JP2023145678A - エプスタインバールウイルス抗原構築物 - Google Patents

エプスタインバールウイルス抗原構築物 Download PDF

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Abstract

【課題】エプスタインバールウイルス感染を予防する際、並びにエプスタインバールウイルス関連悪性腫瘍及びエプスタインバールウイルス関連疾患、例えば、多発性硬化症を処置する際に使用するためのエプスタインバールウイルスワクチンを提供する。【解決手段】特定の配列を有するエプスタインバールウイルス抗原ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチド及びベクター、並びにそれを含む免疫原性組成物を提供する。本発明は、エプスタインバールウイルス感染症及びエプスタインバールウイルス関連疾患、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ及び全身性ループスエリテマトーデスを処置及び予防するためのワクチンを生成するためのエプスタインバールウイルス抗原構築物の使用を含む。【選択図】なし

Description

政府の利益についての記載
本発明は、保健福祉省(Department of Health and Human Services)の一機関である国立衛生研究所(National Institutes of Health)との共同研究開発協定の履行において創出された。アメリカ合衆国政府は本発明に一定の権利を有する。
配列表
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含む。2018年12月5日に作成された前記ASCIIコピーは、VU66487_WO_SL.txtという名称であり、419,960バイトのサイズである。
本発明の分野
本発明は、ウイルス感染症を処置及び予防する分野に属する。特に、本発明は、エプスタインバールウイルス抗原構築物に関する。本発明は、エプスタインバールウイルス感染症及びエプスタインバールウイルス関連疾患を処置及び予防するためのエプスタインバールウイルス抗原構築物の使用を含む。
ヒトヘルペスウイルス4(HHV-4)としても知られているエプスタインバールウイルス(EBV)は、ヒトにおいて最も一般的なウイルスの1つであり、少なくとも90%の成人に感染する。EBVは、ほとんどの感染した個体において無症状潜伏感染となるが、伝染性単核球症の主要な病原体としても知られている。
より重要なことに、EBV感染は、ある種の悪性腫瘍(例えば、胃癌、上咽頭癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫)、並びに多発性硬化症(MS)、全身性ループスエリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ(RA)及びシューグレン症候群のリスクの増加に関連する。
ヘルペスウイルスファミリーの他のメンバーと同様に、EBVは、約85個の遺伝子をコードする約192キロベースの二本鎖DNAゲノムを含有する。EBVゲノムは、ウイルスの外被によって囲まれたタンパク質ヌクレオカプシドに包まれている。外側のエンベロープ層は、脂質、並びにウイルスの、その主要な宿主細胞であるBリンパ球及び上皮細胞への標的化に関与すると考えられる表面糖タンパク質を含む。
EBVウイルスの複製サイクルは十分に特徴付けられている。宿主細胞の初期感染後に、EBVは、溶解性複製段階(又は溶解性段階)と呼ばれる、感染性ビリオンの活発な産生の段階に入る。溶解性段階の間に、EBVの遺伝子発現は、ZEBRA、BRLF1、BNLF2、BCRF1、及びウイルスカプシド抗原(VCA)、並びにエンベロープ糖タンパク質、例えば、gp350及びgp110を含む1つ以上の溶解性遺伝子産物の発現を特徴とする。
溶解性複製期間の後に、EBVは、潜伏(又は潜伏期)と呼ばれる、活発なウイルス産生のない持続性ウイルス感染の状態に入る。潜伏EBV感染は、1つ以上の潜伏遺伝子産物、例えば、EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B、EBNA3C、EBNAリーダータンパク質(EBNA-LP)、LMP1、及び/又はLMP2の発現を含む、特徴的な遺伝子発現プログラムを伴う。潜伏感染した細胞は、未だ理解されていないトリガーによって溶解性ウイルス産生へと再活性化され得る。
動物モデル及びヒト試験において、いくつかのEBVワクチン候補が評価された。ほとんどの予防的ワクチン候補は、免疫原として、主要なEBVエンベロープ糖タンパク質gp350に焦点を当ててきた。Guらは、EBVのgp350を発現する組換え生ワクシニアウイルスによって、小児において、EBV中和抗体と中程度の保護が誘発されたが、成人では誘発されなかったことを報告した。Guら、Dev. Biol. Stand. 1995;84:171～177頁。組換えgp350ワクチンは、EBV感染に対して保護しないことが判明したが、伝染性単核球症の発症を低減した。Sokalら、J. Infect. Dis. 2007;196(12):1749～1753頁。
治療用EBVワクチン候補は、EBV核抗原-1(EBNA1)及びLMP2のT細胞エピトープを主に標的としてきた。例えば、Taylorらは、全長LMP2タンパク質に融合したEBNA1のペプチド断片を発現する改変ワクシニアウイルスアンカラ(MVA)ベクターについて記載した。いわゆるMVA-ELワクチンは、初期臨床試験において、抗原特異的CD4+及びCD8+ T細胞応答を誘導することが報告された。Taylorら、J. Virol. Jan. 2004、768～778頁。同様に、全長LMP2タンパク質を発現する組換えヒトアデノウイルスベクターは、インビトロ及びマウスにおいて、抗原特異的T細胞応答を誘導することが報告された。Panら、Biochem Biophys Res Commun. 2006年9月1日;347(3):551～7頁。
当技術分野における明確なニーズにもかかわらず、ヒトにおいて使用するために認可されたEBVワクチンは未だにない。よって、EBV感染を予防する際、並びにEBV関連悪性腫瘍及びEBV関連疾患、例えば、多発性硬化症を処置する際に使用するためのEBVワクチンに対するニーズが依然として存在する。
本発明者らは、エプスタインバールウイルス(EBV)感染に対する、対象における免疫応答の誘導のための免疫原性組成物の構成成分として有用なEBV抗原ポリペプチド、ポリヌクレオチド及びベクター;EBV感染及びEBV関連疾患の防止及び処置においてそれらを使用するための方法;並びにそれらの製造のための方法を提供する。
(a)配列番号1のうちの少なくとも8アミノ酸の少なくとも1個の断片、
(b)配列番号6のうちの少なくとも8アミノ酸の少なくとも1個の断片、
(c)配列番号11のうちの少なくとも8アミノ酸の少なくとも1個の断片、及び
(d)配列番号13のうちの少なくとも8アミノ酸の少なくとも1個の断片
を含むEBV抗原ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドであって、
宿主細胞における前記ポリペプチドの発現を指示する1つ以上の配列に作動可能に連結しているポリヌクレオチドが提供される。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号21のうちの少なくとも8アミノ酸の少なくとも1個の断片をさらに含む。
(a)互いに隣接していない、配列番号1のうちの少なくとも8アミノ酸の少なくとも2個のLMP1断片、
(b)互いに隣接していない、配列番号6のうちの少なくとも8アミノ酸の少なくとも2個のLMP2断片、
(c)互いに隣接していない、配列番号11のうちの少なくとも8アミノ酸の少なくとも2個のEBNA1断片、
(d)互いに隣接していない、配列番号13のうちの少なくとも8アミノ酸の少なくとも2個のEBNA3A断片、及び/又は
(e)互いに隣接していない、配列番号21のうちの少なくとも8アミノ酸の少なくとも2個のZEBRA断片
を含むEBV抗原ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドであって、
宿主細胞における前記ポリペプチドの発現を指示する1つ以上の配列に作動可能に連結しているポリヌクレオチドも提供される。
EBV抗原ポリペプチドが、
(a)配列番号2からなるLMP1の第1の断片、
(b)配列番号3からなるLMP1の第2の断片、
(c)配列番号4からなるLMP1の第3の断片、
(d)配列番号5からなるLMP1の第4の断片、
(e)配列番号7からなるLMP2の第1の断片、
(f)配列番号8からなるLMP2の第2の断片、
(g)配列番号9からなるLMP2の第3の断片、
(h)配列番号10からなるLMP2の第4の断片、
(i)配列番号12からなるEBNA1の第1の断片、
(j)配列番号14からなるEBNA3Aの第1の断片、
(k)配列番号15からなるEBNA3Aの第2の断片、
(l)配列番号16からなるEBNA3Aの第3の断片、
(m)配列番号17からなるEBNA3Aの第4の断片、
(n)配列番号18からなるEBNA3Aの第5の断片、
(o)配列番号19からなるEBNA3Aの第6の断片、及び
(p)配列番号20からなるEBNA3Aの第7の断片
を含み、
第1、第2、第3及び第4のLMP1断片が互いに隣接していない;第1、第2、第3及び第4のLMP2断片が互いに隣接していない;並びに第1、第2、第3、第4、第5、第6、及び第7のEBNA3A断片が互いに隣接していない、上記のポリヌクレオチドも提供される。場合により、ポリペプチドは、(a)配列番号22からなるZEBRAの第1の断片、及び(b)配列番号23からなるZEBRAの第2の断片をさらに含み、第1及び第2のZEBRA断片は互いに隣接していない。
EBV抗原ポリペプチドが、配列番号24又は配列番号26に対して少なくとも80%同一である、上記のポリヌクレオチドも提供される。
例えば、アデノウイルスベクター(例えば、非ヒトサルアデノウイルスベクター)及びワクシニアウイルスベクター(例えば、改変ワクシニアアンカラ(MVA)ベクター)を含む、本明細書に記載されているポリヌクレオチドを含むベクターも提供される。
本明細書に記載されているポリヌクレオチド及びベクターによってコードされたEBV抗原ポリペプチド、例えば、配列番号24又は配列番号26に対して少なくとも80%同一であるポリペプチドも提供される。
本明細書に記載のポリヌクレオチド、ベクター及びポリペプチド、並びに薬学的に許容される賦形剤を含む組成物も提供される。このような組成物は、場合により1つ以上のアジュバントを含む。
エプスタインバールウイルス感染によって引き起こされる疾患の処置又は予防のための医薬の製造における、本明細書に記載されているポリヌクレオチド、ベクター、ポリペプチド及び組成物の使用も提供される。
対象における免疫応答を誘導する方法であって、本明細書に記載されているポリヌクレオチド、ベクター、ポリペプチド及び組成物を対象に投与するステップを含む方法も記載されている。
対象におけるEBV関連疾患を処置又は予防する方法であって、本明細書に記載されているポリヌクレオチド、ベクター、ポリペプチド及び組成物を対象に投与するステップを含む方法も提供される。EBV関連疾患としては、例えば、EBV関連疾患(例えば、多発性硬化症、関節リウマチ及び全身性ループスエリテマトーデス)が挙げられる。
エプスタインバールウイルス感染によって引き起こされる疾患の処置又は予防において使用するための、本明細書に記載されているポリヌクレオチド、ベクター、ポリペプチド及び組成物も提供される。
対象における免疫応答を誘導する方法であって、
(a)本明細書に記載されているEBV抗原ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むアデノウイルスを投与するステップ、及び
(b)本明細書に記載されているEBV抗原ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスを投与するステップ
を含み、
ステップ(a)及び(b)がいずれかの順序で行われる、方法も提供される。
対象におけるEBV関連疾患を処置又は予防する方法であって、
(a)本明細書に記載されているEBV抗原ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むアデノウイルスを投与するステップ、及び
(b)本明細書に記載されているEBV抗原ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスを投与するステップ
を含み、
ステップ(a)及び(b)がいずれかの順序で行われる、方法も提供される。
本発明はまた、以下に関する。
［項目１］
(a)配列番号1のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90又は少なくとも100アミノ酸の少なくとも1個の断片、
(b)配列番号6のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90又は少なくとも100アミノ酸の少なくとも1個の断片、
(c)配列番号11のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90又は少なくとも100アミノ酸の少なくとも1個の断片、及び
(d)配列番号13のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90又は少なくとも100アミノ酸の少なくとも1個の断片
を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドであって、
宿主細胞において前記ポリペプチドの発現を指示する1つ以上の配列に作動可能に連結している、ポリヌクレオチド。
［項目２］
前記ポリペプチドが、配列番号21のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90又は少なくとも100アミノ酸の少なくとも1個の断片をさらに含む、項目1に記載のポリヌクレオチド。
［項目３］
前記ポリペプチドが、
(a)配列番号1のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも2個の断片、
(b)配列番号6のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも2個の断片、
(c)配列番号11のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも2個の断片、
(d)配列番号13のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも2個の断片、又は
(e)配列番号21のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも2個の断片
を含む、項目1又は2に記載のポリヌクレオチド。
［項目４］
前記ポリペプチドが、
(a)配列番号1のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも3個の断片、
(b)配列番号6のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも3個の断片、
(c)配列番号11のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも3個の断片、
(d)配列番号13のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも3個の断片、又は
(e)配列番号21のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも3個の断片
を含む、項目1～3のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
［項目５］
前記ポリペプチドが、
(a)配列番号1のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも4個の断片、
(b)配列番号6のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも4個の断片、
(c)配列番号11のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも4個の断片、
(d)配列番号13のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも4個の断片、又は
(e)配列番号21のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも4個の断片
を含む、項目1～4のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
［項目６］
前記ポリペプチドが、
(a)配列番号1のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも5個の断片、
(b)配列番号6のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも5個の断片、
(c)配列番号11のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも5個の断片、
(d)配列番号13のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも5個の断片、又は
(e)配列番号21のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも5個の断片
を含む、項目1～5のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
［項目７］
前記ポリペプチドが、
(a)配列番号1のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも6個の断片、
(b)配列番号6のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも6個の断片、
(c)配列番号11のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも6個の断片、
(d)配列番号13のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも6個の断片、又は
(e)配列番号21のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも6個の断片
を含む、項目1～6のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
［項目８］
前記ポリペプチドが、
(a)配列番号1のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも7個の断片、
(b)配列番号6のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも7個の断片、
(c)配列番号11のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも7個の断片、
(d)配列番号13のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも7個の断片、又は
(e)配列番号21のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも7個の断片
を含む、項目1～7のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
［項目９］
前記ポリペプチドが、
(a)配列番号1のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも8個の断片、
(b)配列番号6のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも8個の断片、
(c)配列番号11のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも8個の断片、
(d)配列番号13のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも8個の断片、又は
(e)配列番号21のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも8個の断片
を含む、項目1～8のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
［項目１０］
前記ポリペプチドが、
(a)配列番号1のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも9個の断片、
(b)配列番号6のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも9個の断片、
(c)配列番号11のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも9個の断片、
(d)配列番号13のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも9個の断片、又は
(e)配列番号21のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも9個の断片
を含む、項目1～9のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
［項目１１］
前記ポリペプチドが、
(a)配列番号1のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも10個の断片、
(b)配列番号6のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも10個の断片、
(c)配列番号11のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも10個の断片、
(d)配列番号13のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも10個の断片、又は
(e)配列番号21のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも10個の断片
を含む、項目1～10のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
［項目１２］
配列番号1の断片が互いに隣接していない、項目3から11のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
［項目１３］
配列番号6の断片が互いに隣接していない、項目3から12のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
［項目１４］
配列番号11の断片が互いに隣接していない、項目3から13のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
［項目１５］
配列番号13の断片が互いに隣接していない、項目3から14のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
［項目１６］
配列番号21の断片が互いに隣接していない、項目3から15のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
［項目１７］
前記ポリペプチドが、
(a)LMP1の第1及び第2の断片であって、前記LMP1の第1及び第2の断片は配列番号2～5からなる群から選択され、前記LMP1の第1及び第2の断片は前記ポリペプチドにおいて互いに隣接していない、前記LMP1の第1及び第2の断片、
(b)LMP2の第1及び第2の断片であって、前記LMP2の第1及び第2の断片は配列番号7～10からなる群から選択され、前記LMP2の第1及び第2の断片は前記ポリペプチドにおいて互いに隣接していない、前記LMP2の第1及び第2の断片、
(c)配列番号12からなるEBNA1の断片、並びに
(d)EBNA3Aの第1及び第2の断片であって、前記EBNA3Aの第1及び第2の断片は配列番号14～20からなる群から選択され、前記EBNA3Aの第1及び第2の断片は前記ポリペプチドにおいて互いに隣接していない、前記EBNA3Aの第1及び第2の断片
を含む、項目1から16のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
［項目１８］
前記ポリペプチドが、
(a)配列番号2からなるLMP1の第1の断片、
(b)配列番号3からなるLMP1の第2の断片、
(c)配列番号4からなるLMP1の第3の断片、
(d)配列番号5からなるLMP1の第4の断片、
(e)配列番号7からなるLMP2の第1の断片、
(f)配列番号8からなるLMP2の第2の断片、
(g)配列番号9からなるLMP2の第3の断片、
(h)配列番号10からなるLMP2の第4の断片、
(i)配列番号12からなるEBNA1の第1の断片、
(j)配列番号14からなるEBNA3Aの第1の断片、
(k)配列番号15からなるEBNA3Aの第2の断片、
(l)配列番号16からなるEBNA3Aの第3の断片、
(m)配列番号17からなるEBNA3Aの第4の断片、
(n)配列番号18からなるEBNA3Aの第5の断片、
(o)配列番号19からなるEBNA3Aの第6の断片、及び
(p)配列番号20からなるEBNA3Aの第7の断片
を含み、
第1、第2、第3及び第4のLMP1断片が互いに隣接していない、第1、第2、第3及び第4のLMP2断片が互いに隣接していない、並びに第1、第2、第3、第4、第5、第6、及び第7のEBNA3A断片が互いに隣接していない、
項目1から17のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
［項目１９］
前記ポリペプチドが、
(a)配列番号22からなるZEBRAの第1の断片、及び
(b)配列番号23からなるZEBRAの第2の断片
をさらに含み、
第1及び第2のZEBRA断片が互いに隣接していない、項目17又は18に記載のポリヌクレオチド。
［項目２０］
前記ポリペプチドが、配列番号24又は配列番号26に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%又は少なくとも99%同一である、項目1～19のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
［項目２１］
断片が免疫原性断片である、項目1～20のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
［項目２２］
項目1～21のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
［項目２３］
アデノウイルスベクター又はワクシニアウイルスベクターである、項目22に記載のベクター。
［項目２４］
非ヒトサルアデノウイルスベクターである、項目22又は23に記載のベクター。
［項目２５］
非ヒトサルアデノウイルスベクターが、チンパンジーアデノウイルスベクターである、項目24に記載のベクター。
［項目２６］
改変ワクシニアアンカラベクターである、項目22又は23に記載のベクター。
［項目２７］
配列番号50に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%同一である核酸配列を含むChAd155-EBV-L発現ベクターである、項目22から25のいずれか一項に記載のベクター。
［項目２８］
配列番号51と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%同一である核酸配列を含むChAd155-EBV-LLy発現ベクターである、項目22から25のいずれか一項に記載のベクター。
［項目２９］
項目1から21のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド又は項目22から28のいずれか一項に記載のベクターによってコードされたポリペプチド。
［項目３０］
配列番号24又は配列番号26に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%又は少なくとも99%同一である、項目29に記載のポリペプチド。
［項目３１］
項目1から21のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、項目22から28のいずれか一項に記載のベクター、又は項目29若しくは30に記載のポリペプチド、及び薬学的に許容される賦形剤を含む免疫原性組成物。
［項目３２］
アジュバントをさらに含む、項目31に記載の免疫原性組成物。
［項目３３］
エプスタインバールウイルス感染によって引き起こされる疾患の処置又は予防のための医薬の製造における、項目1から21のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、項目22から28のいずれか一項に記載のベクター、項目29若しくは30に記載のポリペプチド、又は項目31若しくは32に記載の免疫原性組成物の使用。
［項目３４］
エプスタインバールウイルス感染によって引き起こされる疾患の処置又は予防において使用するための、項目1から21のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、項目22から28のいずれか一項に記載のベクター、項目29若しくは30に記載のポリペプチド、又は項目31若しくは32に記載の免疫原性組成物。
［項目３５］
EBV抗原を発現することが可能である組換えウイルス粒子を生成する方法であって、宿主細胞において項目22から28のいずれか一項に記載のベクターを発現させることを含む方法。
［項目３６］
対象における免疫応答を誘導する方法であって、項目1から21のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、項目22から28のいずれか一項に記載のベクター、項目29若しくは30に記載のポリペプチド、又は項目31若しくは32に記載の免疫原性組成物を対象に投与することを含む方法。
［項目３７］
対象が、エプスタインバールウイルス血清陰性である、項目36に記載の方法。
［項目３８］
対象が、エプスタインバールウイルス血清陽性である、項目36に記載の方法。
［項目３９］
対象におけるEBV関連疾患を処置又は予防する方法であって、項目1から21のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、項目22から28のいずれか一項に記載のベクター、項目29若しくは30に記載のポリペプチド、又は項目31若しくは32に記載の免疫原性組成物を対象に投与することを含む方法。
［項目４０］
EBV関連疾患が、EBV関連自己免疫疾患又はEBV関連悪性腫瘍である、項目39に記載の方法。
［項目４１］
EBV関連疾患が、多発性硬化症、関節リウマチ及び全身性ループスエリテマトーデスからなる群から選択される、項目39に記載の方法。
［項目４２］
対象における免疫応答を誘導する方法であって、
(a)項目1から21のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含むアデノウイルスベクターを投 BR>^するステップ、及び
(b)項目1から21のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスベクターを投与するステップ
を含み、
ステップ(a)及び(b)がいずれかの順序で行われる、方法。
［項目４３］
対象におけるEBV関連疾患を処置又は予防する方法であって、
(a)項目1から21のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含むアデノウイルスベクターを投与するステップ、及び
(b)項目1から21のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスベクターを投与するステップ
を含み、
ステップ(a)及び(b)がいずれかの順序で行われる、方法。
［項目４４］
ステップ(b)が、ステップ(a)の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12週後又はそれより長い週数後に行われる、項目42又は43に記載の方法。
EBV潜伏(LMP1、LMP2、EBNA1及びEBNA3A)及び溶解性(ZEBRA)タンパク質の概略図である。付番領域は、多価EBV抗原ポリペプチドを構築するために使用される免疫原性断片を示す。英数字の識別子(例えば、a1、a2、b1、b2)は、図2A～Bに示されている多価構築物において表された断片に対応する。 多価EBV抗原構築物の概略図である。A)LMP1(a1からa4として特定される)、LMP2(b1からb4として特定される)、EBNA1(c1として特定される)及びEBNA3A(d1からd7として特定される)に由来する免疫原性断片を含むEBV潜伏抗原構築物(EBV-L)。B)LMP1、LMP2、EBNA1、EBNA3A(図2Aにおけるようにすべて特定されている)及びZEBRA(e1からe2として特定されている)に由来する免疫原性断片を含む、EBV潜伏+溶解性抗原構築物(EBV-LLy)。同じ文字の接頭辞(すなわち、a、b、c、d、e)を有する多価抗原の領域は、同じEBVタンパク質に由来する。 CalHV3潜伏(C1、C7及びORF39)及び溶解性(ORF43)タンパク質の概略図である。付番領域は、多価CalHV3抗原ポリペプチドを構築するために使用される免疫原性断片を示す。英数字の識別子(例えば、a1、a2、b1、b2)は、図4A～Cに示されている多価構築物において表された断片に対応する。C1、C7、ORF39及びORF43抗原は、それぞれ、EBVタンパク質LMP1、LMP2、EBNA1及びZEBRAの推定マーモセット(コモンマーモセット(Callithrix jacchus))ヘルペスウイルスオルソログであるため、選択された。 多価CalHV3抗原構築物の概略図である。A)C1、C7及びORF39に由来する免疫原性断片を含む、CalHV3潜伏抗原構築物(CalHV3-L)。B)C1、C7、ORF39及びORF43に由来する免疫原性断片を含む、CalHV3潜伏+溶解性抗原構築物(CalHV3-LLy)。C)マーモセットMHCクラスII関連不変鎖(li)に融合した、(B)由来のCalHV3-LLy構築物。同じ文字の接頭辞(すなわち、a、b、c、d)を有する多価抗原の領域は、同じCalHV3タンパク質に由来する。 (A) 106、107及び108個のウイルス粒子(vp)の用量で、EBV抗原構築物をコードするアデノウイルスベクターで免疫化したマウスにおけるT細胞応答。ChAd155-EBV-L及びChAd155-EBV-LLyは、用量依存的様式で、脾細胞からのインターフェロンガンマ(IFNγ)分泌を誘発した。LMP1、LMP2、EBNA1及びEBNA3Aをカバーするペプチドプールによる刺激に応答するT細胞活性化は、EBV-L及びEBV-LLy免疫化マウスのいずれにおいても、EBV潜伏抗原のそれぞれに対して観察された。EBV溶解性タンパク質であるZEBRAに対するT細胞応答は、EBV-LLy免疫化マウスにおいてのみ検出された。EBV接合部ペプチド(Ej)に対して又は陰性対照として使用されたペプチドプール希釈剤であるDMSO(ジメチルスルホキシド)に対して、応答は検出されなかった。(B) 106、107及び108vpの用量で、CalHV3抗原構築物をコードするアデノウイルスベクターで免疫化したマウスにおけるT細胞応答。ChAd155-CalHV3-L及びChAd155-CalHV3-LLyは、用量依存的様式で、脾細胞からのIFNγ分泌を誘発した。CalHV3潜伏抗原C1、C7及びORF39をカバーするペプチドプールに対するT細胞応答は、CalHV3-L及びCalHV3-LLy免疫化マウスのいずれにおいても検出された。しかしながら、CalHV3溶解性タンパク質であるORF43に対するT細胞応答は、CalHV3-LLy免疫化マウスにおいてのみ検出された。CalHV3接合部ペプチド(Cj)又は陰性対照であるDMSOに対して応答は検出されなかった。 マウスにおけるEBV-LLy免疫原性に対するプライム（初回免疫）-ブースト（追加免疫）投与の効果。0日目のChAd155-EBV-LLyによる免疫化の後の、21日目(3週目)のMVA-EBV-LLyによる追加免疫（ブースト）によって、ブーストなしのマウス又はEBV非関連抗原をコードするMVAベクターの「ブースト」注入を受けているマウスと比較して、EBV特異的インターフェロンガンマ放出が有意に増加した。図6Aは、すべての抗原(LMP1、LMP2、EBNA1、EBNA3A及びZEBRA)に対する累積T細胞応答を提示し、図6Bは、個々の抗原に対する及び陰性対照であるDMSOに対する応答を示す。 マウスにおけるCalHV3-LLy免疫原性に対するプライム-ブースト投与の効果。0日目のChAd155-CalHV3-LLy(「プライム」)による免疫化の後の、42日目(6週目)の同じ抗原構築物(ChAd155-CalHV3-LLy)又はMVA-CalHV3-LLyのいずれかによる追加免疫によって、ブーストなしのマウス又はCalHV3非関連抗原をコードするMVAベクターの「ブースト」注入を受けているマウスと比較して、7週目に測定されたCalHV3特異的IFNγ放出が有意に増加した。 不変鎖CalHV3-LLy融合タンパク質(ChAd155-li-CalHV3-LLy)による免疫化の2週間後のマウスにおける累積T細胞応答。より低い用量の抗原(5×106vp)では、ChAd155-li-CalHV3-LLyが、ChAd155-CalHV3-LLyよりも有意に大きなIFNγ放出及びより高い比率(100%)の応答マウスを誘発した。試験したより高い抗原用量(5×107vp)では、差は観察されなかった。 CalHV3に感染したマーモセットにおける累積T細胞応答。免疫化(w0)の前に、動物は、ベースラインCalHV3特異的T細胞応答を示し、これは、動物がウイルスキャリアであるという事実と一致した。ChAd155-CalHV3-LLy免疫化の3週間後(w3 pp)に、CalHV3免疫化動物は、既存のCalHV3特異的T細胞応答の有意な拡大を示した。T細胞応答は、MVA-CalHV3-LLyによるブーストの1週間後(w1 pb)にベースラインを超えて上昇し続け、収束後、ブーストの7週間後も依然としてベースラインを超えていた。 図9に示されているChAd155-CalHV3-LLyに対する増強された累積T細胞応答は、多特異性、すなわち、CalHV3-LLy抗原C1、C7、ORF39及びORF43に対するものであると決定された。 ChAd155によってコードされた抗原に対応するEBVペプチドプール及びMVA潜伏+溶解性EBVワクチンは、健康なヒトドナー由来のPBMCにおいてIFNγ放出を誘発する。
配列の説明
配列番号1 EBV LMP1タンパク質(Genbank番号P03230)
配列番号2 EBV LMP1タンパク質の免疫原性断片
配列番号3 EBV LMP1タンパク質の免疫原性断片
配列番号4 EBV LMP1タンパク質の免疫原性断片
配列番号5 EBV LMP1タンパク質の免疫原性断片
配列番号6 EBV LMP2タンパク質(Genbank番号P13285)
配列番号7 EBV LMP2タンパク質の免疫原性断片
配列番号8 EBV LMP2タンパク質の免疫原性断片
配列番号9 EBV LMP2タンパク質の免疫原性断片
配列番号10 EBV LMP2タンパク質の免疫原性断片
配列番号11 EBV EBNA1タンパク質(Genbank番号P03211)
配列番号12 EBV EBNA1タンパク質の免疫原性断片
配列番号13 EBV EBNA3Aタンパク質(Genbank番号YP401669)
配列番号14 EBV EBNA3Aタンパク質の免疫原性断片
配列番号15 EBV EBNA3Aタンパク質の免疫原性断片
配列番号16 EBV EBNA3Aタンパク質の免疫原性断片
配列番号17 EBV EBNA3Aタンパク質の免疫原性断片
配列番号18 EBV EBNA3Aタンパク質の免疫原性断片
配列番号19 EBV EBNA3Aタンパク質の免疫原性断片
配列番号20 EBV EBNA3Aタンパク質の免疫原性断片
配列番号21 EBV ZEBRAタンパク質(Genbank番号P03206)
配列番号22 EBV ZEBRAタンパク質の免疫原性断片
配列番号23 EBV ZEBRAタンパク質の免疫原性断片
配列番号24 EBV-L抗原ポリペプチド
配列番号25 EBV-L抗原ポリペプチドをコードするDNA
配列番号26 EBV-LLy抗原ポリペプチド
配列番号27 EBV-LLy抗原ポリペプチドをコードするDNA
配列番号28 CalHV3 C1タンパク質(Genbank番号NP_733852)
配列番号29 CalHV3 C1タンパク質の免疫原性断片
配列番号30 CalHV3 C1タンパク質の免疫原性断片
配列番号31 CalHV3 C1タンパク質の免疫原性断片
配列番号32 CalHV3 C7タンパク質(Genbank番号NP_733851)
配列番号33 CalHV3 C7タンパク質の免疫原性断片
配列番号34 CalHV3 C7タンパク質の免疫原性断片
配列番号35 CalHV3 C7タンパク質の免疫原性断片
配列番号36 CalHV3 ORF39(Genbank番号NP_733892)
配列番号37 CalHV3 ORF39の免疫原性断片
配列番号38 CalHV3 ORF39の免疫原性断片
配列番号39 CalHV3 ORF39の免疫原性断片
配列番号40 CalHv3 ORF43タンパク質(Genbank番号NP_733896)
配列番号41 CalHv3 ORF43タンパク質の免疫原性断片
配列番号42 CalHv3 ORF43タンパク質の免疫原性断片
配列番号43 マーモセット不変鎖ポリペプチド
配列番号44 CalHv3_L抗原ポリペプチド
配列番号45 CalHV3_L抗原ポリペプチドをコードするDNA
配列番号46 CalHV3_LLy抗原ポリペプチド
配列番号47 CalHV3_LLy抗原ポリペプチドをコードするDNA
配列番号48 Ii_CalHV3_LLy抗原ポリペプチド
配列番号49 Ii_CalHV3_LLy抗原ポリペプチドをコードするDNA
配列番号50 pChAd155(ΔE1、ΔE4_Ad5E4 orf6) TetO hCMV-EBV-L発現ベクター
配列番号51 pChAd155(ΔE1、ΔE3、ΔE4_Ad5E4 orf6) TetO hCMV-EBV-LLy発現ベクター
配列番号52 pChAd155(ΔE1、ΔE4_Ad5E4 orf6) TetO hCMV-CalHV3-L発現ベクター
配列番号53 pChAd155(ΔE1、ΔE3、ΔE4_Ad5E4 orf6) TetO hCMV-CalHV3-LLy発現ベクター
配列番号54 pChAd155(ΔE1、ΔE3、ΔE4_Ad5E4 orf6) TetO hCMV-mli-CalHV3-LLy発現ベクター
発明の詳細な説明
エプスタインバールウイルス抗原ポリペプチド
本発明のEBV抗原ポリペプチドは、1個以上のEBV潜伏及び/又は溶解性タンパク質の免疫原性断片を含むポリペプチドを含む。EBV潜伏タンパク質としては、例えば、潜伏膜タンパク質(Latent Membrane Proteins) (LMP1及びLMP2);及びEBV核抗原(EBV Nuclear Antigens) (EBNA1、EBNA2、EBNA3A、EBNA3B及びEBNA3C)が挙げられる。EBV溶解性タンパク質としては、例えば、ZEBRA(BZLF1遺伝子によってコードされている)が挙げられる。
EBVタンパク質の「免疫原性断片」は、本明細書で使用される場合、免疫応答、例えば、液性(例えば、抗体)及び/又は細胞媒介性(例えば、細胞傷害性T細胞)応答を誘導することが可能である、全長EBVタンパク質よりも小さな断片を意味する。免疫原性断片は、全長タンパク質のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90及び少なくとも100アミノ酸の断片を含む。一部の実施形態では、免疫原性断片は、全長タンパク質のうちの約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90及び約100アミノ酸からなる。本発明の一態様は、潜伏EBV感染を有するB細胞に対するT細胞応答を誘導することが可能なEBV抗原ポリペプチドを提供することである。よって、一部の実施形態では、EBVタンパク質の免疫原性断片は、抗原特異的T細胞応答を誘導することが可能な1つ以上のT細胞エピトープを含む。
免疫原性断片は、断片が由来する全長タンパク質に対して1つ以上の置換、欠失又は挿入を有してもよい。よって、免疫原性断片は、全長タンパク質の対応する領域に対して、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%又は少なくとも99%同一である断片を含む。
一実施形態では、本発明のEBV抗原ポリペプチドは、潜伏膜タンパク質1 (Latent Membrane Protein 1) (LMP1)抗原を含む。LMP1は、EBVのウイルス生活環の潜伏段階の間に発現される386アミノ酸タンパク質である。本発明のEBV抗原ポリペプチドにおいて使用するのに好適なLMP1の免疫原性断片は、配列番号1のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90及び少なくとも100アミノ酸の断片を含む。一部の実施形態では、LMP1の免疫原性断片は、配列番号1のうちの約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90及び約100アミノ酸からなる。一部の実施形態では、LMP1の免疫原性断片は、配列番号1の対応する領域に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%又は少なくとも99%同一である断片を含む。
一部の実施形態では、LMP1の免疫原性断片は、1つ以上のT細胞エピトープを含む。好ましい実施形態では、LMP1の免疫原性エピトープは、これらに限定されないが、配列番号2～5及び配列番号2～5に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%又は少なくとも99%同一である断片を含む。
一部の実施形態では、本発明のEBV抗原ポリペプチドは、潜伏膜タンパク質2 (Latent Membrane Protein 2) (LMP2)抗原を含む。LMP2は、EBVのウイルス生活環の潜伏段階の間に発現される497アミノ酸タンパク質である。本発明のEBV抗原ポリペプチドにおいて使用するのに好適なLMP2の免疫原性断片は、配列番号6のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90及び少なくとも100アミノ酸の断片を含む。一部の実施形態では、LMP2の免疫原性断片は、配列番号6のうちの約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90及び約100アミノ酸からなる。一部の実施形態では、LMP2の免疫原性断片は、配列番号6の対応する領域に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%又は少なくとも99%同一である断片を含む。
一部の実施形態では、LMP2の免疫原性断片は、1つ以上のT細胞エピトープを含む。好ましい実施形態では、LMP2の免疫原性エピトープは、これらに限定されないが、配列番号7～10、及び配列番号7～10に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%又は少なくとも99%同一である断片を含む。
一実施形態では、本発明のEBV抗原ポリペプチドは、Epstein-Barr Nuclear Antigen 1(EBNA1)抗原を含む。EBNA1は、EBVのウイルス生活環の潜伏段階の間に発現される641アミノ酸タンパク質である。本発明のEBV抗原ポリペプチドにおいて使用するのに好適なEBNA1の免疫原性断片は、配列番号11のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90及び少なくとも100アミノ酸の断片を含む。一部の実施形態では、EBNA1の免疫原性断片は、配列番号11のうちの約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90及び約100アミノ酸からなる。一部の実施形態では、EBNA1の免疫原性断片は、配列番号11の対応する領域に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%又は少なくとも99%同一である断片を含む。
一部の実施形態では、EBNA1の免疫原性断片は、1つ以上のT細胞エピトープを含む。好ましい実施形態では、EBNA1の免疫原性エピトープは、これらに限定されないが、配列番号12、及び配列番号12に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%又は少なくとも99%同一である断片を含む。
一実施形態では、本発明のEBV抗原ポリペプチドは、エプスタインバール核抗原3A(Epstein-Barr Nuclear Antigen 3A) (EBNA3A)抗原を含む。EBNA3Aは、EBVのウイルス生活環の潜伏段階の間に発現される944アミノ酸タンパク質である。本発明のEBV抗原ポリペプチドにおいて使用するのに好適なEBNA3Aの免疫原性断片は、配列番号13のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90及び少なくとも100アミノ酸の断片を含む。一部の実施形態では、EBNA3Aの免疫原性断片は、配列番号13のうちの約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90及び約100アミノ酸からなる。一部の実施形態では、EBNA3Aの免疫原性断片は、配列番号13の対応する領域に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%又は少なくとも99%同一である断片を含む。
一部の実施形態では、EBNA3Aの免疫原性断片は、1つ以上のT細胞エピトープを含む。好ましい実施形態では、EBNA3Aの免疫原性エピトープは、これらに限定されないが、配列番号14～20、及び配列番号14～20に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%又は少なくとも99%同一である断片を含む。
一実施形態では、本発明のEBV抗原ポリペプチドは、ZEBRA抗原を含む。ZEBRAは、EBVのウイルス生活環の溶解性段階の間に発現される245アミノ酸タンパク質である。本発明のEBV抗原ポリペプチドにおいて使用するのに好適なZEBRAの免疫原性断片は、配列番号21のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90及び少なくとも100アミノ酸の断片を含む。一部の実施形態では、ZEBRAの免疫原性断片は、配列番号21のうちの約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90及び約100アミノ酸からなる。一部の実施形態では、ZEBRAの免疫原性断片は、配列番号21の対応する領域に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%又は少なくとも99%同一である断片を含む。
一部の実施形態では、ZEBRAの免疫原性断片は、1つ以上のT細胞エピトープを含む。好ましい実施形態では、ZEBRAの免疫原性エピトープは、これらに限定されないが、配列番号22～23、及び配列番号22～23に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%又は少なくとも99%同一である断片を含む。
一部の実施形態では、EBV抗原ポリペプチドは、多価EBV抗原ポリペプチドである。「多価」によって、2、3、4、5又はそれより多いEBVタンパク質の免疫原性断片を含むポリペプチドが意図される。「断片」によって、全長タンパク質のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90又は少なくとも100アミノ酸の断片が意図される。
よって、一実施形態では、
(a)配列番号1のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90又は少なくとも100アミノ酸の少なくとも1個の断片、
(b)配列番号6のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90又は少なくとも100アミノ酸の少なくとも1個の断片、
(c)配列番号11のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90又は少なくとも100アミノ酸の少なくとも1個の断片、及び
(d)配列番号13の少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90又は少なくとも100アミノ酸の少なくとも1個の断片
を含むポリペプチドが提供される。
場合により、ポリペプチドは、配列番号21のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90又は少なくとも100アミノ酸の少なくとも1個の断片をさらに含む。
一部の実施形態では、多価EBV抗原ポリペプチドは、1つ以上のEBVタンパク質の少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、又は少なくとも10個の断片を含む。よって、一実施形態では、多価EBV抗原は、
(a)配列番号1のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも2個の断片、
(b)配列番号6のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも2個の断片、
(c)配列番号11のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも2個の断片、
(d)配列番号13のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも2個の断片、又は
(e)配列番号21のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも2個の断片
を含むポリペプチドである。
一実施形態では、多価EBV抗原は、
(a)配列番号1のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも3個の断片、
(b)配列番号6のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも3個の断片、
(c)配列番号11のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも3個の断片、
(d)配列番号13のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも3個の断片、又は
(e)配列番号21のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも3個の断片
を含むポリペプチドである。
一実施形態では、多価EBV抗原は、
(a)配列番号1のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも4個の断片、
(b)配列番号6のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも4個の断片、
(c)配列番号11のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも4個の断片、
(d)配列番号13のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも4個の断片、又は
(e)配列番号21のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも4個の断片
を含むポリペプチドである。
一実施形態では、多価EBV抗原は、
(a)配列番号1のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも5個の断片、
(b)配列番号6のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも5個の断片、
(c)配列番号11のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも5個の断片、
(d)配列番号13のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも5個の断片、又は
(e)配列番号21のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも5個の断片
を含むポリペプチドである。
一実施形態では、多価EBV抗原は、
(a)配列番号1のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも6個の断片、
(b)配列番号6のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも6個の断片、
(c)配列番号11のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも6個の断片、
(d)配列番号13のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも6個の断片、又は
(e)配列番号21のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも6個の断片
を含むポリペプチドである。
一実施形態では、多価EBV抗原は、
(a)配列番号1のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも7個の断片、
(b)配列番号6のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも7個の断片、
(c)配列番号11のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも7個の断片、
(d)配列番号13のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも7個の断片、又は
(e)配列番号21のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも7個の断片
を含むポリペプチドである。
一実施形態では、多価EBV抗原は、
(a)配列番号1のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも8個の断片、
(b)配列番号6のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも8個の断片、
(c)配列番号11のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも8個の断片、
(d)配列番号13のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも8個の断片、又は
(e)配列番号21のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも8個の断片
を含むポリペプチドである。
一実施形態では、多価EBV抗原は、
(a)配列番号1のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも9個の断片、
(b)配列番号6のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも9個の断片、
(c)配列番号11のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも9個の断片、
(d)配列番号13のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも9個の断片、又は
(e)配列番号21のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも9個の断片
を含むポリペプチドである。
一実施形態では、多価EBV抗原は、
(a)配列番号1のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも10個の断片、
(b)配列番号6のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも10個の断片、
(c)配列番号11のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも10個の断片、
(d)配列番号13のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも10個の断片、又は
(e)配列番号21のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも10個の断片
を含むポリペプチドである。
一部の実施形態では、多価EBV抗原ポリペプチドは、同じEBVタンパク質に由来する少なくとも2個の免疫原性断片を含み、少なくとも2個の免疫原性断片は、多価EBV抗原ポリペプチドにおいて互いに隣接していない。「隣接していない」によって、少なくとも2個の免疫原性断片が、EBV抗原ポリペプチドにおいて連続するアミノ酸配列を形成しないことを意味することが意図される。隣接していない免疫原性断片は、免疫原性断片と同じEBVタンパク質に由来しない、少なくとも1、2、3、4、5、10又はそれより多いアミノ酸によって互いに分離されている。
例えば、一実施形態では、多価EBV抗原ポリペプチドは、LMP1(配列番号1)の少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、又は少なくとも10個の断片を含み、LMP1の断片は互いに隣接していない。
別の実施形態では、多価EBV抗原ポリペプチドは、LMP2(配列番号6)の少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、又は少なくとも10個の断片を含み、LMP2の断片は互いに隣接していない。
別の実施形態では、多価EBV抗原ポリペプチドは、EBNA1(配列番号11)の少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、又は少なくとも10個の断片を含み、EBNA1の断片は互いに隣接していない。
別の実施形態では、多価EBV抗原ポリペプチドは、EBNA3A(配列番号13)の少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、又は少なくとも10個の断片を含み、EBNA3Aの断片は互いに隣接していない。
別の実施形態では、多価EBV抗原ポリペプチドは、ZEBRA(配列番号21)の少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、又は少なくとも10個の断片を含み、ZEBRAの断片は互いに隣接していない。
一実施形態では、多価EBV抗原ポリペプチドは、
(a)LMP1の第1及び第2の断片であって、該LMP1の第1及び第2の断片は配列番号2～5からなる群から選択され、かつ該LMP1の第1及び第2の断片はポリペプチドにおいて互いに隣接していない、該LMP1の第1及び第2の断片、
(b)LMP2の第1及び第2の断片であって、該LMP1の前記第1及び第2の断片が配列番号7～10からなる群から選択され、かつ該LMP2の第1及び第2の断片がポリペプチドにおいて互いに隣接していない、該LMP2の第1及び第2の断片、
(c)配列番号12からなるEBNA1の断片、並びに
(d)EBNA3Aの第1及び第2の断片であって、該EBNA3Aの第1及び第2の断片が配列番号14～20からなる群から選択され、かつ該EBNA3Aの第1及び第2の断片がポリペプチドにおいて互いに隣接していない、該EBNA3Aの第1及び第2の断片
を含む。
場合により、多価EBV抗原は、
(a)配列番号22からなるZEBRAの第1の断片、及び
(b)配列番号23からなるZEBRAの第2の断片
をさらに含み、
第1及び第2のZEBRA断片は互いに隣接していない。
一実施形態では、多価EBV抗原ポリペプチドは、
(a)配列番号2からなるLMP1の第1の断片、
(b)配列番号3からなるLMP1の第2の断片、
(c)配列番号4からなるLMP1の第3の断片、
(d)配列番号5からなるLMP1の第4の断片、
(e)配列番号7からなるLMP2の第1の断片、
(f)配列番号8からなるLMP2の第2の断片、
(g)配列番号9からなるLMP2の第3の断片、
(h)配列番号10からなるLMP2の第4の断片、
(i)配列番号12からなるEBNA1の第1の断片、
(j)配列番号14からなるEBNA3Aの第1の断片、
(k)配列番号15からなるEBNA3Aの第2の断片、
(l)配列番号16からなるEBNA3Aの第3の断片、
(m)配列番号17からなるEBNA3Aの第4の断片、
(n)配列番号18からなるEBNA3Aの第5の断片、
(o)配列番号19からなるEBNA3Aの第6の断片、及び
(p)配列番号20からなるEBNA3Aの第7の断片
を含み、
第1、第2、第3及び第4のLMP1断片は互いに隣接していない、第1、第2、第3及び第4のLMP2断片は互いに隣接していない、並びに第1、第2、第3、第4、第5、第6、及び第7のEBNA3A断片は互いに隣接していない。場合により、多価EBV抗原は、
(a)配列番号22からなるZEBRAの第1の断片、及び
(b)配列番号23からなるZEBRAの第2の断片
をさらに含み、
第1及び第2のZEBRA断片は互いに隣接していない。
本明細書に記載のポリペプチド及びポリヌクレオチドの明確な説明を容易にするために、特定の配列構成成分を「第1の」ポリペプチド又はポリヌクレオチド配列、「第2の」ポリペプチド又はポリヌクレオチド配列などと称する。第1、第2などの配列は任意の所望の順序又は方向で出現することができ、特定の順序又は方向が「第1の」、「第2の」などの語によって意図されていないことが理解されるべきである。
一部の実施形態では、多価EBV抗原は、ヒト(すなわち、自己)タンパク質にマッピングする接合部ネオエピトープを含有しない。免疫原性接合部ネオエピトープは、2つの異種タンパク質配列の接合部に対する免疫応答を誘発するエピトープであり、エピトープは、異種タンパク質配列自体のいずれにも存在しない。接合部ネオエピトープに対するT細胞応答は、当技術分野で公知の方法、例えば、実施例4に記載されているような、使用されるすべての接合部をカバーするペプチドプールを使用する免疫学アッセイを使用して特定することができる。
一実施形態では、多価EBV抗原は、図2Aにおいて示される「EBV-L」構築物である。別の実施形態では、多価EBV抗原ポリペプチドは、配列番号24に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%又は少なくとも99%同一であるポリペプチドである。
別の実施形態では、多価EBV抗原は、図2Bにおいて示される「EBV-LLy」構築物である。別の実施形態では、多価EBV抗原ポリペプチドは、配列番号26に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%又は少なくとも99%同一であるポリペプチドである。
好ましい実施形態では、本発明のEBV抗原ポリペプチドは、野生型EBVタンパク質と比較して、少なくとも1つのアミノ酸の挿入、欠失及び/又は置換を含有する。
別の実施形態では、EBV抗原ポリペプチドは、本明細書に記載のポリヌクレオチドによってコードされたポリペプチドである。
ポリヌクレオチド
本明細書に記載のEBV抗原ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド及び発現カセットも提供される。「発現カセット」によって、選択された異種遺伝子(EBV抗原ポリペプチドをコードする「導入遺伝子」)と、宿主細胞において遺伝子産物の翻訳、転写及び/又は発現を駆動するのに必要な他の調節エレメントとの組合せが意味される。
本発明は、本発明のEBV抗原ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを提供する。
一実施形態では、配列番号24に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%又は少なくとも99%同一であるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが提供される。一実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号25に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%又は少なくとも99%同一である。
一実施形態では、配列番号26に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%又は少なくとも99%同一であるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが提供される。一実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号27に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%又は少なくとも99%同一である。
好適には、本発明のポリヌクレオチドは組換え体である。組換え体は、ポリヌクレオチドが、クローニング、制限(restriction)、組換え若しくはライゲーションステップ、又は天然に見られるポリヌクレオチドと異なるポリヌクレオチドをもたらす他の手順のうちの少なくとも1つの産物であることを意味する。組換えウイルスは、組換えポリヌクレオチドを含むウイルスである。組換えベクターは、組換えポリヌクレオチドを含むベクターである。組換えウイルスは、元の組換えウイルスの子孫を含む。「組換えベクター」は、元の組換えベクターの複製物を含む。「組換えポリヌクレオチド」は、元の組換えポリヌクレオチドの複製物を含む。本発明の組換えポリヌクレオチドは、野生型EBVゲノムと比較して、少なくとも1つの核酸の置換を含有する。
一部の実施形態では、本発明のEBV抗原をコードするポリヌクレオチドは、そのポリヌクレオチドをトランスフェクトしたか又はそれに感染した細胞において、その転写、翻訳及び/又は発現を可能にする様式で、1つ以上の制御エレメントに作動可能に連結している。本明細書で使用される場合、「作動可能に連結している」配列は、目的の遺伝子と連続している発現制御配列と目的の遺伝子を制御するためにtransで又は一定の距離で作用する発現制御配列との両方を含む。よって、一実施形態では、ポリヌクレオチドは、宿主細胞において前記ポリペプチドの発現を指示する1つ以上の配列に作動可能に連結している。一部の実施形態では、発現制御配列は、EBV抗原をコードするポリヌクレオチドに対して異種性である。
発現制御配列は、適当な転写開始、終結、プロモーター及びエンハンサー配列;効率的なRNAプロセシングシグナル、例えば、スプライシング及びウサギベータ-グロビンpolyAを含むポリアデニル化(poly A)シグナル;細胞質mRNAを安定化する配列;翻訳効率を増強する配列(例えば、コザックのコンセンサス配列);タンパク質の安定性を増強する配列;並びに所望の場合には、コードされた産物の分泌を増強する配列を含む。他の配列の中で、キメライントロンが使用されてもよい。
「プロモーター」は、RNAポリメラーゼの結合を可能にし、遺伝子の転写を指示するヌクレオチド配列である。典型的には、プロモーターは、遺伝子の転写開始部位に近接する、遺伝子の5'非コード領域に位置する。転写開始において機能するプロモーター内の配列エレメントは、コンセンサスヌクレオチド配列を特徴とすることが多い。プロモーターの例としては、これらに限定されないが、細菌、酵母、植物、ウイルス、及び哺乳動物(ヒトを含む)由来のプロモーターが挙げられる。内部プロモーター、異種プロモーター、天然のプロモーター、構成的プロモーター、誘導性及び/又は組織特異的プロモーターを含む非常に多くの発現制御配列が当技術分野において知られており、利用され得る。
一部の実施形態では、ポリヌクレオチドは、異種発現制御配列、例えば、プロモーターに作動可能に連結している。典型的には、「異種性」は、比較されている実体の残りの部分のものと遺伝子型が異なる実体に由来することを意味する。異種核酸配列は、アデノウイルスベクターの天然に存在する核酸配列から単離されたものではない、それに由来しない、又はそれをベースとしない任意の核酸配列を指す。
構成的プロモーターの例としては、限定されないが、TBGプロモーター、レトロウイルスのラウス肉腫ウイルスLTRプロモーター(場合により、エンハンサーを含む)、サイトメガロウイルス(CMV)プロモーター(場合により、CMVエンハンサーを含む、例えば、Boshartら、Cell、41:521～530頁(1985)を参照されたい)、CASIプロモーター(WO2012/115980)、SV40プロモーター、ジヒドロ葉酸還元酵素プロモーター、β-アクチンプロモーター、ホスホグリセロールキナーゼ(PGK)プロモーター、及びEF1aプロモーター(Invitrogen)が挙げられる。
誘導性プロモーターは、遺伝子発現の調節を可能にし、外から供給される化合物、環境因子、例えば、温度、又は特定の生理状態の存在(例えば、急性期、細胞の特定の分化状態、又は複製している細胞のみにおいて)によって調節され得る。誘導性プロモーター及び誘導系は、限定されないが、Invitrogen、Clontech及びAriadを含む、種々の商業的供給源から入手可能である。多くの他の系が記載されており、当業者によって容易に選択され得る。例えば、誘導性プロモーターとしては、亜鉛誘導性ヒツジメタロチオネイン(MT)プロモーター及びデキサメタゾン(Dex)誘導性マウス乳癌ウイルス(MMTV)プロモーターが挙げられる。他の誘導系としては、T7ポリメラーゼプロモーター系;エクジソン昆虫プロモーター、テトラサイクリン抑制系及びテトラサイクリン誘導系が挙げられる。他の系としては、FK506二量体、カストラジオールを使用するVP16又はp65、ジフェノールムリスレロン、RU486誘導系及びラパマイシン誘導系が挙げられる。いくつかの誘導性プロモーターの有効性は、経時的に増加する。このような場合には、複数のリプレッサーをタンデムに挿入すること(例えば、IRESによってTetRに連結されたTetR)によって、このような系の有効性を向上させることができる。
別の実施形態では、天然のEBVプロモーターを使用してもよい。導入遺伝子の発現が天然の発現を模倣することが望ましい場合、天然のプロモーターが好まれ得る。天然のプロモーターは、導入遺伝子の発現が時間的（一時的）に若しくは発達上（発生上）、又は組織特異的に、又は特定の転写刺激に応答して調節されなければならない場合に、使用され得る。さらなる実施形態では、他の天然の発現制御エレメント、例えば、エンハンサーエレメント、ポリアデニル化部位又はコザックコンセンサス配列もまた、天然の発現を模倣するために使用することができる。
導入遺伝子は、組織特異的プロモーターに作動可能に連結されていてもよい。例えば、骨格筋での発現が望ましい場合、筋肉で活性のあるプロモーターが使用されるべきである。これらは、骨格β-アクチン、ミオシン軽鎖2A、ジストロフィン、筋クレアチンキナーゼをコードする遺伝子由来のプロモーター、及び天然に存在するプロモーターより高い活性を有する合成（人工）筋肉プロモーターを含む。組織特異的であるプロモーターの例は、とりわけ、肝臓;B型肝炎ウイルスコア;アルファ-フェトプロテイン、骨オステオカルシン;骨シアロタンパク質、リンパ球、免疫グロブリン重鎖;T細胞受容体鎖)、ニューロンのプロモーター、例えば、ニューロン特異的エノラーゼ(NSE)プロモーター、ニューロフィラメント軽鎖遺伝子、及びニューロン特異的vgf遺伝子について知られている。
ベクター
本明細書に記載されているEBV抗原構築物をコードするポリヌクレオチドを含有するベクターも提供される。このようなベクターは、宿主細胞への送達及び宿主細胞における発現に関して好適となる。ベクターは、複製型ベクター又は複製欠損型ベクター、例えば、ウイルスベクターの形態であり得る。免疫原性核酸を対象へと導入するのに好適な数多くのウイルスベクターが当技術分野で公知であり、DNAウイルスとRNAウイルスの両方を含む。本明細書に記載のEBV抗原をコードするのに好適なベクターの例としては、以下が挙げられる:アデノウイルスベクター(複製型又は複製欠損型)、ポックスウイルスベクター(ワクシニアウイルスベクターを含み、例えば、改変ワクシニアアンカラウイルス(MVA)、NYVAC、アビポックスベクター、カナリアポックス(ALVAC)及び鶏痘ウイルス(FPV))、アルファウイルスベクター(例えば、シンドビスウイルス、セムリキ森林ウイルス(SFV)、ロスリバーウイルス、及びベネズエラウマ脳炎(VEE)ウイルス)並びにそれらのキメラ及びレプリコン、ヘルペスウイルスベクター(例えば、サイトメガロウイルス(CMV)由来ベクター)、アレナウイルスベクター、例えば、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV)ベクター、麻疹ウイルスベクター、水疱性口内炎ウイルスベクター、仮性狂犬病ウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、レンチウイルス、ウイルス様粒子、及びその他多数。
一実施形態では、ベクターはアデノウイルスである。アデノウイルスベクターの生成及び使用は、当業者に周知である。本明細書に開示されている免疫原性組合せ物との関連において、ワクチン抗原を発現するアデノウイルスベクターの設計、生成及び使用の開示例は、例えば、米国特許出願公開第US2014/0141042号(WO2012/089833)、米国特許第8,216,834号(WO2005/071093)、米国特許出願公開第US2012/0027788号(WO2010/086189)、及び米国特許出願公開第US2005/0214323号に見出すことができる。
典型的には、アデノウイルスベクターは、発現カセットが、選択されたアデノウイルス遺伝子に対して天然の領域中に他のアデノウイルス配列を含有する核酸分子中に位置するように設計される。発現カセットは、所望の場合、既存の遺伝子領域中にその領域の機能を破壊するように挿入され得る。あるいは、発現カセットは、部分的又は完全に欠失したアデノウイルス遺伝子の部位中に挿入され得る。例えば、発現カセットは、E1A、E1B、E2A、E2B、E3及びE4からなる群から選択されるゲノム領域の少なくとも1種の遺伝子を非機能的にする突然変異、挿入又は欠失の部位に位置してもよい。「非機能的にする」という用語は、遺伝子領域の十分な量が除去されるか又はそうでなければ破壊され、その結果、遺伝子領域がもはや、遺伝子発現の機能的産物を生成できないことを意味する。所望の場合、全遺伝子領域が除去され得る(好適には、発現カセットと置き換えられる)。好適には、アデノウイルスのE1遺伝子が欠失し、選択されるプロモーター、目的の遺伝子のcDNA配列及びポリAシグナルからなる発現カセットと置き換えられ、複製欠損組換えウイルスをもたらす。
本発明において使用するアデノウイルスベクターは、ある範囲の哺乳動物宿主に由来していてもよい。種々の哺乳動物種に感染する、100を超える異なる血清型のアデノウイルスが単離され、そのうちの51種は、ヒト起源のものである。よって、アデノウイルスベクターのうちの1つ以上は、ヒトアデノウイルスに由来し得る。このようなヒト由来アデノウイルスの例は、Ad1、Ad2、Ad4、Ad5、Ad6、Ad11、Ad24、Ad26、Ad34、Ad35、Ad48、特に、Ad5、Ad11及びAd35である。ヒト及び非ヒトアデノウイルス血清型は、いくつかの生物学的、化学的、免疫学的及び構造的基準に基づいて、6つの亜族(A～F)に分類されている。
Ad5ベースのベクターがいくつかの遺伝子治療試験で広く使用されているが、一般集団には自然感染による免疫が既に存在しているため、Ad5及び他のヒトグループCアデノウイルスベクターの使用には制限がある場合がある。Ad5及び他のヒトグループCメンバーは、最優勢血清型（most seroprevalent serotypes）に含まれる傾向にある。存在するベクターに対する免疫は、治療中のベクターへの曝露の結果として発生し得る。優勢血清型ベクター（seroprevalent vectors）に対する、これらの種類の既存の又は発生した免疫は、遺伝子療法又はワクチン接種の努力の有効性を制限し得る。よって、代わりとなるアデノウイルス血清型が、宿主の免疫応答を回避することが可能な遺伝子送達システムの追求において極めて重要な標的を構成する。
このような代替血清型の1領域は、非ヒト霊長類に由来するもの、特に、チンパンジー、ボノボ及びゴリラから単離されるアデノウイルスである。2種類のチンパンジーアデノウイルスのゲノムについて記載している米国特許第6,083,716号を参照されたい。
非ヒトサルアデノウイルスベクターは、ヒトアデノウイルスベクターと同じくらい効率的に導入遺伝子産物に対する強い免疫応答を誘導することが示されている(Fitzgeraldら(2003) J. Immunol. 170:1416頁;Collocaら(2012) Science Translational Medicine 4:1～9頁;Royら(2004) Virology 324:361～372頁;Royら(2010) J. of Gene Medicine 13:17～25頁)。
非ヒトサルアデノウイルスは、動物の腸間膜リンパ節又は糞便から単離することができ、HEK 293細胞においてインビトロで複製することができる。これらの類似性にもかかわらず、非ヒトサルアデノウイルスは、より一般的なヒト血清型(Ad2及びAd5)とは系統発生学的及び免疫学的に異なる。
よって、一実施形態では、アデノウイルスベクターの1つ以上は、非ヒト霊長類アデノウイルス、例えば、チンパンジーアデノウイルス、例えば、血清型ChAd3、ChAd63、ChAd83、ChAd155、Pan5、Pan6、Pan7(C7とも称される)及びPan9から選択されるものに由来し得る。具体的には、ウイルスは、非ヒトアデノウイルス、例えば、サルアデノウイルス、特に、チンパンジーアデノウイルス、例えば、ChAd155、Pan 5、6、7又は9であり得る。このような系統の例は、US20040241181(WO03/000283)に記載されており、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection、10801 University Boulevard、Manassas、Va. 20110～2209頁)、及び他の供給源から入手可能である。望ましいチンパンジーアデノウイルス系統としては、Pan 5 [ATCC VR-591]、Pan 6 [ATCC VR-592]、及びPan 7 [ATCC VR-593]が挙げられる。あるいは、アデノウイルスベクターは、非ヒトサルアデノウイルス由来、ボノボ由来、例えば、PanAd1、PanAd2又はPanAd3であってもよい。本明細書に記載のこのようなベクターの例は、例えば、US20110217332(WO2005/071093)、US2012/0027788(WO2010/086189)及びWO2016/198621に見出すことができる。
非ヒトサルアデノウイルスの使用は、標的集団におけるアデノウイルスに対する既存の免疫が低く低頻度であること、特に、交差中和抗体が欠如していることが理由で、ヒトアデノウイルス血清型の使用よりも有利であると考えられる。チンパンジーアデノウイルスと既存の中和抗体応答ととの交差反応は、特定の候補ヒトアデノウイルスベクターの場合の35%と比較して、標的集団の2%のみに存在する。Pan 6は、Pan 5、7及び9との関連性がより低い。
本発明のアデノウイルスは複製欠損型であり得る。これは、野生型ウイルスと比較して、非相補性細胞において複製する能力が低減していることを意味する。これは、ウイルスを変異させることによって、例えば、複製に関与する遺伝子を欠失させること、例えば、E1a、E1b、E3又はE4遺伝子の欠失によって、もたらされ得る。
本発明に従ったアデノウイルスベクターは、機能的E1欠失を含む複製欠損型アデノウイルスに由来し得る。よって、本発明によるアデノウイルスベクターは、アデノウイルスE1a及びE1bを発現する能力が存在しないため、すなわち、E1a及びE1bが機能的に欠失されているため、複製欠損型であり得る。組換えアデノウイルスはまた、他の遺伝子に機能的欠失を有してもよく[例えば、US20040241181(WO03/000283)を参照されたい]、例えば、E3又はE4遺伝子に欠失を有してもよい。アデノウイルス遅延型初期遺伝子E3は、組換えウイルスの一部を形成するアデノウイルス配列から排除され得る。E3の機能は、組換えアデノウイルス粒子の生成に必要ではない。よって、本発明において有用な組換えアデノウイルスをパッケージングするために、この遺伝子産物の機能を置き換える必要はない。特定の一実施形態では、組換えアデノウイルスは、E1及びE3遺伝子が機能的に欠失されている。このようなベクターの構築は、Royら、(2004) Human Gene Therapy 15:519～530頁に記載されている。
組換えアデノウイルスはまた、E4 ORF6機能を保持することが望ましい場合があるが、E4遺伝子の機能的欠失を有するように構築することができる。本発明によるアデノウイルスベクターはまた、遅延型初期遺伝子E2aに欠失を含有してもよい。欠失はまた、アデノウイルスゲノムの後期遺伝子L1～L5のいずれかにおいてなされ得る。同様に、中間遺伝子IX及びIVaにおける欠失も有用であり得る。
他の欠失が、アデノウイルスの他の構造遺伝子又は非構造遺伝子においてなされてもよい。上記の欠失は個々に使用することができ、すなわち、本発明において使用するためのアデノウイルス配列は、E1のみの欠失を含有してもよい。あるいは、生物学的活性を破壊するのに有効な遺伝子の全体又はその一部の欠失を任意の組み合わせで使用してもよい。例えば、1つの例示的なベクターにおいて、アデノウイルス配列は、E1遺伝子及びE4遺伝子の欠失、又はE1、E2a及びE3遺伝子の欠失、又はE1及びE3遺伝子の欠失(例えば、E1a及びE1bの機能的欠失、並びにE3の少なくとも一部の欠失)、又はE3の欠失を伴う若しくは伴わないE1、E2a及びE4遺伝子の欠失などを有してもよい。このような欠失は、これらの遺伝子の部分的又は完全な欠失であってもよく、所望の結果を達成するために、他の変異、例えば、温度感受性変異と組み合わせて使用してもよい。本発明において使用するアデノウイルスベクターとしては、PanAd3(WO2010/086189)及びChAd155(WO2016/198621)が挙げられる。
別の実施形態では、ウイルスベクターはポックスウイルスベクターである。具体的な実施形態では、ポックスウイルスベクターは、ワクシニアウイルスベクター、例えば、改変ワクシニアアンカラウイルス(MVA)ベクターである。(MVA)ベクターは、ヒト及び他の哺乳動物において複製欠損型である。これは、ニワトリ胚線維芽(CEF)細胞における570回を超えるワクシニアウイルスの継代によって、天然痘ワクチン接種の安全性を改善するために最初に開発され、複数の、完全に特徴付けられた欠失をもたらし、その後、ウイルスは、ヒト及び他の哺乳動物において非常に弱毒化され、複製欠損型であった。複製欠損は、ビリオンアセンブリーの後期で起こり、その結果、ウイルス及び組換え遺伝子の発現が損なわれず、MVAが、哺乳動物において感染を引き起こすことができない有効なシングルラウンド発現ベクターとなる。
その後、MVAは、動物モデルとヒトの両方において、導入遺伝子に対して抗原特異的免疫を誘導するウイルスベクターとして広く使用されている。MVAについての説明は、Mayr Aらの、「The smallpox vaccination strain MVA: marker, genetic structure, experience gained with the parenteral vaccination and behavior in organisms with a debilitated defense mechanism.「Abstammung, Eigenschaften und Verwendung des attenuierten Vaccinia-Stammes MVA.」Zentralbl Bakteriol B. 1978 Dec;167(5-6):375～90頁及びMayr, A.、Hochstein-Mintzel, V. & Stickl, H.(1975). Infection 3、6～14頁において見出すことができる。
一実施形態では、MVAは、CEF細胞でのワクシニアウイルスの571回目の継代から得られたウイルスシードバッチ460MGに由来する。さらなる実施形態では、MVAは、1978年12月31日より前に派生させるか又は生産したものであり、プリオンの夾雑を含まない。
MVAベクター及びこのようなベクターの生成方法は、例えば、米国特許第6,761,893号(WO02/042480);米国特許第7,964,395号;米国特許第7,964,396号;米国特許出願公開第US2013/0183335号(WO2012/048817);及び米国特許出願公開第2015/0209421号(WO2014/019718)に記載されている。前述のそれぞれは、好適なMVAベクター及び方法を教示するために、参照により本明細書に組み込まれる。
別の実施形態では、ウイルスベクターは、アルファウイルスベクター、例えば、アルファウイルスレプリコン又は他の自己複製RNAベクターである。本明細書に開示されている免疫原性組合せ物との関連において使用するのに好適な、例示的なアルファウイルスベクター及びそれらの生成及び送達方法は、例えば、US20090104226(WO2006078294);US20110300205(WO2011005799);US20130195968(WO2012/006376);US20130177639(WO2012006377);WO2013006838;及びWO2013006842に記載されており、これらの各々は、開示された免疫原性組合せ物との関連において好適な例示的な自己複製RNAベクターの開示のために、本明細書に組み込まれる。
本発明のEBV抗原を発現する組換えウイルス粒子を生成する方法であって、宿主細胞において本明細書に記載のベクターを発現させることを含む方法も提供される。ウイルス粒子は、ウイルスベクターが複製することが可能である任意の好適な細胞株において生成することができる。
アデノウイルスベクターは、ウイルスが複製することが可能である任意の好適な細胞株において生成することができる。特に、複製特性の欠損をもたらす、ウイルスベクターから失われている因子(例えば、E1及び/又はE4)を供給する相補性細胞株を使用することができる。限定されないが、このような細胞株は、とりわけ、HeLa[ATCCアクセッション番号CCL 2]、A549[ATCCアクセッション番号CCL 185]、HEK 293、KB[CCL 17]、Detroit[例えば、Detroit 510、CCL 72]及びWI-38[CCL 75]細胞であり得る。これらの細胞株は、すべてアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、10801 University Boulevard、Manassas、Va. 20110～2209頁から入手可能である。他の好適な親細胞株は、他の供給源、例えば、応用微生物学研究センター(Centre for Applied Microbiology and Research(CAMR、UK))のヨーロッパ動物細胞培養物コレクション(European Collection of Animal Cell Cultures(ECACC))にECACC番号96022940で寄託された細胞によって代表されるPER.C6細胞、又はHer 96細胞(Crucell社)から得ることができる。
特に好適な相補性細胞株は、Procell92細胞株である。Procell92細胞株は、ヒトホスホグリセレートキナーゼ-1(PGK)プロモーターの制御下のTetリプレッサー、及びG418耐性遺伝子をトランスフェクトされた、アデノウイルスE1遺伝子を発現するHEK293細胞をベースとする(Vitelliら PLOS One(2013) 8(e55435):1～9頁)。Procell92.Sは、浮遊条件での増殖にも適応し、毒性タンパク質を発現するアデノウイルスベクターを生成するのにも有用である(www.okairos.com/e/inners.php?m=00084、最終アクセス日2015年4月13日)。
ワクシニアベクターは、当技術分野に記載の方法に従って生成することができる。例えば、MVAベクターの調製及び使用は、Ourmanovら、J. Virol.(2009) 83:5388～5400頁;及びMartinonら Vaccine(2008) 26:532～545頁に記載されている。
組成物
本明細書に記載のEBV抗原ポリペプチド、ポリヌクレオチド及びベクターは、免疫原性組成物において投与され得る。本明細書に記載されている免疫原性組成物は、哺乳動物、好適には、ヒトへの送達の後に、免疫応答、例えば、液性(例えば、抗体)及び/又は細胞媒介性(例えば、細胞傷害性T細胞)応答を誘導することが可能である1つ以上の組換えポリペプチド、ポリヌクレオチド及び/又はベクターを含む組成物である。
本明細書に開示されている免疫原性組成物は、典型的には、1つ以上の薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤を含有する。薬学的に許容される担体及び賦形剤は周知であり、当業者によって選択され得る。形容詞「薬学的に許容される」は、指示対象が対象(例えば、ヒト又は動物対象)への投与に好適であることを示す。E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.、Easton、Pa.、第15版(1975)は、免疫原性組成物を含む、治療用及び/又は予防用組成物の薬学的送達に好適な組成物及び製剤(希釈剤を含む)を記載している。
例えば、担体又は賦形剤は、好ましくは、緩衝剤を含むことができる。場合により、担体又は賦形剤はまた、溶解性及び/又は安定性を安定化させる少なくとも1つの構成成分を含有する。可溶化剤/安定化剤の例としては、界面活性剤、例えば、ラウロイルサルコシン及び/又はトゥイーンが挙げられる。代わりとなる可溶化剤/安定剤としては、アルギニン、及びガラス形成ポリオール(例えば、スクロース、トレハロースなど)が挙げられる。数多くの薬学的に許容される担体及び/又は薬学的に許容される賦形剤が当技術分野で公知であり、例えば、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.、Easton、Pa、第5版(1975)に記載されている。
したがって、好適な賦形剤及び担体は、選択された投与経路で対象に送達するのに好適な製剤を製造するために、当業者によって選択され得る。
好適な賦形剤としては、限定されないが、以下が挙げられる:グリセロール、ポリエチレングリコール(PEG)、ソルビトール、トレハロース、N-ラウロイルサルコシンナトリウム塩、L-プロリン、非界面活性剤スルホベタイン、塩酸グアニジン、尿素、トリメチルアミンオキシド、KCl、Ca2+、Mg2+、Mn2+、Zn2+及び他の二価カチオン関連塩、ジチオトレイトール、ジチオエリトロール(Dithioerytrol)、並びに13-メルカプトエタノール。他の賦形剤は、界面活性剤(Tween80、Tween20、Triton X-00、NP-40、Empigen BB、オクチルグルコシド、ラウロイルマルトシド、Zwittergent 3-08、Zwittergent 3-0、Zwittergent 3-2、Zwittergent 3-4、Zwittergent 3-6、CHAPS、デオキシコール酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムを含む)であり得る。
場合により、本発明の免疫原性組成物は、例えば、アジュバント、安定化剤、pH調整剤、保存剤などを含む他の構成成分を含有するよう製剤化されてもよい。好適なアジュバントの例は、以下の「アジュバント」に提供される。
使用方法
本明細書に記載のEBV抗原ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ベクターは、EBV感染及びEBV関連疾患の予防及び/又は処置において、例えば、免疫応答の誘導のためのワクチンとして使用することができる。本明細書で使用される場合、免疫応答の誘導とは、タンパク質の、T細胞及び/又は液性免疫応答をそのタンパク質に対して誘導する能力を指す。
本明細書で使用される場合、免疫応答の誘導とは、「抗原」又は「免疫原」としても公知のタンパク質の、T細胞及び/又は液性免疫応答をそのタンパク質に対して誘導する能力を指す。例えば、免疫原性組成物は、特に、組成物がEBV抗原ポリペプチドをコードする配列を含む核酸を含む実施形態において、組成物による免疫化後に、未処置対象と比較して、メモリーT細胞及び/又はB細胞集団を誘導することができる。一部の実施形態では、対象は、脊椎動物、例えば、哺乳動物、例えば、ヒト又は獣医学的哺乳動物である。
免疫応答は、目的の特定のリンパ球種、例えば、B細胞、T細胞、T細胞株、及びT細胞クローンの増殖又はエフェクター機能の誘導についてのアッセイを含む、当技術分野で公知の方法によって測定することができる。
よって、一実施形態では、対象における免疫応答を誘導する方法であって、本発明のポリヌクレオチド、ポリペプチド、ベクター又は免疫原性組成物を対象に投与するステップを含む方法が提供される。一実施形態では、対象は、エプスタインバールウイルス血清陰性である。対象は、過去又は現在にEBV感染の血清学的証拠を有さない場合、「血清陰性」である。別の実施形態では、対象は、エプスタインバールウイルス血清陽性である。対象は、過去又は現在にEBV感染の血清学的証拠を有する場合に、「血清陽性」である。
また、対象におけるEBV関連疾患を処置又は予防する方法であって、本発明のポリヌクレオチド、ポリペプチド、ベクター又は免疫原性組成物を対象に投与するステップを含む方法も提供される。一実施形態では、EBV関連疾患は、EBV関連悪性腫瘍又はEBV関連自己免疫疾患である。EBV関連疾患としては、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ及び全身性ループスエリテマトーデスが挙げられる。
また、本発明のポリヌクレオチド、ポリペプチド、ベクター又は免疫原性組成物の免疫原性を最大化するために設計された投与レジメンも提供される。よって、一実施形態では、対象における免疫応答を誘導する方法であって、本発明のポリヌクレオチド、ポリペプチド、ベクター及び/又は免疫原性組成物の2又はそれより多い用量を対象に投与するステップを含む方法も提供される。ある特定の実施形態では、投与は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12週又はそれより長い週数で隔てられる。別の実施形態では、投与は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12カ月又はそれより長い月数で隔てられる。あるいは、投与は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12年又はそれより長い年数で隔てられ得る。
一実施形態では、対象における免疫応答を誘導する方法であって、
(a)本発明のポリヌクレオチドを含むアデノウイルスベクターを投与するステップ、及び
(b)本発明のポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスベクターを投与するステップを含み、
ステップ(a)及び(b)がいずれかの順序で行われる、方法が提供される。一実施形態では、アデノウイルスベクターはChAd155である。別の実施形態では、ワクシニアウイルスベクターはMVAである。一実施形態では、ステップ(b)は、ステップ(a)の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12週後又はそれより長い週数後に行われる。一実施形態では、ステップ(b)は、ステップ(a)の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12カ月後又はそれより長い月数後に行われる。
一実施形態では、対象におけるEBV関連疾患を処置又は予防する方法であって、
(a)本発明のポリヌクレオチドを含むアデノウイルスベクターを投与するステップ、及び
(b)本発明のポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスベクターを投与するステップを含み、
ステップ(a)及び(b)がいずれかの順序で行われる、方法が提供される。一実施形態では、アデノウイルスベクターはChAd155である。別の実施形態では、ワクシニアウイルスベクターはMVAである。一実施形態では、ステップ(b)は、ステップ(a)の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12週後又はそれより長い週数後に行われる。一実施形態では、ステップ(b)は、ステップ(a)の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12カ月後又はそれより長い月数後に行われる。
また、エプスタインバールウイルス感染によって引き起こされる疾患の処置又は予防のための医薬の製造における、本発明のポリヌクレオチド、ベクター、ポリペプチド、又は免疫原性組成物の使用も提供される。
アジュバント
「アジュバント」は、本明細書で使用される場合、免疫原への免疫応答を増強する組成物を指す。アジュバントを含む本発明による組成物は、例えばヒト対象に対して、ワクチンとして使用することができる。アジュバントは、抗原単独での投与と比較して、抗原/免疫原に対する免疫応答を加速し、延長し並びに/又はその質及び/若しくは強度を増強し、よって、任意の所与のワクチンに必要とされる抗原/免疫原の量、及び/又は目的の抗原/免疫原に対する適切な免疫応答を生じさせるために必要とされる注射の頻度を低減する。
本発明の組成物との関連で使用され得るアジュバントの例としては、無機アジュバント(例えば、無機金属塩、例えば、リン酸アルミニウム又は水酸化アルミニウム)、水酸化アルミニウム(アラム（alum）)のゲル状沈殿;AlPO4;アルハイドロゲル;グラム陰性細菌の外膜に由来する細菌産物、特に、モノホスホリルリピドA(MPLA)、リポ多糖類(LPS)、ムラミルジペプチド及びその誘導体;フロイント不完全アジュバント;リポソーム、特に、中性リポソーム、組成物及び場合によりサイトカインを含有するリポソーム;AS01B、AS01E、AS02;非イオン性ブロック共重合体;ISCOMATRIXアジュバント;CpGジヌクレオチド(CpGモチーフ)、特に、ホスホロチオエート(PTO)骨格(CpG PTO ODN)又はホスホジエステル(PO)骨格(CpG PO ODN)を有するCpG ODNを含む非メチル化DNA;合成リポペプチド誘導体、特に、Pam3Cys;リポアラビノマンナン;ペプチドグリカン;ザイモサン;熱ショックタンパク質(HSP)、特に、HSP 70;dsRNA及びその合成誘導体、特に、Poly I:poly C;ポリカチオン性ペプチド、特に、ポリ-L-アルギニン;タキソール;フィブロネクチン;フラジェリン;イミダゾキノリン;アジュバント活性を有するサイトカイン、特に、GM-CSF、インターロイキン-(IL-2、IL-6、IL-7、IL-18、I型及びII型インターフェロン、特に、インターフェロン-ガンマ、TNF-アルファ;25-ジヒドロキシビタミンD3(カルシトリオール);並びに合成オリゴペプチド、特に、MHCII提示ペプチドが挙げられる。ポリオキシエチレン(POE)及びポリオキシプロピレン(POP)を含有する非イオン性ブロック重合体、例えば、POE-POP-POEブロック共重合体を、アジュバントとして使用することができる。
アジュバントのさらなる例としては、無機アジュバント(例えば、無機金属塩、例えば、リン酸アルミニウム又は水酸化アルミニウム)、有機アジュバント(例えば、サポニン、例えば、QS21、又はスクアレン)、オイルベースのアジュバント(例えば、フロイント完全アジュバント及びフロイント不完全アジュバント)、サイトカイン(例えば、IL-1β、IL-2、IL-7、IL-12、IL-18、GM-CFS、及びINF-γ)粒子状アジュバント(例えば、免疫刺激複合体(ISCOMS)、リポソーム、生分解性マイクロスフェア)、ビロソーム、細菌性アジュバント(例えば、モノホスホリルリピドA、例えば、3-de-O-アシル化モノホスホリルリピドA(3D-MPL)、又はムラミルペプチド)、合成アジュバント(例えば、モノホスホリルリピドA(MPL)、特に、3-de-O-アシル化モノホスホリルリピドA(3D-MPL及びムラミルペプチド類似体、又は合成リピドA、及び合成ポリヌクレオチドアジュバント、例えば、ポリアルギニン又はポリリジンが挙げられる。
サポニンもまた好適なアジュバントであり、例えば、サポニンQuil A(南米の樹木シャボンノキ(Quillaja Saponaria Molina)の樹皮に由来する)、及びその画分がある。Quil Aの精製画分はまた、免疫刺激剤、例えば、スクアレン、QS21、QS17及びQS7(Quil-Aの非溶血性画分)としても知られている。QS21及びポリソルベート又はシクロデキストリンの組合せもまた好適である。
アジュバントの別の例は、DNA中に存在する非メチル化シトシン-グアノシンジヌクレオチドモチーフを含有する免疫刺激性オリゴヌクレオチド(「CpG」)である。CpGは、全身経路と粘膜経路のいずれでも投与される場合にアジュバントとして知られている。CpGは、ワクチン中に製剤化される場合、遊離抗原と一緒に自由溶液中で投与されてもよく、抗原に共有結合的にコンジュゲートされてもよく、又は担体、例えば、水酸化アルミニウムとともに製剤化されてもよい。
特異的受容体の活性化は、免疫応答を刺激することができる。このような受容体は、当業者に公知であり、例えば、サイトカイン受容体、特に、I型サイトカイン受容体、II型サイトカイン受容体、TNF受容体;並びに転写因子として作用するビタミンD受容体;並びにToll様受容体1(TLR1)、TLR-2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR-6、TLR7、及びTLR9を含む。このような受容体に対するアゴニストは、アジュバント活性を有する、すなわち、免疫刺激性である。他の好適なアジュバントとしては、アルキルグルコサミニドホスフェート(AGP)又はAGPの薬学的に許容される塩が挙げられる。いくつかのAGPはTLR4アゴニストであり、いくつかはTLR4アンタゴニストである。本発明の組成物のアジュバントは、1つ以上のToll様受容体アゴニストであってもよい。より好ましい実施形態では、アジュバントは、Toll様受容体4アゴニストである。特に好ましい実施形態では、アジュバントは、Toll様受容体9アゴニストである。
アジュバント、例えば、上記のものは、担体、例えば、リポソーム、水中油エマルション、及び/又は金属塩(アルミニウム塩、例えば、水酸化アルミニウムを含む)と一緒に製剤化されてもよい。例えば、3D-MPLは、水酸化アルミニウム又は水中油エマルションとともに製剤化されてもよく、QS21は、コレステロール含有リポソーム、水中油エマルション又はアラム（alum）とともに製剤化されてもよく、CpGは、アラム（alum）とともに又は他のカチオン性担体とともに製剤化されてもよい。
アジュバントの組合せ、特に、モノホスホリルリピドAとサポニン誘導体の組合せ、より特別には、QS21と3D-MPLの組合せ又はQS21がコレステロール含有リポソーム中でクエンチされる組成物(DQ)は、本発明において利用することができる。あるいは、サポニン、例えば、QS21を加えたCpGの組合せは、水中油エマルション中にQS21、3D-MPL及びトコフェロールを含む強力なアジュバント製剤と同様に、本発明における使用に好適なアジュバントである。サポニンアジュバントは、リポソーム中に製剤化され、免疫刺激性オリゴヌクレオチドと組み合わされてもよい。よって、好適なアジュバント系としては、例えば、モノホスホリルリピドA、好ましくは3D-MPLの、アルミニウム塩との組合せが挙げられる。さらなる例示的なアジュバントは、QS21及び/又はMPL及び/又はCpGを含む。QS21は、コレステロール含有リポソーム中でクエンチされ得る。
ワクチン接種のために使用される発現系に含まれる抗原へのMHCクラスII不変鎖(CD74としても知られている)の融合は、ウイルスベクター、例えば、アデノウイルスを用いて投与された場合に、前記抗原に対する免疫応答を増加させる。したがって、本発明の一実施形態では、免疫原性導入遺伝子は、組換えChAd155ウイルスベクターにおいて不変鎖と共発現され得る。
別の実施形態では、本発明は、対象にChAd155カプシドを送達することによって、免疫調節応答を誘導するための、又は別の活性剤に対する細胞傷害性T細胞応答を増強するか又はそれに対するアジュバントとなるためのChAd155のカプシドの使用を提供する(場合により、インタクトな若しくは組換えウイルス粒子又は空のカプシドが使用される)。ChAd155カプシドは、単独で又は活性剤との併用レジメンにおいて、それに対する免疫応答を増強するために送達され得る。有利には、宿主にアデノウイルスを感染させることなく、望ましい効果が達成され得る。
配列同一性
配列に関する同一性は、配列を整列させ、必要であれば、最大のパーセント配列同一性を達成するためにギャップを導入した後、いずれの保存的置換も配列同一性の一部として考慮せずに、参照アミノ酸配列と同一である候補配列におけるアミノ酸残基の百分率として、本明細書において定義される。
配列同一性は、2つのポリペプチドのアミノ酸の位置における類似性を比較するために一般的に使用される標準的な方法により決定することができる。コンピュータープログラム、例えば、BLAST又はFASTAを使用して、2つのポリペプチドを、それらのそれぞれのアミノ酸の最適なマッチングのために整列させる(一方若しくは両方の配列の全長に沿って又は一方若しくは両方の配列の所定の部分に沿って)。これらのプログラムは、デフォルトオープンペナルティ及びデフォルトギャップペナルティを提供し、スコアリングマトリックス、例えば、PAM250(標準的なスコアリングマトリックス)がそのコンピュータープログラムとともに使用され得る。例えば、パーセント同一性は、同一一致の総数に100を掛け、次いで、一致した範囲内のより長い配列の長さと2つの配列を整列させるためにより短い配列中に導入されたギャップの数との合計で割ったものとして計算することができる。
本開示が、UniProt又はGenbankアクセッションコードを参照して配列に言及する場合、言及された配列は、本出願の出願日の現行のバージョンである。
単一のアミノ酸又は少しのパーセンテージのアミノ酸を変更、追加又は欠失する、タンパク質に対する個別の置換、欠失又は付加は、その変更(複数可)が機能的に類似するアミノ酸によるアミノ酸の置換又は免疫原性機能に実質的に影響を与えない残基の置換/欠失/付加をもたらす場合、「免疫原性誘導体」であることを当業者は認識する。
機能的に類似するアミノ酸を提供する保存的置換表は、当技術分野で周知である。一般的に、このような保存的置換は、以下に指定したアミノ酸グループの一つに該当することになるが、状況によっては、他の置換が、抗原の免疫原特性に実質的に影響を及ぼすことなく可能である場合もある。以下の8つの群はそれぞれ、一般的に互いに保存的置換であるアミノ酸を含有する:
1)アラニン(A)、グリシン(G);
2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);
4)アルギニン(R)、リシン(K);
5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);
6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W);
7)セリン(S)、トレオニン(T);及び
8)システイン(C)、メチオニン(M)。
好適には、このような置換はエピトープ領域に起こらず、したがって、抗原の免疫原特性に大きな影響はない。
免疫原性誘導体は、参照配列と比較して追加のアミノ酸が挿入されているものも含み得る。好適には、このような挿入はエピトープ領域に起こらず、したがって、抗原の免疫原特性に大きな影響はない。挿入の一つの例には、問題の抗原の発現及び/又は精製を補助するヒスチジン残基の短いストレッチ(例えば、2～6残基)が含まれる。
免疫原性誘導体は、参照配列と比較してアミノ酸が欠失しているものを含む。好適には、このような欠失はエピトープ領域に起こらず、したがって、抗原の免疫原特性に大きな影響はない。
当業者は、特定の免疫原性誘導体が、置換、欠失及び付加(又はそれらの任意の組合せ)を含んでもよいことを認識することになる。
全般
別段に説明されなければ、本明細書で使用されるすべての技術及び化学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。単数の用語「a」、「an」、及び「the」は、文脈が別段に明確に示していなければ、複数の対象を含む。同様に、「又は」という語は、文脈が別段に明確に示していなければ、「及び」を含むことが意図される。「複数」という用語は、2つ又はそれより多いことを指す。さらに、物質の濃度又はレベル、例えば、溶液構成成分の濃度又はその比率に関して与えられる数値限定、及び反応条件、例えば、温度、圧力及びサイクル数は、およそであることが意図される。本明細書で使用される「約」という用語は、量±10%を意味することが意図される。
「含む(comprises)」という用語は、「含む(includes)」を意味する。よって、文脈が別段に要求しなければ、「含む(comprises)」という語、及び変形、例えば、「含む(comprise)」及び「含む(comprising)」は、記載された化合物若しくは組成物(例えば、核酸、ポリペプチド、抗原)又はステップ、あるいは化合物又はステップの群を含むことを意味すると理解されることになるが、任意の他の化合物、組成物、ステップ、又はその群を排除するものではない。「例えば、(e.g.)」という略語は、ラテン語のexempli gratiaに由来し、非限定的な例を示すために、本明細書で使用される。よって、「例えば、(e.g.)」という略語は、「例えば、(for example)」という用語と同義である。
本発明は、以下の非限定的な実施例及び図面への参照によってさらに説明される。
[実施例1]
抗原の設計
a.EBV抗原の設計
多価エプスタインバールウイルス抗原構築物を、以下の設計目標を念頭において合理的に設計した:
1)設計において、複数の潜伏段階の抗原を含むこと、及び場合により溶解性段階の抗原を含むことによって、EBV関連多発性硬化症(EBV-MS)において発現されるEBV抗原を広く標的とすること、
2)問題のあることが知られている領域の排除、多価抗原構築物におけるEBVタンパク質抗原の断片化及びシャッフリングにより、発癌及び免疫干渉のリスクを低減すること、
3)多価抗原構築物にT細胞エピトープを含むことによって、誘導される免疫応答の焦点をEBV特異的T細胞活性化に合わせること、並びに
4)最終的な抗原配列において、望ましくない抗自己ネオエピトープの存在を排除すること。
これらの基準に合致する2つの多価EBV抗原構築物を設計した。第1の多価抗原構築物(EBV-L;図2A)は、潜伏段階のEBVタンパク質LMP1、LMP2、EBNA1及びEBNA3Aの免疫原性断片を含む。第2の構築物(EBV-LLy;図2B)は、EBV-Lと同じ潜伏抗原断片を含有し、EBV溶解性タンパク質ZEBRAの免疫原性断片も含む。抗原構築物に含まれるために選択されたEBV潜伏タンパク質は、多発性硬化症患者の死後の脳組織におけるB細胞によって発現されることが報告されている(Serafiniら、J. Exp. Medicine(2007) 204(12):2899頁;Serafiniら、J. Neuropathol. Exp. Neurol.(2010) 69(7):677頁。潜伏期から溶解性期へのEBVの切り替えの重要な調節因子である溶解性抗原ZEBRAを含むことは、ウイルスの再活性化を制御すること並びにEBVのさらなる増幅及び広がりを制限することを目的とする。
全長EBVタンパク質は、免疫細胞を形質転換する能力を有する。したがって、抗原構築物の安全性を改善するために、問題のある領域を排除し、EBVタンパク質の残っている断片のみを構築物設計のために選択した。図1は、EBVタンパク質のそれぞれにおける選択された免疫原性断片の位置を示す。図2A～Bに示されているように、選択された断片は、シャッフリングされて、同じEBVタンパク質に由来する断片が互いに隣接しないようにアセンブルされた16(EBV-L)又は18(EBV-LLy)免疫原性断片を含むポリタンパク質を生じた。
最終的に、2個の免疫原性断片を一緒に接合することによって形成される望ましくない接合部エピトープのリスクを低減するために、バイオインフォマティクススクリーニングを行い、候補抗原構築物の接合部領域における潜在的な抗自己ネオエピトープを特定した。簡潔には、2個の連続する抗原断片の各対の間の境界(接合)領域をまたぐ16アミノ酸長のペプチドを、ワクチンポリペプチド配列から抽出した(各抗原断片から8アミノ酸)。接合領域の16アミノ酸長は、接合領域内の各9merの配列が両方の抗原に由来するアミノ酸を含有することを保証する。各16merの接合ペプチドについて、次いで、9merのペプチドすべてを、完全ヒトプロテオームを表す9merのペプチドのコレクション(NCBI RefSeqペプチドデータベースから得た)と比較した。いずれの場合も、ワクチンポリペプチド配列の接合領域由来の9merのペプチドは、ヒトタンパク質に存在することが見出されなかった。
b.CalHV3抗原の設計
CalHV3は、一般的なコモンマーモセット(Callithrix jacchus)から単離されたガンマヘルペスウイルスである。配列及び構造、ウイルス再生サイクル及び病原性の類似性に基づいて、CalHV3は、ヒトEBVのマーモセット等価物であると考えられる。例えば、Choら、PNAS 98(3):1224～1229頁(2001)を参照されたい。CalHV3は、一生のうちの早期に獲得され、自然の及び飼育されているマーモセットのコロニーにおいて高度に蔓延していることが報告されている。
マーモセットモデルのガンマ-ヘルペスウイルスに潜伏感染した個体における潜伏及び溶解性ウイルス抗原に対する機能的T細胞応答を再度拡大する、類似するワクチンの能力を評価するために、オルソロガスなCalHV3抗原構築物を開発した。簡潔には、CalHV3潜伏抗原構築物(CalHV3-L;図4Aに示される)を、それぞれ、EBV LMP1、LMP2及びEBNA1のCalHV3オルソログである、タンパク質C1(配列番号28)、C7(配列番号32)及びORF39(配列番号36)の免疫原性断片から構築した。EBV-L抗原構築物におけるように、CalHV3-L構築物に含まれる抗原領域を断片化し、同じCalHV3タンパク質由来の断片が互いに隣接しないようにシャッフリングした。最終的なCalHV3-L抗原構築物のアミノ酸配列を配列番号44に示す(配列番号45に示されるポリヌクレオチドによってコードされる)。
CalHV3潜伏/溶解性抗原構築物(CalHV3-LLy;図4Bに示される)も構築した。潜伏タンパク質C1、C7及びORF39の断片を含有することに加えて、CalHV3-LLyは、EBVのZEBRAタンパク質のCalHV3オルソログであるORF43の断片も含有する。最終的なCalHV3-LLy抗原構築物のアミノ酸配列を配列番号46に示す(配列番号47に示されるポリヌクレオチドによってコードされる)。
最終的に、マーモセットのMHCクラスII関連不変鎖ポリペプチド(配列番号43)をCalHV3-LLyのN末端に融合させることによって、遺伝的にアジュバント化された
CalHV3-LLy(li-CalHV3-LLy)のバージョンを構築した。最終的なli-CalHV3-LLy抗原構築物のアミノ酸配列を配列番号48に示す(配列番号49に示されるポリヌクレオチドによってコードされる)。
[実施例2]
ベクターの構築
EBV-L(配列番号25)及びEBV-LLy(配列番号27)をコードするポリヌクレオチドを、WO2016/198621に記載された方法に従って、tetOhCMVプロモーター及びウシ成長ホルモンポリアデニル化シグナル(BGH pA)を含有する、プラスミドpvjTetOhCMV-bghpolyA中にクローニングした。次いで、EBV-L及びEBV-LLy発現カセットを、大腸菌(E. coli)のBJ5183コンピテント細胞における相同組換えによってChAd155ベクター骨格へと移入し、pChAd155(ΔE1、ΔE4_Ad5E4 orf6) TetO hCMV-EBV-L(及びEBV-LLy)ベクターを生成した。ベクターpChAd155(ΔE1、ΔE4_Ad5E4 orf6) TetO hCMV-EBV-Lの核酸配列を配列番号50に示す。抗原コード領域は、配列番号50のヌクレオチド1348～4806にある。ベクターpChAd155(ΔE1、ΔE3、ΔE4_Ad5E4 orf6) TetO hCMV-EBV-LLy発現ベクターの核酸配列を配列番号51に示す。抗原コード領域は、配列番号51のヌクレオチド1348～5157にある。ChAd155-EBVベクターの構築を、導入遺伝子のシーケンシング及び制限解析によって確認した。同じ方法を使用して、例えば、WO2016/198621に記載されているように、代替の改変ChAd155骨格に基づいてEBVアデノウイルスベクターを調製することができる。
同じ方法を続けて、ベクターChAd155-CalHV3-L、ChAd155-CalHV3-LLy、及びChAd155-li-CalHV3-LLy(それぞれ、CalHV3抗原CalHV3-L、CalHV3-LLy、及びli-CalHV3-LLyをコードする)を調製した。ベクターpChAd155(ΔE1、ΔE4_Ad5E4 orf6) TetO hCMV-CalHV3-Lの核酸配列を配列番号52に示す(ヌクレオチド1348～4482の抗原コード領域)。ベクターpChAd155(ΔE1、ΔE3、ΔE4_Ad5E4 orf6) TetO hCMV-CalHV3-LLyの核酸配列を配列番号53に示す(ヌクレオチド1348～5238の抗原コード領域)。ベクターpChAd155(ΔE1、ΔE3、ΔE4_Ad5E4 orf6) TetO hCMV-li-CalHV3-LLyの核酸配列を配列番号54に示す(ヌクレオチド1348～5883の抗原コード領域)。
EBV-LLy及びCalHV3-LLy抗原構築物をコードするMVAベクターもまた、当技術分野で公知の方法に従って調製した。例えば、Ourmanovら、J. Virol.(2009) 83:5388～5400頁;及びMartinonら Vaccine(2008) 26:532～545頁を参照されたい。
[実施例3]
ウイルス粒子の生成
ChAd155_EBV-L及びChAD155_EBV-LLyベクターを、Vitelliら、PLOS One(2013) 8(e55435):1～9頁に記載されているように、制限エンドヌクレアーゼPmelで直鎖化し、HEK293由来細胞株(Procell92.S)にトランスフェクトした。これらの細胞を遺伝子改変し、ウイルス生成中の導入遺伝子発現を抑制するためにTetOリプレッサーを構成的に発現させる。ウイルス増幅は小規模(振盪フラスコ)で実施し、ChAd155-EBVウイルス粒子を、1リットル規模の懸濁培養物から2倍のCsCl勾配で精製した。ChAd155-EBVウイルス粒子の力価を、tetOhCMVプロモーターを標的とするQPCRによって決定した。同じ方法を続けて、ChAd155-CalHV3-L、ChAd155-CalHV3-LLy、及びChAd155-li-CalHV3-LLyからウイルス粒子を調製した。
EBV-LLy及びCalHV3-LLy抗原構築物を発現する組換えMVAを、標準的方法を使用して得た。簡潔には、規定の細胞密度のニワトリ胚線維芽細胞(CEF)の一次細胞培養物を、規定された感染の多重度で、MVA-EBV及びMVA-CalHV3ウイルスシードで感染させた。MVA-EBV及びMVA-CalHV3ウイルスの収集物を分画勾配遠心分離によって精製した。
[実施例4]
マウスにおけるChAd155-EBV及びChAd155-CalHV3抗原の免疫原性
a.ChAd155-EBV
潜伏又は潜伏+溶解性抗原を発現するベクターから生成したChAd155-EBVウイルス粒子の免疫原性を、表1に示す実験設計を使用してマウスにおいて評価した。簡潔には、CB6F1マウス(1群当たり6匹)に、ベクターChAd155-EBV-L又はChAd155-EBV-LLyの単回用量(106、107又は108ウイルス粒子、筋肉内に)を投与した。
免疫化の3週間後に、脾細胞を単離し、標準的IFNγ ELISpotアッセイに従ってEBV抗原に対するT細胞応答をアッセイした。簡潔には、免疫化した動物由来の脾細胞を、5つのプールに配列された重複する15merのペプチド(それぞれ、ワクチンに含まれるEBVタンパク質のそれぞれに由来する免疫原性断片をカバーする)で刺激した(LMP1、LMP2、EBNA1、EBNA3A、ZEBRA;n=19から84のシングルペプチド/プール)。断片間の各単一の接合部をカバーする16merのペプチドの6番目のプール(EJ、n=18ペプチド)、及びDMSO(ペプチド希釈剤)も、それぞれ、接合部エピトープに対する応答をモニターするための刺激物質として、及び陰性対照として使用した。T細胞活性化は、酵素連結イムノスポット(ELISPOT)によってIFNγ-分泌ワクチンに誘発されるT細胞を数えることによって検出した。
結果を図5Aに示す。ChAd155-EBV-LとChAd155-EBV-LLyの両方が、用量依存的様式で、ワクチン接種済マウスにおいて、T細胞のIFNγ分泌を誘発した。EBV-L及びEBV-LLy免疫化マウスのいずれにおいても、EBV潜伏抗原(LMP1、LMP2、EBNA1及びEBNA3A)のそれぞれに対して、T細胞応答を検出した。しかし、EBV溶解性タンパク質であるZEBRAに対するT細胞応答は、EBV-LLy免疫化マウスにおいてのみ検出された。EBV接合部ペプチド(Ej)に対する又はDMSO陰性対照に対する応答は検出されなかった。
結果は、ChAd155-EBV-L及びChAd155-EBV-LLyベクターから生成されたウイルス粒子が、抗原構築物内に含有される免疫原性断片に対する抗原特異的T細胞応答を誘発することが可能であることを示す。さらに、EBV-L及びEBV-LLy抗原構築物に対する一次免疫応答は、接合部エピトープを対象としない。
b.ChAd155-CalHV3
ChAd155-CalHV3ウイルス粒子の免疫原性を、ChAd155-EBVウイルス粒子に関して上記したのと同じ方法に従って評価した。ワクチン接種の3週間後の脾細胞の抗原刺激は、4つのプールに配列された重複する15merのペプチド(それぞれが、ワクチンに含まれる免疫原性断片をカバーする)で行った(C1、C7、ORF39、ORF43、n=58から96のシングルペプチド/プール)。断片間の各単一の接合部をカバーする16merのペプチドの5番目のプール(CJ、n=12ペプチド)、及びDMSO(ペプチド希釈剤)も、それぞれ、接合部エピトープに対する応答をモニターするための刺激物質として、及び陰性対照として使用した。実験設計を表2にまとめる。
結果を図5Bに示す。ChAd155-CalHV3-LとChAd155-CalHV3-LLyの両方が、用量依存的様式で、ワクチン接種済マウスにおいて、T細胞のIFNγ分泌を誘発した。CalHV3-L及びCalHV3-LLy免疫化マウスのいずれにおいても、CalHV3潜伏抗原C1、C7及びORF39をカバーするペプチドプールに対するT細胞応答を検出した。しかし、CalHV3溶解性タンパク質であるORF43に対するT細胞応答は、CalHV3-LLy免疫化マウスにおいてのみ検出された。CalHV3接合部ペプチド(Cj)に対する又は陰性対照DMSOに対する応答は検出されなかった。
結果は、ChAd155-EBV-L及びChAd155-EBV-LLyベクターから生成されたウイルス粒子が、抗原構築物内に含有される免疫原性断片に対する抗原特異的T細胞応答を誘発することが可能であることを示す。さらに、CalHV3-L及びCalHV3-LLy抗原構築物に対する一次免疫応答は、接合部エピトープを対象としない。
[実施例5]
マウスにおけるプライム（初回免疫）-ブースト（追加免疫）の効果
a. EBV-LLyプライム-ブースト
EBV-LLy抗原の1回目の投与の免疫応答をブーストする、EBV-LLy抗原の2回目の投与の能力を、表3にまとめた実験設計を使用して評価した。簡潔には、CB6F1マウス(n=5/群)の群を、0日目に、Chad155-EBV-LLyの5×107ウイルス粒子で筋肉内に免疫化した。21日目(3週間目)に、群2は、MVA-EBV-LLyの107プラーク形成単位(PFU)で2回目の免疫化を受けた。対照マウスは、さらなる免疫化を受けなかったか(群3:「ブーストなし」)又はEBV非関連抗原をコードするMVAベクターによるブースト（追加免疫）を受けた(群1:MVA-非関連)。
1回目の免疫化の4週間後に、脾細胞をマウスから単離し、実施例4に記載した方法を使用して、抗原特異的T細胞応答を評価した。
図6に示されているように、ChAd155-EBV-LLyによる免疫化に続く、MVA-EBV-LLyによるブースト免疫（追加免疫）によって、ブーストなしのマウス又は非関連抗原の「ブースト」注射を受けているマウスと比較して、EBV特異的インターフェロンガンマ放出が有意に増加した。図6Aは、すべての抗原(LMP1、LMP2、EBNA1、EBNA3A及びZEBRA)に対する累積T細胞応答を表し、図6Bは、個々の抗原に対する応答を示す。
b. CalHV3-LLyプライム-ブースト
CalHV3抗原に対する免疫応答をブーストする能力を、表4にまとめた実験設計を使用して評価した。簡潔には、CB6F1マウス(n=6/群)の群を、0日目に、Chad155-CalHV3-LLyの5×107ウイルス粒子で筋肉内に免疫化した。42日目(6週間目)に、群4は、同じChAd155-CalHV3-LLy抗原構築物で2回目の免疫化を受け、一方、群3は、MVA-CalHV3-LLyでブースト（追加免疫）を受けた。対照マウスは、ブーストなしか(群1)又はCalHV3非関連抗原をコードするMVAによるブーストを受けた(MVA-非関連)。
1回目の免疫化の7週間後に、脾細胞をマウスから単離し、実施例4に記載した方法を使用して、抗原特異的T細胞応答を評価した。
図7に示されているように、ChAd155-CalHV3-LLyによる免疫化に続く、同じ抗原構築物(ChAd155-CalHV3)又はMVA-CalHV3-LLyによるブースト（追加免疫）によって、ブーストなしのマウス又は非関連抗原の「ブースト」注射を受けているマウスと比較して、7週目に、CalHV3特異的インターフェロンガンマ放出が有意に増加した。
これらの結果は、プライム-ブーストレジメンを使用して、EBV及びCalHV3抗原構築物に対する免疫応答を増強する能力を実証する。
[実施例6]
不変鎖-CalHV3-LLy融合タンパク質
抗原を、主要組織適合性複合体(MHC)クラスII関連不変鎖(li)に融合させることにより、抗原特異的T細胞応答が増強されることが報告されている。例えば、Caponeら、Mol Ther. 2014年5月;22(5):1039～1047頁を参照されたい。したがって、CalHV3-LLy抗原ポリペプチドのN末端に融合したマーモセット不変鎖(li)を発現するウイルス粒子の免疫原性を、表5に説明する研究設計に従って、CB6F1マウスにおいて評価した。抗原特異的T細胞応答を、実施例4に記載したIFNγアッセイを使用して評価した。
図8は、免疫化の2週間後に観察された、すべてのCalHV3-LLy抗原(C1、C7、ORF39及びORF43)に対する累積T細胞応答をまとめる。より少ない用量の抗原(5×106ウイルス粒子)、ChAd155-li-CalHV3-LLyは、ChAd155-CalHV3-LLyよりも、免疫化マウスにおいて有意に大きなIFNγ放出を誘発した。試験したより多い用量の抗原(5×107ウイルス粒子)では、差は観察されなかった。
これらの結果は、CalHV3-LLy抗原ポリペプチドのMHCクラスII関連不変鎖ポリペプチドへの融合により、CalHV3潜伏及び溶解性抗原に対するT細胞免疫応答が増強されることを示す。
[実施例7]
非ヒト霊長類におけるCalHV3抗原の免疫原性
CalHV3抗原構築物の免疫原性を、CalHV3血清陽性マーモセット(コモンマーモセット(Callithrix jacchus))(新世界霊長類の属である)において評価した。CalHV3感染は、マーモセットにおいて蔓延していることが知られている。例えば、Choら、PNAS 98(3):1224～1229頁(2001)を参照されたい。CalHV3とEBVの間の構造的及び病理学的類似性に起因して、CalHV3陽性マーモセットは、ヒトEBV感染及び病理の貴重なモデルとしての役割を果たし得る。同上。
ChAd155プライム/MVAブーストワクチン接種スケジュールを使用して、動物を免疫化した。簡潔には、4頭の成体動物(3頭の雄及び1頭の雌)から構成される群は、0日目に、ChAd155-CalHV3-LLy(5x1010vp)の初回免疫を、56日目(8週目)に、MVA-CalHV3-LLy(2x108)のブースト（追加免疫）を受けた。血液試料を、プライム注射の2週間前、プライム注射の3週間後、並びにブースト注射の1、4及び7週間後に採取した。末梢血単核球(PBMC)における抗原特異的T細胞応答を、実施例4に記載した方法を使用して評価した。
図9は、ベースライン(w0)、プライム後3週間(w3 pp)、及びブースト後1、4及び7週間(w1、w4、w7 pb)に観察された、すべてのCalHV3-LLy抗原(C1、C7、ORF39及びORF43)に対する、個々の動物における累積T細胞応答を示す。免疫化の前に、動物は、ベースラインCalHV3特異的T細胞応答を示し、これは、動物がウイルスキャリアであるという事実に一致した。ChAd155-CalHV3-LLy免疫化の3週間後に、動物は、既存のCalHV3特異的T細胞応答の有意な拡大を示した。T細胞応答は、MVA-CalHV3-LLyによるブースト後1週間でも上昇し続け、続く2カ月間で収束したが、ほとんどの動物においてベースラインレベルを超えたままであった。図10に示されているように、CalHV3-LLyに対するT細胞応答の増強は維持され、多特異的(すなわち、C1、C7、ORF39及びORF43に対して)であった。
これらの結果は、CalHV3-LLy抗原をコードするChAd155及びMVAベクターが、CalHV3陽性マーモセットにおける既存の抗原特異的T細胞応答を効率的に再拡大し、維持することができること、及びガンマヘルペスウイルスによって誘発される循環T細胞が機能を損なわれないか又は消耗されないことを示す。
[実施例8]
ChAd155及びMVA潜伏+溶解性EBVワクチンによってコードされたEBV断片のヒトPBMCによる認識
ワクチンに含まれるEBV潜伏(EBNA1、EBNA3A、LMP1及びLMP2)及び溶解性(ZEBRA)抗原性断片の選択について評価するために、対応するペプチドプールに対するT細胞応答を、その他の点では健康なヒトEBVキャリアにおいて測定した。
簡潔には、8名の健康なヒトドナー由来の凍結末梢血単核球(PBMC)を解凍し、標準的なIFNγ ELISpotアッセイに従って、EBV抗原に対するT細胞応答についてアッセイした。PBMCを、2×105細胞/ウェルで三連にてプレーティングし、5プールに配列された重なり合う15-merペプチド(それぞれ、ワクチンに含まれるEBVタンパク質のそれぞれに由来する免疫原性断片をカバーする)で、一晩刺激した(LMP1、LMP2、EBNA1、EBNA3A、ZEBRA;n=19から84のシングルペプチド/プール)。DMSO(ペプチド希釈剤)による刺激を陰性対照として使用した。T細胞活性化は、酵素連結イムノスポット(ELISPOT)によってIFNγ-分泌T細胞を数えることによって検出した。
図11に示されているように、結果は、EBV Lly抗原構築物内に含有された免疫原性断片に対する抗原特異的T細胞応答は、健康なEBVキャリアにおいて容易に検出することができ、EBNA3A及びZEBRAは最も高い頻度で認識され、最も高い応答を誘発することができることを示し、これは以前の報告と一致した(例えば、Taylorら Ann. Rev. Immunol. 33:787～821頁、2015)。
本開示は以下の配列情報を包含する。
SEQUENCE LISTING

<110> GLAXOSMITHKLINE BIOLOGICALS S.A.

<120> EPSTEIN-BARR VIRUS ANTIGEN CONSTRUCTS

<130> PA23-352

<140>
<141> 2018-12-14

<150> US 62/608,038
<151> 2017-12-20

<160> 54

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1
<211> 386
<212> PRT
<213> Human herpesvirus 4

<400> 1
Met Glu His Asp Leu Glu Arg Gly Pro Pro Gly Pro Arg Arg Pro Pro
1 5 10 15


Arg Gly Pro Pro Leu Ser Ser Ser Leu Gly Leu Ala Leu Leu Leu Leu
20 25 30


Leu Leu Ala Leu Leu Phe Trp Leu Tyr Ile Val Met Ser Asp Trp Thr
35 40 45


Gly Gly Ala Leu Leu Val Leu Tyr Ser Phe Ala Leu Met Leu Ile Ile
50 55 60


Ile Ile Leu Ile Ile Phe Ile Phe Arg Arg Asp Leu Leu Cys Pro Leu
65 70 75 80


Gly Ala Leu Cys Ile Leu Leu Leu Met Ile Thr Leu Leu Leu Ile Ala
85 90 95


Leu Trp Asn Leu His Gly Gln Ala Leu Phe Leu Gly Ile Val Leu Phe
100 105 110


Ile Phe Gly Cys Leu Leu Val Leu Gly Ile Trp Ile Tyr Leu Leu Glu
115 120 125


Met Leu Trp Arg Leu Gly Ala Thr Ile Trp Gln Leu Leu Ala Phe Phe
130 135 140


Leu Ala Phe Phe Leu Asp Leu Ile Leu Leu Ile Ile Ala Leu Tyr Leu
145 150 155 160


Gln Gln Asn Trp Trp Thr Leu Leu Val Asp Leu Leu Trp Leu Leu Leu
165 170 175


Phe Leu Ala Ile Leu Ile Trp Met Tyr Tyr His Gly Gln Arg His Ser
180 185 190


Asp Glu His His His Asp Asp Ser Leu Pro His Pro Gln Gln Ala Thr
195 200 205


Asp Asp Ser Gly His Glu Ser Asp Ser Asn Ser Asn Glu Gly Arg His
210 215 220


His Leu Leu Val Ser Gly Ala Gly Asp Gly Pro Pro Leu Cys Ser Gln
225 230 235 240


Asn Leu Gly Ala Pro Gly Gly Gly Pro Asp Asn Gly Pro Gln Asp Pro
245 250 255


Asp Asn Thr Asp Asp Asn Gly Pro Gln Asp Pro Asp Asn Thr Asp Asp
260 265 270


Asn Gly Pro His Asp Pro Leu Pro Gln Asp Pro Asp Asn Thr Asp Asp
275 280 285


Asn Gly Pro Gln Asp Pro Asp Asn Thr Asp Asp Asn Gly Pro His Asp
290 295 300


Pro Leu Pro His Ser Pro Ser Asp Ser Ala Gly Asn Asp Gly Gly Pro
305 310 315 320


Pro Gln Leu Thr Glu Glu Val Glu Asn Lys Gly Gly Asp Gln Gly Pro
325 330 335


Pro Leu Met Thr Asp Gly Gly Gly Gly His Ser His Asp Ser Gly His
340 345 350


Gly Gly Gly Asp Pro His Leu Pro Thr Leu Leu Leu Gly Ser Ser Gly
355 360 365


Ser Gly Gly Asp Asp Asp Asp Pro His Gly Pro Val Gln Leu Ser Tyr
370 375 380


Tyr Asp
385


<210> 2
<211> 62
<212> PRT
<213> Human herpesvirus 4

<400> 2
Met Ser Asp Trp Thr Gly Gly Ala Leu Leu Val Leu Tyr Ser Phe Ala
1 5 10 15


Leu Met Leu Ile Ile Ile Ile Leu Ile Ile Phe Ile Phe Arg Arg Asp
20 25 30


Leu Leu Cys Pro Leu Gly Ala Leu Cys Ile Leu Leu Leu Met Ile Thr
35 40 45


Leu Leu Leu Ile Ala Leu Trp Asn Leu His Gly Gln Ala Leu
50 55 60


<210> 3
<211> 85
<212> PRT
<213> Human herpesvirus 4

<400> 3
Phe Leu Gly Ile Val Leu Phe Ile Phe Gly Cys Leu Leu Val Leu Gly
1 5 10 15


Ile Trp Ile Tyr Leu Leu Glu Met Leu Trp Arg Leu Gly Ala Thr Ile
20 25 30


Trp Gln Leu Leu Ala Phe Phe Leu Ala Phe Phe Leu Asp Leu Ile Leu
35 40 45


Leu Ile Ile Ala Leu Tyr Leu Gln Gln Asn Trp Trp Thr Leu Leu Val
50 55 60


Asp Leu Leu Trp Leu Leu Leu Phe Leu Ala Ile Leu Ile Trp Met Tyr
65 70 75 80


Tyr His Gly Gln Arg
85


<210> 4
<211> 40
<212> PRT
<213> Human herpesvirus 4

<400> 4
His Ser Asp Glu His His His Asp Asp Ser Leu Pro His Pro Gln Gln
1 5 10 15


Ala Thr Asp Asp Ser Gly His Glu Ser Asp Ser Asn Ser Asn Glu Gly
20 25 30


Arg His His Leu Leu Val Ser Gly
35 40


<210> 5
<211> 114
<212> PRT
<213> Human herpesvirus 4

<400> 5
Asn Gly Pro His Asp Pro Leu Pro Gln Asp Pro Asp Asn Thr Asp Asp
1 5 10 15


Asn Gly Pro Gln Asp Pro Asp Asn Thr Asp Asp Asn Gly Pro His Asp
20 25 30


Pro Leu Pro His Ser Pro Ser Asp Ser Ala Gly Asn Asp Gly Gly Pro
35 40 45


Pro Gln Leu Thr Glu Glu Val Glu Asn Lys Gly Gly Asp Gln Gly Pro
50 55 60


Pro Leu Met Thr Asp Gly Gly Gly Gly His Ser His Asp Ser Gly His
65 70 75 80


Gly Gly Gly Asp Pro His Leu Pro Thr Leu Leu Leu Gly Ser Ser Gly
85 90 95


Ser Gly Gly Asp Asp Asp Asp Pro His Gly Pro Val Gln Leu Ser Tyr
100 105 110


Tyr Asp



<210> 6
<211> 497
<212> PRT
<213> Human herpesvirus 4

<400> 6
Met Gly Ser Leu Glu Met Val Pro Met Gly Ala Gly Pro Pro Ser Pro
1 5 10 15


Gly Gly Asp Pro Asp Gly Tyr Asp Gly Gly Asn Asn Ser Gln Tyr Pro
20 25 30


Ser Ala Ser Gly Ser Ser Gly Asn Thr Pro Thr Pro Pro Asn Asp Glu
35 40 45


Glu Arg Glu Ser Asn Glu Glu Pro Pro Pro Pro Tyr Glu Asp Pro Tyr
50 55 60


Trp Gly Asn Gly Asp Arg His Ser Asp Tyr Gln Pro Leu Gly Thr Gln
65 70 75 80


Asp Gln Ser Leu Tyr Leu Gly Leu Gln His Asp Gly Asn Asp Gly Leu
85 90 95


Pro Pro Pro Pro Tyr Ser Pro Arg Asp Asp Ser Ser Gln His Ile Tyr
100 105 110


Glu Glu Ala Gly Arg Gly Ser Met Asn Pro Val Cys Leu Pro Val Ile
115 120 125


Val Ala Pro Tyr Leu Phe Trp Leu Ala Ala Ile Ala Ala Ser Cys Phe
130 135 140


Thr Ala Ser Val Ser Thr Val Val Thr Ala Thr Gly Leu Ala Leu Ser
145 150 155 160


Leu Leu Leu Leu Ala Ala Val Ala Ser Ser Tyr Ala Ala Ala Gln Arg
165 170 175


Lys Leu Leu Thr Pro Val Thr Val Leu Thr Ala Val Val Thr Phe Phe
180 185 190


Ala Ile Cys Leu Thr Trp Arg Ile Glu Asp Pro Pro Phe Asn Ser Leu
195 200 205


Leu Phe Ala Leu Leu Ala Ala Ala Gly Gly Leu Gln Gly Ile Tyr Val
210 215 220


Leu Val Met Leu Val Leu Leu Ile Leu Ala Tyr Arg Arg Arg Trp Arg
225 230 235 240


Arg Leu Thr Val Cys Gly Gly Ile Met Phe Leu Ala Cys Val Leu Val
245 250 255


Leu Ile Val Asp Ala Val Leu Gln Leu Ser Pro Leu Leu Gly Ala Val
260 265 270


Thr Val Val Ser Met Thr Leu Leu Leu Leu Ala Phe Val Leu Trp Leu
275 280 285


Ser Ser Pro Gly Gly Leu Gly Thr Leu Gly Ala Ala Leu Leu Thr Leu
290 295 300


Ala Ala Ala Leu Ala Leu Leu Ala Ser Leu Ile Leu Gly Thr Leu Asn
305 310 315 320


Leu Thr Thr Met Phe Leu Leu Met Leu Leu Trp Thr Leu Val Val Leu
325 330 335


Leu Ile Cys Ser Ser Cys Ser Ser Cys Pro Leu Ser Lys Ile Leu Leu
340 345 350


Ala Arg Leu Phe Leu Tyr Ala Leu Ala Leu Leu Leu Leu Ala Ser Ala
355 360 365


Leu Ile Ala Gly Gly Ser Ile Leu Gln Thr Asn Phe Lys Ser Leu Ser
370 375 380


Ser Thr Glu Phe Ile Pro Asn Leu Phe Cys Met Leu Leu Leu Ile Val
385 390 395 400


Ala Gly Ile Leu Phe Ile Leu Ala Ile Leu Thr Glu Trp Gly Ser Gly
405 410 415


Asn Arg Thr Tyr Gly Pro Val Phe Met Cys Leu Gly Gly Leu Leu Thr
420 425 430


Met Val Ala Gly Ala Val Trp Leu Thr Val Met Ser Asn Thr Leu Leu
435 440 445


Ser Ala Trp Ile Leu Thr Ala Gly Phe Leu Ile Phe Leu Ile Gly Phe
450 455 460


Ala Leu Phe Gly Val Ile Arg Cys Cys Arg Tyr Cys Cys Tyr Tyr Cys
465 470 475 480


Leu Thr Leu Glu Ser Glu Glu Arg Pro Pro Thr Pro Tyr Arg Asn Thr
485 490 495


Val



<210> 7
<211> 71
<212> PRT
<213> Human herpesvirus 4

<400> 7
Met Asn Pro Val Cys Leu Pro Val Ile Val Ala Pro Tyr Leu Phe Trp
1 5 10 15


Leu Ala Ala Ile Ala Ala Ser Cys Phe Thr Ala Ser Val Ser Thr Val
20 25 30


Val Thr Ala Thr Gly Leu Ala Leu Ser Leu Leu Leu Leu Ala Ala Val
35 40 45


Ala Ser Ser Tyr Ala Ala Ala Gln Arg Lys Leu Leu Thr Pro Val Thr
50 55 60


Val Leu Thr Ala Val Val Thr
65 70


<210> 8
<211> 94
<212> PRT
<213> Human herpesvirus 4

<400> 8
Phe Phe Ala Ile Cys Leu Thr Trp Arg Ile Glu Asp Pro Pro Phe Asn
1 5 10 15


Ser Leu Leu Phe Ala Leu Leu Ala Ala Ala Gly Gly Leu Gln Gly Ile
20 25 30


Tyr Val Leu Val Met Leu Val Leu Leu Ile Leu Ala Tyr Arg Arg Arg
35 40 45


Trp Arg Arg Leu Thr Val Cys Gly Gly Ile Met Phe Leu Ala Cys Val
50 55 60


Leu Val Leu Ile Val Asp Ala Val Leu Gln Leu Ser Pro Leu Leu Gly
65 70 75 80


Ala Val Thr Val Val Ser Met Thr Leu Leu Leu Leu Ala Phe
85 90


<210> 9
<211> 115
<212> PRT
<213> Human herpesvirus 4

<400> 9
Val Leu Trp Leu Ser Ser Pro Gly Gly Leu Gly Thr Leu Gly Ala Ala
1 5 10 15


Leu Leu Thr Leu Ala Ala Ala Leu Ala Leu Leu Ala Ser Leu Ile Leu
20 25 30


Gly Thr Leu Asn Leu Thr Thr Met Phe Leu Leu Met Leu Leu Trp Thr
35 40 45


Leu Val Val Leu Leu Ile Cys Ser Ser Cys Ser Ser Cys Pro Leu Ser
50 55 60


Lys Ile Leu Leu Ala Arg Leu Phe Leu Tyr Ala Leu Ala Leu Leu Leu
65 70 75 80


Leu Ala Ser Ala Leu Ile Ala Gly Gly Ser Ile Leu Gln Thr Asn Phe
85 90 95


Lys Ser Leu Ser Ser Thr Glu Phe Ile Pro Asn Leu Phe Cys Met Leu
100 105 110


Leu Leu Ile
115


<210> 10
<211> 98
<212> PRT
<213> Human herpesvirus 4

<400> 10
Val Ala Gly Ile Leu Phe Ile Leu Ala Ile Leu Thr Glu Trp Gly Ser
1 5 10 15


Gly Asn Arg Thr Tyr Gly Pro Val Phe Met Cys Leu Gly Gly Leu Leu
20 25 30


Thr Met Val Ala Gly Ala Val Trp Leu Thr Val Met Ser Asn Thr Leu
35 40 45


Leu Ser Ala Trp Ile Leu Thr Ala Gly Phe Leu Ile Phe Leu Ile Gly
50 55 60


Phe Ala Leu Phe Gly Val Ile Arg Cys Cys Arg Tyr Cys Cys Tyr Tyr
65 70 75 80


Cys Leu Thr Leu Glu Ser Glu Glu Arg Pro Pro Thr Pro Tyr Arg Asn
85 90 95


Thr Val



<210> 11
<211> 641
<212> PRT
<213> Human herpesvirus 4

<400> 11
Met Ser Asp Glu Gly Pro Gly Thr Gly Pro Gly Asn Gly Leu Gly Glu
1 5 10 15


Lys Gly Asp Thr Ser Gly Pro Glu Gly Ser Gly Gly Ser Gly Pro Gln
20 25 30


Arg Arg Gly Gly Asp Asn His Gly Arg Gly Arg Gly Arg Gly Arg Gly
35 40 45


Arg Gly Gly Gly Arg Pro Gly Ala Pro Gly Gly Ser Gly Ser Gly Pro
50 55 60


Arg His Arg Asp Gly Val Arg Arg Pro Gln Lys Arg Pro Ser Cys Ile
65 70 75 80


Gly Cys Lys Gly Thr His Gly Gly Thr Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly
85 90 95


Gly Ala Gly Ala Gly Gly Ala Gly Ala Gly Gly Gly Ala Gly Ala Gly
100 105 110


Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Ala Gly Gly
115 120 125


Gly Ala Gly Ala Gly Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Ala
130 135 140


Gly Gly Gly Ala Gly Ala Gly Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Ala Gly
145 150 155 160


Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Ala Gly Gly Gly Ala Gly
165 170 175


Ala Gly Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Ala Gly Gly Gly Ala Gly Gly
180 185 190


Ala Gly Gly Ala Gly Ala Gly Gly Gly Ala Gly Ala Gly Gly Ala Gly
195 200 205


Gly Ala Gly Gly Ala Gly Ala Gly Gly Ala Gly Ala Gly Gly Gly Ala
210 215 220


Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Ala Gly Gly Ala Gly Ala Gly Gly Ala
225 230 235 240


Gly Ala Gly Gly Ala Gly Ala Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Ala Gly
245 250 255


Gly Ala Gly Gly Ala Gly Ala Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Ala Gly
260 265 270


Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Ala Gly Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly
275 280 285


Ala Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Ala Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly
290 295 300


Ala Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Ala Gly Gly Gly Ala Gly Ala Gly
305 310 315 320


Gly Ala Gly Ala Gly Gly Gly Gly Arg Gly Arg Gly Gly Ser Gly Gly
325 330 335


Arg Gly Arg Gly Gly Ser Gly Gly Arg Gly Arg Gly Gly Ser Gly Gly
340 345 350


Arg Arg Gly Arg Gly Arg Glu Arg Ala Arg Gly Gly Ser Arg Glu Arg
355 360 365


Ala Arg Gly Arg Gly Arg Gly Arg Gly Glu Lys Arg Pro Arg Ser Pro
370 375 380


Ser Ser Gln Ser Ser Ser Ser Gly Ser Pro Pro Arg Arg Pro Pro Pro
385 390 395 400


Gly Arg Arg Pro Phe Phe His Pro Val Gly Glu Ala Asp Tyr Phe Glu
405 410 415


Tyr His Gln Glu Gly Gly Pro Asp Gly Glu Pro Asp Val Pro Pro Gly
420 425 430


Ala Ile Glu Gln Gly Pro Ala Asp Asp Pro Gly Glu Gly Pro Ser Thr
435 440 445


Gly Pro Arg Gly Gln Gly Asp Gly Gly Arg Arg Lys Lys Gly Gly Trp
450 455 460


Phe Gly Lys His Arg Gly Gln Gly Gly Ser Asn Pro Lys Phe Glu Asn
465 470 475 480


Ile Ala Glu Gly Leu Arg Ala Leu Leu Ala Arg Ser His Val Glu Arg
485 490 495


Thr Thr Asp Glu Gly Thr Trp Val Ala Gly Val Phe Val Tyr Gly Gly
500 505 510


Ser Lys Thr Ser Leu Tyr Asn Leu Arg Arg Gly Thr Ala Leu Ala Ile
515 520 525


Pro Gln Cys Arg Leu Thr Pro Leu Ser Arg Leu Pro Phe Gly Met Ala
530 535 540


Pro Gly Pro Gly Pro Gln Pro Gly Pro Leu Arg Glu Ser Ile Val Cys
545 550 555 560


Tyr Phe Met Val Phe Leu Gln Thr His Ile Phe Ala Glu Val Leu Lys
565 570 575


Asp Ala Ile Lys Asp Leu Val Met Thr Lys Pro Ala Pro Thr Cys Asn
580 585 590


Ile Arg Val Thr Val Cys Ser Phe Asp Asp Gly Val Asp Leu Pro Pro
595 600 605


Trp Phe Pro Pro Met Val Glu Gly Ala Ala Ala Glu Gly Asp Asp Gly
610 615 620


Asp Asp Gly Asp Glu Gly Gly Asp Gly Asp Glu Gly Glu Glu Gly Gln
625 630 635 640


Glu



<210> 12
<211> 86
<212> PRT
<213> Human herpesvirus 4

<400> 12
Met Ser Asp Glu Gly Pro Gly Thr Gly Pro Gly Asn Gly Leu Gly Glu
1 5 10 15


Lys Gly Asp Thr Ser Gly Pro Glu Gly Ser Gly Gly Ser Gly Pro Gln
20 25 30


Arg Arg Gly Gly Asp Asn His Gly Arg Gly Arg Gly Arg Gly Arg Gly
35 40 45


Arg Gly Gly Gly Arg Pro Gly Ala Pro Gly Gly Ser Gly Ser Gly Pro
50 55 60


Arg His Arg Asp Gly Val Arg Arg Pro Gln Lys Arg Pro Ser Cys Ile
65 70 75 80


Gly Cys Lys Gly Thr His
85


<210> 13
<211> 944
<212> PRT
<213> Human herpesvirus 4

<400> 13
Met Asp Lys Asp Arg Pro Gly Pro Pro Ala Leu Asp Asp Asn Met Glu
1 5 10 15


Glu Glu Val Pro Ser Thr Ser Val Val Gln Glu Gln Val Ser Ala Gly
20 25 30


Asp Trp Glu Asn Val Leu Ile Glu Leu Ser Asp Ser Ser Ser Glu Lys
35 40 45


Glu Ala Glu Asp Ala His Leu Glu Pro Ala Gln Lys Gly Thr Lys Arg
50 55 60


Lys Arg Val Asp His Asp Ala Gly Gly Ser Ala Pro Ala Arg Pro Met
65 70 75 80


Leu Pro Pro Gln Pro Asp Leu Pro Gly Arg Glu Ala Ile Leu Arg Arg
85 90 95


Phe Pro Leu Asp Leu Arg Thr Leu Leu Gln Ala Ile Gly Ala Ala Ala
100 105 110


Thr Arg Ile Asp Thr Arg Ala Ile Asp Gln Phe Phe Gly Ser Gln Ile
115 120 125


Ser Asn Thr Glu Met Tyr Ile Met Tyr Ala Met Ala Ile Arg Gln Ala
130 135 140


Ile Arg Asp Arg Arg Arg Asn Pro Ala Ser Arg Arg Asp Gln Ala Lys
145 150 155 160


Trp Arg Leu Gln Thr Leu Ala Ala Gly Trp Pro Met Gly Tyr Gln Ala
165 170 175


Tyr Ser Ser Trp Met Tyr Ser Tyr Thr Asp His Gln Thr Thr Pro Thr
180 185 190


Phe Val His Leu Gln Ala Thr Leu Gly Cys Thr Gly Gly Arg Arg Cys
195 200 205


His Val Thr Phe Ser Ala Gly Thr Phe Lys Leu Pro Arg Cys Thr Pro
210 215 220


Gly Asp Arg Gln Trp Leu Tyr Val Gln Ser Ser Val Gly Asn Ile Val
225 230 235 240


Gln Ser Cys Asn Pro Arg Tyr Ser Ile Phe Phe Asp Tyr Met Ala Ile
245 250 255


His Arg Ser Leu Thr Lys Ile Trp Glu Glu Val Leu Thr Pro Asp Gln
260 265 270


Arg Val Ser Phe Met Glu Phe Leu Gly Phe Leu Gln Arg Thr Asp Leu
275 280 285


Ser Tyr Ile Lys Ser Phe Val Ser Asp Ala Leu Gly Thr Thr Ser Ile
290 295 300


Gln Thr Pro Trp Ile Asp Asp Asn Pro Ser Thr Glu Thr Ala Gln Ala
305 310 315 320


Trp Asn Ala Gly Phe Leu Arg Gly Arg Ala Tyr Gly Ile Asp Leu Leu
325 330 335


Arg Thr Glu Gly Glu His Val Glu Gly Ala Thr Gly Glu Thr Arg Glu
340 345 350


Glu Ser Glu Asp Thr Glu Ser Asp Gly Asp Asp Glu Asp Leu Pro Cys
355 360 365


Ile Val Ser Arg Gly Gly Pro Lys Val Lys Arg Pro Pro Ile Phe Ile
370 375 380


Arg Arg Leu His Arg Leu Leu Leu Met Arg Ala Gly Lys Arg Thr Glu
385 390 395 400


Gln Gly Lys Glu Val Leu Glu Lys Ala Arg Gly Ser Thr Tyr Gly Thr
405 410 415


Pro Arg Pro Pro Val Pro Lys Pro Arg Pro Glu Val Pro Gln Ser Asp
420 425 430


Glu Thr Ala Thr Ser His Gly Ser Ala Gln Val Pro Glu Pro Pro Thr
435 440 445


Ile His Leu Ala Ala Gln Gly Met Ala Tyr Pro Leu His Glu Gln His
450 455 460


Gly Met Ala Pro Cys Pro Val Ala Gln Ala Pro Pro Thr Pro Leu Pro
465 470 475 480


Pro Val Ser Pro Gly Asp Gln Leu Pro Gly Val Phe Ser Asp Gly Arg
485 490 495


Val Ala Cys Ala Pro Val Pro Ala Pro Ala Gly Pro Ile Val Arg Pro
500 505 510


Trp Glu Pro Ser Leu Thr Gln Ala Ala Gly Gln Ala Phe Ala Pro Val
515 520 525


Arg Pro Gln His Met Pro Val Glu Pro Val Pro Val Pro Thr Val Ala
530 535 540


Leu Glu Arg Pro Val Tyr Pro Lys Pro Val Arg Pro Ala Pro Pro Lys
545 550 555 560


Ile Ala Met Gln Gly Pro Gly Glu Thr Ser Gly Ile Arg Arg Ala Arg
565 570 575


Glu Arg Trp Arg Pro Ala Pro Trp Thr Pro Asn Pro Pro Arg Ser Pro
580 585 590


Ser Gln Met Ser Val Arg Asp Arg Leu Ala Arg Leu Arg Ala Glu Ala
595 600 605


Gln Val Lys Gln Ala Ser Val Glu Val Gln Pro Pro Gln Leu Thr Gln
610 615 620


Val Ser Pro Gln Gln Pro Met Glu Gly Pro Leu Val Pro Glu Gln Gln
625 630 635 640


Met Phe Pro Gly Ala Pro Phe Ser Gln Val Ala Asp Val Val Arg Ala
645 650 655


Pro Gly Val Pro Ala Met Gln Pro Gln Tyr Phe Asp Leu Pro Leu Ile
660 665 670


Gln Pro Ile Ser Gln Gly Ala Pro Val Ala Pro Leu Arg Ala Ser Met
675 680 685


Gly Pro Val Pro Pro Val Pro Ala Thr Gln Pro Gln Tyr Phe Asp Ile
690 695 700


Pro Leu Thr Glu Pro Ile Asn Gln Gly Ala Ser Ala Ala His Phe Leu
705 710 715 720


Pro Gln Gln Pro Met Glu Gly Pro Leu Val Pro Glu Gln Trp Met Phe
725 730 735


Pro Gly Ala Ala Leu Ser Gln Ser Val Arg Pro Gly Val Ala Gln Ser
740 745 750


Gln Tyr Phe Asp Leu Pro Leu Thr Gln Pro Ile Asn His Gly Ala Pro
755 760 765


Ala Ala His Phe Leu His Gln Pro Pro Met Glu Gly Pro Trp Val Pro
770 775 780


Glu Gln Trp Met Phe Gln Gly Ala Pro Pro Ser Gln Gly Thr Asp Val
785 790 795 800


Val Gln His Gln Leu Asp Ala Leu Gly Tyr Thr Leu His Gly Leu Asn
805 810 815


His Pro Gly Val Pro Val Ser Pro Ala Val Asn Gln Tyr His Leu Ser
820 825 830


Gln Ala Ala Phe Gly Leu Pro Ile Asp Glu Asp Glu Ser Gly Glu Gly
835 840 845


Ser Asp Thr Ser Glu Pro Cys Glu Ala Leu Asp Leu Ser Ile His Gly
850 855 860


Arg Pro Cys Pro Gln Ala Pro Glu Trp Pro Val Gln Glu Glu Gly Gly
865 870 875 880


Gln Asp Ala Thr Glu Val Leu Asp Leu Ser Ile His Gly Arg Pro Arg
885 890 895


Pro Arg Thr Pro Glu Trp Pro Val Gln Gly Glu Gly Gly Gln Asn Val
900 905 910


Thr Gly Pro Glu Thr Arg Arg Val Val Val Ser Ala Val Val His Met
915 920 925


Cys Gln Asp Asp Glu Phe Pro Asp Leu Gln Asp Pro Pro Asp Glu Ala
930 935 940


<210> 14
<211> 66
<212> PRT
<213> Human herpesvirus 4

<400> 14
Ile Arg Asp Arg Arg Arg Asn Pro Ala Ser Arg Arg Asp Gln Ala Lys
1 5 10 15


Trp Arg Leu Gln Thr Leu Ala Ala Gly Trp Pro Met Gly Tyr Gln Ala
20 25 30


Tyr Ser Ser Trp Met Tyr Ser Tyr Thr Asp His Gln Thr Thr Pro Thr
35 40 45


Phe Val His Leu Gln Ala Thr Leu Gly Cys Thr Gly Gly Arg Arg Cys
50 55 60


His Val
65


<210> 15
<211> 55
<212> PRT
<213> Human herpesvirus 4

<400> 15
Thr Phe Ser Ala Gly Thr Phe Lys Leu Pro Arg Cys Thr Pro Gly Asp
1 5 10 15


Arg Gln Trp Leu Tyr Val Gln Ser Ser Val Gly Asn Ile Val Gln Ser
20 25 30


Cys Asn Pro Arg Tyr Ser Ile Phe Phe Asp Tyr Met Ala Ile His Arg
35 40 45


Ser Leu Thr Lys Ile Trp Glu
50 55


<210> 16
<211> 88
<212> PRT
<213> Human herpesvirus 4

<400> 16
Trp Ile Asp Asp Asn Pro Ser Thr Glu Thr Ala Gln Ala Trp Asn Ala
1 5 10 15


Gly Phe Leu Arg Gly Arg Ala Tyr Gly Ile Asp Leu Leu Arg Thr Glu
20 25 30


Gly Glu His Val Glu Gly Ala Thr Gly Glu Thr Arg Glu Glu Ser Glu
35 40 45


Asp Thr Glu Ser Asp Gly Asp Asp Glu Asp Leu Pro Cys Ile Val Ser
50 55 60


Arg Gly Gly Pro Lys Val Lys Arg Pro Pro Ile Phe Ile Arg Arg Leu
65 70 75 80


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<213> Human herpesvirus 4

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<212> PRT
<213> Human herpesvirus 4

<400> 18
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1 5 10 15


Ala Tyr Pro Leu His Glu Gln His Gly Met Ala Pro Cys Pro Val Ala
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<212> PRT
<213> Human herpesvirus 4

<400> 19
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1 5 10 15


Arg Pro Trp Glu Pro Ser Leu Thr Gln Ala Ala Gly Gln Ala Phe Ala
20 25 30


Pro Val Arg Pro Gln His Met Pro Val Glu Pro Val Pro Val Pro Thr
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<212> PRT
<213> Human herpesvirus 4

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Ser Val Arg Asp Arg Leu Ala Arg Leu Arg Ala Glu Ala Gln Val Lys
20 25 30


Gln Ala Ser Val Glu Val Gln Pro Pro Gln Leu Thr Gln Val Ser Pro
35 40 45


Gln Gln Pro
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<213> Human herpesvirus 4

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20 25 30


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<213> Human herpesvirus 4

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<213> Human herpesvirus 4

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<212> DNA
<213> Artificial Sequence

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<400> 25
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<210> 26
<211> 1270
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 26
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Glu Cys Asp Ser Glu Leu Glu Ile Lys Arg Tyr Lys Asn Arg Val Ala
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Ser Arg Lys Cys Arg Ala Lys Phe Lys Gln Leu Leu Gln His Tyr Arg
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Leu Gly Cys Thr Gly Gly Arg Arg Cys His Val Phe Leu Gly Ile Val
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Gly Gly Asp Asp Asp Asp Pro His Gly Pro Val Gln Leu Ser Tyr Tyr
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Gly Ser Thr Tyr Gly Thr Pro Arg Pro Pro Met Ser Asp Trp Thr Gly
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Ala Leu Cys Ile Leu Leu Leu Met Ile Thr Leu Leu Leu Ile Ala Leu
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1025 1030 1035


Asp Thr Glu Ser Asp Gly Asp Asp Glu Asp Leu Pro Cys Ile Val
1040 1045 1050


Ser Arg Gly Gly Pro Lys Val Lys Arg Pro Pro Ile Phe Ile Arg
1055 1060 1065


Arg Leu His Arg Leu Leu Leu Met Arg Ala Met Asn Pro Val Cys
1070 1075 1080


Leu Pro Val Ile Val Ala Pro Tyr Leu Phe Trp Leu Ala Ala Ile
1085 1090 1095


Ala Ala Ser Cys Phe Thr Ala Ser Val Ser Thr Val Val Thr Ala
1100 1105 1110


Thr Gly Leu Ala Leu Ser Leu Leu Leu Leu Ala Ala Val Ala Ser
1115 1120 1125


Ser Tyr Ala Ala Ala Gln Arg Lys Leu Leu Thr Pro Val Thr Val
1130 1135 1140


Leu Thr Ala Val Val Thr Thr Phe Ser Ala Gly Thr Phe Lys Leu
1145 1150 1155


Pro Arg Cys Thr Pro Gly Asp Arg Gln Trp Leu Tyr Val Gln Ser
1160 1165 1170


Ser Val Gly Asn Ile Val Gln Ser Cys Asn Pro Arg Tyr Ser Ile
1175 1180 1185


Phe Phe Asp Tyr Met Ala Ile His Arg Ser Leu Thr Lys Ile Trp
1190 1195 1200


Glu Asp Leu Gly Gly Pro Ser Gln Ala Pro Leu Pro Cys Val Leu
1205 1210 1215


Trp Pro Val Leu Pro Glu Pro Leu Pro Gln Gly Gln Leu Thr Ala
1220 1225 1230


Tyr His Val Ser Thr Ala Pro Thr Gly Ser Trp Phe Ser Ala Pro
1235 1240 1245


Gln Pro Ala Pro Glu Asn Ala Tyr Gln Ala Tyr Ala Ala Pro Gln
1250 1255 1260


Leu Phe Pro Val Ser Asp Ile
1265 1270


<210> 27
<211> 3810
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide"

<400> 27
atgagacctg ctccctggac acctaatcct cccaggtccc ccagccagat gagcgtgaga 60

gacagactgg ctaggctgag agccgaggct caggtcaagc aggccagcgt cgaggtgcaa 120

ccccctcagc tcacccaggt gtccccccag cagcctgtgg ccggcattct gttcattctg 180

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gccatcctga tctggatgta ctaccatggc cagagaggaa gggtcgcttg cgctcctgtc 1080

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atttacgtcc tcgtgatgct ggtgctgctg atcctcgctt acaggagaag atggaggaga 1980

ctgacagtgt gcggcggcat catgtttctc gcctgcgtcc tggtcctgat cgtggacgcc 2040

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agcggacatg gcggaggcga tccccatctg cctaccctcc tcctgggcag ctccggttct 2400

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cctcccatgt ccgattggac cggaggagcc ctgctggtcc tctacagctt cgccctgatg 2580

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<211> 355
<212> PRT
<213> Callitrichine gammaherpesvirus 3

<400> 28
Met Ala Pro Arg Arg Arg Leu Ser Gly Pro Pro Trp Leu Thr Val Leu
1 5 10 15


Leu Leu Leu Ser Thr Leu Ser Val Ala Ala Leu Leu Ile Leu Phe Leu
20 25 30


Ile Phe Ser Ala Gly Ala Thr Ile Ser Thr Glu Ala Ser Leu Leu Val
35 40 45


Leu Leu Leu Leu Phe Val Thr Leu Leu Leu Pro Leu Leu Ser Ser Asn
50 55 60


Gly Leu Gln Leu Pro Ala Ala Leu Ile Leu Ile Gln Cys Phe Leu Leu
65 70 75 80


Ala Ala Asp Tyr Leu Ala Tyr Leu Ile Leu Pro Thr Ile Ser Glu Asp
85 90 95


Phe Leu Ile Leu Ile Ala Ile Leu Val Ile Val Ile Leu Val Gly Thr
100 105 110


Ile Thr Thr Leu Val Gly Ala Ile Gly Gly Ile Arg Ala Arg Arg Ser
115 120 125


Phe Leu Phe Ile Cys Ile Phe Phe Leu Phe Leu Ser Leu Phe Leu Thr
130 135 140


Ile Leu Ala Leu Leu Leu Gly Phe Ser Trp Leu Leu Leu Val Ala Ile
145 150 155 160


Leu Phe Trp Val Leu Trp Leu Val Ile Leu Ile Leu Leu Leu Leu Val
165 170 175


Tyr Pro Ile Pro His His Pro Leu Pro Thr Ser Leu Arg Phe Arg Met
180 185 190


Lys Gln Arg Val Ser Ser Asp Pro Thr Gly Ser Asp Arg Ser Pro Gln
195 200 205


Gly Ser His Asn Ser Leu Asn Ser Pro Asp Glu Glu Asp Pro Lys Asp
210 215 220


Asp Thr Lys Gln Pro Leu Cys Asn Met Thr Gln Gly Gly Pro Pro Val
225 230 235 240


Asn Gly Gln Leu Leu Gly Gln His Ala Gln Cys Pro Pro His Tyr Pro
245 250 255


Cys Cys His Ile Gln His Pro Asp Gly Glu Asp Ser Asp Gly Asp Asp
260 265 270


Gly Lys Ser Trp Gly Asp Ala Gly Glu Glu Asp Asn Gly Pro Asn Asp
275 280 285


Pro Asn Thr Asn Asn Gly Asn Glu Gly Gly Glu Gly Asp Asp Tyr Lys
290 295 300


Ser Trp Arg Lys Pro Glu Glu Glu Asp Asn Gly Pro Asn Asp Pro Asn
305 310 315 320


Thr Asn Asn Arg Ile Glu Asp Gly Asp Gly Asp Asp Gly Lys Ser Trp
325 330 335


Arg Asn Pro Glu Glu Glu Asp Asn Arg Lys Gln Asp Arg Leu Gly Thr
340 345 350


Lys Pro Phe
355


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<212> PRT
<213> Callitrichine gammaherpesvirus 3

<400> 29
Met Ala Pro Arg Arg Arg Leu Ser Gly Pro Pro Trp Leu Thr Val Leu
1 5 10 15


Leu Leu Leu Ser Thr Leu Ser Val Ala Ala Leu Leu Ile Leu Phe Leu
20 25 30


Ile Phe Ser Ala Gly Ala Thr Ile Ser Thr Glu Ala Ser Leu Leu Val
35 40 45


Leu Leu Leu Leu Phe Val Thr Leu Leu Leu Pro Leu Leu Ser Ser Asn
50 55 60


Gly Leu Gln Leu Pro Ala Ala Leu Ile Leu Ile Gln Cys Phe Leu Leu
65 70 75 80


Ala Ala Asp Tyr Leu Ala Tyr Leu Ile Leu Pro Thr Ile
85 90


<210> 30
<211> 198
<212> PRT
<213> Callitrichine gammaherpesvirus 3

<400> 30
Ser Glu Asp Phe Leu Ile Leu Ile Ala Ile Leu Val Ile Val Ile Leu
1 5 10 15


Val Gly Thr Ile Thr Thr Leu Val Gly Ala Ile Gly Gly Ile Arg Ala
20 25 30


Arg Arg Ser Phe Leu Phe Ile Cys Ile Phe Phe Leu Phe Leu Ser Leu
35 40 45


Phe Leu Thr Ile Leu Ala Leu Leu Leu Gly Phe Ser Trp Leu Leu Leu
50 55 60


Val Ala Ile Leu Phe Trp Val Leu Trp Leu Val Ile Leu Ile Leu Leu
65 70 75 80


Leu Leu Val Tyr Pro Ile Pro His His Pro Leu Pro Thr Ser Leu Arg
85 90 95


Phe Arg Met Lys Gln Arg Val Ser Ser Asp Pro Thr Gly Ser Asp Arg
100 105 110


Ser Pro Gln Gly Ser His Asn Ser Leu Asn Ser Pro Asp Glu Glu Asp
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Pro Lys Asp Asp Thr Lys Gln Pro Leu Cys Asn Met Thr Gln Gly Gly
130 135 140


Pro Pro Val Asn Gly Gln Leu Leu Gly Gln His Ala Gln Cys Pro Pro
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His Tyr Pro Cys Cys His Ile Gln His Pro Asp Gly Glu Asp Ser Asp
165 170 175


Gly Asp Asp Gly Lys Ser Trp Gly Asp Ala Gly Glu Glu Asp Asn Gly
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Pro Asn Asp Pro Asn Thr
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<213> Callitrichine gammaherpesvirus 3

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Asn Asn Gly Asn Glu Gly Gly Glu Gly Asp Asp Tyr Lys Ser Trp Arg
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Lys Pro Glu Glu Glu Asp Asn Gly Pro Asn Asp Pro Asn Thr Asn Asn
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Arg Ile Glu Asp Gly Asp Gly Asp Asp Gly Lys Ser Trp Arg Asn Pro
35 40 45


Glu Glu Glu Asp Asn Arg Lys Gln Asp Arg Leu Gly Thr Lys Pro Phe
50 55 60


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<211> 413
<212> PRT
<213> Callitrichine gammaherpesvirus 3

<400> 32
Met Ala Gly His Trp Tyr Glu Ser Val Ile Pro Gly Leu Phe Leu Cys
1 5 10 15


Pro Leu Ile Leu Pro Ser Leu Phe Trp Ile Cys Ser Leu Leu Thr Phe
20 25 30


Leu Val Gly His Gly Ala Asn Ile Val Ser Ala Val Leu Phe Leu Val
35 40 45


Leu Ala Trp Cys Leu Leu Ile Ala Asn Trp Asn Val Thr Arg Glu Asp
50 55 60


Phe Val Ser Gly Arg Arg Ser Ser Met Ser Ser Leu Ser Val Ala Ala
65 70 75 80


Ser Thr Ala Thr Ala Met Phe Ala Ser Phe Leu Thr Leu Ser Phe Asp
85 90 95


Gly Leu Gly Leu Leu Leu Phe Gly Thr Ala Leu Val Ile Gln Thr Ile
100 105 110


Tyr Val Leu Tyr Leu Val Val Met Glu Ile Thr Val Trp Ile Met Met
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Phe Arg Tyr Leu His Phe Trp Ile Thr Leu Leu Phe Leu Leu Ser Pro
130 135 140


Ile Ile Leu Ser Val Ala Cys Leu Ile Ile Gln Ser Ser Ala Leu Leu
145 150 155 160


Ile Glu Ala Val Val Val Thr Thr Ile Thr Val Leu Ala Ile Phe Leu
165 170 175


Trp Leu Pro Pro Gln Gly Ala Glu Ala Asp Leu Gly Thr Ala Leu Leu
180 185 190


Ile Leu Asn Thr Ala Leu Cys Leu Val Val Leu Ile Leu Thr Ala Ile
195 200 205


Pro Thr Asp Ala Gln Ile Leu Thr Val Phe Cys Leu Phe Cys Gln Trp
210 215 220


Thr Leu Phe Ile Cys Leu Gly Ile Arg Met Ile Cys Asn Trp Arg Gly
225 230 235 240


Lys Leu Thr Arg Ile Ile Cys Leu Lys Phe Cys Leu Tyr Gly Leu Ile
245 250 255


Ser Ala Ser Leu Ser Phe Gly Trp Tyr Ala Phe Leu Lys Glu Val Thr
260 265 270


Leu Pro Thr Thr Ala Thr Val Asp Pro Arg Gln Leu Pro Leu Phe Leu
275 280 285


Phe Ile Leu Ser Ser Val Leu Val Ile Leu Ala Ile Met Met Glu Phe
290 295 300


Gln Thr Ser Ser Ser Leu Phe Ala Ala Leu Phe Val Ile Ile Ala Gly
305 310 315 320


Met Leu Cys Val Thr Val Gly Val Ile Phe Leu Leu Ala Gly Val Lys
325 330 335


Pro Leu Leu Ser Gly Met Ile Cys Ala Ser Gly Ile Thr Met Leu Val
340 345 350


Leu Gly Val Val Leu Leu Val Val Cys Thr Arg Ala Ser Thr Arg Glu
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Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Arg Tyr Pro Thr Arg Asp Ala Asn Gly Glu
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Tyr Glu Asn Val Gly Tyr Pro Pro Arg Asp Gly Asp Ala Pro His Arg
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Leu Gly Glu Pro Val Tyr Asp Asp Val Glu Gln Ala Thr
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<213> Callitrichine gammaherpesvirus 3

<400> 33
Met Ala Gly His Trp Tyr Glu Ser Val Ile Pro Gly Leu Phe Leu Cys
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Pro Leu Ile Leu Pro Ser Leu Phe Trp Ile Cys Ser Leu Leu Thr Phe
20 25 30


Leu Val Gly His Gly Ala Asn Ile Val Ser Ala Val Leu Phe Leu Val
35 40 45


Leu Ala Trp Cys Leu Leu Ile Ala Asn Trp Asn Val Thr Arg Glu Asp
50 55 60


Phe Val Ser Gly Arg Arg Ser Ser Met Ser Ser Leu Ser Val Ala Ala
65 70 75 80


Ser Thr Ala Thr Ala Met Phe Ala Ser Phe Leu Thr Leu Ser Phe Asp
85 90 95


Gly Leu Gly Leu Leu Leu Phe Gly Thr Ala Leu Val Ile Gln Thr Ile
100 105 110


Tyr Val Leu Tyr Leu Val Val Met Glu Ile Thr Val Trp Ile Met Met
115 120 125


Phe Arg Tyr Leu His Phe Trp Ile Thr Leu Leu Phe Leu Leu Ser Pro
130 135 140


Ile Ile Leu Ser Val Ala Cys Leu Ile Ile Gln Ser Ser Ala Leu Leu
145 150 155 160


Ile Glu Ala Val Val Val Thr Thr Ile Thr Val Leu Ala Ile Phe Leu
165 170 175


Trp Leu Pro Pro Gln Gly Ala Glu Ala Asp Leu Gly Thr Ala Leu Leu
180 185 190


Ile Leu Asn Thr Ala Leu Cys Leu Val Val Leu Ile Leu Thr Ala Ile
195 200 205


Pro Thr
210


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<212> PRT
<213> Callitrichine gammaherpesvirus 3

<400> 34
Asp Ala Gln Ile Leu Thr Val Phe Cys Leu Phe Cys Gln Trp Thr Leu
1 5 10 15


Phe Ile Cys Leu Gly Ile Arg Met Ile Cys Asn Trp Arg Gly Lys Leu
20 25 30


Thr Arg Ile Ile Cys Leu Lys Phe Cys Leu Tyr Gly Leu Ile Ser Ala
35 40 45


Ser Leu Ser Phe Gly Trp Tyr Ala Phe Leu Lys Glu Val Thr Leu Pro
50 55 60


Thr Thr Ala Thr Val Asp Pro Arg Gln Leu Pro Leu Phe Leu Phe Ile
65 70 75 80


Leu Ser Ser Val Leu Val Ile Leu Ala Ile Met Met Glu Phe Gln Thr
85 90 95


Ser Ser Ser Leu Phe Ala Ala Leu Phe Val Ile Ile Ala Gly Met Leu
100 105 110


Cys Val Thr Val Gly Val Ile Phe Leu Leu Ala Gly Val Lys Pro Leu
115 120 125


Leu Ser Gly Met Ile Cys Ala Ser Gly Ile Thr Met Leu Val Leu Gly
130 135 140


Val Val Leu Leu Val Val Cys Thr Arg
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<212> PRT
<213> Callitrichine gammaherpesvirus 3

<400> 35
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Asp Ala Pro His Arg Leu Gly Glu Pro Val Tyr Asp Asp Val Glu Gln
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Ala Thr
50


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<212> PRT
<213> Callitrichine gammaherpesvirus 3

<400> 36
Met Pro Arg Gly Arg Ser Thr Gly Arg Lys Gly Arg Asp Thr Glu Lys
1 5 10 15


Glu Arg Ser Arg Ser Pro Leu Arg Ala Pro Gly Gly Ser Asp Gly Pro
20 25 30


Ser Thr Arg Ala Gly Cys Gly Ala Gly Pro Cys Gln Leu Ser Ser Pro
35 40 45


Ile Ala Gly Gly Ser Arg Gly Gly Arg Gly Gly Arg Gly Gly Arg Gly
50 55 60


Gly Ser Arg Gly Arg Gly Ala Ser Arg Gly Arg Gly Gly Arg Gly Gly
65 70 75 80


Arg Gly Gly Arg Gly Gly Arg Gly Gly Arg Gly Gly Arg Gly Gly Arg
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Gly Ser Pro Gly Asp Asp Ser Pro Ser Pro Cys His His Arg Asp Glu
100 105 110


Pro Pro Ser Arg Ser Pro Ser Pro Gln Pro Thr Val Ser Glu Gln Ser
115 120 125


Gln Gln Ser Pro Arg Gln Gln Ser Pro Gln Gly Thr Ser Gln Gly Ser
130 135 140


Thr Arg Pro Gln Val Pro Gly Gly Ala Thr Thr Arg Lys Arg Gly Gly
145 150 155 160


Val Arg Gly Gln Pro Ala Lys Cys His Gly Lys Tyr Thr Thr Thr Ala
165 170 175


Glu Gly Leu Thr Ala Leu Leu Asn Arg Arg His Ser Pro Arg Thr Ser
180 185 190


Asn Glu Gly Arg Trp Met Asn Gly Val Met Ala Val Asn Leu Ser Lys
195 200 205


Trp Pro Leu Tyr Ser Leu Arg Arg Ala Leu Ala Leu Ala Ala Asn Glu
210 215 220


Val Arg Ile Ser Pro Leu Phe Arg Leu Pro Tyr Gly Ser Ala Phe Gly
225 230 235 240


Pro Gly Pro Gln Pro Gly Pro Ile Leu Glu Ser Ser Thr Trp Gly Phe
245 250 255


Leu Val Phe Thr Gln Thr Ser Leu Phe Ala Asp Asp Ile Ala Asp Ala
260 265 270


Ile Arg Asp Tyr Cys Thr Thr His Pro Gly Pro Thr Arg Asn Thr Gln
275 280 285


Val Val Leu Met Asn Phe Glu Gly Ser Gly Val Pro Leu Pro Met Phe
290 295 300


Phe Pro Pro Gly Glu Glu Thr Glu Glu Gln Arg Glu Gly Asp Arg Ala
305 310 315 320


Ser Asp Ser Asp Glu Ser Glu
325


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<212> PRT
<213> Callitrichine gammaherpesvirus 3

<400> 37
Met Pro Arg Gly Arg Ser Thr Gly Arg Lys Gly Arg Asp Thr Glu Lys
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Glu Arg Ser Arg Ser Pro Leu Arg Ala Pro Gly Gly Ser Asp Gly Pro
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Ser Thr Arg Ala Gly Cys Gly Ala Gly Pro Cys Gln Leu Ser Ser Pro
35 40 45


Ile Ala Gly
50


<210> 38
<211> 119
<212> PRT
<213> Callitrichine gammaherpesvirus 3

<400> 38
Ser Pro Ser Pro Cys His His Arg Asp Glu Pro Pro Ser Arg Ser Pro
1 5 10 15


Ser Pro Gln Pro Thr Val Ser Glu Gln Ser Gln Gln Ser Pro Arg Gln
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Gln Ser Pro Gln Gly Thr Ser Gln Gly Ser Thr Arg Pro Gln Val Pro
35 40 45


Gly Gly Ala Thr Thr Arg Lys Arg Gly Gly Val Arg Gly Gln Pro Ala
50 55 60


Lys Cys His Gly Lys Tyr Thr Thr Thr Ala Glu Gly Leu Thr Ala Leu
65 70 75 80


Leu Asn Arg Arg His Ser Pro Arg Thr Ser Asn Glu Gly Arg Trp Met
85 90 95


Asn Gly Val Met Ala Val Asn Leu Ser Lys Trp Pro Leu Tyr Ser Leu
100 105 110


Arg Arg Ala Leu Ala Leu Ala
115


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<212> PRT
<213> Callitrichine gammaherpesvirus 3

<400> 39
Ala Asn Glu Val Arg Ile Ser Pro Leu Phe Arg Leu Pro Tyr Gly Ser
1 5 10 15


Ala Phe Gly Pro Gly Pro Gln Pro Gly Pro Ile Leu Glu Ser Ser Thr
20 25 30


Trp Gly Phe Leu Val Phe Thr Gln Thr Ser Leu Phe Ala Asp Asp Ile
35 40 45


Ala Asp Ala Ile Arg Asp Tyr Cys Thr Thr His Pro Gly Pro Thr Arg
50 55 60


Asn Thr Gln Val Val Leu Met Asn Phe Glu Gly Ser Gly Val Pro Leu
65 70 75 80


Pro Met Phe Phe Pro Pro Gly Glu Glu Thr Glu Glu Gln Arg Glu Gly
85 90 95


Asp Arg Ala Ser Asp Ser Asp Glu Ser Glu
100 105


<210> 40
<211> 252
<212> PRT
<213> Callitrichine gammaherpesvirus 3

<400> 40
Met Asp Leu Asp Gly Thr Gly Gly Gly Glu Gly Tyr Ser Gln Met Val
1 5 10 15


Pro Ile Ala Thr Ala Pro Gly Ser Gly His Ala Ala Thr Tyr Gln Asp
20 25 30


Leu Gln Ala Ala Pro Tyr Ile Ile Trp Pro Leu Gln Thr Asp Cys Gln
35 40 45


Pro Val Ala Thr Thr Phe Ala Ser Pro Gly Gln Ile Gln Trp Tyr Thr
50 55 60


Ser Ala Val Pro Gln Pro Thr Glu His Cys Ser Gln Phe Thr Asn Ala
65 70 75 80


Pro Thr Val Asn Gln Gln Gln Pro Ile Ser Gln Pro Gln Pro Glu Asn
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Pro Pro Ala Phe Thr Phe Thr Gln Pro Ala Ser Ile Ile Pro Gly Val
100 105 110


Ile Ser Ala Ser Asn Leu Asn Val Ser Ala Ser Pro Ile Ile Pro Ser
115 120 125


Asp His Val Leu Pro Ile Ile Thr Ser Val Thr Ser Leu Ala Gln Pro
130 135 140


Asn Asn Asp Glu His Ala Ile Ser Ala Ser His His Ala Ser Asp Gly
145 150 155 160


Ser Val Asn Gln Gln Lys Glu Asn Gln Pro Gln Thr Leu Glu Glu Cys
165 170 175


Lys Thr Asp Gln Glu Arg Lys Arg Tyr Arg Asn Arg Leu Ala Ser Arg
180 185 190


Arg Cys Arg Ala Lys Phe Arg Asn Gln Leu Glu His Phe Arg Thr Val
195 200 205


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Gly Ser Thr Tyr Gly Thr Pro Arg Pro Pro Met Ser Asp Trp Thr Gly
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Gly Ala Leu Leu Val Leu Tyr Ser Phe Ala Leu Met Leu Ile Ile Ile
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Ile Leu Ile Ile Phe Ile Phe Arg Arg Asp Leu Leu Cys Pro Leu Gly
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Ala Leu Cys Ile Leu Leu Leu Met Ile Thr Leu Leu Leu Ile Ala Leu
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gacagactgg ctaggctgag agccgaggct caggtcaagc aggccagcgt cgaggtgcaa 120

ccccctcagc tcacccaggt gtccccccag cagcctgtgg ccggcattct gttcattctg 180

gccattctga ccgagtgggg aagcggcaac agaacctacg gccctgtctt catgtgcctc 240

ggaggactgc tgacaatggt ggctggcgcc gtgtggctca ccgtcatgtc caacaccctg 300

ctcagcgcct ggattctgac cgccggattc ctgatctttc tgatcggatt cgctctcttt 360

ggcgtcatca ggtgttgcag gtactgttgc tactactgcc tgaccctcga gagcgaggaa 420

agacccccca ccccctacag gaatacagtg aggaaacctc agcagcccga gagcctcgag 480

gagtgcgata gcgagctgga gattaaaagg tataagaata gggtggcctc caggaagtgt 540

agggctaaat tcaaacagct cctgcaacac tatagggaag tggccgccgc caagtccagc 600

gagattaggg acagaaggag gaatcctgcc tccaggagag accaggccaa atggagactc 660

caaacactcg ccgctggatg gcccatgggc taccaggcct atagctcctg gatgtacagc 720

tacaccgacc atcagacaac acccaccttc gtgcatctgc aggctacact gggctgcacc 780

ggaggcagaa ggtgtcacgt gtttctggga atcgtgctgt tcatctttgg atgcctgctc 840

gtgctgggca tctggattta tctcctggag atgctctgga gactcggcgc tacaatttgg 900

cagctgctcg ccttttttct ggccttcttt ctggacctga tcctcctgat catcgccctg 960

tacctccaac agaactggtg gaccctcctg gtggatctgc tgtggctcct cctcttcctg 1020

gccatcctga tctggatgta ctaccatggc cagagaggaa gggtcgcttg cgctcctgtc 1080

cctgctcctg ctggccccat cgtgaggcct tgggagcctt ccctcacaca ggccgccggc 1140

caggcctttg ctcccgtgag gccccagcac atgcctgtgg aacccgtgcc cgtccccaca 1200

gtggctctgg aaaggcctgt gtaccccaag cccgtgagac ctgtcctctg gctcagcagc 1260

cctggaggac tcggaacact cggagccgct ctcctgacac tggccgctgc tctggctctg 1320

ctggctagcc tgatcctggg aaccctcaac ctcaccacca tgtttctcct catgctcctg 1380

tggaccctcg tggtgctgct catctgttcc agctgctcca gctgccccct gagcaagatc 1440

ctgctggcca ggctgttcct gtacgccctc gccctcctgc tgctggctag cgccctgatc 1500

gctggcggaa gcatcctcca gaccaatttc aagagcctct cctccaccga gttcatcccc 1560

aacctgttct gtatgttact gctgatccat agcgacgagc accatcatga cgactccctg 1620

ccccatcctc agcaggccac agacgactcc ggccacgaga gcgacagcaa tagcaatgag 1680

ggcaggcacc atctgctcgt gtccggagct caagtccccg agcctcccac catccatctc 1740

gccgcccagg gaatggctta ccccctccac gagcagcacg gcatggcccc ttgtcccgtc 1800

gctcaagccc cccctacacc tctgcccttt ttcgccattt gtctgacctg gagaatcgag 1860

gaccccccct tcaacagcct gctgttcgcc ctgctcgccg ccgctggcgg cctccagggc 1920

atttacgtcc tcgtgatgct ggtgctgctg atcctcgctt acaggagaag atggaggaga 1980

ctgacagtgt gcggcggcat catgtttctc gcctgcgtcc tggtcctgat cgtggacgcc 2040

gtcctgcaac tcagccccct cctgggagct gtgacagtgg tctccatgac cctgctgctg 2100

ctggccttca acggacccca cgatcctctg ccccaagatc ctgacaatac cgacgataac 2160

ggcccccaag accccgataa caccgacgac aatggccctc acgaccctct gccccatagc 2220

ccttccgata gcgctggcaa cgatggcggc cctcctcagc tgacagagga ggtggaaaat 2280

aagggcggcg atcagggacc ccccctgatg acagatggcg gaggaggaca cagccatgat 2340

agcggacatg gcggaggcga tccccatctg cctaccctcc tcctgggcag ctccggttct 2400

ggaggcgacg atgatgaccc tcacggccct gtgcagctct cctactacga cggcaaaagg 2460

accgaacaag gaaaagaggt cctggagaag gccaggggca gcacatacgg aacccccagg 2520

cctcccatgt ccgattggac cggaggagcc ctgctggtcc tctacagctt cgccctgatg 2580

ctgatcatta tcatcctgat catctttatc ttcagaaggg acctgctgtg ccctctcggc 2640

gccctgtgca tcctgctgct catgatcaca ctcctcctga tcgccctctg gaacctgcac 2700

ggacaagccc tgatgtccga tgagggacct ggaacaggac ccggaaacgg actgggcgag 2760

aagggagata caagcggccc cgaaggcagc ggcggaagcg gaccccaaag aaggggcggc 2820

gacaaccacg gaagaggaag aggcaggggc agaggcagag gaggaggaag acctggagcc 2880

cctggcggtt ctggaagcgg acccaggcac agggacggag tgaggaggcc tcaaaaaaga 2940

cccagctgca tcggctgcaa gggaacccac tggattgatg ataacccctc cacagagacc 3000

gctcaggcct ggaacgccgg cttcctgagg ggaagagcct atggcatcga tctgctgagg 3060

accgagggcg aacacgtgga gggagccacc ggagagacaa gggaggaaag cgaagacaca 3120

gaaagcgatg gcgacgacga agacctgccc tgcattgtgt ccaggggcgg acccaaggtg 3180

aagaggcccc ctatctttat cagaaggctc catagactgc tcctgatgag ggccatgaac 3240

cctgtgtgcc tgcccgtgat cgtggccccc tacctctttt ggctggccgc cattgccgct 3300

agctgcttca ccgcctccgt gtccacagtg gtgacagcca ccggcctcgc cctgagcctg 3360

ctgctcctcg ctgccgtggc ctccagctac gccgctgctc aaagaaagct cctgacccct 3420

gtcaccgtcc tgacagccgt cgtgaccacc ttttccgctg gcaccttcaa gctgcctagg 3480

tgcacacctg gcgacaggca gtggctctac gtgcagagct ccgtgggcaa tattgtgcag 3540

agctgcaatc ccaggtacag catttttttc gactacatgg ccatccatag gtccctcacc 3600

aagatctggg aggatctggg aggcccttcc caggctcctc tgccctgcgt gctgtggcct 3660

gtgctgcctg agcctctgcc ccaaggccag ctgacagcct atcacgtgtc caccgctcct 3720

acaggttctt ggttcagcgc tccccagccc gctcccgaaa acgcttacca ggcttacgcc 3780

gccccccagc tgttccccgt ctccgacatc 3810


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<212> PRT
<213> Artificial Sequence

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polypeptide"

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Met Asp Asp Gln Arg Asp Leu Ile Ser Asn Asn Glu Gln Leu Pro Met
1 5 10 15


Leu Gly Gln Arg Pro Gly Ala Pro Glu Ser Lys Cys Ser Arg Gly Ala
20 25 30


Val Tyr Thr Val Phe Ser Ile Leu Val Ala Leu Leu Leu Ala Gly Gln
35 40 45


Ala Thr Thr Ala Tyr Phe Leu Tyr Gln Gln Gln Gly Arg Leu Asp Lys
50 55 60


Leu Thr Val Thr Ser Gln Asn Leu Gln Leu Glu Asn Leu Arg Met Lys
65 70 75 80


Leu Pro Lys Pro Ala Lys Pro Leu Ser Gln Met Arg Met Ala Thr Pro
85 90 95


Leu Leu Met Gln Ala Leu Pro Met Ala Gly Leu Pro Gln Lys Pro Met
100 105 110


Gln Asn Ala Thr Lys His Gly Asn Met Thr Glu Asp His Val Met His
115 120 125


Leu Leu Leu Asn Ala Asp Pro Leu Lys Val Tyr Pro Pro Leu Lys Gly
130 135 140


Ser Leu Ser Glu Asn Leu Lys His Leu Lys Asn Thr Met Glu Thr Met
145 150 155 160


Asp Trp Lys Val Phe Glu Ser Trp Leu His His Trp Leu Leu Phe Glu
165 170 175


Met Ser Lys His Ser Leu Glu Gln Lys Pro Thr Glu Ala Pro Pro Lys
180 185 190


Glu Ser Leu Glu Leu Glu Asp Pro Ser Ser Gly Leu Gly Val Thr Lys
195 200 205


Gln Asp Leu Gly Pro Val Ala Met Ser Glu Asp Phe Leu Ile Leu Ile
210 215 220


Ala Ile Leu Val Ile Val Ile Leu Val Gly Thr Ile Thr Thr Leu Val
225 230 235 240


Gly Ala Ile Gly Gly Ile Arg Ala Arg Arg Ser Phe Leu Phe Ile Cys
245 250 255


Ile Phe Phe Leu Phe Leu Ser Leu Phe Leu Thr Ile Leu Ala Leu Leu
260 265 270


Leu Gly Phe Ser Trp Leu Leu Leu Val Ala Ile Leu Phe Trp Val Leu
275 280 285


Trp Leu Val Ile Leu Ile Leu Leu Leu Leu Val Tyr Pro Ile Pro His
290 295 300


His Pro Leu Pro Thr Ser Leu Arg Phe Arg Met Lys Gln Arg Val Ser
305 310 315 320


Ser Asp Pro Thr Gly Ser Asp Arg Ser Pro Gln Gly Ser His Asn Ser
325 330 335


Leu Asn Ser Pro Asp Glu Glu Asp Pro Lys Asp Asp Thr Lys Gln Pro
340 345 350


Leu Cys Asn Met Thr Gln Gly Gly Pro Pro Val Asn Gly Gln Leu Leu
355 360 365


Gly Gln His Ala Gln Cys Pro Pro His Tyr Pro Cys Cys His Ile Gln
370 375 380


His Pro Asp Gly Glu Asp Ser Asp Gly Asp Asp Gly Lys Ser Trp Gly
385 390 395 400


Asp Ala Gly Glu Glu Asp Asn Gly Pro Asn Asp Pro Asn Thr Ala Ser
405 410 415


Thr Arg Glu Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Arg Tyr Pro Thr Arg Asp Ala
420 425 430


Asn Gly Glu Tyr Glu Asn Val Gly Tyr Pro Pro Arg Asp Gly Asp Ala
435 440 445


Pro His Arg Leu Gly Glu Pro Val Tyr Asp Asp Val Glu Gln Ala Thr
450 455 460


Ala Asn Glu Val Arg Ile Ser Pro Leu Phe Arg Leu Pro Tyr Gly Ser
465 470 475 480


Ala Phe Gly Pro Gly Pro Gln Pro Gly Pro Ile Leu Glu Ser Ser Thr
485 490 495


Trp Gly Phe Leu Val Phe Thr Gln Thr Ser Leu Phe Ala Asp Asp Ile
500 505 510


Ala Asp Ala Ile Arg Asp Tyr Cys Thr Thr His Pro Gly Pro Thr Arg
515 520 525


Asn Thr Gln Val Val Leu Met Asn Phe Glu Gly Ser Gly Val Pro Leu
530 535 540


Pro Met Phe Phe Pro Pro Gly Glu Glu Thr Glu Glu Gln Arg Glu Gly
545 550 555 560


Asp Arg Ala Ser Asp Ser Asp Glu Ser Glu Asp Ala Gln Ile Leu Thr
565 570 575


Val Phe Cys Leu Phe Cys Gln Trp Thr Leu Phe Ile Cys Leu Gly Ile
580 585 590


Arg Met Ile Cys Asn Trp Arg Gly Lys Leu Thr Arg Ile Ile Cys Leu
595 600 605


Lys Phe Cys Leu Tyr Gly Leu Ile Ser Ala Ser Leu Ser Phe Gly Trp
610 615 620


Tyr Ala Phe Leu Lys Glu Val Thr Leu Pro Thr Thr Ala Thr Val Asp
625 630 635 640


Pro Arg Gln Leu Pro Leu Phe Leu Phe Ile Leu Ser Ser Val Leu Val
645 650 655


Ile Leu Ala Ile Met Met Glu Phe Gln Thr Ser Ser Ser Leu Phe Ala
660 665 670


Ala Leu Phe Val Ile Ile Ala Gly Met Leu Cys Val Thr Val Gly Val
675 680 685


Ile Phe Leu Leu Ala Gly Val Lys Pro Leu Leu Ser Gly Met Ile Cys
690 695 700


Ala Ser Gly Ile Thr Met Leu Val Leu Gly Val Val Leu Leu Val Val
705 710 715 720


Cys Thr Arg Asp Glu His Ala Ile Ser Ala Ser His His Ala Ser Asp
725 730 735


Gly Ser Val Asn Gln Gln Lys Glu Asn Gln Pro Gln Thr Leu Glu Glu
740 745 750


Cys Lys Thr Asp Gln Glu Arg Lys Arg Tyr Arg Asn Arg Leu Ala Ser
755 760 765


Arg Arg Cys Arg Ala Lys Phe Arg Asn Gln Leu Glu His Phe Arg Thr
770 775 780


Val Ala Ala Ala Lys Thr Glu Glu Asn Asn Arg Leu Arg Val Leu Ile
785 790 795 800


Arg Gln Met Cys Pro Thr Leu Asp Val Glu Ser Ile Val Pro Ser Thr
805 810 815


Ser Ala Gly Tyr His Glu Pro Leu Asn His Leu Thr His Ser Pro Ser
820 825 830


Pro Cys His His Arg Asp Glu Pro Pro Ser Arg Ser Pro Ser Pro Gln
835 840 845


Pro Thr Val Ser Glu Gln Ser Gln Gln Ser Pro Arg Gln Gln Ser Pro
850 855 860


Gln Gly Thr Ser Gln Gly Ser Thr Arg Pro Gln Val Pro Gly Gly Ala
865 870 875 880


Thr Thr Arg Lys Arg Gly Gly Val Arg Gly Gln Pro Ala Lys Cys His
885 890 895


Gly Lys Tyr Thr Thr Thr Ala Glu Gly Leu Thr Ala Leu Leu Asn Arg
900 905 910


Arg His Ser Pro Arg Thr Ser Asn Glu Gly Arg Trp Met Asn Gly Val
915 920 925


Met Ala Val Asn Leu Ser Lys Trp Pro Leu Tyr Ser Leu Arg Arg Ala
930 935 940


Leu Ala Leu Ala Met Ala Pro Arg Arg Arg Leu Ser Gly Pro Pro Trp
945 950 955 960


Leu Thr Val Leu Leu Leu Leu Ser Thr Leu Ser Val Ala Ala Leu Leu
965 970 975


Ile Leu Phe Leu Ile Phe Ser Ala Gly Ala Thr Ile Ser Thr Glu Ala
980 985 990


Ser Leu Leu Val Leu Leu Leu Leu Phe Val Thr Leu Leu Leu Pro Leu
995 1000 1005


Leu Ser Ser Asn Gly Leu Gln Leu Pro Ala Ala Leu Ile Leu Ile
1010 1015 1020


Gln Cys Phe Leu Leu Ala Ala Asp Tyr Leu Ala Tyr Leu Ile Leu
1025 1030 1035


Pro Thr Ile Met Pro Arg Gly Arg Ser Thr Gly Arg Lys Gly Arg
1040 1045 1050


Asp Thr Glu Lys Glu Arg Ser Arg Ser Pro Leu Arg Ala Pro Gly
1055 1060 1065


Gly Ser Asp Gly Pro Ser Thr Arg Ala Gly Cys Gly Ala Gly Pro
1070 1075 1080


Cys Gln Leu Ser Ser Pro Ile Ala Gly Asn Asn Gly Asn Glu Gly
1085 1090 1095


Gly Glu Gly Asp Asp Tyr Lys Ser Trp Arg Lys Pro Glu Glu Glu
1100 1105 1110


Asp Asn Gly Pro Asn Asp Pro Asn Thr Asn Asn Arg Ile Glu Asp
1115 1120 1125


Gly Asp Gly Asp Asp Gly Lys Ser Trp Arg Asn Pro Glu Glu Glu
1130 1135 1140


Asp Asn Arg Lys Gln Asp Arg Leu Gly Thr Lys Pro Phe Met Asp
1145 1150 1155


Leu Asp Gly Thr Gly Gly Gly Glu Gly Tyr Ser Gln Met Val Pro
1160 1165 1170


Ile Ala Thr Ala Pro Gly Ser Gly His Ala Ala Thr Tyr Gln Asp
1175 1180 1185


Leu Gln Ala Ala Pro Tyr Ile Ile Trp Pro Leu Gln Thr Asp Cys
1190 1195 1200


Gln Pro Val Ala Thr Thr Phe Ala Ser Pro Gly Gln Ile Gln Trp
1205 1210 1215


Tyr Thr Ser Ala Val Pro Gln Pro Thr Glu His Cys Ser Gln Phe
1220 1225 1230


Thr Asn Ala Pro Thr Val Asn Gln Gln Gln Pro Ile Ser Gln Pro
1235 1240 1245


Gln Pro Glu Asn Pro Pro Ala Phe Thr Phe Thr Gln Pro Ala Ser
1250 1255 1260


Ile Ile Pro Gly Val Ile Ser Ala Ser Asn Leu Asn Val Ser Ala
1265 1270 1275


Ser Pro Ile Ile Pro Ser Asp His Val Leu Pro Ile Ile Thr Ser
1280 1285 1290


Val Thr Ser Leu Ala Gln Pro Asn Asn Met Ala Gly His Trp Tyr
1295 1300 1305


Glu Ser Val Ile Pro Gly Leu Phe Leu Cys Pro Leu Ile Leu Pro
1310 1315 1320


Ser Leu Phe Trp Ile Cys Ser Leu Leu Thr Phe Leu Val Gly His
1325 1330 1335


Gly Ala Asn Ile Val Ser Ala Val Leu Phe Leu Val Leu Ala Trp
1340 1345 1350


Cys Leu Leu Ile Ala Asn Trp Asn Val Thr Arg Glu Asp Phe Val
1355 1360 1365


Ser Gly Arg Arg Ser Ser Met Ser Ser Leu Ser Val Ala Ala Ser
1370 1375 1380


Thr Ala Thr Ala Met Phe Ala Ser Phe Leu Thr Leu Ser Phe Asp
1385 1390 1395


Gly Leu Gly Leu Leu Leu Phe Gly Thr Ala Leu Val Ile Gln Thr
1400 1405 1410


Ile Tyr Val Leu Tyr Leu Val Val Met Glu Ile Thr Val Trp Ile
1415 1420 1425


Met Met Phe Arg Tyr Leu His Phe Trp Ile Thr Leu Leu Phe Leu
1430 1435 1440


Leu Ser Pro Ile Ile Leu Ser Val Ala Cys Leu Ile Ile Gln Ser
1445 1450 1455


Ser Ala Leu Leu Ile Glu Ala Val Val Val Thr Thr Ile Thr Val
1460 1465 1470


Leu Ala Ile Phe Leu Trp Leu Pro Pro Gln Gly Ala Glu Ala Asp
1475 1480 1485


Leu Gly Thr Ala Leu Leu Ile Leu Asn Thr Ala Leu Cys Leu Val
1490 1495 1500


Val Leu Ile Leu Thr Ala Ile Pro Thr
1505 1510


<210> 49
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atggacgacc agcgggacct gatcagcaac aacgagcagc tgcccatgct gggccagagg 60

cctggcgccc ctgagagcaa gtgtagcaga ggcgccgtgt acaccgtgtt cagcatcctg 120

gtggccctgc tgctggccgg acaggccacc accgcctact ttctgtatca gcagcaggga 180

cggctggaca agctgaccgt gaccagccag aacctgcagc tggaaaacct gcggatgaag 240

ctgcccaagc ccgccaagcc cctgagccag atgagaatgg ccacccccct gctgatgcag 300

gccctgccta tggccggcct gccccagaaa cccatgcaga acgccaccaa gcacggcaac 360

atgaccgagg accacgtgat gcatctgctg ctgaacgccg accccctgaa ggtgtacccc 420

ccactgaagg gcagcctgag cgagaacctg aagcacctga agaacaccat ggaaaccatg 480

gactggaagg tgttcgagag ctggctgcac cactggctgc tgttcgagat gagcaagcac 540

agcctggaac agaagcccac cgaggcccct cccaaagaga gcctggaact ggaagatccc 600

agcagcggcc tgggcgtgac caagcaggat ctgggccccg tggctatgtc cgaggacttt 660

ctgattctga tcgccatcct ggtgatcgtg attctcgtgg gcacaatcac aaccctggtg 720

ggcgccatcg gcggcattag ggccaggagg agcttcctct tcatttgcat cttcttcctg 780

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gtggccatcc tgttctgggt gctctggctg gtcatcctca ttctgctgct gctggtgtac 900

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gatgccggag aggaagacaa tggccctaac gaccctaaca ccgccagcac cagagagtcc 1260

atttacgagg acctcagata ccccacaagg gacgccaatg gcgagtatga gaacgtggga 1320

taccccccta gggacggaga tgcccctcat aggctcggag agcctgtgta tgacgatgtg 1380

gagcaagcca ccgctaacga ggtgagaatc tcccctctgt tcagactgcc ctacggaagc 1440

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gatagagcta gcgactccga cgagtccgaa gacgctcaga tcctgaccgt gttctgcctg 1740

ttttgccagt ggacactctt tatctgcctg ggaatcagga tgatctgtaa ctggaggggc 1800

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tccttcggct ggtacgcttt tctgaaggaa gtgaccctcc ccaccacagc caccgttgat 1920

cctaggcaac tccccctgtt cctcttcatc ctgagctccg tgctggtgat tctcgccatc 1980

atgatggagt ttcaaacatc ctccagcctc ttcgctgctc tgttcgtgat tatcgccgga 2040

atgctgtgcg tcacagtggg cgtgattttt ctgctggctg gcgtcaagcc tctcctgagc 2100

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cagcagaagg aaaatcagcc ccagaccctg gaggaatgca agacagatca ggagaggaag 2280

aggtacagga acaggctggc ctccaggagg tgtagagcta agttcaggaa ccagctggaa 2340

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cacgagcctc tgaatcacct gacccacagc cccagccctt gtcatcacag ggatgaaccc 2520

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cagcagagcc ctcaaggcac atcccagggt tctacaagac ctcaggtgcc tggaggcgcc 2640

accaccagaa aaagaggcgg cgtgagaggc caacctgcca agtgtcacgg caagtacacc 2700

acaaccgccg agggactgac cgctctcctg aataggaggc acagccccag gacatccaac 2760

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gccggaccct gtcagctgag cagccccatc gccggaaaca acggcaatga aggcggcgag 3300

ggcgacgact acaagagctg gaggaagccc gaggaagagg acaacggccc caatgacccc 3360

aataccaaca acaggattga ggatggagac ggcgacgacg gaaaatcctg gaggaatcct 3420

gaggaggagg ataacagaaa gcaggacagg ctgggcacca agcctttcat ggacctcgac 3480

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ggccacgccg ctacctatca ggatctccag gccgcccctt acatcatctg gcctctccag 3600

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<210> 50
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide"


<220>
<221> modified_base
<222> (15712)..(15712)
<223> a, c, t, g, unknown or other

<400> 50
catcatcaat aatatacctt attttggatt gaagccaata tgataatgag atgggcggcg 60

cggggcgggg cgcggggcgg gaggcgggtt tgggggcggg ccggcgggcg gggcggtgtg 120

gcggaagtgg actttgtaag tgtggcggat gtgacttgct agtgccgggc gcggtaaaag 180

tgacgttttc cgtgcgcgac aacgcccccg ggaagtgaca tttttcccgc ggtttttacc 240

ggatgttgta gtgaatttgg gcgtaaccaa gtaagatttg gccattttcg cgggaaaact 300

gaaacgggga agtgaaatct gattaatttt gcgttagtca taccgcgtaa tatttgtcta 360

gggccgaggg actttggccg attacgtgga ggactcgccc aggtgttttt tgaggtgaat 420

ttccgcgttc cgggtcaaag tctgcgtttt attattatag gatatcccat tgcatacgtt 480

gtatccatat cataatatgt acatttatat tggctcatgt ccaacattac cgccatgttg 540

acattgatta ttgactagtt attaatagta atcaattacg gggtcattag ttcatagccc 600

atatatggag ttccgcgtta cataacttac ggtaaatggc ccgcctggct gaccgcccaa 660

cgacccccgc ccattgacgt caataatgac gtatgttccc atagtaacgc caatagggac 720

tttccattga cgtcaatggg tggagtattt acggtaaact gcccacttgg cagtacatca 780

agtgtatcat atgccaagta cgccccctat tgacgtcaat gacggtaaat ggcccgcctg 840

gcattatgcc cagtacatga ccttatggga ctttcctact tggcagtaca tctacgtatt 900

agtcatcgct attaccatgg tgatgcggtt ttggcagtac atcaatgggc gtggatagcg 960

gtttgactca cggggatttc caagtctcca ccccattgac gtcaatggga gtttgttttg 1020

gcaccaaaat caacgggact ttccaaaatg tcgtaacaac tccgccccat tgacgcaaat 1080

gggcggtagg cgtgtacggt gggaggtcta tataagcaga gctctcccta tcagtgatag 1140

agatctccct atcagtgata gagatcgtcg acgagctcgt ttagtgaacc gtcagatcgc 1200

ctggagacgc catccacgct gttttgacct ccatagaaga caccgggacc gatccagcct 1260

ccgcggccgg gaacggtgca ttggaacgcg gattccccgt gccaagagtg agatcttccg 1320

tttatctagg taccagatat cgccaccatg agacctgctc cctggacacc taatcctccc 1380

aggtccccca gccagatgag cgtgagagac agactggcta ggctgagagc cgaggctcag 1440

gtcaagcagg ccagcgtcga ggtgcaaccc cctcagctca cccaggtgtc cccccagcag 1500

cctgtggccg gcattctgtt cattctggcc attctgaccg agtggggaag cggcaacaga 1560

acctacggcc ctgtcttcat gtgcctcgga ggactgctga caatggtggc tggcgccgtg 1620

tggctcaccg tcatgtccaa caccctgctc agcgcctgga ttctgaccgc cggattcctg 1680

atctttctga tcggattcgc tctctttggc gtcatcaggt gttgcaggta ctgttgctac 1740

tactgcctga ccctcgagag cgaggaaaga ccccccaccc cctacaggaa tacagtgatt 1800

agggacagaa ggaggaatcc tgcctccagg agagaccagg ccaaatggag actccaaaca 1860

ctcgccgctg gatggcccat gggctaccag gcctatagct cctggatgta cagctacacc 1920

gaccatcaga caacacccac cttcgtgcat ctgcaggcta cactgggctg caccggaggc 1980

agaaggtgtc acgtgtttct gggaatcgtg ctgttcatct ttggatgcct gctcgtgctg 2040

ggcatctgga tttatctcct ggagatgctc tggagactcg gcgctacaat ttggcagctg 2100

ctcgcctttt ttctggcctt ctttctggac ctgatcctcc tgatcatcgc cctgtacctc 2160

caacagaact ggtggaccct cctggtggat ctgctgtggc tcctcctctt cctggccatc 2220

ctgatctgga tgtactacca tggccagaga ggaagggtcg cttgcgctcc tgtccctgct 2280

cctgctggcc ccatcgtgag gccttgggag ccttccctca cacaggccgc cggccaggcc 2340

tttgctcccg tgaggcccca gcacatgcct gtggaacccg tgcccgtccc cacagtggct 2400

ctggaaaggc ctgtgtaccc caagcccgtg agacctgtcc tctggctcag cagccctgga 2460

ggactcggaa cactcggagc cgctctcctg acactggccg ctgctctggc tctgctggct 2520

agcctgatcc tgggaaccct caacctcacc accatgtttc tcctcatgct cctgtggacc 2580

ctcgtggtgc tgctcatctg ttccagctgc tccagctgcc ccctgagcaa gatcctgctg 2640

gccaggctgt tcctgtacgc cctcgccctc ctgctgctgg ctagcgccct gatcgctggc 2700

ggaagcatcc tccagaccaa tttcaagagc ctctcctcca ccgagttcat ccccaacctg 2760

ttctgtatgt tactgctgat ccatagcgac gagcaccatc atgacgactc cctgccccat 2820

cctcagcagg ccacagacga ctccggccac gagagcgaca gcaatagcaa tgagggcagg 2880

caccatctgc tcgtgtccgg agctcaagtc cccgagcctc ccaccatcca tctcgccgcc 2940

cagggaatgg cttaccccct ccacgagcag cacggcatgg ccccttgtcc cgtcgctcaa 3000

gcccccccta cacctctgcc ctttttcgcc atttgtctga cctggagaat cgaggacccc 3060

cccttcaaca gcctgctgtt cgccctgctc gccgccgctg gcggcctcca gggcatttac 3120

gtcctcgtga tgctggtgct gctgatcctc gcttacagga gaagatggag gagactgaca 3180

gtgtgcggcg gcatcatgtt tctcgcctgc gtcctggtcc tgatcgtgga cgccgtcctg 3240

caactcagcc ccctcctggg agctgtgaca gtggtctcca tgaccctgct gctgctggcc 3300

ttcaacggac cccacgatcc tctgccccaa gatcctgaca ataccgacga taacggcccc 3360

caagaccccg ataacaccga cgacaatggc cctcacgacc ctctgcccca tagcccttcc 3420

gatagcgctg gcaacgatgg cggccctcct cagctgacag aggaggtgga aaataagggc 3480

ggcgatcagg gaccccccct gatgacagat ggcggaggag gacacagcca tgatagcgga 3540

catggcggag gcgatcccca tctgcctacc ctcctcctgg gcagctccgg ttctggaggc 3600

gacgatgatg accctcacgg ccctgtgcag ctctcctact acgacggcaa aaggaccgaa 3660

caaggaaaag aggtcctgga gaaggccagg ggcagcacat acggaacccc caggcctccc 3720

atgtccgatt ggaccggagg agccctgctg gtcctctaca gcttcgccct gatgctgatc 3780

attatcatcc tgatcatctt tatcttcaga agggacctgc tgtgccctct cggcgccctg 3840

tgcatcctgc tgctcatgat cacactcctc ctgatcgccc tctggaacct gcacggacaa 3900

gccctgatgt ccgatgaggg acctggaaca ggacccggaa acggactggg cgagaaggga 3960

gatacaagcg gccccgaagg cagcggcgga agcggacccc aaagaagggg cggcgacaac 4020

cacggaagag gaagaggcag gggcagaggc agaggaggag gaagacctgg agcccctggc 4080

ggttctggaa gcggacccag gcacagggac ggagtgagga ggcctcaaaa aagacccagc 4140

tgcatcggct gcaagggaac ccactggatt gatgataacc cctccacaga gaccgctcag 4200

gcctggaacg ccggcttcct gaggggaaga gcctatggca tcgatctgct gaggaccgag 4260

ggcgaacacg tggagggagc caccggagag acaagggagg aaagcgaaga cacagaaagc 4320

gatggcgacg acgaagacct gccctgcatt gtgtccaggg gcggacccaa ggtgaagagg 4380

ccccctatct ttatcagaag gctccataga ctgctcctga tgagggccat gaaccctgtg 4440

tgcctgcccg tgatcgtggc cccctacctc ttttggctgg ccgccattgc cgctagctgc 4500

ttcaccgcct ccgtgtccac agtggtgaca gccaccggcc tcgccctgag cctgctgctc 4560

ctcgctgccg tggcctccag ctacgccgct gctcaaagaa agctcctgac ccctgtcacc 4620

gtcctgacag ccgtcgtgac caccttttcc gctggcacct tcaagctgcc taggtgcaca 4680

cctggcgaca ggcagtggct ctacgtgcag agctccgtgg gcaatattgt gcagagctgc 4740

aatcccaggt acagcatttt tttcgactac atggccatcc ataggtccct caccaagatc 4800

tgggagtgat gatgagcggc cgcgatctgc tgtgccttct agttgccagc catctgttgt 4860

ttgcccctcc cccgtgcctt ccttgaccct ggaaggtgcc actcccactg tcctttccta 4920

ataaaatgag gaaattgcat cgcattgtct gagtaggtgt cattctattc tggggggtgg 4980

ggtggggcag gacagcaagg gggaggattg ggaagacaat agcaggcatg ctggggatgc 5040

ggtgggctct atggccgatc agcgatcgct gaggtgggtg agtgggcgtg gcctggggtg 5100

gtcatgaaaa tatataagtt gggggtctta gggtctcttt atttgtgttg cagagaccgc 5160

cggagccatg agcgggagca gcagcagcag cagtagcagc agcgccttgg atggcagcat 5220

cgtgagccct tatttgacga cgcggatgcc ccactgggcc ggggtgcgtc agaatgtgat 5280

gggctccagc atcgacggcc gacccgtcct gcccgcaaat tccgccacgc tgacctatgc 5340

gaccgtcgcg gggacgccgt tggacgccac cgccgccgcc gccgccaccg cagccgcctc 5400

ggccgtgcgc agcctggcca cggactttgc attcctggga ccactggcga caggggctac 5460

ttctcgggcc gctgctgccg ccgttcgcga tgacaagctg accgccctgc tggcgcagtt 5520

ggatgcgctt actcgggaac tgggtgacct ttctcagcag gtcatggccc tgcgccagca 5580

ggtctcctcc ctgcaagctg gcgggaatgc ttctcccaca aatgccgttt aagataaata 5640

aaaccagact ctgtttggat taaagaaaag tagcaagtgc attgctctct ttatttcata 5700

attttccgcg cgcgataggc cctagaccag cgttctcggt cgttgagggt gcggtgtatc 5760

ttctccagga cgtggtagag gtggctctgg acgttgagat acatgggcat gagcccgtcc 5820

cgggggtgga ggtagcacca ctgcagagct tcatgctccg gggtggtgtt gtagatgatc 5880

cagtcgtagc aggagcgctg ggcatggtgc ctaaaaatgt ccttcagcag caggccgatg 5940

gccaggggga ggcccttggt gtaagtgttt acaaaacggt taagttggga agggtgcatt 6000

cggggagaga tgatgtgcat cttggactgt atttttagat tggcgatgtt tccgcccaga 6060

tcccttctgg gattcatgtt gtgcaggacc accagtacag tgtatccggt gcacttgggg 6120

aatttgtcat gcagcttaga gggaaaagcg tggaagaact tggagacgcc tttgtggcct 6180

cccagatttt ccatgcattc gtccatgatg atggcaatgg gcccgcggga ggcagcttgg 6240

gcaaagatat ttctggggtc gctgacgtcg tagttgtgtt ccagggtgag gtcgtcatag 6300

gccattttta caaagcgcgg gcggagggtg cccgactggg ggatgatggt cccctctggc 6360

cctggggcgt agttgccctc gcagatctgc atttcccagg ccttaatctc ggagggggga 6420

atcatatcca cctgcggggc gatgaagaaa acggtttccg gagccgggga gattaactgg 6480

gatgagagca ggtttctaag cagctgtgat tttccacaac cggtgggccc ataaataaca 6540

cctataaccg gttgcagctg gtagtttaga gagctgcagc tgccgtcgtc ccggaggagg 6600

ggggccacct cgttgagcat gtccctgacg cgcatgttct ccccgaccag atccgccaga 6660

aggcgctcgc cgcccaggga cagcagctct tgcaaggaag caaagttttt cagcggcttg 6720

aggccgtccg ccgtgggcat gtttttcagg gtctggctca gcagctccag gcggtcccag 6780

agctcggtga cgtgctctac ggcatctcta tccagcatat ctcctcgttt cgcgggttgg 6840

ggcgactttc gctgtagggc accaagcggt ggtcgtccag cggggccaga gtcatgtcct 6900

tccatgggcg cagggtcctc gtcagggtgg tctgggtcac ggtgaagggg tgcgctccgg 6960

gctgagcgct tgccaaggtg cgcttgaggc tggttctgct ggtgctgaag cgctgccggt 7020

cttcgccctg cgcgtcggcc aggtagcatt tgaccatggt gtcatagtcc agcccctccg 7080

cggcgtgtcc cttggcgcgc agcttgccct tggaggtggc gccgcacgag gggcagagca 7140

ggctcttgag cgcgtagagc ttgggggcga ggaagaccga ttcgggggag taggcgtccg 7200

cgccgcagac cccgcacacg gtctcgcact ccaccagcca ggtgagctcg gggcgcgccg 7260

ggtcaaaaac caggtttccc ccatgctttt tgatgcgttt cttacctcgg gtctccatga 7320

ggtggtgtcc ccgctcggtg acgaagaggc tgtccgtgtc tccgtagacc gacttgaggg 7380

gtcttttctc caggggggtc cctcggtctt cctcgtagag gaactcggac cactctgaga 7440

cgaaggcccg cgtccaggcc aggacgaagg aggctatgtg ggaggggtag cggtcgttgt 7500

ccactagggg gtccaccttc tccaaggtgt gaagacacat gtcgccttcc tcggcgtcca 7560

ggaaggtgat tggcttgtag gtgtaggcca cgtgaccggg ggttcctgac gggggggtat 7620

aaaagggggt gggggcgcgc tcgtcgtcac tctcttccgc atcgctgtct gcgagggcca 7680

gctgctgggg tgagtattcc ctctcgaagg cgggcatgac ctccgcgctg aggttgtcag 7740

tttccaaaaa cgaggaggat ttgatgttca cctgtcccga ggtgatacct ttgagggtac 7800

ccgcgtccat ctggtcagaa aacacgatct ttttattgtc cagcttggtg gcgaacgacc 7860

cgtagagggc gttggagagc agcttggcga tggagcgcag ggtctggttc ttgtccctgt 7920

cggcgcgctc cttggccgcg atgttgagct gcacgtactc gcgcgcgacg cagcgccact 7980

cggggaagac ggtggtgcgc tcgtcgggca ccaggcgcac gcgccagccg cggttgtgca 8040

gggtgaccag gtccacgctg gtggcgacct cgccgcgcag gcgctcgttg gtccagcaga 8100

gacggccgcc cttgcgcgag cagaaggggg gcagggggtc gagctgggtc tcgtccgggg 8160

ggtccgcgtc cacggtgaaa accccggggc gcaggcgcgc gtcgaagtag tctatcttgc 8220

aaccttgcat gtccagcgcc tgctgccagt cgcgggcggc gagcgcgcgc tcgtaggggt 8280

tgagcggcgg gccccagggc atggggtggg tgagtgcgga ggcgtacatg ccgcagatgt 8340

catagacgta gaggggctcc cgcaggaccc cgatgtaggt ggggtagcag cggccgccgc 8400

ggatgctggc gcgcacgtag tcatacagct cgtgcgaggg ggcgaggagg tcggggccca 8460

ggttggtgcg ggcggggcgc tccgcgcgga agacgatctg cctgaagatg gcatgcgagt 8520

tggaagagat ggtggggcgc tggaagacgt tgaagctggc gtcctgcagg ccgacggcgt 8580

cgcgcacgaa ggaggcgtag gagtcgcgca gcttgtgtac cagctcggcg gtgacctgca 8640

cgtcgagcgc gcagtagtcg agggtctcgc ggatgatgtc atatttagcc tgccccttct 8700

ttttccacag ctcgcggttg aggacaaact cttcgcggtc tttccagtac tcttggatcg 8760

ggaaaccgtc cggttccgaa cggtaagagc ctagcatgta gaactggttg acggcctggt 8820

aggcgcagca gcccttctcc acggggaggg cgtaggcctg cgcggccttg cggagcgagg 8880

tgtgggtcag ggcgaaggtg tccctgacca tgactttgag gtactggtgc ttgaagtcgg 8940

agtcgtcgca gccgccccgc tcccagagcg agaagtcggt gcgcttcttg gagcgggggt 9000

tgggcagagc gaaggtgaca tcgttgaaga ggattttgcc cgcgcggggc atgaagttgc 9060

gggtgatgcg gaagggcccc ggcacttcag agcggttgtt gatgacctgg gcggcgagca 9120

cgatctcgtc gaagccgttg atgttgtggc ccacgatgta gagttccagg aagcggggcc 9180

ggccctttac ggtgggcagc ttctttagct cttcgtaggt gagctcctcg ggcgaggcga 9240

ggccgtgctc ggccagggcc cagtccgcga ggtgcgggtt gtctctgagg aaggacttcc 9300

agaggtcgcg ggccaggagg gtctgcaggc ggtctctgaa ggtcctgaac tggcggccca 9360

cggccatttt ttcgggggtg atgcagtaga aggtgagggg gtcttgctgc cagcggtccc 9420

agtcgagctg cagggcgagg tcgcgcgcgg cggtgaccag gcgctcgtcg cccccgaatt 9480

tcatgaccag catgaagggc acgagctgct ttccgaaggc ccccatccaa gtgtaggtct 9540

ctacatcgta ggtgacaaag aggcgctccg tgcgaggatg cgagccgatc gggaagaact 9600

ggatctcccg ccaccagttg gaggagtggc tgttgatgtg gtggaagtag aagtcccgtc 9660

gccgggccga acactcgtgc tggcttttgt aaaagcgagc gcagtactgg cagcgctgca 9720

cgggctgtac ctcatgcacg agatgcacct ttcgcccgcg cacgaggaag ccgaggggaa 9780

atctgagccc cccgcctggc tcgcggcatg gctggttctc ttctactttg gatgcgtgtc 9840

cgtctccgtc tggctcctcg aggggtgtta cggtggagcg gaccaccacg ccgcgcgagc 9900

cgcaggtcca gatatcggcg cgcggcggtc ggagtttgat gacgacatcg cgcagctggg 9960

agctgtccat ggtctggagc tcccgcggcg gcggcaggtc agccgggagt tcttgcaggt 10020

tcacctcgca gagtcgggcc agggcgcggg gcaggtctag gtggtacctg atctctaggg 10080

gcgtgttggt ggcggcgtcg atggcttgca ggagcccgca gccccggggg gcgacgacgg 10140

tgccccgcgg ggtggtggtg gtggtggcgg tgcagctcag aagcggtgcc gcgggcgggc 10200

ccccggaggt agggggggct ccggtcccgc gggcaggggc ggcagcggca cgtcggcgtg 10260

gagcgcgggc aggagttggt gctgtgcccg gaggttgctg gcgaaggcga cgacgcggcg 10320

gttgatctcc tggatctggc gcctctgcgt gaagacgacg ggcccggtga gcttgaacct 10380

gaaagagagt tcgacagaat caatctcggt gtcattgacc gcggcctggc gcaggatctc 10440

ctgcacgtct cccgagttgt cttggtaggc gatctcggcc atgaactgct cgatctcttc 10500

ctcctggagg tctccgcgtc cggcgcgttc cacggtggcc gccaggtcgt tggagatgcg 10560

ccccatgagc tgcgagaagg cgttgagtcc gccctcgttc cagactcggc tgtagaccac 10620

gcccccctgg tcatcgcggg cgcgcatgac cacctgcgcg aggttgagct ccacgtgccg 10680

cgcgaagacg gcgtagttgc gcagacgctg gaagaggtag ttgagggtgg tggcggtgtg 10740

ctcggccacg aagaagttca tgacccagcg gcgcaacgtg gattcgttga tgtcccccaa 10800

ggcctccagc cgttccatgg cctcgtagaa gtccacggcg aagttgaaaa actgggagtt 10860

gcgcgccgac acggtcaact cctcctccag aagacggatg agctcggcga cggtgtcgcg 10920

cacctcgcgc tcgaaggcta tggggatctc ttcctccgct agcatcacca cctcctcctc 10980

ttcctcctct tctggcactt ccatgatggc ttcctcctct tcggggggtg gcggcggcgg 11040

cggtggggga gggggcgctc tgcgccggcg gcggcgcacc gggaggcggt ccacgaagcg 11100

cgcgatcatc tccccgcggc ggcggcgcat ggtctcggtg acggcgcggc cgttctcccg 11160

ggggcgcagt tggaagacgc cgccggacat ctggtgctgg ggcgggtggc cgtgaggcag 11220

cgagacggcg ctgacgatgc atctcaacaa ttgctgcgta ggtacgccgc cgagggacct 11280

gagggagtcc atatccaccg gatccgaaaa cctttcgagg aaggcgtcta accagtcgca 11340

gtcgcaaggt aggctgagca ccgtggcggg cggcgggggg tggggggagt gtctggcgga 11400

ggtgctgctg atgatgtaat tgaagtaggc ggacttgaca cggcggatgg tcgacaggag 11460

caccatgtcc ttgggtccgg cctgctggat gcggaggcgg tcggctatgc cccaggcttc 11520

gttctggcat cggcgcaggt ccttgtagta gtcttgcatg agcctttcca ccggcacctc 11580

ttctccttcc tcttctgctt cttccatgtc tgcttcggcc ctggggcggc gccgcgcccc 11640

cctgcccccc atgcgcgtga ccccgaaccc cctgagcggt tggagcaggg ccaggtcggc 11700

gacgacgcgc tcggccagga tggcctgctg cacctgcgtg agggtggttt ggaagtcatc 11760

caagtccacg aagcggtggt aggcgcccgt gttgatggtg taggtgcagt tggccatgac 11820

ggaccagttg acggtctggt ggcccggttg cgacatctcg gtgtacctga gtcgcgagta 11880

ggcgcgggag tcgaagacgt agtcgttgca agtccgcacc aggtactggt agcccaccag 11940

gaagtgcggc ggcggctggc ggtagagggg ccagcgcagg gtggcggggg ctccgggggc 12000

caggtcttcc agcatgaggc ggtggtaggc gtagatgtac ctggacatcc aggtgatacc 12060

cgcggcggtg gtggaggcgc gcgggaagtc gcgcacccgg ttccagatgt tgcgcagggg 12120

cagaaagtgc tccatggtag gcgtgctctg tccagtcaga cgcgcgcagt cgttgatact 12180

ctagaccagg gaaaacgaaa gccggtcagc gggcactctt ccgtggtctg gtgaatagat 12240

cgcaagggta tcatggcgga gggcctcggt tcgagccccg ggtccgggcc ggacggtccg 12300

ccatgatcca cgcggttacc gcccgcgtgt cgaacccagg tgtgcgacgt cagacaacgg 12360

tggagtgttc cttttggcgt ttttctggcc gggcgccggc gccgcgtaag agactaagcc 12420

gcgaaagcga aagcagtaag tggctcgctc cccgtagccg gagggatcct tgctaagggt 12480

tgcgttgcgg cgaaccccgg ttcgaatccc gtactcgggc cggccggacc cgcggctaag 12540

gtgttggatt ggcctccccc tcgtataaag accccgcttg cggattgact ccggacacgg 12600

ggacgagccc cttttatttt tgctttcccc agatgcatcc ggtgctgcgg cagatgcgcc 12660

ccccgcccca gcagcagcaa caacaccagc aagagcggca gcaacagcag cgggagtcat 12720

gcagggcccc ctcacccacc ctcggcgggc cggccacctc ggcgtccgcg gccgtgtctg 12780

gcgcctgcgg cggcggcggg gggccggctg acgaccccga ggagcccccg cggcgcaggg 12840

ccagacacta cctggacctg gaggagggcg agggcctggc gcggctgggg gcgccgtctc 12900

ccgagcgcca cccgcgggtg cagctgaagc gcgactcgcg cgaggcgtac gtgcctcggc 12960

agaacctgtt cagggaccgc gcgggcgagg agcccgagga gatgcgggac aggaggttca 13020

gcgcagggcg ggagctgcgg caggggctga accgcgagcg gctgctgcgc gaggaggact 13080

ttgagcccga cgcgcggacg gggatcagcc ccgcgcgcgc gcacgtggcg gccgccgacc 13140

tggtgacggc gtacgagcag acggtgaacc aggagatcaa cttccaaaag agtttcaaca 13200

accacgtgcg cacgctggtg gcgcgcgagg aggtgaccat cgggctgatg cacctgtggg 13260

actttgtaag cgcgctggtg cagaacccca acagcaagcc tctgacggcg cagctgttcc 13320

tgatagtgca gcacagcagg gacaacgagg cgtttaggga cgcgctgctg aacatcaccg 13380

agcccgaggg tcggtggctg ctggacctga ttaacatcct gcagagcata gtggtgcagg 13440

agcgcagcct gagcctggcc gacaaggtgg cggccatcaa ctactcgatg ctgagcctgg 13500

gcaagtttta cgcgcgcaag atctaccaga cgccgtacgt gcccatagac aaggaggtga 13560

agatcgacgg tttttacatg cgcatggcgc tgaaggtgct caccctgagc gacgacctgg 13620

gcgtgtaccg caacgagcgc atccacaagg ccgtgagcgt gagccggcgg cgcgagctga 13680

gcgaccgcga gctgatgcac agcctgcagc gggcgctggc gggcgccggc agcggcgaca 13740

gggaggcgga gtcctacttc gatgcggggg cggacctgcg ctgggcgccc agccggcggg 13800

ccctggaggc cgcgggggtc cgcgaggact atgacgagga cggcgaggag gatgaggagt 13860

acgagctaga ggagggcgag tacctggact aaaccgcggg tggtgtttcc ggtagatgca 13920

agacccgaac gtggtggacc cggcgctgcg ggcggctctg cagagccagc cgtccggcct 13980

taactcctca gacgactggc gacaggtcat ggaccgcatc atgtcgctga cggcgcgtaa 14040

cccggacgcg ttccggcagc agccgcaggc caacaggctc tccgccatcc tggaggcggt 14100

ggtgcctgcg cgctcgaacc ccacgcacga gaaggtgctg gccatagtga acgcgctggc 14160

cgagaacagg gccatccgcc cggacgaggc cgggctggtg tacgacgcgc tgctgcagcg 14220

cgtggcccgc tacaacagcg gcaacgtgca gaccaacctg gaccggctgg tgggggacgt 14280

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ggcgctgaat gccttcctga gcacgcagcc ggccaacgtg ccgcgggggc aggaagacta 14400

caccaacttt gtgagcgcgc tgcggctgat ggtgaccgag accccccaga gcgaggtgta 14460

ccagtcgggc ccggactact tcttccagac cagcagacag ggcctgcaga cggtgaacct 14520

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cgaggtcccg gagaccaacg atggcttcct gtgggacgac atggacgaca gcgtgttctc 15180

cccgcggccg caggcgctgg cggaagcgtc cctgctgcgt cccaagaagg aggaggagga 15240

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agccgccgcg cgccccgggt ccctgggcgg cagccccttt ccgagcctgg tggggtctct 15360

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cctgctgcag ccggtgcggg agaaaaacct gcctcccgcc ttccccaaca acgggataga 15480

gagcctggtg gacaagatga gcagatggaa gacctatgcg caggagcaca gggacgcgcc 15540

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catgatgcaa aaattaaata aaactcacca aggccatggc gaccgagcgt tggtttcttg 15780

tgttcccttc agtatgcggc gcgcggcgat gtaccaggag ggacctcctc cctcttacga 15840

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gaccatgacc attgacctga tgaacaacgc gatcgtggag cactatctga aagtgggcag 16380

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cttctacaac gaccaggccg tctactccca gctcatccgc cagttcacct ctctgaccca 17340

cgtgttcaat cgctttcctg agaaccagat tctggcgcgc ccgcccgccc ccaccatcac 17400

caccgtcagt gaaaacgttc ctgctctcac agatcacggg acgctaccgc tgcgcaacag 17460

catcggagga gtccagcgag tgaccgttac tgacgccaga cgccgcacct gcccctacgt 17520

ttacaaggcc ttgggcatag tctcgccgcg cgtcctttcc agccgcactt tttgagcaac 17580

accaccatca tgtccatcct gatctcaccc agcaataact ccggctgggg actgctgcgc 17640

gcgcccagca agatgttcgg aggggcgagg aagcgttccg agcagcaccc cgtgcgcgtg 17700

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accgtggacg cggccatcca gaccgtggtg cggggcgcgc ggcggtacgc caagctgaag 17880

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tactgggtgc gcgactcggt gaccggcacg cgcgtgcccg tgcgcttccg ccccccgcgg 18180

acttgagatg atgtgaaaaa acaacactga gtctcctgct gttgtgtgta tcccagcggc 18240

ggcggcgcgc gcagcgtcat gtccaagcgc aaaatcaaag aagagatgct ccaggtcgtc 18300

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cgcgccacgg cgcccaggcg cccggtgcag tggaagggcc ggcgcgtaaa gcgcgtcctg 18480

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gtctatgacg aggtgtacgg cgacgaagac ctgctggagc aggccaacga gcgcttcgga 18600

gagtttgctt acgggaagcg tcagcgggcg ctggggaagg aggacctgct ggcgctgccg 18660

ctggaccagg gcaaccccac ccccagtctg aagcccgtga ccctgcagca ggtgctgccg 18720

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accgtgcagc tcatggtgcc caagcggcag aggctggagg atgtgctgga gaaaatgaaa 18840

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ctcggcgtgc agaccgtgga cgtggtcatc cccaccggca actcccccgc cgccgccacc 18960

actaccgctg cctccacgga catggagaca cagaccgatc ccgccgcagc cgcagccgca 19020

gccgccgccg cgacctcctc ggcggaggtg cagacggacc cctggctgcc gccggcgatg 19080

tcagctcccc gcgcgcgtcg cgggcgcagg aagtacggcg ccgccaacgc gctcctgccc 19140

gagtacgcct tgcatccttc catcgcgccc acccccggct accgaggcta tacctaccgc 19200

ccgcgaagag ccaagggttc cacccgccgt ccccgccgac gcgccgccgc caccacccgc 19260

cgccgccgcc gcagacgcca gcccgcactg gctccagtct ccgtgaggaa agtggcgcgc 19320

gacggacaca ccctggtgct gcccagggcg cgctaccacc ccagcatcgt ttaaaagcct 19380

gttgtggttc ttgcagatat ggccctcact tgccgcctcc gtttcccggt gccgggatac 19440

cgaggaggaa gatcgcgccg caggaggggt ctggccggcc gcggcctgag cggaggcagc 19500

cgccgcgcgc accggcggcg acgcgccacc agccgacgca tgcgcggcgg ggtgctgccc 19560

ctgttaatcc ccctgatcgc cgcggcgatc ggcgccgtgc ccgggatcgc ctccgtggcc 19620

ttgcaagcgt cccagaggca ttgacagact tgcaaacttg caaatatgga aaaaaaaacc 19680

ccaataaaaa agtctagact ctcacgctcg cttggtcctg tgactatttt gtagaatgga 19740

agacatcaac tttgcgtcgc tggccccgcg tcacggctcg cgcccgttcc tgggacactg 19800

gaacgatatc ggcaccagca acatgagcgg tggcgccttc agttggggct ctctgtggag 19860

cggcattaaa agtatcgggt ctgccgttaa aaattacggc tcccgggcct ggaacagcag 19920

cacgggccag atgttgagag acaagttgaa agagcagaac ttccagcaga aggtggtgga 19980

gggcctggcc tccggcatca acggggtggt ggacctggcc aaccaggccg tgcagaataa 20040

gatcaacagc agactggacc cccggccgcc ggtggaggag gtgccgccgg cgctggagac 20100

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cacgcggccc atcgcgccca tggccaccgg ggtggtgggc cgccacaccc ccgccacgct 20280

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gggggtcgcg aggcacggca actggcagag cacgctgaac agcatcgtgg gtctgggggt 20460

gcggtccgtg aagcgccgcc gatgctactg aatagcttag ctaacgtgtt gtatgtgtgt 20520

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caccgccact ccgcccctca agatggcgac cccatcgatg atgccgcagt ggtcgtacat 20640

gcacatctcg ggccaggacg cctcggagta cctgagcccc gggctggtgc agttcgcccg 20700

cgccaccgag agctacttca gcctgagtaa caagtttagg aaccccacgg tggcgcccac 20760

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caagccctac tctggcaccg cctacaactc cctggccccc aagggcgctc ccaactcctg 21000

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tactcccatg aaaccatgct atggttccta tgcaagaccc acaaatgcta atggaggtca 21360

gggtgtacta acggcaaatg cccagggaca gctagaatct caggttgaaa tgcaattctt 21420

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cgatgacaat tcaaaaatca tgctgggtca gcagtccatg cccaacagac ctaattacat 21600

cggcttcaga gacaacttta tcggcctcat gtattacaat agcactggca acatgggagt 21660

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cttcccctat ccgctcatag gcaagaccgc ggtcgacagc atcacccaga aaaagttcct 23220

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gactcgagac ggaggcgggc ccgcttcttc gggggcgcgc ggggcggcgg aggcggcggc 25800

ggcgacggag acggggacga gacatcgtcc agggtgggtg gacggcgggc cgcgccgcgt 25860

ccgcgctcgg gggtggtctc gcgctggtcc tcttcccgac tggccatctc ccactgctcc 25920

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gagaatgaag tgctgatcga gcaggacccg ggttttgtga gcggagagga ggatgaggtg 26160

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ctggccacct accacatctt tttccaaaac tgcaagatcc ccctctcctg ccgcgccaac 26580

cgcacccgcg ccgacaaaac cctgaccctg cggcagggcg cccacatacc tgatatcgcc 26640

tctctggagg aagtgcccaa gatcttcgag ggtctcggtc gcgacgagaa acgggcggcg 26700

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ccggcgctca acctgccccc caaggtcatg agtgtggtca tgggcgagct catcatgcgc 26880

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tcctacctgg gcatcctgca cgagaaccgc ctcgggcaga acgtcctgca ctccaccctc 27240

aaaggggagg cgcgccgcga ctacatccgc gactgcgcct acctcttcct ctgctacacc 27300

tggcagacgg ccatgggggt ctggcagcag tgcctggagg agcgcaacct caaggagctg 27360

gaaaagctcc tcaagcgcac cctcagggac ctctggacgg gcttcaacga gcgctcggtg 27420

gccgccgcgc tggcggacat catctttccc gagcgcctgc tcaagaccct gcagcagggc 27480

ctgcccgact tcaccagcca gagcatgctg cagaacttca ggactttcat cctggagcgc 27540

tcgggcatcc tgccggccac ttgctgcgcg ctgcccagcg acttcgtgcc catcaagtac 27600

agggagtgcc cgccgccgct ctggggccac tgctacctct tccagctggc caactacctc 27660

gcctaccact cggacctcat ggaagacgtg agcggcgagg gcctgctcga gtgccactgc 27720

cgctgcaacc tctgcacgcc ccaccgctct ctagtctgca acccgcagct gctcagcgag 27780

agtcagatta tcggtacctt cgagctgcag ggtccctcgc ctgacgagaa gtccgcggct 27840

ccagggctga aactcactcc ggggctgtgg acttccgcct acctacgcaa atttgtacct 27900

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gagctcaccg cctgcgtcat cacccagggg cacatcctgg gccaattgca agccatcaac 28020

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ggcgaggagc taaacccgct acccccgccg ccgccccagc agcgggacct tgcttcccag 28140

gatggcaccc agaaagaagc agcagccgcc gccgccgccg cagccataca tgcttctgga 28200

ggaagaggag gaggactggg acagtcaggc agaggaggtt tcggacgagg agcaggagga 28260

gatgatggaa gactgggagg aggacagcag cctagacgag gaagcttcag aggccgaaga 28320

ggtggcagac gcaacaccat cgccctcggt cgcagccccc tcgccggggc ccctgaaatc 28380

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cagacccaac cgtagatggg acaccacagg aaccggggtc ggtaagtcca agtgcccgcc 28500

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gaacgccata gtcgcctgct tgcaagactg cgggggcaac atctctttcg cccgccgctt 28620

cctgctattc caccacgggg tcgcctttcc ccgcaatgtc ctgcattact accgtcatct 28680

ctacagcccc tactgcagcg gcgacccaga ggcggcagcg gcagccacag cggcgaccac 28740

cacctaggaa gatatcctcc gcgggcaaga cagcggcagc agcggccagg agacccgcgg 28800

cagcagcggc gggagcggtg ggcgcactgc gcctctcgcc caacgaaccc ctctcgaccc 28860

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aggagcagga gctgaaaata aaaaacagat ctctgcgctc cctcacccgc agctgtctgt 28980

atcacaaaag cgaagatcag cttcggcgca cgctggagga cgcggaggca ctcttcagca 29040

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aaactacgtc atcgccggcc gccgcccagc ccgcccagcc gagatgagca aagagattcc 29160

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ccataatctc aacccccgaa attggcccgc cgccctcgtg taccaggaaa ccccctccgc 29400

caccaccgta ctacttccgc gtgacgccca ggccgaagtc cagatgacta actcaggggc 29460

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gatgatcaga ggccgaggta tccagctcaa cgacgagtcg gtgagctctt cgctcggtct 29580

ccgtccggac ggaactttcc agctcgccgg atccggccgc tcttcgttca cgccccgcca 29640

ggcgtacctg actctgcaga cctcgtcctc ggagccccgc tccggcggca tcggaaccct 29700

ccagttcgtg gaggagttcg tgccctcggt ctacttcaac cccttctcgg gacctcccgg 29760

acgctacccc gaccagttca ttccgaactt tgacgcggtg aaggactcgg cggacggcta 29820

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gcataccgag gggccggcgc acggcgtccg cctgaccacc cagggcgagg ttacctgttc 30000

cctcatccgg gagtttaccc tccgtcccct gctagtggag cgggagcggg gtccctgtgt 30060

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ctgtgctgag tttaataaac gctgagatca gaatctactg gggctcctgt cgccatcctg 30180

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atcggagggc caagaagtac ctcacctggt acttcaacgg cacccccttt gtggtttaca 30300

acagcttcga cggggacgga gtctccctga aagaccagct ctccggtctc agctactcca 30360

tccacaagaa caccaccctc caactcttcc ctccctacct gccgggaacc tacgagtgcg 30420

tcaccggccg ctgcacccac ctcacccgcc tgatcgtaaa ccagagcttt ccgggaacag 30480

ataactccct cttccccaga acaggaggtg agctcaggaa actccccggg gaccagggcg 30540

gagacgtacc ttcgaccctt gtggggttag gattttttat taccgggttg ctggctcttt 30600

taatcaaagt ttccttgaga tttgttcttt ccttctacgt gtatgaacac ctcaacctcc 30660

aataactcta ccctttcttc ggaatcaggt gacttctctg aaatcgggct tggtgtgctg 30720

cttactctgt tgattttttt ccttatcata ctcagccttc tgtgcctcag gctcgccgcc 30780

tgctgcgcac acatctatat ctactgctgg ttgctcaagt gcaggggtcg ccacccaaga 30840

tgaacaggta catggtccta tcgatcctag gcctgctggc cctggcggcc tgcagcgccg 30900

ccaaaaaaga gattaccttt gaggagcccg cttgcaatgt aactttcaag cccgagggtg 30960

accaatgcac caccctcgtc aaatgcgtta ccaatcatga gaggctgcgc atcgactaca 31020

aaaacaaaac tggccagttt gcggtctata gtgtgtttac gcccggagac ccctctaact 31080

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atgagttatg cgatgcggtc atgtacatgt caaaacagta caacctgtgg cctccctctc 31200

cccaggcgtg tgtggaaaat actgggtctt actgctgtat ggctttcgca atcactacgc 31260

tcgctctaat ctgcacggtg ctatacataa aattcaggca gaggcgaatc tttatcgatg 31320

aaaagaaaat gccttgatcg ctaacaccgg ctttctatct gcagaatgaa tgcaatcacc 31380

tccctactaa tcaccaccac cctccttgcg attgcccatg ggttgacacg aatcgaagtg 31440

ccagtggggt ccaatgtcac catggtgggc cccgccggca attccaccct catgtgggaa 31500

aaatttgtcc gcaatcaatg ggttcatttc tgctctaacc gaatcagtat caagcccaga 31560

gccatctgcg atgggcaaaa tctaactctg atcaatgtgc aaatgatgga tgctgggtac 31620

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catgtagtcg aggcacttcc cactaccacc cccactacca cctctcccac caccaccacc 31740

actactacta ctactactac tactactact actaccacta ccgctgcccg ccatacccgc 31800

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ggtgcgacct cagaaaccac cgagctttgc ttctgccaat gcactaacgc cagcgctcat 31920

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ctctctttct acctgatgct gctgctctgt atctctgtgg tctcttccgc gctgatgtta 32160

ctggggatgt tctgctgcct gatctgccgc agaaagagaa aagctcgctc tcagggccaa 32220

ccactgatgc ccttccccta ccccccggat tttgcagata acaagatatg agctcgctgc 32280

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ggtcgtggag tggctcaggt agctacttaa ctatctgcaa tagctccact tcccccggca 32460

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ccaccaccat caccagcagc agcagcagca gcagccacag cagcagcagc agattattga 32700

ctttggtttt ggccagctca tctgccgcta cccaggccat ctacagctct gtgcccgaaa 32760

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aaccagtgga tgcggccgag gtctccgccc tcgtcaatga ctgggcgggg ctgggaatgt 32940

ggtggttcgc cataggcatg atggcgctct gcctgcttct gctctggctc atctgctgcc 33000

tccaccgcag gcgagccaga ccccccatct atagacccat cattgtcctg aaccccgata 33060

atgatgggat ccatagattg gatggcctga aaaacctact tttttctttt acagtatgat 33120

aaattgagac atgcctcgca ttttcttgta catgttcctt ctcccacctt ttctggggtg 33180

ttctacgctg gccgctgtgt ctcacctgga ggtagactgc ctctcaccct tcactgtcta 33240

cctgctttac ggattggtca ccctcactct catctgcagc ctaatcacag taatcatcgc 33300

cttcatccag tgcattgatt acatctgtgt gcgcctcgca tacttcagac accacccgca 33360

gtaccgagac aggaacattg cccaacttct aagactgctc taatcatgca taagactgtg 33420

atctgccttc tgatcctctg catcctgccc accctcacct cctgccagta caccacaaaa 33480

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tacaacgaaa agagcgagct ctccgaagct tggctgtatg gggtcatctg tgtcttagtt 33600

ttctgcagca ctgtctttgc cctcataatc tacccctact ttgatttggg atggaacgcg 33660

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gtacccgttg tcgttaatca acgcccccca tcccctacgc ccactgaaat cagctacttt 33780

aacctaacag gcggagatga ctgacgccct agatctagaa atggacggca tcagtaccga 33840

gcagcgtctc ctagagaggc gcaggcaggc ggctgagcaa gagcgcctca atcaggagct 33900

ccgagatctc gttaacctgc accagtgcaa aagaggcatc ttttgtctgg taaagcaggc 33960

caaagtcacc tacgagaaga ccggcaacag ccaccgcctc agttacaaat tgcccaccca 34020

gcgccagaag ctggtgctca tggtgggtga gaatcccatc accgtcaccc agcactcggt 34080

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acaccctgaa gggaatgtca gattcttgct cctgtccctc cgcacccact atcttcatgt 34380

tgttgcagat gaagcgcacc aaaacgtctg acgagagctt caaccccgtg tacccctatg 34440

acacggaaag cggccctccc tccgtccctt tcctcacccc tcccttcgtg tctcccgatg 34500

gattccaaga aagtcccccc ggggtcctgt ctctgaacct ggccgagccc ctggtcactt 34560

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acaccaccaa tggaaaacta ggacttaact ttggcgctcc cctgcatgtg gtagacagcc 35040

taaatgcact gactgtagtt actggccaag gtcttacgat aaacggaaca gccctacaaa 35100

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cgctttccca cgctacgtca cttgccccag tcaaacaaac tacatatccc gaacttccaa 37440

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ctcccgcccc gcgccccgcc ccgcgccgcc catctcatta tcatattggc ttcaatccaa 37560

aataaggtat attattgatg atggtttaaa cggatcctct agagtcgacc tgcaggcatg 37620

caagcttgag tataaccccc ttgcggccgc ccgggccgtc gaccaattct catgtttgac 37680

agcttatcat cgaatttctg ccattcatcc gcttattatc acttattcag gcgtagcaac 37740

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gcttattttt ctttacggtc tttaaaaagg ccgtaatatc cagctgaacg gtctggttat 38340

aggtacattg agcaactgac tgaaatgcct caaaatgttc tttacgatgc cattgggata 38400

tatcaacggt ggtatatcca gtgatttttt tctccatttt agcttcctta gctcctgaaa 38460

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tatcaacagg gacaccagga tttatttatt ctgcgaagtg atcttccgtc acaggtattt 38640

attcgcgata agctcatgga gcggcgtaac cgtcgcacag gaaggacaga gaaagcgcgg 38700

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ctgacttccg ccgccgcttc ctgcaggtct gtgttaatga gatcaacagc agaactccaa 40440

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tgattaaagg atgttcagaa tgaaactcat ggaaacactt aaccagtgca taaacgctgg 41160

tcatgaaatg acgaaggcta tcgccattgc acagtttaat gatgacagcc cggaagcgag 41220

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ggaaaaggac gatgtcactt atgcaataaa gcccacttgc tggccggggc ttgacattat 41700

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ctcgtatcgt cggtctgatt attagtctgg aaccacggtc ccactcgtat cgtcggtctg 43680

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<210> 51
<211> 41464
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide"


<220>
<221> modified_base
<222> (16063)..(16063)
<223> a, c, t, g, unknown or other

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cagctctcct actacgacgg caaaaggacc gaacaaggaa aagaggtcct ggagaaggcc 3840

aggggcagca catacggaac ccccaggcct cccatgtccg attggaccgg aggagccctg 3900

ctggtcctct acagcttcgc cctgatgctg atcattatca tcctgatcat ctttatcttc 3960

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tctgtttgga ttaaagaaaa gtagcaagtg cattgctctc tttatttcat aattttccgc 6060

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caataagttc aaggcgcggg tgatggtgtc gcgctcgcac accaaggaag accgggtgga 16620

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tgcgtcaccc tcgaaaagtc cacccagacc gtgcaggggc ccgactcggc cgcctgcggt 24240

ctcttctgct gcatgtttct gcacgccttt gtgcactggc ctcagagtcc catggaccgc 24300

aaccccacca tgaacttgct gacgggggtg cccaactcca tgctccagag cccccaggtc 24360

gagcccaccc tgcgccgcaa ccaggagcag ctctacagct tcctggagcg ccactcgcct 24420

tacttccgcc gccacagcgc acagatcagg agggccacct ccttctgcca cttgcaagag 24480

atgcaagaag ggtaataacg atgtacacac tttttttctc aataaatggc atctttttat 24540

ttatacaagc tctctggggt attcatttcc caccaccacc cgccgttgtc gccatctggc 24600

tctatttaga aatcgaaagg gttctgccgg gagtcgccgt gcgccacggg cagggacacg 24660

ttgcgatact ggtagcgggt gccccacttg aactcgggca ccaccaggcg aggcagctcg 24720

gggaagtttt cgctccacag gctgcgggtc agcaccagcg cgttcatcag gtcgggcgcc 24780

gagatcttga agtcgcagtt ggggccgccg ccctgcgcgc gcgagttgcg gtacaccggg 24840

ttgcagcact ggaacaccaa cagcgccggg tgcttcacgc tggccagcac gctgcggtcg 24900

gagatcagct cggcgtccag gtcctccgcg ttgctcagcg cgaacggggt catcttgggc 24960

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atcagcaggt gcccgtgccc ggactcggcg ttggggtaca gcgcgcgcat gaaggcctgc 25080

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aggtacccct gcaaaaagcg gcccatcatg gtcacgaagg tcttgttgct gctgaaggtc 25500

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gaagtgccca agatcttcga gggtctcggt cgcgacgaga aacgggcggc gaacgctctg 27060

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aagctcatga tggccgcggt gctggtcacc gtggagctcg agtgtctgca gcgcttcttc 27420

gcggaccccg agatgcagcg caagctcgag gagaccctgc actacacctt ccgccagggc 27480

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cgggagcggt gggcgcactg cgcctctcgc ccaacgaacc cctctcgacc cgggagctca 29220

gacacaggat cttccccact ttgtatgcca tcttccaaca gagcagaggc caggagcagg 29280

agctgaaaat aaaaaacaga tctctgcgct ccctcacccg cagctgtctg tatcacaaaa 29340

gcgaagatca gcttcggcgc acgctggagg acgcggaggc actcttcagc aaatactgcg 29400

cgctcactct taaagactag ctccgcgccc ttctcgaatt taggcgggag aaaactacgt 29460

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catgtggagc taccagccgc agatgggact cgcggcggga gcggcccagg actactccac 29580

ccgcatgaac tacatgagcg cgggacccca catgatctca caggtcaacg ggatccgcgc 29640

ccagcgaaac caaatactgc tggaacaggc ggccatcacc gccacgcccc gccataatct 29700

caacccccga aattggcccg ccgccctcgt gtaccaggaa accccctccg ccaccaccgt 29760

actacttccg cgtgacgccc aggccgaagt ccagatgact aactcagggg cgcagctcgc 29820

gggcggcttt cgtcacgggg cgcggccgct ccgaccaggt ataagacacc tgatgatcag 29880

aggccgaggt atccagctca acgacgagtc ggtgagctct tcgctcggtc tccgtccgga 29940

cggaactttc cagctcgccg gatccggccg ctcttcgttc acgccccgcc aggcgtacct 30000

gactctgcag acctcgtcct cggagccccg ctccggcggc atcggaaccc tccagttcgt 30060

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gtgcttcgcc cgcggttctg gtgagttctg ctactttcag ctacccgagg agcataccga 30300

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cgcctgcaac tgccctaacc ctggattaca tcaagatctt tgctgtcatc tctgtgctga 30480

gtttaataaa cgctgagatc agaatctact gggatttagt cccctttaac taatcaaaca 30540

ctggaatcaa taaaaagaat cacttactta aaatcagaca gcaggtctct gtccagttta 30600

ttcagcagca cctccttccc ctcctcccaa ctctggtact ccaaacgcct tctggcggca 30660

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tctcccgatg gattccaaga aagtcccccc ggggtcctgt ctctgaacct ggccgagccc 30900

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atagcaatca atgcgggtga tgggctacag tttgactcag gctcagatac aaatccatta 31800

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ggaactggcc taagctttga caacacaggt gccatcacag taggcaacaa aaatgatgac 31920

aagcttacct tgtggaccac accagaccca tcccctaact gtagaatcta ttcagagaaa 31980

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agtcaggttt acttgaatgg ggacaaatcc aaacccatga ccctcaccat taccctcaat 32340

ggaactaatg aaacaggaga tgccacagta agcacttact ccatgtcatt ctcatggaac 32400

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aacagcggtt atcaatcaca agaaacgtaa aaatagcccg cgaatcgtcc agtcaaacga 36420

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cttccgccgc cgcttcctgc aggtctgtgt taatgagatc aacagcagaa ctccaatgcg 37020

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atcagagatg ccgagaaagc agggcgacta ccgcacccgg atatggaaat tcgaggacgg 37920

gttgagcaac gtgttggtta tacaattgaa caaattaatc atatgcgtga tgtgtttggt 37980

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ggtggcgttt acaaaacctc agtttctgtt catcttgctc aggatctggc tctgaagggg 38100

ctacgtgttt tgctcgtgga aggtaacgac ccccagggaa cagcctcaat gtatcacgga 38160

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attttcgatc gtctgattaa accacgctgg gagattagat aatgaagcgt gcgcctgtta 38880

ttccaaaaca tacgctcaat actcaaccgg ttgaagatac ttcgttatcg acaccagctg 38940

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ctttgcctgt atgtggtcgg gatgtgaagt ttactcttga agtgctccgg ggtgatagtg 39060

ttgagaagac ctctcgggta tggtcaggta atgaacgtga ccaggagctg cttactgagg 39120

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gtcgaagagt atctggtgtc atagaaattg ccgatgggag tcgccgtcgt aaagctgctg 39240

cacttaccga aagtgattat cgtgttctgg ttggcgagct ggatgatgag cagatggctg 39300

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atgcaagccg attgcagaat gaatttgctg gaaatatttc tgcgctggct gatgcggaaa 39420

atatttcacg taagattatt acccgctgta tcaacaccgc caaattgcct aaatcagttg 39480

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acgttttagt ctacgtttat ctgtctttac ttaatgtcct ttgttacagg ccagaaagca 39900

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tctgataatc agactgggac cacggtccca ctcgtatcgt cggtctgatt attagtctgg 40140

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tcccactcgt gttgtcggtc tgattatcgg tctgggacca cggtcccact tgtattgtcg 40380

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tgctgctgtg tcctgcttat ccacaacatt ttgcgcacgg ttatgtggac aaaatacctg 40560

gttacccagg ccgtgccggc acgttaaccg ggctgcatcc gatgcaagtg tgtcgctgtc 40620

gacgagctcg cgagctcgga catgaggttg ccccgtattc agtgtcgctg atttgtattg 40680

tctgaagttg tttttacgtt aagttgatgc agatcaatta atacgatacc tgcgtcataa 40740

ttgattattt gacgtggttt gatggcctcc acgcacgttg tgatatgtag atgataatca 40800

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taatgttttt atttaaaata ccctctgaaa agaaaggaaa cgacaggtgc tgaaagcgag 40980

ctttttggcc tctgtcgttt cctttctctg tttttgtccg tggaatgaac aatggaagtc 41040

cgagctcatc gctaataact tcgtatagca tacattatac gaagttatat tcgatgcggc 41100

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tcagagcaga ttgtactgag agtgcaccat atgcggtgtg aaataccgca cagatgcgta 41220

aggagaaaat accgcatcag gcgccattcg ccattcaggc tgcgcaactg ttgggaaggg 41280

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cgattaagtt gggtaacgcc agggttttcc cagtcacgac gttgtaaaac gacggccagt 41400

gaattgtaat acgactcact atagggcgaa ttcgagctcg gtacccgggg atcctcgttt 41460

aaac 41464


<210> 52
<211> 43711
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide"


<220>
<221> modified_base
<222> (15388)..(15388)
<223> a, c, t, g, unknown or other

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cggggcgggg cgcggggcgg gaggcgggtt tgggggcggg ccggcgggcg gggcggtgtg 120

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gggccgaggg actttggccg attacgtgga ggactcgccc aggtgttttt tgaggtgaat 420

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agtcatcgct attaccatgg tgatgcggtt ttggcagtac atcaatgggc gtggatagcg 960

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cagcctggac ccattctgga gagctccaca tggggctttc tggtcttcac acagacctcc 2220

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ctctccaaat ggcccctgta cagcctgagg agagccctgg ccctcgccat ggctcctaga 3240

aggaggctct ccggccctcc ctggctgaca gtgctgctgc tgctgtccac actgagcgtg 3300

gccgccctgc tgattctctt cctgattttc agcgccggcg ccaccattag cacagaagcc 3360

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gacggaaaat cctggaggaa tcctgaggag gaggataaca gaaagcagga caggctgggc 3840

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atctgctgtg ccttctagtt gccagccatc tgttgtttgc ccctcccccg tgccttcctt 4560

gaccctggaa ggtgccactc ccactgtcct ttcctaataa aatgaggaaa ttgcatcgca 4620

ttgtctgagt aggtgtcatt ctattctggg gggtggggtg gggcaggaca gcaaggggga 4680

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cagcagcagt agcagcagcg ccttggatgg cagcatcgtg agcccttatt tgacgacgcg 4920

gatgccccac tgggccgggg tgcgtcagaa tgtgatgggc tccagcatcg acggccgacc 4980

cgtcctgccc gcaaattccg ccacgctgac ctatgcgacc gtcgcgggga cgccgttgga 5040

cgccaccgcc gccgccgccg ccaccgcagc cgcctcggcc gtgcgcagcc tggccacgga 5100

ctttgcattc ctgggaccac tggcgacagg ggctacttct cgggccgctg ctgccgccgt 5160

tcgcgatgac aagctgaccg ccctgctggc gcagttggat gcgcttactc gggaactggg 5220

tgacctttct cagcaggtca tggccctgcg ccagcaggtc tcctccctgc aagctggcgg 5280

gaatgcttct cccacaaatg ccgtttaaga taaataaaac cagactctgt ttggattaaa 5340

gaaaagtagc aagtgcattg ctctctttat ttcataattt tccgcgcgcg ataggcccta 5400

gaccagcgtt ctcggtcgtt gagggtgcgg tgtatcttct ccaggacgtg gtagaggtgg 5460

ctctggacgt tgagatacat gggcatgagc ccgtcccggg ggtggaggta gcaccactgc 5520

agagcttcat gctccggggt ggtgttgtag atgatccagt cgtagcagga gcgctgggca 5580

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gactgtattt ttagattggc gatgtttccg cccagatccc ttctgggatt catgttgtgc 5760

aggaccacca gtacagtgta tccggtgcac ttggggaatt tgtcatgcag cttagaggga 5820

aaagcgtgga agaacttgga gacgcctttg tggcctccca gattttccat gcattcgtcc 5880

atgatgatgg caatgggccc gcgggaggca gcttgggcaa agatatttct ggggtcgctg 5940

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agggtgcccg actgggggat gatggtcccc tctggccctg gggcgtagtt gccctcgcag 6060

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tgtgattttc cacaaccggt gggcccataa ataacaccta taaccggttg cagctggtag 6240

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ctgacgcgca tgttctcccc gaccagatcc gccagaaggc gctcgccgcc cagggacagc 6360

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tctctatcca gcatatctcc tcgtttcgcg ggttggggcg actttcgctg tagggcacca 6540

agcggtggtc gtccagcggg gccagagtca tgtccttcca tgggcgcagg gtcctcgtca 6600

gggtggtctg ggtcacggtg aaggggtgcg ctccgggctg agcgcttgcc aaggtgcgct 6660

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ctcggtgtca ttgaccgcgg cctggcgcag gatctcctgc acgtctcccg agttgtcttg 10140

gtaggcgatc tcggccatga actgctcgat ctcttcctcc tggaggtctc cgcgtccggc 10200

gcgttccacg gtggccgcca ggtcgttgga gatgcgcccc atgagctgcg agaaggcgtt 10260

gagtccgccc tcgttccaga ctcggctgta gaccacgccc ccctggtcat cgcgggcgcg 10320

catgaccacc tgcgcgaggt tgagctccac gtgccgcgcg aagacggcgt agttgcgcag 10380

acgctggaag aggtagttga gggtggtggc ggtgtgctcg gccacgaaga agttcatgac 10440

ccagcggcgc aacgtggatt cgttgatgtc ccccaaggcc tccagccgtt ccatggcctc 10500

gtagaagtcc acggcgaagt tgaaaaactg ggagttgcgc gccgacacgg tcaactcctc 10560

ctccagaaga cggatgagct cggcgacggt gtcgcgcacc tcgcgctcga aggctatggg 10620

gatctcttcc tccgctagca tcaccacctc ctcctcttcc tcctcttctg gcacttccat 10680

gatggcttcc tcctcttcgg ggggtggcgg cggcggcggt gggggagggg gcgctctgcg 10740

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gcgcatggtc tcggtgacgg cgcggccgtt ctcccggggg cgcagttgga agacgccgcc 10860

ggacatctgg tgctggggcg ggtggccgtg aggcagcgag acggcgctga cgatgcatct 10920

caacaattgc tgcgtaggta cgccgccgag ggacctgagg gagtccatat ccaccggatc 10980

cgaaaacctt tcgaggaagg cgtctaacca gtcgcagtcg caaggtaggc tgagcaccgt 11040

ggcgggcggc ggggggtggg gggagtgtct ggcggaggtg ctgctgatga tgtaattgaa 11100

gtaggcggac ttgacacggc ggatggtcga caggagcacc atgtccttgg gtccggcctg 11160

ctggatgcgg aggcggtcgg ctatgcccca ggcttcgttc tggcatcggc gcaggtcctt 11220

gtagtagtct tgcatgagcc tttccaccgg cacctcttct ccttcctctt ctgcttcttc 11280

catgtctgct tcggccctgg ggcggcgccg cgcccccctg ccccccatgc gcgtgacccc 11340

gaaccccctg agcggttgga gcagggccag gtcggcgacg acgcgctcgg ccaggatggc 11400

ctgctgcacc tgcgtgaggg tggtttggaa gtcatccaag tccacgaagc ggtggtaggc 11460

gcccgtgttg atggtgtagg tgcagttggc catgacggac cagttgacgg tctggtggcc 11520

cggttgcgac atctcggtgt acctgagtcg cgagtaggcg cgggagtcga agacgtagtc 11580

gttgcaagtc cgcaccaggt actggtagcc caccaggaag tgcggcggcg gctggcggta 11640

gaggggccag cgcagggtgg cgggggctcc gggggccagg tcttccagca tgaggcggtg 11700

gtaggcgtag atgtacctgg acatccaggt gatacccgcg gcggtggtgg aggcgcgcgg 11760

gaagtcgcgc acccggttcc agatgttgcg caggggcaga aagtgctcca tggtaggcgt 11820

gctctgtcca gtcagacgcg cgcagtcgtt gatactctag accagggaaa acgaaagccg 11880

gtcagcgggc actcttccgt ggtctggtga atagatcgca agggtatcat ggcggagggc 11940

ctcggttcga gccccgggtc cgggccggac ggtccgccat gatccacgcg gttaccgccc 12000

gcgtgtcgaa cccaggtgtg cgacgtcaga caacggtgga gtgttccttt tggcgttttt 12060

ctggccgggc gccggcgccg cgtaagagac taagccgcga aagcgaaagc agtaagtggc 12120

tcgctccccg tagccggagg gatccttgct aagggttgcg ttgcggcgaa ccccggttcg 12180

aatcccgtac tcgggccggc cggacccgcg gctaaggtgt tggattggcc tccccctcgt 12240

ataaagaccc cgcttgcgga ttgactccgg acacggggac gagccccttt tatttttgct 12300

ttccccagat gcatccggtg ctgcggcaga tgcgcccccc gccccagcag cagcaacaac 12360

accagcaaga gcggcagcaa cagcagcggg agtcatgcag ggccccctca cccaccctcg 12420

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cggctgacga ccccgaggag cccccgcggc gcagggccag acactacctg gacctggagg 12540

agggcgaggg cctggcgcgg ctgggggcgc cgtctcccga gcgccacccg cgggtgcagc 12600

tgaagcgcga ctcgcgcgag gcgtacgtgc ctcggcagaa cctgttcagg gaccgcgcgg 12660

gcgaggagcc cgaggagatg cgggacagga ggttcagcgc agggcgggag ctgcggcagg 12720

ggctgaaccg cgagcggctg ctgcgcgagg aggactttga gcccgacgcg cggacgggga 12780

tcagccccgc gcgcgcgcac gtggcggccg ccgacctggt gacggcgtac gagcagacgg 12840

tgaaccagga gatcaacttc caaaagagtt tcaacaacca cgtgcgcacg ctggtggcgc 12900

gcgaggaggt gaccatcggg ctgatgcacc tgtgggactt tgtaagcgcg ctggtgcaga 12960

accccaacag caagcctctg acggcgcagc tgttcctgat agtgcagcac agcagggaca 13020

acgaggcgtt tagggacgcg ctgctgaaca tcaccgagcc cgagggtcgg tggctgctgg 13080

acctgattaa catcctgcag agcatagtgg tgcaggagcg cagcctgagc ctggccgaca 13140

aggtggcggc catcaactac tcgatgctga gcctgggcaa gttttacgcg cgcaagatct 13200

accagacgcc gtacgtgccc atagacaagg aggtgaagat cgacggtttt tacatgcgca 13260

tggcgctgaa ggtgctcacc ctgagcgacg acctgggcgt gtaccgcaac gagcgcatcc 13320

acaaggccgt gagcgtgagc cggcggcgcg agctgagcga ccgcgagctg atgcacagcc 13380

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cgggggcgga cctgcgctgg gcgcccagcc ggcgggccct ggaggccgcg ggggtccgcg 13500

aggactatga cgaggacggc gaggaggatg aggagtacga gctagaggag ggcgagtacc 13560

tggactaaac cgcgggtggt gtttccggta gatgcaagac ccgaacgtgg tggacccggc 13620

gctgcgggcg gctctgcaga gccagccgtc cggccttaac tcctcagacg actggcgaca 13680

ggtcatggac cgcatcatgt cgctgacggc gcgtaacccg gacgcgttcc ggcagcagcc 13740

gcaggccaac aggctctccg ccatcctgga ggcggtggtg cctgcgcgct cgaaccccac 13800

gcacgagaag gtgctggcca tagtgaacgc gctggccgag aacagggcca tccgcccgga 13860

cgaggccggg ctggtgtacg acgcgctgct gcagcgcgtg gcccgctaca acagcggcaa 13920

cgtgcagacc aacctggacc ggctggtggg ggacgtgcgc gaggcggtgg cgcagcgcga 13980

gcgcgcggat cggcagggca acctgggctc catggtggcg ctgaatgcct tcctgagcac 14040

gcagccggcc aacgtgccgc gggggcagga agactacacc aactttgtga gcgcgctgcg 14100

gctgatggtg accgagaccc cccagagcga ggtgtaccag tcgggcccgg actacttctt 14160

ccagaccagc agacagggcc tgcagacggt gaacctgagc caggctttca agaacctgcg 14220

ggggctgtgg ggcgtgaagg cgcccaccgg cgaccgggcg acggtgtcca gcctgctgac 14280

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ccgggacacc tacctggggc acctgctgac cctgtaccgc gaggccatcg ggcaggcgca 14400

ggtggacgag cacaccttcc aggagatcac cagcgtgagc cgcgcgctgg ggcaggagga 14460

cacgagcagc ctggaggcga ctctgaacta cctgctgacc aaccggcggc agaagattcc 14520

ctcgctgcac agcctgacct ccgaggagga gcgcatcttg cgctacgtgc agcagagcgt 14580

gagcctgaac ctgatgcgcg acggggtgac gcccagcgtg gcgctggaca tgaccgcgcg 14640

caacatggaa ccgggcatgt acgccgcgca ccggccttac atcaaccgcc tgatggacta 14700

cctgcatcgc gcggcggccg tgaaccccga gtactttacc aacgccatcc tgaacccgca 14760

ctggctcccg ccgcccgggt tctacagcgg gggcttcgag gtcccggaga ccaacgatgg 14820

cttcctgtgg gacgacatgg acgacagcgt gttctccccg cggccgcagg cgctggcgga 14880

agcgtccctg ctgcgtccca agaaggagga ggaggaggag gcgagtcgcc gccgcggcag 14940

cagcggcgtg gcttctctgt ccgagctggg ggcggcagcc gccgcgcgcc ccgggtccct 15000

gggcggcagc ccctttccga gcctggtggg gtctctgcac agcgagcgca ccacccgccc 15060

tcggctgctg ggcgaggacg agtacctgaa taactccctg ctgcagccgg tgcgggagaa 15120

aaacctgcct cccgccttcc ccaacaacgg gatagagagc ctggtggaca agatgagcag 15180

atggaagacc tatgcgcagg agcacaggga cgcgcctgcg ctccggccgc ccacgcggcg 15240

ccagcgccac gaccggcagc gggggctggt gtgggatgac gaggactccg cggacgatag 15300

cagcgtgctg gacctgggag ggagcggcaa cccgttcgcg cacctgcgcc cccgcctggg 15360

gaggatgttt taaaaaaaaa aaaaaaangc aagaagcatg atgcaaaaat taaataaaac 15420

tcaccaaggc catggcgacc gagcgttggt ttcttgtgtt cccttcagta tgcggcgcgc 15480

ggcgatgtac caggagggac ctcctccctc ttacgagagc gtggtgggcg cggcggcggc 15540

ggcgccctct tctccctttg cgtcgcagct gctggagccg ccgtacgtgc ctccgcgcta 15600

cctgcggcct acggggggga gaaacagcat ccgttactcg gagctggcgc ccctgttcga 15660

caccacccgg gtgtacctgg tggacaacaa gtcggcggac gtggcctccc tgaactacca 15720

gaacgaccac agcaattttt tgaccacggt catccagaac aatgactaca gcccgagcga 15780

ggccagcacc cagaccatca atctggatga ccggtcgcac tggggcggcg acctgaaaac 15840

catcctgcac accaacatgc ccaacgtgaa cgagttcatg ttcaccaata agttcaaggc 15900

gcgggtgatg gtgtcgcgct cgcacaccaa ggaagaccgg gtggagctga agtacgagtg 15960

ggtggagttc gagctgccag agggcaacta ctccgagacc atgaccattg acctgatgaa 16020

caacgcgatc gtggagcact atctgaaagt gggcaggcag aacggggtcc tggagagcga 16080

catcggggtc aagttcgaca ccaggaactt ccgcctgggg ctggaccccg tgaccgggct 16140

ggttatgccc ggggtgtaca ccaacgaggc cttccatccc gacatcatcc tgctgcccgg 16200

ctgcggggtg gacttcactt acagccgcct gagcaacctc ctgggcatcc gcaagcggca 16260

gcccttccag gagggcttca ggatcaccta cgaggacctg gaggggggca acatccccgc 16320

gctcctcgat gtggaggcct accaggatag cttgaaggaa aatgaggcgg gacaggagga 16380

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cgcggacggg gcagaggccg accccgctat ggtggtggag gctcccgagc aggaggagga 16500

catgaatgac agtgcggtgc gcggagacac cttcgtcacc cggggggagg aaaagcaagc 16560

ggaggccgag gccgcggccg aggaaaagca actggcggca gcagcggcgg cggcggcgtt 16620

ggccgcggcg gaggctgagt ctgaggggac caagcccgcc aaggagcccg tgattaagcc 16680

cctgaccgaa gatagcaaga agcgcagtta caacctgctc aaggacagca ccaacaccgc 16740

gtaccgcagc tggtacctgg cctacaacta cggcgacccg tcgacggggg tgcgctcctg 16800

gaccctgctg tgcacgccgg acgtgacctg cggctcggag caggtgtact ggtcgctgcc 16860

cgacatgatg caagaccccg tgaccttccg ctccacgcgg caggtcagca acttcccggt 16920

ggtgggcgcc gagctgctgc ccgtgcactc caagagcttc tacaacgacc aggccgtcta 16980

ctcccagctc atccgccagt tcacctctct gacccacgtg ttcaatcgct ttcctgagaa 17040

ccagattctg gcgcgcccgc ccgcccccac catcaccacc gtcagtgaaa acgttcctgc 17100

tctcacagat cacgggacgc taccgctgcg caacagcatc ggaggagtcc agcgagtgac 17160

cgttactgac gccagacgcc gcacctgccc ctacgtttac aaggccttgg gcatagtctc 17220

gccgcgcgtc ctttccagcc gcactttttg agcaacacca ccatcatgtc catcctgatc 17280

tcacccagca ataactccgg ctggggactg ctgcgcgcgc ccagcaagat gttcggaggg 17340

gcgaggaagc gttccgagca gcaccccgtg cgcgtgcgcg ggcacttccg cgccccctgg 17400

ggagcgcaca aacgcggccg cgcggggcgc accaccgtgg acgacgccat cgactcggtg 17460

gtggagcagg cgcgcaacta caggcccgcg gtctctaccg tggacgcggc catccagacc 17520

gtggtgcggg gcgcgcggcg gtacgccaag ctgaagagcc gccggaagcg cgtggcccgc 17580

cgccaccgcc gccgacccgg ggccgccgcc aaacgcgccg ccgcggccct gcttcgccgg 17640

gccaagcgca cgggccgccg cgccgccatg agggccgcgc gccgcttggc cgccggcatc 17700

accgccgcca ccatggcccc ccgtacccga agacgcgcgg ccgccgccgc cgccgccgcc 17760

atcagtgaca tggccagcag gcgccggggc aacgtgtact gggtgcgcga ctcggtgacc 17820

ggcacgcgcg tgcccgtgcg cttccgcccc ccgcggactt gagatgatgt gaaaaaacaa 17880

cactgagtct cctgctgttg tgtgtatccc agcggcggcg gcgcgcgcag cgtcatgtcc 17940

aagcgcaaaa tcaaagaaga gatgctccag gtcgtcgcgc cggagatcta tgggcccccg 18000

aagaaggaag agcaggattc gaagccccgc aagataaagc gggtcaaaaa gaaaaagaaa 18060

gatgatgacg atgccgatgg ggaggtggag ttcctgcgcg ccacggcgcc caggcgcccg 18120

gtgcagtgga agggccggcg cgtaaagcgc gtcctgcgcc ccggcaccgc ggtggtcttc 18180

acgcccggcg agcgctccac ccggactttc aagcgcgtct atgacgaggt gtacggcgac 18240

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cgggcgctgg ggaaggagga cctgctggcg ctgccgctgg accagggcaa ccccaccccc 18360

agtctgaagc ccgtgaccct gcagcaggtg ctgccgagca gcgcaccctc cgaggcgaag 18420

cggggtctga agcgcgaggg cggcgacctg gcgcccaccg tgcagctcat ggtgcccaag 18480

cggcagaggc tggaggatgt gctggagaaa atgaaagtag accccggtct gcagccggac 18540

atcagggtcc gccccatcaa gcaggtggcg ccgggcctcg gcgtgcagac cgtggacgtg 18600

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agggcgcgct accaccccag catcgtttaa aagcctgttg tggttcttgc agatatggcc 19080

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cagacttgca aacttgcaaa tatggaaaaa aaaaccccaa taaaaaagtc tagactctca 19380

cgctcgcttg gtcctgtgac tattttgtag aatggaagac atcaactttg cgtcgctggc 19440

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gagcggtggc gccttcagtt ggggctctct gtggagcggc attaaaagta tcgggtctgc 19560

cgttaaaaat tacggctccc gggcctggaa cagcagcacg ggccagatgt tgagagacaa 19620

gttgaaagag cagaacttcc agcagaaggt ggtggagggc ctggcctccg gcatcaacgg 19680

ggtggtggac ctggccaacc aggccgtgca gaataagatc aacagcagac tggacccccg 19740

gccgccggtg gaggaggtgc cgccggcgct ggagacggtg tcccccgatg ggcgtggcga 19800

gaagcgcccg cggcccgata gggaagagac cactctggtc acgcagaccg atgagccgcc 19860

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cggtcctctg cgccgcgcgg ccagcggccc ccgcgggggg gtcgcgaggc acggcaactg 20100

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ctactgaata gcttagctaa cgtgttgtat gtgtgtatgc gccctatgtc gccgccagag 20220

gagctgctga gtcgccgccg ttcgcgcgcc caccaccacc gccactccgc ccctcaagat 20280

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gagtaacaag tttaggaacc ccacggtggc gcccacgcac gatgtgacca ccgaccggtc 20460

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tgacatccgc ggggtgctgg accggggtcc cactttcaag ccctactctg gcaccgccta 20640

caactccctg gcccccaagg gcgctcccaa ctcctgcgag tgggagcaag aggaaactca 20700

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tgctacagtc gccggcggta gagtgctaaa gaaatctact cccatgaaac catgctatgg 21000

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caacgaccgt ctgctcaccc ccaacgagtt cgagatcaag cgctcggtcg acggggaggg 22560

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ctctttgacc ccttcggctt ttcggaccag cggctcaagc aaatctacga gttcgagtac 23460

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aagtccaccc agaccgtgca ggggcccgac tcggccgcct gcggtctctt ctgctgcatg 23580

tttctgcacg cctttgtgca ctggcctcag agtcccatgg accgcaaccc caccatgaac 23640

ttgctgacgg gggtgcccaa ctccatgctc cagagccccc aggtcgagcc caccctgcgc 23700

cgcaaccagg agcagctcta cagcttcctg gagcgccact cgccttactt ccgccgccac 23760

agcgcacaga tcaggagggc cacctccttc tgccacttgc aagagatgca agaagggtaa 23820

taacgatgta cacacttttt ttctcaataa atggcatctt tttatttata caagctctct 23880

ggggtattca tttcccacca ccacccgccg ttgtcgccat ctggctctat ttagaaatcg 23940

aaagggttct gccgggagtc gccgtgcgcc acgggcaggg acacgttgcg atactggtag 24000

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cacaggctgc gggtcagcac cagcgcgttc atcaggtcgg gcgccgagat cttgaagtcg 24120

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tccaggtcct ccgcgttgct cagcgcgaac ggggtcatct tgggcacttg ccgccccagg 24300

aagggcgcgt gccccggttt cgagttgcag tcgcagcgca gcgggatcag caggtgcccg 24360

tgcccggact cggcgttggg gtacagcgcg cgcatgaagg cctgcatctg gcggaaggcc 24420

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ctgtggactt ccgcctacct acgcaaattt gtacctgagg actaccacgc ccacgagatc 27600

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cactgcgcct ctcgcccaac gaacccctct cgacccggga gctcagacac aggatcttcc 28560

ccactttgta tgccatcttc caacagagca gaggccagga gcaggagctg aaaataaaaa 28620

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ggcgcacgct ggaggacgcg gaggcactct tcagcaaata ctgcgcgctc actcttaaag 28740

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gagcgcggga ccccacatga tctcacaggt caacgggatc cgcgcccagc gaaaccaaat 28980

actgctggaa caggcggcca tcaccgccac gccccgccat aatctcaacc cccgaaattg 29040

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cgcccaggcc gaagtccaga tgactaactc aggggcgcag ctcgcgggcg gctttcgtca 29160

cggggcgcgg ccgctccgac caggtataag acacctgatg atcagaggcc gaggtatcca 29220

gctcaacgac gagtcggtga gctcttcgct cggtctccgt ccggacggaa ctttccagct 29280

cgccggatcc ggccgctctt cgttcacgcc ccgccaggcg tacctgactc tgcagacctc 29340

gtcctcggag ccccgctccg gcggcatcgg aaccctccag ttcgtggagg agttcgtgcc 29400

ctcggtctac ttcaacccct tctcgggacc tcccggacgc taccccgacc agttcattcc 29460

gaactttgac gcggtgaagg actcggcgga cggctacgac tgaatgtcag gtgtcgaggc 29520

agagcagctt cgcctgagac acctcgagca ctgccgccgc cacaagtgct tcgcccgcgg 29580

ttctggtgag ttctgctact ttcagctacc cgaggagcat accgaggggc cggcgcacgg 29640

cgtccgcctg accacccagg gcgaggttac ctgttccctc atccgggagt ttaccctccg 29700

tcccctgcta gtggagcggg agcggggtcc ctgtgtccta actatcgcct gcaactgccc 29760

taaccctgga ttacatcaag atctttgctg tcatctctgt gctgagttta ataaacgctg 29820

agatcagaat ctactggggc tcctgtcgcc atcctgtgaa cgccaccgtc ttcacccacc 29880

ccgaccaggc ccaggcgaac ctcacctgcg gtctgcatcg gagggccaag aagtacctca 29940

cctggtactt caacggcacc ccctttgtgg tttacaacag cttcgacggg gacggagtct 30000

ccctgaaaga ccagctctcc ggtctcagct actccatcca caagaacacc accctccaac 30060

tcttccctcc ctacctgccg ggaacctacg agtgcgtcac cggccgctgc acccacctca 30120

cccgcctgat cgtaaaccag agctttccgg gaacagataa ctccctcttc cccagaacag 30180

gaggtgagct caggaaactc cccggggacc agggcggaga cgtaccttcg acccttgtgg 30240

ggttaggatt ttttattacc gggttgctgg ctcttttaat caaagtttcc ttgagatttg 30300

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tcaggtgact tctctgaaat cgggcttggt gtgctgctta ctctgttgat ttttttcctt 30420

atcatactca gccttctgtg cctcaggctc gccgcctgct gcgcacacat ctatatctac 30480

tgctggttgc tcaagtgcag gggtcgccac ccaagatgaa caggtacatg gtcctatcga 30540

tcctaggcct gctggccctg gcggcctgca gcgccgccaa aaaagagatt acctttgagg 30600

agcccgcttg caatgtaact ttcaagcccg agggtgacca atgcaccacc ctcgtcaaat 30660

gcgttaccaa tcatgagagg ctgcgcatcg actacaaaaa caaaactggc cagtttgcgg 30720

tctatagtgt gtttacgccc ggagacccct ctaactactc tgtcaccgtc ttccagggcg 30780

gacagtctaa gatattcaat tacactttcc ctttttatga gttatgcgat gcggtcatgt 30840

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acataaaatt caggcagagg cgaatcttta tcgatgaaaa gaaaatgcct tgatcgctaa 31020

caccggcttt ctatctgcag aatgaatgca atcacctccc tactaatcac caccaccctc 31080

cttgcgattg cccatgggtt gacacgaatc gaagtgccag tggggtccaa tgtcaccatg 31140

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catttctgct ctaaccgaat cagtatcaag cccagagcca tctgcgatgg gcaaaatcta 31260

actctgatca atgtgcaaat gatggatgct gggtactatt acgggcagcg gggagaaatc 31320

attaattact ggcgacccca caaggactac atgctgcatg tagtcgaggc acttcccact 31380

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actactacta ccactaccgc tgcccgccat acccgcaaaa gcaccatgat tagcacaaag 31500

ccccctcgtg ctcactccca cgccggcggg cccatcggtg cgacctcaga aaccaccgag 31560

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tctactttcc acatcacggg taccaaagac cctaacctct ctttctacct gatgctgctg 31800

ctctgtatct ctgtggtctc ttccgcgctg atgttactgg ggatgttctg ctgcctgatc 31860

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ccggattttg cagataacaa gatatgagct cgctgctgac actaaccgct ttactagcct 31980

gcgctctaac ccttgtcgct tgcgactcga gattccacaa tgtcacagct gtggcaggag 32040

aaaatgttac tttcaactcc acggccgata cccagtggtc gtggagtggc tcaggtagct 32100

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atgtaccctt tggtgggcaa ggaaagaccc acgcttacaa cctggaagtt cgccagccca 32280

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gtgcaaaaga ggcatctttt gtctggtaaa gcaggccaaa gtcacctacg agaagaccgg 33660

caacagccac cgcctcagtt acaaattgcc cacccagcgc cagaagctgg tgctcatggt 33720

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cttactccat gtcattctca tggaactgga atggaagtaa ttacattaat gaaacgttcc 35760

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cgacccctca taaacacgct ggacataaac attacctctt ttggcatgtt gtaattcacc 36360

acctcccggt accatataaa cctctgatta aacatggcgc catccaccac catcctaaac 36420

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gccgcccatc tcattatcat attggcttca atccaaaata aggtatatta ttgatgatgg 37260

tttaaacgga tcctctagag tcgacctgca ggcatgcaag cttgagtata acccccttgc 37320

ggccgcccgg gccgtcgacc aattctcatg tttgacagct tatcatcgaa tttctgccat 37380

tcatccgctt attatcactt attcaggcgt agcaaccagg cgtttaaggg caccaataac 37440

tgccttaaaa aaattacgcc ccgccctgcc actcatcgca gtactgttgt aattcattaa 37500

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tcagcacctt gtcgccttgc gtataatatt tgcccatggt gaaaacgggg gcgaagaagt 37620

tgtccatatt ggccacgttt aaatcaaaac tggtgaaact cacccaggga ttggctgaga 37680

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atatcaccag ctcaccgtct ttcattgcca tacggaattc cggatgagca ttcatcaggc 37920

gggcaagaat gtgaataaag gccggataaa acttgtgctt atttttcttt acggtcttta 37980

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atgcctcaaa atgttcttta cgatgccatt gggatatatc aacggtggta tatccagtga 38100

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ccggtagtga tcttatttca ttatggtgaa agttggaacc tcttacgtgc cgatcaacgt 38220

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attatttttt ttatagtttt tagatcttct tttttagagc gccttgtagg cctttatcca 39240

tgctggttct agagaaggtg ttgtgacaaa ttgccctttc agtgtgacaa atcaccctca 39300

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gtctctcccg ggatcaaaaa cgtatgctgt atctgttcgt tgaccagatc agaaaatctg 39600

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tattcggatt gacctctgcg gaagccagta aggatatacg gcaggcattg aagagtttcg 39720

cggggaagga agtggttttt tatcgccctg aagaggatgc cggcgatgaa aaaggctatg 39780

aatcttttcc ttggtttatc aaacgtgcgc acagtccatc cagagggctt tacagtgtac 39840

atatcaaccc atatctcatt cccttcttta tcgggttaca gaaccggttt acgcagtttc 39900

ggcttagtga aacaaaagaa atcaccaatc cgtatgccat gcgtttatac gaatccctgt 39960

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aggtctgtgt taatgagatc aacagcagaa ctccaatgcg cctctcatac attgagaaaa 40140

agaaaggccg ccagacgact catatcgtat tttccttccg cgatatcact tccatgacga 40200

caggatagtc tgagggttat ctgtcacaga tttgagggtg gttcgtcaca tttgttctga 40260

cctactgagg gtaatttgtc acagttttgc tgtttccttc agcctgcatg gattttctca 40320

tactttttga actgtaattt ttaaggaagc caaatttgag ggcagtttgt cacagttgat 40380

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gagggttgat tatcacagtt tattactctg aattggctat ccgcgtgtgt acctctacct 40500

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tacaattgaa caaattaatc atatgcgtga tgtgtttggt acgcgattgc gacgtgctga 41100

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tattgaaact gagttaatgg gcaaatttga tgaaggtaaa ctgcccaccg atccacacct 41460

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gatccggatg agaactgttt ttgaacaggc cattgatcaa cgctcttcaa ctggtgcctg 41880

gagaaatgct ctttctattt gggaacctgt ctgcaatgaa attttcgatc gtctgattaa 41940

accacgctgg gagattagat aatgaagcgt gcgcctgtta ttccaaaaca tacgctcaat 42000

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cacggtccca ctcgtatcgt cggtctgatt attagtctgg gaccatggtc ccactcgtat 43260

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tgattatcgg tctgggacca cggtcccact tgtattgtcg atcagactat cagcgtgaga 43500

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<210> 53
<211> 41545
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide"


<220>
<221> modified_base
<222> (16144)..(16144)
<223> a, c, t, g, unknown or other

<400> 53
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agatctccct atcagtgata gagatcgtcg acgagctcgt ttagtgaacc gtcagatcgc 1200

ctggagacgc catccacgct gttttgacct ccatagaaga caccgggacc gatccagcct 1260

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agggccagga ggagcttcct cttcatttgc atcttcttcc tgttcctctc cctcttcctg 1500

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ctgcccacct ccctcaggtt tagaatgaag cagagggtga gcagcgaccc cacaggttct 1680

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taccccacaa gggacgccaa tggcgagtat gagaacgtgg gatacccccc tagggacgga 2040

gatgcccctc ataggctcgg agagcctgtg tatgacgatg tggagcaagc caccgctaac 2100

gaggtgagaa tctcccctct gttcagactg ccctacggaa gcgctttcgg acctggcccc 2160

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gacgagtccg aagacgctca gatcctgacc gtgttctgcc tgttttgcca gtggacactc 2460

tttatctgcc tgggaatcag gatgatctgt aactggaggg gcaaactcac caggatcatc 2520

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tttctgaagg aagtgaccct ccccaccaca gccaccgttg atcctaggca actccccctg 2640

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gcctccagga ggtgtagagc taagttcagg aaccagctgg aacattttag gacagtcgcc 3060

gctgctaaga cagaggagaa caacaggctc agggtgctca tcaggcagat gtgtcctaca 3120

ctggacgtgg aatccatcgt cccctccacc tccgccggct accacgagcc tctgaatcac 3180

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cctcaaccca ccgtctccga gcagtcccag cagtccccca ggcagcagag ccctcaaggc 3300

acatcccagg gttctacaag acctcaggtg cctggaggcg ccaccaccag aaaaagaggc 3360

ggcgtgagag gccaacctgc caagtgtcac ggcaagtaca ccacaaccgc cgagggactg 3420

accgctctcc tgaataggag gcacagcccc aggacatcca acgagggcag gtggatgaat 3480

ggagtcatgg ctgtgaacct ctccaaatgg cccctgtaca gcctgaggag agccctggcc 3540

ctcgccatgg ctcctagaag gaggctctcc ggccctccct ggctgacagt gctgctgctg 3600

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accattagca cagaagccag cctgctggtc ctgctcctgc tgtttgtgac cctgctgctg 3720

cctctcctgt cctccaacgg actccagctc cctgccgccc tgattctgat ccagtgtttc 3780

ctcctggccg ctgattatct cgcctacctg attctgccta ccattatgcc caggggcaga 3840

agcacaggaa ggaagggcag ggacacagag aaagagagga gcagatcccc tctcagagct 3900

cctggcggtt ctgatggacc cagcacaagg gctggctgtg gagccggacc ctgtcagctg 3960

agcagcccca tcgccggaaa caacggcaat gaaggcggcg agggcgacga ctacaagagc 4020

tggaggaagc ccgaggaaga ggacaacggc cccaatgacc ccaataccaa caacaggatt 4080

gaggatggag acggcgacga cggaaaatcc tggaggaatc ctgaggagga ggataacaga 4140

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gctaccacct tcgcctcccc cggacagatc cagtggtata caagcgccgt cccccagccc 4380

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accgccctgg tgatccagac aatttacgtg ctgtatctgg tggtcatgga gatcaccgtg 4980

tggatcatga tgtttaggta tctccacttt tggatcaccc tgctgttcct gctgagcccc 5040

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ctgaccgcta tccctacatg atgatgagcg gccgcgatct gctgtgcctt ctagttgcca 5280

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tgtcctttcc taataaaatg aggaaattgc atcgcattgt ctgagtaggt gtcattctat 5400

tctggggggt ggggtggggc aggacagcaa gggggaggat tgggaagaca atagcaggca 5460

tgctggggat gcggtgggct ctatggccga tcagcgatcg ctgaggtggg tgagtgggcg 5520

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tcagaatgtg atgggctcca gcatcgacgg ccgacccgtc ctgcccgcaa attccgccac 5760

gctgacctat gcgaccgtcg cggggacgcc gttggacgcc accgccgccg ccgccgccac 5820

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gacaggggct acttctcggg ccgctgctgc cgccgttcgc gatgacaagc tgaccgccct 5940

gctggcgcag ttggatgcgc ttactcggga actgggtgac ctttctcagc aggtcatggc 6000

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ctttatttca taattttccg cgcgcgatag gccctagacc agcgttctcg gtcgttgagg 6180

gtgcggtgta tcttctccag gacgtggtag aggtggctct ggacgttgag atacatgggc 6240

atgagcccgt cccgggggtg gaggtagcac cactgcagag cttcatgctc cggggtggtg 6300

ttgtagatga tccagtcgta gcaggagcgc tgggcatggt gcctaaaaat gtccttcagc 6360

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aggcggtccc agagctcggt gacgtgctct acggcatctc tatccagcat atctcctcgt 7260

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gagtcatgtc cttccatggg cgcagggtcc tcgtcagggt ggtctgggtc acggtgaagg 7380

ggtgcgctcc gggctgagcg cttgccaagg tgcgcttgag gctggttctg ctggtgctga 7440

agcgctgccg gtcttcgccc tgcgcgtcgg ccaggtagca tttgaccatg gtgtcatagt 7500

ccagcccctc cgcggcgtgt cccttggcgc gcagcttgcc cttggaggtg gcgccgcacg 7560

aggggcagag caggctcttg agcgcgtaga gcttgggggc gaggaagacc gattcggggg 7620

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gggtctccat gaggtggtgt ccccgctcgg tgacgaagag gctgtccgtg tctccgtaga 7800

ccgacttgag gggtcttttc tccagggggg tccctcggtc ttcctcgtag aggaactcgg 7860

accactctga gacgaaggcc cgcgtccagg ccaggacgaa ggaggctatg tgggaggggt 7920

agcggtcgtt gtccactagg gggtccacct tctccaaggt gtgaagacac atgtcgcctt 7980

cctcggcgtc caggaaggtg attggcttgt aggtgtaggc cacgtgaccg ggggttcctg 8040

acgggggggt ataaaagggg gtgggggcgc gctcgtcgtc actctcttcc gcatcgctgt 8100

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tggcgaacga cccgtagagg gcgttggaga gcagcttggc gatggagcgc agggtctggt 8340

tcttgtccct gtcggcgcgc tccttggccg cgatgttgag ctgcacgtac tcgcgcgcga 8400

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tggtccagca gagacggccg cccttgcgcg agcagaaggg gggcaggggg tcgagctggg 8580

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ggtcggggcc caggttggtg cgggcggggc gctccgcgcg gaagacgatc tgcctgaaga 8940

tggcatgcga gttggaagag atggtggggc gctggaagac gttgaagctg gcgtcctgca 9000

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cctgcccctt ctttttccac agctcgcggt tgaggacaaa ctcttcgcgg tctttccagt 9180

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tgcggagcga ggtgtgggtc agggcgaagg tgtccctgac catgactttg aggtactggt 9360

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ggaaggactt ccagaggtcg cgggccagga gggtctgcag gcggtctctg aaggtcctga 9780

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gccagcggtc ccagtcgagc tgcagggcga ggtcgcgcgc ggcggtgacc aggcgctcgt 9900

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aagtgtaggt ctctacatcg taggtgacaa agaggcgctc cgtgcgagga tgcgagccga 10020

tcgggaagaa ctggatctcc cgccaccagt tggaggagtg gctgttgatg tggtggaagt 10080

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ctcgatctct tcctcctgga ggtctccgcg tccggcgcgt tccacggtgg ccgccaggtc 10980

gttggagatg cgccccatga gctgcgagaa ggcgttgagt ccgccctcgt tccagactcg 11040

gctgtagacc acgcccccct ggtcatcgcg ggcgcgcatg accacctgcg cgaggttgag 11100

ctccacgtgc cgcgcgaaga cggcgtagtt gcgcagacgc tggaagaggt agttgagggt 11160

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tggcggcggc ggcggtgggg gagggggcgc tctgcgccgg cggcggcgca ccgggaggcg 11520

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gttgcgcagg ggcagaaagt gctccatggt aggcgtgctc tgtccagtca gacgcgcgca 12600

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cttgctaagg gttgcgttgc ggcgaacccc ggttcgaatc ccgtactcgg gccggccgga 12960

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ctccggacac ggggacgagc cccttttatt tttgctttcc ccagatgcat ccggtgctgc 13080

ggcagatgcg ccccccgccc cagcagcagc aacaacacca gcaagagcgg cagcaacagc 13140

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gggcgccgtc tcccgagcgc cacccgcggg tgcagctgaa gcgcgactcg cgcgaggcgt 13380

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cggccgccga cctggtgacg gcgtacgagc agacggtgaa ccaggagatc aacttccaaa 13620

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tgcacctgtg ggactttgta agcgcgctgg tgcagaaccc caacagcaag cctctgacgg 13740

cgcagctgtt cctgatagtg cagcacagca gggacaacga ggcgtttagg gacgcgctgc 13800

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tgctgagcct gggcaagttt tacgcgcgca agatctacca gacgccgtac gtgcccatag 13980

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ccagccggcg ggccctggag gccgcggggg tccgcgagga ctatgacgag gacggcgagg 14280

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ccggtagatg caagacccga acgtggtgga cccggcgctg cgggcggctc tgcagagcca 14400

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gagcgaggtg taccagtcgg gcccggacta cttcttccag accagcagac agggcctgca 14940

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gccgggcccg cccgcgaccg cctcccgttc ctccgccggt cctctgcgcc gcgcggccag 20820

cggcccccgc gggggggtcg cgaggcacgg caactggcag agcacgctga acagcatcgt 20880

gggtctgggg gtgcggtccg tgaagcgccg ccgatgctac tgaatagctt agctaacgtg 20940

ttgtatgtgt gtatgcgccc tatgtcgccg ccagaggagc tgctgagtcg ccgccgttcg 21000

cgcgcccacc accaccgcca ctccgcccct caagatggcg accccatcga tgatgccgca 21060

gtggtcgtac atgcacatct cgggccagga cgcctcggag tacctgagcc ccgggctggt 21120

gcagttcgcc cgcgccaccg agagctactt cagcctgagt aacaagttta ggaaccccac 21180

ggtggcgccc acgcacgatg tgaccaccga ccggtctcag cgcctgacgc tgcggttcat 21240

tcccgtggac cgcgaggaca ccgcgtactc gtacaaggcg cggttcaccc tggccgtggg 21300

cgacaaccgc gtgctggaca tggcctccac ctactttgac atccgcgggg tgctggaccg 21360

gggtcccact ttcaagccct actctggcac cgcctacaac tccctggccc ccaagggcgc 21420

tcccaactcc tgcgagtggg agcaagagga aactcaggca gttgaagaag cagcagaaga 21480

ggaagaagaa gatgctgacg gtcaagctga ggaagagcaa gcagctacca aaaagactca 21540

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aacggacgct acagctacag aacaaaaacc tatttatgca gaccctacat tccagcccga 21660

accccaaatc ggggagtccc agtggaatga ggcagatgct acagtcgccg gcggtagagt 21720

gctaaagaaa tctactccca tgaaaccatg ctatggttcc tatgcaagac ccacaaatgc 21780

taatggaggt cagggtgtac taacggcaaa tgcccaggga cagctagaat ctcaggttga 21840

aatgcaattc ttttcaactt ctgaaaacgc ccgtaacgag gctaacaaca ttcagcccaa 21900

attggtgctg tatagtgagg atgtgcacat ggagaccccg gatacgcacc tttcttacaa 21960

gcccgcaaaa agcgatgaca attcaaaaat catgctgggt cagcagtcca tgcccaacag 22020

acctaattac atcggcttca gagacaactt tatcggcctc atgtattaca atagcactgg 22080

caacatggga gtgcttgcag gtcaggcctc tcagttgaat gcagtggtgg acttgcaaga 22140

cagaaacaca gaactgtcct accagctctt gcttgattcc atgggtgaca gaaccagata 22200

cttttccatg tggaatcagg cagtggacag ttatgaccca gatgttagaa ttattgaaaa 22260

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ccgcctcaag accaaggaga ccccctccct gggctcggga ttcgacccct actacaccta 23160

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cgagttcgag atcaagcgct cggtcgacgg ggagggctac aacgtggccc agtgcaacat 23340

gaccaaggac tggttcctgg tccagatgct ggccaactac aacatcggct accagggctt 23400

ctacatccca gagagctaca aggacaggat gtactccttc ttcaggaact tccagcccat 23460

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cctcagagtc ccatggaccg caaccccacc atgaacttgc tgacgggggt gcccaactcc 24420

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caataaatgg catcttttta tttatacaag ctctctgggg tattcatttc ccaccaccac 24660

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gtcacctccg cgaaggactg caggtacccc tgcaaaaagc ggcccatcat ggtcacgaag 25560

gtcttgttgc tgctgaaggt cagctgcagc ccgcggtgct cctcgttcag ccaggtcttg 25620

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gacaccagcg gcaggctcac ggggttcttc accatcaccg tggccgccgc ctccgccgcg 25800

ctttcgcttt ccgccccgct gttctcttcc tcttcctcct cttcctcgcc gccgcccact 25860

cgcagccccc gcaccacggg gtcgtcttcc tgcaggcgct gcaccttgcg cttgccgttg 25920

cgcccctgct tgatgcgcac gggcgggttg ctgaagccca ccatcaccag cgcggcctct 25980

tcttgctcgt cctcgctgtc cagaatgacc tccggggagg gggggttggt catcctcagt 26040

accgaggcac gcttcttttt cttcctgggg gcgttcgcca gctccgcggc tgcggccgct 26100

gccgaggtcg aaggccgagg gctgggcgtg cgcggcacca gcgcgtcctg cgagccgtcc 26160

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gccgcgccgc gtccgcgctc gggggtggtc tcgcgctggt cctcttcccg actggccatc 26340

tcccactgct ccttctccta taggcagaaa gagatcatgg agtctctcat gcgagtcgag 26400

aaggaggagg acagcctaac cgccccctct gagccctcca ccaccgccgc caccaccgcc 26460

aatgccgccg cggacgacgc gcccaccgag accaccgcca gtaccaccct ccccagcgac 26520

gcacccccgc tcgagaatga agtgctgatc gagcaggacc cgggttttgt gagcggagag 26580

gaggatgagg tggatgagaa ggagaaggag gaggtcgccg cctcagtgcc aaaagaggat 26640

aaaaagcaag accaggacga cgcagataag gatgagacag cagtcgggcg ggggaacgga 26700

agccatgatg ctgatgacgg ctacctagac gtgggagacg acgtgctgct taagcacctg 26760

caccgccagt gcgtcatcgt ctgcgacgcg ctgcaggagc gctgcgaagt gcccctggac 26820

gtggcggagg tcagccgcgc ctacgagcgg cacctcttcg cgccgcacgt gccccccaag 26880

cgccgggaga acggcacctg cgagcccaac ccgcgtctca acttctaccc ggtcttcgcg 26940

gtacccgagg tgctggccac ctaccacatc tttttccaaa actgcaagat ccccctctcc 27000

tgccgcgcca accgcacccg cgccgacaaa accctgaccc tgcggcaggg cgcccacata 27060

cctgatatcg cctctctgga ggaagtgccc aagatcttcg agggtctcgg tcgcgacgag 27120

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gtggagctcg agggcgacaa cgcgcgcctg gccgtactca agcgcagcat agaggtcacc 27240

cactttgcct acccggcgct caacctgccc cccaaggtca tgagtgtggt catgggcgag 27300

ctcatcatgc gccgcgccca gcccctggcc gcggatgcaa acttgcaaga gtcctccgag 27360

gaaggcctgc ccgcggtcag cgacgagcag ctggcgcgct ggctggagac ccgcgacccc 27420

gcgcagctgg aggagcggcg caagctcatg atggccgcgg tgctggtcac cgtggagctc 27480

gagtgtctgc agcgcttctt cgcggacccc gagatgcagc gcaagctcga ggagaccctg 27540

cactacacct tccgccaggg ctacgtgcgc caggcctgca agatctccaa cgtggagctc 27600

tgcaacctgg tctcctacct gggcatcctg cacgagaacc gcctcgggca gaacgtcctg 27660

cactccaccc tcaaagggga ggcgcgccgc gactacatcc gcgactgcgc ctacctcttc 27720

ctctgctaca cctggcagac ggccatgggg gtctggcagc agtgcctgga ggagcgcaac 27780

ctcaaggagc tggaaaagct cctcaagcgc accctcaggg acctctggac gggcttcaac 27840

gagcgctcgg tggccgccgc gctggcggac atcatctttc ccgagcgcct gctcaagacc 27900

ctgcagcagg gcctgcccga cttcaccagc cagagcatgc tgcagaactt caggactttc 27960

atcctggagc gctcgggcat cctgccggcc acttgctgcg cgctgcccag cgacttcgtg 28020

cccatcaagt acagggagtg cccgccgccg ctctggggcc actgctacct cttccagctg 28080

gccaactacc tcgcctacca ctcggacctc atggaagacg tgagcggcga gggcctgctc 28140

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ctgctcagcg agagtcagat tatcggtacc ttcgagctgc agggtccctc gcctgacgag 28260

aagtccgcgg ctccagggct gaaactcact ccggggctgt ggacttccgc ctacctacgc 28320

aaatttgtac ctgaggacta ccacgcccac gagatcaggt tctacgaaga ccaatcccgc 28380

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caagccatca acaaagcccg ccgagagttc ttgctgaaaa agggtcgggg ggtgtacctg 28500

gacccccagt ccggcgagga gctaaacccg ctacccccgc cgccgcccca gcagcgggac 28560

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catgcttctg gaggaagagg aggaggactg ggacagtcag gcagaggagg tttcggacga 28680

ggagcaggag gagatgatgg aagactggga ggaggacagc agcctagacg aggaagcttc 28740

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gcccctgaaa tcctccgaac ccagcaccag cgctataacc tccgctcctc cggcgccggc 28860

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caagtgcccg ccgccgccac cgcagcagca gcagcagcag cgccagggct accgctcgtg 28980

gcgcgggcac aagaacgcca tagtcgcctg cttgcaagac tgcgggggca acatctcttt 29040

cgcccgccgc ttcctgctat tccaccacgg ggtcgccttt ccccgcaatg tcctgcatta 29100

ctaccgtcat ctctacagcc cctactgcag cggcgaccca gaggcggcag cggcagccac 29160

agcggcgacc accacctagg aagatatcct ccgcgggcaa gacagcggca gcagcggcca 29220

ggagacccgc ggcagcagcg gcgggagcgg tgggcgcact gcgcctctcg cccaacgaac 29280

ccctctcgac ccgggagctc agacacagga tcttccccac tttgtatgcc atcttccaac 29340

agagcagagg ccaggagcag gagctgaaaa taaaaaacag atctctgcgc tccctcaccc 29400

gcagctgtct gtatcacaaa agcgaagatc agcttcggcg cacgctggag gacgcggagg 29460

cactcttcag caaatactgc gcgctcactc ttaaagacta gctccgcgcc cttctcgaat 29520

ttaggcggga gaaaactacg tcatcgccgg ccgccgccca gcccgcccag ccgagatgag 29580

caaagagatt cccacgccat acatgtggag ctaccagccg cagatgggac tcgcggcggg 29640

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acaggtcaac gggatccgcg cccagcgaaa ccaaatactg ctggaacagg cggccatcac 29760

cgccacgccc cgccataatc tcaacccccg aaattggccc gccgccctcg tgtaccagga 29820

aaccccctcc gccaccaccg tactacttcc gcgtgacgcc caggccgaag tccagatgac 29880

taactcaggg gcgcagctcg cgggcggctt tcgtcacggg gcgcggccgc tccgaccagg 29940

tataagacac ctgatgatca gaggccgagg tatccagctc aacgacgagt cggtgagctc 30000

ttcgctcggt ctccgtccgg acggaacttt ccagctcgcc ggatccggcc gctcttcgtt 30060

cacgccccgc caggcgtacc tgactctgca gacctcgtcc tcggagcccc gctccggcgg 30120

catcggaacc ctccagttcg tggaggagtt cgtgccctcg gtctacttca accccttctc 30180

gggacctccc ggacgctacc ccgaccagtt cattccgaac tttgacgcgg tgaaggactc 30240

ggcggacggc tacgactgaa tgtcaggtgt cgaggcagag cagcttcgcc tgagacacct 30300

cgagcactgc cgccgccaca agtgcttcgc ccgcggttct ggtgagttct gctactttca 30360

gctacccgag gagcataccg aggggccggc gcacggcgtc cgcctgacca cccagggcga 30420

ggttacctgt tccctcatcc gggagtttac cctccgtccc ctgctagtgg agcgggagcg 30480

gggtccctgt gtcctaacta tcgcctgcaa ctgccctaac cctggattac atcaagatct 30540

ttgctgtcat ctctgtgctg agtttaataa acgctgagat cagaatctac tgggatttag 30600

tcccctttaa ctaatcaaac actggaatca ataaaaagaa tcacttactt aaaatcagac 30660

agcaggtctc tgtccagttt attcagcagc acctccttcc cctcctccca actctggtac 30720

tccaaacgcc ttctggcggc aaacttcctc cacaccctga agggaatgtc agattcttgc 30780

tcctgtccct ccgcacccac tatcttcatg ttgttgcaga tgaagcgcac caaaacgtct 30840

gacgagagct tcaaccccgt gtacccctat gacacggaaa gcggccctcc ctccgtccct 30900

ttcctcaccc ctcccttcgt gtctcccgat ggattccaag aaagtccccc cggggtcctg 30960

tctctgaacc tggccgagcc cctggtcact tcccacggca tgctcgccct gaaaatggga 31020

agtggcctct ccctggacga cgctggcaac ctcacctctc aagatatcac caccgctagc 31080

cctcccctca aaaaaaccaa gaccaacctc agcctagaaa cctcatcccc cctaactgtg 31140

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ctcaccatgc aatcagaggc ccccctgaca gtacaggatg caaaactcac cctggccacc 31260

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agcttgggta ttgacatgca agcccccatt tacaccacca atggaaaact aggacttaac 31440

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tccccgcccg ccggcccgcc cccaaacccg cctcccgccc cgcgccccgc cccgcgccgc 33960

ccatctcatt atcatattgg cttcaatcca aaataaggta tattattgat gatggtttaa 34020

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agctaactca cattaattgc gttgcgctca ctgcccgctt tccagtcggg aaacctgtcg 34260

tgccagctgc attaatgaat cggccaacgc gaaccccttg cggccgcccg ggccgtcgac 34320

caattctcat gtttgacagc ttatcatcga atttctgcca ttcatccgct tattatcact 34380

tattcaggcg tagcaaccag gcgtttaagg gcaccaataa ctgccttaaa aaaattacgc 34440

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gccatcacaa acggcatgat gaacctgaat cgccagcggc atcagcacct tgtcgccttg 34560

cgtataatat ttgcccatgg tgaaaacggg ggcgaagaag ttgtccatat tggccacgtt 34620

taaatcaaaa ctggtgaaac tcacccaggg attggctgag acgaaaaaca tattctcaat 34680

aaacccttta gggaaatagg ccaggttttc accgtaacac gccacatctt gcgaatatat 34740

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ttgctcatgg aaaacggtgt aacaagggtg aacactatcc catatcacca gctcaccgtc 34860

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ttatcgccct gaagaggatg ccggcgatga aaaaggctat gaatcttttc cttggtttat 36780

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attattagtc tgggaccacg atcccactcg tgttgtcggt ctgattatcg gtctgggacc 40440

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acgacaggtg ctgaaagcga gctttttggc ctctgtcgtt tcctttctct gtttttgtcc 41100

gtggaatgaa caatggaagt ccgagctcat cgctaataac ttcgtatagc atacattata 41160

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ggctggctta actatgcggc atcagagcag attgtactga gagtgcacca tatgcggtgt 41280

gaaataccgc acagatgcgt aaggagaaaa taccgcatca ggcgccattc gccattcagg 41340

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<210> 54
<211> 42220
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide"


<220>
<221> modified_base
<222> (16789)..(16789)
<223> a, c, t, g, unknown or other

<400> 54
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ttccgcgttc cgggtcaaag tctgcgtttt attattatag gatatcccat tgcatacgtt 480

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acattgatta ttgactagtt attaatagta atcaattacg gggtcattag ttcatagccc 600

atatatggag ttccgcgtta cataacttac ggtaaatggc ccgcctggct gaccgcccaa 660

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tttccattga cgtcaatggg tggagtattt acggtaaact gcccacttgg cagtacatca 780

agtgtatcat atgccaagta cgccccctat tgacgtcaat gacggtaaat ggcccgcctg 840

gcattatgcc cagtacatga ccttatggga ctttcctact tggcagtaca tctacgtatt 900

agtcatcgct attaccatgg tgatgcggtt ttggcagtac atcaatgggc gtggatagcg 960

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gcaccaaaat caacgggact ttccaaaatg tcgtaacaac tccgccccat tgacgcaaat 1080

gggcggtagg cgtgtacggt gggaggtcta tataagcaga gctctcccta tcagtgatag 1140

agatctccct atcagtgata gagatcgtcg acgagctcgt ttagtgaacc gtcagatcgc 1200

ctggagacgc catccacgct gttttgacct ccatagaaga caccgggacc gatccagcct 1260

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gagcagctgc ccatgctggg ccagaggcct ggcgcccctg agagcaagtg tagcagaggc 1440

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atgcagaacg ccaccaagca cggcaacatg accgaggacc acgtgatgca tctgctgctg 1740

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ggccccgtgg ctatgtccga ggactttctg attctgatcg ccatcctggt gatcgtgatt 2040

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ttcctcttca tttgcatctt cttcctgttc ctctccctct tcctgacaat cctcgccctg 2160

ctgctgggct tcagctggct cctgctggtg gccatcctgt tctgggtgct ctggctggtc 2220

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cctctgttca gactgcccta cggaagcgct ttcggacctg gcccccagcc tggacccatt 2820

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gaggagacag aagagcagag agagggcgat agagctagcg actccgacga gtccgaagac 3060

gctcagatcc tgaccgtgtt ctgcctgttt tgccagtgga cactctttat ctgcctggga 3120

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ctctacggac tgatttccgc ctccctgtcc ttcggctggt acgcttttct gaaggaagtg 3240

accctcccca ccacagccac cgttgatcct aggcaactcc ccctgttcct cttcatcctg 3300

agctccgtgc tggtgattct cgccatcatg atggagtttc aaacatcctc cagcctcttc 3360

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ctggctggcg tcaagcctct cctgagcggc atgatctgcg cctccggcat cacaatgctc 3480

gtgctcggcg tcgtgctgct ggtggtgtgc accagagatg agcacgctat ttccgccagc 3540

caccatgcta gcgatggctc cgtgaatcag cagaaggaaa atcagcccca gaccctggag 3600

gaatgcaaga cagatcagga gaggaagagg tacaggaaca ggctggcctc caggaggtgt 3660

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atcgtcccct ccacctccgc cggctaccac gagcctctga atcacctgac ccacagcccc 3840

agcccttgtc atcacaggga tgaacccccc tccagaagcc ccagccctca acccaccgtc 3900

tccgagcagt cccagcagtc ccccaggcag cagagccctc aaggcacatc ccagggttct 3960

acaagacctc aggtgcctgg aggcgccacc accagaaaaa gaggcggcgt gagaggccaa 4020

cctgccaagt gtcacggcaa gtacaccaca accgccgagg gactgaccgc tctcctgaat 4080

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tccaacctga acgtgagcgc ttcccctatc atccctagcg accatgtcct ccccatcatt 5220

acctccgtga ccagcctcgc ccaacctaat aacatggccg gccactggta tgagagcgtg 5280

attcccggcc tgttcctctg ccccctgatc ctcccttccc tgttctggat ttgctccctg 5340

ctgaccttcc tggtgggcca cggagccaat attgtgagcg ccgtcctgtt cctcgtgctg 5400

gcttggtgtc tcctcattgc caactggaac gtgacaagag aggacttcgt gtccggcagg 5460

agaagctcca tgagcagcct gtccgtggcc gcttccaccg ccacagccat gttcgccagc 5520

ttcctcaccc tgagctttga tggcctgggc ctgctgctgt ttggcaccgc cctggtgatc 5580

cagacaattt acgtgctgta tctggtggtc atggagatca ccgtgtggat catgatgttt 5640

aggtatctcc acttttggat caccctgctg ttcctgctga gccccattat tctctccgtc 5700

gcctgtctca tcatccaatc ctccgccctg ctgatcgagg ctgtggtcgt caccaccatc 5760

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cccctccccc gtgccttcct tgaccctgga aggtgccact cccactgtcc tttcctaata 6000

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gagcccttat ttgacgacgc ggatgcccca ctgggccggg gtgcgtcaga atgtgatggg 6360

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tcgggccgct gctgccgccg ttcgcgatga caagctgacc gccctgctgg cgcagttgga 6600

tgcgcttact cgggaactgg gtgacctttc tcagcaggtc atggccctgc gccagcaggt 6660

ctcctccctg caagctggcg ggaatgcttc tcccacaaat gccgtttaag ataaataaaa 6720

ccagactctg tttggattaa agaaaagtag caagtgcatt gctctcttta tttcataatt 6780

ttccgcgcgc gataggccct agaccagcgt tctcggtcgt tgagggtgcg gtgtatcttc 6840

tccaggacgt ggtagaggtg gctctggacg ttgagataca tgggcatgag cccgtcccgg 6900

gggtggaggt agcaccactg cagagcttca tgctccgggg tggtgttgta gatgatccag 6960

tcgtagcagg agcgctgggc atggtgccta aaaatgtcct tcagcagcag gccgatggcc 7020

agggggaggc ccttggtgta agtgtttaca aaacggttaa gttgggaagg gtgcattcgg 7080

ggagagatga tgtgcatctt ggactgtatt tttagattgg cgatgtttcc gcccagatcc 7140

cttctgggat tcatgttgtg caggaccacc agtacagtgt atccggtgca cttggggaat 7200

ttgtcatgca gcttagaggg aaaagcgtgg aagaacttgg agacgccttt gtggcctccc 7260

agattttcca tgcattcgtc catgatgatg gcaatgggcc cgcgggaggc agcttgggca 7320

aagatatttc tggggtcgct gacgtcgtag ttgtgttcca gggtgaggtc gtcataggcc 7380

atttttacaa agcgcgggcg gagggtgccc gactggggga tgatggtccc ctctggccct 7440

ggggcgtagt tgccctcgca gatctgcatt tcccaggcct taatctcgga ggggggaatc 7500

atatccacct gcggggcgat gaagaaaacg gtttccggag ccggggagat taactgggat 7560

gagagcaggt ttctaagcag ctgtgatttt ccacaaccgg tgggcccata aataacacct 7620

ataaccggtt gcagctggta gtttagagag ctgcagctgc cgtcgtcccg gaggaggggg 7680

gccacctcgt tgagcatgtc cctgacgcgc atgttctccc cgaccagatc cgccagaagg 7740

cgctcgccgc ccagggacag cagctcttgc aaggaagcaa agtttttcag cggcttgagg 7800

ccgtccgccg tgggcatgtt tttcagggtc tggctcagca gctccaggcg gtcccagagc 7860

tcggtgacgt gctctacggc atctctatcc agcatatctc ctcgtttcgc gggttggggc 7920

gactttcgct gtagggcacc aagcggtggt cgtccagcgg ggccagagtc atgtccttcc 7980

atgggcgcag ggtcctcgtc agggtggtct gggtcacggt gaaggggtgc gctccgggct 8040

gagcgcttgc caaggtgcgc ttgaggctgg ttctgctggt gctgaagcgc tgccggtctt 8100

cgccctgcgc gtcggccagg tagcatttga ccatggtgtc atagtccagc ccctccgcgg 8160

cgtgtccctt ggcgcgcagc ttgcccttgg aggtggcgcc gcacgagggg cagagcaggc 8220

tcttgagcgc gtagagcttg ggggcgagga agaccgattc gggggagtag gcgtccgcgc 8280

cgcagacccc gcacacggtc tcgcactcca ccagccaggt gagctcgggg cgcgccgggt 8340

caaaaaccag gtttccccca tgctttttga tgcgtttctt acctcgggtc tccatgaggt 8400

ggtgtccccg ctcggtgacg aagaggctgt ccgtgtctcc gtagaccgac ttgaggggtc 8460

ttttctccag gggggtccct cggtcttcct cgtagaggaa ctcggaccac tctgagacga 8520

aggcccgcgt ccaggccagg acgaaggagg ctatgtggga ggggtagcgg tcgttgtcca 8580

ctagggggtc caccttctcc aaggtgtgaa gacacatgtc gccttcctcg gcgtccagga 8640

aggtgattgg cttgtaggtg taggccacgt gaccgggggt tcctgacggg ggggtataaa 8700

agggggtggg ggcgcgctcg tcgtcactct cttccgcatc gctgtctgcg agggccagct 8760

gctggggtga gtattccctc tcgaaggcgg gcatgacctc cgcgctgagg ttgtcagttt 8820

ccaaaaacga ggaggatttg atgttcacct gtcccgaggt gatacctttg agggtacccg 8880

cgtccatctg gtcagaaaac acgatctttt tattgtccag cttggtggcg aacgacccgt 8940

agagggcgtt ggagagcagc ttggcgatgg agcgcagggt ctggttcttg tccctgtcgg 9000

cgcgctcctt ggccgcgatg ttgagctgca cgtactcgcg cgcgacgcag cgccactcgg 9060

ggaagacggt ggtgcgctcg tcgggcacca ggcgcacgcg ccagccgcgg ttgtgcaggg 9120

tgaccaggtc cacgctggtg gcgacctcgc cgcgcaggcg ctcgttggtc cagcagagac 9180

ggccgccctt gcgcgagcag aaggggggca gggggtcgag ctgggtctcg tccggggggt 9240

ccgcgtccac ggtgaaaacc ccggggcgca ggcgcgcgtc gaagtagtct atcttgcaac 9300

cttgcatgtc cagcgcctgc tgccagtcgc gggcggcgag cgcgcgctcg taggggttga 9360

gcggcgggcc ccagggcatg gggtgggtga gtgcggaggc gtacatgccg cagatgtcat 9420

agacgtagag gggctcccgc aggaccccga tgtaggtggg gtagcagcgg ccgccgcgga 9480

tgctggcgcg cacgtagtca tacagctcgt gcgagggggc gaggaggtcg gggcccaggt 9540

tggtgcgggc ggggcgctcc gcgcggaaga cgatctgcct gaagatggca tgcgagttgg 9600

aagagatggt ggggcgctgg aagacgttga agctggcgtc ctgcaggccg acggcgtcgc 9660

gcacgaagga ggcgtaggag tcgcgcagct tgtgtaccag ctcggcggtg acctgcacgt 9720

cgagcgcgca gtagtcgagg gtctcgcgga tgatgtcata tttagcctgc cccttctttt 9780

tccacagctc gcggttgagg acaaactctt cgcggtcttt ccagtactct tggatcggga 9840

aaccgtccgg ttccgaacgg taagagccta gcatgtagaa ctggttgacg gcctggtagg 9900

cgcagcagcc cttctccacg gggagggcgt aggcctgcgc ggccttgcgg agcgaggtgt 9960

gggtcagggc gaaggtgtcc ctgaccatga ctttgaggta ctggtgcttg aagtcggagt 10020

cgtcgcagcc gccccgctcc cagagcgaga agtcggtgcg cttcttggag cgggggttgg 10080

gcagagcgaa ggtgacatcg ttgaagagga ttttgcccgc gcggggcatg aagttgcggg 10140

tgatgcggaa gggccccggc acttcagagc ggttgttgat gacctgggcg gcgagcacga 10200

tctcgtcgaa gccgttgatg ttgtggccca cgatgtagag ttccaggaag cggggccggc 10260

cctttacggt gggcagcttc tttagctctt cgtaggtgag ctcctcgggc gaggcgaggc 10320

cgtgctcggc cagggcccag tccgcgaggt gcgggttgtc tctgaggaag gacttccaga 10380

ggtcgcgggc caggagggtc tgcaggcggt ctctgaaggt cctgaactgg cggcccacgg 10440

ccattttttc gggggtgatg cagtagaagg tgagggggtc ttgctgccag cggtcccagt 10500

cgagctgcag ggcgaggtcg cgcgcggcgg tgaccaggcg ctcgtcgccc ccgaatttca 10560

tgaccagcat gaagggcacg agctgctttc cgaaggcccc catccaagtg taggtctcta 10620

catcgtaggt gacaaagagg cgctccgtgc gaggatgcga gccgatcggg aagaactgga 10680

tctcccgcca ccagttggag gagtggctgt tgatgtggtg gaagtagaag tcccgtcgcc 10740

gggccgaaca ctcgtgctgg cttttgtaaa agcgagcgca gtactggcag cgctgcacgg 10800

gctgtacctc atgcacgaga tgcacctttc gcccgcgcac gaggaagccg aggggaaatc 10860

tgagcccccc gcctggctcg cggcatggct ggttctcttc tactttggat gcgtgtccgt 10920

ctccgtctgg ctcctcgagg ggtgttacgg tggagcggac caccacgccg cgcgagccgc 10980

aggtccagat atcggcgcgc ggcggtcgga gtttgatgac gacatcgcgc agctgggagc 11040

tgtccatggt ctggagctcc cgcggcggcg gcaggtcagc cgggagttct tgcaggttca 11100

cctcgcagag tcgggccagg gcgcggggca ggtctaggtg gtacctgatc tctaggggcg 11160

tgttggtggc ggcgtcgatg gcttgcagga gcccgcagcc ccggggggcg acgacggtgc 11220

cccgcggggt ggtggtggtg gtggcggtgc agctcagaag cggtgccgcg ggcgggcccc 11280

cggaggtagg gggggctccg gtcccgcggg caggggcggc agcggcacgt cggcgtggag 11340

cgcgggcagg agttggtgct gtgcccggag gttgctggcg aaggcgacga cgcggcggtt 11400

gatctcctgg atctggcgcc tctgcgtgaa gacgacgggc ccggtgagct tgaacctgaa 11460

agagagttcg acagaatcaa tctcggtgtc attgaccgcg gcctggcgca ggatctcctg 11520

cacgtctccc gagttgtctt ggtaggcgat ctcggccatg aactgctcga tctcttcctc 11580

ctggaggtct ccgcgtccgg cgcgttccac ggtggccgcc aggtcgttgg agatgcgccc 11640

catgagctgc gagaaggcgt tgagtccgcc ctcgttccag actcggctgt agaccacgcc 11700

cccctggtca tcgcgggcgc gcatgaccac ctgcgcgagg ttgagctcca cgtgccgcgc 11760

gaagacggcg tagttgcgca gacgctggaa gaggtagttg agggtggtgg cggtgtgctc 11820

ggccacgaag aagttcatga cccagcggcg caacgtggat tcgttgatgt cccccaaggc 11880

ctccagccgt tccatggcct cgtagaagtc cacggcgaag ttgaaaaact gggagttgcg 11940

cgccgacacg gtcaactcct cctccagaag acggatgagc tcggcgacgg tgtcgcgcac 12000

ctcgcgctcg aaggctatgg ggatctcttc ctccgctagc atcaccacct cctcctcttc 12060

ctcctcttct ggcacttcca tgatggcttc ctcctcttcg gggggtggcg gcggcggcgg 12120

tgggggaggg ggcgctctgc gccggcggcg gcgcaccggg aggcggtcca cgaagcgcgc 12180

gatcatctcc ccgcggcggc ggcgcatggt ctcggtgacg gcgcggccgt tctcccgggg 12240

gcgcagttgg aagacgccgc cggacatctg gtgctggggc gggtggccgt gaggcagcga 12300

gacggcgctg acgatgcatc tcaacaattg ctgcgtaggt acgccgccga gggacctgag 12360

ggagtccata tccaccggat ccgaaaacct ttcgaggaag gcgtctaacc agtcgcagtc 12420

gcaaggtagg ctgagcaccg tggcgggcgg cggggggtgg ggggagtgtc tggcggaggt 12480

gctgctgatg atgtaattga agtaggcgga cttgacacgg cggatggtcg acaggagcac 12540

catgtccttg ggtccggcct gctggatgcg gaggcggtcg gctatgcccc aggcttcgtt 12600

ctggcatcgg cgcaggtcct tgtagtagtc ttgcatgagc ctttccaccg gcacctcttc 12660

tccttcctct tctgcttctt ccatgtctgc ttcggccctg gggcggcgcc gcgcccccct 12720

gccccccatg cgcgtgaccc cgaaccccct gagcggttgg agcagggcca ggtcggcgac 12780

gacgcgctcg gccaggatgg cctgctgcac ctgcgtgagg gtggtttgga agtcatccaa 12840

gtccacgaag cggtggtagg cgcccgtgtt gatggtgtag gtgcagttgg ccatgacgga 12900

ccagttgacg gtctggtggc ccggttgcga catctcggtg tacctgagtc gcgagtaggc 12960

gcgggagtcg aagacgtagt cgttgcaagt ccgcaccagg tactggtagc ccaccaggaa 13020

gtgcggcggc ggctggcggt agaggggcca gcgcagggtg gcgggggctc cgggggccag 13080

gtcttccagc atgaggcggt ggtaggcgta gatgtacctg gacatccagg tgatacccgc 13140

ggcggtggtg gaggcgcgcg ggaagtcgcg cacccggttc cagatgttgc gcaggggcag 13200

aaagtgctcc atggtaggcg tgctctgtcc agtcagacgc gcgcagtcgt tgatactcta 13260

gaccagggaa aacgaaagcc ggtcagcggg cactcttccg tggtctggtg aatagatcgc 13320

aagggtatca tggcggaggg cctcggttcg agccccgggt ccgggccgga cggtccgcca 13380

tgatccacgc ggttaccgcc cgcgtgtcga acccaggtgt gcgacgtcag acaacggtgg 13440

agtgttcctt ttggcgtttt tctggccggg cgccggcgcc gcgtaagaga ctaagccgcg 13500

aaagcgaaag cagtaagtgg ctcgctcccc gtagccggag ggatccttgc taagggttgc 13560

gttgcggcga accccggttc gaatcccgta ctcgggccgg ccggacccgc ggctaaggtg 13620

ttggattggc ctccccctcg tataaagacc ccgcttgcgg attgactccg gacacgggga 13680

cgagcccctt ttatttttgc tttccccaga tgcatccggt gctgcggcag atgcgccccc 13740

cgccccagca gcagcaacaa caccagcaag agcggcagca acagcagcgg gagtcatgca 13800

gggccccctc acccaccctc ggcgggccgg ccacctcggc gtccgcggcc gtgtctggcg 13860

cctgcggcgg cggcgggggg ccggctgacg accccgagga gcccccgcgg cgcagggcca 13920

gacactacct ggacctggag gagggcgagg gcctggcgcg gctgggggcg ccgtctcccg 13980

agcgccaccc gcgggtgcag ctgaagcgcg actcgcgcga ggcgtacgtg cctcggcaga 14040

acctgttcag ggaccgcgcg ggcgaggagc ccgaggagat gcgggacagg aggttcagcg 14100

cagggcggga gctgcggcag gggctgaacc gcgagcggct gctgcgcgag gaggactttg 14160

agcccgacgc gcggacgggg atcagccccg cgcgcgcgca cgtggcggcc gccgacctgg 14220

tgacggcgta cgagcagacg gtgaaccagg agatcaactt ccaaaagagt ttcaacaacc 14280

acgtgcgcac gctggtggcg cgcgaggagg tgaccatcgg gctgatgcac ctgtgggact 14340

ttgtaagcgc gctggtgcag aaccccaaca gcaagcctct gacggcgcag ctgttcctga 14400

tagtgcagca cagcagggac aacgaggcgt ttagggacgc gctgctgaac atcaccgagc 14460

ccgagggtcg gtggctgctg gacctgatta acatcctgca gagcatagtg gtgcaggagc 14520

gcagcctgag cctggccgac aaggtggcgg ccatcaacta ctcgatgctg agcctgggca 14580

agttttacgc gcgcaagatc taccagacgc cgtacgtgcc catagacaag gaggtgaaga 14640

tcgacggttt ttacatgcgc atggcgctga aggtgctcac cctgagcgac gacctgggcg 14700

tgtaccgcaa cgagcgcatc cacaaggccg tgagcgtgag ccggcggcgc gagctgagcg 14760

accgcgagct gatgcacagc ctgcagcggg cgctggcggg cgccggcagc ggcgacaggg 14820

aggcggagtc ctacttcgat gcgggggcgg acctgcgctg ggcgcccagc cggcgggccc 14880

tggaggccgc gggggtccgc gaggactatg acgaggacgg cgaggaggat gaggagtacg 14940

agctagagga gggcgagtac ctggactaaa ccgcgggtgg tgtttccggt agatgcaaga 15000

cccgaacgtg gtggacccgg cgctgcgggc ggctctgcag agccagccgt ccggccttaa 15060

ctcctcagac gactggcgac aggtcatgga ccgcatcatg tcgctgacgg cgcgtaaccc 15120

ggacgcgttc cggcagcagc cgcaggccaa caggctctcc gccatcctgg aggcggtggt 15180

gcctgcgcgc tcgaacccca cgcacgagaa ggtgctggcc atagtgaacg cgctggccga 15240

gaacagggcc atccgcccgg acgaggccgg gctggtgtac gacgcgctgc tgcagcgcgt 15300

ggcccgctac aacagcggca acgtgcagac caacctggac cggctggtgg gggacgtgcg 15360

cgaggcggtg gcgcagcgcg agcgcgcgga tcggcagggc aacctgggct ccatggtggc 15420

gctgaatgcc ttcctgagca cgcagccggc caacgtgccg cgggggcagg aagactacac 15480

caactttgtg agcgcgctgc ggctgatggt gaccgagacc ccccagagcg aggtgtacca 15540

gtcgggcccg gactacttct tccagaccag cagacagggc ctgcagacgg tgaacctgag 15600

ccaggctttc aagaacctgc gggggctgtg gggcgtgaag gcgcccaccg gcgaccgggc 15660

gacggtgtcc agcctgctga cgcccaactc gcgcctgctg ctgctgctga tcgcgccgtt 15720

cacggacagc ggcagcgtgt cccgggacac ctacctgggg cacctgctga ccctgtaccg 15780

cgaggccatc gggcaggcgc aggtggacga gcacaccttc caggagatca ccagcgtgag 15840

ccgcgcgctg gggcaggagg acacgagcag cctggaggcg actctgaact acctgctgac 15900

caaccggcgg cagaagattc cctcgctgca cagcctgacc tccgaggagg agcgcatctt 15960

gcgctacgtg cagcagagcg tgagcctgaa cctgatgcgc gacggggtga cgcccagcgt 16020

ggcgctggac atgaccgcgc gcaacatgga accgggcatg tacgccgcgc accggcctta 16080

catcaaccgc ctgatggact acctgcatcg cgcggcggcc gtgaaccccg agtactttac 16140

caacgccatc ctgaacccgc actggctccc gccgcccggg ttctacagcg ggggcttcga 16200

ggtcccggag accaacgatg gcttcctgtg ggacgacatg gacgacagcg tgttctcccc 16260

gcggccgcag gcgctggcgg aagcgtccct gctgcgtccc aagaaggagg aggaggagga 16320

ggcgagtcgc cgccgcggca gcagcggcgt ggcttctctg tccgagctgg gggcggcagc 16380

cgccgcgcgc cccgggtccc tgggcggcag cccctttccg agcctggtgg ggtctctgca 16440

cagcgagcgc accacccgcc ctcggctgct gggcgaggac gagtacctga ataactccct 16500

gctgcagccg gtgcgggaga aaaacctgcc tcccgccttc cccaacaacg ggatagagag 16560

cctggtggac aagatgagca gatggaagac ctatgcgcag gagcacaggg acgcgcctgc 16620

gctccggccg cccacgcggc gccagcgcca cgaccggcag cgggggctgg tgtgggatga 16680

cgaggactcc gcggacgata gcagcgtgct ggacctggga gggagcggca acccgttcgc 16740

gcacctgcgc ccccgcctgg ggaggatgtt ttaaaaaaaa aaaaaaaang caagaagcat 16800

gatgcaaaaa ttaaataaaa ctcaccaagg ccatggcgac cgagcgttgg tttcttgtgt 16860

tcccttcagt atgcggcgcg cggcgatgta ccaggaggga cctcctccct cttacgagag 16920

cgtggtgggc gcggcggcgg cggcgccctc ttctcccttt gcgtcgcagc tgctggagcc 16980

gccgtacgtg cctccgcgct acctgcggcc tacggggggg agaaacagca tccgttactc 17040

ggagctggcg cccctgttcg acaccacccg ggtgtacctg gtggacaaca agtcggcgga 17100

cgtggcctcc ctgaactacc agaacgacca cagcaatttt ttgaccacgg tcatccagaa 17160

caatgactac agcccgagcg aggccagcac ccagaccatc aatctggatg accggtcgca 17220

ctggggcggc gacctgaaaa ccatcctgca caccaacatg cccaacgtga acgagttcat 17280

gttcaccaat aagttcaagg cgcgggtgat ggtgtcgcgc tcgcacacca aggaagaccg 17340

ggtggagctg aagtacgagt gggtggagtt cgagctgcca gagggcaact actccgagac 17400

catgaccatt gacctgatga acaacgcgat cgtggagcac tatctgaaag tgggcaggca 17460

gaacggggtc ctggagagcg acatcggggt caagttcgac accaggaact tccgcctggg 17520

gctggacccc gtgaccgggc tggttatgcc cggggtgtac accaacgagg ccttccatcc 17580

cgacatcatc ctgctgcccg gctgcggggt ggacttcact tacagccgcc tgagcaacct 17640

cctgggcatc cgcaagcggc agcccttcca ggagggcttc aggatcacct acgaggacct 17700

ggaggggggc aacatccccg cgctcctcga tgtggaggcc taccaggata gcttgaagga 17760

aaatgaggcg ggacaggagg ataccgcccc cgccgcctcc gccgccgccg agcagggcga 17820

ggatgctgct gacaccgcgg ccgcggacgg ggcagaggcc gaccccgcta tggtggtgga 17880

ggctcccgag caggaggagg acatgaatga cagtgcggtg cgcggagaca ccttcgtcac 17940

ccggggggag gaaaagcaag cggaggccga ggccgcggcc gaggaaaagc aactggcggc 18000

agcagcggcg gcggcggcgt tggccgcggc ggaggctgag tctgagggga ccaagcccgc 18060

caaggagccc gtgattaagc ccctgaccga agatagcaag aagcgcagtt acaacctgct 18120

caaggacagc accaacaccg cgtaccgcag ctggtacctg gcctacaact acggcgaccc 18180

gtcgacgggg gtgcgctcct ggaccctgct gtgcacgccg gacgtgacct gcggctcgga 18240

gcaggtgtac tggtcgctgc ccgacatgat gcaagacccc gtgaccttcc gctccacgcg 18300

gcaggtcagc aacttcccgg tggtgggcgc cgagctgctg cccgtgcact ccaagagctt 18360

ctacaacgac caggccgtct actcccagct catccgccag ttcacctctc tgacccacgt 18420

gttcaatcgc tttcctgaga accagattct ggcgcgcccg cccgccccca ccatcaccac 18480

cgtcagtgaa aacgttcctg ctctcacaga tcacgggacg ctaccgctgc gcaacagcat 18540

cggaggagtc cagcgagtga ccgttactga cgccagacgc cgcacctgcc cctacgttta 18600

caaggccttg ggcatagtct cgccgcgcgt cctttccagc cgcacttttt gagcaacacc 18660

accatcatgt ccatcctgat ctcacccagc aataactccg gctggggact gctgcgcgcg 18720

cccagcaaga tgttcggagg ggcgaggaag cgttccgagc agcaccccgt gcgcgtgcgc 18780

gggcacttcc gcgccccctg gggagcgcac aaacgcggcc gcgcggggcg caccaccgtg 18840

gacgacgcca tcgactcggt ggtggagcag gcgcgcaact acaggcccgc ggtctctacc 18900

gtggacgcgg ccatccagac cgtggtgcgg ggcgcgcggc ggtacgccaa gctgaagagc 18960

cgccggaagc gcgtggcccg ccgccaccgc cgccgacccg gggccgccgc caaacgcgcc 19020

gccgcggccc tgcttcgccg ggccaagcgc acgggccgcc gcgccgccat gagggccgcg 19080

cgccgcttgg ccgccggcat caccgccgcc accatggccc cccgtacccg aagacgcgcg 19140

gccgccgccg ccgccgccgc catcagtgac atggccagca ggcgccgggg caacgtgtac 19200

tgggtgcgcg actcggtgac cggcacgcgc gtgcccgtgc gcttccgccc cccgcggact 19260

tgagatgatg tgaaaaaaca acactgagtc tcctgctgtt gtgtgtatcc cagcggcggc 19320

ggcgcgcgca gcgtcatgtc caagcgcaaa atcaaagaag agatgctcca ggtcgtcgcg 19380

ccggagatct atgggccccc gaagaaggaa gagcaggatt cgaagccccg caagataaag 19440

cgggtcaaaa agaaaaagaa agatgatgac gatgccgatg gggaggtgga gttcctgcgc 19500

gccacggcgc ccaggcgccc ggtgcagtgg aagggccggc gcgtaaagcg cgtcctgcgc 19560

cccggcaccg cggtggtctt cacgcccggc gagcgctcca cccggacttt caagcgcgtc 19620

tatgacgagg tgtacggcga cgaagacctg ctggagcagg ccaacgagcg cttcggagag 19680

tttgcttacg ggaagcgtca gcgggcgctg gggaaggagg acctgctggc gctgccgctg 19740

gaccagggca accccacccc cagtctgaag cccgtgaccc tgcagcaggt gctgccgagc 19800

agcgcaccct ccgaggcgaa gcggggtctg aagcgcgagg gcggcgacct ggcgcccacc 19860

gtgcagctca tggtgcccaa gcggcagagg ctggaggatg tgctggagaa aatgaaagta 19920

gaccccggtc tgcagccgga catcagggtc cgccccatca agcaggtggc gccgggcctc 19980

ggcgtgcaga ccgtggacgt ggtcatcccc accggcaact cccccgccgc cgccaccact 20040

accgctgcct ccacggacat ggagacacag accgatcccg ccgcagccgc agccgcagcc 20100

gccgccgcga cctcctcggc ggaggtgcag acggacccct ggctgccgcc ggcgatgtca 20160

gctccccgcg cgcgtcgcgg gcgcaggaag tacggcgccg ccaacgcgct cctgcccgag 20220

tacgccttgc atccttccat cgcgcccacc cccggctacc gaggctatac ctaccgcccg 20280

cgaagagcca agggttccac ccgccgtccc cgccgacgcg ccgccgccac cacccgccgc 20340

cgccgccgca gacgccagcc cgcactggct ccagtctccg tgaggaaagt ggcgcgcgac 20400

ggacacaccc tggtgctgcc cagggcgcgc taccacccca gcatcgttta aaagcctgtt 20460

gtggttcttg cagatatggc cctcacttgc cgcctccgtt tcccggtgcc gggataccga 20520

ggaggaagat cgcgccgcag gaggggtctg gccggccgcg gcctgagcgg aggcagccgc 20580

cgcgcgcacc ggcggcgacg cgccaccagc cgacgcatgc gcggcggggt gctgcccctg 20640

ttaatccccc tgatcgccgc ggcgatcggc gccgtgcccg ggatcgcctc cgtggccttg 20700

caagcgtccc agaggcattg acagacttgc aaacttgcaa atatggaaaa aaaaacccca 20760

ataaaaaagt ctagactctc acgctcgctt ggtcctgtga ctattttgta gaatggaaga 20820

catcaacttt gcgtcgctgg ccccgcgtca cggctcgcgc ccgttcctgg gacactggaa 20880

cgatatcggc accagcaaca tgagcggtgg cgccttcagt tggggctctc tgtggagcgg 20940

cattaaaagt atcgggtctg ccgttaaaaa ttacggctcc cgggcctgga acagcagcac 21000

gggccagatg ttgagagaca agttgaaaga gcagaacttc cagcagaagg tggtggaggg 21060

cctggcctcc ggcatcaacg gggtggtgga cctggccaac caggccgtgc agaataagat 21120

caacagcaga ctggaccccc ggccgccggt ggaggaggtg ccgccggcgc tggagacggt 21180

gtcccccgat gggcgtggcg agaagcgccc gcggcccgat agggaagaga ccactctggt 21240

cacgcagacc gatgagccgc ccccgtatga ggaggccctg aagcaaggtc tgcccaccac 21300

gcggcccatc gcgcccatgg ccaccggggt ggtgggccgc cacacccccg ccacgctgga 21360

cttgcctccg cccgccgatg tgccgcagca gcagaaggcg gcacagccgg gcccgcccgc 21420

gaccgcctcc cgttcctccg ccggtcctct gcgccgcgcg gccagcggcc cccgcggggg 21480

ggtcgcgagg cacggcaact ggcagagcac gctgaacagc atcgtgggtc tgggggtgcg 21540

gtccgtgaag cgccgccgat gctactgaat agcttagcta acgtgttgta tgtgtgtatg 21600

cgccctatgt cgccgccaga ggagctgctg agtcgccgcc gttcgcgcgc ccaccaccac 21660

cgccactccg cccctcaaga tggcgacccc atcgatgatg ccgcagtggt cgtacatgca 21720

catctcgggc caggacgcct cggagtacct gagccccggg ctggtgcagt tcgcccgcgc 21780

caccgagagc tacttcagcc tgagtaacaa gtttaggaac cccacggtgg cgcccacgca 21840

cgatgtgacc accgaccggt ctcagcgcct gacgctgcgg ttcattcccg tggaccgcga 21900

ggacaccgcg tactcgtaca aggcgcggtt caccctggcc gtgggcgaca accgcgtgct 21960

ggacatggcc tccacctact ttgacatccg cggggtgctg gaccggggtc ccactttcaa 22020

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tcccctttct ggcgaaaaaa ttagtaaaga tggtctgcaa ataggaacgg acgctacagc 22260

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tcccatgaaa ccatgctatg gttcctatgc aagacccaca aatgctaatg gaggtcaggg 22440

tgtactaacg gcaaatgccc agggacagct agaatctcag gttgaaatgc aattcttttc 22500

aacttctgaa aacgcccgta acgaggctaa caacattcag cccaaattgg tgctgtatag 22560

tgaggatgtg cacatggaga ccccggatac gcacctttct tacaagcccg caaaaagcga 22620

tgacaattca aaaatcatgc tgggtcagca gtccatgccc aacagaccta attacatcgg 22680

cttcagagac aactttatcg gcctcatgta ttacaatagc actggcaaca tgggagtgct 22740

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gtcctaccag ctcttgcttg attccatggg tgacagaacc agatactttt ccatgtggaa 22860

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tgttaaaacc aacaatggca ataacggggg ccaggtgact tggacaaaag atgaaacttt 23040

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gcgagtggtg gccccggggc tggtggactg ctacatcaac ctgggcgcgc gctggtcgct 23280

ggactacatg gacaacgtca accccttcaa ccaccaccgc aatgcgggcc tgcgctaccg 23340

ctccatgctc ctgggcaacg ggcgctacgt gcccttccac atccaggtgc cccagaagtt 23400

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ggcctccacg ctcgaggcca tgctcaggaa cgacaccaac gaccagtcct tcaatgacta 23640

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catcccctcg cgcaactggg cggccttccg cggctgggcc ttcacccgcc tcaagaccaa 23760

ggagaccccc tccctgggct cgggattcga cccctactac acctactcgg gctccattcc 23820

ctacctggac ggcaccttct acctcaacca cactttcaag aaggtctcgg tcaccttcga 23880

ctcctcggtc agctggccgg gcaacgaccg tctgctcacc cccaacgagt tcgagatcaa 23940

gcgctcggtc gacggggagg gctacaacgt ggcccagtgc aacatgacca aggactggtt 24000

cctggtccag atgctggcca actacaacat cggctaccag ggcttctaca tcccagagag 24060

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gggcttcgtg ggctacctcg cccccaccat gcgcgaggga caggcctacc ccgccaactt 24240

cccctatccg ctcataggca agaccgcggt cgacagcatc acccagaaaa agttcctctg 24300

cgaccgcacc ctctggcgca tccccttctc cagcaacttc atgtccatgg gtgcgctctc 24360

ggacctgggc cagaacttgc tctacgccaa ctccgcccac gccctcgaca tgaccttcga 24420

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gaccgctgcg tcaccctcga aaagtccacc cagaccgtgc aggggcccga ctcggccgcc 24960

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tcgccttact tccgccgcca cagcgcacag atcaggaggg ccacctcctt ctgccacttg 25200

caagagatgc aagaagggta ataacgatgt acacactttt tttctcaata aatggcatct 25260

ttttatttat acaagctctc tggggtattc atttcccacc accacccgcc gttgtcgcca 25320

tctggctcta tttagaaatc gaaagggttc tgccgggagt cgccgtgcgc cacgggcagg 25380

gacacgttgc gatactggta gcgggtgccc cacttgaact cgggcaccac caggcgaggc 25440

agctcgggga agttttcgct ccacaggctg cgggtcagca ccagcgcgtt catcaggtcg 25500

ggcgccgaga tcttgaagtc gcagttgggg ccgccgccct gcgcgcgcga gttgcggtac 25560

accgggttgc agcactggaa caccaacagc gccgggtgct tcacgctggc cagcacgctg 25620

cggtcggaga tcagctcggc gtccaggtcc tccgcgttgc tcagcgcgaa cggggtcatc 25680

ttgggcactt gccgccccag gaagggcgcg tgccccggtt tcgagttgca gtcgcagcgc 25740

agcgggatca gcaggtgccc gtgcccggac tcggcgttgg ggtacagcgc gcgcatgaag 25800

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gtgttggcga tctgcaccac gttgcgcccc caccggttct tcacgatctt ggccttggac 25980

gattgctcct tcagcgcgcg ctgcccgttc tcgctggtca catccatctc gatcacatgt 26040

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ctcacggggt tcttcaccat caccgtggcc gccgcctccg ccgcgctttc gctttccgcc 26460

ccgctgttct cttcctcttc ctcctcttcc tcgccgccgc ccactcgcag cccccgcacc 26520

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cgcacgggcg ggttgctgaa gcccaccatc accagcgcgg cctcttcttg ctcgtcctcg 26640

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cgctcggggg tggtctcgcg ctggtcctct tcccgactgg ccatctccca ctgctccttc 27000

tcctataggc agaaagagat catggagtct ctcatgcgag tcgagaagga ggaggacagc 27060

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gacgcgccca ccgagaccac cgccagtacc accctcccca gcgacgcacc cccgctcgag 27180

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gagaaggaga aggaggaggt cgccgcctca gtgccaaaag aggataaaaa gcaagaccag 27300

gacgacgcag ataaggatga gacagcagtc gggcggggga acggaagcca tgatgctgat 27360

gacggctacc tagacgtggg agacgacgtg ctgcttaagc acctgcaccg ccagtgcgtc 27420

atcgtctgcg acgcgctgca ggagcgctgc gaagtgcccc tggacgtggc ggaggtcagc 27480

cgcgcctacg agcggcacct cttcgcgccg cacgtgcccc ccaagcgccg ggagaacggc 27540

acctgcgagc ccaacccgcg tctcaacttc tacccggtct tcgcggtacc cgaggtgctg 27600

gccacctacc acatcttttt ccaaaactgc aagatccccc tctcctgccg cgccaaccgc 27660

acccgcgccg acaaaaccct gaccctgcgg cagggcgccc acatacctga tatcgcctct 27720

ctggaggaag tgcccaagat cttcgagggt ctcggtcgcg acgagaaacg ggcggcgaac 27780

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gacaacgcgc gcctggccgt actcaagcgc agcatagagg tcacccactt tgcctacccg 27900

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tacctgggca tcctgcacga gaaccgcctc gggcagaacg tcctgcactc caccctcaaa 28320

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gactaccacg cccacgagat caggttctac gaagaccaat cccgcccgcc caaggcggag 29040

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cgccatagtc gcctgcttgc aagactgcgg gggcaacatc tctttcgccc gccgcttcct 29700

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ctaggaagat atcctccgcg ggcaagacag cggcagcagc ggccaggaga cccgcggcag 29880

cagcggcggg agcggtgggc gcactgcgcc tctcgcccaa cgaacccctc tcgacccggg 29940

agctcagaca caggatcttc cccactttgt atgccatctt ccaacagagc agaggccagg 30000

agcaggagct gaaaataaaa aacagatctc tgcgctccct cacccgcagc tgtctgtatc 30060

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ctcaccgtag cagccgccgc tcccctggcg gtggccggca cctccctcac catgcaatca 31860

gaggcccccc tgacagtaca ggatgcaaaa ctcaccctgg ccaccaaagg ccccctgacc 31920

gtgtctgaag gcaaactggc cttgcaaaca tcggccccgc tgacggccgc tgacagcagc 31980

accctcacag tcagtgccac accacccctt agcacaagca atggcagctt gggtattgac 32040

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catgtggtag acagcctaaa tgcactgact gtagttactg gccaaggtct tacgataaac 32160

ggaacagccc tacaaactag agtctcaggt gccctcaact atgacacatc aggaaaccta 32220

gaattgagag ctgcaggggg tatgcgagtt gatgcaaatg gtcaacttat ccttgatgta 32280

gcttacccat ttgatgcaca aaacaatctc agccttaggc ttggacaggg acccctgttt 32340

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tggaactgga atggaagtaa ttacattaat gaaacgttcc aaaccaactc cttcaccttc 33180

tcctacatcg cccaagaata aaaagcatga cgctgttgat ttgattcaat gtgtttctgt 33240

tttattttca agcacaacaa aatcattcaa gtcattcttc catcttagct taatagacac 33300

agtagcttaa tagacccagt agtgcaaagc cccattctag cttataacta gtggagaagt 33360

actcgcctac atgggggtag agtcataatc gtgcatcagg atagggcggt ggtgctgcag 33420

cagcgcgcga ataaactgct gccgccgccg ctccgtcctg caggaataca acatggcagt 33480

ggtctcctca gcgatgattc gcaccgcccg cagcataagg cgccttgtcc tccgggcaca 33540

gcagcgcacc ctgatctcac ttaaatcagc acagtaactg cagcacagca ccacaatatt 33600

gttcaaaatc ccacagtgca aggcgctgta tccaaagctc atggcgggga ccacagaacc 33660

cacgtggcca tcataccaca agcgcaggta gattaagtgg cgacccctca taaacacgct 33720

ggacataaac attacctctt ttggcatgtt gtaattcacc acctcccggt accatataaa 33780

cctctgatta aacatggcgc catccaccac catcctaaac cagctggcca aaacctgccc 33840

gccggctata cactgcaggg aaccgggact ggaacaatga cagtggagag cccaggactc 33900

gtaaccatgg atcatcatgc tcgtcatgat atcaatgttg gcacaacaca ggcacacgtg 33960

catacacttc ctcaggatta caagctcctc ccgcgttaga accatatccc agggaacaac 34020

ccattcctga atcagcgtaa atcccacact gcagggaaga cctcgcacgt aactcacgtt 34080

gtgcattgtc aaagtgttac attcgggcag cagcggatga tcctccagta tggtagcgcg 34140

ggtttctgtc tcaaaaggag gtagacgatc cctactgtac ggagtgcgcc gagacaaccg 34200

agatcgtgtt ggtcgtagtg tcatgccaaa tggaacgccg gacgtagtca tatttcctga 34260

agtcttagat ctctcaacgc agcaccagca ccaacacttc gcagtgtaaa aggccaagtg 34320

ccgagagagt atatatagga ataaaaagtg acgtaaacgg gcaaagtcca aaaaacgccc 34380

agaaaaaccg cacgcgaacc tacgccccga aacgaaagcc aaaaaacact agacactccc 34440

ttccggcgtc aacttccgct ttcccacgct acgtcacttg ccccagtcaa acaaactaca 34500

tatcccgaac ttccaagtcg ccacgcccaa aacaccgcct acacctcccc gcccgccggc 34560

ccgcccccaa acccgcctcc cgccccgcgc cccgccccgc gccgcccatc tcattatcat 34620

attggcttca atccaaaata aggtatatta ttgatgatgg tttaaacgga tcctctagag 34680

tcgacctgca ggcatgcaag cttgagtatt ctatagtgtc acctaaatag cttggcgtaa 34740

tcatggtcat agctgtttcc tgtgtgaaat tgttatccgc tcacaattcc acacaacata 34800

cgagccggaa gcataaagtg taaagcctgg ggtgcctaat gagtgagcta actcacatta 34860

attgcgttgc gctcactgcc cgctttccag tcgggaaacc tgtcgtgcca gctgcattaa 34920

tgaatcggcc aacgcgaacc ccttgcggcc gcccgggccg tcgaccaatt ctcatgtttg 34980

acagcttatc atcgaatttc tgccattcat ccgcttatta tcacttattc agctcggtac 35040

ccggggatcc tcgtttaaac aggcgtagca accaggcgtt taagggcacc aataactgcc 35100

ttaaaaaaat tacgccccgc cctgccactc atcgcagtac tgttgtaatt cattaagcat 35160

tctgccgaca tggaagccat cacaaacggc atgatgaacc tgaatcgcca gcggcatcag 35220

caccttgtcg ccttgcgtat aatatttgcc catggtgaaa acgggggcga agaagttgtc 35280

catattggcc acgtttaaat caaaactggt gaaactcacc cagggattgg ctgagacgaa 35340

aaacatattc tcaataaacc ctttagggaa ataggccagg ttttcaccgt aacacgccac 35400

atcttgcgaa tatatgtgta gaaactgccg gaaatcgtcg tggtattcac tccagagcga 35460

tgaaaacgtt tcagtttgct catggaaaac ggtgtaacaa gggtgaacac tatcccatat 35520

caccagctca ccgtctttca ttgccatacg gaattccgga tgagcattca tcaggcgggc 35580

aagaatgtga ataaaggccg gataaaactt gtgcttattt ttctttacgg tctttaaaaa 35640

ggccgtaata tccagctgaa cggtctggtt ataggtacat tgagcaactg actgaaatgc 35700

ctcaaaatgt tctttacgat gccattggga tatatcaacg gtggtatatc cagtgatttt 35760

tttctccatt ttagcttcct tagctcctga aaatctcgat aactcaaaaa atacgcccgg 35820

tagtgatctt atttcattat ggtgaaagtt ggaacctctt acgtgccgat caacgtctca 35880

ttttcgccaa aagttggccc agggcttccc ggtatcaaca gggacaccag gatttattta 35940

ttctgcgaag tgatcttccg tcacaggtat ttattcgcga taagctcatg gagcggcgta 36000

accgtcgcac aggaaggaca gagaaagcgc ggatctggga agtgacggac agaacggtca 36060

ggacctggat tggggaggcg gttgccgccg ctgctgctga cggtgtgacg ttctctgttc 36120

cggtcacacc acatacgttc cgccattcct atgcgatgca catgctgtat gccggtatac 36180

cgctgaaagt tctgcaaagc ctgatgggac ataagtccat cagttcaacg gaagtctaca 36240

cgaaggtttt tgcgctggat gtggctgccc ggcaccgggt gcagtttgcg atgccggagt 36300

ctgatgcggt tgcgatgctg aaacaattat cctgagaata aatgccttgg cctttatatg 36360

gaaatgtgga actgagtgga tatgctgttt ttgtctgtta aacagagaag ctggctgtta 36420

tccactgaga agcgaacgaa acagtcggga aaatctccca ttatcgtaga gatccgcatt 36480

attaatctca ggagcctgtg tagcgtttat aggaagtagt gttctgtcat gatgcctgca 36540

agcggtaacg aaaacgattt gaatatgcct tcaggaacaa tagaaatctt cgtgcggtgt 36600

tacgttgaag tggagcggat tatgtcagca atggacagaa caacctaatg aacacagaac 36660

catgatgtgg tctgtccttt tacagccagt agtgctcgcc gcagtcgagc gacagggcga 36720

agccctcgag tgagcgagga agcaccaggg aacagcactt atatattctg cttacacacg 36780

atgcctgaaa aaacttccct tggggttatc cacttatcca cggggatatt tttataatta 36840

ttttttttat agtttttaga tcttcttttt tagagcgcct tgtaggcctt tatccatgct 36900

ggttctagag aaggtgttgt gacaaattgc cctttcagtg tgacaaatca ccctcaaatg 36960

acagtcctgt ctgtgacaaa ttgcccttaa ccctgtgaca aattgccctc agaagaagct 37020

gttttttcac aaagttatcc ctgcttattg actctttttt atttagtgtg acaatctaaa 37080

aacttgtcac acttcacatg gatctgtcat ggcggaaaca gcggttatca atcacaagaa 37140

acgtaaaaat agcccgcgaa tcgtccagtc aaacgacctc actgaggcgg catatagtct 37200

ctcccgggat caaaaacgta tgctgtatct gttcgttgac cagatcagaa aatctgatgg 37260

caccctacag gaacatgacg gtatctgcga gatccatgtt gctaaatatg ctgaaatatt 37320

cggattgacc tctgcggaag ccagtaagga tatacggcag gcattgaaga gtttcgcggg 37380

gaaggaagtg gttttttatc gccctgaaga ggatgccggc gatgaaaaag gctatgaatc 37440

ttttccttgg tttatcaaac gtgcgcacag tccatccaga gggctttaca gtgtacatat 37500

caacccatat ctcattccct tctttatcgg gttacagaac cggtttacgc agtttcggct 37560

tagtgaaaca aaagaaatca ccaatccgta tgccatgcgt ttatacgaat ccctgtgtca 37620

gtatcgtaag ccggatggct caggcatcgt ctctctgaaa atcgactgga tcatagagcg 37680

ttaccagctg cctcaaagtt accagcgtat gcctgacttc cgccgccgct tcctgcaggt 37740

ctgtgttaat gagatcaaca gcagaactcc aatgcgcctc tcatacattg agaaaaagaa 37800

aggccgccag acgactcata tcgtattttc cttccgcgat atcacttcca tgacgacagg 37860

atagtctgag ggttatctgt cacagatttg agggtggttc gtcacatttg ttctgaccta 37920

ctgagggtaa tttgtcacag ttttgctgtt tccttcagcc tgcatggatt ttctcatact 37980

ttttgaactg taatttttaa ggaagccaaa tttgagggca gtttgtcaca gttgatttcc 38040

ttctctttcc cttcgtcatg tgacctgata tcgggggtta gttcgtcatc attgatgagg 38100

gttgattatc acagtttatt actctgaatt ggctatccgc gtgtgtacct ctacctggag 38160

tttttcccac ggtggatatt tcttcttgcg ctgagcgtaa gagctatctg acagaacagt 38220

tcttctttgc ttcctcgcca gttcgctcgc tatgctcggt tacacggctg cggcgagcgc 38280

tagtgataat aagtgactga ggtatgtgct cttcttatct ccttttgtag tgttgctctt 38340

attttaaaca actttgcggt tttttgatga ctttgcgatt ttgttgttgc tttgcagtaa 38400

attgcaagat ttaataaaaa aacgcaaagc aatgattaaa ggatgttcag aatgaaactc 38460

atggaaacac ttaaccagtg cataaacgct ggtcatgaaa tgacgaaggc tatcgccatt 38520

gcacagttta atgatgacag cccggaagcg aggaaaataa cccggcgctg gagaataggt 38580

gaagcagcgg atttagttgg ggtttcttct caggctatca gagatgccga gaaagcaggg 38640

cgactaccgc acccggatat ggaaattcga ggacgggttg agcaacgtgt tggttataca 38700

attgaacaaa ttaatcatat gcgtgatgtg tttggtacgc gattgcgacg tgctgaagac 38760

gtatttccac cggtgatcgg ggttgctgcc cataaaggtg gcgtttacaa aacctcagtt 38820

tctgttcatc ttgctcagga tctggctctg aaggggctac gtgttttgct cgtggaaggt 38880

aacgaccccc agggaacagc ctcaatgtat cacggatggg taccagatct tcatattcat 38940

gcagaagaca ctctcctgcc tttctatctt ggggaaaagg acgatgtcac ttatgcaata 39000

aagcccactt gctggccggg gcttgacatt attccttcct gtctggctct gcaccgtatt 39060

gaaactgagt taatgggcaa atttgatgaa ggtaaactgc ccaccgatcc acacctgatg 39120

ctccgactgg ccattgaaac tgttgctcat gactatgatg tcatagttat tgacagcgcg 39180

cctaacctgg gtatcggcac gattaatgtc gtatgtgctg ctgatgtgct gattgttccc 39240

acgcctgctg agttgtttga ctacacctcc gcactgcagt ttttcgatat gcttcgtgat 39300

ctgctcaaga acgttgatct taaagggttc gagcctgatg tacgtatttt gcttaccaaa 39360

tacagcaata gtaatggctc tcagtccccg tggatggagg agcaaattcg ggatgcctgg 39420

ggaagcatgg ttctaaaaaa tgttgtacgt gaaacggatg aagttggtaa aggtcagatc 39480

cggatgagaa ctgtttttga acaggccatt gatcaacgct cttcaactgg tgcctggaga 39540

aatgctcttt ctatttggga acctgtctgc aatgaaattt tcgatcgtct gattaaacca 39600

cgctgggaga ttagataatg aagcgtgcgc ctgttattcc aaaacatacg ctcaatactc 39660

aaccggttga agatacttcg ttatcgacac cagctgcccc gatggtggat tcgttaattg 39720

cgcgcgtagg agtaatggct cgcggtaatg ccattacttt gcctgtatgt ggtcgggatg 39780

tgaagtttac tcttgaagtg ctccggggtg atagtgttga gaagacctct cgggtatggt 39840

caggtaatga acgtgaccag gagctgctta ctgaggacgc actggatgat ctcatccctt 39900

cttttctact gactggtcaa cagacaccgg cgttcggtcg aagagtatct ggtgtcatag 39960

aaattgccga tgggagtcgc cgtcgtaaag ctgctgcact taccgaaagt gattatcgtg 40020

ttctggttgg cgagctggat gatgagcaga tggctgcatt atccagattg ggtaacgatt 40080

atcgcccaac aagtgcttat gaacgtggtc agcgttatgc aagccgattg cagaatgaat 40140

ttgctggaaa tatttctgcg ctggctgatg cggaaaatat ttcacgtaag attattaccc 40200

gctgtatcaa caccgccaaa ttgcctaaat cagttgttgc tcttttttct caccccggtg 40260

aactatctgc ccggtcaggt gatgcacttc aaaaagcctt tacagataaa gaggaattac 40320

ttaagcagca ggcatctaac cttcatgagc agaaaaaagc tggggtgata tttgaagctg 40380

aagaagttat cactctttta acttctgtgc ttaaaacgtc atctgcatca agaactagtt 40440

taagctcacg acatcagttt gctcctggag cgacagtatt gtataagggc gataaaatgg 40500

tgcttaacct ggacaggtct cgtgttccaa ctgagtgtat agagaaaatt gaggccattc 40560

ttaaggaact tgaaaagcca gcaccctgat gcgaccacgt tttagtctac gtttatctgt 40620

ctttacttaa tgtcctttgt tacaggccag aaagcataac tggcctgaat attctctctg 40680

ggcccactgt tccacttgta tcgtcggtct gataatcaga ctgggaccac ggtcccactc 40740

gtatcgtcgg tctgattatt agtctgggac cacggtccca ctcgtatcgt cggtctgatt 40800

attagtctgg gaccacggtc ccactcgtat cgtcggtctg ataatcagac tgggaccacg 40860

gtcccactcg tatcgtcggt ctgattatta gtctgggacc atggtcccac tcgtatcgtc 40920

ggtctgatta ttagtctggg accacggtcc cactcgtatc gtcggtctga ttattagtct 40980

ggaaccacgg tcccactcgt atcgtcggtc tgattattag tctgggacca cggtcccact 41040

cgtatcgtcg gtctgattat tagtctggga ccacgatccc actcgtgttg tcggtctgat 41100

tatcggtctg ggaccacggt cccacttgta ttgtcgatca gactatcagc gtgagactac 41160

gattccatca atgcctgtca agggcaagta ttgacatgtc gtcgtaacct gtagaacgga 41220

gtaacctcgg tgtgcggttg tatgcctgct gtggattgct gctgtgtcct gcttatccac 41280

aacattttgc gcacggttat gtggacaaaa tacctggtta cccaggccgt gccggcacgt 41340

taaccgggct gcatccgatg caagtgtgtc gctgtcgacg agctcgcgag ctcggacatg 41400

aggttgcccc gtattcagtg tcgctgattt gtattgtctg aagttgtttt tacgttaagt 41460

tgatgcagat caattaatac gatacctgcg tcataattga ttatttgacg tggtttgatg 41520

gcctccacgc acgttgtgat atgtagatga taatcattat cactttacgg gtcctttccg 41580

gtgatccgac aggttacggg gcggcgacct cgcgggtttt cgctatttat gaaaattttc 41640

cggtttaagg cgtttccgtt cttcttcgtc ataacttaat gtttttattt aaaataccct 41700

ctgaaaagaa aggaaacgac aggtgctgaa agcgagcttt ttggcctctg tcgtttcctt 41760

tctctgtttt tgtccgtgga atgaacaatg gaagtccgag ctcatcgcta ataacttcgt 41820

atagcataca ttatacgaag ttatattcga tgcggccgca aggggttcgc gtcagcgggt 41880

gttggcgggt gtcggggctg gcttaactat gcggcatcag agcagattgt actgagagtg 41940

caccatatgc ggtgtgaaat accgcacaga tgcgtaagga gaaaataccg catcaggcgc 42000

cattcgccat tcaggctgcg caactgttgg gaagggcgat cggtgcgggc ctcttcgcta 42060

ttacgccagc tggcgaaagg gggatgtgct gcaaggcgat taagttgggt aacgccaggg 42120

ttttcccagt cacgacgttg taaaacgacg gccagtgaat tgtaatacga ctcactatag 42180

ggcgaattcg agctcggtac ccggggatcc tcgtttaaac 42220
本開示は特許請求の範囲に記載の態様を包含する。
EBV潜伏(LMP1、LMP2、EBNA1及びEBNA3A)及び溶解性(ZEBRA)タンパク質の概略図である。付番領域は、多価EBV抗原ポリペプチドを構築するために使用される免疫原性断片を示す。英数字の識別子(例えば、a1、a2、b1、b2)は、図2A～Bに示されている多価構築物において表された断片に対応する。 多価EBV抗原構築物の概略図である。A)LMP2(a1からa4として特定される)、L MP1(b1からb4として特定される)、EBNA1(c1として特定される)及びEBNA3A(d1からd7として特定される)に由来する免疫原性断片を含むEBV潜伏抗原構築物(EBV-L)。B)LMP1、LMP2、EBNA1、EBNA3A(図2Aにおけるようにすべて特定されている)及びZEBRA(e1からe2として特定されている)に由来する免疫原性断片を含む、EBV潜伏+溶解性抗原構築物(EBV-LLy)。同じ文字の接頭辞(すなわち、a、b、c、d、e)を有する多価抗原の領域は、同じEBVタンパク質に由来する。 CalHV3潜伏(C1、C7及びORF39)及び溶解性(ORF43)タンパク質の概略図である。付番領域は、多価CalHV3抗原ポリペプチドを構築するために使用される免疫原性断片を示す。英数字の識別子(例えば、a1、a2、b1、b2)は、図4A～Cに示されている多価構築物において表された断片に対応する。C1、C7、ORF39及びORF43抗原は、それぞれ、EBVタンパク質LMP1、LMP2、EBNA1及びZEBRAの推定マーモセット(コモンマーモセット(Callithrix jacchus))ヘルペスウイルスオルソログであるため、選択された。 多価CalHV3抗原構築物の概略図である。A)C1、C7及びORF39に由来する免疫原性断片を含む、CalHV3潜伏抗原構築物(CalHV3-L)。B)C1、C7、ORF39及びORF43に由来する免疫原性断片を含む、CalHV3潜伏+溶解性抗原構築物(CalHV3-LLy)。C)マーモセットMHCクラスII関連不変鎖(li)に融合した、(B)由来のCalHV3-LLy構築物。同じ文字の接頭辞(すなわち、a、b、c、d)を有する多価抗原の領域は、同じCalHV3タンパク質に由来する。 (A) 106、107及び108個のウイルス粒子(vp)の用量で、EBV抗原構築物をコードするアデノウイルスベクターで免疫化したマウスにおけるT細胞応答。ChAd155-EBV-L及びChAd155-EBV-LLyは、用量依存的様式で、脾細胞からのインターフェロンガンマ(IFNγ)分泌を誘発した。LMP1、LMP2、EBNA1及びEBNA3Aをカバーするペプチドプールによる刺激に応答するT細胞活性化は、EBV-L及びEBV-LLy免疫化マウスのいずれにおいても、EBV潜伏抗原のそれぞれに対して観察された。EBV溶解性タンパク質であるZEBRAに対するT細胞応答は、EBV-LLy免疫化マウスにおいてのみ検出された。EBV接合部ペプチド(Ej)に対して又は陰性対照として使用されたペプチドプール希釈剤であるDMSO(ジメチルスルホキシド)に対して、応答は検出されなかった。(B) 106、107及び108vpの用量で、CalHV3抗原構築物をコードするアデノウイルスベクターで免疫化したマウスにおけるT細胞応答。ChAd155-CalHV3-L及びChAd155-CalHV3-LLyは、用量依存的様式で、脾細胞からのIFNγ分泌を誘発した。CalHV3潜伏抗原C1、C7及びORF39をカバーするペプチドプールに対するT細胞応答は、CalHV3-L及びCalHV3-LLy免疫化マウスのいずれにおいても検出された。しかしながら、CalHV3溶解性タンパク質であるORF43に対するT細胞応答は、CalHV3-LLy免疫化マウスにおいてのみ検出された。CalHV3接合部ペプチド(Cj)又は陰性対照であるDMSOに対して応答は検出されなかった。 マウスにおけるEBV-LLy免疫原性に対するプライム（初回免疫）-ブースト（追加免疫）投与の効果。0日目のChAd155-EBV-LLyによる免疫化の後の、21日目(3週目)のMVA-EBV-LLyによる追加免疫（ブースト）によって、ブーストなしのマウス又はEBV非関連抗原をコードするMVAベクターの「ブースト」注入を受けているマウスと比較して、EBV特異的インターフェロンガンマ放出が有意に増加した。図6Aは、すべての抗原(LMP1、LMP2、EBNA1、EBNA3A及びZEBRA)に対する累積T細胞応答を提示し、図6Bは、個々の抗原に対する及び陰性対照であるDMSOに対する応答を示す。 マウスにおけるCalHV3-LLy免疫原性に対するプライム-ブースト投与の効果。0日目のChAd155-CalHV3-LLy(「プライム」)による免疫化の後の、42日目(6週目)の同じ抗原構築物(ChAd155-CalHV3-LLy)又はMVA-CalHV3-LLyのいずれかによる追加免疫によって、ブーストなしのマウス又はCalHV3非関連抗原をコードするMVAベクターの「ブースト」注入を受けているマウスと比較して、7週目に測定されたCalHV3特異的IFNγ放出が有意に増加した。 不変鎖CalHV3-LLy融合タンパク質(ChAd155-li-CalHV3-LLy)による免疫化の2週間後のマウスにおける累積T細胞応答。より低い用量の抗原(5×106vp)では、ChAd155-li-CalHV3-LLyが、ChAd155-CalHV3-LLyよりも有意に大きなIFNγ放出及びより高い比率(100%)の応答マウスを誘発した。試験したより高い抗原用量(5×107vp)では、差は観察されなかった。 CalHV3に感染したマーモセットにおける累積T細胞応答。免疫化(w0)の前に、動物は、ベースラインCalHV3特異的T細胞応答を示し、これは、動物がウイルスキャリアであるという事実と一致した。ChAd155-CalHV3-LLy免疫化の3週間後(w3 pp)に、CalHV3免疫化動物は、既存のCalHV3特異的T細胞応答の有意な拡大を示した。T細胞応答は、MVA-CalHV3-LLyによるブーストの1週間後(w1 pb)にベースラインを超えて上昇し続け、収束後、ブーストの7週間後も依然としてベースラインを超えていた。 図9に示されているChAd155-CalHV3-LLyに対する増強された累積T細胞応答は、多特異性、すなわち、CalHV3-LLy抗原C1、C7、ORF39及びORF43に対するものであると決定された。 ChAd155によってコードされた抗原に対応するEBVペプチドプール及びMVA潜伏+溶解性EBVワクチンは、健康なヒトドナー由来のPBMCにおいてIFNγ放出を誘発する。

Claims (44)

  1. (a)配列番号1のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90又は少なくとも100アミノ酸の少なくとも1個の断片、
    (b)配列番号6のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90又は少なくとも100アミノ酸の少なくとも1個の断片、
    (c)配列番号11のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90又は少なくとも100アミノ酸の少なくとも1個の断片、及び
    (d)配列番号13のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90又は少なくとも100アミノ酸の少なくとも1個の断片
    を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドであって、
    宿主細胞において前記ポリペプチドの発現を指示する1つ以上の配列に作動可能に連結している、ポリヌクレオチド。
  2. 前記ポリペプチドが、配列番号21のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90又は少なくとも100アミノ酸の少なくとも1個の断片をさらに含む、請求項1に記載のポリヌクレオチド。
  3. 前記ポリペプチドが、
    (a)配列番号1のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも2個の断片、
    (b)配列番号6のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも2個の断片、
    (c)配列番号11のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも2個の断片、
    (d)配列番号13のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも2個の断片、又は
    (e)配列番号21のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも2個の断片
    を含む、請求項1又は2に記載のポリヌクレオチド。
  4. 前記ポリペプチドが、
    (a)配列番号1のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも3個の断片、
    (b)配列番号6のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも3個の断片、
    (c)配列番号11のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも3個の断片、
    (d)配列番号13のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも3個の断片、又は
    (e)配列番号21のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも3個の断片
    を含む、請求項1～3のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  5. 前記ポリペプチドが、
    (a)配列番号1のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも4個の断片、
    (b)配列番号6のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも4個の断片、
    (c)配列番号11のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも4個の断片、
    (d)配列番号13のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも4個の断片、又は
    (e)配列番号21のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも4個の断片
    を含む、請求項1～4のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  6. 前記ポリペプチドが、
    (a)配列番号1のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも5個の断片、
    (b)配列番号6のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも5個の断片、
    (c)配列番号11のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも5個の断片、
    (d)配列番号13のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも5個の断片、又は
    (e)配列番号21のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも5個の断片
    を含む、請求項1～5のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  7. 前記ポリペプチドが、
    (a)配列番号1のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも6個の断片、
    (b)配列番号6のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも6個の断片、
    (c)配列番号11のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも6個の断片、
    (d)配列番号13のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも6個の断片、又は
    (e)配列番号21のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも6個の断片
    を含む、請求項1～6のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  8. 前記ポリペプチドが、
    (a)配列番号1のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも7個の断片、
    (b)配列番号6のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも7個の断片、
    (c)配列番号11のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも7個の断片、
    (d)配列番号13のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも7個の断片、又は
    (e)配列番号21のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも7個の断片
    を含む、請求項1～7のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  9. 前記ポリペプチドが、
    (a)配列番号1のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも8個の断片、
    (b)配列番号6のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも8個の断片、
    (c)配列番号11のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも8個の断片、
    (d)配列番号13のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも8個の断片、又は
    (e)配列番号21のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも8個の断片
    を含む、請求項1～8のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  10. 前記ポリペプチドが、
    (a)配列番号1のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも9個の断片、
    (b)配列番号6のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも9個の断片、
    (c)配列番号11のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも9個の断片、
    (d)配列番号13のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも9個の断片、又は
    (e)配列番号21のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも9個の断片
    を含む、請求項1～9のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  11. 前記ポリペプチドが、
    (a)配列番号1のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも10個の断片、
    (b)配列番号6のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも10個の断片、
    (c)配列番号11のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも10個の断片、
    (d)配列番号13のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも10個の断片、又は
    (e)配列番号21のうちの少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90若しくは少なくとも100アミノ酸の少なくとも10個の断片
    を含む、請求項1～10のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  12. 配列番号1の断片が互いに隣接していない、請求項3から11のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  13. 配列番号6の断片が互いに隣接していない、請求項3から12のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  14. 配列番号11の断片が互いに隣接していない、請求項3から13のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  15. 配列番号13の断片が互いに隣接していない、請求項3から14のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  16. 配列番号21の断片が互いに隣接していない、請求項3から15のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  17. 前記ポリペプチドが、
    (a)LMP1の第1及び第2の断片であって、前記LMP1の第1及び第2の断片は配列番号2～5からなる群から選択され、前記LMP1の第1及び第2の断片は前記ポリペプチドにおいて互いに隣接していない、前記LMP1の第1及び第2の断片、
    (b)LMP2の第1及び第2の断片であって、前記LMP1の第1及び第2の断片は配列番号7～10からなる群から選択され、前記LMP2の第1及び第2の断片は前記ポリペプチドにおいて互いに隣接していない、前記LMP2の第1及び第2の断片、
    (c)配列番号12からなるEBNA1の断片、並びに
    (d)EBNA3Aの第1及び第2の断片であって、前記EBNA3Aの第1及び第2の断片は配列番号14～20からなる群から選択され、前記EBNA3Aの第1及び第2の断片は前記ポリペプチドにおいて互いに隣接していない、前記EBNA3Aの第1及び第2の断片
    を含む、請求項1から16のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  18. 前記ポリペプチドが、
    (a)配列番号2からなるLMP1の第1の断片、
    (b)配列番号3からなるLMP1の第2の断片、
    (c)配列番号4からなるLMP1の第3の断片、
    (d)配列番号5からなるLMP1の第4の断片、
    (e)配列番号7からなるLMP2の第1の断片、
    (f)配列番号8からなるLMP2の第2の断片、
    (g)配列番号9からなるLMP2の第3の断片、
    (h)配列番号10からなるLMP2の第4の断片、
    (i)配列番号12からなるEBNA1の第1の断片、
    (j)配列番号14からなるEBNA3Aの第1の断片、
    (k)配列番号15からなるEBNA3Aの第2の断片、
    (l)配列番号16からなるEBNA3Aの第3の断片、
    (m)配列番号17からなるEBNA3Aの第4の断片、
    (n)配列番号18からなるEBNA3Aの第5の断片、
    (o)配列番号19からなるEBNA3Aの第6の断片、及び
    (p)配列番号20からなるEBNA3Aの第7の断片
    を含み、
    第1、第2、第3及び第4のLMP1断片が互いに隣接していない、第1、第2、第3及び第4のLMP2断片が互いに隣接していない、並びに第1、第2、第3、第4、第5、第6、及び第7のEBNA3A断片が互いに隣接していない、
    請求項1から17のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  19. 前記ポリペプチドが、
    (a)配列番号22からなるZEBRAの第1の断片、及び
    (b)配列番号23からなるZEBRAの第2の断片
    をさらに含み、
    第1及び第2のZEBRA断片が互いに隣接していない、請求項17又は18に記載のポリヌクレオチド。
  20. 前記ポリペプチドが、配列番号24又は配列番号26に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%又は少なくとも99%同一である、請求項1～19のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  21. 断片が免疫原性断片である、請求項1～20のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  22. 請求項1～21のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
  23. アデノウイルスベクター又はワクシニアウイルスベクターである、請求項22に記載のベクター。
  24. 非ヒトサルアデノウイルスベクターである、請求項22又は23に記載のベクター。
  25. 非ヒトサルアデノウイルスベクターが、チンパンジーアデノウイルスベクターである、請求項24に記載のベクター。
  26. 改変ワクシニアアンカラベクターである、請求項22又は23に記載のベクター。
  27. 配列番号50に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%同一である核酸配列を含むChAd155-EBV-L発現ベクターである、請求項22から25のいずれか一項に記載のベクター。
  28. 配列番号51と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%同一である核酸配列を含むChAd155-EBV-LLy発現ベクターである、請求項22から25のいずれか一項に記載のベクター。
  29. 請求項1から21のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド又は請求項22から28のいずれか一項に記載のベクターによってコードされたポリペプチド。
  30. 配列番号24又は配列番号26に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%又は少なくとも99%同一である、請求項29に記載のポリペプチド。
  31. 請求項1から21のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、請求項22から28のいずれか一項に記載のベクター、又は請求項29若しくは30に記載のポリペプチド、及び薬学的に許容される賦形剤を含む免疫原性組成物。
  32. アジュバントをさらに含む、請求項31に記載の免疫原性組成物。
  33. エプスタインバールウイルス感染によって引き起こされる疾患の処置又は予防のための医薬の製造における、請求項1から21のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、請求項22から28のいずれか一項に記載のベクター、請求項29若しくは30に記載のポリペプチド、又は請求項31若しくは32に記載の免疫原性組成物の使用。
  34. エプスタインバールウイルス感染によって引き起こされる疾患の処置又は予防において使用するための、請求項1から21のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、請求項22から28のいずれか一項に記載のベクター、請求項29若しくは30に記載のポリペプチド、又は請求項31若しくは32に記載の免疫原性組成物。
  35. EBV抗原を発現することが可能である組換えウイルス粒子を生成する方法であって、宿主細胞において請求項22から28のいずれか一項に記載のベクターを発現させることを含む方法。
  36. 対象における免疫応答を誘導する方法であって、請求項1から21のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、請求項22から28のいずれか一項に記載のベクター、請求項29若しくは30に記載のポリペプチド、又は請求項31若しくは32に記載の免疫原性組成物を対象に投与することを含む方法。
  37. 対象が、エプスタインバールウイルス血清陰性である、請求項36に記載の方法。
  38. 対象が、エプスタインバールウイルス血清陽性である、請求項36に記載の方法。
  39. 対象におけるEBV関連疾患を処置又は予防する方法であって、請求項1から21のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、請求項22から28のいずれか一項に記載のベクター、請求項29若しくは30に記載のポリペプチド、又は請求項31若しくは32に記載の免疫原性組成物を対象に投与することを含む方法。
  40. EBV関連疾患が、EBV関連自己免疫疾患又はEBV関連悪性腫瘍である、請求項39に記載の方法。
  41. EBV関連疾患が、多発性硬化症、関節リウマチ及び全身性ループスエリテマトーデスからなる群から選択される、請求項39に記載の方法。
  42. 対象における免疫応答を誘導する方法であって、
    (a)請求項1から21のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含むアデノウイルスベクターを投与するステップ、及び
    (b)請求項1から21のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスベクターを投与するステップ
    を含み、
    ステップ(a)及び(b)がいずれかの順序で行われる、方法。
  43. 対象におけるEBV関連疾患を処置又は予防する方法であって、
    (a)請求項1から21のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含むアデノウイルスベクターを投与するステップ、及び
    (b)請求項1から21のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含むワクシニアウイルスベクターを投与するステップ
    を含み、
    ステップ(a)及び(b)がいずれかの順序で行われる、方法。
  44. ステップ(b)が、ステップ(a)の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12週後又はそれより長い週数後に行われる、請求項42又は43に記載の方法。
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