KR20190105588A - FXIa 항체를 위한 신규한 안정한 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 활성 성분으로서 응고 인자 FXIa에 대한 인간 항체를 포함하는 신규한 액체 제약 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 특정한 액체 제제의 동결 건조물 및 또한 혈전성 또는 혈전색전성 장애의 치료 및 예방에서의 그들의 용도에 관한 것이다.
Description
개괄
본 발명은 활성 성분으로서 응고 인자 FXIa에 대한 인간 항체, 특히 WO2013167669A1에 기술된 것들을 포함하는 신규한 액체 제약 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 특정한 액체 제제의 동결 건조물 및 또한 혈전성 또는 혈전색전성 장애의 치료 및 예방에서의 그들의 용도에 관한 것이다.
혈액 응고는 빠르고 확실하게 혈관의 벽 내의 결함을 "밀봉"할 수 있도록 돕는 유기물의 보호적 매커니즘이다. 따라서, 혈액의 손실을 피할 수 있거나 최소한으로 유지할 수 있다. 혈관의 손상 후 지혈은 주로 혈장 단백질의 복잡한 반응의 계단식 효소촉매과정이 촉발되는 응고 시스템의 영향을 받는다. 수 많은 혈액 응고 인자가 이러한 과정에 관여되고, 각각의 인자는, 활성화 시, 각자 다음 비활성 전구체를 그의 활성 형태로 전환한다. 계단식 과정의 끝에 가용성 피브리노겐의 불용성 피브린으로의 전환이 이루어져, 혈병의 형성이라는 결과를 낳는다. 혈액 응고 시, 전통적으로, 최종 연결 반응 경로에서 끝나는, 내인성 및 외인성 시스템이 구분된다.
응고 인자 FXIa는 응고의 개시부터 증폭 및 전개로의 전이의 중앙 성분이다: 양성 피드백 루프에서, 트롬빈은, 인자 V 및 인자 VIII 에 더하여, 또한 인자 XI 내지 인자 XIa를 활성화해, 그에 의해 인자 IX는 인자 IXa로 전환되고, 이러한 방식으로 생성된 인자 IXa/인자 VIIIa 복합체를 통해, 인자 X는 활성화되고 그에 따라 결국 트롬빈 형성을 매우 자극해 이는 혈전이 크게 성장하는 것 및 혈전의 안정화로 이어진다. 항-FXIa 항체는 선행 기술에서 항 응고제, 즉 혈액 응고를 억제하거나 저해하는 물질로 공지되어 있다 (WO2013167669A1 참조). BAY1213790는 SEQ ID NO: 1에 따른 중쇄 및 SEQ ID NO: 2에 따른 경쇄의 서열을 포함하는 항-FXIa 항체이다.
치료적 단백질 예컨대, 예를 들어, 인간 모노클론 항체는 일반적으로 그들의 성질로 인해 액체 제약 제제로서 주사로 투여된다. 많은 치료적으로 유효한 인간 모노클론 항체가 낮은 안정성 또는 응집하는 경향과 같은 좋지 않은 성질을 가지기 때문에, 이러한 좋지 않은 성질을 적합한 제약 제제에 의해 조정하는 것이 필수적이다. 응집체 또는 변성된 항체는, 예를 들어, 낮은 치료적 효능을 가질 수 있다. 응집체 또는 변성된 항체는 또한 원하지 않는 면역학적 반응을 유발할 수 있다. 단백질의 안정한 제약 제제는 또한 화학적 불안정성을 막는 데 적합해야 한다. 단백질의 화학적 불안정성은 분해 또는 단편화로 이어질 수 있고 그에 따라 감소된 효능 또는 심지어는 독성 부작용으로 이어질 수 있다. 모든 유형의 저-분자량 단편의 형성 또는 생성은 따라서 피하거나 적어도 최소화되어야 한다. 이들은 모두 제제의 안전에 영향을 줄 수 있는 요소들이고 따라서 반드시 영향을 받아야 한다. 게다가, 낮은 점도는, 주사기나 펌프를 사용할 때 장점이 되는데, 이들이 필요한 힘을 낮게 유지하고 그에 따라 주입성을 증가시키기 때문이다. 낮은 점도는 또한 생산 중, 예를 들어, 제제의 정확한 충전을 가능케 하므로, 유리하다. 인간 모노클론 항체의 치료적 사용은, 그러나, 높은 항체 농도의 사용을 종종 요구하고, 이는 종종 고 점도로 인한 문제로 이어진다. 다우허티 (Daugherty) 및 미르스니 (Mrsny)는 그들의 개관 논문 (문헌[Adv Drug Deliv Rev. 2006;58(5-6):686-706])에서, 이러한 점과 모노클론 항체의 액체 제약 제제에서 나타날 수 있는 다른 문제점을 논의한다.
액체 제제는 항체를 가능한 긴 시간 동안 안정화해야 하고 또한 동결 건조를 가능케 해야 한다. 적합한 액체 제약 제제는 따라서 반드시 항체의 생물학적 효능 및 인간 모노클론 항체의 생물리학적 성질 둘 다를 안정화해야 한다. 따라서, 긴 기간에 걸쳐 안정하고, 동결 건조되고 최소한의 점도를 가질 수 있는, 저 분율의 응집체 및 분해된 생성물을 포함하는, 모노클론 항체의 농축된 액체 제제에 대한 요구가 존재한다.
본 발명은 상기 언급된 요구를 다루고, 항-FXIa 항체 및 적은 양의 응집체 및 분해된 생성물을 포함하고 그로부터 안정한 동결 건조제가 또한 생성될 수 있는, 액체 제약 제제를 제공한다. 이러한 제제는 또한 낮은 점도를 가지고 그에 따라 환자에게 간편하게, 예를 들어 주사기 또는 자기 주사기에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 항-FXIa 항체 및 히스티딘-글리신 완충액 시스템을 포함하는 액체 제약 제제를 제공한다.
발명의 설명
하나의 실시양태에서, 액체 제약 제제는 5 내지 30 mM 히스티딘 및 100 내지 200 mM 글리신을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 5 내지 10 mM 히스티딘 및 130 내지 200 mM 글리신을 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 10 mM 히스티딘 및 130 mM 글리신을 포함한다. 게다가, 액체 제약 제제는 pH 5.5 내지 7.5이다. 바람직한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 pH 5.7 내지 6.3이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 액체 제약 제제는 pH 6이다. 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 항-FXIa 항체를 5 내지 50 mg/ml 농도로 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 항-FXIa 항체는 10 내지 40 mg/ml 농도로 존재한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 항-FXIa 항체는 25 mg/ml의 농도를 가진다. 모든 실시양태에서, 항-FXIa 항체는 특히 바람직하게는 BAY1213790이다. 액체 제약 제제는 또한 안정화제를 포함할 수 있다. 안정화제는 예를 들어 설탕이다. "설탕"은 수용성이고 단당류, 이당류 및 폴리올 사이에서 나눠지는 유기 화합물의 군을 지칭한다. 바람직한 설탕은 비-환원성 이당류이고, 특히 수크로스 또는 트레할로스 이수화물이 바람직하다. 하나의 실시양태에서, 안정화제는 1 내지 10 % 중량 대 부피 (w/v) 정도, 바람직하게는 3 내지 7 % (w/v) 정도 및 특히 바람직하게는 5 % (w/v) 정도 존재한다. 바람직한 실시양태에서, 트레할로스 이수화물은 1 내지 10 % 중량 대 부피 (w/v) 정도, 바람직하게는 3 내지 7 % (w/v) 정도 및 특히 바람직하게는 5 % (w/v) 정도가 존재한다. 액체 제약 제제는 또한 습윤제를 포함할 수 있다. 용어 "습윤제"는 친수성 및 소수성 영역을 가지고 비-이온성, 양이온성, 음이온성 및 양쪽성 이온성 세정제를 포함하는 임의의 세정제를 지칭한다. 바람직한 세정제는 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트 (또한 폴리소르베이트 80 또는 트윈 (TWEEN) 80으로 공지됨), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트 (또한 폴리소르베이트 20 또는 트윈 20으로 공지됨) 및 N-라우릴사르코진으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 개시된 조성에 대해서, 비-이온성 습윤제가 바람직하다. 본 발명의 조성물을 위해 폴리소르베이트 80의 사용이 특히 바람직하다. 습윤제는 0.001 % 내지 0.5 % (w/v)의 농도에서 사용될 수 있고, 0.005 % 내지 0.1 % (w/v)의 농도 범위가 바람직하다. 0.01 % (w/v)의 습윤제 농도를 사용하는 것이 특히 바람직하다.
보존제 또는 다른 첨가제, 충전제, 안정화제 또는 캐리어가 본 발명에 따른 액체 제약 제제에 임의로 첨가될 수 있다. 적합한 보존제는, 예를 들어, 염화 옥타데실디메틸벤질암모늄, 염화 헥사메토늄, 및 방향족 알콜 예컨대 페놀, 파라벤 또는 m-크레졸이다. 추가로 제약상 허용 가능한 첨가제, 안정화제 또는 캐리어는, 예를 들어 문헌[Remington's Science And Practice of Pharmacy (22nd edition, Loyd V. Allen, Jr, editor. Philadelphia, PA: Pharmaceutical Press. 2012)]에 기술된다.
본 발명은 따라서 항-FXIa 항체 BAY1213790 및 히스티딘-글리신 완충액 시스템을 포함하는 액체 제약 제제를 제공하고, 여기서 제제는 5 내지 30 mM 히스티딘 및 100 내지 200 mM 글리신, 바람직하게는 5 내지 10 mM 히스티딘 및 130 내지 200 mM 글리신을 포함하고 pH 5.5 내지 6.5, 바람직하게는 5.7 내지 6.3이다. 이는 낮은 점도에서 항체 BAY1213790의 충분한 안정화 및 낮은 응집을 만들고 또한 제제의 임의적 동결 건조를 가능케 한다.
본 발명에 따른 하나의 실시양태는,
5 내지 50 mg/ml, 바람직하게는 10 내지 40 mg/ml 농도에서의 항-FXIa 항체 BAY1213790,
5 내지 30 mM 히스티딘 및 100 내지 200 mM 글리신, 바람직하게는 5 내지 10 mM 히스티딘 및 130 내지 200 mM 글리신
을 포함하는 액체 제약 제제로,
여기서 제제는 pH 5.5 내지 6.5, 바람직하게는 5.7 내지 6.3이다. 제제는 임의로 습윤제, 보존제, 캐리어 및 안정화제로 구성된 군으로부터 선택된 추가적인 성분을 포함한다.
본 발명에 따른 하나의 실시양태는,
5 내지 50 mg/ml, 바람직하게는 10 내지 40 mg/ml 농도에서의 항-FXIa 항체 BAY1213790,
5 내지 30 mM 히스티딘 및 100 내지 200 mM 글리신, 바람직하게는 5 내지 10 mM 히스티딘 및 130 내지 200 mM 글리신,
1 내지 10 % (w/v) 안정화제, 바람직하게는 3 내지 7 % (w/v) 트레할로스 이수화물
을 포함하는 액체 제약 제제로,
여기서 제제는 pH 5.5 내지 6.5, 바람직하게는 5.7 내지 6.3이다. 제제는 임의로 습윤제, 보존제, 캐리어 및 안정화제로 구성된 군으로부터 선택된 추가적인 성분을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 액체 제약 제제는 습윤제로서 폴리소르베이트 80을 0.001 % 내지 0.5 % (w/v), 바람직하게는 0.005 % 내지 0.1 % (w/v)의 농도로 포함한다.
바람직한 실시양태는
10 내지 40 mg/ml 농도에서의 항-FXIa 항체 BAY1213790,
5 내지 10 mM 히스티딘 및 130 내지 200 mM 글리신,
3 내지 7 % (w/v) 트레할로스 이수화물, 및
0.005 % 내지 0.1 % (w/v)의 농도에서의 폴리소르베이트 80
을 포함하는 액체 제약 제제로,
여기서 제제는 pH 5.7 내지 6.3이다. 제제는 임의로 보존제, 캐리어 및 안정화제로 구성된 군으로부터 선택된 추가적인 성분을 포함한다.
특히 바람직한 실시양태는
25 mg/ml의 농도에서의 항-FXIa 항체 BAY1213790,
10 mM 히스티딘 및 130 mM 글리신,
5 % (w/v) 트레할로스 이수화물, 및
0.05 % (w/v)의 농도에서의 폴리소르베이트 80
을 포함하는 액체 제약 제제로,
여기서 제제는 pH 6이다. 제제는 임의로 보존제, 캐리어 및 안정화제로 구성된 군으로부터 선택된 추가적인 성분을 포함한다.
용어 "완충제"는 본원에서, 그의 pH가 산성 또는 알칼리성 물질의 첨가 후 단지 약간만 변하는 완충된 용액을 기술한다. 완충된 용액은 약산 및 그의 상응하는 염기의 또는 약염기 및 그의 상응하는 산의 혼합물을 함유한다.
용어 "환자"는 예방적 또는 치료적 처치를 받는 인간 또는 동물 개체를 지칭한다.
용어 "치료"는 본원에서 질환, 그의 증상 또는 질환에 대한 소인을 치료, 개선, 영향, 중단 또는 완화하기 위한 목적으로, 질환으로 고통받는, 질환의 증상을 나타내는, 또는 질환에 대한 소인을 가지는 환자 상에/에게 치료 물질을 사용 또는 투여하는 것, 또는 환자의 유리된 조직 상에/에게 또는 환자의 세포주 상에/에게 치료 물질을 사용 또는 투여하는 것을 지칭한다.
"유효량"은 본원에서 원하는 효과가 적어도 부분적으로 달성될 수 있는 활성-성분 양을 기술한다. "치료적 유효량"은 따라서 적어도 부분적으로 질환을 치료하기에, 또는 적어도 부분적으로 환자에게서 질환에 의해 야기된 부작용을 제거하기에 충분한 활성-성분 양으로 정의된다. 이러한 목적을 위해 실제로 필요한 양은 질환의 심각성과 환자의 전반적인 면역 상태에 의존적이다.
"등장액"은 인간 혈액과 실질적으로 동일한 삼투압을 가진다. 등장액은 따라서 일반적으로 약 250 내지 350 mOsm의 삼투압을 가진다. 용어 "저장성"은 인간 혈액의 것보다 낮은 삼투압을 가지는 조성물을 기술하고, 반면 "고장성" 조성물은 인간 혈액의 것을 초과하는 삼투압을 가진다.
용어 "고-분자량 응집체" (동의어: "HMW")는 적어도 2 개의 단백질 단량체로 구성된 응집체를 기술한다.
본 발명은 추가로 하나의 본 발명에 따른 제약 제제 및 바람직하게는 또한 사용을 위한 지시를 를 포함하는 제품을 제공한다. 하나의 실시양태에서, 제품은 본 발명에 따른 액체 제제 또는 동결 건조물을 포함하는 용기를 포함한다. 사용 가능한 용기는, 예를 들어, 병, 바이알, 튜브 또는 주사기이다. 용기는, 예를 들어, 유리 또는 플라스틱으로 구성될 수 있다. 주사기는, 예를 들어, 금속으로 구성된 주사 바늘을 포함할 수 있다. 본 발명은 추가로 상기 언급된 제약 제제를 포함하는 키트를 제공한다.
하나의 실시양태에서, 용기는 주사기이다. 추가적인 실시양태에서, 주사기는 주입 기기에 함유되어 있다. 표준 주사 용액 예컨대 0.9 % NaCl 용액으로 희석 후 정맥 내 (급속) 주사를 통해 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 조성물은 선행 기술에서 입수 가능한 항-FXIa 항체를 위한 제제에 비해 증가된 안정성을 나타낸다. 바람직한 제제는 액체 제제로 적합하지만 더욱 엄격한 요구조건을 위해 또한 동결 건조될 수 있다. 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 따라서 또한 재구성된 동결 건조물일 수 있다. 이러한 특성 프로파일에 의해, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 비경구 투여에 특히 적합하다. 비경구 투여는, 그 중에서도, 정맥 내 주사 또는 주입, 동맥-내 주사 또는 주입 (동맥 내로), 근육-내 주사, 경막-내 주사, 피하 주사, 복막-내 주사 또는 주입, 골-내 투여 또는 조직 내로의 주사를 포함한다. 본 발명에 따른 조성물은 정맥 내 또는 피하 투여에 특히 적합하다.
본 발명에 따른 액체 제약 제제는 장기 테스트에서, 심지어 동결 건조물로서도 높은 안정성을 나타낸다. 그들은 또한 생물학적 활성을 유지하면서도 우수한 재구성을 나타낸다. 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 또한 그들이 최대 2 %의 잔류 수분을 포함하도록 동결-건조될 수 있다. 본 발명의 추가적인 실시양태는 따라서 본 발명에 따른 액체 제제의 동결-건조에 의해 수득 가능한 동결 건조물이다. 최대 2 %의 잔류수를 포함하는 건조물이 바람직하다. 최대 1 %의 잔류수를 포함하는 동결 건조물이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 액체 제약 제제는 값진 약리학적 성질을 가지고 인간 및 동물에서 질환의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다. 질환 및 그들의 치료를 위해 사용될 수 있는 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 특히 혈전성 또는 혈전색전성 질환의 군을 포함한다. 따라서, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 혈병의 형성으로부터 발생할 수 있는 질환 또는 합병증의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명의 맥락에서, "혈전성 또는 혈전색전성 질환"은 동맥 및 정맥 혈관계 내 둘 다에서 발생하고, 본 발명에 따른 액체 제약 제제로 치료될 수 있는, 질환, 특히 심장의 관상동맥 내의 질환, 예컨대 급성 관상동맥 증후군 (ACS), ST 분절 상승 심근 경색 (STEMI) 및 비 ST 분절 상승 심근 경색 (비-STEMI), 안정한 협심증, 불안정한 협심증, 관상동맥 중재시술 예컨대 혈관성형술, 스텐트 삽입 또는 관상동맥 우회 후의 재폐색 또는 재협착을 포함하며, 뿐만 아니라 추가적인 혈관에서 말초 동맥 폐쇄 장애, 폐 색전, 정맥 혈전색전증, 정맥 혈전증으로, 특히 심부 다리 정맥 및 신장 정맥에서, 일과성 허혈 발작 및 또한 혈전성 뇌졸증 및 혈전색전성 뇌졸증으로 이어지는 혈전성 또는 혈전색전성 질환을 포함한다.
응고 시스템의 촉진은 다양한 원인 또는 관련된 장애에 의해 발생할 수 있다. 외과적 시술, 부동성, 병상에 있는 것, 감염, 염증 또는 암 또는 암 치료 중에, 특히, 응고 시스템이 매우 활성화될 수 있고, 혈전성 합병증, 특히 정맥 혈전증이 있을 수 있다. 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 따라서 암으로 고통 받는 환자의 외과적 시술 중의 혈전증의 예방에 적합하다. 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 따라서, 예를 들어 기술된 촉진 상황에서 활성화된 응고 시스템을 가지는 환자의, 혈전증의 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 액체 제약 제제는 따라서 급성, 간헐적 또는 지속적 심장 부정맥, 예를 들어 심방세동이 있는 환자의, 및 심장율동전환을 겪는 환자의, 및 또한 심장 판맥 장애가 있거나 인공 심장 판막이 있는 환자의, 심장성 혈전색전증, 예를 들어 뇌 허혈, 뇌졸증, 전신 혈전색전증 및 허혈의 예방 및 치료에 또한 적합하다.
추가로, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 특히 패혈증과 관련되어, 뿐만 아니라 외과적 시술, 종양성 장애, 화상 또는 다른 상해로 인해, 발생할 수 있고, 미세혈전증을 통해 심각한 장기 손상으로 이어질 수 있는, 파종 혈관 내 응고 (DIC)의 치료 및 예방에 적합하다.
혈전색전성 합병증은 더욱이 미세혈관병증 용혈성 빈혈에서 및 체외 순환과 관련하여 이물 표면과 접하는 혈액에 의해, 예를 들어 혈액 투석, ECMO ("체외 막 산소공급"), LVAD ("좌심실 보조 인공심장") 및 비슷한 방법, 동정맥루, 혈관 및 심장 판막 인공 기관에 의해 발생한다.
나아가, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 혈관 치매 또는 알츠하이머 병과 같은 치매 장애로 이어질 수 있는 대뇌 혈관 내의 미세혈병 (microclot) 형성 또는 피브린 침전을 수반하는 질환의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 여기서, 혈병은 폐색을 통해 및 추가적인 질환-관련 인자와 결합해 장애에 기여할 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는, 종양 환자, 특히 주요 외과적 시술 또는 화학- 또는 방사선요법을 받는 환자들을 위해, 종양 성장 및 전이의 형성을 억제하기 위해, 및 또한 혈전색전성 합병증, 예를 들어 정맥 혈전색전증의 예방 및/또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
추가로, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 또한 폐 고혈압의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "폐 고혈압"은 폐 동맥 고혈압, 좌심의 장애와 관련된 폐 고혈압, 폐 장애 및/또는 저산소증과 관련된 폐 고혈압 및 만성 혈전색전증으로 인한 폐 고혈압 (CTEPH)을 포함한다.
"폐 동맥 고혈압"은 고유한 폐 동맥 고혈압 (IPAH, 예전에는 또한 원발성 폐 고혈압이라고 지칭했다), 가족성 폐 동맥 고혈압 (FPAH) 및 연관 폐 동맥 고혈압 (APAH)을 포함하고, 이는 아교질증, 선천적인 체순환-폐의 단락 비티아(vitia), 문맥 고혈압, HIV 감염, 특정한 약물 및 약제의 섭취와 연관되고, 다른 장애 (갑상샘 장애, 글리코젠 저장 장애, 고쉐 병, 유전성 모세혈관확장증, 혈색소병증, 골수증식 질환, 지라절제술)와 연관되고, 상당한 정맥/미세혈관성 기여를 가지는 장애, 예컨대 폐-정맥폐쇄성 장애 및 폐-모세혈관종, 및 또한 신생아의 지속성 폐 고혈압과 연관된다.
좌심의 장애와 연관된 폐 고혈압은 병에 걸린 좌심방 또는 좌심실 및 승모 판막 또는 대동맥 판막 결함을 포함한다.
폐 장애 및/또는 저산소증과 연관된 폐 고혈압은 만성 폐쇄 폐 장애, 근접 폐 장애, 수면 무호흡 증후군, 폐포 저환기, 만성 고산병 및 내재적 결함을 포함한다.
만성 혈전색전증 (CTEPH)으로 인한 폐 고혈압은 근위부 폐 동맥의 혈전색전성 폐색, 원위 폐동맥의 혈전색전성 폐색 및 비-혈전성 폐색전 (종양, 기생충, 이물질)을 포함한다.
본 발명은 추가로 사르코이드증, 조직구증 X 및 림프관종증과 연관된 폐 고혈압의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 액체 제약 제제의 용도를 제공한다.
추가로, 본 발명에 따른 액체 제약 제제는 또한 감염성 질환, 및/또는 전신 염증 증후군 (SIRS), 패혈 기관 기능이상, 패혈 장기 기능 부전 및 다기관 기능 부전, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 급성 폐 손상 (ALI), 패혈 쇼크 및/또는 패혈 기관 기능 부전 중의 파종 혈관 내 응고의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
감염의 경로 중, 다양한 기관에서의 미세혈전증 및 이차 출혈성 합병증을 동반하는 응고 시스템의 일반화된 활성화 (파종 혈관 내 응고 또는 소모성 응고병, 하기에서 "DIC"라고 지칭된다)가 있을 것이다. 더욱이, 혈관의 증가된 투과성으로 인한 내피 손상 및 혈관 외 공간으로의 유체 및 단백질의 확산이 있을 것이다. 감염이 진행됨에 따라, 기관의 기능 부전 (예를 들어, 신부전, 간부전, 호흡 부전, 중추-신경 결핍 및 심혈관 부전) 또는 다기관 기능 부전이 있을 것이다.
DIC의 경우, 손상된 내피 세포의 표면, 이물질 또는 가교결합된 혈관 외 조직의 표면에서 응고 시스템의 대량 활성화가 일어난다. 결과적으로, 다양한 기관의 소혈관에서 저산소증과 함께 응고가 일어나고 기관 기능 장애가 이어진다. 이차 효과는 응고 인자 (예를 들어, 인자 X, 프로트롬빈 및 피브리노겐) 및 혈소판의 섭취로, 이는 혈액의 응고성을 감소시키고 심한 출혈을 초래할 수 있다.
본 발명에 따른 액체 제약 제제는 또한 유전자 돌연변이가 효소의 증가된 활성, 또는 지모겐의 증가된 수치로 이어진, 환자의 혈전성 또는 혈전색전성 장애 및/또는 염증 장애 및/또는 환자의 혈관 투과성이 증가된 장애의 1 차 예방에 적합하고 이들은 효소 활성 또는 지모겐 농도의 관련 테스트/측정에 의해 정립된다.
본 발명은 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 액체 제약 제제의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 액체 제약 제제의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 이용하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량을 이용하는 방법에서 사용하기 위한 본 발명에 따른 액체 제약 제제를 추가로 제공한다.
이러한 잘 서술된 인간의 질병은 또한 다른 포유류에서 비슷한 병인론으로 나타날 수 있고 거기에서 본 발명의 액체 제약 제제로 치료될 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 통상적인 의미로 사용되고 질환 또는 건강 이상을 퇴치하고, 줄이고, 약화시키거나 완화하며, 이러한 질환에 의해 손상된 생활 컨디션을 개선하는 것을 목적으로 환자를 돌보고, 보살피고 및 간호하는 것을 의미한다.
본 발명은 따라서 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 액체 제약 제제의 용도를 추가적으로 제공한다.
본 발명은 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 액체 제약 제제의 용도를 추가적으로 제공한다.
본 발명은 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에서의 본 발명에 따른 액체 제약 제제의 용도를 추가적으로 제공한다.
본 발명은 질환, 더욱 특정하게는 앞서 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 하나의 본 발명에 따른 액체 제약 제제의 유효량을 이용하는 방법을 추가로 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 치료 및/또는 예방은 본 발명에 따른 액체 제약 제제의 비경구 투여이다. 정맥 내 또는 피하 투여가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 제약 제제는 단독으로, 또는, 만약 필요하다면, 하나 이상의 다른 약리학적으로 활성인 물질과 조합으로, 이러한 조합이 원하지 않고 부적절한 부작용으로 이어지지 않는 조건 하에서, 사용될 수 있다. 본 발명은 따라서 적어도 하나의 본 발명에 따른 조성물 및 하나 이상의 추가적인 활성 성분, 특히 앞서 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 것을 포함하는 약제를 추가로 제공한다.
본 발명에 따른 액체는 단일 치료로서 투여될 수 있지만 또한 반복적으로 연속하여 투여될 수 있거나, 진단 후에 장기간 투여될 수 있다.
실시예
분석 방법의 설명
단백질 농도 (UV/VIS 분광법):
단백질 농도는 280 nm에서의 흡광으로 결정된다. 가능한 광 산란에서, 본 테스트는 또한 320 nm에서 보정된다.
완충액 스크리닝:
제제 완충액 테스트는 하기의 원리를 따른다:
항체의 열 안정성 (언폴딩)은 DSC 방법 (DSC: 시차 주사 열량계)에 의한 온도 프로파일 (T: 15 내지 105 ℃)에 의해 결정된다. 소위 말하는 열 언폴딩 (TM1)은 다양한 완충액 시스템을 비교하기 위한 척도이다: TM1 값이 증가하면, 단백질의 열 안정성이 증가한다. "더 높은" TM1은 따라서 관련된 완충액 시스템 내의 항체의 좋은 안정성의 지표이다.
시각적 이미지:
샘플은 보호된 직원에 의해 보이는 입자의 존재 및 그들의 외관에 대해 시각적으로 평가된다 (플레이크/섬유) (시각적 확인). 용액은 가능한 보이는 입자를 함유하지 않아야 한다.
단백질 회수율 (C
280
):
엑타(Aekta) (크로마토그래피) 상의 재완충 중, 항체가 공정 중 여러 가지 표면에 축적될 수 있기 때문에, 회수율을 결정하는 것이 가능하다. 공정 중/ 완료 후의 높은 회수율은 따라서 성공적인 최종 생성물을 위한 중요한 전제 조건이다.
pH 측정:
측정은 언제나 동일한 온도 (20 내지 25 ℃)에서 수행된다. 기기는 2 개의 표준 용액으로 매일 보정한 후 0.05 pH 유닛을 초과해 벗어나서는 안 되는 대조군이 측정된다.
UV 검출기 (280 nm)와 조합된 SEC (HMW, 단량체, LMW):
SEC (크기 배제 크로마토그래피)는 단량체를 그들의 공간 크기에 기반해 단편 (저분자량 LMW) 및 올리고머 (고분자량 HMW)로부터 분리한다. 여기서 단량체의 분율은 가능한 높아야 한다.
DLS (중앙값):
제약 항체 용액의 추가적인 품질 기준은 동적 광 산란 (DLS)에 의해 결정될 수 있다. 여기서, 분자의 광 산란은 그들의 유체역학적 반경을 결정하기 위해 사용된다. 항체의 유체역학적 반경은, 특히, 그의 형태에 의존적이다. 응력 테스트 중, 항체의 형태는 언폴딩이나 자가-결합으로 인해 변할 수 있다-변화는 DLS에 의해 검출 가능하다
1) 용액 내의 항체의 증가하는 농도에 따라, 분자간 상호작용이 증가한다. 여기서 힘이 인력 효과를 가진다면, 항체는 소위 말하는 올리고머를 형성하려 하는데, 즉 원래 존재한 개별적인 단량체가 이제는 몇몇 항체의 독립체를 형성한다. 항체 독립체가 "더 크게" 보이기 때문에 측정된 유체역학적 반경은 증가한다.
2) 주위 매질이 항체에 대해 유리한/불리한 전하를 가지는 것이 가능하다; 이러한 경우 이는 개별적 단량체 변성 (언폴딩)을 초래할 수 있다; 측정된 유체역학적 반경은 따라서 마찬가지로 "확대되어" 보일 것이다.
DLS 결과를 고려할 때, 발달 중 2 개의 상이한 기기가 DLS 측정을 위해 사용되었다는 것을 고려해야 한다. 베를린에서, 호리바 인스트루먼츠 (HORIBA Instruments)로부터의 LB-550가 사용되었다. 부퍼탈에서, 말번 (Malvern)으로부터의 제타사이저 나노-ZS (Zetasizer Nano-ZS)가 사용되었다. 조성물에서와 샘플 측정에서의 차이가 미세하게 다른 값으로 이어질 수 있다. 이러한 이유로, 결과는 비교되지 말아야 한다! 그러나, 양쪽 기계에 의한 값의 경향성은 재생산될 수 있다. 하기 각 표는 수득된 값이 어느 기기로 측정되었는지 기술한다.
A2 값:
제2 비리얼 계수의 측정에서 (A2 값), 분자량의 발달이 정적 광 산란에 의해 기록되었다. 이 경우, 동적 광 산란의 측정과 유사하게, 분자간 상호 작용이 모니터링될 수 있다. 만약 분자 질량이 증가하는 농도와 함께 과-비례적으로 증가한다면, 항체는 응집하는 경향이 있다-제제 내 우세한 조건은 "인력"이라고 지칭된다. 만약, 반대로, 분자 질량이 부-비례적으로 발달한다면, "척력" 조건이 시스템 내에서 효과가 있다. 응집 경향은 제한된다.
CGE:
모세관 전기영동은 전기장에서 분자를 그들의 전하를 이용해 분리하는 분석적 방법이다. 분자의 모양 및 크기가 젤-같은 매질에 의한 분리에서 또한 역할을 수행해, 그에 따라 여기서 또한 - 크기 배제 크로마토그래피와 유사하게, 항체 및 그의 단편 또는 응집체가 분리된다.
혼탁화:
용액의 혼탁화는 탁도 측정을 이용해 수행된다. 이 경우, 정의된 발광물의 빛이 용액을 통과하고 용액의 반대 편에 혼입된 에너지가 얼마인지가 다음으로 측정되고 기록될 수 있다. 만약 혼탁화가 증가하면, 탁도가 마찬가지로 증가한다 - 더 많은 빛이 용액에 의해 "억류된다".
생물학적 검정:
BAY 1213790 (항-hFXIa 모노클론 항체)에 대한 생화학적 테스트는 활성화된 인간 응고 인자 XI (hFXIa) 상의 항체의 억제 작용을 결정한다. 이 경우, BAY1213790에 의한 인간 FXIa의 기능적 중성화가 형광성 효소 활성 분석법을 이용해 결정된다. 테스트 샘플의 EC50 값은 BAY 1213790 참조 표준과 비교된다. 이러한 표준은 비슷한 제조 공정에 의해 제조되어 왔고 10 mM 히스티딘/130 mM 글리신 완충액에 pH 6에서 <-60 ℃에서 저장된다.
비아코어 (Biacore):
BAY 1213790 테스트 샘플 및 BAY 1213790 참조 표준의 인간 인자 XIa (FXIa) 항원에 대한 결합은 표면 플라즈몬 공명 분광법 (SPR, 비아코어)에 의해 결정된다. 테스트 샘플의 결합 친화도는 BAY 1213790 참조 표준과 비교된다. 이 표준은 비슷한 제조 공정에 의해 제조되어 왔고 10 mM 히스티딘/130 mM 글리신 완충액에 pH 6에서 <-60 ℃에서 저장된다.
결과:
완충액 스크리닝에 대해, 비경구 투여 형태에 적합한 완충액 시스템의 pH 범위는 pH 범위 5.0 내지 7.5에서 선택되었다. 첫 번째 테스트 (열 안정성 결정)의, 제조된 제제의 항체 농도는, 약 1 mg/ml이다. 추가적인 보조제는 첨가되지 않았다.
표. 1: 다양한 완충액 시스템 내의 BAY1213790 (1 mg/ml)의 TM
1
(DSC 방법)
TM1 값 (언폴딩 온도)는 65.4 ℃ 내지 78.7 ℃ 사이였다. 높은 TM1 값을 가지는 단백질 제제는 안정화 제제의 지표이기 때문에, 72.0 ℃를 초과하는 TM1을 가지는 제제는 추가적인 테스트를 위해 선택되었다.
Na2HPO4 (pH 6.0 내지 7.5), L-글리신 (pH 6.0 내지 7.5), L-히스티딘 (pH 7.0 내지 7.5) 및 10 mM 히스티딘과 130 mM 글리신 (pH 6.0 내지 7.5)의 조합과 함께하는 항-인자 XIa Ab BAY1213790 제제가 가장 높은 열 안정성을 나타냈다.
제제의 표적 농도가 25 mg/ml로 정립되었기 때문에, 단백질은 정제용 SEC 시스템을 이용해 다음 단계에서 선택된 완충 시스템 내로 재완충되었고 비바포어 10/20 (약 6 내지 40 mg/ml)를 이용해 농축되었다.
표.2: BAY1213790의 재완충/농축
1 다양한 완충액 조성과 그에 연결된 효과로 인해, 재완충 후 샘플은 상이한 농도를 가진다
히스티딘 및 히스티딘/글리신 제제는 증가하는 pH와 함께 회수율이 감소하는 pH-의존성 단백질 회수율을 나타냈다. pH 6.0에서 좋은 회수율 (≥95 %)이 나타났다. 포스페이트 완충액은 이러한 경향을 나타내지 않았다. 높은 회수율의 샘플에 대해서는, SEC가 추가적으로 결정되었다. 단량체 함량이나 시각적 이미지에서는 차이가 나타나지 않았다.
일반적으로, 단백질은 교반 응력에 민감하다. 격렬한 진탕은 잠재적으로 단백질의 응집으로 이어질 수 있고 올리고머 (HMW)를 보이는 입자까지 형성할 수 있다. 폴리소르베이트 80 및 폴리소르베이트 20과 같은 계면활성화제의 첨가가 표면 응력에 대항해 단백질 상에 보호적 효과를 가진다는 것이 공지되어 있다. 폴리소르베이트 80은 선택된 제제에 첨가되었고 그에 따라 제제는 총 0.01 %의 폴리소르베이트 80을 함유했다.
항-인자 XIa Ab 제제의 안정성은 교반 응력 테스트 (300 rpm 및 RT에서 24 시간)로 시험되었다. 이어서, 제제는 하기 방법에 의해 변화에 대해 연구되었다:
1)
시각적 이미지
2)
단백질 회수율 (C280):
3)
SEC (HMW, 단량체, LMW)
4)
DLS (중앙값)
교반 응력 후, 모든 Na2HPO4 제제가 SEC에서 증가된 올리고머 (HMW >2 %)를 나타냈다. 일부 샘플은 추가로 보이는 입자를 가졌다.
pH 6.5 내지 7.5에서 히스티딘 제제는 교반 중 응집했다. pH 6.0에서 용액은 시작할 때는 양호해 보였으나 올리고머가 증가했고 (2.9 %) 회수율은 91 %에 불과했다.
이는 선택된 완충액 시스템에 따른 샘플 간의 심한 차이를 나타낸다.
pH 6.0에서의 히스티딘/글리신 제제는 98.0 %의 양호한 단량체 함량을 나타냈고 회수율은 95 %였다.
인산 수소 나트륨 시스템의 DLS 값 (유체역학적 직경)은 d(H): 23 내지 30 nm 사이였고, 반면 바람직한 제제 내의 항체의 직경은 19 nm로 유지되었다. 형태에서의 이러한 차이는 (분자간 상호작용 인력에 의해 야기된) 상대적으로 큰 응집체의 형성의 지표로 이는 일부 용액에서 보이는 입자에 의한 및 SEC (HMW의 증가)에 의한 분석적 연구로 확정되었다.
그러한 관찰은, 응력을 받지 않은 샘플을 고려할 때 명확하지 않음에도, pH 6.0에서의 히스티딘/글리신 시스템이 다른 시스템에 비해 BAY 1213790 항체 상에 더 나은 안정화 효과를 가진다는 것을 나타낸다.
표.3: 교반 응력 테스트 후 BAY 1213790의 0.01% (w/v) 폴리소르베이트 80과의 제제
1 다양한 완충액 조성과 그에 연결된 효과로 인해, 재완충 후 샘플은 상이한 농도를 가진다
다양한 보조제 농도의 항체 상의 효과를 나타낼 수 있게 하기 위해, 추가적인 테스트가 해당 영역에서 수행되었다. DLS 데이터의 결정을 위한 기술이 그 동안에 변경되었고 테스트는 또한 결과가 아주 약간 다르지만 그들의 경향성에서는 비슷하도록 또 다른 농도 (25 mg/ml)에서 수행되었다.
표.4: T0: 다양한 완충제 시스템 내의 BAY 1213790 (25 mg/ml)의 응력을 받지 않은 샘플, 모두 0.01% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하고 pH 6.0이다 (DLS 값은 말번의 제타사이저 나노-ZS를 이용해 측정됨)
표.5: T24 (24 시간, 300 rpm): 다양한 완충액 시스템 내의 응력을 받은 BAY 1213790 샘플 (25 mg/ml), 모두 0.01% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하고 pH 6이다. (DLS 값은 말번의 제타사이저 나노-ZS를 이용해 측정됨)
인산 수소 나트륨 샘플 (샘플 5)의 DLS 데이터가 바람직한 제제 (샘플 2)에 비해 증가했다는 것을 볼 수 있다. 이러한 현상은, 제2 비리얼 계수 (A2 값)의 결정에 의해 확정된, 증가된 분자간 상호작용으로 인한 것이다. 이 경우, 양의 A2 값은 시스템 내의 "반발적" 상호작용을 기술한다. 항체들은 그들 표면 전하로 인해 서로 반발한다. 음의 값은 시스템 내의 인력 조건을 기술한다 - 이는 여기서 수치값이 "0"으로부터 멀어질수록, 효과가 더욱 확연하다는 것을 의미한다. 도 1에서, 표 4의 5 개의 응력을 받지 않은 제제의 측정된 제2 비리얼 계수를 찾을 수 있다. 샘플 1 (pH 6.0에서 5 mM 히스티딘/200 mM 글리신)이 양의 A2 값을 가지는 유일한 샘플이고 따라서 반발적 상호작용을 가지는 것을 볼 수 있다. 낮은 히스티딘 비율의 낮은 완충 용량 때문에, 시리즈 안에서 가장 낮은 음의 A2 값을 가지는 제제 2 (pH 6.0에서 10 mM 히스티딘/130 mM 글리신)가 그럼에도 선택되었고, 그럼에도 불구하고 공정 및 저장 중 제제 내에서 pH를 안정하게 유지하는 것이 가능하다.
하기에서, 제제를 안정화제 트레할로스 이수화물 또는 수크로스와 등장화되게 했다.
4 개의 제제 (각각 수크로스 또는 트레할로스 이수화물 및 0.05 % (w/v) 폴리소르베이트 80과 함께 His/Gly 10/130 mM 또는 50 mM Na2HPO4)에 3 개의 응력 테스트를 시행했다:
1.
교반 응력 테스트 (300 rpm 및 RT에서 24 시간)
2.
FTC -80 ℃ (-80 ℃에서 동결-해빙 사이클):
실온에서 (>2h) 3x 동결 및 해빙 (>2h)
3.
FTC -20°C (-20 ℃에서 동결-해빙 사이클):
실온에서 (>2h) 3x 동결 및 해빙 (>2h)
이어서, 제제는 BAY 1213790의 안정성의 변화에 대해 시각적 이미지, 단백질 회수율 (C단백질), SEC (HMW, 단량체, LMW), CGE 비-감소됨 (1H1L, 2H, 2H1L 및 IgG) 및 DLS (중앙값)을 포함하여 연구된다.
표.6a: 제조 후 및 교반 응력 후의 제제
His/Gly:
10 mM 히스티딘, 130 mM 글리신, 0.05% (w/v) 폴리소르베이트 80, pH 6 및 5 % (w/v) 트레할로스 이수화물 또는 5 % (w/v) 수크로스
PO
4
:
50 mM Na
2
HPO
4
, 0.05 % (w/v) 폴리소르베이트 80, pH 6 및 5 % (w/v) 트레할로스 이수화물 또는 5 % (w/v) 수크로스
모든 제제는 25 mg/ml BAY1213790를 포함했다
단순화를 위해, 하기 표에서 부형제에 대해 하기 약어가 사용된다: Tre=트레할로스 이수화물; Suc=수크로스; Mono=단량체; Vis=시각적 테스트; CGE 분석: 2H=2 개의 중쇄로 구성된 단편; 2H1L=2 개의 중쇄 및 1 개의 경쇄로 구성된 단편. (DLS 값은 호리바의 LB-550로 측정됨)
표.6b. FTC 후의 제제
His/Gly:
10 mM 히스티딘, 130 mM 글리신, 0.05% (w/v) 폴리소르베이트 80, pH 6 및 5 % (w/v) 트레할로스 이수화물 또는 5 % (w/v) 수크로스
PO
4
:
50 mM Na
2
HPO
4
, 0.05% (w/v) 폴리소르베이트 80, pH 6 및 5 % (w/v) 트레할로스 이수화물 또는 5 % (w/v) 수크로스
모든 제제는 25 mg/ml BAY1213790를 포함한다.
단순화를 위해, 하기 표에서 부형제에 대해 하기 약어가 사용된다: Tre=트레할로스 이수화물; Suc=수크로스; Mono=단량체; Vis=시각적 테스트; CGE 분석: 2H=2 개의 중쇄로 구성된 단편; 2H1L=2 개의 중쇄 및 1 개의 경쇄로 구성된 단편. (DLS 값은 호리바의 LB-550로 측정됨)
마주치게 되는 효과 (DLS 크기 변화)가 다양한 안정화제 (트레할로스 이수화물 및 수크로스)와 함께 하기에서 연구되었다.
이러한 목적을 위해, 상기와 유사한 테스트가 수행되었다: 그러나, 시간적 불일치에 의해, 출발 물질에 일부 차이가 존재하거나 다른/새로운 분석 기기가 사용되었다는 점을 염두에 두어야 한다.
표.7: 출발 물질, FTC (-20°C), 안정화제로서 수크로스와 함께 (DLS 값은 말번의 제타사이저 나노-ZS를 이용해 측정됨)
모든 샘플은 25 mg/ml BAY 1213790, 0.05% (w/v) 폴리소르베이트 80, 5% (w/v) 수크로스를 포함하고 pH 6이다.
표. 8: 출발 물질, FTC (-20 ℃), 안정화제로서 트레할로스 이수화물과 함께 (DLS 값은 말번의 제타사이저 나노-ZS를 이용해 측정됨). 모든 샘플은 25 mg/ml BAY 1213790, 0.05% (w/v) 폴리소르베이트 80, 5% (w/v) 트레할로스 이수화물을 포함하고 pH 6이다.
점도
제제의 점도는 농도 의존적이고 단백질 농도에 따라 1.14 mPa*s (10 mg/ml BAY 1213790) 내지 2.25 mPa*s (40 mg/ml BAY 1213790) 사이다. 테스트를 위해 단백질 농도만이 변했고, 반면 제제의 다른 구성요소는 변경되지 않았다 (pH 6에서 10/130 mM 히스티딘/글리신, 5% (w/v) 트레할로스 이수화물 및 0.05% (w/v) 폴리소르베이트 80).
동결-건조
25 mg/mL BAY 1213790가 pH 6에서 10 mM 히스티딘/130 mM 글리신 완충액 (10/130 His/Gly) 내에서 5% (w/v) 트레할로스 이수화물 및 0.05% (w/v) 폴리소르베이트 80과 함께 제형화되었다. 제제는 표 9에 기술된 동결-건조 사이클로 이어서 동결 건조되었다.
표. 9: 제제의 동결-건조 사이클 (10/130 His/Gly, 5% (w/v) 트레할로스 이수화물, 0.05% (w/v) 폴리소르베이트 80 중의 25 mg/mL BAY 1213790이고 pH 6이다)
동결-건조 후, 바이알은 2 내지 8 ℃에서 저장되었다. 표 10은 36 개월 동안 저장하기 전과 후의 동결 건조된 제제의 안정성 데이터를 나타낸다.
0 내지 36 개월 사이의 추가적인 시간 포인트가 또한 측정되었고 또한 여기의 모든 데이터는 규격 내에 있었다. 표 10의 하기 데이터는 선택된 제제가 동결 건조될 수 있고 이어서 심지어 3 년의 기간 동안에도 안정하다는 것을 확정한다.
표. 10: 동결 건조된 제제의 안정성 데이터 (pH 6에서 10/130 His/Gly, 5% (w/v) 트레할로스 이수화물, 0.05% (w/v) 폴리소르베이트 80 중의 25 mg/ml BAY 1213790)
결과:
현재 결과에 따라, pH 6.0에서의 10 mM 히스티딘/130 mM 글리신 완충액 시스템이 선택되었고, 이는 충분한 완충 용량으로, 응력 테스트 중 최적의 안정화 효과를 나타냈다.
응력을 받지 않은 샘플이 다양한 제제에서 유사한 안정화 특성을 가짐에도 불구하고, 응력을 받은 샘플에서는 히스티딘-글리신 시스템과 다른 제제 사이에서 하기 참조에 대해 분명한 차이점이 나타났다:
-
단백질 형태 (DLS)
-
분자간 상호작용 (A2 값)
-
단량체 분율 (SEC)
-
보이는 입자 (시각적 이미지)
이는 pH 6에서의 히스티딘/글리신 시스템이 다른 시스템보다 BAY 1213790 항체 상에 더 나은 안정화 효과를 가진다는 것을 나타낸다. 이는 응력을 받지 않은 샘플의 분석에 의해서는 예측이 불가능했다.
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> schwere Kette anti-FXIa Antik?per BAY1213790
<400> 1
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gln Tyr
20 25 30
Gly Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Pro Ser Gly Gly Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Gly Gly Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
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Gly
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210
Claims (14)
10 내지 40 mg/ml 농도에서의 항-FXIa 항체 BAY1213790, 5 내지 10 mM 히스티딘 및 130 내지 200 mM 글리신을 포함하는, pH 5.7 내지 6.3의 액체 제약 제제.
제1항에 있어서, 보존제, 캐리어, 습윤제 및 안정화제로 구성된 군으로부터 선택된 추가적인 성분을 포함하는 액체 제약 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 히스티딘 농도가 10 mM인 액체 제약 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 글리신 농도가 130 mM인 액체 제약 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 1 내지 10 % (w/v)의 안정화제를 포함하는 액체 제약 제제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 3 내지 7 % (w/v) 트레할로스 이수화물을 포함하는 액체 제약 제제.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 0.001 % 내지 0.5 % (w/v)의 농도로 습윤제를 포함하는 액체 제약 제제.
제6항에 있어서, 습윤제가 폴리소르베이트 80인 액체 제약 제제.
25 mg/ml의 농도에서의 항-FXIa 항체 BAY1213790, 10 mM 히스티딘 및 130 mM 글리신, 5 % (w/v) 트레할로스 이수화물, 및 0.05 % (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는, pH 6의 액체 제약 제제.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 액체 제약 제제를 동결-건조해 수득 가능한 동결 건조물.
제10항에 있어서, 최대 2 % 잔류수를 포함는 동결 건조물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 액체 제약 제제 또는 동결 건조물을 포함하는 투여 형태.
제12항에 있어서, 투여 형태가 주사기 혹은 자기 주사기인 투여 형태.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 혈전성 또는 혈전색전성 장애의 치료에 사용하기 위한 액체 제약 제제.
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2022
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