JPWO2017131127A1 - 新規ビスホスホン酸化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
〔1〕下記一般式(1):
で表されるビスホスホン酸化合物又はその薬学上許容される塩。
〔2〕〔1〕記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
〔3〕〔1〕記載の化合物又はその塩を有効成分とする異所性石灰化に伴う疾患の予防治療薬。
〔4〕〔1〕記載の化合物又はその塩の、異所性石灰化に伴う疾患の予防治療薬製造のための使用。
〔5〕異所性石灰化に伴う疾患を予防治療するための〔1〕記載の化合物又はその塩。
〔6〕〔1〕記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする異所性石灰化に伴う疾患の予防治療方法。
例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基で置換されたカルボン酸誘導体(6)は、2−シクロアルキリデンマロン酸エステル(4)をそれぞれアルキル化、アルケニル化、又はアルキニル化により、マロン酸エステル誘導体(5)とし、加水分解後、脱炭酸反応により製造することができる。アルキル化、アルケニル化、アルキニル化の条件としては、例えば、Shirley, D. A. Org. React., 1954, 8, 28.記載のグリニャール反応により製造できる。脱炭酸の条件としては、例えば、無溶媒又は有機溶媒中、所望により適量の酸を添加し、加熱することにより製造できる。
化合物(7)をトシル化後(8)、スルホニルメチル化により(9)とし、続いて還元的脱スルホニル化(10)、脱保護、酸化によりカルボン酸誘導体(11)が製造できる。トシル化の条件としては、例えば有機溶媒中、トリメチルアミン塩酸塩、N−メチルイミダゾール等の触媒を添加し、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、トシルクロリド、トシル酸無水物等のトシル化剤による反応が挙げられる。スルホニルメチル化の条件としては、例えばテトラヒドロフラン(以下、THF)、ジエチルエーテル等の有機溶媒中、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム等の塩基存在下、フェニルメチルスルホン等のスルホニルメチル基を有するスルホン誘導体との反応が挙げられる。還元条件としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコール溶媒中、マグネシウム等の金属還元剤を用いることが挙げられる。シリル基による保護基を用いた場合は、フッ化水素ピリジン錯体、テトラブチルアンモニウムフルオリド等の脱保護剤を用いることができる。酸化反応の条件としては例えば、Dess-Martin酸化、Swern酸化、PCC酸化、PDC酸化、TEMPO酸化等でアルデヒドを得た後にPinnick酸化によりカルボン酸とする方法、又は、クエン酸、酒石酸等の弱酸を添加した有機溶媒、水あるいはそれら混合溶媒中、亜塩素酸ナトリウム等の酸化剤と触媒量のAZADOを反応させ、カルボン酸とする方法等が挙げられる。
例えば、6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸メチル(12)をメチル化(13)後、還元、1級水酸基を保護して(14)を得る。これを化4と同様にして(15)が製造できる。続いて脱保護、トシル化により(16)とし、シアノ化(17)、加水分解により、化合物(18)が製造できる。メチル化の条件としては、例えばルイス酸存在下、触媒を添加し、メチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド等のメチル化剤による反応が挙げられる。還元の条件としては例えば、THF、ジエチルエーテル等の有機溶媒中、リチウムアルミニウムヒドリド、水素化ホウ素リチウム等のヒドリド還元剤により還元する条件が挙げられる。シアノ化としては、例えば、有機溶媒中、水中あるいは有機溶媒との混合溶媒中、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等のシアン化剤による反応が挙げられる。
例えば、化合物(19)をフッ素化し(20)、続いて加水分解により化合物(21)を得ることができる。フッ素化の条件としては、例えば有機溶媒中、DAST、Deoxo-fluorTM等の脱酸素的フッ素化剤を用いる反応が挙げられる。また化合物(19)を光延反応により化合物(22)とし、加水分解により化合物(23)を得ることができる。光延反応の条件としては、例えば、Hughes, D. L. Org. React., 1992, 42, 335.に記載の方法が挙げられる。
環状ケトン(24)をWittig反応、Horner-Wadsworth-Emmons反応により化合物(25)とし、続いてエステル還元後、水酸基を保護し(26)、続いて接触還元(27)、脱保護、酸化により化合物(28)を得ることができる。Wittig反応の条件としては、例えば、Maercker, A. Org. React., 1965, 14, 270.に記載の条件が挙げられる。Horner-Wadsworth-Emmons反応の条件としては、例えば、Wadsworth, W. S., Jr. Org. React., 1977, 25, 73.に記載の条件が挙げられる。
1H−NMR:プロトン核磁気共鳴スペクトル、31P−NMR:リン核磁気共鳴スペクトル、CDCl3:重水素クロロホルム、DMSO−d6:重水素ジメチルスルホキシド、D2O:重水、Hz:ヘルツ、J:カップリング定数、m:マルチプレット、sept:セプテット、quint:クインテット、q:クワルテット、dt:ダブルトリプレット、dd:ダブルダブレット、ddd:ダブルダブルダブレット、t:トリプレット、d:ダブレット、s:シングレット、br:ブロード、M:モル濃度、N:規定。尚、MSは質量分析を示し、イオン化法がESI(エレクトロスプレーイオン化法)である機器を使用し、実施例化合物を0.1%ギ酸−アセトニトリルに溶解し、Dowex 50×8(H-Form)でフリー化して測定した。
2−シクロプロピルプロピオン酸(0.43g)を塩化メチレン(4.0mL)に溶解し、塩化チオニル(0.35mL)を加え、60℃で3時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残渣にトリス(トリメチルシリル)ホスファイト(3.1mL)を氷冷下で加え、室温で48時間撹拌した。反応液にメタノール(5.0mL)を加え、室温で1時間撹拌後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノール(4.0mL)に溶解し、室温で5Mナトリウムメトキシドメタノール溶液(1.5mL)を加えて2時間撹拌後、反応液をろ過し、表題化合物(1.10g)を無色固体として得た。
シクロブチル酢酸(0.34g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(0.70g)を無色固体として得た。
2−シクロブチルプロピオン酸(0.45g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(0.75g)を無色固体として得た。
(1−メチルシクロブチル)酢酸(0.60g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(0.65g)を無色固体として得た。
2−シクロブチリデンプロピオン酸(0.50g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(0.92g)を無色固体として得た。
シクロペンチル酢酸(0.31g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(0.74g)を無色固体として得た。
シクロペンチリデン酢酸(0.59g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(0.65g)を無色固体として得た。
2−シクロペンチルプロピオン酸(1.07g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(1.46g)を淡褐色固体として得た。
2−(3−メチルシクロペンチル)プロピオン酸(0.47g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(0.50g)を無色固体として得た。
2−シクロペンチリデンプロピオン酸(0.23g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(0.51g)を無色固体として得た。
(1−メチルシクロペンチル)酢酸(1.85g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(3.20g)を無色固体として得た。
(1−エチルシクロペンチル)酢酸(0.31g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(0.43g)を無色固体として得た。
ジエチルエーテル(8.5mL)に塩化銅(17mg)、1M臭化 n−プロピルマグネシウムTHF溶液(15mL)を0℃で加え、室温で1時間撹拌した後に、(2−シクロペンチリデン)マロン酸ジメチル(0.99g)のジエチルエーテル溶液(10mL)を0℃で滴下し、室温でさらに2時間撹拌した。1M塩酸(10mL)を加え反応を停止し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物(0.42g)を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.88(3H,t,J=7.2Hz),1.11−1.36(2H,m), 1.40−1.51(1H,m), 1.59−1.73(7H,m), 1.75−1.97(2H,m), 3.57(1H,s), 3.71(3H,s), 3.74(3H,s).
(b)(1−プロピルシクロペンチル)酢酸
2−(1−プロピルシクロペンチル)マロン酸ジメチル(0.42g)のメタノール/THF(=1:1)(4.0mL)溶液に8M水酸化ナトリウム水溶液(2.0mL)を0℃で加え、室温で終夜撹拌した。6M塩酸(4.0mL)を0℃で加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を180℃で2時間加熱した。残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、褐色油状物(0.21g)を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.90(3H,t,J=6.9Hz), 1.18−1.72(12H,m), 2.33(2H,s).
製造例1(b)より得られた(1−プロピルシクロペンチル)酢酸(0.21g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(0.36g)を無色固体として得た。
(2−メチルシクロペンチル)酢酸(0.43g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(0.64g)を無色固体として得た。
(3−メチルシクロペンチル)酢酸(5.00g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(4.10g)を無色固体として得た。
(1R*,3R*)−3−(2−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)シクロペンタン−1−オール(2.33g)のTHF(25mL)溶液にトリフェニルホスフィン(7.48g)、酢酸(1.64mL)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(5.6mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル(10mL)、ヘキサン(50mL)を加え、不溶物を除去し、溶媒を減圧留去して得られた残渣を(b)の合成に用いた。
(b)(1R*,3S*)−3−(2−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)シクロペンタン−1−オール
酢酸(1R*,3S*)−3−(2−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)シクロペンチルのメタノール(10mL)溶液に、5Mナトリウムメトキシドメタノール溶液(2.5mL)を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物(2.05g)を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.05(6H,s), 0.89(9H,s), 1.09−1.42(3H,m), 1.47−1.61(3H,m), 1.74−1.84(1H,m), 1.88−2.05(2H,m), 2.12−2.27(1H,m), 3.62(2H,t,J=6.9Hz), 4.35(1H,br).
(c)(1R*,3S*)−3−(2−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)シクロペンチル 4−メチルベンゼンスルホネート
(1R*,3S*)−3−(2−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)シクロペンタン−1−オール(2.05g)のTHF(40mL)溶液にピリジン(1.0mL)、N−メチルイミダゾール(1.0mL)、トシルクロリド(3.19g)を加え、室温で24時間撹拌した。水を加えて室温で2時間撹拌した後に溶媒を減圧留去し、1M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を1M水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣を(d)の合成に用いた。
(d)t−ブチルジメチル{2−[(1R*,3S*)−3−(フェニルスルホニルメチル)シクロペンチル]エトキシ}シラン
メチルフェニルスルホン(3.03g)のTHF(45mL)溶液に2.65Mn−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液(7.2mL)を0℃にて滴下し、同温にて5分間撹拌した。(1R*,3S*)−3−(2−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル)シクロペンチル 4−メチルベンゼンスルホネートのTHF(15mL)溶液を滴下し、55℃で3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物(1.86g)を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.03(6H,s), 0.88(9H,s), 1.15−1.39(2H,m), 1.46−1.60(3H,m), 1.68−1.98(3H,m), 2.03−2.14(1H,m), 2.23−2.37(1H,m), 3.14 (2H,d,J=6.8Hz), 3.57(2H,t,J=6.8Hz), 7.53−7.69(3H,m), 7.89−7.95(2H,m).
(e)t−ブチルジメチル{2−[(1R*,3S*)−3−メチルシクロペンチル]エトキシ}シラン
マグネシウム(1.77g)にTHF(5.0mL)、0.98M臭化メチルマグネシウムTHF溶液(5滴)を加え、室温で35分間撹拌した。t−ブチルジメチル{2−[(1R*,3S*)−3−(フェニルスルホニルメチル)シクロペンチル]エトキシ}シラン(1.86g)のメタノール(40mL)溶液を加え、50℃で3時間撹拌した。1M塩酸−酢酸エチル(1:1)溶液で反応を停止し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を1M塩酸、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物(0.75g)を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.05(6H,s), 0.62−0.72(1H,m), 0.96(9H,s), 0.97(3H,d,J=6.5Hz), 1.09−1.30(2H,m), 1.49−1.60(2H,m), 1.67−1.78(2H,m), 1.83−1.97(3H,m), 3.60(2H,t, J=6.5Hz).
(f)2−[(1R*,3S*)−3−メチルシクロペンチル]エタノール
t−ブチルジメチル{2−[(1R*,3S*)−3−メチルシクロペンチル]エトキシ}シラン(0.64g)のTHF(6mL)溶液に1Mテトラブチルアンモニウムフルオライド・THF溶液(4.0mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物(0.21g)を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.61−0.77(1H,m), 0.98(3H,d,J=6.2Hz), 1.08−1.34(3H,m), 1.52−1.64 (1H,m), 1.67−1.81(2H,m), 1.83−1.99(3H,m), 3.65(2H,t,J=6.8Hz).
(g)(1R*,3S*)−(3−メチルシクロペンチル)酢酸
2−[(1R*,3S*)−3−メチルシクロペンチル]エタノール(0.46g)のアセトニトリル(5.0mL)溶液に水(5.0mL)、クエン酸(1.04g)、亜塩素酸ナトリウム(0.61g)、2−アザアダマンタン−N−オキシル(55mg)を加え、室温で1時間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウムで反応を停止し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を1M水酸化ナトリウムに溶解し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、4M塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、無色油状物(0.32g)を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.67−0.83(1H,m), 0.99(3H,d,J=6.5 Hz),1.10−1.39(2H,m), 1.67−2.12(4H,m), 2.17−2.41(3H,m).
製造例2(g)より得られた(1R*,3S*)−(3−メチルシクロペンチル)酢酸(0.32g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(0.52g)を無色固体として得た。
(1R*,3R*)−(3−メチルシクロペンチル)酢酸(0.46g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(0.98g)を無色固体として得た。
(1R*,3S*)−(3−ヒドロキシシクロペンチル)酢酸メチル(0.59g)のジクロロメタン(5.0mL)溶液にDeoxo-fluorTM(0.81mL)を0℃で加え、室温で20時間撹拌した。飽和重層水(5.0mL)を加え反応を停止し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を(b)の合成に用いた。
(b)(1R*,3S*)−(3−フルオロシクロペンチル)酢酸
(1R*,3S*)−(3−フルオロシクロペンチル)酢酸メチルにメタノール(7.4mL)、2N水酸化ナトリウム(3.7mL)を加え、室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、1N塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色固体(0.18g)を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:1.23−1.50(2H,m), 1.60−2.09(4H,m), 2.23−2.43(3H,m), 5.02−5.26(1H,m), 12.03(1H,br).
製造例3(b)より得られた(1R*,3S*)−(3−フルオロシクロペンチル)酢酸(0.18g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(0.24g)を無色固体として得た。
(a)(1R*,3R*)−(3−フルオロシクロペンチル)酢酸メチル
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:1.42−2.46(9H,m), 3.67(3H,s), 5.00−5.24(1H,m).
(b)(1R*,3R*)−(3−フルオロシクロペンチル)酢酸
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:1.18−2.31(9H,m), 4.98−5.26(1H,m).
製造例4(b)より得られた(1R*,3R*)−(3−フルオロシクロペンチル)酢酸(0.22g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(0.34g)を無色固体として得た。
(1R*,3S*)−(3−ヒドロキシシクロペンチル)酢酸メチル(1.44g)のTHF(20mL)溶液にフェノール(1.03g)のTHF(10mL)溶液、トリフェニルホスフィン(3.59g)を加え、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(2.7mL)を0℃で滴下し、室温で30分間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和重層水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物(0.64g)を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:1.20−1.35(1H,m), 1.47−1.58(1H,m), 1.83−1.92(1H,m), 2.00−2.19(3H,m), 2.37(2H,d,J=7.3Hz), 2.54−2.66(1H,m), 3.67(3H,s), 4.76−4.80(1H,m), 6.85(2H, d,J=7.6Hz), 6.91(1H,t,J=7.3Hz), 7.26(2H,t,J=8.0Hz).
(b)(1R*,3R*)−(3−フェノキシシクロペンチル)酢酸
(1R*,3R*)−(3−フェノキシシクロペンチル)酢酸メチル(0.64g)にメタノール(14mL)、2N水酸化ナトリウム(6.8mL)を加え、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、1N塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、無色油状物(0.60g)を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:1.13−1.30(1H,m), 1.44−1.74(2H,m), 1.84−2.46(6H,m), 4.78−4.86(1H,m), 6.84−6.93(3H,m), 7.26(2H,t,J=8.1Hz), 11.99(1H,br).
製造例5(b)より得られた(1R*,3R*)−(3−フェノキシシクロペンチル)酢酸から実施例1と同様に合成し、表題化合物(0.94g)を無色固体として得た。
(3,3−ジメチルシクロペンチル)酢酸(0.37g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(0.30g)を無色固体として得た。
(3,3−ジメチルシクロペンチリデン)酢酸(0.47g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(0.48g)を無色固体として得た。
(3,3−ジフルオロシクロペンチル)酢酸(0.11g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(0.06g)を無色固体として得た。
シアン化銅(1.82g)のTHF(25mL)溶液に3.1Mメチルリチウム ジエトキシメタン溶液(13mL)を−78℃で滴下し、同温にて10分間、0℃で15分間、−78℃で10分間撹拌した。(1R,3s,5S)−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸メチル(1.31g)のTHF(15mL)溶液、ボロントリフルオライド−ジエチルエーテル錯体(4.6mL)を−78℃で滴下し、20分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(15mL)を加えて反応を停止し、不溶物をセライトろ過により除去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物(1.29g)を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:1.05(3H,d,J=7.0Hz), 1.37−1.51(1H,m), 1.78−1.92(2H,m), 2.18−2.28(2H,m), 3.00(1H,quint,J=8.9Hz), 3.68(3H,m), 3.81−3.92(1H,m).
(b)(1R*,2R*,4S*)−4−(ヒドロキシメチル)−2−メチルシクロペンタン−1−オール
製造例6(a)より得られた(1R*,3S*,4S*)−3−ヒドロキシ−4−メチルシクロペンタン−1−カルボン酸メチル(0.30g)のTHF(10mL)溶液に水素化アルミニウムリチウム(0.14g)を0℃で加え、室温で30分間撹拌した。10%水酸化ナトリウムを加え反応を停止し、不溶物をセライトろ過により除去したのち、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を(c)の合成に用いた。
(c)(1R*,2R*,4S*)−2−メチル−4−(トリイソプロピルシリルオキシメチル)シクロペンタン−1−オール
製造例6(b)より得られた(1R*,2R*,4S*)−4−(ヒドロキシメチル)−2−メチルシクロペンタン−1−オールのジクロロメタン(8.5mL)溶液にイミダゾール(0.15g)を加え、トリイソプロピルシリルクロライド(0.40mL)を0℃で滴下し、同温で5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物(0.37g)を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:1.01−1.10(24H,m), 1.41−2.05(5H,m), 2.26−2.34(1H,m), 3.56(2H,dd, J=5.9,1.1Hz), 3.67−3.79(1H,m).
(d)(1R*,2R*,4S*)−2−メチル−4−(トリイソプロピルシリルオキシメチル)シクロペンチル 4−メチルベンゼンスルホネート
製造例6(c)より得られた(1R*,2R*,4S*)−2−メチル−4−(トリイソプロピルシリルオキシメチル)シクロペンタン−1−オール(0.37g)のジクロロメタン(5.0mL)溶液にN,N−ジメチル−4−アミノピリジン(39mg)、ピリジン(0.26mL)を加え、塩化パラトルエンスルホニル(0.36g)を0℃で加えた。室温で14時間撹拌したのち、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、1M塩酸、水、飽和重層水、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物(93mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.90(3H,d,J=7.0Hz), 0.97−1.07(21H,m), 1.62−2.31(6H,m), 2.44(3H, s), 3.47−3.58(2H,m), 4.39(1H,q,J=5.9Hz), 7.32(2H,d,J=8.3Hz), 7.79(2H,d,J=8.3Hz).
(e)トリイソプロピル{(1R*,3S*,4R*)−[3−メチル−4−(フェニルスルホニルメチル)シクロペンチル]メトキシ}シラン
メチルフェニルスルホン(0.22g)のTHF(4.0mL)溶液に2.6M n−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液(0.52mL)を0℃にて滴下し、同温にて5分間撹拌した。これに製造例6(d)より得られた(1R*,2R*,4S*)−2−メチル−4−(トリイソプロピルシリルオキシメチル)シクロペンチル 4−メチルベンゼンスルホネート(0.20g)のTHF(3.0mL)溶液を滴下し、55℃で13時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物(64mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.82(3H,d,J=7.0Hz), 0.98−1.30(23H,m), 1.85−2.44(5H,m), 3.05(1H, dd,J=14.0,8.4Hz), 3.22(1H,dd,J=14.0,5.4Hz), 3.57(2H,d,J=5.9Hz), 7.53−7.68(3H,m), 7.90−7.94(2H,m).
(f)(1r,3R,4S)−[(3,4−ジメチルシクロペンチル)メトキシ]トリイソプロピルシラン
マグネシウム(0.11g)にTHF(0.50mL)、2M塩化メチルマグネシウムTHF(3滴)を加え、室温で15分間撹拌した。次に製造例6(e)より得られたトリイソプロピル{(1R*,3S*,4R*)−[3−メチル−4−(フェニルスルホニルメチル)シクロペンチル]メトキシ}シラン(0.13g)のメタノール(5.0mL)溶液を加え、50℃で17時間撹拌した。1M塩酸-酢酸エチル(1:1)溶液で反応を停止し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を1M水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物(46mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.85(6H,d,J=6.5Hz), 0.99−1.12(23H,m), 1.82−2.14(5H,m), 3.58(2H, d,J=6.5Hz).
(g)(1r,3R,4S)−(3,4−ジメチルシクロペンチル)メタノール
製造例6(f)より得られた(1r,3R,4S)−[(3,4−ジメチルシクロペンチル)メトキシ]トリイソプロピルシラン(0.42g)のTHF(5.0mL)溶液に1MテトラブチルアンモニウムフルオライドTHF溶液(1.8mL)を0℃で加え、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物(0.21g)を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.86(6H,d,J=6.8Hz), 0.92−1.05(2H,m), 1.27(1H,br), 1.85−2.19(5H, m), 3.54(2H,d,J=5.4Hz).
(h)(1r,3R,4S)−(3,4−ジメチルシクロペンチル)メチル 4−メチルベンゼンスルホネート
製造例6(g)より得られた(1r,3R,4S)−(3,4−ジメチルシクロペンチル)メタノール(0.21g)のジクロロメタン(5.0mL)溶液にトリエチルアミン(0.41mL)、N−メチルイミダゾール(0.15mL)、トシルクロリド(0.44g)を加え、室温で7時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、1M塩酸、水、飽和重層水、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を(i)の合成に用いた。
(i)(1r,3R,4S)−(3,4−ジメチルシクロペンチル)アセトニトリル
製造例6(h)より得られた(1r,3R,4S)−(3,4−ジメチルシクロペンチル)メチル 4−メチルベンゼンスルホネートのN,N-ジメチルホルムアミド(7.0mL)溶液にシアン化ナトリウム(0.15g)を加え、75℃で7時間撹拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を(j)の合成に用いた。
(j)(1r,3R,4S)−(3,4−ジメチルシクロペンチル)酢酸
製造例6(i)より得られた(1r,3R,4S)−(3,4−ジメチルシクロペンチル)アセトニトリルにメタノール(3.7mL)、2N水酸化ナトリウム(7.4mL)を加え、100℃で20時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、1N塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、無色油状物(0.18g)を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.86(6H,J=6.2Hz), 0.91−0.99(2H,m), 1.96−2.10(4H,m), 2.15−2.32(1H,m), 2.37(2H,d,J=7.0Hz).
製造例6(j)より得られた(1r,3R,4S)−(3,4−ジメチルシクロペンチル)酢酸(0.17g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(0.30g)を無色固体として得た。
(a)(1R*,3R*,4R*) −3−ヒドロキシ−4−メチルシクロペンタン−1−カルボン酸メチル
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.98(3H,d,J=6.5Hz), 1.84−2.29(6H,m), 2.84−2.95(1H,m), 3.72 (3H,s),3.75−3.83(1H,m).
(b)(1R*,2R*,4R*) −2−メチル−4−(トリイソプロピルシリルオキシメチル)シクロペンタン−1−オール
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.91(3H,d,J=7.0Hz), 1.03−1.47(23H,m), 1.81−1.97(2H,m), 2.10−2.32(2H,m), 2.63(1H,d,J=7.6Hz), 3.59−3.68(3H,m).
(c)(1R*,2R*,4R*)−2−メチル−4−(トリイソプロピルシリルオキシメチル)シクロペンチル 4−メチルベンゼンスルホネート
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.87(3H,d,J=7.0Hz), 1.00−1.09(21H,m), 1.22−1.76(3H,m), 1.97−2.17(3H,m), 2.44(3H,s), 3.51−3.57(2H,m), 4.37(1H,q,J=6.8Hz), 7.32(2H,d,J=8.1Hz), 7.79(2H,d,J=8.1Hz).
(d)トリイソプロピル{(1R*,3R*,4S*)−[3−メチル−4−(フェニルスルホニルメチル)シクロペンチル]メトキシ}シラン
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.80 (3H,d,J=7.0Hz), 0.98−1.08(21H,m), 1.40−1.66(4H,m), 2.19−2.40(3H,m), 3.01(1H,dd,J=14.1,7.8Hz), 3.19(1H,dd,J=14.1,5.7Hz), 3.51(2H,d,J=7.3Hz), 7.53−7.68(3H,m), 7.89−7.93(2H,m).
(e)(1s,3R,4S)−[(3,4−ジメチルシクロペンチル)メトキシ]トリイソプロピルシラン
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.83(6H,d,J=6.5Hz), 1.00−1.10(21H,m), 1.33−1.51(4H,m), 1.91−2.02(2H,m), 2.21−2.33(1H,m), 3.52(2H,d,J=6.5Hz).
(f)(1s,3R,4S)−(3,4−ジメチルシクロペンチル)メタノール
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.85(6H,d,J=6.5Hz), 1.41−1.62(4H,m), 1.91−2.07(2H,m), 2.29(1H, sept,J=8.1Hz), 3.48(2H,d,J=7.3Hz).
(g)(1s,3R,4S)−(3,4−ジメチルシクロペンチル)酢酸
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ:0.84(6H,d,J=6.8Hz), 1.37−1.47(2H,m), 1.58−1.66(2H,m), 1.98−2.10(2H,m), 2.34(2H,d,J=7.8Hz),2.42−2.60(1H,m).
(1s,3R,4S)−(3,4−ジメチルシクロペンチル)酢酸(0.29g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(0.50g)を無色固体として得た。
ヘキサメチルジシラザン(0.75g)のTHF(5.0mL)溶液に2.65M n−ブチルリチウムn−ヘキサン溶液(1.8mL)、ホスホノ酢酸トリエチル(0.86mL)を氷冷下加え、10分間撹拌した。3,3,4,4−テトラメチルシクロペンタノン(0.50g)のTHF(5.0mL)溶液を氷冷下加え、室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物(0.54g)を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ: 0.90 (6H,s), 0.92(6H,s), 1.27(3H,t,J=7.0Hz), 2.42(2H, s), 2.75(2H,s), 4.14 (2H,q,J=7.0Hz), 5.73(1H,quint,J=2.7Hz).
(b)2−(3,3,4,4−テトラメチルシクロペンチリデン)エタノール
製造例8(a)より得られた(3,3,4,4−テトラメチルシクロペンチリデン)酢酸エチル(0.52g)のTHF(10mL)溶液に1.04Mジイソブチルアルミニウムn−ヘキサン溶液(6.0mL)を加え、室温で15分間撹拌した。1M塩酸を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物(0.42g)を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ: 0.87(6H,s), 0.90(6H,s), 2.23(2H,s), 2.26(2H,s), 4.09(2H,br), 5.41−5.49(1H,m).
(c)トリイソプロピル[2−(3,3,4,4−テトラメチルシクロペンチリデン)エトキシ]シラン
製造例8(b)より得られた2−(3,3,4,4−テトラメチルシクロペンチリデン)エタノール(0.25g)のジクロロメタン(5.0mL)溶液にイミダゾール(0.20g)、トリイソプロピルシリルクロライド(0.38mL)を加え、室温で15分間撹拌した。1M塩酸を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物(0.54g)を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ: 0.86(6H,s), 0.88(6H,s), 1.02−1.10(21H,m), 2.14(2H,s), 2.25(2H,s), 4.15−4.21(2H,m), 5.34−5.42(1H,m).
(d)トリイソプロピル[2−(3,3,4,4−テトラメチルシクロペンチル)エトキシ]シラン
製造例8(c)より得られたトリイソプロピル[2−(3,3,4,4−テトラメチルシクロペンチリデン)エトキシ]シラン(0.54g)の酢酸エチル(5.0mL)溶液に5%パラジウム活性炭(0.11g)を加え、水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。セライトろ過で不溶物を除去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を(e)の合成に用いた。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ: 0.84 (6H,s), 0.85(6H,s), 1.00−1.08(21H,m), 1.28(2H,dd,J=13.0, 7.3Hz), 1.60(2H,d,J=7.0Hz), 1.73(2H,dd,J=13.0,9.7Hz), 1.97−2.14(1H,m), 3.63(2H,t, J=7.0Hz).
(e)2−(3,3,4,4−テトラメチルシクロペンチル)エタノール
製造例8(d)より得られたトリイソプロピル[2−(3,3,4,4−テトラメチルシクロペンチル)エトキシ]シランのTHF(5.0mL)溶液に1MテトラブチルアンモニウムフルオライドTHF溶液(2.2mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物(0.22g)を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ: 0.85(6H,s), 0.86(6H,s), 1.29(2H,dd,J=13.0,7.3Hz), 1.62(2H,q, J=7.3Hz), 1.75(2H,dd,J=13.0,9.5Hz), 2.02−2.16(1H,m), 3.62(2H,t,J=6.8Hz).
(f)(3,3,4,4−テトラメチルシクロペンチル)酢酸
製造例8(e)より得られた2−(3,3,4,4−テトラメチルシクロペンチル)エタノール(0.22g)のアセトニトリル(2.0mL)溶液に水(2.0mL)、クエン酸(0.37g)、亜塩素酸ナトリウム(0.22g)、2−アザアダマンタン−N−オキシル(10mg)を加え、室温で1時間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウムで反応を停止し,溶媒を減圧留去した。得られた残渣を1M水酸化ナトリウムに溶解し,ジイソプロピルエーテルで洗浄し、4M塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、無色油状物(0.22g)を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ: 0.86(6H,s), 0.87(6H,s), 1.32(2H,dd,J=13.2,7.3Hz), 1.84(2H,dd, J=13.2,9.2Hz), 2.36−2.52(3H,m).
製造例8(f)より得られた(3,3,4,4−テトラメチルシクロペンチル)酢酸(0.22g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(0.36g)を無色固体として得た。
シクロヘキシル酢酸(6.0g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(12.7g)を無色固体として得た。
2−シクロヘキシルプロピオン酸(0.34g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(0.13g)を無色固体として得た。
2−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)プロピオン酸(0.80g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(1.15g)を無色固体として得た。
(1−メチルシクロヘキシル)酢酸(0.34g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(0.51g)を無色固体として得た。
(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)酢酸(0.60g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(1.20g)を無色固体として得た。
2−(2−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)プロピオン酸(0.76g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(1.29g)を無色固体として得た。
(1R*,2S*,4S*)−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)酢酸(1.12g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(1.84g)を無色固体として得た。
(1R*,2R*,4S*)−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)酢酸(1.00g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(1.46g)を無色固体として得た。
(3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)酢酸(0.60g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(0.60g)を無色固体として得た。
3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサン−1−オン(2.31g)から製造例8(a)と同様に合成し、無色油状物(1.5g)を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ: 0.96(6H,s), 0.98(6H,s), 1.28(3H,t,J=7.1Hz), 1.33(2H,s), 1.96(2H,s), 2.62(2H,s), 4.15(2H,q,J=7.1Hz), 5.69(1H,s).
(b)(3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシリデン)酢酸
製造例9(a)で得た(3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシリデン)酢酸エチルにメタノール(5.0mL)、THF(5.0mL)、4M水酸化ナトリウム(10mL)を加え、室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、無色固体(1.94g)を得た。
1H−NMR(CDCl3,270MHz)δ: 0.97(6H,s), 0.99(6H,s), 1.35(2H,s), 1.96(2H,s), 2.63(2H,s), 5.73(1H,s).
製造例9(b)より得られた(3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシリデン)酢酸(0.59g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(0.74g)を無色固体として得た。
(1r,4r)−(4−メチルシクロヘキシル)酢酸(1.00g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(1.38g)を無色固体として得た。
(4,4−ジメチルシクロヘキシル)酢酸(0.39g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(0.61g)を無色固体として得た。
(4−プロピルシクロヘキシル)酢酸(1.13g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(1.98g)を無色固体として得た。
(テトラヒドロチオピラン−4−イル)酢酸(0.19g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(0.35g)を無色固体として得た。
(テトラヒドロチオフェン−3−イル)酢酸(0.14g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(0.28g)を無色固体として得た。
2−(テトラヒドロチオフェン−3−イル)プロピオン酸(0.33g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(0.47g)を無色固体として得た。
(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸(1.16g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(1.12g)を無色固体として得た。
シクロヘプチル酢酸(0.69g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(1.20g)を無色固体として得た。
2−シクロヘプチルプロピオン酸(1.00g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(1.50g)を無色固体として得た。
シクロオクチル酢酸(0.98g)から実施例1と同様に合成し、表題化合物(1.60g)を無色固体として得た。
実施例化合物27(20.0g)に水(300mL)、Dowex 50×8(H−Form)(159mL)を加え、室温で19時間撹拌した。反応液をろ過後,減圧濃縮し,表題化合物(17.2g)を無色固体として得た。
実施例化合物47(0.58g)に水(9.0mL)、エタノール(9.0mL)、水酸化リチウム一水和物(0.17g)を加えて2時間撹拌後、反応液をろ過し、表題化合物(0.51g)を無色固体として得た。
実施例化合物47(0.29g)に水(6.0mL)、メタノール(6.0mL)、5Mナトリウムメトキシドメタノール溶液(0.80mL)を加えて室温で2時間撹拌後、反応液をろ過し、表題化合物(0.37g)を無色固体として得た。
実施例化合物47(0.30g)に水(5.0mL)、水酸化カリウム(0.14g)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物(0.37g)を無色固体として得た。
雄性Wistar/STラットについて体重を指標に群分け(1群6匹)し、コレカルシフェロール(和光純薬工業株式会社)125000IU/kgを3日間反復皮下投与して血管石灰化を誘発させた。被験物質はコレカルシフェロールの投与日から1日1回2週間反復経口投与した。なお、被験物質投与約6時間前から投与約2時間後までを絶食とした。最終投与翌日にイソフルラン麻酔下で下大動脈から全採血後、大動脈起始部から後肢分岐部までの大動脈を摘出した。大動脈は細切後、1N塩酸5mLを加えて破砕し、室温で1時間放置した後に4℃、15000rpm、15分間遠心し、得られた上清を測定試料とした。ホスファC-テストワコー(和光純薬工業株式会社)を用いて測定試料中のリン量を測定し、石灰化の指標とした。各群の大動脈リン量の平均値を求め、コントロール(媒体投与)に対する被験物質投与による石灰化の抑制率を算出した(表7)。
Claims (9)
- 下記一般式(1):
で表されるビスホスホン酸化合物又はその薬学上許容される塩。 - 一般式(1)中、------部分が単結合である請求項1記載のビスホスホン酸化合物又はその薬学上許容される塩。
- Aが、C3−8の飽和環状炭化水素、又は硫黄原子若しくは酸素原子を含むC3−8の飽和複素環(該飽和環状炭化水素、又は飽和複素環は、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C6−10アリールオキシ基、ハロゲン原子から選ばれる1〜4個置換していても良い)である請求項1又は2記載のビスホスホン酸化合物又はその薬学上許容される塩。
- R1及びR2が、それぞれ独立にC1−6アルキル基、ハロゲン原子又は水素原子である請求項1〜3のいずれか1項記載のビスホスホン酸化合物又はその薬学上許容される塩。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその塩を有効成分とする異所性石灰化に伴う疾患の予防治療薬。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその塩の、異所性石灰化に伴う疾患の予防治療薬製造のための使用。
- 異所性石灰化に伴う疾患を予防治療するための請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその塩。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする異所性石灰化に伴う疾患の予防治療方法。
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