KR20170102362A - 특히 암의 치료에 유용한 사이클릭 디뉴클레오타이드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 호변이성질체, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 조합물 및 약제 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 STING(인터페론 유전자의 자극제)의 조절이 유리한 질환 및 병태, 예를 들어, 염증, 알레르기 및 자가면역 질환, 감염성 질환, 암, 전암성 증후군의 치료에서 및 백신 애쥬번트로서 상기 화합물, 조합물, 조성물 및 약제의 용도에 관한 것이다.
또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 호변이성질체, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 조합물 및 약제 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 STING(인터페론 유전자의 자극제)의 조절이 유리한 질환 및 병태, 예를 들어, 염증, 알레르기 및 자가면역 질환, 감염성 질환, 암, 전암성 증후군의 치료에서 및 백신 애쥬번트로서 상기 화합물, 조합물, 조성물 및 약제의 용도에 관한 것이다.
Description
발명의 분야
본 발명은 화합물, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 조합물 및 약제 및 이들의 제조를 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 STING(인터페론 유전자의 자극제)의 조절이 유리한 질환 및 병태, 예를 들어 염증, 알레르기 및 자가면역 질환, 감염성 질환, 암, 전암성 증후군의 치료에서 및 백신 애쥬번트로서 상기 화합물, 조합물, 조성물 및 약제의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
척추동물은 지속적으로 미생물의 침입에 의해 위협당하고 있으며 감염성 병원체를 제거하기 위한 면역 방어의 메커니즘을 진화시켜 왔다. 포유동물에서, 이러한 면역 시스템은 두 가지를 포함한다; 선천성 면역 및 후천성 면역. 선천성 면역 시스템은 병원체로부터 리간드를 검출하는 패턴 인지 수용체(PRR) 뿐만 아니라 손상 연관된 분자 패턴에 의해 개시되는 일차 방어선이다(Takeuchi O. et al, Cell, 2010: 140, 805-820). Toll-유사 수용체(TLR), C-타입 렉틴 수용체, 레티노산 유도성 유전자 I(RIG-I)-유사 수용체 및 NOD-유사 수용체(NLR) 및 또한 이중 가닥 DNA 센서를 포함하는 증가하는 수의 이러한 수용체가 확인되어 왔다. PRR의 활성화는 병원체 복제를 억제하고 후천성 면역을 촉진시키는 타입 1 인터페론, 전염증성 사이토카인 및 케모카인을 포함하는 염증 반응에 관여하는 유전자의 상향 조절로 이어진다.
TMEM 173, MPYS, MITA 및 ERIS로도 공지된 어댑터 단백질 STING(인터페론 유전자의 자극제)는 세포질 핵산에 대한 선천성 면역 반응에서 중심 신호전달 분자로서 확인되었다(Ishikawa H and Barber G N, Nature, 2008: 455, 674-678; WO2013/1666000). STING의 활성화는 IRF3 및 NFκB 경로의 상향 조절을 발생시켜 인터페론-β 및 다른 사이토카인의 유도로 이어진다. STING은 병원체 또는 숙주 기원, 및 사이클릭 디뉴클레오타이드(CDN)라고 불리는 흔치 않은 핵산의 세포질 DNA에 대한 반응에 중요하다.
CDN은 원핵생물 세포에서 수많은 반응의 조절을 책임지는 박테리아 2차 메신저로서 처음 확인되었다. 박테리아 CDN, 예컨대 c-디-GMP는 2개의 3',5' 포스포다이에스테르 결합을 특징으로 하는 대칭적인 분자이다.
박테리아 CDN에 의한 STING의 직접 활성화는 최근 X-선 결정학을 통해 확인되었다(Burdette D L and Vance R E, Nature Immunology, 2013: 14, 19-26). 박테리아 CDN 및 이들의 유사체는 결과적으로 잠재적인 백신 애쥬번트로서 관심을 끌었다(Libanova R. et al, Microbial Biotechnology 2012: 5, 168-176; WO2007/054279, WO2005/087238).
보다 최근에, 세포질 DNA에 대한 반응이 밝혀졌고, 이는 사이클릭 GMP-AMP 신타제(cGAS, 이전에 C6orf150 또는 MB21D1로서 알려짐)라고 불리는 효소에 의해, cGAMP로서 확인된 신규한 포유동물 CDN 신호전달 분자의 생성에 관여하여, 그 후 STING을 활성화하는 것으로 밝혀졌다. 박테리아 CDN과 달리 cGAMP는 이의 혼합된 2',5' 및 3',5' 포스포다이에스테르 결합을 특징으로 하는 비대칭적인 분자이다(Gao P et al, Cell, 2013: 153, 1-14). cGAMP(II)와 STING의 상호작용은 또한 X-선 결정학에 의해 입증되었다(Cai X et al, Molecular Cell, 2014: 54, 289-296).
인터페론은 바이러스 감염으로부터 세포를 보호할 수 있는 물질로서 처음 기재되었다(Isaacs & Lindemann, J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957: 147, 258-267). 인간에서, 타입 I 인터페론은 9번 염색체에서 유전자에 의해 인코딩되며 인터페론 알파(IFNα)의 적어도 13개 아이소형 및 인터페론 베타(IFNβ)의 하나의 아이소형을 인코딩하는 관련된 단백질의 패밀리이다. 재조합 IFNα는 처음으로 승인된 생물학적 치료제이며, 바이러스 감염과 암의 중요한 치료법이 되었다. 세포에 대한 직접적인 항바이러스 활성 뿐만 아니라, 인터페론은 면역 시스템의 세포에 대해 작용하는, 면역 반응의 강력한 조절제로서 공지되어 있다.
타입 I 인터페론 및 다른 사이토카인의 활성화를 포함하는, 선천성 면역 반응을 자극할 수 있는 소분자 화합물의 투여는 바이러스 감염을 포함하는 인간 질환의 치료 또는 예방을 위한 중요한 전략이 될 수 있었다. 이러한 유형의 면역조절 전략은 감염성 질환 뿐만 아니라 암(Krieg. Curr. Oncol. Rep., 2004: 6(2), 88-95), 알레르기 질환(Moisan J. et al, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2006: 290, L987-995), 다른 염증 병태, 예컨대 과민성 장 질환(Rakoff-Nahoum S., Cell., 2004, 23, 118(2): 229-41), 및 백신 애쥬번트(Persing et al. Trends Microbiol. 2002: 10(10 Suppl), S32-7)로서 유용할 수 있는 화합물을 확인할 수 있는 가능성을 갖는다.
알레르기 질환은 알레르겐에 대한 Th2-편향된 면역-반응과 연관이 있다. TH2 반응은 비만 세포에 미치는 영향을 통해 알레르겐에 대한 과민반응을 촉진하여 예를 들어 알레르기 비염 및 천식에서 보여지는 증상을 발생시키는 증가된 수준의 IgE와 연관된다. 건강한 개체에서 알레르겐에 대한 면역-반응은 혼합된 Th2/Th1 및 조절 T 세포 반응과 더욱 균형을 이룬다. 타입 1 인터페론의 유도는 국소 환경에서 Th2-타입 사이토카인의 감소를 발생시키고 Th1/Treg 반응을 촉진시키는 것으로 밝혀졌다. 이러한 상황에서, 예를 들어 STING의 활성화에 의한 타입 1 인터페론의 유도는 천식 및 알레르기 비염과 같은 알레르기 질환의 치료에 이익을 제공할 수 있다(Huber J.P. et al J Immunol 2010: 185, 813-817).
본 발명의 특정 화합물은 STING에 결합하여, 인간 PBMC와 인큐베이션시 타입 1 인터페론 및 다른 사이토카인을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 인간 인터페론을 유도하는 화합물은 다양한 질병의 치료, 예를 들어 알레르기 질환 및 다른 염증성 병태, 예를 들어 알레르기 비염 및 천식의 치료, 감염성 질환, 전암성 증후군 및 암의 치료에 유용할 수 있고, 또한 백신 애쥬번트로서 유용할 수 있다. 본 발명의 특정 화합물은 STING에 결합하지만 길항제로서 작용할 수 있고 이들은, 예를 들어 자가면역 질환의 치료에 유용할 수 있었다.
STING을 활성화 또는 억제 작용제로 표적화하는 것은 염증, 알레르기 및 자가면역 질환, 감염성 질환, 암, 전암성 증후군을 포함하는 타입 1 IFN 경로에 대한 조절이 유리한 질환 및 병태를 치료하고 백신 애쥬번트로서 유망한 접근법이 될 것으로 기대된다.
본 발명의 목적은, 적합하게는 암의 치료를 위한 추가의 사이클릭 디뉴클레오타이드를 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 화합물은 강력한 면역조절제일 수 있으며, 따라서, 이들의 취급에 주의를 기울여야 한다.
발명의 개요
한 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
상기 식에서,
R1은 OH이고 R2는 NH2이거나 R1은 NH2이고 R2는 H이며;
R3는 OH이고 R4는 NH2이거나 R3는 NH2이고 R4는 H이며;
R5 및 R6 중 하나는 F이고, 다른 하나는 F 또는 OH이다.
본 발명의 추가 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, 요법에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, STING의 조절이 유리한 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, 염증, 알레르기 및 자가면역 질환, 감염성 질환, 암, 전암성 증후군의 치료 및 백신 애쥬번트로서 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 STING의 조절이 유리한 질환 또는 병태의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 염증, 알레르기 및 자가면역 질환, 감염성 질환 및 암의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, STING의 조절이 유리한 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, 염증, 알레르기 및 자가면역 질환, 감염성 질환, 전암성 증후군 및 암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
추가 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 치료적 작용제를 포함하는 조합물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 치료적 작용제 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
추가 양태에서, 요법에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 치료적 작용제를 포함하는 조합물이 제공된다.
추가 양태에서, STING의 조절이 유리한 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 치료적 작용제를 포함하는 조합물이 제공된다.
추가 양태에서, 염증, 알레르기 및 자가면역 질환, 감염성 질환, 전암성 증후군 및 암의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 치료적 작용제를 포함하는 조합물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 치료적 작용제를 포함하는 치료적 유효량의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 STING의 조절이 유리한 질환 또는 병태의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 치료적 작용제를 포함하는 치료적 유효량의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 염증, 알레르기 및 자가면역 질환, 감염성 질환 및 암의 치료 방법이 제공된다.
추가 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 백신 애쥬번트가 추가로 제공된다.
추가 양태에서, 항원 또는 항원 조성물 및 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 면역원성 조성물이 추가로 제공된다.
추가 양태에서, 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항원 또는 항원 조성물 및 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 면역원성 조성물이 추가로 제공된다.
추가 양태에서, 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항원 또는 항원 조성물을 포함하는 면역원성 조성물의 제조를 위한, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 추가로 제공된다.
추가 양태에서, 항원 또는 항원 조성물 및 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 면역원성 조성물을 질환으로 고통받거나 질환에 민감한 인간 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환을 치료하거나 예방하는 방법이 추가로 제공된다.
추가 양태에서, 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항원 또는 항원 조성물 및 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 백신 조성물이 추가로 제공된다.
추가 양태에서, 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항원 또는 항원 조성물 및 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 백신 조성물이 추가로 제공된다.
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추가 양태에서, 항원 또는 항원 조성물 및 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 백신 조성물을 질환으로 고통받거나 질환에 민감한 인간 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환을 치료하거나 예방하는 방법이 추가로 제공된다.
발명의 상세한 설명
본원에서 사용되는, "본 발명의 화합물"은 화학식(I)의 화합물 및 이의 염의 모든 용매화물, 복합체, 다형태, 방사선표지된 유도체, 호변이성질체, 입체이성질체 및 광학 이성질체를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량"은, 예를 들어 연구원이나 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 약물 또는 약학적 작용제의 양을 의미한다. 더욱이, 용어 "치료적 유효량"은 그러한 양을 수용하지 않은 상응하는 대상체에 비해, 질환, 질병 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방, 또는 회복, 또는 질환 또는 질병의 진행 속도의 감소를 발생시키는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어는 또한 정상적인 생리 기능을 향상시키는데 효과적인 양을 그 범위 내에 포함한다.
용어 "예방"은 방지를 포함하고, 질환을 치유 또는 치료한다기 보다 예방하기 위한 척도 또는 절차를 의미한다. 예방이라 함은 질환을 일으키는 작용제에 노출될 수 있는 대상체 또는 질환 초기에 미리 질환에 취약한 대상체를 발생시키지 않으며 질환의 적어도 하나의 임상 증상을 일으키는 질환 획득 또는 발생 위험의 감소를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 합리적인 이익/위험 비에 비례하여 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및 투여 형태를 의미한다.
본원에서 사용되는 "약학적으로 허용되는 부형제는 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 모든 희석제, 담체 결합제, 유동성 개선제 및 약학적 제형의 다른 성분을 포함한다.
본 발명의 화합물은 고체 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 고체 형태에서, 본 발명의 화합물은 완전 무정형 내지 완전 결정질 범위의 고체 상태의 연속체(continuum)로 존재할 수 있다. 용어 '무정형'은 물질이 분자 수준에서 장거리 질서가 결핍된 상태를 의미하고, 온도에 따라서, 고체 또는 액체의 물리적 특성을 나타낼 수 있다. 전형적으로 그러한 물질은 독특한 X-선 회절 패턴을 제공하지 않으며, 고체의 특성을 나타내지만, 보다 공식적으로 액체로서 기재된다. 가열시, 상태의 변화, 전형적으로 2차('유리 전이')를 특징으로 하는 고체에서 액체 특성으로의 변화가 발생한다. 용어 '결정질'은 물질이 분자 수준에서 규칙적으로 배열된 내부 구조를 갖고 정의된 피크를 갖는 독특한 X-선 회절 패턴을 제공하는 고체상을 의미한다. 그러한 물질은 충분히 가열시 또한 액체의 특성을 나타낼 것이나, 고체에서 액체로의 변화는 상 변화, 전형적으로 1차('용융점')를 특징으로 한다.
본 발명의 화합물은 다형체("다형태")로서 공지된, 특징적인, 하나를 초과하는 형태로 결정화하는 능력을 지닐 수 있다. 다형체는 일반적으로 온도 또는 압력 또는 둘 모두의 변화에 대한 반응으로서 발생할 수 있고, 또한 결정화 공정에서의 변동으로 초래될 수 있다. 다형태는 x-선 회절 패턴, 용해성 및 용융점과 같은 당 분야에 공지된 다양한 물리적 특성에 의해 구별될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 용질(본 발명에서, 화학식(I)의 화합물 또는 염) 및 용매에 의해 형성된 가변적인 화학량론의 복합체를 나타낸다. 본 발명의 목적을 위한 그러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 수 있다. 당업자는 약학적으로 허용되는 용매화물이 결정질 화합물로부터 형성될 수 있고, 이 때 용매 분자는 결정화 동안 결정 격자 내로 혼입됨을 이해할 것이다. 혼입된 용매 분자는 물 분자 또는 에탄올, 이소프로판올, DMSO, 아세트산, 에탄올아민, 및 에틸 아세테이트와 같은 비수성 분자일 수 있다. 물 분자가 혼입된 결정 격자는 전형적으로 "수화물"로 일컬어진다. 수화물은 화학량론적 수화물 뿐만 아니라 가변적인 양의 물을 함유하는 조성물을 포함한다. 본 발명은 모든 그러한 용매화물을 포함한다.
화학식(I)의 화합물은 호변이성질체를 형성할 수 있음이 또한 주목된다. '호변이성질체'는 특정 화합물 구조의 상호교환적인 형태이고, 수소 원자 및 전자의 변위에 있어서 다양한 화합물을 의미한다. 따라서, 2개의 구조는 π 전자 및 원자(일반적으로 H)의 이동을 통해 평형을 이룰 수 있다. 예를 들어, 에놀 및 케톤은 산 또는 염기로의 처리에 의해 신속하게 상호전환되므로 호변이성질체이다. 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 및 호변이성질체의 혼합물이 본 발명의 화합물의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 예를 들어 확실히 명확하게 하기 위해, R1 또는 R3가 OH를 나타내는 화학식(I)의 화합물에서, 화합물은 케토 호변이성질체(=O)를 형성할 것이다.
한 양태에서, R5 및 R6 둘 모두는 F이다.
한 양태에서, R5는 F이고 R6은 OH이다.
한 양태에서, R5는 OH이고 R6은 F이다.
한 양태에서, R1은 OH이고, R2는 NH2이고, R3는 OH이고, R4는 NH2이다(R1 및 R3는 케토 호변이성질체 형태이다, =O).
한 양태에서, R1은 OH이고, R2는 NH2이고, R3는 NH2이고, R4는 H이다(R1은 케토 호변이성질체 형태이다, =O).
한 양태에서, R1은 NH2이고, R2는 H이고, R3는 OH이고, R4는 NH2이다(R3는 케토 호변이성질체 형태이다, =O).
한 양태에서, R1은 NH2이고, R2는 H이고, R3는 NH2이고, R4는 H이다.
각 변수에 대한 양태가 일반적으로 각 변수에 대해 별도로 상기 나열되었으나 본 발명은 화학식(I)의 여러 또는 각각의 양태가 상기 나열된 각각의 양태로부터 선택된 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 하기 제시된 대로 각 변수에 대한 양태의 모든 조합을 포함하고자 한다.
본 발명의 화합물의 예는 하기를 포함한다:
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-아미노-6-옥소-6,9-디하이드로-1H-푸린-9-일)-8-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-9-플루오로-3,12,18-트리하이드록시-2,4,7,11,13,16-헥사옥사-3λ5,12λ5-디포스파트리사이클로[13.2.1.06,10]옥타데칸-3,12-디온, 특히 이의 염, 특히 비스 암모늄 염.
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-비스(6-아미노-9H-푸린-9-일)-9-플루오로-3,12,18-트리하이드록시-2,4,7,11,13,16-헥사옥사-3λ5,12λ5-디포스파트리사이클로[13.2.1.06,10]옥타데칸-3,12-디온, 특히 이의 염, 특히 비스 암모늄 염.
화학식(I)의 화합물은 염의 형태일 수 있다.
전형적으로, 본 발명의 염은 약학적으로 허용되는 염이다. 용어 "약학적으로 허용되는 염" 내에 포함되는 염은 본 발명의 화합물의 무독성 염을 의미한다. 적합한 염에 대한 검토에 관해서는 문헌[Berge et al, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조하라.
적합한 약학적으로 허용되는 염은 산 부가염을 포함할 수 있다.
약학적으로 허용되는 산 부가염은, 임의로 유기 용매와 같은 적합한 용매에서, 화학식(I)의 화합물과 적합한 무기 또는 유기산(예컨대, 브롬화수소산, 염산, 황산, 질산, 인산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 예컨대 2-나프탈렌설폰산)의 반응에 의해 형성되어, 예를 들어 결정화 및 여과에 의해 일반적으로 분리되는 염을 제공할 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염은 예를 들어 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트(예컨대, 2-나프탈렌설포네이트) 염일 수 있거나 이를 포함할 수 있다.
다른 약학적으로 허용되지 않는 염, 예컨대 트리플루오로아세테이트가, 예를 들어 본 발명의 화합물의 분리에 이용될 수 있고, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물의 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 형태를 그 범위 내에 포함한다.
요법에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물은 원료 화학물질로 투여될 수 있으나, 본 발명의 화합물은 약학적 조성물로서 활성 성분으로서 제시될 수 있다. 그러한 조성물은 약학적 분야에 널리 공지된 방식으로 제조되고 적어도 하나의 활성 화합물을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 추가로 제공한다. 부형제(들)는 조성물의 다른 성분과 상용가능하고 이의 수용체에 유해하지 않다는 의미에서 허용될 수 있어야 한다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 작용제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물의 제조를 위한 방법이 또한 제공된다. 약학적 조성물은 본원에 기재된 임의의 병태의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 약학적 유효량으로 투여된다. 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료되는 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개개 환자의 연령, 체중, 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 상황에 비추어, 의사에 의해 전형적으로 결정될 것이다.
약학적 조성물은 단위 용량 당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량 형태로 제시될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 나타내고, 각각의 단위는 적합한 약학적 부형제, 비히클 또는 담체와 함께, 요망되는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 물질을 함유한다. 전형적인 단위 투여 형태는 액체 조성물의 미리 충전된, 미리 측정된 앰풀 또는 주사기 또는 고체 조성물의 경우 알약, 정제, 캡슐 등을 포함한다.
바람직한 단위 투여 조성물은 활성 성분의 매일 용량 또는 서브용량, 또는 이의 적절한 분획을 함유하는 것들이다. 그러한 단위 용량은 따라서 하루에 1회 또는 1회 넘게 투여될 수 있다. 그러한 약학적 조성물은 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
약학적 조성물은 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구(협측 또는 설하 포함), 직장, 흡입, 비내, 국소(협측, 설하 또는 경피 포함), 질내 또는 비경구(피하, 근내, 정맥내 또는 피내 포함) 경로에 의한 투여에 적합할 수 있다. 그러한 조성물은, 예를 들어 활성 성분을 담체(들) 또는 부형제(들)와 결합시킴에 의해, 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
암의 치료를 위한 상기 기재된 투여 경로 외에, 약학적 조성물은 종양내 또는 종양주위 주사에 의한 투여에 적합할 수 있다. 원격 부위에서 종양을 죽이는 이러한 방식의 면역 시스템의 활성화는 압스코팔(abscopal) 효과로서 일반적으로 알려져 있고 여러 치료 방법에 의해 동물에서 입증되었다(van der Jeught, et al., Oncotarget, 2015, 6(3), 1359-1381). 국소 또는 종양내 또는 종양주위 투여의 추가 이점은 훨씬 낮은 용량으로 동등한 효능을 달성하여, 훨씬 높은 전신 용량에서 관찰될 수 있는 부작용을 최소화하거나 제거할 수 있는 능력이다(Marabelle, A., et al., Clinical Cancer Research, 2014, 20(7), p1747-1756).
경구 투여에 적합한 약학적 조성물은 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 식용 포움 또는 휘프(whip); 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼과 같은 분리된 단위로 제시될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성 약학적으로 허용되는 비활성 부형제와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 감소시키고 식용 탄수화물, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 유사하게 제조된 약학적 부형제와 혼합시킴에 의해 제조된다. 향료, 보존제, 분산제 및 착색제도 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 대로, 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 시스를 채워 제조된다. 콜로이드 실리카, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 유동성 개선제 및 윤활제를 포함하는 부형제를 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 캡슐이 섭취될 때 약제의 유용성을 개선시키기 위해 붕해제 또는 용해제, 예컨대 아가-아가, 칼슘 카르보네이트 또는 소듐 카르보네이트가 또한 첨가될 수 있다.
더욱이, 요망되거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 유동성 개선제, 윤활제, 감미제, 향료, 붕해제 및 착색제를 포함하는 부형제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트래거칸트 또는 소듐 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이러한 투여 형태에 이용된 윤활제는 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다. 정제는, 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 과립화 또는 슬러깅하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 압축시킴에 의해 제형화된다. 분말 혼합물은 적절히 분쇄된 화합물을 상기 기재된 희석제 또는 기재, 및 임의로 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 재흡수 촉진제, 예컨대 사차 염 및/또는 흡수제, 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합시킴에 의해 제조된다. 분말 혼합물은, 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액 또는 셀룰로스 또는 고분자 물질의 용액과 같은 결합제로 습윤시키고, 스크린을 통해 강제시킴에 의해 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물은 정제 기계를 통해 진행될 수 있고 그 결과는 과립으로 부서지는 불완전하게 형성된 슬러그이다. 과립은 정제 형성 다이에 들러붙는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유의 첨가에 의해 윤활될 수 있다. 윤활된 혼합물은 그 후 정제로 압축된다. 본 발명의 화합물은 또한 자유 유동성 비활성 담체와 조합되고 과립화 또는 슬러깅 단계를 거치지 않고 직접 정제로 압축될 수 있다. 셀락의 밀봉 외피, 당 또는 고분자 물질의 코팅 및 왁스의 폴리시 코팅으로 구성된 투명하거나 불투명한 보호 코팅이 제공될 수 있다. 상이한 단위 투여량를 구별하기 위해 이들 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.
주어진 양이 소정량의 화합물을 함유하도록 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서와 같은 경구 유체가 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 적합하게 향료첨가된 수용액에 화합물을 용해시킴에 의해 제조될 수 있는 한편, 엘릭서는 무독성 알콜 비히클의 이용을 통해 제조된다. 현탁액은 화합물을 무독성 비히클에 분산시킴에 의해 제형화될 수 있다. 용해제 및 에멀젼화제, 예컨대 에톡실화된 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향료 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
적절한 경우, 경구 투여용 투여 단위 조성물은 미세캡슐화될 수 있다. 조성물은 또한 예를 들어 미립자 물질을 폴리머, 왁스 등에 코팅하거나 포매시킴에 의해, 방출을 연장하거나 지속하도록 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜 전달 시스템의 형태, 예컨대 소 단층 소포, 거대 단층 소포 및 중층 소포로 투여될 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
경피 투여에 적합한 약학적 조성물은 연장된 기간 동안 수용체의 표피와 긴밀한 접촉을 유지하도록 의도된 별도의 패치로서 제공될 수 있다.
국소 투여에 적합한 약학적 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로 제형화될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해, 조성물은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 도포된다. 연고로 제형화될 때, 활성 성분은 파라핀성 또는 물-혼화성 연고 기재와 함께 이용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 기재 또는 유중수 기재와 크림으로 제형화될 수 있다.
눈으로의 국소 투여에 적합한 약학적 조성물은 점안액을 포함하고, 여기서 활성 성분은 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해되거나 현탁된다.
입에서의 국소 투여에 적합한 약학적 조성물은 로젠지, 파스틸 및 마우스 워시를 포함한다.
직장 투여에 적합한 약학적 조성물은 좌제 또는 관장제로서 제시될 수 있다.
비내 또는 흡입 투여를 위한 투여 형태는 편리하게 에어로졸, 용액, 현탁 점적액, 겔 또는 건조 분말로서 제형화될 수 있다.
비내 투여용 조성물은 가압된 펌프에 의해 또는 점적에 의해 코에 투여되는 수성 조성물을 포함한다. 적합한 조성물은 이러한 목적을 위한 희석제 또는 담체로서 물을 함유한다. 폐 또는 코 투여를 위한 조성물은 하나 이상의 부형제, 예를 들어 하나 이상의 현탁제, 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 계면활성제, 하나 이상의 긴장성 조절제, 하나 이상의 공-용매를 함유할 수 있고, 조성물의 pH를 조정하기 위한 성분, 예를 들면, 완충제 시스템을 포함할 수 있다. 또한, 조성물은 기타 부형제, 예컨대 항산화제, 예를 들어 소듐 메타바이설파이트 및 맛-차폐제를 함유할 수 있다. 조성물은 또한 네뷸라이제이션에 의해 코 또는 호흡기의 다른 영역으로 투여될 수 있다.
비내 조성물은 화학식(I)의 화합물 또는 (a) 이의 약학적으로 허용되는 염(들)이 비강의 모든 영역(표적 조직)으로 전달되게 할 수 있으며, 추가로 화학식(I)의 화합물(들) 또는 (a) 이의 약학적으로 허용되는 염(들)이 장기간 동안 표적 조직과 접촉을 유지하게 할 수 있다. 비내 조성물에 적합한 투약 요법은 환자가 비강 세척 후 코를 통해 느리게 흡입하게 하는 것이다. 흡입 동안, 조성물은 한 콧구멍으로 투여될 것이며 그 동안 다른 한 쪽은 손으로 누른다. 그 후, 이러한 절차는 다른 콧구멍에 대해서 반복될 것이다. 전형적으로, 콧구멍 당 1 또는 2번의 스프레이가 상기 절차에 의해 1일 1회, 2회 또는 3회, 이상적으로는 1일 1회 투여될 것이다. 1일 1회 투여에 적합한 비내 조성물이 특히 흥미롭다.
현탁제(들)는, 포함되는 경우, 전형적으로, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 5%(w/w), 예컨대 1.5% 내지 2.4%(w/w)의 양으로 존재할 것이다. 약학적으로 허용되는 현탁제의 예는 비제한적으로 Avicel®(미세결정질 셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스 소듐), 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 비검, 트래거칸트, 벤토나이트, 메틸셀룰로스, 크산탄 검, 카르보폴 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
폐 또는 코 투여용 조성물은 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있으며, 하나 이상의 보존제를 포함함으로써 미생물 또는 진균의 오염 및 성장으로부터 보호될 수 있다. 약학적으로 허용되는 항균제 또는 보존제의 예는 비제한적으로 4차 암모늄 화합물(예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 세트리마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 라우르알코늄 클로라이드 및 미리스틸 피콜리늄 클로라이드), 수은 작용제(예를 들어, 페닐머큐릭 니트레이트, 페닐머큐릭 아세테이트 및 티메로살), 알콜 작용제(예를 들어, 클로로부탄올, 페닐에틸 알콜 및 벤질 알콜), 항박테리아 에스테르(예를 들어, 파라-하이드록시벤조산의 에스테르), 킬레이팅제, 예컨대 디소듐 에데테이트(EDTA) 및 기타 항-미생물 작용제, 예컨대 클로르헥시딘, 클로로크레솔, 소르브산 및 이의 염(예컨대, 포타슘 소르베이트) 및 폴리믹신을 포함한다. 약학적으로 허용되는 항-진균제 또는 보존제의 예는 비제한적으로 소듐 벤조에이트, 소르브산, 소듐 프로피오네이트, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 및 부틸파라벤을 포함한다. 보존제(들)는, 포함되는 경우, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.001 내지 1%(w/w), 예컨대 0.015% 내지 0.5 %(w/w)의 양으로 존재할 수 있다.
조성물(예를 들어, 여기에서 적어도 하나의 화합물이 현탁액으로 존재함)은 수성 상의 조성물에서 의약 입자의 용해를 촉진하는 작용을 하는 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 사용된 계면활성제의 양은 혼합 동안 발포를 초래하지 않을 양이다. 약학적으로 허용되는 계면활성제의 예는 지방 알콜, 에스테르 및 에테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트(폴리소르베이트 80), 마크로골 에테르, 및 폴록사머를 포함한다. 계면활성제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.01 내지 10%(w/w), 예컨대 0.01 내지 0.75%(w/w), 예를 들어 약 0.5%(w/w)의 양으로 존재할 수 있다.
하나 이상의 긴장성-조절제(들)는 체액, 예를 들어 비강의 유체와 긴장성을 달성하여 감소된 수준의 자극도를 유도하기 위해 포함될 수 있다. 약학적으로 허용되는 긴장성-조절제의 예는 비제한적으로 소듐 클로라이드, 덱스트로스, 자일리톨, 칼슘 클로라이드, 글루코스, 글리세린 및 소르비톨을 포함한다. 긴장성-조절제는, 존재하는 경우, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 10%(w/w), 예컨대 4.5 내지 5.5%(w/w), 예를 들어 약 5.0%(w/w)의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 적합한 완충제, 예컨대 소듐 시트레이트, 시트르산, 트로메타몰, 포스페이트, 예컨대 디소듐 포스페이트(예를 들어, 도데카하이드레이트, 헵타하이드레이트, 디하이드레이트 및 무수성 형태), 또는 소듐 포스페이트 및 이의 혼합물의 첨가에 의해 완충될 수 있다.
완충제는 존재하는 경우, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 5%(w/w), 예를 들어 1 내지 3%(w/w)의 양으로 포함될 수 있다.
맛-차폐제의 예는 수크랄로스, 수크로스, 사카린 또는 이의 염, 프룩토스, 덱스트로스, 글리세롤, 옥수수 시럽, 아스파르탐, 아세설팜-K, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨, 암모늄 글리시리지네이트, 타우마틴, 네오탐, 만니톨, 멘톨, 유칼립투스 오일, 캄포르, 천연 향료, 인공 향료 및 이들의 조합물을 포함한다.
하나 이상의 공-용매(들)는 의약 화합물(들) 및/또는 기타 부형제의 용해성을 돕기 위해 포함될 수 있다. 약학적으로 허용되는 공-용매의 예는 비제한적으로 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어 PEG300 또는 PEG400), 및 메탄올을 포함한다. 한 구체예에서, 공-용매는 프로필렌 글리콜이다.
공-용매(들)는, 존재하는 경우, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.05 내지 30%(w/w), 예컨대 1 내지 25%(w/w), 예를 들어 1 내지 10%(w/w)의 양으로 포함될 수 있다.
흡입 투여용 조성물은 가압 펌프 또는 흡입기, 예를 들어 저장소 건조 분말 흡입기, 단위-용량 건조 분말 흡입기, 사전 계량된 다중-용량 건조 분말 흡입기, 비내 흡입기 또는 가압된 에어로졸 흡입기, 네뷸라이저 또는 취입기에 의해 호흡기로 투여되는 수성, 유기 또는 수성/유기 혼합물, 건조 분말 또는 결정질 조성물을 포함한다. 적합한 조성물은 이러한 목적을 위해 희석제 또는 담체로서 물을 함유하며, 여기에 통상적인 부형제, 예컨대 완충제, 긴장성 조절제 및 기타 등등이 제공될 수 있다. 수성 조성물은 또한 네뷸라이제이션에 의해 코 및 호흡기의 다른 영역으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 적합한 액화 추진제를 사용하여, 가압된 팩, 예컨대 정량 흡입기로부터 전달되는 수용액 또는 현탁액 또는 에어로졸일 수 있다.
코(예를 들어, 비염의 치료용) 또는 폐로 국소적으로 투여하기 위한 조성물은 가압 펌프에 의해 비강으로 전달되는 가압 에어로졸 조성물 및 수성 조성물을 포함한다. 비-가압되고 비강으로의 국소 투여에 적합한 조성물이 특히 흥미롭다. 적합한 조성물은 이러한 목적을 위해 희석제 또는 담체로서 물을 함유한다. 폐 또는 코 투여를 위한 수성 조성물에 통상적인 부형제, 예컨대 완충제, 긴장성-조절제 및 기타 등등이 제공될 수 있다. 수성 조성물은 또한 네뷸라이제이션에 의해 코에 투여될 수 있다.
유체 분배기는 일반적으로 비강으로 유체 조성물을 전달하는데 사용될 수 있다. 유체 조성물은 수성 또는 비-수성일 수 있으나, 일반적으로 수성이다. 이러한 유체 분배기는 분배 노즐 또는 분배 오리피스를 가질 수 있는데, 이를 통해 계량된 용량의 유체 조성물은 사용자가 가한 힘이 유체 분배기의 펌프 메커니즘에 가해질 때 분배된다. 이러한 유체 분배기에 일반적으로 유체 조성물의 다중 정량의 저장소가 제공되며, 상기 용량은 순차적 펌프 작동시 분배가능하다. 분배 노즐 또는 오리피스는 사용자의 콧구멍으로 삽입되어 비강 내로 유체 조성물을 분무 분배하도록 구성될 수 있다. 상기 언급된 유형의 유체 분배기는 국제 특허 출원 공개 번호 WO2005/044354(Glaxo Group Limited)에 기술되어 있고 설명되어 있다. 분배기는 유체 조성물을 함유하기 위한 컨테이너 상에 탑재된 압축 펌프를 갖는 유체-방출 장치를 수용하는 하우징을 갖는다. 하우징은 하우징과 관련하여 내부로 이동가능한 적어도 한 손가락-작동형 측면 레버를 지녀 캠에 의해 하우징에서 상향으로 컨테이너가 이동되어 펍프가 압축되게 하고 하우징의 코 노즐을 통해 펌프 스템 밖으로 정량의 조성물을 펌핑시킨다. 한 구체예에서, 유체 분배기는 WO 2005/044354의 도 30-40에 도시된 일반적인 유형이다.
화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 수성 조성물은 또한 국제 특허 출원 공개 번호 WO2007/138084(Glaxo Group Limited)에 개시된 바와 같은, 예를 들어 이의 도 22-46과 관련하여 기재된 바와 같은, 또는 영국 특허 출원 번호 GB0723418.0(Glaxo Group Limited)에 개시된 바와 같은, 예를 들어 이의 도 7-32와 관련하여 기재된 바와 같은 펌프에 의해 전달될 수 있다. 펌프는 GB0723418.0의 도 1-6에 기재된 바와 같은 작동기에 의해 작동될 수 있다.
흡입에 의한 폐로의 국소 전달용 건조 분말 조성물은, 예를 들어 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한, 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지, 또는 예를 들어, 적층된 알루미늄 호일의 블리스터로 제공될 수 있다. 분말 블렌드 조성물은 일반적으로 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적합한 분말 기재(담체/희석제/부형제 물질), 예컨대 모노-, 디-, 또는 폴리사카라이드(예를 들어, 락토스 또는 전분)의 흡입을 위한 분말 믹스를 함유한다. 건조 분말 조성물은 또한 약물 및 담체 이외에, 추가의 부형제(예를 들어, 삼원화제, 예컨대 당 에스테르, 예를 들어 셀로비오스 옥타아세테이트, 칼슘 스테아레이트, 또는 마그네슘 스테아레이트)를 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 흡입 투여에 적합한 조성물은 적합한 흡입 장치 내부에 탑재된 의약 팩(들) 상에 제공된 복수의 밀봉된 용량 컨테이너로 도입될 수 있다. 컨테이너는 파열, 박리 또는 그렇지 않으면 차례로 개방 가능할 수 있으며, 당 분야에 공지된 바와 같이 흡입 장치의 마우스피스에서의 흡입에 의해 용량의 건조 분말 조성물이 투여된다. 의약 팩은 많은 다양한 형태, 예를 들어 디스크-형상 또는 긴 스트립을 취할 수 있다. 대표적인 흡입 장치는 GlaxoSmithKline에 의해 판매되는 DISKHALER ™ 및 DISKUSTM 장치이다.
건조 분말 흡입가능 조성물은 또한 흡입 장치에서 대량 저장소로서 제공될 수 있으며, 이어서 그 장치에는 저장소로부터 흡입 채널로 조성물의 용량을 계량하기 위한 계량 메커니즘이 구비되며, 상기 흡입 채널에서 정량은 장치의 마우스피스에서의 환자 흡입에 의해 흡입될 수 있다. 이러한 유형의 예시적인 판매 장치는 TURBUHALER™(AstraZeneca), TWISTHALER™(Schering)와 CLICKHALER™(Innovata)이다.
건조 분말 흡입가능 조성물에 대한 추가의 전달 방법은 정량의 조성물이 캡슐로 제공되게 하고(캡슐 당 1 용량) 이어서 캡슐이 전형적으로 요구에 따라 환자에 의해 흡입 장치에 로딩되는 것이다. 장치는 캡슐을 파열하거나, 뚫거나 달리 개방시키는 수단을 가져, 환자가 장치 마우스피스에서 흡입할 때 환자 폐로 용량이 유입될 수 있다. 이러한 장치의 판매 예로서, Rotahaler™(GlaxoSmithKline) 및 HANDIHALER™(Boehringer Ingelheim)이 언급될 수 있다.
흡입에 적합한 가압된 에어로졸 조성물은 현탁액 또는 용액일 수 있으며, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적합한 추진제, 예컨대 플루오로카본 또는 수소-함유 클로로플루오로카본 또는 이의 혼합물, 특히 하이드로플루오로알칸, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 에어로졸 조성물은 당업계에 널리 공지된 추가적인 조성물 부형제, 예를 들어 WO 94/21229 및 WO 98/34596(Minnesota Mining and Manufacturing Company)에 기술된 바와 같은, 예컨대 계면활성제, 예를 들어 올레산, 레시틴 또는 올리고락트산 또는 이의 유도체 및 공-용매, 예를 들어 에탄올을 선택적으로 함유할 수 있다. 가압된 조성물은 일반적으로 밸브(예를 들어, 계량 밸브)로 밀폐되고 마우스피스가 제공된 작동기에 맞춰진 캐니스터(예를 들어, 알루미늄 캐니스터) 내에 보유될 것이다.
질내 투여에 적합한 약학적 조성물은 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이 제형으로 제시될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약학적 조성물은은 항-산화제, 완충제, 정균제 및 조성물이 의도된 수용체의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액을 포함한다. 조성물은 단위-용량 또는 다중-용량 컨테이너, 예를 들어 밀봉된 앰풀 및 바이알로 제시될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용 물의 첨가만이 필요한 냉동-건조된(동결건조된) 조건 하에 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 특히 언급된 성분들 외에, 조성물은 대상 제형의 유형과 관련하여 당 분야에 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있고, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것들은 향료를 포함할 수 있음이 이해되어야 한다.
안티센스 또는 RNA 간섭 분자는 이를 필요로 하는 포유동물에 투여될 수 있다. 대안적으로, 이를 포함하는 작제물이 투여될 수 있다. 그러한 분자 및 작제물은 관심 단백질, 예컨대 히스톤 데메틸라제의 발현을 간섭하기 위해 및 이와 같이, 히스톤 탈메틸화를 변형시키는데 이용될 수 있다. 전형적으로, 전달은 당 분야에 공지된 수단에 의해 이루어진다.
안티센스 또는 RNA 간섭 분자는 시험관내 세포 또는 생체내, 예컨대 포유동물의 종양에 전달될 수 있다. 비제한적으로 정맥내, 근내, 복강내, 동맥내, 수술 동안 국소 전달, 내시경, 피하 및 경구를 포함하는 전달 노드가 이용될 수 있다. 벡터는 임의의 특정 적용을 위해 요망되는 특성에 대해 선택될 수 있다. 벡터는 바이러스 또는 플라스미드일 수 있다. 아데노바이러스 벡터가 이에 관해 유용하다. 조직-특이적, 세포-유형 특이적, 또는 달리 조절가능한 프로모터를 이용하여 억제성 폴리뉴클레오타이드 분자의 전사를 제어할 수 있다. 리포솜 또는 나노구체와 같은 비-바이러스 담체도 이용될 수 있다.
화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 또한 백신의 활성을 조절하기 위한 애쥬번트로서 백신과 함께 제형화될 수 있다. 이러한 조성물은 비제한적으로 단백질, DNA, 생 또는 사 박테리아 및/또는 바이러스 또는 바이러스-유사 입자를 포함하는 항체(들) 또는 항체 단편(들) 또는 항원 성분을, 비제한적으로 알루미늄 염, 오일 및 수 에멀젼, 열 쇼크 단백질, 지질 A 제조물 및 유도체, 당지질, 기타 TLR 효능제, 예컨대 CpG DNA 또는 유사한 작용제, 사이토카인, 예컨대 GM-CSF 또는 IL-12 또는 유사한 작용제를 포함하는 보조 활성을 갖는 하나 이상의 성분과 함께 함유할 수 있다.
치료적 유효량의 작용제는, 예를 들어, 대상체의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 상태 및 이의 중증도, 제형의 특성, 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 의존적일 것이고, 궁극적으로 담당 의사 또는 수의사의 재량 하에 있을 것이다. 특히, 치료되는 대상체는 포유동물, 특히 인간이다.
작용제는 일일 용량으로 투여될 수 있다. 이러한 양은 매일 단일 용량으로 제공되거나 더욱 일반적으로 총 일일 용량이 동일하도록 하는 횟수(예컨대 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회)의 서브용량으로 일당 제공될 수 있다.
적합하게는, 본 발명에 따라 투여되는 본 발명의 화합물의 양은 일일 0.01mg 내지 1g으로부터 선택되는 양일 것이다(유리 또는 무염 화합물로서 계산됨).
화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 단독으로 또는 다른 치료적 작용제와 함께 이용될 수 있다. 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 다른 약학적 활성 작용제(들)는 함께 또는 별도로 투여될 수 있고, 별도로 투여되는 경우, 투여는 분리 또는 조합된 약학적 조성물의 임의의 편리한 경로에 의해, 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 발생할 수 있다.
화학식(I)의 화합물(들) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(들) 및 다른 약학적 활성 작용제(들)의 양 및 상대적인 투여 타이밍은 요망되는 조합된 치료 효과를 달성하도록 선택될 것이다. 본 발명의 화합물 및 추가 치료적 작용제(들)는 둘 모두의 화합물을 포함하는 단일 약학적 조성물의 동시 투여에 의해 함께 이용될 수 있다. 대안적으로, 조합물은 분리된 약학적 조성물로 별도로 투여될 수 있고, 각각은 순차적인 방식으로 화합물 중 하나를 포함하며, 이 때, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 먼저 투여되고 다른 두 번째가 투여되며 그 반대로도 가능하다. 그러한 순차적 투여는 시간적으로 가깝거나(예컨대, 동시) 또는 시간적으로 멀 수 있다. 더욱이, 화합물이 동일한 투여 형태로 투여되는 지는 문제가 되지 않으며, 예컨대 한 화합물은 국소 투여되고 다른 화합물은 경구 투여될 있다. 적합하게는, 둘 모두의 화합물이 경구 투여된다.
조합물은 조합물 키트로서 제시될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "조합물 키트" "또는 부품 키트"는 본 발명에 따른 조합물을 투여하기 위해 사용된 약학적 조성물 또는 조성물들을 의미한다. 둘 모두의 화합물이 동시에 투여될 때, 조합물 키트는 정제와 같은 단일 약학적 조성물, 또는 분리된 약학적 조성물에 둘 모두의 화합물을 함유할 수 있다. 화합물이 동시 투여되지 않는 경우, 조합물 키트는 각각의 화합물을 단일 패키지 중의 분리된 약학적 조성물 또는 분리된 패키지 중의 분리된 약학적 조성물로 함유할 것이다.
조합물 키트에는 또한 지시서, 예컨대 투약 및 투여 지시서가 제공될 수 있다. 그러한 투약 및 투여 지시서는, 예를 들어 약품 라벨에 의해, 의사에 제공되는 종류의 것일 수 있거나, 환자에 대한 지시서와 같이, 의사에 의해 제공되는 종류의 것일 수 있다.
하나가 먼저 투여되고 다른 두 번째가 투여되거나, 혹은 그 반대로 투여되는 순차적인 방식으로 조합물이 별도로 투여되는 경우, 그러한 순차적인 투여는 시간적으로 가깝거나 시간적으로 멀 수 있다. 예를 들어, 제1 작용제를 투여한 지 수 분 내지 수십 분 후에 다른 작용제의 투여, 및 제1 작용제를 투여한 지 수 시간 내지 수 일 후에 다른 작용제의 투여가 포함되고, 시간 경과는 제한이 없으며, 예를 들어, 하나의 작용제가 하루에 1회 투여될 수 있고, 다른 작용제는 하루에 2회 또는 3회 투여될 수 있거나, 하나의 작용제가 1주에 1회 투여될 수 있고, 다른 작용제는 하루에 1회 투여될 수 있다(등등).
적절한 경우, 다른 치료적 성분(들)이 염의 형태, 예를 들어 알칼리 금속 또는 아민 염으로서 또는 산 부가염, 또는 프로드럭으로서, 또는 에스테르, 예를 들어 저급 알킬 에스테르로서, 또는 용매화물, 예를 들어 수화물로서 이용되어 치료적 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 용해성과 같은 물리적 특성을 최적화할 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 적절한 경우, 치료적 성분은 광학적으로 순수한 형태로 이용될 수 있음이 또한 명백할 것이다.
동일한 조성물에 조합시킬 때, 2개의 화합물은 안정하고 서로 및 조성물의 다른 성분과 상용가능하여야 하고, 투여를 위해 제형화될 수 있음이 이해될 것이다. 별도로 제형화될 때, 이들은 당 분야에서 그러한 화합물에 대해 공지된 방식으로, 편리하게, 임의의 편리한 조성물로 제공될 수 있다.
화학식(I)의 화합물이 동일한 질환, 병태 또는 질병에 대해 활성인 2차 치료적 작용제와 함께 이용될 때, 각각의 화합물의 용량은 화합물이 단독으로 사용될 때와 상이할 수 있다. 적절한 용량은 당업자에게 용이하게 인지될 것이다.
한 구체예에서, 본 발명의 방법 및 용도에서의 포유동물은 인간이다.
본 발명의 화합물은 STING의 조절이 유리한 질환 및 병태의 치료에 유용하다. 이는 염증, 알레르기 및 자가면역 질환, 감염성 질환, 암 및 전암성 증후군을 포함한다.
면역 반응의 조절제로서 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 또한 STING의 조절이 유리한 질환 및 병태의 치료에서 애쥬번트로서 단독(stand-alone)으로 또는 조합하여 유용할 수 있다.
한 양태에서, 질환 또는 병태는 염증, 알레르기 및 자가면역 질병이다.
연관된 자가면역 질환은 비제한적으로 전신홍반루푸스, 건선, 인슐린-의존성 당뇨병(IDDM), 피부근염 및 쇼그렌 증후군(SS)을 포함한다.
염증은 외상에 대한 혈관, 세포 및 신경학적 반응의 그룹을 나타낸다. 염증은 단핵구, 호중구 및 과립구와 같은 염증 세포가 조직 내로 이동하는 것을 특징으로 할 수 있다. 이는 일반적으로 조직으로의 내피 장벽 기능의 감소 및 부종과 관련된다. 염증은 급성 또는 만성으로 분류될 수 있다. 급성 염증은 유해한 자극에 대한 신체의 초기 반응이고 혈액으로부터 손상된 조직으로 혈장 및 백혈구의 증가된 이동에 의해 달성된다. 생화학적 사건의 캐스케이드는 손상된 조직 내에서 국소 혈관계, 면역 시스템, 및 다양한 세포를 포함하는, 염증 반응을 전파하고 성숙시킨다. 만성 염증으로 공지된 장시간 염증은 염증 부위에 존재하는 세포 유형의 점진적인 변화를 발생시키고 염증은 염증 과정으로부터 조직의 동시적 파괴 및 치유를 특징으로 한다.
감염에 대한 면역 반응의 일부로서 또는 외상에 대한 급성 반응으로서 발생하는 경우, 염증은 유익할 수 있고 일반적으로 자기-제한적이다. 그러나, 염증은 다양한 조건 하에 해로울 수 있다. 이는 감염성 작용제에 반응하는 과도한 염증의 생성을 포함하며, 현저한 기관 손상 및 사망(예를 들어, 패혈증의 상황에서)으로 이어질 수 있다. 더욱이, 만성 염증은 일반적으로 유해하며 수많은 만성 질환의 뿌리이며, 조직에 심각하고 돌이킬 수 없는 손상을 일으킨다. 이러한 상황에서, 비록 외부 개체에 대한 만성 반응이 자기 조직에 대한 방관자 손상으로 이어질 수도 있으나, 면역 반응은 종종 자기-조직에 대해 유도된다(자가면역).
따라서 항-염증 요법의 목적은 이러한 염증을 감소시켜, 존재시 자가면역을 억제하고, 생리학적 과정 또는 치유 및 조직 복구가 진행되도록 허용하는 것이다.
상기 작용제는, 하기 예시된 대로, 근골격 염증, 혈관 염증, 신경 염증, 소화계 염증, 눈의 염증, 생식계의 염증, 및 다른 염증을 포함하는, 신체의 임의의 조직 및 기관의 염증을 치료하는데 이용될 수 있다.
근골격 염증은 근골격계의 임의의 염증성 병태, 특히 손, 허리, 팔꿈치, 어깨, 턱, 척추, 목, 엉덩이, 무릎(knew), 발목 및 발의 관절을 포함하는 골격 관절에 영향을 주는 병태, 및 근육을 뼈에 연결하는 힘줄과 같은 조직에 영향을 주는 병태를 의미한다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 근골격 염증의 예는 관절염(예를 들어, 골관절염, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 급성 및 만성 감염성 관절염, 통풍 및 가성통풍과 관련된 관절염, 및 소아 특발성 관절염 포함), 건염, 건막염, 건초염, 윤활낭염, 섬유염(섬유근통), 위관절융기염, 근염, 및 골염(예를 들어, 파제트병, 치골염, 및 골염 낭성 섬유증 포함)을 포함한다.
눈의 염증은 눈꺼풀을 포함하는 눈의 임의의 구조의 염증을 나타낸다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 눈의 염증의 예는 안검염, 안검이완증, 결막염, 누선염, 각막염, 건성 각결막염(안구 건조증), 공막염, 속눈썹증, 및 포도막염을 포함한다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 신경계의 염증의 예는 뇌염, 길렝-바레 증후군, 수막염, 신경근긴장증, 기면증, 다발경화증, 척수염 및 정신분열병을 포함한다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 혈관계 또는 림프계의 염증의 예는 관절경화증, 관절염, 정맥염, 혈관염, 및 림프관염을 포함한다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 소화계의 염증성 병태의 예는 담관염, 담낭염, 창자염, 작은창자큰창자염, 위염, 위장염, 염증성 장 질환(예컨대 크론병 및 궤양성 대장염), 회장염, 및 직장염을 포함한다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 생식계의 염증성 병태의 예는 자궁경부염, 융모양막염, 자궁내막염, 부고환염, 배꼽염, 난소염, 고환염, 자궁관염, 난관-난소 농양, 요도염, 질염, 음문염, 및 외음부통을 포함한다.
상기 작용제는 염증성 성분을 갖는 자가면역 병태를 치료하는데 이용될 수 있다. 그러한 병태는 보편적 급성 산재성 탈모, 베체트병, 샤가스병, 만성 피로 증후군, 자율신경기능장애, 뇌척수염, 강직성 척추염, 재생불량빈혈, 고름땀샘염, 자가면역 간염, 자가면역 난소염, 복강 질환, 크론병, 당뇨병 타입 1, 거세포 동맥염, 굿파스처 증후군, 그레이브스병, 길렝-바레 증후군, 하시모토병, 헤노흐-쉔라인 자반증, 가와사키병, 홍반 루푸스, 미세형 대장염, 미세형 다발동맥염, 혼합 결합 조직병, 다발경화증, 중증 근무력증, 안구 근간대경련 증후군, 시신경염, ord's 갑상선염, 천포창, 결절다발 동맥염, 다발근육통증, 류마티스성 관절염, 라이터 증후군, 쇼그렌 증후군, 측두 동맥염, 베게너 육아종, 온난 자가면역 용혈 빈혈, 간질성 방광염, 라임병, 국소피부경화증, 건선, 사르코이드증, 공피증, 궤양성 대장염, 및 백반증을 포함한다.
상기 작용제는 염증성 성분을 갖는 T-세포 매개된 과민성 질환을 치료하는데 이용될 수 있다. 그러한 병태는 접촉 과민증, 접촉성 피부염(덩굴옻나무 원인 포함), 두드러기, 피부 알레르기, 호흡 알레르기(고초열, 알레르기 비염) 및 글루텐-민감성 창자병(체강(Celliac) 질환)을 포함한다.
상기 작용제로 치료될 수 있는 다른 염증성 병태는, 예를 들어, 막창자꼬리염, 피부염, 피부근염, 심내막염, 섬유염, 치은염, 설염, 간염, 고름땀샘염, 홍채염, 후두염, 유방염, 심근염, 신장염, 중이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염(percarditis), 복막염(peritonoitis), 인두염, 흉막염, 폐렴, 전립선염(prostatistis), 신우신염, 및 구내염(stomatisi), 이식 거부(기관, 예컨대 신장, 간, 심장, 폐, 췌장(예컨대, 섬 세포), 골수, 각막, 소장, 피부 동종이식편(allografts), 피부 동종이식편(homografts), 및 심장 판막 이종이식편, 혈청병(sewrum sickness), 및 이식편대 숙주 질환 포함), 급성 췌장염, 만성 췌장염, 급성 호흡 곤란 증후군, 세자리 증후군(Sexary's syndrome), 선천성 부신 과다형성, 비화농성 갑상선염, 암과 관련된 고칼슘혈증, 천포창, 수포성 피부염 포진피부염, 심한 다형 홍반, 박탈 피부염, 지루 피부염, 계절성 또는 연중 알레르기 비염, 기관지 천식, 접촉성 피부염, 아토피(astopic) 피부염, 약물 과민 반응, 알레르기 결막염, 각막염, 눈대상포진, 홍채염 및 오이리도사이클리티스(oiridocyclitis), 맥락망막염, 시신경염, 대증 사르코이드증, 전격성 또는 산재성 폐결핵 화학요법, 성인에서의 특발성 저혈소판 자반증, 성인에서 2차 혈소판감소증, 후천성(autroimmine) 용혈 빈혈, 성인에서 백혈병 및 림프종, 소아의 급성 백혈병, 국소 창자염, 자가면역 혈관염, 다발경화증, 만성폐쇄폐병, 실질 기관 이식 거부, 패혈증을 포함한다. 바람직한 치료는 이식 거부, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 다발경화증, 타입 1 당뇨병, 천식, 염증성 장 질환, 전신홍반루푸스, 건선, 만성 폐 질환, 및 염증 수반된 감염성 병태(예컨대, 패혈증)의 치료를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에서, 염증, 알레르기 및 자가면역 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
추가 양태에서, 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 인간에 투여하는 것을 포함하는, 염증, 알레르기 및 자가면역 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
추가 양태에서, 염증, 알레르기 및 자가면역 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
한 양태에서, 치료되는 질환은 천식이다.
화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 알레르기 질환, 염증 질환, 자가면역 질환의 예방 또는 치료에 유용할 수 있는 하나 이상의 다른 작용제, 예를 들어; 항원 면역요법, 항히스타민제, 스테로이드, NSAID, 기관지확장제(예컨대, 베타 2 효능제, 아드레날린성 효능제, 항콜린성 작용제, 테오필린), 메토트렉세이트, 류코트리엔 조절제 및 유사한 작용제; 모노클로날 항체 요법, 예컨대 항-IgE, 항-TNF, 항-IL-5, 항-IL-6, 항-IL-12, 항-IL-1 및 유사한 작용제; 수용체 요법, 예컨대 에타너셉트 및 유사한 작용제; 항원 비-특이적 면역요법(예컨대, 인터페론 또는 다른 사이토카인/케모카인, 사이토카인/케모카인 수용체 조절제, 사이토카인 효능제 또는 길항제, TLR 효능제 및 유사한 작용제)과 함께 이용될 수 있다.
추가 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 알레르기 질환, 염증 또는 자가면역 질환의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가 치료적 작용제를 포함하는 조합물이 제공된다.
추가 양태에서, 요법에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 알레르기 질환, 염증 또는 자가면역 질환의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가 치료적 작용제를 포함하는 조합물이 제공된다.
추가 양태에서, 알레르기 질환, 염증 또는 자가면역 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 알레르기 질환, 염증 또는 자가면역 질환의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가 치료적 작용제를 포함하는 조합물이 제공된다.
추가 양태에서, 알레르기 질환, 염증 또는 자가면역 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 알레르기 질환, 염증 또는 자가면역 질환의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가 치료적 작용제를 포함하는 조합물의 용도가 제공된다.
추가 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 알레르기 질환, 염증 또는 자가면역 질환의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가 치료적 작용제를 포함하는 치료적 유효량의 조합물을 이를 필요로 하는 인간에 투여하는 것을 포함하는, 알레르기 질환, 염증 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
추가 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 알레르기 질환, 염증 또는 자가면역 질환의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가 치료적 작용제를 포함하는 조합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
한 양태에서, 그러한 조합물로 치료되는 질환은 천식이다.
한 양태에서, 치료되는 질환 또는 병태는 암이다.
화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 잠재적으로 유리한 항종양 효과를 지닐 수 있는 암 질환 및 병태의 예는 비제한적으로 폐, 뼈, 췌장, 피부, 두부, 경부, 자궁, 난소, 위, 결장, 유방, 식도, 소장, 장, 내분비계, 갑상선, 부갑상선, 부신, 요도, 전립선, 음경, 고환, 요관, 방광, 신장 또는 간의 암; 직장 암; 항문 부위의 암; 난관, 자궁내막, 자궁경부, 질, 외음부, 콩팥깔때기, 신장 세포의 암종; 연조직의 육종; 점액종; 횡문근종; 섬유종; 지방종; 기형종; 담관암; 간모세포종; 혈관육종; 혈관종; 간암; 섬유육종; 연골육종; 골수종; 만성 또는 급성 백혈병; 림프구성 림프종; 원발성 CNS 림프종; CNS의 신생물; 척추 축 종양; 편평 세포 암종; 활막 육종; 악성 흉막 중피종; 뇌간 신경교종; 뇌하수체 선종; 기관지 선종; 연골성 과오종(chondromatous hanlartoma); 이네소셀리오마(inesothelioma); 호지킨병 또는 상기 암 중 하나 이상의 조합을 포함한다.
적합하게는 본 발명은 뇌(신경아교종), 아교모세포종, 별아교세포종, 다형 아교모세포종, 바나얀-조안나(Bannayan-Zonana) 증후군, 코우덴병, 레미트-두크로스병, 빌름스 종양, 유잉 육종, 횡문근육종, 뇌실막종, 속질모세포종, 두경부, 신장, 간, 흑색종, 난소, 췌장, 샘암종, 관 샘암종, 선 편평상피 암종, 선꽈리 세포 암종, 글루카곤종, 인슐린종, 전립선, 육종, 골육종, 뼈의 거대세포 종양, 갑상샘, 림프모구 T 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 모발상-세포 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 호중성 백혈병, 급성 림프모구 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역모세포 대세포 백혈병, 맨틀 세포 백혈병, 다발골수종, 거대모구 백혈병, 다발골수종, 급성 거핵구 백혈병, 전골수구 백혈병, 적백혈병, 악성 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프모구 T 세포 림프종, 버킷 림프종, 소포 림프종, 신경모세포종, 방광암, 요로상피암, 외음암, 자궁경부암, 자궁내막암, 신장암, 중피종, 식도암, 침샘암, 간세포암, 위암, 비인두암, 협측압, 구강암, GIST(위장관 기질 종양) 및 고환암으로 구성된 군으로부터 선택되는 암을 치료하거나 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
적합하게는, 본 발명은 인간을 포함하는 포유동물에서 전암성 증후군을 치료하거나 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이고, 전암성 증후군은 자궁경부 상피내 신생물, 유의성 미확인 모노클로날 감마글로불린병증(monoclonal gammapathy of unknown significance)(MGUS), 골수형성이상 증후군, 재생불량 빈혈, 자궁경부 병변, 피부 모반(전-흑색종), 전립선 상피내(관내) 신생물로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 또한 관절염(류마티스성 관절염) 및 재협착을 포함하는 혈관 증식성 질병; 간 경화 및 죽상동맥경화증을 포함하는 섬유증 질병; 사구체신염, 당뇨성 신병증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증, 증식성 망막병증, 기관 이식 거부 및 사구체병증을 포함하는 혈관사이 세포 증식성 질병; 및 건선, 당뇨병, 만성 상처 치유, 염증 및 신경퇴행성 질환을 포함하는 대사성 질병을 포함하는 신혈관 형성 및/또는 혈관 투과성과 연관된 질병 영역에서 세포 증식을 특징으로 하는 포유동물을 괴롭히는 하나 이상의 질환의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에서, 암 및/또는 전암성 증후군의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
추가 양태에서, 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 인간에 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다.
추가 양태에서, 암 및/또는 전암성 증후군을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 암 치료의 다른 치료적 방법과 함께 이용될 수 있다. 특히, 항-신생물 요법에서, 상기 언급된 것 이외의 다른 화학요법, 호르몬, 항체 작용제 뿐만 아니라 수술 및/또는 방사선 치료와의 조합 요법이 구현된다.
한 구체예에서, 추가 항암 요법은 수술 및/또는 방사선요법이다.
한 구체예에서, 추가 항암 요법은 적어도 하나의 추가적인 항-신생물제이다.
추가 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 항-신생물제를 포함하는 조합물이 제공된다.
추가 양태에서, 요법에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 항-신생물제를 포함하는 조합물이 제공된다.
추가 양태에서, 암 및/또는 전암성 증후군을 치료하는데 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 항-신생물제를 포함하는 조합물이 제공된다.
추가 양태에서, 암 및/또는 전암성 증후군의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 항-신생물제를 포함하는 조합물의 용도가 제공된다.
추가 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 항-신생물제를 포함하는 치료적 유효량의 조합물을 이를 필요로 하는 인간에 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다.
추가 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 치료적 작용제, 특히 적어도 하나의 항-신생물제를 포함하는 조합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
치료되는 민감한 종양에 대해 활성을 갖는 임의의 항-신생물제를 조합물에 활용할 수 있다. 유용한 전형적인 항-신생물제는 항-미세소관 작용제, 예컨대 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드; 백금 배위 복합체; 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드, 옥사자포스포린, 알킬설포네이트, 니트로소우레아, 및 트리아젠; 항생제, 예컨대 안트라사이클린, 악티노마이신 및 블레오마이신; 토포아이소머라제 II 억제제, 예컨대 에피포도필로톡신; 대사길항물질, 예컨대 푸린 및 피리미딘 유사체 및 항-폴레이트 화합물; 토포아이소머라제 I 억제제, 예컨대 캄프토테신; 호르몬 및 호르몬 유사체; 신호 전달 경로 억제제; 비-수용체 티로신 혈관형성 억제제; 면역요법 작용제; 프로아폽토틱 작용제; 및 세포 주기 신호전달 억제제, 면역-종양학 작용제 및 면역자극제를 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다.
항-미세소관 또는 항-유사분열 작용제:
항-미세소관 또는 항-유사분열 작용제는 세포 주기의 M 또는 유사분열 단계 동안 종양 세포의 미세소관에 대해 활성인 단계 특이적 작용제이다. 항-미세소관 작용제의 예는 비제한적으로 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드를 포함한다.
천연 공급원에서 유래된 디테르페노이드는 세포 주기의 G2/M 단계에 동작하는 단계 특이적 항암 작용제이다. 디테르페노이드는 그 단백질에 결합하여, 미세소관의 β-투불린 서브유닛을 안정화시키는 것으로 여겨진다. 단백질의 분해는 유사분열이 억제됨에 따라 그 때 억제되는 것으로 보이며 세포 사멸이 뒤따른다. 디테르페노이드의 예는 비제한적으로 파클리탁셀 및 이의 유사체 도세탁셀을 포함한다.
파클리탁셀,(2R,3S)-N-벤조일-3-페닐이소세린을 갖는 5β,20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사-하이드록시탁스-11-엔-9-온 4,10-디아세테이트 2-벤조에이트 13-에스테르는 태평양 주목 탁수스 브레비폴리아(Taxus brevifolia)로부터 분리된 천연 디테르펜 생성물이고 주사액 TAXOL®로서 시판된다. 이것은 테르펜의 탁산 패밀리의 구성원이다. 파클리탁셀은 미국에서 난치성 난소암의 치료(Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273,1989) 및 유방암의 치료(Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991.)에 임상적 이용이 허용되었다. 이것은(Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) 및 두경부 암종(Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990)의 신생물 치료를 위한 잠재적인 후보이다. 화합물은 또한 다낭성 신장 질환(Woo et. al., Nature, 368:750. 1994), 폐암 및 말라리아의 치료 가능성을 보여준다. 파클리탁셀에 의한 환자 치료는 임계 농도(50nM) 이상으로 투여하는 기간과 관련된(Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995) 골수 억제를 발생시킨다(다중 세포 계통, Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998).
도세탁셀, 5β-20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사하이드록시탁스-11-엔-9-온 4-아세테이트 2-벤조에이트를 갖는 (2R,3S)-N-카르복시-3-페닐이소세린, N-3차-부틸 에스테르, 13-에스테르, 트리하이드레이트는 주사액 TAXOTERE®로 시판된다. 도세탁셀은 유방암 치료를 위해 처방된다. 도세탁셀은 유럽 주목의 바늘에서 추출된 천연 전구체, 10-데아세틸-바카틴 III을 이용하여 제조된 파클리탁셀 q.v.의 반합성 유도체이다.
빈카 알칼로이드는 페리윙클 식물로부터 유래된 단계 특이적 항-신생물제이다. 빈카 알칼로이드는 투불린에 특이적으로 결합함에 의해 세포 주기의 M 단계(유사분열)에 작용한다. 결과적으로, 결합된 투불린 분자는 미세소관으로 중합될 수 없다. 유사분열이 중기에 억제되어 그 뒤에 세포 사멸이 오는 것으로 여겨진다. 빈카 알칼로이드의 예는 비제한적으로 빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 비노렐빈을 포함한다.
빈블라스틴, 빈카류코블라스틴 설페이트는 주사액으로서 VELBAN®로 시판된다. 비록 다양한 고형 종양의 2차 치료제로 처방될 수 있으나, 주로 고환암 및 호지킨병을 포함하는 다양한 림프종; 및 림프구성 및 조직구성 림프종의 치료에 처방된다. 골수억제는 빈블라스틴의 용량 제한적 부작용이다.
빈크리스틴, 빈카류코블라스틴, 22-옥소-설페이트는 주사액으로서 ONCOVIN®로 시판된다. 빈크리스틴은 급성 백혈병의 치료에 처방되고 호지킨 및 비-호지킨 악성 림프종에 대한 치료 요법에도 사용되었다. 탈모 및 신경학적 효과가 빈크리스틴의 가장 흔한 부작용이고 골수억제 및 위장 점막염 부작용이 덜한 정도로 발생한다.
비노렐빈 타르트레이트의 주사액(NAVELBINE®)으로서 시판되는 비노렐빈, 3',4'-디데하이드로-4'-데옥시-C'-노르빈카류코블라스틴 [R-(R*,R*)-2,3-디하이드록시부탄디오에이트(1:2)(염)]은 반합성 빈카 알칼로이드이다. 비노렐빈은 다양한 고형 종양, 특히 비소세포 폐암, 진행성 유방암, 및 호르몬 난치성 전립선암의 치료에, 단일 작용제로서 또는 시스플라틴과 같은 다른 화학요법 작용제와 함께 처방된다. 골수억제는 비노렐빈의 가장 흔한 용량 제한적 부작용이다.
백금 배위 복합체:
백금 배위 복합체는 DNA와 상호작용성인 비-단계 특이적 항암 작용제이다. 백금 복합체는 종양 세포로 들어가서, 아크오화(aquation)를 겪고, DNA와 가닥내 및 가닥간 가교를 형성하여 종양에 불리한 생물학적 효과를 일으킨다. 백금 배위 복합체의 예는 비제한적으로 옥살리플라틴, 시스플라틴 및 카르보플라틴을 포함한다.
시스플라틴, 시스-디아민디클로로플라티넘은 주사액으로서 PLATINOL®로서 시판된다. 시스플라틴은 주로 전이성 고환암 및 난소암 및 진행성 방광암의 치료에 처방된다.
카르보플라틴, 백금, 디아민 [1,1-사이클로부탄-디카르복실레이트(2-)-O,O']는 주사액으로서 PARAPLATIN®로서 시판된다. 카르보플라틴은 주로 진행성 난소 암종의 일차 및 2차 치료에 처방된다.
알킬화제:
알킬화제는 비-단계 항암 특이적 작용제이며 강력한 친전자체이다. 전형적으로, 알킬화제는 포스페이트, 아미노, 설프하이드릴, 하이드록실, 카르복실, 및 이미다졸기와 같은 DNA 분자의 친핵 모이어티를 통해, 알킬화에 의해, DNA에 공유 결합을 형성한다. 그러한 알킬화는 핵산 기능을 파괴하여 세포 사멸을 발생시킨다. 알킬화제의 예는 비제한적으로 질소 머스타드, 예컨대 사이클로포스파미드, 멜팔란, 및 클로르암부실; 알킬 설포네이트, 예컨대 부술판; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴; 및 트리아젠, 예컨대 다카르바진을 포함한다.
사이클로포스파미드, 2-[비스(2-클로로에틸)아미노]테트라하이드로-2H-1,3,2-옥사자포스포린 2-옥사이드 모노하이드레이트는 CYTOXAN®으로서 주사액 또는 정제로서 시판된다. 사이클로포스파미드는 악성 림프종, 다발성 골수종, 및 백혈병의 치료에, 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법 작용제와 함께 처방된다.
멜팔란, 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-L-페닐알라닌은 ALKERAN®로서 주사액 또는 정제로서 시판된다. 멜팔란은 다발성 골수종 및 난소의 절제불가능한 상피 암종의 완화 치료를 위해 처방된다. 골수억제는 멜팔란의 가장 흔한 용량 제한적 부작용이다.
클로르암부실, 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠부탄산은 LEUKERAN® 정제로서 시판된다. 클로르암부실은 만성 림프성 백혈병, 및 악성 림프종, 예컨대 림프육종, 거대 여포성 림프종, 및 호지킨병의 완화 치료를 위해 처방된다.
부술판, 1,4-부탄디올 디메탄설포네이트는 MYLERAN® 정제로서 시판된다. 부술판은 만성 골수 백혈병의 완화 치료를 위해 처방된다.
카르무스틴, 1,3-[비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아는 BiCNU®로서 동결건조된 물질의 단일 바이알로서 시판된다. 카르무스틴은 단일 작용제로서 또는 뇌 종양, 다발성 골수종, 호지킨병, 및 비호지킨 림프종에 대한 다른 작용제와 함께 완화 치료를 위해 처방된다.
다카르바진, 5-(3,3-디메틸-1-트리아제노)-이미다졸-4-카르복사미드는 DTIC-Dome®로서 물질의 단일 바이알로서 시판된다. 다카르바진은 전이성 악성 흑색종의 치료를 위해 처방되고 호지킨병의 2차 치료를 위한 다른 작용제와 함께 처방된다.
항생제 항-신생물제:
항생제 항-신생물제는 DNA와 결합하거나 방해하는 비-단계 특이적 작용제이다. 전형적으로, 그러한 작용은 안정한 DNA 복합체 또는 가닥 파손을 발생시키고, 이는 핵산의 정상적인 기능을 파괴하여 세포 사멸로 이어진다. 항생제 항-신생물제의 예는 비제한적으로 악티노마이신, 예컨대 닥티노마이신, 안트로사이클린, 예컨대 다우노루비신 및 독소루비신; 및 블레오마이신을 포함한다.
악티노마이신 D로 공지된 닥티노마이신은 COSMEGEN®로서 주사액으로 시판된다. 닥티노마이신은 빌름스 종양 및 횡문근육종의 치료를 위해 처방된다.
다우노루비신,(8S-시스-)-8-아세틸-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥-α-L-일소-헥소피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트라하이드로-6,8,11-트리하이드록시-1-메톡시-5,12 나프타센디온 하이드로클로라이드는 DAUNOXOME®로서 리포솜 주사가능한 형태로서 또는 CERUBIDINE®로서 주사액으로서 시판된다. 다우노루비신은 급성 비림프구성 백혈병 및 진행성 HIV 관련 카포시 육종의 치료에 관해 유도를 위해 처방된다.
독소루비신,(8S,10S)-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-일소-헥소피라노실)옥시]-8-글리콜로일, 7,8,9,10-테트라하이드로-6,8,11-트리하이드록시-1-메톡시-5,12 나프타센디온 하이드로클로라이드는 RUBEX® 또는 ADRIAMYCIN RDF®로서 주사가능한 형태로 시판된다. 독소루비신은 급성 림프모구성 백혈병 및 급성 골수모구성 백혈병에 주로 처방되나, 또한 일부 고형 종양 및 림프종의 치료에 유용한 성분이다.
블레오마이신, 스트렙토마이세스 베르티실루스(Streptomyces verticillus)의 균주로부터 분리된 세포독성 글리코펩티드 항생제의 혼합물은 BLENOXANE®로서 시판된다. 블레오마이신은 편평 세포 암종, 림프종, 및 고환 암종의 완화 치료제로서, 단일 작용제로서 또는 다른 작용제와 함께 처방된다.
토포아이소머라제 II 억제제:
토포아이소머라제 II 억제제는 비제한적으로 에피포도필로톡신을 포함한다.
에피포도필로톡신은 맨드레이트 식물로부터 유래되는 단계 특이적 항-신생물제이다. 에피포도필로톡신은 전형적으로 토포아이소머라제 II 및 DNA와 3원 복합체를 형성함에 의해 DNA 가닥 파손을 일으켜 세포 주기의 S 및 G2 단계의 세포에 영향을 준다. 가닥 파손은 누적되고 세포 사멸로 이어진다. 에피포도필로톡신의 예는 비제한적으로 에토포시드 및 테니포시드를 포함한다.
에토포시드, 4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R )-에틸리덴-β-D-글루코피라노사이드]는 VePESID®로서 주사액 또는 캡슐로서 시판되고, 일반적으로 VP-16으로 알려져 있다. 에토포시드는 고환암 및 비소세포 폐암의 치료에 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법 작용제와 함께 처방된다.
테니포시드, 4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R )-테닐리딘-β-D-글루코피라노사이드]는 VUMON®로서 주사액으로서 시판되고, 일반적으로 VM-26으로 알려져 있다. 테니포시드는 소아의 급성 백혈병의 치료에 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법 작용제와 함께 처방된다.
대사길항물질 신생물제:
대사길항물질 신생물제는 DNA 합성을 억제하거나 푸린 또는 피리미딘 염기 합성을 억제함에 의해 DNA 합성을 제한함으로써 세포 주기의 S 단계(DNA 합성)에 작용하는 단계 특이적 항-신생물제이다. 결과적으로, S 단계는 진행되지 않고 세포 사멸로 이어진다. 대사길항물질 항-신생물제의 예는 비제한적으로 플루오로우라실, 메토트렉세이트, 시타라빈, 메캅토푸린, 티오구아닌, 및 겜시타빈을 포함한다.
5-플루오로우라실, 5-플루오로-2,4-(1H,3H) 피리미딘디온은 플루오로우라실로서 시판된다. 5-플루오로우라실의 투여는 티미딜레이트 합성의 억제로 이어지고 또한 RNA 및 DNA 둘 모두에 혼입된다. 그 결과는 전형적으로 세포 사멸이다. 5-플루오로우라실은 유방, 결장, 직장, 위 및 췌장의 암종 치료에 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법 작용제와 함께 처방된다. 다른 플루오로피리미딘 유사체는 5-플루오로 데옥시우리딘(플록스우리딘) 및 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트를 포함한다.
시타라빈, 4-아미노-1-β-D-아라비노푸라노실-2(1H)-피리미디논은 CYTOSAR-U®로서 시판되고 일반적으로 Ara-C로서 공지된다. 시타라빈은 성장하는 DNA 사슬에 시타라빈의 말단 혼입에 의해 DNA 사슬 연장을 억제함으로써 S-단계에서 세포 단계 특이성을 나타내는 것으로 여겨진다. 시타라빈은 급성 백혈병의 치료에 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법 작용제와 함께 처방된다. 다른 시티딘 유사체는 5-아자시티딘 및 2',2'-디플루오로데옥시시티딘(겜시타빈)을 포함한다.
메르캅토푸린, 1,7-디하이드로-6H-푸린-6-티온 모노하이드레이트는 PURINEETHOL®로서 시판된다. 메르캅토푸린은 아직 밝혀지지 않은 메커니즘에 의해 DNA 합성을 억제함으로써 S-단계에서 세포 단계 특이성을 나타낸다. 메르캅토푸린은 급성 백혈병의 치료에 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법 작용제와 함께 처방된다. 유용한 메르캅토푸린 유사체는 아자티오프린이다.
티오구아닌, 2-아미노-1,7-디하이드로-6H-푸린-6-티온은 TABLOID®로서 시판된다. 티오구아닌은 아직 밝혀지지 않은 메커니즘에 의해 DNA 합성을 억제함으로써 S-단계에서 세포 단계 특이성을 나타낸다. 티오구아닌은 급성 백혈병의 치료에 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법 작용제와 함께 처방된다. 다른 푸린 유사체는 펜토스타틴, 에리트로하이드록시노닐아데닌, 플루다라빈 포스페이트, 및 클라드리빈을 포함한다.
겜시타빈, 2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘 모노하이드로클로라이드(β-이성질체)는 GEMZAR®로서 시판된다. 겜시타빈은 G1/S 경계를 통해 세포의 진행을 차단함으로써 S-단계에서 세포 단계 특이성을 나타낸다. 겜시타빈은 국소적 진행성 비소세포 폐암의 치료에 시스플라틴과 함께 처방되고 국소적 진행성 췌장암의 치료에 단독으로 처방된다.
메토트렉세이트, N-[4[[(2,4-디아미노-6-프테리디닐)메틸]메틸아미노]벤조일]-L-글루탐산은 메토트렉세이트 소듐으로서 시판된다. 메토트렉세이트는 푸린 뉴클레오타이드 및 티미딜레이트의 합성에 요구되는 디하이드로폴산 환원효소의 억제를 통해 DNA 합성, 복구 및/또는 복제를 억제함으로써 S-단계에서 특이적으로 세포 단계 효과를 나타낸다. 메토트렉세이트는 융모막암종, 수막성 백혈병, 비호지킨 림프종, 및 유방, 두부, 경부, 난소 및 방광의 암종의 치료에 단일 작용제로서 또는 다른 화합요법 작용제와 함께 처방된다.
토포아이소머라제 I 억제제:
캄프토테신 및 캄프토테신 유도체를 포함하는 캄프토테신은 토포아이소머라제 I 억제제로서 시판되거나 개발 중이다. 캄프토테신 세포독성 활성은 이의 토포아이소머라제 I 억제성 활성과 관련된 것으로 여겨진다. 캄프토테신의 예는 비제한적으로 이리노테칸, 토포테칸, 및 하기 기재된 7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20-캄프토테신의 다양한 광학 형태를 포함한다.
이리노테칸 HCl,(4S)-4,11-디에틸-4-하이드록시-9-[(4-피페리디노피페리디노)카르보닐옥시]-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디온 하이드로클로라이드는 주사액 CAMPTOSAR®로서 시판된다. 이리노테칸은 이의 활성 대사산물 SN-38과 마찬가지로, 토포아이소머라제 I-DNA 복합체에 결합하는 캄프토테신의 유도체이다. 세포독성은 토포아이소머라제 I : DNA : 이리노테칸 또는 SN-38 삼원 복합체와 복제 효소의 상호작용에 의해 야기되는 돌이킬 수 없는 이중 가닥 파손의 결과로서 발생한다고 여겨진다. 이리노테칸은 결장 또는 직장의 전이성 암의 치료에 처방된다.
토포테칸 HCl,(S)-10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-디하이드록시-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14-(4H,12H)-디온 모노하이드로클로라이드는 주사액 HYCAMTIN®으로서 시판된다. 토포테칸은 토포아이소머라제 I-DNA 복합체에 결합하는 캄프토테신의 유도체이고, DNA 분자의 비틀림 변형(torsional strain)에 반응하여 토포아이소머라제 I에 의해 야기된 단일 가닥 파손의 재라이게이션을 막는다. 토포테칸은 난소 및 소세포 폐암의 전이성 암종의 2차 치료를 위해 처방된다.
호르몬 및 호르몬 유사체:
호르몬 및 호르몬 유사체는 호르몬(들)과 암의 성장 및/또는 성장 부족 사이에 관련성이 있는 암을 치료하는데 유용한 화합물이다. 암 치료에 유용한 호르몬 및 호르몬 유사체의 예는 비제한적으로 소아의 악성 림프종 및 급성 백혈병의 치료에 유용한 아드레노코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손 및 프레드니솔론; 부신피질 암종 및 에스트로겐 수용체를 포함하는 호르몬 의존성 유방 암종의 치료에 유용한 아미노글루테티미드 및 다른 아로마타제 억제제, 예컨대 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 및 엑세메스탄; 호르몬 의존성 유방암 및 자궁내막 암종의 치료에 유용한 프로게스트린, 예컨대 메게스트롤 아세테이트; 전립선 암종 및 양성 전립선 비대증의 치료에 유용한, 에스트로겐, 에스트로겐, 및 항-에스트로겐, 예컨대 풀베스트란트, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론 아세테이트 및 5α-환원효소, 예컨대 피나스테라이드 및 두타스테라이드; 호르몬 의존성 유방 암종 및 다른 민감한 암의 치료에 유용한, 항-에스트로겐, 예컨대 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 아이오독시펜, 뿐만 아니라 미국 특허출원 5,681,835, 5,877,219, 및 6,207,716에 기재된 것들과 같은 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제(SERMS); 및 전립선 암종의 치료를 위해 황체형성 호르몬(LH) 및/또는 난포 자극 호르몬(FSH)의 방출을 자극하는 성선자극호르몬-방출 호르몬(GnRH) 및 이의 유사체, 예를 들어, LHRH 효능제 및 길항제, 예컨대 고세렐린 아세테이트 및 루프롤라이드를 포함한다.
신호 전달 경로 억제제:
신호 전달 경로 억제제는 세포내 변화를 일으키는 화학적 과정을 차단 또는 억제하는 그러한 억제제이다. 본원에서 사용되는 상기 변화는 세포 증식 또는 분화이다. 본 발명에 유용한 신호 전달 억제제는 수용체 티로신 키나제, 비-수용체 티로신 키나제, SH2/SH3도메인 차단제, 세린/트레오닌 키나제, 포스포티딜 이노시톨-3 키나제, 미오-이노시톨 신호전달, 및 Ras 종양유전자의 억제제를 포함한다.
여러 단백질 티로신 키나제는 세포 성장의 조절에 관여하는 다양한 단백질의 특수한 티로실 잔기의 포스포릴화를 촉매화한다. 그러한 단백질 티로신 키나제는 크게 수용체 또는 비-수용체 키나제로서 분류될 수 있다.
수용체 티로신 키나제는 세포외 리간드 결합 도메인, 막관통 도메인, 및 티로신 키나제 도메인을 갖는 막관통 단백질이다. 수용체 티로신 키나제는 세포 성장의 조절에 관여하며, 일반적으로 성장 인자 수용체로 명명된다. 이러한 키나제 중 다수의 부적절하거나 비제어된 활성화, 즉, 예를 들어, 과발현 또는 돌연변이에 의한 이상 키나제 성장 인자 수용체 활성은 제어되지 않은 세포 성장을 발생시키는 것으로 나타났다. 따라서, 그러한 키나제의 이상 활성은 악성 조직 성장과 관련이 있었다. 결과적으로, 그러한 키나제의 억제제는 암 치료 방법을 제공할 수 있었다. 성장 인자 수용체는, 예를 들어, 표피 성장 인자 수용체(EGFr), 혈소판 유래 성장 수용체(PDGFr), erbB2, erbB4, ret, 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFr), 면역글로불린-유사 및 표피 성장 인자 상동성 도메인(TIE-2)을 갖는 티로신 키나제, 인슐린 성장 인자-I(IGFI) 수용체, 대식세포 집락 자극 인자(cfms), BTK, ckit, cmet, 섬유모세포 성장 인자(FGF) 수용체, Trk 수용체(TrkA, TrkB, 및 TrkC), 에프린(eph) 수용체, 및 RET 원발암유전자를 포함한다. 성장 수용체의 여러 억제제가 개발 중에 있고 리간드 길항제, 항체, 티로신 키나제 억제제 및 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 성장 인자 수용체 및 성장 인자 수용체 기능을 억제하는 작용제가, 예를 들어, 문헌[Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents(2000) 10(6):803-818; Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 February 1997; and Lofts, F. J. et al, "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, London]에 기재되어 있다.
성장 인자 수용체 키나제가 아닌 티로신 키나제는 비-수용체 티로신 키나제로 명명된다. 항암 약물을 표적화하거나 잠재적으로 표적화하는 본 발명에 유용한 비-수용체 티로신 키나제는 cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK(초점 부착 키나제), Brutons 티로신 키나제, 및 Bcr-Abl을 포함한다. 비-수용체 티로신 키나제 기능을 억제하는 그러한 비-수용체 키나제 및 작용제는 문헌[Sinh, S. and Corey, S.J.,(1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8(5): 465-80; and Bolen, J.B., Brugge, J.S.,(1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404]에 기재되어 있다.
SH2/SH3 도메인 차단제는 PI3-K p85 서브유닛, Src 패밀리 키나제, 어댑터 분자(Shc, Crk, Nck, Grb2) 및 Ras-GAP을 포함하는 다양한 효소 또는 어댑터 단백질에서 SH2 또는 SH3 도메인 결합을 붕괴시키는 작용제이다. 항암 약물에 대한 표적으로서 SH2/SH3 도메인은 문헌[Smithgall, T.E.(1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32]에 논의되어 있다.
Raf 키나제(rafk), 미토겐 또는 세포외 조절된 키나제(MEK), 및 세포외 조절된 키나제(ERK)의 차단제를 포함하는 MAP 키나제 캐스케이드 차단제; 및 PKC(알파, 베타, 감마, 엡실론, 뮤, 람다, 이오타, 제타)의 차단제를 포함하는 단백질 키나제 C 패밀리 구성원 차단제를 포함하는 세린/트레오닌 키나제의 억제제. IkB 키나제 패밀리(IKKa, IKKb), PKB 패밀리 키나제, akt 키나제 패밀리 구성원, 및 TGF 베타 수용체 키나제. 그러한 세린/트레오닌 키나제 및 이의 억제제는 문헌[Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K.,(1999), Journal of Biochemistry. 126(5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., and Navab, R.(2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F.(1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., and Harris, A.L.(1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,(10), 2000, 223-226; U.S. Patent No. 6,268,391; and Martinez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer(2000), 88(1), 44-52]에 기재되어 있다.
PI3-키나제, ATM, DNA-PK, 및 Ku의 차단제를 포함하는 포스포티딜 이노시톨-3 키나제 패밀리 구성원의 억제제가 또한 본 발명에 유용하다. 그러한 키나제는 문헌[Abraham, R.T.(1996), Current Opinion in Immunology. 8(3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S.(1998), Oncogene 17(25) 3301-3308; Jackson, S.P.(1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29(7):935-8; and Zhong, H. et al, Cancer res,(2000) 60(6), 1541-1545]에서 논의된다.
포스포리파제 C 차단제 및 미오이노시톨 유사체와 같은 미오이노시톨 신호전달 억제제가 또한 본 발명에 유용하다. 그러한 신호 억제제는 문헌[Powis, G., and Kozikowski A.,(1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, London]에 기재되어 있다.
신호 전달 경로 억제제의 또 다른 그룹은 Ras 종양유전자의 억제제이다. 그러한 억제제는 파르네실트랜스퍼라제, 제라닐-제라닐 트랜스퍼라제, 및 CAAX 프로테아제의 억제제 뿐만 아니라 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 리보자임 및 면역요법을 포함한다. 그러한 억제제는 야생형 돌연변이체 ras를 함유하는 세포에서 ras 활성화를 차단하여, 항증식 작용제로서 작용하는 것으로 밝혀졌다. Ras 종양유전자 억제는 문헌[Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P.(2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N.(1998), Current Opinion in Lipidology. 9(2) 99-102; and BioChim. Biophys. Acta,(19899) 1423(3):19-30]에서 논의되었다.
상기 언급된 대로, 수용체 키나제 리간드 결합에 대한 항체 길항제가 또한 신호 전달 억제제로서 작용할 수 있다. 이러한 그룹의 신호 전달 경로 억제제는 수용체 티로신 키나제의 세포외 리간드 결합 도메인에 대한 인간화 항체의 이용을 포함한다. 예를 들어 Imclone C225 EGFR 특이적 항체(문헌[Green, M.C. et al, Monoclonal Anibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev.,(2000), 26(4), 269-286] 참조); Herceptin® erbB2 항체(문헌[Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183] 참조); 및 2CB VEGFR2 특이적 항체(문헌[Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal 항-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res.(2000) 60, 5117-5124] 참조).
항-혈관형성제:
(i) 비-수용체 MEK 혈관형성 억제제를 포함하는 항-혈관형성제도 유용할 수 있다. 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것들(예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙 [Avastin™]), 및 다른 메커니즘으로 작동하는 화합물(예를 들어, 리노마이드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제, 엔도스타틴 및 안지오스타틴)과 같은 항-혈관형성제;
면역요법 작용제:
면역치료 요법에 사용되는 작용제가 또한 화학식(I)의 화합물과의 조합에 유용할 수 있다. 예를 들어, 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-대식세포 집락 자극 인자와 같은 사이토카인으로의 트랜스펙션과 같이 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 및 생체내 접근법, T-세포 무반응을 감소시키기 위한 접근법, 사이토카인-트랜스펙션된 수지상 세포와 같은 트랜스펙션된 면역 세포를 이용한 접근법, 사이토카인-트랜스펙션된 종양 세포주를 이용한 접근법 및 항-이디오타입(idiotypic) 항체를 이용한 접근법을 포함하는 면역요법 접근법.
프로아폽토틱 작용제:
프로아폽토틱 요법에 사용되는 작용제(예컨대, bcl-2 안티센스 올리고뉴클레오타이드)가 또한 본 발명의 조합물에 이용될 수 있다.
세포 주기 신호전달 억제제:
세포 주기 신호전달 억제제는 세포 주기의 제어에 관여하는 분자를 억제한다. 사이클린 의존성 키나제(CDK)라고 불리는 단백질 키나제의 패밀리 및 사이클린이라고 불리는 단백질 패밀리와 이들의 상호작용은 진핵생물 세포 주기를 통해 진행을 제어한다. 상이한 사이클린/CDK 복합체의 대응적 활성화 및 불활성화는 세포 주기를 통한 정상 진행에 필요하다. 세포 주기 신호전달의 여러 억제제는 개발 중에 있다. 예를 들어, CDK2, CDK4, 및 CDK6를 포함하는 사이클린 의존성 키나제 및 이에 대한 억제제의 예는, 예를 들어, 문헌[Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents(2000) 10(2):215-230]에 기재되어 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 조합물은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 및 항-미세소관 작용제, 백금 배위 복합체, 알킬화제, 항생제, 토포아이소머라제 II 억제제, 대사길항물질, 토포아이소머라제 I 억제제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호 전달 경로 억제제, 비-수용체 티로신 MEK 혈관형성 억제제, 면역요법 작용제, 프로아폽토틱 작용제, 및 세포 주기 신호전달 억제제로부터 선택되는 적어도 하나의 항-신생물제를 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명의 조합물은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 및 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드로부터 선택되는 항-미세소관 작용제인 적어도 하나의 항-신생물제를 포함한다.
추가 구체예에서, 적어도 하나의 항-신생물제는 디테르페노이드이다.
추가 구체예에서, 적어도 하나의 항-신생물제는 빈카 알칼로이드이다.
한 구체예에서, 본 발명의 조합물은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 및 백금 배위 복합체인 적어도 하나의 항-신생물제를 포함한다.
추가 구체예에서, 적어도 하나의 항-신생물제는 파클리탁셀, 카르보플라틴, 또는 비노렐빈이다.
추가 구체예에서, 적어도 하나의 항-신생물제는 카르보플라틴이다.
추가 구체예에서, 적어도 하나의 항-신생물제는 비노렐빈이다.
추가 구체예에서, 적어도 하나의 항-신생물제는 파클리탁셀이다.
한 구체예에서, 본 발명의 조합물은 화학식(I)의 화합물 및 이의 염 또는 용매화물 및 신호 전달 경로 억제제인 적어도 하나의 항-신생물제를 포함한다.
추가 구체예에서, 신호 전달 경로 억제제는 성장 인자 수용체 키나제 VEGFR2, TIE2, PDGFR, BTK, erbB2, EGFr, IGFR-1, TrkA, TrkB, TrkC, 또는 c-fms의 억제제이다.
추가 구체예에서, 신호 전달 경로 억제제는 세린/트레오닌 키나제 rafk, akt, 또는 PKC-zeta의 억제제이다.
추가 구체예에서, 신호 전달 경로 억제제는 키나제의 src 패밀리로부터 선택되는 비-수용체 티로신 키나제의 억제제이다.
추가 구체예에서, 신호 전달 경로 억제제는 c-src의 억제제이다.
추가 구체예에서, 신호 전달 경로 억제제는 파르네실 트랜스퍼라제 및 제라닐제라닐 트랜스퍼라제의 억제제로부터 선택되는 Ras 종양유전자의 억제제이다.
추가 구체예에서, 신호 전달 경로 억제제는 PI3K로 구성된 군으로부터 선택되는 세린/트레오닌 키나제의 억제제이다.
추가 구체예에서, 신호 전달 경로 억제제는 이중 EGFr/erbB2 억제제, 예를 들어 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질) 옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄설포닐) 에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민이다(하기 구조):
한 구체예에서, 본 발명의 조합물은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물 및 세포 주기 신호전달 억제제인 적어도 하나의 항-신생물제를 포함한다.
추가 구체예에서, 세포 주기 신호전달 억제제는 CDK2, CDK4 또는 CDK6의 억제제이다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물과 함께 사용되거나 공동-투여되는 추가 활성 성분 또는 성분들(항-신생물제)의 추가적인 예는 항-PD-L1 작용제이다.
항-PD-L1 항체 및 이를 제조하는 방법은 당 분야에 공지되어 있다.
PD-L1에 대한 그러한 항체는 폴리클로날 또는 모노클로날, 및/또는 재조합, 및/또는 인간화된 항체일 수 있다.
예시적인 PD-L1 항체는 하기에 기재되어 있다:
미국 특허 제8,217,149호; 12/633,339;
미국 특허 제8,383,796호; 13/091,936;
미국 특허 제8,552,154호; 13/120,406;
미국 특허 공개 제20110280877호; 13/068337;
미국 특허 공개 제20130309250; 13/892671;
WO2013019906;
WO2013079174;
미국 출원 제13/511,538호(2012년 8월 7일 출원됨), 이는 국제 출원 제PCT/US10/58007호(2010년에 출원됨)의 미국 국내 단계임;
및
미국 출원 제13/478,511호(2012년 5월 23일 출원됨).
PD-L1(CD274 또는 B7-H1으로도 언급됨)에 대한 추가의 예시적인 항체 및 사용 방법은 미국 특허 제7,943,743호; US20130034559호, WO2014055897호, 미국 특허 제8,168,179호; 및 미국 특허 제7,595,048호에 기재되어 있다. PD-L1 항체는 암의 치료를 위한 면역조절 작용제로서 개발 중이다.
한 구체예에서, PD-L1에 대한 항체는 미국 특허 제8,217,149호에 기재된 항체이다. 다른 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 미국 특허 제8,217,149호에 기재된 항체의 CDR을 포함한다.
다른 구체예에서, PD-L1에 대한 항체는 미국 출원 제13/511,538호에 기재된 항체이다. 다른 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 미국 출원 제13/511,538호에 기재된 항체의 CDR을 포함한다.
다른 구체예에서, PD-L1에 대한 항체는 미국 출원 제13/478,511호에 기재된 항체이다. 다른 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 미국 출원 제13/478,511호에 기재된 항체의 CDR을 포함한다.
한 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559(MDX-1105)이다. 다른 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 MPDL3280A(RG7446)이다. 다른 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 MEDI4736이다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물과 함께 사용되거나 공동-투여되는 추가 활성 성분 또는 성분들(항-신생물제)의 추가적인 예는 PD-1 길항제이다.
"PD-1 길항제"는 면역 세포(T 세포, B 세포 또는 NKT 세포) 상에서 발현된 PD-1에 대한 암 세포 상에서 발현된 PD-L1의 결합을 차단하고 바람직하게는 면역-세포 발현된 PD-1에 대한 암 세포 상에서 발현된 PD-L2의 결합을 또한 차단하는 임의의 화학적 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다. PD-1 및 이의 리간드에 대한 대안적인 명칭 또는 동의어는 PD-1의 경우 PDCD1, PD1, CD279 및 SLEB2; PD-L1의 경우 PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 및 B7-H; 및 PD-L2의 경우 PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc 및 CD273을 포함한다. 인간 개체가 치료되어야 하는 본 발명의 구체예 또는 양태의 임의의 구체예에서, PD-1 길항제는 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단하고, 바람직하게는 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1 및 PD-L2 둘 모두의 결합을 차단한다. 인간 PD-1 아미노산 서열은 NCBI Locus No.: NP_005009에서 발견될 수 있다. 인간 PD-L1 및 PD-L2 아미노산 서열은 NCBI Locus No.: NP_054862 및 NP_079515에서 각각 발견될 수 있다.
본 발명의 임의의 양태에 유용한 PD-1 길항제는 모노클로날 항체(mAb) 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하며, 이는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합한다. mAb는 인간 항체, 인간화된 항체 또는 키메라 항체일 수 있고, 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 불변 영역으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직한 구체예에서, 인간 불변 영역은 IgG1 또는 IgG4 불변 영역이다. 일부 구체예에서, 항원 결합 단편은 Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv 및 Fv 단편으로 구성된 군으로부터 선택된다.
인간 PD-1에 결합하고, 본 발명의 다양한 양태 및 구체예에 유용한 mAb의 예는 US7488802호, US7521051호, US8008449호, US8354509호, US8168757호, WO2004/004771호, WO2004/072286호, WO2004/056875호, 및 US2011/0271358호에 기재되어 있다.
본 발명의 임의의 양태 및 구체예에서 PD-1 길항제로서 유용한 특이적 항-인간 PD-1 mAb는 MK-3475, 문헌[WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, pages 161-162(2013)]에 기재된 구조를 갖고 도 6에 도시된 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 인간화된 IgG4 mAb; 니볼루맙(nivolumab), 문헌[WHO Drug Information, Vol. 27, No. 1, pages 68-69(2013)]에 기재된 구조를 갖고 도 7에 도시된 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 인간 IgG4 mAb; WO2008/156712호에 기재된 인간화된 항체 h409A11, h409A16 및 h409A17, 및 Medimmune에서 개발 중인 AMP-514를 포함한다.
본 발명의 임의의 양태 및 구체예에서 유용한 다른 PD-1 길항제는 PD-1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 면역부착소, 예컨대, 면역글로불린 분자의 Fc 영역과 같은 불변 영역에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 함유하는 융합 단백질을 포함한다. PD-1에 특이적으로 결합하는 면역부착소 분자의 예는 WO2010/027827호 및 WO2011/066342호에 기재되어 있다. 본 발명의 치료 방법, 약제 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 특이적 융합 단백질은 PD-L2-FC 융합 단백질이고 인간 PD-1에 결합하는 AMP-224(B7-DCIg로도 공지됨)를 포함한다.
인간 PD-L1에 결합하고, 본 발명의 치료 방법, 약제 및 용도에 유용한 mAb의 다른 예는 WO2013/019906호, W02010/077634 A1호 및 US8383796호에 기재되어 있다. 본 발명의 치료 방법, 약제 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 특이적 항-인간 PD-L1 mAb는 MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C를 포함한다.
KEYTRUDA/펨브롤리주맙(pembrolizumab)은 Merck에 의해 폐암의 치료를 위해 판매되는 항-PD-1 항체이다. 펨브롤리주맙의 아미노산 서열 및 이용 방법은 미국 특허 제8,168,757호에 기재되어 있다.
Opdivo/니볼루맙(nivolumab)은 면역강화 활성을 갖는 음성 면역조절 인간 세포 표면 수용체 PD-1(프로그램된 사멸-1 또는 프로그램된 세포 사멸-1/PCD-1)에 대해 지정된 Bristol Myers Squibb에 의해 판매되는 완전한 인간 모노클로날 항체이다. 니볼루맙은 PD-1의 리간드 PD-L1 및 PD-L2에 의해 Ig 슈퍼패밀리 막관통 단백질인 PD-1에 결합하여 이의 활성화를 차단함으로써, T-세포의 활성화 및 종양 세포 또는 병원체에 대한 세포-매개된 면역 반응을 발생시킨다. 활성화된 PD-1은 P13k/Akt 경로 활성화의 억제를 통해 T-세포 활성화 및 이펙터 기능을 소극적으로 조절한다. 니볼루맙의 다른 명칭은 BMS-936558, MDX-1106, 및 ONO-4538을 포함한다. 니볼루맙에 대한 아미노산 서열 및 이용 및 제조 방법은 미국 특허 제8,008,449호에 기재되어 있다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물과 함께 사용되거나 공동-투여되는 추가 활성 성분 또는 성분들(항-신생물제)의 추가적인 예는 면역조절제이다.
본원에서 사용되는 "면역조절제"는 면역 시스템에 영향을 미치는 모노클로날 항체를 포함하는 임의의 물질을 언급한다. 본 발명의 ICOS 결합 단백질은 면역조절제로 간주될 수 있다. 면역조절제는 암의 치료를 위한 항-신생물제로서 이용될 수 있다. 예를 들어, 면역조절제는, 비제한적으로, 항-CTLA-4 항체, 예컨대 이필리무맙(ipilimumab)(YERVOY) 및 항-PD-1 항체(Opdivo/니볼루맙 및 Keytruda/펨브롤리주맙)를 포함한다. 다른 면역조절제는, 비제한적으로, OX-40 항체, PD-L1 항체, LAG3 항체, TIM-3 항체, 41BB 항체 및 GITR 항체를 포함한다.
Yervoy(이필리무맙)은 Bristol Myers Squibb에 의해 판매되는 완전한 인간 CTLA-4 항체이다. 이필리무맙의 단백질 구조 및 이용 방법은 미국 특허 제6,984,720호 및 제7,605,238호에 기재되어 있다.
OX40으로도 알려진 CD134는, CD28과 달리, 휴지 나이브 T 세포에서 구성적으로 발현되지 않는 수용체의 TNFR-슈퍼패밀리의 구성원이다. OX40은 활성화 후 24 내지 72시간에 발현되는 2차 공자극 분자이고; 이의 리간드인 OX40L도 휴지 항원 제시 세포에서 발현되지 않지만, 이들의 활성화 뒤에 이어진다. OX40의 발현은 T 세포의 충분한 활성화에 의존적이다; CD28이 없으면, OX40의 발현은 지연되고 4배 더 낮은 수준을 갖는다. OX-40 항체, OX-40 융합 단백질 및 이들을 이용하는 방법은 하기 미국 특허에 기재되어 있다: US 7,504,101; US 7,758,852; US 7,858,765; US 7,550,140; US 7,960,515; WO2012027328; WO2013028231.
면역자극 작용제:
본원에서 사용되는 "면역자극 작용제"는 면역 시스템을 자극할 수 있는 임의의 작용제를 의미한다. 본원에서 사용되는 면역자극 작용제는 백신 애쥬번트를 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "Toll 유사 수용체"(또는 "TLR")는 미생물 생성물을 감지하고/거나 후천성 면역 반응을 개시하는 단백질 또는 이의 단편의 Toll-유사 수용체 패밀리의 구성원을 언급한다. 한 구체예에서, TLR은 수지상 세포(DC)를 활성화시킨다. Toll 유사 수용체(TLR)는 미생물 병원체를 인지하는 선천성 면역 시스템의 센서로서 처음 확인된 패턴 인지 수용체의 패밀리이다. TLR은 종종 "PAMP"(병원체 관련 분자 패턴)로 불리는 미생물의 별개 구조를 인지한다. TLR에 대한 리간드 결합은 염증 및 면역에 관여하는 인자의 생산을 유도하는 세포내 신호전달 경로의 캐스케이드를 유발한다. 인간에서, 10개의 TLR이 확인되었다. 세포의 표면에서 발현되는 TLR은 TLR-I, -2, -4, -5, 및 -6을 포함하는 한편, TLR-3, -7/8, 및 -9는 ER 구획에 의해 발현된다. 인간 DC 서브세트는 별개 TLR 발현 패턴을 기준으로 하여 확인될 수 있다. 예로서, DC의 골수성 또는 "통상적인" 서브세트(mDC)는 자극될 때 TLR 1-8을 발현시키고, 활성화 마커의 캐스케이드(예컨대, CD80, CD86, MHC 클래스 I 및 II, CCR7), 전염증성 사이토카인, 및 케모카인이 생성된다. 이러한 자극 및 결과로 초래된 발현의 결과는 항원-특이적 CD4+ 및 CD8+ T 세포 프라이밍이다. 이러한 DC는 항원을 취하여 이들을 적절한 형태로 T 세포에 제시하는 향상된 능력을 획득한다. 대조적으로, DC의 플라스마시토이드(plasmacytoid) 서브세트(pDC)는 활성화시에, 결과로 초래된 NK 세포 뿐만 아니라 T-세포의 활성화와 함께, TLR7 및 TLR9만을 발현시킨다. 죽어가는 종양 세포가 DC 기능에 부정적인 영향을 줄 수 있으므로, DC를 TLR 효능제로 활성화하는 것은 암의 치료에 대한 면역요법 접근에서 항-종양 면역을 프라이밍하는데 유리할 수 있다고 제안되었다. 또한 방사선 및 화학요법을 이용한 유방암의 성공적인 치료는 TLR4 활성화를 필요로 한다고 제안되었다.
당 분야에 공지되어 있고 본 발명에서 용도가 발견된 TLR 효능제는 비제한적으로 하기를 포함한다: Pam3Cys, TLRI/2 효능제; CFA, TLR2 효능제; MALP2, TLR2 효능제; Pam2Cys, TLR2 효능제; FSL-I, TLR-2 효능제; Hib-OMPC, TLR-2 효능제; 폴리리보신:폴리리보시티드산(폴리 I:C), TLR3 효능제; 폴리아데노신-폴리우리딜산(폴리 AU), TLR3 효능제; 폴리-L-리신 및 카르복시메틸셀룰로스로 안정화된 폴리이노신-폴리시티딜산(Hiltonol), TLR3 효능제; 박테리아 플라젤린, TLR5 효능제; 이미퀴모드, TLR7 효능제; 레시퀴모드, TLR7/8 효능제; 록소리빈, TLR7/8 효능제; 및 메틸화되지 않은 CpG 디뉴클레오타이드(CpG-ODN), TLR9 효능제.
당 분야에 공지되어 있고 본 발명에서 용도가 발견된 추가적인 TLR 효능제는 추가로 사이토카인 생산을 자극하고, 대식세포를 활성화하고, 선천성 면역 반응을 촉진시키고, 면역된 동물에서 항체 생산을 증가시키기 위한 면역자극 작용제 및 백신 애쥬번트로서 유용한 것으로 공지된 TLR4 수용체에 결합하는 아미노알킬 글루코사미니드 포스페이트(AGP)를 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다. 자연 발생 TLR4 효능제의 예는 박테리아 LPS이다. 반합성 TLR4 효능제의 예는 모노포스포릴 지질 A(MPL)이다. AGP 및 TLR4를 통한 이들의 면역조절 효과는 특허 공개, 예컨대, WO 2006/016997호, WO 2001/090129호, 및/또는 미국 특허 제6,113,918호에 기재되어 있고, 문헌에서 보고되었다. 추가적인 AGP 유도체는 미국 특허 제7,129,219호, 미국 특허 제6,525,028호 및 미국 특허 제6,911,434호에 기재되어 있다. 특정 AGP는 TLR4의 효능제로서 작용하는 한편, 다른 것들은 TLR4 길항제로서 인지된다.
상기 기재된 면역자극 작용제 외에, 본 발명의 조성물은 그 애쥬번트 특성으로 인해, 면역 시스템을 자극하여 불활성화된 종양 세포(들)에 존재하는 암 항원에 반응할 수 있는 하나 이상의 추가적인 물질을 추가로 포함할 수 있다. 그러한 애쥬번트는 지질, 리포솜, 선천성 면역을 유도하는 불활성화된 박테리아(예컨대, 불활성화되거나 약독화된 I/ster/a 모노사이토겐), 경유하여 선천성 면역 활성화를 매개하는 조성물, (NOD)-유사 수용체(NLR), 레티노산 유도성 유전자-기반(RIG)-I-유사 수용체(RLR), 및/또는 C-타입 렉틴 수용체(CLR)를 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다. PAMP의 예는 지질단백질, 리포폴리펩티드, 펩티도글리칸, 지모산, 리포폴리사카라이드, 네이세리아 포린(neisserial porins), 플라젤린, 프로필린, 갈락토세라마이드, 뮤라밀 디펩티드를 포함한다. 펩티도글리칸, 지질단백질, 및 리포테이코산은 그램-양성의 세포벽 성분이다. 리포폴리사카라이드는 대부분의 박테리아에 의해 발현되며, MPL이 한 예이다. 플라젤린은 병원성 및 공생 박테리아에 의해 분비되는 박테리아 편모의 구조적 성분을 언급한다. rt.-갈락토실세라마이드(rt.-GalCer)는 자연 살해 T(NKT) 세포의 활성화제이다. 뮤라밀 디펩티드는 모든 박테리아에 공통인 생물활성 펩티도글리칸 모티프이다.
TLR 효능제는 이들의 애쥬번트 품질로 인해 바람직하게는 다른 백신, 애쥬번트 및/또는 면역 조절제와 함께 이용되고, 다양한 조합물로 조합될 수 있다. 따라서, 특정 구체예에서, STING에 결합하여 STING-의존성 TBKI 활성화를 유도하는 본원에 기재된 화학식(I)의 화합물 및 DC 유도, 동원 및/또는 성숙을 자극하는 하나 이상의 사이토카인을 발현하고 분비시키는 불활성화된 종양 세포는, 본원에 기재된 대로, 치료 목적으로 하나 이상의 TLR 효능제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물과 함께 사용되거나 공동-투여되는 추가 활성 성분 또는 성분들(항-신생물제)의 추가적인 예는 ICOS에 대한 항체이다.
효능제 활성을 갖는 인간 ICOS에 대한 뮤린 항체에 대한 CDR은 PCT/EP2012/055735(WO 2012/131004호)에 제시되어 있다. ICOS에 대한 항체는 또한 WO 2008/137915호, WO 2010/056804호, EP 1374902호, EP1374901호, 및 EP1125585호에 기재되어 있다.
한 양태에서, 치료되는 질환은, 예컨대 박테리아 또는 바이러스에 의해 야기된 감염성 질환이다.
본 발명의 추가 양태에서, 감염성 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
추가 양태에서, 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 인간에 투여하는 것을 포함하는, 감염성 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
추가 양태에서, 감염성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 감염성 질환을 치료하는 다른 치료적 방법과 함께 적용될 수 있다. 특히, 항바이러스 및 항박테리아 작용제가 구상된다.
화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 박테리아 및 바이러스 감염의 예방 또는 치료에 유용한 하나 이상의 작용제와의 조합물로 이용될 수 있다. 이러한 작용제의 예는 비제한적으로, 폴리머라제 억제제, 예컨대 WO 2004/037818-A1에 기술된 것들, 뿐만 아니라 WO 2004/037818 및 WO 2006/045613에 기술된 것들; JTK-003, JTK-019, NM-283, HCV-796, R-803, R1728, R1626, 뿐만 아니라 WO 2006/018725, WO 2004/074270, WO 2003/095441, US2005/0176701, WO 2006/020082, WO 2005/080388, WO 2004/064925, WO 2004/065367, WO 2003/007945, WO 02/04425, WO 2005/014543, WO 2003/000254, EP 1065213, WO 01/47883, WO 2002/057287, WO 2002/057245에 기술된 것들 및 유사한 작용제; 복제 억제제, 예컨대 아시클로버, 팜시클로버, 간시클로버, 시도포버, 라미부딘 및 유사한 작용제; 프로테아제 억제제, 예컨대 HIV 프로테아제 억제제 사퀴나버, 리토나버, 인디나버, 넬피나버, 암프레나버, 포삼프레나버, 브레카나버, 아타자나버, 티프라나버, 팔리나버, 라시나버, 및 HCV 프로테아제 억제제 BILN2061, VX-950, SCH503034; 및 유사한 작용제; 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제, 예컨대 지도부딘, 디다노신, 라미부딘, 잘시타빈, 아바카버, 스타비딘, 아데포버, 아데포버 디피복실, 포지부딘, 토독실, 엠트리시타빈, 알로부딘, 암독소버, 엘부시타빈, 및 유사한 작용제; 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(항산화 활성을 갖는 작용제, 예컨대 이뮤노칼, 올티프라즈 등 포함), 예컨대 네비라핀, 델라버딘, 에파비렌즈, 로비라이드, 이뮤노칼, 올티프라즈, 카프라비린, TMC-278, TMC-125, 에트라비린, 및 유사한 작용제; 유입 억제제, 예컨대 엔푸버타이드(T-20), T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, 5-Helix 및 유사한 작용제; 인테그라제 억제제, 예컨대 L-870,180 및 유사한 작용제; 버딩(budding) 억제제, 예컨대 PA-344 및 PA-457, 및 유사한 작용제; 케모카인 수용체 억제제, 예컨대 비크리비로크(Sch-C), Sch-D, TAK779, 마라비로크(UK-427,857), TAK449, 뿐만 아니라 WO 02/74769, WO 2004/054974, WO 2004/055012, WO 2004/055010, WO 2004/055016, WO 2004/055011, 및 WO 2004/054581에 기재된 것들, 및 유사한 작용제; 뉴로미니다제 억제제, 예컨대 CS-8958, 자나미버, 오셀타미버, 페라미버 및 유사한 작용제; 이온 채널 차단제, 예컨대 아만타딘 또는 리만타딘 및 유사한 작용제; 및 간섭 RNA 및 안티센스 올리고뉴클레오타이드 및 예컨대, ISIS-14803 및 유사한 작용제; 미확인 작용 메커니즘의 항바이러스 작용제 예를 들어, WO 2005/105761, WO 2003/085375, WO 2006/122011에 기재된 것들, 리바비린, 및 유사한 작용제를 포함한다. 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 또한, 바이러스 감염의 예방 또는 치료, 예를 들어 면역 요법에 유용할 수 있는 하나 이상의 기타 작용제(예를 들어, 인터페론 또는 기타 사이토카인/케모카인, 사이토카인/케모카인 수용체 조절제, 사이토카인 효능제 또는 길항제 및 유사한 작용제); 및 치료 백신, 항섬유화 작용제, 항염증제, 예컨대 코르티코스테로이드 또는 NSAID(비-스테로이드성 항염증제) 및 유사한 작용제와 함께 사용될 수 있다.
추가 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 감염성 질환의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가 치료적 작용제를 포함하는 조합물이 제공된다.
추가 양태에서, 요법에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 감염성 질환의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가 치료적 작용제를 포함하는 조합물이 제공된다.
추가 양태에서, 감염성 질환의 치료에 사용하기 위한, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 감염성 질환의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가 치료적 작용제를 포함하는 조합물이 제공된다.
추가 양태에서, 감염성 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 감염성 질환의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가 치료적 작용제를 포함하는 조합물의 용도가 제공된다.
추가 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 감염성 질환의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가 치료적 작용제를 포함하는 치료적 유효량의 조합물을 이를 필요로 하는 인간에 투여하는 것을 포함하는, 감염성 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
추가 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 감염성 질환의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가 치료적 작용제를 포함하는 조합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
따라서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 백신 애쥬번트가 또한 제공된다.
항원 또는 항원 조성물 및 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 면역원성 조성물이 추가로 제공된다.
항원 또는 항원 조성물 및 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 백신 조성물이 추가로 제공된다.
항원 또는 항원 조성물 및 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 면역원성 조성물을 질환으로 고통받거나 질환에 민감한 인간 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환을 치료하거나 예방하는 방법이 추가로 제공된다.
항원 또는 항원 조성물 및 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 백신 조성물을 질환으로 고통받거나 질환에 민감한 인간 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 질환을 치료하거나 예방하는 방법이 추가로 제공된다.
질환의 치료 또는 예방을 위한, 항원 또는 항원 조성물을 포함하는 면역원성 조성물의 제조를 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 추가로 제공된다.
질환의 치료 또는 예방을 위한, 항원 또는 항원 조성물을 포함하는 백신 조성물의 제조를 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 추가로 제공된다.
화학식(I)의 화합물은 하기 반응식 및/또는 하기 기재된 구체적인 실시예에 개시된 유기 합성 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법에서, 민감하거나 반응성 기에 대한 보호기가 필요한 경우 화학의 일반 원칙에 준하여 이용될 수 있음이 잘 이해된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 조작된다(T. W. Green and P. G. M. Wuts(1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons). 이러한 기는 당업자에게 용이하게 명백한 방법을 이용하여 화합물 합성의 편리한 단계에 제거된다. 공정의 선택 뿐만 아니라 반응 조건 및 이들의 실행 순서는 화학식(I)의 화합물의 제조와 일치할 것이다.
화합물 제조
화학식(I)의 화합물 및 이의 염은 본 발명의 추가 양태를 구성하는 이하 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
이에 따라, R5가 F이고 R6가 OH인 화학식(I)의 화합물의 제조를 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 하기 화학식(II)의 화합물의 탈보호 및 그 후, 필요한 경우, 그렇게 형성된 화합물의 염을 제조하는 것을 포함한다:
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 R4는 화학식(I)의 화합물에 대해 앞에서 정의된 바와 같고, P는 3차-부틸디메틸실릴옥시(TBDMS)와 같은 적합한 보호기이다.
예를 들어, 적합한 용매, 예를 들어 피리딘 중의 화학식(II)의 화합물을 적합한 온도, 예를 들어 50℃에서 가열시킨 다음, 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드 및 트리에틸아민의 혼합물로 적합한 기간, 예를 들어 2-3시간 동안 처리한다. 생성물(I)은 용매, 예를 들어 아세톤의 첨가에 의한 침전, 및 필요한 경우, 정제에 의해 분리된다.
화학식(II)의 화합물은 하기 화학식(III)의 화합물의 탈보호에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서, P는 화학식(II)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 보호기이고, R5, R6, R7 및 R8은
R5는 OH이고 R6는 NHCOiPr이거나 R5는 NHBz이고 R6는 H이고;
R7은 OH이고 R8은 NHCOiPr이거나 R7은 NHBz이고 R8은 H인 것으로 정의된다.
예를 들어, 화학식(III)의 화합물을 적합한 혼합물, 예를 들어, 메탄올 중 메틸아민 또는 메탄올 중 수성 암모니아에 용해시키고, 적합한 온도, 예를 들어 50-55℃에서 적합한 기간, 예를 들어 2-72시간 동안 가열시킨다. 생성물(II)은 용매의 제거 및 필요한 경우 정제에 의해 분리된다.
화학식(III)의 화합물은 하기 화학식(IV)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서, P, R5, R6, R7 및 R8은 화학식(III)의 화합물에 대해 앞에서 정의된 바와 같다.
예를 들어, 화학식(IV)의 화합물을 적합한 용매, 예를 들어, 피리딘에 용해시키고, 적합한 커플링 시약, 예를 들어, 2-클로로-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사포스포리난 2-옥사이드로 처리하고, 적합한 온도, 예를 들어 20℃에서 적합한 기간, 예를 들어 1-3시간 동안 가열시킨다. 적합한 용매, 예를 들어 물의 첨가에 의해 반응을 켄칭시킨 다음, 산화제, 예를 들어 아이오딘의 첨가 후에, 적합한 온도, 예를 들어 20℃에서 적합한 기간, 예를 들어 5분 동안 교반시킨다. 생성물(IV)은 용매의 제거 및 필요한 경우 정제에 의해 분리된다.
화학식(IV)의 화합물은 하기 화학식(V)의 화합물과 하기 화학식(VI)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서, P, R5, R6, R7 및 R8은 화학식(III)의 화합물에 대해 앞에서 정의된 바와 같고, DMTr은 4,4' 디메톡시트리틸 보호기이다.
예를 들어, 적합한 용매, 예를 들어, 아세토니트릴 중의 화학식(VI)의 화합물을 분자체의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴에 용해된 화학식(V)의 화합물의 용액으로 처리하고, 적합한 온도, 예를 들어 20℃에서 적합한 기간, 예를 들어 1-2시간 동안 교반시킨다. 적합한 산화제의 용액, 예를 들어 데칸 중 3차-부틸 하이드로퍼옥사이드의 용액을 첨가하고, 혼합물을 적합한 온도, 예를 들어 20℃에서 적합한 기간, 예를 들어 0.5-1시간 동안 교반시킨다. 예를 들어 소듐 바이설파이트 수용액의 첨가 및 용매의 증발에 의한 과도한 산화제의 켄칭 후에, 잔류물을 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄 및 물의 혼합물에 용해시키고, 적합한 시약, 예를 들어 디클로로아세트산으로 처리하고, 적합한 온도, 예를 들어 20℃에서 적합한 기간, 예를 들어 15분 동안 교반시킨다. 생성물(IV)을 함유하는 용액은 적합한 용매, 예를 들어 피리딘의 첨가, 및 증발에 의한 농축으로 수득된다.
화학식(V)의 화합물은 하기 화학식(VII)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다.
상기 식에서, R7 및 R8은 화학식(III)의 화합물에 대해 앞에서 정의된 바와 같고, DMTr은 4,4' 디메톡시트리틸 보호기이다.
예를 들어, 화학식(VII)의 화합물을 적합한 혼합물, 예를 들어, 물을 함유하는 아세토니트릴에 용해시키고, 피리디늄 트리플루오로아세테이트로 처리하고, 적합한 온도, 예를 들어 20℃에서 적합한 기간, 예를 들어 1분 동안 교반시킨 다음 3차-부틸아민을 첨가하고, 혼합물을 적합한 온도, 예를 들어 20℃에서 적합한 기간, 예를 들어 10분 동안 교반시킨다. 생성물을 용매의 증발에 의해 분리시킨 다음, 적합한 용매, 예를 들어 물을 함유하는 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로아세트산으로 처리하고, 적합한 온도, 예를 들어 20℃에서 적합한 기간, 예를 들어 15분 동안 교반시킨다. 아세토니트릴 중 생성물(VII)의 농축된 용액은 피리딘의 첨가에 이어 혼합물을 무수 아세토니트릴과 공비혼합시킴에 의해 수득된다.
화학식(VI) 및(VII)의 포스포르아미다이트는 문헌에 공지되어 있거나, Sigma, Chemgenes 및 CarboSynth와 같은 공급업체로부터 시판되거나, 문헌에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 양태는 하기 실시예를 참조로 하여 예시되며, 결코 이에 의해 제한되지 않는다.
분석 방법
1
H NMR
1H NMR 스펙트럼을 모두 400 MHz에서 작동하는 Bruker DPX 400 또는 Bruker Avance DRX, Varian Unity 400 분광기 또는 JEOL Delta에서 CDCl3, DMSO-d 6 , CD3CN 또는 D2O로 기록하였다. 사용된 내부 표준은 CDCl3에 있어서 7.25 ppm 또는 DMSO-d 6 에 있어서 2.50 ppm에서의 테트라메틸실란 또는 잔류 양성자화된 용매였다.
LCMS
시스템 A
컬럼: 50mm x 2.1mm ID, 1.7㎛ Acquity UPLC CSH C18
유량: 1mL/분
온도: 40℃
주입 부피 0.3 ㎕
UV 검출 범위: 210 내지 350nm
질량 스펙트럼: 교차-스캔 양극 및 음극 모드 전기분무 이온화를 이용하여 질량 분광기에 기록됨
용매:
A: 암모니아 용액으로 pH 10으로 조절된 물 중의 10mM 암모늄 바이카르보네이트
B: 아세토니트릴
구배:
시간(분)
A%
B%
0
97
3
0.05
97
3
1.5
5
95
1.9
5
95
2.0
97
3
시스템 B
컬럼: 50mm x 2.1mm ID, 1.7㎛ Acquity UPLC BEH C18
유량: 1mL/분
온도: 40℃
UV 검출 범위: 210 내지 350nm
질량 스펙트럼: 교차-스캔 양극 및 음극 모드 전기분무 이온화를 이용하여 질량 분광기에 기록됨
용매:
A: 암모니아 용액으로 pH 10으로 조절된 물 중의 10mM 암모늄 바이카르보네이트
B: 아세토니트릴
구배:
시간(분)
A%
B%
0
99
1
1.5
3
97
1.9
3
97
2.0
99
1
시스템 C
LC:
Waters Acquity Binary Solvent Manager. Column Manager 55℃
오토샘플러:
CTC Leap PAL Autosampler
UV:
Waters Acquity PDA(210-350nm)
ELS:
Waters Acquity ELSD(50℃)
MS:
Waters Acquity SQD
극성(양성 또는 음성); 모드(연속); 스캔 시간(0.15s)
모세관 V(3500); 콘(Cone) V(25-35);
컬럼:
Thermo Hypersil Gold(C18, 20x2.1 mm, 1.9㎛ 입자 직경)
용매 A:
H2O, 0.02% TFA
용매 B:
MeCN, 0.02% TFA
구배:
시간(분)
유량(mL/분)
용매 B
0.02
1.6
2.0
1.90
1.6
95.0
1.91
정지
4.0
약어
하기 목록은 본원에서 사용되는 특정 약어의 정의를 제공한다. 상기 목록은 완전한 것이 아니며, 하기 본원에 정의되지 않은 약어들의 의미는 당업자에게 용이하게 자명할 것임이 이해될 것이다.
DCM
디클로로메탄
DMF
N,N-디메틸포름아미드
DMSO
디메틸설폭사이드
DMTr
디메톡시트리틸
THF
테트라하이드로푸란
EtOAc
에틸 아세테이트
MeOH
메탄올
EtOH
에탄올
MeCN
아세토니트릴
HCl
염산
HPLC
고성능 액체 크로마토그래피
MDAP
질량 유도 자동분취용 HPLC
SPE
고체상 추출
MeOH
메탄올
TBDMS
3차-부틸디메틸실릴
TBME
3차-부틸 메티 에테르
TFA
트리플루오로아세트산
DIPEA
N,N-디이소프로필에틸아민
명명법
화합물은 Chem Draw(CambridgeSoft) 또는 Marvin Sketch(ChemAxon)의 명명법 툴을 사용하여 구조로부터 명명되었다.
반응 중간체
중간체 1: (2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-푸린-9-일)-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 하이드로겐 포스포네이트
아세토니트릴(4.1 mL) 및 물(14.3 μl, 0. 793 mmol) 중 (2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-푸린-9-일)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로푸란-3-일(2-시아노에틸)디이소프로필포스포르아미다이트(695 mg, 0.793 mmol)의 용액에 실온에서 피리디늄 트리플루오로아세테이트(184 mg, 0.952 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1분 동안 교반시켰다. 3차-부틸아민(3.96 ml, 37.7 mmol)을 즉시 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜(35℃의 수조) 백색 포움을 수득하였고, 이를 아세토니트릴(10 mL)에 용해시키고 진공에서 증발시켜 백색 포움을 수득하였다. 포움을 다시 아세토니트릴(10 mL)에 용해시키고, 진공에서 증발시켜 백색 포움을 수득하였다. 포움을 디클로로메탄(19 mL) 및 물(0. 145mL, 8.079 mmol)에 용해시키고, 디클로로아세트산(0.576 mL, 6.98 mmol)을 첨가하고, 적색 용액을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 피리딘(1.129 mL, 13.96 mmol)으로 켄칭시키고, 진공에서 약 3 mL 부피(35-40℃의 수조)로 농축시켰다. 생성된 백색 현탁액을 무수 아세토니트릴과 5회 공비혼합시키고(5 x 6 mL)(35-40℃의 수조), 첫 번째, 두 번째, 세 번째 및 네 번째 공비혼합물에 대해서는 약 3 mL 부피로 그리고 마지막 공비혼합물에 대해서는 약 2 mL 부피로 농축시켜 불순한 표제 화합물의 현탁액을 수득하였다.
LCMS(시스템 B): tRET = 0.50 min; MH- 436
플라스크에 수바시일(subaseal)로 마개를 하고, 질소로 비우고/플러싱하고, 현탁액을 다음 반응에 바로 이용하였다.
중간체 2: (2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-푸린-9-일)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-4-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(하이드록시메틸)-2-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1H-푸린-9(6H)-일)테트라하이드로푸란-3-일)옥시)(2-시아노에톡시)포스포릴)옥시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로푸란-3-일 하이드로겐 포스포네이트
(2R,3R,4R,5R)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1H-푸린-9(6H)-일)테트라하이드로푸란-3-일(2-시아노에틸) 디이소프로필포스포르아미다이트(1.00 g, 1.031 mmol)를 무수 아세토니트릴(3 mL)에 용해시키고, 4개의 3A 분자체를 첨가하고, 용액을 질소 대기 하에 약 45분 동안 저장하였다. 이 용액을 30초 동안 무수 아세토니트릴(2 mL) 중 미정제(2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-푸린-9-일)-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 하이드로겐 포스포네이트(0.793 mmol의 4,4' 디메톡시트리틸 유도체의 탈보호에 의해 제조됨)의 현탁액에 적가하고, 혼합물을 질소 하에 실온에서 20분 동안 교반하였다. 무수 3차-부틸 하이드로퍼옥사이드 용액(데칸 중 약 5.5M)(0.433 mL, 2.379 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 추가의 무수 3차-부틸 하이드로퍼옥사이드 용액(데칸 중 약 5.5M)(0.072 mL, 0.397 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시킨 다음 얼음/수조에서 냉각시키고, 33% 소듐 바이설파이트 수용액(0.464 mL)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류 오일을 마개를 한 플라스크에서 17시간 동안 냉장고에 저장한 다음 디클로로메탄(25 mL) 및 물(0.145 mL, 8.079 mmol)의 혼합물에 용해시켰다. 디클로로아세트산(0.759 mL, 9.20 mmol)을 첨가하고, 오렌지색 용액을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 무수 피리딘(8 mL)으로 켄칭시키고, 진공에서(35-40℃의 수조) 약 8 mL 부피로 농축시켰다. 추가의 무수 피리딘(20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 진공에서(35-40℃의 수조) 약 8 mL 부피로 다시 농축시켰다. 피리딘(20 mL)과의 이러한 공비혼합을 1회 더 반복하여 피리딘(8 mL) 중 불순한 표제 화합물의 용액을 수득하였다.
LCMS(시스템 A): tRET = 0.88 min; MH+ 1020
이 용액을 다음 반응에 직접 이용하였다.
중간체 3: N-{9-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-18-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]-3-(2-시아노에톡시)-9-플루오로-12-하이드록시-17-[2-(2-메틸프로판아미도)-6-옥소-6,9-디하이드로-1H-푸린-9-일]-3,12-디옥소-2,4,7,11,13,16-헥사옥사-3λ
5
,12λ
5
-디포스파트리사이클로[13.2.1.0
6
,
10
]옥타데칸-8-일]- 9H-푸린-6-일}벤즈아미드
무수 피리딘(8 mL) 중 불순한 (2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-푸린-9-일)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-4-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(하이드록시메틸)-2-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1H-푸린-9(6H)-일)테트라하이드로푸란-3-일)옥시)(2-시아노에톡시)포스포릴)옥시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로푸란-3-일 하이드로겐 포스포네이트(0.793mmol의 (2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-푸린-9-일)-2-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로푸란-3-일(2-시아노에틸) 디이소프로필포스포르아미다이트에서 시작하는 일련의 반응으로부터 제조됨)의 용액에 더 많은 무수 피리딘(16 mL)을 첨가하였다. 2-클로로-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사포스포리난 2-옥사이드(512 mg, 2.78 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 추가의 2-클로로-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사포스포리난 2-옥사이드(512 mg, 2.78 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 추가로 50분 동안 교반시켰다. 추가 분취량의 2-클로로-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사포스포리난 2-옥사이드(146 mg, 0.793 mmol)를 첨가하고, 더 많은 2-클로로-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사포스포리난 2-옥사이드(512mg, 2.78mmol)가 첨가되었을 때 반응 혼합물을 25분 동안 교반시키고, 반응 혼합물을 추가로 25분 동안 교반시켰다. 반응을 물(1.644 ml, 91.33 mmol)로 켄칭시키고, 아이오딘(262 mg, 1.031 mmol)을 즉시 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시킨 다음 0.14% 소듐 바이설파이트 수용액(115 mL)에 부었다. 5분 후, 고체 소듐 하이드로겐 카르보네이트(3.210 g)를 부분씩 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(125 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트(125 mL)로 역추출하였다. 합친 유기층을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 진공에서 증발시켜 오렌지색 오일(2.88g)을 수득하였다. 이 미정제 생성물의 일부(1 g)를 최소 부피의 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄 중 10% 메탄올 미리조건화된 100 g 실리카 카트리지에 적용시키고, 20 컬럼 부피 이상의 디클로로메탄 중 10-40% 메탄올 구배를 이용하여 용리시켰다(검출 파장 280nm). 적절한 분획을 합치고, 진공에서 증발시켜 LCMS에 의해 요망되는 생성물을 함유하는 것으로 나타난 담황색 고체(120 mg)를 수득하였다. 나머지 미정제 생성물(1.88g)을 최소 부피의 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄 중 10% 메탄올 미리조건화된 340 g 실리카 카트리지에 적용시키고, 19 컬럼 부피 이상의 디클로로메탄 중 10-40% 메탄올 구배를 이용하여 용리시키고(검출 파장 280nm), 적절한 분획을 합치고, 진공에서 증발시켜 불순한 생성물의 2개의 추가 배치를 수득하였다(110mg 및 27mg). 이러한 3개의 배치를 합쳐 담황색 고체(257mg)로서 불순한 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS(시스템 A): tRET = 0.89-0.93 min; MH+ 1018
이 물질을 다음 반응에 직접 이용하였다.
중간체 4:(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-아미노-6-옥소-6,9-디하이드로-1H-푸린-9-일)-8-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-18-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]-9-플루오로-3,12-디하이드록시-2,4,7,11,13,16-헥사옥사-3λ
5
,12λ
5
-디포스파트리사이클로[13.2.1.0
6
,
10
]옥타데칸-3,12-디온
메탄올(7 mL) 중 미정제 N-{9-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-18-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]-3-(2-시아노에톡시)-9-플루오로-12-하이드록시-17-[2-(2-메틸프로판아미도)-6-옥소-6,9-디하이드로-1H-푸린-9-일]-3,12-디옥소-2,4,7,11,13,16-헥사옥사-3λ5,12λ5-디포스파트리사이클로[13.2.1.06,10]옥타데칸-8-일]-9H-푸린-6-일}벤즈아미드(257 mg, 0.252 mmol)의 용액에 0.88 암모니아 용액(7 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 교반시키고, 밀봉된 마이크로파 바이알에서 50℃로 47시간 동안 가열시킨 다음 냉각시키고, 진공에서 증발시켜(반응 혼합물에 메탄올을 첨가시켜 증발 동안 발포를 감소시킴) 담황색 고체(268 mg)를 수득하였다. 이 물질을 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 0.88 암모니아 용액(8 ml)을 첨가하고, 현탁액을 추가로 23시간 동안 50℃로 밀봉된 마이크로파 바이알에서 교반시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜(반응 혼합물에 메탄올을 첨가시켜 증발 동안 발포를 감소시킴) 담황색 고체(280 mg)를 수득하였고, 이를 최소 부피의 DMSO에 용해시키고, 미리조건화된 역상 Biotage 120g KP-C18-HS 카트리지에 적용시키고, 16 컬럼 부피 이상의 암모니아 용액에 의해 pH 10으로 조정된 물에서 10mM 암모늄 바이카르보네이트 중 0-35% 아세토니트릴(+0.1% 0.88 암모니아 용액) 구배를 이용하여 용리시켰다(검출 파장 254nm). 적절한 분획을 합치고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 담황색 고체(45 mg)로서 수득하였다.
LCMS(시스템 A): tRET = 0.54 min; MH- 789
중간체 5: (2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-푸린-9-일)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-2-(6-벤즈아미도-9H-푸린-9-일)-4-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)옥시)(2-시아노에톡시)포스포릴)옥시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로푸란-3-일 하이드로겐 포스포네이트
아세토니트릴(6 mL) 중 (2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-푸린-9-일)-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 하이드로겐 포스포네이트(상기 제시된 대로 제조된 중간체 1)(1.093 g, 2.5 mmol)의 현탁액에 실온에서 N2 대기 하에 아세토니트릴(10.00 mL) 중 (2R,3R,4R,5R)-2-(6-벤즈아미도-9H-푸린-9-일)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)테트라하이드로푸란-3-일(2-시아노에틸) 디이소프로필포스포르아미다이트(3.21 g, 3.25 mmol)의 용액을 첨가하였다(주: 두 용액 모두를 활성화된 3A 분자체로 약 1시간 동안 예비-건조시켰다). 혼합물을 N2 하에 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 무수 t-부틸 하이드로퍼옥사이드(데칸 중 5.5 M)(1.364 mL, 7.50 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응물을 얼음/수조에서 냉각시키고, 소듐 바이설파이트(NaHSO3, 33% 수성)(1.250 mL, 6.00 mmol)로 켄칭시켰다. 얼음/수조를 제거하고, 혼합물을 5분 동안 교반시켰다. 혼합물을 작은 부피로 농축시킨 다음 디클로로메탄(80.00 mL)에 이어 물(0.450 mL, 25.00 mmol) 및 이어서 2,2-디클로로아세트산(2.475 mL, 30.0 mmol)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시킨 후 피리딘(25.00 mL)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 농축시키고, 또 다른 부분의 피리딘(75.00 mL)을 첨가하고, 이것을 약 50 mL로 농축시켜 피리딘(약 50 mL) 중 불순한 표제 화합물의 용액을 수득하였다.
LCMS(시스템 C): tRET = 1.04-1.08 min; MH+ 1038
이 물질을 다음 반응에 직접 이용하였다.
중간체 6: N-{9-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(6-벤즈아미도-9H-푸린-9-일)-18-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]-3-(2-시아노에톡시)-9-플루오로-12-하이드록시-3,12-디옥소-2,4,7,11,13,16-헥사옥사-3λ
5
,12λ
5
-디포스파트리사이클로[13.2.1.0
6
,
10
]옥타데칸-8-일]-9H-푸린-6-일}벤즈아미드
피리딘(50.00 mL) 중 상기 수득된 (2R,3R,4R,5R)-5-(6-벤즈아미도-9H-푸린-9-일)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-4-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)-5-(하이드록시메틸)-2-(2-이소부티르아미도-6-옥소-1H-푸린-9(6H)-일)테트라하이드로푸란-3-일)옥시)(2-시아노에톡시)포스포릴)옥시)메틸)-4-플루오로테트라하이드로푸란-3-일 하이드로겐 포스포네이트(2.55 g, 2.5 mmol)의 불순한 용액에 2-클로로-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사포스피난 2-옥사이드(DMOCP)(1.615 g, 8.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2 하에 30분 동안 교반시켰다. 반응을 물(1.576 mL, 88 mmol)(DMOCP에 대해 10당량)에 이어 I2(0.825 g, 3.25 mmol)의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 혼합물을 5분 동안 교반시킨 다음 소듐 바이설파이트(NaHSO3)(0.520 g, 5.00 mmol)를 함유하는 물 (350 mL)에 부었다. 5분의 교반 후, 소듐 바이카르보네이트(NaHCO3)(10.50 g, 125 mmol)를 천천히 첨가하고(주의: 가스 진화), 혼합물을 5분 동안 교반시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고(400 mL x 2), 합친 추출물을 농축시켰다. 과량의 피리딘을 톨루엔으로의 농축(5 mL x 2)에 의해 제거하였다. 잔류물을 3개 부분으로 나누고, 각각을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(Biotage, 50 g 플래쉬 컬럼, 0-30% MeOH/DCM)에 의해 정제시켰다. 요망되는 분획을 합치고, 농축시켜 불순한 표제 화합물을 백색 고체(0.84 g)로서 수득하였다.
LCMS(시스템 C): tRET = 0.95-0.99 min; MH+ 1036
이 물질을 다음 반응에 직접 이용하였다.
중간체 7: (1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-비스(6-아미노-9H-푸린-9-일)-18-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]-9-플루오로-3,12-디하이드록시-2,4,7,11,13,16-헥사옥사-3λ
5
,12λ
5
-디포스파트리사이클로[13.2.1.0
6
,
10
]옥타데칸-3,12-디온, 비스 암모늄 염
불순한 N-{9-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(6-벤즈아미도-9H-푸린-9-일)-18-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]-3-(2-시아노에톡시)-9-플루오로-12-하이드록시-3,12-디옥소-2,4,7,11,13,16-헥사옥사-3λ5,12λ5-디포스파트리사이클로[13.2.1.06,10]옥타데칸-8-일]-9H-푸린-6-일}벤즈아미드(0.84 g) 및 메틸아민(EtOH 중 33 중량%)(40.4 ml, 324 mmol)의 혼합물을 실온에서 20 h 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Gilson 역상 HPLC(phenomenex Gemini-NX 5u C18(2) 100A, AXIA. 30x100 mm 5 마이크론, 40mL/min, 0-40% CH3CN/H2O(0.1% NH4OH와 함께), 214nm에서의 UV 검출) 상에서 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고, 농축시켜 불순한 표제 화합물을 백색 고체로서 비스암모늄 염(0.32 g)으로서 수득하였다.
LCMS(시스템 C): tRET = 0.66 min; MH+ 775
실시예
실시예 1:(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-아미노-6-옥소-6,9-디하이드로-1H-푸린-9-일)-8-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-9-플루오로-3,12,18-트리하이드록시-2,4,7,11,13,16-헥사옥사-3λ
5
,12λ
5
-디포스파트리사이클로[13.2.1.0
6
,
10
]옥타데칸-3,12-디온, 비스 암모늄 염
(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-아미노-6-옥소-6,9-디하이드로-1H-푸린-9-일)-8-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-18-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]-9-플루오로-3,12-디하이드록시-2,4,7,11,13,16-헥사옥사-3λ5,12λ5-디포스파트리사이클로[13.2.1.06,10]옥타데칸-3,12-디온(45 mg, 0.057 mmol)을 피리딘(0.8 ml)에 현탁시키고, 혼합물을 질소 하에 오일조에서 50℃로 가열시켰다. 트리에틸아민(1.0 mL) 및 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이(0.46 ml, 2.84 mmol)를 1분 동안 동시에 적가한 다음 50℃에서 2.5시간 동안 교반시켰다. HPLC 등급 아세톤(6 mL)이 2분 동안 적가되었을 때 생성된 용액을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 매우 미세한 현탁액이 가라앉게 하였다. 액체 부분의 대부분을 따라내고, 슬러리를 아세톤으로 연속하여 세척하였다(2 x 3mL). 생성된 습윤 고체를 진공에서 건조시켜 무색 오일을 수득하였고, 이를 최소 부피의 물에 용해시키고, 미리조건화된 역상 Biotage 60g KP-C18-HS 카트리지에 적용시키고, 암모니아 용액에 의해 pH 10으로 조정된 물 중 10mM 암모늄 바이카르보네이트(3 컬럼 부피)에 이어 17 컬럼 부피 이상의 암모니아 용액에 의해 pH 10으로 조정된 물에서 10mM 암모늄 바이카르보네이트 중 0-15% 아세토니트릴(+0.1% 0.88 암모니아 용액) 구배를 이용하여 용리시켰다(검출 파장 254nm). 적절한 분획을 합치고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체(21 mg)로서 수득하였다.
LCMS(시스템 A): tRET = 0.18 min; MH+ 677
정확한 질량 MH+ 677.1039; C20H24O12N10FP2는 MH+ 677.1029를 요구한다
화합물을 문헌[Li et al(Nature Chemical Biology, 10, 1043-1048,(2014))]에 기재된 것과 유사한 STING 결합 검정으로 시험하였고 이는 >7의 pIC50을 가졌다.
실시예 2: (1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-비스(6-아미노-9H-푸린-9-일)-9-플루오로-3,12,18-트리하이드록시-2,4,7,11,13,16-헥사옥사-3λ
5
,12λ
5
-디포스파트리사이클로[13.2.1.0?
6
,
10
]옥타데칸-3,12-디온, 비스 암모늄 염
피리딘(4 mL) 및 트리에틸아민(4.00 mL) 중 상기 수득된 불순한 (1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-비스(6-아미노-9H-푸린-9-일)-18-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]-9-플루오로-3,12-디하이드록시-2,4,7,11,13,16-헥사옥사-3λ5,12λ5-디포스파트리사이클로[13.2.1.06,10]옥타데칸-3,12-디온(중간체 7)(200 mg, 0.247 mmol)의 현탁액을 통기 바늘이 있는 바이알에서 50℃로 가열시켰다. 그 후 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(1.007 mL, 6.18 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2 h 동안 교반시켰다. 혼합물에 HPLC 등급 아세톤(10 mL)을 첨가하고, 10분 동안 교반시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 아세톤으로 완전히 세정하였다(5 x 1 mL). 생성물을 Gilson 역상 HPLC(phenomenex Gemini-NX 5u C18(2) 100A, AXIA. 30x100 mm 5 마이크론, 40 mL/min, 0-10% CH3CN/H2O(0.1% NH4OH와 함께), 214nm에서의 UV 검출) 상에서 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고, 농축시켰다. 잔류물을 예비 HILIC 컬럼(Luna HILIC 5u 21 x 250 mm, 20% 수성 NH4HCO2H(30 mM; pH 4) 및 80% CH3CN, 20 ml/min, 254 nm에서의 UV 검출) 상에서 추가로 정제시켰다. 적절한 분획을 합치고, 증발시켜 CH3CN을 제거한 후 동결건조시켰다. 이어서 물(10 mL)을 첨가한 다음 동결건조시켰다. 또 다른 10 mL의 물을 5방울의 농축 NH4OH와 함께 첨가하고, 다시 동결건조시켜 표제 화합물을 비스 암모늄 염으로서 백색 고체(45 mg)로서 수득하였다.
LCMS(시스템 C): tRET = 0.18 min; MH+ 661
1H NMR(400 MHz, D2O) δ 8.30(s, 1H), 8.06(br. s., 1H), 7.95(br. s., 2H), 6.27(d, J=15.97 Hz, 1H), 6.14(d, J=8.11 Hz, 1H), 5.47(d, J=51.71 Hz, 1H), 5.05-5.18(m, 1H), 4.82-4.97(m, 1H), 4.48-4.56(m, 1H), 4.39-4.47(m, 1H), 4.33(br. s., 1H), 4.15-4.31(m, 2H), 3.95-4.09(m, 2H).
실시예 3: 실시예 1의 화합물의 애쥬번트 활성의 평가
약어 목록
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IM - 근내
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HBsAg - B형 간염 바이러스 항원
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14dp1 - 1차 백신화 14일 후
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14dp2 - 2차 백신화 14일 후
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ELISA - 효소-결합된 면역흡수 검정
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LLOQ - 정량의 하한
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CDN - 사이클릭 디뉴클레오타이드
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STING - 인터페론 유전자의 자극제
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IFN - 인터페론
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TNF - 종양 괴사 인자
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1401A - GSK3371401A - GSK's Pharma's modified CDN
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IP - 지적 재산권
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HBsAg - B형 간염 바이러스 표면 항원
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ICS - 세포내 사이토카인 염색
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Ab - 항체
본 연구의 목적은 HBsAg 모델을 이용한 마우스에서 애쥬번트로서 기능하는 본 발명의 STING 효능제의 잠재력을 평가하는 것이었다. 본 연구는 실시예 1의 화합물을 함유하는 애쥬번트화된 제형의 면역원성을 고전적인 포유동물-생성 STING 효능제인 cGAMP의 면역원성과 비교한다. 본 연구는 1) IM 투여를 통한 1401A에 의한 총 전신 애쥬번트 용량 반응; 2) cGAMP, 알룸, 또는 애쥬번트화되지 않은 백신에 비해 실시예 1의 화합물로 애쥬번트화된 백신에 대한 IgG1 및 IgG2a 서브타입-특이적 면역 반응; 3) 실시예 1의 화합물, cGAMP, 또는 알룸으로 애쥬번트화된 백신에 대한 반응에서 생성된 T 세포 사이토카인 프로파일을 평가하도록 설계되었다.
암컷 Balb/C 마우스를 IM 백신화하였다.
용량 반응을 평가하기 위해 4개의 상이한 용량의 이러한 실시예 1의 화합물이 이용되었다. 백신은 21일 간격으로 2회 근내 전달되었고, 전신 항체 반응에 대해 혈청을 평가하였다. Luminex/ICS 분석을 위해 비장(3마리 마우스/그룹)을 수집하였다.
혈청을 14dp1 및 14dp2 백신화에 수집하였다. 혈청을 항-HBsAg IgG, IgG1, 및 IgG2a 역가에 대해 ELISA에 의해 평가하였다.
비장을 5dp2 백신화에 수집하였고, 유세포계수 ICS 분석을 위해 처리하였다. 비장 세포는, 살아 있는/죽은 세포 염색(live/dead stain) 외에, 세포 마커 CD3, CD4, CD8에 대해 분석되었다. 세포를 세포내 사이토카인 IL-2, IL-4, IFNγ, TNFα, 및 IL-17에 대해 추가로 염색하였다.
요약
B형 간염 표면 항원(HBsAg)은 근내(IM) 투여되고 인터페론 유전자의 자극제(STING) 효능제 cGAMP 또는 실시예 1의 화합물로 애쥬번트화될 때 높은 수준의 HBsAg-특이적 혈청 IgG에 의해 강력하게 면역원성이었다.
실시예 1의 화합물 및 cGAMP 둘 모두는 IM 투여될 때 HBsAg에 대한 면역 반응에 상당한 도움이 되었다. IM 백신화된 마우스에서 항-HBsAg 역가는 애쥬번트화되지 않은 기준보다 현저하게 더 높았다. 실시예 1의 화합물의 첨가는 용량 반응성 HBsAg-특이적 IgG 수준을 발생시켰다. 용량에 관해, 고전적인 포유동물-생성 STING 효능제, cGAMP, 및 실시예 1의 화합물 간에 항체 역가에서의 현저한 차이는 관찰되지 않았다.
CDN이 투여된 마우스 그룹은 알룸을 수용한 마우스에서 나타난 것보다 HBsAg-특이적 IgG2a 수준이 현저하게 증가되었는데, 이는 강력한 Th1-타입 반응을 나타낸다. HBsAg에 특이적인 IgG1 항체 수준은 알룸 및 CDN으로 애쥬번트화된 그룹에서 유사하였다.
유세포계수법 및 ICS 데이터는 CDN으로 애쥬번트화된 마우스 그룹에서 강력한 Th1-타입 반응의 관찰을 지지한다. IFN-γ에 양성인 CD4+ 세포 염색의 수는 알룸 또는 애쥬번트화되지 않은 그룹에서 나타난 수준보다 CDN으로 처리된 마우스로부터의 재자극된 비장세포에서 더 높았다.
Claims (9)
- 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
R1은 OH이고 R2는 NH2이거나 R1은 NH2이고 R2는 H이며;
R3는 OH이고 R4는 NH2이거나 R3는 NH2이고 R4는 H이며;
R5 및 R6 중 하나는 F이고, 다른 하나는 F 또는 OH이다. - 제 1항에 있어서, 요법, 특히 STING(인터페론 유전자의 자극제)의 조절이 유리한 질환 및 병태의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
- 치료적 유효량의 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 STING의 조절이 유리한 질환 및 병태를 치료하는 방법.
- STING의 조절이 유리한 질환 및 병태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
- 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 치료적 작용제를 포함하는 조합물.
- 요법에 사용하기 위한, 특히 STING의 조절이 유리한 질환 및 병태의 치료에 사용하기 위한 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 치료적 작용제를 포함하는 조합물.
- 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 치료적 작용제를 포함하는 치료적 유효량의 조합물을 이를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, STING의 조절이 유리한 질환 및 병태를 치료하는 방법.
- STING의 조절이 유리한 질환 및 병태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 추가 치료적 작용제를 포함하는 조합물의 용도.
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