KR20190092471A

KR20190092471A - 아데노바이러스 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드

Info

Publication number: KR20190092471A
Application number: KR1020197018883A
Authority: KR
Inventors: 버지니아 아멘돌라; 스테파니아 카뽀네; 스테파노 꼴로까; 안토넬라 폴고리; 로셀라 메로네
Original assignee: 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이.
Priority date: 2016-12-09
Filing date: 2017-12-07
Publication date: 2019-08-07
Also published as: BE1025029B1; US11795478B2; JP2020511114A; EP3551224A1; EA201991116A1; US11414679B2; IL266942A; US20220275397A1; AU2017371944B2; BE1025029A1; AR110502A1; MX2019006725A; WO2018104911A1; CA3045973A1; US20190300905A1; GB201620968D0; AU2017371944A1; BR112019010906A2; CN110300597A

Abstract

본 발명은 신규한 침팬지 아데노바이러스 ChAd157로부터 유래된 단리된 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드 서열, 및 상기 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드 서열을 포함하는 재조합 폴리뉴클레오티드, 벡터, 아데노바이러스, 세포 및 조성물에 관한 것이다.

Description

아데노바이러스 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드

발명의 분야

발명의 배경

아데노바이러스는 다양한 표적 조직에서 매우 효과적인 유전자 전달 및 큰 트랜스진(transgene) 용량을 달성하는 이의 능력으로 인해 유전자 전달 용도로 널리 사용되어 왔다. 통상적으로, 아데노바이러스의 E1 유전자는 결실되고, 선택 프로모터, 관심 유전자의 cDNA 서열 및 poly A 신호로 구성된 트랜스진 카세트로 대체되어, 복제 결함 재조합 바이러스를 발생시킨다.

재조합 아데노바이러스는 유전자 요법에서 및 백신으로서 유용하다. 침팬지 아데노바이러스에 기반한 바이러스 벡터는 유전학적 백신의 개발을 위한 인간 유래된 아데노바이러스 벡터의 사용에 대한 대안을 나타낸다. 침팬지로부터 단리된 아데노바이러스는 인간 기원의 세포에서의 이들의 효율적인 증식에 의해 입증된 바와 같이 인간으로부터 단리된 아데노바이러스와 밀접한 관련이 있다. 그러나, 인간 및 침팬지 아데노바이러스는 밀접하게 관련이 있어, 두 바이러스 종 사이의 혈청학적 교차 반응성이 가능하다.

분자를 표적에 효과적으로 전달하고, 집단 내 선택된 아데노바이러스 혈청형에 대한 기존 면역의 효과를 최소화하는 벡터에 대한 요구가 존재한다. 인간에서 관찰되는 기존 면역의 한 양태는 체액성 면역이며, 이는 아데노바이러스 단백질에 특이적인 항체의 생성 및 지속을 발생시킬 수 있다. 아데노바이러스에 의해 유도되는 체액성 반응은 주로 섬유, 펜톤 및 헥손의 3개의 주요 구조 캡시드 단백질에 대해 유도된다.

발명의 개요

단리된 폴리뉴클레오티드가 제공되며, 상기 폴리뉴클레오티드는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 폴리펩티드를 인코딩한다:

(a) SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드; 및

(b) SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드의 기능성 유도체로서, 상기 기능성 유도체가 이의 전장에 걸쳐 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열과 적어도 99.8% 동일한 아미노산 서열을 갖는, 기능성 유도체.

또한, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 재조합 폴리뉴클레오티드가 제공된다:

(a) SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드; 및

(b) SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드의 기능성 유도체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드로서, 상기 기능성 유도체가 이의 전장에 걸쳐 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열과 적어도 99.8% 동일한 아미노산 서열을 갖는, 폴리뉴클레오티드.

또한, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 재조합 벡터가 제공된다:

또한, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드를 포함하는 재조합 아데노바이러스가 제공된다:

(a) SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드;

(b) SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드의 기능성 유도체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드로서, 상기 기능성 유도체가 이의 전장에 걸쳐 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열과 적어도 99.8% 동일한 아미노산 서열을 갖는, 폴리뉴클레오티드;

(c) SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드; 및

(d) SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드의 기능성 유도체로서, 상기 기능성 유도체가 이의 전장에 걸쳐 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열과 적어도 99.8% 동일한 아미노산 서열을 갖는, 기능성 유도체.

또한, 하기 중 적어도 하나 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물이 제공된다:

(a) SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드;

(b) SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드의 기능성 유도체를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드로서, 상기 기능성 유도체가 이의 전장에 걸쳐 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열과 적어도 99.8% 동일한 아미노산 서열을 갖는, 단리된 폴리뉴클레오티드;

(c) SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 단리된 폴리펩티드;

(d) SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 단리된 폴리펩티드의 기능성 유도체로서, 상기 기능성 유도체가 이의 전장에 걸쳐 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열과 적어도 99.8% 동일한 아미노산 서열을 갖는, 단리된 기능성 유도체;

(e) 상기 (a) 또는 (b)에 기재된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터; 및

(f) 상기 (a) 또는 (b)에 기재된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 재조합 아데노바이러스.

또한, 하기 중 적어도 하나를 포함하는 세포가 제공된다:

(c) 상기 (a) 또는 (b)에 기재된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터, 및

(d) 상기 (a) 또는 (b)에 기재된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 재조합 아데노바이러스.

또한, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 단리된 아데노바이러스 폴리펩티드가 제공된다:

(a) SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드; 및

도면의 설명
도 1a-1d - 표시된 유인원 아데노바이러스로부터의 섬유 단백질 서열의 정렬.
ChAd157 (SEQ ID NO:1)
ChAd3 (SEQ ID NO:27)
PanAd3 (SEQ ID NO:28)
ChAd17 (SEQ ID NO:29)
ChAd19 (SEQ ID NO:30)
ChAd24 (SEQ ID NO:31)
ChAd155 (SEQ ID NO:7)
ChAd11 (SEQ ID NO:32)
ChAd20 (SEQ ID NO:33)
ChAd31 (SEQ ID NO:34)
PanAd1 (SEQ ID NO:35)
PanAd2 (SEQ ID NO:36)
도 2 - 하위그룹 C BAC 셔틀(Shuttle) 개략도
도 3 - 하위그룹 C 플라스미드 셔틀 개략도
도 4 - pChAd157 ΔE1/TetO hCMV GAG 벡터 개략도
도 5 - pARS 종C Ad5orf6-2 셔틀 개략도
도 6 - ChAd157 RG를 운반하는 플라스미드 개략도
도 7 - ChAd157/GAG, ChAd19/GAG 및 ChAd155/GAG에 의한 트랜스진 발현
도 8 - ChAd155/RG 및 ChAd157/RG로 감염된 Hela 세포 용해물의 웨스턴 블롯 분석
도 9 - BALB/c 마우스에서 ChAd157/GAG, ChAd155/GAG 및 ChAd19 GAG의 면역학적 효능
도 10 - BALB/c 마우스에서 ChAd157/RG 및 ChAd155/RG의 면역학적 효능
도 11 - 상이한 ChAd 벡터로 마우스를 사전면역시킨 후 중화 역가
도 12 - 다양한 사전면역 요법 후 ChAd157/GAG로 마우스의 백신화 후 IFN-γ ELISpot
서열의 설명
SEQ ID NO: 1 - ChAd157 섬유의 폴리펩티드 서열
SEQ ID NO: 2 - ChAd157 섬유를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열
SEQ ID NO: 3 - ChAd157 펜톤의 폴리펩티드 서열
SEQ ID NO: 4 - ChAd157 펜톤을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열
SEQ ID NO: 5 - ChAd157 헥손의 폴리펩티드 서열
SEQ ID NO: 6 - ChAd157 헥손을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열
SEQ ID NO: 7 - ChAd155 섬유의 폴리펩티드 서열
SEQ ID NO: 8 - ChAd155 섬유를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열
SEQ ID NO: 9 - ChAd155 펜톤의 폴리펩티드 서열
SEQ ID NO: 10 - ChAd155 펜톤을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열
SEQ ID NO: 11 - ChAd155 헥손의 폴리펩티드 서열
SEQ ID NO: 12 - ChAd155 헥손을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열
SEQ ID NO: 13 - 야생형 ChAd155를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열
SEQ ID NO: 14 - 하위그룹 C BAC 셔틀((#1365)의 폴리뉴클레오티드 서열
SEQ ID NO: 15 - pChAd157ΔE1 TetO hCMV RpsL-Kana#1551의 폴리뉴클레오티드 서열
SEQ ID NO: 16 - HIV Gag 폴리뉴클레오티드 서열
SEQ ID NO: 17 - pChAd157 ΔE1/TetO hCMV GAG#1557의 폴리뉴클레오티드 서열
SEQ ID NO: 18 - Ad5orf6 프라이머 1 폴리뉴클레오티드 서열
SEQ ID NO: 19 - Ad5orf6 프라이머 2 폴리뉴클레오티드 서열
SEQ ID NO: 20 - 섬유-E4 polyA 프라이머 1 폴리뉴클레오티드 서열
SEQ ID NO: 21 - 섬유-E4 polyA 프라이머 2 폴리뉴클레오티드 서열
SEQ ID NO: 22 - ChAd157 ΔE1E4_Ad5E4orf6/TetO hCMV RpsL-Kana#1594의 폴리뉴클레오티드 서열
SEQ ID NO: 23 - 광견병 당단백질 폴리뉴클레오티드 서열
SEQ ID NO: 24 - pChAd157 ΔE1E4_Ad5E4orf6/TetO hCMV RG#1559의 폴리뉴클레오티드 서열
SEQ ID NO: 25 - CMVfor 프라이머 폴리뉴클레오티드 서열
SEQ ID NO: 26 - CMVrev 프라이머 폴리뉴클레오티드 서열
SEQ ID NO: 27 - ChAd3의 섬유 단백질에 대한 아미노산 서열
SEQ ID NO: 28 - PanAd3의 섬유 단백질에 대한 아미노산 서열
SEQ ID NO: 29 - ChAd17의 섬유 단백질에 대한 아미노산 서열
SEQ ID NO: 30 - ChAd19의 섬유 단백질에 대한 아미노산 서열
SEQ ID NO: 31 - ChAd24의 섬유 단백질에 대한 아미노산 서열
SEQ ID NO: 32 - ChAd11의 섬유 단백질에 대한 아미노산 서열
SEQ ID NO: 33 - ChAd20의 섬유 단백질에 대한 아미노산 서열
SEQ ID NO: 34 - ChAd31의 섬유 단백질에 대한 아미노산 서열
SEQ ID NO: 35 - PanAd1의 섬유 단백질에 대한 아미노산 서열
SEQ ID NO: 36 - PanAd2의 섬유 단백질에 대한 아미노산 서열
SEQ ID NO: 37 - hCMV(tetO)의 폴리뉴클레오티드 서열
SEQ ID NO: 38 - 하위그룹 C 플라스미드 셔틀#1376의 폴리뉴클레오티드 서열
SEQ ID NO: 39 - BGH polyA의 폴리뉴클레오티드 서열
SEQ ID NO: 40 - pARS 종C Ad5orf6-2의 폴리뉴클레오티드 서열
SEQ ID NO: 41 - CMVFAM-TAMRA 프로브의 폴리뉴클레오티드 서열
SEQ ID NO: 42 - 증강된 hCMV 프로모터를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열

발명의 상세한 설명

본 발명의 벡터, 조성물 및 방법은 높은 생산성, 개선된 면역원성, 증가된 트랜스진 발현 또는 독특한 혈청 교차 반응 프로파일을 비제한적으로 포함하는, 종래 기술에 비해 개선된 하나 이상의 특징을 가질 수 있다.

본 발명의 벡터, 조성물 및 방법은 생산성, 면역원성, 트랜스진 발현 및/또는 혈청 교차 반응성과 같은 특성의 조합을 입증할 수 있는데, 이는 이들이 공지된 접근법에 대한 가치있는 대안을 제공한다는 것을 의미한다.

아데노바이러스

아데노바이러스는 3개의 주요 단백질인 헥손(II), 펜톤 베이스(III) 및 노브형 섬유(knobbed fiber)(IV)와 함께 다수의 다른 작은 단백질들인 VI, VIII, IX, IIIa 및 IVa2를 포함하는 정이십면체 캡시드를 갖는 특징적인 형태를 갖는다. 바이러스 유전체는 선형의 이중 가닥 DNA이다. 바이러스 DNA는 고도의 베이스 단백질 VII 및 작은 펩티드 pX(이전에는, 뮤로 언급됨)와 밀접하게 회합되어 있다. 또 다른 단백질인 V가 상기 DNA-단백질 복합체와 함께 패키징되고, 단백질 VI를 통해 캡시드에 대한 구조적 연결을 제공한다. 상기 바이러스는 또한 성숙한 감염성 바이러스를 생성하기 위해 일부 구조 단백질의 처리에 필요한 바이러스-인코딩된 프로테아제를 함유한다.

아데노바이러스 유전체는 잘 특성화되어 있다. 유사하게 정위된 특정 오픈 리딩 프레임과 관련하여 아데노바이러스 유전체의 전체적인 구성, 예를 들어, 각각의 바이러스의 E1A, E1B, E2A, E2B, E3, E4, L1, L2, L3, L4 및 L5 유전자의 위치에서의 전반적인 보존이 존재한다. 아데노바이러스 유전체의 각각의 말단은 바이러스 복제에 필요한 역 말단 반복(ITR)으로 공지된 서열을 포함한다. 상기 바이러스는 또한 감염성 비리온을 생성하는데 필요한 일부 구조 단백질을 처리하는데 필요한 바이러스-인코딩된 프로테아제를 포함한다. 아데노바이러스 유전체의 구조는 바이러스 유전자가 숙주 세포 형질도입 후에 발현되는 순서에 기초하여 기재된다. 더욱 특히, 바이러스 유전자는 전사가 DNA 복제의 개시 전 또는 후에 발생하는지에 따라 초기(E) 또는 후기(L) 유전자로 언급된다. 형질도입의 초기 단계에서, 아데노바이러스의 E1A, E1B, E2A, E2B, E3 및 E4 유전자가 발현되어 숙주 세포가 바이러스를 복제하도록 준비시킨다. 감염의 후기 단계 동안, 바이러스 입자의 구조 성분을 인코딩하는 후기 유전자 L1-L5의 발현이 활성화된다.

아데노바이러스는 종-특이적이며, 다양한 혈청형, 즉, 항체에 의해 교차-중화되지 않는 바이러스의 유형은 다양한 포유동물 종으로부터 단리되어 왔다. 예를 들어, 서열 상동성 및 적혈구 세포를 응집시키는 능력을 기초로 하여 6개의 하위그룹(A-F; B는 B1 및 B2로 세분됨)으로 나뉘는 50개 초과의 혈청형이 인간으로부터 단리되었다(Tatsis and Ertl Molecular Therapy (2004) 10:616-629). 다수의 아데노바이러스가 비인간 유인원, 예를 들어, 침팬지, 보노보, 히말라야 원숭이(rhesus macaque) 및 고릴라로부터 단리되었고, 이들은 헥손 또는 섬유 서열에 기반한 계통발생학적 관계를 기초로 하여 동일한 인간 그룹으로 분류된다(Colloca et al. (2012) Science Translational Medicine 4:1-9; Roy et al. (2004) Virology 324: 361-372; Roy et al. (2010) Journal of Gene Medicine 13:17-25).

WO2005071093호는 ChAd19를 포함하는 침팬지 아데노바이러스를 개시한다. ChAd155 유래된 벡터를 정의하기 위한 목적으로 본원에 참조로서 포함된 WO2016198621호(PCT/EP2016/063329)는 침팬지 아데노바이러스 ChAd155를 개시한다.

섬유 단백질을 포함하는 아데노바이러스 캡시드 단백질 및 이들 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드

상기 개설된 바와 같이, 아데노바이러스 캡시드는 3개의 주요 단백질인 헥손, 펜톤 및 섬유를 포함한다. 헥손은 캡시드의 구조 성분의 대부분을 차지하며, 이는 240개의 삼량체 헥손 캡소미어 및 12개의 펜톤 베이스로 구성된다. 헥손은 3개의 보존된 이중 배럴을 가지며, 상단은 3개의 타워(tower)를 갖고, 각각의 타워는 캡시드 대부분을 형성하는 각각의 서브유닛으로부터의 루프를 함유한다. 헥손의 베이스는 아데노바이러스 혈청형 사이에 고도로 보존되어 있는 반면, 표면 루프는 가변적이다(Tatsis and Ertl Molecular Therapy (2004) 10:616-629).

펜톤은 섬유가 부착하는 오량체 베이스를 형성하는 또 다른 아데노바이러스 캡시드 단백질이다. 삼량체 섬유 단백질은 캡시드의 12개의 꼭지점 각각에서 펜톤 베이스로부터 돌출되어 있으며, 노브형 막대-유사 구조이다. 대부분의 다른 정이십면체 바이러스의 것과 비교하여 아데노바이러스 캡시드의 표면에서의 현저한 차이는 길고 얇은 섬유 단백질의 존재이다. 섬유 단백질의 주요 역할은 세포 수용체와의 상호작용을 통해 세포 표면에 바이러스 캡시드를 테더링(tethering)시키는 것이다.

많은 아데노바이러스 혈청형의 섬유 단백질은 N-말단 꼬리, 반복 서열로 이루어진 중심 축, 및 C-말단 구형 노브 도메인(또는 "헤드")의 공통 구조를 공유한다. 중심 축 도메인은 다양한 수의 베타-반복으로 구성된다. 베타-반복은 연결되어 매우 견고하고 안정적인 3개의 얽힌 나선형 가닥의 연장된 구조를 형성한다. 상기 축은 N-말단 꼬리와 구형 노브 구조를 연결하며, 이는 표적 세포 수용체와의 상호작용을 담당한다. 아데노바이러스 노브 도메인의 구형 특성은 수용체를 측면 및 정점으로 결합시키기 위한 큰 표면을 제공한다. 이러한 구조의 효과는 수용체-결합 부위를 바이러스 캡시드로부터 멀리 떨어져서 돌출시킴으로써 바이러스를 비교적 편평한 캡시드 표면에 의해 제공되는 입체적 구속으로부터 자유롭게 하는 것이다.

많은 아데노바이러스 혈청형의 섬유는 동일한 전반적인 구조를 갖지만, 이들은 이들의 기능뿐만 아니라 구조에 영향을 미치는 다양한 아미노산 서열을 갖는다. 예를 들어, 섬유 노브의 표면 상의 다수의 노출된 영역은 용이하게 적응 가능한 수용체 결합 부위를 제공한다. 섬유 노브의 구형 형태는 수용체가 노브의 측면 또는 섬유 노브의 상단에 결합되도록 한다. 이들 결합 부위는 통상적으로 인간 아데노바이러스 사이에서 불량하게 보존되는 베타-가닥을 연결하는 표면-노출 루프 상에 놓여 있다. 이들 루프 상의 노출된 측쇄는 3차 및 4차 구조를 유지하면서 노브에 다양한 표면 특징을 제공한다. 예를 들어, 노브 표면에서의 정전식 전위 및 전하 분포는 Ad 8, Ad 19 및 Ad 37에 대한 약 9의 pI로부터 하위그룹 B 아데노바이러스에 대한 약 5까지의 섬유 노브 서열에서의 광범위한 등전점으로 인해 다양할 수 있다. 구조적으로 복잡한 바이러스 리간드로서, 섬유 단백질은 바이러스 캡시드로부터 다수의 배향 및 거리(축)의 다양한 결합 표면(노브)의 제시를 가능하게 한다.

일부 혈청형 사이의 가장 명백한 변화 중 하나는 섬유 길이이다. 섬유 축의 길이가 노브 및 바이러스와 이의 표적 수용체의 상호작용에 강하게 영향을 미치는 것이 연구에서 제시되었다. 또한, 혈청형 사이의 섬유 단백질은 또한 이들의 휘는 능력에 있어 다양할 수 있다. 축의 베타-반복은 매우 안정적이고 규칙적인 구조를 형성하나, 전자현미경(EM) 연구는 섬유 내에 별개의 힌지를 나타내었다. 여러 아데노바이러스 혈청형 섬유로부터의 단백질 서열의 분석은 EM에 의해 관찰되는 바와 같이 축 내의 힌지 중 하나와 강하게 연관된 N-말단 꼬리로부터의 세 번째 베타-반복에서의 축의 반복 서열에서의 파괴를 정확하게 지적한다. 섬유 내의 힌지는 노브가 바이러스 캡시드와 관련된 다양한 배향을 채택하는 것을 가능하게 하며, 이는 노브 상의 수용체 결합 부위의 정확한 제시를 요구하는 수용체 연동에 대한 입체적 방해를 회피할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 하위그룹 D Ad의 단단한 섬유는 이들이 스스로 휠 수 없으므로 바이러스 부착을 위해 가요성 수용체 또는 사전배치된 수용체를 필요로 한다. (Nicklin et al Molecular Therapy 2005 12:384-393).

다양한 Ad 혈청형에 대한 특정 세포 수용체의 확인 및 이들이 조직 향성에 기여하는 방법에 대한 지식은 섬유 슈도타이핑(pseudotyping) 기술의 사용을 통해 달성되었다. 일부 하위그룹의 Ad가 일차 수용체로 CAR을 이용하나, 많은 Ad가 대안적 일차 수용체를 이용하여 시험관 내 및 생체 내에서 광범위하게 다양한 향성을 발생시키는 것이 명백해지고 있다. 이들 혈청형의 섬유는 이들의 일차 및 삼차 구조에서 섬유 축 강성, 섬유 축 길이, 및 CAR 결합 부위 및/또는 추정 HSPG 결합 모티프의 결핍과 같은 명백한 차이와 함께 섬유 노브 내에서의 순 전하의 차이를 나타낸다. 따라서, 대안적 섬유 축 및 노브로 Ad 5 입자를 슈도타이핑하는 것은 중요한 세포 결합 도메인을 제거할 기회를 제공하며, 또한 Ad 5로 달성된 것에 비해 규정된 세포 유형으로의 더욱 효과적인(및 잠재적으로 더욱 세포-선택적인) 트랜스진 전달을 가능하게 할 수 있다. 섬유-슈도타이핑된 Ad 입자의 중화는 또한 섬유가 인간 또는 실험 모델에서 더 낮은 혈청유병률(seroprevalence)을 갖는 Ad로부터 유래되는 경우에 감소될 수 있고, 이는 벡터의 성공적인 투여를 촉진하는 상황이다(Nicklin et al Molecular Therapy (2005) 12:384-393). 또한, 헥손 또는 펜톤 단독은 아니지만 전장 섬유뿐만 아니라 단리된 섬유 노브 영역은 수지상 세포 성숙을 유도할 수 있고, 효능 있는 CD8+ T 세포 반응의 유도와 관련이 있다(Molinier-Frenkel et al. J. Biol. Chem. (2003) 278:37175-37182). 종합하면, 아데노바이러스 섬유는 아데노바이러스 벡터의 적어도 수용체-결합 및 면역원성에서 중요한 역할을 한다.

그룹 C 유인원 아데노바이러스의 섬유 단백질 사이의 차이를 예시하는 것이 도 1에 제공된 정렬이다. 이들 아데노바이러스의 섬유 서열이 ChAd157과 같이 짧은 섬유를 갖는 것, 또는 ChAd155와 같이 긴 섬유를 갖는 것으로 광범위하게 그룹화될 수 있다는 것이 두드러진 특징이다. 이러한 길이 차이는 긴 섬유에 비해 짧은 섬유에서 대략 위치 321에서의 36개의 아미노산 결실로 인한 것이다. 또한, 짧은 섬유 하위그룹과 긴 섬유 하위그룹 사이에서는 상이하나 각각의 하위그룹 내에서는 일치하는 다수의 아미노산 치환이 존재한다. 이들 차이의 정확한 기능은 아직 밝혀지지 않았으나, 섬유의 기능 및 면역원성을 고려할 때, 이들은 유의한 것으로 보인다. 바이러스 향성의 결정인자 중 하나가 섬유 축의 길이인 것이 밝혀졌다. 더 짧은 축을 갖는 Ad5 벡터가 CAR 수용체에 대한 결합의 더 낮은 효율 및 더 낮은 감염성을 갖는 것이 입증되었다(Ambriovic-Ristov A. et al.: Virology. (2003) 312(2):425-33): 이러한 손상은 세포 수용체에 대한 덜 효율적인 부착을 발생시키는 더 짧은 섬유의 증가된 강성의 결과인 것으로 추측되었다(Wu, E et al.: J Virol. (2003) 77(13): 7225-7235).

본 발명의 일 양태에서, 침팬지 아데노바이러스 ChAd157의 단리된 섬유 폴리펩티드 및 침팬지 아데노바이러스 ChAd157의 섬유 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다.

섬유 단백질은 낮은 혈청유병률에 기여할 것으로 예상되며, 따라서, 예를 들어, 감소된 혈청유병률을 갖는 재조합 아데노바이러스를 제조하기 위해, 섬유 단백질은 기존의 중화 항체에 대한 아데노바이러스의 친화도를 억제하기 위해 ChAd157로부터의 헥손 및 펜톤 폴리펩티드와 함께(헥손 및 펜톤 중 하나 또는 둘 모두와 함께) 또는 이와 독립적으로 사용될 수 있다. 상기 재조합 아데노바이러스는 ChAd157로부터의 적어도 하나의 섬유 단백질과 함께 상이한 혈청형으로부터의 캡시드 단백질을 갖는 키메라 아데노바이러스일 수 있다.

ChAd157 섬유 폴리펩티드 서열은 SEQ ID NO: 1에 제공된다.

ChAd157 펜톤 폴리펩티드 서열은 SEQ ID NO: 3에 제공된다.

ChAd157 헥손 폴리펩티드 서열은 SEQ ID NO: 5에 제공된다.

ChAd157 섬유의 폴리펩티드 서열 또는 이의 기능성 유도체를 포함하는 폴리펩티드, 재조합 아데노바이러스, 조성물 또는 세포

적합하게는, 본 발명의 단리된 폴리펩티드, 재조합 아데노바이러스, 조성물 또는 세포는 SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함한다.

본 발명의 폴리펩티드, 재조합 아데노바이러스, 조성물 또는 세포는 SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드의 기능성 유도체인 폴리펩티드를 포함할 수 있고, 상기 기능성 유도체는 이의 전장에 걸쳐 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열과 적어도 99.8% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.

대안적으로, 기능성 유도체는 SEQ ID NO: 1과 비교하여 하나 초과의 첨가, 결실 또는 치환을 갖지 않고, 예를 들어, SEQ ID NO: 1과 비교하여 하나의 치환을 갖는다.

적합하게는, 본 발명에 따른 폴리펩티드, 재조합 아데노바이러스, 조성물 또는 세포는 하기를 추가로 포함한다:

(a) SEQ ID NO: 3에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드; 또는

(b) SEQ ID NO: 3에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드의 기능성 유도체로서, 상기 기능성 유도체가 이의 전장에 걸쳐 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열과 적어도 60% 동일한 아미노산 서열을 갖는, 기능성 유도체,

및/또는

(a) SEQ ID NO: 5에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드; 또는

(b) SEQ ID NO: 5에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드의 기능성 유도체로서, 상기 기능성 유도체가 이의 전장에 걸쳐 SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열과 적어도 60% 동일한 아미노산 서열을 갖는, 기능성 유도체.

적합하게는, SEQ ID NO: 3에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드의 기능성 유도체는 이의 전장에 걸쳐 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열과 적어도 70%, 예를 들어, 적어도 80%, 특히 적어도 90%, 예를 들어, 적어도 95% 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.

적합하게는, SEQ ID NO: 5에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드의 기능성 유도체는 이의 전장에 걸쳐 SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열과 적어도 70%, 예를 들어, 적어도 80%, 특히 적어도 90%, 예를 들어, 적어도 95% 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.

특히, 본 발명에 따른 폴리펩티드, 재조합 아데노바이러스, 조성물 또는 세포는 하기를 추가로 포함한다:

(a) SEQ ID NO: 3에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드;

및/또는

(b) SEQ ID NO: 5에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드.

ChAd157 섬유 또는 이의 기능성 유도체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드, 벡터, 재조합 아데노바이러스, 조성물 또는 세포

적합하게는, 본 발명의 단리된 폴리뉴클레오티드, 벡터, 재조합 아데노바이러스, 조성물 또는 세포는 SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 적합하게는, 폴리뉴클레오티드는 SEQ ID NO: 2에 따른 서열을 갖는다.

본 발명의 단리된 폴리뉴클레오티드, 벡터, 재조합 아데노바이러스, 조성물 또는 세포가 SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드의 기능성 유도체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 경우, 상기 기능성 유도체는 이의 전장에 걸쳐 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열과 적어도 99.8%가 동일한 아미노산 서열을 갖고, 적합하게는 상기 폴리뉴클레오티드는 하나의 코돈이 첨가, 결실 또는 변경된 SEQ ID NO: 2에 따른 서열을 가져 상이한 아미노산을 인코딩한다.

적합하게는, 본 발명의 폴리뉴클레오티드, 벡터, 재조합 아데노바이러스, 조성물 또는 세포는 하기를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함한다:

및/또는

특히, 본 발명의 폴리뉴클레오티드, 벡터, 재조합 아데노바이러스, 조성물 또는 세포는 하기를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함한다:

(a) SEQ ID NO: 3에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드;

및/또는

(b) SEQ ID NO: 5에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드.

본 발명의 폴리뉴클레오티드, 벡터, 재조합 아데노바이러스, 조성물 또는 세포는 하기를 추가로 포함할 수 있다:

(a) SEQ ID NO: 4에 따른 폴리뉴클레오티드;

및/또는

(a) SEQ ID NO: 6에 따른 폴리뉴클레오티드.

ChAd157 백본

본 발명은 야생형 비변형된 ChAd157 및 ChAd157의 변형된 백본 작제물을 포함하는 침팬지 아데노바이러스 ChAd157의 단리된 폴리뉴클레오티드 서열을 제공한다. 이들 변형된 백본 작제물은 본원에 예시된 것들, 예를 들어, pChAd157ΔE1 TetO hCMV RpsL-Kana#1551(SEQ ID NO: 15) 및 ChAd157 ΔE1E4_Ad5E4orf6/TetO hCMV RpsL-Kana#1594(SEQ ID NO: 22)를 포함한다. ChAd157 백본은, 예를 들어, 트랜스진의 전달을 위한 재조합 복제-적격 또는 복제-부적격 아데노바이러스의 작제에서 사용될 수 있다.

pChAd157 ΔE1/TetO hCMV GAG(SEQ ID NO: 17) 서열의 주석은 하기에 제공된다.

일 구체예에서, SEQ ID NO: 15, 22의 서열의 단편 및 이들의 상보성 가닥, cDNA 및 이에 상보적인 RNA가 제공된다. 적합하게는, 단편은 적어도 15개의 뉴클레오티드 길이, 더욱 적합하게는 30개의 뉴클레오티드 길이, 더욱 적합하게는 60개의 뉴클레오티드 길이, 더욱 적합하게는 120개의 뉴클레오티드 길이, 더욱 적합하게는 240개, 더욱 적합하게는 480개의 뉴클레오티드 길이이며, 기능성 단편, 즉, 생물학적 관심 단편을 포함한다. 예를 들어, 기능성 단편은 요망되는 아데노바이러스 생성물을 발현시킬 수 있거나, 재조합 바이러스 벡터의 생성에 유용할 수 있다. 상기 단편은 상기 나열된 유전자 서열을 포함한다. 특정 구체예에서, SEQ ID NO: 15, 22의 단리된 서열 및 이들의 상보성 가닥, cDNA 및 이에 상보적인 RNA가 제공된다.

본원에 기재된 아데노바이러스 핵산 및 이들의 상기 언급된 단편에 의해 인코딩되는 ChAd157 아데노바이러스의 유전자 생성물, 예를 들어, 단백질, 효소 및 이들의 단편이 제공된다. 상기 단백질은 상기 확인된 오픈 리딩 프레임에 의해 인코딩되는 단백질 및 서열 목록에 제공된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 단백질을 포함한다.

추가의 ChAd157 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드

일부 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 본 발명의 섬유 폴리펩티드; 헥손 폴리펩티드 및 섬유 폴리펩티드; 펜톤 폴리펩티드 및 섬유 폴리펩티드; 또는 헥손 폴리펩티드, 펜톤 폴리펩티드 및 섬유 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하고; 추가적인 아데노바이러스 폴리뉴클레오티드, 적합하게는 ChAd157 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 적합하게는, 본 발명에 따른 폴리뉴클레오티드는 하기 중 하나 이상을 포함한다:

(a) 아데노바이러스 5'-역 말단 반복(ITR);

(b) 아데노바이러스 E1A 영역, 또는 E1A_280R 및 E1A_243R 영역으로부터 선택되는 이의 단편;

(c) 아데노바이러스 E1B 또는 IX 영역, 또는 E1B_19K, E1B_55K 및 IX 영역으로 구성된 군으로부터 선택되는 이의 단편;

(d) 아데노바이러스 E2B 영역; 또는 E2B_pTP, E2B_중합효소 및 E2B_IVa2 영역으로 구성된 군으로부터 선택되는 이의 단편;

(e) 아데노바이러스 L1 영역, 또는 이의 단편으로서, 상기 단편이 L1_13.6K, L1_52K 및 L1_pIIIa 단백질로 구성된 군으로부터 선택되는 아데노바이러스 단백질을 인코딩하는, 아데노바이러스 L1 영역, 또는 이의 단편;

(f) 아데노바이러스 L2 영역 또는 본 발명의 펜톤 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 L2 영역, 또는 이들의 단편으로서, 상기 단편이 L2_펜톤 단백질, L2_pVII 단백질, L2_V 단백질 및 L2_pX 단백질로 구성된 군으로부터 선택되는 아데노바이러스 단백질을 인코딩하는, 아데노바이러스 L2 영역 또는 본 발명의 펜톤 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 L2 영역, 또는 이들의 단편;

(g) 아데노바이러스 L3 영역 또는 본 발명의 헥손 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 L3 영역, 또는 이들의 단편으로서, 상기 단편이 L3_pVI 단백질, L3_헥손 단백질 및 L3_프로테아제 단백질로 구성된 군으로부터 선택되는 아데노바이러스 단백질을 인코딩하는, 아데노바이러스 L3 영역 또는 본 발명의 헥손 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 L3 영역, 또는 이들의 단편;

(h) 아데노바이러스 E2A 영역;

(i) 아데노바이러스 L4 영역, 또는 이의 단편으로서, 상기 단편이 L4_100k 단백질, L4_33K 단백질, L4_22K 단백질 및 단백질 L4_VIII로 구성된 군으로부터 선택되는 아데노바이러스 단백질을 인코딩하는, 아데노바이러스 L4 영역, 또는 이의 단편;

(j) E3 ORF1, E3 ORF2, E3 ORF3, E3 ORF4, E3 ORF5, E3 ORF6, E3 ORF7, E3 ORF8, 및 E3 ORF9로 구성된 군으로부터 선택되는 아데노바이러스 E3 영역 또는 이의 단편;

(k) 아데노바이러스 L5 영역 또는 본 발명의 L5_섬유 섬유 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 L5 영역;

(l) 아데노바이러스(예를 들어, Ad5) E4 영역, 또는 E4 ORF7, E4 ORF6, E4 ORF4, E4 ORF3, E4 ORF2 및 E4 ORF1으로 구성된 군으로부터 선택되는 이의 단편; 특히 상기 E4 영역의 ORF6;

(m) 아데노바이러스 3'-ITR; 및/또는

(n) 아데노바이러스 VAI 또는 VAII RNA 영역, 바람직하게는 ChAd157이 아닌 아데노바이러스, 더욱 바람직하게는 Ad5로부터의 아데노바이러스 VAI 또는 VAII RNA 영역.

정의

적합하게는, 본 발명의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 단리된다. "단리된" 폴리뉴클레오티드는 이의 본래의 환경으로부터 분리된 것이다. 예를 들어, 자연-발생 폴리뉴클레오티드는 자연계에서 공존하는 물질 중 일부 또는 전부로부터 분리되는 경우에 단리된다. 폴리뉴클레오티드는, 예를 들어, 이의 자연 환경의 일부가 아닌 벡터 내로 클로닝되거나, cDNA 내에 포함되는 경우에 단리된 것으로 간주된다.

적합하게는, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 재조합 폴리뉴클레오티드이다. 재조합은 폴리뉴클레오티드가 자연에서 발견되는 폴리뉴클레오티드와 다른 폴리뉴클레오티드를 발생시키는 클로닝, 제한 또는 라이게이션 단계, 또는 다른 절차 중 적어도 하나의 생성물인 것을 의미한다. 재조합 아데노바이러스는 재조합 폴리뉴클레오티드를 포함하는 아데노바이러스이다. 재조합 벡터는 재조합 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터이다. '재조합 바이러스'는 본래의 재조합 바이러스의 프로제니(progeny)를 포함한다. '재조합 벡터'는 본래의 재조합 벡터의 복제물을 포함한다. '재조합 폴리뉴클레오티드'는 본래의 재조합 폴리뉴클레오티드의 복제물을 포함한다.

적합하게는, 본 발명의 폴리펩티드 서열은 천연 서열과 관련하여 적어도 하나의 변경을 함유한다. 적합하게는, 본 발명의 폴리뉴클레오티드 서열은 천연 서열과 관련하여 적어도 하나의 변경을 함유한다. 예를 들어, 유전 공학 기술에 의해 상이한 종(종종, 상이한 속, 아과 또는 과)으로부터 유래된 플라스미드 또는 벡터 내로 도입된 폴리뉴클레오티드는 이종성 폴리뉴클레오티드이다. 이의 천연 코딩 서열로부터 분리되고, 자연적으로 연결된 채로 발견되지 않는 코딩 서열에 작동 가능하게 연결된 프로모터는 이종성 프로모터이다. 바이러스 또는 바이러스 벡터의 유전체 내로 클로닝된 특정 재조합 부위(바이러스의 유전체는 이를 자연적으로 함유하지 않음)는 이종성 재조합 부위이다. 이종성 핵산 서열은 또한 아데노바이러스 유전체에서 자연적으로 발견되나, 아데노바이러스 벡터 내의 비-천연 위치에 위치한 서열을 포함한다.

통상적으로, "이종성"은 비교되는 존재물의 나머지 것과 유전자형적으로 다른 존재물로부터 유래된 것을 의미한다. 이종성 핵산 서열은 아데노바이러스 벡터의 자연 발생 핵산 서열로부터 단리되거나, 이로부터 유래되거나, 이를 기초로 하지 않는 임의의 핵산 서열을 나타낸다. 이종성 단백질 서열은 아데노바이러스 벡터의 자연 발생 단백질 서열로부터 단리되거나, 이로부터 유래되거나, 이에 기반하지 않은 임의의 단백질 서열을 나타낸다. "자연 발생"은 자연에서 발견되고, 합성적으로 제조되거나 변형되지 않은 서열을 의미한다. 서열은 공급원으로부터 분리되나 변형(예를 들어, 결실, 치환(돌연변이), 삽입, 또는 다른 변형에 의해)되어, 적합하게는 공급원 유전자의 정상 기능을 붕괴시키지 않는 경우에 공급원으로부터 "유래"된 것이다.

폴리펩티드의 "기능성 유도체"는 적합하게는 폴리펩티드의 변형된 형태, 예를 들어, 폴리펩티드의 하나 이상의 아미노산이 결실되고/되거나, 삽입되고/되거나, 변형되고/되거나, 치환될 수 있는 폴리펩티드의 변형된 형태를 나타낸다. 변형되지 않은 아데노바이러스 캡시드 단백질의 유도체는, 예를 들어, 하기와 같은 경우 기능성인 것으로 간주된다:

(a) 캡시드 내에 유도체 캡시드 단백질을 포함하는 아데노바이러스가 변형되지 않은 캡시드 단백질을 포함하는 아데노바이러스에 비해 실질적으로 동일하거나 더 낮은 혈청유병률을 보유하고/하거나

(b) 캡시드 내에 유도체 캡시드 단백질을 포함하는 아데노바이러스가 변형되지 않은 캡시드 단백질을 포함하는 아데노바이러스에 비해 실질적으로 동일하거나 더 높은 숙주 세포 감염성을 보유하고/하거나

(c) 캡시드 내에 유도체 캡시드 단백질을 포함하는 아데노바이러스가 변형되지 않은 캡시드 단백질을 포함하는 아데노바이러스에 비해 실질적으로 동일하거나 더 높은 면역원성을 보유하고/하거나

(d) 캡시드 내에 유도체 캡시드 단백질을 포함하는 아데노바이러스가 변형되지 않은 캡시드 단백질을 포함하는 아데노바이러스에 비해 실질적으로 동일하거나 더 높은 수준의 트랜스진 생산성을 보유하는 경우.

상기 특성 (a)-(d)는 적합하게는 하기 실시예 섹션에 기재된 방법을 이용하여 측정될 수 있다.

적합하게는, 폴리펩티드, 벡터 또는 재조합 아데노바이러스는 인간 집단에서 낮은 혈청유병률을 갖는다. "낮은 혈청유병률"은 인간 아데노바이러스 5(Ad5)에 비해 감소된 기존 중화 항체 수준을 갖는 것을 의미할 수 있다. 유사하거나 대안적으로, "낮은 혈청유병률"은 약 20% 미만의 혈청유병률, 약 15% 미만의 혈청유병률, 약 10% 미만의 혈청유병률, 약 5% 미만의 혈청유병률, 약 4% 미만의 혈청유병률, 약 3% 미만의 혈청유병률, 약 2% 미만의 혈청유병률, 약 1% 미만의 혈청유병률 또는 검출 가능하지 않은 혈청유병률을 의미할 수 있다. 혈청유병률은 문헌[Aste-Amezaga et al., Hum. Gene Ther. (2004) 15(3):293-304]에 기재된 방법을 이용하여 임상적으로 관련된 중화 역가(200 초과의 50% 중화 역가로 정의됨)를 갖는 개체의 백분율로 측정될 수 있다.

용어 폴리펩티드, 펩티드 및 단백질은 본원에서 상호교환적으로 사용된다.

용어 "유인원"은 통상적으로 비인간 영장류, 예를 들어, 구세계 원숭이, 신세계 원숭이, 원숭이 및 긴팔원숭이를 포함하는 것을 의미한다. 특히, 유인원은 비인간 원숭이, 예를 들어, 침팬지(판 트로글로디테(Pan troglodyte)), 보노보(판 파니스쿠스(Pan paniscus)) 및 고릴라(고릴라 속)를 나타낼 수 있다. 비-원숭이 유인원은 히말라야 원숭이(마카카 물라타(Macaca mulatta))를 포함할 수 있다.

서열 비교

2개의 밀접하게 관련된 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열을 비교하기 위해, 제1 서열과 제2 서열 사이의 "동일성 %"는 표준 설정을 이용한 정렬 프로그램, 예를 들어, BLAST®(blast.ncbi.nlm.nih.gov에서 이용 가능함, 2015년 3월 9일에 최종 액세스)을 이용하여 계산될 수 있다. 동일성 %는 동일한 잔기의 수를 참조 서열 내의 잔기의 수로 나누고, 100을 곱한 것이다. 상기 및 청구항에서 언급된 동일성 % 숫자는 이러한 방법에 의해 계산된 백분율이다. 동일성 %의 대안적 정의는 동일한 잔기의 수를 정렬된 잔기의 수로 나누고, 100을 곱한 것이다. 대안적 방법은 정렬 내의 갭, 예를 들어, 다른 서열에 비한 한 서열에서의 결실이 스코어링 파라미터에서 갭 스코어 또는 갭 비용으로 설명되는 갭 방법(gapped method)을 이용하는 것을 포함한다. 더 많은 정보를 위해, 2015년 3월 9일에 마지막으로 액세스된 ftp.ncbi.nlm.nih.gov/pub/factsheets/HowTo_BLASTGuide.pdf에서 이용 가능한 BLAST® 팩트 시트(fact sheet)를 참조한다.

폴리뉴클레오티드 또는 이에 의해 인코딩된 폴리펩티드의 기능성을 보존하는 서열은 더욱 밀접하게 동일할 수 있다. 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열은 이들이 이들의 전장에 걸쳐 100% 서열 동일성을 공유하는 경우에 다른 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열과 동일하거나 일치하는 것으로 언급된다.

서열 사이의 "차이"는 제1 서열에 비해 제2 서열의 한 위치에서의 단일 아미노산 잔기의 삽입, 결실 또는 치환을 나타낸다. 2개의 폴리펩티드 서열은 1개, 2개 또는 그 초과의 상기 아미노산 차이를 함유할 수 있다. 제1 서열과 달리 동일한(100% 서열 동일성) 제2 서열에서의 삽입, 결실 또는 치환은 서열 동일성 퍼센트를 감소시킨다. 예를 들어, 동일한 서열이 9개의 아미노산 잔기 길이인 경우, 제2 서열에서의 하나의 치환은 88.9%의 서열 동일성을 발생시킨다. 동일한 서열이 17개의 아미노산 잔기 길이인 경우, 제2 서열에서의 2개의 치환은 88.2%의 서열 동일성을 발생시킨다. 동일한 서열이 7개의 아미노산 잔기 길이인 경우, 제2 서열에서의 3개의 치환은 57.1%의 서열 동일성을 발생시킨다. 제1 및 제2 폴리펩티드 서열이 9개의 아미노산 잔기 길이이고, 6개의 동일한 잔기를 공유하는 경우, 제1 및 제2 폴리펩티드 서열은 66% 초과의 동일성을 공유한다(제1 및 제2 폴리펩티드 서열은 66.7%의 동일성을 공유한다). 제1 및 제2 폴리펩티드 서열이 17개의 아미노산 잔기 길이이고, 16개의 동일한 잔기를 공유하는 경우, 제1 및 제2 폴리펩티드 서열은 94% 초과의 동일성을 공유한다(제1 및 제2 폴리펩티드 서열은 94.1%의 동일성을 공유한다). 제1 및 제2 폴리펩티드 서열이 7개의 아미노산 잔기 길이이고, 3개의 동일한 잔기를 공유하는 경우, 제1 및 제2 폴리펩티드 서열은 42% 초과의 동일성을 공유한다(제1 및 제2 폴리펩티드 서열은 42.9%의 동일성을 공유한다).

대안적으로, 제1의 참조 폴리펩티드 서열을 제2의 비교 폴리펩티드 서열과 비교하기 위해, 제2 서열을 생성시키기 위해 제1 서열에서 이루어진 첨가, 치환 및/또는 결실의 수가 확인될 수 있다. 첨가는 제1 폴리펩티드의 서열로의 하나의 아미노산 잔기의 첨가(제1 폴리펩티드의 어느 한 말단에서의 첨가를 포함)이다. 치환은 제1 폴리펩티드의 서열 내의 하나의 아미노산 잔기의 하나의 상이한 아미노산 잔기에 의한 치환이다. 결실은 제1 폴리펩티드의 서열로부터의 하나의 아미노산 잔기의 결실(제1 폴리펩티드의 어느 한 말단에서의 결실을 포함)이다.

제1의 참조 폴리뉴클레오티드 서열을 제2의 비교 폴리뉴클레오티드 서열과 비교하기 위해, 제2 서열을 생성시키기 위해 제1 서열에서 이루어진 첨가, 치환 및/또는 결실의 수가 확인될 수 있다. 첨가는 제1 폴리뉴클레오티드의 서열로의 하나의 뉴클레오티드 잔기의 첨가(제1 폴리뉴클레오티드의 어느 한 말단에서의 첨가를 포함)이다. 치환은 제1 폴리뉴클레오티드의 서열 내의 하나의 뉴클레오티드 잔기의 하나의 상이한 뉴클레오티드 잔기에 의한 치환이다. 결실은 제1 폴리뉴클레오티드의 서열로부터의 하나의 뉴클레오티드 잔기의 결실(제1 폴리뉴클레오티드의 어느 한 말단에서의 결실을 포함)이다.

적합하게는, 본 발명의 서열 내에서의 치환은 보존성 치환일 수 있다. 보존성 치환은 한 아미노산의 치환되는 아미노산과 유사한 화학적 특성을 갖는 또 다른 아미노산에 의한 치환을 포함한다(예를 들어, 문헌[Stryer et al, Biochemistry, 5^th Edition 2002, pages 44-49] 참조). 바람직하게는, 보존성 치환은 (i) 염기성 아미노산의 또 다른 상이한 염기성 아미노산에 의한 치환; (ii) 산성 아미노산의 또 다른 상이한 산성 아미노산에 의한 치환; (iii) 방향족 아미노산의 또 다른 상이한 방향족 아미노산에 의한 치환; (iv) 비-극성 지방족 아미노산의 또 다른 상이한 비-극성 지방족 아미노산에 의한 치환; 및 (v) 극성의 하전되지 않은 아미노산의 또 다른 상이한 극성의 하전되지 않은 아미노산에 의한 치환으로 구성된 군으로부터 선택된 치환이다. 염기성 아미노산은 바람직하게는 아르기닌, 히스티딘, 및 리신으로 구성된 군으로부터 선택된다. 산성 아미노산은 바람직하게는 아스파테이트 또는 글루타메이트이다. 방향족 아미노산은 바람직하게는 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판으로 구성된 군으로부터 선택된다. 비-극성의 지방족 아미노산은 바람직하게는 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 메티오닌 및 이소류신으로 구성된 군으로부터 선택된다. 극성의 하전되지 않은 아미노산은 바람직하게는 세린, 트레오닌, 시스테인, 프롤린, 아스파라긴 및 글루타민으로 구성된 군으로부터 선택된다. 보존성 아미노산 치환과 대조적으로, 비-보존성 아미노산 치환은 한 아미노산의 상기 개설된 보존성 치환 (i) 내지 (v)에 속하지 않는 임의의 아미노산에 의한 교환이다.

벡터 및 재조합 아데노바이러스

본 발명의 ChAd157 서열은 치료제로서, 그리고 다양한 벡터 시스템, 재조합 아데노바이러스 및 숙주 세포의 작제에서 유용하다. 적합하게는, 용어 "벡터"는 야생형 서열에 비해 실질적으로 변경(예를 들어, 결실되고/되거나 비활성화된 유전자 또는 기능성 영역)되고/되었거나 이종성 서열, 즉, 상이한 공급원으로부터 획득된 핵산("삽입물"로도 언급됨)이 혼입되고, 세포(예를 들어, 숙주 세포)로 도입되는 경우 삽입된 폴리뉴클레오티드 서열을 복제하고/하거나 발현시킬 수 있는 핵산을 나타낸다. 예를 들어, 삽입물은 본원에 기재된 ChAd157 서열의 전부 또는 일부일 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, ChAd157 벡터는 바이러스 유전자, 예를 들어, E1 또는 본원에 기재된 다른 바이러스 유전자 또는 기능성 영역의 하나 이상의 결실 또는 비활성화를 포함하는 ChAd157 아데노바이러스일 수 있다. 이종성 서열을 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 상기 ChAd157는 종종 "백본"으로 언급되며, 그대로 사용되거나, 벡터에 대한 추가 변형을 위한 시작점으로 사용될 수 있다.

벡터는 네이키드 DNA, 플라스미드, 바이러스, 코스미드, 파지 벡터, 예를 들어, 람다 벡터, 인공 염색체, 예를 들어, BAC(박테리아 인공 염색체), 또는 에피솜을 포함하는 임의의 적합한 핵산 분자일 수 있다. 대안적으로, 벡터는 세포 비함유 시험관 내 전사 또는 발현을 위한 전사 및/또는 발현 유닛, 예를 들어, T7-상용성 시스템일 수 있다. 벡터는 단독으로 또는 다른 아데노바이러스 서열 또는 단편과 함께, 또는 비-아데노바이러스 서열로부터의 요소와 함께 사용될 수 있다. ChAd157 서열은 또한 안티센스 전달 벡터, 유전자 요법 벡터, 또는 백신 벡터에서 유용할 수 있다. 따라서, 유전자 전달 벡터, 및 ChAd157 서열을 함유하는 숙주 세포가 추가로 제공된다.

용어 "복제-적격" 아데노바이러스는 세포 내에 포함된 임의의 재조합 헬퍼 단백질의 부재 하에 숙주 세포에서 복제할 수 있는 아데노바이러스를 나타낸다. 적합하게는, "복제-적격" 아데노바이러스는 다음과 같은 무손상 또는 기능성 필수 초기 유전자를 포함한다: E1A, E1B, E2A, E2B, E3 및 E4. 특정 동물로부터 단리된 야생형 아데노바이러스는 그 동물에서 복제 적격일 것이다.

용어 "복제-부적격" 또는 "복제-결함" 아데노바이러스는 적어도 기능적 결실(또는 "기능 손실" 돌연변이), 즉, 완전히 제거되지 않고 유전자의 기능을 손상시키는 결실 또는 돌연변이, 예를 들어, 인공 정지 코돈의 도입, 활성 부위 또는 상호작용 도메인의 결실 또는 돌연변이, 유전자의 조절 서열의 돌연변이 또는 결실 등, 또는 바이러스 복제에 필수적인 유전자 생성물을 인코딩하는 유전자, 예를 들어, E1A, E1B, E2A, E2B, E3 및 E4(예를 들어, E3 ORF1, E3 ORF2, E3 ORF3, E3 ORF4, E3 ORF5, E3 ORF6, E3 ORF7, E3 ORF8, E3 ORF9, E4 ORF7, E4 ORF6, E4 ORF4, E4 ORF3, E4 ORF2 및/또는 E4 ORF1)로부터 선택되는 아데노바이러스 유전자 중 하나 이상의 완전한 제거를 포함하도록 공학 처리됨으로 인해 복제 불가능한 아데노바이러스를 나타낸다. 특히, 적합하게는 E1 및 선택적으로 E3 및/또는 E4가 결실된다. 결실되는 경우, 상기 언급된 결실된 유전자 영역은 적합하게는 또 다른 서열과 관련하여 동일성 %를 결정하는 경우에 정렬에서 고려되지 않을 것이다.

본 발명은 치료 또는 백신 목적으로 단백질, 적합하게는 이종성 단백질을 세포로 전달하는 벡터, 예를 들어, 재조합 아데노바이러스를 제공한다. 벡터는 네이키드 DNA, 파지, 트랜스포존(transposon), 코스미드, 에피솜, 플라스미드, 또는 바이러스를 포함하는 임의의 유전적 요소를 포함할 수 있다. 상기 벡터는 본원에 기재된 ChAd157의 DNA 및 미니유전자를 함유한다. "미니유전자"(또는 "발현 카세트")는 선택된 이종성 유전자(트랜스진) 및 숙주 세포에서 유전자 생성물의 번역, 전사 및/또는 발현을 유도하는데 필요한 다른 조절 요소의 조합물을 의미한다.

통상적으로, ChAd157-유래된 아데노바이러스 벡터는 미니유전자가 선택된 아데노바이러스 유전자에 고유한 영역에서 다른 아데노바이러스 서열을 함유하는 핵산 분자 내에 위치하도록 설계된다. 미니유전자는 요망되는 경우 기존 유전자 영역에 삽입되어 그 유전자의 기능을 붕괴시킬 수 있다. 대안적으로, 미니유전자는 부분적 또는 완전히 결실된 아데노바이러스 유전자의 부위에 삽입될 수 있다. 예를 들어, 미니유전자는 E1A, E1B, E2A, E2B, E3 및 E4로 구성된 군으로부터 선택되는 유전체 영역의 적어도 하나의 유전자가 비-기능성이 되게 하는 돌연변이, 삽입 또는 결실의 부위에 위치할 수 있다. 용어 "비-기능성이 되게 한다"는 충분한 양의 유전자 영역이 제거되거나 달리 붕괴되어, 유전자 영역이 더 이상 유전자 발현의 기능성 생성물을 생산할 수 없는 것을 의미한다. 요망되는 경우, 전체 유전자 영역이 제거될 수 있다(그리고 적합하게는 미니유전자로 대체될 수 있다).

예를 들어, 재조합 바이러스의 생성에 유용한 생산 벡터의 경우, 벡터는 미니유전자 및 아데노바이러스 유전체의 5' 말단 또는 아데노바이러스 유전체의 3' 말단 중 어느 하나, 또는 아데노바이러스 유전체의 5' 및 3' 말단 둘 모두를 함유할 수 있다. 아데노바이러스 유전체의 5' 말단은 패키징 및 복제에 필요한 5' 시스-요소, 즉, 5' ITR 서열(복제 기점으로 기능함) 및 천연 5' 패키징 인핸서 도메인(선형 Ad 유전체 및 E1 프로모터에 대한 인핸서 요소를 패키징하는데 필요한 서열을 함유함)을 함유한다. 아데노바이러스 유전체의 3' 말단은 패키징 및 캡시드화에 필요한 3' 시스-요소(ITR을 포함함)를 포함한다. 적합하게는, 재조합 아데노바이러스는 5' 및 3' 아데노바이러스 시스-요소 둘 모두를 함유하며, 미니유전자(적합하게는 트랜스진을 함유함)는 5' 및 3' 아데노바이러스 서열 사이에 위치한다. ChAd157-기반 아데노바이러스 벡터는 또한 추가적인 아데노바이러스 서열을 함유할 수 있다.

적합하게는, ChAd157-기반 벡터는 본 발명의 아데노바이러스 ChAd157 유전체로부터 유래된 하나 이상의 아데노바이러스 요소를 함유한다. 일 구체예에서, 벡터는 ChAd157로부터의 아데노바이러스 ITR 및 동일 아데노바이러스 혈청형으로부터의 추가 아데노바이러스 서열을 함유한다. 또 다른 구체예에서, 벡터는 ITR을 제공한 것과 상이한 아데노바이러스 혈청형으로부터 유래되는 아데노바이러스 서열을 함유한다.

본원에 정의된 바와 같이, 슈도타이핑된 아데노바이러스는 아데노바이러스의 캡시드 단백질이 ITR을 제공한 아데노바이러스와 상이한 아데노바이러스로부터 유래되는 아데노바이러스를 나타낸다.

추가로, 키메라 또는 하이브리드 아데노바이러스는 당업자에게 공지된 기술(예를 들어, US 7,291,498호)을 이용하여 본원에 기재된 아데노바이러스를 이용하여 작제될 수 있다.

본 발명의 벡터에 존재하는 ITR 및 임의의 다른 아데노바이러스 서열은 많은 공급원으로부터 획득될 수 있다. 다양한 아데노바이러스 균주가 미국 미생물보존센터(American Type Culture Collection, Manassas, Virginia)로부터 이용 가능하거나, 다양한 상업 및 기관 공급처로부터 요청에 의해 이용 가능하다. 추가로, 많은 상기 균주의 서열은, 예를 들어, PubMed 및 GenBank를 포함하는 다양한 데이터베이스로부터 이용 가능하다. 다른 침팬지 또는 인간 아데노바이러스로부터 제조된 동종 아데노바이러스 벡터는 공개된 문헌(예를 들어, US 5,240,846호)에 기재되어 있다. 유형 Ad5(GenBank 등록 번호 M73370)를 포함하는 다수의 아데노바이러스 유형의 DNA 서열이 GenBank로부터 이용 가능하다. 아데노바이러스 서열은 현재 확인된 인간 유형 중 임의의 유형을 추가로 포함하여 임의의 공지된 아데노바이러스 혈청형, 예를 들어, 혈청형 2, 3, 4, 7, 12 및 40으로부터 획득될 수 있다. 유사하게, 비인간 동물(예를 들어, 유인원)을 감염시키는 것으로 공지된 아데노바이러스가 또한 본 발명의 벡터 작제물에서 사용될 수 있다(예를 들어, US 6,083,716호). 본원에 기재된 벡터의 작제에서 사용되는 바이러스 서열, 헬퍼 바이러스(필요한 경우), 및 재조합 바이러스 입자, 및 다른 벡터 성분 및 서열은 하기 기재되는 바와 같이 획득될 수 있다.

서열, 벡터 및 아데노바이러스 생성

본 발명의 서열은 재조합 생성, 화학 합성, 또는 다른 합성 수단을 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 생성될 수 있다. 적합한 생성 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 대안적으로, 펩티드는 또한 널리 공지된 고체상 펩티드 합성 방법에 의해 합성될 수 있다.

아데노바이러스 플라스미드(또는 다른 벡터)가 아데노바이러스 벡터를 생성시키기 위해 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 아데노바이러스 벡터는 복제-부적격인 아데노바이러스 입자이다. 일 구체예에서, 아데노바이러스 입자는 E1A 및/또는 E1B 유전자, 특히 E1A 및 E1B의 결실에 의해 복제-부적격이 된다. 대안적으로, 아데노바이러스는 선택적으로 E1A 및/또는 E1B 유전자를 보존하면서 또 다른 수단에 의해 복제-부적격이 된다. 유사하게는, 일부 구체예에서, 벡터에 대한 면역 반응의 감소는 E2B 및/또는 DNA 중합효소 유전자에서의 결실에 의해 달성될 수 있다. 아데노바이러스 벡터는 또한 아데노바이러스 유전체에 대한 다른 돌연변이, 예를 들어, 온도-민감성 돌연변이 또는 다른 유전자에서의 결실을 함유할 수 있다. 다른 구체예에서, 아데노바이러스 벡터에서 무손상 E1A 및/또는 E1B 영역을 보유하는 것이 바람직하다. 상기 무손상 E1 영역은 아데노바이러스 유전체 내의 이의 천연 위치에 위치될 수 있거나, 천연 아데노바이러스 유전체 내의 결실 부위(예를 들어, E3 영역 내)에 배치될 수 있다.

포유동물(예를 들어, 인간) 세포로의 유전자의 전달을 위한 아데노바이러스 벡터의 작제에서, 광범위한 변형된 아데노바이러스 핵산 서열이 벡터에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 아데노바이러스 지연 초기 유전자 E3의 일부 또는 전부가 재조합 바이러스의 일부를 형성하는 아데노바이러스 서열로부터 제거될 수 있다. E3의 기능은 재조합 바이러스 입자의 기능 및 생성과 관련이 없는 것으로 생각된다. 아데노바이러스 벡터는 또한 E4 유전자의 적어도 ORF6 영역, 및 더욱 바람직하게는 이러한 영역의 기능에서의 중복성으로 인해 전체 E4 영역의 결실을 갖도록 작제될 수 있다. 본 발명의 또 다른 벡터는 지연 초기 유전자 E2A에서 결실을 함유한다. 결실은 또한 아데노바이러스 유전체의 후기 유전자 L1 내지 L5 중 임의의 것에서 이루어질 수 있다. 유사하게는, 중간체 유전자 IX 및 IVa2에서의 결실이 일부 목적에 유용할 수 있다. 다른 결실이 다른 구조 또는 비-구조 아데노바이러스 유전자에서 이루어질 수 있다. 상기 논의된 결실은 개별적으로 이용될 수 있으며, 즉, 본원에 기재된 바와 같은 사용을 위한 아데노바이러스 서열은 단지 하나의 영역에서 결실을 함유할 수 있다. 대안적으로, 전체 유전자 또는 이들의 생물학적 활성을 파괴하기에 효과적인 상기 유전자의 일부의 결실은 임의의 조합으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 한 예시적인 벡터에서, 아데노바이러스 서열은 E1 유전자 및 E4 유전자의 결실, 또는 E1, E2A 및 E3 유전자의 결실, 또는 E1 및 E3 유전자의 결실, 또는 E3의 결실과 함께 또는 이의 결실 없이 E1, E2A 및 E4 유전자의 결실 등을 가질 수 있다. E 유전자 중 어느 하나 이상은 적합하게는 아데노바이러스의 상이한 균주로부터 유래된 E 유전자(또는 하나 이상의 E 유전자 오픈 리딩 프레임)로 대체될 수 있다. 특히 적합하게는, ChAd157 E1 및 E3 유전자는 결실되고, ChAd157E4 유전자는 E4Ad5orf6으로 대체된다. 상기 논의된 바와 같이, 상기 결실 및/또는 치환은 요망되는 결과를 달성하기 위해 다른 돌연변이, 예를 들어, 온도-민감성 돌연변이와 함께 사용될 수 있다.

하나 이상의 필수 아데노바이러스 서열(예를 들어, E1A, E1B, E2A, E2B, E4 ORF6, L1, L2, L3, L4 및 L5)가 결여된 아데노바이러스 벡터는 아데노바이러스 입자의 바이러스 감염성 및 증식에 필요한 손실된 아데노바이러스 유전자 생성물의 존재 하에 배양될 수 있다. 이들 헬퍼 기능은 하나 이상의 헬퍼 작제물(예를 들어, 플라스미드 또는 바이러스) 또는 패키징 숙주 세포의 존재 하에 아데노바이러스 벡터를 배양함으로써 제공될 수 있다.

복제-부적격 벡터의 상보성

상기 기재된 유전자 중 임의의 유전자에서 결실된 재조합 아데노바이러스를 생성시키기 위해, 바이러스의 복제 및 감염성에 필수적인 경우 결실된 유전자 영역의 기능은 헬퍼 바이러스 또는 세포주, 즉, 상보성 또는 패키징 세포주에 의해 재조합 바이러스에 제공되어야 한다.

헬퍼 바이러스

미니유전자를 운반하는데 사용되는 바이러스 벡터의 아데노바이러스 유전자 내용물에 따라, 미니유전자를 함유하는 감염성 재조합 바이러스 입자를 생성시키는데 필요한 충분한 아데노바이러스 유전자 서열을 제공하기 위해 헬퍼 아데노바이러스 또는 비-복제 바이러스 단편이 사용될 수 있다. 유용한 헬퍼 바이러스는 아데노바이러스 벡터 작제물에 존재하지 않고/않거나 벡터가 트랜스펙션되는 패키징 세포주에 의해 발현되지 않는 선택된 아데노바이러스 유전자 서열을 함유한다. 일 구체예에서, 헬퍼 바이러스는 복제-결함성이며, 적합하게는 본원에 기재된 하나 이상의 서열에 더하여 아데노바이러스 유전자를 함유한다. 상기 헬퍼 바이러스는 적합하게는 E1 발현(선택적으로, 추가로 E3 발현) 세포주와 함께 사용된다.

헬퍼 바이러스는 선택적으로 리포터 유전자를 함유할 수 있다. 다수의 상기 리포터 유전자가 당 분야에 공지되어 있을뿐만 아니라 본원에 기재되어 있다. 아데노바이러스 벡터 상의 트랜스진과 상이한 헬퍼 바이러스 상의 리포터 유전자의 존재는 아데노바이러스 벡터 및 헬퍼 바이러스 둘 모두가 독립적으로 모니터되는 것을 가능하게 한다. 이러한 리포터는 정제시 생성된 재조합 바이러스와 헬퍼 바이러스 사이의 분리를 가능하게 하기 위해 사용된다.

상보성 세포주

많은 상황에서, 바이러스의 복제 및 감염성에 필수적인 하나 이상의 손실된 유전자, 예를 들어, 인간 E1을 발현하는 세포주가 침팬지 아데노바이러스 벡터를 교차보충(transcomplement)하는데 사용될 수 있다. 이는 본 발명의 침팬지 아데노바이러스 서열과 현재 이용 가능한 패키징 세포에서 발견되는 인간 아데노바이러스 서열 사이의 다양성으로 인해 현재 인간 E1-함유 세포의 사용이 복제 및 생산 과정 동안 복제-적격 아데노바이러스의 발생을 방지함에 따라 특히 유리하다.

대안적으로, 요망된다면, 선택된 부모 세포주에서의 발현을 위한 프로모터의 전사 조절 하에 ChAd 157 또는 다른 아데노바이러스(예를 들어, hAd5 E1과 같은 인간 아데노바이러스, 또는 다른 ChAd E1)로부터 E1 유전자를 최소로 발현하는 패키징 세포 또는 세포주를 생성시키기 위해 본원에서 제공된 서열을 이용할 수 있다. 이러한 목적을 위해 유도성 또는 항시성 프로모터가 사용될 수 있다. 상기 프로모터의 예는 본 문서의 다른 곳에 상세히 기재되어 있다. 임의의 요망되는 ChAd157 유전자를 발현시키는 신규한 세포주의 생성을 위한 부모 세포가 선택된다. 비제한적으로, 상기 부모 세포주는 다른 것 중에서도 HeLa[ATCC 등록 번호 CCL 2], A549[ATCC 등록 번호 CCL 185], HEK 293, KB[CCL 17], Detroit[예를 들어, Detroit 510, CCL 72] 및 WI-38[CCL 75] 세포일 수 있다. 이들 세포주는 미국 미생물보존센터(American Type Culture Collection, 10801 University Boulevard, Manassas, Virginia 20110-2209)로부터 모두 이용 가능하다.

상기 E1-발현 세포주는 재조합 아데노바이러스 E1 결실 벡터의 생성에서 유용하다. 추가로, 또는 대안적으로, 하나 이상의 아데노바이러스 유전자 생성물, 예를 들어, E1A, E1B, E2A, E3 및/또는 E4를 발현하는 세포주가 재조합 바이러스 벡터의 생성에서 사용되는 것과 본질적으로 동일한 절차를 이용하여 작제될 수 있다. 상기 세포주는 그러한 생성물을 인코딩하는 필수 유전자가 결실된 아데노바이러스 벡터를 교차보충하거나, 헬퍼-의존성 바이러스(예를 들어, 아데노-관련 바이러스)의 패키징에 필요한 헬퍼 기능을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 숙주 세포의 제조는 선택된 DNA 서열의 어셈블리와 같은 기술을 포함한다.

또 다른 대안에서, 필수 아데노바이러스 유전자 생성물은 아데노바이러스 벡터 및/또는 헬퍼 바이러스에 의해 교차하여(in trans) 제공된다. 상기 예에서, 적합한 숙주 세포는 임의의 생물학적 유기체, 예를 들어, 원핵생물(예를 들어, 박테리아) 세포, 및 진핵생물 세포, 예를 들어, 곤충 세포, 효모 세포 및 포유동물 세포로부터 선택될 수 있다.

숙주 세포는 인간, 원숭이, 마우스, 래트, 토끼, 및 햄스터를 포함하는 포유동물로부터 유래된 세포, 예를 들어, A549, WEHI, 3T3, 10'I'I/2, HEK 293 세포 또는 Per.C6(둘 모두는 기능성 아데노바이러스 E1을 발현함)[Fallaux, FJ et al, (1998), Hum Gene Ther, 9:1909-1917], Saos, C2C12, L 세포, HT1080, HepG2 및 일차 섬유모세포, 간세포 및 근육모세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 포유동물 종으로부터 선택될 수 있다.

특히 적합한 상보성 세포주는 Procell92 세포주이다. Procell92 세포주는 인간 포스포글리세레이트 키나제-1(PGK) 프로모터의 조절 하에 Tet 억제인자로 트랜스펙션된 아데노바이러스 E1 유전자, 및 G418-내성 유전자를 발현하는 HEK 293 세포에 기반한다(Vitelli et al. PLOS One (2013) 8(e55435):1-9). Procell92.S는 현탁 조건에서의 성장에 적합하며, 독성 단백질을 발현하는 아데노바이러스 벡터를 생성하는데 유용하다(www.okairos.com/e/inners.php?m=00084, 2015년 4월 13일에 마지막으로 액세스됨).

바이러스 입자의 어셈블리 및 세포주의 트랜스펙션

일반적으로, 트랜스펙션에 의해 미니유전자를 포함하는 벡터를 전달하는 경우, 벡터는 약 1 x 10⁴개의 세포 내지 약 1 x 10¹³개의 세포, 및 바람직하게는 약 10⁵개의 세포에 약 5 μg 내지 약 100 μg의 DNA, 바람직하게는 약 10 내지 약 50 μg의 DNA의 양으로 전달된다. 그러나, 벡터 DNA 대 숙주 세포의 상대량은 선택된 벡터, 전달 방법 및 선택된 숙주 세포와 같은 요인을 고려하여 조정될 수 있다.

벡터의 숙주 세포로의 도입은 트랜스펙션 및 감염을 포함하는 당 분야에 공지된 임의의 수단에 의해 달성될 수 있다. 아데노바이러스 유전자 중 하나 이상은 숙주 세포의 유전체로 안정적으로 통합되거나, 에피솜으로서 안정적으로 발현되거나, 일시적으로 발현될 수 있다. 유전자 생성물은 모두 에피솜 상태로 또는 안정적으로 통합된 상태로 일시적으로 발현될 수 있거나, 유전자 생성물 중 일부는 안정적으로 발현될 수 있는 반면 다른 일부는 일시적으로 발현된다.

숙주 세포로의 벡터의 도입은 또한 당업자에게 공지된 기술을 이용하여 달성될 수 있다. 적합하게는, 표준 트랜스펙션 기술, 예를 들어, CaPC 트랜스펙션 또는 전기천공이 사용된다.

다양한 중간체 플라스미드로의 아데노바이러스의 선택된 DNA 서열(및 트랜스진 및 다른 벡터 요소)의 어셈블리, 및 재조합 바이러스 입자를 생성시키기 위한 플라스미드 및 벡터의 사용은 모두 통상적인 기술을 이용하여 달성된다. 상기 기술은 cDNA의 통상적인 클로닝 기술, 아데노바이러스 유전체의 중첩 올리고뉴클레오티드 서열의 이용, 중합효소 연쇄 반응, 및 요망되는 뉴클레오티드 서열을 제공하는 임의의 적합한 방법을 포함한다. 표준 트랜스펙션 및 공동-트랜스펙션 기술, 예를 들어, CaPC 침전 기술이 사용된다. 사용되는 다른 통상적인 방법은 바이러스 유전체의 상동 재조합, 아가 오버레이(agar overlay)에서의 바이러스 플라크 형성(plaquing), 신호 발생을 측정하는 방법 등을 포함한다.

예를 들어, 요망되는 미니유전자-함유 바이러스 벡터의 작제 및 어셈블리 후, 벡터는 헬퍼 바이러스의 존재 하에 패키징 세포주로 시험관 내에서 트랜스펙션된다. 상동 재조합이 헬퍼 서열과 벡터 서열 사이에서 발생하며, 이는 벡터 내의 아데노바이러스-트랜스진 서열이 복제되고 비리온 캡시드로 패키징되는 것을 가능하게 하여, 재조합 바이러스 벡터 입자를 생성시킨다. 생성된 재조합 아데노바이러스는 선택된 트랜스진을 선택된 세포로 전달하는데 유용하다. 패키징 세포주에서 성장된 재조합 바이러스를 이용한 생체 내 실험에서, 본 발명의 E1-결실된 재조합 아데노바이러스 벡터는 트랜스진을 비-유인원 포유동물, 바람직하게는 인간 세포로 전달하는데 있어서의 유용성을 입증한다.

트랜스진

트랜스진은 그 트랜스진에 측접한 벡터 서열과 이종성인 핵산 서열이며, 관심 단백질을 인코딩한다. 핵산 코딩 서열은 숙주 세포에서 트랜스진 전사, 번역, 및/또는 발현을 가능하게 하는 방식으로 조절 성분에 작동 가능하게 연결된다.

트랜스진 서열의 조성은 생성되는 벡터가 사용될 용도에 좌우될 것이다. 예를 들어, 트랜스진은 치료용 트랜스진 또는 면역원성 트랜스진일 수 있다. 대안적으로, 트랜스진 서열은 발현시 검출 가능한 신호를 생성하는 리포터 서열을 포함할 수 있다. 상기 리포터 서열은, 비제한적인 예로, β-락타마제, β-갈락토시다제(LacZ), 알칼리성 포스파타제, 티미딘 키나제, 녹색 형광 단백질(GFP), 클로람페니콜 아세틸트랜스페라제(CAT), 루시페라제, 막 결합된 단백질, 예를 들어, CD2, CD4, CD8, 인플루엔자 헤마글루티닌 단백질, 및 특이적인 고 친화성 항체가 존재하거나 통상적인 수단에 의해 생성될 수 있는 당 분야에 널리 공지된 것들, 및 다른 것들 중에서 헤마글루티닌 또는 Myc로부터의 항원 태그 도메인에 적절하게 융합된 막 결합된 단백질을 포함하는 융합 단백질을 인코딩하는 DNA 서열을 포함한다. 이들 코딩 서열은 이들의 발현을 유도하는 조절 요소와 회합되는 경우 효소, 방사선, 비색, 형광 또는 다른 분광 검정, 형광 활성화 세포 분류 검정 및 면역학적 검정, 예를 들어, 효소 결합 면역흡착 측정(ELISA), 방사면역측정법(RIA) 및 면역조직화학을 포함하는 통상적인 수단에 의해 검출 가능한 신호를 제공한다.

일 구체예에서, 트랜스진은 생물학 및 의학에 유용한 생성물을 인코딩하는 비-마커 서열, 예를 들어, 치료용 트랜스진 또는 면역원성 트랜스진, 예를 들어, 단백질, RNA, 효소, 또는 촉매성 RNA이다. 바람직한 RNA 분자는 tRNA, dsRNA, 리보솜 RNA, 촉매성 RNA, 및 안티센스 RNA를 포함한다. 유용한 RNA 서열의 한 예는 치료되는 동물에서 표적화된 핵산 서열의 발현을 소멸시키는 서열이다.

트랜스진은 암 치료제 또는 백신으로서, 예를 들어, 유전적 결함의 치료를 위해, 면역 반응의 유도를 위해, 및/또는 예방 백신 목적을 위해 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 면역 반응의 유도는 단백질에 대한 T 세포 및/또는 체액성 면역 반응을 유도하는 단백질의 능력을 나타낸다.

예방이라는 용어는 미리 약제를 제공하는 것을 의미하며, 이는 병원체에 노출되기 전에(노출-전 예방) 또는 질병 증상이 발생하기 전에(노출-후 예방) 이루어질 수 있다. 치료 및 요법이라는 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용되고 질병 중 약제의 투여를 의미한다.

질병이라는 용어는 대상체에서 구조 또는 기능의 장애, 특히 특정 증상을 유발하거나 특정 위치에 영향을 미치고 단순히 신체적 상해의 직접적인 결과가 아닌 것을 의미한다.

조절 요소

트랜스진에 더하여, 벡터는 또한 플라스미드 벡터로 트랜스펙션되거나, 본 발명에 의해 생성된 바이러스로 감염된 세포에서 트랜스진의 전사, 번역 및/또는 발현을 가능하게 하는 방식으로 트랜스진에 작동 가능하게 연결되는 통상적인 조절 요소를 포함한다. 본원에서 사용되는 "작동 가능하게 연결된" 서열은 관심 유전자와 인접한 발현 조절 서열 및 관심 유전자를 조절하기 위해 교차하여(in trans) 작용하거나 멀리서 작용하는 발현 조절 서열 둘 모두를 포함한다.

발현 조절 서열은 적절한 전사 개시, 종료, 프로모터 및 인핸서 서열; 효과적인 RNA 처리 신호, 예를 들어, 토끼 베타-글로빈 polyA를 포함하는 스플라이싱 및 폴리아데닐화(poly A) 신호; 세포질 mRNA를 안정화시키는 서열; 번역 효율을 향상시키는 서열(예를 들어, 코작(Kozak) 컨센서스 서열); 단백질 안정성을 향상시키는 서열; 및 요망되는 경우, 인코딩된 생성물의 분비를 향상시키는 서열을 포함한다. 다른 서열 중에서도, 키메라 인트론이 사용될 수 있다.

일부 구체예에서, 우드척 간염 바이러스 전사후 조절 요소(WPRE)(Zuffrey et al. (1999) J Virol; 73(4):2886-9)가 트랜스진에 작동 가능하게 연결될 수 있다. 예시적인 WPRE는 SEQ ID NO: 26에 제공된다.

"프로모터"는 RNA 중합효소의 결합을 가능하게 하고, 유전자의 전사를 유도하는 뉴클레오티드 서열이다. 통상적으로, 프로모터는 유전자의 전사 시작 부위에 근접한 유전자의 5' 비-코딩 영역에 위치한다. 전사 개시에서 기능하는 프로모터 내의 서열 요소는 종종 컨센서스 뉴클레오티드 서열을 특징으로 한다. 프로모터의 예는 박테리아, 효모, 식물, 바이러스, 및 포유동물(인간을 포함함)로부터의 프로모터를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 내부, 천연, 항시성, 유도성 및/또는 조직-특이적인 프로모터를 포함하는 매우 많은 수의 발현 조절 서열이 당 분야에 공지되어 있으며, 사용될 수 있다.

항시성 프로모터의 예는 TBG 프로모터, 레트로바이러스 라우스 육종 바이러스 LTR 프로모터(선택적으로, 인핸서를 가짐), 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터(선택적으로, CMV 인핸서를 가짐, 예를 들어, 문헌[Boshart et al, Cell, 41:521-530 (1985)] 참조), CASI 프로모터, SV40 프로모터, 디하이드로폴레이트 환원효소 프로모터, β-액틴 프로모터, 포스포글리세롤 키나제(PGK) 프로모터, 및 EF1a 프로모터(Invitrogen)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

일부 구체예에서, 프로모터는 CASI 프로모터(예를 들어, WO2012/115980호 참조)이다. CASI 프로모터는 CMV 인핸서의 일부, 닭 베타-액틴 프로모터의 일부, 및 UBC 인핸서의 일부를 함유하는 합성 프로모터이다. 일부 구체예에서, CASI 프로모터는 SEQ ID NO: 12와 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 프로모터는 SEQ ID NO: 12의 핵산 서열을 포함하거나, 이로 구성된다.

유도성 프로모터는 유전자 발현의 조절을 가능하게 하며, 외인적으로 공급된 화합물, 환경 요인, 예를 들어, 온도, 또는 특정 생리학적 상태의 존재, 예를 들어, 급성기, 세포의 특정 분화 상태에 의해, 또는 복제하는 세포에서만 조절될 수 있다. 유도성 프로모터 및 유도성 시스템은 Invitrogen, Clontech 및 Ariad를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다양한 상업적 공급처로부터 이용 가능하다. 많은 다른 시스템이 기재되어 있으며, 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 유도성 프로모터는 아연-유도성 양 메탈로티오닌(MT) 프로모터 및 덱사메타손(Dex)-유도성 마우스 유암 바이러스(MMTV) 프로모터를 포함한다. 다른 유도성 시스템은 T7 중합효소 프로모터 시스템(WO 98/10088호); 엑디손 곤충 프로모터(No et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:3346-3351 (1996)), 테트라사이클린-억제성 시스템(Gossen et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:5547-5551 (1992)), 테트라사이클린-유도성 시스템(Gossen et al, Science, 378:1766-1769 (1995), 또한 Harvey et al, Curr. Opin. Chem. Biol, 2:512-518 (1998) 참조)을 포함한다. 다른 시스템은 FK506 이량체, 카스트라디올(castradiol), 디페놀 무리슬레론(diphenol murislerone)을 이용하는 VP16 또는 p65, RU486-유도성 시스템(Wang et al, Nat. Biotech., 15:239-243 (1997) 및 Wang et al, Gene Ther., 4:432-441 (1997)) 및 라파마이신-유도성 시스템(Magari et al, J. Clin. Invest., 100:2865-2872 (1997))을 포함한다. 일부 유도성 프로모터의 효과는 시간이 지남에 따라 증가한다. 이러한 경우에, 다수의 억제인자, 예를 들어, IRES에 의해 TetR에 연결된 TetR을 일렬로 삽입함으로써 상기 시스템의 효과를 향상시킬 수 있다.

일부 구체예에서, 프로모터는 SEQ ID NO: 42에 제공된 것과 같은 증강된 hCMV 프로모터이다.

또 다른 구체예에서, 트랜스진에 대한 천연 프로모터가 사용될 것이다. 천연 프로모터는 트랜스진의 발현이 천연 발현을 모방해야 하는 것이 요망되는 경우에 바람직할 수 있다. 천연 프로모터는 트랜스진의 발현이 시간적 또는 발생적으로, 또는 조직-특이적인 방식으로, 또는 특정 전사 자극에 반응하여 조절되어야 하는 경우에 사용될 수 있다. 추가의 구체예에서, 다른 천연 발현 조절 요소, 예를 들어, 인핸서 요소, 폴리아데닐화 부위 또는 코작 컨센서스 서열이 또한 천연 발현을 모방하기 위해 이용될 수 있다.

트랜스진은 조직-특이적인 프로모터에 작동 가능하게 연결될 수 있다. 예를 들어, 골격근에서의 발현이 요망되는 경우, 근육에서 활성인 프로모터가 사용되어야 한다. 이들은 골격 β-액틴, 미오신 경쇄 2A, 디스트로핀, 근육 크레아틴 키나제를 인코딩하는 유전자로부터의 프로모터뿐만 아니라 자연 발생 프로모터보다 높은 활성을 갖는 합성 근육 프로모터를 포함한다(Li et al, Nat. Biotech., 17:241-245 (1999) 참조). 조직-특이적인 프로모터의 예는 다른 것들 중에서 간(알부민, Miyatake et al, J. Virol, 71:5124-32 (1997); B형 간염 바이러스 코어 프로모터, Sandig et al, Gene Ther., 3:1002-9 (1996); 알파-태아단백질(AFP), Arbuthnot et al., Hum. Gene Ther., 7: 1503-14 (1996)), 뼈 오스테오칼신(Stein et al, Mol. Biol. Rep., 24:185-96 (1997)); 뼈 시알로단백질(Chen et al., J. Bone Miner. Res., 11:654-64 (1996)), 림프구(CD2, Hansal et al, J. Immunol, 161:1063-8 (1998); 면역글로불린 중쇄; T 세포 수용체 사슬), 신경세포, 예를 들어, 뉴런-특이적 에놀라제(NSE) 프로모터(Andersen et al, Cell. Mol. Neurobiol, 13:503-15 (1993)), 신경미세섬유 경쇄 유전자(Piccioli et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:5611-5 (1991)), 및 뉴런-특이적 vgf 유전자(Piccioli et al, Neuron, 15:373-84 (1995))에 대해 공지되어 있다.

선택적으로, 치료적으로 유용한 생성물 또는 면역원성 생성물을 인코딩하는 트랜스진을 운반하는 벡터는 다른 것들 중에서 제네티신, 하이그로마이신 또는 퓨로마이신 내성을 인코딩하는 서열을 포함할 수 있는 선택 가능한 마커 또는 리포터 유전자를 또한 포함할 수 있다. 앰피실린 내성과 같은 상기 선택 가능한 리포터 또는 마커 유전자(바람직하게는, 바이러스 입자로 패키징되는 바이러스 유전체 외부에 위치됨)는 박테리아 세포에서 플라스미드의 존재를 알리기 위해 사용될 수 있다. 벡터의 다른 성분은 복제 기점을 포함할 수 있다.

이들 벡터는 당업자에게 공지된 기술과 함께 본원에 제공된 기술 및 서열을 이용하여 생성된다. 상기 기술은 본문에 기재된 것과 같은 cDNA의 통상적인 클로닝 기술, 아데노바이러스 유전체의 중첩 올리고뉴클레오티드 서열의 이용, 중합효소 연쇄 반응, 및 요망되는 뉴클레오티드 서열을 제공하는 임의의 적합한 방법을 포함한다.

치료 및 예방

재조합 ChAd157-기반 벡터는 시험관 내, 생체 외, 및 생체 내에서 인간 또는 비-유인원 포유동물로의 유전자 전달에 유용하다.

본원에 기재된 재조합 아데노바이러스 벡터는 시험관 내에서 이종성 트랜스진에 의해 인코딩된 생성물의 생산을 위한 발현 벡터로 사용될 수 있다. 예를 들어, 트랜스진을 함유하는 재조합 복제-부적격 아데노바이러스는 상기 기재된 바와 같이 상보성 세포주로 트랜스펙션될 수 있다.

ChAd157-유래된 재조합 아데노바이러스 벡터는 유기체가 하나 이상의 아데노바이러스 혈청형에 대한 중화 항체를 갖는 경우에도 생체 내 또는 생체 외에서 선택된 숙주 세포로 선택된 트랜스진을 전달할 수 있는 효과적인 유전자 전달 비히클을 제공한다. 일 구체예에서, 벡터 및 세포는 생체 외에서 혼합되고; 감염된 세포는 통상적인 방법을 이용하여 배양되고; 형질도입된 세포는 환자로 재주입된다. 이들 기술은 치료 목적 및 보호 면역 유도를 포함하는 면역화를 위한 유전자 전달에 특히 매우 적합하다.

면역원성 트랜스진

재조합 ChAd157 벡터는 또한 면역원성 조성물로 투여되는 바와 같을 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 면역원성 조성물은 포유동물, 적합하게는 인간으로의 전달 후 벡터에 의해 전달된 트랜스진 생성물에 대해 면역 반응, 예를 들어, 체액성(예를 들어, 항체) 및/또는 세포-매개(예를 들어, 세포독성 T 세포) 반응을 유도할 수 있는 하나 이상의 재조합 ChAd157 벡터를 포함하는 조성물이다. 재조합 아데노바이러스는 요망되는 면역원을 인코딩하는 유전자를 포함(적합하게는, 이의 유전자 결실 중 임의의 결실 내에 포함)할 수 있으며, 따라서 백신에서 사용될 수 있다. 재조합 아데노바이러스는 면역 반응의 유도에 중요하고, 병원체의 확산을 제한할 수 있는 항원(들)이 확인되었고, cDNA가 이용 가능한 임의의 병원체에 대한 예방 또는 치료 백신으로 사용될 수 있다.

면역원이라는 용어는 면역 반응을 유도할 수 있는 폴리펩티드를 의미한다. 적합하게는, 면역원은 적어도 하나의 B 또는 T 세포 에피토프를 포함하는 항원이다. 유도된 면역 반응은 중화 항체를 생성하는 항원 특이적 B 세포 반응일 수 있다. 유도된 면역 반응은 항원 특이적 T 세포 반응일 수 있고, 이는 전신 및/또는 국소 반응일 수 있다. 항원 특이적 T 세포 반응은 CD4+ T 세포 반응, 예를 들어, IFN감마, TNF알파 및/또는 IL2와 같은 복수의 사이토카인을 발현하는 CD4+ T 세포를 수반하는 반응일 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 항원 특이적 T 세포 반응은 CD8+ T 세포 반응, 예를 들어, IFN감마, TNF알파 및/또는 IL2와 같은 복수의 사이토카인을 발현하는 CD8+ T 세포를 수반하는 반응을 포함한다.

따라서 면역화한다라는 용어는 면역 반응을 유도하기 위해 면역원(또는 상황에 적절하게 면역원을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드)의 투여를 의미한다.

상기 백신 또는 다른 면역원성 조성물은 적합한 전달 비히클에서 제형화될 수 있다. 일반적으로, 면역원성 조성물에 대한 용량은 하기 '전달 방법 및 투여량'에 정의된 범위 내이다. 선택된 유전자의 면역성의 수준은, 존재시, 부스터에 대한 필요성을 결정하기 위해 모니터될 수 있다. 혈청에서의 항체 역가의 평가 후, 선택적 부스터 면역화가 요망될 수 있다.

선택적으로, 본 발명의 백신 또는 면역원성 조성물은, 예를 들어, 애쥬번트, 안정화제, pH 조정제, 보존제 등을 포함하는 다른 성분을 함유하도록 제형화될 수 있다. 적합한 애쥬번트의 예는 하기 '애쥬번트'에 제공된다. 상기 애쥬번트는 항원만 인코딩하는 DNA 백신으로 프라이밍시 생성된 면역 반응에 비해 항원-특이적 면역 반응을 향상시키기 위해 항원을 인코딩하는 프라이밍 DNA 백신과 함께 투여될 수 있다. 대안적으로, 상기 애쥬번트는 본 발명의 ChAd157 벡터를 포함하는 투여 요법에서 투여되는 폴리펩티드 항원과 함께 투여될 수 있다(하기 '투여 요법'에 기재됨).

재조합 아데노바이러스는 면역원성 양, 즉, 요망되는 표적 세포를 트랜스펙션시키기 위해 투여 경로에서 효과적이고, 면역 반응을 유도하기 위해 선택된 유전자의 충분한 수준의 발현을 제공하는 재조합 아데노바이러스의 양으로 투여된다. 보호 면역이 제공되는 경우, 재조합 아데노바이러스는 감염 및/또는 재발성 질병을 예방하는데 유용한 백신 조성물인 것으로 간주된다.

본원에 기재된 재조합 벡터는 세포용해성 T 세포 및 벡터에 의해 발현된 삽입된 이종 항원성 단백질에 대해 유도되는 항체를 유도하는데 매우 효과적일 것으로 예상된다.

다른 병원체에 대해 인간 또는 비인간 동물을 면역화시키는데 유용한 본 발명의 벡터에 의해 발현되는 면역원은, 예를 들어, 인간 및 비인간 척추동물을 감염시키는 박테리아, 진균, 기생 미생물 또는 다세포 기생충을 포함하거나, 암세포 또는 종양 세포로부터 유래된다. 예를 들어, 면역원은 다양한 바이러스 과로부터 선택될 수 있다. 면역 반응이 요망되는 바이러스 과의 예는 리사바이러스, 예를 들어, 광견병 바이러스, 호흡기 바이러스, 예를 들어, 호흡기 세포 융합 바이러스(RSV) 및 다른 파라믹소바이러스, 예를 들어, 인간 메타뉴모바이러스, hMPV 및 파라인플루엔자 바이러스(PIV)를 포함한다.

인간 또는 비인간 동물을 면역화하기 위한 면역원으로서 유용한 적합한 광견병 항원은 광견병 바이러스 당단백질(G), RNA 중합효소(L), 기질 단백질(M), 핵단백질(N) 및 인단백질(P)로부터 선택될 수 있다. 용어 "G 단백질" 또는 "당단백질" 또는 "G 단백질 폴리펩티드" 또는 "당단백질 폴리펩티드"는 광견병 당단백질 폴리펩티드의 아미노산 서열의 전부 또는 일부를 갖는 폴리펩티드 또는 단백질을 나타낸다. 용어 "L 단백질" 또는 "RNA 중합효소 단백질" 또는 "L 단백질 폴리펩티드" 또는 "RNA 중합효소 단백질 폴리펩티드"는 광견병 RNA 중합효소 단백질 폴리펩티드의 아미노산 서열의 전부 또는 일부를 갖는 폴리펩티드 또는 단백질을 나타낸다. 용어 "M 단백질" 또는 "기질 단백질" 또는 "M 단백질 폴리펩티드" 또는 "기질 단백질 폴리펩티드"는 광견병 기질 단백질 폴리펩티드의 아미노산 서열의 일부 또는 전부를 갖는 폴리펩티드 또는 단백질을 나타낸다. 용어 "N 단백질" 또는 "핵단백질" 또는 "N 단백질 폴리펩티드" 또는 "핵단백질 폴리펩티드"는 광견병 핵단백질 폴리펩티드의 아미노산 서열의 전부 또는 일부를 갖는 폴리펩티드 또는 단백질을 나타낸다. 용어 "P 단백질" 또는 "인단백질" 또는 "P 단백질 폴리펩티드" 또는 "인단백질 폴리펩티드"는 광견병 인단백질 폴리펩티드의 아미노산 서열의 전부 또는 일부를 갖는 폴리펩티드 또는 단백질을 나타낸다.

인간 또는 비인간 동물을 면역화시키기 위한 면역원으로 유용한 RSV의 적합한 항원은 융합 단백질(F), 부착 단백질(G), 기질 단백질(M2) 및 핵단백질(N)로부터 선택될 수 있다. 용어 "F 단백질" 또는 "융합 단백질" 또는 "F 단백질 폴리펩티드" 또는 "융합 단백질 폴리펩티드"는 RSV 융합 단백질 폴리펩티드의 아미노산 서열의 전부 또는 일부를 갖는 폴리펩티드 또는 단백질을 나타낸다. 유사하게, 용어 "G 단백질" 또는 "G 단백질 폴리펩티드"는 RSV 부착 단백질 폴리펩티드의 아미노산 서열의 전부 또는 일부를 갖는 폴리펩티드 또는 단백질을 나타낸다. 용어 "M 단백질" 또는 "기질 단백질" 또는 "M 단백질 폴리펩티드"는 RSV 기질 단백질의 아미노산 서열의 전부 또는 일부를 갖는 폴리펩티드 또는 단백질을 나타내며, M2-1(본원에서 M2.1로 기재될 수 있음) 및 M2-2 유전자 생성물 중 어느 하나 또는 둘 모두를 포함할 수 있다. 마찬가지로, 용어 "N 단백질" 또는 "뉴클레오캡시드 단백질" 또는 "N 단백질 폴리펩티드"는 RSV 핵단백질의 아미노산 서열의 전부 또는 일부를 갖는 폴리펩티드 또는 단백질을 나타낸다.

G 당단백질의 항원성에서의 차이를 주로 기초로 하여 A 및 B 그룹의 2개 그룹의 인간 RSV 균주가 기재되었다. RSV의 다수의 균주가 현재까지 단리되었고, 이 중 임의의 것이 본원에 개시된 면역원성 조합물의 항원의 상황에서 적합하다. GenBank 및/또는 EMBL 등록 번호에 의해 표시된 예시적인 균주는 US 공개 출원 번호 2010/0203071호(WO2008114149호)에서 발견될 수 있으며, 이는 본 발명에서 사용하기에 적합한 RSV F 및 G 단백질의 핵산 및 폴리펩티드 서열을 개시할 목적으로 참조로서 본원에 포함된다. 일 구체예에서, RSV F 단백질은 RSV F 단백질의 엑토도메인(FΔTM)일 수 있다.

예시적인 M 및 N 단백질 핵산 및 단백질 서열은, 예를 들어, US 공개 출원 번호 2014/0141042호(WO2012/089833호)에서 발견될 수 있으며, 이는 본 발명에서 사용하기에 적합한 RSV M 및 N 단백질의 핵산 및 폴리펩티드 서열을 개시할 목적으로 본원에 포함된다.

적합하게는, 본 발명에서 사용하기 위해, 핵산은 RSV F 항원 및 RSV, M 및 N 항원을 인코딩한다. 더욱 특히, 핵산은 RSV FΔTM 항원 및 RSV M2-1 및 N 항원을 인코딩하며, 여기서 자가-절단 부위가 RSV FΔTM 항원과 RSV M2-1 사이에 포함되고, 가요성 링커가 RSV M2-1과 N 항원 사이에 포함된다. 일 구체예에서, 적합한 핵산은 SEQ ID NO:37에 의해 표시되는 폴리펩티드를 인코딩한다.

일 구체예에서, 면역원은 레트로바이러스, 예를 들어, 렌티바이러스, 예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스(HIV)로부터 유래될 수 있다. 상기 구체예에서, 면역원은 HIV-1 또는 HIV-2로부터 유래될 수 있다.

HIV 유전체는 다수의 상이한 단백질을 인코딩하며, 이들 각각은 본 발명의 벡터에 의해 발현되는 경우 전체적으로 또는 단편으로서 면역원성일 수 있다. 외피 단백질은, 예를 들어, gp120, gp41 및 Env 전구체 gp160을 포함한다. HIV의 비-외피 단백질은, 예를 들어, 내부 구조 단백질, 예를 들어, gag 및 pol 유전자의 생성물 및 다른 비-구조 단백질, 예를 들어, Rev, Nef, Vif 및 Tat을 포함한다. 일 구체예에서, 본 발명의 벡터는 HIV Gag를 포함하는 하나 이상의 폴리펩티드를 인코딩한다.

Gag 유전자는 전구체 다기능단백질로 번역되며, 이는 프로테아제에 의해 절단되어 기질 단백질(p17), 캡시드(p24), 뉴클레오캡시드(p9), p6 및 2개의 공간 펩티드인 p2 및 p1을 포함하는 생성물을 생성시키며, 이들 모두는 Gag 단편의 예이다.

Gag 유전자는 p55로도 언급되는 55-킬로달톤(kD) Gag 전구체 단백질을 발생시키며, 이는 스플라이싱되지 않은 바이러스 mRNA로부터 발현된다. 번역 동안, p55의 N 말단은 미리스토일화되어, 세포막의 세포질 측면과 이의 회합을 촉발시킨다. 막-회합된 Gag 다기능단백질은 감염된 세포의 표면으로부터 바이러스 입자의 발아를 촉발시키는 다른 바이러스 및 세포 단백질과 함께 바이러스 유전체 RNA의 2개 카피를 모집한다. 발아 후, p55는 바이러스 성숙 과정 동안 바이러스 인코딩된 프로테아제(pol 유전자의 생성물)에 의해 MA(기질 [p17]), CA(캡시드 [p24]), NC(뉴클레오캡시드 [p9]), 및 p6으로 명명된 4개의 더 작은 단백질로 절단되며, 이들 모두는 Gag 단편의 예이다. 일 구체예에서, 본 발명의 벡터는 SEQ ID NO: 16의 Gag 폴리펩티드를 포함한다.

애쥬번트

본원에서 사용되는 "애쥬번트"는 면역원에 대한 면역 반응을 향상시키는 조성물을 나타낸다. 상기 애쥬번트의 예는 무기 애쥬번트(예를 들어, 무기 금속 염, 예를 들어, 알루미늄 포스페이트 또는 알루미늄 하이드록사이드), 유기 애쥬번트(예를 들어, 사포닌, 예를 들어, QS21, 또는 스쿠알렌), 오일-기반 애쥬번트(예를 들어, 프로인트 완전 애쥬번트 및 프로인트 불완전 애쥬번트), 사이토카인(예를 들어, IL-1β, IL-2, IL-7, IL-12, IL-18, GM-CFS, 및 INF-γ) 미립자 애쥬번트(예를 들어, 면역-자극성 복합체(ISCOMS), 리포솜, 또는 생물분해성 미세구), 바이로솜, 박테리아 애쥬번트(예를 들어, 모노포스포릴 지질 A, 예를 들어, 3-데-O-아실화 모노포스포릴 지질 A(3D-MPL), 또는 뮤라밀 펩티드), 합성 애쥬번트(예를 들어, 비-이온성 블록 공중합체, 뮤라밀 펩티드 유사체, 또는 합성 지질 A), 합성 폴리뉴클레오티드 애쥬번트(예를 들어, 폴리아르기닌 또는 폴리리신) 및 메틸화되지 않은 CpG 디뉴클레오티드("CpG")를 함유하는 면역자극성 올리고뉴클레오티드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

한 적합한 애쥬번트는 모노포스포릴 지질 A(MPL), 특히 3-데-O-아실화 모노포스포릴 지질 A(3D-MPL)이다. 화학적으로, 이는 종종 3-데-O-아실화 모노포스포릴 지질 A와 4, 5 또는 6개의 아실화된 사슬의 혼합물로 제공된다. 이는 GB 2122204B호에 교시된 방법에 의해 정제되고 제조될 수 있으며, 상기 참조는 또한 디포스포릴 지질 A, 및 이의 3-O-데아실화된 변이체의 제조를 개시한다. 다른 정제된 지질다당류 및 합성 지질다당류가 기재되었다(U.S. 특허 번호 6,005,099호 및 EP 0 729 473 B1호; Hilgers et al., 1986, Int.Arch.Allergy.Immunol., 79(4):392-6; Hilgers et al., 1987, Immunology, 60(1):141-6; 및 EP 0 549 074 B1l).

사포닌이 또한 적합한 애쥬번트이다(Lacaille-Dubois, M and Wagner H, A review of the biological and pharmacological activities of saponins. Phytomedicine vol 2 pp 363-386 (1996) 참조). 예를 들어, 사포닌 Quil A(남아메리카 나무 퀼라자 사포나리아 몰리나(Quillaja Saponaria Molina)의 껍질로부터 유래됨), 및 이의 분획이 U.S. 특허 번호 5,057,540호 및 문헌[Kensil, Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 1996, 12:1-55]; 및 EP 0 362 279 B1호에 기재되어 있다. Quil A의 정제된 분획, 예를 들어, QS21 및 QS17이 또한 면역자극제로서 공지되어 있다; 이들의 제조 방법은 U.S. 특허 번호 5,057,540호 및 EP 0 362 279 B1호에 기재되어 있다. QS7(Quil-A의 비-용혈 분획)이 또한 이들 참고문헌에 기재되어 있다. QS21의 사용은 문헌[Kensil et al. (1991, J. Immunology, 146: 431-437)]에 추가로 기재되어 있다. QS21 및 폴리소르베이트 또는 사이클로덱스트린의 조합물이 또한 공지되어 있다(WO 99/10008호). QuilA의 분획, 예를 들어, QS21 및 QS7을 포함하는 미립자 애쥬번트 시스템이 WO 96/33739호 및 WO 96/11711호에 기재되어 있다.

또 다른 애쥬번트는 메틸화되지 않은 CpG 디뉴클레오티드("CpG")를 함유하는 면역자극성 올리고뉴클레오티드이다(Krieg, Nature 374:546 (1995)). CpG는 DNA에 존재하는 시토신-구아노신 디뉴클레오티드 모티프에 대한 약어이다. CpG는 전신 및 점막 경로 둘 모두로 투여되는 경우에 애쥬번트로 공지되어 있다(WO 96/02555호, EP 468520호, Davis et al, J.Immunol, 1998, 160:870-876; McCluskie and Davis, J.Immunol., 1998, 161:4463-6). CpG는 백신 내로 제형화될 때 유리 항원과 함께 유리 용액으로 투여되거나(WO 96/02555) 항원에 공유적으로 컨쥬게이션된 채로 투여되거나(WO 98/16247), 알루미늄 하이드록사이드와 같은 담체와 함께 제형화될 수 있다(Brazolot-Millan et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1998, 95:15553-8).

상기 기재된 것과 같은 애쥬번트는 담체, 예를 들어, 리포솜, 수중유 에멀젼, 및/또는 금속 염(알루미늄 하이드록사이드와 같은 알루미늄 염을 포함함)과 함께 제형화될 수 있다. 예를 들어, 3D-MPL은 알루미늄 하이드록사이드(EP 0 689 454호) 또는 수중유 에멀젼(WO 95/17210호)과 함께 제형화될 수 있고; QS21은 콜레스테롤 함유 리포솜(WO 96/33739호), 수중유 에멀젼(WO 95/17210호) 또는 백반(WO 98/15287호)과 함께 제형화될 수 있고; CpG는 백반(Brazolot-Millan, 상기) 또는 다른 양이온성 담체와 함께 제형화될 수 있다.

애쥬번트의 조합물, 특히 모노포스포릴 지질 A 및 사포닌 유도체의 조합물(예를 들어, WO 94/00153호; WO 95/17210호; WO 96/33739호; WO 98/56414호; WO 99/12565호; WO 99/11241호 참조), 더욱 특히 WO 94/00153호에 개시된 바와 같은 QS21 및 3D-MPL의 조합물, 또는 WO 96/33739호에 개시된 바와 같은 QS21이 콜레스테롤-함유 리포솜(DQ)에서 켄칭되는 조성물이 본 발명에서 사용될 수 있다. 대안적으로, CpG 및 사포닌, 예를 들어, QS21의 조합물이 본 발명에서 사용하기에 적합한 애쥬번트이다. 수중유 에멀젼 중 QS21, 3D-MPL & 토코페롤을 포함하는 효능 있는 애쥬번트 제형이 WO 95/17210호에 기재되어 있으며, 본 발명에서 사용하기 위한 또 다른 제형이다. 사포닌 애쥬번트는 리포솜 내에서 제형화될 수 있고, 면역자극성 올리고뉴클레오티드와 조합될 수 있다. 따라서, 적합한 애쥬번트 시스템은, 예를 들어, 모노포스포릴 지질 A, 바람직하게는 3D-MPL과 함께 알루미늄 염의 조합물을 포함한다(예를 들어, WO00/23105호에 기재됨). 추가의 예시적인 애쥬번트는 QS21 및/또는 MPL 및/또는 CpG를 포함한다. QS21은 WO 96/33739호에 개시된 바와 같이 콜레스테롤-함유 리포솜 내에서 켄칭될 수 있다.

다른 적합한 애쥬번트는 알킬 글루코사미니드 포스페이트(AGP), 예를 들어, WO9850399호 또는 U.S. 특허 번호 6,303,347호에 개시된 것(AGP의 제조를 위한 공정이 또한 개시됨), 또는 U.S. 특허 번호 6,764,840호에 개시된 바와 같은 AGP의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 AGP는 TLR4 효능제이고, 일부는 TLR4 길항제이다. 둘 모두가 애쥬번트로서 유용한 것으로 생각된다.

백신화에서 사용되는 발현 시스템에 의해 포함되는 항원에 대한 불변 사슬의 융합이 아데노바이러스와 함께 투여되는 경우 상기 항원에 대한 면역 반응을 증가시키는 것으로 밝혀졌다(US 2011/0293704호로 공개되고, 불변 사슬 서열을 개시하기 위한 참조로서 포함되는 WO 2007/062656호). 따라서, 본 발명의 일 구체예에서, 면역원성 트랜스진은 재조합 ChAd157 바이러스 벡터에서 불변 사슬과 공동-발현될 수 있다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 면역조절 효과 반응을 유도하거나, 대상체에 ChAd157 캡시드를 전달함으로써 또 다른 활성제에 대한 세포독성 T 세포 반응을 향상시키거나 애쥬번트화시키기 위한 ChAd157의 캡시드(선택적으로, 무손상 또는 재조합 바이러스 입자 또는 빈 캡시드가 사용됨)의 용도를 제공한다. ChAd157 캡시드는 단독으로 또는 이에 대한 면역 반응을 향상시키기 위한 활성제와 함께 조합 요법으로 전달될 수 있다. 유리하게는, 요망되는 효과가 숙주를 아데노바이러스로 감염시키지 않고 달성될 수 있다.

투여 요법

일반적으로, ChAd157 재조합 아데노바이러스 벡터는 치료용 또는 면역원성 분자(예를 들어, 단백질)의 전달에 사용될 것이다. 본 발명의 재조합 아데노바이러스 벡터가 재조합 아데노바이러스 벡터의 반복 전달을 포함하는 요법에서 사용하기에 특히 매우 적합하다는 것이 둘 모두의 적용에서 용이하게 이해될 것이다. 상기 요법은 통상적으로 바이러스 캡시드가 교대로 반복되는 일련의 바이러스 벡터의 전달을 포함한다. 바이러스 캡시드는 각각의 후속 투여에 대해, 또는 특정 혈청형 캡시드의 미리 선택된 투여 횟수(예를 들어, 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 초과) 후에 변경될 수 있다. 따라서, 요법은 제1 캡시드를 갖는 재조합 아데노바이러스의 전달, 제2 캡시드를 갖는 재조합 아데노바이러스의 전달, 및 제3 캡시드를 갖는 재조합 아데노바이러스의 전달을 포함할 수 있다. 본 발명의 아데노바이러스 캡시드를 단독으로, 서로 조합하여, 또는 다른 아데노바이러스(바람직하게는, 면역학적으로 비-교차반응성인 아데노바이러스)와 조합하여 사용하는 다양한 다른 요법이 당업자에게 명백할 것이다. 선택적으로, 상기 요법은 다른 비인간 영장류 아데노바이러스, 인간 아데노바이러스, 또는 본원에 기재된 것과 같은 인공 서열의 캡시드를 갖는 재조합 아데노바이러스의 투여를 포함할 수 있다.

본 발명의 아데노바이러스 벡터는 트랜스진의 다수의 아데노바이러스-매개 전달이 요망되는 치료 요법, 예를 들어, 동일한 트랜스진의 재전달을 포함하는 요법 또는 다른 트랜스진의 전달을 포함하는 조합 요법에 특히 매우 적합하다. 상기 요법은 ChAd157 아데노바이러스 벡터의 투여 후, 동일 혈청형 아데노바이러스로부터의 벡터를 이용한 재투여를 포함할 수 있다. 특히 바람직한 요법은 ChAd157 아데노바이러스 벡터의 투여를 포함하며, 여기서 제1 투여에서 전달되는 벡터의 아데노바이러스 캡시드 서열의 공급원은 1회 이상의 후속 투여에서 사용되는 바이러스 벡터의 아데노바이러스 캡시드 서열의 공급원과 상이하다. 예를 들어, 치료 요법은 ChAd157 벡터의 투여 및 동일하거나 상이한 혈청형의 하나 이상의 아데노바이러스 벡터를 이용한 반복 투여를 포함한다.

또 다른 예에서, 치료 요법은 아데노바이러스 벡터의 투여 후, 첫 번째 전달된 아데노바이러스 벡터 내의 캡시드의 공급원과 상이한 캡시드를 갖는 ChAd157 벡터를 이용한 반복 투여, 및 선택적으로 이전 투여 단계에서 벡터의 아데노바이러스 캡시드의 공급원과 동일하거나 바람직하게는 상이한 또 다른 벡터를 이용한 추가 투여를 포함한다. 이들 요법은 ChAd157 서열을 이용하여 작제된 아데노바이러스 벡터의 전달로 제한되지 않는다. 오히려, 이들 요법은 ChAd157 벡터와 함께, 다른 비인간 영장류 아데노바이러스 서열, 또는 인간 아데노바이러스 서열을 포함하는 다른 아데노바이러스 서열을 비제한적으로 포함하는, 다른 아데노바이러스 서열을 용이하게 이용할 수 있다.

추가 예에서, 치료 요법은 (i) 하나 이상의 ChAd157 아데노바이러스 벡터 및 (ii) 추가 성분, 예를 들어, 비-아데노바이러스 벡터, 비-바이러스 벡터, 및/또는 애쥬번트와 선택적으로 동시에 투여되는 다양한 다른 치료적으로 유용한 화합물 또는 분자, 예를 들어, 항원성 단백질의 동시(예를 들어, 공동-투여) 또는 순차적(예를 들어, 프라임-부스트) 전달을 포함할 수 있다. 공동-투여의 예는 동측성 공동-투여 및 대측성 공동-투여(하기 '전달 방법 및 투여량'에 추가로 기재됨)를 포함한다.

하나 이상의 ChAd157 아데노바이러스 벡터와 동시 전달 또는 특히 순차적 전달(예를 들어, 프라임-부스트)에서 사용하기에 적합한 비-아데노바이러스 벡터는 하나 이상의 폭스바이러스 벡터를 포함한다. 적합하게는, 폭스바이러스 벡터는 아과 코르도폭스바이러스아과, 더욱 적합하게는 오르토폭스(orthopox), 파라폭스(parapox), 야타폭스(yatapox), 아비폭스(avipox)(적합하게는, 카나리폭스(canarypox)(ALVAC) 또는 조류폭스(FPV)) 및 몰루시폭스(molluscipox)로 구성된 군으로부터 선택되는 상기 아과 내의 속에 속한다. 더욱 더 적합하게는, 폭스바이러스 벡터는 오르토폭스에 속하며, 백시니아 바이러스, NYVAC(백시니아의 코펜하겐(Copenhagen) 균주로부터 유래됨), 변형된 백시니아 앙카라(MVA), 우두바이러스 및 원숭이폭스 바이러스로 구성된 군으로부터 선택된다. 가장 적합하게는, 폭스바이러스 벡터는 MVA이다.

"동시" 투여는 적합하게는 동일 진행 면역 반응을 나타낸다. 바람직하게는, 둘 모두의 성분은 동시에(예를 들어, DNA 및 단백질 둘 모두의 동시 투여) 투여되나, 한 성분은 수분 내에(예를 들어, 동일한 의학적 약속 또는 의사 방문시), 수시간 내에 투여될 수 있다. 상기 투여는 또한 공동-투여로 언급된다. 일부 구체예에서, 공동-투여는 아데노바이러스 벡터, 애쥬번트 및 단백질 성분의 투여를 나타낼 수 있다. 다른 구체예에서, 공동-투여는 아데노바이러스 벡터 및 또 다른 바이러스 벡터, 예를 들어, 제2의 아데노바이러스 벡터 또는 폭스바이러스, 예를 들어, MVA의 투여를 나타낸다. 다른 구체예에서, 공동-투여는 아데노바이러스 벡터 및 선택적으로 애쥬번트화되는 단백질 성분의 투여를 나타낸다.

프라임-부스트 요법이 이용될 수 있다. 프라임-부스트는 (i) 면역계의 최초 프라이밍 후, (ii) 일차 면역 반응이 확립된 후 수주 또는 수개월 후의 면역계의 이차 또는 부스팅이라는 두 별개의 면역 반응을 나타낸다.

상기 요법은 면역계를 프라이밍하기 위한 재조합 ChAd157 벡터의 투여와 전통적인 항원, 예를 들어, 단백질(선택적으로, 애쥬번트와 공동-투여됨), 또는 상기 항원을 인코딩하는 서열을 갖는 재조합 바이러스를 이용한 제2의 부스터 투여를 포함할 수 있다(예를 들어, WO 00/11140호). 대안적으로, 면역화 요법은 항원을 인코딩하는 벡터(바이러스 또는 DNA-기반)에 대한 면역 반응을 부스팅하기 위해 재조합 ChAd157 벡터의 투여를 포함할 수 있다. 또 다른 대안에서, 면역화 요법은 단백질의 투여 후, 항원을 인코딩하는 재조합 ChAd157 벡터를 이용한 부스터를 포함한다. 한 예에서, 프라임-부스트 요법은 항원이 유래되는 바이러스, 박테리아 또는 다른 유기체에 대한 보호 면역 반응을 제공할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 프라임-부스트 요법은 치료가 제공되는 질환의 존재의 검출을 위한 통상적인 검정을 이용하여 측정될 수 있는 치료 효과를 제공한다.

바람직하게는, 부스팅 조성물은 대상체에 프라이밍 조성물을 투여한 후 약 2 내지 약 27주 후에 투여된다. 부스팅 조성물의 투여는 프라이밍 백신에 의해 투여되는 것과 동일한 항원 또는 상이한 항원을 전달할 수 있거나 이를 함유하는 유효량의 부스팅 조성물을 이용하여 달성된다. 부스팅 조성물은 동일한 바이러스 공급원 또는 또 다른 공급원으로부터 유래되는 재조합 바이러스 벡터로 구성될 수 있다. 대안적으로, 부스팅 조성물은 프라이밍 백신에서 인코딩된 것과 동일한 항원을 함유하나, 단백질 형태인 조성물일 수 있으며, 이러한 조성물은 숙주에서 면역 반응을 유도한다. 부스팅 조성물의 주요 필요조건은 조성물의 항원이 프라이밍 조성물에 의해 인코딩되는 것과 동일한 항원이거나 교차-반응성 항원이라는 것이다.

ChAd157에 대한 중화 항체와 ChAd155와 같은 특정 다른 아데노바이러스 벡터 간의 낮은 교차-반응성은 다중 벡터 투여가 요구되는 상황에서 유리하다. 다중 투여는 상이한 트랜스진(예를 들어, 상이한 의학적 적응증과 관련된 면역원을 인코딩함)의 분리된 전달 또는 동일하거나 유사한 트랜스진의 전달(예를 들어, 특정 의학적 적응증에 대한 면역 반응을 증가시키기 위한 프라임-부스트 요법에서)을 목적으로 할 수 있다.

결과적으로, 본원에 기재된 ChAd157 섬유 또는 이의 기능성 유도체를 포함하지 않는 재조합 아데노바이러스 벡터에 이미 노출된 대상체에게 투여하기 위한 트랜스진을 인코딩하는 본 발명의 재조합 아데노바이러스 벡터가 제공된다(예를 들어, 본원에 기재된 ChAd157 섬유, 헥손 또는 펜톤을 포함하지 않음, 예를 들어, ChAd155 섬유, 헥손 및/또는 펜톤을 포함하는 재조합 아데노바이러스 벡터, 특히 ChAd155 섬유, 헥손 및 펜톤을 포함하는 재조합 아데노바이러스 벡터). 특히, 본원에 기재된 ChAd157 섬유 또는 이의 기능성 유도체를 포함하지 않는 재조합 아데노바이러스 벡터가 이미 투여된 대상체에게 투여하기 위한 트랜스진을 인코딩하는 본 발명의 재조합 아데노바이러스 벡터가 제공된다(예를 들어, 본원에 기재된 ChAd157 섬유, 헥손 또는 펜톤을 포함하지 않음, 예를 들어, ChAd155 섬유, 헥손 및/또는 펜톤을 포함하는 재조합 아데노바이러스 벡터, 특히 ChAd155 섬유, 헥손 및 펜톤을 포함하는 재조합 아데노바이러스 벡터). 적합하게는, ChAd157 섬유를 포함하지 않는 재조합 아데노바이러스 벡터는 ChAd157과 낮은 교차-반응성을 갖는 벡터이다. 일 구체예에서, ChAd157 섬유를 포함하지 않는 재조합 아데노바이러스 벡터는 본 발명의 트랜스진의 재조합 아데노바이러스 벡터와 다른 의학적 적응증 또는 적응증들을 겨냥하는 트랜스진을 인코딩한다. 다른 구체예에서, ChAd157 섬유를 포함하지 않는 재조합 아데노바이러스 벡터는 본 발명의 트랜스진(예를 들어, 동일한 트랜스진)의 재조합 아데노바이러스 벡터와 동일한 의학적 적응증 또는 적응증들을 겨냥하는 트랜스진을 인코딩한다.

본원에 기재된 ChAd157 섬유 또는 이의 기능성 유도체를 포함하지 않는 재조합 아데노바이러스 벡터에 후속하여 노출될 수 있는(즉, 의도되거나 예상되는) 대상체에게 투여하기 위한 트랜스진을 인코딩하는 본 발명의 재조합 아데노바이러스 벡터가 제공된다(예를 들어, 본원에 기재된 ChAd157 섬유, 헥손 또는 펜톤을 포함하지 않음, 예를 들어, ChAd155 섬유, 헥손 및/또는 펜톤을 포함하는 재조합 아데노바이러스 벡터, 특히 ChAd155 섬유, 헥손 및 펜톤을 포함하는 재조합 아데노바이러스 벡터). 특히, 본원에 기재된 ChAd157 섬유 또는 이의 기능성 유도체를 포함하지 않는 재조합 아데노바이러스 벡터가 후속하여 투여될 수 있는 대상체에게 투여하기 위한 트랜스진을 인코딩하는 본 발명의 재조합 아데노바이러스 벡터가 제공된다(예를 들어, 본원에 기재된 ChAd157 섬유, 헥손 또는 펜톤을 포함하지 않음, 예를 들어, ChAd155 섬유, 헥손 및/또는 펜톤을 포함하는 재조합 아데노바이러스 벡터, 특히 ChAd155 섬유, 헥손 및 펜톤을 포함하는 재조합 아데노바이러스 벡터). 적합하게는, ChAd157 섬유를 포함하지 않는 재조합 아데노바이러스 벡터는 ChAd157과 낮은 교차-반응성을 갖는 벡터이다. 일 구체예에서, ChAd157 섬유를 포함하지 않는 재조합 아데노바이러스 벡터는 본 발명의 트랜스진의 재조합 아데노바이러스 벡터와 다른 의학적 적응증 또는 적응증들을 겨냥하는 트랜스진을 인코딩한다. 다른 구체예에서, ChAd157 섬유를 포함하지 않는 재조합 아데노바이러스 벡터는 본 발명의 트랜스진(예를 들어, 동일한 트랜스진)의 재조합 아데노바이러스 벡터와 동일한 의학적 적응증 또는 적응증들을 겨냥하는 트랜스진을 인코딩한다.

따라서, 본 발명은 대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법을 제공하고, 상기 방법은,

(a) 대상체에게 제1 트랜스진을 인코딩하는 본 발명의 재조합 아데노바이러스 벡터를 투여하는 단계; 및

(b) 대상체에게 본원에 기재된 ChAd157 섬유 또는 이의 기능성 유도체를 포함하지 않는 재조합 아데노바이러스 벡터를 투여하는 단계로서, 상기 벡터가 제2 트랜스진을 인코딩하는, 단계를 포함하고,

여기서 단계 (a) 및 (b)는 어느 한 순서로 수행될 수 있고 제1 및 제2 트랜스진은 동일하거나 상이할 수 있다.

제1 및 제2 트랜스진은 통상적으로 인간 및 비인간 척추동물을 감염시키는 박테리아, 진균, 기생 미생물 또는 다세포 기생충과 같은 병원체에 대해, 또는 암세포 또는 종양 세포에 대해 인간 또는 비인간 동물을 면역화시키는데 유용한 면역원을 인코딩할 것이다. 제1 및 제2 트랜스진은 동일하거나 상이한 면역원을 인코딩할 수 있다. 상이한 면역원을 인코딩할 때, 이들은 동일하거나 상이한 병원체 또는 암 세포 또는 종양 세포에 대해 유도될 수 있다.

결과적으로, 대상체의 예방 또는 치료를 위한 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은,

(a) 대상체에게 인간 및 비인간 척추동물을 감염시키는 박테리아, 진균, 기생 미생물 또는 다세포 기생충과 같은 병원체에 대해, 또는 암세포 또는 종양 세포에 대해 인간 또는 비인간 동물을 면역화시키는데 유용한 면역원을 인코딩하는 제1 트랜스진을 인코딩하는 본 발명의 재조합 아데노바이러스 벡터를 투여하는 단계; 및

(b) 대상체에게 본원에 기재된 ChAd157 섬유 또는 이의 기능성 유도체를 포함하지 않는 재조합 아데노바이러스 벡터를 투여하는 단계로서, 상기 벡터가 인간 및 비인간 척추동물을 감염시키는 박테리아, 진균, 기생 미생물 또는 다세포 기생충과 같은 상이한 병원체에 대해, 또는 암세포 또는 종양 세포에 대해 인간 또는 비인간 동물을 면역화시키는데 유용한 면역원을 인코딩하는 제2 트랜스진을 인코딩하는, 단계를 포함하고,

여기서 단계 (a) 및 (b)는 어느 한 순서로 수행될 수 있다.

본원에 기재된 ChAd157 섬유 또는 이의 기능성 유도체를 포함하지 않는 재조합 아데노바이러스 벡터는 적합하게는 ChAd157 섬유, ChAd157 헥손 또는 ChAd157 섬유를 포함하지 않고, 예를 들어, ChAd157 섬유, ChAd157 헥손 또는 ChAd157 섬유 또는 이에 적어도 98% 동일성을 갖는 이의 기능성 유도체를 포함하지 않는다.

본원에 기재된 ChAd157 섬유 또는 이의 기능성 유도체를 포함하지 않는 재조합 아데노바이러스 벡터는 ChAd155 섬유, 헥손 및/또는 펜톤을 포함하는 재조합 아데노바이러스 벡터, 특히 ChAd155 섬유, 헥손 및 펜톤을 포함하는 재조합 아데노바이러스 벡터일 수 있다.

언급된 대로, 본 발명의 재조합 아데노바이러스 벡터는 ChAd155 섬유, 헥손 및/또는 펜톤을 포함하는 재조합 아데노바이러스 벡터와 함께 치료적 또는 면역원성 분자의 전달에 사용될 수 있다. ChAd155 섬유, 헥손 및/또는 펜톤을 포함하는 재조합 아데노바이러스 벡터는 SEQ ID NO: 7, 9 및 11에 따른 섬유, 펜톤 및/또는 헥손, 특히 SEQ ID NO: 7, 9 및 11에 따른 섬유, 펜톤 및 헥손을 포함할 것이다.

낮은 교차-반응성이라는 용어는 제1 벡터에 의한 면역화가 제2 벡터에 대한 주목할 만한 중화 항체 반응을 유도하지 않고, 즉, 제2 벡터의 면역학적 효능에 유의한 영향을 미치지 않는다는 것을 의미한다. 중화 항체 반응은 본원의 실시예 7과 유사한 방법으로 결정될 수 있다. 바람직하게는, 제1 벡터에 의한 면역화는 제2 벡터에 의한 면역화로부터 발생하는 수준의 평균 50% 미만, 예를 들어, 75% 미만, 적합하게는 90% 미만의 중화 역가를 유도한다.

용어 "대상체"는 임의의 동물, 적합하게는 포유동물, 특히 인간을 의미한다.

전달 방법 및 투여량

벡터는 약학적으로 또는 생리학적으로 허용되는 담체, 예를 들어, 등장성 염수; 당업자에게 명백할 등장성 염 용액 또는 다른 제형에 현탁되거나 용해됨으로써 투여를 위해 제조될 수 있다. 적절한 담체는 당업자에게 명백할 것이며, 투여 경로에 대부분 좌우될 것이다. 본원에 기재된 조성물은 생물분해성 생체적합성 중합체를 이용하는 서방형 제형으로 포유동물에 투여될 수 있거나, 마이셀, 젤 및 리포솜을 이용하여 현장 전달될 수 있다.

일부 구체예에서, 본 발명의 재조합 아데노바이러스는 근내 주사, 질내 투여, 정맥내 주사, 복강내 주사, 피하 주사, 경피 투여, 피내 투여, 코 투여, 직장 투여 또는 경구 투여에 의해 대상체에 투여된다. 설하 투여도 관심의 대상이 될 수 있다.

치료 요법이 각각 상이한 조성물에 제형화된 하나 이상의 ChAd157 아데노바이러스 벡터 및 추가 성분의 공동-투여를 포함하는 경우, 이들은 바람직하게는 동일 부위 또는 그 부근에서 공동-국소적으로 투여된다. 예를 들어, 성분은 동일 측면 또는 말단("공동-측면" 투여) 또는 반대 측면 또는 말단("대측성" 투여)으로 투여(예를 들어, 근내, 경피, 피내, 피하로부터 선택된 투여 경로를 통함)될 수 있다.

바이러스 벡터의 투여량은 주로 치료되는 질환, 환자의 연령, 체중 및 건강과 같은 요인에 좌우될 것이며, 따라서 환자마다 다를 수 있다. 예를 들어, 바이러스 벡터의 치료적으로 효과적인 성인 인간 또는 수의학적 투여량은 일반적으로 1x10⁵ 내지 1x10¹⁵개의 바이러스 입자, 예를 들어, 1x10⁸ 내지 1x10¹²개(예를 들어, 1x10⁸개, 2.5x10⁸개, 5x10⁸개, 1x10⁹개, 1.5x10⁹개, 2.5x10⁹개, 5x10⁹개, 1x10¹⁰개, 1.5x10¹⁰개, 2.5x10¹⁰개, 5x10¹⁰개, 1x10¹¹개, 1.5x10¹¹개, 2.5x10¹¹개, 5x10¹¹개, 1x10¹²개의 입자)를 함유한다. 대안적으로, 바이러스 벡터는 통상적으로 1x10⁵ 내지 1x10¹⁰ 플라크 형성 단위(PFU), 예를 들어, 1x10⁵ PFU, 2.5x10⁵ PFU, 5x10⁵ PFU, 1x10⁶ PFU, 2.5x10⁶ PFU, 5x10⁶ PFU, 1x10⁷ PFU, 2.5x10⁷ PFU, 5x10⁷ PFU, 1x10⁸ PFU, 2.5x10⁸ PFU, 5x10⁸ PFU, 1x10⁹ PFU, 2.5x10⁹ PFU, 5x10⁹ PFU, 또는 1x10¹⁰ PFU의 용량으로 투여될 수 있다. 투여량은 동물의 크기 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 근내 주사를 위한 적합한 인간 또는 수의학적 투여량(약 80 kg 동물의 경우)은 단일 부위에 대해 1 mL 당 약 1 x 10⁹ 내지 약 5 x 10¹²개의 입자 범위 내이다. 선택적으로, 다수의 투여 부위가 이용될 수 있다. 또 다른 예에서, 적합한 인간 또는 수의학적 투여량은 경구 제형에 대해 약 1 x 10¹¹ 내지 약 1 x 10¹⁵개의 입자 범위 내일 수 있다.

바이러스 벡터는, 예를 들어, HCMV 프로모터를 포함하는 발현 카세트와 함께 벡터 유전체를 함유하는 플라스미드 DNA의 연속 희석액을 표준 곡선으로서 이용하여 CMV 프로모터 영역에 대해 설계된 프라이머 및 프로브를 이용한 정량적 PCR 분석(Q-PCR)에 의해 정량될 수 있다. 시험 샘플 내의 카피수는 평행선 분석 방법에 의해 결정된다. 벡터 입자 정량을 위한 대안적인 방법은 분석 HPLC 또는 A₂₆₀ nm에 기반한 분광광도 방법일 수 있다.

핵산의 면역학적 유효량은 적합하게는 1 ng 내지 100 mg일 수 있다. 예를 들어, 적합한 양은 1 μg 내지 100 mg일 수 있다. 특정 핵산(예를 들어, 벡터)의 적절한 양은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 핵산 성분의 예시적인 유효량은 1 ng 내지 100 μg, 예를 들어, 1 ng 내지 1μg(예를 들어, 100 ng-1μg), 또는 1 μg 내지 100 μg, 예를 들어, 10 ng, 50 ng, 100 ng, 150 ng, 200 ng, 250 ng, 500 ng, 750 ng, 또는 1 μg일 수 있다. 핵산의 유효량은 또한 1μg 내지 500 μg, 예를 들어, 1 μg 내지 200 μg, 예를 들어, 10 내지 100 μg, 예를 들어, 1 μg, 2 μg, 5 μg, 10 μg, 20 μg, 50 μg, 75 μg, 100 μg, 150 μg, 또는 200 μg을 포함할 수 있다. 대안적으로, 핵산의 예시적인 유효량은 100 μg 내지 1 mg, 예를 들어, 100 μg 내지 500 μg, 예를 들어, 100 μg, 150 μg, 200 μg, 250 μg, 300 μg, 400 μg, 500 μg, 600 μg, 700 μg, 800 μg, 900 μg 또는 1 mg일 수 있다.

일반적으로, 인간 용량은 0.1 ml 내지 2 ml의 부피 내일 것이다. 따라서, 본원에 기재된 조성물은, 예를 들어, 개별적 또는 조합된 면역원성 성분 당 0.1, 0.15, 0.2, 0.5, 1.0, 1.5 또는 2.0 ml 인간 용량의 부피로 제형화될 수 있다.

당업자는 투여 경로 및 재조합 벡터가 사용되는 치료 또는 백신 적용에 따라 상기 용량을 조정할 수 있다. 트랜스진의 발현 수준, 또는 애쥬번트에 대해, 순환 항체의 수준은 투여량의 투여 빈도를 결정하기 위해 모니터될 수 있다.

하나 이상의 프라이밍 및/또는 부스팅 단계가 이용되는 경우, 이러한 단계는 매시간, 매일, 매주 또는 매달, 또는 매년 투여되는 단일 용량을 포함할 수 있다. 예로서, 포유동물은 담체 중 약 10 μg 내지 약 50 μg의 플라스미드를 함유하는 1회 또는 2회 용량을 투여받을 수 있다. 전달 양 또는 부위는 바람직하게는 포유동물의 정체 및 상태를 기초로 하여 선택된다.

선택된 트랜스진에 의해 인코딩되는 단백질의 치료 수준 또는 이에 대한 면역 반응의 수준은, 존재시, 부스터에 대한 필요성을 결정하기 위해 모니터될 수 있다. 혈청에서의 CD8+ T 세포 반응, 또는 선택적으로, 항체 역가의 평가 후, 선택적 부스터 면역화가 요망될 수 있다. 선택적으로, 재조합 ChAd157 벡터는 단일 투여 또는 다양한 조합 요법, 예를 들어, 다른 활성 성분을 포함하는 요법 또는 치료 과정과 조합하여 또는 프라임-부스트 요법으로 전달될 수 있다.

본 발명은 이제 하기의 비제한적인 실시예에 의해 추가로 기재될 것이다.

실시예

실시예 1: ChAd157의 단리 및 벡터 작제

29개의 상이한 야생형 침팬지 아데노바이러스를 아데노바이러스 단리 및 특성화 기술을 설명하기 위한 목적으로 본원에 참조로서 포함된 문헌[Colloca et al. Sci Transl Med. 2012 Jan 4;4(115):115ra2 and WO2010/086189]에 기술된 표준 절차를 사용하여 다른 유럽 시설에 수용된 건강한 어린 침팬지로부터 단리시켰다.

29개의 야생형 바이러스를 후속하여 풀링하고; 풀의 바이러스 유전체를 E. 콜리(E. coli) BJ5183 세포에서 BAC 셔틀을 사용하여 상동 재조합에 의해 클로닝하여 E1 영역의 결실을 갖는 벡터의 미니라이브러리를 생성하였다. ΔE1 벡터의 미니라이브러리를 Procell 92 세포주 내로 트랜스펙션시켰다; 구제된 벡터를 16회 계대 감염 동안 연속적으로 계대시켰다. 16회 계대배양의 바이러스 DNA를 증폭된 벡터로부터 제조하고 E. 콜리 BJ5183에서 플라스미드 셔틀을 사용하여 상동 재조합에 의해 클로닝하였다. 우세한 벡터 종은 ChAd157ΔE1 벡터로서 동정되었고 후속하여 벡터 백본의 다음 추가 변형을 포함하도록 변형되었다:

a) ΔE1 바이러스의 E4 영역(bp 34413 내지 bp 37127)의 결실;

b) 인간 Ad5로부터 유래된 E4orf6의 삽입.

1.1: ΔE1 미니라이브러리 생성

29개의 야생형 바이러스의 풀을 사용하여 풀링된 바이러스 유전체를 얻었다. 풀링된 바이러스 유전체를 풀링된 바이러스 DNA 및 하위그룹 C BAC 셔틀(#1365)(SEQ ID NO: 14)로 공동-형질전환된 E. 콜리 균주 BJ5183에서 상동 재조합에 의해 BAC 벡터 내로 클로닝하였다. 도 2의 개략도에 도시된 대로, 하위그룹 C 셔틀은 종 C에 속하는 ChAd의 클로닝에 전용인 BAC 벡터이므로 pIX 유전자 및 종 C ChAd 바이러스의 우측 및 좌측 말단(우측 및 좌측 ITR 포함)에서 유래된 DNA 단편을 포함한다.

종 C BAC 셔틀은 또한 좌측 말단과 pIX 유전자 사이에 삽입된 RpsL-Kana 카세트를 함유한다. 또한, ISceI 제한 부위에 측접된 Amp-LacZ-SacB 선택 카세트가 pIX 유전자와 바이러스 유전체의 우측 말단 사이에 존재한다. 특히, BAC 셔틀은 다음과 같은 특징부를 포함하였다: 좌측 ITR: bp 27 내지 139, hCMV(tetO) RpsL-Kana 카세트: bp 493 내지 3396, pIX 유전자: bp 3508 내지 3972, ISceI 제한 부위: bp 3990 및 7481, Amp-LacZ-SacB 선택 카세트: bp 4000 내지 7471, 우측 ITR: bp 7805 내지 7917. hCMV(tetO)는 SEQ ID NO: 37에 제공된다.

BJ5183 세포를 정제된 바이러스 DNA의 풀 및 ISceI 제한 효소로의 분해 후 젤로부터 정제된 하위그룹 C BAC 셔틀 벡터로 전기천공에 의해 공동-형질전환시켰다. pIX 유전자 및 우측 ITR 서열(종 C BAC 셔틀 선형화 DNA의 말단에 존재함)과 풀링된 바이러스 DNA에 존재하는 동종 서열 사이에서 발생하는 상동 재조합은 BAC 셔틀 벡터 내에서의 상이한 바이러스 유전체 DNA의 삽입을 발생시켰다. 동시에, 바이러스 E1영역을 결실시키고 RPSL-Kana 카세트로 치환하여, BAC/MinilibraryΔE1/TetO hCMV RpsL-Kana를 생성하였다.

1.2: Procell 92 세포주에서 ΔE1 미니라이브러리 증폭 및 ChAd157ΔE1 벡터의 클로닝.

ΔE1 미니라이브러리를 PmeI로 분해하고 Procell 92 패키징 세포주를 트랜스펙션시키는데 사용하여, 상이한 바이러스의 라이브러리를 대량으로 구제하였다. 트랜스펙션 10일 후에, 세포를 수확하고 세포 용해물을 3회 사이클의 동결(-70℃) 및 해동(+ 37℃)으로 처리하고, 2000 rpm에서 원심분리에 의해 정화시키고, 신선한 세포를 감염시키는데 사용하였다. 바이러스 증폭의 16회 연속 계대배양을 수행하여, Procell92 세포에서의 증식 효율을 위한 바이러스 종을 선택하였다. 16회 계대배양의 바이러스(들)를 2회 CsCl 구배 원심분리에 의해 정제하고 바이러스 DNA를 추출하고 E. 콜리 BJ5183 세포에서 플라스미드 셔틀을 사용하여 상동 재조합에 의해 클로닝하였다. 상세하게는, BJ5183 세포를 정제된 바이러스 DNA 및 하위그룹 C 플라스미드 셔틀(SEQ ID NO: 38)로 공동-형질전환시켰다. 도 3의 다이어그램에 도시된 대로, 하위그룹 C 플라스미드 셔틀은 종 C에 속하는 ChAd의 클로닝에 전용인 플라스미드 벡터이므로 종 C ChAd 바이러스의 우측 및 좌측 말단(우측 및 좌측 ITR 포함)에서 유래된 DNA 단편을 포함한다.

선형화된 하위그룹 C 플라스미드 셔틀의 말단에 존재하는 우측 및 좌측 ITR DNA 서열(PshAI/NdeI/XbaI로 분해됨) 및 바이러스 유전체 DNA 사이의 상동 재조합은 플라스미드 벡터에서의 이의 삽입을 허용하였다. 30개의 상이한 클론을 증폭시키고 제한 분석에 의해 분석하고 9개의 상이한 종을 동정하였다. 19/30개의 클론은 동일한 제한 패턴을 보였고 지배적인 종을 나타내었다; 이들 클론 중 하나를 선택하였고 pChAd157ΔE1 TetO hCMV RpsL-Kana#1551(SEQ ID NO: 15)로서 동정하였다.

1.3: ChAd157 ΔE1/TetO hCMV GAG#1557의 작제

GAG 카세트(GAG 폴리뉴클레오티드 서열 SEQ ID NO: 16)를 HCMV 프로모터 및 BGH polyA 서열(SEQ ID NO: 39) 사이에 존재하는 상동성을 이용함에 의해 E. 콜리에서 상동 재조합을 통해 선형화된 프리-아데노 억셉터 벡터 내로 클로닝하였다.

플라스미드 pARS CV32TetOhCMV GAG를 SpeI 및 SphI로 절단하여 tetO, HIV-GAG 및 BGH polyA 서열을 갖는 HCMV 프로모터를 함유하는 2.44 Kb 단편을 절제하였다.

HIV-GAG 2.44Kb 단편을 HCMV 및 BGHpA의 제어 하에 RpsL-Kana 선택 카세트를 운반하는 pChAd157 ΔE1/TetO hCMV RpsL-Kana (#1551) 억셉터 벡터(SnabI 분해됨) 내로 상동 재조합에 의해 클로닝하였다. 생성된 작제물은 pChAd157 ΔE1/TetO hCMV GAG#1557 벡터(SEQ ID NO: 17)였다.

ChAd157 GAG를 운반하는 플라스미드의 구조는 도 4에 보고되어 있다.

1.4: ChAd157 ΔE1E4_Ad5E4orf6/TetO hCMV RpsL-Kana#1594의 작제.

ChAd157ΔE1 벡터는 백본에 다음 변형을 갖도록 후속하여 변형되었다:

a) ΔE1 바이러스의 E4 영역(bp 34413 내지 bp 37127)의 결실;

b) 인간 Ad5로부터 유래된 E4orf6의 삽입.

클로닝 및 E. 콜리에서의 상동 재조합의 여러 단계를 수반하는 전략을 사용하여 천연 E4 영역을 Ad5 E4orf6 코딩 서열로 대체함으로써 뉴클레오티드 34413 내지 37127에 걸쳐 있는 E4 영역의 결실(ΔE1 벡터 서열 좌표)을 벡터 백본에 도입하였다. E4 코딩 영역을 완전히 결실시킨 반면, E4 천연 프로모터 및 폴리아데닐화 신호는 보존되었다. 이를 위해, 하기 상술되는 바와 같이 E. 콜리 BJ5183에서의 상동 재조합에 의해 ChAd157 천연 E4 영역을 대체함으로써 Ad5orf6의 삽입을 가능하게 하는 셔틀 벡터를 작제하였다.

- pARS 종C Ad5E4orf6-1의 작제:

올리고뉴클레오티드 5'-ATACGGACTAGTGGAGAAGTACTCGCCTACATG-3' (SEQ ID NO: 18) 및 5'-ATACGGAAGATCTAAGACTTCAGGAAATATGACTAC-3' (SEQ ID NO: 19)와 함께 주형으로서 Ad5 DNA를 이용한 PCR에 의해 Ad5orf6을 함유하는 DNA 단편을 획득하였다. PCR 단편을 BglII 및 SpeI으로 분해하고 BglII 및 SpeI으로 분해된 pARS 종 C RLD-EGFP 셔틀에 클로닝하여, 플라스미드 pARS 종 C Ad5orf6-1을 생성하였다.

- pARS 종C Ad5E4orf6-2의 작제:

올리고뉴클레오티드 5'- ATTCAGTGTACAGGCGCGCCAAAGCATGACACTGATGTTCATTTC-3' (SEQ ID NO: 20) 및 5'-ACTAGGACTAGTTATAAGCTAGAATGGGGCTTTGC-3' (SEQ ID NO: 21)와 함께 주형으로서 플라스미드 pChAd157ΔE1/TetO hCMV RpsL-Kana(#1551)를 이용한 PCR에 의해 섬유-E4 polyA(ChAd157ΔE1 벡터의 bp 34269 내지 bp 34412)를 함유하는 144 bp DNA 단편을 증폭시켰다. PCR 단편을 BsrGI 및 SpeI으로 분해하고, BsrGI 및 SpeI으로 분해된 pARS 하위그룹C Ad5orf6-1으로 클로닝하여, 플라스미드 pARS 종C Ad5orf6-2(SEQ ID NO: 40)를 생성하였다.

이후 생성된 플라스미드 pARS 종C Ad5orf6-2를 사용하여 ChAd157 백본 내의 Ad5orf6으로 E4를 대체시켰다. 이를 위해, 플라스미드 pChAd157ΔE1 TetO hCMV RpsL-Kana#1551를 PacI로 분해하고 분해된 플라스미드 pARS 종C Ad5orf6-2 BamHI/AscI와 함께 BJ5183 세포 내로 공동-형질전환시켜, pChAd157 ΔE1E4_Ad5E4orf6/TetO hCMV RpsL-Kana(#1594) 프리아데노 플라스미드(SEQ ID NO: 22)를 수득하였다.

1.5: ChAd157 ΔE1E4_Ad5E4orf6/TetO hCMV RG#1559의 작제.

광견병 바이러스 당단백질(RG) 발현 카세트(광견병 당단밴질 폴리뉴클레오티드 서열 SEQ ID NO: 23)를 HCMV 프로모터 및 BGH polyA 서열 사이에 존재하는 상동성을 이용함에 의해 E. 콜리에서 상동 재조합을 통해 선형화된 프리-아데노 억셉터 벡터 내로 클로닝하였다.

플라스미드 pvjTetOhCMV-bghpolyA_RG를 SpeI 및 AsiSI로 절단하여 tetO, RG 및 BGHpolyA 서열을 갖는 HCMV 프로모터를 함유하는 2.59 Kb 단편을 절제하였다.

생성된 RG 2.59 Kb 단편을 상동 재조합에 의해 HCMV 및 BGHpA의 제어 하에 RpsL-Kana 선택 카세트를 운반하는 pChAd157 ΔE1E4_Ad5E4orf6/TetO hCMV RpsL-Kana(#1594) 억셉터 벡터 내로 클로닝하였다. 억셉터 preAd 플라스미드를 제한 엔도뉴클레아제 SnaBI으로 선형화시켰다. 생성된 작제물은 pChAd157 ΔE1E4_Ad5E4orf6/TetO hCMV RG#1559 벡터(SEQ ID NO: 24)였다.

ChAd157 RG를 운반하는 플라스미드의 구조는 도 6에 보고되어 있다.

실시예 2: 벡터 생산

ChAd157의 생산성을 Procell 92 세포주에서 ChAd19 및 ChAd155와 비교하여 평가하였다.

2.1: HIV Gag 트랜스진을 포함하는 벡터의 생산

ChAd157/GAG, ChAd19/GAG, ChAd155/GAG(HIV Gag 트랜스진을 발현시키는 ChAd157, ChAd19 및 ChAd155 벡터)를 구제하고 Procell 92에서 증폭시켰다; 용해물을 이용하여 각 벡터와 함께 단층으로 배양된 Procell 92의 1개 T25 플라스크를 감염시켰다. 300 vp/세포의 감염 다중도(MOI)가 사용되었고 ChAd19/GAG가 hCMV 프로모터에서 TetO 조작자의 삽입에 의해 매개되는 전사 조절이 결핍되었기 때문에 감염은 테트라사이클린의 존재 하에 수행되었다. 충분한 세포병변 효과가 명백할 때(ChAd157/GAG 및 ChAd155/GAG의 경우 감염 48시간 후 및 ChAd19/GAG의 경우 감염 5일 후) 감염된 세포를 수확하였다; 3회 사이클의 동결/해동(-70℃ 내지 37℃)에 의해 감염된 세포로부터 바이러스를 방출한 다음 용해물을 원심분리에 의해 정화시켰다. 정화된 용해물을 CMV 프로모터 영역에 상보적인 프라이머 및 프로브를 이용한 정량적 PCR 분석에 의해 정량하였다. 올리고뉴클레오티드 서열은 다음과 같다: CMVfor 5'-CATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCA-3'(SEQ ID NO: 25), CMVrev 5'-GACTTGGAAATCCCCGTGAGT-3'(SEQ ID NO: 26), CMVFAM-TAMRA 프로브 5'-ACATCAATGGGCGTGGATAGCGGTT-3'(SEQ ID NO: 41)(QPCR은 ABI Prism 7900 서열 검출기 상에서 진행되었다 - Applied Biosystem).

정화된 용해물에서 측정된 결과적 체적 역가(volumetric titer)(vp/ml) 및 세포 당 바이러스 입자에서 발현된 특이적 생산성(vp/세포)은 하기 표 1에 제공된다.

표 1: GAG 벡터 생산성.

2.2: RG 트랜스진을 포함하는 벡터의 생산

현탁액에서 배양된 Procell 92에서의 RG 백신 벡터의 생산성을 평가하기 위해 다양한 세트의 실험을 수행하였다. 실험은 5x10⁵개 세포/ml의 세포 밀도로 Procell 92를 감염시킴으로써 ChAd157/RG 및 ChAd155/RG를 동시에 비교하였다. 300 vp/세포의 다중 감염도(MOI)가 사용되었다. 감염된 세포를 감염 4일 후에 수확하였고; 3회 사이클의 동결/해동에 의해 감염된 세포로부터 바이러스를 방출시키고, 용해물을 원심분리에 의해 정화시켰다. 이후 정화된 용해물을 상기 보고된 대로 QPCR에 의해 정량하였다.

체적 생산성 및 세포 특이적 생산성은 하기 표 2에 제공되어 있다.

표 2: RG 벡터 생산성.

실시예 3: 트랜스진 발현 수준

3.1: HIV Gag 트랜스진의 발현 수준

HeLa 세포를 HIV Gag 트랜스진을 포함하는 ChAd19, ChAd155 및 ChAd157 벡터로 감염시킴으로써 발현 수준을 동시 실험으로 비교하였다.

HeLa 세포를 35 mm 디쉬에 시딩하고 MOI = 250 vp/세포를 사용하여 ChAd19/GAG, ChAd157/GAG 및 ChAd155/GAG 정제된 바이러스로 감염시켰다. 감염된 HeLa 세포의 상청액을 감염 48시간 후에 수확하고, 상업적 ELISA 키트(HIV-1 p24 ELISA Kit, PerkinElmer Life Science)를 이용하여 분비된 HIV GAG 단백질의 생산을 정량하였다. HIV-1 p24 항원 표준 곡선을 이용하여 제조업체의 설명서에 따라 정량을 수행하였다.

pg/ml의 GAG 단백질로 표현되는 결과가 도 7에 예시되어 있다.

3.2: RG 트랜스진의 발현 수준

ChAd155/RG 벡터와 비교하여 ChAd157/RG 벡터에 의해 제공된 광견병 당단백질 발현을 평가하기 위해 웨스턴 블롯 분석을 또한 수행하였다. 이를 위해, HeLa 세포를 35 mm 디쉬에 시딩하고 MOI = 250 vp/세포를 사용하여 ChAd157/RG 및 ChAd155/RG 정제된 바이러스로 감염시켰다. 세포 용해물을 감염 48시간 후에 수확하고 트랜스진 발현 수준을 SDS-PAGE 환원시킨 후 웨스턴 블롯 분석으로 평가하였다.

동량의 단백질 추출물을 환원성 SDS 겔에 부하시켰다; 전기영동 분리 후, 단백질을 니트로셀룰로스 막으로 옮겨 토끼 폴리클로날 항-GP(Cat. No. RBVGP11-S αDiagnostic, diluted 1:1000)로 프로빙하였다. 일차 항체와 함께 인큐베이션한 후, 막을 세척한 다음 항-토끼 호스래디쉬 퍼옥시다제(HRP) 컨쥬게이트 이차 항체와 함에 인큐베이션하였다. 마지막으로, 검정은 향상된 화학발광(ECL) 검출 시약(W3252282 PIERCE)을 사용한 화학발광에 의해 현상되었다. 웨스턴 블롯 결과가 도 8에 제시된다.

화살표로 표시된 약 57 kD의 밴드는 광견병 당단백질의 예상 중량에 상응하는 폴리클로날 항체 항-GP에 의해 나타났다.

상기 결과는 ChAd157 벡터의 발현 수준이 ChAd155에 의해 제공되는 것과 유사하게 나타난다는 것을 입증하였다.

실시예 4: 마우스 면역화 실험에 의한 면역학적 효능의 평가

4.1: HIV Gag 트랜스진을 포함하는 벡터의 면역원성

면역원성 ChAd157/GAG 벡터를 BALB/c 마우스(그룹 당 6마리)에서 ChAd155/GAG 및 ChAd19/GAG와 동시에 평가하였다. 10⁷개 바이러스 입자를 근내 주입하여 실험을 수행하였다. T-세포 반응을 BALB/c 마우스에서 맵핑된 GAG CD8+ T 세포 에피토프를 이용한 생체 외 인터페론-γ(IFN-γ) 효소-결합 면역스폿(ELISpot)에 의해 면역화 3주 후에 측정하였다. 수득된 결과는 도 9에 보고되어 있고, 100만 개의 비장세포 당 IFNγ 스폿 형성 세포(SFC)로 표현되었다.

각각의 도트는 단일 마우스에서의 반응을 나타내고, 선은 각각의 용량 그룹에 대한 기하평균에 해당한다. CD8 면역우세 펩티드에 대한 양성 마우스의 빈도는 x 축에 도시되어 있다.

4.2 RG 트랜스진을 포함하는 벡터의 면역원성

ChAd157/RG 및 ChAd155/RG 벡터의 면역학적 효능을 BALB/c 마우스에서 평가하였다. 둘 모두의 벡터는 10⁷ 및 10⁶ vp 용량으로 근내 주입되었다. 면역화된 마우스의 비장세포를 백신화 7주 후에 단리시키고 RG로부터의 펩티드 풀을 항원으로 사용하여 IFNγ ELISpot(도 10)에 의해 분석하였다.

면역 반응의 수준은 예상대로 투여량 감소에 따라 감소하였다. 또한, ChAd155RG 벡터는 ChAd157 RG보다 높은 T 세포 반응을 유도하였지만, 유의한 차이는 없었다(도 10).

실시예 5: 감염성의 평가

5.1: HIV Gag 트랜스진을 포함하는 벡터의 감염성

정제된 바이러스의 감염성은 면역세포화학 염색에 의해 감염된 세포를 가시화하기 위해 아데노바이러스 헥손 단백질에 대한 항체를 이용하는 부착성 Procell 92 세포에서 평가되었다. 헥손 단백질에 대한 항체는 아데노바이러스의 모든 혈청형을 인지한다. 이를 위해, Procell92 세포를 2 x 10⁵개 생육성 세포/ml의 세포 밀도로 24웰 플레이트에 시딩하고 MOI= 1 vp/세포, 0.5 vp/세포 및 0.25 vp/세포를 사용하여 ChAd157/GAG 및 ChAd155/GAG 및 ChAd19/GAG 벡터로 이중으로 감염시켰다. 감염 48시간 후에, 감염된 세포를 냉 메탄올에 의해 고정시킨 다음 항-헥손 항체로 표지하였다. 과량의 항체가 제거된다. 이후 표지된 세포를 호스래디쉬 퍼옥시다제와 컨쥬게이션된 이차 항체와 함께 인큐베이션하고 상업적 키트 VECTOR NOVARED Substrate Kit(SK-4800)를 사용하여 검출을 수행하였다. 호스래디쉬 퍼옥시다제 효소 표지가 DAB 기질과 반응하여 암갈색 생성물이 생성될 때 검출이 이루어진다. 이후 표지된 암갈색 세포를 광학 현미경으로 정량하고 감염 역가를 계산하였다. 결과는 하기 표에 제시된다.

상기 결과는 ChAd155 및 ChAd157 바이러스의 감염성이 유사하고 ChAd19보다 높음을 입증하였다.

5.2 RG 트랜스진을 포함하는 벡터의 감염성

ChAd157/RG 및 ChAd155/RG 정제된 바이러스의 감염성을 상기 보고된 대로 Hexon Immunostaining에 의해 부착성 Procell 92 세포에서 평가하였다. 결과는 하기 표에 제시된다.

상기 결과는 ChAd155 및 ChAd157 바이러스의 감염성이 유사항믈 입증하였다.

실시예 6: ChAd155 및 ChAd157 벡터 사이의 교차-중화의 평가

6.1 ChAd155 및 ChAd157 벡터가 상이한 혈청형인 경우 생체 내 시험

ChAd155 및 ChAd157 벡터 사이의 교차-중화는 BALB/c 마우스(그룹 당 6마리)에서 평가되었다. 마우스를 0주 및 3주에 RG를 발현하는 10⁹ vp의 ChAd155 또는 ChAd157로 사전면역화하거나 염수 완충제로 모의-백신화하였다. 3주 후, 이어서 모든 마우스를 HIV gag를 인코딩하는 10⁹ Vp의 ChAd157로 1회 면역화하였다.

사전면역화 벡터에 대한 중화 역가는 시험관 내 중화 검정에 의해 5주차(이차 주입 후 2주)에 혈청에서 측정되었다. 마지막으로, gag에 대한 T 세포 반응을 BALB/c 마우스에서 맵핑된 GAG CD8+ T 세포 에피토프를 사용하여, IFN-γ ELISpot에 의한 면역화 3주 후에 비장세포에서 검사하였다(도 12). 사전면역화에 사용된 벡터의 용량은 일부 가변성을 갖지만 두 Ad 벡터에 대해 우수한 중화 활성을 유도할 수 있었다. 항-ChAd155 중화 항체는 ChAd157에 대해 교차 반응하지 않으며 반대의 경우도 마찬가지이다(도 11). 또한, ChAd157-Gag T-세포 반응은 항-ChAd155 사전면역에 의해 영향을 받지 않았으며, 교차-중화가 관찰되지 않았음을 확인하였다(도 12).

종합적으로, 이들 데이터는 ChAd155 및 ChAd157 바이러스가 별개의 아데노바이러스 혈청형이라는 것을 제안한다.

SEQUENCE LISTING <110> GlaxoSmithKline Biologicals S.A. <120> ADENOVIRUS POLYNUCLEOTIDES AND POLYPEPTIDES <130> VU66143 <150> GB1620968.6 <151> 2016-12-09 <160> 42 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 543 <212> PRT <213> Pan troglodytes <400> 1 Met Lys Arg Thr Lys Thr Ser Asp Glu Ser Phe Asn Pro Val Tyr Pro 1 5 10 15 Tyr Asp Thr Glu Ser Gly Pro Pro Ser Val Pro Phe Leu Thr Pro Pro 20 25 30 Phe Val Ser Pro Asp Gly Phe Gln Glu Ser Pro Pro Gly Val Leu Ser 35 40 45 Leu Asn Leu Ala Glu Pro Leu Val Thr Ser His Gly Met Leu Ala Leu 50 55 60 Lys Met Gly Ser Gly Leu Ser Leu Asp Asp Ala Gly Asn Leu Thr Ser 65 70 75 80 Gln Asp Ile Thr Thr Ala Ser Pro Pro Leu Lys Lys Thr Lys Thr Asn 85 90 95 Leu Ser Leu Glu Thr Ser Ser Pro Leu Thr Val Ser Thr Ser Gly Ala 100 105 110 Leu Thr Val Ala Ala Ala Ala Pro Leu Ala Val Ala Gly Thr Ser Leu 115 120 125 Thr Met Gln Ser Glu Ala Pro Leu Thr Val Gln Asp Ala Lys Leu Thr 130 135 140 Leu Ala Thr Lys Gly Pro Leu Thr Val Ser Glu Gly Lys Leu Ala Leu 145 150 155 160 Gln Thr Ser Ala Pro Leu Thr Ala Ala Asp Ser Ser Thr Leu Thr Val 165 170 175 Ser Ala Thr Pro Pro Ile Asn Val Ser Ser Gly Ser Leu Gly Leu Asp 180 185 190 Met Glu Asp Pro Met Tyr Thr His Asn Gly Lys Leu Gly Ile Arg Ile 195 200 205 Gly Gly Pro Leu Arg Val Val Asp Ser Leu His Thr Leu Thr Val Val 210 215 220 Thr Gly Asn Gly Leu Thr Val Asp Asn Asn Ala Leu Gln Thr Lys Val 225 230 235 240 Thr Gly Ala Leu Gly Tyr Asp Thr Ser Gly Asn Leu Gln Leu Arg Ala 245 250 255 Ala Gly Gly Met Arg Ile Asp Ala Asn Gly Gln Leu Ile Leu Asn Val 260 265 270 Ala Tyr Pro Phe Asp Ala Gln Asn Asn Leu Ser Leu Arg Leu Gly Gln 275 280 285 Gly Pro Leu Tyr Ile Asn Thr Asp His Asn Leu Asp Leu Asn Cys Asn 290 295 300 Arg Gly Leu Thr Thr Thr Thr Thr Asn Asn Thr Lys Lys Leu Glu Thr 305 310 315 320 Lys Ile Ser Ser Gly Leu Asp Tyr Asp Thr Asn Gly Ala Val Ile Ile 325 330 335 Lys Leu Gly Thr Gly Leu Ser Phe Asp Asn Thr Gly Ala Leu Thr Val 340 345 350 Gly Asn Thr Gly Asp Asp Lys Leu Thr Leu Trp Thr Thr Pro Asp Pro 355 360 365 Ser Pro Asn Cys Arg Ile His Ser Asp Lys Asp Cys Lys Phe Thr Leu 370 375 380 Val Leu Thr Lys Cys Gly Ser Gln Ile Leu Ala Ser Val Ala Ala Leu 385 390 395 400 Ala Val Ser Gly Asn Leu Ala Ser Ile Thr Gly Thr Val Ala Ser Val 405 410 415 Thr Ile Phe Leu Arg Phe Asp Gln Asn Gly Val Leu Met Glu Asn Ser 420 425 430 Ser Leu Asp Arg Gln Tyr Trp Asn Phe Arg Asn Gly Asn Ser Thr Asn 435 440 445 Ala Ala Pro Tyr Thr Asn Ala Val Gly Phe Met Pro Asn Leu Ala Ala 450 455 460 Tyr Pro Lys Thr Gln Ser Gln Thr Ala Lys Asn Asn Ile Val Ser Gln 465 470 475 480 Val Tyr Leu Asn Gly Asp Lys Ser Lys Pro Met Thr Leu Thr Ile Thr 485 490 495 Leu Asn Gly Thr Asn Glu Ser Ser Glu Thr Ser Gln Val Ser His Tyr 500 505 510 Ser Met Ser Phe Thr Trp Ala Trp Glu Ser Gly Gln Tyr Ala Thr Glu 515 520 525 Thr Phe Ala Thr Asn Ser Phe Thr Phe Ser Tyr Ile Ala Glu Gln 530 535 540 <210> 2 <211> 1629 <212> DNA <213> Pan troglodytes <400> 2 atgaagcgca ccaaaacgtc tgacgagagc ttcaaccccg tgtaccccta tgacacggaa 60 agcggccctc cctccgtccc tttcctcacc cctcccttcg tgtctcccga tggattccaa 120 gaaagtcccc ccggggtcct gtctctgaac ctggccgagc ccctggtcac ttcccacggc 180 atgctcgccc tgaaaatggg aagtggcctc tccctggacg acgctggcaa cctcacctct 240 caagatatca ccaccgctag ccctcccctc aaaaaaacca agaccaacct cagcctagaa 300 acctcatccc ccctaactgt gagcacctca ggcgccctca ccgtagcagc cgccgctccc 360 ctggcggtgg ccggcacctc cctcaccatg caatcagagg cccccctgac agtacaggat 420 gcaaaactca ccctggccac caaaggcccc ctgaccgtgt ctgaaggcaa actggccttg 480 caaacatcgg ccccgctgac ggccgctgac agcagcaccc tcaccgttag cgccacacca 540 ccaattaatg taagcagtgg aagtttaggc ttagacatgg aagaccctat gtatactcac 600 aatggaaaac tgggaataag aattgggggt ccactaagag tagtagacag cttgcataca 660 ctcactgtag ttaccggaaa tggactaact gtagataaca atgccctcca aactaaagtt 720 acgggcgccc taggttatga cacatcagga aatctacaat taagagctgc aggaggtatg 780 cgaattgacg caaatggcca acttatcctt aatgtggcat acccatttga tgctcagaac 840 aatctcagcc ttagacttgg tcagggaccc ctgtatataa acacagacca caacctggat 900 ttgaattgca acagaggtct aaccacaact accaccaaca acacaaaaaa acttgagact 960 aaaattagct caggcttaga ctatgacacc aatggtgctg tcattattaa acttggcact 1020 ggtctaagct tcgacaacac aggcgcccta actgtgggaa acactggtga tgataaactg 1080 actctgtgga cgaccccaga cccatctcca aattgcagaa ttcactcaga caaagactgc 1140 aagtttactc tagtcctaac taagtgtgga agccaaatcc tggcctctgt cgccgcccta 1200 gcggtatcag gaaatctggc ttcgataaca ggcaccgttg ccagcgttac catctttctc 1260 agatttgatc agaatggagt gcttatggaa aactcctcgc tagacaggca gtactggaac 1320 ttcagaaatg gcaactcaac taacgctgcc ccctacacca atgcagttgg gttcatgcca 1380 aacctcgcag cataccccaa aacgcaaagc cagactgcta aaaacaacat tgtaagtcag 1440 gtttacttga atggagacaa atccaaaccc atgaccctta ccatcaccct caatggaact 1500 aatgaatcca gtgaaactag ccaggtgagt cactactcca tgtcatttac atgggcttgg 1560 gaaagtgggc aatatgccac tgaaaccttt gccaccaact ccttcacctt ttcttacatt 1620 gctgaacaa 1629 <210> 3 <211> 593 <212> PRT <213> Pan troglodytes <400> 3 Met Arg Arg Ala Ala Met Tyr Gln Glu Gly Pro Pro Pro Ser Tyr Glu 1 5 10 15 Ser Val Val Gly Ala Ala Ala Ala Ala Pro Ser Ser Pro Phe Ala Ser 20 25 30 Gln Leu Leu Glu Pro Pro Tyr Val Pro Pro Arg Tyr Leu Arg Pro Thr 35 40 45 Gly Gly Arg Asn Ser Ile Arg Tyr Ser Glu Leu Ala Pro Leu Phe Asp 50 55 60 Thr Thr Arg Val Tyr Leu Val Asp Asn Lys Ser Ala Asp Val Ala Ser 65 70 75 80 Leu Asn Tyr Gln Asn Asp His Ser Asn Phe Leu Thr Thr Val Ile Gln 85 90 95 Asn Asn Asp Tyr Ser Pro Ser Glu Ala Ser Thr Gln Thr Ile Asn Leu 100 105 110 Asp Asp Arg Ser His Trp Gly Gly Asp Leu Lys Thr Ile Leu His Thr 115 120 125 Asn Met Pro Asn Val Asn Glu Phe Met Phe Thr Asn Lys Phe Lys Ala 130 135 140 Arg Val Met Val Ser Arg Ser His Thr Lys Glu Asp Arg Val Glu Leu 145 150 155 160 Lys Tyr Glu Trp Val Glu Phe Glu Leu Pro Glu Gly Asn Tyr Ser Glu 165 170 175 Thr Met Thr Ile Asp Leu Met Asn Asn Ala Ile Val Glu His Tyr Leu 180 185 190 Lys Val Gly Arg Gln Asn Gly Val Leu Glu Ser Asp Ile Gly Val Lys 195 200 205 Phe Asp Thr Arg Asn Phe Arg Leu Gly Leu Asp Pro Val Thr Gly Leu 210 215 220 Val Met Pro Gly Val Tyr Thr Asn Glu Ala Phe His Pro Asp Ile Ile 225 230 235 240 Leu Leu Pro Gly Cys Gly Val Asp Phe Thr Tyr Ser Arg Leu Ser Asn 245 250 255 Leu Leu Gly Ile Arg Lys Arg Gln Pro Phe Gln Glu Gly Phe Arg Ile 260 265 270 Thr Tyr Glu Asp Leu Glu Gly Gly Asn Ile Pro Ala Leu Leu Asp Val 275 280 285 Glu Ala Tyr Gln Asp Ser Leu Lys Glu Asn Glu Ala Gly Gln Glu Asp 290 295 300 Thr Ala Pro Ala Ala Ser Ala Ala Ala Glu Gln Gly Glu Asp Ala Ala 305 310 315 320 Asp Thr Ala Ala Ala Asp Gly Ala Glu Ala Asp Pro Ala Met Val Val 325 330 335 Glu Ala Ala Glu Gln Glu Glu Asp Met Asn Asp Ser Ala Val Arg Gly 340 345 350 Asp Thr Phe Val Thr Arg Gly Glu Glu Lys Gln Ala Glu Ala Glu Ala 355 360 365 Ala Ala Glu Glu Lys Gln Leu Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Leu 370 375 380 Ala Ala Ala Glu Ala Glu Ser Glu Gly Thr Lys Pro Ala Lys Glu Pro 385 390 395 400 Val Ile Lys Pro Leu Thr Glu Asp Ser Lys Lys Arg Ser Tyr Asn Leu 405 410 415 Leu Lys Asp Ser Thr Asn Thr Ala Tyr Arg Ser Trp Tyr Leu Ala Tyr 420 425 430 Asn Tyr Gly Asp Pro Ser Thr Gly Val Arg Ser Trp Thr Leu Leu Cys 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ggtgtacctg gtggacaaca agtcggcgga cgtggcctcc 240 ctgaactacc agaacgacca cagcaatttt ttgaccacgg tcatccagaa caatgactac 300 agcccgagcg aggccagcac ccagaccatc aatctggatg accggtcgca ctggggcggc 360 gacctgaaaa ccatcctgca caccaacatg cccaacgtga acgagttcat gttcaccaat 420 aagttcaagg cgcgggtgat ggtgtcgcgc tcgcacacca aggaagaccg ggtggagctg 480 aagtacgagt gggtggagtt cgagctgcca gagggcaact actccgagac catgaccatt 540 gacctgatga acaacgcgat cgtggagcac tatctgaaag tgggcaggca gaacggggtc 600 ctggagagcg acatcggggt caagttcgac accaggaact tccgcctggg gctggacccc 660 gtgaccgggc tggttatgcc cggggtgtac accaacgagg ccttccatcc cgacatcatc 720 ctgctgcccg gctgcggggt ggacttcact tacagccgcc tgagcaacct cctgggcatc 780 cgcaagcggc agcccttcca ggagggcttc aggatcacct acgaggacct ggaggggggc 840 aacatccccg cgctcctcga tgtggaggcc taccaggata gcttgaagga aaatgaggcg 900 ggacaggagg ataccgcccc cgccgcctcc gccgccgccg agcagggcga ggatgctgct 960 gacaccgcgg ccgcggacgg ggcggaggcc gaccccgcta tggtggtgga ggctgccgag 1020 caggaggagg acatgaatga cagtgcggtg 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tacggggggg agaaacagca tccgttactc ggagctggcg 180 cccctgttcg acaccacccg ggtgtacctg gtggacaaca agtcggcgga cgtggcctcc 240 ctgaactacc agaacgacca cagcaatttt ttgaccacgg tcatccagaa caatgactac 300 agcccgagcg aggccagcac ccagaccatc aatctggatg accggtcgca ctggggcggc 360 gacctgaaaa ccatcctgca caccaacatg cccaacgtga acgagttcat gttcaccaat 420 aagttcaagg cgcgggtgat ggtgtcgcgc tcgcacacca aggaagaccg ggtggagctg 480 aagtacgagt gggtggagtt cgagctgcca gagggcaact actccgagac catgaccatt 540 gacctgatga acaacgcgat cgtggagcac tatctgaaag tgggcaggca gaacggggtc 600 ctggagagcg acatcggggt caagttcgac accaggaact tccgcctggg gctggacccc 660 gtgaccgggc tggttatgcc cggggtgtac accaacgagg ccttccatcc cgacatcatc 720 ctgctgcccg gctgcggggt ggacttcact tacagccgcc tgagcaacct cctgggcatc 780 cgcaagcggc agcccttcca ggagggcttc aggatcacct acgaggacct ggaggggggc 840 aacatccccg cgctcctcga tgtggaggcc taccaggata gcttgaagga aaatgaggcg 900 ggacaggagg ataccgcccc cgccgcctcc gccgccgccg agcagggcga ggatgctgct 960 gacaccgcgg ccgcggacgg ggcagaggcc 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ggaattgcca gctggggcgc cctctggtaa ggttgggaag ccctgcaaag 11580 taaactggat ggctttcttg ccgccaagga tctgatggcg caggggatca agatctaacc 11640 aggagctatt taatggcaac agttaaccag ctggtacgca aaccacgtgc tcgcaaagtt 11700 gcgaaaagca acgtgcctgc gctggaagca tgcccgcaaa aacgtggcgt atgtactcgt 11760 gtatatacta ccactcctaa aaaaccgaac tccgcgctgc gtaaagtatg ccgtgttcgt 11820 ctgactaacg gtttcgaagt gacttcctac atcggtggtg aaggtcacaa cctgcaggag 11880 cactccgtga tcctgatccg tggcggtcgt gttaaagacc tcccgggtgt tcgttaccac 11940 accgtacgtg gtgcgcttga ctgctccggc gttaaagacc gtaagcaggc tcgttccaag 12000 tatggcgtga agcgtcctaa ggcttaatgg tagatctgat caagagacag gatgacggtc 12060 gtttcgcatg cttgaacaag atggattgca cgcaggttct ccggccgctt gggtggagag 12120 gctattcggc tatgactggg cacaacagac aatcggctgc tctgatgccg ccgtgttccg 12180 gctgtcagcg caggggcgcc cggttctttt tgtcaagacc gacctgtccg gtgccctgaa 12240 tgaactgcag gacgaggcag cgcggctatc gtggctggcc acgacgggcg ttccttgcgc 12300 agctgtgctc gacgttgtca ctgaagcggg aagggactgg ctgctattgg gcgaagtgcc 12360 ggggcaggat ctcctgtcat ctcaccttgc tcctgccgag aaagtatcca tcatggctga 12420 tgcaatgcgg cggctgcata cgcttgatcc ggctacctgc ccattcgacc accaagcgaa 12480 acatcgcatc gagcgagcac gtactcggat ggaagccggt cttgtcgatc aggatgatct 12540 ggacgaagag catcaggggc tcgcgccagc cgaactgttc gccaggctca aggcgcgcat 12600 gcccgacggc gaggatctcg tcgtgaccca tggcgatgcc tgcttgccga atatcatggt 12660 ggaaaatggc cgcttttctg gattcatcga ctgtggccgg ctgggtgtgg cggaccgcta 12720 tcaggacata gcgttggcta cccgtgatat tgctgaagag cttggcggcg aatgggctga 12780 ccgcttcctc gtgctttacg gtatcgccgc tcccgattcg cagcgcatcg ccttctatcg 12840 ccttcttgac gagttcttct gagcgggact ctggggttcg aaatgaccga ccaagcgacg 12900 cccaacctgc catcacgaga tttcgattcc accgccgcct tctatgaaag gttgggcttc 12960 ggaatcgttt tccgggacgc cggctggatg atcctccagc gcggggatct catgctggag 13020 ttcttcgccc accccgggct cgatcccctc ggggggaatc agaattcagt cgacagcggc 13080 cgcgatctgc tgtgccttct agttgccagc catctgttgt ttgcccctcc cccgtgcctt 13140 ccttgaccct ggaaggtgcc actcccactg tcctttccta ataaaatgag gaaattgcat 13200 cgcattgtct gagtaggtgt cattctattc tggggggtgg ggtggggcag gacagcaagg 13260 gggaggattg ggaagacaat agcaggcatg ctggggatgc ggtgggctct atggccgatc 13320 agcgatcgct gaggtgggtg agtgggcgtg gcctggggtg gtcatgaaaa tatataagtt 13380 gggggtctta gggtctcttt atttgtgttg cagagaccgc cggagccatg agcgggagca 13440 gcagcagcag cagtagcagc agcgccttgg atggcagcat cgtgagccct tatttgacga 13500 cgcggatgcc ccactgggcc ggggtgcgtc agaatgtgat gggctccagc atcgacggcc 13560 gacccgtcct gcccgcaaat tccgccacgc tgacctatgc gaccgtcgcg gggacgccgt 13620 tggacgccac cgccgccgcc gccgccaccg cagccgcctc ggccgtgcgc agcctggcca 13680 cggactttgc attcctggga ccactggcga caggggctac ttctcgggcc gctgctgccg 13740 ccgttcgcga tgacaagctg accgccctgc tggcgcagtt ggatgcgctt actcgggaac 13800 tgggtgacct ttctcagcag gtcatggccc tgcgccagca ggtctcctcc ctgcaagctg 13860 gcgggaatgc ttctcccaca aatgccgttt aagggcgcgc ctagggataa cagggtaata 13920 cccctatttg tttatttttc taaatacatt caaatatgta tccgctcatg agacaataac 13980 cctgataaat gcttcaataa tattgaaaaa ggaagagtat gagtattcaa catttccgtg 14040 tcgcccttat tccctttttt gcggcatttt gccttcctgt ttttgctcac ccagaaacgc 14100 tggtgaaagt aaaagatgct gaagatcagt tgggtgcacg agtgggttac atcgaactgg 14160 atctcaacag cggtaagatc cttgagagtt ttcgccccga agaacgtttt ccaatgatga 14220 gcacttttaa agttctgcta tgtggcgcgg tattatcccg tattgacgcc gggcaagagc 14280 aactcggtcg ccgcatacac tattctcaga atgacttggt tgagtactca ccagtcacag 14340 aaaagcatct tacggatggc atgacagtaa gagaattatg cagtgctgcc ataaccatga 14400 gtgataacac tgcggccaac ttacttctga caacgatcgg aggaccgaag gagctaaccg 14460 cttttttgca caacatgggg gatcatgtaa ctcgccttga tcgttgggaa ccggagctga 14520 atgaagccat accaaacgac gagcgtgaca ccacgatgcc tgtagcaatg gcaacaacgt 14580 tgcgcaaact attaactggc gaactactta ctctagcttc ccggcaacaa ttaatagact 14640 ggatggaggc ggataaagtt gcaggaccac ttctgcgctc ggcccttccg gctggctggt 14700 ttattgctga taaatctgga gccggtgagc gtgggtctcg cggtatcatt gcagcactgg 14760 ggccagatgg taagccctcc cgtatcgtag ttatctacac gacggggagt caggcaacta 14820 tggatgaacg aaatagacag atcgctgaga taggtgcctc actgattaag cattggtaac 14880 tgtcagacca agtttactca tatatacttt agattgattt aaaatacgta tatatgtatt 14940 agtcatcgct attaccatgg ttaatgcgcc gctacagggc gcgtccattc gccattcagg 15000 ctgcgcaact gttgggaagg gcgatcggtg cgggcctctt cgctattacg ccagctggcg 15060 aaagggggat gtgctgcaag gcgattaagt tgggtaacgc cagggttttc ccagtcacga 15120 cgttgtaaaa cgacggccag tgaattgtaa tacgactcac tatagggcga attgggccct 15180 ctagatgcat gctcgagcgg ccgccagtgt gatggatatc tgcagaattc cagcacactg 15240 gcggccgtta ctagtggatc cgagctcggt accaagcttg gcgtaatcat ggtcatagct 15300 gtttcctgtg tgaaattgtt atccgctcac aattccacac aacatacgag ccggaagcat 15360 aaagtgtaaa gcctggggtg cctaatgagt gagctaactc acattaattg cgttgcgctc 15420 ac 15422 <210> 39 <211> 225 <212> DNA <213> Bos taurus <400> 39 ctgtgccttc tagttgccag ccatctgttg tttgcccctc ccccgtgcct tccttgaccc 60 tggaaggtgc cactcccact gtcctttcct aataaaatga ggaaattgca tcgcattgtc 120 tgagtaggtg tcattctatt ctggggggtg gggtggggca ggacagcaag ggggaggatt 180 gggaagacaa tagcaggcat gctggggatg cggtgggctc tatgg 225 <210> 40 <211> 3983 <212> DNA <213> Pan troglodytes <400> 40 catcatcaat aatatacctt attttggatt gaagccaata tgataatgag atgggcggcg 60 cggggcgggg cgcggggcgg gaggcgggtt tgggggcggg ccggcgggcg gggcggtgtg 120 gcggaagtgg actttgtaag tgtggcggat gtgacttgct agtgccgggc gcggtaaaag 180 tgacgttttc cgtgcgcgac aacgcccccg ggaagtgaca tttttcccgc ggtttttacc 240 ggatgttgta gtgaatttgg gcgtaaccaa gtaagatttg gccattttcg cgggaaaact 300 gaaacgggga agtgaaatct gattaatttt gcgttagtca taccgcgtaa tatttgtcta 360 gggccgaggg actttggccg attacgtgga ggactcgccc aggtgttttt tgaggtgaat 420 ttccgcgttc cgggtcaaag tctccgtttt attattatag gatatcccat tgcatacgtt 480 gtatccatat cataatatgt acaggcgcgc caaagcatga cactgatgtt catttctgat 540 tcttatttta ttattttcaa acacaacaaa atcattcaag tcattcttcc atcttagctt 600 aatagacaca gtagcttaat agacccagta gtgcaaagcc ccattctagc ttataactag 660 tggagaagta ctcgcctaca tgggggtaga gtcataatcg tgcatcagga tagggcggtg 720 gtgctgcagc agcgcgcgaa taaactgctg ccgccgccgc tccgtcctgc aggaatacaa 780 catggcagtg gtctcctcag cgatgattcg caccgcccgc agcataaggc gccttgtcct 840 ccgggcacag cagcgcaccc tgatctcact taaatcagca cagtaactgc agcacagcac 900 cacaatattg ttcaaaatcc cacagtgcaa ggcgctgtat ccaaagctca tggcggggac 960 cacagaaccc acgtggccat cataccacaa gcgcaggtag attaagtggc gacccctcat 1020 aaacacgctg gacataaaca ttacctcttt tggcatgttg taattcacca cctcccggta 1080 ccatataaac ctctgattaa acatggcgcc atccaccacc atcctaaacc agctggccaa 1140 aacctgcccg ccggctatac actgcaggga accgggactg gaacaatgac agtggagagc 1200 ccaggactcg taaccatgga tcatcatgct cgtcatgata tcaatgttgg cacaacacag 1260 gcacacgtgc atacacttcc tcaggattac aagctcctcc cgcgttagaa ccatatccca 1320 gggaacaacc cattcctgaa tcagcgtaaa tcccacactg cagggaagac ctcgcacgta 1380 actcacgttg tgcattgtca aagtgttaca ttcgggcagc agcggatgat cctccagtat 1440 ggtagcgcgg gtttctgtct caaaaggagg tagacgatcc ctactgtacg gagtgcgccg 1500 agacaaccga gatcgtgttg gtcgtagtgt catgccaaat ggaacgccgg acgtagtcat 1560 atttcctgaa gtcttagatc tctcaacgca gcaccagcac caacacttcg cagtgtaaaa 1620 ggccaagtgc cgagagagta tatataggaa taaaaagtga cgtaaacggg caaagtccaa 1680 aaaacgccca gaaaaaccgc acgcgaacct acgccccgaa acgaaagcca aaaaacacta 1740 gacactccct tccggcgtca acttccgctt tcccacgcta cgtcacttgc cccagtcaaa 1800 caaactacat atcccgaact tccaagtcgc cacgcccaaa acaccgccta cacctccccg 1860 cccgccggcc cgcccccaaa cccgcctccc gccccgcgcc ccgccccgcg ccgcccatct 1920 cattatcata ttggcttcaa tccaaaataa ggtatattat tgatgatggt ttaaacggat 1980 ccaattcttg aagacgaaag ggcctcgtga tacgcctatt tttataggtt aatgtcatga 2040 taataatggt ttcttagacg tcaggtggca cttttcgggg aaatgtgcgc ggaaccccta 2100 tttgtttatt tttctaaata cattcaaata tgtatccgct catgagacaa taaccctgat 2160 aaatgcttca ataatattga aaaaggaaga gtatgagtat tcaacatttc cgtgtcgccc 2220 ttattccctt ttttgcggca ttttgccttc ctgtttttgc tcacccagaa acgctggtga 2280 aagtaaaaga tgctgaagat cagttgggtg cacgagtggg ttacatcgaa ctggatctca 2340 acagcggtaa gatccttgag agttttcgcc ccgaagaacg ttttccaatg atgagcactt 2400 ttaaagttct gctatgtggc gcggtattat cccgtgttga cgccgggcaa gagcaactcg 2460 gtcgccgcat acactattct cagaatgact tggttgagta ctcaccagtc acagaaaagc 2520 atcttacgga tggcatgaca gtaagagaat tatgcagtgc tgccataacc atgagtgata 2580 acactgcggc caacttactt ctgacaacga tcggaggacc gaaggagcta accgcttttt 2640 tgcacaacat gggggatcat gtaactcgcc ttgatcgttg ggaaccggag ctgaatgaag 2700 ccataccaaa cgacgagcgt gacaccacga tgcctgtagc aatggcaaca acgttgcgca 2760 aactattaac tggcgaacta cttactctag cttcccggca acaattaata gactggatgg 2820 aggcggataa agttgcagga ccacttctgc gctcggccct tccggctggc tggtttattg 2880 ctgataaatc tggagccggt gagcgtgggt ctcgcggtat cattgcagca ctggggccag 2940 atggtaagcc ctcccgtatc gtagttatct acacgacggg gagtcaggca actatggatg 3000 aacgaaatag acagatcgct gagataggtg cctcactgat taagcattgg taactgtcag 3060 accaagttta ctcatatata ctttagattg atttaaaagg atctaggtga agatcctttt 3120 tgataatctc atgaccaaaa tcccttaacg tgagttttcg ttccactgag cgtcagaccc 3180 cgtagaaaag atcaaaggat cttcttgaga tccttttttt ctgcgcgtaa tctgctgctt 3240 gcaaacaaaa aaaccaccgc taccagcggt ggtttgtttg ccggatcaag agctaccaac 3300 tctttttccg aaggtaactg gcttcagcag agcgcagata ccaaatactg tccttctagt 3360 gtagccgtag ttaggccacc acttcaagaa ctctgtagca ccgcctacat acctcgctct 3420 gctaatcctg ttaccagtgg ctgctgccag tggcgataag tcgtgtctta ccgggttgga 3480 ctcaagacga tagttaccgg ataaggcgca gcggtcgggc tgaacggggg gttcgtgcac 3540 acagcccagc ttggagcgaa cgacctacac cgaactgaga tacctacagc gtgagctatg 3600 agaaagcgcc acgcttcccg aagggagaaa ggcggacagg tatccggtaa gcggcagggt 3660 cggaacagga gagcgcacga gggagcttcc agggggaaac gcctggtatc tttatagtcc 3720 tgtcgggttt cgccacctct gacttgagcg tcgatttttg tgatgctcgt caggggggcg 3780 gagcctatgg aaaaacgcca gcaacgcggc ctttttacgg ttcctggcct tttgctggcc 3840 ttgaagctgt ccctgatggt cgtcatctac ctgcctggac agcatggcct gcaacgcggg 3900 catcccgatg ccgccggaag cgagaagaat cataatgggg aaggccatcc agcctcgcgt 3960 cgcagatccg aattcgttta aac 3983 <210> 41 <211> 25 <212> DNA <213> Human cytomegalovirus <400> 41 acatcaatgg gcgtggatag cggtt 25 <210> 42 <211> 1187 <212> DNA <213> Human cytomegalovirus <400> 42 ccattgcata cgttgtatcc atatcataat atgtacattt atattggctc atgtccaaca 60 ttaccgccat gttgacattg attattgact agttattaat agtaatcaat tacggggtca 120 ttagttcata gcccatatat ggagttccgc gttacataac ttacggtaaa tggcccgcct 180 ggctgaccgc ccaacgaccc ccgcccattg acgtcaataa tgacgtatgt tcccatagta 240 acgccaatag ggactttcca ttgacgtcaa tgggtggagt atttacggta aactgcccac 300 ttggcagtac atcaagtgta tcatatgcca agtacgcccc ctattgacgt caatgacggt 360 aaatggcccg cctggcatta tgcccagtac atgaccttat gggactttcc tacttggcag 420 tacatctacg tattagtcat cgctattacc atggtgatgc ggttttggca gtacatcaat 480 gggcgtggat agcggtttga ctcacgggga tttccaagtc tccaccccat tgacgtcaat 540 gggagtttgt tttggcacca aaatcaacgg gactttccaa aatgtcgtaa caactccgcc 600 ccattgacgc aaatgggcgg taggcgtgta cggtgggagg tctatataag gcgaagcgct 660 ccctatcagt gatagagatc tccctatcag tgatagagat cgtcgacgag ctcgcggcgg 720 gcgggagtcg ctgcgcgctg ccttcgcccc gtgccccgct ccgccgccgc ctcgcgccgc 780 ccgccccggc tctgactgac cgcgttacta aaacaggtaa gtccggcctc cgcgccgggt 840 tttggcgcct cccgcgggcg cccccctcct cacggcgagc gctgccacgt cagacgaagg 900 gcgcagcgag cgtcctgatc cttccgcccg gacgctcagg acagcggccc gctgctcata 960 agactcggcc ttagaacccc agtatcagca gaaggacatt ttaggacggg acttgggtga 1020 ctctagggca ctggttttct ttccagagag cggaacaggc gaggaaaagt agtcccttct 1080 cggcgattct gcggagggat ctccgtgggg cggtgaacgc cgatgatgcc tctactaacc 1140 atgttcatgt tttctttttt tttctacagg tcctgggtga cgaacag 1187

Claims

하기로 구성된 군으로부터 선택되는 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드:
(a) SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드, 및
(b) SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드의 기능성 유도체로서, 상기 기능성 유도체가 이의 전장에 걸쳐 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열과 적어도 99.8% 동일한 아미노산 서열을 갖는, 기능성 유도체.
하기로 구성된 군으로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 재조합 폴리뉴클레오티드:
(a) SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 및
(b) SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드의 기능성 유도체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드로서, 상기 기능성 유도체가 이의 전장에 걸쳐 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열과 적어도 99.8% 동일한 아미노산 서열을 갖는, 폴리뉴클레오티드.
하기로 구성된 군으로부터 선택되는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 재조합 벡터:
(a) SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 및
(b) SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드의 기능성 유도체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드로서, 상기 기능성 유도체가 이의 전장에 걸쳐 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열과 적어도 99.8% 동일한 아미노산 서열을 갖는, 폴리뉴클레오티드.
하기로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드를 포함하는 재조합 아데노바이러스:
(a) SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드,
(b) SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드의 기능성 유도체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드로서, 상기 기능성 유도체가 이의 전장에 걸쳐 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열과 적어도 99.8% 동일한 아미노산 서열을 갖는, 폴리뉴클레오티드,
(c) SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드, 및
(d) SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드의 기능성 유도체로서, 상기 기능성 유도체가 이의 전장에 걸쳐 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열과 적어도 99.8% 동일한 아미노산 서열을 갖는, 기능성 유도체.
하기 중 적어도 하나 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물:
(a) SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드,
(b) SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드의 기능성 유도체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드로서, 상기 기능성 유도체가 이의 전장에 걸쳐 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열과 적어도 99.8% 동일한 아미노산 서열을 갖는, 폴리뉴클레오티드,
(c) SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드,
(d) SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드의 기능성 유도체로서, 상기 기능성 유도체가 이의 전장에 걸쳐 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열과 적어도 99.8% 동일한 아미노산 서열을 갖는, 기능성 유도체,
(e) 제3항에 따른 벡터, 및
(h) 제4항에 따른 재조합 아데노바이러스.
하기 중 적어도 하나를 포함하는 세포:
(a) SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드,
(b) SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드의 기능성 유도체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드로서, 상기 기능성 유도체가 이의 전장에 걸쳐 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열과 적어도 99.8% 동일한 아미노산 서열을 갖는, 폴리뉴클레오티드,
(c) SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드,
(d) SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드의 기능성 유도체로서, 상기 기능성 유도체가 이의 전장에 걸쳐 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열과 적어도 99.8% 동일한 아미노산 서열을 갖는, 기능성 유도체,
(e) 제3항에 따른 벡터, 및
(f) 제4항에 따른 재조합 아데노바이러스.
하기로 구성된 군으로부터 선택되는 단리된 아데노바이러스 폴리펩티드:
(a) SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드, 및
(b) SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드의 기능성 유도체로서, 상기 기능성 유도체가 이의 전장에 걸쳐 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열과 적어도 99.8% 동일한 아미노산 서열을 갖는, 기능성 유도체.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리뉴클레오티드가 SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드의 기능성 유도체를 인코딩하고, 상기 기능성 유도체가 이의 전장에 걸쳐 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열과 적어도 99.8% 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드, 벡터, 아데노바이러스, 조성물 또는 세포.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리뉴클레오티드가 SEQ ID NO: 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 벡터, 아데노바이러스, 조성물 또는 세포.
제9항에 있어서, 폴리뉴클레오티드가 SEQ ID NO: 2에 따른 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드, 벡터, 아데노바이러스, 조성물 또는 세포.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함하는 폴리뉴클레오티드, 벡터, 아데노바이러스, 조성물 또는 세포:
(a) SEQ ID NO: 3에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드; 또는
(b) SEQ ID NO: 3에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드의 기능성 유도체로서, 상기 기능성 유도체가 이의 전장에 걸쳐 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열과 적어도 60% 동일한 아미노산 서열을 갖는, 기능성 유도체,
또는
(a) SEQ ID NO: 5에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드; 또는
(b) SEQ ID NO: 5에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드의 기능성 유도체로서, 상기 기능성 유도체가 이의 전장에 걸쳐 SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열과 적어도 60% 동일한 아미노산 서열을 갖는, 기능성 유도체.
제11항에 있어서, 하기를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함하는 폴리뉴클레오티드, 벡터, 아데노바이러스, 조성물 또는 세포:
(a) SEQ ID NO: 3에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드; 또는
(b) SEQ ID NO: 3에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드의 기능성 유도체로서, 상기 기능성 유도체가 이의 전장에 걸쳐 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열과 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 갖는, 기능성 유도체,
또는
(a) SEQ ID NO: 5에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드; 또는
(b) SEQ ID NO: 5에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드의 기능성 유도체로서, 상기 기능성 유도체가 이의 전장에 걸쳐 SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열과 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 갖는, 기능성 유도체.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함하는 폴리뉴클레오티드, 벡터, 아데노바이러스, 조성물 또는 세포:
(a) SEQ ID NO: 3에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드; 또는
(b) SEQ ID NO: 3에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드의 기능성 유도체로서, 상기 기능성 유도체가 이의 전장에 걸쳐 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열과 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 갖는, 기능성 유도체,
및
(a) SEQ ID NO: 5에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드; 또는
(b) SEQ ID NO: 5에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드의 기능성 유도체로서, 상기 기능성 유도체가 이의 전장에 걸쳐 SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열과 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 갖는, 기능성 유도체.
제13항에 있어서, 하기를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 추가로 포함하는 폴리뉴클레오티드, 벡터, 아데노바이러스, 조성물 또는 세포:
(a) SEQ ID NO: 3에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드; 또는
(b) SEQ ID NO: 3에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드의 기능성 유도체로서, 상기 기능성 유도체가 이의 전장에 걸쳐 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열과 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 갖는, 기능성 유도체,
및
(a) SEQ ID NO: 5에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드; 또는
(b) SEQ ID NO: 5에 따른 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드의 기능성 유도체로서, 상기 기능성 유도체가 이의 전장에 걸쳐 SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열과 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 갖는, 기능성 유도체.
제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리뉴클레오티드가 SEQ ID NO: 4에 따른 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 벡터, 아데노바이러스, 조성물 또는 세포.
제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리뉴클레오티드가 SEQ ID NO: 6에 따른 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 벡터, 아데노바이러스, 조성물 또는 세포.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리뉴클레오티드가 하기 중 적어도 하나를 포함하는 폴리뉴클레오티드, 벡터, 아데노바이러스, 조성물 또는 세포:
(a) 아데노바이러스 5'-말단, 바람직하게는 아데노바이러스 5' 역 말단 반복;
(b) 아데노바이러스 E1A 영역, 또는 E1A_280R 및 E1A_243R 영역으로부터 선택되는 이의 단편;
(c) 아데노바이러스 E1B 또는 IX 영역, 또는 E1B_19K, E1B_55K 또는 IX 영역으로 구성된 군으로부터 선택되는 이의 단편;
(d) 아데노바이러스 E2b 영역; 또는 E2B_pTP, E2B_중합효소 및 E2B_IVa2 영역으로 구성된 군으로부터 선택되는 이의 단편;
(e) 아데노바이러스 L1 영역, 또는 이의 단편으로서, 상기 단편이 L1_13.6k 단백질, L1_52k 및 L1_IIIa 단백질로 구성된 군으로부터 선택되는 아데노바이러스 단백질을 인코딩하는, 아데노바이러스 L1 영역, 또는 이의 단편;
(f) 아데노바이러스 L2 영역, 또는 이의 단편으로서, 상기 단편이 제3항에 따른 L2_펜톤 단백질, L2_pVII, L2_V, 및 L2_pX 단백질로 구성된 군으로부터 선택되는 아데노바이러스 단백질을 인코딩하는, 아데노바이러스 L2 영역, 또는 이의 단편;
(g) 아데노바이러스 L3 영역, 또는 이의 단편으로서, 상기 단편이 L3_pVI 단백질, 제2항에 따른 L3_헥손 단백질 및 L3_프로테아제로 구성된 군으로부터 선택되는 아데노바이러스 단백질을 인코딩하는, 아데노바이러스 L3 영역, 또는 이의 단편;
(h) 아데노바이러스 E2A 영역;
(i) 아데노바이러스 L4 영역, 또는 이의 단편으로서, 상기 단편이 L4_100k 단백질, L4_33k 단백질 및 단백질 L4_VIII로 구성된 군으로부터 선택되는 아데노바이러스 단백질을 인코딩하는, 아데노바이러스 L4 영역, 또는 이의 단편;
(j) 아데노바이러스 E3 영역, 또는 E3 ORF1, E3 ORF2, E3 ORF3, E3 ORF4, E3 ORF5, E3 ORF6, E3 ORF7, E3 ORF8, 및 E3 ORF9로 구성된 군으로부터 선택되는 이의 단편;
(k) 아데노바이러스 L5 영역, 또는 이의 단편으로서, 상기 단편이 제1항에 따른 L5_섬유 섬유 단백질을 인코딩하는, 아데노바이러스 L5 영역, 또는 이의 단편;
(1) 아데노바이러스 E4 영역, 또는 E4 ORF7, E4 ORF6, E4 ORF4, E4 ORF3, E4 ORF2, 및 E4 ORF1으로 구성된 군으로부터 선택되는 이의 단편;
(m) 아데노바이러스 3'-말단, 바람직하게는 아데노바이러스 3' 역 말단 반복; 및/또는
(n) 아데노바이러스 VAI 또는 VAII RNA 영역, 바람직하게는 ChAd157가 아닌 아데노바이러스, 더욱 바람직하게는 Ad5로부터의 아데노바이러스 VAI 또는 VAII RNA 영역.
제17항에 있어서, 폴리뉴클레오티드가 하기 중 적어도 하나를 포함하는 폴리뉴클레오티드, 벡터, 아데노바이러스, 조성물 또는 세포:
(a) 아데노바이러스 5'-말단, 바람직하게는 아데노바이러스 5' 역 말단 반복;
(e) 아데노바이러스 L1 영역, 또는 이의 단편으로서, 상기 단편이 L1_13.6k 단백질, L1_52k 및 L1_IIIa 단백질로 구성된 군으로부터 선택되는 아데노바이러스 단백질을 인코딩하는, 아데노바이러스 L1 영역, 또는 이의 단편;
(f) 아데노바이러스 L2 영역, 또는 이의 단편으로서, 상기 단편이 제3항에 따른 L2_펜톤 단백질, L2_pVII, L2_V, 및 L2_pX 단백질로 구성된 군으로부터 선택되는 아데노바이러스 단백질을 인코딩하는, 아데노바이러스 L2 영역, 또는 이의 단편;
(g) 아데노바이러스 L3 영역, 또는 이의 단편으로서, 상기 단편이 L3_pVI 단백질, 제2항에 따른 L3_헥손 헥손 단백질 및 L3_프로테아제로 구성된 군으로부터 선택되는 아데노바이러스 단백질을 인코딩하는, 아데노바이러스 L3 영역, 또는 이의 단편;
(i) 아데노바이러스 L4 영역, 또는 이의 단편으로서, 상기 단편이 L4_100k 단백질, L4_33k 단백질 및 단백질 L4_VIII로 구성된 군으로부터 선택되는 아데노바이러스 단백질을 인코딩하는, 아데노바이러스 L4 영역, 또는 이의 단편;
(k) 아데노바이러스 L5 영역, 또는 이의 단편으로서, 상기 단편이 제1항에 따른 L5_섬유 섬유 단백질을 인코딩하는, 아데노바이러스 L5 영역, 또는 이의 단편;
(m) 아데노바이러스 3'-말단, 바람직하게는 아데노바이러스 3' 역 말단 반복.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리뉴클레오티드가 아데노바이러스 VAI 또는 VAII RNA 영역을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 벡터, 아데노바이러스, 조성물 또는 세포.
제19항에 있어서, VAI 또는 VAII RNA 영역이 ChAd157이 아닌 아데노바이러스로부터 유래되는 폴리뉴클레오티드, 벡터, 아데노바이러스, 조성물 또는 세포.
제20항에 있어서, VAI 또는 VAII RNA 영역이 Ad5로부터 유래되는 폴리뉴클레오티드, 벡터, 아데노바이러스, 조성물 또는 세포.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리뉴클레오티드가 이의 전장에 걸쳐 SEQ ID NO: 15 또는 22로 본질적으로 구성되는 참조 서열과 적어도 95% 동일한 폴리뉴클레오티드를 포함하거나 이로 구성되는 폴리뉴클레오티드, 벡터, 아데노바이러스, 조성물 또는 세포.
제22항에 있어서, 폴리뉴클레오티드가 이의 전장에 걸쳐 참조 서열과 적어도 99% 동일한 폴리뉴클레오티드를 포함하거나 이로 구성되는 폴리뉴클레오티드, 벡터, 아데노바이러스, 조성물 또는 세포.
제23항에 있어서, 폴리뉴클레오티드가 이의 전장에 걸쳐 참조 서열과 적어도 99.5% 동일한 폴리뉴클레오티드를 포함하거나 이로 구성되는 폴리뉴클레오티드, 벡터, 아데노바이러스, 조성물 또는 세포.
제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리뉴클레오티드가 이의 전장에 걸쳐 참조 서열과 동일한 폴리뉴클레오티드를 포함하거나 이로 구성되는 폴리뉴클레오티드, 벡터, 아데노바이러스, 조성물 또는 세포.
제25항에 있어서, 참조 서열이 SEQ ID NO: 15인 폴리뉴클레오티드, 벡터, 아데노바이러스, 조성물 또는 세포.
제25항에 있어서, 참조 서열이 SEQ ID NO: 22인 폴리뉴클레오티드, 벡터, 아데노바이러스, 조성물 또는 세포.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리뉴클레오티드가 E1A, E1B, E2A, E2B, E3 및 E4로 구성된 군으로부터 선택되는 유전체 영역의 적어도 하나의 유전자를 비-기능성이 되도록 하는 돌연변이 또는 결실을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 벡터, 아데노바이러스, 조성물 또는 세포.
제28항에 있어서, 폴리뉴클레오티드가 E1A, E1B, E2A, E2B, E3 및/또는 E4로 구성된 군으로부터 선택되는 유전체 영역의 적어도 하나의 유전자가 결여된 폴리뉴클레오티드, 벡터, 아데노바이러스, 조성물 또는 세포.
제28항 또는 제29항에 있어서, 유전체 영역이 E1A 및/또는 E1B인 폴리뉴클레오티드, 벡터, 아데노바이러스, 조성물 또는 세포.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리뉴클레오티드가 E1 유전체 영역의 결실을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 벡터, 아데노바이러스, 조성물 또는 세포.
제4항 및 제8항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 재조합 아데노바이러스가 복제-적격인 아데노바이러스.
제4항 및 제8항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 재조합 아데노바이러스가 복제-부적격인 아데노바이러스.
제4항 및 제8항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 재조합 아데노바이러스가 단백질을 인코딩하는 핵산 서열을 포함하고, 상기 핵산 서열이 숙주 세포에서 상기 단백질의 발현을 유도하는 하나 이상의 서열에 작동 가능하게 연결되는 아데노바이러스.
제34항에 있어서, 단백질이 항원성 단백질 또는 이의 단편인 아데노바이러스.
제35항에 있어서, 단백질이 이종성 단백질 또는 이의 단편인 아데노바이러스.
제36항에 있어서, 단백질이 바이러스로부터 유래되는 아데노바이러스.
제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 숙주 세포에서 상기 생성물의 발현을 유도하는 하나 이상의 서열이 전사 개시, 전사 종료, 프로모터 및 인핸서 서열로 구성된 군 중 하나 이상으로부터 선택되는 서열을 포함하는 아데노바이러스.
제38항에 있어서, 숙주 세포에서 상기 생성물의 발현을 유도하는 하나 이상의 서열이 프로모터 서열을 포함하는 아데노바이러스.
제39항에 있어서, 프로모터 서열이 내부 프로모터, 천연 프로모터, RSV LTR 프로모터, CMV 프로모터, SV40 프로모터, 디하이드로폴레이트 환원효소 프로모터, β-액틴 프로모터, PGK 프로모터, EF1a 프로모터 및 CASI 프로모터로 구성된 군으로부터 선택되는 아데노바이러스.
제39항에 있어서, 프로모터 서열이, 예를 들어, SEQ ID NO: 42에 제공된 증강된 hCMV 프로모터인 아데노바이러스.
제4항 및 제8항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 아데노바이러스가 인간 대상체에서 10% 미만의 혈청유병률(seroprevalence)을 갖고, 바람직하게는 인간 대상체에서 혈청유병률을 갖지 않는 아데노바이러스.
제4항 및 제8항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 아데노바이러스가 포유동물 세포를 감염시킬 수 있는 아데노바이러스.
제5항 및 제8항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 무기 애쥬번트(예를 들어, 무기 금속 염, 예를 들어, 알루미늄 포스페이트 또는 알루미늄 하이드록사이드), 유기 애쥬번트(예를 들어, 사포닌, 예를 들어, QS21, 또는 스쿠알렌), 오일-기반 애쥬번트(예를 들어, 프로인트 완전 애쥬번트 및 프로인트 불완전 애쥬번트), 사이토카인(예를 들어, IL-1β, IL-2, IL-7, IL-12, IL-18, GM-CFS, 및 INF-γ) 미립자 애쥬번트(예를 들어, 면역-자극성 복합체(ISCOMS), 리포솜, 또는 생물분해성 미세구), 바이로솜, 박테리아 애쥬번트(예를 들어, 모노포스포릴 지질 A, 예를 들어, 3-데-O-아실화 모노포스포릴 지질 A(3D-MPL), 또는 뮤라밀 펩티드), 합성 애쥬번트(예를 들어, 비-이온성 블록 공중합체, 뮤라밀 펩티드 유사체, 또는 합성 지질 A), 합성 폴리뉴클레오티드 애쥬번트(예를 들어, 폴리아르기닌 또는 폴리리신) 및 메틸화되지 않은 CpG 디뉴클레오티드("CpG")를 함유하는 면역자극성 올리고뉴클레오티드로 구성된 목록으로부터 선택되는 애쥬번트를 포함하는 조성물.
제44항에 있어서, 애쥬번트가 3D-MPL 및/또는 QS21인 조성물.
제6항 및 제8항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 세포가 E1A, E1B, E2A, E2B, E3 E4, L1, L2, L3, L4 및 L5로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 아데노바이러스 유전자를 발현하는 숙주 세포인 세포.
제45항에 있어서, 숙주 세포가 현탁액에서 성장되는 세포.
제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 벡터, 아데노바이러스, 조성물 또는 세포.
제48항에 있어서, 백신으로서 사용하기 위한 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 벡터, 아데노바이러스, 조성물 또는 세포.
질병의 치료 또는 예방을 위한 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 따른 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 벡터, 아데노바이러스, 조성물 또는 세포의 용도.
제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 따른 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 벡터, 아데노바이러스, 조성물 또는 세포를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상에서 면역 반응을 유도하는 방법.
SEQ ID NO: 2에 따른 서열을 포함하거나 이로 구성되는 단리된 폴리뉴클레오티드.
제4항 및 제8항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 본원에 기재된 ChAd157 섬유 또는 이의 기능성 유도체를 포함하지 않는 재조합 아데노바이러스 벡터에 이미 노출된 대상체에게 투여하기 위한 트랜스진을 인코딩하는 재조합 아데노바이러스 벡터.
제53항에 있어서, 대상체가 ChAd155 섬유, 헥손 및/또는 펜톤을 포함하는 재조합 아데노바이러스 벡터에 이미 노출된 대상체인 재조합 아데노바이러스 벡터.
제54항에 있어서, 대상체가 ChAd155 섬유, 헥손 및 펜톤을 포함하는 재조합 아데노바이러스 벡터에 이미 노출된 대상체인 재조합 아데노바이러스 벡터.
제54항 또는 제55항에 있어서, ChAd155 섬유, 헥손 및/또는 펜톤을 포함하는 재조합 아데노바이러스 벡터가 트랜스진을 인코딩하는 제4항 및 제8항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 재조합 아데노바이러스 벡터와 상이한 의학적 적응증 또는 적응증들을 겨냥하는 트랜스진을 인코딩하는 재조합 아데노바이러스 벡터.
제54항 또는 제55항에 있어서, ChAd155 섬유, 헥손 및/또는 펜톤을 포함하는 재조합 아데노바이러스 벡터가 트랜스진을 인코딩하는 제4항 및 제8항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 재조합 아데노바이러스 벡터와 동일한 의학적 적응증 또는 적응증들을 겨냥하는 트랜스진을 인코딩하는 재조합 아데노바이러스 벡터.
제54항 또는 제55항에 있어서, ChAd155 섬유, 헥손 및/또는 펜톤을 포함하는 재조합 아데노바이러스 벡터가 트랜스진을 인코딩하는 제4항 및 제8항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 재조합 아데노바이러스 벡터와 동일한 트랜스진을 인코딩하는 재조합 아데노바이러스 벡터.
제53항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 트랜스진이 인간 및 비인간 척추동물을 감염시키는 박테리아, 진균, 기생 미생물 또는 다세포 기생충과 같은 병원체에 대해, 또는 암세포 또는 종양 세포에 대해 인간 또는 비인간 동물을 면역화시키는데 유용한 면역원을 인코딩하는 재조합 아데노바이러스 벡터.
제4항 및 제8항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 본원에 기재된 ChAd157 섬유 또는 이의 기능성 유도체를 포함하지 않는 재조합 아데노바이러스 벡터에 후속하여 노출될 수 있는 대상체에게 투여하기 위한 트랜스진을 인코딩하는 재조합 아데노바이러스 벡터.
제60항에 있어서, 대상체가 ChAd155 섬유, 헥손 및/또는 펜톤을 포함하는 재조합 아데노바이러스 벡터에 후속하여 노출될 수 있는 대상체인 재조합 아데노바이러스 벡터.
제61항에 있어서, 대상체가 ChAd155 섬유, 헥손 및 펜톤을 포함하는 재조합 아데노바이러스 벡터에 후속하여 노출될 수 있는 대상체인 재조합 아데노바이러스 벡터.
제61항 또는 제62항에 있어서, ChAd155 섬유, 헥손 및/또는 펜톤을 포함하는 재조합 아데노바이러스 벡터가 트랜스진을 인코딩하는 제4항 및 제8항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 재조합 아데노바이러스 벡터와 상이한 의학적 적응증 또는 적응증들을 겨냥하는 트랜스진을 인코딩하는 재조합 아데노바이러스 벡터.
제61항 또는 제62항에 있어서, ChAd155 섬유, 헥손 및/또는 펜톤을 포함하는 재조합 아데노바이러스 벡터가 트랜스진을 인코딩하는 제4항 및 제8항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 재조합 아데노바이러스 벡터와 동일한 의학적 적응증 또는 적응증들을 겨냥하는 트랜스진을 인코딩하는 재조합 아데노바이러스 벡터.
제61항 또는 제62항에 있어서, ChAd155 섬유, 헥손 및/또는 펜톤을 포함하는 재조합 아데노바이러스 벡터가 트랜스진을 인코딩하는 제4항 및 제8항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 재조합 아데노바이러스 벡터와 동일한 트랜스진을 인코딩하는 재조합 아데노바이러스 벡터.
제60항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 트랜스진이 인간 및 비인간 척추동물을 감염시키는 박테리아, 진균, 기생 미생물 또는 다세포 기생충과 같은 병원체에 대해, 또는 암세포 또는 종양 세포에 대해 인간 또는 비인간 동물을 면역화시키는데 유용한 면역원을 인코딩하는 재조합 아데노바이러스 벡터.
대상체에서 면역 반응을 유도하는 방법으로서, 상기 방법이,
(a) 대상체에게 제1 트랜스진을 인코딩하는 제4항 및 제8항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 재조합 아데노바이러스 벡터를 투여하는 단계; 및
(b) 대상체에게 ChAd157 섬유를 포함하지 않는 재조합 아데노바이러스 벡터를 투여하는 단계로서, 상기 벡터가 제2 트랜스진을 인코딩하는, 단계를 포함하고,
여기서 단계 (a) 및 (b)가 어느 한 순서로 수행될 수 있고 상기 제1 및 상기 제2 트랜스진이 동일하거나 상이할 수 있는 방법.
대상체를 예방 또는 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법이,
(a) 대상체에게 인간 및 비인간 척추동물을 감염시키는 박테리아, 진균, 기생 미생물 또는 다세포 기생충과 같은 병원체에 대해, 또는 암세포 또는 종양 세포에 대해 인간 또는 비인간 동물을 면역화시키는데 유용한 면역원을 인코딩하는 제1 트랜스진을 인코딩하는 제4항 및 제8항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 재조합 아데노바이러스 벡터를 투여하는 단계; 및
(b) 대상체에게 본원에 기재된 ChAd157 섬유 또는 이의 기능성 유도체를 포함하지 않는 재조합 아데노바이러스 벡터를 투여하는 단계로서, 상기 벡터가 인간 및 비인간 척추동물을 감염시키는 박테리아, 진균, 기생 미생물 또는 다세포 기생충과 같은 상이한 병원체에 대해, 또는 암세포 또는 종양 세포에 대해 인간 또는 비인간 동물을 면역화시키는데 유용한 면역원을 인코딩하는 제2 트랜스진을 인코딩하는, 단계를 포함하고,
여기서 단계 (a) 및 (b)가 어느 한 순서로 수행될 수 있는 방법.
제53항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 본원에 기재된 ChAd157 섬유 또는 이의 기능성 유도체를 포함하지 않는 재조합 아데노바이러스 벡터가 제4항 또는 제8항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 재조합 아데노바이러스 벡터와 낮은 교차-반응성을 갖는 재조합 아데노바이러스 벡터 또는 방법.
제69항에 있어서, 제1 벡터에 의한 면역화가 제2 벡터에 의한 면역화로부터 발생하는 수준의 평균 50% 미만의 중화 역가를 유도하는 재조합 아데노바이러스 벡터 또는 방법.
제53항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, ChAd157 섬유를 포함하지 않는 재조합 아데노바이러스 벡터가 ChAd157 섬유, ChAd157 헥손 또는 ChAd157 섬유 또는 이와 적어도 98% 동일성을 갖는 이의 기능성 유도체를 포함하지 않는 재조합 아데노바이러스 벡터 또는 방법.