "비선택적인 대변 세균총"은 선택하지 않고 공여체의 대변 샘플로부터 유래된 그리고 이러한 대변 샘플에서 발견되는 미생물 구성성분 및 모집단 구조를 실질적으로 닮은 대변 미생물의 집단 또는 혼합물을 지칭한다.
본원에서 사용된 바의 "콜로니 형성 단위"(cfu)는 주어진 샘플 내의 생존가능한(viable) 미생물 세포의 수의 견적을 지칭한다.
본원에서 사용된 바의 "생존가능한(viable)"은 증식 능력을 보유함을 의미한다. 여기서, 세균 모집단의 생존율은 세포의 막 완결성의 함수로서 모니터링된다. 중제막(compromised membrane)을 갖는 세포는 죽거나 죽어가고 있는 것으로 여겨지는 반면, 무손상 막을 갖는 세포는 살아있는 것으로 여겨진다.
본원에서 사용된 바의 "단리된" 또는 "정제된"은 (1) (자연에서든 실험 환경에서든) 처음 생성시 관련되어 있는 성분의 적어도 일부로부터 분리되고, 및/또는 (2) 인간의 손에 의해 생성, 준비, 정제 및/또는 제조된, 세균 또는 다른 실재 또는 물질을 지칭한다. 단리 또는 정제된 세균은 처음 관련되어 있던 다른 성분의 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 그 이상으로부터 분리될 수 있다.
세균 또는 임의의 다른 유기체 또는 실재와 관련하여 본원에서 사용된 바의 용어 "병원체" 및 "병원성"은 유기체 또는 실재를 담은 숙주 유기체의 질병, 질환 또는 병태에 영향을 미치거나 이를 초래할 수 있는 임의의 이러한 유기체 또는 실재를 포함한다.
본원에서 사용된 바의 "포자" 또는 "포자"의 모집단(population)은, 일반적으로 생존가능하고, 동일한 세균의 식물 형태보다 열 및 살세균제와 같은 환경 영향에 내성이 더 있고, 통상적으로 발아 및 성장이 가능한 세균(또는 다른 단세포 유기체)을 포함한다. "포자 형성체" 또는 "포자를 형성할 수 있는" 세균은 유전자, 및 적절한 환경 조건 하에서 포자를 생성하는 데에 필요한 다른 능력을 담고 있는 세균이다.
본원에서 사용된 바의 "피험체"는 인간, 실험실 동물(예컨대 영장류, 래트, 마우스), 가축(예컨대 암소, 양, 염소, 돼지, 칠면조, 닭) 및 애완동물(예컨대 개, 고양이, 설치류 등)을 비롯한 임의의 동물 피험체를 포함한다. 피험체 또는 환자는 건강할 수 있거나, 또는 위장 병원체로 인한 감염을 앓고 있을 수 있거나, 또는 위장 병원체로 인해 다른 감염의 발병 또는 전염 위험이 있을 수 있다.
본원에서 사용된 바의 "섀넌 다양성 지수(Shannon Diversity Index)"는 식
Figure pat00001
(식 중, H는 섀넌 다양성 지수이고, R은 집단 내 종의 총 카운트이며, pi는 i번째 종으로 이루어진 R의 비율임)을 이용한, 주어진 집단에 존재하는 종의 풍부성(abundance) 및 균등성을 계수하는 다양성 지수를 지칭한다. 더 높은 값은 다양하며 균등하게 분포된 집단을 지칭하며, 0의 값은 주어진 집단에 단 1종만이 존재함을 지칭한다. 추가의 참조를 위해, 문헌[Shannon and Weaver, (1949) The mathematical theory of communication. The University of Illinois Press, Urbana. 117pp] 참조.
본원에서 사용된 바의 "항생제"는 세균을 죽이거나, 세균 성장을 억제하거나 또는 세균의 생존율을 감소시킴으로써, 세균 감염을 치료 및/또는 예방하는 데에 사용되는 물질을 지칭한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "치료하기"는 (i) 질병, 질환 또는 병태를 완전히 또는 부분적으로 억제하는 것, 예컨대 이의 발생을 정지시키는 것; (ii) 질병, 질환 또는 병태를 완전히 또는 부분적으로 경감하는 것, 예컨대 질병, 질환 및/또는 병태의 퇴행을 초래하는 것; 또는 (iii) 질병, 질환 및/또는 병태에 취약할 수는 있지만 아직 이를 갖는 것으로 진단되지는 않은 환자에서 질병, 질환 또는 병태가 일어나는 것을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 것을 지칭한다. 유사하게, "치료"는 요법 치료 및 예방 또는 방지 조치 모두를 지칭한다.
본원에서 사용된 바의 "치료 유효량" 또는 "약학적 활성 용량"은 지정된 질병, 질환 또는 병태의 치료에 효과적인 조성물의 양을 지칭한다.
일구체예에서, 조제물 내에 대변 세균총 제제를 포함하는 약학 조성물로서, 주위 온도 이하에서 적어도 12 주의 보관 후에, 대변 세균총 제제는 보관 시작시의 초기 세포 생존율에 비해 적어도 60%의 세포 생존율을 유지할 수 있는 약학 조성물이 본원에 제공된다. 다른 구체예에서, 대변 세균총 제제는 동결 건조된 조제물 내에 존재한다.
일구체예에서, 대변 세균총 제제는 주위 온도 이하에서 적어도 2, 4, 8, 12, 16 또는 20 주의 보관 후에, 보관 직전의 초기 세포 생존율에 비해 적어도 약 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%의 세포 생존율을 유지할 수 있는 동결 건조된 조제물 내에 존재한다.
일구체예에서, 주위 온도 이하에서 적어도 8, 12, 16, 20, 50, 75, 100, 150, 또는 200 주의 보관 후에, 동결 건조된 대변 세균총 제제는 보관 직전의 초기 세포 생존율에 비해 적어도 50%의 세포 생존율을 유지한다. 일구체예에서, 주위 온도 이하에서 적어도 12 주의 보관 후에, 동결 건조된 대변 세균총 제제는 보관 직전의 초기 세포 생존율에 비해 30% 내지 90%, 40% 내지 90%, 50% 내지 90%, 60% 내지 90%, 70% 내지 90%, 80% 내지 90%, 40% 내지 80%, 50% 내지 70%, 55% 내지 65%, 30% 내지 40%, 40% 내지 50%, 50% 내지 60%, 60% 내지 70%, 또는 70% 내지 80%의 세포 생존율을 유지한다.
일구체예에서, 대변 세균총 제제는 공여체의 전체의 또는 실질적으로 완전한 세균총을 포함한다. 일구체예에서, 대변 세균총 제제는 비선택적인 대변 세균총을 포함한다. 다른 구체예에서, 대변 세균총 제제는 살아있는 비병원성 대변 세균의 단리 또는 정제된 모집단을 포함한다. 추가의 구체예에서, 대변 세균총 제제는 단일 공여체로부터의 비선택적이고 실질적으로 완전한 대변 세균총 제제를 포함한다.
일구체예에서, 세균의 세포 생존율은 막 투과성을 측정하는 영상 분석을 이용하여 측정된다. 막 투과성 DNA 염료 염색(dyes stains)과 막 불투과성 DNA 염료 염색의 조합을 이용한다(예컨대 무손상 세포가 염색된 녹색 및 죽은 세포가 염색된 적색). 일구체예에서, SYTO 9 및 요오드화프로피듐을 살아있는 세균과 죽은 세균의 염색 및 구별에 사용한다. 문헌[Stocks, Cytometry A. 2004 Oct;61(2):189-95] 참조. 다른 구체예에서, 생세포 결정을 형광 그람 염색과 조합한다. 다른 구체예에서, 샘플 내 생존가능한 세균의 세포의 수는 비색법, 예컨대 도진도(Dojindo)의 세균 생존율 분석 키트-WST에 의해 평가한다.
일구체예에서, 세균의 세포 생존율은 우무 평판 상에서 콜로니의 수를 계수하여 평가되며, 이는 샘플 내 생존가능한 세균의 세포의 수를 결정하는 표준 방법이다. 다른 구체예에서, 세포 생존율은 분자 생존율 분석, 예컨대 비활성화된 세포와 관련된 핵산으로부터 생존가능한 세포와 관련된 핵산을 구별할 수 있는 PCR 기반 접근법을 거쳐 평가된다. 문헌[Cangelosi and Mescheke, Appl Environ Microbiol. 2014 Oct; 80(19): 5884-5891] 참조.
일구체예에서, 치료 조성물은 동결 보호제를 포함한다. 다른 구체예에서, 동결 보호제는 폴리에틸렌 글리콜, 탈지 우유, 에리스리톨, 아라비톨, 소르비톨, 글루코오스, 프럭토오스, 알라닌, 글리신, 프롤린, 수크로오스, 락토오스, 리보오스, 트레할로오스, 디메틸 설폭시드(DMSO), 글리세롤 또는 이들의 조합을 포함하거나, 실질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진다.
다른 구체예에서, 치료 조성물은 동결 건조 보호제를 포함한다. 일구체예에서, 동일 물질 또는 동일 물질 조합을 동결 보호제 및 동결 건조 보호제 양쪽으로서 사용한다. 예시적인 동결 건조 보호제는 당, 예컨대 수크로오스 또는 트레할로오스; 아미노산, 예컨대 글루탐산소다 또는 히스티딘; 메틸아민, 예컨대 베타인; 친액성 염, 예컨대 황산마그네슘; 폴리올, 예컨대 3가 이상의 당 알콜, 예컨대 글리세린, 에리스리톨, 글리세롤, 아라비톨, 크실리톨, 소르비톨 및 만니톨; 프로필렌 글리콜; 폴리에틸렌 글리콜; 플루로닉; 및 이들의 조합을 포함한다. 일구체예에서, 동결 건조 보호제는 비환원 당, 예컨대 트레할로오스 또는 수크로오스이다. 일구체예에서, 동결 보호제 또는 동결 건조 보호제는 이 단락 및 윗 단락에서 언급된 1 이상의 물질로 실절적으로 이루어지거나 또는 이로 이루어진다.
일양태에서, 동결 보호제 또는 동결 건조 보호제는 막 파열을 야기할 수 있는 얼음 결정의 형성을 방지하면서 세포 내부로 침투하는, 세포내 작용제(intracellular agent), 예컨대 DMSO, 글리세롤 또는 PEG를 포함한다. 다른 양태에서, 동결 보호제 또는 동결 건조 보호제는 세포막에 침투하지 않고 냉동 동안 일어나는 삼투 불균형을 개선하는 작용을 하는, 세포외 작용제(extracellular agent), 예컨대 수크로오스, 트레할로오스 또는 덱스트로오스를 포함한다.
일구체예에서, 동결 건조된 조제물은 트레할로오스를 포함한다. 일구체예에서, 동결 건조된 조제물은 2% 내지 30%, 3% 내지 25%, 4% 내지 20%, 5% 내지 15%, 6% 내지 10%, 2% 내지 30%, 2% 내지 25%, 2% 내지 20%, 2% 내지 15%, 또는 2% 내지 10%의 트레할로오스를 포함한다. 일구체예에서, 동결 건조된 조제물은 적어도 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10% 또는 15%의 트레할로오스를 포함한다. 일구체예에서, 동결 건조된 조제물은 최대 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10% 또는 15%의 트레할로오스를 포함한다. 일구체예에서, 동결 건조된 조제물은 약 5%의 트레할로오스를 포함한다. 일구체예에서, 동결 건조된 조제물은 트레할로오스 및 수크로오스를 포함한다. 일구체예에서, 동결 건조된 조제물은 약 8% 내지 12%의 트레할로오스를, 약 1.5% 내지 3.5%의 수크로오스와 약 0.5% 내지 1.5%의 NaCl과 함께 포함한다.
일구체예에서, 대변 세균총 제제의 제조는 에탄올 처리, 세제 처리, 열 처리, 방사선 조사 및 초음파 처리, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 처리를 수반한다. 일구체예에서, 대변 세균총 제제의 제조는 에탄올 처리, 세제 처리, 열 처리, 방사선 조사 및 초음파 처리로 이루어진 군에서 선택되는 처리를 수반하지 않는다. 일구체예에서, 대변 세균총 제제의 제조는 거르기(filtering), 체질, 밀도 구배, 여과(filtration), 크로마토그래피 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 분리 단계를 수반한다. 일구체예에서, 대변 세균총 제제의 제조는 거르기, 체질, 밀도 구배, 여과 및 크로마토그래피로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 분리 단계를 필요로 하지 않는다. 일구체예에서, 대변 세균총 제제에는 실질적으로 비생체(non-living matter)가 없다. 일구체예에서, 대변 세균총 제제에는 잔류 섬유, DNA, 바이러스 피복 물질(viral coat material) 및 생존 불능 물질로 이루어진 군에서 선택되는 무세포 물질이 실질적으로 없다. 일구체예에서, 대변 세균총 제제에는 대변 세균총의 공여체로부터의 진핵 세포가 실질적으로 없다.
일구체예에서, 본원에 제공되는 약학 조성물은 주위 온도 이하에서 적어도 12 주의 보관 후에, 재발성 또는 원발성 클로스트리듐 디피실 감염, 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 궤양성 대장염, 크론병 및 과민성 대장 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 질환의 치료에 효과적이다. 다른 구체예에서, 약학 조성물은 주위 온도 이하에서 적어도 4, 8, 10, 16, 20, 24, 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 100 주의 보관 후에 계속 효과적이다.
일구체예에서, 본 개시는 치료를 필요로 하는 피험체에서의 질환[예컨대 클로스트리듐 디피실 감염, 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 궤양성 대장염, 크론병, 또는 본원에 기재된 다른 징조]의 치료 방법으로서, 약학적 활성 용량의 본원에 기재된 치료 조성물을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다. 일구체예에서, 본 개시는 치료를 필요로 하는 피험체에서의 질환(예컨대 클로스트리듐 디피실 감염, ASD, 궤양성 대장염 또는 크론병)의 치료 방법으로서, 약학적 활성 용량의 본원에 기재된 치료 조성물을 피험체에게 매일 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다. 일구체예에서, 치료 조성물은 적어도 2 연속일 동안 매일 적어도 1회 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일구체예에서, 치료 조성물은 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15 연속일 동안 매일 적어도 1회 투여된다. 다른 구체예에서, 치료 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 연속주 동안 매일 적어도 1회 투여된다. 일구체예에서, 치료 조성물은 최대 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 연속일 또는 연속주 동안 매일 적어도 1회 투여된다. 다른 구체예에서, 치료 조성물은 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 연속주 또는 연속달 동안 매일 적어도 1회 투여된다. 추가의 구체예에서, 치료 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 연속달 또는 연속년 동안, 피험체의 전체 수명 동안 또는 무기한 만성적으로, 적어도 1회 투여된다.
일구체예에서, 치료 조성물은 적어도 2 연속일 동안 매일 적어도 2회, 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일구체예에서, 치료 조성물은 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15 연속일 동안 매일 적어도 2회 투여된다. 다른 구체예에서, 치료 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 연속주 동안 매일 적어도 2회 투여된다. 일구체예에서, 치료 조성물은 최대 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 연속일 또는 연속주 동안 매일 적어도 2회 투여된다. 다른 구체예에서, 치료 조성물은 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 연속주 또는 연속달 동안 매일 적어도 2회 투여된다. 추가의 구체예에서, 치료 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 연속달 또는 연속년 동안, 피험체의 전체 수명 동안 또는 무기한 만성적으로, 적어도 2회 투여된다
일구체예에서, 치료 조성물은 적어도 2 연속일 동안 매일 적어도 3회 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일구체예에서, 치료 조성물은 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15 연속일 동안 매일 적어도 3회 투여된다. 다른 구체예에서, 치료 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 연속주 동안 매일 적어도 3회 투여된다. 일구체예에서, 치료 조성물은 최대 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 연속일 또는 연속주 동안 매일 적어도 3회 투여된다. 다른 구체예에서, 치료 조성물은 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 연속주 또는 연속달 동안 매일 적어도 3회 투여된다. 추가의 구체예에서, 치료 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 연속달 또는 연속년 동안, 피험체의 전체 수명 동안 또는 무기한 만성적으로, 적어도 3회 투여된다.
일구체예에서, 본 개시는 치료를 필요로 하는 피험체에서의 질환(예컨대 클로스트리듐 디피실 감염, ASD, 궤양성 대장염 또는 크론병)의 치료 방법으로서, 상기 방법은 약학적 활성 용량의, 본원에 기재된 동결 건조된 조제물 내에 살아있는 비병원성의 합성 세균 혼합물 또는 살아있는 비병원성의 정제 또는 추출된 대변 세균총을 포함하는 치료 조성물을 피험체에게 경구 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 용량은 적어도 3 연속일 또는 연속주 동안 매일 적어도 1회 또는 2회의 투약 스케쥴로 투여되는 치료 방법을 제공한다. 다른 구체예에서, 용량은 1~12주, 2~12주, 3~12주, 4~12주, 5~12주, 6~12주, 7~12주, 8~12주, 9~12주, 10~12주, 1~2주, 2~3주, 3~4주, 4~5주, 5~6주, 6~7주, 7~8주, 8~9주, 9~10주 또는 10~11주의 기간 동안 매일 적어도 1회, 2회 또는 3회 투여된다.
일구체예에서, 본 개시는 본원에 기재된 약학 조성물을 투여하는 것에 의한, 치료를 필요로 하는 피험체에서의 질환(예컨대 클로스트리듐 디피실 감염, ASD, 궤양성 대장염 또는 크론병)의 치료 방법으로서, 제1 투약 스케쥴 후의 제2 투약 스케쥴을 포함하는 치료 방법을 제공한다. 일구체예에서, 제1 투약 스케쥴은 치료 또는 치료 또는 유도 용량을 포함한다. 일구체예에서, 제1 투약 스케쥴은 계속적인 투약 스케쥴을 포함한다. 다른 구체예에서, 제2 투약 스케쥴은 제1 투약 스케쥴의 약학적 활성 용량 이하의 유지 용량을 포함한다. 다른 구체예에서, 제2 투약 스케쥴은 적어도 약 2, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 36, 48, 72, 또는 96 달 지속된다. 일구체예에서, 제2 투약 스케쥴은 치료받는 피험체의 전체 수명 동안 또는 무기한 영원히 지속된다. 일구체예에서, 제2 투약 스케쥴은 계속적인 투약 스케쥴이다. 다른 구체예에서, 제2 투약 스케쥴은 간헐적인 투약 스케쥴이다. 추가의 구체예에서, 제2 투약 스케쥴은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14 일의 치료 기간 후의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14 일의 휴지 기간을 포함하는 간헐적인 투약 스케쥴이다. 다른 구체예에서, 제2 투약 스케쥴은 하루 걸러, 이틀마다, 또는 3, 4, 5, 6, 7, 8 일마다 제2 용량(예컨대 유지 용량)을 투여하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 유지 용량은 적정하여 또는 적정없이(또는 아니면 투여 또는 투약 스케쥴을 변화시켜) 연장 기간 동안 투여된다. 일구체예에서, 제1 투약 스케쥴과 제2 투약 스케쥴의 간격은 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 주이다. 다른 구체예에서, 제2 투약 스케쥴(예컨대 유지 용량)은 제1 투약 스케쥴에 사용된 투여량(예컨대 초기 치료 용량)보다 약 2, 5, 10, 50, 100, 200, 400, 800, 1000, 5000 배 또는 그 이상 낮은 투여량을 포함한다. 다른 구체예에서, 제2 투약 스케쥴(예컨대 유지 투약 스케쥴)은 제1 투약 스케쥴(예컨대 초기 치료 투약 스케쥴) 이하의 투약 빈도를 갖는다. 다른 구체예에서, 제2 투약 스케쥴(예컨대 유지 투약 스케쥴)은 제1 투약 스케쥴(예컨대 초기 치료 투약 스케쥴)보다 긴 투약 간격을 갖는다.
일구체예에서, 방법에 사용되는 제1 또는 제2 투약 스케쥴은 주 1회, 주 2회 또는 주 3회일 수 있다. 용어 "주 1회"는 용량이 주에 1회, 바람직하게는 각 주의 동일한 일에 투여됨을 의미한다. "주 2회"는 용량이 주에 2회, 바람직하게는 각각의 주 기간의 동일한 2일에 투여됨을 의미한다. "주 3회"는 용량이 주에 3회, 바람직하게는 각각의 주 기간의 동일한 3일에 투여됨을 의미한다.
일구체예에서, 치료받는 피험체는 이미 질환(예컨대 궤양성 대장염 또는 크론병)을 갖는 피험체이다. 질환(예컨대 궤양성 대장염 또는 크론병)에 유전적으로 취약하거나 이 질환에 걸리기 쉬운, 임상적으로 증상이 없는 인간 피험체에 대한 개시된 치료 조성물의 투여는 또한 임상학적 증상의 발현의 예방에 유용하다. 궤양성 대장염에 유전적으로 취약하거나 또는 이에 걸리기 쉬운 인간 피험체는, 질환(예컨대 궤양성 대장염 또는 크론병)을 나타내거나 앓은 적이 있는 가까운 가족 일원 또는 친적이 있는 인간 피험체일 수 있다. 다른 구체예에서, 치료받는 피험체는 궤양성 대장염이 예방되어야 하는 피험체이다. 다른 구체예에서, 치료받는 피험체는 질환(예컨대 궤양성 대장염 또는 크론병)에 취약하거나 걸리기 쉽다. 다른 구체예에서, 치료받는 피험체는 질환(예컨대 궤양성 대장염 또는 크론병)을 갖는다고 진단받은 피험체이다. 일구체예에서, 치료받는 피험체는 치료를 필요로 하는 환자이다.
일구체예에서, 치료받는 피험체는 인간 환자이다. 일구체예에서, 환자는 남성 환자이다. 일구체예에서, 환자는 여성 환자이다. 일구체예에서, 환자는 조기 신생아이다. 일구체예에서, 환자는 만기 신생아(term newborn)이다. 일구체예에서, 환자는 신생아(neonate)이다. 일구체예에서, 환자는 영아이다. 일구체예에서, 환자는 유아이다. 일구체예에서, 환자는 어린 아이(young child)이다. 일구체예에서, 환자는 아이(child)이다. 일구체예에서, 환자는 청소년이다. 일구체예에서, 환자는 소아과 환자이다. 일구체예에서, 환자는 노인(geriatric) 환자이다. 일구체예에서, 인간 환자는 약 18, 15, 12, 10, 8, 6, 4, 3, 2 또는 1 세 미만의 아이 환자이다. 다른 구체예에서, 인간 환자는 성인 환자이다. 다른 구체예에서, 인간 환자는 어르신(elderly) 환자이다. 추가의 구체예에서, 인간 환자는 약 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 또는 95 세를 초과하는 환자이다. 다른 구체예에서, 환자는 약 1~5세, 2~10세, 3~18세, 21~50세, 21~40세, 21~30세, 50~90세, 60~90세, 70~90세, 60~80세 또는 65~75세이다. 일구체예에서, 환자는 젊은 노인(young old) 환자(65~74세)이다. 일구체예에서, 환자는 중간 노인(middle old) 환자(75~84세)이다. 일구체예에서, 환자는 늙은 노인(old old) 환자(>85세)이다.
일구체예에서, 방법은 치료 조성물을 경구로, 관장제에 의해 또는 직장 좌약을 통해 투여하는 것을 포함한다. 일구체예에서, 약학 조성물은 겔정(geltab), 환약, 마이크로캡슐, 캡슐 또는 정제로서 제제화된다. 일구체예에서, 치료 조성물은 장용 코팅 캡슐 또는 마이크로캡슐, 내산성 캡슐 또는 마이크로캡슐로서 제제화되거나, 또는 식품, 식품 첨가물, 유제품을 주성분으로 하는 제품, 콩을 주성분으로 하는 제품 또는 이의 유도체, 젤리 또는 요거트의 일부로서 제제화되거나 또는 이와 함께 투여된다. 다른 구체예에서, 치료 조성물은 내산성 장용 코팅 캡슐로서 제제화된다. 치료 조성물은 식품 또는 음료와 조합하여 판매하기 위한 분말로서 제공될 수 있다. 식품 또는 음료는 유제품을 주성분으로 하는 제품 또는 콩을 주성분으로 하는 제품일 수 있다. 다른 구체예에서, 식품 또는 식품 보조제는 치료 조성물을 함유하는 장용 코팅된 및/또는 내산성의 마이크로캡슐을 함유한다.
구체예에서, 치료 조성물은 액체 배양물을 포함한다. 다른 구체예에서, 치료 조성물은 동결 건조, 분쇄 및 분말화된다. 그 다음, 예컨대 식염수 중에서 관장제로서 주입, 용해될 수 있다. 대안적으로, 분말을 경구 투여용의 장용 코팅된 및/또는 내산성의 캡슐로서 캡슐화할 수 있다. 이들 캡슐은 장용 코팅된 및/또는 내산성의 마이크로캡슐의 형태를 취할 수 있다. 분말은 바람직하게는 마시기 위해 재구성하기 위해 또는 식품 첨가물로서 재구성하기 위해 맛있는 형태로 제공될 수 있다. 추가의 구체예에서, 식품은 요거트이다. 일구체예에서, 분말은 비십이지장 주입을 거쳐 주입되도록 재구성될 수 있다.
다른 구체예에서, 치료 조성물은 액체, 냉동, 냉동 건조, 분말 건조, 동결 건조 또는 분말 조제물로 존재한다. 추가의 구체예에서, 치료 조성물은 지연 또는 점진 장 방출 형태로서 제제화될 수 있다. 다른 구체예에서, 치료 조성물은 부형제, 식염수, 완충액, 완충제 또는 유체-글루코오스-셀로비오스 한천(RGCA) 배지를 포함한다.
일구체예에서, 치료 조성물은 산 억제제, 제산제, H2 길항제, 프로톤 펌프 억제제 또는 이들의 조합을 더 포함한다. 일구체예에서, 치료 조성물에는 실질적으로 비생체가 없다. 다른 구체예에서, 치료 조성물에는 실질적으로 잔류 섬유, DNA, 바이러스 피복 물질 및 생존 불능 물질로 이루어진 군에서 선택되는 무세포 물질이 없다.
일구체예에서, 치료 조성물은 또한 폴리올, 프럭토올리고당류(FOS), 올리고프럭토오스, 이눌린, 갈락토올리고당류(GOS), 크실로올리고당류(XOS), 폴리덱스트로오스, 단당류, 타가토오스 및/또는 만노올리고당류로 이루어진 군에서 선택되는 프리바이오틱 영양소를 포함하거나 또는 이로 보충된다.
일구체예에서, 방법은 치료 세균 또는 세균총 조성물의 투여 전에 피험체를 항생제 조성물로 예비 치료하는 것을 더 포함한다. 일구체예에서, 항생제 조성물은 리파부틴, 클라리스로마이신, 클로파지민, 반코마이신, 리팜피신, 니트로이미다졸, 클로람페니콜 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 항생제를 포함한다. 다른 구체예에서, 항생제 조성물은 리팍시민, 리파마이신 유도체, 리팜피신, 리파부틴, 리파펜틴, 리팔라질, 비코자마이신, 아미노글리코시드, 겐타마이신, 네오마이신, 스트렙토마이신, 파로모마이신, 베르다미신, 뮤타미신, 시소미신, 네틸미신, 레티미신, 카나마이신, 아즈트레오남, 아즈트레오남 마크롤라이드, 클라리스로마이신, 디리스로마이신, 록시스로마이신, 텔리스로마이신, 아지스로마이신, 비스무트 서브살리실레이트, 반코마이신, 스트렙토마이신, 피닥소마신, 아미카신, 아르베카신, 네오마이신, 네틸미신, 파로모마이신, 로도스트렙토마이신, 토브라마이신, 아프라마이신 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 항생제를 포함한다. 추가의 구체예에서, 방법은 치료 세균 또는 세균총 조성물의 투여 전에 피험체를 항염증 약물로 예비 치료하는 것을 더 포함한다.
일양태에서, 약학 조성물은 약 200 mg당 약리적 활성 용량을 포함한다. 일양태에서, 약학 조성물은 약 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 750, 1000, 1500 또는 2000 mg당 약리적 활성 용량을 포함한다.
일구체예에서, 약학적 활성 또는 치료 유효 용량은 적어도 약 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012 또는 1013 cfu를 포함한다. 다른 구체예에서, 약학적으로 활성인 치료 유효 용량은 최대 약 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012 또는 1013 cfu를 포함한다. 추가의 구체예에서, 약리적으로 활성인 치료 유효 용량은 108 cfu 내지 1014 cfu, 109 cfu 내지 1013 cfu, 1010 cfu 내지 1012 cfu, 109 cfu 내지 1014 cfu, 109 cfu 내지 1012 cfu, 109 cfu 내지 1011 cfu, 109 cfu 내지 1010 cfu, 1010 cfu 내지 1014 cfu, 1010 cfu 내지 1013 cfu, 1011 cfu 내지 1014 cfu, 1011 cfu 내지 1013 cfu, 1012 cfu 내지 1014 cfu, 및 1013 cfu 내지 1014 cfu로 이루어진 군에서 선택된다.
일구체예에서, 약학적 활성 또는 치료 유효 용량은 적어도 약 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012 또는 1013 개의 세포 또는 포자를 포함한다. 다른 구체예에서, 약학적 활성 또는 치료 유효 용량은 최대 약 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012 또는 1013 개의 총 세포 또는 포자를 포함한다. 추가의 구체예에서, 약리적 활성 또는 치료 유효 용량은 108~1014, 109~1013, 1010~1012, 109~1014, 109~1012, 109~1011, 109~1010, 1010~1014, 1010~1013, 1011~1014, 1011~1013, 1012~1014, 및 1013~1014 개의 세포 또는 포자로 이루어진 군에서 선택된다. 구체예에서, 약학적 활성 또는 치료 유효 용량 세포수는 생세포와 관련되어 있다.
일구체예에서, 치료 조성물은 클로스트리듐(Clostridium), 바실러스(Bacillus), 콜린셀라(Collinsella), 박테로이데스(Bacteroides), 유박테륨(Eubacterium), 푸소박테륨(Fusobacterium), 프로피오니박테륨(Propionibacterium), 락토바실러스(Lactobacillus), 루미노코쿠스(Ruminococcus), 대장균, 겜미거(Gemmiger), 데설포모나스(Desulfomonas), 펩토스트렙토코쿠스(Peptostreptococcus), 비피도박테륨(Bifidobacterium), 코프로코쿠스(Coprococcus), 도레아(Dorea) 및 모닐리아(Monilia)로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상, 2 이상, 3 이상, 4 이상 또는 5 이상의, 단리, 정제 또는 배양된 미생물을 포함한다.
일구체예에서, 본원에 기재된 대변 세균총 제제는 정제 또는 재구성된 대변 세균 혼합물을 포함한다. 일구체예에서, 대변 세균총 제제는 아시다미노코쿠스(Acidaminococcus), 아커만시아(Akkermansia), 알리스티페스(Alistipes), 아나에로트룬쿠스(Anaerotruncus), 박테로이데스, 비피도박테륨, 블라우티아(Blautia), 부티리비브리오(Butyrivibrio), 클로스트리듐, 콜린셀라, 코프로코쿠스, 코리네박테륨(Corynebacterium), 도레아, 엔테로코쿠스(Enterococcus), 대장균속(Escherichia), 유박테륨, 파에칼리박테륨(Faecalibacterium), 하에모필루스(Haemophilus), 홀데마니아(Holdemania), 락토바실러스, 모락셀라(Moraxella), 파라박테로이데스(Parabacteroides), 프레보텔라(Prevotella), 프로피오니박테륨, 라오울텔라(Raoultella), 로세부리아(Roseburia), 루미노코쿠스, 스타필로코쿠스(Staphylococcus), 스트렙토코쿠스(Streptococcus), 서브돌리그라눌룸(Subdoligranulum) 및 베일로넬라(Veillonella)로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상, 1 이상, 2 이상, 3 이상, 4 이상 또는 5 이상의 살아있는 대변 미생물을 포함한다. 일구체예에서, 대변 세균총 제제는 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis) 아종 불가투스(vulgatus), 콜린셀라 아에로파시엔스(Collinsella aerofaciens), 박테로이데스 프라길리스 아종 세타이오타오미크론(thetaiotaomicron), 펩토스트렙토코쿠스 생성물 II, 파라박테로이데스 디스타소니스(Parabacteroides distasonis), 파에칼리박테륨 프라우스니치이(Faecalibacterium prausnitzii), 코프로코쿠스 유탁투스(Coprococcus eutactus), 펩토스트렙토코쿠스 생성물 I, 루미노코쿠스 브로미이(Ruminococcus bromii), 비피도박테륨 아돌레센티스(Bifidobacterium adolescentis), 겜미거 포르미실리스(Gemmiger formicilis), 비피도박테륨 롱검(Bifidobacterium longum), 유박테륨 시라에움(Eubacterium siraeum), 루미노코쿠스 토르퀘스(Ruminococcus torques), 유박테륨 렉탈(Eubacterium rectale), 유박테륨 엘리겐스(Eubacterium eligens), 박테로이데스 에게르시이(Bacteroides eggerthii), 클로스트리듐 렙텀(Clostridium leptum), 박테로이데스 프라길리스 아종 A, 유박테륨 비포르메(Eubacterium biforme), 비피도박테륨 인판티스(Bifidobacterium infantis), 유박테륨 렉탈, 코프로코쿠스 코메스(Coprococcus comes), 슈도플라보니프락토르 카필로수스(Pseudoflavonifractor capillosus), 루미노코쿠스 알부스(Ruminococcus albus), 도레아 포르미시게네란스(Dorea formicigenerans), 유박테륨 할리이(Eubacterium hallii), 유박테륨 벤트리오숨(Eubacterium ventriosum) I, 푸소박테륨 루씨(Fusobacterium russi), 루미노코쿠스 오베움(Ruminococcus obeum), 유박테륨 렉탈, 클로스트리듐 라모숨(Clostridium ramosum), 락토바실러스 레이치만니이(Lactobacillus leichmannii), 루미노코쿠스 칼리두스(Ruminococcus callidus), 부티리비브리오 크로쏘투스(Butyrivibrio crossotus), 아시다미노코쿠스 페르멘탄스(Acidaminococcus fermentans), 유박테륨 벤트리오숨, 박테로이데스 프라길리스 아종 프라길리스, 코프로코쿠스 카투스(Coprococcus catus), 아에로스티페스 하드루스(Aerostipes hadrus), 유박테륨 실린드로이데스(Eubacterium cylindroides), 유박테륨 루미난튬(Eubacterium ruminantium), 스타필로코쿠스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 유박테륨 리모숨(Eubacterium limosum), 티씨렐라 프라에아쿠타(Tissirella praeacuta), 푸소박테륨 모르티페룸(Fusobacterium mortiferum) I, 푸소박테륨 나비포르메(Fusobacterium naviforme), 클로스트리듐 인노쿠움(Clostridium innocuum), 클로스트리듐 라모숨, 프로피오니박테륨 아크네스(Propionibacterium acnes), 루미노코쿠스 플라베파시엔스(Ruminococcus flavefaciens), 박테로이데스 프라길리스 아종 오바투스(ovatus), 푸소박테륨 누클레아툼(Fusobacterium nucleatum), 푸소박테륨 모르티페룸, 대장균, 게멜라 모르빌로룸(Gemella morbillorum), 피네골디아 마그누스(Finegoldia magnus), 스트렙토코쿠스 인테르메디우스(Streptococcus intermedius), 루미노코쿠스 락타리스(Ruminococcus lactaris), 유박테륨 테누에(Eubacterium tenue), 유박테륨 라물루스(Eubacterium ramulus), 박테로이데스 클로스트리디이포르미스(Bacteroides clostridiiformis) 아종 클로스트리들리포르미스(clostridliformis), 박테로이데스 코아굴란스(Bacteroides coagulans), 프레보텔라 오랄리스(Prevotella oralis), 프레보텔라 루미니콜라(Prevotella ruminicola), 오도리박터 스플란치니쿠스(Odoribacter splanchnicus) 및 데수이포모나스 피그라(Desuifomonas pigra)로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상, 1 이상, 2 이상, 3 이상, 4 이상 또는 5 이상의 살아있는 대변 미생물을 포함한다.
일구체예에서, 대변 세균총 제제는 아시다미노코쿠스, 아커만시아, 알리스티페스, 아나에로트룬쿠스, 박테로이데스, 비피도박테륨, 블라우티아, 부티리비브리오, 클로스트리듐, 콜린셀라, 코프로코쿠스, 코리네박테륨, 도레아, 엔테로코쿠스, 대장균속, 유박테륨, 파에칼리박테륨, 하에모필루스, 홀데마니아, 락토바실러스, 모락셀라, 파라박테로이데스, 프레보텔라, 프로피오니박테륨, 라오울텔라, 로세부리아, 루미노코쿠스, 스타필로코쿠스, 스트렙토코쿠스, 서브돌리그라눌룸 및 베일로넬라로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상, 1 이상, 2 이상, 3 이상, 4 이상 또는 5 이상의 살아있는 대변 미생물이 부족하거나 또는 이것이 실질적으로 없다. 일구체예에서, 대변 세균총 제제는 박테로이데스 프라길리스 아종 불가투스, 콜린셀라 아에로파시엔스, 박테로이데스 프라길리스 아종 세타이오타오미크론, 펩토스트렙토코쿠스 생성물 II, 파라박테로이데스 디스타소니스, 파에칼리박테륨 프라우스니치이, 코프로코쿠스 유탁투스, 펩토스트렙토코쿠스 생성물 I, 루미노코쿠스 브로미이, 비피도박테륨 아돌레센티스, 겜미거 포르미실리스, 비피도박테륨 롱검, 유박테륨 시라에움, 루미노코쿠스 토르퀘스, 유박테륨 렉탈, 유박테륨 엘리겐스, 박테로이데스 에게르시이, 클로스트리듐 렙텀, 박테로이데스 프라길리스 아종 A, 유박테륨 비포르메, 비피도박테륨 인판티스, 유박테륨 렉탈, 코프로코쿠스 코메스, 슈도플라보니프락토르 카필로수스, 루미노코쿠스 알부스, 도레아 포르미시게네란스, 유박테륨 할리이, 유박테륨 벤트리오숨 I, 푸소박테륨 루씨, 루미노코쿠스 오베움, 유박테륨 렉탈, 클로스트리듐 라모숨, 락토바실러스 레이치만니이, 루미노코쿠스 칼리두스, 부티리비브리오 크로쏘투스, 아시다미노코쿠스 페르멘탄스, 유박테륨 벤트리오숨, 박테로이데스 프라길리스 아종 프라길리스, 코프로코쿠스 카투스, 아에로스티페스 하드루스, 유박테륨 실린드로이데스, 유박테륨 루미난튬, 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 유박테륨 리모숨, 티씨렐라 프라에아쿠타, 푸소박테륨 모르티페룸 I, 푸소박테륨 나비포르메, 클로스트리듐 인노쿠움, 클로스트리듐 라모숨, 프로피오니박테륨 아크네스, 루미노코쿠스 플라베파시엔스, 박테로이데스 프라길리스 아종 오바투스, 푸소박테륨 누클레아툼, 푸소박테륨 모르티페룸, 대장균, 게멜라 모르빌로룸, 피네골디아 마그누스, 스트렙토코쿠스 인테르메디우스, 루미노코쿠스 락타리스, 유박테륨 테누에, 유박테륨 라물루스, 박테로이데스 클로스트리디이포르미스 아종 클로스트리들리포르미스, 박테로이데스 코아굴란스, 프레보텔라 오랄리스, 프레보텔라 루미니콜라, 오도리박터 스플란치니쿠스 및 데수이포모나스 피그라로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상, 1 이상, 2 이상, 3 이상, 4 이상 또는 5 이상의 살아있는 대변 미생물이 부족하거나 또는 이것이 실질적으로 없다.
다른 구체예에서, 치료 조성물은 대변 미생물로 추가로 보충, 소량 첨가(spiking) 또는 강화(enhancement)된 대변 세균총을 포함한다. 일구체예에서, 대변 세균총은 클로스트리듐, 콜린셀라, 도레아, 루미노코쿠스, 코프로코쿠스, 프레보텔라, 베일로넬라, 박테로이데스, 바실러스 또는 이들의 조합의 비병원성(또는 약화된 병원성) 세균으로 보충된다. 다른 구체예에서, 치료 조성물은 베일로넬라세애(Veillonellaceae), 피르미쿠테스(Firmicutes), 감마프로테오박테륨(Gammaproteobacterium), 박테로이데테스(Bacteroidetes) 또는 이들의 조합의 종으로 추가로 보충, 소량 첨가 또는 강화된다. 다른 구체예에서, 치료 조성물은 대변 세균 포자로 추가로 보충된 대변 세균총을 포함한다. 일구체예에서, 대변 세균 포자는 클로스트리듐 포자, 바실러스 포자 또는 둘다이다.
구체예에서, 치료 조성물은 인간, 소, 낙농장 송아지, 반추 동물, 양, 염소 또는 사슴으로 이루어진 군에서 선택되는 피험체로부터의 대변 세균총을 포함한다. 다른 구체예에서, 치료 조성물은 인간, 소, 낙농장 송아지, 반추 동물, 양, 염소, 또는 사슴으로 이루어진 군에서 선택되는 피험체에 투여될 수 있다. 구체예에서, 치료 조성물은 실질적으로 또는 거의 무취이다.
구체예에서, 본원에 제공되는 치료 조성물은 0.3 이상, 0.4 이상, 0.5 이상, 0.6 이상, 0.7 이상, 0.8 이상, 0.9 이상, 1.0 이상, 1.1 이상, 1.2 이상, 1.3 이상, 1.4 이상, 1.5 이상, 1.6 이상, 1.7 이상, 1.8 이상, 1.9 이상, 2.0 이상, 2.1 이상, 2.2 이상, 2.3 이상, 2.4 이상, 2.5 이상, 3.0 이상, 3.1 이상, 3.2 이상, 3.3 이상, 3.4 이상, 3.5 이상, 3.6 이상, 3.7 이상, 3.8 이상, 3.9 이상, 4.0 이상, 4.1 이상, 4.2 이상, 4.3 이상, 4.4 이상, 4.5 이상 또는 5.0 이상의 섀넌 다양성 지수를 포함하는 대변 세균총을 포함한다. 다른 구체예에서, 치료 조성물은 0.1~3.0, 0.1~2.5, 0.1~2.4, 0.1~2.3, 0.1~2.2, 0.1~2.1, 0.1~2.0, 0.4~2.5, 0.4~3.0, 0.5~5.0, 0.7~5.0, 0.9~5.0, 1.1~5.0, 1.3~5.0, 1.5~5.0, 1.7~5.0, 1.9~5.0, 2.1~5.0, 2.3~5.0, 2.5~5.0, 2.7~5.0, 2.9~5.0, 3.1~5.0, 3.3~5.0, 3.5~5.0, 3.7~5.0, 3.9~5.0, 또는 4.1~5.0의 섀넌 다양성 지수를 포함하는 대변 세균총을 포함한다. 일구체예에서, 섀넌 다양성 지수는 문(phylum) 수준에서 산출된다. 다른 구체예에서, 섀넌 다양성 지수는 과(family) 수준에서 산출된다. 일구체예에서, 섀넌 다양성 지수는 속(genus) 수준에서 산출된다. 다른 구체예에서, 섀넌 다양성 지수는 종 수준에서 산출된다. 추가의 구체예에서, 치료 조성물은 정상의 건강한 인간 대변 균무리를 닮은 비례 함량으로 균무리의 제제를 포함한다.
추가의 구체예에서, 치료 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 개의 상이한 과로부터의 대변 세균을 포함한다. 구체예에서, 본원에 제공되는 치료 조성물은 0.05% 이하, 0.1% 이하, 0.2% 이하, 0.3% 이하, 0.4% 이하, 0.5% 이하, 0.6% 이하, 0.7% 이하, 0.8% 이하, 0.9% 이하, 1% 이하, 2% 이하, 3% 이하, 4% 이하, 5% 이하, 6% 이하, 7% 이하, 8% 이하, 9% 이하 또는 10% 이하의 비생체의 중량/생물학적 물질의 중량을 포함하는 대변 세균총을 포함한다. 다른 구체예에서, 본원에 제공되는 치료 조성물은 20% 이하, 25% 이하, 30% 이하, 35% 이하, 40% 이하, 45% 이하, 50% 이하, 55% 이하, 60% 이하, 65% 이하, 70% 이하, 75% 이하, 80% 이하, 85% 이하, 90% 이하 또는 95% 이하의 비생체의 중량/생물학적 물질의 중량을 포함하는 대변 세균총을 포함한다. 다른 구체예에서, 본원에 제공되는 치료 조성물은 체, 컬럼, 또는 2.0 mm, 1.0 mm, 0.5 mm, 0.25 mm, 0.212 mm, 0.180 mm, 0.150 mm, 0.125 mm, 0.106 mm, 0.090 mm, 0.075 mm, 0.063 mm, 0.053 mm, 0.045 mm, 0.038 mm, 0.032 mm, 0.025 mm, 0.020 mm, 0.01 mm 또는 0.2 mm의 체, 압출 또는 입자 필터 크기를 갖는 유사한 여과 장치를 통과하는 대변 샘플의 비생체 물질의 입자 및/또는 생물학적 물질의 입자를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 또는 실질적으로 이로 이루어진다. "비생체"는 가공된 대변 물질에 첨가되는 부형제, 예컨대 약학적으로 불활성인 물질, 예컨대 동결 보호제를 포함하지 않는다. "생물학적 물질"은 대변 물질 내의 생체(living matter)를 지칭하며, 원핵 세포, 예컨대 세균 및 고세균(예컨대 살아있는 원핵 세포, 및 포자를 형성하여 살아있는 원핵 세포가 될 수 있는 포자), 진핵 세포, 예컨대 원생동물문 및 균류, 및 바이러스를 비롯한 미생물을 포함한다. 일구체예에서, "생물학적 물질"은 정상적인 건강한 인간의 결장에 존재하는 생체, 예컨대 미생물, 진핵 세포 및 바이러스를 지칭한다. 구체예에서, 치료 조성물은 이 조성물이 실질적으로 무취인 인간 대변의 추출물을 제공하거나 포함한다. 구체예에서, 치료 조성물은 동결 건조, 미정제, 반정제 또는 정제된 조제물 내의 대변 물질 또는 대변 균무리 제제를 제공하거나 포함한다.
구체예에서, 치료 조성물 중 대변 세균총은 예컨대 실질적으로 비균무리 대변 물질이 없는, 높은 수준으로 정련 또는 정제된 대변 균무리를 포함한다. 구체예에서, 대변 세균총은 체질 전, 후 또는 전후에 예컨대 미세 여과를 거치기 위해 추가로 가공될 수 있다. 다른 구체예에서, 높은 수준으로 정제된 대변 세균총 생성물은 큰 분자를 제거하면서도 치료성 미세 균무리(microflora), 예컨대 세균을 남기기 위해 한외 여과된다.
다른 구체예에서, 본원에서 사용되는 치료 조성물 중 대변 세균총은 적어도 약 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% 또는 99.9% 단리되거나 순수한, 또는 약 0.1% 이하, 0.2% 이하, 0.3% 이하, 0.4% 이하, 0.5% 이하, 0.6% 이하, 0.7% 이하, 0.8% 이하, 0.9% 이하 또는 1.0% 이하 또는 그 초과 이하의 비대변 균무리 물질을 갖는 대변 균무리의 단리물인(또는 이를 포함하는) 실질적으로 단리 또는 정제된 대변 균무리 또는 전체(또는 실질적으로 전체) 세균총; 또는 Sadowsky 등의 WO 2012/122478 A1에 기재된 바의 또는 Borody 등의 WO 2012/016287 A2에 기재된 바의 실질적으로 단리되거나, 정제되거나 또는 실질적으로 전체의 세균총을 포함하거나 또는 실질적으로 이로 이루어진다. 일양태에서, 대변 세균총 제제는 약 0.1% 이하, 0.2% 이하, 0.3% 이하, 0.4% 이하, 0.5% 이하, 0.6% 이하, 0.7% 이하, 0.8% 이하, 0.9% 이하, 1% 이하, 2% 이하, 5% 이하, 8% 이하, 10% 이하, 15% 이하, 20% 이하, 30% 이하, 40% 이하 또는 50% 이하의 중량비의 대변에서 유래하는 비생체와 대변에서 유래하는 생물학적 물질을 포함한다.
구체예에서, 치료 조성물 중 대변 세균총은 공여체의 실질적으로 전체의 또는 비선택적인 대변 세균총, 재구성 대변 물질 또는 합성 대변 물질을 포함한다. 다른 구체예에서, 치료 조성물 중 대변 세균총은 항생제 내성 모집단을 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, 치료 조성물은 대변 세균총을 포함하며, 관련없는 물질(예컨대 무세포 물질, 예컨대 잔류 섬유, DNA, RNA, 바이러스 피복 물질, 생존 불능 물질을 비롯한 비생체; 및 생체, 예컨대 대변 물질의 공여체로부터의 진핵 세포)이 거의 없다.
구체예에서, 본원에서 사용되는 치료 조성물 중 대변 세균총은 질병이 스크리닝된 신선한 동형(homologous) 대변 또는 등가의 냉동 건조되고 재구성 대변으로부터 유래한다. 구체예에서, 신선한 동형 대변은 항생제 내성 모집단을 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, 치료 조성물 중 대변 세균총은 합성 대변 조성물에서 유래한다. 구체예에서, 합성 대변 조성물은 바람직하게는 항생제 내성 모집단을 포함하지 않는 정상적인 건강한 인간 대변 균무리를 닮은 비례 함량의 생존가능한 균무리의 제제를 포함한다. 적절한 미생물은 하기에서 선택될 수 있다: 박테로이데스, 유박테륨, 푸소박테륨(Fusobacterium), 프로피오니박테륨, 락토바실러스, 루미노코쿠스, 대장균, 겜미거, 클로스트리듐, 데설포모나스, 펩토스트렙토코쿠스, 비피도박테륨, 콜린셀라, 코프로코쿠스, 도레아 및 루미노코쿠스.
구체예에서, 치료 조성물은 위 내 세균 불활성화를 약화시키기 위한 제산제(예컨대 밀란타, 무카인, 가스트로겔)와 같은 다른 보조제와 조합된다. 다른 구체예에서, 위 내 산 분비는 또한 H2-길항제 또는 프로톤 펌프 억제제를 사용하여 약리적으로 억제될 수 있다. 예시적인 H2-길항제는 라니티딘이다. 예시적인 프로톤 펌프 억제제는 오메프라졸이다. 일구체예에서, 산 억제제는 치료 조성물의 투여 전에 또는 이와 공통 투여로 투여된다.
구체예에서, 치료 조성물은 적절한 희석제로 재구성될 수 있는 관장제 조성물; 장용 코팅 캡슐; 장용 코팅 마이크로캡슐; 내산성 정제; 내산성 캡슐; 내산성 마이크로캡슐; 비장 주입 또는 결장경 주입을 위해 적절한 희석제로 재구성하기 위한 분말; 경구 섭취를 위해 적절한 희석제, 향미제 및 위산 억제제로 재구성하기 위한 분말; 식품 또는 음료로 재구성하기 위한 분말; 또는 조성물, 분말, 젤리 또는 액체의 장용 코팅된 및/또는 내산성의 마이크로캡슐을 포함하는 식품 또는 식품 보조제의 형태로 투여된다.
구체예에서, 치료 방법은 질환(예컨대 궤양성 대장염 또는 크론병과 같은 IBD)의 증상의 치유, 감소, 또는 이 증상의 감소%에 영향을 미친다. 균무리의 변화는 바람직하게는 가능한 한 "거의 완전"하며, 균무리는 임의의 남아있는 원래 균무리를 밀어내는 생존가능한 유기체로 대체된다. 통상적으로, 장 균무리의 변화는 위-내장계에 미리 결정된 균무리의 집합체(array)를 도입하는 것을 포함하며, 따라서, 바람직한 형태에서 치료 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 병원성 장 균무리를 실질적으로 또는 완전히 대체하는 것을 포함한다.
다른 구체예에서, 치료 조성물은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제공될 수 있다. 본원에서 사용된 바의 "약학적으로 허용되는 담체"는 비독성 용매, 분산제, 부형제, 보조제 또는 약학 조성물, 예컨대 환자에게 투여 가능한 제형의 형성을 가능하게 하기 위해, 생세균과 혼합되는 다른 물질을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 담체는 희석제, 보조제, 부형제 또는 산 내성 캡슐화 성분의 액체(예컨대 식염수), 겔 또는 고체 형태일 수 있다. 적절한 희석제 및 부형제는 약학적 등급의 생리 식염수, 덱스트로오스, 글리세롤, 만니톨, 락토오스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 셀룰로오스, 탄산마그네슘 등 및 이들의 조합을 포함한다. 다른 구체예에서, 치료 조성물은 습윤제 또는 유화제, 안정화제 또는 pH 완충제와 같은 보조 물질을 함유할 수 있다. 구체예에서, 치료 조성물은 약 1%-5%, 5%-10%, 10%-15%, 15%-20%, 20%-25%, 25%-30%, 30%-35%, 40%-45%, 50%-55%, 1%-95%, 2%-95%, 5%-95%, 10%-95%, 15%-95%, 20%-95%, 25%-95%, 30%-95%, 35%-95%, 40%-95%, 45%-95%, 50%-95%, 55%-95%, 60%-95%, 65%-95%, 70%-95%, 45%-95%, 80%-95% 또는 85%-95%의 활성 성분을 함유한다. 구체예에서, 치료 조성물은 약 2%-70%, 5%-60%, 10%-50%, 15%-40%, 20%-30%, 25%-60%, 30%-60% 또는 35%-60%의 활성 성분을 함유한다.
구체예에서, 치료 조성물은 정제, 드렌치(drench), 볼러스, 캡슐 또는 프리믹스에 혼입될 수 있다. 이러한 제형에의 이들 활성 성분의 제제화는 약학적 조제물 분야에 잘 알려진 방법에 의해 달성될 수 있다. 예컨대 미국 특허 제4,394,377호 참조. 활성 성분의 임의의 원하는 형태로 젤라틴 캡슐을 채우는 것으로 용이하게 캡슐이 제조된다. 필요할 경우, 캡슐 충전의 편의를 위해 부피를 증가시키 위해, 이들 재료를 불활성 분말화 희석제, 예컨대 당, 전분, 분유, 정제된 결정성 셀룰로오스 등으로 희석시킬 수 있다.
구체예에서, 종래의 제제화 공정을 치료 조성물을 함유하는 정제의 제조에 이용할 수 있다. 활성 성분 외에, 정제는 베이스, 붕해제, 흡수제, 결합제 및 윤활제를 함유할 수 있다. 통상적인 베이스는 락토오스, 당, 염화나트륨, 전분 및 만니톨을 포함한다. 전분도 알긴산만큼 좋은 붕해제이다. 나트륨 라우릴 설페이트 및 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트와 같은 계면 활성제도 종종 사용된다. 보통 사용되는 흡수제는 전분 및 락토오스를 포함한다. 탄산마그네슘도 유성 물질로 유용하다. 결합제로서, 예컨대 젤라틴, 검, 전분, 덱스트린, 폴리비닐 피롤리돈 및 다양한 셀룰로오스 유도체를 사용할 수 있다. 보통 사용되는 윤활제는 스테아르산마그네슘, 탈크, 파라핀 왁스, 다양한 금속 비누 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
구체예에서, 정제와 같은 고체 조성물의 제조를 위해, 활성 성분을 약학적 담체, 예컨대 종래의 타정 성분, 예컨대 옥수수 전분, 락토오스, 수크로오스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘 또는 검, 또는 다른 약학적 희석제, 예컨대 물과 혼합하여 본 발명의 조성물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비 제제화 조성물을 형성시킨다. 이들 예비 제제화 조성물을 균질하다고 지칭할 때, 이는 활성 성분이 조성물 전체에 균일하게 분산되어서, 조성물이 정제, 환약 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 제형으로 용이하게 세분될 수 있음을 의미한다. 그 다음 이 예비 제제화 조성물은 (예컨대 적어도 약 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012 또는 1013 cfu로 ) 소정량의 활성 성분을 함유하는 상기 기재된 유형의 단위 제형으로 세분된다. 본원에서 사용되는 치료 조성물은 향미가 더해질 수 있다.
구체예에서, 치료 조성물은 정제 또는 환약일 수 있다. 일구체예에서, 정제 또는 환약은 장기 작용의 이점을 제공하는 제형을 제공하기 위해 코팅되거나 또는 배합될 수 있다. 예컨대, 정제 또는 환약은 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 외부 투여 성분은 내부 투여 성분 위의 외피의 형태이다. 두 성분은 위에서의 붕해에 견디고 내부 성분이 무손상 상태로 십이지장을 통과하거나 지연 방출되도록 하는 장용층(enteric layer)에 의해 분리될 수 있다. 이러한 장용층 또는 장용 코팅에 다양한 재료를 사용할 수 있으며, 이러한 재료는 다수의 폴리머 산 및 폴리머 산과, 쉘락, 세틸 알콜 및 아세트산셀룰로오스와 같은 재료의 혼합물을 포함한다.
구체예에서, 치료 조성물은 지연 또는 점진 장 방출 형태로 제제화된다. 구체예에서, 지연 또는 점진 장 방출 조제물은 아세트산셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리세롤 또는 둘다의 사용을 포함한다. 구체예에서, 지연 또는 점진 장 방출 조제물은 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 미정질 셀룰로오스(MCC), 스테아르산마그네슘 또는 이들의 조합의 사용을 포함한다. 구체예에서, 지연 또는 점진 장 방출 조제물은 폴리(메트)아크릴레이트, 메타크릴산 공중합체 B, 메틸 메타크릴레이트, 메타크릴산 에스테르, 폴리비닐피롤리돈(PVP), PVP-K90 또는 이들의 조합의 사용을 포함한다. 구체예에서, 지연 또는 점진 장 방출 조제물은 2개 외층 사이에 낀 고체 내층의 사용을 포함하며; 여기서 고체 내층은 약학 조성물, 및 붕해제, 폭발제, 발포제(effervescent) 또는 임의의 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 다른 성분을 포함하며; 여기서 외층은 실질적으로 수용성인 중합체, 결정질 중합체 또는 둘다를 포함한다. 구체예에서, 지연 또는 점진 장 방출 조제물은 비팽윤성 확산 매트릭스의 사용을 포함한다.
다른 구체예에서, 지연 또는 점진 장 방출 조제물은 폴리알킬렌 옥시드, 폴리비닐피롤리돈, 윤활제 또는 이의 혼합물을 포함하는 제1층, 및 폴리에틸렌 옥시드, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 둘다를 포함하는 제2 삼투추진층(osmotic push layer)을 포함하는 이층 정제 또는 캡슐의 사용을 포함한다. 구체예에서, 지연 또는 점진 장 방출 조제물은 아크릴 중합체, 셀룰로오스, 왁스, 지방산, 쉘락, 제인, 수소화 식물유, 수소화 피마자유, 폴리비닐피롤리딘, 아세트산비닐 공중합체, 비닐 알콜 공중합체, 폴리에틸렌 옥시드, 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트 중합체, 시아노에틸 메타크릴레이트 중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산 무수물), 메틸 메타크릴레이트 중합체, 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체, 메틸 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 가교형 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 가교형 히드록시프로필셀룰로오스, 천연 왁스, 합성 왁스, 지방 알콜, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 글리세리드, 수소화 지방, 탄화수소 왁스, 스테아르산, 스테아릴 알콜, 밀랍, 글리코왁스(glycowax), 피마자 왁스, 카나우바 왁스, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 락트산과 글리콜산의 공중합체, 카르복시메틸 전분, 메타크릴산칼륨/디비닐벤젠 공중합체, 가교형 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리비닐알콜 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 비가교형 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐아세테이트 공중합체, 또는 임의의 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 방출 지연 매트릭스 재료의 사용을 포함한다. 구체예에서, 지연 또는 점진 장 방출 조제물은 미세 환경 pH 조절제의 사용을 포함한다.
구체예에서, 치료 조성물은 드렌치일 수 있다. 일구체예에서, 드렌치는 치료 조성물의 식염수에 현탁된 형태를 선택하여 제조된다. 하나의 성분을 현탁액을 다른 성분의 수용액과 함께 제조함으로써, 하나의 성분의 수용성 형태를 다른 성분의 수불용성 형태와 함께 사용할 수 있다. 어느 하나 활성 성분의 수불용성 형태를 현탁액으로서 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 약간 약리적으로 허용되는 용매 중에서 제조할 수 있다. 특정 활성 성분의 용해도에 따라, 어느 하나 활성 성분의 수불용성 형태의 현탁액을, 낙화생유, 옥수수유, 참기름 등과 같은 오일 중에서; 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜 중에서; 또는 수중에서 제조할 수 있다. 활성 성분이 현탁된 채로 유지시키기 위해 적절한 약리적으로 허용되는 보조제가 필요할 수 있다. 보조제는 증점제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 젤라틴 및 알기네이트를 포함하고, 이로부터 선택될 수 있다. 계면 활성제는 일반적으로 활성 성분, 특히 지용성 프로피오네이트 강화 화합물을 현탁시키는 역할을 할 것이다. 액체 비용매 중 현탁액의 제조에는 알킬페놀 폴리에틸렌 옥시드 부가물, 나프탈렌설포네이트, 알킬벤젠-설포네이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르가 가장 유용하다. 소수성에 영향을 미치는 다수의 물질 외에, 액체의 밀도 및 표면 장력이 개별 경우에 현탁액을 제조하는 것을 도울 수 있다. 예컨대, 실리콘 소포제, 글리콜, 소르비톨 및 당이 유용한 현탁제일 수 있다.
구체예에서, 치료 조성물은 클로스트리듐 압소눔(Clostridium absonum), 클로스트리듐 아르겐티넨세(Clostridium argentinense), 클로스트리듐 바라티이(Clostridium baratii), 클로스트리듐 보툴리눔(Clostridium botulinum), 클로스트리듐 카다베리스(Clostridium cadaveris), 클로스트리듐 카르니스(Clostridium carnis), 클로스트리듐 셀라툼(Clostridium celatum), 클로스트리듐 차우보에이(Clostridium chauvoei), 클로스트리듐 클로스트리디오포르메(Clostridium clostridioforme), 클로스트리듐 코츨레아륨(Clostridium cochlearium), 클로스트리듐 팔락스(Clostridium fallax), 클로스트리듐 펠시네움(Clostridium felsineum), 클로스트리듐 고니이(Clostridium ghonii), 클로스트리듐 글리콜리쿰(Clostridium glycolicum), 클로스트리듐 하에몰리티쿰(Clostridium haemolyticum), 클로스트리듐 하스티포르메(Clostridium hastiforme), 클로스트리듐 히스톨리티쿰(Clostridium histolyticum), 클로스트리듐 인돌리스(Clostridium indolis), 클로스트리듐 이레굴라레(Clostridium irregulare), 클로스트리듐 리모숨, 클로스트리듐 말레노미나툼(Clostridium malenominatum), 클로스트리듐 노비이(Clostridium novyi), 클로스트리듐 오로티쿰(Clostridium oroticum), 클로스트리듐 파라푸트리피쿰(Clostridium paraputrificum), 클로스트리듐 페르프린겐스(Clostridium perfringens), 클로스트리듐 필리포르메(Clostridium piliforme), 클로스트리듐 푸트레파시엔스(Clostridium putrefaciens), 클로스트리듐 푸트리피쿰(Clostridium putrificum), 클로스트리듐 사르디니엔세(Clostridium sardiniense), 클로스트리듐 사르타고포르메(Clostridium sartagoforme), 클로스트리듐 신덴스(Clostridium scindens), 클로스트리듐 셉티쿰(Clostridium septicum), 클로스트리듐 소르델리이(Clostridium sordellii), 클로스트리듐 스페노이데스(Clostridium sphenoides), 클로스트리듐 스피로포르메(Clostridium spiroforme), 클로스트리듐 스포로게네스(Clostridium sporogenes), 클로스트리듐 서브테르미날레(Clostridium subterminale), 클로스트리듐 심비오숨(Clostridium symbiosum), 클로스트리듐 테르티움(Clostridium tertium), 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani), 클로스트리듐 웰치이(Clostridium welchii) 및 클로스트리듐 빌로숨(Clostridium villosum)으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상, 2 이상, 3 이상 또는 4 이상의 클로스트리듐 종의 비병원성 포자를 포함한다.
구체예에서, 치료 조성물은 정제, 단리 또는 배양된 생존가능한 비병원성 클로스트리듐, 및 콜린셀라, 코프로코쿠스, 도레아, 유박테륨 및 루미노코쿠스로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 속으로부터의 복수의 정제, 단리 또는 배양된 생존가능한 비병원성 미생물을 포함한다. 다른 구체예에서, 치료 조성물은 클로스트리듐, 콜린셀라, 코프로코쿠스, 도레아, 유박테륨 및 루미노코쿠스로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 속으로부터의 복수의 정제, 단리 또는 배양된 생존가능한 비병원성 미생물을 포함한다.
구체예에서, 치료 조성물은 콜린셀라, 코프로코쿠스, 도레아, 유박테륨 및 루미노코쿠스로 이루어진 군에서 선택되는 2 이상의 속을 포함한다. 다른 구체예에서, 치료 조성물은 코프로코쿠스, 도레아, 유박테륨 및 루미노코쿠스로 이루어진 군에서 선택되는 2 이상의 속을 포함한다. 추가의 구체예에서, 치료 조성물은 코프로코쿠스 카투스, 코프로코쿠스 코메스, 도레아 롱기카테나(Dorea longicatena), 유박테륨 엘리겐스, 유박테륨 하드룸(Eubacterium hadrum), 유박테륨 할리이, 유박테륨 렉탈 및 루미노코쿠스 토르퀘스로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상, 2 이상, 3 이상, 4 이상 또는 5 이상의 종을 포함한다.
일구체예에서, 약학 조성물은 무산소 포장 또는 용기 내에 있다. 다른 구체예에서, 약학 조성물은 산소 스캐빈져를 더 포함한다. 일구체예에서, 용기에 부착형 또는 클립 고정형 산소 스캐빈징 기전, 예컨대 미국 특허 제7,541,091호에 기재된 바의 산소 스캐빈징 펠렛을 삽입함으로써 용기를 무산소로 만들 수 있다. 다른 구체예에서, 용기 그 자체가, 산소 스캐빈징 재료, 예컨대 예컨대 O2BLOLK™에 설명된 바와 같은 산소 스캐비징 철, 또는 산소 스캐빈징 철의 성능 향상 담체로서 정제 및 변형된 층상 클레이를 사용하는 등가물로 제조되며; 여기서 활성 철은 중합체에 직접 분산된다. 일구체예에서, 1 이상의 불포화 올레핀 단독 중합체 또는 공중합체; 1 이상의 폴리아미드 단독 중합체 또는 공중합체; 1 이상의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 단독 중합체 또는 공중합체를 가지며 산소 스캐빈징 활성을 나타내는 중합체 블렌드를 설명하는 미국 특허 출원 공개 제20110045222호에 기재된 바와 같이, 산소 스캐빈징 중합체가 용기 그 자체의 제조에 또는 용기 코팅에, 또는 첨가되는 펠렛으로서 사용된다. 일구체예에서, 예컨대 코폴리에스테르 에테르가 폴리(테트라메틸렌-코-알킬렌 에테르)를 포함하는 폴리에테르 세그먼트를 포함하는, 폴리에스테르, 코폴리에스테르 에테르 및 산화 촉매를 포함하는 조성물을 설명하는 미국 특허 출원 공개 제20110008554호에 기재된 바와 같이, 산소 스캐빈징 중합체가 용기 그 자체의 제조에 또는 용기 코팅에, 또는 첨가되는 펠렛으로서 사용된다. 일구체예에서, 예컨대 중합체 매트릭스 중의 분산된 철/염 입자 및 산소 스캐빈징 미립자를 갖는 산소 스캐빈징 필름을 설명하는 미국 특허 출원 공개 제201000255231호에 기재된 바와 같이, 산소 스캐빈징 중합체가 용기 그 자체의 제조에 또는 용기 코팅에, 또는 첨가되는 펠렛으로서 사용된다.
대안적인 구체예에서, 하기를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 동결 건조, 극저온 건조(cryo-desiccation), 냉동 건조 또는 탈수된 세균군(bacterial flora)을 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다:
(a) 부분적으로, 실질적으로 또는 완전히 혐기성인 환경에 임의로 단리 및/또는 보관된 전체(또는 실질적으로 전체) 대변 세균총,
처리 또는 비처리된 대변 균무리 샘플,
부분적으로, 실질적으로 또는 완전히 혐기성인 환경에 임의로 단리 및/또는 보관된 완전한 또는 부분적인 대변 균무리 샘플,
비대변 균무리 대변 물질이 실질적으로 또는 완전히 정제된 대변 균무리로서, 임의로 대변 균무리는 대변 물질의 거친 미립자 물질 또는 비균무리 물질의 균질화, 원심 분리 및/또는 여과에 의해, 또는 혈장 사혈, 원심 분리법, 셀트리퓨지(celltrifuge), 컬럼 크로마토그래피에 의해 또는 면역 침강에 의해, 대변 샘플 내 거친 미립자 물질로부터 분리되어 있고, 임의로 실질적으로 또는 완전히 정제된 대변 균무리는 약 0.05% 이하, 0.1% 이하, 0.2% 이하, 0.3% 이하, 0.4% 이하, 0.5% 이하, 0.6% 이하, 0.7% 이하, 0.8% 이하, 0.9% 이하, 1% 이하, 2% 이하, 3% 이하, 4% 이하, 5% 이하, 6% 이하, 7% 이하, 8% 이하, 9% 이하 또는 10% 이하의 비생체의 중량/생물학적 물질의 중량을 갖는 대변 균무리,
부분적으로, 실질적으로 또는 완전히 단리 또는 정제된 대변 균무리 또는 대변 균무리 여액으로서, 임의로 정제 공정은 필터 매체로 대변 샘플을 여과하는 것을 포함하며, 임의로 필터 매체는 여액이 생성되도록 또는 여액을 생성하기 위해, 약 2.0 mm 이하, 1.0 mm 이하, 0.5 mm 이하, 0.25 mm 이하, 0.212 mm 이하, 0.180 mm 이하, 0.150 mm 이하, 0.125 mm 이하, 0.106 mm 이하, 0.090 mm 이하, 0.075 mm 이하, 0.063 mm 이하, 0.053 mm 이하, 0.045 mm 이하, 0.038 mm 이하, 0.032 mm 이하, 0.025 mm 이하, 0.020 mm 이하 또는 0.01 mm 이하 중 적어도 하나의 체 크기, 또는 2.0 mm, 1.0 mm, 0.5 mm, 0.25 mm, 0.212 mm, 0.180 mm, 0.150 mm, 0.125 mm, 0.106 mm, 0.090 mm, 0.075 mm, 0.063 mm, 0.053 mm, 0.045 mm, 0.038 mm, 0.032 mm, 0.025 mm, 0.020 mm, 0.01 mm 또는 0.2 mm의 체 크기를 포함하는 대변 균무리 또는 대변 균무리 여액,
비대변 균무리 대변 물질이 임의로 실질적으로 또는 완전히 정제된, 또는 부분적으로, 실질적으로 또는 완전히 혐기성인 환경에 임의로 단리 및/또는 보관된, 질병이 스크리닝된 신선한 동형 대변으로서, 임의로 대변 균무리는 처음에 질병 또는 감염에 대해 스크리닝 또는 시험된 개체로부터 유래되고, 및/또는 대변 균무리는 처음에 대변 균무리의 정상의, 건강한 또는 야생형 모집단을 갖도록 스크리닝된 개체로부터 유래되는 대변,
임의로 배양된 생존가능한 비병원성의 또는 약화된 미생물을 사용하여 재구성된, 재구성 대변,
미리 결정된 균무리의 합성 대변 조성물,
항생제 내성 모집단을 포함하지 않는 정상적인 건강한 인간 대변 균무리를 닮은 비례 함량의 생존가능한 균무리의 제제를 포함하는, 합성 또는 재구성 대변 조성물,
클로스트리듐, 콜린셀라, 박테로이데스, 푸소박테륨, 프로피오니박테륨, 락토바실리(Lactobacilli), 혐기성 구균, 루미노코쿠스, 대장균, 겜미거, 데설포모나스, 펩토스트렙토코쿠스, 비피도박테륨 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 생존가능한 비병원성 결장 세균의 세포를 포함하는 조성물,
대변 균무리의 생존가능한 비병원성 결장 세균 성분을 포함하는 조성물로서, 세균 성분은 클로스트리듐 비페르멘탄스(Clostridium bifermentans), 클로스트리듐 인노쿠움, 클로스트리듐 부티리쿰(Clostridium butyricum), 대장균, 박테로이데스 및 펩토스트렙토코쿠스 생성물을 포함하는 조성물,
대변 균무리의 생존가능한 비병원성 결장 세균 성분을 포함하는 조성물로서, 세균 성분은 박테로이데스, 대장균 및 비병원성 클로스트리듐을 포함하고, 임의로 비병원성 클로스트리듐은 클로스트리듐 인노쿠움, 클로스트리듐 비페르멘탄스 및 클로스트리듐 라모숨을 포함하는 조성물,
복수의 생존가능한 비병원성 클로스트리듐 및 복수의 생존가능한 비병원성 콜린셀라를 포함하고, 임의로 생존가능한 락토바실리, 비피도박테륨 또는 유박테륨은 없으며, 임의로 생존가능한 박테로이데스, 푸소박테륨, 프로피오니박테륨, 락토바실리, 혐기성 구균, 루미노코쿠스, 대장균, 겜미거, 데설포모나스, 펩토스트렙토코쿠스 또는 비피도박테륨은 없는 조성물,
복수의 생존가능한 비병원성 클로스트리듐을 포함하는 조성물로서, 임의로 복수의 생존가능한 비병원성 클로스트리듐은 비병원성 클로스트리듐 포자를 포함하는 조성물,
복수의 생존가능한 비병원성 클로스트리듐 및 복수의 생존가능한 비병원성 콜린셀라를 포함하는 조성물로서, 임의로 복수의 생존가능한 비병원성 클로스트리듐은 비병원성 클로스트리듐 포자를 포함하고, 및/또는 복수의 생존가능한 비병원성 클로스트리듐은 비병원성 콜린셀라 포자를 포함하며, 임의로 복수의 생존가능한 비병원성 클로스트리듐은 제1의 순수한 배양물로부터 온 것이고, 복수의 생존가능한 비병원성 콜린셀라 세포는 제2의 순수한 배양물로부터 온 조성물, 및/또는
생존가능한 비병원성 클로스트리듐 포자, 생존가능한 비병원성 박테로이데스 및 생존가능한 비병원성 대장균을 포함하는 조성물
을 포함하거나, 또는 실질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진 조성물, 단리물 또는 제제를 제공하는 단계로서,
임의로 조성물, 단리물 또는 제제는 적어도 약 109개의 생존가능한 세포(세포/g), 1010개의 생존가능한 세포(세포/g), 1012개의 생존가능한 세포(세포/g), 1013개의 생존가능한 세포(세포/g), 또는 1014개의 생존가능한 세포(세포/g), 또는 약 108~1014개의 생존가능한 세포(세포/g), 또는 약 1010~1012개의 생존가능한 세포(세포/g)를 갖는 단계;
(b) 동결 보호제 및 임의로 계면 활성제 또는 유화제를 제공하는 단계로서,
임의로 동결 보호제는 디메틸 설폭시드(DMSO) 또는 등가물; 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 등가물; 다당류; 당 또는 아미노산을 포함하고,
임의로 아미노산은 알라닌, 글리신, 프롤린을 포함하거나, 또는 당은 만니톨, 수크로오스, 글루코오스, 락토오스, 리보오스 또는 트레할로오스를 포함하거나, 또는 다당류는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPβCD)을 포함하거나, 또는 동결 보호제는 상이한 동결 보호제 화합물의 임의의 조합을 포함하고,
임의로 계면 활성제 또는 유화제는 폴리소르베이트(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트) 또는 PEG-일화(PEG-ylated) 소르비탄, 임의로 폴리소르베이트 80(폴리옥시에틸렌 (80) 소르비탄 모노라우레이트)을 포함하는 단계;
(c) (a)의 조성물, 단리물 또는 제제를 식염수 및 동결 보호제의 혼합물과, 또는 식염수, 동결 보호제 및 계면 활성제의 혼합물 또는 유화제와 균질화하는 단계로서,
임의로 균질화는 식염수를 포함하는 용액과 약 1:2, 1:3, 1:4 또는 1:5(w/w)이고,
임의로 동결 보호제는 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% 또는 10%(부피/부피)의 농도로 존재하는 단계;
(d) (c)의 균질화된 조성물, 단리물 또는 제제 혼합물을 동결 건조, 극저온 건조, 냉동 건조 또는 탈수시키는 단계로서,
임의로 동결 건조, 극저온 건조, 냉동 건조 또는 탈수 후, 최종 수분 활동도(water activity, aw)는 약 0.1 미만, 0.2 미만, 0.3 미만 또는 0.4 미만인 단계;
(e) 동결 건조, 극저온 건조, 냉동 건조 또는 탈수된 조성물, 단리물 또는 제제를, 주위 온도, 실온, 대략 실온, 또는 약 15℃ 내지 26℃에서, 또는 약 20℃, 21℃, 22℃, 23℃, 24℃, 25℃, 26℃, 27℃ 또는 28℃에서, 보관, 계속 및/또는 유지시키는 단계로서,
임의로 보관된 약학 조성물은 적어도 약 108개의 생존가능한 세포(세포/g), 109개의 생존가능한 세포(세포/g), 1010개의 생존가능한 세포(세포/g), 1012개의 생존가능한 세포(세포/g), 1013개의 생존가능한 세포(세포/g), 또는 1014개의 생존가능한 세포(세포/g), 또는 약 107~1012개의 생존가능한 세포(세포/g), 또는 약 109~1011개의 생존가능한 세포(세포/g)를 갖는 단계.
대안적인 구체예에서, 본원에 제공되는 약학 조성물은 하기를 포함하는 조성물 또는 혼합물로 제제화된, 동결 건조, 극저온 건조, 냉동 건조 또는 탈수된 세균군을 포함한다:
(a) 약 8% 내지 12%의 트레할로오스, 또는 약 9% 내지 11%의 트레할로오스와; 약 2.0% 내지 3.0%의 수크로오스, 또는 약 1.5% 내지 3.5%의 수크로오스; 약 0.5% 내지 1.5%의 NaCl, 또는 약 0.7% 내지 1.2%의 NaCl; 또는 약 10%의 트레할로오스와 약 2.5%의 수크로오스 및 약 0.9%의 NaCl의 혼합물;
(b) 약 8% 내지 12%의 트레할로오스, 또는 약 9% 내지 11%의 트레할로오스와; 약 2.0% 내지 3.0%의 수크로오스, 또는 약 1.5% 내지 3.5%의 수크로오스; 약 0.5% 내지 1.5%의 NaCl, 또는 약 0.7% 내지 1.2%의 NaCl; 그리고 약 0.005% 내지 1%의 폴리소르베이트, 또는 약 0.01% 내지 0.5%의 폴리소르베이트; 또는 약 10%의 트레할로오스와 약 2.5%의 수크로오스, 약 0.9%의 NaCl 및 약 0.01%의 폴리소르베이트 80의 혼합물;
(c) 약 1% 내지 10%의 트레할로오스, 또는 약 3% 내지 7%의 트레할로오스와; 약 0.5% 내지 1.5%의 NaCl, 또는 약 0.7% 내지 1.2%의 NaCl; 그리고 약 0.005% 내지 1%의 폴리소르베이트, 또는 약 0.01% 내지 0.5%의 폴리소르베이트; 또는 약 5%의 트레할로오스와 약 0.9%의 NaCl 및 약 0.01%의 폴리소르베이트 80의 혼합물;
(d) 약 0.5% 내지 15%의 만니톨, 또는 약 8% 내지 12%의 만니톨, 또는 약 9% 내지 11%의 만니톨과; 약 0.5% 내지 1.5%의 NaCl, 또는 약 0.7% 내지 1.2%의 NaCl; 그리고 약 0.005% 내지 1%의 폴리소르베이트, 또는 약 0.01% 내지 0.5%의 폴리소르베이트; 또는 약 10%의 만니톨과 약 0.9%의 NaCl 및 약 0.01%의 폴리소르베이트 80의 혼합물;
(e) 약 0.5% 내지 15%의 만니톨, 또는 약 1% 내지 10%의 만니톨, 또는 약 3% 내지 7%의 만니톨과; 약 0.5% 내지 1.5%의 NaCl, 또는 약 0.7% 내지 1.2%의 NaCl; 그리고 약 0.005% 내지 1%의 폴리소르베이트, 또는 약 0.01% 내지 0.5%의 폴리소르베이트; 또는 약 5%의 만니톨과 약 0.9%의 NaCl 및 약 0.01%의 폴리소르베이트 80의 혼합물;
(f) 약 1% 내지 10%의 트레할로오스, 또는 약 3% 내지 7%의 트레할로오스와; 약 0.5% 내지 1.5%의 NaCl, 또는 약 0.7% 내지 1.2%의 NaCl; 그리고 약 0.005% 내지 1%의 폴리소르베이트, 또는 약 0.01% 내지 0.5%의 폴리소르베이트; 또는 약 5%의 트레할로오스와 약 0.9%의 NaCl 및 약 0.01%의 폴리소르베이트 80의 혼합물; 또는
(g) 약 1% 내지 10%의 트레할로오스, 또는 약 3% 내지 7%의 트레할로오스와; 약 1% 내지 10%의 만니톨, 또는 약 3% 내지 7%의 만니톨; 약 0.5% 내지 1.5%의 NaCl, 또는 약 0.7% 내지 1.2%의 NaCl; 그리고 약 0.005% 내지 1%의 폴리소르베이트, 또는 약 0.01% 내지 0.5%의 폴리소르베이트; 또는 약 5%의 트레할로오스 및 약 5%의 만니톨과 약 0.9%의 NaCl 및 약 0.01%의 폴리소르베이트 80의 혼합물.
본원에 제공되는 약학 조성물의 대안적인 구체예에서, 동결 건조, 극저온 건조, 냉동 건조 또는 탈수된 세균군은 하기를 포함하는 조성물 또는 혼합물로 제제화된다:
(a) 10%의 트레할로오스와 2.5%의 수크로오스, 0.9%의 NaCl;
(b) 10%의 트레할로오스와 2.5%의 수크로오스, 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80;
(c) < 10%의 트레할로오스와 2.5%의 수크로오스 및 0.9%의 NaCl;
(d) < 5%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80;
(e) 대략 10%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80;
(f) < 5%의 트레할로오스와 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80;
(g) 대략 5%의 트레할로오스 및 5%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80;
(h) 10%의 트레할로오스와 2.5%의 수크로오스, 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80;
(i) < 10%의 트레할로오스와 2.5%의 수크로오스 및 0.9%의 NaCl;
(j) 대략 10%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80;
(k) < 5%의 트레할로오스 및 5%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80;
(i) < 5%의 트레할로오스와 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80; 또는
(j) < 5%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80.
본원에 제공되는 약학 조성물의 대안적인 구체예에서, 약학 조성물은 인간 또는 동물에 사용하기 위해 제조, 라벨링 또는 제제화되며, 임의로 동물에의 사용은 수의학 사용을 위한 것이다.
대안적인 구체예에서, 본원에 제공되는 약학 조성물은 액체, 현탁액, 겔, 겔정, 반고체, 정제, 샤세, 로젠지 또는 캡슐로서 또는 장 조제물로서 추가로 가공 또는 제조 또는 제제화되거나, 또는 액체, 현탁액, 겔, 겔정, 반고체, 정제, 샤세, 로젠지 또는 캡슐로서 또는 장 조제물로서 최종 전달되기 위해 재제제화된다.
대안적인 구체예에서, 반복 또는 다중 이식, 투여, 전달 또는 주입을 위해 임의로 제제화 또는 보정되는, 본원에 제공되는 바의 약학 조성물을 포함하는 전달 비히클, 제조 물품, 용기 또는 장치가 본원에 제공된다.
대안적인 구체예에서, 하기 중 1 이상을 추가로 포함하는 전달 비히클, 제조 물품, 용기 또는 장치가 본원에 제공된다: 첨가제, 매질, 소포제, 계면 활성제, 윤활제, 산 중화제, 마커, 세포 마커, 약물, 항생제, 대조 작용제(contrast agent), 분산제, 완충액 또는 완충제, 감미제, 쓴맛 제거제, 향미제, pH 안정화제, 산화제, 보존제, 단맛 제거제(desweetening agent), 착색제, 적어도 하나의 비타민, 미네랄 및/또는 식이 보조제 또는 프리바이오틱 영양소.
대안적인 구체예에서, 하기를 포함하는 동결 건조, 극저온 건조, 냉동 건조 또는 탈수된 세균군을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법이 본원에 제공된다:
(a) 부분적으로, 실질적으로 또는 완전히 혐기성인 환경에 임의로 단리 및/또는 보관된 전체(또는 실질적으로 전체) 대변 세균총,
처리 또는 비처리된 대변 균무리 샘플,
부분적으로, 실질적으로 또는 완전히 혐기성인 환경에 임의로 단리 및/또는 보관된 완전한 또는 부분적인 대변 균무리 샘플,
비대변 균무리 대변 물질이 실질적으로 또는 완전히 정제된 대변 균무리로서, 임의로 대변 균무리는 대변 물질의 거친 미립자 물질 또는 비균무리 물질의 균질화, 원심 분리 및/또는 여과에 의해, 또는 혈장 사혈, 원심 분리법, 셀트리퓨지, 컬럼 크로마토그래피에 의해 또는 면역 침강에 의해, 대변 샘플 내 거친 미립자 물질로부터 분리되어 있고, 임의로 실질적으로 또는 완전히 정제된 대변 균무리는 약 0.05% 이하, 0.1% 이하, 0.2% 이하, 0.3% 이하, 0.4% 이하, 0.5% 이하, 0.6% 이하, 0.7% 이하, 0.8% 이하, 0.9% 이하, 1% 이하, 2% 이하, 3% 이하, 4% 이하, 5% 이하, 6% 이하, 7% 이하, 8% 이하, 9% 이하 또는 10% 이하의 비생체의 중량/생물학적 물질의 중량을 갖는 대변 균무리,
부분적으로, 실질적으로 또는 완전히 단리 또는 정제된 대변 균무리 또는 대변 균무리 여액으로서, 임의로 정제 공정은 필터 매체로 대변 샘플을 여과하는 것을 포함하며, 임의로 필터 매체는 여액이 생성되도록 또는 여액을 생성하기 위해, 약 2.0 mm 이하, 1.0 mm 이하, 0.5 mm 이하, 0.25 mm 이하, 0.212 mm 이하, 0.180 mm 이하, 0.150 mm 이하, 0.125 mm 이하, 0.106 mm 이하, 0.090 mm 이하, 0.075 mm 이하, 0.063 mm 이하, 0.053 mm 이하, 0.045 mm 이하, 0.038 mm 이하, 0.032 mm 이하, 0.025 mm 이하, 0.020 mm 이하 또는 0.01 mm 이하 중 적어도 하나의 체 크기, 또는 2.0 mm, 1.0 mm, 0.5 mm, 0.25 mm, 0.212 mm, 0.180 mm, 0.150 mm, 0.125 mm, 0.106 mm, 0.090 mm, 0.075 mm, 0.063 mm, 0.053 mm, 0.045 mm, 0.038 mm, 0.032 mm, 0.025 mm, 0.020 mm, 0.01 mm 또는 0.2 mm의 체 크기를 포함하는 대변 균무리 또는 대변 균무리 여액,
비대변 균무리 대변 물질이 임의로 실질적으로 또는 완전히 정제된, 또는 부분적으로, 실질적으로 또는 완전히 혐기성인 환경에 임의로 단리 및/또는 보관된, 질병이 스크리닝된 신선한 동형 대변으로서, 임의로 대변 균무리는 처음에 질병 또는 감염에 대해 스크리닝 또는 시험된 개체로부터 유래되고, 및/또는 대변 균무리는 처음에 대변 균무리의 정상의, 건강한 또는 야생형 모집단을 갖도록 스크리닝된 개체로부터 유래되는 대변,
임의로 배양된 생존가능한 비병원성의 또는 약화된 미생물을 사용하여 재구성된, 재구성 대변,
미리 결정된 균무리의 합성 대변 조성물,
항생제 내성 모집단을 포함하지 않는 정상적인 건강한 인간 대변 균무리를 닮은 비례 함량의 생존가능한 균무리의 제제를 포함하는, 합성 또는 재구성 대변 조성물,
클로스트리듐, 콜린셀라, 박테로이데스, 푸소박테륨, 프로피오니박테륨, 락토바실리, 혐기성 구균, 루미노코쿠스, 대장균, 겜미거, 데설포모나스, 펩토스트렙토코쿠스, 비피도박테륨 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 생존가능한 비병원성 결장 세균의 세포를 포함하는 조성물,
대변 균무리의 생존가능한 비병원성 결장 세균 성분을 포함하는 조성물로서, 세균 성분은 클로스트리듐 비페르멘탄스, 클로스트리듐 인노쿠움, 클로스트리듐 부티리쿰, 대장균, 박테로이데스 및 펩토스트렙토코쿠스 생성물을 포함하는 조성물,
대변 균무리의 생존가능한 비병원성 결장 세균 성분을 포함하는 조성물로서, 세균 성분은 박테로이데스, 대장균 및 비병원성 클로스트리듐을 포함하고, 임의로 비병원성 클로스트리듐은 클로스트리듐 인노쿠움, 클로스트리듐 비페르멘탄스 및 클로스트리듐 라모숨을 포함하는 조성물,
복수의 생존가능한 비병원성 클로스트리듐 및 복수의 생존가능한 비병원성 콜린셀라를 포함하고, 임의로 생존가능한 락토바실리, 비피도박테륨 또는 유박테륨은 없으며, 임의로 생존가능한 박테로이데스, 푸소박테륨, 프로피오니박테륨, 락토바실리, 혐기성 구균, 루미노코쿠스, 대장균, 겜미거, 데설포모나스, 펩토스트렙토코쿠스 또는 비피도박테륨은 없는 조성물,
복수의 생존가능한 비병원성 클로스트리듐을 포함하는 조성물로서, 임의로 복수의 생존가능한 비병원성 클로스트리듐은 비병원성 클로스트리듐 포자를 포함하는 조성물,
복수의 생존가능한 비병원성 클로스트리듐 및 복수의 생존가능한 비병원성 콜린셀라를 포함하는 조성물로서, 임의로 복수의 생존가능한 비병원성 클로스트리듐은 비병원성 클로스트리듐 포자를 포함하고, 및/또는 복수의 생존가능한 비병원성 클로스트리듐은 비병원성 콜린셀라 포자를 포함하며, 임의로 복수의 생존가능한 비병원성 클로스트리듐은 제1의 순수한 배양물로부터 온 것이고, 복수의 생존가능한 비병원성 콜린셀라 세포는 제2의 순수한 배양물로부터 온 조성물, 및/또는
생존가능한 비병원성 클로스트리듐 포자, 생존가능한 비병원성 박테로이데스 및 생존가능한 비병원성 대장균을 포함하는 조성물
을 포함하거나, 또는 실질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진 조성물, 단리물 또는 제제를 제공하는 단계로서,
임의로 조성물, 단리물 또는 제제는 적어도 약 109개의 생존가능한 세포(세포/g), 1010개의 생존가능한 세포(세포/g), 1012개의 생존가능한 세포(세포/g), 1013개의 생존가능한 세포(세포/g), 또는 1014개의 생존가능한 세포(세포/g), 또는 약 108~1014개의 생존가능한 세포(세포/g), 또는 약 1010~1012개의 생존가능한 세포(세포/g)를 갖는 단계;
(b) 동결 보호제 및 임의로 계면 활성제 또는 유화제를 제공하는 단계로서,
임의로 동결 보호제는 디메틸 설폭시드(DMSO) 또는 등가물; 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 등가물; 다당류; 당 또는 아미노산을 포함하고,
임의로 아미노산은 알라닌, 글리신, 프롤린을 포함하거나, 또는 당은 만니톨, 수크로오스, 글루코오스, 락토오스, 리보오스 또는 트레할로오스를 포함하거나, 또는 다당류는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPβCD)을 포함하거나, 또는 동결 보호제는 상이한 동결 보호제 화합물의 임의의 조합을 포함하고,
임의로 계면 활성제 또는 유화제는 폴리소르베이트(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트) 또는 PEG-일화 소르비탄, 임의로 폴리소르베이트 80(폴리옥시에틸렌 (80) 소르비탄 모노라우레이트)을 포함하는 단계;
(c) (a)의 조성물, 단리물 또는 제제를 식염수 및 동결 보호제의 혼합물과, 또는 식염수, 동결 보호제 및 계면 활성제의 혼합물 또는 유화제와 균질화하는 단계로서,
임의로 균질화는 식염수를 포함하는 용액과 약 1:2, 1:3, 1:4 또는 1:5(w/w)이고,
임의로 동결 보호제는 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% 또는 10%(부피/부피)의 농도로 존재하는 단계;
(d) (c)의 균질화된 조성물, 단리물 또는 제제 혼합물을 동결 건조, 극저온 건조, 냉동 건조 또는 탈수시키는 단계로서,
임의로 동결 건조, 극저온 건조, 냉동 건조 또는 탈수 후, 최종 수분 활동도(aw)는 약 0.1 미만, 0.2 미만, 0.3 미만 또는 0.4 미만인 단계;
(e) 동결 건조, 극저온 건조, 냉동 건조 또는 탈수된 조성물, 단리물 또는 제제를, 주위 온도, 실온, 대략 실온, 또는 약 15℃ 내지 26℃에서, 또는 약 20℃, 21℃, 22℃, 23℃, 24℃, 25℃, 26℃, 27℃ 또는 28℃에서, 보관, 계속 및/또는 유지시키는 단계로서,
임의로 보관된 약학 조성물은 적어도 약 108개의 생존가능한 세포(세포/g), 109개의 생존가능한 세포(세포/g), 1010개의 생존가능한 세포(세포/g), 1012개의 생존가능한 세포(세포/g), 1013개의 생존가능한 세포(세포/g), 또는 1014개의 생존가능한 세포(세포/g), 또는 약 107~1012개의 생존가능한 세포(세포/g), 또는 약 109~1011개의 생존가능한 세포(세포/g)를 갖는 단계.
상기 방법의 대안적인 구체예에서, 동결 건조, 극저온 건조, 냉동 건조 또는 탈수된 세균균은 하기를 포함하는 조성물 또는 혼합물로 제제화된다:
(a) 약 8% 내지 12%의 트레할로오스, 또는 약 9% 내지 11%의 트레할로오스와; 약 2.0% 내지 3.0%의 수크로오스, 또는 약 1.5% 내지 3.5%의 수크로오스; 약 0.5% 내지 1.5%의 NaCl, 또는 약 0.7% 내지 1.2%의 NaCl; 또는 약 10%의 트레할로오스와 약 2.5%의 수크로오스 및 약 0.9%의 NaCl의 혼합물;
(b) 약 8% 내지 12%의 트레할로오스, 또는 약 9% 내지 11%의 트레할로오스와; 약 2.0% 내지 3.0%의 수크로오스, 또는 약 1.5% 내지 3.5%의 수크로오스; 약 0.5% 내지 1.5%의 NaCl, 또는 약 0.7% 내지 1.2%의 NaCl; 그리고 약 0.005% 내지 1%의 폴리소르베이트, 또는 약 0.01% 내지 0.5%의 폴리소르베이트; 또는 약 10%의 트레할로오스와 약 2.5%의 수크로오스, 약 0.9%의 NaCl 및 약 0.01%의 폴리소르베이트 80의 혼합물;
(c) 약 1% 내지 10%의 트레할로오스, 또는 약 3% 내지 7%의 트레할로오스와; 약 0.5% 내지 1.5%의 NaCl, 또는 약 0.7% 내지 1.2%의 NaCl; 그리고 약 0.005% 내지 1%의 폴리소르베이트, 또는 약 0.01% 내지 0.5%의 폴리소르베이트; 또는 약 5%의 트레할로오스와 약 0.9%의 NaCl 및 약 0.01%의 폴리소르베이트 80의 혼합물;
(d) 약 8% 내지 12%의 만니톨, 또는 약 9% 내지 11%의 만니톨과; 약 0.5% 내지 1.5%의 NaCl, 또는 약 0.7% 내지 1.2%의 NaCl; 그리고 약 0.005% 내지 1%의 폴리소르베이트, 또는 약 0.01% 내지 0.5%의 폴리소르베이트; 또는 약 10%의 만니톨과 약 0.9%의 NaCl 및 약 0.01%의 폴리소르베이트 80의 혼합물;
(e) 약 1% 내지 10%의 만니톨, 또는 약 3% 내지 7%의 만니톨과; 약 0.5% 내지 1.5%의 NaCl, 또는 약 0.7% 내지 1.2%의 NaCl; 그리고 약 0.005% 내지 1%의 폴리소르베이트, 또는 약 0.01% 내지 0.5%의 폴리소르베이트; 또는 약 5%의 만니톨과 약 0.9%의 NaCl 및 약 0.01%의 폴리소르베이트 80의 혼합물; 또는
(f) 약 1% 내지 10%의 트레할로오스, 또는 약 3% 내지 7%의 트레할로오스와; 약 0.5% 내지 1.5%의 NaCl, 또는 약 0.7% 내지 1.2%의 NaCl; 그리고 약 0.005% 내지 1%의 폴리소르베이트, 또는 약 0.01% 내지 0.5%의 폴리소르베이트; 또는 약 5%의 트레할로오스와 약 0.9%의 NaCl 및 약 0.01%의 폴리소르베이트 80의 혼합물; 또는
(g) 약 1% 내지 10%의 트레할로오스, 또는 약 3% 내지 7%의 트레할로오스와; 약 1% 내지 10%의 만니톨, 또는 약 3% 내지 7%의 만니톨; 약 0.5% 내지 1.5%의 NaCl, 또는 약 0.7% 내지 1.2%의 NaCl; 그리고 약 0.005% 내지 1%의 폴리소르베이트, 또는 약 0.01% 내지 0.5%의 폴리소르베이트; 또는 약 5%의 트레할로오스 및 약 5%의 만니톨과 약 0.9%의 NaCl 및 약 0.01%의 폴리소르베이트 80의 혼합물.
본원에 제공된 방법의 대안적인 구체예에서, 동결 건조, 극저온 건조, 냉동 건조 또는 탈수된 세균군은 하기를 포함하는 조성물 또는 혼합물로 제제화된다:
(a) 10%의 트레할로오스와 2.5%의 수크로오스, 0.9%의 NaCl;
(b) 10%의 트레할로오스와 2.5%의 수크로오스, 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80;
(c) < 10%의 트레할로오스와 2.5%의 수크로오스 및 0.9%의 NaCl;
(d) < 5%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80;
(e) 대략 10%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80;
(f) < 5%의 트레할로오스와 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80;
(g) 대략 5%의 트레할로오스 및 5%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80;
(h) 10%의 트레할로오스와 2.5%의 수크로오스, 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80;
(i) < 10%의 트레할로오스와 2.5%의 수크로오스 및 0.9%의 NaCl;
(j) 대략 10%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80;
(k) < 5%의 트레할로오스 및 5%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80;
(i) < 5%의 트레할로오스와 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80; 또는
(j) < 5%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80.
본원에 제공된 방법의 대안적인 구체예에서, 약학 조성물은 인간 또는 동물에 사용하기 위해 제조, 라벨링 또는 제제화되며, 임의로 동물에의 사용은 수의학 사용을 위한 것이다.
본원에 제공된 방법의 대안적인 구체예에서, 약학 조성물은 액체, 현탁액, 겔, 겔정, 반고체, 정제, 샤세, 로젠지 또는 캡슐로서 또는 장 조제물로서 추가로 가공 또는 제조 또는 제제화되거나, 또는 액체, 현탁액, 겔, 겔정, 반고체, 정제, 샤세, 로젠지 또는 캡슐로서 또는 장 조제물로서 최종 전달되기 위해 재제제화된다.
본원에 제공된 방법의 대안적인 구체예에서, 약학 조성물은 반복 또는 다중 이식, 투여, 전달 또는 주입을 위해 제제화 또는 보정된다.
본원에 제공된 방법의 대안적인 구체예에서, 약학 조성물은 하기 중 1 이상을 추가로 포함한다: 첨가제, 매질, 소포제, 계면 활성제, 윤활제, 산 중화제, 마커, 세포 마커, 약물, 항생제, 대조 작용제, 분산제, 완충액 또는 완충제, 감미제, 쓴맛 제거제, 향미제, pH 안정화제, 산화제, 보존제, 단맛 제거제, 착색제, 적어도 하나의 비타민, 미네랄 및/또는 식이 보조제 또는 프리바이오틱 영양소.
대안적인 구체예에서, 본원에 제공된 바의 약학 조성물 또는 본원에 제공된 바의 방법에 의해 제조된 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에게, 대변 세균총 이식(FMT), 또는 동결 건조, 극저온 건조, 냉동 건조 또는 탈수된 세균군을 전달 또는 투여하기 위한 방법으로서,
동결 건조, 극저온 건조, 냉동 건조 또는 탈수된 조성물, 단리물 또는 제제를, 주위 온도, 실온, 대략 실온, 또는 약 15℃ 내지 26℃에서, 또는 약 20℃, 21℃, 22℃, 23℃, 24℃, 25℃, 26℃, 27℃ 또는 28℃에서, 보관, 계속 및/또는 유지시키며,
임의로 보관된 약학 조성물은 적어도 약 108개의 생존가능한 세포(세포/g), 109개의 생존가능한 세포(세포/g), 1010개의 생존가능한 세포(세포/g), 1012개의 생존가능한 세포(세포/g), 1013개의 생존가능한 세포(세포/g), 또는 1014개의 생존가능한 세포(세포/g), 또는 약 107~1012개의 생존가능한 세포(세포/g), 또는 약 109~1011개의 생존가능한 세포(세포/g)를 갖는 방법이 제공된다.
대안적인 구체예에서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 조제물로부터의 동결 건조, 극저온 건조, 냉동 건조 또는 탈수된 미세 균무리 물질을 포함하는 약학 조성물이 제공되며:
(a) 약 8% 내지 12%의 트레할로오스, 또는 약 9% 내지 11%의 트레할로오스와; 약 2.0% 내지 3.0%의 수크로오스, 또는 약 1.5% 내지 3.5%의 수크로오스; 약 0.5% 내지 1.5%의 NaCl, 또는 약 0.7% 내지 1.2%의 NaCl; 또는 10%의 트레할로오스와 2.5%의 수크로오스 및 0.9%의 NaCl의 혼합물;
(b) 약 8% 내지 12%의 트레할로오스, 또는 약 9% 내지 11%의 트레할로오스와; 약 2.0% 내지 3.0%의 수크로오스, 또는 약 1.5% 내지 3.5%의 수크로오스; 약 0.5% 내지 1.5%의 NaCl, 또는 약 0.7% 내지 1.2%의 NaCl; 그리고 약 0.005% 내지 1%의 폴리소르베이트, 또는 약 0.01% 내지 0.5%의 폴리소르베이트; 또는 10%의 트레할로오스와 2.5%의 수크로오스, 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80의 혼합물;
(c) 약 1% 내지 10%의 트레할로오스, 또는 약 3% 내지 7%의 트레할로오스와; 약 0.5% 내지 1.5%의 NaCl, 또는 약 0.7% 내지 1.2%의 NaCl; 그리고 약 0.005% 내지 1%의 폴리소르베이트, 또는 약 0.01% 내지 0.5%의 폴리소르베이트; 또는 5%의 트레할로오스와 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80의 혼합물;
(d) 약 8% 내지 12%의 만니톨, 또는 약 9% 내지 11%의 만니톨과; 약 0.5% 내지 1.5%의 NaCl, 또는 약 0.7% 내지 1.2%의 NaCl; 그리고 약 0.005% 내지 1%의 폴리소르베이트, 또는 약 0.01% 내지 0.5%의 폴리소르베이트; 또는 10%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80의 혼합물;
(e) 약 1% 내지 10%의 만니톨, 또는 약 3% 내지 7%의 만니톨과; 약 0.5% 내지 1.5%의 NaCl, 또는 약 0.7% 내지 1.2%의 NaCl; 그리고 약 0.005% 내지 1%의 폴리소르베이트, 또는 약 0.01% 내지 0.5%의 폴리소르베이트; 또는 5%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80의 혼합물; 또는
(f) 약 1% 내지 10%의 트레할로오스, 또는 약 3% 내지 7%의 트레할로오스와; 약 0.5% 내지 1.5%의 NaCl, 또는 약 0.7% 내지 1.2%의 NaCl; 그리고 약 0.005% 내지 1%의 폴리소르베이트, 또는 약 0.01% 내지 0.5%의 폴리소르베이트; 또는 약 5%의 트레할로오스와 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80의 혼합물; 또는
(g) 약 1% 내지 10%의 트레할로오스, 또는 약 3% 내지 7%의 트레할로오스와; 약 1% 내지 10%의 만니톨, 또는 약 3% 내지 7%의 만니톨; 약 0.5% 내지 1.5%의 NaCl, 또는 약 0.7% 내지 1.2%의 NaCl; 그리고 약 0.005% 내지 1%의 폴리소르베이트, 또는 약 0.01% 내지 0.5%의 폴리소르베이트; 또는 5%의 트레할로오스 및 5%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80의 혼합물;
또는
a) < 10%의 트레할로오스와 2.5%의 수크로오스 및 0.9%의 NaCl;
b) 10%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80;
c) 5%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80;
d) < 5%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80;
e) 대략 10%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80;
f) 5%의 트레할로오스와 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80;
g) < 5%의 트레할로오스와 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80;
h) 5%의 트레할로오스 및 5%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80;
i) 대략 5%의 트레할로오스 및 5%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80;
j) 10%의 트레할로오스와 2.5%의 수크로오스, 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80;
k) < 10%의 트레할로오스와 2.5%의 수크로오스 및 0.9%의 NaCl;
l) 대략 10%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80;
m) < 5%의 트레할로오스 및 5%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80;
n) < 5%의 트레할로오스와 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80; 및
o) < 5%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80;
상기 미세 균무리 물질은
a) 부분적으로, 실질적으로 또는 완전히 혐기성인 환경에 임의로 단리 및/또는 보관된 전체(또는 실질적으로 전체) 대변 세균총,
b) 처리 또는 비처리된 대변 균무리 샘플,
c) 부분적으로, 실질적으로 또는 완전히 혐기성인 환경에 임의로 단리 및/또는 보관된 완전한 또는 부분적인 대변 균무리 샘플,
d) 비대변 균무리 대변 물질이 실질적으로 또는 완전히 정제된 대변 균무리로서, 임의로 대변 균무리는 대변 물질의 거친 미립자 물질 또는 비균무리 물질의 균질화, 원심 분리 및/또는 여과에 의해, 또는 혈장 사혈, 원심 분리법, 셀트리퓨지, 컬럼 크로마토그래피에 의해 또는 면역 침강에 의해, 대변 샘플 내 거친 미립자 물질로부터 분리되어 있고, 임의로 실질적으로 또는 완전히 정제된 대변 균무리는 약 0.05% 이하, 0.1% 이하, 0.2% 이하, 0.3% 이하, 0.4% 이하, 0.5% 이하, 0.6% 이하, 0.7% 이하, 0.8% 이하, 0.9% 이하, 1% 이하, 2% 이하, 3% 이하, 4% 이하, 5% 이하, 6% 이하, 7% 이하, 8% 이하, 9% 이하 또는 10% 이하의 비생체의 중량/생물학적 물질의 중량을 갖는 대변 균무리,
e) 부분적으로, 실질적으로 또는 완전히 단리 또는 정제된 대변 균무리 또는 대변 균무리 여액으로서, 임의로 정제 공정은 필터 매체로 대변 샘플을 여과하는 것을 포함하며, 임의로 필터 매체는 여액이 생성되도록 또는 여액을 생성하기 위해, 약 2.0 mm 이하, 1.0 mm 이하, 0.5 mm 이하, 0.25 mm 이하, 0.212 mm 이하, 0.180 mm 이하, 0.150 mm 이하, 0.125 mm 이하, 0.106 mm 이하, 0.090 mm 이하, 0.075 mm 이하, 0.063 mm 이하, 0.053 mm 이하, 0.045 mm 이하, 0.038 mm 이하, 0.032 mm 이하, 0.025 mm 이하, 0.020 mm 이하 또는 0.01 mm 이하 중 적어도 하나의 체 크기, 또는 2.0 mm, 1.0 mm, 0.5 mm, 0.25 mm, 0.212 mm, 0.180 mm, 0.150 mm, 0.125 mm, 0.106 mm, 0.090 mm, 0.075 mm, 0.063 mm, 0.053 mm, 0.045 mm, 0.038 mm, 0.032 mm, 0.025 mm, 0.020 mm, 0.01 mm 또는 0.2 mm의 체 크기를 포함하는 대변 균무리 또는 대변 균무리 여액,
f) 비대변 균무리 대변 물질이 임의로 실질적으로 또는 완전히 정제된, 또는 부분적으로, 실질적으로 또는 완전히 혐기성인 환경에 임의로 단리 및/또는 보관된, 질병이 스크리닝된 신선한 동형 대변으로서, 임의로 대변 균무리는 처음에 질병 또는 감염에 대해 스크리닝 또는 시험된 개체로부터 유래되고, 및/또는 대변 균무리는 처음에 대변 균무리의 정상의, 건강한 또는 야생형 모집단을 갖도록 스크리닝된 개체로부터 유래되는 대변,
g) 임의로 배양된 생존가능한 비병원성의 또는 약화된 미생물을 사용하여 재구성된, 재구성 대변,
h) 미리 결정된 균무리의 합성 대변 조성물,
i) 항생제 내성 모집단을 포함하지 않는 정상적인 건강한 인간 대변 균무리를 닮은 비례 함량의 생존가능한 균무리의 제제를 포함하는, 합성 또는 재구성 대변 조성물,
j) 클로스트리듐, 콜린셀라, 박테로이데스, 푸소박테륨, 프로피오니박테륨, 락토바실리, 혐기성 구균, 루미노코쿠스, 대장균, 겜미거, 데설포모나스, 펩토스트렙토코쿠스, 비피도박테륨 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 생존가능한 비병원성 결장 세균의 세포를 포함하는 조성물,
k) 대변 균무리의 생존가능한 비병원성 결장 세균 성분을 포함하는 조성물로서, 세균 성분은 클로스트리듐 비페르멘탄스, 클로스트리듐 인노쿠움, 클로스트리듐 부티리쿰, 대장균, 박테로이데스 및 펩토스트렙토코쿠스 생성물을 포함하는 조성물,
l) 대변 균무리의 생존가능한 비병원성 결장 세균 성분을 포함하는 조성물로서, 세균 성분은 박테로이데스, 대장균 및 비병원성 클로스트리듐을 포함하고, 임의로 비병원성 클로스트리듐은 클로스트리듐 인노쿠움, 클로스트리듐 비페르멘탄스 및 클로스트리듐 라모숨을 포함하는 조성물,
m) 복수의 생존가능한 비병원성 클로스트리듐 및 복수의 생존가능한 비병원성 콜린셀라를 포함하고, 임의로 생존가능한 락토바실리, 비피도박테륨 또는 유박테륨은 없으며, 임의로 생존가능한 박테로이데스, 푸소박테륨, 프로피오니박테륨, 락토바실리, 혐기성 구균, 루미노코쿠스, 대장균, 겜미거, 데설포모나스, 펩토스트렙토코쿠스 또는 비피도박테륨은 없는 조성물,
n) 복수의 생존가능한 비병원성 클로스트리듐을 포함하는 조성물로서, 임의로 복수의 생존가능한 비병원성 클로스트리듐은 비병원성 클로스트리듐 포자를 포함하는 조성물,
o) 복수의 생존가능한 비병원성 클로스트리듐 및 복수의 생존가능한 비병원성 콜린셀라를 포함하는 조성물로서, 임의로 복수의 생존가능한 비병원성 클로스트리듐은 비병원성 클로스트리듐 포자를 포함하고, 및/또는 복수의 생존가능한 비병원성 클로스트리듐은 비병원성 콜린셀라 포자를 포함하며, 임의로 복수의 생존가능한 비병원성 클로스트리듐은 제1의 순수한 배양물로부터 온 것이고, 복수의 생존가능한 비병원성 콜린셀라 세포는 제2의 순수한 배양물로부터 온 조성물, 및/또는
p) 생존가능한 비병원성 클로스트리듐 포자, 생존가능한 비병원성 박테로이데스 및 생존가능한 비병원성 대장균을 포함하는 조성물
을 포함하거나, 또는 실질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어지고,
q) 임의로 조성물, 단리물 또는 제제는 적어도 약 109개의 생존가능한 세포(세포/g), 1010개의 생존가능한 세포(세포/g), 1012개의 생존가능한 세포(세포/g), 1013개의 생존가능한 세포(세포/g), 또는 1014개의 생존가능한 세포(세포/g), 또는 약 108~1014개의 생존가능한 세포(세포/g), 또는 약 1010~1012개의 생존가능한 세포(세포/g)를 갖는다.
대안적인 구체예에서, 상기 약학 조성물은 위산 내성 캡슐로 제제화된다.
대안적인 구체예에서, 질환의 치료를 필요로 하는 피험체에서 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 질환의 치료에 효과적인 양의 제18항의 약학 조성물을 피험체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 질환은 재발성 클로스트리듐 디피실 감염, 자폐증, 변비 우세성 기능성 장 질환(FBD), 통증 우세성 FBD, 상위 복부 FBD, 비궤양성 소화불량(NUD), 위식도 역류, 부정형 대장염, 현미경적 대장염, 거짓막 대장염, 바이러스 위장염, 노워크 바이러스 위장염, 로타바이러스 위장염, AIDS 관련 위장염, 비류마티스 인자 양성 관절염, 라임병, 전신 루푸스, 특발 저혈소판 자색반병, 쇠그렌 증후군, 용혈성 요독 증후군 또는 피부경화증, 길랑바레 증후군, 만성 염증 탈수초다발 신경병증, 만성 우울, 정신분열병, 정동 장애, 조울병, 아스퍼거 증후군, 레트 증후군, 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD) 및 주의력 결핍 장애(ADD), 영아 급사 증후군(SIDS), 신경성 식욕부진으로 이루어진 군에서 선택된다.
대안적인 구체예에서, 본원에 제공된 바의 약학 조성물을 주위 온도, 실온, 대략 실온에서, 또는 약 15℃ 내지 26℃에서, 또는 약 20℃, 21℃, 22℃, 23℃, 24℃, 25℃, 26℃, 27℃ 또는 28℃에서 보관하는 것을 포함하는 방법이 제공되며; 임의로, 약학 조성물의 제조로부터(제조 후) 약 2 주, 약 4 주, 약 8 주, 약 12 주, 약 20 주, 약 30 주, 약 40 주, 약 50 주 또는 약 60 주의 보관 후에, 또는 약학 조성물의 제조로부터(제조 후) 약 2~60 주후에, 또는 약학 조성물의 제조로부터(제조 후) 약 1~12 달, 또는 2~24 달 후에, 약학 조성물의 미세 균무리 물질의 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%의 미생물 생존율이 유지되거나, 또는 약학 조성물의 미세 균무리 물질의 약 40% 내지 95%가 유지된다
대안적인 구체예에서, 예컨대 주위 온도, 예컨대 실온에서, FTM, 예컨대 여과된 대변 세균총의 장기 생존율 또는 더 긴 기간의 생존(주위 온도, 예컨대 실온에서의 장기 보관을 비롯한 보관 포함)을 촉진하는 방법 및 조성물이 제공되고; 본 발명은 임의의 특정 작용 기전에 의해 한정되지 않지만, 이 장기 생존율 또는 더 긴 기간의 생존은 다양한 혼합 조성에서 동결 보호제 및/또는 동결 보호제의 혼합물의 사용을 통해 달성될 수 있어서, 주위 온도에서의 보관(예컨대 약국 또는 가정에서의 장기 저장 수명)이 달성될 수 있다. 대안적인 구체예에서, 동결 보호제 및 관련 액체는 다양한 조합의 트레할로오스, 수크로오스, 생리 식염수, 만니톨 및 폴리소르베이트(들), 예컨대 폴리소르베이트 80을 포함한다.
대안적인 구체예에서, 예컨대 어린이, 예컨대 자폐증을 앓는 어린이를 위해 아이스크림 통의 2층 알루미늄 뚜껑 또는 요거트의 옆칸으로서, 음료, 예컨대 초콜릿 드링크의 병뚜껑으로서, 전달 시스템에 보관하기 위해, FMT 제품을 단리, 준비, 제제화하고 및/또는 이의 부피를 줄이는 능력을 갖는 조성물, 및 이의 제조 방법이 제공된다.
대안적인 구체예에서, 분말 형태로 제조 및/또는 제제화된 조성물이 제공되며; 이들 조제물은 예컨대 정제 또는 캡슐에, 또는 예컨대 균열 개방되어 예컨대 결장경 또는 비장관 등의 채널에 예컨대 삽입, 혼합 또는 주입하기 위한 액체에 용해되는 앰풀에; 또는 NG관(또는 등가물) 또는 결장경 또는 예컨대 스토마 위조루술용 위내시경 또는 PEG관에 예컨대 주입될 수 있는 예컨대 용액으로서 첨가할 준비가 된 백(bag) 내 분말로서 보관하기에 유용할 수 있다.
대안적인 구체예에서, 예컨대 음료에 용해되거나 또는 정제 또는 캡슐에 삽입하기 위해 분말로 분쇄될 수 있는, 식용 또는 취성 제품, 예컨대 비스킷형 제품에 또는 이로서 제제화 또는 제조될 수 있는 냉동 건조 또는 동결 건조된 제료가 제공된다. 대안적인 구체예에서, 경구 섭취 가능하거나 또는 장에 적용되는 제품일 수 있는 FMT 포함 조제물이 제공된다. 대안적인 구체예에서, 건조 로젠지 또는 츄잉검 또는 등가물의 형태의 FMT 포함 조제물이 제공된다. 대안적인 구체예에서, 이들 조제물, 식품, 음료 및 제조 물품 모두의 사용이, 본 발명에 의해 제공된 바의 실온 또는 주위 온도에서의 제조, 선적 및 보관 능력에 의해 촉진된다.
대안적인 구체예에서, 대변 균무리 이식용의 처리 및/또는 단리된 대변 물질을 포함하는 조성물, 예컨대 조제물 및 약학 제제, 제조 물품, 및 용기 및 전달 비히클, 및 장치 및 전달 재료가 본원에 제공된다. 일구체예에서, 본원에 제공되는 처리 및/또는 단리된 대변 물질은 상이한 개체 사이에, 예컨대 인간에서 인간으로 또는 동물 사이에 이식되는 대변 균무리(예컨대 세균)를 포함한다. 일구체예에서, 본원에 제공되는 처리된 대변 물질은 예컨대 약물 치료(예컨대 항생제 치료 또는 화학 요법) 후에 또는 예컨대 결장을 비롯한 위장(GI)관의 정화(예컨대 세척)를 유도하기 위한 기립 세척 후에 결장을 재증식하기 위해, 수집되었던 동일한 개체에게 다시 이식된다.
대안적인 구체예에서, 본원에 제공되는 조성물, 예컨대 조제물 및 약학 제제, 제조 물품, 및 용기 및 전달 비히클, 및 장치 및 전달 재료는 본원에 제공된 전달 비히클, 조제물, 제조 물품, 또는 용기 또는 장치의 사용을 포함하는 장 질병 또는 감염의 개량, 안정화 또는 치료에, 예컨대 대변 세균 요법, 대변 수혈, 대변 이식 또는 인간 프로바이오틱 주입(HPI)으로서 사용된다. 대안적인 구체예에서, 예컨대 장 기능불량 요소를 갖는 임의의 감염, 장 질병 또는 병태, 예컨대, 중독, 거짓막 대장염, 클로스트리듐 디피실 감염, 염증성 창자병(IBD), 크론병, 간성 뇌증, 장염, 대장염, 과민성 대장 증후군(IBS), 섬유근통(FM), 원형 탈모/전두 탈모, 신경성 식욕부진, 자폐증, 만성 피로 증후군(CFS), 우울, 주의력 결핍/과다활동 장애(ADHD), 다발성 경화증(MS), 전신 홍반성 루푸스(SLE), 여행자 설사, 소장 세균 과도성장, 만성 췌장염 또는 췌장 부전의 예컨대 개량, 안정화, 치료 또는 예방을 위한 본원에 제공된 조성물의 사용 방법이 본원에 제공된다.
예컨대, 일구체예에서, 항생제는 클로스트리듐 디피실 및 이의 포자를 근절하지 않으므로, 본원에 제공된 전달 비히클, 조제물, 제조 물품, 또는 용기 또는 장치는 예컨대 감염된 또는 아픈 개체, 예컨대 환자 또는 동물의 결장에 주입시, 클로스트리듐 디피실(또는 이 감염과 관련된 거짓막 대장염)의 개량, 안정화 또는 근절에 사용하기 위해 처리 및/또는 단리된 대변 균무리를 포함한다. 대안적인 구체예에서, 공여체로부터 얻어진 대변 균무리는 감염된 또는 아픈 수용자의 (예컨대 수 또는 기능이) 소실된 또는 부적당한 대변 균무리, 예컨대 세균의 일부, 실질적으로 모두, 또는 모두를 포함한다. 본 발명은 임의의 특정 작용 기전에 한정되지 않지만, 일부 구체예에서, 이는 감염 또는 이 감염과 관련된 거짓막 대장염을 개량 또는 근절하는, 공여체로부터 수용자에게의(예컨대 인간으로부터 인간에게의) 감염된 개체의 대변 균무리의 일부, 실질적으로 모두, 또는 모두의 등가물의 이식이다.
대안적인 구체예에서, 본원에 제공된 조성물, 예컨대 조제물 및 약학 제제, 및 장치, 전달 재료, 전달 비히클, 제조 물품, 용기 및 장치는 이를 필요로 하는 개체에게의, 예컨대 감염된, 아픈 그리고 죽어가는 환자에게의 대변 균무리(예컨대 인간 균무리) 성분의 안전한 이식을 가능하게 하여, 수용자 또는 환자에게 전달하기 위한 지속적으로 안전하면서 기능하는 균무리를 제공한다.
대안적인 구체예에서, 긴 저장 수명을 가질 수 있는 표준화된 신선한 대변 균무리의 신뢰가능한 제조 방법이 본원에 제공된다. 일구체예에서, 대변 균무리를 포함하는 전달 비히클, 조제물, 약학 제제, 제조 물품, 용기 또는 장치는 실질적으로 또는 완전히 무산소인 환경을 포함한다. 다른 구체예에서, "프리바오이틱 영양소"와 같은 영양소를 본원에 제공된 조성물에 (예컨대 건조 또는 액체 형태로) 첨가할 수 있다. 프리바오이틱 영양소는 대변 균무리, 예컨대 세균의 안정성, 성장 및/또는 활성을 자극하는 임의의 성분일 수 있으며; 예컨대, 대안적인 구체예에서, 폴리올, 프럭토올리고당류(FOS), 올리고프럭토오스, 이눌린, 갈락토올리고당류(GOS), 크실로올리고당류(XOS), 폴리덱스트로오스, 단당류, 예컨대 타가토오스 및/또는 만노올리고당류가 본 발명의 실시를 위한 프리바오이틱으로서 사용된다. 일구체예에서, 대변 균무리에 대한 "충격"을 방지하기 위해 프리바오이틱이 첨가되고, 이의 단리 또는 정제, 냉동, 냉동 건조, 분무 건조, 용액 중에서의 재구성 등이 이어진다.
대안적인 구체예에서, 본원에 제공된 조성물의 성분, 예컨대 전달 비히클, 조제물 및 약학 제제, 제조 물품, 또는 용기 또는 장치는 전체(또는 실질적으로 전체) 세균총, 또는 박테로이데스 및/또는 피르미쿠테스를, 예컨대 이 감염과 관련된 클로스트리듐 디피실 감염 및/또는 거짓막 대장염의 개량 및/또는 근절을 가능하게 하기 위해, 다수로(예컨대 현장에서 보통 발견되는 박테로이데스 및/또는 피르미쿠테스가 존재하는 큰 비율로) 포함한다. 대안적인 구체예에서, 본원에 제공된 조성물, 예컨대 전달 비히클, 조제물 및 약학 제제, 제조 물품, 또는 용기 또는 장치는 대장염(예컨대 클로스트리듐 디피실 감염의 거짓막 대장염) 및 변비와 같은 병태를 치료하기 더욱 어려운 개체에서, 예컨대 환자 또는 동물에서, 재발 사용하기 위해 이용 가능(예컨대 제제화 및/또는 투여됨)할 수 있다.
대안적인 구체예에서, 본원에 제공된 조성물의 성분, 예컨대 전달 비히클, 조제물 및 약학 제제, 제조 물품, 또는 용기 또는 장치는 세균 종, 예컨대 박테로이데스, 피르미쿠테스, 바실러스 투린기엔시스(Bacillus thuringiensis, 클로스트리듐 디피실용 펩티드 항생제를 제조할 수 있는 세균)의 선택을 포함한다. 세균 종은 셀트리퓨게이션(celltrifugation) 또는 혈장 사혈에 의해 분리될 수 있다.
대안적인 구체예에서, 세균의 야생형을 포함시키기 위한 세균종을 포함하는 농도의 강화물로서, 조성물의 성분, 예컨대 전달 비히클, 조제물 및 약학 제제, 제조 물품, 또는 용기 또는 장치에, 세균 종, 예컨대 박테로이데스, 피르미쿠테스, 바실러스 투린기엔시스의 선택을 추가할 수 있다.
대안적인 구체예에서, 본원에 제공된 조성물은 대변 슬러리, 식염수 또는 완충 현탁액(예컨대 완충액 또는 식염수에 현탁된 관장제용), 경구 전달용 음료(예컨대 우유, 요거트, 쉐이크, 향미 음료 또는 등가물) 등으로서 재제제화될 수 있다.
대안적인 구체예에서, 본원에 제공된 조성물은 관장제 제품, 분무 건조 제품, 재구성된 관장제, 소형 캡슐 제품, 어린이에 투여하기에 적절한 소형 캡슐 제품, 망울 주입기, 식염수가 첨가된 가정용 관장제에 적절한 망울 주입기, 분말 제품, 산소 부족 사셰 내에 든 분말 제품, 예컨대 망울 주입기 또는 관장제에 첨가될 수 있는, 산소 부족 사셰 내에 든 분말 제품, 또는 요거트 또는 우유와 같은 적절한 담체 매질과 함께 용기에 부착될 수 있고 예컨대 어린이에게 투약하도록 직접 삽입 및 제공될 수 있는, 장치 내에 든 분무 건조 제품으로서 제제화 또는 재제제화될 수 있다.
일구체예에서, 본원에 제공된 조성물은 대변 물질이 뚜껑에 달려있고 뚜껑을 비틀었을 때 담체 매질에 바로 떨어지는 나사마개 뚜껑을 통해 담체 매질에 직접 전달될 수 있다.
본원에 제공된 대안적인 구체예에서는, 예컨대 식염수 또는 완충액에 현탁된 관장제를 통해, 음료(예컨대 우유, 요거트, 향미 음료 등)로 경구로, 비십이지장관을 통한 소장 주입을 거쳐, 위조루술을 거쳐 또는 결장경을 이용하여, 장으로 삽입/투여하기 위해 제제화된 대변 슬러리를 포함한다. 일부 구체예에서, 가능한 한 근위로 주입하기 위해 결장경을 거쳐 전달하고 임의의 결장 병리를 검출하는 것이 유리할 수 있다.
대안적인 구체예의 방법에서, 본원에 제공된 조성물에 사용되는 대변 균무리는 병 또는 감염이 스크리닝 또는 시험된 개체로부터 (전체적으로 또는 부분적으로) 처음에 유래되거나, 및/또는 대변 균무리의, 정상의, 건강한 또는 정상의 대표적인 "야생형" 모집단, 예컨대 박테로이데스 및/또는 피르미쿠테스, 및/또는 바실러스 투린기엔시스와 같은 다른 대변 균무리의 정상 보완물을 갖도록 스크리닝된 개체로부터 처음에 유래된다. 일구체예에서, 공여체 대변 물질 내 균무리(예컨대 세균) 종(들)의 결핍에 따라 또는 소정 효과의 달성을 위해, 1 이상의 추가(또는 "보완") 종, 예컨대 박테로이데스, 피르미쿠테스 및/또는 바실러스 투린기엔시스 종을, 처음에 제품을 제조시 또는 전달시에 전달 제품에 첨가(또는 이를 투여)하며, 예컨대 예컨대 분말, 동결건조물 또는 냉동 건조 조성물을 전달을 위해 재구성시 개체(예컨대 환자 또는 동물)에게 적용하기 전에 추가 종을 혼합하거나; 또는 1 이상의 추가(또는 "보완") 종을 공동 투여할 수 있다. 이들 추가 균무리 종은 공여체로부터 직접 단리 또는 정제될 수 있거나, 또는 첨가 전에 시험관내 있는 시간 동안 확장(배양)될 수 있거나, 또는 순수한 배양물로부터, 예컨대 ATTC 보존물(stock)로부터 올 수(유래할 수) 있다. 예컨대, 일부 적용에서, 예컨대 소정 효과 또는 치료 결과를 달성하기 위해, 강화량의 1 이상의 대변 균무리(예컨대 세균) 종의 전달을 이용하고, 예컨대 전달된 생성물[예컨대 완전한 또는 부분적인 대변 균무리, 또는 부분적으로, 실질적으로 또는 완전히 단리 또는 정제된 대변 균무리를 포함하는 전체(또는 실질적으로 전체) 세균총, 또는 조성물]은, 공여체로부터 직접 단리될 수 있거나 또는 순수한 배양물 등으로부터 올 수 있는 1 이상의 추가(또는 "보완") 종, 예컨대 박테로이데스, 피르미쿠테스 및/또는 바실러스 투린기엔시스 종으로 강화된다(이것이 "소량 첨가"된다).
일부 구체예에서, 공여체의 선택은 수용자가 개별 감염 또는 병에 감염되는 것을 피하기 위해 상당히 중요하다. 대안적인 구체예에서, 공여체에 대해, 공여체 및 수용자의 종, 예컨대 인간 또는 동물에 따라, 적어도 예컨대 레트로바이러스(예컨대 인간 면역 결핍 바이러스, HIV); 간염 A, B 및/또는 C; 사이토메갈로바이러스; 엡스타인바 바이러스, 검출 가능한 기생충 및/또는 세균 병원체가 시험(스크리닝)된다.
대안적인 구체예에서, 1 이상의 건강한(예컨대 스크리닝된) 공여체(들)로부터의 수집물을 우선 포함하는, 이식용 대변 균무리[예컨대 전체(또는 실질적으로 전체) 세균총]의 제조 공정이 본원에 제공된다. 대안적인 구체예에서, 적절한 무산소(또는 실질적으로 무산소)의 적절한 용기를 제공 또는 포함할 수 있는 변 수집 장치를 통해 신선한 변이 이동된다. 대안적인 구체예에서, 용기에 부착형 또는 클립 고정형 산소 스캐빈징 기전, 예컨대 미국 특허 제7,541,091호에 기재된 바의 산소 스캐빈징 펠렛을 삽입함으로써, 용기를 무산소로 만들 수 있다. 다른 구체예에서, 용기 그 자체가 산소 스캐빈징 재료, 예컨대 산소 스캐빈징 철의 성능 강화 담체로서 정제 및 개질된 층상 클레이를 사용하는, O2BLOCK™ 또는 등가물에 기재된 바와 같은 산소 스캐빈징 철로 제조되며; 상기 활성 철은 중합체에 직접 분산된다. 일구체예에서, 1 이상의 불포화 올레핀 단독 중합체 또는 공중합체; 1 이상의 폴리아미드 단독 중합체 또는 공중합체; 1 이상의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 단독 중합체 또는 공중합체를 가지며 산소 스캐빈징 활성을 나타내는 중합체 블렌드를 기재하는 미국 특허 출원 공개 제20110045222호에 기재된 바와 같이, 산소 스캐빈징 중합체를 용기 그 자체의 제조에 또는 용기의 코팅에, 또는 첨가되는 펠렛으로서 사용한다. 일구체예에서, 예컨대 폴리에스테르, 코폴리에스테르 에테르 및 산화 촉매를 포함하는 조성물로서, 코폴리에스테르 에테르가 폴리(테트라메틸렌-코-알킬렌 에테르)를 포함하는 폴리에테르 세그먼트를 포함하는 조성물을 기재하는 미국 특허 출원 공개 제20110008554호에 기재된 바와 같이, 산소 스캐빈징 중합체를 용기 그 자체의 제조에 또는 용기의 코팅에, 또는 첨가되는 펠렛으로서 사용한다. 일구체예에서, 중합체 매트릭스 내 분산된 철/염 입자 및 산소 스캐빈징 미립자를 갖는 산소 스캐빈징 필름을 기재하는 미국 특허 출원 공개 제201000255231호에 기재된 바와 같이, 산소 스캐빈징 중합체를 용기 그 자체의 제조에 또는 용기의 코팅에, 또는 첨가되는 펠렛으로서 사용한다.
산소 스캐빈징 기전에 대한 대안으로, 이에 더하여 또는 이를 대신하여, 용기 내 공기를 질소 및/또는 다른 불활성 비반응성 가스(들)로 (완전히 또는 실질적으로) 대체할 수 있다. 대안적인 구체예에서, 용기는 부분적으로, 실질적으로 또는 완전히 혐기성인 환경을 자극(생성)한다.
대안적인 구체예에서, 변(예컨대 대변 샘플)을 새지도 않고 냄새도 나지 않지만 혐기성 환경을 유지하고 있는 미적으로 허용 가능한 용기에 둔다. 대안적인 구체예에서, 대변 균무리를 수용하기 전에 용기는 살균 상태이다.
대안적인 구체예에서, 본원에 제공된 조성물은 이의 제조, 수송 및/또는 보관의 대부분 또는 전부 동안 예컨대 이식이 일어날 장소에서 또는 "변 은행"에서 실온으로 유지된다. 예컨대, 일단 "가공 변 은행"에 전달되면, 이는 주위 온도, 예컨대 실온에서 보관된다.
대안적인 구체예에서, 글리세롤과 같은 안정화제를 수거 및/또는 보관된 재료에 첨가한다.
대안적인 구체예에서, 변에 대해 상기 기재된 바와 같이 다양한 병원체를 시험한다. 대안적인 구체예에서, 일단 감염성 인자가 제거되면, 이를 균질화 및 여과하여 큰 입자 물질을 제거한다. 대안적인 구체예에서, 이를 예컨대 5 cc 내지 3 이상 리터일 수 있는 소정 부피로 다시 나눈다. 예컨대, 일구체예에서, 용기는 적절한 산소 내성 플라스틱, 예컨대 금속화 폴리에틸렌 테레프탈레이트 폴리에스테르 필름 또는 금속화 MYLAR™에 둘 수 있는, 50 그램(g)의 변을 포함한다.
대안적인 구체예에서, FMT 재료를 균질화시킨다.
대안적인 구체예에서, 본원에 제공된 조성물을 용기, 예컨대 내용물을 예컨대 위, 십이지장 또는 원위 빈창자에 주입 가능하게 하는 비위 또는 비십이지장 관에 부착될 수 있는 백에 넣는다. 대안적으로, 이를 용기, 예컨대 관장제로서 제공되는 관장제 끝에 부착될 수 있는 백에 유지시킬 수 있다.
대안적인 구체예에서, 비세균 성분을 분리하고 동결 건조될 수 있고 긴 저장 수명을 갖는 생성물을 제조하기 위해, 변을 균질화하고 거친 미립자 물질로부터 여과할 수 있다. 대안적인 구체예에서, 현미경적 섬유/비생체를 그 다음 세균으로부터 분리한다. 예컨대 예컨대 세균 크기 아래로 나오는 필터 사이즈를 갖는 반복 여과를 비롯한 여러가지 방법을 이용할 수 있다.
대안적인 구체예에서, 세균 총의 단리에 상이한 필터, 또는 거즈를 이용하는 크루드한 여과 기술을 이용하는, Williams에 의한 WO 2011/033310A1에 사용된 바의 기술을 이용한다.
일구체예에서, 거의 100% 세균의 최고 농도에 도달하기 위해, 전체 변의 여과를 위한 여과 절차를 적절히 이용한다. 일구체예에서, 여과 절차는 초기 청정화에 유리 섬유 심층 필터를 적절하게 이용하는 2 단계 절차이다. 일구체예에서, 양압 하에서 변을 여과한다. 일구체예에서, 이는 30 미크론 PVDF 필터와 조합 또는 샌드위치 구성을 이용하는 것일 수 있다. 일구체예에서, 이 샌드위치 절차는 양압 하에서 생성물을 여과하는 것일 수 있다. 나중에, 일구체예에서, 여액의 부피를 감소시키기 위한 다른 단계로서 막 농도를 이용할 수 있다. 일구체예에서, 이를 질소 커버 하에서 냉동 건조 또는 분무 건조 전에 수행할 수 있다.
여과에 사용될 수 있는 대안적인 막은 나일론 필터, 셀룰로오스 니트레이트 필터, 폴리에테르설폰(PES) 필터, 폴리테트라플루오르에틸렌(PTFE) 필터, TEFLON™ 필터, 혼합 셀룰로오스 에스테르 필터, 폴리카보네이트 필터, 폴리프로필렌 필터, 폴리비닐클로라이드(PVC) 필터 또는 석영 필터를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 냉동, 분무 건조 또는 동결 건조에 바로 쓰도록 고체 및 액체를 제거하면서 고순도의 세균을 얻기 위해, 이들의 다양한 조합을 이용할 수 있다.
냉동 건조를 위해, 대안적인 구체예에서, 세균을 해동시 세포의 파열의 방지하는 액체에 넣어둔다. 이는 다양한 안정화제, 예컨대 글리세롤 및 적절한 완충액 및/또는 에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 대안적인 구체예에서, 극저온 보호제는 사용되는 안정화제(들)에 따라 약 10% 내지 80%, 20% 내지 70%, 30% 내지 60%, 또는 40% 내지 50%의 안정화제(들)의 최종 농도를 사용하며; 대안적인 구체예에서, 이는 단백질 구조를 파괴시킬 수도 있는 얼음 결정의 형성을 방지하여 단백질의 안정화를 돕는다.
대안적인 구체예에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 예컨대 디메틸 설폭시드(DMSO) 또는 등가물; 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 등가물; 다당류; 당 또는 아미노산을 포함하는 하나의 동결 보호제 또는 동결 보호제의 혼합물의 사용을 포함하며, 여기서 아미노산은 알라닌, 글리신, 프롤린을 포함할 수 있거나, 또는 당은 만니톨, 수크로오스, 글루코오스, 락토오스, 리보오스 또는 트레할로오스를 포함할 수 있거나, 또는 다당류는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPβCD)을 포함할 수 있거나, 또는 동결 보호제는 상이한 동결 보호제 화합물의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일구체예에서, 이들 동결 보호제, 예컨대 트레할로오스는 또한 재구성시의 성분으로서 또는 분무 건조 또는 냉동 건조 전의 추가 작용제로서 기능한다.
대안적인 구체예에서, 본원에 제공되는 약학 조성물은, 트레할로오스, 만니톨, 수크로오스, NaCl 및 폴리소르베이트 80으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상, 2 이상, 3 이상, 4 이상의 첨가제를 포함하는 조제물로부터의 동결 건조, 극저온 건조, 냉동 건조 또는 탈수된 미세 균무리 물질을 포함하며, 여기서 2 이상의 성분은 미세 균무리 물질에서의 미생물 생존율의 감소 또는 최소화에 효과적이다. 본원에서 사용되는 첨가제는 동결 보호제, 계면 활성제 및 유화제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
대안적인 구체예에서, 본원에 사용되는 첨가제는 트레할로오스, 만니톨, 수크로오스, NaCl, 폴리소르베이트 80 또는 이들의 조합을, 주위 온도, 실온, 대략 실온에서 동결 건조, 극저온 건조, 냉동 건조 또는 탈수된 미세 균무리 물질의 장기 보관에 효과적인 농도로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 사용되는 첨가제는 2% 내지 4%, 4% 내지 6%, 6% 내지 8%, 8% 내지 10%, 10% 내지 12%, 12% 내지 14%, 14% 내지 16%, 16% 내지 18%, 18% 내지 20%, 2% 내지 20%, 4% 내지 18%, 6% 내지 16%, 또는 8% 내지 14%의 트레할로오스, 수크로오스, 만니톨 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 사용되는 첨가는 0.001% 내지 0.05%, 0.003% 내지 0.04%, 0.005% 내지 0.03%, 0.007% 내지 0.02%, 약 0.005%, 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04% 또는 약 0.05%의 폴리소르베이트 80을 포함한다.
대안적인 구체예에서, 본원에 사용되는 첨가제는 주위 온도, 실온, 대략 실온에서, 또는 약 15℃ 내지 26℃, 또는 약 20℃, 21℃, 22℃, 23℃, 24℃, 25℃, 26℃, 27℃ 또는 28℃에서, 제조로부터 약 2 주, 약 4 주, 약 8 주, 약 12 주, 약 20 주, 약 30 주, 약 40 주, 약 50 주 또는 약 60 주의 보관 후에, 본원에 개시된 동결 건조, 극저온 건조, 냉동 건조 또는 탈수된 미세 균무리 물질의 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%의 미생물 생존율을 유지한다.
대안적인 구체예에서, 본원에 사용되는 첨가제는 주위 온도, 실온, 대략 실온에서, 또는 약 15℃ 내지 26℃, 또는 약 20℃, 21℃, 22℃, 23℃, 24℃, 25℃, 26℃, 27℃ 또는 28℃에서, 제조로부터 약 2 주, 약 4 주, 약 8 주, 약 12 주, 약 20 주, 약 30 주, 약 40 주, 약 50 주 또는 약 60 주의 보관 후에, 본원에 개시된 동결 건조, 극저온 건조, 냉동 건조 또는 탈수된 미세 균무리 물질의 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 또는 약 95%의 미생물 생존율을 유지한다.
대안적인 구체예에서, 본원에 사용되는 첨가제는 주위 온도, 실온, 대략 실온에서, 또는 약 15℃ 내지 26℃, 또는 약 20℃, 21℃, 22℃, 23℃, 24℃, 25℃, 26℃, 27℃ 또는 28℃에서, 제조로부터 약 2 주, 약 4 주, 약 8 주, 약 12 주, 약 20 주, 약 30 주, 약 40 주, 약 50 주 또는 약 60 주의 보관 후에, 본원에 개시된 동결 건조, 극저온 건조, 냉동 건조 또는 탈수된 미세 균무리 물질의 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 또는 약 95%의 미생물 생존율을 유지한다.
대안적인 구체예에서, 본원에 제공되는 약학 조성물은 주위 온도, 실온, 대략 실온에서, 또는 약 15℃ 내지 26℃, 또는 약 20℃, 21℃, 22℃, 23℃, 24℃, 25℃, 26℃, 27℃ 또는 28℃에서, 제조로부터 약 2 주, 약 4 주, 약 8 주, 약 12 주, 약 20 주, 약 30 주, 약 40 주, 약 50 주 또는 약 60 주의 보관 후에, 적어도 약 108개의 생존가능한 세포(세포/g), 109개의 생존가능한 세포(세포/g), 1010개의 생존가능한 세포(세포/g), 1012개의 생존가능한 세포(세포/g), 1013개의 생존가능한 세포(세포/g), 또는 1014개의 생존가능한 세포(세포/g), 또는 약 107~1012개의 생존가능한 세포(세포/g), 또는 약 109~1011개의 생존가능한 세포(세포/g)를 유지한다.
대안적인 구체예에서, 살아있는 세균의 파괴의 감소를 돕는 안정화제는 탈지 우유, 에리스리톨, 아라비톨, 소르비톨, 글루코오스, 프럭토오스 및 다른 폴리올을 포함한다. 덱스트란, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체도 대변 세균의 세포의 안정화에 사용될 수 있다.
대안적인 구체예에서, 전체(또는 실질적으로 전체) 세균총, 또는 단리 및/또는 처리된(예컨대 정제 또는 단리된) 대변 물질 및/또는 균무리는 동결 건조 또는 냉동 건조되며, 생성물은 주위 온도(예컨대 실온)에서 보관된다. 대안적인 구체예에서, 냉동 건조는 세포의 대부분을 생존가능한 채로 남아있게 하며, 분말로 살살 분쇄될 수 있는 분말화 형태의 생성물을 생성시킨다. 그 다음, 분말, 또는 동결 건조 또는 냉동 건조된 균무리 또는 단리물을 담체, 예컨대 정제, 겔정, 환약 또는 캡슐, 예컨대 장용 코팅 캡슐에 캡슐화할 수 있거나, 또는 섭취를 위해 오일이 충전된 캡슐에 넣을 수 있다. 대안적으로, 냉동 건조 또는 동결 건조된 생성물 또는 분말을 예컨대 유체, 예컨대 살균액, 예컨대 식염수, 완충액 또는 매질, 예컨대 유체-클루코오스-셀로비오스 한천(RGCA) 매질 중에서 개체에게 전달하기 전에 주위 온도에서 재구성할 수 있다.
대안적인 구체예에서, 전체(또는 실질적으로 전체) 세균총, 또는 단리 및/또는 처리된(예컨대 정제 또는 단리된) 대변 물질 및/또는 균무리는 또한 분무 건조될 수 있다.
대안적인 구체예에서, 전체(또는 실질적으로 전체) 세균총, 또는 단리 및/또는 처리된 대변 물질 및/또는 균무리에, 재조합 처리 세균, 예컨대 자기 보호 또는 개량 효과를 갖는 탄산염, 소분자 또는 단백질을 합성할 수 있는 재조합 미생물; 또는 적절한 신호, 예컨대 섭취에 의해 전달되는 화학 물질이 제공될 때 자기 파괴될 수 있는 재조합 미생물, 및/또는 정상 동물(예컨대 인간) 균무리로부터 유래된 야생형 세균이 보완된다.
일부 구체예에서, 본원에 제공되는 약학 조성물은, 내장, 결장 또는 장으로부터 추출 또는 준비된 적어도 4종의 상이한 문(phylum)의 내장, 결장 또는 장 세균, 및 동결 보호제를 포함하며, 여기서 상기 문은 박테로이데테스, 피르미쿠테스, 프로테오박테리아(Proteobacteria), 테네리쿠테스(Tenericutes) 문 또는 이들의 조합을 포함하며, 임의로 상기 문은 박테로이데테스, 피르미쿠테스, 프로테오박테리아, 테네리쿠테스 또는 이들의 조합에서 선택되고, 상기 조성물은 물로 재구성시, 약 0.05% 이하, 0.1% 이하, 0.2% 이하, 0.3% 이하, 0.4% 이하, 0.5% 이하, 0.6% 이하, 0.7% 이하, 0.8% 이하, 0.9% 이하, 1% 이하, 2% 이하, 3% 이하, 4% 이하, 5% 이하, 6% 이하, 7% 이하, 8% 이하, 9% 이하 또는 10% 이하의 비생체의 중량/생물학적 물질의 중량을 포함하며, 상기 생물학적 물질은 인간 내장, 결장 또는 장 대변 미생물을 포함하고, 임의로 상기 생물학적 물질은 인간 내장, 결장 또는 장 세균을 포함하며, 임의로 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 임의로 상기 조성물은 경구 투여용 조제물이다.
일부 구체예에서, 본원에 제공되는 약학 조성물을 인간 대변의 추출물 및 동결 보호제를 포함하며, 여기서 상기 조성물은 물로 재구성시 실질적으로 무취이며, 상기 조성물은 생물학적 물질을 포함하고, 임의로 상기 생물학적 물질은 미생물을 포함하고, 임의로 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 포함하며, 임의로 상기 조성물은 경구 투여용 조제물이다.
대안적인 구체예에서, 본원에 제공되는 약학 조성물의 미세 균무리 물질은 주로 포자를 포함한다. 일부 구체예에서, 미세 균무리 물질 중 미생물의 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99%는 포자 형태로 존재한다. "포자"는 휴면, 비식물 및 비생식 단계에 있는 미생물 실재를 지칭한다. 포자는 일반적으로 방사선, 해리, 효소 처리, 온도 변화, 영양소 박탈 및 화학적 소독을 포함하나 이에 한정되지 않는 환경 스트레스에 내성이 있다. 대변 샘플로부터 수집된 포자는 예컨대 에탄올 또는 열 처리 또는 당업계에 공지된 다른 방법을 거쳐 정제될 수 있다. 대안적으로, 단리된 포자 형성자로부터 또는 식물 또는 포자 형태의 이러한 종의 혼합물로부터 출발하는 배양법을 통해 포자의 수집을 유도할 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 제공되는 약학 조성물은 비병원성 클로스트리듐 포자를 포함한다. 다른 구체예에서, 약학 조성물은 또한 생존가능한 비병원성 콜린셀라를 포함한다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 박테로이데스, 푸소박테륨, 프로피오니박테륨, 락토바실리, 혐기성 구균, 루미노코쿠스, 대장균, 겜미거, 데설포모나스, 펩토스트렙토코쿠스 및 비피도박테륨으로 이루어진 군 중 적어도 하나로부터의 생존가능한 비병원성 유기체를 더 포함한다. 추가의 구체예에서, 약학 조성물은 박테로이데스 프라길리스 아종 불가투스, 콜린셀라 아에로파시엔스, 박테로이데스 프라길리스 아종 세타이오타오미크론, 펩토스트렙토코쿠스 생성물 II, 파라박테로이데스 디스타소니스 푸소박테륨 프라우스니치이, 코프로코쿠스 유탁투스, 콜린셀라 아에로파시엔스 III, 펩토스트렙토코쿠스 생성물 I, 루미노코쿠스 브로미이, 비피도박테륨 아돌레센티스, 겜미거 포르미실리스, 비피도박테륨 롱검, 유박테륨 시라에움, 루미노코쿠스 토르퀘스, 유박테륨 렉탈, 유박테륨 엘리겐스, 박테로이데스 에게르시이, 클로스트리듐 렙텀, 박테로이데스 프라길리스 아종 A, 유박테륨 비포르메, 비피도박테륨 인판티스, 유박테륨 렉탈 III-F, 코프로코쿠스 코메스, 슈도플라보니프락토르 카필로수스, 루미노코쿠스 알부스, 도레아 포르미시게네란스, 유박테륨 할리이, 유박테륨 벤트리오숨 I, 푸소박테륨 루씨, 루미노코쿠스 오베움, 유박테륨 렉탈, 클로스트리듐 라모숨, 락토바실러스 레이치만니이, 루미노코쿠스 칼리두스, 부티리비브리오 크로쏘투스, 아시다미노코쿠스 페르멘탄스, 유박테륨 벤트리오숨, 박테로이데스 프라길리스 아종 프라길리스, 박테로이데스 AR, 코프로코쿠스 카투스, 아에로스티페스 하드루스, 유박테륨 실린드로이데스, 유박테륨 루미난튬, 유박테륨 CH-1, 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 펩토스트렙토코쿠스 BL, 유박테륨 리모숨, 티씨렐라 프라에아쿠타, 박테로이데스 L, 푸소박테륨 모르티페룸 I, 푸소박테륨 나비포르메, 클로스트리듐 인노쿠움, 클로스트리듐 라모숨, 프로피오니박테륨 아크네스, 루미노코쿠스 플라베파시엔스, 루미노코쿠스 AT, 펩토코쿠스(Peptococcus) AU-1, 박테로이데스 프라길리스 아종 오바투스, 아종 d, 아종 f; 박테로이데스 L-1, L-5; 푸소박테륨 누클레아툼, 푸소박테륨 모르티페룸, 대장균, 게멜라 모르빌로룸, 피네골디아 마그누스, 펩토코쿠스 G, -AU-2; 스트렙토코쿠스 인테르메디우스, 루미노코쿠스 락타리스, 루미노코쿠스 CO 겜미거 X, 코프로코쿠스 BH, -CC; 유박테륨 테누에, 유박테륨 라물루스, 박테로이데스 클로스트리디이포르미스 아종 클로스트리들리포르미스, 박테로이데스 코아굴란스, 프레보텔라 오랄리스, 프레보텔라 루미니콜라, 오도리박터 스플란치니쿠스, 데수이포모나스 피그라, 락토바실러스 G, 수시니비브리오(Succinivibrio) A 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 생존가능한 비병원성 미생물을 더 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 제공되는 약학 조성물은, 박테로이데스, 푸소박테륨, 프로피오니박테륨, 락토바실리, 혐기성 구균, 루미노코쿠스, 대장균, 겜미거, 데설포모나스, 펩토스트렙토코쿠스 및 비피도박테륨으로 이루어진 군의 적어도 하나로부터의 유기체가 없이, 비병원성 클로스트리듐 포자, 및 생존가능한 비병원성 콜린셀라를 포함한다. 다른 구체예에서, 약학 조성물은 박테로이데스 프라길리스 아종 불가투스, 콜린셀라 아에로파시엔스, 박테로이데스 프라길리스 아종 세타이오타오미크론, 펩토스트렙토코쿠스 생성물 II, 파라박테로이데스 디스타소니스 푸소박테륨 프라우스니치이, 코프로코쿠스 유탁투스, 콜린셀라 아에로파시엔스 III, 펩토스트렙토코쿠스 생성물 I, 루미노코쿠스 브로미이, 비피도박테륨 아돌레센티스, 겜미거 포르미실리스, 비피도박테륨 롱검, 유박테륨 시라에움, 루미노코쿠스 토르퀘스, 유박테륨 렉탈, 유박테륨 엘리겐스, 박테로이데스 에게르시이, 클로스트리듐 렙텀, 박테로이데스 프라길리스 아종 A, 유박테륨 비포르메, 비피도박테륨 인판티스, 유박테륨 렉탈 III-F, 코프로코쿠스 코메스, 슈도플라보니프락토르 카필로수스, 루미노코쿠스 알부스, 도레아 포르미시게네란스, 유박테륨 할리이, 유박테륨 벤트리오숨 I, 푸소박테륨 루씨, 루미노코쿠스 오베움, 유박테륨 렉탈, 클로스트리듐 라모숨, 락토바실러스 레이치만니이, 루미노코쿠스 칼리두스, 부티리비브리오 크로쏘투스, 아시다미노코쿠스 페르멘탄스, 유박테륨 벤트리오숨, 박테로이데스 프라길리스 아종 프라길리스, 박테로이데스 AR, 코프로코쿠스 카투스, 아에로스티페스 하드루스, 유박테륨 실린드로이데스, 유박테륨 루미난튬, 유박테륨 CH-1, 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 펩토스트렙토코쿠스 BL, 유박테륨 리모숨, 티씨렐라 프라에아쿠타, 박테로이데스 L, 푸소박테륨 모르티페룸 I, 푸소박테륨 나비포르메, 클로스트리듐 인노쿠움, 클로스트리듐 라모숨, 프로피오니박테륨 아크네스, 루미노코쿠스 플라베파시엔스, 루미노코쿠스 AT, 펩토코쿠스 AU-1, 박테로이데스 프라길리스 아종 오바투스, 아종 d, 아종 f; 박테로이데스 L-1, L-5; 푸소박테륨 누클레아툼, 푸소박테륨 모르티페룸, 대장균, 게멜라 모르빌로룸, 피네골디아 마그누스, 펩토코쿠스 G, -AU-2; 스트렙토코쿠스 인테르메디우스, 루미노코쿠스 락타리스, 루미노코쿠스 CO 겜미거 X, 코프로코쿠스 BH, -CC; 유박테륨 테누에, 유박테륨 라물루스, 박테로이데스 클로스트리디이포르미스 아종 클로스트리들리포르미스, 박테로이데스 코아굴란스, 프레보텔라 오랄리스, 프레보텔라 루미니콜라, 오도리박터 스플란치니쿠스, 데수이포모나스 피그라, 락토바실러스 G, 수시니비브리오 A 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 생존가능한 비병원성 미생물을 포함하지 않는다.
대안적인 구체예에서, 이식 생성물(예컨대 본원에 제공된 조성물)은 예컨대 직장, 스토마 또는 상부 위장(GI) 관 아래를 통한 주입에 의해 전달되거나, 또는 이는 좌제 환약, 정제 또는 예컨대 장용 코팅 등급 방출 캡슐을 갖는 캡슐화 형태 또는 예컨대 부형제가 첨가된 정제로 사용될 수 있다.대안적인 구체예에서, 이식 생성물은 직장 내에서 최고 농도를 제공하기 위해 좌제로서 투여된다.
일구체예에서, 이식 생성물[예컨대, 예컨대 단리 또는 정제된 대변 균무리 또는 전체(또는 실질적으로 전체) 세균총을 포함하는 본원에 제공된 조성물]은 예컨대 유체, 예컨대 살균액, 예컨대 식염수, 완충액 또는 매질, 예컨대 유체-클루코오스-셀로비오스 한천(RGCA) 매질 중에서 개체에게 전달하기 전에 또는 전달되는 동안 실온에서 보관될 수 있다.
대안적인 구체예에서, 본원에 제공된 조성물은 하기의 개량, 안정화, 예방 및/또는 치료에 사용된다: 다양한 위장 병태, 예컨대 클로스트리듐 디피실 감염, 클로스트리듐 퍼프린겐스 웰치이(C. perfringens welchii) 및 다른 클로스트리듐 감염, 과민성 대장 증후군, 변비, 낭염, 크론병 및 현미경적 대장염; 신경계 병태, 예컨대 자폐증, 파킨슨병, 근간대성 경련 근긴장이상, 자폐증, 근위축측삭경화증 및 다발성 경화증, 대발작 간질 또는 소발작 간질. 일구체예에서, 신경계 병태는 캡슐화 또는 냉동된 재료에 의해 치료된다. 대안적인 구체예에서, 대장염 환자에 대해, 재발성 투여는 염증성 창자병 및 과민성 대장 증후군을 억제 및 반전시킬 것이 요구된다.
대안적인 구체예에서, 미정제의 수집된 변을 여과 및/또는 균질화한 후, 이의 세균의 세포를 혈장 사혈, 원심 분리법, 셀트리퓨지, 컬럼 크로마토그래피(예컨대 친화성 크로마토그래피), 면역 침강(예컨대 비드 또는 플레이트와 같은 고체 표면에 고정된 항체)에 의해 (섬유를 함유하는 "오물"로부터) 분리한다. "셀트리퓨지"(예컨대 Baxter 모델 MEDIFUGE l2l5™)의 사용을 포함하는 원심 분리법은 혼합물의 분리에 원심력을 수반하는 공정이다. "원심분리" 동안, 그 다음 가장 밀도가 높은 성분이 회전하는 플레이트 외측으로 날아가는 반면, 나머지 성분은 축으로 이동한다. 빠르게 움직이는 유리판 사이에서 편평한 생성물을 회전시킴으로써 중력의 효과가 증가한다. 변이 적당히 희석되어 회전 사이클 상에 놓여지고 세포 수집이 원심분리기 위에 주변에만 일어나도록, 원심분리기 또는 셀트리퓨지를 설정할 수 있다.
대안적인 구체예에서, 예컨대 원심 분리법, 셀트리퓨게이션, 혈장 사혈 등에 의해 야생형 세균의 세포[예컨대 전체(또는 실질적으로 전체) 세균총 포함]가 분리 또는 정제된다. 대안적인 구체예에서, 이 재료는 용기, 예컨대 나중에 결장경, 비십이지장 또는 비위 관을 통해 주입하는 데에 사용될 수 있는 백에 실온에서 보관된다. 대안적인 구체예에서, 이는 실온에서, 예컨대 약 20℃ 내지 26℃에서 유지되도록 시설(예컨대 병원 약국)에 배달될 수 있다. 대안적인 구체예에서, 본원에 제공된 조성물은 예컨대 나중에 결장경을 통해 셋팅되는 관장제 또는 주입물로서 재구성되기 위해, 용액, 겔, 겔정, 환약, 캡슐 또는 정제, 또는 좌제에 사용될 수 있다.
대안적인 구체예에서, 본원에 제공된 조성물[예컨대 단리 또는 정제된 대변 균무리 또는 전체(또는 실질적으로 전체) 세균총]을 포함하는 조성물은 용액, 겔, 겔정, 환약, 캡슐 또는 정제는, 만성 및/또는 면역 병태, 예컨대 자폐증, 지속적 감염, 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스, 자가 면역 신장병, 예컨대 신장염, 중증 폐쇄, 염증성 창자병(IBD), 과민성 대장 증후군(IBS) 및 본원에 기재된 다른 병태의 치료, 안정화, 개량 또는 예방을 위해, 장기로, 예컨대 1, 2, 3 또는 4 주 또는 달 이상 동안 매일 기준 장기로 복용될 수 있다.
하기 섹션은 예시적인 구체예의 추가의 리스트를 포함한다.
구체예 1. 동결 건조된 조제물 내에 대변 세균총 제제를 포함하는 약학 조성물로서, 주위 온도 이하에서 적어도 12 주의 보관 후에, 대변 세균총 제제는 보관 시작시의 초기 세포 생존율에 비해 적어도 60%의 세포 생존율을 유지할 수 있는 약학 조성물.
구체예 2. 주위 온도 이하에서 적어도 12 주의 보관 후에, 대변 세균총 제제는 보관 시작시의 초기 세포 생존율에 비해 약 60% 내지 약 80%의 세포 생존율을 유지할 수 있는 구체예 1의 약학 조성물.
구체예 3. 동결 건조된 대변 세균총 제제는 단일 공여체로부터의 비선택적이고 실질적으로 완전한 대변 세균총 제제를 포함하는 구체예 1 또는 2의 약학 조성물.
구체예 4. 대변 세균총 제제 중 대변에서 유래하는 비생체와 대변에서 유래하는 생물학적 물질의 중량비는 10% 이하인 구체예 3의 약학 조성물.
구체예 5. 동결 건조된 조제물은 디메틸 설폭시드(DMSO), 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 알라닌, 글리신, 프롤린, 만니톨, 수크로오스, 글루코오스, 락토오스, 리보오스, 트레할로오스, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPβCD), 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 동결 보호제를 포함하는 구체예 1~4 중 어느 하나의 약학 조성물.
구체예 6. 동결 건조된 조제물은 트레할로오스를 포함하는 구체예 1~4 중 어느 하나의 약학 조성물.
구체예 7. 동결 건조된 조제물은 2% 내지 15%의 트레할로오스를 포함하는 구체예 6의 약학 조성물.
구체예 8. 동결 건조된 조제물은 약 5%의 트레할로오스를 포함하는 구체예 6의 약학 조성물.
구체예 9. 동결 건조된 조제물은 트레할로오스 및 수크로오스를 포함하는 구체예 1~8 중 어느 하나의 약학 조성물.
구체예 10. 동결 건조된 조제물은 약 8% 내지 12%의 트레할로오스를, 약 1.5% 내지 3.5%의 수크로오스 및 약 0.5% 내지 1.5%의 NaCl과 함께 포함하는 구체예 1 또는 2의 약학 조성물.
구체예 11. 약학 조성물은 경구 투여용인 구체예 1~10 중 어느 하나의 약학 조성물.
구체예 12. 약학 조성물은 겔정, 환약, 마이크로캡슐, 캡슐 또는 정제로서 제제화되는 구체예 1~10 중 어느 하나의 약학 조성물.
구체예 13. 상기 약학 조성물은 200 mg당 103~1014, 104~1014, 105~1014, 106~1014, 107~1014, 108~1014, 104~1013, 105~1012, 106~1011, 107~1010, 108~109, 103~1013, 103~1012, 103~1011, 103~1010, 103~109, 103~108, 103~107, 103~106, 103~105 및 103~104 cfu 또는 총 세포수로 이루어진 군에서 선택되는 약리적 활성 용량의 미생물 또는 포자를 포함하는 구체예 1~12 중 어느 하나의 약학 조성물.
구체예 14. 대변 세균총 제제의 제조는 에탄올 처리, 세제 처리, 열 처리, 방사선 조사 및 초음파 처리, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 처리를 수반하는 구체예 1~13 중 어느 하나의 약학 조성물.
구체예 15. 대변 세균총 제제의 제조는 거르기, 체질, 밀도 구배, 여과, 크로마토그래피 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 분리 단계를 수반하는 구체예 1~13 중 어느 하나의 약학 조성물.
구체예 16. 대변 세균총 제제는 적어도 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 99.5%의 미생물을 포자 형태로 갖는 구체예 1~15 중 어느 하나의 약학 조성물.
구체예 17. 약학 조성물은 재발성 또는 원발성 클로스트리듐 디피실 감염, 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 궤양성 대장염, 크론병 및 과민성 대장 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 질환의 치료에 효과적인 구체예 1~16 중 어느 하나의 약학 조성물.
구체예 18. 약학 조성물은 여드름, AIDS 장병, AIDS 관련 위장염, 전두 탈모, 알츠하이머병, 아밀로이드증, 근위축측삭경화증, 강직 척추염, 식욕 부진, 항생제 관련 대장염, 아스퍼거 증후군, 주의력 결핍 장애(ADD), 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD), 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 베체트 증후군, 만성 클로스트리듐 디피실 감염(CDI), 만성 변비, 만성 우울, 만성 피로 증후군(CFS), 만성 특발성 가성 폐쇄 증후군, 만성 염증 탈수초다발 신경병증, 만성 구역, 만성 두드러기, 복강 질환, 아교질 대장염, 결장 폴립, 변비 우세성 FBD, 크론병, 잠재성 경화증, 주기성 구토, 포진 피부염, 당뇨병, 가족성 지중해열, 지방간, 기능성 창자병(FBD), 위식도 역류, 길랑바레 증후군, 사구체신염, 용혈성 요독 증후군, 구취, 변비 우세성 IBS, 설사/변비 교대성 IBS, 설사 우세성 IBS, 통증 우세성 IBS, 특발 저혈소판 자색반병(ITP), 특발성/단순성 변비, 부정형 대장염, 염증성 창자병(IBD), 과민성 대장 증후군(IBS), 소아 당뇨병, 라임병, 조울병, 대사 증후군, 현미경적 대장염, 편두통, 혼합 한성 글로불린 혈증, 점액성 대장염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, NASH(비알콜성 지방간염), 비류마티스 관절염, 비류마티스 인자 양성 관절염, 비궤양성 소화불량, 노워크 바이러스 위장염, 비만, 강박 반응성 장애, 통증 우세성 FBD, 파킨슨병, 다발 동맥염, 대장 폴립증, 원발성 쓸개관간경화, 원발성 클로스트리듐 디피실 감염(CDI), 원발성 경화성 담관염(PSC), 거짓막 대장염, 정동 장애, 라이터 증후군, 재발성 게실염(Relapsing Diverticulitis), 레트 증후군, 류마티스 관절염, 장미증, 로타바이러스 위장염, 천장관절염, 정신분열병, 피부경화증, 쇄그렌 증후군, 소장 세균 과도성장, 영아 급사 증후군(SIDS), 전신 홍반 루푸스, 궤양성 대장염, 상위 복부 FBD, 맥관염 질환(Vasculitic Disorder), 바이러스 위장염, 당뇨병전증 증후군(prediabetic syndrome), I형 당뇨병, II형 당뇨병, 우울, 정신분열병 및 기분 장애로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 질환 또는 병태의 치료에 효과적인 구체예 1~16 중 어느 하나의 약학 조성물.
구체예 19. 약학 조성물은 재발성 클로스트리듐 디피실 감염, 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 변비 우세성 기능성 장 질환(FBD), 통증 우세성 FBD, 상위 복부 FBD, 비궤양성 소화불량(NUD), 위식도 역류, 부정형 대장염, 현미경적 대장염, 거짓막 대장염, 바이러스 위장염, 노워크 바이러스 위장염, 로타바이러스 위장염, AIDS 관련 위장염, 비류마티스 인자 양성 관절염, 라임병, 전신 루푸스, 특발 저혈소판 자색반병, 쇠그렌 증후군, 용혈성 요독 증후군 또는 피부경화증, 길랑바레 증후군, 만성 염증 탈수초다발 신경병증, 만성 우울, 정신분열병, 정동 장애, 조울병, 아스퍼거 증후군, 레트 증후군, 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD) 및 주의력 결핍 장애(ADD), 영아 급사 증후군(SIDS), 신경성 식욕부진으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 질환의 치료에 효과적인 구체예 1~16 중 어느 하나의 약학 조성물.
구체예 20. 동결 건조된 조제물 내에 비선택적인 대변 세균총 제제를 포함하는 경구 약학 조성물로서, 주위 온도 이하에서 적어도 12 주의 보관 후에, 대변 세균총 제제는 보관 시작시의 초기 세포 생존율에 비해 약 60% 내지 약 80%의 세포 생존율을 유지할 수 있고, 여드름, AIDS 장병, AIDS 관련 위장염, 전두 탈모, 알츠하이머병, 아밀로이드증, 근위축측삭경화증, 강직 척추염, 식욕 부진, 항생제 관련 대장염, 아스퍼거 증후군, 주의력 결핍 장애(ADD), 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD), 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 베체트 증후군, 만성 클로스트리듐 디피실 감염(CDI), 만성 변비, 만성 우울, 만성 피로 증후군(CFS), 만성 특발성 가성 폐쇄 증후군, 만성 염증 탈수초다발 신경병증, 만성 구역, 만성 두드러기, 복강 질환, 아교질 대장염, 결장 폴립, 변비 우세성 FBD, 크론병, 잠재성 경화증, 주기성 구토, 포진 피부염, 당뇨병, 가족성 지중해열, 지방간, 기능성 창자병(FBD), 위식도 역류, 길랑바레 증후군, 사구체신염, 용혈성 요독 증후군, 구취, 변비 우세성 IBS, 설사/변비 교대성 IBS, 설사 우세성 IBS, 통증 우세성 IBS, 특발 저혈소판 자색반병(ITP), 특발성/단순성 변비, 부정형 대장염, 염증성 창자병(IBD), 과민성 대장 증후군(IBS), 소아 당뇨병, 라임병, 조울병, 대사 증후군, 현미경적 대장염, 편두통, 혼합 한성 글로불린 혈증, 점액성 대장염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, NASH(비알콜성 지방간염), 비류마티스 관절염, 비류마티스 인자 양성 관절염, 비궤양성 소화불량, 노워크 바이러스 위장염, 비만, 강박 반응성 장애, 통증 우세성 FBD, 파킨슨병, 다발 동맥염, 대장 폴립증, 원발성 쓸개관간경화, 원발성 클로스트리듐 디피실 감염(CDI), 원발성 경화성 담관염(PSC), 거짓막 대장염, 정동 장애, 라이터 증후군, 재발성 게실염, 레트 증후군, 류마티스 관절염, 장미증, 로타바이러스 위장염, 천장관절염, 정신분열병, 피부경화증, 쇄그렌 증후군, 소장 세균 과도성장, 영아 급사 증후군(SIDS), 전신 홍반 루푸스, 궤양성 대장염, 상위 복부 FBD, 맥관염 질환, 바이러스 위장염, 당뇨병전증 증후군, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 우울, 정신분열병 및 기분 장애로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 질환 또는 병태의 치료에 효과적인 경구 약학 조성물.
구체예 21. 약학 조성물은 재발성 또는 원발성 클로스트리듐 디피실 감염, 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 궤양성 대장염, 크론병 및 과민성 대장 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 질환의 치료에 효과적인 구체예 20의 경구 약학 조성물.
본 발명을 하기 실시예를 참조하여 더 설명하지만, 본 발명은 이러한 실시예에 한정되지 않는 것으로 이해해야 한다.
실시예
실시예 1: 예시적인 방법
하나의 예시적인 절차는 균질화된 변으로 이루어진 제제를 동결 건조하고, 실온(RT) 또는 주위 온도에서 보관하는 것을 포함한다. 이 연구는 12 주 동안 실온(RT) 또는 주위 온도에서 보관된 냉동 및 동결 건조된 대변 세균총 제제 중의 미생물의 생존율을 측정하기 위해 설계되었다.
방법: FOCUS 임상 시험(NCT01896635)으로부터의 냉동된 대변 세균총 제제는 식염수 및 글리세롤 중에 1:3(w/w)으로 균질화된 변으로 이루어져 있었다. 동결 건조된 제제는 식염수, 트레할로오스 및 수크로오스의 혼합물 중에 1:4(w/w)로 균질화된 후 <0.3의 최종 수분 활동도(aw)를 달성하기 위해 냉동 건조된 변으로 이루어져 있었다. 냉동된 제제를 -80℃에서 보관하였다.
동결 건조된 제제를 주위 온도 뿐 아니라 4℃ 및 -80℃에서도 보관하였다. 제조시의 그리고 4 및 12 주 보관 후의 미생물 생존율 및 총수를 측정하였다. 형광 현미경법 또는 유동 세포 분석법 및 BacLight™ Live/Dead and Counting Kit를 이용하여 각각의 시점에서 3배 샘플에 대해 평가를 수행하였다.
결과: 냉동 보관된 대변 세균총 제제는 제조시에는 64.1±5.0%(평균의 표준 오차(SEM))의 평균 미생물 생존율을 갖다가, 4 및 12 주 보관 후에는 54.2±3.9% 내지 57.7±1.2%로 감소하였다. 따라서, 12 주 보관 후, 90% 생존율이 유지되었고, 생존가능한 카운트는 9.5×109개 세포/mL였다. 동결 건조에 사용된 제제는 동결 건조 전에 45.6±2.2%의 평균 생존율을 갖다가, 냉동 건조 직후에는 42.6±4.1%로 감소하였다.
-80℃에서, 4 및 12 주의 보관 후 생존율이 31.7±7.8% 내지 37.5±5.5%로 감소하였다. 따라서, -80℃에서의 12 주의 보관 후에, 82% 생존율이 유지되었고, 생존가능한 카운트는 1.5×1011개 세포/g 동결 건조된 분말이었다. 주위 온도 및 4℃에서의 12 주의 보관 후, 70% 내지 81% 생존율이 유지되었고, 생존가능한 카운트는 각각 1.4×1011개 및 1.6×1011개 세포/g이었다.
결론: 냉동된 대변 세균총 제제 및 동결 건조된 대변 세균총 제제 모두 12 주에 걸쳐 생존율의 손실을 경험했지만, 이들 손실은 주위 온도에서 보관된 동결 건조된 제제 외에는, 초기 생존율에 비해 20%를 초과하지 않았다. 그러나, 보관 온도와 관계 없이, 보관 기간의 마지막에 다수의 생존가능한 세포, 대략 1011개 세포/g이 동결 건조된 제제에 존재하였다. 이 보관 시도는, 대변 세균총 물질의 이용 가능성을 개선하기 위한 공정으로서의 동결 건조의 강한 잠재성을 증명하였다.
냉장을 필요로 하지 않는 동결 건조된 제제 및 이의 제조 방법이 본원에 제공된다. 이들 동결 건조된 제제를 경구 투여용 캡슐에 삽입할 수 있다.
실시예 2: 예시적인 방법
이 실시예는 본원에 제공된 조성물의 예시적인 제조, 보관 및 사용 방법을 설명한다. 예시적인 냉동 건조 공정의 상(phase)의 요약이 하기 표 A에 제공되어 있다.
예비 제조 요약
일단 변이 균질화되면, 50 mL 원심분리관에 35 mL 분취량을 넣었다. 5 분 동안 저속(1000 RPM) 100.62 x g로의 원심분리로 상청액이 제거되었고, 살균 용기 또는 백에 넣었다. 펠렛을 버렸다. 35 mL 분취량의 상청액을 이전 단계처럼 50 mL 원심분리관에 넣고, 4℃에서 20 분 동안 (6145 RPM) 3800 x g로 원심분리하였다. 일단 실시가 완료되면, 상청액 대부분을(또는 펠렛이 건드려지기 전까지 최대한 많이) 제거하고, 와류를 이용하여 펠렛을 재현탁시켰다. 충분한 액체가 관에 남아있지 않을 경우, 신선한 식염수를 사용할 수 있다.
나머지 슬러리를 측정하고, 주사기를 이용하여 슬러리를 수집하고, 냉동 건조기 트레이에 부었다.
프로토콜:
스테이지 1 - 재료/냉동 건조기 셋업
1. 냉각을 온으로 그리고 진공 밸브를 오프로 하여 수동 모드에서 냉동 건조기를 켰다. 선반(shelf) 온도를 -80℃로 설정하였다. 주: 냉동 건조 시작 전날부터 건조기를 작동시켜야 한다. 선반은 극저온을 달성하는 데에 5 시간까지 소요될 수 있다.
2. 압축기 및 선반이 제 온도에 있게 하고, 풀 트레이로 선반을 로딩하였다. 각 트레이의 부피는 150 mL 이하였다.
3. -55℃에서 2 시간 동안 재료를 예비 냉동시켰다.
주: 이 시점에서 스테이지 1, 단계 1을 참조.
스테이지 2 - 냉동 건조기 작동 시작 및 1차 건조
1. 펌프를 승온시키기 위해 실시 시작 예정 적어도 30 분 전에 밸브를 폐쇄한 채 펌프를 켰다. 펌프 로그북(log book) 상의 시간을 기록하였다.
2. 일단 펌프가 적어도 30 분 동안 작동하고 선반 온도가 -55℃가 되면, 펌프 밸브를 개방하고, 냉동 건조기(수동 모드) 상의 '압력' 세팅을 온으로 설정하였다.
3. 일단 압력이 0.13 hPa로 안정화되면, 선반 온도를 10 분당 10° 증가시키면서 -20℃로 변화시켰다(즉, 35 분에 걸침).
스테이지 3 - 2차 건조
1. 15, 20, 25 시간 후 압력 감소 시험을 수행하였다. 일단 펌프가 중단될 때 챔버에서 압력 감소 시험이 "양"이되거나 압력이 안정화되면, 샘플은 1차 건조를 완료한 것이다.
대략 24 시간 동안 -20℃에서 유지시켰다(이 시험은 압력 상승 시험 결과에 의해 결정될 수 있는 가변적인 것임). 압력 상승 시험이 건조가 정지되었음을 가리켰을 때, 50%의 추가 시간을 추가하라.
2. 10 분당 10℃로 선반 온도를 -20℃에서 +30℃로 상승시켰다. 4 시간 동안 30℃에서 유지시켰다.
3. 4 시간 후, 선반 온도를 5℃로 낮추고, 15 분 동안 유지시켰다. 압력을 주위 압력으로 올렸다(스테이지 4, 단계 1).
도 1 참조.
스테이지 4 - 내리기 및 임시 보관
1. 밸브를 폐쇄하고 냉동 건조기 상의 방출 밸브를 개방하여 펌프를 분리하였다.
2. 일단 냉동 건조기 방출 밸브가 개방되면, 압축기는 증기로 채워지는 듯 보이고, 샘플을 즉시 배출시킬 필요가 있었다. 건조기의 랙(rack)을 들어 올리고, 청색 기밀 용기 내 각각의 트레이에 5 g의 실리카겔 파우치를 넣고, 뚜껑을 닫았다.
3. 냉동 건조기를 "정지" 모드에 두고, 얼음 시트가 녹아서 배수될 수 있도록 선반을 챔버 밖에 보관하였다.
4. 불순물을 제거하기 위해 건조를 완료한 후 추가 45 분 동안 펌프를 작동시키고, 스위치를 껐다. 펌프 로그북 상의 시간을 기록하였다.
[표 A]
Figure pat00002
냉동 및 냉동 건조된 FMT 샘플에 대한 생존율 및 카운트 결과를, 하기로 제제화된 샘플에 대해서 표 1(도 3)에 요약하였다:
1. 10%의 트레할로오스와 2.5%의 수크로오스 및 0.9%의 NaCl(3회 반복)
2. 10%의 트레할로오스와 2.5%의 수크로오스, 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80(3회 반복)
3. 5%의 트레할로오스와 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80(5회 반복)
4. 10%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80(6회 반복)
5. 5%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80(3회 반복)
6. 5%의 트레할로오스 및 5%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80(2회 반복).
냉동 건조 후의 생존율
지금까지, 하기에 대해서 생존율의 평균 손실%(절대 및 비례)는 최소였다: 10%의 트레할로오스와 2.5%의 수크로오스 및 0.9%의 NaCl
< 10%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80
< 10%의 트레할로오스와 2.5%의 수크로오스, 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80
~5%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80
< 5%의 트레할로오스와 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80
< 5%의 트레할로오스 및 5%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80.
모든 조제물에 대해 평균 카운트(생세포/g)는 ~1×1011였다.
수분 활동도
모든 냉동 건조된 샘플에 대한 수분 활동도 결과를 표 2(도 4)에 요약한다. 평균적으로, 하기에 대해 수분 활동도 결과가 최선(최저)이었다:
10%의 트레할로오스와 2.5%의 수크로오스, 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80
< 10%의 트레할로오스와 2.5%의 수크로오스 및 0.9%의 NaCl
~10%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80
< 5%의 트레할로오스 및 5%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80
< 5%의 트레할로오스와 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80
< 5%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80.
4 주 보관된 샘플
주위 온도, 4℃ 및 -80℃에서 냉동 건조된 FMT의 4 주 보관 후의 생존율 손실을 표 3(도 5 및 도 6)에 요약한다.
지금까지의 이용 가능한 데이터를 기초로 하여, 예상된 바와 같이, 사용된 동결 보호제와 관계 없이, 더 낮은 보관 온도에서 생존율 유지가 개선되었고, -80℃에서는 4℃ 또는 주위 온도 보관에 비해 생존율 손실이 최소화되었다.
지금까지, 하기에 대해서 -80℃에서 4 주 동안 보관시 생존율의 평균 손실%(절대 및 비례)는 최소였다:
10%의 트레할로오스와 2.5%의 수크로오스, 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80
< 10%의 트레할로오스와 2.5%의 수크로오스 및 0.9%의 NaCl
< 5%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80
~ (약) 10%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80
< 5%의 트레할로오스와 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80
~5%의 트레할로오스 및 5%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80.
12 주 보관된 샘플
주위 온도, 4℃ 및 -80℃에서 냉동 건조된 FMT의 12 주 보관 후의 생존율 손실을 표 4(도 7 및 도 8)에 요약한다. 다수의 샘플에 대한 12 주 생존율 결과는 계류 중임을 주목하라.
지금까지의 이용 가능한 데이터를 기초로 하여, 사용된 동결 보호제와 관계 없이, 더 낮은 보관 온도에서 생존율 유지가 계속되었음이 명백하다.
지금까지, 하기에 대해서 -80℃에서 12 주 동안 보관시 생존율의 평균 손실%(절대 및 비례)는 최소였다:
10%의 트레할로오스와 2.5%의 수크로오스, 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80
< 5%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80
< 10%의 만니톨과 0.9%의 NaCl 및 0.01%의 폴리소르베이트 80.
결론
시험한 6가지 조제물에 대한 전반적인 비례 손실을 도 2에 요약한다. 냉동 건조 후와 특정 조건 하에서의 보관 후 모두의 손실을 고려시, 10%의 트레할로오스와 2.5%의 수크로오스, 0.9%의 NaCl +/- 0.01%의 폴리소르베이트 80을 주성분으로 하는 예시적인 조제물이 최선의 결과를 제공하였다.
실시예 3: 예시적인 임상 방법
트레할로오스, 수크로오스, NaCl 및 폴리소르베이트 80 극저온 보호제를 주성분으로 하는(이를 포함하는) 상기 기재된 예시적인 냉동 건조된 FMT 생성물을 환자의 소장을 열기 위해 지연 방출 캡슐로 제조하였다. 캡슐을 주위 온도, 즉, 실온, 또는 약 21℃ 내지 22℃에서 보관하였다. 각각 약 1010개의 생존가능한 공여체 내장 미생물군집(microbiome) 세균을 함유하는 4개의 캡슐을 환자 섭취에 사용하였다.
메트로니다졸 및 반코마이신으로의 표준 요법에 실패한, 미생물학적으로 입증된 만성 재발성 클로스트리듐 디피실 감염을 앓는 3명의 환자에게, 아침에 2개 캡슐을 제공한 후, 밤에 2개 캡슐을 제공하였다. 1일 6~25 회와 밤에 때때로 재발성 설사, 권태, 구역을 나타냈고, 구토를 하는 한 환자에게는 기재한 대로 캡슐을 제공하였다.
섭취 2~3 일 내에 그리고 다른 요법을 실시하지 않았을 때, 3명의 환자 각각은 설사 빈도의 급격한 감소를 보고하였다. 7 일까지, 모두 3~5회의 형성 변(formed stool) 또는 반형성 변(semi-formed stool)을 보았고, 긴급 상태가 더 제어되었고, 구역이 최소인 후 없어져서 식품 섭취를 더 잘 할 수 있었다. 이들은 다음 3~4 달에 걸쳐 6~17 kg의 원래 중량 손실을 되찾았다. 증상에서의 다수의 개선이 일어났고, 그 결과는 과거 FMT 재료의 경결장경 주입(transcolonoscopic infusion)으로 얻어진 결과의 유형과 유사하였다.
결론적으로, 이들 결과는, 동결 건조된 전체 스펙트럼 세균총으로의 경구 치료가 임상적으로 성공적이었음을 입증한다. 6 주후 변 재시험에서는, 변으로부터 클로스트리듐 디피실의 배양 증거가 없었고, 이의 독소가 없었다.
본 발명의 다수의 구체예를 설명하였다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 사상 및 범위에서 벗어나지 않는 한, 다수의 변형이 이루어질 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 다른 구체예는 하기 청구범위의 범위 내에 있다.

Claims (19)

  1. 동결 건조된 조제물 내에 대변 세균총 제제를 포함하는 약학 조성물로서, 주위 온도 이하에서 적어도 12 주의 보관 후에, 상기 대변 세균총 제제는 보관 직전의 초기 세포 생존율에 비해, 적어도 60%의 세포 생존율을 유지할 수 있는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 주위 온도 이하에서 적어도 12 주의 보관 후에, 상기 대변 세균총 제제는 상기 보관 시작시의 초기 세포 생존율에 비해, 약 60% 내지 약 80%의 세포 생존율을 유지할 수 있는 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 동결 건조된 대변 세균총 제제는 단일 공여체로부터의 비선택적이고 실질적으로 완전한 대변 세균총 제제를 포함하는 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 대변 세균총 제제 중 대변에서 유래하는 비생체와 대변에서 유래하는 생물학적 물질 사이의 중량비는 10% 이하인 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 세포 생존율은 막 투과성 DNA 염료 염색과 막 불투과성 DNA 염료 염색의 조합을 거쳐 세포막 투과성을 평가함으로써 측정되는 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 동결 건조된 조제물은 디메틸 설폭시드(DMSO), 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 알라닌, 글리신, 프롤린, 만니톨, 수크로오스, 글루코오스, 락토오스, 리보오스, 트레할로오스, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPβCD), 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 동결 보호제를 포함하는 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 동결 건조된 조제물은 트레할로오스를 포함하는 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 동결 건조된 조제물은 2% 내지 15%의 트레할로오스를 포함하는 약학 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 동결 건조된 조제물은 약 5%의 트레할로오스를 포함하는 약학 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 동결 건조된 조제물은 트레할로오스 및 수크로오스를 포함하는 약학 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 동결 건조된 조제물은 약 8% 내지 12%의 트레할로오스를, 약 1.5% 내지 3.5%의 수크로오스 및 약 0.5% 내지 1.5%의 NaCl과 함께 포함하는 약학 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 경구 투여용인 약학 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 겔정, 환약, 마이크로캡슐, 캡슐 또는 정제로 제제화되는 약학 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물 200 mg당 103~1014, 104~1014, 105~1014, 106~1014, 107~1014, 108~1014, 104~1013, 105~1012, 106~1011, 107~1010, 108~109, 103~1013, 103~1012, 103~1011, 103~1010, 103~109, 103~108, 103~107, 103~106, 103~105 및 103~104 cfu 또는 총 세포 카운트로 이루어진 군에서 선택되는 약리적 활성 용량의 미생물 또는 포자를 포함하는 약학 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 대변 세균총 제제의 제조는 에탄올 처리, 세제 처리, 열 처리, 방사선 조사 및 음파 처리, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 처리를 수반하는 약학 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 대변 세균총 제제의 제조는 거르기, 체질, 밀도 구배, 여과, 크로마토그래피 및 이들의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 분리 단계를 수반하는 약학 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 대변 세균총 제제는 포자 형태로 적어도 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 99.5%의 미생물을 갖는 약학 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 재발성 또는 원발성 클로스트리듐 디피실 감염, 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 궤양성 대장염, 크론병 및 과민성 대장 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 질환의 치료에 효과적인 약학 조성물.
  19. 동결 건조된 조제물 내에 비선택적인 대변 세균총 제제를 포함하는 경구 약학 조성물로서, 주위 온도 이하에서 적어도 12 주의 보관 후에, 상기 대변 세균총 제제는 상기 보관 시작시의 초기 세포 생존율에 비해 약 60% 내지 약 80%의 세포 생존율을 유지할 수 있고, 재발성 또는 원발성 클로스트리듐 디피실 감염, 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 궤양성 대장염, 크론병 및 과민성 대장 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 질환 또는 병태의 치료에 효과적인 경구 약학 조성물.
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