KR20190137789A - 리간드 결합 mbp 멤브레인, 사용 및 제조방법 - Google Patents

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KR20190137789A
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Abstract

매크로, 메조 또는 마이크로 포어들 중 하나 이상을 포함하는 자기-조립 중합체 재료들에 대한 조성물 및 방법이 기술된다.

Description

리간드 결합 MBP 멤브레인, 사용 및 제조방법
본 발명은 리간드-결합, 멀티-블록 중합체(multi-block polymer, "MBP") 이소포러스 재료들, 이들의 제조 및 실험실, 스케일-업(scale-up) 또는 상업적 환경을 위한 분석적, 검출 및 분리 프로토콜에의 사용, 예를 들어 단백질 정제 및 생산 공정에 필요한 분리 기술에 제한되지 않고, 특히 컬럼-기반 친화성 분리를 위한 대체 및 관심 분석물을 모니터링하고 검출하기 위한 센서에의 사용에 관한다.
단백질 정제는 R&D부터 대규모 제조에 이르기까지 생체분자 분리 시장에서 중요하고 도전적인 측면이 있다. 전체 단백질 정제 공정의 주요 병목현상은 수많은 분리 프로토콜과 관련이 있다는 것이 널리 알려져 있다. 현재 단백질 정제의 한 측면은 다공성(porous) 멤브레인, 또는 하나 초과의 크기 영역(regime)의 상호 연결된 포어들을 포함하는 지지된 다공성 재료들을 사용하는 친화성 분리를 포함한다. 종종, 친화성 분리에 유용한 다공성 멤브레인은 반응성 그룹(다른 것들 중 카르복실산 그룹이 개시됨)들을 생물학적 활성제, 예를 들어 다른 무엇보다도 단백질 A에 의해 연결하여 형성된다. 멤브레인은 중합체 재료로 만들어진다. 반응성 그룹은 상기 중합체의 직접적인 일부이거나 후속 처리에 의해 반응성 그룹을 형성하는 전구체를 통해 형성될 수 있다.
멤브레인은 또한 친화성 리간드를 반응성 이기능성 단량체에 (직접적으로 또는 연결 모이어티(linking moiety)를 통해) 부착시키고, 친화성 리간드/단량체 재료 단독 또는 추가적인 단량체 및 "포로젠(porogen)", 예를 들어 알코올의 존재 하에 중합시킴으로써 형성된다. 상기 중합동안에 상기 친화성 리간드를 보호하기 위하여, 중합 후, 예를 들어 산으로 처리되어 제거되는 절단가능한 모이어티에 의해 보호될 수 있다.
친화성 분리는 캐스팅된 폴리(아릴 에테르 케톤) 및 "포로젠(porogen)", 예를 들어 폴리이미드를 포함하는 멤브레인을 포함할 수 있고, 이어서 화학반응에 의해 상기 폴리이미드가 선택적으로 제거됨으로써 캐스팅에 포어가 형성된다. 생성된 다공성 멤브레인은 이어서 케톤 그룹이 상기 멤브레인 내에서 단백질과 같은 다양한 종들의 추가 부착에 사용될 수 있는 추가적인 부착 그룹을 포함하는 아민과 반응하여 기능화된다.
친화성 분리를 위한 다공성 멤브레인은 또한 ((일반적으로) 스티렌 유도체 및 알킬 아크릴레이트 유도체를 포함하는 공중합체를 포함하는) 공중합체로부터 제조되고, 아미드 연결을 통해 단백질을 포함하는 "친화성 리간드(affinity legand)"재료에 부착된다. 상기 공중합체는 자기-조립 또는 다양한 "활성화제(activators)"와의 반응에 의해 하이드록실 또는 아미노 그룹으로, 또는 하이드록실 또는 아미노 그룹에 의해 기능화된 블록 공중합체가 아니며, 이어서 친화성 리간드(단백질 A가 개시됨)와 더 반응된다.
다른 친화성 멤브레인은 용액 블록 공중합체(PEO/PPO 폴리에테르) 및 폴리술폰을 유기용매에 캐스팅한 다음 물 담금질 단계에 의해 형성된다. 생성된 중합체 멤브레인은 표면상에 하이드록실 그룹을 포함하고, 이어서 상기 멤브레인에 공유결합된 생물학적 재료들로 유도체화된다. 이어서 상기 공중합체는 캐스팅 전에 유도체화되고, 상기 하이드록실 그룹은 멤브레인 형성 후 유리된다.
마이크로상(microphase) 분리 구조로부터의 멤브레인은 스티렌 및 "극성 그룹(polar group)"을 갖는 알킬 아크릴레이트로부터 유도된 자기-조립 블록 중합체로부터 제조된다. 하나 이상의 당, 지질, 단백질, 펩티드 및 이들의 복합체가 있는 단량체 유닛을 포함하는 카르복실 그룹을 포함하는 공중합체 멤브레인이 또한 알려져 있다.
멤브레인 크로마토그래피에 대한 관심은 지난 10년 동안 점차 증가했지만, 컬럼 크로마토그래피를 대체하는 멤브레인 크로마토그래피의 광범위한 상업적 채택은 이용가능한 재료 플랫폼의 다양성과 멤브레인 구조 및 성능에 대한 상당한 기술적 진보의 부족의 한계로 인해 저해되어 왔다. 특히, 상업적으로 이용가능한 멤브레인 크로마토그래피 재료들은 넓은 포어 크기 분포를 겪는 통상적인 멤브레인 구조를 기초로 구축되었다. 상기 포어 크기 변화는 멤브레인을 가로질러 고르지 않은 흐름 패턴을 야기하여, 격변곡선(breakthrough curves)을 넓히고 매체 용량을 감소시킨다. 현재 프랙티스에서, 격변곡선은 멤브레인의 층들을 함께 겹쳐 날카로워지므로, 유선을 따르는 평균 투과도가 보다 균일하게 된다. 멤브레인 층들의 겹침이 보다 일반적인 패킹된 비드의 컬럼을 대체하는 크로마토그래피 장치가 제안되었지만(예를 들어 WO2000050888A1 참조), 상기 컬럼의 깊이는 서브마이크론(submicron) 포어를 갖는 멤브레인들의 겹침을 통한 흐름의 유도에 요구되는 압력에 의해 심각하게 제한된다.
그러나, 단백질 발현, 구조 및 기능을 이해하는데 상당한 진전이 있었음에도 복잡한 혼합물로부터의 단백질 정제는 모든 공정 규모에서 단백질 개발자에게 중요한 과제로 남아있으며, 분리 분석 기술을 필요로 한다.
미국 등록특허공보 제9,464,969호, "모노리스(Monoliths)", 오버그 등(Oberg et al.)
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도 1은 MBP 재료의 일반적인 계층적 다공성을 도시한 예시이다. 다공성의 다수의 길이 스케일(scale)들이 도시되어 있다.
도 2는 다공성 블록 공중합체 필름의 표면상의 친화성 리간드들을 도시한 예시이다.
도 3은 EDC를 갖는 단백질 A 리간드에 의한 멤브레인 표면 변형을 도시한 예시이다.
블록 공중합체, 삼원 공중합체, 사원 공중합체, 일괄적으로 멀티-블록 공중합체(MBP) 재료/구조체가 자기-조립을 통해 형성된 상기 재료/구조체의 적어도 일부와 함께 개시되며, 상기 재료 또는 구조체는 계층적으로 다공성이다(다수의 길이 스케일의 포어들을 갖는다). 상기 자기-조립 중합체 재료는 매크로(macro), 메조(meso) 또는 마이크로(micro) 포어 중 하나 이상을 포함하며, 이들 중 적어도 일부는 이소포러스(isoporous)이다. 마이크로 포어는 0.1 내지 1 nm의 직경을 갖는 것으로 정의된다. 메조 포어는 1 nm 내지 200 nm의 직경을 갖는 것으로 정의된다. 마이크로 포어는 200 nm 내지 1000 μm의 직경을 갖는 것으로 정의된다.
일 구현예에서, 상기 자기-조립 중합체 재료는 좁은 포어 크기 분포를 갖는 메조 포어 또는 마이크로 포어를 포함하고, 상기 MBP 재료 또는 구조체는 친화성 리간드(또는 친화성 리간드에 부착하는데 사용되는 링커)로 부분적으로 또는 완전히 변형된다. 중합체 재료는 다양한 용기, 튜브 또는 큐벳을 위한 라이너(liners) 또는 삽입물(inserts)로서, 평면(planar), 원주(circumferential) 또는 나선형(spiral) 형태인 필름(film), 지지된(supported) 또는 지지되지 않은(unsupported), 주름진(pleated) 또는 비-주름진(non-pleated), 3차원적 주름진 형태로 형성된다. 상기 재료는 예를 들어 비드, 구 또는 다차원적 고체 매체의 다양한 형상으로 형성될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 MBP는 메조 포어를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 메조 포어는 약 1 nm 내지 약 200 nm의 범위내이다. 일 구현예에서, 상기 메조 포어는 약 3 nm 내지 약 200 nm의 범위내이다. 일 구현예에서, 상기 메조 포어는 약 5 nm 내지 약 200 nm의 범위내이다. 일 구현예에서, 상기 메조 포어는 약 5 nm 내지 약 100 nm의 범위내이다. 일 구현예에서, 상기 메조 포어는 약 5 nm 내지 약 50 nm의 범위내이다. 일 구현예에서, 상기 MBP는 마이크로 포어를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 마이크로 포어는 약 0.1 nm 내지 약 1 nm의 범위내이다.
일 구현예에서, 상기 MBP는 매크로 포어를 포함한다. 일 구현예에서 상기 매크로 포어는 약 200 nm 내지 약 1000 μm이다. 일 구현예에서 상기 매크로 포어는 약 200 nm 내지 약 100 μm이다. 일 구현예에서 상기 매크로 포어는 200 nm 내지 약 10 μm이다. 일 구현예에서 상기 매크로 포어는 1 μm 내지 약 10 μm이다. 일 구현예에서 상기 매크로 포어는 약 500 nm 내지 10 μm이다.
본 발명의 상기 MBP 구조체/재료는 종래 컬럼 친화성 크로마토그래피 매체와 비교하여 공정 시간 비율에서 동일하거나 더 우수한 분리 품질을 갖는 멤브레인 흡착제로서 부분적으로 또는 완전히 기능하도록 변형된 고-용량 MBP 멤브레인 구조체/필름을 사용함으로써 종래의 컬럼 친화성 크로마토그래피에 어려움에 대한 해결책을 제공한다. 현재 다운스트림 정제 공정은 여러 단계들을 이요하며 배치식(batch-wise)으로 수행된다. 상기 정제 라인의 첫번째 단계는 컬럼-기반의 친화성 분리로, 전체 공정의 주요 병목 현상으로 널리 알려져 있다. 친화성 컬럼은 전체 공정 시간의 거의 25%를 나타내므로 다운스트림 장비가 유휴 상태로 남아 낮은 제조 효율성을 야기한다. 이 단계는 또한 전체 정제 라인에서 가장 큰 인건비를 나타낸다. 또한, 컬럼 크로마토그래피에 요구되는 대량의 소모품은 단백질 개발 및 제조의 높은 비용에 상당히 기여한다. 종래 컬럼 친화성 크로마토그래피에 의해 야기되는 종래 병목 현상은 제조 비용에 상응하는 감소와 함께 처리 시간의 극적인 감소, 동시에 본 발명의 MBP 구조체/재료 멤브레인/필름 흡착제가 사용될 때 생산 효율의 증가를 통해 완화된다.
종래 정제 공정의 병목현상 완화(debottlenecking) 외에도, 본 발명은 멤브레인의 단일 층을 통하여 매우 균일한 흐름을 가능하게 함으로써 공정 개선을 제공한다. 이소포러스 메조 또는 마이크로 포어가 멤브레인의 다운스트림 표면상에 연속 층을 형성하는 구성에서, 상기 포어는 유사한 포어 크기의 페이스 컬럼(paced column)내 발생하는 흐름에 대한 저항보다는 작지만, 더 큰 불균일한(heterogeneous) 포어에 의해 제공되는 것보다는 훨씬 더 큰 균일한 흐름 저항을 제공한다. 상기 멤브레인이 적은 수의 멤브레인 층들(바람직하게는 3개 이하, 보다 바람직하게는 한 개)을 사용한 여과 장치로서 패키징될 때, 상기 이소포러스 층의 저항은 흐름 속도를 어디에서나 균일하게 하여 모든 결합 부위들을 효율적으로 이용할 수 있다. 또한, 이러한 장치, 예를 들어 주름진 팩, 크로스플로우 카세트 또는 멤브레인의 편평한 시트에 의해 결합된 흐름 채널을 포함하는 모듈, 또는 나권형 카트리지를 포함할 수 있고 물 여과 산업에서 통상적인 장치에서, 입자 또는 큰 분자 여과는 크로마토그래피 분리와 한 단계내에서 결합될 수 있으며, 따라서 요구되는 총 유닛 작동 수를 감소시킨다.
본 발명의 상기 멀티-블록 중합체는 자기-조립 기술에 의존하여, 예를 들어 각각 그 전체가 참조로서 통합되는 미국특허공보 제9,527,041호 또는 국제특허공보 WO2015048244호의 혼성 재료에 개시된 바와 같은 멤브레인 필름을 형성한다.
또는, 그 전체가 참조로서 통합되는, 도린 등의 블록 공중합체로부터의 계층적 다공성 재료(Hierarchically Porous Materials from Block Copolymers, Dorin et al.)에 개시된 바와 같다. 상기 멤브레인 필름들은 결합 리간드를 포함하도록 변형되고, 높은 처리량과 동시에 높은 선택성을 제공한다. 상기 공정은 상기 필름에 매우 높은 표면적을 갖는 계층적 다공성 구조를 제공하고, 단일형인 확장가능한(scalable) 재료로 매크로포러스 연속 도메인을 메조포러스 벽 구조체와 결합시킨다. 상기 메조포러스 벽이 높은 표면적을 생성하여 고밀도 친화성 기능화를 위한 고유한 잠재력을 제공하는 반면, 상기 매크로포러스 구조적 특징은 대류 용액 흐름을 제공하여 빠른 처리를 제공한다. 메조포러스 매트릭스 구조를 통한 고-용량 잠재력의 추가는 이들을 생체분자 분리 시장에서 산업적 응용에 적합하게 한다.
본 발명의 멀티-블록 공중합체에서 균일한 메조다공성(mesoporosity) 및 매크로다공성(macroporosity)의 조합은 높은 플럭스 및 높은 표면적의 멤브레인을 제공한다. 상기 균일한 메조 포어들이 높은 표면적 및 균일한 흐름 분포를 제공하는 반면, 상기 매크로포러스 영역은 높은 플럭스를 허용한다. 상기 멤브레인 표면상의 친화성 리간드는 상기 멤브레인을 관심 종/분석물의 친화성 기반 상호작용을 위한 플랫폼에 제공한다.
본 발명의 MBP 재료는 필름이든 3차원적 구성이든 순수 유기 주형, 혼성 재료, 이들의 조합, 단독, 또는 표면에 위치하거나 나노입자와 조합된 것 중 하나로부터 형성되며, 선택적으로 기능화된다.
본 발명은 매우 높은 표면적을 갖는 계층적 다공성 멤브레인을 형성하기 위하여 기능성 그룹을 포함하는 하나 이상의 블록으로 본 발명의 멀티-블록 중합체를 제조하기 위한 자기-조립 기술을 이용한다. 상기 멤브레인의 MBP내 하나 이상의 블록은 친화성 리간드와의 공유 또는 비공유 연결로 변형된다. 이러한 구조는 형성을 위한 기판을 필요로 하지 않으며, 매크로포러스 연속 도메인을 단일의 확장가능한 구조로 메조포러스 벽 구조체와 결합시킨다. 상기 메조포러스 벽이 높은 표면적을 생성하여 고밀도 표면 기능화를 위한 잠재력을 제공하는 반면, 상기 매크로포러스 구조적 특징은 개선된 대류 용액 흐름을 제공한다. 메조포러스 매트릭스 구조를 통한 고-용량 잠재력의 추가는 공지된 멤브레인과 비교하여 단백질 분리 시장에서 산업적 응용에 매우 유망한 의미를 갖는다.
일부 적용에서, 특히 상기 재료가 주름진 멤브레인인 구현예에서, 상기 이소포러스 층은 상기 멤브레인의 다운스트림 표면 전체를 차지한다.
본 발명의 계층적으로 다공성인 멀티-블록 중합체("MBP") 재료/구조체는 친화성 리간드로 기능화된다. 상기 MBP는 2개 이상 화학적으로 구별된 블록(A-B), 또한 A-B-C 또는 B-A-C 삼원중합체를 포함하거나, A-B-C-B, 또는 A-B-C-D, 또는 A-B-C-B-A, 또는 A-B-C-D-E 형태의 보다 고차 멀티-블록 공중합체 시스템, 또는 이들의 고차 시스템의 다른 변형가능한 배열이다. 상기 멀티블록 공중합체는 당업계에 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 상기 멀티블록 공중합체를 위한 합성 방법의 일부 예들은 다음을 포함한다: 음이온성 중합, 양이온성 중합, 가역적 부가-단편화 사슬-전달 중합, 원자-이동 라디칼 중합, 및 상기 열거된 합성 방법의 임의의 조합. 각 블록은 화학 혼합물을 포함할 수 있지만 반드시 포함하는 것은 아니며, 제공된 인접한 블록들은 충분히 화학적으로 구별되며, 따라서 자기-조립이 가능하다. 일 구현예에서 상기 MBP를 포함하는 하나 이상의 블록 공중합체의 하나 이상의 블록은 친수성 또는 수소-결합 블록 화학을 포함한다. 예를 들어, 적합한 친수성 또는 수소 결합 블록 화학은 다음을 포함한다: 폴리((4-비닐)피리딘), 폴리((2-비닐)피리딘), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(디메틸에틸 아미노 에틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴산), 폴리(디메틸 아크릴아미드), 폴리(스티렌 설포네이트), 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴아미드) 및 폴리(하이드록시스티렌). 일 구현예에서, 상기 MBP를 포함하는 하나 이상의 블록 공중합체는 하나 이상의 소수성 블록 화학을 더 포함한다. 적합한 소수성 블록 화학의 예들은 다음을 포함한다: 폴리(스티렌), 폴리(이소프렌), 폴리(부타디엔), 폴리(에틸렌), 폴리(프로필렌)을 포함한다. 적합한 블록 공중합체의 예는, 예를 들어 폴리(이소프렌-b-스티렌-b-4-비닐-피리딘), 폴리(이소프렌-b-스티렌-b-2-비닐-피리딘), 폴리(이소프렌-b-스티렌-b-에틸렌 옥사이드), 폴리(이소프렌-b-스티렌-b-메타크릴레이트), 폴리(이소프렌-b-스티렌-b-메틸 메타크릴레이트), 폴리(이소프렌-b-스티렌-b-디메틸에틸 아미노 에틸 메타크릴레이트), 폴리(이소프렌-b-스티렌-b-아크릴산), 폴리(이소프렌-b-스티렌-b-디메틸에틸 아미노 에틸 메타크릴레이트), 폴리(이소프렌-b-스티렌-b-디메틸 아크릴아미드), 폴리(이소프렌-b-스티렌-b-스티렌 술포네이트), 폴리(이소프렌-b-스티렌-b-2-하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(이소프렌-b-스티렌-b-아크릴아미드), 폴리(이소프렌-b-스티렌-b-하이드록시스티렌), 폴리(스티렌-b-4-비닐피리딘), 폴리(스티렌-b-2-비닐피리딘), 폴리(스티렌-b-에틸렌 옥사이드), 폴리(스티렌-b-메타크릴레이트), 폴리스티렌-b-메틸 메타크릴레이트), 폴리(스티렌-b-디메틸에틸 아미노 에틸 메타크릴레이트), 폴리(스티렌-b-아크릴산), 폴리(스티렌-b-디메틸 아크릴아미드), 폴리(스티렌-b-스티렌 설포네이트), 폴리(스티렌-b-2-하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(스티렌-b-아크릴아미드), 폴리(스티렌-b-하이드록시스티렌), 폴리(프로필렌-b-4-비닐피리딘), 폴리(스티렌-b-2-비닐피리딘-b-이소프렌-하이드록시스티렌), 폴리(스티렌-b-부타디엔-b-디메틸 아크릴아미드-b-이소프렌-스티렌-4-비닐피리딘)을 포함한다. 상기 폴리머들은 예시적인 실시예로서 열거되며, 본 발명의 구조적 특성을 만족하는 재료들이라면 다른 화학, 조합 및 블록 수 및 배향들(orientations)도 가능하다.
상기 블록은 구별된 "블록(block)"으로 고려되지 않을 수 있는 상이한 화학의 단일 유닛 또는 여러 유닛에 의해 반드시 분리될 필요는 없다. 블록은 블록들간의 화학 구배와 연결될 수 있지만 반드시 연결되는 것은 아니다(즉, 공중합체내 단일 유닛에서 화학의 급격한 전이는 없다). 계층적으로 다공성인 재료는 일반적으로 하나 초과의 크기 영역의 상호연결된 포어들을 포함한다. 상기 필름은 메조 포어 및 매크로 포어를 포함한다. 상기 메조 포어는 예를 들어 필름과 같은 재료 또는 구조체 형성 동안 상기 블록 공중합체의 자기-조립으로 인해 좁은 포어 크기 분포를 나타낸다. 상기 재료는 전체적으로 등방성(isotropic) 또는 비대칭 구조를 갖는다. 상기 멤브레인 표면은 하기에 나타난 친화성 리간드로 부분적으로 또는 완전히 변형된 표면이다.
친화성 리간드는 이에 특이적인 모이어티 또는 이에 대한 항체에 매우 높은 친화성을 갖고 결합할 수 있는 분자이다. 단백질-리간드 결합에서, 상기 리간드는 통상적으로 표적 단백질의 한 부위에 결합하는 신호-촉발 분자이다. DNA-리간드 결합에서, 리간드는 통상적으로 상기 DNA 이중나선에 결합하는 임의의 소분자 또는 이온 또는 심지어 단백질이다. 상기 결합은 분자간 힘에 의해 발생하며, 예를 들어 이온결합, 수소결합 및 반데르발스 힘이 있다. 도킹(연관)은 통상적으로 가역적(분리)이다. 상기 리간드를 계층적으로 다공성인 필름 형태의 블록 공중합체에 통합시키면 적절한 친화성 리간드를 사용한 친화성 크로마토그래피에 의해 특정 생체분자 모이어티를 포획 및 정제할 수 있다. 일 구현예에서, 단백질 A는 직접적으로 또는 연결 분자를 통한 화학 반응을 통해 상기 블록 공중합체에 부착된 친화성 리간드이다. 공유적으로 결합된 단백질 A를 포함하는 생성된 필름은 인간 면역글로불린(IgG)를 포획하거나 정제하는데 사용될 수 있다. 친화성 리간드의 다른 구현예들은 단백질 G, 단백질 A/G 및 단백질 L이 있다. 친화성 리간드/표적 모이어티의 또 다른 예들은 비오틴(리간드)-스트렙타비딘(모이어티)(biotin (ligand)-streptavidin (moiety)), 디곡시제닌(리간드)-항-DIG-항체(digoxigenin (ligand)-anti-DIG-antibody) 및 디니트로페놀(리간드)-항-DNP-항체(dinitrophenol (ligand)-anti-DNP-antibody) 및 핵산을 포함한다. 친화성 리간드의 공유 부착을 위한, 상기 재료 표면상에 적합한 기능화 그룹의 예들은 카르복실산, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, 티올 그룹 및 이온화 가능하거나 제거 가능한 수소를 포함하는 다른 그룹이 있다. 친화성 리간드의 공유 부착의 일 구현예는 단백질 A의 필름의 카르복실릭 표면에의 부착이다. 이는 먼저 상기 MBP 재료 표면을 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 클로라이드(l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide chloride, EDC)로 활성화시킴으로써 얻어진다. 이어서, 상기 활성화된 재료 표면을 친화성 리간드 (단백질 A)에 노출시켜 상기 재료 표면에 대한 상기 리간드의 공유 부착을 형성한다.
적합한 연결제는, 이에 제한되지는 않으나, 예를 들어 디메틸 서브엔이미데이트(dimethyl subenmidate)와 같은 이미도에스테르(imidoester); 예를 들어 BS3와 같은 N-하이드록시석신이미드-에스테르(N-hydroxysuccinimide-ester); 예를 들어 EDC, SMCC 또는 이의 수용성 유사체(analog), 술포(sulfo)-SMCC, DCC 또는 DIC와 같은 카르보디이미드(carbodiimides); 예를 들어 BOP, HATU, PyBOP 등과 같은 벤조트리졸 유도체(benzotrizole derivatives); 산 할라이드(acid halides), 아실 아자이드(acyl azides) 또는 술포닐 할라이드(sulfonyl halides)를 통한 무수물 또는 혼합 무수물 형태(formation); 또는 중간 니트로페닐 에스테르(intermediate nitrophenyl ester)를 포함한다. 카르복실산이 바람직하지만, 다른 종류의 기능화 그룹이 상기 블록 공중합체 또는 블록 공중합체 필름상에 존재할 때는 다른 커플링제가 사용될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 상기 MBP 재료는 다음으로 구성된 군에서 선택된 모이어티를 포함한다: 화합물을 상기 재료에 공유적으로 그래프트(graft)하기 위해 그래프트 가능한 화합물의 반응성 그룹과 반응하는데 적합한 화학적 반응성 그룹; pH 민감성 그룹, 분석물의 직접 고정에 적합한 그룹; 염료, 형광단, 발색단 또는 소광물질; 고정화된 단백질; 및 고정화된 천연 또는 인공 핵산 분자.
또 다른 구현예에서, 상기 MBP 재료는 다음의 측쇄 또는 그룹 중 하나 이상을 포함한다: 하이드록실, 아미노, 카르복실, 폴리에틸렌 글리콜, 알킬, 말레이미드, 숙신이미드, 아실 할라이드, 술프하이드릴 또는 아자이드.
또 다른 구현예에서, 하나 이상의 기능화된 단량체는 아미노 메타크릴레이트, 아미노 아크릴레이트, 아크릴산, 디메틸 아크릴아미드 또는 메타크릴산이다.
또 다른 구현예에서, 상기 MBP 재료 표면은 비공유 부착, 예를 들어 흡착 또는 함침에 의해서 친화성 리간드로 변형된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 MBP 재료는 친화성 기반 분리, 예를 들어 단백질 정제를 위한 분리 매체이며, 표적 종이 친화성 리간드에 결합하여 이를 분리하는 결합-및-용출 작동에 사용된다. 이어서, 상기 표적 종은 상기 재료로로부터 분리되어 상기 표적 종을 기록할 수 있다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 특정 불순물 결합은 상기 표적 화합물이 상기 재료를 통해 흐르는 동안 혼합물로부터 상기 불순물을 제거하기 위해 사용된다.
본 발명의 또 다른 응용은 센서, 예를 들어 화학적 또는 생화학적 검출 및/또는 정량의 일부이다. 표적 종이 상기 친화성 리간드에 결합할 때의 상기 필름에 대한 특정 반응의 활성화, 저항, 용량, 색상. 상기 구현예에서, 상기 표적 종의 친화성 리간드에의 결합은 상기 재료의 검출가능한 변화 또는 반응(예를 들어, 멤브레인의 분광광도적 프로파일의 변화)을 유발하여, 상기 표적 종의 검출 및/또는 정량화를 가능하게 한다.
본 발명의 상기 MBP 필름의 하나 이상의 블록은 친화성 리간드의 후속적 부착을 위한 기능성을 제공하는 링커로 변형된다; 본 발명의 상기 MBP는 계층적 다공성을 포함하고 링커 또는 친화성 리간드로 변형된 3차원적 블록 공중합체 구조체를 포함하며, "필름" 또는 "멤브레인"의 통상적인 종횡비에 제한되지 않는다. 상기 MBP 재료는 단일(monolithic) 재료일 수 있다. 상기 재료는 성형될 수 있거나, 다양한 3차원적 형상으로 형성될 수 있다. 상기 형상은 상이한 다공성 또는 리간드를 갖는 구역을 포함할 수 있다. 상기 친화성 리간드 또는 링커에 의한 블록 공중합체의 변형은 필름으로 제조하기 전 또는 후에 제공된다. 상기 블록 공중합체는 시간, 온도, 변형제(modifier)의 농도 등을 변화시켜, 상기 블록 공중합체의 화학양론에 대하여 링커 또는 친화성 리간드로 변형된다. 대부분의 응용을 위한 변형의 관련 범위 또는 정도는 이용가능한 부위의 1-100%이다. 본 발명의 상기 MBP 필름은 하나 초과의 친화성 리간드 또는 링커, 하나 초과의 기능성(functionality)을 포함하는 친화성 리간드 또는 링커, 또는 하나 초과의 중합체 블록 상에 부분적으로 또는 완전히 위치한 친화성 리간드 또는 링커를 포함한다.
본 발명의 재료/필름을 포함하는 상기 MBP 리간드는 공유 또는 비공유 수단에 의해 연결 재료를 컨포멀하게 코팅(conformal coatings)하여, 상기 링커 또는 친화성 리간드의 물리적 층을 생성하고; 지지체 재료상에 상기 재료를 형성 또는 고정하여, 기계적 안정성을 제공하는 것을 포함한다.
본 발명의 재료/필름을 포함하는 상기 MBP 리간드는 직물 또는 센서 장치로의 결합(intergration)을 포함한다.
본 발명의 재료/필름을 포함하는 상기 MBP 리간드는, 이의 메조 포어 구조에 더하여, 상기 재료/필름에 마이크로 포어를 더 포함하고, 이는 상기 재료/구조체 내 또는 상기 재료/구조체 상에 마이크로포러스 재료(예를 들어, 제올라이트, 마이크로포러스 카본)를 통합시키는 상기 MBP의 가공에 의해 제공된다. 상기 마이크로 포어는 메조 포어에 부가되거나, 상기 메조 포어에 의해 제공되는 마이크로 포어를 부분적으로 또는 전체적으로 대체한다.
본 발명의 MBP 필름은 친화성 리간드 또는 링커로 변형되는 재료/구조체의 형상 및 면적의 조절을 용이하게 한다. 상기 형상 조절은 2차원적 또는 3차원적, 또는 이들의 조합이다. 상기 코팅의 형상 조절의 일 구현예는 패터닝, 예를 들어 리소그래피일 수 있다. 상기 형상 조절의 또 다른 구현예는 변형된 재료/구조체의 일부 또는 부분들을 변형되지 않은 필름 또는 또 다른 기판에 물리적으로 부착하는 것이다.
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Claims (20)

  1. 매크로(macro), 메조(meso) 또는 마이크로(micro) 포어 중 하나 이상을 포함하고, 적어도 일부는 이소포러스(isoporous)이며, 하나 이상의 멀티-블록 중합체(multi-block polymer, MBP)를 포함하고, 상기 중합체 블록들 중 둘 이상은 화학적으로 구별되며, 상기 화학적으로 구별되는 블록들 중 하나 이상은 공유 또는 비공유 모이어티 연결(moiety link) 및 상기 모이어티 연결에 결합된 친화성 리간드 결합을 포함하도록 변형된 것인, 자기-조립 중합체 재료.
  2. 제1항에 있어서, 비대칭 또는 대칭 중 하나인, 재료.
  3. 제1항에 있어서, 단일, 일체형인 확장가능한(scalable) 구조로 매크로포러스 도메인 및 메조포러스 벽 구조체를 더 포함하는, 재료.
  4. 제2항에 있어서, 연속 매크로포러스 도메인을 더 포함하는, 재료.
  5. 제4항에 있어서, 상기 재료는 비대칭이고 메조 포어 및 매크로 포어를 포함하는, 재료.
  6. 제1항에 있어서,
    a. 하나 초과의 친화성 리간드 또는 링커, 또는
    b. 하나 초과의 기능성(functionality)을 포함하는 친화성 리간드 또는 링커, 또는
    c. 하나 초과의 중합체 블록 상에 부분적으로 또는 완전히 위치한 친화성 리간드 또는 링커를 더 포함하는, 재료.
  7. 제1항의 재료의 제조방법으로,
    a. 상기 MBP의 표면을 친화성 리간드로 비공유적 부착, 예를 들어 흡착에 의해 변형시키는 단계; 또는
    b. 상기 MBP를 친화성 리간드의 후속적 부착을 위한 기능성을 제공하는 링커로 변형시키는 단계; 또는
    c. 상기 MBP는 필름으로 제조하기 전에 친화성 리간드 또는 링커로 상기 MBP의 블록들을 변형시키는 링커 또는 친화성 리간드를 갖는 계층적 다공성(hierarchical porosity)을 포함하는 3차원 블록 삼원중합체(terpolymer) 구조체인; 또는
    d. 이용가능한 부위의 10-100%를 변형시키기 위해, 시간, 온도 및 변형제(modifier)의 농도를 변화시키는 것을 포함하는, MBP의 화학양론(stoichiometry)에 대하여 링커 또는 친화성 리간드로 변형된 MBP의 양을 변화시키는 단계; 또는,
    e. 링커 또는 친화성 리간드의 일체형이지만 별개의 물리적인 층을 제공하기 위하여 연결 재료(linking material)를 상기 재료의 표면에 공유 또는 비공유 모이어티들에 의해 컨포멀하게(conformally) 코팅하는 단계; 또는
    f. 상기 MBP 메조 포어-매크로 구조의 메조 포어에 더하여, 상기 필름 내 또는 필름 상에 마이크로포러스 재료, 예를 들어 상기 재료내 제올라이트, 마이크로포러스 카본을 통합하여, 상기 재료에 마이크로 포어를 제공하는 단계; 또는
    g. i. 2차원으로, 또는
    ii. 3차원으로, 또는
    iii. 패턴 리소그래피 방식으로, 또는
    iv. 변형된 재료의 일부 또는 부분들을 변형되지 않은 필름 또는 또 다른 기판에 부착하여,
    배열하기 위해 친화성 리간드 또는 링커로 변형된 재료의 형상 및 면적(area)을 조절하는 단계;
    를 포함하는 방법.
  8. 제1항의 재료를 포함하는 물품으로, 기계적 안정성을 제공하기 위해 지지체 재료상에 상기 재료를 고정하는 것을 포함하는, 물품.
  9. 제1항의 재료를 포함하는 물품으로, 상기 재료와 직물과의 결합(intergrating)을 포함하는, 물품.
  10. 제1항의 재료를 포함하는 센서.
  11. 관심 분석물을 포함하는 매질을 제1항의 재료와 접촉시켜 관심 분석물을 분리 및 검출하거나, 분리 또는 검출하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 관심 분석물은 단백질인, 방법.
  13. 제11항에 있어서, 분리는 상기 분석물이 표적 종(target species)이고 상기 친화성 리간드에 결합하여 이를 분리하는 결합-및-용출 작동(bind-and-elute operation)을 포함하고, 상기 표적 종은 상기 표적 종을 기록하기 위해 상기 재료로부터 분리될 수 있는 것인, 방법.
  14. 제1항의 재료를 포함하는 센서를 접촉시키는 단계, 및 관심 분석물 또는 종과 상기 재료 리간드 사이의 상호작용 결과에 따른 광학적/전기적 변화를 측정하는 단계를 포함하는, 관심 분석물 또는 종의 검출 방법.
  15. 제1항에 있어서, 단일, 일체형인 확장가능한 구조로 매크로포러스 도메인 및 메조포러스 벽 구조체를 더 포함하는, 재료.
  16. 제1항에 있어서, 상기 매크로포러스 구조적 특징은 향상된 대류 용액 흐름, 신속한 처리를 제공하고, 상기 메조포러스 벽은 고밀도 표면 기능화를 위해 높은 표면적을 생성하는 것인, 재료.
  17. 제11항에 있어서, 상기 분석물은 핵산을 포함하고, 분리된 것인, 방법.
  18. 제1항의 재료를 사용한 장치이고, 상기 재료는 주름진 팩(pleated pack), 크로스플로우(crossflow) 카세트 또는 모듈내 편평한 시트, 또는 나권형(spiral wound) 모듈로 형성된 것인, 장치.
  19. 결합 및 용출에 의해 분자들을 분리하기 위하여 제18항의 장치를 사용하는 방법.
  20. 여과에 의해 분자들 또는 현탁된 입자들을 분리하기 위하여 제18항의 장치를 사용하는 방법.
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