KR20190025651A - N-(헤테로아릴)-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민의 합성 - Google Patents

N-(헤테로아릴)-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민의 합성 Download PDF

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Abstract

본 발명은 종양 및 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비정상적 세포 증식을 수반하는 장애의 치료에 유용한 피리미딘-기재 화합물을 합성하는 분야에 속한다.

Description

N-(헤테로아릴)-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민의 합성
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 7월 1일에 출원된 미국 가출원 62/357,797을 우선권 주장한다. 상기 가출원의 전문은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 종양 및 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비정상적 세포 증식을 수반하는 장애의 치료에 유용한 피리미딘-기재 화합물을 합성하는 분야에 속한다.
타바레스(Tavares) 및 스트룸(Strum)에 의해 출원되고 쥐원 쎄라퓨틱스(G1 Therapeutics)에 양도된 미국 특허 번호 8,822,683; 8,598,197; 8,598,186, 8,691,830, 8,829,102, 8,822,683, 9,102,682, 9,499,564, 9,481,591 및 9,260,442는 하기 화학식 (가변기는 식에 정의된 바와 같음)의 것을 포함한 N-(헤테로아릴)-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민 시클린 의존성 키나제 억제제 부류를 기재한다:
Figure pct00001
또한 쥐원 쎄라퓨틱스에 양도된 미국 특허 번호 9,464,092, 9,487,530 및 9,527,857은 암의 치료에서의 상기 피리미딘-기재 작용제의 용도를 기재한다.
이들 특허는 중심 이치환된 아민을 형성하기 위한 융합된 클로로피리미딘과 헤테로아릴 아민과의 커플링 반응에 기초하는 화합물의 일반적 합성을 제공한다. 이러한 커플링 반응은 때때로 부흐발트 커플링으로 지칭된다 (WO '156 단락 127; 참고문헌 WO 2010/020675 참조). 하기 제시된 바와 같이 융합된 클로로피리미딘의 락탐, 예를 들어 2-클로로-스피로시클로-피롤로[2,3-d]피리미딘-온, 예컨대 중간체 K는 상응하는 카르복실산의 탈수에 의해 제조될 수 있다. 중간체 1K를 제조하기 위한 보고된 방법은 7 단계를 요구한다.
Figure pct00002
(중간체 1K; WO '156의 페이지 60, 단락 215)
타바레스에 의해 출원되고 또한 쥐원 쎄라퓨틱스에 양도된 발명의 명칭 "락탐 키나제 억제제"의 WO 2013/148748 (U.S.S.N. 61/617,657)은 마찬가지로 중심 이치환된 아민을 형성하기 위한 융합된 클로로피리미딘과 헤테로아릴 아민과의 커플링 반응을 통한 N-(헤테로아릴)-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민의 합성을 기재한다.
WO 2013/163239 (U.S.S.N. 61/638,491) "락탐의 합성"은 락탐 제조 단계에서 카르복실산이 강산 무수물로서 1개의 모이어티로 함께 있을 수 있는 강산 및 탈수제의 존재 하에 보호된 아민에 의해 고리화될 수 있는 변형법에 의한 상기 부류의 화합물의 합성 방법을 기재한다. 주장된 개선은 고리화가 고리화 전에 아민 상의 보호기를 상실하지 않으면서 발생할 수 있다는 것이다. 전형적 이탈기는 "tBOC" (t-부톡시카르보닐)이다. 상기 출원은 (WO 2013/163239의 페이지 2) 강산이, 예를 들어 트리플루오로아세트산 무수물, 트리브로모아세트산 무수물, 트리클로로아세트산 무수물 또는 혼합 무수물인 것으로 교시한다. 추가의 단계는 N-보호기를 제거하는 것이 필요할 수 있다. 탈수제는 카르보디이미드-기재 화합물, 예컨대 DCC (N,N-디시클로헥실카르보디이미드), EDC (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 또는 DIC (N,N-디이소프로필카르보디이미드)일 수 있다. DCC 및 DIC는 동일한 부류의 시약-카보디이미드에 속한다. DIC는 실온에서 액체이어서 반응을 용이하게 하기 때문에 때때로 더 잘 고려된다.
타바레스에 의해 출원되고 쥐원 쎄라퓨틱스에 허가된 WO 2015/061407은 또한 중심 이치환된 아민을 형성하기 위한 융합된 클로로피리미딘과 헤테로아릴 아민과의 커플링을 통한 이들 화합물의 합성을 기재한다. WO '407은 락탐 제조 단계에 초점을 맞추고, 특히 이들 화합물의 융합된 락탐이 카르복실산을 아민 상의 이탈기가 아미드-형성 폐환 단계 동안 제거되지 않는 방식으로 산 및 탈수제에 의해 처리함으로써 제조될 수 있다는 것을 기재한다.
이러한 일반 부류의 화합물을 기재하는 다른 공개문헌은 하기를 포함한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 쥐원 쎄라퓨틱스에 양도된 WO 2014/144326은 피리미딘 기재 CDK4/6 억제제를 사용하는 화학요법 동안 정상 세포의 보호를 위한 화합물 및 방법을 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 쥐원 쎄라퓨틱스에 양도된 WO 2014/144596은 피리미딘 기재 CDK4/6 억제제를 사용하는 이온화 방사선에 대한 조혈 줄기 및 전구 세포의 보호를 위한 화합물 및 방법을 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 쥐원 쎄라퓨틱스에 양도된 WO 2014/144847은 피리미딘 기재 CDK4/6 억제제를 사용하는 비정상적 세포 증식의 HSPC-보존성 치료를 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 쥐원 쎄라퓨틱스에 양도된 WO2014/144740은 고도로 활성인 항신생물성 및 항증식성 피리미딘 기재 CDK 4/6 억제제를 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 쥐원 쎄라퓨틱스에 양도된 WO 2015/161285는 방사선보호에 사용하기 위한 트리시클릭 피리미딘 기재 CDK 억제제를 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 쥐원 쎄라퓨틱스에 양도된 WO 2015/161287은 화학요법 동안 세포의 보호를 위한 유사한 트리시클릭 피리미딘 기재 CDK 억제제를 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 쥐원 쎄라퓨틱스에 양도된 WO 2015/161283은 RB-양성 비정상적 세포 증식의 HSPC-보존성 치료에 사용하기 위한 유사한 트리시클릭 피리미딘 기재 CDK 억제제를 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 쥐원 쎄라퓨틱스에 양도된 WO 2015/161288은 항신생물제 및 항증식제로 사용하기 위한 유사한 트리시클릭 피리미딘 기재 CDK 억제제를 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 쥐원 쎄라퓨틱스에 양도된 WO 2016/040858은 피리미딘 기재 CDK4/6 억제제와 다른 항신생물제와의 조합의 용도를 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 쥐원 쎄라퓨틱스에 양도된 WO 2016/040848은 특정 Rb-음성 암을 CDK4/6 억제제 및 토포이소머라제 억제제로 치료하기 위한 화합물 및 방법을 기재한다.
다른 생물학적으로 활성인 융합된 스피로락탐 및 그의 합성은, 예를 들어 하기 공개문헌에 기재되어 있다. 문헌 [Griffith, D. A., et al. (2013). "Spirolactam-Based Acetyl-CoA Carboxylase Inhibitors: Toward Improved Metabolic Stability of a Chromanone Lead Structure." Journal of Medicinal Chemistry 56(17): 7110-7119]은 아세틸-CoA 카르복실라제의 억제를 위한 락탐이 융합된 고리 상에 존재하는 대사적으로 안정한 스피로락탐을 기재한다. 벨 등(Bell et al.)에 의해 출원된 WO 2013/169574는 CGRP 수용체 길항제로서 락탐이 스피로 고리 상에 존재하는 지방족 스피로락탐을 기재한다. 벨 등에 의해 출원된 WO 2007/061677은 CGRP 수용체 길항제로서 락탐이 스피로 고리 상에 존재하는 아릴 스피로락탐을 기재한다. 벨 등에 의해 출원된 WO 2008/073251은 CGRP 수용체 길항제로서 락탐이 스피로 고리 상에 존재하는 구속성 스피로락탐 화합물을 기재한다. 벨 등에 의해 출원된 WO 2006/031606은 CGRP 수용체 길항제로서 스피로락탐이 스피로 고리 상에 존재하는 카르복스아미드 스피로락탐 화합물을 기재한다. 벨 등에 의해 출원된 WO 2006/031610, WO 2006/031491 및 WO 2006/029153은 스피로락탐이 스피로 고리 상에 존재하는 아닐리드 스피로락탐 화합물을 기재하고; 부나이 등(Bhunai et al.)의해 출원된 WO 2008/109464는 락탐이 임의로 추가로 융합된 스피로 고리 상에 존재하는 스피로락탐 화합물을 기재한다.
선택된 N-(헤테로아릴)-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민의 치료 활성을 고려하여, 그의 제조를 위한 추가의 방법을 갖는 것은 유용할 것이다. 이러한 부류의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 신규 중간체를 갖는 것이 또한 유용할 것이다.
2'-(헤테로아릴)-락탐-피롤로[3,2-d]피리미딘은 유리하게는 알킬 술폰 또는 알킬 술폭시드 치환된 융합된 피리미딘을 헤테로아릴 아민과 커플링시켜 약 50% 초과의 수율로 중심 이치환된 아민을 형성함으로써 제조될 수 있다. 한 실시양태에서 반응은 약 20, 18, 16, 14, 12 또는 10℃의 온도 또는 그 미만의 온도에서 수행된다. 또 다른 실시양태에서 아민 대 술폰의 비는 적어도 약 2 대 1이다. 또 다른 실시양태에서 아민 대 술폰의 비는 적어도 약 3 대 1이다. 알킬 술폰 또는 알킬 술폭시드 치환된 융합된 피리미딘을 클로로 치환된 융합된 피리미딘 대신에 사용하는 것은 커플링된 디아민 생성물의 수율을 증가시킨다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 헤테로아릴 아민과의 커플링 반응에 사용될 수 있는 2'-(알킬술포닐 또는 알킬술피닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조를 위한 신규 방법이 제공된다. 하나의 예시적인 예로서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 2'-(알킬술포닐 또는 알킬술피닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘을 제공한다.
Figure pct00003
본 발명에 따라, 2'-(알킬술포닐 또는 알킬술피닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘은 에스테르 또는 알데히드 출발 물질을 사용하여 제조된다. 예를 들어, 에스테르는 알킬 4-클로로-2-(알킬티오)피리미딘-5-카르복실레이트, 예컨대 에틸 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트일 수 있다. 알데히드는 4-클로로-2-(알킬티오)피리미딘-5-카르브알데히드, 예컨대 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르브알데히드일 수 있다. 에스테르로부터 주요 중간체 2'-(알킬술포닐 또는 알킬술피닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘으로의 반응은 전형적으로 7 단계로 수행되며 (이의 일부는 화합물 단리 없이 텔레스코핑될 수 있음), 이들 각각은 전형적으로 50% 초과의 수율을 제공한다. 각각의 단계는 하기에 상세하게 기재된다.
2'-(알킬술포닐 또는 알킬술피닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조 방법은 단지 5회의 단리가 존재하며 모두 결정화되는 7 단계로 이루어진 용이하고 효율적인 경로이다. 어떤 칼럼 크로마토그래피도 요구되지 않으며, 이는 방법이 큰 제조 배치를 위해 규모조정될 수 있게 한다. 추가로, 방법 후처리 조건은 단계 5 후에 대다수의 팔라듐을 성공적으로 퍼징할 수 있다. 관찰된 잔류 팔라듐의 수준은 중금속 함량에 대한 ppm 잔류 역치 미만이다.
추가로, 본 발명은 화학식 IV의 락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘을 제조하는 방법에 사용될 수 있는 화학식 II의 신규 중간체를 포함한다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물의 합성이 제공된다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물은 화학식 IV에 대한 합성 전구체이다.
Figure pct00004
여기서
Figure pct00005
는 이중 결합의 존재 또는 부재를 나타내고;
Figure pct00006
는 락탐 고리에 스피로-방식으로 연결된 3 내지 8개의 탄소의 카르보사이클 (독립적으로 3, 4, 5, 6, 및 7개의 탄소, 및 특히
Figure pct00007
가 시클로헥실인 경우 포함)을 나타내고, 여기서 스피로사이클은 임의로 치환되고;
R1은 알킬, 아릴, 할로알킬, 및 아릴알킬로부터 선택되고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 카르바메이트, 아릴, 알킬, 알릴, 및 아릴알킬로부터 선택되고;
R4는 수소, 실릴, 할로알킬, -C(O)알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2할로알킬, -S(O)2아릴, 및 -S(O)2아릴알킬로부터 선택되고;
R5는 수소, 할로겐, -N(알킬)(알콕시), -NCH3OMe, 알콕시, 아릴옥시, -OCH2아릴, -OC(O)알킬, -OC(O)아릴, 및 -OC(O)아릴알킬로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 헤테로아릴 아민은 극성 용매 중에 용해되고, 알킬 술폰 또는 알킬 술폭시드는 약 20, 18, 16, 14, 12 또는 10℃의 온도 또는 그 미만의 온도에서 조금씩 첨가되며, 여기서 아민 대 술폰의 적어도 약 2 대 1의 비 및 염기 대 술폰의 적어도 2 대 1의 비가 사용되어 약 50% 초과의 수율로 중심 이치환된 아민이 수득된다.
또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 아민은 극성 용매 중에 용해되고, 알킬 술폰 또는 알킬 술폭시드는 조금씩 첨가되며, 여기서 아민 대 술폰의 적어도 약 2 대 1의 비 및 염기 대 술폰의 적어도 2 대 1의 비가 사용되어 약 50% 초과의 수율로 중심 이치환된 아민이 수득된다.
한 실시양태에서, 헤테로아릴 아민은 극성 용매 중에 용해되고, 알킬 술폰 또는 알킬 술폭시드는 약 20, 18, 16, 14, 12 또는 10℃의 온도 또는 그 미만의 온도에서 조금씩 첨가되며, 여기서 아민 대 술폰의 적어도 약 3 대 1의 비 및 염기 대 술폰의 적어도 2 대 1의 비가 사용되어 약 50% 초과의 수율로 중심 이치환된 아민이 수득된다.
또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 아민은 극성 용매 중에 용해되고, 알킬 술폰 또는 알킬 술폭시드는 약 20, 18, 16, 14, 12 또는 10℃의 온도 또는 그 미만의 온도에서 조금씩 첨가되며, 여기서 아민 대 술폰의 적어도 약 3 대 1의 비 및 염기 대 술폰의 적어도 3 대 1의 비가 사용된다. 첨가 완료 후에 반응 혼합물이 염화암모늄에 의해 켄칭되어 약 50% 초과의 수율로 중심 이치환된 아민이 회수된다.
한 실시양태에서, 반응이 완료된 후 반응 혼합물이 염화암모늄에 의해 켄칭되어 약 50% 초과의 수율로 중심 이치환된 아민이 회수된다.
한 실시양태에서, 염기는 LiHMDS이다.
하나의 비제한적 실시양태에서, 2'-(알킬술포닐 또는 알킬술피닐)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘은 에스테르 출발 물질로부터 제조되고, 하기 단계를 포함한다:
(i) 화학식 V의 화합물의 락탐 아민에 의한 친핵성 공격으로 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트를 수득하는 단계;
Figure pct00008
(ii) 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트의 임의적인 보호 단계;
(iii) 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트의 고리화로 5'-히드록시-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하는 단계;
(iv) 5'-히드록시-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘의 히드록시 기의 이탈기로의 전환 단계;
(v) (iv)에서 제조된 화합물의 탈수로 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하는 단계;
(vi) 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘의 임의적인 탈보호 단계; 및 이어서
(vii) 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘의 메르캅토 기의 임의적인 산화 단계.
대안적 실시양태에서, 상기 산화, 보호 또는 탈보호는 사용된 시약 및 기질에 의해 허용되는 바에 따라 기록되거나 제거된다. 예를 들어, 상기 단계 (i)의 락탐 아민이 이미 보호되었다면 단계 (ii)는 생략된다.
또 다른 실시양태에서, 단계 (vi) 및 단계 (vii)은 교체된다.
하나의 비제한적 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물을 합성하는 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 화학식 V의 화합물의 화학식 I의 화합물에 의한 친핵성 공격으로 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계;
(ii) 화학식 II의 화합물의 임의적인 보호 단계;
(iii) 화학식 II의 화합물의 고리화로 화학식 III의 화합물 (여기서 R4는 H임)을 수득하는 단계;
(iv) 수소 R4를 후속 탈수를 용이하게 하는 수소 이외의 기로 치환시키는 단계;
(v) 화학식 III의 화합물의 탈수로 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계;
(vi) 화학식 IV의 화합물의 임의적인 탈보호 단계; 및 이어서
(vii) 화학식 IV의 메르캅토 기의 술폰으로의 임의적인 산화 단계.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물을 합성하는 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 화학식 II의 화합물의 고리화로 화학식 III의 화합물 (여기서 R4는 H임)을 수득하는 단계;
(ii) 수소 R4를 후속 탈수를 용이하게 하는 수소 이외의 기로 치환시키는 단계;
(iii) 화학식 III의 화합물의 탈수로 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계;
(iv) 화학식 IV의 화합물의 임의적인 탈보호 단계; 및
(v) 화학식 IV의 메르캅토 기의 술폰으로의 임의적인 산화 단계.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물을 합성하는 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 화학식 III의 화합물의 탈수로 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계;
(ii) 화학식 IV의 화합물의 임의적인 탈보호 단계; 및 이어서
(iii) 화학식 IV의 메르캅토 기의 술폰으로의 임의적인 산화 단계.
하나의 비제한적 실시양태에서, 2'-(알킬술포닐 또는 알킬술피닐)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘을 알데히드 출발 물질로부터 합성하는 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 화학식 VI의 화합물의 락탐 아민에 의한 친핵성 공격으로 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트를 수득하는 단계;
Figure pct00009
(ii) 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트의 임의적인 보호 단계;
(iii) 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트의 고리화로 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하는 단계;
(iv) 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘의 임의적인 탈보호 단계; 및 이어서
(v) 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘의 메르캅토 기의 임의적인 산화 단계.
대안적 실시양태에서, 상기 산화, 보호 또는 탈보호는 사용된 시약 및 기질에 의해 허용되는 바에 따라 기록되거나 제거된다. 예를 들어, 상기 단계 (i)의 락탐 아민이 이미 보호되었다면 단계 (ii)는 생략된다.
또 다른 실시양태에서, 단계 (iv) 및 단계 (v)는 교체된다.
대안적 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물을 합성하는 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 화학식 VI의 화합물의 화학식 I의 화합물에 의한 친핵성 공격으로 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계;
(ii) 화학식 II의 화합물의 임의적인 보호 단계;
(iii) 화학식 II의 화합물의 고리화로 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계;
(iv) 화학식 IV의 화합물의 임의적인 탈보호 단계; 및
(v) 화학식 IV의 메르캅토 기의 술폰으로의 임의적인 산화 단계.
하나의 비제한적 실시양태에서, 화학식 III의 화합물을 합성하는 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 화학식 V의 화합물의 화학식 I의 화합물에 의한 친핵성 공격으로 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계;
(ii) 화학식 II의 화합물의 임의적인 보호 단계;
(iii) 화학식 II의 화합물의 고리화로 화학식 III의 화합물 (여기서 R4는 H임)을 수득하는 단계;
(iv) 수소 R4를 후속 탈수를 용이하게 하는 수소 이외의 기로 임의적 치환시키는 단계; 및 이어서
(v) 화학식 III의 메르캅토 기의 술폰으로의 임의적인 산화 단계.
하나의 비제한적 실시양태에서, 화학식 II의 화합물을 합성하는 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 화학식 V의 화합물의 화학식 I의 화합물에 의한 친핵성 공격 단계; 및 이어서
(ii) 화학식 II의 화합물의 단리 단계.
대안적 실시양태에서, 화학식 II의 화합물을 합성하는 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 화학식 VI의 화합물의 화학식 I의 화합물에 의한 친핵성 공격 단계; 및 이어서
(ii) 화학식 II의 화합물의 단리 단계.
대안적 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 합성하는 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 화학식 VII의 아민의 알킬 2-옥소아세테이트에 의한 환원성 아미노화로 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계;
(ii) 화학식 VIII의 화합물의 임의적인 탈보호 단계;
(iii) 염기의 임의적인 첨가 단계; 및 이어서
(iv) 화학식 I의 화합물의 단리 단계.
Figure pct00010
또 다른 대안적 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 합성하는 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 알킬 글리시네이트를 TMSCN의 존재 하에 시클로헥사논과 축합시켜 화학식 IX의 화합물을 수득하는 단계;
(ii) 시아노 화합물의 아민으로의 환원, 이어서 후속 분자내 고리화 단계; 및 이어서
(iii) 화학식 I의 화합물의 단리 단계.
Figure pct00011
본 발명의 하나의 비제한적 예에서 술폰과 헤테로아릴 아민과의 커플링은 화학식 X의 화합물을 생산한다:
Figure pct00012
여기서
Z는 -(CH2)x- (여기서 x는 1, 2, 3 또는 4임) 또는 -O-(CH2)z- (여기서 z는 2, 3 또는 4임)이고;
R2는 독립적으로 수소, 카르바메이트, 아릴, 알킬, 알릴, 및 아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 아릴, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬이고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬 및 할로알킬 기는 쇄 내 탄소 대신에 O 또는 N 헤테로원자를 임의로 포함하고, 인접한 고리 원자 또는 동일한 고리 원자 상의 2개의 R6'는 이들이 부착되어 있는 고리 원자(들)와 함께 임의로 3-8-원 사이클을 형성하고;
y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R12는
Figure pct00013
로부터 선택되고,
Y는 NH, O, S, 또는 NR14이고;
X1, X2, X3, X4, 및 X5는 독립적으로 N 또는 CR13이고, 여기서 X1, X2, X3, X4, 및 X5 중 적어도 1개는 CR13이고;
R13은 독립적으로 각각의 경우에 R11 및 R7로부터 선택되고, 여기서 1개의 R13은 R7이고;
R14는 -C(O)H, -C(O)알킬, -C(S)알킬, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R7은 -(알킬렌)m-헤테로시클로, -(알킬렌)m-헤테로아릴, -(알킬렌)m-NR8R9, -(알킬렌)m-C(O)-NR8R9; -(알킬렌)m-C(O)-O-알킬; -(알킬렌)m-O-R10, -(알킬렌)m-S(O)n-R10, 또는 -(알킬렌)m-S(O)n-NR8R9이고, 이들 중 임의의 것은 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 1개 이상의 Rx 기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 동일한 또는 인접한 원자에 결합된 2개의 Rx 기는 임의로 조합되어 고리를 형성할 수 있고, 여기서 m은 0 또는 1이고, n은 0, 1 또는 2이고;
R8 및 R9는 각각의 경우에 독립적으로
(i) 수소 또는
(ii) 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 임의의 것은 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 1개 이상의 Rx 기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 동일한 또는 인접한 원자에 결합된 2개의 Rx 기는 임의로 조합되어 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 조합되어 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 1개 이상의 Rx 기로 임의로 독립적으로 치환된 헤테로시클로 고리를 형성할 수 있고, 여기서 동일한 또는 인접한 원자에 결합된 2개의 Rx 기는 임의로 조합되어 고리를 형성할 수 있고;
R10 및 R10*는 각각의 경우에
(i) 수소 또는
(ii) 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 중 임의의 것은 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 1개 이상의 Rx 기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;
Rx는 각각의 경우에 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, -(알킬렌)m-OR10, -(알킬렌)m-O-알킬렌-OR10, -(알킬렌)m-S(O)n-R10, -(알킬렌)m-NR8R9, -(알킬렌)m-CN, -(알킬렌)m-C(O)-R10, -(알킬렌)m-C(S)-R10, -(알킬렌)m-C(O)-OR10, -(알킬렌)m-O-C(O)-R10, -(알킬렌)m-C(S)-OR10, -(알킬렌)m-C(O)-(알킬렌)m-NR8R9, -(알킬렌)m-C(S)-NR8R9, -(알킬렌)m-N(R8)-C(O)-NR8R9, -(알킬렌)m-N(R8)-C(S)-NR8R9, -(알킬렌)m-N(R8)-C(O)-R10, -(알킬렌)m-N(R8)-C(S)-R10, -(알킬렌)m-O-C(O)-NR8R9, -(알킬렌)m-O-C(S)-NR8R9, -(알킬렌)m-SO2-NR8R9, -(알킬렌)m-N(R8)-SO2-R10, -(알킬렌)m-N(R8)-SO2-NR8R9, -(알킬렌)m-N(R8)-C(O)-OR10), -(알킬렌)m-N(R8)-C(S)-OR10, 또는 -(알킬렌)m-N(R8)-SO2-R10이고; 여기서
상기 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 1개 이상의 -(알킬렌)m-CN, -(알킬렌)m-OR10*, -(알킬렌)m-S(O)n-R10*, -(알킬렌)m-NR8*R9*, -(알킬렌)m-C(O)-R10*, -(알킬렌)m-C(=S)R10*, -(알킬렌)m-C(=O)OR10*, -(알킬렌)m-OC(=O)R10*, -(알킬렌)m-C(S)-OR10*, -(알킬렌)m-C(O)-NR8*R9*, -(알킬렌)m-C(S)-NR8*R9*, -(알킬렌)m-N(R8*)-C(O)-NR8*R9*, -(알킬렌)m-N(R8*)-C(S)-NR8*R9*, -(알킬렌)m-N(R8*)-C(O)-R10*, -(알킬렌)m-N(R8*)-C(S)-R10*, -(알킬렌)m-O-C(O)-NR8*R9*, -(알킬렌)m-O-C(S)-NR8*R9*, -(알킬렌)m-SO2-NR8*R9*, -(알킬렌)m-N(R8*)-SO2-R10*, -(알킬렌)m-N(R8*)-SO2-NR8*R9*, -(알킬렌)m-N(R8*)-C(O)-OR10*, -(알킬렌)m-N(R8*)-C(S)-OR10*, 또는 -(알킬렌)m-N(R8*)-SO2-R10*으로 추가로 독립적으로 치환될 수 있고,
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0 또는 1이고;
R8* 및 R9*는 각각의 경우에 독립적으로
(i) 수소 또는
(ii) 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 임의의 것은 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 1개 이상의 Rx 기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는 R8* 및 R9*는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 조합되어 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 1개 이상의 Rx 기로 임의로 독립적으로 치환된 헤테로시클로 고리를 형성할 수 있고;
R11은 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 술폰과 헤테로아릴 아민과의 커플링은 화학식 X-a의 화합물을 생산한다:
Figure pct00014
여기서
Z는 -(CH2)x- (여기서 x는 1, 2, 3 또는 4임) 또는 -O-(CH2)z- (여기서 z는 2, 3 또는 4임)이고;
R2는 독립적으로 수소, 카르바메이트, 아릴, 알킬, 알릴, 및 아릴알킬로부터 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 아릴, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬이고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬 및 할로알킬 기는 쇄 내 탄소 대신에 O 또는 N 헤테로원자를 임의로 포함하고, 인접한 고리 원자 또는 동일한 고리 원자 상의 2개의 R6'는 이들이 부착되어 있는 고리 원자(들)와 함께 임의로 3-8-원 사이클을 형성하고;
y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R12는
Figure pct00015
로부터 선택되고,
Y는 NH, O, S, 또는 NR14이고;
X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 N 또는 CR13이고, 여기서 X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 1개는 CR13이고;
R13은 독립적으로 각각의 경우에 R11 및 R7로부터 선택되고, 여기서 1개의 R13은 R7이고;
R14는 -C(O)H, -C(O)알킬, -C(S)알킬, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R7은 -(알킬렌)m-헤테로시클로, -(알킬렌)m-헤테로아릴, -(알킬렌)m-NR8R9, -(알킬렌)m-C(O)-NR8R9; -(알킬렌)m-C(O)-O-알킬; -(알킬렌)m-O-R10, -(알킬렌)m-S(O)n-R10, 또는 -(알킬렌)m-S(O)n-NR8R9이고, 이들 중 임의의 것은 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 1개 이상의 Rx 기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 동일한 또는 인접한 원자에 결합된 2개의 Rx 기는 임의로 조합되어 고리를 형성할 수 있고;
R8 및 R9는 각각의 경우에 독립적으로
(i) 수소 또는
(ii) 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 임의의 것은 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 1개 이상의 Rx 기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 동일한 또는 인접한 원자에 결합된 2개의 Rx 기는 임의로 조합되어 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 조합되어 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 1개 이상의 Rx 기로 임의로 독립적으로 치환된 헤테로시클로 고리를 형성할 수 있고, 여기서 동일한 또는 인접한 원자에 결합된 2개의 Rx 기는 임의로 조합되어 고리를 형성할 수 있고;
R10은
(i) 수소 또는
(ii) 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 임의의 것은 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 1개 이상의 Rx 기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;
Rx는 각각의 경우에 독립적으로, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고,
n은 0, 1, 또는 2이고;
m은 0 또는 1이고;
R11은 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
추가의 실시양태에서, R12는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00016
추가의 실시양태에서, R12는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00017
추가의 실시양태에서, R12는
Figure pct00018
이다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 술폰과 헤테로아릴 아민과의 커플링은 화학식 X-b의 화합물을 생산한다:
Figure pct00019
여기서
R12는
Figure pct00020
이고; 다른 가변기는 화학식 X-a에 정의된 바와 같다.
본 발명은 따라서 적어도 하기 특색을 포함한다:
(i) 2'-(헤테로아릴)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘을 알킬 4-할로-2-(알킬티오)피리미딘-5-카르복실레이트로부터 출발하여 합성하는 방법;
(ii) 2'-(헤테로아릴)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘을 4-할로-2-(알킬티오)피리미딘-5-카르브알데히드로부터 출발하여 합성하는 방법;
(iii) 2'-(헤테로아릴)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘을 2'-(알킬술포닐)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘으로부터 합성하는 방법;
(iv) 2'-(헤테로아릴)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘을 2'-(알킬술피닐)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘으로부터 합성하는 방법;
(v) 할로피리미딘의 화학식 I의 화합물에 의한 친핵성 공격, 생성된 화합물의 고리화, 히드록시 기의 이탈기로의 전환, 생성된 화합물의 탈수, 및 술폭시드 또는 술폰으로의 임의적인 산화를 포함하는, 화학식 IV의 화합물을 합성하는 방법;
(vi) 할로피리미딘의 화학식 I의 화합물에 의한 친핵성 공격, 및 생성된 화합물의 고리화를 포함하는, 화학식 III의 화합물을 합성하는 방법;
(vii) 할로피리미딘의 화학식 I의 화합물에 의한 친핵성 공격을 포함하는, 화학식 II의 화합물을 합성하는 방법;
(viii) 화학식 I의 화합물을 합성하는 방법; 및
(ix) 화학식 II의 화합물.
도 1은 벤질 (1-(아미노메틸)시클로헥실)카르바메이트로부터의 중간체 1K의 합성을 예시한다. 단계 1에서 벤질 (1-(아미노메틸)시클로헥실)카르바메이트는 Boc-보호된다. 단계 2에서 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘에 대한 Boc-보호된 종에 의한 친핵성 공격으로 클로라이드의 선택적 치환을 제공하여 디할로 종을 제공한다. 단계 3에서 디할로 종은 선택적으로 커플링되어 브로마이드를 치환시키고 내부 알키닐 종을 제공한다. 단계 4-6에서 내부 알키닐 종은 6-5 헤테로아릴 종으로 고리화된다. 단계 7-9에서 6-5 헤테로아릴 종은 추가로 고리화되어 중간체 1K를 제공한다.
도 2는 CDK 억제제를 제공하기 위한 중간체 1K의 적절하게 치환된 아닐리노 종에의 SNAr 커플링을 예시한다.
도 3은 화합물 10으로부터 11을 거쳐 19를 거쳐 19의 염으로의 백만분율로 측정된 팔라듐 수준의 점진적 감소를 예시한다. 팔라듐의 최종 농도는 1.47%이다. 실시예 3을 참조한다.
도 4는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV이다.
I. 용어
화합물은 표준 명명법을 사용하여 기재된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물은 라세미체, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, N-옥시드, 이성질체; 예컨대 회전이성질체를 각각이 구체적으로 기재된 것처럼 포함한다.
단수 용어는 양의 제한을 나타내는 것이 아니라, 오히려 언급된 항목 중 적어도 하나의 존재를 나타낸다. 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미한다. 값의 범위에 대한 언급은 본원에 달리 나타내지 않는 한, 단지 상기 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 언급하기 위한 약칭 방법으로서의 역할을 하도록 의도된 것이며, 각각의 개별 값은 본원에 개별적으로 열거된 것처럼 본 명세서에 포함된다. 모든 범위의 종점은 상기 범위 내에 포함되며, 독립적으로 조합가능하다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내지 않거나 또는 달리 문맥에 의해 명확히 모순되지 않는 한, 적합한 순서로 수행될 수 있다. 예 또는 예시적인 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 예시하도록 의도된 것이며, 달리 청구되지 않는 한, 본 발명의 범주에 대한 제한을 부여하지는 않는다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명은 동위원소의 천연 존재비 초과, 즉 농축 양으로의 원자의 적어도 1개의 목적하는 동위원소 치환을 갖는 화학식 II의 화합물을 포함한다. 동위원소는, 원자 번호가 동일하지만 질량수가 상이한, 즉 양성자의 수가 동일하지만 중성자의 수가 상이한 원자이다.
본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36CI, 및 125I를 포함한다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 동위원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT)에서, 또는 환자의 방사성 치료에서 사용될 수 있다. 특히, 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 동위원소 표지되지 않은 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환시킴으로써 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소, 예를 들어 중수소 (2H) 및 삼중수소 (3H)가 기재된 구조 내의 어느 곳에서나 사용될 수 있으며, 이는 목적하는 결과를 달성한다. 대안적으로 또는 추가로, 탄소의 동위원소, 예를 들어 13C 및 14C가 사용될 수 있다.
동위원소 치환, 예를 들어 중수소 치환은 부분적이거나 완전할 수 있다. 부분적 중수소 치환은 적어도 1개의 수소가 중수소로 치환되는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 동위원소는 임의의 관심 위치에서 동위원소가 90, 95 또는 99% 또는 그 초과로 농축된다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 중수소는 목적하는 위치에서 90, 95 또는 99% 농축된다.
하나의 비제한적 실시양태에서, 수소 원자의 중수소 원자로의 치환은 A, C, L 또는 B 중 임의의 것에 제공될 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 수소 원자의 중수소 원자로의 치환은 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8*, R9, R9*, R10, R10*, R11, R12, R13, R14, 및 Rx 중 임의의 것으로부터 선택된 R 기 내에서 발생한다. 예를 들어, 임의의 R 기가, 예를 들어 치환을 통해, 메틸, 에틸 또는 메톡시이거나 이를 함유하는 경우에, 알킬 잔기는 중수소화될 수 있다 (비제한적 실시양태에서, CDH2, CD2H, CD3, CH2CD3, CD2CD3, CHDCH2D, CH2CD3, CHDCHD2, OCDH2, OCD2H, 또는 OCD3 등). 특정의 다른 실시양태에서, 2개의 치환기가 조합되어 사이클을 형성하는 경우에 비치환된 탄소는 중수소화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매 (물 포함)와 용매화물을 형성할 수 있다. 따라서, 하나의 비제한적 실시양태에서, 본 발명은 화합물의 용매화 형태를 포함한다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)과 1종 이상의 용매 분자와의 분자 착물을 지칭한다. 용매의 비제한적 예는 물, 에탄올, 디메틸 술폭시드, 아세톤 및 다른 통상의 유기 용매이다. 용어 "수화물"은 본 발명의 화합물 및 물을 포함하는 분자 복합체를 지칭한다. 본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다. 용매화물은 액체 또는 고체 형태로 존재할 수 있다.
2개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시 ("-")는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -(C=O)NH2는 케토 (C=O) 기의 탄소를 통해 부착된다.
"알킬"은 분지형 또는 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기이다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 일반적으로 1 내지 약 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 함유한다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 알킬은 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 C1-C2, C1-C3, 또는 C1-C6이다. 본원에 사용된 명시된 범위는 독립적 종으로서 기재된 범위의 각각의 구성원을 갖는 알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 C1-C6 알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 나타내고, 이들 각각은 독립적 종으로서 기재된다는 것을 의미하도록 의도된다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 C1-C4 알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 나타내고, 이들 각각은 독립적 종으로서 기재된다는 것을 의미하도록 의도된다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-메틸펜탄, 3-메틸펜탄, 2,2-디메틸부탄 및 2,3-디메틸부탄을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대안적 실시양태에서, 알킬 기는 임의로 치환된다.
대안적 실시양태에서, 문맥에 의해 명백히 제외되지 않는 한, "알크"를 포함하는 용어가 사용되는 경우에, "시클로알킬" 또는 "카르보시클릭"도 정의의 일부로서 간주될 수 있다. 예를 들어 및 제한 없이, 문맥에 의해 명백히 제외되지 않는 한, 용어 알킬, 알콕시, 할로알킬 등은 모두 알킬의 시클릭 형태를 포함하는 것으로 간주될 수 있다.
"알콕시"는 산소 가교 (-O-)를 통해 공유 결합된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 2-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, n-헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시 및 3-메틸펜톡시를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 유사하게 "알킬티오" 또는 "티오알킬" 기는 황 가교 (-S-)를 통해 공유 결합된 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 상기에 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 대안적 실시양태에서, 알콕시 기는 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 대안적 실시양태에서, 티오알킬 기는 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아미노"는 -NH2이다.
"아미드" 또는 "카르복스아미드"는 -C(O)NRaRb이며, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 예를 들어, C1-C6알킬, 알케닐, 예를 들어, C2-C6알케닐, 알키닐, 예를 들어, C2-C6알키닐, -C0-C4알킬(C3-C7시클로알킬), -C0-C4알킬(C3-C7헤테로시클로알킬), -C0-C4알킬(아릴), 및 -C0-C4알킬(헤테로아릴)로부터 선택되거나; 또는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, Ra 및 Rb는 C3-C7헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다. 대안적 실시양태에서, Ra 및 Rb 기는 각각 독립적으로 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에 사용된 "카르보시클릴", "카르보시클릭", "카르보사이클" 또는 "시클로알킬"은 비-방향족 고리계에서 모든 탄소 고리 원자 및 3 내지 14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 (즉, 방향족) 기이다 ("C3-14 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-10 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 9개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-9 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-8 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-7 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 4 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C4-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-10 카르보시클릴"). 예시적인 C3-6 카르보시클릴 기는 비제한적으로 시클로프로필 (C3), 시클로프로페닐 (C3), 시클로부틸 (C4), 시클로부테닐 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로펜테닐 (C5), 시클로헥실 (C6), 시클로헥세닐 (C6), 시클로헥사디에닐 (C6) 등을 포함한다. 예시적인 C3-8 카르보시클릴 기는 비제한적으로 상기 언급된 C3-6 카르보시클릴 기뿐만 아니라 시클로헵틸 (C7), 시클로헵테닐 (C7), 시클로헵타디에닐 (C7), 시클로헵타트리에닐 (C7), 시클로옥틸 (C8), 시클로옥테닐 (C8) 등을 포함한다. 예시적인 C3-10 카르보시클릴 기는 비제한적으로 상기 언급된 C3-8 카르보시클릴 기뿐만 아니라 시클로노닐 (C9), 시클로노네닐 (C9), 시클로데실 (C10), 시클로데세닐 (C10) 등을 포함한다. 상기 예가 예시한 바와 같이, 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 포화일 수 있거나, 또는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다. 대안적 실시양태에서, "카르보시클릴"은 또한, 상기에 정의된 바와 같은 카르보시클릴 고리가 1개 이상의 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합되며, 여기서 부착 지점은 카르보시클릴 고리 상에 있는 고리계를 포함하고, 이러한 경우에, 탄소의 수는 카르보시클릭 고리계 내의 탄소의 수를 계속해서 나타낸다. 대안적 실시양태에서, 카르보사이클의 각 경우는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 비치환된 C3-14 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 치환된 C3-14 카르보시클릴이다.
"할로알킬"은 할로겐 원자의 최대 허용가능한 개수까지의 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 분지형 및 직쇄 둘 다의 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬의 예는 트리플루오로메틸, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2-플루오로에틸 및 펜타플루오로에틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"할로알콕시"는 산소 가교 (알콜 라디칼의 산소)을 통해 부착되는 것으로 본원에 정의된 바와 같은 할로알킬 기를 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도 중 임의의 것을 나타낸다.
본원에 사용된 "아릴"은 방향족 고리계 내에 제공되는 6-14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭 또는 트리시클릭) 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 배열에 공유된 6, 10 또는 14개의 π 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다 ("C6-14 아릴"). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C10 아릴"; 예를 들어, 나프틸 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C14 아릴"; 예를 들어, 안트라실). "아릴"은 또한, 상기 정의된 바와 같은 아릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합되며, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 아릴 고리 상에 있는 고리계를 포함하고, 이러한 경우에, 탄소 원자의 수는 아릴 고리계 내의 탄소 원자의 수를 계속해서 나타낸다. 1개 이상의 융합된 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기는 독립적으로 질소, 산소, 인, 황, 규소 및 붕소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하여, 예를 들어 3,4-메틸렌디옥시페닐 기를 형성하는 4 내지 7 또는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 아릴 기는 펜던트이다. 펜던트 고리의 예는 페닐 기로 치환된 페닐 기이다. 대안적 실시양태에서, 아릴 기는 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, 아릴 기는 비치환된 C6-14 아릴이다. 특정 실시양태에서, 아릴 기는 치환된 C6-14 아릴이다.
"아릴알킬"은 알킬 기를 통해 부착된 본원에 정의된 바와 같은 아릴 기이다. 아릴알킬 기의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00021
"아릴옥시"는 -O- 링커를 통해 부착된 본원에 정의된 바와 같은 아릴 기이다. 아릴옥시 기의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00022
본원에 정의된 바와 같은 "알킬술피닐" 및 "알킬 술폭시드"는
Figure pct00023
에 의해 나타내어진다.
본원에 정의된 바와 같은 "알킬술포닐" 및 "알킬 술폰"은
Figure pct00024
에 의해 나타내어진다.
II. 헤테로아릴 아민의 술폰/술폭시드에 대한 커플링
2'-(헤테로아릴)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘은 유리하게는 알킬 술폰 또는 알킬 술폭시드 융합된 피리미딘을 헤테로아릴 아민과 커플링시켜 중심 이치환된 아민을 형성함으로써 제조된다는 것이 발견되었다. 알킬 술폰 또는 알킬 술폭시드 치환된 융합된 피리미딘을 클로로 치환된 융합된 피리미딘 대신에 사용하는 것은 커플링된 디아민 생성물의 수율을 증가시키고, 요구되는 온도를 감소시켜, 보다 적은 부산물 및 이에 따른 보다 적은 불순물을 생성시킨다.
일반적으로 커플링은 원하는 경우에 반응을 용이하게 하는 염기의 존재 하에 감온에서 극성 비양성자성 용매 중에서 발생할 수 있다. 예를 들어, 커플링은 LiHMDS의 존재 하에 실온 또는 그 미만의 온도에서 THF 중 헤테로아릴 아민의 교반된 용액에 술폰을 첨가함으로써 달성될 수 있다. 대등한 결과를 달성할 다양한 첨가 순서가 가능하지만, 아민은 바람직하게는 이량체화 부반응의 발생을 감소시키기 위해 마지막에 첨가된다.
하나의 비제한적 실시양태에서, 피리미딘은 피롤/스피로시클릭 락탐 고리계에 융합된다. 예를 들어, 술폰은 2'-(메틸술포닐)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온 또는 그의 유도체일 수 있다.
대안적 실시양태에서, 피리미딘은 피롤/시클릭 락탐계에 융합된다. 예를 들어, 술폰은 2-(메틸술포닐)-8,9-디히드로피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온 또는 그의 유도체일 수 있다.
단계 1: 헤테로아릴 아민을 술폰/술폭시드에 커플링시키는 방법
단계 1에서 헤테로아릴 아민은 염기의 존재 하에 2'-(알킬술포닐)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘 또는 2'-(알킬술피닐)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘과 반응하여 2'-(헤테로아릴)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘이 수득된다. 헤테로아릴 아민은 둘 다의 반응물이 용해되는 적합한 용매, 전형적으로 중성 유기 용매 중에서 적절한 염기와 혼합된다. 2'-(알킬술포닐)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘 또는 2'-(알킬술피닐)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘은 이어서 1회 이상의 첨가로서 첨가된다. 목적하는 결과를 달성하는 2종의 반응물의 임의의 몰비가 사용될 수 있다. 전형적으로 과량의 헤테로아릴 아민, 예를 들어 약 3 당량의 헤테로아릴 아민 대 약 1.0 당량의 술폰 또는 술폭시드가 유용하다. 반응은 반응을 일어나게 하는 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 실온 미만에서 수행될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 반응은 목적하는 수율을 제공하기에 충분한 시간이 허용되며, 이 후에 배치는 여과, 결정화 및 칼럼 크로마토그래피를 포함한 임의의 적합한 수단에 의해 정제되어 2'-(헤테로아릴)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘이 수득된다. 하나의 비제한적 예시적 실시양태에서, 헤테로아릴 아민은 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민이고, 2'-(알킬술포닐)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘은 2'-(메틸술포닐)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온이고, 염기는 LiHMDS이고, 용매는 THF이고, 온도는 약 5℃이고, 시간은 약 1시간이다.
단계 1에서 사용된 염기는 LiHMDS, NaHMDS, NaH, KH, LDA, DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민), DMAP (4-디메틸아미노피리딘), DBU (1,8 디아자비시클로운데스-7-엔), TEA (트리에틸아민), 피리딘, 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리이소프로필아민, 아닐린, 메틸아닐린, 디메틸아닐린, 피리딘, 아자줄롤리딘, 벤질아민, 메틸벤질아민, 디메틸벤질아민, DABCO (1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 2,6-루티딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 양성자-스폰지, 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔, 트리펠렌아민, 수산화암모늄, 트리에탄올아민, 에탄올아민, 또는 트리즈마를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 염기일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 염기는 LiHMDS, NaHMDS, NaH, KH, 및 LDA로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 다수의 염기가 단계 1에서 사용된다.
단계 1에서 사용된 용매는 DMAc (N,N-디메틸아세트아미드), DCM (디클로로메탄), THF (테트라히드로푸란), DMF (N,N-디메틸포름아미드), ACN (아세토니트릴), DMAP (4-디메틸아미노피리딘), 물, 아세트산, 아세톤, 디옥산, 벤젠, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부틸 알콜, 사염화탄소, 클로로포름, 시클로헥산, 헥산, 디에틸 에테르, 디글림, DME (디메톡시에탄), DMSO (디메틸술폭시드), 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸렌 글리콜, 글리세린, 헵탄, HMPA (헥사메틸포스포르아미드), 메탄올, MTBE (메틸 3급 부틸 에테르), NMP (N-메틸-2-피롤리돈), 펜탄, 피리딘, 톨루엔, 염산, 및 트리에틸 아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 유기 용매일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용매는 THF, ACN, DMAP, 및 DMSO로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 용매의 혼합물이 단계 1에서 사용된다.
추가의 실시양태에서 단계 1에서 사용된 용매는 디옥산이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 용매는 DCM, EtOAc, 에탄올, 디옥산, tert-부틸 알콜, 및 THF로부터 선택된다.
단계 1에서 사용된 온도는, 예를 들어 약 20 내지 약 25℃, 약 15 내지 약 30℃, 약 10 내지 약 35℃, 약 5 내지 약 40℃, 또는 약 0 내지 약 50℃일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 온도는 실온 또는 그 미만의 온도에서 유지된다. 대안적으로, 덜 전형적이긴 하지만, 반응은 승온에서 수행될 수 있다.
반응은 생성물의 목적하는 수율을 얻기에 충분한 시간 동안 진행되도록 허용될 수 있다. 예를 들어 반응은 단계 1에서 약 10분 내지 약 10시간, 약 30분 내지 약 5시간, 약 45분 내지 약 3시간, 또는 약 1 내지 약 2시간 동안 진행될 수 있다.
한 실시양태에서 조 반응 혼합물은 물에 의해 켄칭된다. 또 다른 실시양태에서 조 반응 혼합물은 포화 염화암모늄에 의해 켄칭된다.
한 실시양태에서 술폰은 적어도 약 5, 10, 15 또는 20분 교반 간격으로 조금씩 첨가된다. 한 실시양태에서 술폰은 적어도 10분 교반 간격으로 조금씩 첨가된다.
한 실시양태에서 2'-(헤테로아릴)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘은 유리 염기로서 사용된다. 또 다른 실시양태에서 2'-(헤테로아릴)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘은 염으로 전환된다 (예를 들어 단계 2).
한 실시양태에서 2'-(헤테로아릴)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘은 화학식 X의 화합물이다.
WO 2013/163239 및 WO 2015/061407은 Cl, Br, I, -S-Me, -S-아릴, -S-헤테로아릴, SOMe, SO2Me, SO알킬, SO2알킬, SO시클로알킬, SO2시클로알킬, SO아릴, SO2아릴, 히드록시, 히드록시알킬, 히드록시아릴, 및 히드록시헤테로아릴로부터 선택된 이탈기를 통한 락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘에 대한 헤테로아릴 아민의 커플링을 기재한다.
단계 2: 2'-(헤테로아릴)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘의 염을 형성하는 방법
단계 2에서 2'-(헤테로아릴)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘은 산과 반응하여 2'-(헤테로아릴)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘 염이 수득된다. 2'-(헤테로아릴)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘은 둘 다의 반응물이 용해되는 적합한 용매, 전형적으로 중성 유기 용매 중에서 적절한 산과 혼합된다. 한 실시양태에서 용매는 산이다. 제1 용매 및 산 이외에, 역용매가 사용될 수 있다. 목적하는 결과를 달성하는 2종의 반응물의 임의의 몰비가 사용될 수 있다. 전형적으로 과량의 산이 유용하다. 반응은 반응을 일어나게 하는 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 실온에서 수행될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 반응은 목적하는 수율을 제공하기에 충분한 시간이 허용되며, 이 후에 배치는 여과, 결정화 및 칼럼 크로마토그래피를 포함한 임의의 적합한 수단에 의해 정제되어 2'-(헤테로아릴)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘 염이 수득된다.
한 실시양태에서 산은 HCl이다.
단계 2에서 사용된 용매는 DMAc (N,N-디메틸아세트아미드), DCM (디클로로메탄), THF (테트라히드로푸란), DMF (N,N-디메틸포름아미드), ACN (아세토니트릴), DMAP (4-디메틸아미노피리딘), 물, 아세트산, 아세톤, 디옥산, 벤젠, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부틸 알콜, 사염화탄소, 클로로포름, 시클로헥산, 헥산, 디에틸 에테르, 디글림, DME (디메톡시에탄), DMSO (디메틸술폭시드), 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸렌 글리콜, 글리세린, 헵탄, HMPA (헥사메틸포스포르아미드), 메탄올, MTBE (메틸 3급 부틸 에테르), NMP (N-메틸-2-피롤리돈), 펜탄, 피리딘, 톨루엔, 염산, 및 트리에틸 아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 유기 용매일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용매는 DCM, 메탄올, 아세톤, 및 DMSO로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 용매의 혼합물이 단계 2에서 사용된다.
한 실시양태에서 용매는 약 6M 수성 HCl이다. 또 다른 실시양태에서 용매는 디옥산 중 약 4M HCl이다. 또 다른 실시양태에서 용매는 용매의 혼합물이다. 한 실시양태에서 용매의 혼합물은 DCM 및 메탄올의 혼합물이다.
추가의 실시양태에서 용매는 약 2M 수성 HCl이다. 또 다른 추가의 실시양태에서 용매는 2M 수성 HCl이다.
단계 2에서 사용된 역용매는 DMAc (N,N-디메틸아세트아미드), DCM (디클로로메탄), THF (테트라히드로푸란), DMF (N,N-디메틸포름아미드), ACN (아세토니트릴), DMAP (4-디메틸아미노피리딘), 물, 아세트산, 아세톤, 디옥산, 벤젠, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부틸 알콜, 사염화탄소, 클로로포름, 시클로헥산, 헥산, 디에틸 에테르, 디글림, DME (디메톡시에탄), DMSO (디메틸술폭시드), 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸렌 글리콜, 글리세린, 헵탄, HMPA (헥사메틸포스포르아미드), 메탄올, MTBE (메틸 3급 부틸 에테르), NMP (N-메틸-2-피롤리돈), 펜탄, 피리딘, 톨루엔, 염산, 및 트리에틸 아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 유기 용매일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용매는 DCM, 메탄올, 아세톤, 및 DMSO로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 용매의 혼합물이 단계 2에서 사용된다.
단계 2에서 사용된 온도는, 예를 들어, 약 20 내지 약 25℃, 약 15 내지 약 30℃, 약 10 내지 약 35℃, 약 5 내지 약 40℃, 약 0 내지 약 50℃, 또는 약 0 내지 약 70℃일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 온도는 실온 또는 그 미만의 온도에서 유지된다. 대안적으로, 덜 전형적이긴 하지만, 반응은 승온에서 수행될 수 있다.
반응은 생성물의 목적하는 수율을 얻기에 충분한 시간 동안 진행되도록 허용될 수 있다. 예를 들어 반응은 단계 2에서 약 10분 내지 약 10시간, 약 30분 내지 약 5시간, 약 45분 내지 약 3시간, 또는 약 1 내지 약 2시간 동안 진행될 수 있다.
한 실시양태에서 염은 디-HCl 염이다.
IIIA. 피리미딘 에스테르로부터 술폰/술폭시드를 제조하는 방법
2'-(알킬술포닐)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 술폭시드 및 술피드 유사체는 또한 알킬 4-할로-2-(알킬티오)피리미딘-5-카르복실레이트로부터 7 단계 또는 더 적은 단계로 제조될 수 있다는 것이 발견되었다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 2'-(알킬술포닐)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘은 스피로사이클, 예를 들어, 2'-(메틸술포닐)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온이다.
단계 1: 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트의 제조
Figure pct00025
단계 1에서 알킬 4-할로-2-(알킬티오)피리미딘-5-카르복실레이트는 락탐 아민과 친핵성 치환 반응에서 반응하여 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트가 수득된다. 알킬 4-할로-2-(알킬티오)피리미딘-5-카르복실레이트 및 락탐 아민은 친핵성 치환 반응을 용이하게 할 염기와 함께 둘 다의 반응물이 용해되는 적합한 용매, 전형적으로 중성 유기 용매 중에서 혼합된다. 목적하는 결과를 달성하는 2종의 반응물의 임의의 몰비가 사용될 수 있다. 전형적으로 적은 몰 과량의 락탐 아민, 예를 들어 약 1.1 당량의 락탐 아민 대 약 1.0 당량의 카르복실레이트가 유용하다. 반응은 반응을 일어나게 하는 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 최대 환류를 포함한 가열로 용이해질 수 있다는 것이 밝혀졌다. 반응은 목적하는 수율을 제공하기에 충분한 시간이 허용되며, 이 후에 배치는 임의로 냉각되고 여과, 결정화 및 칼럼 크로마토그래피를 포함한 임의의 적합한 수단에 의해 정제되어 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트가 수득된다. 하나의 비제한적 예시적 실시양태에서, 알킬 4-할로-2-(알킬티오)피리미딘-5-카르복실레이트는 에틸 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트이고, 락탐 아민은 스피로락탐이고, 염기는 DIPEA이고, 용매는 DMAc이고, 온도는 약 95℃이고, 시간은 약 60시간이다.
단계 1에서 사용된 염기는 DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민), DMAP (4-디메틸아미노피리딘), DBU (1,8 디아자비시클로운데스-7-엔), TEA (트리에틸아민), 피리딘, 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리이소프로필아민, 아닐린, 메틸아닐린, 디메틸아닐린, 피리딘, 아자줄롤리딘, 벤질아민, 메틸벤질아민, 디메틸벤질아민, DABCO (1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 2,6-루티딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 양성자-스폰지, 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔, 트리펠렌아민, 수산화암모늄, 트리에탄올아민, 에탄올아민, 또는 트리즈마를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 유기 염기일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 염기는 DIPEA, DMAP, DBU, TEA, 및 피리딘으로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 다수의 염기가 단계 1에서 사용된다.
단계 1에서 사용된 용매는 DMAc (N,N-디메틸아세트아미드), DCM (디클로로메탄), THF (테트라히드로푸란), DMF (N,N-디메틸포름아미드), TFA (트리플루오로아세트산), ACN (아세토니트릴), DMAP (4-디메틸아미노피리딘), 물, 아세트산, 아세톤, 디옥산, 벤젠, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부틸 알콜, 사염화탄소, 클로로포름, 시클로헥산, 헥산, 디에틸 에테르, 디글림, DME (디메톡시에탄), DMSO (디메틸술폭시드), 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸렌 글리콜, 글리세린, 헵탄, HMPA (헥사메틸포스포르아미드), 메탄올, MTBE (메틸 3급 부틸 에테르), NMP (N-메틸-2-피롤리돈), 펜탄, 피리딘, 톨루엔, 염산, 및 트리에틸 아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 유기 용매일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용매는 DMAc, ACN, DMAP, 및 DMSO로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 용매의 혼합물이 단계 1에서 사용된다.
추가의 실시양태에서 단계 1에서 사용된 용매는 디옥산이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 용매는 DCM, EtOAc, 에탄올, 디옥산, tert-부틸 알콜, 및 THF로부터 선택된다.
단계 1에서 사용된 온도는, 예를 들어, 약 50 내지 약 150℃, 약 60 내지 약 125℃, 약 70 내지 약 110℃, 약 80 내지 약 100℃, 또는 약 90 내지 약 100℃일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 온도는 약 80 내지 약 100℃로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 반응 온도는 승압을 유지할 수 있는 반응 용기를 사용하여 용매 환류보다 더 높다. 대안적으로, 덜 전형적이긴 하지만, 반응은 실온 또는 그 미만의 온도에서 수행될 수 있다.
반응은 생성물의 목적하는 수율을 얻기에 충분한 시간 동안 진행되도록 허용될 수 있다. 예를 들어 반응은 단계 1에서 약 5 내지 약 110시간, 약 15 내지 약 100시간, 약 25 내지 약 90시간, 약 35 내지 약 80시간, 또는 약 50 내지 약 70시간 동안 진행될 수 있다. 반응의 시간 및 온도가 관련된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어 보다 높은 온도가 사용되는 경우에 보다 낮은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻을 수 있다.
단계 2: 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트의 임의적인 보호
Figure pct00026
단계 2에서 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트는 보호기 시약과 반응하여 보호된 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트가 수득된다. 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트 및 보호기 시약은 보호기의 설치를 용이하게 할 염기와 함께 둘 다의 반응물이 용해되는 적합한 용매, 전형적으로 중성 유기 용매 중에서 혼합된다. 목적하는 결과를 달성하는 2종의 반응물의 임의의 몰비가 사용될 수 있다. 전형적으로, 적은 몰 과량의 보호기 시약, 예를 들어 약 1.5 당량의 보호기 시약 대 약 1.0 당량의 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트가 유용하다. 반응은 반응을 일어나게 하는 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 목적하는 수율을 제공하기에 충분한 시간이 허용되며, 이 후에 배치는 여과, 결정화 및 칼럼 크로마토그래피를 포함한 임의의 적합한 수단에 의해 정제되어 보호된 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트가 수득된다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트는 에틸 2-(메틸티오)-4-(3-옥소-1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-1-일)피리미딘-5-카르복실레이트이고, 보호기 시약은 Boc-무수물이고, 염기는 DMAP이고, 용매는 디클로로메탄이고, 온도는 약 25℃이고, 시간은 약 3시간이다.
하나의 비제한적 실시양태에서, 사용된 초기 락탐 아민은 이미 보호되었다. 대안적 실시양태에서, 락탐 치환된 피리미딘은 보호기를 필요로 하지 않으면서 적절하게 반응한다.
단계 2에서 사용된 보호기 시약은 Boc-무수물 (tert-부틸옥시카르보닐 무수물), Boc-Cl, CBz-Cl, (카르복시벤질 클로라이드) 메틸 클로로포르메이트, 벤질 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 알릴 클로라이드, 트리플산 무수물, Tf-Cl, 토실 무수물, 및 Ts-Cl을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 임의의 적합한 보호기의 설치를 가능하게 하는 임의의 적합한 시약일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 보호기는 Boc이고, 적합한 시약은 Boc-무수물 또는 Boc-Cl이다. 대안적 실시양태에서, 보호기는 CBz이고, 적합한 시약은 CBz-Cl이다.
단계 2에서 사용된 염기는 DIPEA, DMAP, DBU, TEA, 피리딘, 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리이소프로필아민, 아닐린, 메틸아닐린, 디메틸아닐린, 피리딘, 아자줄롤리딘, 벤질아민, 메틸벤질아민, 디메틸벤질아민, DABCO, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 2,6-루티딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 양성자-스폰지, 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔, 트리펠렌아민, 수산화암모늄, 트리에탄올아민, 에탄올아민, 및 트리즈마를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 유기 염기일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 염기는 DIPEA, DMAP, DBU, TEA, 및 피리딘으로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 다수의 염기가 단계 2에서 사용된다.
단계 2에서 사용된 용매는 DMAc, DCM, THF, DMF, TFA, ACN, DMAP, 물, 아세트산, 아세톤, 디옥산, 벤젠, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부틸 알콜, 사염화탄소, 클로로포름, 시클로헥산, 헥산, 디에틸 에테르, 디글림, DME, DMSO, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸렌 글리콜, 글리세린, 헵탄, HMPA, 메탄올, MTBE, NMP, 펜탄, 피리딘, 톨루엔, 염산, 및 트리에틸 아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 유기 용매일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용매는 DCM, 디옥산, 물, 및 THF로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 용매의 혼합물이 단계 2에서 사용된다.
단계 2에서 사용된 온도는, 예를 들어, 약 -20℃ 내지 약 100℃, 약 -10℃ 내지 약 80℃, 약 0℃ 내지 약 60℃, 약 10℃ 내지 약 40℃, 또는 약 20℃ 내지 약 30℃일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 온도는 약 20℃ 내지 약 30℃로부터 선택된다.
반응은 생성물의 목적하는 수율을 얻기에 충분한 시간 동안 진행되도록 허용될 수 있다. 예를 들어 반응은 단계 2에서 약 0.1 내지 약 20시간, 약 0.5 내지 약 15시간, 약 1 내지 약 10시간, 약 1.5 내지 약 5시간, 또는 약 2 내지 약 4시간 동안 진행될 수 있다. 반응의 시간 및 온도가 관련된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어 보다 높은 온도가 사용되는 경우에 보다 낮은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻을 수 있다. 대안적으로 보다 낮은 온도가 사용되는 경우에 보다 높은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻는데 필요할 것이지만, 보다 적은 부산물이 존재할 수 있다.
단계 3: 5'-히드록시-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure pct00027
단계 3에서 보호된 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트는 염기와 분자내 고리화에서 반응하여 5'-히드록시-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘이 수득된다. 보호된 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트 및 염기는 반응물 및 시약 둘 다가 용해되는 적합한 용매, 전형적으로 중성 유기 용매 중에서 혼합된다. 목적하는 결과를 달성하는 반응물 및 시약의 임의의 몰비가 사용될 수 있다. 반응은 반응을 일어나게 하는 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 목적하는 수율을 제공하기에 충분한 시간이 허용되며, 이 후에 배치는 여과, 결정화 및 칼럼 크로마토그래피를 포함한 임의의 적합한 수단에 의해 정제되어 5'-히드록시-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘이 수득된다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 보호된 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트는 tert-부틸 1-(5-(에톡시카르보닐)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-3-옥소-1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-4-카르복실레이트이고, 염기는 DBU이고, 용매는 THF이고, 온도는 약 5℃이고, 시간은 약 2시간이다.
단계 3에서 사용된 염기는 DIPEA, DMAP, DBU, TEA, 피리딘, 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리이소프로필아민, 아닐린, 메틸아닐린, 디메틸아닐린, 피리딘, 아자줄롤리딘, 벤질아민, 메틸벤질아민, 디메틸벤질아민, DABCO, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 2,6-루티딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 양성자-스폰지, 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔, 트리펠렌아민, 수산화암모늄, 트리에탄올아민, 에탄올아민, 또는 트리즈마를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 유기 염기일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 염기는 DIPEA, DMAP, DBU, DABCO, TEA, 및 피리딘으로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 다수의 염기가 단계 3에서 사용된다.
단계 3에서 사용된 용매는 DMAc, DCM, THF, DMF, TFA, ACN, DMAP, 물, 아세트산, 아세톤, 디옥산, 벤젠, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부틸 알콜, 사염화탄소, 클로로포름, 시클로헥산, 헥산, 디에틸 에테르, 디글림, DME, DMSO, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸렌 글리콜, 글리세린, 헵탄, HMPA, 메탄올, MTBE, NMP, 펜탄, 피리딘, 톨루엔, 염산, 및 트리에틸 아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 유기 용매일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용매는 DCM, 디옥산, 물, 및 THF로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 용매의 혼합물이 단계 3에서 사용된다.
단계 3에서 사용된 온도는, 예를 들어, 약 -50℃ 내지 약 50℃, 약 -35℃ 내지 약 40℃, 약 -10℃ 내지 약 30℃, 약 -5℃ 내지 약 20℃, 또는 약 0℃ 내지 약 10℃일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 10℃로부터 선택된다.
반응은 생성물의 목적하는 수율을 얻기에 충분한 시간 동안 진행되도록 허용될 수 있다. 예를 들어 반응은 단계 3에서 약 0.1 내지 약 20시간, 약 0.5 내지 약 15시간, 약 1 내지 약 10시간, 약 1.5 내지 약 5시간, 또는 약 2 내지 약 3시간 동안 진행될 수 있다. 반응의 시간 및 온도가 관련된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어 보다 높은 온도가 사용되는 경우에 보다 낮은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻을 수 있다. 대안적으로 보다 낮은 온도가 사용되는 경우에 보다 높은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻는데 필요할 것이지만, 보다 적은 부산물이 존재할 수 있다.
단계 4: 5'-이탈기-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure pct00028
단계 4에서 5'-히드록시-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘은 이탈기 시약과 반응하여 5'-이탈기-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘이 수득된다. 5'-히드록시-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 이탈기 시약은 반응을 용이하게 할 염기와 함께 둘 다의 반응물이 용해되는 적합한 용매, 전형적으로 중성 유기 용매 중에서 혼합된다. 목적하는 결과를 달성하는 반응물의 임의의 몰비가 사용될 수 있다. 전형적으로 적은 몰 과량의 보호기 시약, 예를 들어 약 1.6 당량의 이탈기 시약 대 약 1.0 당량의 5'-히드록시-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘이 유용하다. 반응은 반응을 일어나게 하는 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 목적하는 수율을 제공하기에 충분한 시간이 허용되며, 이 후에 배치는 여과, 결정화 및 칼럼 크로마토그래피를 포함한 임의의 적합한 수단에 의해 정제되어 5'-이탈기-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘이 수득된다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 5'-히드록시-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘은 tert-부틸 5'-히드록시-2'-(메틸티오)-6'-옥소-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-7'(8'H)-카르복실레이트이고, 이탈기 시약은 트리플산 무수물이고, 염기는 TEA이고, 용매는 DCM이고, 온도는 약 0℃이고, 시간은 약 3시간이다.
단계 4에서 사용된 이탈기 시약은 히드록실 기를 트리플산 무수물, Tf-Cl, 토실 무수물, 및 Ts-Cl을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 이탈기로 전환시키는 임의의 적합한 시약일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 보호기는 트리플레이트이고, 적합한 시약은 트리플산 무수물 또는 Tf-Cl이다.
단계 4에서 사용된 염기는 DIPEA, DMAP, DBU, TEA, 피리딘, 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리이소프로필아민, 아닐린, 메틸아닐린, 디메틸아닐린, 피리딘, 아자줄롤리딘, 벤질아민, 메틸벤질아민, 디메틸벤질아민, DABCO, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 2,6-루티딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 양성자-스폰지, 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔, 트리펠렌아민, 수산화암모늄, 트리에탄올아민, 에탄올아민, 또는 트리즈마를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 유기 염기일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 염기는 DIPEA, DMAP, DBU, 트리메틸아민, TEA, 및 피리딘으로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 다수의 염기가 단계 4에서 사용된다.
단계 4에서 사용된 용매는 DMAc, DCM, THF, DMF, TFA, ACN, DMAP, 물, 아세트산, 아세톤, 디옥산, 벤젠, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부틸 알콜, 사염화탄소, 클로로포름, 시클로헥산, 헥산, 디에틸 에테르, 디글림, DME, DMSO, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸렌 글리콜, 글리세린, 헵탄, HMPA, 메탄올, MTBE, NMP, 펜탄, 피리딘, 톨루엔, 염산, 및 트리에틸 아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 유기 용매일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용매는 DCM, 디에틸 에테르, 및 THF로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 용매의 혼합물이 단계 4에서 사용된다. 전형적으로 용매 또는 용매의 혼합물은 이탈기 시약과의 반응을 피하기 위해 비양성자성이다.
단계 4에서 사용된 온도는, 예를 들어, 약 -50℃ 내지 약 50℃, 약 -35℃ 내지 약 35℃, 약 -25℃ 내지 약 25℃, 약 -15℃ 내지 약 15℃, 또는 약 -5℃ 내지 약 5℃일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 온도는 약 -5℃ 내지 약 5℃로부터 선택된다.
반응은 생성물의 목적하는 수율을 얻기에 충분한 시간 동안 진행되도록 허용될 수 있다. 예를 들어 반응은 단계 4에서 약 0.1 내지 약 20시간, 약 0.5 내지 약 15시간, 약 1 내지 약 10시간, 약 1.5 내지 약 5시간, 또는 약 2 내지 약 4시간 동안 진행될 수 있다. 반응의 시간 및 온도가 관련된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어 보다 높은 온도가 사용되는 경우에 보다 낮은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻을 수 있다. 대안적으로 보다 낮은 온도가 사용되는 경우에 보다 높은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻는데 필요할 것이지만, 보다 적은 부산물이 존재할 수 있다.
단계 5: 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure pct00029
단계 5에서 5'-이탈기-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘은 이탈기 절단 시약과 반응하여 이탈기가 제거되고 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘이 수득된다. 5'-이탈기-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 이탈기 절단 시약은 반응을 용이하게 할 촉매와 함께 둘 다의 반응물이 용해되는 적합한 용매, 전형적으로 중성 유기 용매 중에서 혼합된다. 목적하는 결과를 달성하는 반응물의 임의의 몰비가 사용될 수 있다. 전형적으로 몰 과량의 이탈기 절단 시약, 예를 들어 약 2.0 당량의 이탈기 절단 시약 대 약 1.0 당량의 5'-이탈기-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘이 유용하다. 반응은 반응을 일어나게 하는 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 목적하는 수율을 제공하기에 충분한 시간이 허용되며, 이 후에 배치는 여과, 결정화 및 칼럼 크로마토그래피를 포함한 임의의 적합한 수단에 의해 정제되어 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘이 수득된다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 5'-이탈기-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘은 tert-부틸 2'-(메틸티오)-6'-옥소-5'-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-7'(8'H)-카르복실레이트이고, 이탈기 절단 시약은 트리에틸실란이고, 촉매는 팔라듐 테트라키스이고, 용매는 DMF이고, 온도는 약 50℃이고, 시간은 약 14시간이다.
단계 5에서 사용된 이탈기 절단 시약은 트리알킬실란을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 이탈기의 제거를 가능하게 하는 임의의 적합한 시약일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 이탈기 절단 시약은 트리에틸실란이다.
단계 5에서 사용된 촉매는 Pd/C, 팔라듐 테트라키스, 아세트산팔라듐, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 및 알릴팔라듐(II) 클로라이드를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 유기금속 촉매일 수 있다. 대안적 실시양태에서, 다수의 촉매 또는 촉매 및 조촉매가 단계 5에서 사용된다.
단계 5에서 사용된 용매는 DMAc, DCM, THF, DMF, TFA, ACN, DMAP, 물, 아세트산, 아세톤, 디옥산, 벤젠, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부틸 알콜, 사염화탄소, 클로로포름, 시클로헥산, 헥산, 디에틸 에테르, 디글림, DME, DMSO, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸렌 글리콜, 글리세린, 헵탄, HMPA, 메탄올, MTBE, NMP, 펜탄, 피리딘, 톨루엔, 염산, 및 트리에틸 아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 유기 용매일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용매는 DMF, DMSO, ACN, 및 NMP로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 용매의 혼합물이 단계 5에서 사용된다. 전형적으로 용매 또는 용매의 혼합물은 시약과의 반응을 피하기 위해 비양성자성이다.
단계 5에서 사용된 온도는, 예를 들어, 약 0℃ 내지 약 100℃, 약 15℃ 내지 약 85℃, 약 25℃ 내지 약 75℃, 약 35℃ 내지 약 65℃, 또는 약 45℃ 내지 약 55℃일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 온도는 약 45℃ 내지 약 55℃로부터 선택된다.
반응은 생성물의 목적하는 수율을 얻기에 충분한 시간 동안 진행되도록 허용될 수 있다. 예를 들어 반응은 단계 5에서 약 1 내지 약 30시간, 약 3 내지 약 25시간, 약 6 내지 약 20시간, 약 9 내지 약 16시간, 또는 약 12 내지 약 15시간 동안 진행될 수 있다. 반응의 시간 및 온도가 관련된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어 보다 높은 온도가 사용되는 경우에 보다 낮은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻을 수 있다. 대안적으로, 보다 낮은 온도가 사용되는 경우에 보다 높은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻는데 필요할 것이지만, 보다 적은 부산물이 존재할 수 있다.
단계 6: 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘의 임의적인 탈보호
Figure pct00030
단계 6에서 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘은 탈보호되어 탈보호된 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트가 수득된다. 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 탈보호 시약은 둘 다의 반응물이 용해되는 적합한 용매, 전형적으로 유기 용매 중에서 혼합된다. 목적하는 결과를 달성하는 반응물 및 탈보호 시약의 임의의 몰비가 사용될 수 있다. 전형적으로 큰 몰 과량의 탈보호 시약, 예를 들어 약 5 당량의 탈보호 시약 대 약 1.0 당량의 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘이 유용하다. 반응은 반응을 일어나게 하는 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 목적하는 수율을 제공하기에 충분한 시간이 허용되며, 이 후에 배치는 여과, 결정화 및 칼럼 크로마토그래피를 포함한 임의의 적합한 수단에 의해 정제되어 탈보호된 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘이 수득된다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘은 tert-부틸 2'-(메틸티오)-6'-옥소-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-7'(8'H)-카르복실레이트이고, 탈보호 시약은 TFA이고, 용매는 디클로로메탄이고, 온도는 약 25℃이고, 시간은 약 2시간이다.
하나의 비제한적 실시양태에서, 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘은 보호기의 부재 하에서의 이전 반응에 적합하였기 때문에 이미 탈보호되었다. 대안적 실시양태에서, 보호기는 이후 단계에서 제거되도록 남겨진다.
단계 6에서 사용된 탈보호 시약은 TFA, 아세트산, 아미노메탄술폰산, 아스코르브산, 벤젠 술폰산, 벤조산, 포름산, 락트산, 말산, 말론산, 메탄 술폰산, 옥살산, 프탈산, 살리실산, 숙신산, 술팜산, p-톨루엔술폰산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산, 붕산, 아이오딘화수소산, 브로민화수소산, 염산, 플루오린화수소산, 아이오딘산, 질산, 과염소산, 과아이오딘산, 포스핀산, 인산, 수소 기체 존재 또는 부재 하의 탄소 상 팔라듐, 수소 기체 존재 또는 부재 하의 탄소 상 백금, 트리에틸실란, TBAF, 및 HF를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 임의의 적합한 보호기의 탈보호를 가능하게 하는 임의의 적합한 시약일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 보호기는 Boc이고, 적합한 시약은 TFA이다. 대안적 실시양태에서, 보호기는 CBz이고, 적합한 시약은 수소 기체 존재 하의 탄소 상 팔라듐이다.
추가의 실시양태에서 단계 6에서 사용된 탈보호 시약은 DIPEA, DMAP, DBU, TEA, 피리딘, 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리이소프로필아민, 아닐린, 메틸아닐린, 디메틸아닐린, 피리딘, 아자줄롤리딘, 벤질아민, 메틸벤질아민, 디메틸벤질아민, DABCO, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 2,6-루티딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 양성자-스폰지, 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔, 트리펠렌아민, 수산화암모늄, 트리에탄올아민, 에탄올아민, NaOH, tBuOK, NaH, KH, 또는 트리즈마를 포함하나 이에 제한되지는 않는 염기성 탈보호 시약이다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 염기는 DIPEA, DMAP, DBU, DABCO, TEA, 및 tBuOK로부터 선택된다.
추가의 실시양태에서 단계 6에서 사용된 탈보호 시약은 NaOMe이다.
또 다른 추가의 실시양태에서 탈보호는 MeOH를 용매로서 사용하고 NaOMe를 염기로서 사용한다. 한 실시양태에서 반응은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8시간 동안 가열된다. 한 실시양태에서 반응은 단리 전에 실온 미만에서 냉각된다. 한 실시양태에서 반응은 약 3시간 동안 환류되고, 약 0℃로 냉각되고, 단리되고, MeOH로 세척된다.
단계 6에서 사용된 용매는 DMAc, DCM, THF, DMF, TFA, ACN, DMAP, 물, 아세트산, 아세톤, 디옥산, 벤젠, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부틸 알콜, 사염화탄소, 클로로포름, 시클로헥산, 헥산, 디에틸 에테르, 디글림, DME, DMSO, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸렌 글리콜, 글리세린, 헵탄, HMPA, 메탄올, MTBE, NMP, 펜탄, 피리딘, 톨루엔, 염산, 및 트리에틸 아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 유기 용매일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용매는 TFA, DCM, THF, 및 클로로포름으로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 용매의 혼합물이 단계 6에서 사용된다. 또 다른 대안적 실시양태에서, 탈보호 시약이 용매로서 사용된다.
단계 6에서 사용된 온도는, 예를 들어, 약 -20℃ 내지 약 100℃, 약 -10℃ 내지 약 80℃, 약 0℃ 내지 약 60℃, 약 10℃ 내지 약 40℃, 또는 약 20℃ 내지 약 30℃일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 온도는 약 20℃ 내지 약 30℃로부터 선택된다.
반응은 생성물의 목적하는 수율을 얻기에 충분한 시간 동안 진행되도록 허용될 수 있다. 예를 들어 반응은 단계 6에서 약 1 내지 약 40시간, 약 3 내지 약 35시간, 약 5 내지 약 30시간, 약 10 내지 약 25시간, 또는 약 13 내지 약 20시간 동안 진행될 수 있다. 반응의 시간 및 온도가 관련된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어 보다 높은 온도가 사용되는 경우에 보다 낮은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻을 수 있다. 대안적으로 보다 낮은 온도가 사용되는 경우에 보다 높은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻는데 필요할 것이지만, 보다 적은 부산물이 존재할 수 있다.
단계 7: 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘의 임의적인 산화
Figure pct00031
단계 7에서 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘은 산화제와 반응하여 2'-(알킬술포닐)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘 또는 2'-(알킬술피닐)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘이 수득된다. 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 산화제는 둘 다의 반응물이 용해되는 적합한 용매, 전형적으로 중성 유기 용매 중에서 혼합된다. 목적하는 결과를 달성하는 반응물 및 산화제의 임의의 몰비가 사용될 수 있다. 전형적으로, 큰 몰 과량의 산화제, 예를 들어 약 5 당량의 산화제 대 약 1.0 당량의 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘이 유용하다. 반응은 반응을 일어나게 하는 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 목적하는 수율을 제공하기에 충분한 시간이 허용되며, 이 후에 배치는 여과, 결정화 및 칼럼 크로마토그래피를 포함한 임의의 적합한 수단에 의해 정제되어 2'-(알킬술포닐)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘 또는 2'-(알킬술피닐)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘이 수득된다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘은 2'-(메틸티오)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온이고, 산화제는 옥손이고, 용매는 물 및 아세토니트릴의 혼합물이고, 온도는 약 25℃이고, 시간은 약 2시간이다.
단계 7에서 사용된 산화제는 옥손, 과산화수소, mCPBA, 차아염소산나트륨, 및 아염소산나트륨을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 술폰 또는 술폭시드 산화 상태로의 산화를 가능하게 하는 임의의 적합한 시약일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 생성물은 술폰이고, 산화제는 옥손이다.
추가의 실시양태에서 사용된 산화제는 첨가제로 촉매된다. 한 실시양태에서 첨가제는 Na2WO4이다. 한 실시양태에서 첨가제는 Na2WO4이고, 산화제는 과산화수소이다. 한 실시양태에서 첨가제는 Na2WO4이고, 산화제는 과산화수소이고, 반응은 가열 하에 H2O 및 EtOH의 혼합물 중에서 수행된다. 한 실시양태에서 첨가제는 Na2WO4이고, 산화제는 과산화수소이고, 반응은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9시간 동안 약 60℃에서 H2O 및 EtOH의 혼합물 중에서 수행된다.
추가의 실시양태에서 산화제는 반응 혼합물에 천천히 첨가된다. 한 실시양태에서 산화제는 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100분의 과정에 걸쳐 첨가된다. 한 실시양태에서 산화제는 약 50분의 과정에 걸쳐 첨가된다. 한 실시양태에서 50분의 과정에 걸친 첨가는 10분의 과정에 걸친 것과 같은 보다 빠른 첨가보다 더 높은 수율을 가져온다.
단계 7에서 사용된 용매는 DMAc, DCM, THF, DMF, TFA, ACN, DMAP, 물, 아세트산, 아세톤, 디옥산, 벤젠, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부틸 알콜, 사염화탄소, 클로로포름, 시클로헥산, 헥산, 디에틸 에테르, 디글림, DME, DMSO, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸렌 글리콜, 글리세린, 헵탄, HMPA, 메탄올, MTBE, NMP, 펜탄, 피리딘, 톨루엔, 염산, 및 트리에틸 아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 유기 용매일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용매는 ACN, 물, 및 디옥산으로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 용매의 혼합물, 예를 들어, 물 및 ACN이 단계 7에서 사용된다.
단계 7에서 사용된 온도는, 예를 들어, 약 -20℃ 내지 약 100℃, 약 -10℃ 내지 약 80℃, 약 0℃ 내지 약 60℃, 약 10℃ 내지 약 40℃, 또는 약 20℃ 내지 약 30℃일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 온도는 약 20℃ 내지 약 30℃로부터 선택된다.
반응은 생성물의 목적하는 수율을 얻기에 충분한 시간 동안 진행되도록 허용될 수 있다. 예를 들어 반응은 단계 7에서 약 1 내지 약 40시간, 약 3 내지 약 35시간, 약 5 내지 약 30시간, 약 10 내지 약 25시간, 또는 약 13 내지 약 20시간 동안 진행될 수 있다. 반응의 시간 및 온도가 관련된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어 보다 높은 온도가 사용되는 경우에 보다 낮은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻을 수 있다. 대안적으로 보다 낮은 온도가 사용되는 경우에 보다 높은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻는데 필요할 것이지만, 보다 적은 부산물이 존재할 수 있다.
본원에 규정된 단계의 순서는 교체될 수 있지만 여전히 동일한 최종 생성물에 도달할 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식될 것이다. 예를 들어 산화는 단계 3과 단계 4 사이에, 단계 4와 단계 5 사이에, 또는 단계 5와 단계 6 사이에 수행될 수 있고; 보호 단계는 단계 1 전에, 단계 3과 단계 4 사이에, 또는 단계 4와 단계 5 사이에 수행될 수 있고; 탈보호 단계는 단계 3과 단계 4 사이에, 단계 4와 단계 5 사이에, 또는 단계 7 후에 수행될 수 있다.
하나의 비제한적 실시양태에서, 락탐 아민은 이미 적절하게 보호되어 있고, 단계 2는 필요하지 않다. 또 다른 실시양태에서, 선택된 시약 및 출발 물질은 목적 생성물로 진행되는데 보호를 필요로 하지 않고, 단계 2 및 단계 6은 필요하지 않다.
또 다른 실시양태에서, 락탐 아민은 화학식 I의 화합물이고, 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트는 화학식 II의 화합물이고, 5'-히드록시-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 5'-이탈기-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘은 화학식 III의 화합물이고, 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘은 화학식 IV의 화합물이다.
IIIB. 피리미딘 알데히드로부터 술폰/술폭시드를 제조하는 방법
2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 그의 술폭시드 및 술피드 유사체가 또한 4-할로-2-(알킬티오)피리미딘-5-카브알데히드로부터 5 단계 또는 더 적은 단계로 제조될 수 있다는 것이 발견되었다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘은 스피로사이클, 예를 들어, 2'-(메틸술포닐)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온이다.
단계 1: 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르브알데히드의 제조
Figure pct00032
단계 1에서 4-할로-2-(알킬티오)피리미딘-5-카르브알데히드는 락탐 아민과 친핵성 치환 반응에서 반응하여 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르브알데히드가 수득된다. 4-할로-2-(알킬티오)피리미딘-5-카르브알데히드 및 락탐 아민은 친핵성 치환 반응을 용이하게 할 염기와 함께 둘 다의 반응물이 용해되는 적합한 용매, 전형적으로 중성 유기 용매 중에서 혼합된다. 목적하는 결과를 달성하는 2종의 반응물의 임의의 몰비가 사용될 수 있다. 전형적으로 적은 몰 과량의 락탐 아민, 예를 들어 약 1.1 당량의 락탐 아민 대 약 1.0 당량의 카르브알데히드가 유용하다. 반응은 반응을 일어나게 하는 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 최대 환류를 포함한 가열로 용이해질 수 있다는 것이 밝혀졌다. 반응은 목적하는 수율을 제공하기에 충분한 시간이 허용되며, 이 후에 배치는 임의로 냉각되고 여과, 결정화 및 칼럼 크로마토그래피를 포함한 임의의 적합한 수단에 의해 정제되어 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르브알데히드가 수득된다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 4-할로-2-(알킬티오)피리미딘-5-카르브알데히드는 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르브알데히드이고, 락탐 아민은 스피로락탐이고, 염기는 DIPEA이고, 용매는 tert-부탄올이고, 온도는 약 85℃이고, 시간은 약 24시간이다.
단계 1에서 사용된 염기는 DIPEA, DMAP, DBU, TEA, 피리딘, 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리이소프로필아민, 아닐린, 메틸아닐린, 디메틸아닐린, 피리딘, 아자줄롤리딘, 벤질아민, 메틸벤질아민, 디메틸벤질아민, DABCO, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 2,6-루티딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 양성자-스폰지, 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔, 트리펠렌아민, 수산화암모늄, 트리에탄올아민, 에탄올아민, 또는 트리즈마를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 유기 염기일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 염기는 DIPEA, DMAP, DBU, TEA, 및 피리딘으로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 다수의 염기가 단계 1에서 사용된다.
단계 1에서 사용된 용매는 DMAc, DCM, THF, DMF, TFA, ACN, DMAP, 물, 아세트산, 아세톤, 디옥산, 벤젠, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부틸 알콜, 사염화탄소, 클로로포름, 시클로헥산, 헥산, 디에틸 에테르, 디글림, DME, DMSO, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸렌 글리콜, 글리세린, 헵탄, HMPA, 메탄올, MTBE, NMP, 펜탄, 피리딘, 톨루엔, 염산, 및 트리에틸 아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 유기 용매일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용매는 DMAc, tert-부탄올, DMAP, 및 DMSO로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 용매의 혼합물이 단계 1에서 사용된다.
추가의 실시양태에서 단계 1에서 사용된 용매는 디옥산이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 용매는 DCM, EtOAc, 에탄올, 디옥산, tert-부틸 알콜, 및 THF로부터 선택된다.
단계 1에서 사용된 온도는 비제한적 예에서 약 50℃ 내지 약 150℃, 약 60℃ 내지 약 125℃, 약 70℃ 내지 약 110℃, 약 80℃ 내지 약 100℃, 또는 약 90℃ 내지 약 100℃일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 온도는 약 80℃ 내지 약 100℃로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 반응 온도는 승압을 유지할 수 있는 반응 용기를 사용하여 용매 환류보다 더 높다. 대안적으로, 덜 전형적이긴 하지만, 반응은 실온 또는 그 미만의 온도에서 수행될 수 있다.
반응은 생성물의 목적하는 수율을 얻기에 충분한 시간 동안 진행되도록 허용될 수 있다. 예를 들어 반응은 단계 1에서 약 1 내지 약 65시간, 약 7 내지 약 55시간, 약 12 내지 약 45시간, 약 17 내지 약 35시간, 또는 약 22 내지 약 25시간 동안 진행될 수 있다. 반응의 시간 및 온도가 관련된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어 보다 높은 온도가 사용되는 경우에 보다 낮은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻을 수 있다.
단계 2: 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르브알데히드의 임의적인 보호
Figure pct00033
단계 2에서 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르브알데히드는 보호기 시약과 반응하여 보호된 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르브알데히드가 수득된다. 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르브알데히드 및 보호기 시약은 보호기의 설치를 용이하게 할 염기와 함께 둘 다의 반응물이 용해되는 적합한 용매, 전형적으로 중성 유기 용매 중에서 혼합된다. 목적하는 결과를 달성하는 2종의 반응물의 임의의 몰비가 사용될 수 있다. 전형적으로, 큰 몰 과량의 보호기 시약, 예를 들어 약 7 당량의 보호기 시약 대 약 1 당량의 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르브알데히드가 유용하다. 반응은 반응을 일어나게 하는 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 목적하는 수율을 제공하기에 충분한 시간이 허용되며, 이 후에 배치는 여과, 결정화 및 칼럼 크로마토그래피를 포함한 임의의 적합한 수단에 의해 정제되어 보호된 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르브알데히드가 수득된다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르브알데히드는 2-(메틸티오)-4-(3-옥소-1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-1-일)피리미딘-5-카르브알데히드이고, 보호기 시약은 Boc-무수물이고, 염기는 DMAP이고, 용매는 디클로로메탄이고, 온도는 약 25℃이고, 시간은 약 3시간이다.
하나의 비제한적 실시양태에서, 사용된 초기 락탐 아민은 이미 보호되었다. 대안적 실시양태에서, 락탐 치환된 피리미딘은 보호기를 필요로 하지 않으면서 적절하게 반응한다.
단계 2에서 사용된 보호기 시약은 Boc-무수물, Boc-Cl, CBz-Cl, 메틸 클로로포르메이트, 벤질 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 알릴 클로라이드, 트리플산 무수물, Tf-Cl, 토실 무수물, 및 Ts-Cl을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 임의의 적합한 보호기의 설치를 가능하게 하는 임의의 적합한 시약일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 보호기는 Boc이고, 적합한 시약은 Boc-무수물 또는 Boc-Cl이다. 대안적 실시양태에서, 보호기는 CBz이고, 적합한 시약은 CBz-Cl이다.
단계 2에서 사용된 염기는 DIPEA, DMAP, DBU, TEA, 피리딘, 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리이소프로필아민, 아닐린, 메틸아닐린, 디메틸아닐린, 피리딘, 아자줄롤리딘, 벤질아민, 메틸벤질아민, 디메틸벤질아민, DABCO, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 2,6-루티딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 양성자-스폰지, 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔, 트리펠렌아민, 수산화암모늄, 트리에탄올아민, 에탄올아민, 및 트리즈마를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 유기 염기일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 염기는 DIPEA, DMAP, DBU, TEA, 및 피리딘으로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 다수의 염기가 단계 2에서 사용된다.
단계 2에서 사용된 용매는 DMAc, DCM, THF, DMF, TFA, ACN, DMAP, 물, 아세트산, 아세톤, 디옥산, 벤젠, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부틸 알콜, 사염화탄소, 클로로포름, 시클로헥산, 헥산, 디에틸 에테르, 디글림, DME, DMSO, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸렌 글리콜, 글리세린, 헵탄, HMPA, 메탄올, MTBE, NMP, 펜탄, 피리딘, 톨루엔, 염산, 및 트리에틸 아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 유기 용매일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용매는 DCM, 디옥산, 물, 및 THF로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 용매의 혼합물이 단계 2에서 사용된다.
단계 2에서 사용된 온도는 비제한적 예에서 약 -20℃ 내지 약 100℃, 약 -10℃ 내지 약 80℃, 약 0℃ 내지 약 60℃, 약 10℃ 내지 약 40℃, 또는 약 20℃ 내지 약 30℃일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 온도는 약 20℃ 내지 약 30℃로부터 선택된다.
반응은 생성물의 목적하는 수율을 얻기에 충분한 시간 동안 진행되도록 허용될 수 있다. 예를 들어 반응은 단계 2에서 약 0.1 내지 약 20시간, 약 0.5 내지 약 15시간, 약 1 내지 약 10시간, 약 1.5 내지 약 5시간, 또는 약 2 내지 약 4시간 동안 진행될 수 있다. 반응의 시간 및 온도가 관련된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어 보다 높은 온도가 사용되는 경우에 보다 낮은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻을 수 있다. 대안적으로 보다 낮은 온도가 사용되는 경우에 보다 높은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻는데 필요할 것이지만, 보다 적은 부산물이 존재할 수 있다.
단계 3: 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
Figure pct00034
단계 3에서 임의로 보호된 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르브알데히드는 염기와 분자내 고리화에서 반응하여 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘이 수득된다. 보호된 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르브알데히드 및 염기는 반응물 및 시약 둘 다가 용해되는 적합한 용매, 전형적으로 중성 유기 용매 중에서 혼합된다. 목적하는 결과를 달성하는 반응물 및 시약의 임의의 몰비가 사용될 수 있다. 반응은 반응을 일어나게 하는 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 목적하는 수율을 제공하기에 충분한 시간이 허용되며, 이 후에 배치는 여과, 결정화 및 칼럼 크로마토그래피를 포함한 임의의 적합한 수단에 의해 정제되어 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘이 수득된다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 보호된 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르브알데히드는 tert-부틸 2'-(메틸티오)-6'-옥소-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-7'(8'H)-카르복실레이트이고, 염기는 tBuOK이고, 용매는 THF이고, 온도는 약 5℃이고, 시간은 약 2시간이다.
단계 3에서 사용된 염기는 DIPEA, DMAP, DBU, TEA, 피리딘, 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리이소프로필아민, 아닐린, 메틸아닐린, 디메틸아닐린, 피리딘, 아자줄롤리딘, 벤질아민, 메틸벤질아민, 디메틸벤질아민, DABCO, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 2,6-루티딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 양성자-스폰지, 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔, 트리펠렌아민, 수산화암모늄, 트리에탄올아민, 에탄올아민, NaOH, tBuOK, NaH, KH, 또는 트리즈마를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 염기일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 염기는 DIPEA, DMAP, DBU, DABCO, TEA, 및 tBuOK로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 다수의 염기가 단계 3에서 사용된다.
단계 3에서 사용된 용매는 DMAc, DCM, THF, DMF, TFA, ACN, DMAP, 물, 아세트산, 아세톤, 디옥산, 벤젠, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부틸 알콜, 사염화탄소, 클로로포름, 시클로헥산, 헥산, 디에틸 에테르, 디글림, DME, DMSO, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸렌 글리콜, 글리세린, 헵탄, HMPA, 메탄올, MTBE, NMP, 펜탄, 피리딘, 톨루엔, 염산, 및 트리에틸 아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 유기 용매일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용매는 DCM, 디옥산, 물, 및 THF로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 용매의 혼합물이 단계 3에서 사용된다.
단계 3에서 사용된 온도는 비제한적 예에서 약 -50℃ 내지 약 50℃, 약 -35℃ 내지 약 40℃, 약 -10℃ 내지 약 30℃, 약 -5℃ 내지 약 20℃, 또는 약 0℃ 내지 약 10℃일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 10℃로부터 선택된다.
반응은 생성물의 목적하는 수율을 얻기에 충분한 시간 동안 진행되도록 허용될 수 있다. 예를 들어 반응은 단계 3에서 약 0.1 내지 약 20시간, 약 0.5 내지 약 15시간, 약 1 내지 약 10시간, 약 1.5 내지 약 5시간, 또는 약 2 내지 약 3시간 동안 진행될 수 있다. 반응의 시간 및 온도가 관련된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어 보다 높은 온도가 사용되는 경우에 보다 낮은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻을 수 있다. 대안적으로 보다 낮은 온도가 사용되는 경우에 보다 높은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻는데 필요할 것이지만, 보다 적은 부산물이 존재할 수 있다.
단계 4: 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘의 임의적인 탈보호
Figure pct00035
단계 4에서 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘은 탈보호되어 탈보호된 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘이 수득된다. 보호된 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 탈보호 시약은 둘 다의 반응물이 용해되는 적합한 용매, 전형적으로 유기 용매 중에서 혼합된다. 목적하는 결과를 달성하는 반응물 및 탈보호 시약의 임의의 몰비가 사용될 수 있다. 전형적으로 큰 몰 과량의 탈보호 시약, 예를 들어 약 5 당량의 탈보호 시약 대 약 1.0 당량의 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘이 유용하다. 반응은 반응을 일어나게 하는 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 목적하는 수율을 제공하기에 충분한 시간이 허용되며, 이 후에 배치는 여과, 결정화 및 칼럼 크로마토그래피를 포함한 임의의 적합한 수단에 의해 정제되어 탈보호된 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘이 수득된다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 보호된 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘은 tert-부틸 2'-(메틸티오)-6'-옥소-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-7'(8'H)-카르복실레이트이고, 탈보호 시약은 염산이고, 용매는 물이고, 온도는 약 25℃이고, 시간은 약 2시간이다.
하나의 비제한적 실시양태에서, 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘은 보호기의 부재 하에서의 이전 반응에 적합하였기 때문에 이미 비보호되었다. 대안적 실시양태에서, 보호기는 이후 단계에서 제거되도록 남겨진다.
단계 4에서 사용된 탈보호 시약은 TFA, 아세트산, 아미노메탄술폰산, 아스코르브산, 벤젠 술폰산, 벤조산, 포름산, 락트산, 말산, 말론산, 메탄 술폰산, 옥살산, 프탈산, 살리실산, 숙신산, 술팜산, p-톨루엔술폰산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산, 붕산, 아이오딘화수소산, 브로민화수소산, 염산, 플루오린화수소산, 아이오딘산, 질산, 과염소산, 과아이오딘산, 포스핀산, 인산, 수소 기체 존재 또는 부재 하의 탄소 상 팔라듐, 수소 기체 존재 또는 부재 하의 탄소 상 백금, 트리에틸실란, TBAF, 및 HF를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 임의의 적합한 보호기의 탈보호를 가능하게 하는 임의의 적합한 시약일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 보호기는 Boc이고, 적합한 시약은 염산이다. 대안적 실시양태에서, 보호기는 CBz이고, 적합한 시약은 수소 기체 존재 하의 탄소 상 팔라듐이다.
단계 4에서 사용된 용매는 DMAc, DCM, THF, DMF, TFA, ACN, DMAP, 물, 아세트산, 아세톤, 디옥산, 벤젠, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부틸 알콜, 사염화탄소, 클로로포름, 시클로헥산, 헥산, 디에틸 에테르, 디글림, DME, DMSO, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸렌 글리콜, 글리세린, 헵탄, HMPA, 메탄올, MTBE, NMP, 펜탄, 피리딘, 톨루엔, 염산, 및 트리에틸 아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 유기 용매일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용매는 DCM, 디옥산, 및 물로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 용매의 혼합물이 단계 4에서 사용된다. 또 다른 대안적 실시양태에서, 탈보호 시약이 용매로서 사용된다.
단계 4에서 사용된 온도는 비제한적 예에서 약 -20℃ 내지 약 100℃, 약 -10℃ 내지 약 80℃, 약 0℃ 내지 약 60℃, 약 10℃ 내지 약 40℃, 또는 약 20℃ 내지 약 30℃일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 온도는 약 20℃ 내지 약 30℃로부터 선택된다.
반응은 생성물의 목적하는 수율을 얻기에 충분한 시간 동안 진행되도록 허용될 수 있다. 예를 들어 반응은 단계 4에서 약 1 내지 약 40시간, 약 3 내지 약 35시간, 약 5 내지 약 30시간, 약 10 내지 약 25시간, 또는 약 13 내지 약 20시간 동안 진행될 수 있다. 반응의 시간 및 온도가 관련된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어 보다 높은 온도가 사용되는 경우에 보다 낮은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻을 수 있다. 대안적으로 보다 낮은 온도가 사용되는 경우에 보다 높은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻는데 필요할 것이지만, 보다 적은 부산물이 존재할 수 있다.
단계 5: 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘의 임의적인 산화
Figure pct00036
단계 5에서 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘은 산화제와 반응하여 2'-(알킬술포닐)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘 또는 2'-(알킬술피닐)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘이 수득된다. 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 산화제는 둘 다의 반응물이 용해되는 적합한 용매, 전형적으로 중성 유기 용매 중에서 혼합된다. 목적하는 결과를 달성하는 반응물 및 산화제의 임의의 몰비가 사용될 수 있다. 전형적으로, 큰 몰 과량의 산화제, 예를 들어 약 5 당량의 산화제 대 약 1.0 당량의 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘이 유용하다. 반응은 반응을 일어나게 하는 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 목적하는 수율을 제공하기에 충분한 시간이 허용되며, 이 후에 배치는 여과, 결정화 및 칼럼 크로마토그래피를 포함한 임의의 적합한 수단에 의해 정제되어 2'-(알킬술포닐)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘 또는 2'-(알킬술피닐)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘이 수득된다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘은 2'-(메틸티오)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온이고, 산화제는 옥손이고, 용매는 물 및 아세토니트릴의 혼합물이고, 온도는 약 25℃이고, 시간은 약 2시간이다.
단계 5에서 사용된 산화제는 옥손, 과산화수소, mCPBA, 차아염소산나트륨, 및 아염소산나트륨을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 술폰 또는 술폭시드 산화 상태로의 산화를 가능하게 하는 임의의 적합한 시약일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 생성물은 술폰이고, 산화제는 옥손이다.
단계 5에서 사용된 용매는 DMAc, DCM, THF, DMF, TFA, ACN, DMAP, 물, 아세트산, 아세톤, 디옥산, 벤젠, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부틸 알콜, 사염화탄소, 클로로포름, 시클로헥산, 헥산, 디에틸 에테르, 디글림, DME, DMSO, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸렌 글리콜, 글리세린, 헵탄, HMPA, 메탄올, MTBE, NMP, 펜탄, 피리딘, 톨루엔, 염산, 및 트리에틸 아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 유기 용매일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용매는 ACN, 물, 및 디옥산으로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 용매의 혼합물, 예를 들어, 물 및 ACN이 단계 5에서 사용된다.
단계 5에서 사용된 온도는 비제한적 예에서 약 -20℃ 내지 약 100℃, 약 -10℃ 내지 약 80℃, 약 0℃ 내지 약 60℃, 약 10℃ 내지 약 40℃, 또는 약 20℃ 내지 약 30℃일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 온도는 약 20℃ 내지 약 30℃로부터 선택된다.
반응은 생성물의 목적하는 수율을 얻기에 충분한 시간 동안 진행되도록 허용될 수 있다. 예를 들어 반응은 단계 5에서 약 1 내지 약 40시간, 약 3 내지 약 35시간, 약 5 내지 약 30시간, 약 10 내지 약 25시간, 또는 약 13 내지 약 20시간 동안 진행될 수 있다. 반응의 시간 및 온도가 관련된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어 보다 높은 온도가 사용되는 경우에 보다 낮은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻을 수 있다. 대안적으로 보다 낮은 온도가 사용되는 경우에 보다 높은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻는데 필요할 것이지만, 보다 적은 부산물이 존재할 수 있다.
본원에 규정된 단계의 순서는 교체될 수 있지만 여전히 동일한 최종 생성물에 도달할 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식될 것이다.
하나의 비제한적 실시양태에서, 락탐 아민은 이미 적절하게 보호되어 있고, 단계 2는 필요하지 않다. 또 다른 실시양태에서, 선택된 시약 및 출발 물질은 목적 생성물로 진행되는데 보호를 필요로 하지 않고, 단계 2 및 단계 4는 필요하지 않다.
또 다른 실시양태에서, 락탐 아민은 화학식 I의 화합물이고, 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르브알데히드는 화학식 II의 화합물이고, 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘은 화학식 IV의 화합물이다.
IIIC. 시클로헥사논으로부터 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온을 제조하는 방법
1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온이 시클로헥사논으로부터 제조될 수 있다는 것이 발견되었다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온은 초기에 비보호되어 있고, 이후 합성 단계 동안 임의로 보호된다.
단계 1: 알킬 (1-시아노시클로헥실)글리시네이트의 제조
Figure pct00037
단계 1에서 적절하게 치환된 알킬 글리시네이트 또는 그의 염은 TMSCN의 존재 하에 시클로헥사논과 반응하여 알킬 (1-시아노시클로헥실)글리시네이트가 수득된다. 시클로헥사논 및 알킬 글리시네이트는 반응을 용이하게 할 염기와 함께 둘 다의 반응물이 용해되는 적합한 용매, 전형적으로 중성 유기 용매 중에서 혼합된다. 이어서 TMSCN이 혼합물에 천천히 첨가된다. 목적하는 결과를 달성하는 2종의 반응물의 임의의 몰비가 사용될 수 있다. 반응은 반응을 일어나게 하는 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 반응의 발열 성질로 인해 온도는 대규모로 제어된다. 반응은 목적하는 수율을 제공하기에 충분한 시간이 허용되며, 이 후에 배치는 여과, 결정화 및 칼럼 크로마토그래피를 포함한 임의의 적합한 수단에 의해 정제되어 알킬 (1-시아노시클로헥실)글리시네이트가 수득된다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 알킬 글리시네이트는 메틸 글리시네이트 또는 그의 염이고, 염기는 TEA이고, 용매는 DCM이고, 온도는 약 35℃ 이하이고, 시간은 약 4시간이다.
단계 1에서 사용된 염기는 DIPEA, DMAP, DBU, TEA, 피리딘, 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리이소프로필아민, 아닐린, 메틸아닐린, 디메틸아닐린, 피리딘, 아자줄롤리딘, 벤질아민, 메틸벤질아민, 디메틸벤질아민, DABCO, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 2,6-루티딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 양성자-스폰지, 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔, 트리펠렌아민, 수산화암모늄, 트리에탄올아민, 에탄올아민, NaOH, tBuOK, NaH, KH, 탄산칼륨, 또는 트리즈마를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 염기일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 염기는 DIPEA, TEA, DBU, DABCO, 탄산칼륨, 및 tBuOK로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 다수의 염기가 단계 1에서 사용된다.
단계 1에서 사용된 용매는 DMAc, DCM, THF, DMF, TFA, ACN, DMAP, 물, 아세트산, 아세톤, 디옥산, 벤젠, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부틸 알콜, 사염화탄소, 클로로포름, 시클로헥산, 헥산, 디에틸 에테르, 디글림, DME, DMSO, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸렌 글리콜, 글리세린, 헵탄, HMPA, 메탄올, MTBE, NMP, 펜탄, 피리딘, 톨루엔, 염산, 및 트리에틸 아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 유기 용매일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용매는 TEA, ACN, DCM, 및 DMSO로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 용매의 혼합물이 단계 1에서 사용된다.
추가의 실시양태에서 단계 1에서 사용된 용매는 디옥산이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 용매는 DCM, EtOAc, 에탄올, 디옥산, tert-부틸 알콜, 및 THF로부터 선택된다.
단계 1에서 사용된 온도는 비제한적 예에서 약 -20℃ 내지 약 50℃, 약 -10℃ 내지 약 40℃, 약 0℃ 내지 약 35℃, 또는 약 10℃ 내지 약 30℃일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 온도는 약 10℃ 내지 약 30℃로부터 선택된다.
반응은 생성물의 목적하는 수율을 얻기에 충분한 시간 동안 진행되도록 허용될 수 있다. 반응의 시간 및 온도가 관련된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어 보다 높은 온도가 사용되는 경우에 보다 낮은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻을 수 있다.
단계 2: 4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온의 제조
Figure pct00038
단계 2에서 알킬 (1-시아노시클로헥실)글리시네이트 또는 그의 염은 히드라이드 공급원 및 적합한 촉매에 의해 환원되고, 후속적으로 분자내 고리화를 겪어 4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온이 수득된다. 알킬 (1-시아노시클로헥실)글리시네이트는 적합한 용매 중에 용해된다. 이어서 환원제가 임의로 촉매의 존재 하에 첨가되어 시아노 기의 아민으로의 환원이 이루어진다. 이어서 아민은 후속 분자내 고리화에서 친핵체로서 작용하여 4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온이 수득된다. 반응은 반응을 일어나게 하는 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 목적하는 수율을 제공하기에 충분한 시간이 허용되며, 이 후에 배치는 여과, 결정화 및 칼럼 크로마토그래피를 포함한 임의의 적합한 수단에 의해 정제되어 4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온이 수득된다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 알킬 (1-시아노시클로헥실)글리시네이트는 메틸 (1-시아노시클로헥실)글리시네이트 또는 그의 염이고, 용매는 MeOH이고, 히드라이드 공급원은 수소 기체이고, 촉매는 산화백금이고, 온도는 약 40℃이고, 시간은 약 3시간이다.
단계 2에서 사용된 히드라이드 공급원은 소듐 트리아세톡시보로히드라이드, 수소 기체, 수소화붕소나트륨, 시아노보로히드라이드, 및 암모니아 포르메이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 히드라이드 공급원일 수 있다. 대안적 실시양태에서, 히드라이드 공급원은 촉매 부재 하에 화학량론적으로 사용되며, 예를 들어 탄소 상 백금 부재 하에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드가 사용된다.
단계 2에서 사용된 용매는 DMAc, DCM, THF, DMF, TFA, ACN, DMAP, 물, 아세트산, 아세톤, 디옥산, 벤젠, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부틸 알콜, 사염화탄소, 클로로포름, 시클로헥산, 헥산, 디에틸 에테르, 디글림, DME, DMSO, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸렌 글리콜, 글리세린, 헵탄, HMPA, 메탄올, MTBE, NMP, 펜탄, 피리딘, 톨루엔, 염산, 및 트리에틸 아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 유기 용매일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용매는 메탄올, 물, 및 에탄올로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 용매의 혼합물이 단계 2에서 사용된다.
단계 2에서 사용된 온도는 비제한적 예에서 약 -10℃ 내지 약 90℃, 약 0℃ 내지 약 80℃, 약 10℃ 내지 약 70℃, 약 20℃ 내지 약 60℃, 또는 약 30℃ 내지 약 50℃일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 온도는 약 30℃ 내지 약 50℃로부터 선택된다.
반응은 생성물의 목적하는 수율을 얻기에 충분한 시간 동안 진행되도록 허용될 수 있다. 예를 들어 반응은 단계 2에서 약 0.1 내지 약 20시간, 약 0.5 내지 약 15시간, 약 1 내지 약 10시간, 약 1.5 내지 약 5시간, 또는 약 2 내지 약 3시간 내로 진행될 수 있다. 반응의 시간 및 온도가 관련된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어 보다 높은 온도가 사용되는 경우에 보다 낮은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻을 수 있다. 대안적으로 보다 낮은 온도가 사용되는 경우에 보다 높은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻는데 필요할 것이지만, 보다 적은 부산물이 존재할 수 있다.
IIID. 알킬 2-옥소아세테이트로부터 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온을 제조하는 방법
1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온은 임의로 보호될 수 있는 알킬 2-옥소아세테이트 및 1-(아미노메틸)시클로헥산-1-아민으로부터 제조될 수 있다는 것이 발견되었다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온은 보호되며, 예를 들어, tert-부틸 3-옥소-1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-4-카르복실레이트이다.
단계 1: 알킬 (1-(아미노메틸)시클로헥실)글리시네이트의 제조
Figure pct00039
단계 1에서 1-(아미노메틸)시클로헥산-1-아민은 알킬 2-옥소아세테이트와 환원성 아미노화 반응에서 반응하여 알킬 (1-(아미노메틸)시클로헥실)글리시네이트가 수득된다. 1-(아미노메틸)시클로헥산-1-아민 및 알킬 2-옥소아세테이트는 환원성 아미노화 반응을 용이하게 할 촉매 및 히드라이드 공급원과 함께 둘 다의 반응물이 용해되는 적합한 용매, 전형적으로 중성 유기 용매 중에서 혼합된다. 목적하는 결과를 달성하는 2종의 반응물의 임의의 몰비가 사용될 수 있다. 반응은 반응을 일어나게 하는 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 목적하는 수율을 제공하기에 충분한 시간이 허용되며, 이 후에 배치는 여과, 결정화 및 칼럼 크로마토그래피를 포함한 임의의 적합한 수단에 의해 정제되어 알킬 (1-(아미노메틸)시클로헥실)글리시네이트가 수득된다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 1-(아미노메틸)시클로헥산-1-아민은 tert-부틸 ((1-아미노시클로헥실)메틸)카르바메이트이고, 알킬 2-옥소아세테이트는 에틸 2-옥소아세테이트이고, 촉매는 탄소 상 백금이고, 히드라이드 공급원은 수소 기체이고, 용매는 DCM이고, 온도는 약 25℃이고, 시간은 약 24시간이다.
단계 1에서 사용된 히드라이드 공급원은 소듐 트리아세톡시보로히드라이드, 수소 기체, 수소화붕소나트륨, 시아노보로히드라이드, 및 암모니아 포르메이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 히드라이드 공급원일 수 있다. 대안적 실시양태에서, 히드라이드 공급원은 촉매 부재 하에 화학량론적으로 사용되며, 예를 들어 탄소 상 백금 부재 하에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드가 사용된다.
단계 1에서 사용된 용매는 DMAc, DCM, THF, DMF, TFA, ACN, DMAP, 물, 아세트산, 아세톤, 디옥산, 벤젠, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부틸 알콜, 사염화탄소, 클로로포름, 시클로헥산, 헥산, 디에틸 에테르, 디글림, DME, DMSO, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸렌 글리콜, 글리세린, 헵탄, HMPA, 메탄올, MTBE, NMP, 펜탄, 피리딘, 톨루엔, 염산, 및 트리에틸 아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 유기 용매일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용매는 DCM, EtOAc, 에탄올, tert-부틸 알콜, 및 THF로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 용매의 혼합물이 단계 1에서 사용된다.
추가의 실시양태에서 단계 1에서 사용된 용매는 디옥산이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 용매는 DCM, EtOAc, 에탄올, 디옥산, tert-부틸 알콜, 및 THF로부터 선택된다.
단계 1에서 사용된 온도는 비제한적 예에서 약 -50℃ 내지 약 50℃, 약 -35 내지 약 40℃, 약 -10℃ 내지 약 30℃, 약 -5℃ 내지 약 20℃, 또는 약 0℃ 내지 약 10℃일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 10℃로부터 선택된다.
반응은 생성물의 목적하는 수율을 얻기에 충분한 시간 동안 진행되도록 허용될 수 있다. 예를 들어 반응은 단계 1에서 약 0.1 내지 약 20시간, 약 0.5 내지 약 15시간, 약 1 내지 약 10시간, 약 1.5 내지 약 5시간, 또는 약 2 내지 약 3시간 내로 진행될 수 있다. 반응의 시간 및 온도가 관련된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어 보다 높은 온도가 사용되는 경우에 보다 낮은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻을 수 있다. 대안적으로 보다 낮은 온도가 사용되는 경우에 보다 높은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻는데 필요할 것이지만, 보다 적은 부산물이 존재할 수 있다.
단계 2: 알킬 (1-(아미노메틸)시클로헥실)글리시네이트의 임의적인 탈보호
Figure pct00040
단계 2에서 알킬 (1-(아미노메틸)시클로헥실)글리시네이트는 탈보호되어 탈보호된 알킬 (1-(아미노메틸)시클로헥실)글리시네이트가 수득된다. 알킬 (1-(아미노메틸)시클로헥실)글리시네이트 및 탈보호 시약은 둘 다의 반응물이 용해되는 적합한 용매, 전형적으로 용매 중에서 혼합된다. 목적하는 결과를 달성하는 반응물 및 탈보호 시약의 임의의 몰비가 사용될 수 있다. 전형적으로 큰 몰 과량의 탈보호 시약, 예를 들어 약 5 당량의 탈보호 시약 대 약 1.0 당량의 보호된 알킬 (1-(아미노메틸)시클로헥실)글리시네이트가 유용하다. 반응은 반응을 일어나게 하는 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 목적하는 수율을 제공하기에 충분한 시간이 허용되며, 이 후에 배치는 여과, 결정화 및 칼럼 크로마토그래피를 포함한 임의의 적합한 수단에 의해 정제되어 탈보호된 알킬 (1-(아미노메틸)시클로헥실)글리시네이트가 수득된다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 보호된 알킬 (1-(아미노메틸)시클로헥실)글리시네이트는 에틸 (1-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)시클로헥실)글리시네이트이고, 탈보호 시약은 염산이고, 용매는 물이고, 온도는 약 25℃이고, 시간은 약 2시간이다.
하나의 비제한적 실시양태에서, 알킬 (1-(아미노메틸)시클로헥실)글리시네이트는 보호기의 부재 하에서의 이전 반응에 적합하였기 때문에 이미 탈보호되었다. 대안적 실시양태에서, 보호기는 이후 단계에서 제거되도록 남겨진다.
단계 2에서 사용된 탈보호 시약은 TFA, 아세트산, 아미노메탄술폰산, 아스코르브산, 벤젠 술폰산, 벤조산, 포름산, 락트산, 말산, 말론산, 메탄 술폰산, 옥살산, 프탈산, 살리실산, 숙신산, 술팜산, p-톨루엔술폰산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산, 붕산, 아이오딘화수소산, 브로민화수소산, 염산, 플루오린화수소산, 아이오딘산, 질산, 과염소산, 과아이오딘산, 포스핀산, 인산, 수소 기체 존재 또는 부재 하의 탄소 상 팔라듐, 수소 기체 존재 또는 부재 하의 탄소 상 백금, 트리에틸실란, TBAF, 및 HF를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 임의의 적합한 보호기의 탈보호를 가능하게 하는 임의의 적합한 시약일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 보호기는 Boc이고, 적합한 시약은 염산이다. 대안적 실시양태에서, 보호기는 CBz이고, 적합한 시약은 수소 기체 존재 하의 탄소 상 팔라듐이다.
단계 2에서 사용된 용매는 DMAc, DCM, THF, DMF, TFA, ACN, DMAP, 물, 아세트산, 아세톤, 디옥산, 벤젠, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부틸 알콜, 사염화탄소, 클로로포름, 시클로헥산, 헥산, 디에틸 에테르, 디글림, DME, DMSO, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸렌 글리콜, 글리세린, 헵탄, HMPA, 메탄올, MTBE, NMP, 펜탄, 피리딘, 톨루엔, 염산, 및 트리에틸 아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 유기 용매일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용매는 DCM, 디옥산, 및 물로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 용매의 혼합물이 단계 2에서 사용된다. 또 다른 대안적 실시양태에서, 탈보호 시약이 용매로서 사용된다.
단계 2에서 사용된 온도는 비제한적 예에서 약 -20℃ 내지 약 100℃, 약 -10℃ 내지 약 80℃, 약 0℃ 내지 약 60℃, 약 10℃ 내지 약 40℃, 또는 약 20℃ 내지 약 30℃일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 온도는 약 20℃ 내지 약 30℃로부터 선택된다.
반응은 생성물의 목적하는 수율을 얻기에 충분한 시간 동안 진행되도록 허용될 수 있다. 예를 들어 반응은 단계 2에서 약 1 내지 약 40시간, 약 3 내지 약 35시간, 약 5 내지 약 30시간, 약 10 내지 약 25시간, 또는 약 13 내지 약 20시간 내로 진행될 수 있다. 반응의 시간 및 온도가 관련된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어 보다 높은 온도가 사용되는 경우에 보다 낮은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻을 수 있다. 대안적으로 보다 낮은 온도가 사용되는 경우에 보다 높은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻는데 필요할 것이지만, 보다 적은 부산물이 존재할 수 있다.
단계 3: 4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온의 제조
Figure pct00041
단계 3에서 알킬 (1-(아미노메틸)시클로헥실)글리시네이트는 염기와 분자내 고리화에서 반응하여 4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온이 수득된다. 알킬 (1-(아미노메틸)시클로헥실)글리시네이트 및 염기는 반응물 및 시약 둘 다가 용해되는 적합한 용매, 전형적으로 중성 유기 용매 중에서 혼합된다. 목적하는 결과를 달성하는 반응물 및 시약의 임의의 몰비가 사용될 수 있다. 반응은 반응을 일어나게 하는 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 목적하는 수율을 제공하기에 충분한 시간이 허용되며, 이 후에 배치는 여과, 결정화 및 칼럼 크로마토그래피를 포함한 임의의 적합한 수단에 의해 정제되어 4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온이 수득된다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 알킬 (1-(아미노메틸)시클로헥실)글리시네이트는 에틸 (1-(아미노메틸)시클로헥실)글리시네이트이고, 용매는 THF이고, 온도는 약 5℃이고, 시간은 약 2시간이다.
단계 3에서 사용된 염기는 DIPEA, DMAP, DBU, TEA, 피리딘, 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리이소프로필아민, 아닐린, 메틸아닐린, 디메틸아닐린, 피리딘, 아자줄롤리딘, 벤질아민, 메틸벤질아민, 디메틸벤질아민, DABCO, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 2,6-루티딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 양성자-스폰지, 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔, 트리펠렌아민, 수산화암모늄, 트리에탄올아민, 에탄올아민, NaOH, tBuOK, NaH, KH, 또는 트리즈마를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 염기일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 염기는 DIPEA, DMAP, DBU, DABCO, TEA, 및 tBuOK로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 다수의 염기가 단계 3에서 사용된다.
단계 3에서 사용된 용매는 DMAc, DCM, THF, DMF, TFA, ACN, DMAP, 물, 아세트산, 아세톤, 디옥산, 벤젠, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부틸 알콜, 사염화탄소, 클로로포름, 시클로헥산, 헥산, 디에틸 에테르, 디글림, DME, DMSO, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸렌 글리콜, 글리세린, 헵탄, HMPA, 메탄올, MTBE, NMP, 펜탄, 피리딘, 톨루엔, 염산, 및 트리에틸 아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 유기 용매일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용매는 DCM, 디옥산, 물, 및 THF로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 용매의 혼합물이 단계 3에서 사용된다.
단계 3에서 사용된 온도는 비제한적 예에서 약 -50℃ 내지 약 50℃, 약 -35 내지 약 40℃, 약 -10℃ 내지 약 30℃, 약 -5℃ 내지 약 20℃, 또는 약 0℃ 내지 약 10℃일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 온도는 약 0℃ 내지 약 10℃로부터 선택된다.
반응은 생성물의 목적하는 수율을 얻기에 충분한 시간 동안 진행되도록 허용될 수 있다. 예를 들어 반응은 단계 3에서 약 0.1 내지 약 20시간, 약 0.5 내지 약 15시간, 약 1 내지 약 10시간, 약 1.5 내지 약 5시간, 또는 약 2 내지 약 3시간 내로 진행될 수 있다. 반응의 시간 및 온도가 관련된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어 보다 높은 온도가 사용되는 경우에 보다 낮은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻을 수 있다. 대안적으로 보다 낮은 온도가 사용되는 경우에 보다 높은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻는데 필요할 것이지만, 보다 적은 부산물이 존재할 수 있다.
IIID. 시클로헥사논으로부터 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온을 제조하는 대안적 방법
추가의 실시양태에서 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온은 시아노 중간체를 이용하여 시클로헥사논으로부터 제조될 수 있다.
단계 1: 1-아미노시클로알킬-1-카르보니트릴의 제조
Figure pct00042
단계 1에서 시클릭 케톤은 시아나이드 및 암모니아의 공급원 및 임의로 추가의 시약 또는 촉매와 반응하여 1-아미노시클로알킬-1-카르보니트릴이 수득된다. 시클릭 케톤, 시아나이드 공급원 및 암모니아 공급원은 둘 다의 반응물이 용해되는 적합한 용매, 전형적으로 중성 유기 용매 중에서 혼합된다. 목적하는 결과를 달성하는 2종의 반응물의 임의의 몰비가 사용될 수 있다. 반응은 반응을 일어나게 하는 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 목적하는 수율을 제공하기에 충분한 시간이 허용되며, 이 후에 배치는 여과, 결정화 및 칼럼 크로마토그래피를 포함한 임의의 적합한 수단에 의해 정제되어 1-아미노시클로알킬-1-카르보니트릴이 수득된다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 시클릭 케톤은 시클로헥사논이고, 시아나이드 공급원은 TMSCN이고, 암모니아 공급원은 암모니아이고, 1-아미노시클로알킬-1-카르보니트릴은 1-(아미노메틸)시클로헥산-1-아민이고, 촉매는 티타늄 이소프로폭시드이다. 한 실시양태에서 원심분리가 1-아미노시클로알킬-1-카르보니트릴의 단리에 사용된다. 또 다른 실시양태에서 셀라이트 여과가 1-아미노시클로알킬-1-카르보니트릴의 단리에 사용된다.
단계 1에서 사용된 용매는 DMAc, DCM, THF, DMF, TFA, ACN, DMAP, 물, 아세트산, 아세톤, 디옥산, 벤젠, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부틸 알콜, 사염화탄소, 클로로포름, 시클로헥산, 헥산, 디에틸 에테르, 디글림, DME, DMSO, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸렌 글리콜, 글리세린, 헵탄, HMPA, 메탄올, MTBE, NMP, 펜탄, 피리딘, 톨루엔, 염산, 및 트리에틸 아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 유기 용매일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용매는 DCM, EtOAc, 에탄올, tert-부틸 알콜, 및 THF로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 용매의 혼합물이 사용된다. 한 실시양태에서 용매는 사용되지 않는다.
추가의 실시양태에서 단계 1에서 사용된 용매는 디옥산이다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 용매는 DCM, EtOAc, 에탄올, 디옥산, tert-부틸 알콜, 및 THF로부터 선택된다.
반응은 생성물의 목적하는 수율을 얻기에 충분한 시간 동안 진행되도록 허용될 수 있다. 예를 들어 반응은 단계 1에서 약 0.1 내지 약 20시간, 약 0.5 내지 약 15시간, 약 1 내지 약 10시간, 약 1.5 내지 약 5시간, 또는 약 2 내지 약 3시간 내로 진행될 수 있다. 반응의 시간 및 온도가 관련된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어 보다 높은 온도가 사용되는 경우에 보다 낮은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻을 수 있다. 대안적으로 보다 낮은 온도가 사용되는 경우에 보다 높은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻는데 필요할 것이지만, 보다 적은 부산물이 존재할 수 있다.
단계 2: 1-(아미노메틸)시클로알킬-1-아민의 제조
Figure pct00043
단계 2에서 1-아미노시클로알킬-1-카르보니트릴은 환원되어 1-(아미노메틸)시클로알킬-1-아민이 수득된다. 1-아미노시클로알킬-1-카르보니트릴 및 환원 시약은 둘 다의 반응물이 용해되는 적합한 용매, 전형적으로 용매 중에서 혼합된다. 목적하는 결과를 달성하는 반응물 및 환원 시약의 임의의 몰비가 사용될 수 있다. 전형적으로 몰 과량의 환원 시약, 예를 들어 약 2 당량의 환원 시약 대 약 1.0 당량의 1-아미노시클로알킬-1-카르보니트릴이 유용하다. 반응은 반응을 일어나게 하는 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 목적하는 수율을 제공하기에 충분한 시간이 허용되며, 이 후에 배치는 여과, 결정화 및 칼럼 크로마토그래피를 포함한 임의의 적합한 수단에 의해 정제되어 1-(아미노메틸)시클로알킬-1-아민이 수득된다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 1-아미노시클로알킬-1-카르보니트릴은 1-(아미노메틸)시클로헥산-1-아민이고, 환원 시약은 수소화알루미늄리튬 (LAH)이고, 온도는 약 45℃이고, 시간은 약 30분이다.
단계 2에서 사용된 환원 시약은 LAH, BH3-THF, BH3SMe2, H2, 라니 니켈 하의 H2, 및 Pd/C 하의 H2를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 시아노 기의 환원을 가능하게 하는 임의의 적합한 시약일 수 있다.
단계 2에서 사용된 용매는 DMAc, DCM, THF, DMF, TFA, ACN, DMAP, 물, 아세트산, 아세톤, 디옥산, 벤젠, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부틸 알콜, 사염화탄소, 클로로포름, 시클로헥산, 헥산, 디에틸 에테르, 디글림, DME, DMSO, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸렌 글리콜, 글리세린, 헵탄, HMPA, 메탄올, MTBE, NMP, 펜탄, 피리딘, 톨루엔, 염산, 및 트리에틸 아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 유기 용매일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용매는 DCM, 디옥산, 및 물로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 용매의 혼합물이 단계 2에서 사용된다.
단계 2에서 사용된 온도는 비제한적 예에서 약 -20℃ 내지 약 100℃, 약 -10℃ 내지 약 90℃, 약 0℃ 내지 약 80℃, 약 10℃ 내지 약 70℃, 또는 약 20℃ 내지 약 60℃일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 온도는 약 30℃ 내지 약 50℃로부터 선택된다.
반응은 생성물의 목적하는 수율을 얻기에 충분한 시간 동안 진행되도록 허용될 수 있다. 예를 들어 반응은 단계 2에서 약 10분 내지 약 3시간, 약 10분 내지 약 2시간, 약 10분 내지 약 1시간, 약 10 내지 약 50분, 또는 약 20 내지 약 40분 내로 진행될 수 있다. 반응의 시간 및 온도가 관련된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어 보다 높은 온도가 사용되는 경우에 보다 낮은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻을 수 있다. 대안적으로 보다 낮은 온도가 사용되는 경우에 보다 높은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻는데 필요할 것이지만, 보다 적은 부산물이 존재할 수 있다.
단계 3: 보호된 1-(아미노메틸)시클로알킬-1-아민의 제조
Figure pct00044
단계 3에서 1-(아미노메틸)시클로알킬-1-아민은 보호기 시약과 반응하여 보호된 1-(아미노메틸)시클로알킬-1-아민이 수득된다. 1-(아미노메틸)시클로알킬-1-아민 및 보호기 시약은 보호기의 설치를 용이하게 할 염기와 함께 둘 다의 반응물이 용해되는 적합한 용매, 전형적으로 중성 유기 용매 중에서 혼합된다. 목적하는 결과를 달성하는 2종의 반응물의 임의의 몰비가 사용될 수 있다. 전형적으로 몰 결핍량 또는 등가량의 보호기 시약, 예를 들어 약 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 또는 1.1 당량의 보호기 시약 대 약 1 당량의 1-(아미노메틸)시클로알킬-1-아민이 유용하다. 반응은 반응을 일어나게 하는 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 목적하는 수율을 제공하기에 충분한 시간이 허용되며, 이 후에 배치는 여과, 결정화 및 칼럼 크로마토그래피를 포함한 임의의 적합한 수단에 의해 정제되어 보호된 1-(아미노메틸)시클로알킬-1-아민이 수득된다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 1-(아미노메틸)시클로알킬-1-아민은 1-(아미노메틸)시클로헥산-1-아민이고, 보호기 시약은 Boc-무수물이고, 보호된 1-(아미노메틸)시클로알킬-1-아민은 tert-부틸 ((1-아미노시클로헥실)메틸)카르바메이트이고, 염기는 사용되지 않고, 온도는 약 -70℃이다.
단계 3에서 사용된 보호기 시약은 Boc-무수물, Boc-Cl, CBz-Cl, 메틸 클로로포르메이트, 벤질 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 알릴 클로라이드, 트리플산 무수물, Tf-Cl, 토실 무수물, 및 Ts-Cl을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 임의의 적합한 보호기의 설치를 가능하게 하는 임의의 적합한 시약일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 보호기는 Boc이고, 적합한 시약은 Boc-무수물 또는 Boc-Cl이다. 대안적 실시양태에서, 보호기는 CBz이고, 적합한 시약은 CBz-Cl이다.
한 실시양태에서 단계 3은 염기의 첨가 없이 수행된다. 염기가 사용되는 경우에 염기는 DIPEA, DMAP, DBU, TEA, 피리딘, 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리이소프로필아민, 아닐린, 메틸아닐린, 디메틸아닐린, 피리딘, 아자줄롤리딘, 벤질아민, 메틸벤질아민, 디메틸벤질아민, DABCO, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 2,6-루티딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 양성자-스폰지, 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔, 트리펠렌아민, 수산화암모늄, 트리에탄올아민, 에탄올아민, 및 트리즈마를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 유기 염기일 수 있다.
단계 3에서 사용된 용매는 DMAc, DCM, THF, DMF, TFA, ACN, DMAP, 물, 아세트산, 아세톤, 디옥산, 벤젠, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부틸 알콜, 사염화탄소, 클로로포름, 시클로헥산, 헥산, 디에틸 에테르, 디글림, DME, DMSO, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸렌 글리콜, 글리세린, 헵탄, HMPA, 메탄올, MTBE, NMP, 펜탄, 피리딘, 톨루엔, 염산, 및 트리에틸 아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 유기 용매일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용매는 DCM, 디옥산, 물, 및 THF로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 용매의 혼합물이 단계 3에서 사용된다.
단계 3에서 사용된 온도는 비제한적 예에서 약 -100℃ 내지 약 20℃, 약 -90℃ 내지 약 0℃, 약 -80℃ 내지 약 -10℃, 약 -80℃ 내지 약 -40℃, 또는 약 -80℃ 내지 약 -60℃일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 온도는 약 -80℃ 내지 약 -60℃로부터 선택된다.
반응은 생성물의 목적하는 수율을 얻기에 충분한 시간 동안 진행되도록 허용될 수 있다. 예를 들어 반응은 단계 3에서 약 0.1 내지 약 20시간, 약 0.5 내지 약 15시간, 약 1 내지 약 10시간, 약 1.5 내지 약 5시간, 또는 약 2 내지 약 4시간 동안 진행될 수 있다. 반응의 시간 및 온도가 관련된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어 보다 높은 온도가 사용되는 경우에 보다 낮은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻을 수 있다. 대안적으로 보다 낮은 온도가 사용되는 경우에 보다 높은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻는데 필요할 것이지만, 보다 적은 부산물이 존재할 수 있다.
단계 4: 알킬 (1-(((보호기)아미노)메틸)시클로알킬)글리시네이트의 제조
Figure pct00045
단계 4에서 보호된 1-(아미노메틸)시클로알킬-1-아민은 염기 및 알킬 2-브로모아세테이트와 반응하여 알킬 (1-(((보호기)아미노)메틸)시클로알킬)글리시네이트가 수득된다. 보호된 1-(아미노메틸)시클로알킬-1-아민 및 염기는 반응물 및 시약 둘 다가 용해되는 적합한 용매, 전형적으로 중성 유기 용매 중에서 혼합된다. 목적하는 결과를 달성하는 반응물 및 시약의 임의의 몰비가 사용될 수 있다. 반응은 반응을 일어나게 하는 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 목적하는 수율을 제공하기에 충분한 시간이 허용되며, 이 후에 배치는 여과, 결정화 및 칼럼 크로마토그래피를 포함한 임의의 적합한 수단에 의해 정제되어 알킬 (1-(((보호기)아미노)메틸)시클로알킬)글리시네이트가 수득된다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 보호된 1-(아미노메틸)시클로알킬-1-아민은 tert-부틸 ((1-아미노시클로헥실)메틸)카르바메이트이고, 용매는 아세토니트릴이고, 염기는 K2CO3이고, 알킬 (1-(((보호기)아미노)메틸)시클로알킬)글리시네이트는 메틸 (1-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)시클로헥실)글리시네이트이다.
단계 4에서 사용된 염기는 DIPEA, DMAP, DBU, TEA, 피리딘, 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리이소프로필아민, 아닐린, 메틸아닐린, 디메틸아닐린, 피리딘, 아자줄롤리딘, 벤질아민, 메틸벤질아민, 디메틸벤질아민, DABCO, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 2,6-루티딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 양성자-스폰지, 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔, 트리펠렌아민, 수산화암모늄, 트리에탄올아민, 에탄올아민, NaOH, tBuOK, NaH, KH, 또는 트리즈마를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 염기일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 염기는 K2CO3, Na2CO3, 및 MgCO3으로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 다수의 염기가 단계 4에서 사용된다.
단계 4에서 사용된 용매는 DMAc, DCM, THF, DMF, TFA, ACN, DMAP, 물, 아세트산, 아세톤, 디옥산, 벤젠, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부틸 알콜, 사염화탄소, 클로로포름, 시클로헥산, 헥산, 디에틸 에테르, 디글림, DME, DMSO, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸렌 글리콜, 글리세린, 헵탄, HMPA, 메탄올, MTBE, NMP, 펜탄, 피리딘, 톨루엔, 염산, 및 트리에틸 아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 유기 용매일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴, 디옥산, 물, 및 THF로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 용매의 혼합물이 단계 4에서 사용된다.
단계 3에서 사용된 온도는 비제한적 예에서 약 0℃ 내지 약 100℃, 약 0 내지 약 90℃, 약 0℃ 내지 약 80℃, 약 20℃ 내지 약 80℃, 또는 약 30℃ 내지 약 80℃일 수 있다.
반응은 생성물의 목적하는 수율을 얻기에 충분한 시간 동안 진행되도록 허용될 수 있다. 예를 들어 반응은 단계 4에서 약 0.1 내지 약 20시간, 약 0.5 내지 약 15시간, 약 1 내지 약 10시간, 약 1.5 내지 약 5시간, 또는 약 2 내지 약 3시간 내로 진행될 수 있다. 반응의 시간 및 온도가 관련된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어 보다 높은 온도가 사용되는 경우에 보다 낮은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻을 수 있다. 대안적으로 보다 낮은 온도가 사용되는 경우에 보다 높은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻는데 필요할 것이지만, 보다 적은 부산물이 존재할 수 있다.
단계 5: 4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온의 제조
Figure pct00046
단계 5에서 알킬 (1-(((보호기)아미노)메틸)시클로알킬)글리시네이트는 탈보호 시약에 의해 탈보호된 다음, 산으로 처리되어 분자내 고리화가 유발됨으로써 4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온이 수득된다. 알킬 (1-(((보호기)아미노)메틸)시클로알킬)글리시네이트 및 탈보호 시약은 반응물 및 시약 둘 다가 용해되는 적합한 용매, 전형적으로 용매 중에서 혼합된다. 목적하는 결과를 달성하는 반응물 및 시약의 임의의 몰비가 사용될 수 있다. 반응은 반응을 일어나게 하는 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 목적하는 수율을 제공하기에 충분한 시간이 허용되며, 이 후에 배치는 여과, 결정화 및 칼럼 크로마토그래피를 포함한 임의의 적합한 수단에 의해 정제되어 4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온이 수득된다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 알킬 (1-(((보호기)아미노)메틸)시클로알킬)글리시네이트는 메틸 (1-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)시클로헥실)글리시네이트이고, 용매는 DCE이고, 산은 TFA이고, 탈보호제는 TFA이고, 온도는 약 환류이고, 4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온은 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온이다.
단계 5에서 사용된 탈보호 시약은 TFA, 아세트산, 아미노메탄술폰산, 아스코르브산, 벤젠 술폰산, 벤조산, 포름산, 락트산, 말산, 말론산, 메탄 술폰산, 옥살산, 프탈산, 살리실산, 숙신산, 술팜산, p-톨루엔술폰산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산, 붕산, 아이오딘화수소산, 브로민화수소산, 염산, 플루오린화수소산, 아이오딘산, 질산, 과염소산, 과아이오딘산, 포스핀산, 인산, 수소 기체 존재 또는 부재 하의 탄소 상 팔라듐, 수소 기체 존재 또는 부재 하의 탄소 상 백금, 트리에틸실란, TBAF, 및 HF를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 임의의 적합한 보호기의 탈보호를 가능하게 하는 임의의 적합한 시약일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 보호기는 Boc이고, 적합한 시약은 염산이다. 대안적 실시양태에서, 보호기는 CBz이고, 적합한 시약은 수소 기체 존재 하의 탄소 상 팔라듐이다.
단계 5에서 사용된 산은 TFA, 아세트산, 아미노메탄술폰산, 아스코르브산, 벤젠 술폰산, 벤조산, 포름산, 락트산, 말산, 말론산, 메탄 술폰산, 옥살산, 프탈산, 살리실산, 숙신산, 술팜산, p-톨루엔술폰산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산, 붕산, 아이오딘화수소산, 브로민화수소산, 염산, 플루오린화수소산, 아이오딘산, 질산, 과염소산, 과아이오딘산, 포스핀산, 및 인산을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 분자내 고리화를 가능하게 하는 임의의 적합한 산일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서 산은 TFA이다.
단계 5에서 사용된 용매는 DMAc, DCM, THF, DMF, TFA, ACN, DMAP, 물, 아세트산, 아세톤, 디옥산, 벤젠, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부틸 알콜, 사염화탄소, 클로로포름, 시클로헥산, 헥산, 디에틸 에테르, 디글림, DME, DMSO, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸렌 글리콜, 글리세린, 헵탄, HMPA, 메탄올, MTBE, NMP, 펜탄, 피리딘, 톨루엔, 염산, 및 트리에틸 아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 유기 용매일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용매는 DCM, DCE, TFA, 및 THF로부터 선택된다. 대안적 실시양태에서, 용매의 혼합물이 단계 5에서 사용된다.
단계 5에서 사용된 온도는 비제한적 예에서 약 30℃ 내지 약 100℃, 약 35 내지 약 90℃, 약 50℃ 내지 약 85℃, 약 55℃ 내지 약 85℃, 또는 약 60℃ 내지 약 85℃일 수 있다.
반응은 생성물의 목적하는 수율을 얻기에 충분한 시간 동안 진행되도록 허용될 수 있다. 예를 들어 반응은 단계 5에서 약 0.1 내지 약 20시간, 약 0.5 내지 약 15시간, 약 1 내지 약 10시간, 약 1.5 내지 약 5시간, 또는 약 2 내지 약 3시간 내로 진행될 수 있다. 반응의 시간 및 온도가 관련된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어 보다 높은 온도가 사용되는 경우에 보다 낮은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻을 수 있다. 대안적으로 보다 낮은 온도가 사용되는 경우에 보다 높은 반응 시간이 목적하는 수율을 얻는데 필요할 것이지만, 보다 적은 부산물이 존재할 수 있다.
한 실시양태에서 4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온은 염으로서 단리된다. 또 다른 실시양태에서, 4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온은 유리-염기로서 단리된다.
한 실시양태에서, 4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온 염은 용매 중에 용해 또는 현탁된 다음, 염기를 받는다. 한 실시양태에서 용매는 에탄올이다. 한 실시양태에서 용매는 DCM이다. 한 실시양태에서 염기는 K2CO3이다. 한 실시양태에서 용매는 에탄올이고, 염기는 K2CO3이다. 한 실시양태에서 용매는 DCM이고, 염기는 K2CO3이다.
IV. 신규 중간체
하나의 비제한적 실시양태에서, 본원에 기재된 제조 방법에서 사용된 다수의 화합물은 신규이다. 이들 중 일부는 하기에 기재된다.
한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물, 뿐만 아니라 그의 염이 제공된다:
Figure pct00047
화학식 II는 스피로시클릭 락탐에 결합된 헤테로아릴이다.
화학식 II 내에 속하는 화합물의 비제한적 예는 하기에 예시된다. 본 개시내용은 안정한 화합물이 생성되는 한 이들 정의의 모든 조합을 포함한다.
Figure pct00048
한 측면에서 본 개시내용은 화학식 IIA의 화합물 및 염을 포함한다:
Figure pct00049
여기서 R5는 본원에 정의된 바와 같다. R5의 비제한적 예는 수소, 브로민, 염소, 플루오린, 아이오딘, -CF3, -OEt, -OMe, -NCH3OMe, 및 -OC(O)CH3이다.
한 측면에서 본 개시내용은 화학식 IIB의 화합물 및 염을 포함한다:
Figure pct00050
여기서 R2는 본원에 정의된 바와 같다. R2의 비제한적 예는 수소, -Boc, -CBz, -Bn, 메틸 카르바메이트, 및 메틸이다.
한 측면에서 본 개시내용은 화학식 IIC의 화합물 및 염을 포함한다:
Figure pct00051
여기서 R1은 본원에 정의된 바와 같다. R1의 비제한적 예는 메틸, -CF3, -Bn, -Ph, -Et, 프로필, 및 이소프로필이다.
한 측면에서 본 개시내용은 화학식 IID의 화합물 및 염을 포함한다:
Figure pct00052
여기서 R1은 본원에 정의된 바와 같다. R1의 비제한적 예는 메틸, -CF3, -Bn, -Ph, -Et, 프로필, 및 이소프로필이다.
본 발명에 제시된 방법에 의해 합성될 수 있는 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
V. 예시적인 실시예
본 발명에 따라 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물, 뿐만 아니라 그의 염을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure pct00057
하나의 비제한적 실시양태에서, 상기 화학식의 화합물은 CDK 억제제의 합성에 사용된다.
약어
Figure pct00058
일반적 방법
출발 물질, 중간체 및 최종 생성물의 구조는 NMR 분광분석법 및 질량 분광측정법을 포함한 표준 분석 기술에 의해 확인하였다. 달리 나타내지 않는 한, 시약 및 용매는 상업적 공급업체로부터 제공받은 대로 사용하였다. 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼은 DMSO-d6 중에서 500 MHz로 브루커 아반스 500 상에서 얻었다. HPLC 분석은 하기 HPLC 방법을 사용하여 워터스 HPLC 상에서 수행하였다.
HPLC 방법
칼럼: 아틀란티스 T3 (150 x 4.6, 3 μm)
칼럼 온도: 40℃
유량: 1 mL/분
검출: UV @ 275 nm
분석 시간: 36분
이동상 A: 물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유)
이동상 B: 아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유)
샘플 제조: 아세토니트릴/물 (1/1) 중에 IPC 샘플인 습윤 또는 건조 고체 (
Figure pct00059
1 mg의 활성 화합물)를 용해시켜 완전 용해를 달성한다.
HPLC 방법 구배
Figure pct00060
실시예 1. 합성의 일반적 경로
반응식 1-1
Figure pct00061
반응식 1-1: 적절하게 치환된 할로 피리미딘으로부터 출발하여, 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 단계 1에서 적절하게 치환된 할로 피리미딘이 염기 및 가열의 존재 하에 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온을 받음으로써 치환된 스피로락탐을 수득한다. 단계 2에서 적절하게 치환된 스피로락탐을 R2로부터 선택된 기에 의해 보호한다. 단계 3에서 보호된 스피로락탐을 염기의 존재 하에 고리화하여 융합된 스피로락탐을 수득한다. 융합된 스피로락탐을 단계 3, 단계 4, 단계 5 또는 단계 6 후에 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화시킬 수 있다. 단계 3 전의 산화는 목적하지 않는 부산물을 생성한다. 단계 4에서 융합된 스피로락탐의 히드록실 기를 이탈기로 전환시킨다. 단계 5에서 이탈기를 탈수시켜 화학식 IV의 화합물을 수득한다. 단계 6에서 화학식 IV의 화합물을 임의로 탈보호한다.
반응식 1-2
Figure pct00062
반응식 1-2: 적절하게 치환된 할로 피리미딘으로부터 출발하여 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 단계 1에서 적절하게 치환된 할로 피리미딘이 염기 및 가열의 존재 하에 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온을 받음으로써 치환된 스피로락탐을 수득한다. 단계 2에서 적절하게 치환된 스피로락탐을 R2로부터 선택된 기에 의해 보호한다. 단계 3에서 보호된 스피로락탐을 염기의 존재 하에 고리화하여 화학식 IV의 융합된 스피로락탐을 수득한다. 융합된 스피로락탐을 단계 3 또는 단계 4 후에 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화시킬 수 있다. 단계 3 전의 산화는 목적하지 않는 부산물을 생성한다. 단계 4에서 화학식 IV의 화합물을 임의로 탈보호한다.
반응식 1-3
Figure pct00063
반응식 1-3: 적절하게 치환된 알킬 글리시네이트로부터 출발하여, 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 단계 1에서 적절하게 치환된 알킬 글리시네이트가 염기의 존재 하에 시클로헥사논 및 TMSCN을 받음으로써 시아노 종을 수득한다. 단계 2에서 적절하게 치환된 시아노 종을 환원시키고, 후속적으로 고리화시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다.
반응식 1-4
Figure pct00064
반응식 1-4: 적절하게 치환된 1-(아미노메틸)시클로헥산-1-아민으로부터 출발하여, 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 단계 1에서 적절하게 치환된 1-(아미노메틸)시클로헥산-1-아민을 알데히드에 의해 환원적으로 아미노화한다. 단계 2에서 적절하게 치환된 시클로헥산 아민을 임의로 탈보호한다 (즉: H가 아닌 경우에 R2로부터 선택된 기를 H에 의해 임의로 대체함). 단계 3에서 시클로헥산 아민을 고리화하여 화학식 I의 화합물을 수득한다. 단계 4에서 화학식 I의 화합물을 임의로 보호한다.
반응식 1-5
Figure pct00065
반응식 1-5: 적절하게 치환된 할로 피리미딘으로부터 출발하여, 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 단계 1에서 적절하게 치환된 할로 피리미딘이 염기 및 가열의 존재 하에 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온을 받음으로써 치환된 스피로락탐을 수득한다. 단계 2에서 보호된 스피로락탐을 염기의 존재 하에 고리화하여 융합된 스피로락탐을 수득한다. 융합된 스피로락탐을 단계 2, 단계 3, 단계 4 또는 단계 5 후에 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화시킬 수 있다. 단계 2 전의 산화는 목적하지 않는 부산물을 생성한다. 단계 3에서 융합된 스피로락탐의 히드록실 기를 이탈기로 전환시킨다. 단계 4에서 이탈기를 탈수시켜 화학식 IV의 화합물을 수득한다. 단계 5에서 화학식 IV의 화합물을 임의로 탈보호한다.
반응식 1-6
Figure pct00066
반응식 1-6: 적절하게 치환된 할로 피리미딘으로부터 출발하여 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 단계 1에서 적절하게 치환된 할로 피리미딘이 염기 및 가열의 존재 하에 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온을 받음으로써 치환된 스피로락탐을 수득한다. 단계 2에서 보호된 스피로락탐을 염기의 존재 하에 고리화하여 화학식 IV의 융합된 스피로락탐을 수득한다. 융합된 스피로락탐을 단계 2 또는 단계 3 후에 술폭시드 또는 술폰으로 임의로 산화시킬 수 있다. 단계 2 전의 산화는 목적하지 않는 부산물을 생성한다. 단계 3에서 화학식 IV의 화합물을 임의로 탈보호한다.
반응식 1-7
Figure pct00067
반응식 1-7: 화학식 IV의 화합물로부터 출발하여 CDK4/6 억제제를 제조할 수 있다. 단계 1에서 헤테로아릴 아민이 염기를 받고, 화학식 IV의 화합물을 냉각 조건 하에서 천천히 첨가하여 친핵성 치환 반응을 제공한다. 화학식 IV의 화합물은 본원 반응식에 기재된 바와 같이 이전에 제조할 수 있다.
실시예 2. 대표적인 합성 경로
반응식 2-1
Figure pct00068
반응식 2-1: 에스테르 경로는 본 발명의 한 실시양태이다. 이상적으로, 최상의 합성 반응식은 결정질 중간체를 제공하여 칼럼 크로마토그래피 없이 일관된 순도의 물질을 제공하고, 가능한 경우에 안전하고 비용 효과적인 시약을 사용하면서 고수율 단계를 제공할 것이다.
에스테르 경로에서의 제1 단계는 상업적으로 입수가능한 에스테르 3에서 스피로락탐 4를 사용하는 Cl 기의 SNAr 친핵성 치환이다. 4의 낮은 반응성으로 인해, 85-95℃의 반응 온도가 요구되었다. 온도 요건 때문에, DIPEA 및 디메틸아세트아미드를 각각 염기 및 용매로서 선택하였다. 반응은 2차 동역학을 따르고, 통상적으로 ~85% 전환 후에 멈춘다. 따라서, 반응을 전형적으로 먼저 실온으로 냉각시킴으로써 60시간 후에 정지시켰으며 이 지점에서 고체 형성이 관찰되었다. 이어서, 혼합물을 MTBE와 물 사이에 분배하고, 생성물을 목적 생성물 5의 ~53% 수율로 탁월한 순도로 여과하였다. 수득된 화합물 5를 촉매로서 Boc 무수물 및 DMAP를 사용하고 용매로서 디클로로메탄을 사용하여 Boc 기로 보호하였다. 중간체 6을 정량적 수율로 수득하였다. 화합물 6의 반-고체 성질로 인해, 물질을 추가 정제 없이 후속 단계로 보냈다. 디크만 축합을 초기에 강염기, 예컨대 LiHMDS 및 tBuOK로 수행하였다. 알데히드 경로 (반응식 2-2)와 유사한 결과를 얻었다: 칼럼 크로마토그래피가 요구되는 Boc 기의 부분 탈보호가 관찰되었다. 그러나, 최상의 결과는 DBU를 염기로서 사용하고 THF를 용매로서 사용할 때 얻었다. 반응 결과는 6에서 7로의 완전한, 깨끗한 전환이었다. 더욱이, 생성물은 시딩 시 반응 혼합물로부터 결정화되었으며, 정량적 수율을 2 단계에 대해 수득하였다.
7의 히드록실 기를 2-단계 절차를 통해 제거하였다. 먼저, 화합물 7을 디클로로메탄 중 트리플산 무수물 및 트리에틸아민을 사용하여 트리플레이트 8로 완전히 전환시켰다. 반응은 0℃에서 잘 진행되는 것으로 밝혀졌다. 트리플레이트 중간체의 잠재적 불안정성으로 인해, 그것을 단리시키지 않았다. 그것을 즉시 후속 단계로 보내고, 트리에틸실란 및 팔라듐 테트라키스에 의해 환원시켜 에틸 아세테이트 결정화 후에 생성물 9를 ~70% 수율로 수득하였다. 9의 Boc 기를 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산을 사용하여 제거함으로써 10을 수득하였다. 중간체 10을 아세토니트릴/물 용매 시스템 중에서 옥손(Oxone)™을 사용하여 최종 술폰 11으로 전환시켰다.
수득된 술폰 11을 커플링 단계에서 사용-시험하였으며, 잘 수행되는 것으로 밝혀졌다. 결론적으로, 칼럼 크로마토그래피의 사용을 배제하면서 모든 단계에서 양호한 내지는 탁월한 수율을 갖는 술폰 11로의 경로를 개발하였다.
반응식 2-2
Figure pct00069
반응식 2-2: 반응식 2-2의 제1 단계는 실질적인 양으로 발견되는 1종의 주요 불순물로 오염된 생성물 13을 일관되게 제공하였다. LC-MS 및 2D NMR에 의한 반응 불순물 프로파일의 철저한 평가를 수행하였으며, 이는 불순물이 구조적으로 2개의 알데히드 12 분자 및 1개의 락탐 4 분자의 축합이었다는 것을 나타냈다. 따라서, 칼럼 크로마토그래피가 화합물 13을 정제하는데 요구되었으며, 이는 일관되게 보통의 30% 수율을 가져왔다. 용매 스크린은 sec-부탄올, 아밀 알콜, 디옥산 및 tert-부탄올이 모두 반응에 사용될 수 있으며 각각의 경우에 유사한 전환이 관찰되었다는 것을 밝혀냈다. 그러나, tert-부탄올이 가장 깨끗한 반응 프로파일을 제공하여, 그것을 반응을 위한 용매로서 선택하였다. 반응 결과에 대한 4 및 12의 화학량론적 비의 변경의 영향을 평가하는 것을 또한 조사하였다. 불순물의 2:1 알데히드/아민 조성을 파괴하기 위한 시도로 4 당량의 아민 4로 반응을 수행하였다. 결과는 단지 생성물 13 형성의 미미한 증가였다. 반응 결과에 대한 온도의 영향을 다음에 평가하였다. 알데히드 12 및 4의 커플링을 알데히드/아민의 1:1 비로 2개의 상이한 온도: 50℃ 및 40℃에서 연구하였다. 반응을 2 및 4시간에 검사한 다음, 12시간마다 검사하였다. 반응 진행은 50℃에서 느렸고, 다른 불순물의 성장을 동반하였다. 40℃에서의 반응은 훨씬 더 깨끗하였지만; 전환은 동일한 기간에서 더 낮았다. 시약 첨가 방식을 반응 혼합물에 대한 알데히드 12 또는 아민 4의 느린 첨가 (6시간에 걸쳐)로 80℃에서 또한 조사하였다. 환류에서 알데히드 12 및 DIPEA를 함유하는 반응 혼합물에 아민 4를 천천히 첨가하였을 때 생성물 분포는 변화하지 않았고 생성물과 불순물 사이에 약 1 대 1 비가 관찰되었다. 아민 4 및 DIPEA의 혼합물에 알데히드 12를 천천히 첨가하였을 때 생성물 분포는 변화하지 않았다. 그러나, 반응의 주요 생성물은 목적하지 않은 불순물이었다. 다른 유기 염기, 뿐만 아니라 DIPEA의 상이한 비를 시험하였다. 탄산칼륨을 염기로서 사용하였을 때 생성물은 관찰되지 않았다. 실험의 결과는 하기 표 1에 제시된다.
표 1
Figure pct00070
화합물 13은 다음 3개의 경우: 트리에틸아민, 2,6-루티딘 및 DIPEA에서 성공적으로 형성되었으며 DIPEA 결과가 최상이었다. Boc 보호된 스피로락탐 4의 사용은 또한 불순물 형성에 어떤 영향도 미치지 않았다. 그의 이용은 하기 단계인 화합물 14의 제조와 함께 커플링 단계를 수행하는데 유익한 것으로 추측되었다.
반응식 2-2의 단계 1 동안 형성된 주요 불순물은 다음과 같다:
Figure pct00071
제2 단계 (유리 락탐의 Boc 보호)는 실온에서 디클로로메탄 중 DMAP를 촉매로서 사용하여 잘 진행되었다. 생성물 14는 농후한 오일이고, 따라서, 결정화에 의해 정제될 수 없다. Boc 보호된 중간체 14는 강염기, 예컨대 LiHMDS 또는 tBuOK에 의한 처리 시 목적하는 펜타시클릭 구조 10으로 성공적으로 고리화되었다. 놀랍게도, Boc 기는 반응 동안 부분적으로 제거되었다. 탈보호의 수준은 내부 반응 온도와 독립적이었고, 사용된 과량의 염기와 양의 상관관계가 있었다. 따라서 목적 생성물 10 및 10-Boc 화합물의 혼합물을 산으로 처리하여 Boc 기를 완전히 탈보호시켰다. 메틸 술피드의 최종 술폰 11로의 전환을 옥손™으로 수행하였다. 초기에 메탄올 및 물의 혼합물을 반응에 사용하였다. 그 결과, 메톡시 기에 의한 술폰의 부분 치환이 검출되었다. 메탄올을 아세토니트릴로 대체하고, 술폰 치환을 제거하였다.
요약하면, 에스테르 경로 (반응식 2-1)는 하기 때문에 바람직하다:
1. 반응식 2-2의 제1 단계 동안 불순물의 형성은 불가피하였고 < 35%의 수율을 가져왔다.
2. 칼럼 정제가 중간체 14를 단리시키는데 요구되었다.
3. 알데히드 출발 물질은 상업적으로 입수가능하지 않았고 상응하는 에스테르로부터의 2개의 합성 단계를 요구하였다.
반응식 2-3
Figure pct00072
반응식 2-3: 시클로헥사논으로부터 출발하여, 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 단계 1에서 메틸 글리시네이트는 DCM 중 트리에틸 아민의 존재 하에 시클로헥사논 및 TMSCN을 받음으로써 15를 수득한다. 단계 2에서 15는 촉매 산화백금의 존재 하에 수소 기체로 수소화되고 후속적으로 분자내 고리화를 겪음으로써 화합물 16을 수득하며, 이를 상기 반응식에 사용한다.
반응식 2-4
Figure pct00073
반응식 2-4: 화합물 17로부터 출발하여, 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 단계 1에서 화합물 17은 탄소 상 백금 및 수소 기체의 존재 하에 에틸 2-옥소아세테이트를 받음으로써 화합물 18을 수득한다. 단계 2에서 화합물 18을 염산에 의해 Boc-탈보호한다. 단계 3에서 화합물 18을 고리화하여 화합물 16을 수득하며, 이를 상기 반응식에 사용한다.
반응식 2-5
Figure pct00074
반응식 2-5: 화합물 11로부터 출발하여 CDK 4/6 억제제 19를 제조할 수 있다. 단계 1에서 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민은 LiHMDS를 받고, 화합물 11을 냉각 조건 하에서 천천히 첨가하여 친핵성 치환 반응을 제공하고 화합물 19를 수득한다. 화합물 11은 본원 반응식에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 2-6
Figure pct00075
반응식 2-6: 화합물 11로부터 출발하여 CDK 4/6 억제제 20을 제조할 수 있다. 단계 1에서 5-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-2-아민은 LiHMDS를 받고, 화합물 11을 냉각 조건 하에서 천천히 첨가하여 친핵성 치환 반응을 제공하고 화합물 20을 수득한다. 화합물 11은 본원 반응식에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
화합물 5의 제조:
기계적 오버헤드 교반기, 열전쌍, N2 유입구, 및 환류 응축기가 구비된 500 mL, 3구 플라스크에 에틸 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 3 (49.2 g, 0.21 mol, 1.00 당량), 스피로락탐 4 (39.2 g, 0.23 mol, 1.10 당량), DIPEA (54.7 g, 0.42 mol, 2.00 당량), 및 DMAc (147.6 mL, 3 vol)를 채웠다. 배치를 90-95℃로 가열하고, 60시간 후, IPC는 ~14% (AUC)의 에틸 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트가 남아있었다는 것을 확인시켜 주었다. 배치를 실온으로 냉각시켰으며, 침전물 형성이 관찰되었다. 현탁액을 MTBE (100 mL, 2 vol) 및 물 (442 mL, 9 vol)로 희석하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 진공 여과에 의해 단리시키고, MTBE (49 mL, 1 vol)로 세척하였다. 고체 케이크를 1시간 동안 컨디셔닝하고, 진공 하에 40℃에서 16시간 동안 건조시킴으로써 화합물 5 [41.0 g, 53% 수율]를 회백색 고체로서 >99% AUC의 순도로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.51-6.29 (br, 1H), 4.33 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.63-1.37 (m, 12H). LCMS (ESI, m/z = 365.3 [M+H]).
화합물 6의 제조:
기계적 오버헤드 교반기, 열전쌍, N2 유입구가 구비된 500 mL, 3구 플라스크에 5 [41.0 g, 0.11 mol, 1.00 당량], Boc-무수물 (36.8 g, 0.17 mol, 1.50 당량), DMAP (1.37 g, 0.01 mol, 0.10 당량), 및 디클로로메탄 (287 mL, 7 vol)을 채웠다. 배치를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. IPC는 출발 물질이 남아있지 않았다는 것을 확인시켜 주었다 (AUC). 배치를 감압 하에 잔류물로 농축시키고, 후속 단계로 보냈다 (정량적 수율을 이 단계에 대해 가정함). 분취물 (200 mg)을 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 0에서 100%까지)에 의해 정제하여 화합물 6을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 8.64 (s, 1H), 4.31 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.83 (S, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 172 (m, 3H), 1.59 (m, 15H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ESI, m/z = 465.2 [M+H]).
화합물 7의 제조:
기계적 오버헤드 교반기, 열전쌍, N2 유입구가 구비된 500 mL, 3구 플라스크에 화합물 6 [이전 단계로부터의 잔류물, 정량적 수율을 가정함, 52.2 g, 0.11 mol, 1.00 당량], 및 THF (261 mL, 5 vol)를 채웠다. 배치를 0℃로 냉각시키고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운-데스-7-엔 (17.1 g, 0.11 mmol, 1.00 당량)을 0-10℃ 범위로 내부 온도를 유지하면서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였으며, 2시간 후, IPC는 출발 물질이 남아있지 않았다는 것을 확인시켜 주었다. 배치를 생성물 (1.0 g)로 시딩하고, 0℃로 냉각시켰다. 슬러리를 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 진공 여과에 의해 단리시키고, 차가운 (0℃) THF (50 mL, 1 vol)로 세척하였다. 고체 케이크를 1시간 동안 컨디셔닝하고, 진공 하에 40℃에서 16시간 동안 건조시켜 7 [47 g, 정량적 수율]을 담오렌지색 고체로서 >99% AUC의 순도로 수득하였다. 배치를 연장된 기간 (~ 1일) 동안 공기에 노출시켰을 때 생성물의 색은 황색으로 변하였다. 물질을 양성자 NMR에 따라 실질적인 양의 DBU로 단리시켰다. 그러나, 그것은 후속 단계를 방해하지 않았다. 1H NMR (CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.85 (m, 10H), 1.51 (s, 9H). LCMS (ESI, m/z = 419.2 [M+H]).
화합물 8의 제조:
기계적 오버헤드 교반기, 열전쌍, N2 유입구가 구비된 500 mL, 3구 플라스크에 7 [40.8 g, 0.10 mol, 1.00 당량], 트리에틸아민 (31.5 g, 0.31 mol, 3.20 당량), 및 디클로로메탄 (408 mL, 10 vol)을 채웠다. 배치를 N2로 15분 동안 퍼징하고, 0℃로 냉각시켰다. 트리플산 무수물 (44.0 g, 0.16 mol, 1.60 당량)을 0-10℃ 범위로 내부 온도를 유지하면서 첨가하였다. 배치를 0℃에서 교반하고, 3시간 후, IPC는 ~7.0% (AUC)의 7이 남아있었다는 것을 확인시켜 주었다. [생성물이 분석 동안 출발 물질로 다시 가수분해된 것으로 추측하였다.] 반응이 완료된 것으로 간주되었을 때, 배치를 1 L, 분리 깔때기로 옮기고, 50% 포화 중탄산나트륨 (200 mL, 5 vol)으로 세척하였다. [포화 중탄산나트륨 (100 mL)을 물 (100 mL)과 혼합함으로써 제조하였다.] 수성 층을 분리하고, DCM (2x40 mL, 1 vol)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 감압 하에 잔류물로 농축시키고, 후속 단계로 보냈다. LCMS (ESI, m/z = 551.6 [M+H]).
화합물 9의 제조:
기계적 오버헤드 교반기, 열전쌍, N2 유입구가 구비된 500 mL, 3구 플라스크에 화합물 8 [이전 단계로부터의 잔류물, 정량적 수율을 가정함, 53.7 g, 0.10 mol, 1.00 당량], 및 THF (110 mL, 2 vol)를 채웠다. 용매를 진공 증류 하에 제거하고, 절차를 2회 반복하였다. 플라스크에 트리에틸실란 (22.7 g, 0.20 mol, 2.00 당량), 및 DMF (268 mL, 5 vol)를 채웠다. 배치를 5회 주기의 배기에 의해 탈기하고, 이어서 질소에 의해 재충전하였다. 플라스크에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (11.3 g, 0.01 mol, 0.1 당량)을 채웠다. 배치를 45-50℃로 가열하고, 14시간 후, IPC는 출발 물질이 남아있지 않았다는 것을 확인시켜 주었다. 배치를 여전히 가온하면서 500 mL, 분리 깔때기로 옮겼다. 반응물을 물 (5 vol)과 에틸 아세테이트 (5 vol) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x3 vol)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 2 부피로 농축시켰다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (2x1 vol)로 세척하였다. 고체 케이크를 1시간 동안 컨디셔닝하고, 진공 하에 40℃에서 16시간 동안 건조시켜 9 [27.5 g, 70% 수율]를 황색 고체로서 ~98% AUC의 순도로 수득하였다. 양성자 NMR은 일부 트리페닐포스핀 옥시드가 존재함을 나타냈다. 1H NMR (DMSO-d6):δ 9.01 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.81 (m, 5H), 1.51 (s, 9H). LCMS (ESI, m/z = 403.4 [M+H]).
반응식 2-1 경로로부터의 화합물 10의 제조:
기계적 오버헤드 교반기, 열전쌍, N2 유입구가 구비된 500 mL, 3구 플라스크에 9 (12.8 g, 31.8 mmol, 1.00 당량) 및 디클로로메탄 (64 mL, 5 vol)을 채웠다. 트리플루오로아세트산 (18.2 g, 159 mmol, 5.00 당량)을 20분에 걸쳐 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. IPC는 반응이 완료되었다는 것을 확인시켜 주었다. 배치를 500 mL, 분리 깔때기로 옮기고, 포화 중탄산나트륨 (200 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (3x3 vol)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 1 부피로 농축시켰다. 침전물을 여과하고, 1시간 동안 컨디셔닝하고, 진공 하에 40℃에서 16시간 동안 건조시켜 9 [6.72 g, 70% 수율]를 회백색 고체로서 99.1% AUC의 순도로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.95 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.68 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.73 (m, 3H), 1.39 (m, 3H). LCMS, ESI, m/z = 303.2 [M+H]).
반응식 2-2 경로로부터의 화합물 10의 제조:
자기 교반 막대, 열전쌍, N2 유입구가 구비된 50 mL, 3구 플라스크에 14 (680 mg, 1.62 mmol, 1.00 당량) 및 THF (6.8 mL, 10 vol)를 채웠다. THF 중 포타슘 tert-부톡시드의 1 M 용액 (3.2 mL, 3.24 mmol, 2.00 당량)을 10분에 걸쳐 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. IPC는 반응이 완료되었다는 것을 확인시켜 주었다. 배치를 디옥산 중 4 N 염화수소 용액 (2.4 mL, 9.72 mmol, 6.00 당량)을 사용하여 산성화시키고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 배치를 500 mL, 분리 깔때기로 옮기고, 포화 중탄산나트륨 (100 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x20 vol)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 3 부피로 농축시키켰으며, 생성물이 침전되었다. 침전물을 여과하고, 1시간 동안 컨디셔닝하고, 진공 하에 40℃에서 16시간 동안 건조시켜 9 [489 mg, 정량적 수율]를 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 11의 제조:
기계적 오버헤드 교반기, 열전쌍, N2 유입구가 구비된 500 mL, 3구 플라스크에 10 (9.00 g, 29.8 mmol, 1.00 당량), 및 아세토니트릴 (180 mL, 20 vol)을 채웠다. 물 (180 mL, 20 vol) 중 옥손™ (45.9 g, 0.15 mol, 5.00 당량)의 용액을 배치에 20분에 걸쳐 첨가하였다. 배치를 2시간 동안 교반하였으며, IPC는 반응이 완료되었다는 것을 확인시켜 주었다. 배치를 원래 부피의 ½으로 농축시키고, 디클로로메탄 DCM (4x10 vol)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고; 연마 여과하고, ~10 vol의 DCM으로 농축시켰다. 생성물을 헵탄 (~30 vol)의 첨가에 의해 천천히 결정화시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 생성물을 여과하고, 진공 하에 40℃에서 16시간 동안 건조시켜 11 [9.45 g, 95% 수율]을 회백색 고체로서 >99% AUC의 순도로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 9.24 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.89 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.86 (m, 3H), 1.50 (m, 3H). LCMS (ESI, m/z = 335.2 [M+H]).
화합물 13의 제조:
기계적 오버헤드 교반기, 열전쌍, N2 유입구, 및 환류 응축기가 구비된 250 mL, 1구 플라스크에 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르브알데히드 (2.00 g, 10.6 mmol, 1.00 당량), 스피로락탐 4 (1.96 g, 11.7 mmol, 1.10 당량), DIPEA (2.74 g, 21.2 mmol, 2.00 당량), 및 tert-부탄올 (20 mL, 10 vol)을 채웠다. 배치를 80-85℃로 가열하고, 24시간 후, IPC는 알데히드 12가 남아있지 않았다는 것을 확인시켜 주었다. 배치를 실온으로 냉각시키고, 잔류물로 농축시켰으며, 이를 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헵탄 (0%에서 100%까지)으로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 회수하고, 농축시켜 13 [0.98 g, 29% 수율]을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 14의 제조:
기계적 오버헤드 교반기, 열전쌍, N2 유입구가 구비된 500 mL, 3구 플라스크에 13 [0.98 g, 3.00 mmol, 1.00 당량], Boc-무수물 (4.90 g, 21.5 mmol, 7.00 당량), DMAP (36 mg, 0.30 mmol, 0.10 당량), 및 디클로로메탄 (7 mL, 7 vol)을 채웠다. 배치를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. IPC는 출발 물질이 남아있지 않았다는 것을 확인시켜 주었다. 배치를 실온으로 냉각시키고, 잔류물로 농축시켰으며, 이를 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헵탄 (0%에서 100%까지)으로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 회수하고, 농축시켜 14 [0.98 g, 29% 수율]를 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 15의 제조:
DCM (10 L) 중 메틸 글리시네이트 (500 g, 3.98 mol, 1 당량)의 현탁액에 TEA를 실온에서 질소 분위기 하에 적가하고, 이어서 시클로헥사논 (781 g, 7.96 mol, 2 당량)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물에 TMSCN (591 g, 5.97 mol, 1.5 당량)을 1시간에 걸쳐 내부 반응 온도를 35℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 현탁액은 투명한 용액이 되었다. 반응의 진행을 H-NMR에 의해 모니터링하였다.
메틸 글리시네이트가 H-NMR 분석에 의해 나타난 바와 같이 완전히 소모되었을 때, 반응을 물 (5 L)에 의해 켄칭하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (1 L)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (5 L X 2)로 세척하고, Na2SO4 (1.5 Kg) 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 15 1.24 Kg을 오일로서 수득하였다.
조 15를 IPA (4 L) 중에 용해시켰다. 용액을 HCl/IPA 용액 (4.4 mol/L, 1.1L)으로 실온에서 처리하였다. 다량의 고체가 첨가 동안 침전되었다. 생성된 현탁액을 2시간 동안 교반하였다. 고체 생성물을 진공 여과에 의해 수집하고, MTBE (800 mL)로 헹구었다. 순수한 15 819 g을 백색 고체로서 수득하였다. 수율은 88.4%였다. 1H NMR (300 MHz,CD3OD) 4.20 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.30-2.40 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.95-2.02 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.55-1.85 (m, 5H), 1.20-1.40 (m, 1H).
화합물 16의 제조:
MeOH (100 mL) 중 15 (10 g, 43 mmol)의 용액에 메탄올성 히드로클로라이드 용액 (2 .44 mol/L, 35.3 mL, 2 당량) 및 PtO2 (0.5 g, 5 wt%)를 첨가하였다. 반응 현탁액을 수소 버블과 함께 40℃에서 6시간 동안 교반하였다. H-NMR 분석은 15의 소모를 나타냈다. 반응 혼합물에 K2CO3 (15 g, 108 mmol, 2.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류 오일을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 생성된 현탁액을 3시간 동안 교반하였다. 여과한 후, 여과물을 농축시켜 조 16 (6.6 g)을 오일로서 수득하였다. 조 16을 EtOAc/헥산 (1:1, 18 mL)으로 실온에서 2시간 동안 희석하였다. 여과한 후, 16 (4 g)을 단리시켰다. 수득된 16을 DCM (16.7 mL) 중에 용해시키고, 헥산 (100 mL)을 적가하여 생성물을 침전시켰다. 1시간 동안 추가로 교반한 후, 순수한 16 2.8 g을 백색 고체로서 단리시켰다. 수율은 39%였다. HPLC 순도는 98.3%였다; MS (ESI): 169.2 (MH+); 1H NMR (300 MHz, D2O) 3.23 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.37-1.49 (m, 10H).
화합물 19의 제조:
5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민 (803.1 g; 술폰 11을 기준으로 3.0 당량)을 22 L 플라스크에 채웠다. 플라스크를 N2로 블랭킷하고, 무수 THF를 첨가하였다 (12.4 kg). 생성된 흑색-자주색 용액을 빙조에서 < 5℃로 냉각시켰다. 1M LiHMDS (4.7 L; 술폰 11을 기준으로 1.2 당량)를 첨가 깔때기를 통해 3회의 동일한 첨가로 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 첨가하였다. 첨가 완료 시, 반응 혼합물을 16℃로 가온하였다. 술폰 11 (455.1 g; 1.00 당량)을 5회의 첨가로 첨가하였다. 반응은 IPC 샘플의 HPLC 분석이 3% 미만의 술폰 11이 남아있다는 것을 나타낼 때까지 진행하였다. 반응을 켄칭하기 위해, 22L 플라스크의 내용물을 물을 함유하는 100 L 플라스크로 옮겼다. 30분 동안 <30℃에서 교반한 후, 조 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 19 (387 g, 99.1% 순도, 63.7% 수율)를 수득하였다.
화합물 20의 제조:
5-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-2-아민 (1976.2 g; 술폰 11을 기준으로 3.0 당량)을 50 L 플라스크에 채웠다. 플라스크를 N2로 블랭킷하고, 무수 THF를 첨가하였다 (10.7 kg). 생성된 흑색-자주색 용액을 빙조에서 < 5℃로 냉각시켰다. 1M LiHMDS (9.6 kg; 술폰을 기준으로 3.6 당량)를 첨가 깔때기를 통해 온도를 10℃ 미만으로 유지하는 비율로 첨가하였다. 첨가 완료 시, 반응 혼합물을 빙조 제거에 의해 120분에 걸쳐 16℃로 가온하였다. 술폰 (1000 g; 1.00 mol)을 5회의 첨가로 첨가하였다. 반응은 IPC 샘플의 HPLC 분석이 1% 미만의 술폰 11이 남아있다는 것을 나타낼 때까지 진행하였다. 반응 완료 후, 염화암모늄을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 < 32℃에서 적어도 30분 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 20 (900 g, 99.1% 순도, 64.2% 수율)을 수득하였다.
시클로헥사논을 통한 스피로락탐으로의 대안적 경로:
반응식 2-7
Figure pct00076
한 실시양태에서 스피로락탐은 상기 합성 반응식을 통해 제조된다. 글리시네이트 기의 첨가 전에 니트릴 기를 환원시킴으로써 반응 순서는 보다 높은 수율로 진행된다. 단계 1에서 사용된 화학은 문헌 (J. Org. Chem. 2005, 70,8027- 8034)에 기재되어 있으며, 이를 킬로그램 규모로 수행하였다. 화합물 24를 스피로락탐으로 전환시키는 화학도 또한 킬로그램 규모로 입증하였다. 화합물 23의 Boc 보호는 디-Boc 보호된 생성물의 형성을 제한하기 위해 -70℃에서 수행한다. 200 g 파일럿 실행의 실험 세부사항이 하기에 기재된다.
단계 1
Figure pct00077
200 g의 시클로헥사논 21을 Ti(Oi-Pr)4 /TMSCN/NH3을 사용하여 22로 전환시켰다. 후처리 후, 213 g의 22를 수득하였다. H-NMR은 깨끗하였다. 수율은 84%였다. 티타늄 염을 진공 여과에 의해 제거하였다. 한 실시양태에서, 티타늄 염은 원심분리 또는 셀라이트 여과에 의해 제거된다.
단계 2
Figure pct00078
190 g의 22를 45℃에서 30분 동안 MTBE 중 LAH (2 당량)와 혼합하였다. 후처리 후, 148 g의 조 23을 수득하였다.
단계 3
Figure pct00079
단계 2로부터의 136 g의 조 23을 -70℃에서 0.9 당량의 Boc2O에 의해 24로 전환시켰다. 반응을 완료하고 후처리하였다. 농축 후에, 188 g의 24를 수득하였다. 수율은 86%였다. H-NMR 및 C-NMR 스펙트럼은 화합물이 순수하였다는 것을 확인시켜 주었다.
단계 4
Figure pct00080
188 g의 24가 아세토니트릴 중 메틸 2-브로모아세테이트 및 K2CO3을 받음으로써 25를 수득하였다. 247 g의 25를 수득하였다.
단계 5
Figure pct00081
247 g의 25가 환류로 가열된 DCE 중 TFA를 받음으로써 26을 수득하였다. 후처리 후, 112 g의 6을 TFA 염으로서 수득하였다. H-NMR은 깨끗하였다.
단계 6
Figure pct00082
화합물 26을 밤새 실온에서 존재 하에 EtOH 중에서 교반하여 27을 수득하였다. 한 실시양태에서 DCM이 EtOH 대신에 용매로서 사용된다.
실시예 3. 단계 5 반응식 2-1로부터의 잔류 팔라듐의 퍼지:
팔라듐이 반응식 2-1의 단계 5에서 사용되었기 때문에, 후속 합성 단계에 존재하는 잔류 Pd의 수준을 결정하였다. 하기 표 2 및 도 3은 단리된 고체 중 팔라듐 수준을 나타낸다.
표 2
Figure pct00083
단계 5 후에 1.47% (14700 ppm)의 잔류 팔라듐을 함유하는 물질을 단리시켰다. 이 데이터는 최악의 경우의 시나리오에서 팔라듐의 가장 높은 수준을 나타낸다. 후자 단계의 후처리 조건은 거의 모든 팔라듐을 퍼징하였고, 최종 생성물 19 비스 HCl 염은 표준 20 ppm 가이드라인 미만인 14 ppm의 Pd를 함유하였다. Pd 수준은 촉매 로딩이 단계 5에서 최적화될 때 아마도 훨씬 더 낮을 것이다.
Figure pct00084
이 경로에서 개발된 방법은 제1 생성 합성에 사용된 방법에 비해 유의한 개선이었다. 종합하면, 반응식은 5회의 단리가 존재하며 모두 결정화되는 7 단계로 이루어진다. 실리카 칼럼 크로마토그래피는 합성에 사용되지 않으며, 이는 방법이 고도로 규모조정될 수 있게 한다. 방법 후처리 조건은 반응식 2-1의 단계 5 후에 1.47%의 잔류 팔라듐을 성공적으로 퍼징할 수 있다.
본 명세서는 본 발명의 실시양태와 관련하여 기재되었다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 청구범위에 제시된 바와 같은 본 발명의 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 변형 및 변경이 이루어질 수 있음을 인지한다. 따라서, 본 명세서는 제한적 관점이 아니라 예시적 관점으로 간주되어야 하며, 모든 이러한 변형은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (49)

  1. 2'-(알킬술포닐 또는 알킬술피닐)-락탐-피롤로[3,2-d]피리미딘을 헤테로아릴 아민과 반응시켜 2'-(헤테로아릴)-락탐-피롤로[3,2-d]피리미딘을 수득하는 단계를 포함하며, 여기서 헤테로아릴 아민 대 2'-(알킬술포닐 또는 알킬술피닐)-락탐-피롤로[3,2-d]피리미딘의 비는 적어도 약 2 대 1이고, 반응의 수율은 약 50% 초과인, 2'-(헤테로아릴)-락탐-피롤로[3,2-d]피리미딘을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 2'-(알킬술포닐 또는 알킬술피닐)-락탐-피롤로[3,2-d]피리미딘을 적어도 약 30분의 기간에 걸쳐 첨가하는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 2'-(알킬술포닐 또는 알킬술피닐)-락탐-피롤로[3,2-d]피리미딘을 조금씩 첨가하는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 2'-(알키티오)-락탐-피롤로[3,2-d]피리미딘을 용매 또는 용매의 혼합물 중에서 산화제에 의해 선택적으로 산화시킴으로써 2'-(알킬술포닐 또는 알킬술피닐)-락탐-피롤로[3,2-d]피리미딘을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 2'-(알킬술포닐 또는 알킬술피닐)-락탐-피롤로[3,2-d]피리미딘 및 2'-(알키티오)-락탐-피롤로[3,2-d]피리미딘이 화학식 IV의 화합물인 방법.
    Figure pct00085

    여기서
    Figure pct00086
    는 이중 결합의 존재 또는 부재를 나타내고;
    Figure pct00087
    는 락탐 고리에 스피로-방식으로 연결된 3 내지 8개의 탄소의 카르보사이클 (독립적으로 3, 4, 5, 6, 및 7개의 탄소 포함)을 나타내고, 여기서 스피로사이클은 임의로 치환되고;
    R1은 알킬, 아릴, 할로알킬, 및 아릴알킬로부터 선택되고;
    R2는 수소, 카르바메이트, 아릴, 알킬, 알릴, 및 아릴알킬로부터 선택된다.
  6. 제4항에 있어서, 산화제가 옥손, 과산화수소, mCPBA, 차아염소산나트륨, 및 아염소산나트륨으로부터 선택된 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 산화제가 옥손인 방법.
  8. 제4항에 있어서, 용매 또는 용매의 혼합물이 DMAc, DCM, THF, DMF, TFA, ACN, DMAP, 물, 아세트산, 아세톤, 디옥산, 벤젠, 1-부탄올, 2-부탄올, tert-부틸 알콜, 사염화탄소, 클로로포름, 시클로헥산, 헥산, 디에틸 에테르, 디글림, DME, DMSO, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸렌 글리콜, 글리세린, 헵탄, HMPA, 메탄올, MTBE, NMP, 펜탄, 피리딘, 톨루엔, 염산, 및 트리에틸 아민으로부터 선택된 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 용매 또는 용매의 혼합물이 ACN, 물, 및 디옥산으로부터 선택된 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 용매의 혼합물이 물 및 ACN인 방법.
  11. 제4항에 있어서, 5'-이탈기-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘으로부터 이탈기를 적합한 시약에 의해 제거함으로써 2'-(알키티오)-락탐-피롤로[3,2-d]피리미딘을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 2'-(알키티오)-락탐-피롤로[3,2-d]피리미딘이 화학식 IV의 화합물이고, 5'-이탈기-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘이 화학식 III의 화합물인 방법.
    Figure pct00088

    여기서
    Figure pct00089
    , R1 및 R2는 상기 정의되어 있고;
    R4는 수소, 실릴, 할로알킬, -C(O)알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2할로알킬, -S(O)2아릴, 및 -S(O)2아릴알킬로부터 선택된다.
  13. 제11항에 있어서, 팔라듐 촉매를 추가로 포함하는 방법.
  14. 제11항에 있어서, 이탈기가 토실레이트 (-OTs)인 방법.
  15. 제11항에 있어서, 이탈기가 트리플레이트 (-OTf)인 방법.
  16. 제11항에 있어서, 적합한 시약이 트리알킬실란인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 트리알킬실란이 트리에틸실란인 방법.
  18. 제11항에 있어서, 5'-히드록실-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘으로부터 적합한 시약에 의해 5'-이탈기-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 5'-이탈기-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 5'-히드록실-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘이 화학식 III의 화합물인 방법.
  20. 제18항에 있어서, 이탈기가 토실레이트 (-OTs)인 방법.
  21. 제18항에 있어서, 이탈기가 트리플레이트 (-OTf)인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 적합한 시약이 트리플산 무수물, Tf-Cl, 토실 무수물, 또는 Ts-Cl인 방법.
  23. 제18항에 있어서, 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트로부터 분자내 고리화에 의해 5'-히드록실-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 5'-히드록실-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘이 화학식 III의 화합물이고, 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트가 화학식 II의 화합물인 방법.
    Figure pct00090

    여기서
    Figure pct00091
    , R1 및 R2는 상기 정의되어 있고;
    R5는 수소, 할로겐, -N(알킬)(알콕시), -NCH3OMe, 알콕시, 아릴옥시, -OCH2아릴, -OC(O)알킬, -OC(O)아릴, 및 -OC(O)아릴알킬로부터 선택된다.
  25. 제23항에 있어서, 알킬 4-할로-2-(알킬티오)피리미딘-5-카르복실레이트로부터 락탐 아민의 친핵성 공격에 의해 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트를 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5 카르복실레이트가 화학식 II의 화합물이고, 락탐 아민이 화학식 I의 화합물인 방법.
    Figure pct00092

    여기서
    R2 및 R3은 수소, 카르바메이트, 아릴, 알킬, 알릴, 및 아릴알킬로부터 선택된다.
  27. 제1항에 있어서, 2'-(알킬술포닐 또는 알킬술피닐)-락탐-피롤로[3,2-d]피리미딘이 2'-(알킬술포닐)-락탐-피롤로[3,2-d]피리미딘인 방법.
  28. 제1항에 있어서, 2'-(헤테로아릴)-락탐-피롤로[3,2-d]피리미딘이 하기 화학식의 화합물인 방법.
    Figure pct00093

    여기서
    Z는 -(CH2)x- (여기서 x는 1, 2, 3 또는 4임) 또는 -O-(CH2)z- (여기서 z는 2, 3 또는 4임)이고;
    R2는 독립적으로 수소, 카르바메이트, 아릴, 알킬, 알릴, 및 아릴알킬로부터 선택되고;
    각각의 R6은 독립적으로 아릴, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬이고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬 및 할로알킬 기는 쇄 내 탄소 대신에 O 또는 N 헤테로원자를 임의로 포함하고, 인접한 고리 원자 또는 동일한 고리 원자 상의 2개의 R6'는 이들이 부착되어 있는 고리 원자(들)와 함께 임의로 3-8-원 사이클을 형성하고;
    y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R12는
    Figure pct00094
    이고;
    R7은 -(알킬렌)m-헤테로시클로, -(알킬렌)m-헤테로아릴, -(알킬렌)m-NR8R9, -(알킬렌)m-C(O)-NR8R9; -(알킬렌)m-C(O)-O-알킬; -(알킬렌)m-O-R10, -(알킬렌)m-S(O)n-R10, 또는 -(알킬렌)m-S(O)n-NR8R9이고, 이들 중 임의의 것은 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 1개 이상의 Rx 기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 동일한 또는 인접한 원자에 결합된 2개의 Rx 기는 임의로 조합되어 고리를 형성할 수 있고;
    R8 및 R9는 각각의 경우에 독립적으로
    (i) 수소 또는
    (ii) 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 임의의 것은 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 1개 이상의 Rx 기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 동일한 또는 인접한 원자에 결합된 2개의 Rx 기는 임의로 조합되어 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 조합되어 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 1개 이상의 Rx 기로 임의로 독립적으로 치환된 헤테로시클로 고리를 형성할 수 있고, 여기서 동일한 또는 인접한 원자에 결합된 2개의 Rx 기는 임의로 조합되어 고리를 형성할 수 있고;
    R10은
    (i) 수소 또는
    (ii) 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들 중 임의의 것은 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 1개 이상의 Rx 기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;
    Rx는 각각의 경우에 독립적으로, 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고,
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    m은 0 또는 1이다.
  29. 제28항에 있어서, R2가 수소인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 2'-(헤테로아릴)-락탐-피롤로[3,2-d]피리미딘이 하기로부터 선택된 것인 방법.
    Figure pct00095
  31. 제30항에 있어서, 2'-(헤테로아릴)-락탐-피롤로[3,2-d]피리미딘이 하기인 방법.
    Figure pct00096
  32. 제30항에 있어서, 2'-(헤테로아릴)-락탐-피롤로[3,2-d]피리미딘이 하기인 방법.
    Figure pct00097
  33. 화학식 II의 화합물.
    Figure pct00098

    여기서
    Figure pct00099
    는 락탐 고리에 스피로-방식으로 연결된 3 내지 8개의 탄소의 카르보사이클 (독립적으로 3, 4, 5, 6, 및 7개의 탄소 포함)을 나타내고, 여기서 스피로사이클은 임의로 치환되고;
    R1은 알킬, 아릴, 할로알킬, 및 아릴알킬로부터 선택되고;
    R2는 수소, 카르바메이트, 아릴, 알킬, 알릴, 및 아릴알킬로부터 선택되고;
    R5는 수소, 할로겐, -N(알킬)(알콕시), -NCH3OMe, 알콕시, 아릴옥시, -OCH2아릴, -OC(O)알킬, -OC(O)아릴, 및 -OC(O)아릴알킬로부터 선택된다.
  34. 제33항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물.
    Figure pct00100
  35. a. 5'-이탈기-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘을 적합한 시약과 반응시켜 이탈기를 제거하고 2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[3,2-d]피리미딘을 수득하는 단계;
    b. 5'-히드록실-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘으로부터 적합한 시약에 의해 5'-이탈기-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘을 제조하는 단계;
    c. 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트로부터 분자내 고리화에 의해 5'-히드록실-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘을 제조하는 단계; 및
    d. 알킬 4-할로-2-(알킬티오)피리미딘-5-카르복실레이트로부터 락탐 아민의 친핵성 공격에 의해 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트를 제조하는 단계
    를 포함하는, 2'-(알키티오)-락탐-피롤로[3,2-d]피리미딘을 제조하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 2'-(알키티오)-락탐-피롤로[3,2-d]피리미딘이 화학식 IV의 화합물이고, 5'-이탈기-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 5'-히드록실-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘이 화학식 III의 화합물이고, 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트가 화학식 II의 화합물이고, 락탐 아민이 화학식 I의 화합물인 방법.
    Figure pct00101

    여기서
    Figure pct00102
    는 이중 결합의 존재 또는 부재를 나타내고;
    Figure pct00103
    는 락탐 고리에 스피로-방식으로 연결된 3 내지 8개의 탄소의 카르보사이클 (독립적으로 3, 4, 5, 6, 및 7개의 탄소, 및 특히
    Figure pct00104
    가 시클로헥실인 경우 포함)을 나타내고, 여기서 스피로사이클은 임의로 치환되고;
    R1은 알킬, 아릴, 할로알킬, 및 아릴알킬로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소, 카르바메이트, 아릴, 알킬, 알릴, 및 아릴알킬로부터 선택되고;
    R4는 수소, 실릴, 할로알킬, -C(O)알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2할로알킬, -S(O)2아릴, 및 -S(O)2아릴알킬로부터 선택되고;
    R5는 수소, 할로겐, -N(알킬)(알콕시), -NCH3OMe, 알콕시, 아릴옥시, -OCH2아릴, -OC(O)알킬, -OC(O)아릴, 및 -OC(O)아릴알킬로부터 선택된다.
  37. a. 5'-히드록실-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘을 적합한 시약과 반응시켜 5'-이탈기-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하는 단계;
    b. 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트로부터 분자내 고리화에 의해 5'-히드록실-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘을 제조하는 단계; 및
    c. 알킬 4-할로-2-(알킬티오)피리미딘-5-카르복실레이트로부터 락탐 아민의 친핵성 공격에 의해 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트를 제조하는 단계
    를 포함하는, 5'-이탈기-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘을 제조하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 5'-이탈기-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 5'-히드록실-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘이 화학식 III의 화합물이고, 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트가 화학식 II의 화합물이고, 락탐 아민이 화학식 I의 화합물인 방법.
    Figure pct00105

    여기서
    Figure pct00106
    는 이중 결합의 존재 또는 부재를 나타내고;
    Figure pct00107
    는 락탐 고리에 스피로-방식으로 연결된 3 내지 8개의 탄소의 카르보사이클 (독립적으로 3, 4, 5, 6, 및 7개의 탄소, 및 특히
    Figure pct00108
    가 시클로헥실인 경우 포함)을 나타내고, 여기서 스피로사이클은 임의로 치환되고;
    R1은 알킬, 아릴, 할로알킬, 및 아릴알킬로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소, 카르바메이트, 아릴, 알킬, 알릴, 및 아릴알킬로부터 선택되고;
    R4는 수소, 실릴, 할로알킬, -C(O)알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2할로알킬, -S(O)2아릴, 및 -S(O)2아릴알킬로부터 선택되고;
    R5는 수소, 할로겐, -N(알킬)(알콕시), -NCH3OMe, 알콕시, 아릴옥시, -OCH2아릴, -OC(O)알킬, -OC(O)아릴, 및 -OC(O)아릴알킬로부터 선택된다.
  39. a. 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트의 분자내 고리화로 5'-히드록실-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하는 단계; 및
    b. 알킬 4-할로-2-(알킬티오)피리미딘-5-카르복실레이트로부터 락탐 아민의 친핵성 공격에 의해 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트를 제조하는 단계
    를 포함하는, 5'-히드록실-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘을 제조하는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 5'-히드록실-2'-(알킬티오)-락탐-피롤로[2,3-d]피리미딘이 화학식 III의 화합물이고, 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트가 화학식 II의 화합물이고, 락탐 아민이 화학식 I의 화합물인 방법.
    Figure pct00109

    여기서
    Figure pct00110
    는 이중 결합의 존재 또는 부재를 나타내고;
    Figure pct00111
    는 락탐 고리에 스피로-방식으로 연결된 3 내지 8개의 탄소의 카르보사이클 (독립적으로 3, 4, 5, 6, 및 7개의 탄소, 및 특히
    Figure pct00112
    가 시클로헥실인 경우 포함)을 나타내고, 여기서 스피로사이클은 임의로 치환되고;
    R1은 알킬, 아릴, 할로알킬, 및 아릴알킬로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소, 카르바메이트, 아릴, 알킬, 알릴, 및 아릴알킬로부터 선택되고;
    R4는 수소, 실릴, 할로알킬, -C(O)알킬, -S(O)2알킬, -S(O)2할로알킬, -S(O)2아릴, 및 -S(O)2아릴알킬로부터 선택되고;
    R5는 수소, 할로겐, -N(알킬)(알콕시), -NCH3OMe, 알콕시, 아릴옥시, -OCH2아릴, -OC(O)알킬, -OC(O)아릴, 및 -OC(O)아릴알킬로부터 선택된다.
  41. a. 알킬 4-할로-2-(알킬티오)피리미딘-5-카르복실레이트의 화학식 I의 화합물에 의한 친핵성 공격으로 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트를 수득하는 단계;
    b. 화학식 VIII의 화합물로부터 분자내 고리화에 의해 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계; 및
    c. 화학식 VII의 화합물의 메틸 2-옥소아세테이트에 의한 환원성 아미노화에 의해 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는, 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트를 제조하는 방법.
    Figure pct00113
  42. a. 알킬 4-할로-2-(알킬티오)피리미딘-5-카르복실레이트의 화학식 I의 화합물에 의한 친핵성 공격으로 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트를 수득하는 단계;
    b. 화학식 IX의 화합물로부터 시아노 기의 아민으로의 환원에 이어서 분자내 고리화에 의해 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계;
    c. TMSCN의 존재 하에 알킬 글리시네이트와 시클로헥사논과의 축합에 의해 화학식 IX의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는, 알킬 2-(알킬티오)-4-(락탐)피리미딘-5-카르복실레이트를 제조하는 방법.
    Figure pct00114
  43. a. 화학식 VIII의 화합물의 분자내 고리화로 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계;
    b. 화학식 VII의 화합물의 메틸 2-옥소아세테이트에 의한 환원성 아미노화에 의해 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
  44. a. 화학식 IX의 화합물을 환원시키고, 이어서 분자내 고리화하는 단계;
    b. TMSCN의 존재 하에 알킬 글리시네이트와 시클로헥사논과의 축합에 의해 화학식 IX의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
  45. 제1항에 있어서, 온도가 18℃ 또는 그 미만에서 유지되는 것인 방법.
  46. 제1항에 있어서, 온도가 16℃ 또는 그 미만에서 유지되는 것인 방법.
  47. 제1항에 있어서, 온도가 14℃ 또는 그 미만에서 유지되는 것인 방법.
  48. 제1항에 있어서, 온도가 12℃ 또는 그 미만에서 유지되는 것인 방법.
  49. 제1항에 있어서, 온도가 10℃ 또는 그 미만에서 유지되는 것인 방법.
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