KR20180111791A - 신규 비스포스폰산 화합물 - Google Patents

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세이치 코바시
요시노부 아오야기
히로시게 카토
류코 토쿠야마
나오키 아시자와
코이치 이시다
코지 마츠모토
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가부시키가이샤 후지야쿠힝
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Abstract

이소성 석회화에 대하여 현저한 억제 작용을 갖는 신규 비스포스폰산 화합물 또는 그의 염 및 이를 함유하는 약학 조성물이 제공된다. 비스포스폰산 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염은 일반식 (1)
Figure pct00016

[식 중 ------ 부분은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, A는 포화 환상 탄화 수소, 또는 황 원자 혹은 산소 원자를 포함하는 포화 복소환을 나타내고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 아릴옥시기, 할로알콕시기, 할로알킬기, 할로겐 원자, 또는 수소 원자를 나타낸다]로 표시되는 비스포스폰산 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염]로 표시된다.

Description

신규 비스포스폰산 화합물
본 발명은 이소성 석회화에 대하여 현저한 억제 작용을 갖는 신규 비스포스폰산 화합물 또는 그의 염 및 이를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
만성 신장병(chronic kidney disease : CKD)이 진행되어 만성 신부전을 거쳐 말기 신부전이 된 환자에 대해서는 인공 투석이 이루어진다. CKD에서는 골·미네랄 대사 이상을 초래하여 심혈관 질환의 발병 빈도가 높고, 이 심혈관 질환이 CKD 환자의 가장 높은 사망 원인이 되고 있다. CKD 환자는 골량의 감소와 함께 혈관을 포함한 이소성 석회화가 높은 빈도로 인정된다. 이소성 석회화는 진행과 억제의 양쪽 에 의해 제어되는 과정이라고 되어 있다. 주요한 이소성 석회화의 메커니즘으로서 석회화 억제 과정의 감약, 골 연골 형성의 유도, 세포사, 칼슘 및 인의 항상성 이상, 인산 칼슘의 존재, 기질의 분해 등이 생각되고 있다(비특허 문헌 1).
이소성 석회화 중, 동맥혈관 내 등에 불용성 인산 칼슘 등이 침착하는 현상을 혈관 석회화라 하고, 고령자, 당뇨병 환자, CKD 환자에게 인정되는 묀케베르그형이라고 하는 중막 석회화와 내막 죽상 동맥 경화소의 동맥 경화성 석회화(아테롬형 내막 석회화)으로 나뉘어진다(비특허 문헌 2). 전자에서는 특히 장기 인공 투석 환자에게 현저하게 인정되는 이소성 석회화 장애(활성형 비타민 D 제제에 의한 유발 포함)를 들 수 있다. 한편, 후자의 진전 과정으로서는 종래의 동맥 경화의 기전과 같이 과도한 지질과 대식 세포의 동맥 경화소에의 침입이 관여하고 있다고 생각되고 있다(비특허 문헌 3).
묀케베르그형 중막 석회화의 형성 과정에는 혈관 평활근 세포가 골아세포로 분화하는 기전이 추정되고 있다. 혈관 석회화의 위험 인자로서 연령, 투석 기간, 당뇨병, 고혈압, 혈중 인 농도, 칼슘 인 곱(calcium phosphate product), 칼슘 함유 인 흡착약(CKD에서 이차성 부갑상선 기능 항진증의 치료 목적으로 사용된다)의 복용 등이 포함된다(비특허 문헌 4).
CKD에서 합병증인 혈관 석회화는 심혈관 질환의 이환율 및 사망률의 위험을 증대시키는 것이 시사되어 있고(비특허 문헌 5), CKD 환자의 사망을 감소시키기 위해서는, 특히 혈관 석회화의 치료가 필요 불가결하다.
그러나 이소성 석회화 질환 및 혈관 석회화 장애에 대한 효과적인 치료법에 대해서는 아직 충분히 확립되어 있지 않은 것이 현실이다. 예를 들어 인 흡착제(칼슘 함유 인 흡착약, 고분자 인 흡착약, 탄산 란탄 등)이나 칼슘 의사 화합물의 투여가 시도되고 있지만, 충분한 약효를 발현하고 있다고는 하기 어렵다. CKD 환자나 동맥 경화를 동반하는 질환 환자의 증가와 함께 혈관 석회화를 효과적으로 억제 및 예방하는 방법의 필요성이 높아지고 있어, 유효성을 나타내는 새로운 의약의 개발이 희구되고 있다.
비스포스포네이트 화합물의 하나인 에티드론산은 골 흡수 억제 작용에 의해 골량 증가를 촉진하는 골다공증 치료제로서의 작용을 가지는 한편, 골 흡수 억제 작용을 발현하기보다도 고용량에서 골형성(골의 석회화)을 억제하는 작용을 나타내, 이소성 골화 치료제로서 사용된다. 투석 환자를 대상으로 한 시험에서 에티드론산이 유의하게 대동맥의 석회화를 억제했다는 것이 보고되어 있다(비특허 문헌 6). 또한 에티드론산은 2형 당뇨병 환자의 경동맥 내막 중 막 두께를 유의하게 감소시킨 것으로 보고되어 있다(비특허 문헌 7).
에티드론산 이외의 비스포스포네이트 화합물에 관해서는, 질소 함유 비스포스포네이트계 약제가 인간에 있어서 석회화 억제 작용을 나타내지 못했다는 보고가 있는 것 외에(비특허 문헌 8, 9), 비스포스포네이트계 약제가 고칼슘 혈증의 개선 등을 목적으로 인간에게 투여된 보고가 있다(특허 문헌 1). 또한 동물에 있어서의 비스포스포네이트 화합물의 작용을 검토한 예로서 래트 석회화 모델(특허 문헌 2), 아테롬성 동맥 경화 모델(특허 문헌 3), 래트 고칼슘 혈증 모델(특허 문헌 4)의 보고가 있다. 이와 같이 약간의 보고는 있지만, 이소성 석회화로 특화된 비스포스포네이트 화합물의 발견은 극히 적다.
특허문헌 1: 일본공표특허공보 특표 평07-507315호 특허문헌 2: 일본공표특허공보 특표 2003-519183호 특허문헌 3: 일본공표특허공보 특표 2006-504749호 특허문헌 4: 일본공개특허공보 특개 소62-114994호
비특허문헌 1: Lu KC, et al. Vascular calcification and renal bone disorders. Scientific World Journal. 2014;2014:Article ID 637065. 비특허문헌 2: Karwowski W, et al. The mechanism of vascular calcification - a systematic review. Med Sci Monit. 2012;18(1):RA1-11. 비특허문헌 3: Rocha-Singh KJ, et al. Peripheral arterial calcification: prevalence, mechanism, detection, and clinical implications. Catheter Cardiovasc Interv. 2014;83(6):E212-20. 비특허문헌 4: Guerin AP, et al. Arterial stiffening and vascular calcifications in end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant. 2000;15(7):1014-21. 비특허문헌 5: Giachelli CM. Vascular calcification mechanisms. J Am Soc Nephrol. 2004;15(12):2959-64. 비특허문헌 6: Nitta K, et al. Effects of cyclic intermittent etidronate therapy on coronary artery calcification in patients receiving long-term hemodialysis. Am J Kidney Dis. 2004;44(4):680-8. 비특허문헌 7: Koshiyama H, et al. Decrease in carotid intima-media thickness after 1-year therapy with etidronate for osteopenia associated with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(8):2793-6. 비특허문헌 8: Toussaint ND, et al. Effect of alendronate on vascular calcification in CKD stages 3 and 4: a pilot randomized controlled trial. Am J Kidney Dis. 2010;56(1):57-68. 비특허문헌 9: Tanko LB, et al. Effective doses of ibandronate do not influence the 3-year progression of aortic calcification in elderly osteoporotic women. Osteoporos Int. 2005;16(2):184-90.
석회화 억제 작용이나 골 흡수 억제 작용은 골에 대하여 영향을 미친다. 전자의 발현에 의해 골이나 연골의 석회화가 억제되어 골밀도가 저하되는 골연화증이나 혈중 무기 인의 상승이 야기되는 경향이 있는 반면, 골 흡수 억제 작용이 강한 비스포스포네이트계 약제에는 턱골 괴사의 부작용이 있다. 이러한 점에서, 이소성 석회화의 억제를 목적으로 한 치료에 있어서는 강한 석회화 억제 작용을 확보한데 더하여 골 흡수 억제 작용을 기반으로 하는 부작용을 방지하기 위해, 그 작용이 너무 강하지 않은, 즉 골에 대한 작용이 편중되지 않은 안전성이 높은 비스포스포네이트계 약제가 소망되고 있다.
본 발명의 과제는, 현저한 이소성 석회화 억제 작용을 갖는 신규 비스포스폰산 화합물 또는 그의 염 및 이를 함유하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 신규 비스포스폰산 화합물이 래트 석회화 모델에서 경구 투여로 현저한 이소성 석회화 억제 작용을 갖는다는 것을 발견하고, 본 발명의 완성에 이르렀다.
즉, 본 발명은 다음의 [1] 내지 [6]를 제공하는 것이다.
[1] 하기 일반식 (1):
[화학식 1]
Figure pct00001
(상기 식에서 ------부분은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, A는 C3-8의 포화 환상 탄화 수소, 또는 황 원자 혹은 산소 원자를 포함하는 C3-8의 포화 복소환을 나타내고(상기 포화 환상 탄화 수소 또는 포화 복소환은 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, C6-10 아릴옥시기, C1-6 할로알콕시기, C1-6 할로알킬기 및 할로겐 원자로부터 선택되는 기가 1 내지 6개 치환되어 있을 수 있다); R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, C6-10 아릴옥시기, C1-6 할로알콕시기, C1-6 할로알킬기, 할로겐 원자 또는 수소 원자를 나타내는데, 단, ------ 부분이 이중 결합인 경우는 R2는 존재하지 않는다)
로 표시되는 비스포스폰산 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
[2] [1]에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물.
[3] [1]에 기재된 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 이소성 석회화를 동반하는 질환의 예방 치료약.
[4] [1]에 기재된 화합물 또는 그의 염의, 이소성 석회화를 동반하는 질환의 예방 치료약 제조를 위한 사용.
[5] 이소성 석회화를 동반하는 질환을 예방 치료하기 위한 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 염.
[6] [1]에 기재된 화합물 또는 그의 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 이소성 석회화를 동반하는 질환의 예방 치료 방법.
본 발명의 신규 비스포스폰산 화합물 또는 그의 염은 안전성이 높고 우수한 이소성 석회화 억제 작용을 가지며, 이소성 석회화를 동반하는 질환의 예방 및 치료에 유용하다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명한다.
본 명세서에서 "포화 환상 탄화 수소"란, 단환식, 다환식 중 어느 것이어도 좋고, C3-C8의 환상 탄화 수소로서는 예를 들어 시클로프로판환, 시클로부탄환, 시클로펜탄환, 시클로헥산환, 시클로헵탄환, 시클로옥탄환, 노르보르난환 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 "포화 복소환"이란, 단환식, 다환식 중 어느 것이어도 좋고, 황 원자 또는 산소 원자를 포함하는 C3-C8의 포화 복소환으로서는, 예를 들어 트리메틸렌옥사이드환, 트리메틸렌술파이드환, 테트라히드로푸란환, 테트라히드로티오펜환, 테트라히드로피란환, 테트라히드로티오피란환 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 "알킬"이란, 직쇄상, 분기쇄상, 환상, 또는 이들의 조합 중 어느 것이어도 좋은 포화 탄화 수소쇄를 의미한다. C1-6의 알킬기로서는 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 "알케닐기"란, 직쇄상, 분기쇄상, 환상, 또는 이들의 조합 중 어느 것이어도 좋은 이중 결합을 갖는 불포화 탄화 수소쇄를 의미한다. C2-6 알케닐기로서는 예를 들어 비닐기, 프로페닐기, 부테닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 "알키닐기"란, 직쇄상, 분기쇄상 또는 이들의 조합 중 어느 것이어도 좋은 삼중 결합을 갖는 불포화 탄화 수소쇄를 의미한다. C2-6 알키닐기으로는 예를 들어 에티닐기, 프로피닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 "C1-6 알콕시기"로서는 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, t-부톡시기, n-펜톡시기, n-헥실옥시기, 시클로프로폭시기, 페녹시기 등을 들 수 있다. "C6-10 아릴옥시기"로서는, 예를 들어 페녹시기, 나프틸옥시기를 들 수 있다.
본 명세서에서 "C1-6 할로알콕시기"로서는 예를 들어 트리플루오로메톡시기, 트리플루오로에톡시 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 "C1-6 할로알킬기"로서는 예를 들어 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 "할로겐 원자"로서는 불소, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있다.
일반식 (1) 중 ------부분은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내지만, 단일 결합인 것이 보다 바람직하다.
A로 표시된 C3-8의 포화 환상 탄화 수소로서는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄 또는 노르보르난이 바람직하다. 황 원자 혹은 산소 원소를 갖는 C3-8의 포화 복소환으로서는 트리메틸렌옥사이드, 트리메틸렌술파이드, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피란 또는 테트라히드로티오피란이 바람직하고, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피란 또는 테트라히드로티오피란이 보다 바람직하다.
포화 환상 탄화 수소 또는 포화 복소환 상에 치환될 수 있는 기는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, C6-10 아릴옥시기, C1-6 할로알콕시기, C1-6 할로알킬기 및 할로겐 원자 중에서 선택된 1 내지 6개인데, 이 중 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C6-10 아릴옥시기 및 할로겐 원자 중에서 선택된 1 내지 4개가 바람직하고, C1-6 알킬기, C6-10 아릴옥시기 및 할로겐 원자 중에서 선택된 1 내지 2개가 더욱 바람직하다. 또한, 이들 치환기가 치환되는 위치는 포화 환상 탄화 수소 또는 포화 복소환과 단일 결합 또는 이중 결합과의 결합 위치이어도 좋다.
R1 및 R2로서는 각각 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, C6-10 아릴옥시기, C1-6 할로알콕시기, C1-6 할로알킬기, 할로겐 원자 또는 수소 원자를 나타내지만, 이 중 C1-6 알킬기, 할로겐 원자 또는 수소 원자가 보다 바람직하고, C1-3 알킬기, 할로겐 원자 또는 수소 원자가 더욱 바람직하다.
일반식 (1)의 보다 바람직한 양태로서는, 식 중 ------ 부분이 단일 결합을 나타내고, A가 C3-8의 포화 환상 탄화 수소, 또는 황 원자 혹은 산소 원자를 포함하는 C3-8 포화 복소환을 나타내고(상기 포화 환상 탄화 수소 또는 포화 복소환은 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C6-10 아릴옥시기 및 할로겐 원자 중에서 선택된 기가 1 내지 4개 치환되어 있을 수 있다); R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-6 알킬기, 할로겐 원자 또는 수소 원자를 나타내는, 비스포스폰산 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염이다.
더 바람직한 양태로서는, 식 중, ------부분이 단일 결합을 나타내고, A가 C3-8의 환상 탄화 수소, 또는 황 원자 혹은 산소 원자를 포함하는 C3-8의 포화 복소환을 나타내고(상기 포화 환상 탄화 수소 또는 포화 복소환은 C1-6 알킬기, C6-10 아릴옥시기 및 할로겐 원자 중에서 선택된 기가 1 내지 2개 치환되어 있을 수 있다) : R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-3 알킬기, 할로겐 원자 또는 수소 원자를 나타내는, 비스포스폰산 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염이다. 또한 후기 실시예에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 더욱 바람직하다.
본 발명의 신규 비스포스폰산 화합물의 염이란, 일반식 (1) 화합물의 약학상 허용되는 염이며, 일반식 (1)의 화합물을 용매 중, 목적으로 하는 염기와 처리함으로써 제조할 수 있다. 이러한 염의 형태로서는 리튬염, 칼륨염, 나트륨염 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 나트륨염이다. 또한, 본 발명의 화합물은 다양한 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨된 화합물도 포함한다.
일반식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물은 이성체로서 존재하는 경우가 있고, 예를 들어 기하 이성체, 광학 이성체 또는 디아스테레오 이성체가 존재하는 경우가 있다. 본 발명에서는 이러한 이성체가 단리된 것, 임의의 혼합물, 라세미체 등은 모두 포함한다.
일반식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염은, 그 균등 화합물로서 프로드러그도 본 발명의 청구 범위에 포함된다. "프로드러그"란, 생체 내의 대사 기구에 의해 일반식 (1)의 화합물로 변환되는 화합물, 즉 생체 내에서 효소적으로 산화, 환원, 가수 분해, 혹은 위산 등에 의해 가수 분해 등을 일으켜 일반식 (1)의 화합물로 변화하는 것을 말한다. 일반식 (1) 화합물의 프로드러그로서는 인산기, 수산기가 아실기, 알킬기 등으로 수식된 화합물, 예를 들어 아세틸화, 피바로일화, 피바로일옥시메틸화된 화합물 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 공지된 방법에 의해 일반식 (1)의 화합물로부터 합성할 수 있다. 또한 이러한 프로드러그는, 예를 들어 "The Organic chemistry of drug design and drug action(second edition)" chapter 8 p497-557에 기재되어 있는 조건에서, 일반식 (1)의 화합물로 변화하는 것이어도 좋다.
본 발명 화합물의 제조 방법은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 하기 공정에 따라 제조할 수 있다. 또한, 본 발명에 포함되는 다양한 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨화된 화합물에 대해서도 동위체 치환 원료에 의해 하기 제조 방법과 동일하게 제조할 수 있다.
이하에 본 발명의 비스포스폰산 화합물의 대표적인 제조 방법에 대하여 설명한다.
[화학식 2]
Figure pct00002
(식 중, R1, R2, A는 상기와 동일)
제1 공정 : 원료인 카르복실산 중간체(2)에 유기 용매 중, 염화 티오닐, 오염화 인, 삼염화 인, 옥시염화 인, 염화 옥사잘릴 등을 반응시킴으로써 산염화물(3)을 제조할 수 있다.
제2 공정 : 산염화물(3)에 유기 용매 중, 트리스(트리메틸실릴) 포스파이트 등을 반응시킴으로써, 비스포스폰산 화합물(1)을 제조할 수 있다. 또는 산염화물(3)에 유기 용매 중 삼염화 인, 포스폰산을 반응시킴으로써, 비스포스폰산 화합물(1)을 제조할 수 있다.
제1 공정에서 사용되는 카르복실산 중간체(2)는 다음과 같은 반응에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 3]
Figure pct00003
(식 중, R은 에스테르 잔기를 나타내고, R3은 A환 상의 치환기를 나타내고, A는 상기와 동일)
(A의 1 위치가 치환된 카르복실산 유도체(6)의 제조법)
예를 들어 알킬기, 알케닐기, 알킬기로 치환된 카르복실산 유도체(6)는, 2-시클로알킬리덴말론산 에스테르(4)를 각각 알킬화, 알케닐화 또는 알키닐화에 의해 말론산 에스테르 유도체(5)로 하고, 가수 분해 후 탈탄산 반응에 의해 제조할 수 있다. 알킬화, 알케닐화, 알키닐화의 조건으로서는 예를 들어 Shirley, D.A. Org. React., 1954, 8, 28.에 기재된 그리냐르 반응에 의해 제조할 수 있다. 탈탄산의 조건으로서는, 예를 들어 무용매 또는 유기 용매 중 목적하는 바에 따라 적당량의 산을 첨가하고 가열함으로써 제조할 수 있다.
[화학식 4]
Figure pct00004
(식 중, R은 알킬기를 나타내고, A는 상기와 동일)
(메틸기에 의해 치환된 카르복실산 유도체(11)의 합성법)
화합물(7)을 토실화 후(8), 술포닐메틸화에 의해 (9)로 만들고, 이어서 환원적 탈술포닐화(10), 탈보호, 산화에 의해 카르복실산 유도체(11)를 제조할 수 있다. 토실화의 조건으로서는, 예를 들어 유기 용매 중 트리메틸아민 염산염, N-메틸이미다졸 등의 촉매를 첨가하고, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 염기 존재하에 토실클로리드, 토실산 무수물 등의 토실화제에 의한 반응을 들 수 있다. 술포닐메틸화의 조건으로서는, 예를 들어 테트라히드로푸란(이하, THF), 디에틸에테르 등의 유기 용매 중, n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬 등의 염기 존재하에 페닐메틸술폰 등의 술포닐메틸기를 갖는 술폰산 유도체와의 반응을 들 수 있다. 환원 조건으로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올 등의 알코올 용매 중, 마그네슘 등의 금속 환원제를 이용하는 것을 들 수 있다. 실릴기에 의한 보호기를 이용한 경우, 불화 수소 피리딘 착체, 테트라부틸암모늄플루오라이드 등의 탈보호제를 사용할 수 있다. 산화 반응 조건으로서는 예를 들어 Dess-Martin 산화, Swern 산화, PCC산화, PDC산화, TEMPO 산화 등으로 알데히드를 얻은 후에 Pinnick 산화에 의해 카르복실산으로 만드는 방법, 또는, 시트르산, 타르타르산 등의 약산을 첨가한 유기 용매, 물 혹은 그 혼합 용매 중, 아염소산 나트륨 등의 산화제와 촉매량의 AZADO을 반응시켜 카르복실산으로 만드는 방법 등을 들 수 있다.
[화학식 5]
Figure pct00005
(식 중, R은 알킬기를 나타내고, A는 상기와 동일)
(인접한 탄소에 치환기를 갖는 카르복실산 유도체(18)의 합성)
예를 들어 6-옥사비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 메틸(12)을 메틸화(13) 후, 환원, 1급 수산기를 보호하고 (14)를 얻는다. 이것을 화학식 4와 동일하게 하여 (15)를 제조할 수 있다. 이어서 탈보호, 토실화에 의해 (16)으로 만들고, 시아노화(17), 가수 분해에 의해 화합물(18)을 제조할 수 있다. 메틸화의 조건으로서는, 예를 들어 루이스산 존재 하에 촉매를 첨가하고, 메틸리튬, 메틸마그네슘브로마이드 등의 메틸화제에 의한 반응을 들 수 있다. 환원 조건으로서는, 예를 들어 THF, 디에틸에테르 등의 유기 용매 중 리튬알루미늄히드라이드, 수소화 붕소 리튬 등의 히드라이드 환원제에 의해 환원하는 조건을 들 수 있다. 시아노화로서는, 예를 들어 유기 용매 중, 수중 또는 유기 용매와의 혼합 용매 중 시안화 나트륨, 시안화 칼륨 등의 시안화제에 의한 반응을 들 수 있다.
[화학식 6]
Figure pct00006
(식 중, R은 에스테르 잔기를 나타내고, R' 는 알킬기 또는 아릴기를 나타내고, A는 상기와 동일)
(불소 원자, 알콕시기에 의해 치환된 카르복실산 유도체의 제조법)
예를 들어 화합물(19)을 불소화하고(20), 이어서 가수 분해하여 화합물(21)을 얻을 수 있다. 불소화의 조건으로서는, 예를 들어 유기 용매 중 DAST, Deoxo-fluorTM 등의 탈산소적 불소화제를 사용하는 반응을 들 수 있다. 또한 화합물(19)을 광연 반응에 의해 화합물(22)로 만들고, 가수 분해에 의해 화합물(23)을 얻을 수 있다. 광연 반응 조건으로서는 예를 들어 Hughes, D.L. Org. React., 1992, 42, 335.에 기재된 방법을 들 수 있다.
[화학식 7]
Figure pct00007
(식 중, R은 알킬기를 나타내고, A는 상기와 동일)
(환상 케톤을 원료로 하는 경우의 제조법)
환상 케톤(24)을 Wittig 반응, Horner-Wadsworth-Emmons 반응에 의해 화합물(25)로 만들고, 이어서 에스테르 환원 후 수산기를 보호하고(26), 이어서 촉매 환원(27), 탈보호, 산화에 의해 화합물(28)을 얻을 수 있다. Wittig 반응 조건으로서는, 예를 들어 Maercker, A. Org. React., 1965, 14, 270.에 기재된 조건을 들 수 있다. Horner-Wadsworth-Emmons 반응 조건으로서는 예를 들어 Wadsworth, W.S., Jr. Org. React., 1977, 25, 73.에 기재된 조건을 들 수 있다.
본 발명 화합물의 제조 방법은 원료 혹은 중간체의 단계에서 관능기를 갖는 경우, 적절한 보호기의 탈착에 의해 제조할 수도 있다. 이러한 관능기로서는 아미노기, 하이드록시기, 카르복시기 등을 들 수 있고, 보호기의 종류, 탈착 방법은 예를 들어 "Protective Groups in Organic Synthesis(Fourth Edition)"(Greene, Wuts 저)에 기재된 방법 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물의 제조 방법에 있어서, 가수 분해 반응이 필요한 경우는 대상 화합물을 적당한 유기 용매, 물, 혹은 그 혼합 용매 중, 반응 대응량의 산 또는 염기 존재하에 실온 내지 가열 환류하 반응함으로써 제조할 수 있다. 산으로서는 염산, 황산 등을 들 수 있고, 염기로서는 수산화 나트륨, 수산화 리튬 등을 들 수 있다.
상기와 같이 합성된 일반식 (1)의 화합물은 유리된 채 혹은 그 염으로서 통상의 화학 조작인 추출, 농축, 유거, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제할 수 있다. 또, 광학 이성체, 입체 이성체, 위치 이성체를 함유하는 경우에는 분별 재결정법, 키랄칼럼법, 부분 입체 이성질체법 등에 의해 각각을 단리할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염은 후기하는 실시예에 나타내는 바와 같이 뛰어난 이소성 석회화 억제 작용을 나타낸다. 이 이소성 석회화 억제 작용은 이소성 골화 치료제로서 사용되고 있는 에티드론산보다도 강력하다. 또한, 본 발명 화합물의 이소성 석회화 억제 작용은 골흡수 억제 작용보다도 강력하기 때문에, 본 발명 화합물은 이소성 석회화 억제제로서 우수하고, 이소성 석회화를 동반하는 질병의 예방 치료약으로서 특히 유용하다.
이소성 석회화를 동반하는 질환으로서는 예를 들어 다음의 질환을 들 수 있다. 즉 투석 및 비투석 환자에 있어서의 혈관 석회화, 칼시필라시스 형성, 당뇨병성 혈관증, 연부 조직 석회화, 이소성 골화(고관절 형성술 후, 척추 손상 후, 두부 외상 후 등을 포함함), 류마티스, 변형성 관절증, 진행성 골화성 섬유 이형성증, 암, 암 전이, 고칼슘 혈증, 강피증, 피부 근염, 석회 침착성 건염, 석회 침착성 활막포염, 국소성 석회 침착증, 범발성 석회 침착증, 경추 후종 인대 골화증, 척추 인대 골화증, 부갑상선 기능 항진증, 비타민 D 대사 이상, 비타민 D 중독, 동맥 경화, 아테롬성 경화증, 세동맥 경화증, 고혈압성 세동맥 경화증, 묀케베르그 동맥 경화증, 심장 판막 협착, 혈괴 형성, 요독증, 당뇨병, 고혈압, 베르너 증후군, 탄성 섬유성 가성 황색종, 협심증, 심근 경색, 심근 장애, 심부전, 심전도 장애, 뇌경색, 전이성 석회화, 치석 형성, 치주병, 골·관절통, 골 변형, 골절, 근육통, 창상, 염증, 피부 허혈성 궤양, 요로 결석, 신장 결석, 신부전, 만성 신부전 등을 들 수 있다. 본 발명 화합물은 특히 투석 및 비투석 환자에서의 혈관 석회화, 칼시필라시스 형성, 동맥 경화, 아테롬성 경화증, 묀케베르그 동맥 경화증 등에 유효하다.
본 명세서에서, "혈관 석회화"란 혈관에서의 세포 외 매트릭스하이드록시아파타이트(인산 칼슘)의 결정 침착의 생성, 성장 또는 침착을 의미한다. 혈관 석회화는 대동맥, 관상 동맥, 심장 판막 및 다른 혈관 석회화를 포함한다. 또한 이 석회화는 중막의 석회화(묀케베르그형) 및 내막의 죽상 동맥 경화소의 석회화(아테롬형)를 포함한다.
일반식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그 약학상 허용되는 염은 그대로 사용해도 좋지만, 약학상 허용되는 담체, 예를 들어 제제용 첨가물의 1종 또는 2종 이상을 함유하는 의약 조성물로서 사용하여도 좋다. 이 의약 조성물은 어떠한 제형으로든 사용하여도 좋고, 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 세립제, 과립제, 액제, 현탁제, 시럽제, 주사제, 외용제, 좌제 등으로서 적용할 수 있다.
일반식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그 약학상 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함한 의약 조성물에 사용되는 제제용 첨가물의 종류는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 의약품 첨가물 사전(2007 약사일보사)에 기재된 기제, 부형제, 활택제, 코팅제, 당의제, 습윤제, 결합제, 붕해제, 용제, 가용화제, 용해제, 용해 보조제, 현탁화제, 분산제, 유화제, 계면 활성제, 등장화제, 완충제, pH 조절제, 무통화제, 방부제, 보존제, 안정화제, 항산화제, 착색제, 감미료 등 단독으로 또는 적절히 조합하여 이용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명 화합물이 유효성을 나타내는 것으로 생각되는 질환의 다른 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 이 병용이란, 동시 투여 또는 개별적으로 연속하여 혹은 목적으로 하는 시간 간격을 두고 투여하는 것을 의미한다. 동시 투여 제제는 배합제, 키트 제제이어도 좋다.
통상 경구 투여의 경우, 본 발명 화합물 또는 그 염의 1회 투여량은 체중 당 약 0.01 내지 100mg/kg 정도이며, 이를 1 일 1회에 혹은 주 1 내지 3회 투여한다. 정맥 내 투여되는 경우 1회 투여량은 체중 당 약 0.0001 내지 1mg/kg가 적당하며, 1 일 1회 혹은 월 1회 내지 수회 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절하게 결정된다.
실시예
이하, 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예에서 약호의 의미는 다음과 같다.
1H-NMR : 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼, 31P-NMR : 인 핵 자기 공명 스펙트럼, CDCl3 : 중수소 클로로포름, DMSO-d6 : 중수소 디메틸술폭시드, D2O : 중수, Hz : 헤르츠, J : 커플링 상수, m : 멀티 플렛, sept : 셉텟, quint : 퀸텟, q : 쿠왈텟, dt : 더블 트리플릿, dd : 더블 더블릿, ddd : 더블 더블 더블릿, t : 트리플릿, d : 더블릿, s : 싱글릿, br : 브로드, M : 몰 농도, N : 규정. 또한, MS는 질량 분석을 나타내고, 이온화법이 ESI(전기 분무 이온화법)인 기기를 사용하고 실시예 화합물을 0.1% 포름산-아세토니트릴에 용해하여 Dowex 50×8(H-Form)으로 프리화하여 측정하였다.
실시예 1 :(2-시클로프로필-1-히드록시프로판-1,1-디일)비스포스폰산 이나트륨
2-시클로프로필프로피온산(0.43g)을 염화 메틸렌(4.0mL)에 용해하고, 염화 티오닐(0.35mL)을 첨가하여 60℃에서 3시간 교반하여 반응액을 감압 농축하였다. 잔사에 트리스(트리메틸실릴)포스파이트(3.1mL)를 빙냉 하에서 첨가하고, 실온에서 48시간 교반하였다. 반응액에 메탄올(5.0mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반한 후 용매를 감압 유거하였다. 얻어진 잔사를 메탄올(4.0mL)에 용해하고 실온에서 5M 나트륨메톡시드메탄올 용액(1.5mL)을 첨가하여 2시간 교반 후 반응액을 여과하여 표제 화합물(1.10g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 2 :(2-시클로부틸-1-히드록시에탄-1,1-디일)비스포스폰산 이나트륨
시클로부틸 아세트산(0.34g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(0.70g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 3 :(2-시클로부틸-1-히드록시프로판-1,1-디일)비스포스폰산 이나트륨
2-시클로부틸프로피온산(0.45g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(0.75g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 4 : [1-히드록시-2-(1-메틸시클로부틸)에탄-1,1-디일]비스포스폰산 이나트륨
(1-메틸시클로부틸)아세트산(0.60g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(0.65g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 5 :(2-시클로부틸리덴-1-히드록시프로판-1,1-디일)비스포스폰산 이나트륨
2-시클로부틸리덴프로피온산(0.50g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(0.92g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 6 :(2-시클로펜틸-1-히드록시에탄-1,1-디일)비스포스폰산 이나트륨
시클로펜틸아세트산(0.31g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(0.74g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 7 :(2-시클로펜틸리덴-1-히드록시에탄-1,1-디일)비스포스폰산 이나트륨
시클로펜틸리덴아세트산(0.59g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(0.65g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 8 :(2-시클로펜틸-1-히드록시프로판-1,1-디일)비스포스폰산 이나트륨
2-시클로펜틸프로피온산(1.07g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(1.46g)을 담갈색 고체로서 얻었다.
실시예 9 : [1-히드록시-2-(3-메틸시클로펜틸)프로판-1,1-디일]비스포스폰산 이나트륨
2-(3-메틸시클로펜틸)프로피온산(0.47g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(0.50g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 10 :(2-시클로펜틸리덴-1-히드록시프로판-1,1-디일)비스포스폰산 이나트륨
2-시클로펜틸리덴프로피온산(0.23g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(0.51g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 11 : [1-히드록시-2-(1-메틸시클로펜틸)에탄-1,1-디일]비스포스폰산 이나트륨
(1-메틸시클로펜틸)아세트산(1.85g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(3.20g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 12 : [2-(1-에틸시클로펜틸)-1-히드록시에탄-1,1-디일]비스포스폰산 이나트륨
(1-에틸시클로펜틸)아세트산(0.31g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(0.43g)을 무색 고체로서 얻었다.
제조예 1 : (a) 2-(1-프로필시클로펜틸)말론산 디메틸
디에틸에테르(8.5mL)에 염화 구리(17mg), 1M 브롬화 n-프로필마그네슘 THF 용액(15mL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, (2-시클로펜틸리덴)말론산 디메틸(0.99g)의 디에틸에테르 용액(10mL)을 0℃에서 적하하고, 실온에서 다시 2시간 교반하였다. 1M 염산(10mL)을 첨가하여 반응을 정지하고, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 유상물(0.42g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 270MHz)δ : 0.88(3H, t, J = 7.2Hz), 1.11-1.36(2H, m), 1.40-1.51(1H, m), 1.59-1.73(7H, m), 1.75-1.97(2H, m), 3.57(1H, s), 3.71(3H, s), 3.74(3H, s)
(b)(1-프로필시클로펜틸)아세트산
2-(1-프로필시클로펜틸)말론산 디메틸(0.42g)의 메탄올/THF(=1:1)(4.0mL) 용액에 8M 수산화 나트륨 수용액(2.0mL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 6M 염산(4.0mL)을 0℃에서 첨가하여 반응을 정지하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔사를 180℃에서 2시간 가열하였다. 잔사에 아세트산 에틸을 첨가하고 물, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 유거하여 갈색 유상물(0.21g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 270MHz)δ : 0.90(3H, t, J = 6.9Hz), 1.18-1.72(12H, m), 2.33(2H, s).
실시예 13 : [1-히드록시-2-(1-프로필시클로펜틸)에탄-1,1-디일]비스포스폰이나트륨
제조예 1(b)에서 얻어진 (1-프로필시클로펜틸)아세트산(0.21g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(0.36g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 14 : [1-히드록시-2-(2-메틸시클로펜틸)에탄-1,1-디일]비스포스폰산 이나트륨
(2-메틸시클로펜틸)아세트산(0.43g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(0.64g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 15 : [1-히드록시-2-(3-메틸시클로펜틸)에탄-1,1-디일]비스포스폰산 이나트륨
(3-메틸시클로펜틸)아세트산(5.00g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(4.10g)을 무색 고체로서 얻었다.
제조예 2 :(a)아세트산(1R*, 3S*)-3-(2-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)시클로펜틸
(1R*, 3S*)-3-(2-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)시클로펜탄-1-올(2.33g)의 THF(25mL) 용액에 트리페닐포스핀(7.48g), 아세트산(1.64mL), 아조디카르복실산 디이소프로필(5.6mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 감압 유거하고 아세트산 에틸(10mL), 헥산(50mL)을 첨가하고, 불용물을 제거하고 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔사를 (b)의 합성에 이용하였다.
(b)(1R*, 3S*)-3-(2-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)시클로펜탄-1-올
아세트산(1R*, 3S*)-3-(2-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)시클로펜틸의 메탄올(10mL) 용액에 5M 나트륨메톡시드메탄올 용액(2.5mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압 유거하고, 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 유상물(2.05g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 270MHz)δ : 0.05(6H, s), 0.89(9H, s), 1.09-1.42(3H, m), 1.47-1.61(3H, m), 1.74-1.84(1H, m), 1.88-2.05(2H, m), 2.12-2.27(1H, m), 3.62(2H, t, J = 6.9Hz), 4.35(1H, br).
(c)(1R*, 3S*)-3-(2-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)시클로펜틸 4-메틸벤젠술포네이트
(1R*, 3S*)-3-(2-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)시클로펜탄-1-올(2. 05g)의 THF(40mL) 용액에 피리딘(1.0mL), N-메틸이미다졸(1.0mL), 토실클로라이드(3.19g)을 첨가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반한 후 용매를 감압 유거하고, 1M 염산을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 1M 수산화 나트륨, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔사를 (d)의 합성에 이용하였다. 　
(d) t-부틸디메틸{2-[(1R*, 3S*)-3-(페닐술포닐메틸)시클로펜틸]에톡시}실란
메틸페닐술폰(3.03g)의 THF(45mL) 용액에 2.65M n-부틸리튬 n-헥산 용액(7.2mL)을 0℃에서 적하하고, 같은 온도에서 5분간 교반하였다. (1R*, 3S*)-3-(2-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)시클로펜틸 4-메틸벤젠술포네이트의 THF(15mL) 용액을 적하하여 55℃에서 3시간 교반하였다. 포화 염화 암모늄 수용액으로 반응을 정지하고, 용매를 감압 유거하였다. 얻어진 잔사를 아세트산 에틸로 희석하고 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 유상물(1.86g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 270MHz)δ : 0.03(6H, s), 0.88(9H, s), 1.15-1.39(2H, m), 1.46-1.60(3H, m), 1.68-1.98(3H, m), 2.03-2.14(1H, m), 2.23-2.37(1H, m), 3.14(2H, d, J = 6.8Hz), 3.57(2H, t, J = 6.8Hz), 7.53-7.69(3H, m), 7.89-7.95(2H, m).
(e) t-부틸디메틸{2-[(1R*, 3S*)-3-메틸시클로펜틸]에톡시}실란 　
마그네슘(1.77g)에 THF(5.0mL), 0.98M 브롬화 메틸마그네슘 THF 용액(5 방울)을 첨가하고, 실온에서 35분간 교반하였다. t-부틸디메틸{2-[(1R*, 3S*)-3-(페닐술포닐메틸)시클로펜틸]에톡시}실란(1.86g)의 메탄올(40mL) 용액을 첨가하여 50℃에서 3시간 교반하였다. 1M 염산-아세트산 에틸(1 : 1) 용액으로 반응을 정지하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 1M 염산, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 유상물(0.75g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 270MHz)δ : 0.05(6H, s), 0.62-0.72(1H, m), 0.96(9H, s), 0.97(3H, d, J = 6.5Hz), 1.09-1.30(2H, m), 1.49-1.60(2H, m), 1.67-1.78(2H, m), 1.83-1.97(3H, m), 3.60(2H, t, J = 6.5Hz). 　
(f) 2-[(1R*, 3S*)-3-메틸시클로펜틸]에탄올 　
t-부틸디메틸{2-[(1R*, 3S*)-3-메틸시클로펜틸]에톡시}실란(0.64g)의 THF(6mL) 용액에 1M 테트라부틸암모늄플루오라이드·THF 용액(4.0mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 유상물(0.21g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 270MHz)δ : 0.61-0.77(1H, m), 0.98(3H, d, J = 6.2Hz), 1.08-1.34(3H, m), 1.52-1.64(1H, m), 1.67-1.81(2H, m), 1.83-1.99(3H, m), 3.65(2H, t, J = 6.8Hz)
(g)(1R*, 3S*) -(3-메틸시클로펜틸)아세트산
2-[(1R*, 3S*)-3-메틸시클로펜틸] 에탄올(0.46g)의 아세토니트릴(5.0mL) 용액에 물(5.0mL), 시트르산(1.04g), 아염소산 나트륨(0.61g), 2-아자아다만탄-N-옥실(55mg)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 아황산 수소 나트륨으로 반응을 정지하고, 용매를 감압 유거하였다. 얻어진 잔사를 1M 수산화 나트륨에 용해하고, 디이소프로필 에테르로 세정하고, 4M 염산을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압 유거하여 무색 유상물(0.32g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 270MHz)δ : 0.67-0.83(1H, m), 0.99(3H, d, J = 6.5 Hz), 1.10-1.39(2H, m), 1.67-2.12(4H, m), 2.17-2.41(3H, m).
실시예 16 : {1-히드록시-2-[(1R*, 3S*)-3-메틸시클로펜틸]에탄-1,1-디일} 비스포스폰산 이나트륨
제조예 2(g)에서 얻은 (1R*, 3S*)-(3-메틸시클로펜틸)아세트산(0.32g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(0.52g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 17 : {1-히드록시-2-[(1R*, 3R*)-3-메틸시클로펜틸]에탄-1,1-디일} 비스포스폰산 이나트륨
(1R*, 3R*)-(3-메틸시클로펜틸)아세트산(0.46g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(0.98g)을 무색 고체로서 얻었다.
제조예 3 :(a)(1R*, 3S*)-(3-플루오로시클로펜틸)아세트산 메틸
(1R*, 3S*)-(3-히드록시시클로펜틸) 아세트산 메틸(0.59g)의 디클로로메탄(5.0mL) 용액에 Deoxo-fluorTM(0.81mL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 20시간 교반하였다. 포화 중층수(5.0mL)를 첨가하여 반응을 정지하고, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔사를 (b)의 합성에 이용하였다.
(b)(1R*, 3S*)-(3-플루오로시클로펜틸)아세트산
(1R*, 3S*)-(3-플루오로시클로펜틸) 아세트산 메틸에 메탄올(7.4mL), 2N 수산화 나트륨(3.7mL)을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 용매를 감압 유거하고 1N 염산을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체(0.18g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 270MHz)δ : 1.23-1.50(2H, m), 1.60-2.09(4H, m), 2.23-2.43(3H, m), 5.02-5.26(1H, m), 12.03(1H, br).
실시예 18 : {2-[(1R*, 3R*)-3-플루오로시클로펜틸]-1-히드록시에탄-1,1-디일}비스포스폰산 이나트륨
제조예 3(b)에서 얻은 (1R*, 3S*)-(3-플루오로시클로펜틸)아세트산(0.18g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(0.24g)을 무색 고체로서 얻었다.
제조예 4 : 제조예 3과 동일하게 하여 다음 화합물을 합성하였다
(a)(1R*, 3R*)-(3-플루오로시클로펜틸)아세트산 메틸
1H-NMR(CDCl3, 270MHz)δ : 1.42-2.46(9H, m), 3.67(3H, s), 5.00-5.24(1H,　m).
(b)(1R*, 3R*)-(3-플루오로시클로펜틸)아세트산
1H-NMR(CDCl3, 270MHz)δ : 1.18-2.31(9H, m), 4.98-5.26(1H, m).
실시예 19 : {2-[(1R*, 3S*)-3-플루오로시클로펜틸]-1-히드록시에탄-1,1-디일}비스포스폰산 이나트륨
제조예 4(b)에서 얻은 (1R*, 3R*)-(3-플루오로시클로펜틸)아세트산(0.22g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(0.34g)을 무색 고체로서 얻었다.
제조예 5:(a)(1R*, 3R*)-(3-페녹시시클로펜틸)아세트산 메틸
(1R*, 3S*)-(3-히드록시시클로펜틸)아세트산 메틸(1.44g)의 THF(20mL) 용액에 페놀(1.03g)의 THF(10mL) 용액, 트리페닐포스핀(3.59g)을 첨가하고, 아조디카르복실산 디이소프로필(2.7mL)을 0℃에서 적하하여 실온에서 30분간 교반하였다. 아세트산 에틸로 희석하고, 포화 중층수, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 유상물(0.64g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 270MHz)δ : 1.20-1.35(1H, m), 1.47-1.58(1H, m), 1.83-1.92(1H, m), 2.00-2.19(3H, m), 2.37(2H, d, J = 7.3Hz), 2.54-2.66(1H, m), 3.67(3H, s), 4.76-4.80(1H, m), 6.85(2H, d, J = 7.6Hz), 6.91(1H, t, J = 7.3Hz), 7.26(2H, t, J = 8.0Hz)
(b)(1R*, 3R*)-(3-페녹시시클로펜틸)아세트산
(1R*, 3R*)-(3-페녹시시클로펜틸)아세트산 메틸(0.64g)에 메탄올(14mL), 2N 수산화 나트륨(6.8mL)을 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 용매를 감압 유거하고 1N 염산을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 유거하여 무색 유상물(0.60g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 270MHz)δ : 1.13-1.30(1H, m), 1.44-1.74(2H, m), 1.84-2.46(6H, m), 4.78-4.86(1H, m), 6.84-6.93(3H, m), 7.26(2H, t, J = 8.1Hz), 11.99(1H, br).
실시예 20 : {1-히드록시-2-[(1R*, 3R*)-3-페녹시시클로펜틸]에탄-1,1-디일} 비스포스폰산 이나트륨
제조예 5(b)에서 얻은 (1R*, 3R*)-(3-페녹시시클로펜틸)아세트산으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(0.94g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 21 : [2-(3,3-디메틸시클로펜틸)-1-히드록시에탄-1,1-디일]비스포스폰산 이나트륨
(3,3-디메틸시클로펜틸)아세트산(0.37g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(0.30g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 22 : [2-(3,3-디메틸시클로펜틸리덴)-1-히드록시에탄-1,1-디일]비스포스폰산 이나트륨
(3,3-디메틸시클로펜틸리덴)아세트산(0.47g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(0.48g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 23 : [2-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-1-히드록시에탄-1,1-디일]비스포스폰산 이나트륨
(3,3-디플루오로시클로펜틸)아세트산(0.11g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(0.06g)을 무색 고체로서 얻었다.
제조예 6 : (a)(1R*, 3S*, 4S*)-3-히드록시-4-메틸시클로펜탄-1-카르복실산 메틸
시안화 구리(1.82g)의 THF(25mL) 용액에 3.1M 메틸리튬디에톡시메탄 용액(13mL)을 -78℃에서 적가하고, 같은 온도에서 10분간, 0℃에서 15 분간, -78℃에서 10분간 교반하였다. (1R, 3s, 5S)-6-옥사비시클로[3.1.0] 헥산-3-카르복실산 메틸(1.31g)의 THF(15mL) 용액, 보론트리플루오라이드-디에틸에테르 착체(4.6mL)를 -78℃에서 적하하고 20분간 교반하였다. 포화 염화 암모늄 수용액(15mL)을 첨가하여 반응을 정지하고, 불용물을 셀라이트 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 아세트산 에틸로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 유상물(1.29g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 270MHz)δ : 1.05(3H, d, J = 7.0Hz), 1.37-1.51(1H, m), 1.78-1.92(2H, m), 2.18-2.28(2H, m) 3.00(1H, quint, J = 8.9Hz), 3.68(3H, m), 3.81-3.92(1H, m).
(b)(1R*, 2R*, 4S*) -4-(히드록시메틸)-2-메틸시클로펜탄-1-올
제조예 6(a)에서 얻은 (1R*, 3S*, 4S*)-3-히드록시-4-메틸시클로펜탄-1-카르복실산 메틸(0.30g) 의 THF(10mL) 용액에 수소화 알루미늄리튬(0.14g)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 10% 수산화 나트륨을 첨가하여 반응을 정지하고 불용물을 셀라이트 여과에 의해 제거한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔사를 (c)의 합성에 이용하였다.
(c)(1R*, 2R*, 4S*)-2-메틸-4-(트리이소프로필실릴옥시메틸)시클로펜탄-1-올
제조예 6(b)에서 얻은 (1R*, 2R*, 4S*) -4-(히드록시메틸)-2-메틸시클로펜탄-1-올의 디클로로메탄(8.5mL) 용액에 이미다졸(0.15g)을 첨가하고, 트리이소프로필실릴클로라이드(0.40mL)를 0℃에서 적하하고, 같은 온도에서 5시간 교반하였다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 유상물(0.37g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 270MHz)δ : 1.01-1.10(24H, m), 1.41-2.05(5H, m), 2.26-2.34(1H, m), 3.56(2H, dd, J = 5.9,1.1 Hz), 3.67-3.79(1H, m).
(d)(1R*, 2R*, 4S*)-2-메틸-4-(트리이소프로필실릴옥시메틸)시클로펜틸 4-메틸벤젠술포네이트 　
제조예 6(c)에서 얻은 (1R*, 2R*, 4S*)-2-메틸-4-(트리이소프로필실릴옥시메틸)시클로펜탄-1-올(0.37g)의 디클로로메탄(5.0mL) 용액에 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(39mg), 피리딘(0.26mL)을 첨가하고, 염화 파라톨루엔솔포닐(0.36g)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 14시간 교반한 후, 용매를 감압 유거하였다. 얻어진 잔사를 아세트산 에틸로 희석하고, 1M 염산, 물, 포화 중층수, 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 유상물(93mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 270MHz)δ : 0.90(3H, d, J = 7.0Hz), 0.97-1.07(21H, m), 1.62-2.31(6H, m), 2.44(3H, s), 3.47-3.58(2H, m), 4.39(1H, q, J = 5.9Hz), 7.32(2H, d, J = 8.3Hz), 7.79(2H, d, J = 8.3Hz) 　
(e) 트리이소프로필 {(1R*, 3S*, 4R*)-[3-메틸-4-(페닐술포닐메틸)시클로펜틸]메톡시}실란 　
메틸페닐술폰(0.22g)의 THF(4.0mL) 용액에 2.6M n-부틸리튬 n-헥산 용액(0.52mL)을 0℃에서 적하하고, 같은 온도에서 5분간 교반하였다. 여기에 제조예 6(d)에서 얻은 (1R*, 2R*, 4S*)-2-메틸-4-(트리이소프로필실릴옥시메틸)시클로펜틸 4-메틸벤젠술포네이트(0.20g)의 THF(3.0mL) 용액을 적하하고 55℃에서 13시간 교반하였다. 포화 염화 암모늄 수용액으로 반응을 정지하고, 용매를 감압 유거하였다. 얻어진 잔사를 아세트산 에틸로 희석하고 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 유상물(64mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 270MHz)δ : 0.82(3H, d, J = 7.0Hz), 0.98-1.30(23H, m), 1.85-2.44(5H, m), 3.05(1H, dd, J = 14.0,8.4Hz), 3.22(1H, dd, J = 14.0,5.4Hz), 3.57(2H, d, J = 5.9Hz), 7.53-7.68(3H, m), 7.90-7.94(2H, m). 　
(f)(1r, 3R, 4S)-[(3,4-디메틸시클로펜틸)메톡시]트리이소프로필실란
마그네슘(0.11g)에 THF(0.50mL), 2M 염화 메틸마그네슘 THF(3 방울)를 첨가하고, 실온에서 15분간 교반하였다. 다음에 제조예 6(e)에서 얻은 트리이소프로필{(1R*, 3S*, 4R*)-[3-메틸-4-(페닐술포닐메틸)시클로펜틸]메톡시}실란(0.13g)의 메탄올(5.0mL) 용액을 첨가하여 50℃에서 17시간 교반하였다. 1M 염산-아세트산 에틸(1 : 1) 용액으로 반응을 정지하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 1M 수산화 나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 유상물(46mg)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 270MHz)δ : 0.85(6H, d, J = 6.5Hz), 0.99-1.12(23H, m), 1.82-2.14(5H, m), 3.58(2H, d, J = 6.5Hz)
(g)(1r, 3R, 4S)-(3,4-디메틸시클로펜틸)메탄올 　
제조예 6(f)에서 얻은 (1r, 3R, 4S)-[(3,4-디메틸시클로펜틸)메톡시]트리이소프로필실란(0.42g)의 THF(5.0mL) 용액에 1M 테트라부틸암모늄플루오라이드 THF 용액(1.8mL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 유상물(0.21g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 270MHz)δ : 0.86(6H, d, J = 6.8Hz), 0.92-1.05(2H, m), 1.27(1H, br), 1.85-2.19(5H, m) 3.54(2H, d, J = 5.4Hz)
(h)(1r, 3R, 4S)-(3,4-디메틸시클로펜틸)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 　
제조예 6(g)에서 얻은 (1r, 3R, 4S)-(3,4-디메틸시클로펜틸)메탄올(0.21g)의 디클로로메탄(5.0mL) 용액에 트리에틸아민(0.41mL), N-메틸이미다졸(0.15mL), 토실클로라이드(0.44g)을 첨가하고, 실온에서 7시간 교반하였다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔사를 아세트산 에틸로 희석하고, 1M 염산, 물, 포화 중층수, 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔사를 (i)의 합성에 이용하였다. 　
(i)(1r, 3R, 4S)-(3,4-디메틸시클로펜틸)아세토니트릴
제조예 6(h)에서 얻은 (1r, 3R, 4S)-(3,4-디메틸시클로펜틸)메틸 4-메틸벤젠술포네이트의 N,N-디메틸포름아미드(7.0mL) 용액에 시안화 나트륨(0.15g)을 첨가하고 75℃에서 7시간 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔사를 (j)의 합성에 이용하였다.
(j)(1r, 3R, 4S)-(3,4-디메틸시클로펜틸)아세트산
제조예 6(i)에서 얻은 (1r, 3R, 4S)-(3,4-디메틸시클로펜틸)아세토니트릴에 메탄올(3.7mL), 2N 수산화 나트륨(7.4mL)을 첨가하고 100℃에서 20시간 교반하였다. 용매를 감압 유거하고 1N 염산을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 유거하여 무색 유상물(0.18g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 270MHz)δ : 0.86(6H, J = 6.2Hz), 0.91-0.99(2H, m), 1.96-2.10(4H, m), 2.15-2.32(1H, m), 2.37(2H, d, J = 7.0Hz).
실시예 24 : {2-[(1r, 3R, 4S)-3,4-디메틸시클로펜틸]-1-히드록시에탄-1,1-디일}비스포스폰산 이나트륨
제조예 6(j)에서 얻은 (1r, 3R, 4S)-(3,4-디메틸시클로펜틸)아세트산(0.17g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(0.30g)을 무색 고체로서 얻었다.
제조예 7 : 제조예 6과 동일하게 하여 이하의 화합물을 합성하였다.
(a)(1R*, 3R*, 4R*)-3-히드록시-4-메틸시클로펜탄-1-카르복실산 메틸
1H-NMR(CDCl3, 270MHz)δ : 0.98(3H, d, J = 6.5 Hz), 1.84-2.29(6H, m), 2.84-2.95(1H, m), 3.72(3H, s), 3.75-3.83(1H, m).
(b)(1R*, 2R*, 4R*)-2-메틸-4-(트리이소프로필실릴옥시메틸)시클로펜탄-1-올
1H-NMR(CDCl3, 270MHz)δ : 0.91(3H, d, J = 7.0Hz), 1.03-1.47(23H, m), 1.81-1.97(2H, m), 2.10-2.32(2H, m), 2.63(1H, d, J = 7.6Hz), 3.59-3.68(3H, m).
(c)(1R*, 2R*, 4R*)-2-메틸-4-(트리이소프로필실릴옥시메틸)시클로펜틸 4-메틸벤젠술포네이트
1H-NMR(CDCl3, 270MHz)δ : 0.87(3H, d, J = 7.0Hz), 1.00 -1.09(21H, m), 1.22-1.76(3H, m), 1.97-2.17(3H, m), 2.44(3H, s), 3.51-3.57(2H, m), 4.37(1H, q, J = 6.8Hz), 7.32(2H, d, J = 8.1Hz), 7.79(2H, d, J = 8.1Hz). 　
(d) 트리이소프로필{(1R*, 3R*, 4S*)-[3-메틸-4-(페닐술포닐메틸)시클로펜틸]메톡시}실란
1H-NMR(CDCl3, 270MHz)δ : 0.80(3H, d, J = 7.0Hz), 0.98-1.08(21H, m), 1.40-1.66(4H, m), 2.19-2.40(3H, m), 3.01(1H, dd, J = 14.1,7.8Hz), 3.19(1H, dd , J = 14.1,5.7Hz), 3.51(2H, d, J = 7.3Hz), 7.53-7.68(3H, m), 7.89-7.93(2H, m). 　
(e)(1s, 3R, 4S)-[(3,4-디메틸시클로펜틸)메톡시]트리이소프로필실란
1H-NMR(CDCl3, 270MHz)δ : 0.83(6H, d, J = 6.5Hz), 1.00-1.10(21H, m), 1.33-1.51(4H, m), 1.91-2.02(2H, m), 2.21-2.33(1H, m), 3.52(2H, d, J = 6.5Hz)
(f)(1s, 3R, 4S)-(3, 4-디메틸시클로펜틸)메탄올
1H-NMR(CDCl3 , 270MHz)δ : 0.85(6H, d, J = 6.5Hz), 1.41-1.62(4H, m), 1.91-2.07(2H, m), 2.29(1H, sept, J = 8.1Hz), 3.48(2H, d, J = 7.3Hz)
(g)(1s, 3R, 4S)-(3,4-디메틸시클로펜틸)아세트산
1H-NMR(CDCl3, 270MHz)δ : 0.84(6H, d, J = 6.8Hz), 1.37-1.47(2H, m), 1.58-1.66(2H, m), 1.98-2.10(2H , m), 2.34(2H, d, J = 7.8Hz), 2.42-2.60(1H, m).
실시예 25 : {2-[(1s, 3R, 4S)-3,4-디메틸시클로펜틸]-1-히드록시에탄-1,1-디일}비스포스폰산 이나트륨
(1s, 3R, 4S)-(3,4-디메틸시클로펜틸)아세트산(0.29g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(0.50g)을 무색 고체로서 얻었다.
제조예 8 : (a)(3,3,4,4-테트라메틸시클로펜틸리덴)아세트산 에틸
헥사메틸디실라잔(0.75g)의 THF(5.0mL) 용액에 2.65M n-부틸리튬 n-헥산 용액(1.8mL), 포스포노아세트산 트리에틸(0.86mL)을 빙냉하에 첨가하고 10분간 교반하였다. 3,3,4,4-테트라메틸시클로펜타논(0.50g)의 THF(5.0mL) 용액을 빙냉하에 첨가하고 실온에서 5시간 교반하였다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔사를 아세트산 에틸로 희석하고 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 유상물(0.54g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 270MHz)δ : 0.90(6H, s), 0.92(6H, s), 1.27(3H, t, J = 7.0Hz), 2.42(2H, s), 2.75(2H, s), 4.14(2H, q, J = 7.0Hz), 5.73(1H, quint, J = 2.7Hz).
(b) 2-(3,3,4,4-테트라메틸시클로펜틸리덴)에탄올
제조예 8(a)에서 얻은 (3,3,4,4-테트라메틸시클로펜틸리덴) 아세트산 에틸(0.52g)의 THF(10mL) 용액에 1.04M 디이소부틸알루미늄 n-헥산 용액(6.0mL)을 첨가하고, 실온에서 15분간 교반하였다. 1M 염산을 첨가하여 반응을 정지하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압 유거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 유상물(0.42g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 270MHz)δ : 0.87(6H, s), 0.90(6H, s), 2.23(2H, s), 2.26(2H, s), 4.09(2H, br), 5.41-5.49(1H, m).
(c) 트리이소프로필[2-(3,3,4,4-테트라메틸시클로펜틸리덴)에톡시]실란
제조예 8(b)에서 얻은 2-(3,3,4 4-테트라메틸시클로펜틸리덴)에탄올(0.25g)의 디클로로메탄(5.0mL) 용액에 이미다졸(0.20g), 트리이소프로필실릴클로라이드(0.38mL)를 첨가하고, 실온에서 15분간 교반하였다. 1M 염산을 첨가하여 반응을 정지하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압 유거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 유상물(0.54g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3 , 270MHz)δ : 0.86(6H, s), 0.88(6H, s), 1.02-1.10(21H, m), 2.14(2H, s), 2.25(2H, s), 4.15 -4.21(2H, m), 5.34-5.42(1H, m).
(d) 트리이소프로필[2-(3,3,4,4-테트라메틸시클로펜틸)에톡시]실란
제조예 8(c)에서 얻은 트리이소프로필[2-(3,3,4,4-테트라메틸시클로펜틸리덴)에톡시]실란(0.54g)의 아세트산 에틸(5.0mL) 용액에 5% 팔라듐 활성탄(0.11g)을 첨가하고, 수소 분위기 하 실온에서 18시간 교반하였다. 셀라이트 여과로 불용물을 제거하고 용매를 감압 유거하였다. 얻어진 잔사를 (e)의 합성에 이용하였다.
1H-NMR(CDCl3, 270MHz)δ : 0.84(6H, s), 0.85(6H, s), 1.00-1.08(21H, m), 1.28(2H, dd, J = 13.0, 7.3Hz), 1.60(2H, d, J = 7.0Hz), 1.73(2H, dd, J = 13.0,9.7Hz), 1.97-2.14(1H, m), 3.63(2H, t, J = 7.0Hz)
(e) 2-(3,3,4,4-테트라메틸시클로펜틸)에탄올
제조예 8(d)에서 얻은 트리이소프로필[2-(3,3,4,4-테트라메틸시클로펜틸)에톡시]실란의 THF(5.0mL) 용액에 1M 테트라부틸암모늄플루오라이드 THF 용액(2.2mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 유상물(0.22g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 270MHz)δ : 0.85(6H, s), 0.86(6H, s), 1.29(2H, dd, J = 13.0,7.3Hz), 1.62(2H, q, J = 7.3Hz), 1.75(2H, dd, J = 13.0,9.5Hz), 2.02-2.16(1H, m), 3.62(2H, t, J = 6.8Hz)
(f)(3,3,4,4-테트라메틸시클로펜틸)아세트산
제조예 8(e)에서 얻은 2-(3,3,4,4-테트라메틸시클로펜틸)에탄올(0.22g)의 아세토니트릴(2.0mL) 용액에 물(2.0mL), 시트르산(0.37g), 아염소산 나트륨(0.22g), 2-아자아다만탄-N-옥실(10mg)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 아황산 수소 나트륨으로 반응을 정지하고, 용매를 감압 유거하였다. 얻어진 잔사를 1M 수산화 나트륨에 용해하고, 디이소프로필에테르로 세정하고 4M 염산을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압 유거하여 무색 유상물(0.22g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 270MHz)δ : 0.86(6H, s), 0.87(6H, s), 1.32(2H, dd, J = 13.2,7.3Hz), 1.84(2H, dd, J = 13.2, 9.2Hz), 2.36-2.52(3H, m).
실시예 26 : [1-히드록시-2-(3,3,4,4-테트라메틸시클로펜틸)에탄-1,1-디일]비스포스폰산 이나트륨
제조예 8(f)에서 얻은 (3,3,4,4-테트라메틸시클로펜틸)아세트산(0.22g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(0.36g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 27 :(2-시클로헥실-1-히드록시에탄-1,1-디일)비스포스폰산 이나트륨
시클로헥실아세트산(6.0g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(12.7g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 28 :(2-시클로헥실-1-히드록시프로판-1,1-디일)비스포스폰산 이나트륨
2-시클로헥실프로피온산(0.34g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(0.13g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 29 : [2-(4,4-디메틸시클로헥실)-1-히드록시프로판-1,1-디일]비스포스폰산 이나트륨
2-(4,4-디메틸시클로헥실)프로피온산(0.80g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(1.15g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 30 : [1-히드록시-2-(1-메틸시클로헥실)에탄-1,1-디일]비스포스폰산 이나트륨
(1-메틸시클로헥실)아세트산(0.34g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(0.51g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 31 : [2-(비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1-히드록시에탄-1,1-디일]비스포스폰산l2나트륨
(비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세트산(0.60g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(1.20g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 32 : [2-(비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1-히드록시프로판-1,1-디일]비스포스폰산 이나트륨
2-(2-비시클로[2.2.1 ]헵탄-2-일)프로피온산(0.76g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(1.29g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 33 : [(1R*, 2S*, 4S*)-2-(비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1-히드록시에탄-1,1-디일]비스포스폰산 이나트륨
(1R*, 2S*, 4S*)-(비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세트산(1.12g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(1.84g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 34 : [(1R*, 2R*, 4S*)-2-(비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1-히드록시에탄-1,1-디일]비스포스폰산 이나트륨
(1R*, 2R*, 4S*)-(비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아세트산(1.00g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(1.46g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 35 : [1-히드록시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에탄-1,1-디일]비스포스폰산 이나트륨
(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)아세트산(0.60g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(0.60g)을 무색 고체로서 얻었다.
제조예 9 : (a)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)아세트산 에틸
3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산-1-온(2.31g)으로부터 제조예 8(a)와 동일하게 합성하여 무색 유상물(1.5g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 270MHz)δ : 0.96(6H, s), 0.98(6H, s), 1.28(3H, t, J = 7.1Hz), 1.33(2H, s), 1.96(2H, s), 2.62(2H, s), 4.15(2H, q, J = 7.1Hz), 5.69(1H, s)
(b)(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)아세트산
제조예 9(a)에서 얻은 (3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)아세트산 에틸에 메탄올(5.0mL), THF(5.0mL), 4M 수산화 나트륨(10mL)을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 용매를 감압 유거하고 1M 염산을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 유거하여 무색 고체(1.94g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 270MHz)δ : 0.97(6H, s), 0.99(6H, s), 1.35(2H, s), 1.96(2H, s), 2.63(2H, s), 5.73(1H, s).
실시예 36 : [1-히드록시-2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)에탄-1,1-디일]비스포스폰산 이나트륨
제조예 9(b)에서 얻은 (3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실리덴)아세트산(0.59g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(0.74g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 37 : {1-히드록시-2-[(1r, 4r)-4-메틸시클로헥실]에탄-1,1-디일} 비스포스폰산 이나트륨
(1r, 4r)-(4-메틸시클로헥실)아세트산(1.00g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(1.38g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 38 : [2-(4,4-디메틸시클로헥실)-1-히드록시에탄-1,1-디일]비스포스폰산 이나트륨
(4,4-디메틸시클로헥실)아세트산(0.39g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(0.61g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 39 : [1-히드록시-2-(4-프로필시클로헥실)에탄-1,1-디일]비스포스폰산 이나트륨
(4-프로필시클로헥실)아세트산(1.13g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(1.98g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 40 : [1-히드록시-2-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일)에탄-1,1-디일]비스포스폰산 이나트륨
(테트라하이드로티오피란-4-일)아세트산(0.19g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(0.35g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 41 : [1-히드록시-2-(테트라히드로티오펜-3-일)에탄-1,1-디일]비스포스폰산 이나트륨
(테트라히드로티오펜-3-일)아세트산(0.14g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(0.28g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 42 : [1-히드록시-2-(테트라히드로티오펜-3-일)프로판-1,1-디일]비스포스폰산 이나트륨
2-(테트라히드로티오펜-3-일)프로피온산(0.33g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(0.47g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 43 : [1-히드록시-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에탄-1,1-디일]비스포스폰산 이나트륨
(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산(1.16g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(1.12g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 44 :(2-시클로헵틸-1-히드록시에탄-1,1-디일)비스비스포스폰산 이나트륨
시클로헵틸 아세트산(0.69g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(1.20g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 45 :(2-시클로헵틸-1-히드록시프로판-1,1-디일)비스포스폰산 이나트륨
2-시클로헵틸프로피온산(1.00g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(1.50g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 46 :(2-시클로옥틸-1-히드록시에탄-1,1-디일)비스포스폰산 이나트륨
시클로옥틸 아세트산(0.98g)으로부터 실시예 1과 동일하게 합성하여 표제 화합물(1.60g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 47 :(2-시클로헥실-1-히드록시에탄-1,1-디일)비스포스폰산
실시예 화합물 27(20.0g)에 물(300mL), Dowex 50×8(H-Form)(159mL)을 첨가하고, 실온에서 19시간 교반하였다. 반응액을 여과 후 감압 농축하여 표제 화합물(17.2g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 48 :(2-시클로헥실-1-히드록시에탄-1,1-디일)비스포스폰산 이리튬
실시예 화합물 47(0.58g)에 물(9.0mL), 에탄올(9.0mL) 수산화 리튬 일수화물(0.17g)을 첨가하여 2시간 교반 후 반응액을 여과하여 표제 화합물(0.51g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 49 :(2-시클로헥실-1-히드록시에탄-1,1-디일)비스포스폰산 사나트륨
실시예 화합물 47(0.29g)에 물(6.0mL), 메탄올(6.0mL), 5M 나트륨메톡시드메탄올 용액(0.80mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반 후 반응액을 여과하여 표제 화합물(0.37g)을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 50 :(2-시클로헥실-1-히드록시에탄-1,1-디일)비스포스폰산 이칼륨
실시예 화합물 47(0.30g)에 물(5.0mL), 수산화 칼륨(0.14g)을 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 표제 화합물(0.37g)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00008
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Figure pct00012
Figure pct00013
시험예 : 비타민 D3 유발 래트 혈관 석회화 모델에 있어서의 이소성 석회화 억제 작용
웅성 Wistar/ST 래트에 대하여 체중을 지표로 군 분류(1군 6마리)하고, 콜레칼시페롤(와코 준야꾸 공업 주식회사) 125000IU/kg을 3일간 반복 피하 투여하여 혈관 석회화를 유발시켰다. 피험 물질은 콜레칼시페롤의 투여일로부터 1일 1회 2주간 반복 경구 투여하였다. 또한, 피험 물질 투여 약 6시간 전부터 투여 약 2시간 후까지 절식하였다. 최종 투여 다음날 이소플루란 마취 하에 하대동맥으로부터 전채혈 후 대동맥 기시부로부터 후지 분기부까지의 대동맥을 적출하였다. 대동맥은 세절 후, 1N 염산 5mL를 첨가하여 분쇄하고 실온에서 1시간 방치한 후 4℃, 15000rpm, 15분간 원심 분리하여 얻어진 상청을 측정 시료로 하였다. 포스파C-테스트 와코(와코 준야꾸 공업 주식회사)를 이용하여 측정 시료 중의 인의 양을 측정하여 석회화의 지표로 삼았다. 각 군의 대동맥 인량의 평균값을 구해 컨트롤(매체 투여)에 대한 피험 물질 투여에 의한 석회화의 억제율을 산출하였다(표 7).
Figure pct00014
　제제예 1(정제) : 정제 1정 중, 실시예 1(50mg), 유당(73mg), 옥수수 전분(15mg), 크로스카멜로오스나트륨(7.5mg), 히드록시프로필셀룰로오스(3mg), 스테아린산 마그네슘(1.5mg)이 되도록 유동층에 의해 과립을 제조하고 활택제와 혼합한 후 타정한다.
제제예 2(주사제) : 실시예 1(1mg), D-만니톨(200mg), pH 조절제를 적당량 첨가하여 동결 건조법에 의해 제조한다.
<산업상 이용 가능성>
본 발명의 화합물은 우수한 이소성 석회화 억제 작용을 가지며, 특히 혈관 석회화 관련 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

Claims (9)

  1. 하기 일반식 (1):
    [화학식 1]
    Figure pct00015

    (식 중, ------부분은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, A는 C3-8의 포화 환상 탄화 수소, 또는 황 원자 혹은 산소 원자를 포함하는 C3-8의 포화 복소환을 나타내고(상기 포화 환상 탄화 수소 또는 포화 복소환은 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, C6-10 아릴옥시기, C1-6 할로알콕시기, C1-6 할로알킬기 및 할로겐 원자로부터 선택되는 기가 1 내지 6개 치환되어 있을 수 있다); R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, C6-10 아릴옥시기, C1-6 할로알콕시기, C1-6 할로알킬기, 할로겐 원자 또는 수소 원자를 나타내는데, 단, ------ 부분이 이중 결합인 경우는 R2는 존재하지 않는다)
    로 표시되는 비스포스폰산 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, 일반식 (1) 중 ------ 부분이 단일 결합인 비스포스폰산 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 C3-8의 포화 환상 탄화수소, 또는 황 원자 혹은 산소 원자를 포함하는 C3-8의 포화 복소환(상기 포화 환상 탄화수소 또는 포화 복소환은 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C6-10 아릴옥시기, 및 할로겐 원자 중에서 선택되는 기가 1 내지 4개 치환되어 있을 수 있다)인 비스포스폰산 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2 가 각각 독립적으로 C1-6 알킬기, 할로겐 원자 또는 수소 원자인 비스포스폰산 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 이소성 석회화를 동반하는 질환의 예방 치료약.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염의, 이소성 석회화를 동반하는 질환의 예방 치료약 제조를 위한 사용.
  8. 이소성 석회화를 동반하는 질환을 예방 치료하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 이소성 석회화를 동반하는 질환의 예방 치료 방법.
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