RU2019102643A - Синтез n-(гетероарил)-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-аминов - Google Patents

Синтез n-(гетероарил)-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-аминов Download PDF

Info

Publication number
RU2019102643A
RU2019102643A RU2019102643A RU2019102643A RU2019102643A RU 2019102643 A RU2019102643 A RU 2019102643A RU 2019102643 A RU2019102643 A RU 2019102643A RU 2019102643 A RU2019102643 A RU 2019102643A RU 2019102643 A RU2019102643 A RU 2019102643A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pyrimidine
lactam
alkyl
alkylthio
pyrrolo
Prior art date
Application number
RU2019102643A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019102643A3 (ru
RU2774253C2 (ru
Inventor
Александр Смит
Ханна С. УАЙТ
Франсис Ксавьер ТАВАРЕС
Сергий Красутский
Цзянь-Се Чэнь
Роберта Л. ДОРРОУ
Хуа Чжон
Original Assignee
Г1 Терапьютикс,Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Г1 Терапьютикс,Инк. filed Critical Г1 Терапьютикс,Инк.
Publication of RU2019102643A publication Critical patent/RU2019102643A/ru
Publication of RU2019102643A3 publication Critical patent/RU2019102643A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2774253C2 publication Critical patent/RU2774253C2/ru

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/20Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Claims (141)

1. Способ получения 2'-(гетероарил)-лактам-пирроло[3,2-d]пиримидина, включающий взаимодействие 2'-(алкилсульфонил или алкилсульфинил)-лактам-пирроло[3,2-d]пиримидина с гетероариламином, в котором соотношение гетероариламина и 2'-(алкилсульфонил или алкилсульфинил)-лактам-пирроло[3,2-d]пиримидина составляет по меньшей мере около 2:1, и выход реакции составляет более чем около 50%, с получением 2'-(гетероарил)-лактам-пирроло[3,2-d]пиримидина.
2. Способ по п. 1, в котором 2'-(алкилсульфонил или алкилсульфинил)-лактам-пирроло[3,2-d]пиримидин добавляют в течение периода времени, составляющего по меньшей мере около 30 минут.
3. Способ по п. 1, в котором 2'-(алкилсульфонил или алкилсульфинил)-лактам-пирроло[3,2-d]пиримидин добавляют порционно.
4. Способ по пункту 1, дополнительно включающий получение 2'-(алкилсульфонил или алкилсульфинил)-лактам-пирроло[3,2-d]пиримидина путем селективного окисления 2'-(алкилтио)-лактам-пирроло[3,2-d]пиримидина окислителем в растворителе или смеси растворителей.
5. Способ по п. 4, в котором 2'-(алкилсульфонил или алкилсульфинил)-лактам-пирроло[3,2-d]пиримидин и 2'-(алкилтио)-лактам-пирроло[3,2-d]пиримидин представляют собой соединения формулы IV:
Figure 00000001
где:
Figure 00000002
представляет собой наличие или отсутствие двойной связи;
Figure 00000003
представляет собой карбоцикл из от 3 до 8 атомов углерода (включая независимо 3, 4, 5, 6 и 7 атомов углерода, и, в частности, где
Figure 00000004
представляет собой циклогексил), связанный по спиро-типу с лактамным кольцом, причем спироцикл необязательно замещен;
R1 выбран из: алкила, арила, галогеналкила и арилалкила;
R2 выбран из водорода, карбамата, арила, алкила, аллила и арилалкила.
6. Способ по п. 4, в котором окислитель выбран из: оксона, перекиси водорода, mCPBA, гипохлорита натрия и хлорита натрия.
7. Способ по п. 6, в котором окислителем является оксон.
8. Способ по п. 4, в котором растворитель или смесь растворителей выбран из: DMAc, DCM, THF, DMF, TFA, ACN, DMAP, воды, уксусной кислоты, ацетона, диоксана, бензола, 1-бутанола, 2-бутанола, трет-бутилового спирта, четыреххлористого углерода, хлороформа, циклогексана, гексанов, диэтилового эфира, диглима, DME, DMSO, этанола, этилацетата, этиленгликоля, глицерина, гептана, НМРА, метанола, МТВЕ, NMP, пентана, пиридина, толуола, соляной кислоты и триэтиламина.
9. Способ по п. 8, в котором растворитель или смесь растворителей выбран из: ACN, воды и диоксана.
10. Способ по п. 9, в котором смесь растворителей представляет собой воду и ACN.
11. Способ по п. 4, дополнительно включающий получение 2'-(алкилтио)-лактам-пирроло[3,2-d]пиримидина путем удаления уходящей группы из 5'-уходящая группа-2'-(алкилтио)-лактам-пирроло[2,3-d]пиримидина подходящим реагентом.
12. Способ по п. 11, в котором 2'-(алкилтио)-лактам-пирроло[3,2-d]пиримидин представляет собой соединение формулы IV и 5'-уходящая группа-2'-(алкилтио)-лактам-пирроло[2,3-d]пиримидин представляет собой соединение формулы III:
Figure 00000005
где:
Figure 00000006
Figure 00000007
R1 и R2 определены выше; а также
R4 выбран из: водорода, силила, галогеналкила, -С(O)алкила, -S(O)2 алкила, -S(O)2-галогеналкила, -S(O)2-арила и -S(O)2-арилалкила.
13. Способ по п. 11, дополнительно содержащий палладиевый катализатор.
14. Способ по п. 11, в котором уходящая группа представляет собой тозилат (-OTs).
15. Способ по п. 11, в котором уходящая группа представляет собой трифлат (-OTf).
16. Способ по п. 11, в котором подходящий реагент представляет собой триалкилсилан.
17. Способ по п. 16, в котором триалкилсилан представляет собой триэтилсилан.
18. Способ по п. 11, дополнительно включающий получение 5'-уходящая группа-2'-(алкилтио)-лактам-пирроло[2,3-d]пиримидина из 5'-гидроксил-2'-(алкилтио)-лактам-пирроло[2,3-d]пиримидина с подходящим реагентом.
19. Способ по п. 18, в котором 5-уходящая группа-2'-(алкилтио)-лактам-пирроло[2,3-d]пиримидин и 5'-гидроксил-2'-(алкилтио)-лактам-пирроло[2,3-d]пиримидин представляет собой соединение формулы III.
20. Способ по п. 18, в котором уходящая группа представляет собой тозилат (-OTs).
21. Способ по пу. 18, в котором уходящая группа представляет собой трифлат (-OTf).
22. Способ по п. 20, в котором подходящий реагент представляет собой трифликовый ангидрид, Tf-Cl, тозилангидрид или Ts-Cl.
23. Способ по п. 18, дополнительно включающий получение 5'-гидроксил-2'-(алкилтио)-лактам-пирроло[2,3-d]пиримидина из алкил-2-(алкилтио)-4-(лактам)пиримидин-5-карбоксилата путем внутримолекулярной циклизации.
24. Способ по п. 23, в котором 5'-гидроксил-2'-(алкилтио)-лактам-пирроло[2,3-d] пиримидин представляет собой соединение формулы III и алкил-2-(алкилтио)-4-(лактам)пиримидин-5-карбоксилат представляет собой соединение формулы II:
Figure 00000008
где:
Figure 00000009
Figure 00000010
R1 и R2 определены выше; а также
R5 выбран из: водорода, галогена, -N(алкил)(алкокси), -NCH3OMe, алкокси, арилокси, -OCH2-арила, -ОС(O)алкила, -ОС(O)арила и -ОС(O)арилалкила.
25. Способ по п. 23, дополнительно включающий получение алкил-2-(алкилтио)-4- (лактам)пиримидин-5-карбоксилата из алкил-4-галоген-2-(алкилтио)пиримидин-5-карбоксилата путем нуклеофильной атаки аминолактама.
26. Способ по п. 25, в котором алкил-2-(алкилтио)-4-(лактам)пиримидин-5-карбоксилат представляет собой соединение формулы II и аминолактам представляет собой соединение формулы I:
Figure 00000011
где:
R2 и R3 выбраны из водорода, карбамата, арила, алкила, аллила и арилалкила.
27. Способ по п. 1, в котором 2'-(алкилсульфонил или алкилсульфинил)-лактам-пирроло[3,2-d]пиримидин представляет собой 2'-(алкилсульфонил)-лактам-пирроло[3,2-d]пиримидин.
28. Способ по п. 1, в котором 2'-(гетероарил)-лактам-пирроло[3,2-d]пиримидин представляет собой соединение формулы
Figure 00000012
где:
Z представляет собой -(СН2)х-, причем х равно 1, 2, 3 или 4, или -O-(СН2)z-, причем z равно 2, 3 или 4;
R2 независимо выбран из водорода, карбамата, арила, алкила, аллила и арилалкила;
каждый R6 независимо представляет собой арил, алкил, циклоалкил или галогеналкил, причем каждая из упомянутых алкильных, циклоалкильных и галогеналкильных групп необязательно включает гетероатомы О или N вместо углерода в цепи и два R6 на соседних атомах кольца или на одном и том же атоме кольца, вместе с атомом(ами) кольца, к которому они присоединены, необязательно образуют от 3 до 8-членный цикл;
у равно 0, 1, 2, 3 или 4;
R12 представляет собой
Figure 00000013
R7 представляет собой -(алкилен)m-гетероцикло, -(алкилен)m-гетероарил, -(алкилен)m-NR8R9, -(алкилен)m-С(O)-NR8R9; -(алкилен)m-С(O)-O-алкил; -(алкилен)m-O-R10, -(алкилен)m-S(O)n-R10 или -(алкилен)m-S(O)n-NR8R9, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одной или несколькими группами Rx, насколько позволяет валентность, и где две группы Rx, связанные с одним и тем же или соседним атомом, могут необязательно объединяться с образованием кольца;
R8 и R9 в каждом случае независимо представляют собой:
(i) водород или
(ii) алкил, циклоалкил, гетероцикло, арил, гетероарил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, арилалкил или гетероарилалкил, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одной или несколькими группами Rx, насколько позволяет валентность, и где две группы Rx, связанные с одним и тем же или соседним атомом, могут необязательно объединяться с образованием кольца; или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут объединяться с образованием гетероциклического кольца, необязательно независимо замещенного одной или несколькими группами Rx, насколько позволяет валентность, и где две группы Rx, связанные с одним и тем же или соседним атомом, могут необязательно объединяться с образованием кольца;
R10 представляет собой:
(i) водород или
(ii) алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероцикло, арил, гетероарил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, арилалкил или гетероарилалкил, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одной или несколькими группами Rx, насколько позволяет валентность;
Rx в каждом случае независимо представляет собой галоген, циано, нитро, оксо, алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкил,
n равно 0, 1 или 2; а также
m равно 0 или 1.
29. Способ по п. 28, в котором R2 представляет собой водород.
30. Способ по п. 29, в котором 2'-(гетероарил)-лактам-пирроло[3,2-d]пиримидин выбран из
Figure 00000014
Figure 00000015
31. Способ по п. 30, в котором 2'-(гетероарил)-лактам-пирроло[3,2-d]пиримидин представляет собой
Figure 00000016
32. Способ по п. 30, в котором 2'-(гетероарил)-лактам-пирроло[3,2-d]пиримидин представляет собой
Figure 00000017
33. Соединение формулы II:
Figure 00000018
где:
Figure 00000019
представляет собой карбоцикл из от 3 до 8 атомов углерода (включая независимо 3, 4, 5, 6 и 7 атомов углерода), по спиро-типу связанный с лактамным кольцом, причем спироцикл необязательно замещен;
R1 выбран из: алкила, арила, галогеналкила и арилалкила;
R2 выбран из водорода, карбамата, арила, алкила, аллила и арилалкила; а также
R5 выбран из: водорода, галогена, -N(алкил)(алкокси), -NCH3OMe, алкокси, арилокси, -ОСН2-арила, -ОС(O)алкила, -ОС(O)арила и -ОС(O)арилалкила.
34. Соединение по п. 33, выбранное из
Figure 00000020
35. Способ получения 2'-(алкилтио)-лактам-пирроло[3,2-d]пиримидина, включающий:
a. взаимодействие 5'-уходящая группа-2'-(алкилтио)-лактам-пирроло[2,3-d] пиримидина с подходящим реагентом для удаления уходящей группы и получения 2'-(алкилтио)-лактам-пирроло[3,2-d]пиримидина;
b. получение 5'-уходящей группы-2'-(алкилтио)-лактам-пирроло[2,3-d]пиримидина из 5'-гидроксил-2'-(алкилтио)-лактам-пирроло[2,3-d]пиримидина с подходящим реагентом;
c. получение 5'-гидроксил-2'-(алкилтио)-лактам-пирроло[2,3-d]пиримидина из алкил-2-(алкилтио)-4-(лактам)пиримидин-5-карбоксилата путем внутримолекулярной циклизации; а также
d. получение алкил-2-(алкилтио)-4-(лактам)пиримидин-5-карбоксилата из алкил-4-галоген-2-(алкилтио)пиримидин-5-карбоксилата путем нуклеофильной атаки аминолактама.
36. Способ по п. 35, в котором 2'-(алкилтио)-лактам-пирроло[3,2-d]пиримидин представляет собой соединение формулы IV, 5'-уходящая группа-2'-(алкилтио)-лактам-пирроло[2,3-d]пиримидин и 5'-гидроксил-2'-(алкилтио)-лактам-пирроло[2,3-d] пиримидин представляют собой соединения формулы III, алкил-2-(алкилтио)-4-(лактам)пиримидин-5-карбоксилат представляет собой соединение формулы II, а аминолактам представляет собой соединение формулы I:
Figure 00000021
где:
Figure 00000022
представляет собой наличие или отсутствие двойной связи;
Figure 00000023
представляет собой карбоцикл из от 3 до 8 атомов углерода (включая независимо 3, 4, 5, 6 и 7 атомов углерода, и, в частности, где
Figure 00000024
представляет собой циклогексил), связанный по спиро-типу с лактамным кольцом, причем спироцикл необязательно замещен;
R1 выбран из: алкила, арила, галогеналкила и арилалкила;
R2 и R3 независимо выбраны из водорода, карбамата, арила, алкила, аллила и арилалкила;
R4 выбран из: водорода, силила, галогеналкила, -С(O)алкила, -S(O)2-алкила, -S(O)2-галогеналкила, -S(O)2-арила и -S(O)2-арилалкила; а также
R5 выбран из: водорода, галогена, -N(алкил)(алкокси), -NCH3OMe, алкокси, арилокси, -OCH2-арила, -ОС(O)алкила, -ОС(O)арила и -ОС(O)арилалкила.
37. Способ получения 5'-уходящая группа-2'-(алкилтио)-лактам-пирроло[2,3-d]пиримидина, включающий:
a. взаимодействие 5'-гидроксил-2'-(алкилтио)-лактам-пирроло[2,3-d]пиримидина с подходящим реагентом с получением 5'-уходящая группа-2'-(алкилтио)-лактам-пирроло[2,3-d]пиримидина;
b. получение 5'-гидроксил-2'-(алкилтио)-лактам-пирроло[2,3-d]пиримидина из алкил-2-(алкилтио)-4-(лактам)пиримидин-5-карбоксилата путем внутримолекулярной циклизации; а также
c. получение алкил-2-(алкилтио)-4-(лактам)пиримидин-5-карбоксилата из алкил-4-галоген-2-(алкилтио)пиримидин-5-карбоксилата путем нуклеофильной атаки аминолактама.
38. Способ по п. 37, в котором 5'-уходящая группа-2'-(алкилтио)-лактам-пирроло[2,3-d]пиримидин и 5'-гидроксил-2'-(алкилтио)-лактам-пирроло[2]. 3-d]пиримидин представляет собой соединение формулы III, алкил-2-(алкилтио)-4-(лактам)пиримидин-5-карбоксилат представляет собой соединение формулы II, а аминолактам представляет собой соединение формулы I:
Figure 00000025
где:
Figure 00000026
представляет собой наличие или отсутствие двойной связи;
Figure 00000027
представляет собой карбоцикл из от 3 до 8 атомов углерода (включая независимо 3, 4, 5, 6 и 7 атомов углерода, и, в частности, где
Figure 00000028
представляет собой циклогексил), связанный по спиро-типу с лактамным кольцом, причем спироцикл необязательно замещен;
R1 выбран из: алкила, арила, галогеналкила и арилалкила;
R2 и R3 независимо выбраны из водорода, карбамата, арила, алкила, аллила и арилалкила;
R4 выбран из: водорода, силила, галогеналкила, -С(O)алкила, -S(O)2-алкила, -S(O)2-галогеналкила, -S(O)2-арила и -S(O)2-арилалкила; а также
R5 выбран из: водорода, галогена, -N(алкил)(алкокси), -NCH3OMe, алкокси, арилокси, -OCH2-арила, -ОС(O)алкила, -ОС(O)арила и -ОС(O)арилалкила.
39. Способ получения 5'-гидроксил-2'-(алкилтио)-лактам-пирроло[2,3-d]пиримидина, включающий:
a. внутримолекулярную циклизацию алкил-2-(алкилтио)-4-(лактам)пиримидин-5-карбоксилата с получением 5'-гидроксил-2'-(алкилтио)-лактам-пирроло[2,3-d]пиримидина; а также
b. получение алкил-2-(алкилтио)-4-(лактам)пиримидин-5-карбоксилата из алкил-4-галоген-2-(алкилтио)пиримидин-5-карбоксилата путем нуклеофильной атаки аминолактама.
40. Способ по п. 39, в котором 5'-гидроксил-2'-(алкилтио)-лактам-пирроло[2,3-d]пиримидин представляет собой соединение формулы III, алкил-2-(алкилтио)-4-(лактам)пиримидин-5-карбоксилат представляет собой соединение формулы II, а аминолактам представляет собой соединение формулы I:
Figure 00000029
где:
Figure 00000030
представляет собой наличие или отсутствие двойной связи;
Figure 00000031
представляет собой карбоцикл из от 3 до 8 атомов углерода (включая независимо 3, 4, 5, 6 и 7 атомов углерода, и, в частности, где
Figure 00000032
представляет собой циклогексил), связанный по спиро-типу с лактамным кольцом, причем спироцикл необязательно замещен;
R1 выбран из: алкила, арила, галогеналкила и арилалкила;
R2 и R3 независимо выбраны из водорода, карбамата, арила, алкила, аллила и арилалкила;
R4 выбран из: водорода, силила, галогеналкила, -С(O)алкила, -S(O)2-алкила, -S(O)2-галогеналкила, -S(O)2-арила и -S(O)2-арилалкила; а также
R5 выбран из: водорода, галогена, -N(алкил)(алкокси), -NCH3OMe, алкокси, арилокси, -ОСН2-арила, -ОС(O)алкила, -ОС(O)арила и -ОС(O)арилалкила.
41. Способ получения алкил-2-(алкилтио)-4-(лактам)пиримидин-5-карбоксилата включающий:
a. нуклеофильную атаку алкил-4-галоген-2-(алкилтио)пиримидин-5-карбоксилата соединением формулы I с получением алкил-2-(алкилтио)-4-(лактам)пиримидин-5-карбоксилата;
b. получение соединения формулы I из соединения формулы VIII путем внутримолекулярной циклизации; а также
c. получение соединения формулы VIII путем восстановительного аминирования соединения формулы VII метил-2-оксоацетатом.
Figure 00000033
42. Способ получения алкил-2-(алкилтио)-4-(лактам)пиримидин-5-карбоксилата включающий:
a. нуклеофильную атаку алкил-4-галоген-2-(алкилтио)пиримидин-5-карбоксилата соединением формулы I с получением алкил-2-(алкилтио)-4-(лактам)пиримидин-5-карбоксилата;
b. получение соединения формулы I из соединения формулы IX восстановлением цианогруппы до амина с последующей внутримолекулярной циклизацией;
c. получение соединения формулы IX путем конденсации алкилглицината с циклогексаноном в присутствии TMSCN.
Figure 00000034
43. Способ получения соединения формулы I, включающий:
a. внутримолекулярную циклизацию соединения формулы VIII с получением соединения формулы I;
b. получение соединения формулы VIII путем восстановительного аминирования соединения формулы VII метил-2-оксоацетатом.
44. Способ получения соединения формулы I, включающий:
a. восстановление соединения формулы IX с последующей внутримолекулярной циклизацией;
b. получение соединения формулы IX путем конденсации алкилглицината с циклогексаноном в присутствии TMSCN.
45. Способ по п. 1 или 2, в котором поддерживается температура 18°С или ниже.
46. Способ по п. 1 или 2, в котором поддерживается температура 16°С или ниже.
47. Способ по п. 1 или 2, в котором поддерживается температура 14°С или ниже.
48. Способ по п. 1 или 2, в котором поддерживается температура 12°С или ниже.
49. Способ по п. 1 или 2, в котором поддерживается температура 10°С или ниже.
50. Способ по п. 1 или 2, в котором поддерживается температура от около 0 до около 50°С.
51. Способ по п. 1 или 2, в котором поддерживается температура от около 15 до около 30°С.
RU2019102643A 2016-07-01 2017-06-29 Синтез n-(гетероарил)-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-аминов RU2774253C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662357797P 2016-07-01 2016-07-01
US62/357,797 2016-07-01
PCT/US2017/040102 WO2018005865A1 (en) 2016-07-01 2017-06-29 Synthesis of n-(heteroaryl)-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2-amines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019102643A true RU2019102643A (ru) 2020-08-03
RU2019102643A3 RU2019102643A3 (ru) 2020-08-21
RU2774253C2 RU2774253C2 (ru) 2022-06-16

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
EA201990189A1 (ru) 2019-06-28
US10865210B2 (en) 2020-12-15
US11629150B2 (en) 2023-04-18
US20190135820A1 (en) 2019-05-09
AU2017290362A1 (en) 2019-01-17
BR112018077155A2 (pt) 2019-04-02
KR102445288B1 (ko) 2022-09-19
RU2019102643A3 (ru) 2020-08-21
JP2019520380A (ja) 2019-07-18
JP7106462B2 (ja) 2022-07-26
WO2018005865A1 (en) 2018-01-04
US20210122755A1 (en) 2021-04-29
EP3478295A1 (en) 2019-05-08
AU2021261879B2 (en) 2024-01-04
IL263911A (en) 2019-01-31
NZ749275A (en) 2023-06-30
KR20190025651A (ko) 2019-03-11
EP3478295A4 (en) 2019-12-04
AU2021261879A1 (en) 2021-12-02
CN109789142A (zh) 2019-05-21
IL263911B (en) 2021-10-31
ZA201808535B (en) 2024-08-28
MX2019000199A (es) 2019-09-23
CA3028752A1 (en) 2018-01-04
CN109789142B (zh) 2022-08-23
AU2017290362B2 (en) 2021-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2456296C2 (ru) Способ получения макроциклических соединений
EP2882736B1 (en) Processes for the preparation of (s)-3-4-((4-(morpholinomethyl) benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2,6-dione and pharmaceutically acceptable forms thereof
UA118667C2 (uk) Способи одержання агента, що викликає апоптоз
NO20052781L (no) Forbindelser og prosesser
JP2013528200A (ja) エステルアミド化合物を調製する方法
US11332460B2 (en) Process for the preparation of a sulfonamide structured kinase inhibitor
EP0541807B1 (en) Novel benzopyran derivative
CN1699349A (zh) 酰脲n-烷基化的方法及试剂
RU2019102643A (ru) Синтез n-(гетероарил)-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-аминов
KR100289912B1 (ko) 카르바졸론유도체및이의제조방법
CZ381997A3 (cs) Způsob výroby N-monosubstituovaných a N, N´- disubstituovaných nesymetrických cyklických močovin
CN103288876B (zh) 一种手性磷酰胺化合物及其制备方法
ES2561879T3 (es) Derivados de piridilbenzoxazina, composición farmacéutica que comprende los mismos y uso de los mismos
KR20220018486A (ko) 4-페닐-5-알콕시카르보닐-2-티아졸-2-일-1,4-디히드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라히드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-카르복실산을 제조하는 대체 방법
CA2882138C (en) Process for the synthesis of substituted gamma lactams
KR20010090193A (ko) 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조방법
CN102627657A (zh) 3-(4-甲氧基-苄基)-1h-嘧啶-2,4-二酮衍生物的合成方法
KR101012135B1 (ko) 발사르탄 메틸 에스테르의 제조방법
EP3287440B1 (en) Pyrrolidine compound
RU2263675C2 (ru) Способ получения пиримидинонового соединения и его фармацевтически приемлемых солей
WO2022149081A1 (en) Improved process for the preparation of a compound useful in the preparation of anti-androgenic compound
DE602006010228D1 (de) Verfahren zur herstellung von 1-hydroxy-2-substituierten cyclohexylazetidin-2-on-verbindungen
NO20070610L (no) Fremgangsmate for fremstilling av synteseintermediater anvendelige ved fremstilling av pyrazolforbindelser.
CN102942477A (zh) 辛烯酸衍生物及其制备方法
CN106458947A (zh) (s)‑1‑((2r,3r,4s,5s)‑5‑烯丙基‑3‑甲氧基‑4‑(甲苯磺酰基甲基)四氢呋喃‑2‑基)‑3‑氨基丙‑2‑醇的结晶衍生物