ES2904474T3 - Nueva formulación estable para anticuerpos anti-FXIA - Google Patents
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Abstract
Formulación farmacéutica líquida que comprende el anticuerpo anti-FXIa BAY1213790 que consiste en la SEQ ID NO: 1 para la secuencia de aminoácidos para la cadena pesada y SEQ ID NO: 2 para la secuencia de aminoácidos para la cadena ligera en una concentración de 10-40 mg/ml, histidina 10 mM y glicina 130 mM, en la que la formulación tiene un pH de 6.
Description
DESCRIPCIÓN
Nueva formulación estable para anticuerpos anti-FXIA
Introducción
La presente invención se refiere a una nueva formulación farmacéutica líquida que comprende un anticuerpo humano contra el factor de coagulación FXIa como principio activo, especialmente como los descritos en el documento WO2013167669A1. La invención también se refiere a liofilizados de la formulación líquida especificada y también a su uso en la terapia y la profilaxis de trastornos trombóticos o tromboembólicos.
La coagulación sanguínea es un mecanismo de protección del organismo que ayuda a “sellar” los defectos en la pared de los vasos sanguíneos de manera rápida y fiable. De este modo, puede evitarse o minimizarse la pérdida de sangre. La hemostasia después de una lesión en los vasos sanguíneos se ve afectada principalmente por el sistema de coagulación, en el que se desencadena una cascada enzimática de reacciones complejas con proteínas plasmáticas. En este proceso participan numerosos factores de coagulación de la sangre, cada uno de los cuales, al activarse, convierte el siguiente precursor inactivo en su forma activa. Al final de la cascada, el fibrinógeno soluble es convertido en fibrina insoluble, lo que da como resultado la formación de un coágulo de sangre. En la coagulación sanguínea, tradicionalmente se distinguen los sistemas intrínseco y extrínseco, que terminan en una vía de reacción conjunta final.
El factor de coagulación FXIa es un componente central de la transición desde el inicio hasta la amplificación y la propagación de la coagulación: en los circuitos de retroalimentación positiva, además del factor V y el factor VIII, la trombina activa el factor XI para proveer el factor XIa, es decir, el factor IX es convertido en el factor IXa, y a través del complejo del factor IXa y el factor VIIIa generado de esta manera, se activa el factor X y a su vez se estimula en gran medida la formación de trombina, lo que induce un crecimiento importante de los trombos y su estabilización. En los antecedentes técnicos, los anticuerpos anti-FXIa son conocidos como anticoagulantes, es decir, sustancias para inhibir o prevenir la coagulación sanguínea (véase el documento WO2013167669A1). BAY1213790 es un anticuerpo anti-FXIa que comprende una cadena pesada con una secuencia según SEQ ID NO: 1 y una cadena ligera con una secuencia según SEQ ID NO: 2.
Las proteínas terapéuticas como, por ejemplo, los anticuerpos monoclonales humanos generalmente se administran por inyección, como formulaciones farmacéuticas líquidas, a causa de sus propiedades. Debido que numerosos anticuerpos monoclonales humanos terapéuticamente eficaces tienen propiedades desfavorables, por ejemplo, una estabilidad baja o una tendencia a la agregación, es necesario modular estas propiedades desfavorables mediante una formulación farmacéutica apropiada. Por ejemplo, un anticuerpo agregado o desnaturalizado puede tener una eficacia terapéutica baja. Un anticuerpo agregado o desnaturalizado también puede provocar reacciones inmunitarias indeseables. Las formulaciones farmacéuticas estables de proteínas también deberían ser apropiadas para prevenir la inestabilidad química. La inestabilidad química de las proteínas puede dar como resultado degradación o fragmentación y, como consecuencia, una eficacia reducida o incluso efectos secundarios tóxicos. Por consiguiente, debe evitarse o al menos minimizarse la formación o la generación de cualquier tipo de fragmento con un peso molecular bajo. Todos estos son factores que pueden afectara la seguridad de una preparación, por lo que deben ser influenciados. Además, una viscosidad baja es ventajosa cuando se usan jeringas o bombas, ya que de este modo se mantiene la fuerza requerida baja y como consecuencia se incrementa la capacidad de inyección. Una viscosidad baja también es ventajosa durante la producción, ya que, por ejemplo, permite la medición precisa de la cantidad aplicada de una preparación. Sin embargo, en el uso terapéutico de un anticuerpo monoclonal humano, suele ser necesaria una concentración alta del anticuerpo, lo que tiende a estar asociado a problemas con una viscosidad alta. En su artículo de revisión, Daugherty y Mrsny (Adv. Drug. Deliv. Rev., 2006, 58(5-6):686-706) describieron estos y otros problemas que pueden ocurrir en las formulaciones farmacéuticas líquidas de anticuerpos monoclonales.
Una formulación líquida debería estabilizar un anticuerpo durante el mayor tiempo posible, y también debería permitir la liofilización. Por ende, una formulación farmacéutica líquida apropiada debe poder estabilizar tanto la eficacia biológica del anticuerpo como las propiedades biofísicas de un anticuerpo monoclonal humano. Por lo tanto, existe la necesidad de formulaciones líquidas concentradas de anticuerpos monoclonales que comprendan una fracción baja de agregados y productos de degradación, que sean estables durante un período prolongado, que puedan liofilizarse y que tengan una viscosidad mínima.
La presente invención aborda la necesidad mencionada con anterioridad y proporciona formulaciones farmacéuticas líquidas que comprenden anticuerpos anti-FXIa y cantidades bajas de agregados y productos de degradación, a partir de las cuales también pueden producirse liofilizados estables. Estas formulaciones también tienen una viscosidad baja, por lo que pueden administrarse de manera sencilla en los pacientes, por ejemplo, con jeringas o autoinyectores.
El documento WO2013167669 describe una composición farmacéutica liofilizada del anticuerpo anti-FXIa BAY1213790 proporcionado como un polvo liofilizado en un sistema detampón de histidina que comprende sacarosa al 0,1 %-2 % y manitol al 2 %-7 % en un intervalo de pH de 4,5 a 5,5.
En la invención se proveen formulaciones farmacéuticas líquidas estables que comprenden el anticuerpo anti-FXIa BAY1213790 y un sistema amortiguador de histidina-glicina a pH 6 que también se puede liofilizar.
Descripción de la invención
En una forma de realización, la formulación farmacéutica líquida comprende histidina 5-30 mM y glicina 100-200 mM. En una forma de realización preferida, la formulación farmacéutica líquida comprende histidina 5-10 mM y glicina 130 200 mM. En una forma de realización particularmente preferida, la formulación farmacéutica líquida comprende histidina 10 mM y glicina 130 mM. Además, la formulación farmacéutica líquida tiene un pH de 5,5-7,5. En una forma de realización preferida, la formulación farmacéutica líquida tiene un pH de 5,7-6,3. En una forma de realización particularmente preferida, la formulación farmacéutica líquida tiene un pH de 6. La formulación farmacéutica líquida según la invención comprende anticuerpos anti-FXIa en concentraciones de 5-50 mg/ml. En una forma de realización preferida, el anticuerpo anti-FXIa está presente en una concentración de 10-40 mg/ml. En una forma de realización particularmente preferida, el anticuerpo anti-FXIa está presente en una concentración de 25 mg/ml. En particular preferentemente, en todas las formas de realización, el anticuerpo anti-FXIa es BAY1213790. La formulación farmacéutica líquida también puede comprender un estabilizador. Los estabilizadores son, por ejemplo, azúcares. Los “azúcares” son un grupo de compuestos orgánicos solubles en agua que se dividen entre monosacáridos, disacáridos y polioles. Un azúcar preferido es un disacárido no reductor, dándose preferencia en particular a sacarosa o dihidrato de trehalosa. En una forma de realización, el estabilizador está presente en una extensión de 1-10% de peso en volumen (p/v), preferentemente en una extensión de 3-7 % (p/v), y en particular preferentemente en una extensión de 5 % (p/v). En una forma de realización preferida, el dihidrato de trehalosa está presente en una extensión de 1-10 % peso en volumen (p/v), preferentemente en una extensión de 3-7 % (p/v), y en particular preferentemente en una extensión de 5 % (p/v). La formulación farmacéutica líquida también puede comprender un agente humectante. El término “agente humectante” hace referencia a cualquier detergente que tiene una región hidrófila y una región hidrófoba, y abarca detergentes no iónicos, catiónicos, aniónicos y zwitteriónicos. Los detergentes preferidos pueden seleccionarse del grupo que consiste en monooleato de polioxietilen sorbitán (también conocido como polisorbato 80 o TWEEN 80), monolaurato de polioxietilen sorbitán (también conocido como polisorbato 20 o TWEEN 20) y N-laurilsarcosina. Para las composiciones descritas, se prefiere un agente humectante no iónico. En particular, para las composiciones de la presente invención se prefiere el uso de polisorbato 80. El agente humectante puede usarse en una concentración de entre 0,001% y 0,5% (p/v), dándose preferencia a una concentración en el intervalo de entre 0,005% y 0,1% (p/v). En particular, se prefiere el uso de una concentración del agente humectante de 0,01% (p/v).
Opcionalmente, a las formulaciones farmacéuticas líquidas según la invención pueden agregárseles conservantes u otros aditivos, rellenos, estabilizadores o vehículos. Los conservantes apropiados son, por ejemplo, cloruro de octadecildimetilbencilamonio, cloruro de hexametonio y alcoholes aromáticos, por ejemplo, fenol, parabenos o mcresol. Otros aditivos, estabilizadores o vehículos farmacéuticamente aceptables se describen, por ejemplo, en Remington's Science and Practice of Pharmacy (22a edición, editado por Loyd V. Allen, Jr., Filadelfia, PA, Pharmaceutical Press, 2012).
Por lo tanto, en la invención se provee una formulación farmacéutica líquida que comprende el anticuerpo anti-FXIa BAY1213790 y un sistema amortiguador de histidina-glicina, en el que la formulación comprende histidina 5-30 mM y glicina 100-200 mM, preferentemente histidina 5-10 mM y glicina 130-200 mM, y tiene un pH de 5,5-6,5, preferentemente 5,7-6,3. De este modo, se produce una estabilización suficiente y una agregación baja del anticuerpo BAY1213790 a una viscosidad baja, y también se permite la liofilización opcional de la formulación.
Una forma de realización según la invención es una formulación farmacéutica líquida que comprende
el anticuerpo anti-FXIa BAY1213790 en una concentración de 5-50 mg/ml, preferentemente 10-40 mg/ml,
histidina 5-30 mM y glicina 100-200 mM, preferentemente histidina 5-10 mM y glicina 130-200 mM, más preferentemente histidina 10 mM y glicina 130 mM,
en la que la formulación tiene un pH de 5,5-6,5, preferentemente 5,7-6,3, más preferentemente 6. La formulación opcionalmente comprende ingredientes adicionales seleccionados del grupo que consiste en agentes humectantes, conservantes, vehículos y estabilizadores.
Una forma de realización según la invención es una formulación farmacéutica líquida que comprende
el anticuerpo anti-FXIa BAY1213790 en una concentración de 5-50 mg/ml, preferentemente 10-40 mg/ml,
histidina 5-30 mM y glicina 100-200 mM, preferentemente histidina 5-10 mM y glicina 130-200 mM, más preferentemente histidina 10 mM y glicina 130 mM,
1-10% (p/v) de un estabilizador, preferentemente 3-7% (p/v) de dihidrato de trehalosa,
en la que la formulación tiene un pH de 5,5-6,5, preferentemente 5,7-6,3, más preferentemente 6. La formulación opcionalmente comprende ingredientes adicionales seleccionados del grupo que consiste en agentes humectantes, conservantes, vehículos y estabilizadores.
Una forma de realización preferida es una formulación farmacéutica líquida que comprende
el anticuerpo anti-FXIa BAY1213790 en una concentración de 10-40 mg/ml,
histidina 5-10 mM y glicina 130-200 mM,
3-7% (p/v) de dihidrato de trehalosa y
polisorbato 80 en una concentración de entre 0,005% y 0,1% (p/v),
en la que la formulación tiene un pH de 5,7-6,3. La formulación opcionalmente comprende ingredientes adicionales seleccionados del grupo que consiste en conservantes, vehículos y estabilizadores.
Una forma de realización particularmente preferida es una formulación farmacéutica líquida que comprende
el anticuerpo anti-FXIa BAY1213790 en una concentración de 25 mg/ml,
histidina 10 mM y glicina 130 mM,
5% (p/v) de dihidrato de trehalosa y
polisorbato 80 en una concentración de 0,05% (p/v),
donde la formulación tiene un pH de 6. La formulación opcionalmente comprende ingredientes adicionales seleccionados del grupo que consiste en conservantes, vehículos y estabilizadores.
En la presente, el término “amortiguador” describe una solución amortiguada, cuyo pH apenas cambia ligeramente después de la adición de sustancias ácidas o alcalinas. Las soluciones amortiguadas contienen una mezcla de un ácido débil y su base correspondiente o una base débil y su ácido correspondiente.
El término “pacientes” hace referencia a individuos humanos u otros animales que reciben un tratamiento preventivo o terapéutico.
En la presente, el término “tratamiento” hace referencia al uso o la administración de una sustancia terapéutica sobre/en un paciente o al uso o la administración de una sustancia terapéutica sobre/en un tejido aislado o sobre/en una línea de células de un paciente que padece una enfermedad, presenta un síntoma de una enfermedad o presenta una predisposición a una enfermedad, con el fin de curar, mejorar, influir, detener o aliviar la enfermedad, sus síntomas o la predisposición a ella.
En la presente, la “dosis eficaz” describe la cantidad del principio activo con la que puede obtenerse el efecto deseado al menos parcialmente. Por lo tanto, una “dosis terapéuticamente eficaz” se define como la cantidad de un principio activo que es suficiente para curar al menos parcialmente una enfermedad o para eliminar al menos parcialmente los efectos adversos causados por la enfermedad en el paciente. Las cantidades necesarias para este fin dependen de la gravedad de la enfermedad y el estado inmunitario general del paciente.
Una “solución isotónica” tiene sustancialmente la misma presión osmótica que la sangre humana. Por lo tanto, las soluciones isotónicas generalmente tienen una presión osmótica de aproximadamente 250-350 mOsm. El término “hipotónicas” describe composiciones que tienen una presión osmótica inferior a la de la sangre humana, mientras que las composiciones “hipertónicas” tienen una presión osmótica superior a la de la sangre humana.
La expresión “agregados con un peso molecular alto” (sinónimo: “HMW") describe agregados compuestos por al menos dos monómeros de proteínas.
En la invención también se provee un producto que comprende una formulación farmacéutica según la invención, y preferentemente también instrucciones para usarlo. En una forma de realización, el producto comprende un recipiente que contiene formulaciones líquidas o liofilizados según la invención. Los recipientes útiles abarcan, por ejemplo, botellas, viales, tubos o jeringas. Los recipientes pueden estar hechos, por ejemplo, de vidrio o plástico. Las jeringas pueden comprender una aguja para inyecciones hecha, por ejemplo, de metal. En la invención también se provee un conjunto de elementos que comprende las formulaciones farmacéuticas mencionadas con anterioridad.
En una forma de realización, el recipiente es una jeringa. En una forma de realización adicional, la jeringa está contenida en un dispositivo de inyección. Se prefiere la administración mediante una infusión intravenosa (rápida), después de una dilución con soluciones de infusión convencionales, tales como una solución de NaCl al 0,9 %.
Las composiciones según la invención presentan una estabilidad mayor que las formulaciones para anticuerpos anti-FXIa de los antecedentes técnicos. Las formulaciones preferidas son apropiadas como formulaciones líquidas, pero para requisitos más estrictos, también pueden liofilizarse. Como consecuencia, una formulación farmacéutica líquida según la invención también puede ser un liofilizado reconstituido. Debido a este perfil de propiedades, las formulaciones farmacéuticas líquidas según la invención son especialmente apropiadas para una administración parenteral. Las administraciones parenterales abarcan, entre otras, inyección o infusión intravenosa, inyección o infusión intraarterial (en una arteria), inyección intramuscular, inyección intratecal, inyección subcutánea, inyección o
infusión intraperitoneal, administración intraósea o inyección en un tejido. Las composiciones según la invención son especialmente apropiadas para una administración intravenosa o subcutánea.
Las formulaciones farmacéuticas líquidas según la invención presentan una estabilidad alta en estudios a largo plazo, incluso como liofilizados. También presentan una capacidad de reconstitución excelente al tiempo que conservan su actividad biológica. Las formulaciones farmacéuticas líquidas según la invención también pueden liofilizarse de manera tal que comprendan a lo sumo 2% de humedad residual. Por consiguiente, una forma de realización adicional de la invención es un liofilizado que puede obtenerse liofilizando una formulación líquida según la invención. Se prefiere un liofilizado que comprende a lo sumo 2% de agua residual. En particular, se prefiere un liofilizado que comprende a lo sumo 1% de agua residual.
Las formulaciones farmacéuticas líquidas según la invención tienen propiedades farmacológicas valiosas y pueden usarse para prevenir o tratar enfermedades en seres humanos y otros animales. Las formulaciones farmacéuticas líquidas según la invención que pueden emplearse para enfermedades y su tratamiento incluyen particularmente el grupo de enfermedades trombóticas o tromboembólicas. Por consiguiente, las formulaciones farmacéuticas líquidas según la invención son apropiadas para prevenir y/o tratar enfermedades o complicaciones que pueden surgir como resultado de la formación de coágulos.
En el contexto de la presente invención, las “enfermedades trombóticas o tromboembólicas” abarcan las enfermedades que ocurren en la vasculatura tanto arterial como venosa y que pueden tratarse con las formulaciones farmacéuticas líquidas según la invención, en particular las enfermedades en las arterias coronarias del corazón, por ejemplo, síndrome coronario agudo (ACS), infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI) o sin elevación del segmento ST (no STEMI), angina de pecho estable, angina de pecho inestable, reoclusiones y reestenosis después de intervenciones coronarias como angioplastia, implantación de stent o derivación aortocoronaria, así como enfermedades trombóticas o tromboembólicas en otros vasos que provocan trastornos oclusivos en las arterias periféricas, embolias pulmonares, tromboembolias venosas, trombosis venosas, en particular en las venas profundas de las piernas y las venas renales, ataques isquémicos transitorios, ataques trombóticos y ataques tromboembólicos.
La estimulación del sistema de coagulación puede ocurrir por diversas causas o trastornos asociados. En las intervenciones quirúrgicas, la inmovilidad, el confinamiento en una cama, las infecciones, la inflamación o un cáncer o una terapia contra un cáncer u otros factores se puede activar altamente el sistema de coagulación, y puede haber complicaciones trombóticas, en particular trombosis venosas. En este contexto, las formulaciones farmacéuticas líquidas según la invención son apropiadas para prevenir las trombosis en las intervenciones quirúrgicas en pacientes que padecen cáncer. Por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas líquidas según la invención también son apropiadas para prevenir las trombosis en pacientes que tienen un sistema de coagulación activado, por ejemplo, en las situaciones de estimulación descritas.
Por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas líquidas según la invención también son apropiadas para prevenir y tratar tromboembolismos cardiogénicos, por ejemplo, isquemias cerebrales, apoplejía, tromboembolismos sistémicos e isquemias, en pacientes con arritmias cardíacas agudas, intermitentes o persistentes, por ejemplo, fibrilación auricular, y en pacientes sometidos a cardioversiones y también en pacientes con trastornos en las válvulas cardíacas o con válvulas cardíacas artificiales.
Además, las formulaciones farmacéuticas líquidas según la invención son apropiadas para prevenir o tratar la coagulación intravascular diseminada (DIC), que puede ocurrir en el contexto de una sepsis, entre otros, pero que también puede deberse a intervenciones quirúrgicas, trastornos neoplásicos, quemaduras u otras lesiones y puede provocar un daño grave en los órganos a través de microtrombos.
Las complicaciones tromboembólicas también pueden producirse en anemias microangiopáticas hemolíticas y debido al contacto de la sangre con superficies extrañas en el contexto de la circulación extracorpórea, por ejemplo, en hemodiálisis, ECMO (“oxigenación por membranas extracorpóreas”), LVAD (“dispositivos de asistencia para el ventrículo izquierdo”) o procedimientos similares, fístulas AV, prótesis vasculares o válvulas cardíacas prostéticas.
Las formulaciones farmacéuticas líquidas según la invención también son apropiadas para prevenir o tratar enfermedades donde se forman microcoágulos o depósitos de fibrina en vasos sanguíneos cerebrales, que pueden provocar trastornos de demencia como la demencia vascular o la enfermedad de Alzheimer. En este caso, el coágulo puede contribuir a un trastorno a través de oclusiones, en combinación con otros factores relevantes para la enfermedad.
Además, las formulaciones farmacéuticas líquidas según la invención pueden usarse para inhibir el crecimiento tumoral y la formación de metástasis, y también para prevenir y/o tratar complicaciones tromboembólicas, por ejemplo, tromboembolismos venosos, en pacientes con tumores, particularmente aquellos sometidos a intervenciones quirúrgicas, quimioterapia o radioterapia.
Más aun, las formulaciones farmacéuticas líquidas según la invención son apropiadas para prevenir o tratar la hipertensión pulmonar.
En el contexto de la presente invención, la expresión “hipertensión pulmonar” incluye hipertensión arterial pulmonar,
hipertensión pulmonar asociada a trastornos en la parte izquierda del corazón, hipertensión pulmonar asociada a trastornos pulmonares y/o hipoxia e hipertensión pulmonar debida a tromboembolismos crónicos (CTEPH).
La “hipertensión arterial pulmonar” incluye hipertensión arterial pulmonar idiopática (IPAH, también conocida con anterioridad como hipertensión pulmonar primaria), hipertensión arterial pulmonar familiar (FPAH) e hipertensión arterial pulmonar asociada (APAH), que está asociada a colagenosis, derivación sistémica-pulmonar congénita vitia, hipertensión portal, infecciones de VIH, ingesta de determinados fármacos y medicamentos, a otros trastornos (trastornos tiroideos, trastornos en el almacenamiento del glucógeno, enfermedad de Gaucher, telangiectasia hereditaria, hemoglobinopatías, trastornos mieloproliferativos, esplenectomía), a trastornos con una contribución venosa/capilar significativa, tales como trastorno venooclusivo pulmonar o hemangiomatosis capilar pulmonar, y también hipertensión pulmonar persistente de los neonatos.
La hipertensión pulmonar asociada a trastornos en la parte izquierda del corazón incluye una aurícula o un ventrículo izquierdo enfermo y defectos en la válvula mitral o aórtica.
La hipertensión pulmonar asociada a trastornos pulmonares y/o hipoxia incluye trastornos pulmonares obstructivos crónicos, trastorno pulmonar intersticial, síndrome de apnea del sueño, hipoventilación alveolar, enfermedad crónica de altura y defectos inherentes.
La hipertensión pulmonar debida a tromboembolismos crónicos (CTEPH) comprende la oclusión tromboembólica de arterias pulmonares proximales, la oclusión tromboembólica de arterias pulmonares distales y embolias pulmonares no trombóticas (tumores, parásitos, cuerpos extraños).
En la presente invención también se provee el uso de las formulaciones farmacéuticas líquidas según la invención en la producción de medicamentos para prevenir y/o tratar la hipertensión pulmonar asociada a sarcoidosis, histiocitosis X o linfangiomatosis.
Además, las formulaciones farmacéuticas líquidas según la invención son apropiadas para prevenir y/o tratar la coagulación intravascular diseminada en el contexto de una enfermedad infecciosa y/o el síndrome inflamatorio sistémico (SIRS), la disfunción séptica de órganos, la insuficiencia séptica de órganos, la insuficiencia de múltiples órganos, el síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS), las lesiones pulmonares agudas (ALI), el choque séptico y/o la insuficiencia orgánica séptica.
En el curso de una infección, puede haber una activación generalizada del sistema de coagulación (coagulación intravascular diseminada o coagulopatía de consumo, denominada más adelante “DIC”) con microtrombosis en diversos órganos y complicaciones hemorrágicas secundarias. Además, puede haber daño endotelial con una mayor permeabilidad de los vasos y la difusión de líquido y proteínas en el espacio extravascular. A medida que la infección progresa, puede haber insuficiencias en un órgano (por ejemplo, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, insuficiencia respiratoria, déficits en el sistema nervioso central e insuficiencia cardiovascular) o insuficiencias en múltiples órganos.
En el caso de la DIC, hay una activación masiva del sistema de coagulación en la superficie de las células endoteliales dañadas, la superficie de los cuerpos extraños o el tejido extravascular reticulado. Como consecuencia, se produce coagulación en los vasos pequeños de diversos órganos, con hipoxia y disfunción posterior en los órganos. Un efecto secundario es el consumo de factores de coagulación (por ejemplo, factor X, protrombina o fibrinógeno) y plaquetas, lo que disminuye la susceptibilidad de la sangre a la coagulación y puede inducir una hemorragia abundante.
Las formulaciones farmacéuticas líquidas según la invención también son apropiadas para la profilaxis primaria de trastornos trombóticos o tromboembólicos, trastornos inflamatorios y/o trastornos con una permeabilidad vascular incrementada, en pacientes que presentan mutaciones genéticas que dan como resultado una mayor actividad de las enzimas o un mayor nivel de los zimógenos, lo cual puede determinarse con análisis/mediciones relevantes de la actividad de las enzimas o la concentración de los zimógenos.
En la presente invención también se provee el uso de las formulaciones farmacéuticas líquidas según la invención en la prevención y/o el tratamiento de trastornos, especialmente los trastornos mencionados con anterioridad.
En la presente invención también se provee el uso de las formulaciones farmacéuticas líquidas según la invención en la producción de un medicamento para prevenir y/o tratar trastornos, especialmente los trastornos mencionados con anterioridad.
En la presente invención también se provee un procedimiento para prevenir y/o tratar trastornos, especialmente los trastornos mencionados con anterioridad, usando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
En la presente invención también se proveen las formulaciones farmacéuticas líquidas según la invención para usar en un procedimiento para prevenir o tratar trastornos, especialmente los trastornos mencionados con anterioridad, usando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la invención.
Estas enfermedades bien descritas en los seres humanos también pueden ocurrir con una etiología comparable en otros mamíferos, y en ellos también pueden ser tratadas con las formulaciones farmacéuticas líquidas de la presente invención.
En el contexto de esta invención, el término “tratamiento” o “tratar” se usa en el sentido convencional y se refiere a la atención, el cuidado o la gestión de un paciente con el fin de combatir, disminuir, atenuar o aliviar una enfermedad o una anomalía en la salud y mejorar las condiciones de vida deterioradas por la enfermedad.
Por ende, en la presente invención también se provee el uso de las formulaciones farmacéuticas líquidas según la invención en la prevención y/o el tratamiento de trastornos, especialmente los trastornos mencionados con anterioridad.
En la presente invención también se provee el uso de las formulaciones farmacéuticas líquidas según la invención en la producción de un medicamento para prevenir y/o tratar trastornos, especialmente los trastornos mencionados con anterioridad.
En la presente invención también se provee el uso de las formulaciones farmacéuticas líquidas según la invención en un procedimiento para prevenir y/o tratar trastornos, especialmente los trastornos mencionados con anterioridad. En la presente invención también se provee un procedimiento para tratar y/o prevenir enfermedades, más particularmente las enfermedades mencionadas con anterioridad, usando una cantidad eficaz de una de las formulaciones farmacéuticas líquidas según la invención.
En una forma de realización preferida, el tratamiento y/o la prevención abarcan la administración parenteral de las formulaciones farmacéuticas líquidas según la invención. En particular, se prefiere la administración intravenosa o subcutánea.
Las formulaciones farmacéuticas según la invención pueden usarse solas o, de ser necesario, en combinación con una o más sustancias farmacológicamente activas adicionales, con la condición de que esta combinación no provoque efectos secundarios indeseables e inaceptables. Por consiguiente, en la presente invención también se proveen medicamentos que comprenden al menos una composición según la invención y uno o más ingredientes activos adicionales, especialmente para prevenir y/o tratar las enfermedades mencionadas con anterioridad.
Los líquidos según la invención pueden administrarse como único tratamiento, pero también pueden administrarse repetidamente, sucesivamente, o bien pueden administrarse durante un período prolongado después del diagnóstico.
Ejemplos
Descripción de los procedimientos analíticos
Concentración de las proteínas (espectroscopia UV/VIS):
La concentración de las proteínas se determina en función de la absorción a 280 nm. Para analizar la dispersión posible de la luz, el análisis también se corrige a 320 nm.
Estudios con amortiguadores:
Los estudios con amortiguadores para las formulaciones siguen el principio que se indica a continuación:
La estabilidad térmica de los anticuerpos (despliegue) se determina en función del perfil de temperatura (T: de 15 a 105 °C) con un procedimiento de DSC (DSC: calorimetría de barrido diferencial). El denominado despliegue térmico (TM1) es una medida para comparar diversos sistemas de amortiguadores: al incrementarse el valor de TM1, se incrementa la estabilidad térmica de la proteína. Por lo tanto, un valor de TM1 “mayor” es una indicación de una buena estabilidad del anticuerpo en el sistema amortiguador relevante.
Imágenes visuales:
Las muestras son evaluadas visualmente por personal protegido para determinar la presencia de partículas visibles y su apariencia (escamas/fibras) (verificación visual). Las soluciones deben estartan exentas de partículas visibles como sea posible.
Recuperación de proteínas (C?«n):
Durante el cambio de amortiguadores en Ákta (cromatografía), puede determinarse una tasa de recuperación, ya que el anticuerpo puede acumularse en diversas superficies durante el proceso. Por lo tanto, una tasa de recuperación elevada durante el proceso o después de su finalización es un requisito previo importante para un producto final exitoso.
Análisis del pH:
Las mediciones siempre se realizan a la misma temperatura (20-25°C). El instrumento se calibra diariamente con 2
soluciones de referencia, después de lo cual se evalúa un control que no debe desviarse en más de 0,05 unidades de pH.
SEC (HMW. monómeros, LMW) en combinación con un detector UV (280 nm):
Mediante una SEC (cromatografía de exclusión por tamaño), se separan los monómeros de los fragmentos (peso molecular bajo, LMW) y los oligómeros (peso molecular alto, HMW) en función de su tamaño espacial. La fracción de monómeros debería ser aquí lo más alta posible.
DLS (mediana):
Puede determinarse un criterio adicional para la calidad de las soluciones de anticuerpos farmacéuticos mediante la dispersión dinámica de la luz (DLS). En este caso, se usa la dispersión de la luz de las moléculas para determinar su radio hidrodinámico. El radio hidrodinámico de un anticuerpo depende de su conformación, entre otros factores. Durante el estudio con estrés, la conformación del anticuerpo puede cambiar debido al despliegue o la auto-asociación: el cambio puede detectarse a través de la DLS.
(1) Al incrementarse la concentración del anticuerpo en una solución, se incrementan las interacciones intermoleculares. En este caso, si las fuerzas tienen un efecto de atracción, los anticuerpos tienden a formar lo que se conoce como oligómeros, es decir, los monómeros individuales presentes con anterioridad constituyen entidades en forma de varios anticuerpos. El radio hidrodinámico medido se incrementa debido a que las entidades en forma de anticuerpos parecen ser “más grandes”.
(2) Es posible que el medio circundante tenga una carga favorable/desfavorable para el anticuerpo; esto puede dar como resultado la desnaturalización (despliegue) de los monómeros individuales; del mismo modo el radio hidrodinámico medido parecería por tanto “más grande”.
Al considerarse los resultados de la DLS, debe tenerse en cuenta que durante el estudio se usaron dos instrumentos diferentes para los análisis de DLS. En Berlín, se usó el LB-550 de HORIBA Instruments. En Wuppertal, se usó el Zetasizer Nano-ZS de Malvern. Las diferencias en la composición y el análisis de la muestras pueden dar como resultado valores ligeramente diferentes. Por esta razón, no deben compararse los resultados. Sin embargo, podría reproducirse la tendencia de los valores con ambos instrumentos. En cada tabla más adelante se describe con qué instrumento se midieron los valores obtenidos.
Valor A2:
En la medición del segundo coeficiente virial (valor A2), se registra el desarrollo del peso molecular en función de la dispersión estática de la luz. En este caso, pueden supervisarse las interacciones intermoleculares de manera similar a la medición de la dispersión dinámica de la luz. Si las masas moleculares se incrementan de una manera mayor a la proporcional al incrementarse la concentración, los anticuerpos tienden a la agregación: las condiciones predominantes en la formulación se conocen como “atractivas”. Si, por el contrario, las masas moleculares se incrementan de una manera menor a la proporcional, en el sistema prevalecen las condiciones “repulsivas”. La tendencia a la agregación es limitada.
CGE:
La electroforesis capilar es un procedimiento analítico para separar moléculas en un campo eléctrico debido a su carga. La forma y el tamaño de las moléculas también tienen importancia en la separación con un medio similar a un gel, por lo cual, de manera similar a la cromatografía de exclusión por tamaño, en este caso también se separan el anticuerpo y los fragmentos o los agregados de estos.
Opacidad:
La opacidad de las soluciones se evalúa con la ayuda de una medición de la turbidez. En este caso, se hace pasar luz con una luminosidad definida a través de una solución y se puede después detectar y registrar la cantidad de energía que se incorpora en el lado opuesto de la solución. Si se incrementa la opacidad, se incrementa la turbidez igualmente, ya que la solución “detiene” más luz.
Bioestudio:
En el análisis bioquímico con BAY1213790 (un anticuerpo monoclonal anti-hFXIa), se determina la actividad inhibidora del anticuerpo sobre el factor de coagulación humano XI activado (hFXIa). En este caso, la neutralización funcional del FXIa humano por BAY1213790 se determina con un estudio fluorogénico de la actividad enzimática. El valor de la CE50 de la muestra evaluada se compara con un patrón de referencia de BAY1213790. Este patrón se ha obtenido con un proceso de producción comparable y se almacena en un amortiguador de histidina 10 mM/glicina 130 mM a pH 6 y menos de -60°C.
Biacore:
La unión de la muestra evaluada con BAY1213790 y el patrón de referencia de BAY1213790 para el antígeno del
factor humano Xla (FXIa) se determina mediante una espectroscopia de resonancia de plasmón superficial (SPR, Biacore). La afinidad de unión de la muestra evaluada se compara con un patrón de referencia de BAY1213790. Este patrón se ha obtenido con un proceso de producción comparable y se almacena en un amortiguador de histidina 10 mM/glicina 130 mM a pH 6 y menos de -60°C.
Resultados:
En los estudios con amortiguadores, se seleccionó un intervalo de pH de los sistemas amortiguadores apropiado para formas de administración parenteral en el intervalo de pH de 5,0 a 7,5. La concentración del anticuerpo en las formulaciones preparadas, en los primeros estudios (determinación de la estabilidad térmica), es de aproximadamente 1 mg/ml. No se agregaron más auxiliares.
Tabla 1: TMi (procedimiento de DSC) de BAY1213790 (1 mg/ml) en diversos sistemas amortiguadores
Los valores de TM1 (temperatura de despliegue) estuvieron entre 65,4 °C y 78,7 °C. Se seleccionaron las formulaciones con un valor de TM1 superior a 72,0 °C para realizar estudios adicionales, ya que las formulaciones de proteínas con un valor de TM1 alto son una indicación de formulación estabilizante.
Las formulaciones con el anticuerpo anti-factor Xla BAY1213790 y Na2HPO4 (pH 6,0 a 7,5), L-glicina (pH 6,0 a 7,5), L-histidina (pH 7,0 a 7,5) y la combinación de histidina 10 mM y glicina 130 mM (pH 6,0 a 7,5) presentaron las estabilidades térmicas más altas.
Debido a que la concentración diana para la formulación se estableció en 25 mg/ml, la proteína se amortiguó nuevamente en sistemas amortiguadores seleccionados en una etapa posterior usando un sistema de SEC preparativa y se concentró usando Vivapore 10/20 (de aproximadamente 6 a 40 mg/ml).
Tabla 2: Cambio de amortiguador/concentración de BAY1213790
continuación
Las formulaciones con histidina e histidina/glicina presentaron una recuperación de la proteína dependiente del pH, reduciéndose la recuperación al incrementarse el pH. Se observó una buena recuperación (>95 %) a pH 6,0. Los amortiguadores de fosfato no presentaron esta tendencia. Para las muestras con una recuperación alta, se determinó adicionalmente SEC. No se observaron diferencias en el contenido de monómeros ni en la imagen visual.
En general, las proteínas son sensibles al estrés por agitación, la agitación vigorosa puede inducir su agregación y pueden formar oligómeros (HMW) hasta producirse partículas visibles. Se sabe que la adición de agentes tensioactivos como el polisorbato 80 y el polisorbato 20 tiene un efecto protector sobre las proteínas contra el estrés superficial. Se agregó polisorbato 80 a las formulaciones seleccionadas hasta alcanzar en ellas un contenido total de 0,01 % de polisorbato 80.
Se evaluó la estabilidad de las formulaciones con el anticuerpo anti-factor Xla con el ensayo de estrés por agitación (24 horas a 300 rpm y temperatura ambiente). Posteriormente, se evaluaron los cambios en las formulaciones por medio de los procedimientos que se detallan a continuación:
(1) Imagen visual
(2) Recuperación de la proteína (C280)
(3) SEC (HMW, monómeros, LMW)
(4) DLS (mediana)
Después del estrés por agitación, en la SEC de todas las formulaciones con Na2HPO4 se observó una mayor cantidad de oligómeros (HMW >2 %). También hubo partículas visibles en algunas muestras.
Las formulaciones con histidina a pH 6,5 a 7,5 flocularon durante la agitación. La solución con un pH de 6,0 presentó un buen aspecto inicial, pero se incrementaron los oligómeros (2,9 %), y la recuperación fue de solo el 91 %.
Esto muestra una diferencia importante entre las muestras que depende del sistema amortiguador seleccionado.
La formulación con histidina/glicina a pH 6,0 presentó un buen contenido de monómeros del 98,0 % y la recuperación fue del 95 %.
Los valores de DLS (diámetro hidrodinámico) para los sistemas con hidrogenofosfato de sodio fueron de entre d(H): 23 y 30 nm, mientras que el diámetro de los anticuerpos en la formulación preferida permaneció en 19 nm. Esta diferencia en la conformación es una indicación de la formación de agregados relativamente grandes (causada por interacciones intermoleculares atractivas), lo cual se confirmó con un análisis de SEC (incremento en los HMW) y mediante la detección de partículas visibles en algunas soluciones.
Estas observaciones muestran que el sistema con histidina/glicina a pH 6,0 tiene un efecto estabilizador sobre el anticuerpo BAY1213790 que es superior al de otros sistemas, aunque esto no fue evidente al evaluarse las muestras sin estrés.
Tabla 3: BAY1213790 en formulaciones con polisorbato 80 al 0,01 % (p/v) después de la prueba de estrés por agitación
Se realizaron estudios adicionales en esta área para poder demostrar el efecto de diversas concentraciones de los auxiliares sobre los anticuerpos. En este período, se modificó la tecnología para la determinación de los datos de DLS
y también se realizaron estudios con otra concentración (25 mg/ml), de modo que los resultados difieren ligeramente pero presentan tendencias similares.
Tabla 4: T0: muestras de BAY1213790 (25mg/ml) sin estrés en diversos sistemas amortiguadores que comprendieron: polisorbato 80 al 0,01 % (p/v) y a pH 6,0 (los valores de DLS se midieron con un dispositivo Zetasizer Nano-ZS de Malvern)
Tabla 5: T24 (24 horas, 300 rpm): muestra de BAY1213790 (25 mg/ml) sometida a estrés en diversos sistemas amortiguadores que comprendieron: polisorbato 80 al 0,01 % (p/v) y a pH 6,0 (los valores de DLS se midieron con un dispositivo Zetasizer Nano-ZS de Malvern)
Puede observarse que los datos de DLS en las muestras con hidrogenofosfato de sodio (muestra 5) se incrementaron en comparación con la formulación preferida (muestra 2). Este fenómeno se debe al incremento de las interacciones intermoleculares, lo que se confirmó determinando el segundo coeficiente virial (valor A2). En este caso, un valor A2 positivo describe interacciones “repulsivas” en el sistema. Los anticuerpos se repelen mutuamente debido a su carga superficial. Los valores negativos describen condiciones atractivas en el sistema, lo que implica que cuanto más lejos está el valor numérico de “0”, más pronunciado es el efecto. En la figura 1, se representan los segundos coeficientes viriales medidos en las cinco formulaciones sin estrés de la tabla 4. Puede observarse que la muestra 1 (histidina 5 mM/glicina 200 mM a pH 6,0) es la única muestra que tiene un valor A2 positivo y que tiene, por lo tanto, interacciones repulsivas. Sin embargo, debido a la baja capacidad de amortiguación asociada a la proporción baja de histidina, se seleccionó la formulación 2 (histidina 10 mM/glicina 130 mM a pH 6,0), que tiene el valor negativo más bajo de A2 en esta serie pero que puede, no obstante, mantener un pH estable en la formulación durante el procesamiento y el almacenamiento.
A continuación, las formulaciones se tornaron isotónicas con estabilizadores de dihidrato detrehalosa o sacarosa.
Las cuatro formulaciones (His/Gly 10/130 mM o Na2HPO450 mM, cada una con sacarosa o dihidrato de trehalosa y 0,05 % (p/v) de polisorbato 80) se sometieron a tres pruebas de estrés.12
1. Prueba de estrés por agitación (24 horas a 300 rpm y temperatura ambiente)
2. FTC a -80 °C (congelación/descongelación a -80 °C): 3 ciclos de congelación y descongelación (>2 horas) a
temperatura ambiente (>2 horas)
3. FTC a -20 °C (congelación/descongelación a -20 °C): 3 ciclos de congelación y descongelación (>2 horas) a temperatura ambiente (>2 horas)
Posteriormente, se evaluaron los cambios en la estabilidad de las formulaciones de BAY1213790 lo que incluyó una imagen visual, la recuperación de la proteína (Cproteína) y SEC (HMW, monómeros, LMW), CGE sin reducción (1H1L, 2H, 2H1L e IgG) y DLS (mediana).
Tabla 6a: Formulaciones después de la preparación y el estrés por agitación
Tabla 6b. Formulaciones después de FTC
continuación
Los efectos hallados (cambios en el tamaño de DLS) se investigaron posteriormente con diversos estabilizadores (dihidrato de trehalosa y sacarosa).
Para este propósito, se realizaron estudios análogos a los anteriores: debe destacarse sin embargo que, debido a la discrepancia temporal, hubo algunas diferencias en el material de partida o se usaron dispositivos analíticos diferentes o nuevos.
Tabla 7. Material de partida, FTC (-20 °C) con sacarosa como estabilizador (los valores de DLS se midieron con el Zetasizer Nano-ZS de Malvern)
continuación
Tabla 8: Material de partida, FTC (-20 °C), con dihidrato de trehalosa como estabilizador (los valores de DLS se midieron con el Zetasizer Nano-ZS de Malvern). Todas las muestras comprenden: 25 mg/ml de BAY1213790, 0,05
% (p/v) de polisorbato 80, 5 % (p/v) de dihidrato de trehalosa y están a un pH de 6
Viscosidad
La viscosidad de la formulación depende de la concentración y, dependiendo de la concentración de la proteína, es de entre 1,14 mPa*s (10 mg/ml de BAY1213790)y 2,25 mPa*s (40 mg/ml de BAY1213790). En los estudios, solamente se modificó la concentración de la proteína, mientras los otros constituyentes de la formulación no se modificaron (histidina/glicina 10/130 mM a pH 6, 5 % (p/v) de dihidrato de trehalosa y 0,05 % (p/v) de polisorbato 80).
Liofilización
Se formularon 25 mg/ml de BAY1213790 en un amortiguador de histidina 10 mM/glicina 130 mM (His/Gly 10/130) a pH 6, con 5 % (p/v) de dihidrato de trehalosa y 0,05 % (p/v) de polisorbato 80. La formulación se liofilizó posteriormente con el ciclo de liofilización descrito en la tabla 9.
Tabla 9. Ciclo de liofilización para la formulación (25 mg/ml de BAY1213790 en His/Gly 10/130, 5 % (p/v) de dihidrato de trehalosa y 0,05% (p/v) de polisorbato 80 a pH 6)
Después de la liofilización, los viales se almacenaron a 2-8 °C. En la tabla 10 se muestran los datos de la estabilidad de la formulación liofilizada antes y después de un almacenamiento durante 36 meses.
También se midió en momentos adicionales entre 0 y 36 meses, y todos los datos estuvieron dentro de las especificaciones. Con los siguientes datos de la tabla 10, se confirmó que la formulación seleccionada puede liofilizarse y es estable posteriormente incluso durante un período de 3 años.
Tabla 10. Datos de la estabilidad de la formulación liofilizada (25 mg/ml de BAY1213790 en His/Gly 10/130, 5 % (p/v) de dihidrato de trehalosa y 0,05% (p/v) de polisorbato 80 a pH 6)
Claims (12)
1. Formulación farmacéutica líquida que comprende el anticuerpo anti-FXIa BAY1213790 que consiste en la SEQ ID NO: 1 para la secuencia de aminoácidos para la cadena pesada y SEQ ID NO: 2 para la secuencia de aminoácidos para la cadena ligera en una concentración de 10-40 mg/ml, histidina 10 mM y glicina 130 mM, en la que la formulación tiene un pH de 6.
2. Formulación farmacéutica líquida según la reivindicación 1, que comprende ingredientes adicionales seleccionados del grupo que consiste en conservantes, vehículos, agentes humectantes y estabilizadores.
3. Formulación farmacéutica líquida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende 1-10 % (p/v) de un estabilizador.
4. Formulación farmacéutica líquida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende 3-7 % (p/v) de dihidrato de trehalosa.
5. Formulación farmacéutica líquida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende agentes humectantes en una concentración de entre 0,001 % y 0,5 % (p/v).
6. Formulación farmacéutica líquida según la reivindicación 5, en la que el agente humectante es polisorbato 80.
7. Formulación farmacéutica líquida según la reivindicación 1 que comprende el anticuerpo anti-FXIa BAY1213790 en una concentración de 25 mg/ml, y que comprende además 5 % (p/v) de dihidrato de trehalosa y 0,05 % (p/v) de polisorbato 80.
8. Liofilizado que puede obtenerse liofilizando una formulación farmacéutica líquida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
9. Liofilizado según la reivindicación 8, que comprende como máximo 2 % de agua residual.
10. Forma de dosificación que comprende una formulación farmacéutica líquida o un liofilizado según cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
11. Forma de dosificación según la reivindicación 10, en la que la forma de dosificación es una jeringa o un autoinyector.
12. Formulación farmacéutica líquida según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para usar en el tratamiento o la prevención de trastornos trombóticos o tromboembólicos.
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