EA031728B1 - Циклические динуклеотиды, полезные для лечения рака - Google Patents

Циклические динуклеотиды, полезные для лечения рака Download PDF

Info

Publication number
EA031728B1
EA031728B1 EA201791607A EA201791607A EA031728B1 EA 031728 B1 EA031728 B1 EA 031728B1 EA 201791607 A EA201791607 A EA 201791607A EA 201791607 A EA201791607 A EA 201791607A EA 031728 B1 EA031728 B1 EA 031728B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
agents
formula
treatment
cancer
Prior art date
Application number
EA201791607A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201791607A1 (ru
Inventor
Кейт Биггэдайк
Аурелия Сисиль Шампиньи
Дайан Мэри Коу
Дебора Нидхэм
Дэниел Теренс Тейп
Original Assignee
Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед filed Critical Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед
Publication of EA201791607A1 publication Critical patent/EA201791607A1/ru
Publication of EA031728B1 publication Critical patent/EA031728B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C07H19/213—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids containing cyclic phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7084—Compounds having two nucleosides or nucleotides, e.g. nicotinamide-adenine dinucleotide, flavine-adenine dinucleotide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65746—Esters of oxyacids of phosphorus the molecule containing more than one cyclic phosphorus atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Предложено соединение формулы (I)или его фармацевтически приемлемая соль и таутомеры, композиции, комбинации и лекарственные средства, содержащие такие соединения, а также способы их получения. Изобретение также относится к применению указанных соединений, комбинаций, композиций и лекарственных средств в лечении заболеваний и состояний, при которых полезно модулирование стимулятора генов интерферона (STING), например воспаления, аллергических и аутоиммунных заболеваний, инфекционных заболеваний, рака, предраковых синдромов, а также в качестве вакцинных адъювантов.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, композициям и лекарственным средствам, содержащим такие соединения, а также к способам их получения. Изобретение также относится к применению указанных соединений, композиций и лекарственных средств в лечении заболеваний и состояний, при которых полезно модулирование стимулятора генов интерферона (STING), например воспаления, аллергических и аутоиммунных заболеваний, инфекционных заболеваний, рака, предраковых синдромов, а также в качестве вакцинных адъювантов.
Предшествующий уровень техники
Позвоночные постоянно подвергаются инвазии микроорганизмов и имеют развитые механизмы иммунной защиты для элиминации инфекционных патогенов. У млекопитающих эта иммунная система содержит две ветви: врожденный иммунитет и приобретенный иммунитет. Врожденная иммунная система является первой линией защиты, которая запускается рецепторами распознавания структур (PRR), которые обнаруживают лиганды из патогенов, а также ассоциированные с повреждениями молекулярные паттерны (Takeuchi O. et al., Cell, 2010: 140, 805-820). Возрастающее число этих рецепторов идентифицировано, включая Толл-подобные рецепторы (TLR), рецепторы лектина C-типа, RIG-I-подобные рецепторы (индуцибельного гена ретиноевой кислоты I типа) и NOD-подобные рецепторы (NLR), а также двухцепочечные ДНК-сенсоры. Активация PRR ведет к позитивной регуляции генов, вовлеченных в воспалительный ответ, включая интерфероны 1 типа, провоспалительные цитокины и хемокины, которые подавляют репликацию патогена и способствуют приобретенному иммунитету.
Адапторный белок STING (стимулятор генов интерферона), также известный как TMEM 173, MPYS, MITA и ERIS, был идентифицирован как центральная молекула пути передачи сигнала в врожденном иммунном ответе на цитозольные нуклеиновые кислоты (Ishikawa H. and Barber G.N., Nature, 2008: 455, 674-678; WO 2013/1666000/. Активация STING приводит в результате к позитивной регуляции IRF3 и NFkB путей, ведущих к индуцированию интерферона-β и других цитокинов. STING является ключевым для ответов на цитозольные ДНК патогенного происхождения или происхождения из хозяина и необычных нуклеиновых кислот, называемых циклическими динуклеотидами (CDN).
CDN были впервые индентифицированы как бактериальные вторичные мессенджеры, ответственные за регулирование множества ответов в прокариотической клетке. Бактериальные CDN, такие как cdi-GMP, являются симметричными молекулами, характеризующимися двумя 3',5'-фосфодиэфирными связями.
Прямая активация STING бактериальными CDN в настоящее время подтверждена рентгеновской кристаллографией (Burdette D.L. and Vance R.E., Nature Immunology, 2013: 14, 19-26). Бактериальные CDN и их аналоги поэтому привлекаются в качестве потенциальных вакцинных адъювантов (Libanova R. et al., Microbial Biotechnology 2012: 5, 168-176; WO 2007/054279, WO 2005/087238).
Недавно исследовали ответ на цитозольную ДНК, и показано, что он вовлекает генерирование посредством фермента, называемого циклической GMP-AMP-синтазой (cGAS, ранее известной как C6orfl50 или MB21D1), новой CDN молекулы пути передачи сигнала млекопитающих, идентифицированной как cGAMP, которая затем активирует STING. В противоположность бактериальным CDN cGAMP является несимметричной молекулой, характеризующейся своими смешанными 2',5'- и 3',5'фосфодиэфирными связями (Gao Р. et al., Cell, 2013: 153, 1-14). Взаимодействие cGAMP (II) с STING было продемонстрировано рентгеновской кристаллографией (Cai X. et al., Molecular Cell, 2014: 54, 289296).
Интерферон был изначально описан как вещество, которое может защищать клетки от вирусных инфекций (Isaacs & Lindemann, J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957: 147, 258267). У человека интерфероны I типа представляют собой семейство родственных белков, кодируемых генами, расположенными на хромосоме 9 и кодирующими по меньшей мере 13 изоформ интерферона альфа (IFNa) и одну изоформу интерферона бета (IlN(F). Рекомбинантный IFNa был первым одобренным биологическим терапевтическим средством и стал важной терапией при вирусных инфекциях и раке. Помимо прямого противовирусного действия на клетки интерфероны известны как сильнодействующие модуляторы иммунного ответа, действующие на клетки иммунной системы.
Введение низкомолекулярного соединения, которое могло бы стимулировать врожденный иммун
- 1 031728 ный ответ, включая активацию интерферонов I типа и других цитокинов, может стать важной стратегией для лечения или предупреждения заболеваний человека, включая вирусные инфекции. Этот тип иммуномодулирующей стратегии имеет потенциал для идентификации соединений, которые могут быть полезны не только при инфекционных заболеваниях, но также при раке (Krieg. Curr. Oncol. Rep., 2004: 6(2), 88-95), аллергических заболеваниях (Moisan J. et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol, 2006: 290, L987-995), других воспалительных состояниях, таких как синдром раздраженного кишечника (RakoffNahoum S., Cell., 2004, 23, 118(2): 229-41), а также в качестве вакцинных адъювантов (Persing et al. Trends Microbiol. 2002: 10(10 Suppl), S32-7).
Аллергические заболевания ассоциированы с ^2-смещенным иммунным ответом на аллергены. ^2-ответы ассоциированы с повышенными уровнями IgE, который посредством своих действий на тучные клетки вызывает гиперчувствительность к аллергенам, приводя в результате к появлению симптомов, наблюдаемых, например, при аллергическом рините и астме. У здоровых индивидуумов иммунный ответ на аллергены более сбалансирован со смешанным Th2/Th1 и регуляторным T-клеточным ответом. Было показано, что индуцирование интерферонов 1 типа приводит в результате к уменьшению цитокинов '1’112-гина в локальном окружении и стимулирует Th1/Treg ответы. В этом контексте индуцирование интерферонов 1 типа посредством, например, активации STING может принести пользу в лечении аллергических заболеваний, таких как астма и аллергический ринит (Huber J.P. et al. J. Immunol 2010: 185, 813817).
Определенные соединения по изобретению, как показано, связываются с STING и индуцируют интерфероны 1 типа и другие цитокины при инкубации с человеческими PBMC. Соединения, которые индуцируют человеческие интерфероны, могут быть полезны в лечении различных расстройств, например в лечении аллергических заболеваний и других воспалительных состояний, например аллергического ринита и астмы, лечении инфекционных заболеваний, предраковых синдромов и рака, а также могут быть полезны в качестве вакцинных адъювантов. Определенные соединения по изобретению могут связываться с STING, но действовать как антагонисты, и они могут быть полезны в лечении, например, аутоиммунных заболеваний.
Предусматривается, что нацеливание на STING с помощью активирующих или ингибирующих агентов может представлять собой многообещающий подход для лечения заболеваний и состояний, при которых полезно модулирование пути IFN 1 типа, включая воспалительные, аллергические и аутоиммунные заболевания, инфекционные заболевания, рак, предраковые синдромы, а также в качестве вакцинных адъювантов.
Задача изобретения заключается в том, чтобы предложить дополнительные циклические динуклеотиды, подходящие для лечения рака.
Определенные соединения по изобретению могут быть сильнодействующими иммуномодуляторами и, соответственно, следует проявлять осторожность при обращении с ними.
Краткое изложение сущности изобретения
В одном аспекте предложено соединение формулы (I)
где R1 представляет собой OH, a R2 представляет собой NH2, либо Ri представляет собой NH2, a R2 представляет собой H;
R3 представляет собой OH, a R4 представляет собой NH2, либо R3 представляет собой NH2, a R4 представляет собой H;
один из R5 и R6 представляет собой F, другой представляет собой F или OH;
или его фармацевтически приемлемые соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении заболевания или состояния, при котором
- 2 031728 полезно модулирование STING.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении воспаления, аллергических и аутоиммунных заболеваний, инфекционных заболеваний, рака, предраковых синдромов и в качестве вакцинных адъювантов.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания или состояния, при котором полезно модулирование STING, у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения воспаления, аллергических и аутоиммунных заболеваний, инфекционных заболеваний и рака у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении заболевания или состояния, при котором полезно модулирование STING.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении воспаления, аллергических и аутоиммунных заболеваний, инфекционных заболеваний, предраковых синдромов и рака.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Подробное описание изобретения
Как использовано здесь, соединение по изобретению включает все сольваты, комплексы, полиморфы, меченые радиоактивным изотопом производные, таутомеры, стереоизомеры и оптические изомеры соединений формулы (I) и их солей.
Как он использован здесь, термин эффективное количество означает то количество лекарственного средства или фармацевтического агента, которое вызовет биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, который ожидается, например, исследователем или клиницистом. Кроме того, термин терапевтически эффективное количество означает любое количество, которое по сравнению с аналогичным субъектом, который не получал такое количество, приводит к улучшенному лечению, выздоровлению, предупреждению или облегчению заболевания, расстройства или побочного эффекта или уменьшению скорости прогрессирования заболевания или расстройства. Термин также включает в своем объеме количества, эффективные для улучшения нормальной физиологической функции.
Термин профилактика включает предупреждение и относится к мере или процедуре, которая предназначена скорее для предупреждения, чем для терапии или лечения заболевания. Предупреждение относится к снижению риска возникновения или развития заболевания, вызывающего по меньшей мере один клинический симптом данного заболевания, но не к развитию у субъекта, который может быть подверженным действию вызывающего заболевание агента или субъекта, заранее предрасположенного к возникновению заболевания.
Как он использован здесь, термин фармацевтически приемлемый относится к тем соединениям, материалам, композициям и лекарственным формам, которые являются, в рамках принятого медицинского суждения, подходящими для использования в контакте с тканями человеческих субъектов и животных, не вызывая чрезмерной токсичности, раздражения или других проблем или осложнений, согласуясь с разумным соотношением польза/риск.
Как он использован здесь, термин фармацевтически приемлемые эксципиенты включает любые разбавители, носители, связывающие вещества, скользящие вещества и другие компоненты фармацевтических препаратов, с которыми вводят соединение по изобретению.
Соединения по изобретению могут существовать в твердой или жидкой форме. В твердой форме соединение по изобретению может существовать в разнообразии твердых состояний в диапазоне от полностью аморфного до полностью кристаллического. Термин аморфный относится к состоянию, в котором у материала отсутствует дальний порядок на молекулярном уровне и в зависимости от температуры может проявлять физические свойства твердого вещества или жидкости. Как правило, такие материалы не имеют отличительных картин дифракции рентгеновских лучей на порошке, одновременно проявляя свойства твердого вещества, более формально описываются как жидкость. При нагревании возникает переход от твердого вещества к свойствам жидкости, который характеризуется изменением состояния, как правило, второго порядка (температура стеклования). Термин кристаллический относится к твердой фазе, в которой материал имеет упорядоченную внутреннюю структуру на молекулярном уровне и дает характерную картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с определенными пиками. Такие материалы при достаточном нагревании будут также проявлять свойства жидкости, но переход из твердого вещества в жидкость характеризуется фазовым переходом, как правило, первого порядка (точка
- 3 031728 плавления).
Соединения по изобретению могут обладать способностью кристаллизоваться в более чем одной форме, представляя характеристику, известную как полиморфизм (полиморфы). Полиморфизм, в общем, может возникать как реакция на изменения температуры или давления или обоих и может также быть результатом вариаций в процессе кристаллизации. Полиморфы могут отличаться различными физическими характеристиками, известными в данной области техники как картины дифракции рентгеновских лучей на порошке, растворимостью и точкой плавления.
Соединение формулы (I) может существовать в сольватированных и несольватированных формах. Как он использован здесь, термин сольват относится к комплексу вариабельной стехиометрии, образованному растворенным веществом (в данном изобретении соединением формулы (I) или солью) и растворителем. Такие растворители для целей изобретения не должны препятствовать биологической активности растворенного вещества. Специалист в данной области техники знает, что фармацевтически приемлемые сольваты могут быть образованы для кристаллических соединений, где молекулы растворителя включаются в кристаллическую решетку во время кристаллизации. Включенные молекулы растворителя могут представлять собой молекулы воды или неводного растворителя, например молекулы этанола, изопропанола, диметилсульфоксида (DMSO), уксусной кислоты, этаноламина и этилацетата. На кристаллическую решетку с включенными молекулами воды обычно ссылаются как на гидраты. Гидраты включают стехиометрические гидраты, а также составы, содержащие вариабельные количества воды. Настоящее изобретение включает все такие гидраты.
Также следует отметить, что соединения формулы (I) могут образовывать таутомеры. Таутомеры относятся к соединениям, которые являются взаимозаменяемыми формами конкретной структуры соединения и которые видоизменяются при замещении атомов водорода и электронов. Так, две структуры могут находиться в равновесии через изменение π-электронов и атома (обычно H). Например, енолы и кетоны являются таутомерами, так как они быстро взаимопревращаются при обработке кислотой или основанием. Следует понимать, что все таутомеры и смеси соединений по настоящему изобретению включены в объем соединений по настоящему изобретению. Для примера и с целью абсолютной ясности, в соединениях формулы (I), когда R1 или R3 представляет собой OH, соединения будут образовывать кето-таутомер (=O).
В одном аспекте R5 и R6 оба представляют собой F.
В одном аспекте R5 представляет собой F, a R6 представляет собой OH.
В одном аспекте R5 представляет собой OH, a R6 представляет собой F.
В одном аспекте Ri представляет собой OH, R2 представляет собой NH2, R3 представляет собой OH и R4 представляет собой NH2 (R1 и R3 находятся в кето-таутомерной форме, =O).
В одном аспекте R1 представляет собой OH, R2 представляет собой NH2, R3 представляет собой NH2, и R4 представляет собой H (R1 находится в кето-таутомерной форме, =O).
В одном аспекте R1 представляет собой NH2, R2 представляет собой H, R3 представляет собой OH и R4 представляет собой NH2 (R3 находится в кето-таутомерной форме, =O).
В одном аспекте R1 представляет собой NH2, R2 представляет собой H, R3 представляет собой NH2 и R4 представляет собой H.
Хотя признаки в отношении каждой переменной в общем перечислены выше отдельно для каждой переменной, данное изобретение включает те соединения, в которых несколько или каждый признак в формуле (I) выбран из каждого из признаков, перечисленных выше. Таким образом, данное изобретение предназначено включать все комбинации признаков для каждой переменной, как показано ниже
- 4 031728
Примеры соединений по настоящему изобретению включают следующие:
(1К,6К,8К,9К,10К,15К,17К,18К)-17-(2-амино-6-оксо-6,9-дигидро-1Н-пурин-9-ил)-8-(6-амино-9Нпурин-9-ил)-9-фтор-3,12,18-тригидрокси-2,4,7,11,13,16-гексаокса-3Х5,12Х5-дифосфатрицикло[13.2.1.06’10] октадекан-3,12-дион, в частности его соль, более конкретно бис-аммониевая соль;
(1К,6К,8К,9К,10К,15К,17К,18К)-8,17-бис(6-амино-9Р-пурин-9-ил)-9-фтор-3,12,18-тригидрокси2,4,7,11,13,16-гексаокса-3Х5,12Х5-дифосфатрицикло[13.2.1.06’10]октадекан-3,12-дион, в частности его соль, более конкретно бис-аммониевая соль.
Соединения формулы (I) могут быть в форме соли.
Как правило, соли по настоящему изобретению представляют собой фармацевтически приемлемые соли. Соли, охватываемые термином фармацевтически приемлемые соли, относятся к нетоксичным солям соединений по данному изобретению. Для обзора по подходящим солям см. Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли присоединения кислот.
Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты может быть образована в результате взаимодействия соединения формулы (I) с подходящей неорганической или органической кислотой (такой как бромисто-водородная, соляная, серная, азотная, фосфорная, паратолуолсульфоновая, бензолсульфоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, нафталинсульфоновая, такая как 2-нафталинсульфоновая), возможно в подходящем растворителе, таком как органический растворитель, с получением соли, которую обычно выделяют, например, кристаллизацией и фильтрацией. Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты соединения формулы (I) может включать или представлять собой, например, соль гидробромид, гидрохлорид, сульфат, нитрат, фосфат, паратолуолсульфонат, бензолсульфонат, метансульфонат, этансульфонат, нафталинсульфонат (например, 2-нафталинсульфонат).
- 5 031728
Другие фармацевтически неприемлемые соли, например трифторацетаты, могут быть использованы, например, при выделении соединений по изобретению, и они включены в объем данного изобретения.
В объем изобретения включены все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы соединений формулы (I).
Хотя возможно, что для применения в терапии соединение по изобретению может быть введено в виде необработанного химического вещества, соединение по изобретению может быть представлено в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции. Такие композиции могут быть изготовлены способом, хорошо известным в фармацевтической области, и содержат по меньшей мере одно активное соединение. Соответственно, в изобретении дополнительно предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению и один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент. Эксципиент(ы) должны быть приемлемыми в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не вредными для ее реципиента. В соответствии с другим аспектом изобретения также предложен способ изготовления фармацевтической композиции, включающей агент или его фармацевтически приемлемые соли с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым эксципиентом. Фармацевтическую композицию можно применять в лечении и/или профилактике любого из описанных здесь состояний.
В общем, соединение по изобретению вводят в фармацевтически эффективном количестве. Количество фактически вводимого соединения, как правило, будет определено врачом, с учетом соответствующих обстоятельств, включая состояние, которое лечат, выбранный путь введения, фактическое вводимое соединение, возраст, массу тела и реакцию индивидуального пациента, тяжесть симптомов пациента и тому подобное.
Фармацевтические композиции могут быть представлены в стандартных дозированных формах, содержащих предопределенное количество активного ингредиента на стандартную дозу. Термин стандартные дозированные формы относится к физически отдельным единицам, подходящим в качестве унитарных дозировок для субъектов-людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит предопределенное количество активного материала, рассчитанное так, чтобы вызывать желаемый терапевтический эффект, в ассоциации с подходящим фармацевтическим эксципиентом, наполнителем или носителем. Типичные стандартные дозированные формы включают предварительно заполненные, предварительно отмеренные ампулы или шприцы жидких композиций или пилюли, таблетки, капсулы или тому подобное в случае твердых композиций.
Предпочтительные стандартные дозированные композиции представляют собой такие, которые содержат суточную дозу, или субдозу, или ее подходящую фракцию, активного ингредиента. Такие стандартные дозы могут, таким образом, быть введены один раз или более одного раза в сутки. Такие фармацевтические композиции могут быть получены любым из способов, известных в области фармации.
Фармацевтические композиции могут быть приспособлены для введения любым подходящим путем, например пероральным (включая трансбуккальный или сублингвальный), ректальным, ингаляционным, интраназальным, местным (включая трансбуккальный, сублингвальный или трансдермальный), вагинальным или парентеральным (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или интрадермальный) путем. Такие композиции могут быть получены любым способом, известным в области фармации, например, путем приведения активного ингредиента в ассоциацию с носителем(ями) или эксципиентом(ами).
В дополнение к вышеописанным путям введения для лечения рака фармацевтические композиции могут быть изготовлены с возможностью введения путем инъекции внутрь опухоли или в окружающее опухоль пространство. Активация иммунной системы так, чтобы уничтожить опухоли, в удаленном сайте хорошо известна как абскопальный эффект и продемонстрирована на животных с использованием множества терапевтических приемов (van der Jeught, et al., Oncotarget, 2015, 6(3), 1359-1381). Дополнительное преимущество местного или внутриопухолевого либо околоопухолевого введения заключается в возможности достижения эквивалентной эффективности в более низких дозах, тем самым минимизируя или устраняя побочные эффекты, которые могут наблюдаться при более высоких системных дозах (Marabelle, A., et al., Clinical Cancer Research, 2014, 20(7), p. l747-1756).
Фармацевтические композиции, приспособленные для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных лекарственных форм, таких как капсулы или таблетки; порошков и гранул; растворов или суспензий в водных или неводных жидкостях; съедобных пен или муссов; или жидких эмульсий типа масло-в-воде или жидких эмульсий типа вода-в-масле.
Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть объединен с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное. Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего мелкого размера и смешивания с полученным сходным образом фармацевтическим эксципиентом, таким как съедобный углевод, например крахмал или маннит. Также могут присутствовать корригент, консервант, диспергирующий агент и краситель.
Капсулы могут быть изготовлены путем получения порошковой смеси, как описано выше, и запол
- 6 031728 нения формованных желатиновых оболочек. Перед операцией заполнения к порошковой смеси могут быть добавлены эксципиенты, включая скользящие вещества и смазывающие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция и твердый полиэтиленгликоль. Для улучшения доступности лекарственного средства после проглатывания капсулы также может быть добавлен разрыхлитель или солюбилизирующий агент, такой как агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия.
Кроме того, когда это желательно и необходимо, в смесь также могут быть включены эксципиенты, включая подходящие связывающие вещества, смазывающие вещества, скользящие вещества, подсластители, корригенты, разрыхлители и красители. Подходящие связывающие вещества включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или β-лактоза, сахаристые вещества из кукурузы, природные и синтетические смолы, такие как гуммиарабик, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и тому подобное. Скользящие вещества, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Разрыхлители включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и тому подобное. Таблетки изготавливают в виде лекарственных форм, например, путем получения порошковой смеси, гранулирования или комкования, добавления скользящего вещества и разрыхлителя и прессования в таблетки. Порошковую смесь получают путем смешивания подходящим образом измельченного соединения с разбавителем или основой, как описано выше, и возможно со связывающим веществом, таким как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как парафин, ускорителем резорбции, таким как четвертичная соль, и/или поглощающим веществом, таким как бентонит, каолин или гидрофосфат кальция. Порошковая смесь может быть гранулирована путем увлажнения со связывающим веществом, таким как сироп, крахмальная паста, слизистый слой акации или растворы целлюлозных или полимерных веществ, и продавливания через сито. В качестве альтернативы гранулированию порошковая смесь может быть пропущена через таблетирующую машину, и результатом являются комки неидеальной формы, разбиваемые на гранулы. Гранулы могут быть смазаны для предотвращения прилипания к таблетирующим штампам путем добавления стеариновой кислоты, стеаратной соли, талька или минерального масла. Затем смазанную смесь прессуют в таблетки. Соединения по настоящему изобретению также могут быть объединены с легкосыпучим инертным носителем и спрессованы в таблетки непосредственно без прохождения стадий гранулирования и комкования. Может быть предложено прозрачное или непрозрачное защитное покрытие, состоящее из герметичного покрытия шеллаком, покрытие из сахара или полимерного материала и гладкое покрытие из воска. В эти покрытия могут быть добавлены красители для различения разных стандартных дозировок.
Пероральные жидкости, такие как растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, могут быть изготовлены в виде стандартных лекарственных форм так, чтобы данное количество содержало предопределенное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном растворе с подходящим корригентом, в то время как эликсиры получают путем использования нетоксичного спиртового носителя. Суспензии могут быть изготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичном носителе. Также могут быть добавлены солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленсорбитановые простые эфиры, консерванты, вкусовые добавки, такие как масло перечной мяты, или природные подсластители, или сахарин, или другие искусственные подсластители и тому подобное.
Где это является подходящим, композиции стандартной дозировки для перорального введения могут быть микроинкапсулированными. Также может быть изготовлен препарат пролонгированного или замедленного высвобождения, как, например, путем покрытия или включения конкретного вещества в полимеры, воск или тому подобное.
Соединения по изобретению также могут быть введены в форме липосомных систем доставки, таких как малые однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Фармацевтические композиции, приспособленные для трансдермального введения, могут быть представлены в виде отдельных пластырей, предназначенных оставаться в тесном контакте с эпидермисом реципиента в течение продолжительного периода времени.
Фармацевтические композиции, приспособленные для местного введения, могут быть изготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.
Для лечения глаз или других внешних тканей, например полости рта и кожи, композиции предпочтительно наносят в виде местной мази или крема. При изготовлении в виде мази активный ингредиент может быть использован или с парафиновой, или со смешивающейся с водой мазевой основой. Альтернативно, активный ингредиент может быть изготовлен в виде крема с основой типа масло-в-воде или вода-в-масле.
Фармацевтические композиции, приспособленные для местного введения в глаз, включают глазные
- 7 031728 капли, где активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, в частности в водном растворителе.
Фармацевтические композиции, приспособленные для местного введения в ротовую полость, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания полости рта.
Фармацевтические композиции, приспособленные для ректального введения, могут быть представлены в виде суппозиториев или в виде клизм.
Лекарственные формы для назального или ингаляционного введения могут быть удобным образом изготовлены в виде аэрозолей, растворов, суспензионных капель, гелей или сухих порошков.
Композиции для интраназального введения включают водные композиции, вводимые в нос с помощью капель или помпы под давлением. Подходящие композиции содержат воду в качестве разбавителя или носителя для этой цели. Композиции для введения в легкие или нос могут содержать один или более эксципиентов, например один или более суспендирующих агентов, один или более консервантов, один или более поверхностно-активных веществ, один или более регулирующих тоничность агентов, один или более сорастворителей, и могут включать компоненты для регулирования рН композиции, например буферную систему. Кроме того, композиции могут содержать другие эксципиенты, такие как антиоксиданты, например метабисульфит натрия, и маскирующие вкус агенты. Композиции также могут быть введены в нос или другие отделы дыхательных путей посредством распыления.
Интраназальные композиции могут обеспечивать соединению(ям) формулы (I) или их фармацевтически приемлемой(ым) соли(ям) доставку во все области носовой полости (ткань-мишень) и, кроме того, могут обеспечивать возможность соединению(ям) формулы (I) или их фармацевтически приемлемой(ым) соли(ям) оставаться в контакте с тканью-мишенью в течение более продолжительных периодов времени. Подходящий режим дозирования для интраназальных композиций будет заключаться для пациента в том, чтобы ингалировать медленно через нос после очистки носовой полости. Во время ингаляции композицию вводят в одну ноздрю при одновременном зажимании вручную другой ноздри. Эту процедуру затем повторяют с другой ноздрей. Как правило, одно или два впрыскивания на одну ноздрю следует вводить по вышеописанной процедуре один, два или три раза в сутки, в идеале один раз в сутки. Особый интерес представляют интраназальные композиции, подходящие для введения раз в сутки.
Суспендирующий(е) агент(ы) в случае включения в состав будет(ут) обычно присутствовать в количестве от 0,1 до 5% (мас./мас.), например от 1,5 до 2,4% (мас./мас.) в расчете на общую массу композиции. Примеры фармацевтически приемлемых суспендирующих агентов включают, без ограничения, Avicel® (микрокристаллическая целлюлоза и карбоксиметилцеллюлоза натрия), карбоксиметилцеллюлозу натрия, вигум, трагакантовую камедь, бентонит, метилцеллюлозу, ксантановую камедь, карбопол и полиэтиленгликоли.
Композиции для введения в легкие или нос могут содержать один или более эксципиентов и могут быть защищены от микробной или грибковой контаминации и роста посредством включения одного или более консервантов. Примеры фармацевтически приемлемых антимикробных агентов или консервантов включают, без ограничения, соединения четвертичного аммония (например, хлорид бензалкония, хлорид бензэтония, цетримид, хлорид цетилпиридиния, хлорид лауралкония и хлорид миристилпиколиния), ртутьсодержащие агенты (например, нитрат фенилртути, ацетат фенилртути и тимеросал), спиртовые агенты (например, хлорбутанол, фенилэтиловый спирт и бензиловый спирт), антибактериальные сложные эфиры (например, сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты), хелатирующие агенты, такие как эдетат динатрия (EDTA), и другие антимикробные агенты, такие как хлоргексидин, хлоркрезол, сорбиновая кислота и ее соли (такие как сорбат калия) и полимиксин. Примеры фармацевтически приемлемых противогрибковых агентов или консервантов включают, без ограничения, бензоат натрия, сорбиновую кислоту, пропионат натрия, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен и бутилпарабен. Консервант(ы) в случае включения может(гут) присутствовать в количестве от 0,001 до 1% (мас./мас.), например от 0,015 до 0,5% (мас./мас.) в расчете на общую массу композиции.
Композиции (например, где по меньшей мере одно соединение находится в суспензии) могут включать одно или более поверхностно-активных веществ, которые функционируют для облегчения растворения лекарственных частиц в водной фазе композиции. Например, количество используемого поверхностно-активного вещества представляет собой количество, которое не будет вызывать пенообразование во время смешивания. Примеры фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ включают жирные спирты, сложные эфиры и простые эфиры, такие как полиоксиэтилен (20) сорбитанмоноолеат (Polysorbate 80), эфиры макроголя и полоксамеры. Поверхностно-активное вещество может присутствовать в количестве примерно от 0,01 до 10% (мас./мас.), например от 0,01 до 0,75% (мас./мас.), например приблизительно 0,5% (мас./мас.) в расчете на общую массу композиции.
Один или более агентов, регулирующих тоничность, могут быть включены для достижения тоничности с жидкостями организма, например жидкостями носовой полости, приводя в результате к пониженным уровням раздражения. Примеры фармацевтически приемлемых агентов, регулирующих тоничность, включают, без ограничения, хлорид натрия, декстрозу, ксилит, хлорид кальция, глюкозу, глицерин и сорбит. Агент, регулирующий тоничность, в случае присутствия может быть включен в количестве от 0,1 до 10% (мас./мас.), например от 4,5 до 5,5% (мас./мас.), например приблизительно 5,0% (мас./мас.) в
- 8 031728 расчете на общую массу композиции.
Композиции по изобретению могут быть забуферены путем добавления подходящих буферных агентов, таких как цитрат натрия, лимонная кислота, трометамол, фосфаты, такие как гидрофосфат натрия (например, в формах додекагидрата, гептагидрата, дигидрата и безводных формах) или фосфат натрия и их смеси.
Буферный агент в случае присутствия может быть включен в количестве от 0,1 до 5% (мас./мас.), например от 1 до 3% (мас./мас.) в расчете на общую массу композиции.
Примеры маскирующих вкус агентов включают сукралозу, сахарозу, сахарин или его соль, фруктозу, декстрозу, глицерин, кукурузный сироп, аспартам, ацесульфам-К, ксилит, сорбит, эритрит, глицирризинат аммония, тауматин, неотам, маннит, ментол, масло эвкалипта, камфору, натуральный корригент, искусственный корригент и их комбинации.
Один или более сорастворителей могут быть включены для того, чтобы способствовать растворимости лекарственного(ых) соединения(ий) и/или других эксципиентов. Примеры фармацевтически приемлемых сорастворителей включают, без ограничения, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, этиленгликоль, глицерин, этанол, полиэтиленгликоли (например, PEG300 или PEG400) и метанол. В одном воплощении сорастворитель представляет собой пропиленгликоль.
Сорастворитель(и) в случае присутствия может(гут) быть включен(ы) в количестве от 0,05 до 30% (мас./мас.), например от 1 до 25% (мас./мас.), например от 1 до 10% (мас./мас.) в расчете на общую массу композиции.
Композиции для ингаляционного введения включают водные, органические или водные/органические смеси, сухие порошковые или кристаллические композиции, вводимые в дыхательные пути посредством нагнетаемой помпы или ингалятора, например ингаляторов с резервуаром сухого порошка, дозированные сухие порошковые ингаляторы, дозирующие многодозовые сухие порошковые ингаляторы, назальные ингаляторы или аэрозольные ингаляторы под давлением, небулайзеры или инсуффляторы. Подходящие композиции содержат воду в качестве разбавителя или носителя для этой цели и могут быть предложены с традиционными эксципиентами, такими как буферные агенты, модифицирующие тоничность агенты и тому подобное. Водные композиции также могут быть введены в нос и другие отделы дыхательных путей посредством распыления. Такие композиции могут представлять собой водные растворы или суспензии или аэрозоли, доставляемые из упаковок под давлением, таких как дозирующий ингалятор, с использованием подходящего сжиженного пропеллента.
Композиции для местного введения в нос (например, для лечения ринита) или в легкие включают аэрозольные композиции под давлением и водные композиции, доставляемые в носовую полость посредством нагнетаемой помпы. Композиции, которые не находятся под давлением и подходят для местного введения в носовую полость, представляют особый интерес. Подходящие композиции содержат воду в качестве разбавителя или носителя для этой цели. Водные композиции для введения в легкие или нос могут быть предложены с традиционными эксципиентами, такими как буферные агенты, модифицирующие тоничность агенты и тому подобное. Водные композиции также могут быть введены в нос посредством распыления.
Жидкостной дозатор может быть обычно использован для доставки жидкой композиции в носовые полости. Жидкая композиция может быть водной или неводной, но как правило является водной. Такой жидкостной дозатор может иметь раздаточное сопло или раздаточное отверстие, через которое отмеренная доза жидкой композиции раздается при применении усилия, прикладываемого пользователем к помповому механизму этого жидкостного дозатора. Такие жидкостные дозаторы, как правило, предлагаются с резервуаром с множеством отмеренных доз жидкой композиции, причем дозы могут раздаваться при последовательных срабатываниях помпы. Раздаточное сопло или раздаточное отверстие может иметь конфигурацию для вставки в ноздри пользователя для дозирующего распыления жидкой композиции в носовую полость. Жидкостной дозатор вышеупомянутого типа описан и проиллюстрирован в опубликованной международной заявке номер WO 2005/044354 (Glaxo Group Limited). Дозатор имеет корпус, в котором расположено устройство для раздачи жидкости, содержащее компрессор, установленный на контейнере с жидкой композицией. Корпус имеет по меньшей мере один приводимый в действие пальцем боковой рычаг, который выполнен с возможностью перемещения внутрь относительно корпуса, для перемещения контейнера вверх в корпусе посредством кулачка, чтобы обеспечить возможность сжатия и перемещения компрессором отмеренной дозы композиции из штока компрессора через носовое выпускное отверстие корпуса. В одном воплощении жидкостной дозатор представляет собой дозатор общего типа, как проиллюстрировано на фиг. 30-40 в WO 2005/044354.
Водные композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, также могут быть доставлены посредством помпы, как раскрыто в публикации международной заявки WO 2007/138084 (Glaxo Group Limited), например как раскрыто со ссылкой на фиг. 22-46 там или как раскрыто в заявке на патент Великобритании GB 0723418.0 (Glaxo Group Limited), например, как раскрыто со ссылкой на фиг. 7-32 там. Помпа может быть приведена в действие с помощью компрессора, как раскрыто на фиг. 1-6 в GB 0723418.0.
Сухие порошковые композиции для местной доставки в легкие посредством ингаляции могут быть,
- 9 031728 например, представлены в капсулах и картриджах, например, из желатина, или блистерах, например, из ламинированной фольги, для использования в ингаляторе или инсуффляторе. Порошковые смешанные композиции обычно содержат порошковую смесь для ингаляции соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и подходящую порошковую основу (носитель/разбавитель/эксципиент), например, моно-, ди- или полисахариды (например, лактоза или крахмал). Сухие порошковые композиции могут также включать в дополнение к лекарственному агенту и носителю дополнительный эксципиент (например, тройной агент), такой как сложный эфир сахара, например октаацетат целлобиозы, стеарат кальция или стеарат магния.
В одном воплощении композиция, подходящая для ингаляционного введения, может быть включена в ряд герметичных дозовых контейнеров, включенных в упаковку(и) лекарственного средства, размещенных внутри подходящего ингаляционного устройства. Эти контейнеры могут быть разрываемыми, продавливаемыми или открываемыми иным способом каждый по отдельности, и дозы сухой порошковой композиции посредством ингаляции выводятся на наконечник ингаляционного устройства, как известно в данной области техники. Упаковка лекарственного средства может принимать множество разнообразных форм, например дискообразную или в виде вытянутой полоски. Примерами ингаляционных устройств являются устройства DISKHALER™ и DISKUS™, поставляемые GlaxoSmithKline.
Сухая порошковая ингаляционная композиция может быть также предложена в ингаляционном устройстве в виде резервуара с нерасфасованным лекарственным средством, причем это устройство снабжено дозирующим механизмом для отмеривания дозы композиции из этого резервуара в ингаляционный канал, где отмеренная доза будет вдыхаться пациентом через наконечник устройства. Примерами имеющихся в продаже устройств этого типа являются TURBUHALER™ (AstraZeneca), TWISTHALER™ (Schering) и CLICKHALER™ (Innovate).
Другой способ доставки сухой порошковой ингаляционной композиции предназначен для отмеренных доз композиции, предложенных в капсулах (одна доза на капсулу), которые затем загружают в ингаляционное устройство, обычно пациентом по необходимости. Это устройство имеет приспособления для разрыва, прокалывания или вскрытия капсулы иным образом, так, чтобы доза смогла попасть в легкое пациента при вдыхании через наконечник устройства. Среди примеров таких устройств, имеющихся в продаже, могут быть упомянуты ROTAHALER™ (GlaxoSmithKline) и HANDIHALER™ (Boehringer Ingelheim).
Распыляемые аэрозольные композиции, подходящие для ингаляции, могут представлять собой либо суспензию, либо раствор и могут содержать соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и подходящий пропеллент, такой как фторуглерод или водородсодержащий хлорфторуглерод или их смеси, в частности гидрофторалканы, особенно 1,1,1,2-тетрафторэтан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-нпропан или их смесь. Аэрозольная композиция возможно может содержать дополнительные эксципиенты для препаратов, хорошо известные в данной области техники, такие как поверхностно-активные вещества, например олеиновая кислота, лецитин или производное олигомолочной кислоты или их производные, например, как описано в WO 94/21229 и WO 98/34596 (Minnesota Mining и Manufacturing Company), и сорастворители, например этанол. Аэрозольные композиции в общем будут храниться в контейнере (например, алюминиевом контейнере), закрытом с помощью клапана (например, дозирующего клапана) и помещенном в компрессор, снабженный мундштуком.
Фармацевтические композиции, приспособленные для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев.
Фармацевтические композиции, приспособленные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные вещества, которые делают композицию изотоничной с кровью реципиента; а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Композиции могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например запаянных ампулах и флаконах, и могут храниться в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Инъекционные растворы и суспензии экстемпорального приготовления можно изготавливать из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, особо упомянутым выше, композиции могут включать другие агенты, общепринятые в данной области в контексте соответствующего типа препарата, например препараты, подходящие для перорального введения, могут включать корригенты.
Антисмысловые или РНК-интерферирующие молекулы могут быть введены млекопитающему, нуждающемуся в этом. Альтернативно, могут быть введены конструкции, включающие их. Такие молекулы и конструкции могут быть использованы для вмешательства в экспрессию представляющего интерес белка, например гистондеметилазы, и как таковые модифицировать деметилирование гистона. Обычно доставку осуществляют способами, известными в данной области техники.
Антисмысловые или РНК-интерферирующие молекулы могут быть доставлены in vitro в клетки или in vivo, например, в опухоли млекопитающего. Пути доставки могут быть использованы без ограничений, включая внутривенный, внутримышечный, внутрибрюшинный, внутриартериальный, местную дос
- 10 031728 тавку во время хирургического вмешательства, эндоскопический, подкожный и пероральный. Векторы могут быть выбраны в отношении желаемых свойств для любого конкретного применения. Векторы могут быть вирусными или плазмидными. Аденовирусные векторы являются полезными в данном отношении. Тканеспецифические, специфические к клеточному типу или иным образом способные к регуляции промоторы могут быть использованы для контроля транскрипции ингибиторных полинуклеотидных молекул. Невирусные носители, такие как липосомы или наносферы, также могут быть использованы.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть изготовлены с вакцинами как адъюванты для модулирования их активности. Такие композиции могут содержать антитело^) или фрагмент(ы) антител или антигенный компонент, включая, без ограничения, белок, ДНК, живые или убитые бактерии и/или вирусы или вирусоподобные частицы, вместе с одним или более компонентами с адъювантной активностью, включая, без ограничения, соли алюминия, эмульсии масла и воды, белки теплового шока, препараты липида A и производные, гликолипиды, другие TLR агонисты, такие как CpG DNA или подобные агенты, цитокины, такие как гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) или интерлейкин-12 (IL-12) или подобные агенты.
Терапевтически эффективное количество агента будет зависеть от множества факторов, включая, например, возраст и массу тела субъекта, точное состояние, требующее лечения, и его тяжесть, природу препарата и путь введения, и безусловно находится в компетенции лечащего врача или ветеринара. В частности, субъект, подлежащий лечению, представляет собой млекопитающего, в особенности человека.
Агент может быть введен в суточной дозе. Это количество можно давать в виде одной дозы в сутки или, более общепринято, в нескольких (например, двух, трех, четырех, пяти или шести) субдозах в сутки, так, чтобы общая суточная доза была такой же.
Подходящим образом количество соединения по изобретению, вводимое согласно изобретению, будет представлять собой количество, выбранное из диапазона от 0,01 мг до 1 г в сутки (в расчете на свободное или несолевое соединение).
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и другой(ие) фармацевтически активный(е) агент(ы) могут быть введены вместе или раздельно, и при раздельном введении его можно осуществлять одновременно или последовательно в любом порядке любым традиционным путем в раздельных или объединенных фармацевтических композициях.
Количества соединения(ий) формулы (I) или их фармацевтически приемлемой(ых) соли(ей) и другого(их) фармацевтически активного(ых) агента(ов) и относительные времена введения будут выбраны в порядке для достижения желаемого комбинированного терапевтического эффекта. Соединения по настоящему изобретению и дополнительный(е) терапевтический(е) агент(ы) могут быть использованы в комбинации путем введения одновременно в единой фармацевтической композиции, включающей оба соединения. Альтернативно, комбинация может быть введена раздельно в отдельных фармацевтических композициях, каждая из которых включает одно из соединений, в последовательном порядке, где, например, соединение по изобретению вводят первым, а другое соединение вторым, или наоборот. Такое последовательное введение может быть близким по времени (например, одновременно) или удаленным по времени. Кроме того, не имеет значения вводить ли соединения в одинаковых лекарственных формах, например, одно соединение может быть введено местно, а другое соединение может быть введено перорально. Подходящим образом, оба соединения вводят перорально.
Комбинации могут быть представлены в виде объединенного набора. Под термином объединенный набор или набор, как он использован здесь, понимают фармацевтическую композицию или композиции, которые используют для введения комбинации, раскрытой в настоящей заявке. Когда оба соединения вводят одновременно, объединенный набор может содержать оба соединения в единой фармацевтической композиции, такой как таблетка, или в отдельных фармацевтических композициях. Когда соединения не вводят одновременно, объединенный набор будет содержать каждое соединение в отдельных фармацевтических композициях либо в единой упаковке, либо в отдельных фармацевтических композициях в раздельных упаковках.
Объединенный набор также может быть предложен с инструкцией, например инструкциями по дозировке и введению. Такие инструкции по дозировке и введению могут быть такими как предлагаются для врача, например, с помощью метки на лекарственном продукте, или они могут быть такими, как предлагаются врачом, например инструкции для пациента.
Когда комбинацию вводят по отдельности в последовательном порядке, где одно вводят первым, а другое вторым, или наоборот, такое последовательное введение может быть близким по времени или удаленным по времени. Например, включено введение другого агента через период времени от нескольких минут до нескольких десятков минут после введения первого агента, и введение другого агента через период времени от нескольких часов до нескольких суток после введения первого агента, где промежуток времени не ограничен. Например, один агент может быть введен раз в сутки, а другой агент может быть введен 2 или 3 раза в сутки, или один агент может быть введен раз в неделю, а другой агент может
- 11 031728 быть введен раз в сутки и тому подобное.
Специалисту в данной области техники будет ясно, что, когда подходит, другой(ие) терапевтический(е) ингредиент(ы) может(гут) быть использован(ы) в форме солей, например в виде солей щелочного металла или солей с аминами или солей присоединения кислоты, или пролекарств, или в виде сложных эфиров, например сложных эфиров низших алкилов, или в виде сольватов, например гидратов, для оптимизации активности, и/или стабильности, и/или физических характеристик, таких как растворимость, терапевтического ингредиента. Следует понимать, что, когда подходит, терапевтические ингредиенты могут быть использованы в оптически чистой форме.
При объединении в одной и той же композиции следует понимать, что два соединения должны быть стабильными и совместимыми друг с другом и другими компонентами композиции и могут быть изготовлены в виде препарата для введения. При изготовлении в виде отдельных препаратов они могут быть предложены в любой удобной композиции, подходящим образом, как это известно для таких соединений в данной области техники.
Когда соединение формулы (I) используют в комбинации со вторым терапевтическим агентом, активным против того же заболевания, состояния или расстройства, доза каждого соединения может отличаться от дозы, в которой это соединение используется само по себе. Соотвествующие дозы будут легко определены специалистом в данной области техники.
В одном воплощении млекопитающее в способах и применениях по настоящему изобретению представляет собой человека.
Соединения по изобретению являются полезными в лечении заболеваний и состояний, при которых полезно модулирование STING. Они включают воспаление, аллергические и аутоиммунные заболевания, инфекционные заболевания, рак и предраковые синдромы.
Как модуляторы иммунного ответа соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть полезны как взятые сами по себе, так и в комбинации в качестве адъювантов в лечении заболеваний и состояний, при которых полезно модулирование STING.
В одном аспекте заболевание или состояние представляет собой воспаление, аллергию и аутоиммунные расстройства.
Ассоциированные аутоиммунные расстройства включают, без ограничения, системную красную волчанку, псориаз, инсулинзависимый сахарный диабет (IDDM), дерматомиозит и болезнь Шегрена (SS).
Воспаление представляет собой группу сосудистых, клеточных и неврологических ответов на травму. Воспаление может характеризоваться как передвижение воспалительных клеток, таких как моноциты, нейтрофилы и гранулоциты, в ткани. Оно обычно ассоциировано с пониженной барьерной функцией эндотелия и отеком в тканях. Воспаление может быть классифицировано как острое или хроническое. Острое воспаление представляет собой изначальный ответ организма на вредный стимул и достигается посредством повышенного движения плазмы и лейкоцитов из крови к поврежденным тканям. Каскад биохимических событий запускает и поддерживает иммунный ответ, вовлекая местную сосудистую систему, иммунную систему и различные клетки в пределах поврежденной ткани. Продолжительное воспаление, известное как хроническое воспаление, приводит к прогрессирующему сдвигу в типе клеток, которые присутствуют в месте воспаления, и характеризуется одновременной деструкцией и заживлением ткани от воспалительного процесса.
При возникновении как часть иммунного ответа на инфекцию или как часть острого ответа на травму воспаление может быть полезным и обычно является самоограничивающим. Однако воспаление может быть неблагоприятным при различных состояниях. Оно включает вызывание избыточного воспаления в ответ на инфекционные агенты, что может привести к значительному повреждению и смерти (например, при возникновении сепсиса). Более того, хроническое воспаление обычно является губительным и лежит в основе множества хронических заболеваний, вызывая тяжелые и необратимые повреждения в тканях. В таких условиях иммунный ответ часто направлен против собственных тканей (аутоиммунитет), хотя хронические ответы на чужеродные вещества также могут приводить к неспецифическому повреждению собственных тканей.
Задача противовоспалительной терапии состоит, таким образом, в уменьшении этого воспаления, в подавлении аутоиммунитета, когда он присутствует, и в обеспечении для тканей развития физиологического процесса или исцеления и восстановления.
Агенты могут быть использованы для лечения воспаления любых тканей и органов организма, включая скелетно-мышечное воспаление, сосудистое воспаление, нейральное воспаление, воспаление в пищеварительной системе, глазное воспаление, воспаление в репродуктивной системе и другое воспаление, как проиллюстрировано ниже.
Скелетно-мышечное воспаление относится к любому воспалительному состоянию скелетномышечной системы, в частности таким состояниям, в которые вовлекаются скелетные суставы, включая суставы руки, запястья, локтя, плеча, челюсти, позвоночника, шеи, бедра, коленей, голеностопа и ступней, и состояниям, в которые вовлекаются ткани, соединяющие мышцы с костями, такие как сухожилия. Примеры скелетно-мышечного воспаления, которое можно лечить соединениями по изобретению, включают артрит (в том числе, например, остеоартрит, ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкило
- 12 031728 зирующий спондилоартрит, острый и хронический инфекционный артрит, артрит, ассоциированный с подагрой и псевдоподагрой, и юношеский идиопатический артрит), тендонит, синовит, теносиновит, бурсит, фиброзит (фибромиалгия), эпикондилит, миозит и остит (включая, например, болезнь Педжета, остит лобковой кости и фиброзную генерализованную остеодистрофию).
Глазное воспаление относится к воспалению любой структуры глаза, включая глазное веко. Примеры глазного воспаления, которое можно лечить соединениями по изобретению, включают блефарит, блефарохалазис, конъюнктивит, дакриоаденит, кератит, сухой кератоконъюнктивит (синдром сухого глаза), склерит, трихиаз и увеит.
Примеры воспаления нервной системы, которые можно лечить соединениями по изобретению, включают энцефалит, синдром Гийена-Барре, менингит, нейромиотонию, нарколепсию, рассеянный склероз, миелит и шизофрению.
Примеры воспаления сосудистой или лимфатической системы, которые можно лечить соединениями по изобретению, включают атеросклероз, артрит, флебит, васкулит и лимфангиит.
Примеры воспалительных состояний в пищеварительной системе, которые можно лечить соединениями по изобретению, включают холангит, холецистит, энтерит, энтероколит, гастрит, гастроэнтерит, воспалительное заболевание кишечника (такое как болезнь Крона и неспецифический язвенный колит), илеит и проктит.
Примеры воспалительных состояний в репродуктивной системе, которые можно лечить соединениями по изобретению, включают цервицит, хориоамнионит, эндометриит, эпидидимит, омфалит, оофорит, орхит, сальпингит, тубоовариальный абсцесс, уретрит, вагинит, вульвит и вульводинию.
Агенты могут быть использованы для лечения аутоиммунных состояний с воспалительным компонентом. Такие состояния включают острую универсальную диссеминированную алопецию, болезнь Бехчета, болезнь Шагаса, синдром хронической усталости, вегетативную дистонию, энцефаломиелит, анкилозирующий спондилоартрит, апластическую анемию, гнойный гидраденит, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный оофорит, целиакию, болезнь Крона, сахарный диабет 1 типа, узелковый периартериит, синдром Гудпасчера, болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре, болезнь Хашимото, пурпуру ГенохаШенлейна, болезнь Кавасаки, системную красную волчанку, микроскопический колит, микроскопический полиартериит, смешанную болезнь соединительной ткани, рассеянный склероз, тяжелую миастению, опсо-миоклональный синдром, неврит зрительного нерва, атрофическую форму аутоиммунного тиреоидита, пузырчатку, узелковый полиартериит, полимиалгию, ревматоидный артрит, синдром Рейтера, синдром Шегрена, височный артериит, грануломатоз Вегенера, тепловую аутоиммунную гемолитическую анемию, интерстициальный цистит, болезнь Лайма, очаговую склеродермию, псориаз, саркоидоз, склеродермию, неспецифический язвенный колит и витилиго.
Агенты могут быть использованы для лечения опосредованной T-клетками гиперчувствительности с воспалительным компонентом. Такие состояния включают контактную гиперчувствительность, контактный дерматит (включая вызванный ядовитым плющом), крапивницу, кожную аллергию, респираторную аллергию (поллиноз, аллергический ринит) и глютен-сенситивную энтеропатию (целиакию).
Другие воспалительные состояния, которые можно лечить указанными агентами, включают, например, аппендицит, дерматит, дерматомиозит, эндокардит, фиброзит, гингивит, глоссит, гепатит, гнойный гидраденит, ирит, ларингит, мастит, миокардит, нефрит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, пневмонию, простатит, пиелонефрит и стоматит, отторжение трансплантата (в том числе органов, таких как почка, печень, сердце, легкое, поджелудочная железа (например, островковые клетки), костный мозг, роговица, тонкий кишечник, кожные аллотрансплантаты, кожные гомеотрансплантаты и трансплантаты сердечного клапана, сывороточная болезнь и реакция трансплантат против хозяина), острый панкреатит, хронический панкреатит, острый респираторный дистресс-синдром, синдром Сезари, врожденную гиперплазию надпочечников, подострый тиреоидит, гиперкальциемию, ассоциированную с раком, пузырчатку, буллезный герпетиформный дерматит, тяжелую мультиформную эритему, эксфолиативный дерматит, себорейный дерматит, сесознный и многолетний аллергический ринит, бронхиальную астму, контактный дерматит, атопический дерматит, реакции лекарственной гиперчувствительности, аллергический конъюнктивит, кератит, опоясывающий герпес с поражением глаза, ирит и иридоциклит, хориоретинит, неврит зрительного нерва, симптоматический саркоидоз, химиотерапию прогрессирующего или диссеминированного туберкулеза легких, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру у взрослых, вторичную тромбоцитопению у взрослых, приобретенную (аутоиммунную) гемолитическую анемию, лейкоз и лимфомы у взрослых, острый лейкоз у детей, регионарный энтерит, аутоиммунный васкулит, рассеянный склероз, хроническую обструктивную болезнь легких, отторжение трансплантата твердого органа, сепсис. Предпочтительное лечение включает лечение отторжения трансплантата, ревматоидного артрита, псориатического артрита, рассеянного склероза, диабета 1 типа, астмы, воспалительного заболевания кишечника, системной красной волчанки, псориаза, хронического легочного заболевания и воспаления, сопровождающего инфекционные состояния (например, сепсис).
В дополнительном аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении воспаления, аллергии и аутоиммунного заболевания.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения воспаления, аллергии и аутоиммунного забо
- 13 031728 левания, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения воспаления, аллергии и аутоиммунного заболевания.
В одном аспекте заболевание, подлежащее лечению, представляет собой астму.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в комбинации с одним или более другими агентами, которые могут быть полезны в предупреждении или лечении аллергического заболевания, воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, такими как, например, антигенные иммунотерапевтические средства, антигистаминные средства, стероиды, нестероидные противовоспалительные средства, бронходилататоры (например, β-2 агонисты, адренергические агонисты, антихолинергические агенты, теофиллин), метотрексат, модуляторы лейкотриена и подобные агенты; терапия моноклональным антителом, таким как анти-IgE, анти-TNF, анти-1Е-5, анти-IL6, анти-Ш-12, анти-IL-l и подобные агенты; рецепторные терапии, например, этанерцептом и подобными агентами; иммунотерапии неспецифическим антигеном (например, интерферон или другие цитокины/хемокины, модуляторы рецепторов цитокинов/хемокинов, агонисты или антагонисты цитокинов, агонисты TLR и подобные агенты).
В настоящей заявке раскрыта комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, полезный в лечении аллергического заболевания, воспаления и аутоиммунного заболевания.
В настоящей заявке раскрыта комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, полезный в лечении аллергического заболевания, воспаления или аутоиммунного заболевания, для применения в терапии.
В настоящей заявке раскрыта комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, полезный в лечении аллергического заболевания, воспаления или аутоиммунного заболевания, для применения в лечении аллергического заболевания, воспаления или аутоиммунного заболевания.
В настоящей заявке раскрыто применение комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, полезный в лечении аллергического заболевания, воспаления или аутоиммунного заболевания, в изготовлении лекарственного средства для лечения аллергического заболевания, воспаления или аутоиммунного заболевания.
В настоящей заявке раскрыт способ лечения аллергического заболевания, воспаления или аутоиммунного заболевания, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, полезный в лечении аллергического заболевания, воспаления или аутоиммунного заболевания.
В настоящей заявке раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, полезный в лечении аллергического заболевания, воспаления или аутоиммунного заболевания, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
В одном аспекте заболевание, подлежащее лечению такой комбинацией, представляет собой астму.
В одном аспекте заболевание или состояние, подлежащее лечению, представляет собой рак.
Примеры раковых заболеваний и состояний, при которых соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты могут оказать потенциальные благоприятные противоопухолевые эффекты, включают, без ограничения, злокачественные новообразования легких, кости, поджелудочной железы, кожи, головы, шеи, матки, яичника, желудка, кишечника, молочной железы, пищевода, тонкой кишки, толстой кишки, эндокринной системы, щитовидной железы, паращитовидной железы, надпочечников, уретры, простаты, пениса, семенников, мочеточника, мочевого пузыря, почек или печени; рака прямой кишки; рака анальной области; карциномы фаллопиевой трубы, эндометрия, шейки матки, влагалища, вульвы, почечной лоханки, клеток почечного эпителия; саркому мягких тканей; миксому; рабдомиому; фиброму; липому; тератому; холангиокарциному; гепатобластому; ангиосаркому; гемангиому; гепатому; фибросаркому; хондросаркому; миелому; хронический или острый лейкоз; лимфоцитарные лимфомы; первичную лимфому ЦНС; неоплазмы ЦНС; опухоли позвоночного столба; плоскоклеточные карциномы; синовиальную саркому; злокачественные плевральные мезотелиомы; глиому ствола мозга; аденому гипофиза; бронхиальную аденому; хондроматозную гамартому; инезотелиому; болезнь Ходжкина, или комбинацию одного или более из вышеуказанных злокачественных новообразований.
Подходящим образом, настоящее изобретения относится к способу лечения рака или снижения тяжести проявления рака, выбранного из группы, состоящей из рака головного мозга (глиом), глиобластом, астроцитом, мультиформной глиобластомы, синдрома Баннайана-Зонана, болезни Каудена, болезни
- 14 031728
Лермитта-Дюкло, опухоли Вильмса, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы, эпендимомы, медуллобластомы, рака головы и шеи, почки, печени, меланомы, рака яичников, поджелудочной железы, аденокарциномы, протоковой аденокарциномы, аденосквамозной карциномы, ацинозно-клеточной карциномы, глюкагономы, инсулиномы, рака простаты, саркомы, остеосаркомы, миелоидной опухоли, рака щитовидной железы, лимфобластозного T-клеточного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза, волосатоклеточного лейкоза, острого лимфобластозного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, хронического нейтрофильного лейкоза, острого лимфобластозного Т-клеточного лейкоза, плазмацитомы, иммунобластозного крупноклеточного лейкоза, лейкоза клеток мантийной зоны, множественной миеломы, мегакариобластного лейкоза, множественной миеломы, острого мегакариобластного лейкоза, промиелоцитарного лейкоза, эритролейкоза, злокачественной лимфомы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, лимфобластозной T-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта, фолликулярной лимфомы, нейробластомы, рака мочевого пузыря, уротелиального рака, рака вульвы, рака шейки матки, рака эндометрия, почечного рака, мезотелиомы, рака пищевода, рака слюнных желез, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, назофаренгиального рака, буккального рака, рака полости рта, GIST (гастроинтестинальная стромальная опухоль) и рака яичек.
Подходящим образом, настоящее изобретение относится к способу лечения или снижения тяжести проявления предраковых синдромов у млекопитающего, включая человека, где предраковый синдром выбран из дисплазии шейки матки, моноклональной гаммапатии неустановленной этиологии (MGUS), миелодиспластического синдрома, апластической анемии, повреждений шейки матки, кожных невусов (премеланома), внутриэпителиальной (внутрипротоковой) неоплазии предстательной железы.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть полезны в лечении одного или более заболеваний, поражающих млекопитающих, которые характеризуются клеточной пролиферацией в области расстройств, ассоциированных с неоваскуляризацией и/или сосудистой проницаемостью, включающих пролиферативные расстройства кровеносных сосудов, включая артрит (ревматоидный артрит) и рестеноз; фиброзные расстройства, включая цирроз печени и атеросклероз; пролиферативные расстройства мезангиальных клеток, включая гломерулонефрит, диабетическую нефропатию, злокачественный нефросклероз, тромботические микроангиопатические синдромы, пролиферативные ретинопатии, отторжение трансплантата органа и гломерулопатии; и метаболические расстройства, включая псориаз, сахарный диабет, хроническое заживление ран, воспаление и нейродегенеративные заболевания.
В дополнительном аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении и/или предраковых синдромов.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения рака, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения и/или предраковых синдромов.
Соединение, раскрытое в настоящей заявке, может быть использовано с другими терапевтическими способами лечения рака. В частности, в антинеопластической терапии предусмотрена комбинированная терапия с другими химиотерапевтическими, гормональными, антительными агентами, а также хирургическими и/или радиационными способами лечения, отличными от упомянутых выше.
В настоящей заявке раскрыта дополнительная противораковая терапия представляет собой хирургическое вмешательство и/или радиотерапию.
В настоящей заявке раскрыта дополнительная противораковая терапия представляет собой по меньшей мере один дополнительный антинеопластический агент.
В настоящей заявке раскрыта комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один антинеопластический агент.
В настоящей заявке раскрыта комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один антинеопластический агент, для применения в терапии.
В настоящей заявке раскрыта комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один антинеопластический агент, для применения в лечении и/или предраковых синдромов.
В настоящей заявке раскрыто применение комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один антинеопластический агент, в изготовлении лекарственного средства для лечения и/или предраковых синдромов.
В настоящей заявке раскрыт способ лечения рака, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один антинеопластический агент.
В настоящей заявке раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, в частности по меньшей мере один антинеопластический агент, и
- 15 031728 один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и эксципиентов.
Любой антинеопластический агент, который обладает активностью против чувствительной опухоли, подлежащей лечению, может быть использован в данной комбинации. Типичные полезные антинеопластические агенты включают, без ограничения, агенты, оказывающие воздействие на микротрубочки, такие как дитерпеноиды и алкалоиды барвинка; координационные комплексы платины; алкилирующие агенты, такие как хлорметины, оксазафосфорины, алкилсульфонаты, нитрозомочевины и триазены; антибиотики, такие как антрациклины, актиномицины и блеомицины; ингибиторы топоизомеразы II, такие как эпиподофиллотоксины; антиметаболиты, такие как аналоги пурина и пиримидина и антифолатные соединения; ингибиторы топоизомеразы I, такие как камптотецины; гормоны и гормональные аналоги; ингибиторы пути сигнальной трансдукции; ингибиторы ангиогенеза нерецепторной тирозинкиназы; иммунотерапевтические агенты; проапоптозные агенты; ингибиторы пути передачи сигналов клеточного цикла, иммуноонкологические агенты и иммуностимулирующие агенты.
Агенты, оказывающие воздействие на микротрубочки, и антимитотические агенты.
Агенты, оказывающие воздействие на микротрубочки, и антимитотические агенты представляют собой фазоспецифичные агенты, активные против микротрубочек опухолевых клеток во время M или митотической фазы клеточного цикла. Примеры агентов, оказывающих воздействие на микротрубочки, включают, без ограничения, дитерпеноиды и алкалоиды барвинка.
Дитерпеноиды, которые имеют происхождение из природных источников, представляют собой фазоспецифичные противораковые агенты, которые оказывают действие в G2/M фазах клеточного цикла. Полагают, что дитерпеноиды стабилизируют β-тубулин-субъединицу микротрубочек путем связывания с этим белком. Разборка этого белка затем, по-видимому, ингибирует митоз с последующей клеточной гибелью. Примеры дитерпеноидов включают, без ограничения, паклитаксел и его аналог доцетаксел.
Паклитаксел, 5β,20-эпокси-1,2α,4,7β,10β,13α-гексагидрокситакс-11-ен-9-он-4,10-диацетат-2-бензоат-13-сложный эфир с (2К,38)-Ы-бензоил-3-фенилизосерином, представляет собой природный дитерпеновый продукт, выделенный из тиса тихого Taxus brevifolia, и имеется в продаже в виде инъекционного раствора TAXOL®. Он является членом таксанового семейства терпенов. Паклитаксел был одобрен в США для клинического применения в лечении трудноподдающегося лечению рака яичников (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. Intem, Med., 111:273,1989) и для лечения рака молочной железы (Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst, 83:1797,1991.) Он является потенциальным кандидатом для лечения неоплазм в коже (Einzig et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) и карцином головы и шеи (Forastire et al., Sem. Oncol., 20:56, 1990). Это соединение также показывает потенциал для лечения поликистозного почечного заболевания (Woo et al., Nature, 368:750. 1994), рака легких и малярии. Лечение пациентов паклитакселом приводит к супрессии костного мозга (множественные клеточные линии, Ignoff, R.J. et al., Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998) в зависимости от продолжительности его дозирования в пороговой концентрации (50 нМ) (Kearns, C.M. et al., Seminars in Oncology, 3(6) p. 16-23, 1995).
Доцетаксел, (2R,3S)-N-карбокси-3-фенилизосерин,N-трет-бутил-13-5β-20-эпокси-1,2α,4,7β,10β,13αгексагидрокситакс-11-ен-9-он-4-ацетат-2-бензоата тригидрат, имеется в продаже в виде инъекционного раствора как TAXOTERE®. Доцетаксел показан для лечения рака молочной железы. Доцетаксел представляет собой полусинтетическое производное паклитаксела q.v., полученное с использованием природного предшественника, 10-деацетилбаккатина III, экстрагированного из иголок тиса европейского.
Алкалоиды барвинка представляют собой фазоспецифичные антинеопластические агенты, имеющее происхождение из растений барвинка. Алкалоиды барвинка действуют в M-фазе (митоза) клеточного цикла путем специфического связывания с тубулином. Соответственно, связанная молекула тубулина не способна полимеризоваться в микротрубочки. Как полагают, митоз останавливается в метафазе с последующей клеточной гибелью. Примеры алкалоидов барвинка включают, без ограничения, винбластин, винкристин и винорелбин.
Винбластин, винкалейкобластин сульфат, имеется в продаже как VELBAN® в виде инъекционного раствора. Хотя имеется возможное указание в качестве терапии второй линии различных твердых опухолей, он в первую очередь показан в лечении рака яичек и различных лимфом, включая болезнь Ходжкина, и лимфоцитарных и гистиоцитарных лимфом. Миелосупрессия является ограничивающим дозу побочным эффектом лечения винбластином.
Винкристин, винкалейкобластин 22-оксосульфат, имеется в продаже как ONCOVIN® в виде инъекционного раствора. Винкристин показан для лечения острых лейкозов и также нашел применение в схемах лечения ходжкинских и неходжкинских злокачественных лимфом. Алопеция и неврологические эффекты являются наиболее распространенными побочными эффектами лечения винкристином и, в меньшей степени, возникают миелосупрессия и желудочно-кишечный мукозит.
Винорелбин, 3',4'-дидегидро-4'-дезокси-С-норвинкалейкобластин ^-Ш*Л*)-2.3-дигидроксибутандиоат (1:2)(соль)], имеющийся в продаже в виде инъекционного раствора винорелбина тартрата (NAVELBINE®), представляет собой полусинтетический алкалоид барвинка. Винорелбин показан в качестве моноагента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами, такими как цисплатин, в лечении различных твердых опухолей, в частности немелкоклеточного рака легких, распростра
- 16 031728 ненного рака молочной железы и не поддающихся лечению гормонами злокачественных новообразований простаты. Миелосупрессия является наиболее распространенным ограничивающим дозу побочным эффектом лечения винорелбином.
Координационные комплексы платины.
Координационные комплексы платины представляют собой фазонеспецифичные противораковые агенты, которые взаимодействуют с ДНК. Комплексы платины проникают в опухолевые клетки, взаимодействуют, гидратируются и образуют внутри- и межцепочечные поперечные сшивки с ДНК, вызывая неблагоприятные биологические эффекты в отношении опухоли. Примеры координационных комплексов платины включают, без ограничения, оксаплатин, цисплатин и карбоплатин.
Цисплатин, цисдиаминдихлорплатина, имеется в продаже как PLATINOL® в виде инъекционного раствора. Цисплатин прежде всего показан для лечения метастатического рака яичек и яичников и распространенного рака мочевого пузыря.
Карбоплатин, диамин-[1,1-циклобутандикарбоксилат-(2-)-O,O']платина, имеется в продаже как PARAPLATIN® в виде инъекционного раствора. Карбоплатин прежде всего показан в качестве терапии первой и второй линии для лечения распространенной карциномы яичников.
Алкилирующие агенты.
Алкилирующие агенты являются фазонеспецифичными противораковыми агентами и сильными электрофилами. Как правило, алкилирующие агенты образуют ковалентные связи путем алкилирования с ДНК через нуклеофильные группировки молекулы ДНК, такие как фосфатные, амино, сульфгидрильные, гидроксильные, карбоксильные и имидазольные группы. Такое алкилирование нарушает функцию нуклеиновой кислоты, приводя к клеточной гибели. Примеры алкилирующих агентов включают, без ограничения, хлорметины, такие как циклофосфамид, мелфалан и хлорамбуцил; алкилсульфонаты, такие как бусульфан; нитрозомочевины, такие как кармустин; и триазены, такие как дакарбазин.
Циклофосфамид, 2-[бис(2-хлорэтил)амино]тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксид моногидрат, имеется в продаже в виде инъекционного раствора или таблеток как CYTOXAN®. Циклофосфамид показан в качестве моноагента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении злокачественных лимфом, множественной миеломы и лейкозов.
Мелфалан, 4-[бис(2-хлорэтил)амино]-Ь-фенилаланин, имеется в продаже в виде инъекционного раствора или таблеток как ALKERAN®. Мелфалан показан для паллиативного лечения множественной миеломы и неоперабельной эпителиальной карциномы яичника. Супрессия костного мозга является наиболее распространенным ограничивающим дозу побочным эффектом лечения мелфаланом.
Хлорамбуцил, 4-[бис(2-хлорэтил)амино]бензолбутановая кислота, имеется в продаже в виде таблеток LEUKERAN®. Хлорамбуцил показан для паллиативного лечения хронического лимфоцитарного лейкоза и злокачественных лимфом, таких как лимфосаркома, гигантофолликулярная лимфома и болезнь Ходжкина.
Бусульфан, 1,4-бутандиолдиметансульфонат, имеется в продаже в виде таблеток MYLERAN®. Бусульфан показан для паллиативного лечения хронического миелоидного лейкоза.
Кармустин, 1,3-[бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевина, имеется в продаже в виде одноразовых флаконов с лиофилизированым материалом как BiCNU®. Кармустин показан для паллиативного лечения в качестве моноагента или в комбинации с другими агентами для лечения опухолей мозга, множественной миеломы, болезни Ходжкина и неходжкинских лимфом.
Дакарбазин, 5-(3,3-диметил-1-триазено)имидазол-4-карбоксамид, имеется в продаже в виде одноразовых флаконов с материалом как DTIC-Dome®. Дакарбазин показан для лечения метастатической злокачественной меланомы и в комбинации с другими агентами в качестве терапии второй линии для лечения болезни Ходжкина.
Антибиотические антинеопластические агенты.
Антибиотические антинеопластические агенты являются фазонеспецифичными агентами, которые связываются или интеркалируют с ДНК. Как правило, такое действие приводит к стабильным ДНКкомплексам или разрывам цепи, которые нарушают обычную функцию нуклеиновых кислот, приводя к клеточной гибели. Примеры антибиотических антинеопластических агентов включают, без ограничения, актиномицины, такие как дактиномицин, антрациклины, такие как даунорубицин и доксорубицин; и блеомицины.
Дактиномицин, также известный как актиномицин D, имеется в продаже в инъекционной форме как COSMEGEN®. Дактиномицин показан для лечения опухоли Вильмса и рабдомиосаркомы.
Даунорубицин, (8S-цис-)-8-ацетил-10-[(3-амино-2,3,б-тридезокси-α-L-ликсогексопиранозил)окси]7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-1-метокси-5,12-нафтацендион гидрохлорид, имеется в продаже в липосомальной инъекционной форме как DAUNOXOME® или в инъекционной форме как CERUBIDINE®. Даунорубицин показан для индукции ремиссии в лечении острого нелимфоцитарного лейкоза и распространенной HIV-ассоциированной саркомы Капоши.
Доксорубицин, (8S,10S)-10-[(3-амино-2,3,б-тридезокси-α-L-ликсогексопиранозил)окси]-8-гликолоил-7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-1-метокси-5,12-нафтацендион гидрохлорид, имеется в продаже в инъекционной форме как RUBEX® или ADRIAMYCIN RDF®. Доксорубицин прежде всего пока
- 17 031728 зан для лечения острого лимфобластного лейкоза и острого миелобластного лейкоза, но также является полезным компонентом в лечении некоторых твердых опухолей и лимфом.
Блеомицин, смесь цитотоксических гликопептидных антибиотиков, выделенных из штамма Streptomyces verticillus, имеется в продаже как BLENOXANE®. Блеомицин показан в качестве паллиативного лечения, в качестве моноагента или в комбинации с другими агентами, плоскоклеточной карциномы, лимфом и карцином яичек.
Ингибиторы топоизомеразы II.
Ингибиторы топоизомеразы II включают, без ограничения, эпиподофиллотоксины.
Эпиподофиллотоксины являются фазоспецифичными агентами, имеющими происхождение из мандрагоры. Эпиподофиллотоксины обычно действуют на клетки в S- и G2-фазах клеточного цикла путем образования тройного комплекса с топоизомеразой II и ДНК, вызывая разрывы цепей ДНК. Эти разрывы цепей аккумулируются и вызывают клеточную гибель. Примеры эпиподофиллотоксинов включают, без ограничения, этопозид и тенипозид.
Этопозид, 4'-деметилэпиподофиллотоксин-9-[4,6-0-Щ)-этилиден-в-О-глюкопиранозид], имеется в продаже в виде инъекционного раствора или капсул как VePESID® и более распространенно известен как VP-16. Этопозид показан в качестве моноагента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении злокачественных новообразований яичек и немелкоклеточного рака легких.
Тенипозид, 4'-деметилэпиподофиллотоксин-9-[4,6-0-Щ)-тенилиден-вЮ-глюкопиранозид], имеется в продаже в виде инъекционного раствора как VUMON® и более распространенно известен как VM-26. Тенипозид показан в качестве моноагента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении острого лейкоза у детей.
Антиметаболические неопластические агенты.
Антиметаболические неопластические агенты являются фазоспецифичными антинеоплатическими агентами, которые действуют в S-фазе (синтез ДНК) клеточного цикла путем ингибирования синтеза ДНК или путем ингибирования синтеза пуриновых или пиримидиновых оснований и тем самым ограничивая синтез ДНК. Соответственно, S фаза не совершается, и происходит клеточная гибель. Примеры антиметаболических антинеопластических агентов включают, без ограничения, фторурацил, метотрексат, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин и гемцитабин.
5-Фторурацил, 5-фтор-2,4-(1H,3H)пиримидиндион, имеется в продаже как фторурацил. Введение 5фторурацила приводит к ингибированию синтеза тимидилата, и он также встраивается в РНК и ДНК. Результатом этого, как правило, является клеточная гибель. 5-Фторурацил показан в качестве моноагента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении карцином молочной железы, толстой кишки, прямой кишки, желудка и поджелудочной железы. Другие аналоги фторпиримидина включают 5-фтордезоксиуридин (флоксуридин) и 5-фтордезоксиуридин монофосфат.
Цитарабин, 4-амино-1-рЮ-арабинофуранозил-2-(Ш)-пиримидинон, имеется в продаже как CYTOSAR-U® и более известен как Ara-С. Полагают, что цитарабин проявляет клеточно-фазовую специфичность в S-фазе путем ингибирования элонгации ДНК-цепи посредством терминального встраивания цитарабина в растущую цепь ДНК. Цитарабин показан в качестве моноагента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении острого лейкоза. Другие аналоги цитидина включают 5азацитидин и 2',2'-дифтордезоксицитидин (гемцитабин).
Меркаптопурин, 1,7-дигидро-6H-пурин-6-тион моногидрат, имеется в продаже как PURINETHOL®. Меркаптопурин проявляет клеточно-фазовую специфичность в S-фазе путем ингибирования синтеза ДНК посредством еще не установленного механизма. Меркаптопурин показан в качестве моноагента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении острого лейкоза. Полезный аналог меркаптопурина представляет собой азатиоприн.
Тиогуанин, 2-амино-1,7-дигидро-6H-пурин-6-тион, имеется в продаже как TABLOID®. Тиогуанин проявляет клеточно-фазовую специфичность в S-фазе путем ингибирования синтеза ДНК посредством еще не установленного механизма. Тиогуанин показан в качестве моноагента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении острого лейкоза. Другие аналоги пурина включают пентостатин, эритрогидроксинониладенин, флударабин фосфат и кладрибин.
Гемцитабин, 2'-дезокси-2',2'-дифторцитидин моногидрохлорид (β-изомер), имеется в продаже как GEMZAR®. Гемцитабин проявляет клеточно-фазовую специфичность в S-фазе путем блокирования развития клеток через G1/S связывание. Гемцитабин показан в качестве моноагента или в комбинации с цисплатином в лечении локально распространенного немелкоклеточного рака легких и сам по себе в лечении локально распространенного рака поджелудочной железы.
Метотрексат, №[4[[(2,4-диамино-6-птеридинил)метил]метиламино]бензоил]-Е-глутаминовая кислота, имеется в продаже как метотрексат натрия. Метотрексат проявляет клеточно-фазовую специфичность в S-фазе путем ингибирования синтеза, восстановления и/или репликации ДНК через ингибирование дигидрофолатредуктазы, которая требуется для синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилата. Метотрексат показан в качестве моноагента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении хориокарциномы, менингеального лейкоза, неходжкинской лимформы и карцином молочной железы, головы, шеи, яичника и мочевого пузыря.
- 18 031728
Ингибиторы топоизомеразы I.
Камптотецины, включая камптотецин и производные камптотецина, доступны или находятся в разработке как ингибиторы топоизомеразы I. Цитотоксическая активность камптотецинов, как полагают, связана с их ингибирующей активностью в отношении топоизомеразы I. Примеры камптотецинов включают, без ограничения, иринотекан, топотекан и различные оптические формы 7-(4-метилпиперазинометилен)-10,11-этилендиокси-20-камптотецина, описанного ниже.
Иринотекан HCl, (4S)-4,11-диэтил-4-гидрокси-9-[(4-пиперидинопиперидино)карбонилокси]-Шпирано[3',4',6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,14(4H,12H)-дион гидрохлорид, имеется в продаже в виде инъекционного раствора CAMPTOSAR®. Иринотекан является производным камптотецина, которое связывается, наряду с его активным метаболитом SN-38, с комплексом топоизомераза I-ДНК. Полагают, что цитотоксичность возникает как результат невосстанавливаемых разрывов двойной цепи, вызванных взаимодействием тройного комплекса топоизомераза ТДНК:иринотекан или SN-38 с ферментами репликации. Иринотекан показан для лечения метастатического рака толстой кишки или прямой кишки.
Топотекан HCl, ^)-10-[(диметиламино)метил]-4-этил-4,9-дигидрокси-Ш-пирано[3',4',6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,14-(4H,12H)-дион моногидрохлорид, имеется в продаже в виде инъекционного раствора HYCAMTIN®. Топотекан является производным камптотецина, которое связывается с комплексом топоизомераза I-ДНК и предотвращает повторное лигирование одноцепочечных разрывов, вызванных топоизомеразой I в ответ на скручивание цепи молекулы ДНК. Топотекан показан в качестве терапии второй линии для лечения метастатической карциномы яичников и мелкоклеточного рака легких.
Гормоны и гормональные аналоги.
Гормоны и гормональные аналоги являются полезными соединениями для лечения злокачественных новообразований, при которых имеется взаимосвязь между гормоном(ами) и ростом и/или отсутствием роста раковых клеток. Примеры гормонов и гормональных аналогов, полезных в лечении рака, включают, без ограничения, адренокортикостероиды, такие как преднизон и преднизолон, которые полезны в лечении злокачественной лимфомы и острого лейкоза у детей; аминоглютетимид и другие ингибиторы ароматазы, такие как анастрозол, летразол, воразол и экземестан, полезные в лечении адренокортикальной карциномы и гормонозависимой карциномы молочной железы, содержащей рецепторы эстрогенов; прогестрины, такие как мегестрола ацетат, полезные в лечении гормонозависимого рака молочной железы и карциномы эндометрия; эстрогены, эстрогены и антиэстрогены, такие как фулвестрант, флутамид, нилутамид, бикалутамид, ципротерона ацетат, и 5ц-редуктазы, такие как финастерид и дутастерид, полезные в лечении карциномы простаты и доброкачественной гипертрофии простаты; антиэстрогены, такие как тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен, йодоксифен, а также селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (SERM), такие как описано в патентах США №№ 5681835, 5877219 и 6207716, полезные в лечении гормонозависимой карциномы молочной железы и других чувствительных видов рака; и гонадотропин-высвобождающий гормон (GnRH) и его аналоги, которые стимулируют высвобождение лютеинизирующего гормона (LH) и/или фолликулостимулирующего гормона (FSH), для лечения карциномы простаты, например LHRH агонисты и антагонисты, такие как гозерелина ацетат и лупролид.
Ингибиторы пути сигнальной трансдукции.
Ингибиторы пути сигнальной трансдукции являются такими ингибиторами, которые блокируют или ингибируют химический процесс, который индуцирует внутриклеточный обмен. Как используют здесь, этот клеточный обмен представляет собой пролиферацию или дифференцировку клеток. Ингибиторы сигнальной трансдукции, полезные в настоящем изобретении, включают ингибиторы рецепторных тирозинкиназ, нерецепторных тирозинкиназ, SH2/SH3 доменных блокаторов, серин/треонинкиназ, фосфотидилинозитол-3-киназ, передачи сигнала миоинозитола и Ras онкогенов.
Некоторые протеинтирозинкиназы катализируют фосфорилирование специфических тирозильных остатков в различных белках, вовлеченных в регуляцию клеточного роста. Такие протеинтирозинкиназы могут быть в широком смысле классифицированы как рецепторные или нерецепторные киназы.
Рецепторные тирозинкиназы представляют собой трансмембранные белки, имеющие внеклеточный лигандсвязывающий домен, трансмембранный домен и тирозинкиназный домен. Рецепторные тирозинкиназы вовлечены в регуляцию клеточного роста и в общем называются рецепторами фактора роста. Неприемлемая или неконтролируемая активация многих из этих киназ, например аберрантная активность рецепторной киназы фактора роста, например, путем сверхэкспрессии или мутации, как было показано, приводит к неконтролируемому клеточному росту. Соответственно, аберрантная активность таких киназ связана со злокачественным ростом ткани. Следовательно, ингибиторы таких киназ могут предоставить способы лечения рака. Рецепторы факторов роста включают, например, рецептор эпидермального фактора роста (EGFr), рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFr), erbB2, erbB4, ret, рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFr), тирозинкиназа с иммуноглобулиноподобным и гомологичным эпидермальному фактору роста доменами (TIE-2), фактор роста инсулина I (IGFI), макрофагальный колониестимулирующий фактор (cfms), BTK, ckit, cmet, рецепторы фактора роста фибробластов (FGF), Trk рецепторы (TrkA, TrkB и TrkC), рецепторы эфрина (eph) и RET протоонкоген. Некоторые ингибиторы ростовых рецепторов находяся в разработке и включают лигандные антагонисты, антитела, ингибиторы
- 19 031728 тирозинкиназ и антисмысловые олигонуклеотиды. Рецепторы факторов роста и агенты, которые ингибируют рецепторную функцию факторов роста описаны, например, в Kath, John С., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al. DDT Vol. 2, No. 2 February 1997; и Lofts, F.J. et al., Growth factor receptors as targets, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul и Kerr, David, CRC press 1994, London.
Тирозинкиназы, которые не являются рецепторными киназами факторов роста, называют нерецепторными тирозинкиназами. Нерецепторные тирозинкиназы, полезные в настоящем изобретении, которые являются мишенями или потенциальными мишенями противораковых лекарственных средств, включают cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (киназа фокальной адгезии), тирозинкиназа Брутона и Bcr-Abl. Такие нерецепторные киназы и агенты, которые ингибируют функцию нерецепторных тирозинкиназ, описаны в Sinh, S. и Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy и Stem Cell Research 8 (5): 465-80; и Bolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404.
Блокаторы SH2/SH3 домена представляют собой агенты, которые нарушают связывание SH2 или SH3 домена в ряде ферментов или адапторных белков, включая PI3-K p85 субъединицу, киназы Src семейства, адапторные молекулы (Shc, Crk, Nck, Grb2) и Ras-GAP. SH2/SH3 домены в качестве мишеней противораковых лекарственных средств обсуждаются в Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological и Toxicological Methods. 34(3) 125-32.
Ингибиторы серин/треонинкиназ, включая блокаторы MAP киназного каскада, которые включают блокаторы Raf киназ (rafk), митоген- или внутриклеточную регулируемую киназу (MEKs) и внеклеточные регулируемые киназы (ERKs); и блокаторы членов семейства протеинкиназы C, включая блокаторы PKC (alpha, beta, gamma, epsilon, mu, lambda, iota, zeta), семейства IkB киназы (IKKa, IKKb), киназ PKB семейства, членов семейства akt-киназы и TGF-β рецепторных киназ. Такие серин/треонинкиназы и ингибиторы описаны в Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P., Samani, А., и Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., WeisGarcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., и Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment и Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al. Bioorganic и Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; U.S. Patent No. 6268391; и Martinez-Iacaci, L., et al., Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52.
Ингибиторы членов семейства фосфотидилинозитол-3-киназы, включая блокаторы PI3-киназы, ATM, DNA-PK и Ku, также полезны в настоящем изобретении. Такие киназы обсуждаются в Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology, 8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry и Cell Biology. 29 (7):935-8; и Zhong, H. et al., Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545.
Также полезными в настоящем изобретении являются ингибиторы передачи сигнала миоинозитола, такие как блокаторы фосфолипазы C и аналоги миоинозитола. Такие сигнальные ингибиторы описаны в Powis, G., и Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman и David Kerr, CRC press 1994, London.
Другая группа ингибиторов пути сигнальной трансдукции представляет собой ингибиторы онкогена Ras. Такие ингибиторы включают ингибиторы фарнезилтрансферазы, геранилгеранилтрансферазы и CAAX протеазы, а также антисмысловые олигонуклеотиды, рибозимы и иммунотерапевтические средства. Было показано, что такие ингибиторы блокируют активацию ras в клетках, содержащих мутантный ras дикого типа, тем самым действуя в качестве антипролиферативных агентов. Ингибирование Ras онкогена обсуждается в Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99-102; и BioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3): 19-30.
Как упомянуто выше, антительные антагонисты против лигандного связывания рецепторных киназ также могут служить в качестве ингибиторов сигнальной трансдукции. Эта группа ингибиторов пути сигнальной трансдукции включает применение гуманизированных антител против внеклеточного лигандсвязывающего домена рецепторных тирозинкиназ. Например, Imclone C225 EGFR специфичное антитело (см. Green, M.C. et al., Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286); Herceptin® erbB2 антитело (см. Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183); и 2CB VEGFR2 специфичное антитело (см. Brekken, R.A. et al., Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60,5117-5124).
Антиангиогенные агенты.
(1) Антиангиогенные агенты, включая нерецепторные MEK ингибиторы ангиогенеза, также могут быть полезны. Антиангиогенные агенты, такие как те, которые ингибируют эффекты сосудистого эндотелиального фактора роста (например, антитело против сосудистого эндотелиального фактора роста бевацизумаб [Avastin™] и соединения, которые работают по другим механизмам (например, линомид, ингибиторы функции интегрина αγβ3. эндостатина и ангиостатина)).
Иммунотерапевтические агенты.
Агенты, используемые в иммунотерапевтических схемах, также могут быть полезны в комбинации с соединениями формулы (I). Иммунотерапевтические подходы, включая, например, ex-vivo и in-vivo
- 20 031728 подходы для повышения иммуногенности опухолевых клеток пациента, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, подходы для снижения T-клеточной анергии, подходы, использующие трансфицированные иммунные клетки, такие как цитокин-трансфицированные дендритные клетки, подходы, использующие цитокин-трансфицированные опухолевые клеточные линии, и подходы, использующие антиидиотипические антитела.
Проапоптозные агенты.
Агенты, используемые в схемах проапоптоза (например, антисмысловые олигонуклеотиды bcl-2) также могут быть использованы в комбинации, раскрытой в настоящей заявке.
Ингибиторы передачи сигналов клеточного цикла.
Ингибиторы передачи сигналов клеточного цикла ингибируют молекулы, вовлеченные в контроль клеточного цикла. Семейство протеинкиназ, называемых циклинзависимыми киназами (CDK), и их взаимодействие с семейством белков, называемых циклинами, контролирует развитие через эукариотический клеточный цикл. Скоординированная активация и инактивация различных комплексов циклин/CDK необходима для нормального развития через клеточный цикл. Несколько ингибиторов передачи сигналов клеточного цикла находятся в разработке. Например, примеры циклинзависимых киназ, включая CDK2, CDK4 и CDK6, и их ингибиторы описаны, например, в Rosania et al., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230.
Комбинация, содержащая заявленное соединение, может содержать соединение формулы I или его соль или сольват и по меньшей мере один антинеопластический агент, выбранный из агентов, оказывающих воздействие на микротрубочки, координационных комплексов платины, алкилирующих агентов, антибиотиков, ингибиторов топоизомеразы II, антиметаболитов, ингибиторов топоизомеразы I, гормонов и гормональных аналогов, ингибиторов пути сигнальной трансдукции, ингибиторов нерецепторной тирозинкиназы MEK ангиогенеза, иммунотерапевтических агентов, проапоптозных агентов и ингибиторов пути передачи сигналов клеточного цикла.
Комбинация, содержащая заявленное соединение, может содержать соединение формулы I или его соль или сольват и по меньшей мере один антинеопластический агент, который представляет собой агент, оказывающий воздействие на микротрубочки, выбранный из дитерпеноидов и алкалоидов барвинка.
Предпочтительно один антинеопластический агент представляет собой дитерпеноид.
Предпочтительно один антинеопластический агент представляет собой алкалоид барвинка.
Комбинация, содержащая заявленное соединение, может содержать соединение формулы I или его соль или сольват и по меньшей мере один антинеопластический агент, который представляет собой координационный комплекс платины.
Предпочтительно один антинеопластический агент представляет собой паклитаксел, карбоплатин или винорелбин.
Предпочтительно один антинеопластический агент представляет собой карбоплатин.
Предпочтительно один антинеопластический агент представляет собой винорелбин.
Предпочтительно один антинеопластический агент представляет собой паклитаксел.
Предпочтительно комбинаци, содержащая заявленное соединение, может содержать соединение формулы I или его соль или сольват и по меньшей мере один антинеопластический агент, который представляет собой ингибитор пути сигнальной трансдукции.
Предпочтительно ингибитор пути сигнальной трансдукции представляет собой ингибитор рецепторной киназы фактора роста VEGFR2, TIE2, PDGFR, BTK, erbB2, EGFr, IGFR-1, TrkA, TrkB, TrkC или c-fms.
Предпочтительно ингибитор пути сигнальной трансдукции представляет собой ингибитор серин/треонинкиназы rafk, akt или PKC-zeta.
Предпочтительно ингибитор пути сигнальной трансдукции представляет собой ингибитор нерецепторной тирозинкиназы, выбранной из семейства киназ src.
Предпочтительно ингибитор пути сигнальной трансдукции представляет собой ингибитор c-src.
Предпочтительно ингибитор пути сигнальной трансдукции представляет собой ингибитор Ras онкогена, выбранный из ингибиторов фарнезилтрансферазы и геранилгеранилтрансферазы.
Предпочтительно ингибитор пути сигнальной трансдукции представляет собой ингибитор серин/треонинкиназы, выбранный из группы, состоящей из PI3K.
Предпочтительно ингибитор пути сигнальной трансдукции представляет собой двойной ингибитор EGFr/erbB2, например №{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино} метил)-2-фурил]-4-хиназолинамин (структура показана ниже)
- 21 031728
Комбинация, содержащая заявленное соединение, может содержать соединение формулы I или его соль или сольват и по меньшей мере один антинеопластический агент, который представляет собой ингибитор пути передачи сигналов клеточного цикла.
Предпочтительно ингибитор пути передачи сигналов клеточного цикла представляет собой ингибитор CDK2, CDK4 или CDK6.
Дополнительные примеры дополнительного активного ингредиента или ингредиентов (антинеопластический агент) для использования в комбинации или совместного введения с соединением формулы (I) по настоящему изобретению представляют собой анти-PD-Ll агенты.
Анти-PD-Ll антитела и способы их получения известны в уровне техники.
Такие антитела против PD-L1 могут быть поликлональными или моноклональными и/или рекомбинантными и/или гуманизированными.
Иллюстративные PD-L1 антитела раскрыты в патенте США № 8217149; 12/633339;
патенте США № 8383796; 13/091936; патенте США № 8552154; 13/120406;
опубликованной заявке на патент США № 20110280877; 13/068337;
опубликованной заявке на патент № 20130309250; 13/892671;
WO 2013019906;
WO 2013079174;
заявке на патент США № 13/511538 (поданной 7 августа 2012 г.), которая является поданной для национальной фазы в США международной заявкой № PCT/US 10/58007 (поданной в 2010 г.); и заявке на патент США № 13/478511 (поданной 23 мая 2012 г.).
Дополнительные иллюстративные антитела против PD-L1 (также известного как CD274 или B7-H1) и способы применения раскрыты в заявке на патент США № 7943743; US 20130034559, WO 2014055897, патенте США № 8168179 и патенте США № 7595048. Антитела против PD-L1 находятся в разработке в качестве иммуномодулирующих агентов для лечения рака.
Предпочтительно антитело против PD-L1 является антителом, раскрытым в патенте США № 8217149. Предпочтительно антитело против PD-L1 содержит CDR-области антитела, раскрытого в патенте США № 8217149.
Предпочтительно антитело против PD-L1 является антителом, раскрытым в заявке на патент США № 13/511538. Предпочтительно антитело против PD-L1 содержит CDR-области антитела, раскрытого в заявке на патент США № 13/511538.
Предпочтительно антитело против PD-L1 является антителом, раскрытым в заявке на патент США № 13/478511. Предпочтительно антитело против PD-L1 содержит CDR-области антитела, раскрытого в заявке на патент США № 13/478511.
Предпочтительно антитело против PD-L1 представляет собой BMS-936559 (MDX-1105). Предпочтительно антитело против PD-L1 представляет собой MPDL3280A (RG7446). Предпочтительно антитело против PD-L1 представляет собой MEDI4736.
Дополнительные примеры дополнительного активного ингредиента или ингредиентов (антинеопластический агент) для использования в комбинации или совместного введения с соединением формулы (I) по настоящему изобретению представляют собой антагонист PD-1.
Антагонист PD-1 означает любое химическое соединение или биологическую молекулу, которые блокируют связывание PD-L1, экспрессированного на раковой клетке, с PD-1, экспрессированным на иммунной клетке (T-клетке, B-клетке или NKT-клетке), и предпочтительно также блокируют связывание PD-L2, экспрессированного на раковой клетке, с экспрессированным на иммунной клетке PD-1. Альтернативные названия или синонимы для PD-1 и его лигандов включают PDCD1, PD1, CD279 и SLEB2 для PD-1; PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 и B7-H для PD-L1; и PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc и CD273 для PD-L2. В любых вариантах аспектов настоящего изобретения, в которых лечению подлежит индивидуум-человек, антагонист PD-1 блокирует связывание человеческого PD-L1 с человеческим PD-1, и предпочтительно блокирует связывание обоих человеческих PD-L1 и PD-L2 с человеческим PD-1. Аминокислотные последовательности человеческого PD-1 можно найти в NCBI Locus № NP 005009. Аминокислотные последовательности человеческих PD-L1 и PD-L2 можно найти в NCBI Locus № NP_054862 и NP_079515 соответственно.
- 22 031728
Антагонисты PD-1, полезные в любом из аспектов настоящего изобретения, включают моноклональное антитело (mAb) или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с PD-1 или PD-L1, и предпочтительно специфически связываются с человеческим PD-1 или человеческим PD-L1. mAb может представлять собой человеческое антитело, гуманизированное антитело или химерное антитело и может включать человеческую константную область. Предпочтительно человеческая константная область выбрана из группы, состоящей из константных областей IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4, предпочтетельно человеческая константная область представляет собой константную область IgG1 или IgG4. Предпочтительно антигенсвязывающий фрагмент выбран из группы, состоящей из Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv и Fv фрагментов.
Примеры mAb, которые связываются с человеческим PD-1 и полезны в различных аспектах настоящего изобретения, раскрыты в US 7488802, US 7521051, US 8008449, US 8354509, US 8168757, WO 2004/004771, WO 2004/072286, WO 2004/056875 и US 2011/0271358.
Конкретные mAb против человеческого PD-1, полезные в качестве антагониста PD-1 в любом из аспектов настоящего изобретения, включают MK-3475, гуманизированное IgG4 mAb со структурой, описанной в WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, pages 161-162 (2013), и которые содержат аминокислотные последовательности тяжелой и легкой цепи, показанные на фиг. 6; ниволумаб, человеческое IgG4 mAb со структурой, описанной в WHO Drug Information, Vol. 27, No. 1, pages 68-69 (2013), и которые содержат аминокислотные последовательности тяжелой и легкой цепи, показанные на фиг. 7; гуманизированные антитела h409A11, h409A16 и h409A17, которые описаны в WO 2008/156712 и AMP-514, находящиеся в разработке в Medimmune.
Другие антагонисты PD-1, полезные в любом из аспектов настоящего изобретения, включают иммуноадгезин, который специфически связывается с PD-1 и предпочтительно специфически связывается с человеческим PD-1, например, слитый белок, содержащий внеклеточную или PD-1 связывающую область PD-L1 или PD-L2, слитый с константной областью, такой как Fc-область молекулы иммуноглобулина. Примеры молекул иммуноадгезина, которые специфически связываются с PD-1, описаны в WO 2010/027827 и WO 2011/066342. Конкретные слитые белки, полезные в качестве антагониста PD-1 в способе лечения, лекарственных средствах и применениях по настоящему изобретению, включают AMP-224 (также известный как B7-DCIg), который представляет собой слитый белок PD-L2-FC и связывается с человеческим PD-1.
Другие примеры mAb, которые связываются с человеческим PD-L1 и полезны в способе лечения, лекарственных средствах и применениях по настоящему изобретению, описаны в WO 2013/019906, WO 2010/077634 А1 и US 8383796. Конкретные mAb против человеческого PD-L1, полезные в качестве антагониста PD-1 в способе лечения, лекарственных средствах и применениях по настоящему изобретению, включают MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C.
KEYTRUDA/пембролизумаб представляет собой антитело против PD-1, имеющееся на рынке для лечения рака легких от компании Merck. Аминокислотная последовательность пембролизумаба и способы применения раскрыты в патенте США № 8168757.
Опдиво/ниволумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело, имеющееся на рынке от компании Bristol Myers Squibb, направленное против отрицательного иммунорегуляторного человеческого рецептора клеточной поверхности PD-1 (программируемой гибели-1 или программируемой клеточной гибели-1/PCD-1) с активностью иммунопотенцирования. Ниволумаб связывается с PD-1 и блокирует активацию PD-1, трансмембранного белка суперсемейства Ig, посредством его лигандов PD-L1 и PD-L2, приводя к активации T-клеток и клеточно-опосредованным иммунным ответам против опухолевых клеток или патогенов. Активированный PD-1 отрицательно регулирует T-клеточную активацию и эффекторную функцию через супрессию P13k/Akt пути активации. Другие названия для ниволумаба включают: BMS-936558, MDX-1106 и ONO-4538. Аминокислотная последовательность ниволумаба и способы применения и получения раскрыты в патенте США № 8008449.
Дополнительные примеры дополнительного активного ингредиента или ингредиентов (антинеопластический агент) для использования в комбинации или совместного введения с соединением формулы (I) по настоящему изобретению представляют собой иммуномодуляторы.
Как используют здесь, термин иммуномодуляторы относится к любому веществу, включая моноклональные антитела, которые влияют на иммунную систему. ICOS-связывающие белки по настоящему изобретению могут считаться иммуномодуляторами. Иммуномодуляторы могут быть использованы в качестве антинеопластических агентов для лечения рака. Например, иммуномодуляторы включают, без ограничения, антитела против CTLA-4, такие как ипилимумаб (YERVOY), и антитела против PD-1 (опдиво/ниволумаб и Keytruda/пембролизумаб). Другие иммуномодуляторы включают, без ограничения, OX-40 антитела, PD-L1 антитела, LAG3 антитела, TIM-3 антитела, 41BB антитела и GITR антитела.
Yervoy (ипилимумаб) представляет собой полностью человеческое антитело против CTLA-4, имеющееся на рынке от компании Bristol Myers Squibb. Белковая структура ипилимумаба и способы применения описаны в патентах США №№ 6984720 и 7605238.
CD134, также известный как OX40, является членом суперсемейства рецепторов TNFR, который не экспрессируется конститутивно на покоящихся наивных T-клетках, кроме CD28. OX40 является вторич
- 23 031728 ной костимулирующей молекулой, экспрессирующейся через 24-72 ч после активации; его лиганд, OX40L, также не экспрессируется на покоящихся антигенпрезентирующих клетках, но после их активации. Экспрессия OX40 зависит от полной активации T-клетки, в отсутствие CD28 экспрессия OX40 задерживается и происходит на уровнях, в черыре раза более низких. ОХ-40 антитела, OX-40 слитые белки и способы их применения раскрыты в патентах США №№ 7504101; 7758852; 7858765; 7550140; 7960515; WO 2012027328; WO 2013028231.
Иммуностимулирующие агенты.
Как используют здесь, иммуностимулирующий агент относится к любому агенту, который стимулирует иммунную систему. Как используют здесь, иммуностимулирующие агенты включают, без ограничения, вакцинные адъюванты.
Термин Толл-подобный рецептор (или TLR), как используют здесь, относится к члену семейства белков Толл-подобных рецепторов или его фрагменту, который распознает микробный продукт и/или инициирует адаптивный иммунный ответ. В одном воплощении TLR активирует дендритную клетку (DC). Толл-подобные рецепторы (TLR) являются семейством паттерн-распознающих рецепторов, которые изначально были идентифицированы как сенсоры врожденной иммунной системы, распознающие микробные патогены. TLR распознают отдельные структуры в микробах, часто называемые PAMP (патоген-ассоциированные молекулярные паттерны). Лигандное связывание с TLR запускает каскад внутриклеточных путей передачи сигналов, которые индуцируют продукцию факторов, вовлеченных в воспаление и иммунитет. У людей идентифицировано десять типов TLR. TLR, которые экспрессируются на поверхности клеток, включают TLR-1, -2, -4, -5 и -6, в то время как TLR-3, -7/8 и -9 экспрессируются с ER компартментом. Человеческие совокупности DC могут быть идентифицированы на основании отдельных картин экспрессии TLR. В качестве примера миелоидная или традиционная совокупность (mDC) экспрессирует TLR 1-8 при стимуляции, и продуцируется каскад маркеров активации (например, CD80, CD86, MHC класса I и II, CCR7), провоспалительных цитокинов и хемокинов. Результат этой стимуляции и результирующая экспрессия это антигенспецифичное CD4+ и CD8+ T-клеточное примирование. Эти DC приобретают усиленную способность захватывать антигены и презентировать их в соответствующей форме T-клеткам. В противоположность этому плазмацитоидная совокупность DC (pDC) экспрессирует только TLR7 и TLR9 после активации, в результате чего активируются NK-клетки, а также Tклетки. Поскольку умирающие опухолевые клетки могут неблагоприятно влиять на функцию DC, утверждается, что активирование DC агонистами TLR может быть полезным для примирования противоопухолевого иммунитета в иммунотерапевтическом подходе к лечению рака. Также утверждается, что успешное лечение рака молочной железы с использованием облучения и химиотерапии требует TLR4 активации.
Агонисты TLR, известные в данной области техники и находящие применение в настоящей заявке, включают, без ограничения, следующие: Pam3Cys, агонист TLR1/2; CFA, агонист TLR2; MALP2, агонист TLR2; Pam2Cys, агонист TLR2; FSL-1, агонист TLR-2; Hib-OMPC, агонист TLR-2; полирибозиновая:полирибоцитидиновая кислота (Poly I:C), агонист TLR3; полиаденозин-полиуридиновая кислота (poly AU), агонист TLR3; полиинозиновая-полицитидиловая кислота, стабилизированная поли-Lлизином и карбоксиметилцеллюлозой (Hiltonol), агонист TLR3; бактериальный флаггелин, агонист TLR5; имиквимод, агонист TLR7; резиквимод, агонист TLR7/8; локсорибин, агонист TLR7/8; и неметилированный CpG-динуклеотид (CpG-ODN), агонист TLR9.
Дополнительные агонисты TLR, известные в данной области техники и находящие применение в настоящей заявке, дополнительно включают, без ограничения, аминоалкилглюкозаминидфосфаты (AGP), которые связываются с рецептором TLR4 и, как известно, полезны в качестве вакцинных адъювантов и иммуностимулирующих агентов для стимулирования продукции цитокинов, активирования макрофагов, стимулирования врожденного иммунного ответа и увеличения продуцирования антител у иммунизированных животных. Пример существующего в природе агониста TLR4 представляет собой бактериальный липополисахарид (LPS). Пример полусинтетического агониста TLR4 представляет собой монофосфориллипид A (MPL). AGP и их иммуномодулирующие эффекты посредством TLR4 раскрыты в публикациях международных заявок, таких как WO 2006/016997, WO 2001/090129, и/или патенте США № 6113918, и были описаны в литературе. Дополнительные производные AGP раскрыты в патенте США № 7129219, патенте США № 6525028 и патенте США № 6911434. Некоторые AGP действуют в качестве агонистов TLR4, в то время как другие распознаются как антагонист TLR4.
В дополнение к описанным иммуностимулирующим агентам, описанным выше, композиции, раскрытые в настоящей заявке, могут дополнительно содержать одно или более дополнительных веществ, которые благодаря их адъювантной природе могут действовать для стимуляции иммунной системы для ответа на раковые антигены, присутствующие на неактивированной(ых) опухолевой(ых) клетки(ок). Такие адъюванты включают, без ограничения, липиды, липосомы, инактивированные бактерии, которые индуцируют врожденный иммунитет (например, инактивированные или аттенуированные I/ster/a моноцитогены), композиции, которые опосредуют врожденную иммунную активацию посредством (NOD)подобных рецепторов (NLR), ЩЮ)Л-подобные рецепторы (RLR) на основе индуцибельного гена ретиноевой кислоты и/или рецепторы лектина C-типа (CLR). Примеры PAMP включают липопротеины, ли
- 24 031728 пополипептиды, пептидогликаны, зимозан, липополисахарид, нейссериальные порины, флагеллин, профиллин, галактоцерамид, мурамилдипептид. Пептидгликаны, липопротеины и липотейхоевые кислоты являются компонентами клеточной стенки грамположительных микроорганизмов. Липополисахариды экспрессируются большинством бактерий, причем одним из примеров является MPL. Флагеллин относится к структурному компоненту бактериального жгутика, секретируемому патогенными и условнопатогенными бактериями. rt.-Галактозилцерамид (rt.-GalCer) является активатором природного киллера T-клеток (NKT). Мурамилдипептид является биоактивным пептидгликановым мотивом, общим для всех бактерий.
Благодаря их адъювантным свойствам агонисты TLR предпочтительно используют в комбинациях с другими вакцинами, адъювантами и/или иммунными модуляторами, и они могут быть объединены в различные комбинации. Так, описанные здесь соединения формулы (I), которые связываются с STING и индуцируют STING-зависимую TBKI-активацию и неактивированной опухолевой клеткой, которая экспрессирует и секретирует один или более цитокинов, которые стимулируют DC индукцию, рекрутинг и/или созревание, как описано здесь, могут быть введены вместе с одним или более агонистами TLR для терапевтических целей.
Дополнительные примеры дополнительного активного ингредиента или ингредиентов (антинеопластический агент) для применения в комбинации или совместного введения с соединением формулы (I), раскрытые в настоящей заявке, представляют собой антитела против ICOS.
CDR для мышиных антител к человеческому ICOS, обладающему агонистической активностью, показаны в PCT/EP 2012/055735 (WO 2012/131004). Антитела к ICOS также раскрыты в WO 2008/137915, WO 2010/056804, EP 1374902, EP 1374901 и EP 1125585.
В одном аспекте заболевание, подлежащее лечению, представляет собой инфекционное заболевание, например, вызванное бактерией или вирусом.
В дополнительном аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении инфекционного заболевания.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения инфекционного заболевания, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения инфекционного заболевания.
Соединение по изобретению может быть использовано с другими терапевтическими способами лечения инфекционного заболевания. В частности, предусмотрены антивирусные и антибактериальные агенты.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в комбинации с одним или более агентами, полезными в предупреждении или лечении бактериальных и вирусных инфекций. Примеры таких агентов включают, без ограничения, ингибиторы полимеразы, такие как описано в WO 2004/037818-A1, а также как раскрыто в WO 2004/037818 и WO 2006/045613; JTK-003, JTK-019, NM-283, HCV-796, R-803, R1728, R1626, а также как раскрыто в WO 2006/018725, WO 2004/074270, WO 2003/095441, US 2005/0176701, WO 2006/020082, WO 2005/080388, WO2 004/064925, WO 2004/065367, WO 2003/007945, WO 02/04425, WO 2005/014543, WO 2003/000254, EP 1065213, WO 01/47883, WO 2002/057287, WO 2002/057245 и подобные агенты; ингибиторы репликации, такие как ацикловир, фамцикловир, ганцикловир, цидофовир, ламивудин и подобные агенты; ингибиторы протеаз, такие как ингибиторы HIV протеазы саквинавир, ритонавир, индинавир, нелфинавир, ампренавир, фосампренавир, бреканавир, атазанавир, типранавир, палинавир, лазинавир, и ингибиторы HCV протеазы BILN2061, VX-950, SCH503034; и подобные агенты; нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы, такие как зидовудин, диданозин, ламивудин, залцитабин, абакавир, ставидин, адефовир, адефавир дипивоксил, фозивудин, тодоксил, эмтрицитабин, аловудин, амдоксовир, элвуцитабин и подобные агенты; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (включая агент, обладающий антиоксидантной активностью, такой как иммунокал, олтипраз и так далее), такие как невирапин, делавиридин, эфавиренз, ловирид, иммунокал, олтипраз, каправирин, TMC-278, TMC-125, этравирин и подобные агенты; ингибиторы проникновения, такие как энфувиртид (T-20), T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, 5-Helix и подобные агенты; ингибиторы интегразы, такие как L-870180 и подобные агенты; ингибиторы репликации вируса, такие как PA-344 и PA-457 и подобные агенты; ингибиторы рецепторов хемокинов, такие как викривирок (Sch-C), Sch-D, TAK779, маравирок (UK-427,857), TAK449, а также такие, как раскрыто в WO 02/74769, WO 2004/054974, WO 2004/055012, WO 2004/055010, WO 2004/055016, WO 2004/055011 и WO 2004/054581, и подобные агенты; ингибиторы нейроаминидазы, такие как CS-8958, занамивир, озелтамивир, перамивир и подобные агенты; блокаторы ионных каналов, такие как амантадин или ремантадин и подобные агенты; и интерферирующие РНК и антисмысловые олигонуклеотиды и такие как ISIS-14803 и подобные агенты; противовирусные агенты с неустановленным механизмом действия, например, такие как раскрыто в WO 2005/105761, WO 2003/085375, WO 2006/122011, рибавирин, и подобные агенты. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемле
- 25 031728 мые соли также могут быть использованы в комбинации с одним или более другими агентами, которые могут быть полезны в предупреждении или лечении вирусных инфекций, например иммунотерапии (например, интерферон или другие цитокины/хемокины, модуляторы рецепторов цитокинов/хемокинов, агонисты или антагонисты цитокинов и подобные агенты); и терапевтические вакцины, противофиброзные агенты, противовоспалительные агенты, такие как кортикостероиды или NSAID (нестероидные противовоспалительные агенты) и подобные агенты.
В настоящей заявке раскрыта комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, полезный в лечении инфекционного заболевания.
В настоящей заявке раскрыта комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, полезный в лечении инфекционного заболевания, для применения в терапии.
В настоящей заявке раскрыта комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, полезный в лечении инфекционного заболевания, для применения в лечении инфекционного заболевания.
В настоящей заявке раскрыто применение комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, полезный в лечении инфекционного заболевания, в изготовлении лекарственного средства для лечения инфекционного заболевания.
В настоящей заявке раскрыт способ лечения инфекционного заболевания, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, полезный в лечении инфекционного заболевания.
Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, полезный в лечении инфекционного заболевания, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Также здесь предложен вакцинный адъювант, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Дополнительно раскрыта иммуногенная композиция, содержащая антиген или антигенную композицию и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Дополнительно раскрыта вакцинная композиция, содержащая антиген или антигенную композицию и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Дополнительно раскрыт способ лечения или предупреждения заболевания, включающий введение субъекту-человеку, страдающему или подверженному заболеванию, иммуногенной композиции, содержащей антиген или антигенную композицию и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Дополнительно раскрыт способ лечения или предупреждения заболевания, включающий введение субъекту-человеку, страдающему или подверженному заболеванию, вакцинной композиции, содержащей антиген или антигенную композицию и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Дополнительно раскрыто применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления иммуногенной композиции, содержащей антиген или антигенную композицию, для лечения или предупреждения заболевания.
Дополнительно раскрыто применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления вакцинной композиции, содержащей антиген или антигенную композицию, для лечения или предупреждения заболевания.
Соединения формулы (I) могут быть получены способами, известными в области органического синтеза, как изложено на схемах ниже и/или в конкретных примерах, описанных ниже. Во всех способах следует понимать, что защитные группы для чувствительных или реакционноспособных групп могут быть использованы при необходимости в соответствии с основными принципами химии. Манипуляции с защитными группами осуществляют согласно стандартным методикам органического синтеза (T.W. Green и P.G.M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons). Эти группы удаляют на удобной стадии синтеза соединений с использованием способов, которые легко очевидны специалистам в данной области техники. Выбор способов, а также условий реакций и порядка их осуществления должен согласовываться с получением соединений формулы (I).
Получение соединений
Соединения формулы (I) и их соли могут быть получены по описанной здесь методологии, составляя дополнительные аспекты данного изобретения.
- 26 031728
Соответственно, предложен способ получения соединения формулы (I), в котором R5 представляет собой F, a R6 представляет собой OH, включающий снятие защиты с соединения формулы (II)
где R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено здесь выше для соединения формулы (I), и P представляет собой подходящую защитную группу, такую как трет-бутилдиметилсилилокси (OTBDMS), и затем, при необходимости, получение образованной таким образом соли.
Например, соединение формулы (II) в подходящем растворителе, например пиридине, нагревают при подходящей температуре, например 50 °C, затем обрабатывают смесью тригидрофторида триэтиламина и триэтиламина в течение подходящего периода времени, например 2-3 ч. Продукт (I) выделяют путем осаждения при добавлении растворителя, например ацетона, и очистки при необходимости.
Соединение формулы (II) может быть получено путем снятия защиты с соединения формулы (III)
где P представляет собой подходящую защитную группу, как определено для соединения формулы (II), и R5, R6, R7 и R8 определены следующим образом:
R5 представляет собой OH, a R6 представляет собой NHCOiPr, или
R5 представляет собой NHBz, a R6 представляет собой H;
R7 представляет собой OH, a R8 представляет собой NHCOiPr, или
R7 представляет собой NHBz, a R8 представляет собой H.
Например, соединение формулы (III) растворяют в подходящей смеси, например метиламина в метаноле или водного аммиака в метаноле, и нагревают при подходящей температуре, например 50-55°C, в течение подходящего периода времени, например 2-72 часов. Продукт (II) выделяют путем удаления растворителя и очистки при необходимости.
Соединение формулы (III) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (IV)
- 27 031728
где P, R5, R6, R7 и R8 являются такими, как определено здесь выше для соединения формулы (III).
Например, соединение формулы (IV) растворяют в подходящем растворителе, например пиридине, и обрабатывают подходящим агентом сочетания, например 2-хлор-5,5-диметил-1,3,2-диоксафосфоринан2-оксидом, и нагревают при подходящей температуре, например 20°C, в течение подходящего периода времени, например 1-3 ч. Останавливают реакцию путем добавления подходящего растворителя, например воды, затем после добавления окислителя, например йода, и перемешивания при подходящей температуре, например 20°C, в течение подходящего периода времени, например 5 мин. Продукт (IV) выделяют путем удаления растворителя и очистки при необходимости.
Соединение формулы (IV) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (V) с соединением формулы (VI)
где P, R5, R6, R7 и R8 являются такими, как определено здесь выше для соединения формулы (III), и DMTr представляет собой 4,4'-диметокситритильную защитную группу.
Например, соединение формулы (VI) растворяют в подходящем растворителе, например ацетонитриле, в присутствии молекулярных сит, обрабатывают раствором соединения формулы (V), растворенного в подходящем растворителе, например ацетонитриле, и перемешивают при подходящей температуре, например 20°C, в течение подходящего периода времени, например 1-2 ч. Добавляют раствор подходящего окислителя, например раствор трет-бутилгидропероксида в декане, и смесь перемешивают при подходящей температуре, например 20°C, в течение подходящего периода времени, например 0,5-1 ч. После гашения избытка окислителя, например, путем добавления водного раствора бисульфита натрия и выпаривания растворителя остаток растворяют в подходящем растворителе, например смеси дихлорметана и воды, и обрабатывают подходящим реагентом, например дихлоруксусной кислотой, и перемешивают при подходящей температуре, например 20°C, в течение подходящего периода времени, например 15 мин. Раствор, содержащий продукт (IV), получают путем добавления подходящего растворителя, например пиридина, и концентрирования посредством упаривания.
Соединение формулы (V) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (VII)
где R7 и R8 являются такими, как определено выше для соединения формулы (III), и DMTr пред- 28 031728 ставляет собой 4,4'-диметокситритильную защитную группу.
Например, соединение формулы (VII) растворяют в подходящей смеси, например ацетонитриле, содержащем воду, обрабатывают трифторацетатом пиридиния и перемешивают при подходящей температуре, например 20°C, в течение подходящего периода времени, например 1 мин, затем добавляют третбутиламин и смесь перемешивают при подходящей температуре, например 20°C, в течение подходящего периода времени, например 10 мин. Продукт выделяют путем выпаривания растворителя, затем растворяют в подходящем растворителе, например дихлорметане, содержащем воду, и обрабатывают дихлоруксусной кислотой и перемешивают при подходящей температуре, например 20°C, в течение подходящего периода времени, например 15 мин. Концентрированный раствор продукта (VII) в ацетонитриле получают путем добавления пиридина с последующей азеотропной перегонкой смеси с безводным ацетонитрилом.
Фосфорамидиты формулы (VI) и (VII) либо известны в литературе, или коммерчески доступны от поставщиков, таких как Sigma, Chemgenes и CarboSynth, либо могут быть получены способами, описанными в литературе.
Аспекты изобретения проиллюстрированы со ссылкой на следующие примеры, но не ограничиваются ими.
Аналитические методики.
1Н ЯМР.
1Н ЯМР спектры записывали в одном из CDCl3, DMSO-d6, CD3CN или D2O на одном из спектрометров Bruker DPX 400 или Bruker Avance DRX, Varian Unity 400 или JEOL Delta, все работающие при 400 МГц. Используемый внутренний стандарт представлял собой тетраметилсилан или остаточный протонированный растворитель при 7.25 м.д. для CDCl3 или 2.50 м.д. для DMSO-d6.
ЖХ-МС.
Система A.
Колонка: 50 мм х 2,1 мм ID (внутренний диаметр), 1,7 мкм, Acquity UPLC CSH C18.
Скорость потока: 1 мл/мин.
Температура: 40°C.
Объем инжекции: 0,3 мкл.
Диапазон УФ-детектирования: от 210 до 350 нм.
Масс-спектр: записывали на масс-спектрометре с использованием ионизации электрораспылением, работающем в режиме поочередного сканирования положительных и отрицательных ионов.
Растворители: А: 10 мМ бикарбоната аммония в воде с значением pH, доведенным до 10 раствором аммиака
В: ацетонитрил
Градиент: Время (мин) А% В%
0 97 3
0,05 97 3
1,5 5 95
1,9 5 95
2,0 97 3
Система В.
Колонка: 50 мм х 2,1 мм ID, 1,7 мкм, Acquity UPLC BEH C18.
Скорость потока: 1 мл/мин.
Температура: 40°C.
Диапазон УФ-детектирования: от 210 до 350 нм.
Масс-спектр: записывали на масс-спектрометре с использованием ионизации электрораспылением, работающем в режиме поочередного сканирования положительных и отрицательных ионов.
Растворители: А: 10 мМ бикарбоната аммония в воде с значением pH, доведенным до 10 раствором аммиака
В: ацетонитрил
Градиент: Время (мин) А% В%
0 99 1
1,5 3 97
1,9 3 97
2,0 99 1
- 29 031728
Система C.
ЖХ: Waters Acquity Binary Solvent Manager, Column Manager 55 °C
Автодозатор: CTC Leap PAL Autosampler
УФ: Waters Acquity PDA (210-350 нм)
ELS: Waters Acquity ELSD (50 °C)
МС: Waters Acquity SQD Полярность (положительные или отрицательные); способ (непрерывный); время сканирования (0,15 сек) напряжение на капилляре В (3500); конус В (25-35);
Колонка: Thermo Hypersil Gold (С 18, 20x2,1 мм, диаметр частиц 1,9 мкм)
Растворитель А: Н2О, 0,02% TFA
Растворитель В: MeCN, 0,02% TFA
Градиент: Время (мин) Скорость Раств. В потока (мл/мин) 0,02 1,6 2,0 1.90 1,6 95,0 1.91 стоп 4,0
Сокращения.
В следующем перечне представлены определения некоторых аббревиатур, как они использованы в данном описании изобретения. Следует понимать, что этот перечень не является исчерпывающим, однако значение тех аббревиатур, которые не приведены здесь, будут понятны специалистам в данной области техники.
DCM - дихлорметан,
DMF - \,\-димстилформамид,
DMSO - диметилсульфоксид,
DMTr - диметокситритил,
THF - тетрагидрофуран,
EtOAc - этилацетат,
MeOH - метанол,
EtOH - этанол,
MeCN - ацетонитрил,
HCl - соляная кислота,
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография,
MDAP - масс-направленная автопрепаративная HPLC,
SPE - твердофазная экстракция,
MeOH - метанол,
TBDMS - трет-бутилдиметилсилил,
TBME - трет-бутилметиловый эфир,
TFA - трифторуксусная кислота,
DIPEA - ХХ'-диизопропидэтидамин.
Номенклатура.
Соединения называли исходя из структуры с использованием программы номенклатуры в Chem Draw (CambridgeSoft) или Marvin Sketch (ChemAxon).
Промежуточные соединения для реакций
Промежуточное соединение 1. (2R,3R,4R,5R)-5-(6-Бензамидо-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ил-гидрофосфонат
- 30 031728
О
ОН
К раствору (2К,3К,4К,5К)-5-(6-бензамидо-9Н-пурин-9-ил)-2-((бис(4-метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-4-фтортетрагидрофуран-3-ил-(2-цианоэтил)диизопропилфосфорамидита (695 мг, 0,793 ммоль) в ацетонитриле (4,1 мл) и воде (14,3 мкл, 0,793 ммоль) при комнатной температуре добавляли трифторацетат пиридиния (184 мг, 0,952 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 мин. Сразу добавляли трет-бутиламин (3,96 мл, 37,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь упаривали в вакууме (водяная баня при 35°C) с получением белой пены, которую растворяли в ацетонитриле (10 мл) и упаривали в вакууме с получением белой пены. Эту пену снова растворяли в ацетонитриле (10 мл) и упаривали в вакууме с получением белой пены. Эту пену растворяли в дихлорметане (19 мл) и воде (0,145 мл, 8,079 ммоль), добавляли дихлоруксусную кислоту (0,576 мл, 6,98 ммоль) и красный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили пиридином (1,129 мл, 13,96 ммоль) и концентрировали в вакууме до приблизительно 3 мл объема (водяная баня при 35-40°C). Полученную белую суспензию подвергали азеотропной перегонке пять раз с безводным ацетонитрилом (5^6 мл) (водяная баня при 35-40°C), концентрированию до приблизительно 3 мл объема на первый, второй, третий и четвертый азеотропы и приблизительно 2 мл объема на конечный азеотроп с получением суспензии неочищенного указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (система В): tRET (время удерживания) равно 0,50 мин; MH- 436.
Колбу закупоривали с помощью Suba-seal, выкачивали воздух/продували азотом и суспензию использовали непосредственно в следующей реакции.
Промежуточное соединение 2. (2R,3R,4R,5R)-5-(6-Бензамидо-9H-пурин-9-ил)-2-((((((2R,3R,4R,5R)4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-(гидроксиметил)-2-(2-изобутирамидо-6-оксо-1Н-пурин-9(6Н)ил)тетрагидрофуран-3-ил)окси)(2-цианоэтокси)фосфорил)окси)метил)-4-фтортетрагидрофуран-3-илгидрофосфонат
(2R,3R,4R,5R)-5-((бис(4-Метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)2-(2-изобутирамидо-6-оксо-1Н-пурин-9(6Н)-ил)тетрагидрофуран-3-ил-(2-цианоэтил)диизопропилфосфорамидит (1,00 г, 1,031 ммоль) растворяли в безводном ацетонитриле (3 мл), добавляли четыре 3А молекулярных сита и раствор выдерживали в атмосфере азота в течение приблизительно 45 мин. Этот раствор добавляли по каплям в течение 30 с к суспензии неочищенного (2R,3R,4R,5R)-5-(6-бензамидо-9Hпурин-9-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ил-гидрофосфоната (полученного путем снятия защиты с 0,793 ммоль 4,4'-диметокситритил-производного) в безводном ацетонитриле (2 мл) и эту смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли безводный раствор трет-бутилгидропероксида (примерно 5,5М в декане) (0,433 мл, 2,379 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли дополнительное количество безводного раствора трет-бутилгидропероксида (примерно 5,5М в декане) (0,072 мл, 0,397 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и затем охлаждали в бане лед/вода и гасили 33%-ным водным раствором бисульфита натрия (0,464 мл). Смесь упаривали в вакууме и остаточное масло хранили в холодильнике в закупоренной колбе в течение 17 ч, а затем растворяли в дихлорметане (25 мл) и воде (0,145 мл, 8,079 ммоль). Добавляли дихлоруксусную кислоту
- 31 031728 (0,759 мл, 9,20 ммоль) и оранжевый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили безводным пиридином (8 мл) и концентрировали в вакууме (водяная баня при 35-40°C) до приблизительно 8 мл объема. Добавляли дополнительное количество безводного пиридина (20 мл) и реакционную смесь снова концентрировали в вакууме (водяная баня при 35-40°C) до приблизительно 8 мл объема. Эту азеотропную перегонку с пиридином (20 мл) повторяли еще раз с получением раствора неочищенного указанного в заголовке соединения в пиридине (8 мл).
ЖХ-МС (система A): tRET равно 0,88 мин; VIII' 1020.
Этот раствор использовали непосредственно в следующей реакции.
Промежуточное соединение 3. К-{9-[(1К,6К,8К,9К,10К,15К,17К,18Я)-18-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]-3-(2-цианоэтокси)-9-фтор-12-гидрокси-17- [2-(2-метилпропанамидо)-6-оксо-6,9-дигидро-1 Нпурин-9-ил]-3,12-диоксо-2,4,7,11,13,16-гексаокса-3Х5,12Х5-дифосфатрицикло[13.2.1.06,10]октадекан-8-ил]9Н-пурин-6-ил} бензамид
К раствору неочищенного (2К,3К,4К,5К)-5-(6-бензамидо-9Н-пурин-9-ил)-2-((((((2К,3К,4К,5Я)-4((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-(гидроксиметил)-2-(2-изобутирамидо-6-оксо-1Н-пурин-9(6Н)ил)тетрагидрофуран-3-ил)окси)(2-цианоэтокси)фосфорил)окси)метил)-4-фтортетрагидрофуран-3-илгидрофосфоната (полученному в результате последовательности реакций, начиная с 0,793 ммоль (2К,3К,4К,5Я)-5-(6-бензамидо-9Н-пурин-9-ил)-2-((бис(4-метоксифенил)(фенил)метокси)метил)-4-фтортетрагидрофуран-3-ил-(2-цианоэтил)диизопропилфосфорамидита) в безводном пиридине (8 мл) добавляли дополнительное количество безводного пиридина (16 мл). Добавляли 2-хлор-5,5-диметил-1,3,2диоксафосфоринан-2-оксид (512 мг, 2,78 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли дополнительное количество 2-хлор-5,5диметил-1,3,2-диоксафосфоринан-2-оксида (512 мг, 2,78 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение еще 50 мин. Добавляли дополнительную аликвоту 2-хлор-5,5-диметил-1,3,2-диоксафосфоринан-2-оксида (146 мг, 0,793 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 25 мин, после чего добавляли дополнительное количество 2-хлор-5,5-диметил1,3,2-диоксафосфоринан-2-оксида (512 мг, 2,78 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 25 мин. Реакционную смесь гасили водой (1,644 мл, 91,33 ммоль) и сразу же добавляли йод (262 мг, 1,031 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и затем вливали в 0,14% водный раствор бисульфита натрия (115 мл). Через 5 мин добавляли порциями твердый гидрокарбонат натрия (3,210 г) и смесь экстрагировали этилацетатом (125 мл). Органический слой отделяли и водный подвергали обратной экстракции с этилацетатом (125 мл). Объединенные органические слои пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением оранжевого масла (2,88 г). Порцию (1 г) этого неочищенного продукта растворяли в минимальном объеме дихлорметана, наносили на предварительно кондиционированный 10%-ным метанолом в дихлорметане 100g картридж силикагеля и элюировали с использованием градиента 10-40% метанола в дихлорметане за 20 объемов колонки (длина волны детектирования 280 нм). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением бледно-желтого твердого вещества (120 мг), которое показало содержание целевого продукта согласно ЖХ-МС. Остальную часть неочищенного продукта (1,88 г) растворяли в минимальном объеме дихлорметана, наносили на предварительно кондиционированный 10%-ным метанолом в дихлорметане 340g картридж силикагеля и элюировали с использованием градиента 10-40% метанола в дихлорметане за 19 объемов колонки (длина волны детектирования 280 нм), и соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением двух дополнительных партий неочищенного продукта (110 мг и 27 мг). Эти три партии объединяли с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (257 мг).
ЖХ-МС (система A): tRET равно 0,89-0,93 мин; МН' 1018.
Этот материал использовали непосредственно в следующей реакции.
Промежуточное соединение 4. (1К,6К,8К,9К,10К,15К,17К,18Я)-17-(2-Амино-6-оксо-6,9-дигидро1Н-пурин-9-ил)-8-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-18-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-9-фтор-3,12-дигидрокси-2,4,7,11,13,16-гексаокса-3Х5,12Х5-дифосфатрицикло[13.2.1.0б,10]октадекан-3,12-дион
- 32 031728
К раствору неочищенного N-{9-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-18-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-3-(2-цианоэтокси)-9-фтор-12-гидрокси-17-[2-(2-метилпропанамидо)-6-оксо-6,9-дигидро-1Н-пурин-9ил]-3,12-диоксо-2,4,7,11,13,16-гексаокса-3Х5,12Х5-дифосфатрицикло[13.2.1.06’10]октадекан-8-ил]-9Нпурин-6-ил} бензамида (257 мг, 0,252 ммоль) в метаноле (7 мл) добавляли 0,88 аммиачный раствор (7 мл). Суспензию перемешивали и нагревали при 50°C в герметично закрытом сосуде в течение 47 ч и затем охлаждали и упаривали в вакууме (метанол добавляли к реакционной смеси для снижения пенообразования во время упаривания) с получением бледно-желтого твердого вещества (268 мг). Этот материал растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли 0,88 аммиачный раствор (8 мл) и суспензию перемешивали в течение еще 23 ч при 50°C в герметично закрытом микроволновом сосуде. Охлажденную смесь упаривали в вакууме (метанол добавляли к реакционной смеси для снижения пенообразования во время упаривания) с получением бледно-желтого твердого вещества (280 мг), которое растворяли в минимальном объеме DMSO, наносили на предварительно кондиционированный обращенно-фазовый картридж Biotage 120g KP-C18-HS и элюировали с использованием градиента 0-35% ацетонитрила (+0,1% 0,88 аммиачного раствора) в 10 мМ бикарбоната аммония в воде с значением pH, доведенным до 10 раствором аммиака, за 16 объемов колонки (длина волны детектирования 254 нм). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (45 мг).
ЖХ-МС (система A): tRET равно 0,54 мин; MH- 789.
Промежуточное соединение 5. (2R,3R,4R,5R)-5-(6-Бензамидо-9H-пурин-9-ил)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-
2- (6-бензамидо-9H-пурин-9-ил)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-
3- ил)окси)(2-цианоэтокси)фосфорил)окси)метил)-4-фтортетрагидрофуран-3-ил-гидрофосфонат
К суспензии (2R,3R,4R,5R)-5-(6-бензамидо-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-3-ил-гидрофосфоната (промежуточное соединение 1, полученное как показано выше) (1,093 г, 2,5 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2 добавляли раствор (2R,3R,4R,5R)-2-(6-бензамидо-9H-пурин-9-ил)-5-((бис(4-метоксифенил)-(фенил)метокси)метил)-4-((третбутилдиметилсилил)окси)тетрагидрофуран-3-ил-(2-цианоэтил)диизопропилфосфорамидита (3,21 г, 3,25 ммоль) в ацетонитриле (10,00 мл) (примечание: оба раствора были предварительно подвергнуты сушке с использованием активированных 3А молекулярных сит в течение приблизительно часа). Эту смесь перемешивали в атмосфере N2 при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли безводный раствор трет-бутилгидропероксида (5,5М в декане) (1,364 мл, 7,50 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали в бане лед/вода и гасили бисульфитом натрия (NaHSO3, 33%-ный водный) (1,250 мл, 6,00 ммоль). Баню лед/вода удаляли и смесь перемешивали в течение 5 мин. Смесь концентрировали до небольшого объема и затем растворяли в дихлорметане (80,00 мл), а затем воде (0,450 мл, 25,00 ммоль) и 2,2-дихлоруксусной кислоте (2,475 мл, 30,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем гасили пиридином (25,00 мл). Эту смесь концентрировали и добавляли еще одну порцию пиридина (75,00 мл) и
- 33 031728 концентрировали до приблизительно 50 мл с получением раствора неочищенного указанного в заголовке соединения в пиридине (приблизительно 50 мл).
ЖХ-МС (система C): tRET равно 1,04-1,08 мин; MH+ 1038.
Этот материал использовали непосредственно в следующей реакции.
Промежуточное соединение 6. \-|9-|(1И,6К,8К,(Ж,10К,15К,17К,18К)-17-(6-Бензамидо-911-п\;рин-9ил)-18-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-3-(2-цианоэтокси)-9-фтор-12-гидрокси-3,12-диоксо2,4,7,11,13,16-гексаокса-3Х5,12Х5-дифосфатрицикло[13.2.1.06,10]октадекан-8-ил]-9Н-пурин-6-ил}бензамид
К полученному выше неочищенному раствору (2К,3К,4К,5К)-5-(6-бензамидо-9Н-пурин-9-ил)-2((((((2К,3К,4К,5К)-4-((трет-бутилдиметилсилил)-окси)-5-(гидроксиметил)-2-(2-изобутирамидо-6-оксо1Н-пурин-9(6Н)-ил)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)(2-цианоэтокси)фосфорил)окси)метил)-4-фтортетрагидрофуран-3-ил-гидрофосфоната (2,55 мг, 2,5 ммоль) в пиридине (50,00 мл) добавляли 2-хлор-5,5диметил-1,3,2-диоксафосфинан-2-оксид (DMOCP) (1,615 г, 8,75 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили добавлением воды (1,576 мл, 88 ммоль) (10 экв. относительно DMOCP), затем йодом (0,825 мг, 3,25 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 5 мин и затем вливали в воду (350 мл), содержащую бисульфит натрия (NaHSO3) (0,520 г, 5,00 ммоль). Через 5 мин перемешивания медленно добавляли бикарбонат натрия (NaHCO3) (10,50 г, 125 ммоль) (осторожно: выделение газа) и эту смесь перемешивали в течение 5 мин. Продукт экстрагировали EtOAc (400 мл χ2) и объединенные экстракты концентрировали. Избыток пиридина удаляли путем концентрирования с толуолом (5 мл χ2). Остаток делили на три порции и каждую очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (Biotage, флэш-колонка 50g, 0-30% MeOH/DCM). Целевые фракции объединяли и концентрировали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,84 г).
ЖХ-МС (система C): tRET равно 0,95-0,99 мин; MH+ 1036.
Этот материал использовали непосредственно в следующей реакции.
Промежуточное соединение 7. бис-Аммониевая соль (1К,6К,8К,9К,10К,15К,17К,18Я)-8,17-бис(6амино-9H-пурин-9-ил)-18-(трет-бутилдиметилсилил)окси]-9-фтор-3,12-дигидрокси-2,4,7,11,13,16гексаокса-3Х5,12Х5-дифосфатрицикло[13.2.1.06,10]октадекан-3,12-диона
Смесь неочищенного N-{9-[(1 R,6R,8R,9R, 10R, 15R, 17R, 18R)-17-(6-бензамидо-9H-пурин-9-ил]-18[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-3-(2-цианоэтокси)-9-фтор-12-гидрокси-3,12-диоксо-2,4,7,11,13,16гексаокса-3Х5,12Х5-дифосфатрицикло[13.2.1.06,10]октадекан-8-ил]-9H-пурин-6-ил}бензамида (0,84 г) и метиламина (33 мас.% в EtOH) (40,4 мл, 324 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали на обращенно-фазовой ВЭЖХ колонке Gilson (phenomenex Gemini-NX 5u C18(2) 100A, AXIA, 30χ100 мм, 5 мкм, 40 мл/мин, 0-40% CH3CN/H2O (с 0,1% NH4OH), УФ-детектирование при 214 нм). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества в виде бис-аммониевой соли (0,32 г).
ЖХ-МС (система C): tRET равно 0,66 мин; MH+ 775.
- 34 031728
Примеры
Пример 1. бис-Аммониевая соль (1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-l7-(2-амино-6-оксо-6,9-дигидро1H-пурин-9-ил)-8-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-9-фтор-3,12,18-тригидрокси-2,4,7,11,13,16-гексаокса3 λ5,12Х5-дифосфатрицикло[13.2.1.06,10] октадекан-3,12-диона
О •ΝΗ
ΝΗ2 (1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-17-(2-Амино-6-оксо-6,9-дигидро-1H-пурин-9-ил)-8-(6-амино-9Hпурин-9-ил)-18-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-9-фтор-3,12-дигидрокси-2,4,7,11,13,16-гексаокса3λ5,12λ5-дифосфатрицикло[13.2.1.06’10]октадекан-3,12-дион (45 мг, 0,057 ммоль) суспендировали в пиридине (0,8 мл) и эту смесь нагревали в атмосфере азота на масляной бане при 50°C. Затем проводили одновременное добавление по каплям в течение 1 мин триэтиламина (1,0 мл) и тригидрофторида триэтиламина (0,46 мл, 2,84 ммоль) с последующим перемешиванием при 50°C в течение 2,5 ч. Полученный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, а затем добавляли по каплям в течение 2 мин ацетон со степенью чистоты, подходящей для ВЭЖХ (6 мл). Полученную очень тонкодисперсную суспензию оставляли осаждаться. Основную часть жидкой порции декантировали и взвесь промывали последовательно ацетоном (2x3 мл). Полученное влажное твердое вещество сушили в вакууме с получением бесцветного масла, которое растворяли в минимальном объеме воды, наносили на предварительно кондиционированный обращенно-фазовый картридж Biotage 60g KP-C18-HS и элюировали с использованием 10 мМ бикарбоната аммония в воде с значением pH, доведенным до 10 раствором аммиака, (3 объема колонки) с последующим градиентом 0-15% ацетонитрила (+0,1% 0,88 аммиачный раствор) в 10 мМ бикарбоната аммония в воде с значением pH, доведенным до 10 раствором аммиака, за 17 объемов колонки (длина волны детектирования 254 нм). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (21 мг).
ЖХ-МС (система A): tRET равно 0,18 мин; MH- 677.
Точная масса MH+ 677,1039; C20H24Oi2Ni0FP2 требует MH+ 677,1029.
Соединение тестировали в анализе связывания STING аналогично тому, как описано в Li et al. (Nature Chemical Biology, 10, 1043-1048, (2014)), и оно показало значение pIC50 более 7.
Пример 2. бис-Аммониевая соль (1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17-бис(6-амино-9H-пурин-9-ил)9-фтор-3,12,18-тригидрокси-2,4,7,11,13,16-гексаокса-3λ5,12λ5-дифосфатрицикло [13.2.1.06,10] октадекан3,12-диона
Суспензию полученного, как описано выше, неочищенного (1R,6R,8R,9R,10R,15R,17R,18R)-8,17бис(6-амино-9Н-пурин-9-ил)- 18-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-9-фтор-3,12-дигидрокси-2,4,7,11,13,16гексаокса-3λ5,12λ5-дифосфатрицикло[13.2.1.06’10]октадекан-3,12-диона (промежуточное соединение 7) (200 мг, 0,247 ммоль) в пиридине (4 мл) и триэтиламине (4,00 мл) в сосуде с вентильной иглой нагревали до 50°C. Затем добавляли тригидрофторид триэтиламина (1,007 мл, 6,18 ммоль) и смесь перемешивали при 50°C в течение 2 ч. К этой смеси добавляли ацетон со степенью чистоты для ВЭЖХ (10 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Полученный осадок собирали путем фильтрования и осторожно промывали ацетоном (5x1 мл). Продукт очищали на обращенно-фазовой ВЭЖХ колонке Gilson (phenomenex Gemini
- 35 031728
NX 5u C18(2) 100A, AXIA, 30x100 мм, 5 мкм, 40 мл/мин, 0-10% CH3CN/H2O (с 0,1% NH4OH), УФдетектирование при 214 нм). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали. Остаток дополнительно очищали на препаративной ВЭЖХ колонке (Luna HILIC 5u 21x250 мм, 20% водный NH4HCO2H (30 мМ; pH 4) и 80% CH3CN, 20 мл/мин, УФ-детектирование при 254 нм). Соответствующие фракции объединяли и упаривали для удаления CH3CN, затем лиофилизировали. Далее добавляли воду (10 мл), а затем лиофилизировали. Дополнительные 10 мл воды добавляли вместе с 5 каплями концентрированного NH4OH и снова лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бис-аммониевой соли в виде белого твердого вещества (45 мг).
ЖХ-МС (система C): Get равно 0,18 мин; MH+ 661.
1Н ЯМР (400 МГц, D2O) 8.30 (s, 1H), 8.06 (br. s., 1H), 7.95 (br. s., 2H), 6.27 (d, J=15,97 Гц, 1H), 6.14 (d, J=8,11 Гц, 1H), 5.47 (d, J=51,71 Гц, 1H), 5.05-5.18 (m, 1H), 4.82-4.97 (m, 1H), 4.48-4.56 (m, 1H), 4.394.47 (m, 1H), 4.33 (br. s., 1H), 4.15-4.31 (m, 2H), 3.95-4.09 (m, 2H).
Пример 3. Оценка адъювантной активности соединения примера 1.
Перечень сокращений.
IM - внутримышечный,
HBsAg - антиген вируса гепатита B,
14dp1 - 14 суток после первичной вакцинации,
14dp2 - 14 суток после вторичной вакцинации,
ELISA - твердофазный иммуноферментный анализ,
LLOQ - нижний предел количественного определения,
CDN - циклические динуклеотиды,
STING - стимулятор генов интерферона,
IFN - интерферон,
TNF - фактор некроза опухоли,
1401A - GSK3371401А-модифицированный CDN GSK Pharma,
IP - интеллектуальная собственность,
HBsAg - поверхностный антиген вируса гепатита B,
ICS - внутриклеточное окрашивание цитокина,
Ab - антитело.
Задача данного исследования состояла в том, чтобы оценить потенциал агонистов STING по настоящему изобретению для функционирования в качестве адъювантов в мышиной модели с использованием HBsAg. В этом исследовании сравнивают иммуногенность адъювантированных препаратов, содержащих соединение примера 1, с иммуногенностью классического агониста STING животного происхождения cGAMP. Данное исследование было разработано для оценки: 1) зависимости суммарного системного адъювантного ответа от дозы при внутримышечном (IM) введении 1401A; 2) специфичного для подтипов IgG1 и IgG2a иммунного ответа на вакцины, адъювантированные соединением примера 1 по сравнению с cGAMP, квасцами или неадъювантированной вакциной; 3) T-клеточного профиля цитокинов, продуцированного в ответ на вакцину, адъювантированную соединением примера 1, cGAMP или квасцами.
Самок мышей Balb/C вакцинировали IM.
Четыре разные дозы этого соединения примера 1 использовали с целью оценки зависимости ответа от дозы. Вакцины доставляли внутримышечно два раза с 21-дневными интервалами и сыворотки оценивали в отношении системных антительных ответов. Селезенки (3 мыши/группу) собирали для анализа Luminex/ICS.
- 36 031728
Группа Антиген Доза Ag Адъювант Доза Adj на мышь (мкг) Путь иммун. число животных
1 HBsAg 2 мкг - IM 13
2 HBsAg 2 мкг квасцы 50 IM 13
3 HBsAg 2 мкг cGAMP 50 IM 13
4 HBsAg 2 мкг cGAMP 10 IM 13
5 HBsAg 2 мкг Соединение Примера 1 50 IM 13
6 HBsAg 2 мкг Соединение Примера 1 10 IM 13
7 HBsAg 2 мкг Соединение Примера 1 2 IM 13
Соединение
8 HBsAg 2 мкг Примера 1 0,4 IM 13
Сыворотки собирали в 14dp1 и 14dp2 вакцинации. Сыворотку оценивали посредством ELISA в отношении титров анти-HBsAg IgG, IgG1 и IgG2a.
Селезенки собирали в 5dp2 вакцинации и обрабатывали для анализа проточной цитометрией ICS. Спленоциты анализировали в отношении клеточных маркеров CD3, CD4, CD8, в дополнение к окрашиванию живых/мертвых клеток. Клетки дополнительно окрашивали для внутриклеточных цитокинов IL-2, IL-4, IFNy, TNFa и IL-17.
Заключение.
Поверхностный антиген гепатита B (HBsAg), при введении внутримышечно (IM) и адъювантированный агонистами стимулятора гена интерферона (STING) cGAMP или соединением примера 1, был сильно иммуногенным с высокими уровнями HBsAg-специфичного сывороточного IgG.
Как соединение примера 1, так и cGAMP значительно усиливают иммунный ответ на HBsAg при IM введении. Титры анти-HBsAg у мышей, вакцинированных IM, были значительно выше по сравнению с неадъювантированным эталоном сравнения. Добавление соединения примера 1 привело к дозозависимым HBsAg-специфичным уровням IgG. Относительно дозы, никаких значимых отличий в титрах антител не наблюдалось между классическим агонистом STING животного происхождения cGAMP и соединением примера 1.
Группы мышей, которым вводили CDN, имели значительное повышение уровней HBsAgспецифического IgG2a относительно тех, которые наблюдались у мышей, получивших квасцы, указывая на сильный ответ TM-типа. Уровни IgG1 антитела, специфичного к HBsAg, были подобны таковым в группах, адъювантированных квасцами и CDN.
Данные проточной цитометрии и ICS подтверждают наблюдение сильного ответа TM-типа в группах мышей, адъювантированных CDN. Количество CD4 клеток, положительно окрашенных в отношении IFN-γ, были выше в рестимулированных спленоцитах мышей, обработанных CDN, по сравнению с уровнями, наблюдаемыми в группах введения квасцов или неадъювантированных группах.

Claims (3)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    - 37 031728 где R1 представляет собой OH, a R2 представляет собой NH2, либо R1 представляет собой NH2, a R2 представляет собой Н;
    R3 представляет собой OH, a R4 представляет собой NH2 либо R3 представляет собой NH2, a R4 представляет собой H;
    один из R5 и R6 представляет собой F, а другой представляет собой F или OH;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для лечения заболеваний и состояний, при которых полезно модулирование стимулятора генов интерферона (STING).
  3. 3. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью связывания с STING, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
EA201791607A 2015-01-29 2016-01-27 Циклические динуклеотиды, полезные для лечения рака EA031728B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1501462.4A GB201501462D0 (en) 2015-01-29 2015-01-29 Novel compounds
US201562262621P 2015-12-03 2015-12-03
PCT/EP2016/051654 WO2016120305A1 (en) 2015-01-29 2016-01-27 Cyclic dinucleotides useful for the treatment of inter alia cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201791607A1 EA201791607A1 (ru) 2018-01-31
EA031728B1 true EA031728B1 (ru) 2019-02-28

Family

ID=52705427

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201791607A EA031728B1 (ru) 2015-01-29 2016-01-27 Циклические динуклеотиды, полезные для лечения рака

Country Status (22)

Country Link
US (1) US10047115B2 (ru)
EP (1) EP3250573A1 (ru)
JP (1) JP6722682B2 (ru)
KR (1) KR20170102362A (ru)
CN (1) CN107108684B (ru)
AU (1) AU2016212085B2 (ru)
BR (1) BR112017016006A2 (ru)
CA (1) CA2973806A1 (ru)
CL (1) CL2017001932A1 (ru)
CO (1) CO2017007293A2 (ru)
CR (1) CR20170350A (ru)
DO (1) DOP2017000175A (ru)
EA (1) EA031728B1 (ru)
GB (1) GB201501462D0 (ru)
IL (1) IL252935A0 (ru)
MA (1) MA41415A (ru)
MX (1) MX2017009837A (ru)
PE (1) PE20171322A1 (ru)
PH (1) PH12017501233A1 (ru)
SG (1) SG11201705077VA (ru)
WO (1) WO2016120305A1 (ru)
ZA (1) ZA201704732B (ru)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10201704611WA (en) 2012-12-13 2017-07-28 Aduro Biotech Inc Compositions comprising cyclic purine dinucleotides having defined stereochemistries and methods for their preparation and use
US9840533B2 (en) 2013-04-29 2017-12-12 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Compositions and methods for altering second messenger signaling
PL2996473T3 (pl) 2013-05-18 2020-06-01 Aduro Biotech, Inc. Kompozycje i sposoby aktywacji sygnałowania zależnego od „stymulatora genu interferonu”
KR20170015353A (ko) 2014-06-04 2017-02-08 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 Ｓｔｉｎｇ의 조절제로서 사이클릭 디­뉴클레오타이드
GB201501462D0 (en) 2015-01-29 2015-03-18 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
KR20170129802A (ko) 2015-03-10 2017-11-27 아두로 바이오테크, 인코포레이티드 ＂인터페론 유전자의 자극인자＂-의존적 신호전달을 활성화하는 조성물 및 방법
MX2018001814A (es) * 2015-08-13 2018-05-07 Merck Sharp & Dohme Compuestos dinucleotidos ciclicos como agonistas del estimulador de genes de interferon.
US11453697B1 (en) 2015-08-13 2022-09-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
CN108430503A (zh) * 2015-10-28 2018-08-21 艾杜罗生物科技公司 用于激活“干扰素基因刺激物”依赖性信号传导的组合物和方法
PE20181297A1 (es) 2015-12-03 2018-08-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Dinucleotidos de purino ciclico como moduladores de sting
PE20181330A1 (es) 2016-01-11 2018-08-20 Innate Tumor Immunity Inc Dinucleotidos ciclicos para tratar condiciones asociadas con actividad del estimulador de genes del interferon (sting) tales como cancer
CN109475570B (zh) 2016-03-18 2022-04-01 免疫传感器公司 环二核苷酸化合物及使用方法
US10696985B1 (en) 2016-06-06 2020-06-30 Vanderbilt University Reversibly crosslinked endosomolytic polymer vesicles for cytosolic drug delivery
US11098077B2 (en) 2016-07-05 2021-08-24 Chinook Therapeutics, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
CA3029644A1 (en) 2016-07-06 2018-01-11 Sperovie Biosciences, Inc. Compounds, compositions, and methods for the treatment of disease
US10537590B2 (en) 2016-09-30 2020-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic dinucleotide compounds
LT3523287T (lt) 2016-10-04 2021-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzo[b]tiofeno junginiai, kaip sting agonistai
US10266558B2 (en) * 2016-10-07 2019-04-23 Alexandre Vasilievich Ivachtchenko Macroheterocyclic nucleoside derivatives and their analogues, production and use thereof
JOP20170188A1 (ar) * 2016-11-25 2019-01-30 Janssen Biotech Inc ثنائي النوكليوتيدات الحلقية كمنبهات ستينغ (sting)
JOP20170192A1 (ar) 2016-12-01 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co داي نوكليوتيد حلقي
JP2020503303A (ja) * 2016-12-20 2020-01-30 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． がんの処置のための環状ジヌクレオチドｓｔｉｎｇアゴニスト
AU2018212787B2 (en) * 2017-01-27 2023-10-26 Janssen Biotech, Inc. Cyclic dinucleotides as sting agonists
JP7275031B2 (ja) * 2017-01-27 2023-05-17 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド Ｓｔｉｎｇアゴニストとしての環状ジヌクレオチド
US20200055883A1 (en) 2017-02-17 2020-02-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Cyclic di-nucleotides derivative for the treatment of cancer
WO2018156625A1 (en) 2017-02-21 2018-08-30 Board Of Regents,The University Of Texas System Cyclic dinucleotides as agonists of stimulator of interferon gene dependent signalling
JOP20190218A1 (ar) 2017-03-22 2019-09-22 Boehringer Ingelheim Int مركبات ثنائية النيوكليوتيدات حلقية معدلة
CN118267470A (zh) 2017-04-13 2024-07-02 赛罗帕私人有限公司 抗SIRPα抗体
EP3621624B1 (en) * 2017-05-12 2023-08-30 Merck Sharp & Dohme LLC Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
JP2020529421A (ja) 2017-08-04 2020-10-08 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． がんの処置のためのＰＤ−１アンタゴニストおよびベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニストの組み合わせ
AU2018311966A1 (en) 2017-08-04 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Llc Benzo[b]thiophene sting agonists for cancer treatment
JP7311514B2 (ja) * 2017-08-30 2023-07-19 ベイジン シュエンイー ファーマサイエンシズ カンパニー， リミテッド インターフェロン遺伝子刺激因子調節薬としての環状ジヌクレオチド
ES2945140T3 (es) * 2017-08-31 2023-06-28 Bristol Myers Squibb Co Dinucleótidos cíclicos como agentes anticancerosos
EP3676279B1 (en) * 2017-08-31 2021-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
US11667663B2 (en) 2017-08-31 2023-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
WO2019046511A1 (en) 2017-08-31 2019-03-07 Sperovie Biosciences, Inc. COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF DISEASE
WO2019051488A1 (en) 2017-09-11 2019-03-14 Sperovie Biosciences, Inc. COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING DISEASE
WO2019051489A1 (en) 2017-09-11 2019-03-14 Sperovie Biosciences, Inc. COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING DISEASE
WO2019084060A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Silverback Therapeutics, Inc. CONJUGATES AND METHODS OF USE FOR THE SELECTIVE DELIVERY OF IMMUNOMODULATORY AGENTS
US11542293B2 (en) 2017-11-10 2023-01-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sting modulator compounds, and methods of making and using
CN111566120B (zh) 2017-12-20 2023-09-29 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的3’3’环状二核苷酸
JP7098748B2 (ja) 2017-12-20 2022-07-11 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． Ｓｔｉｎｇアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する２’３’環状ジヌクレオチド
EP3727401A4 (en) 2017-12-20 2022-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. CYCLIC DINUCLEOTIDE COMPOUNDS USED AS STING AGONISTS
CN110016025B (zh) * 2018-01-08 2021-08-06 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
CN110272462B (zh) * 2018-03-15 2023-03-10 南开大学 制备化合物的方法
US10538542B2 (en) 2018-03-15 2020-01-21 Pfizer Inc. Cyclopentane-based modulators of STING (stimulator of interferon genes)
EP3768685A1 (en) 2018-03-23 2021-01-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sting modulator compounds with sulfamate linkages, and methods of making and using
SG11202008636YA (en) 2018-03-23 2020-10-29 Codiak Biosciences Inc Extracellular vesicles comprising sting-agonist
JP2021519279A (ja) 2018-03-27 2021-08-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 修飾環式ジヌクレオチド化合物
WO2019185477A1 (en) 2018-03-27 2019-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic dinucleotide compounds containing 2-aza-hypoxanthine or 6h-pytazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-7-one as sting agonists
JP7326319B2 (ja) 2018-04-03 2023-08-15 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー Ｓｔｉｎｇアゴニストとしてのベンゾチオフェン類及び関連する化合物
US11702430B2 (en) 2018-04-03 2023-07-18 Merck Sharp & Dohme Llc Aza-benzothiophene compounds as STING agonists
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
US10947227B2 (en) 2018-05-25 2021-03-16 Incyte Corporation Tricyclic heterocyclic compounds as sting activators
JP7335277B2 (ja) * 2018-06-01 2023-08-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 膀胱がんの治療のための方法
WO2020010451A1 (en) * 2018-07-10 2020-01-16 Trillium Therapeutics Inc. Heteroaromatic-fused imidazolyl amides, compositions and uses thereof as sting agonists
WO2020028566A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
US11008344B2 (en) 2018-07-31 2021-05-18 Incyte Corporation Tricyclic heteroaryl compounds as STING activators
AU2019322722A1 (en) 2018-08-16 2020-10-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salts of compounds and crystals thereof
WO2020041720A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicles targeting dendritic cells and uses thereof
CA3111784A1 (en) 2018-09-12 2020-03-19 Silverback Therapeutics, Inc. Methods and compositions for the treatment of disease with immune stimulatory conjugates
AU2019344398B2 (en) 2018-09-21 2022-09-22 Shanghai De Novo Pharmatech Co., Ltd. Cyclic dinucleotide analogue, pharmaceutical composition thereof, and application
US20220008346A1 (en) 2018-10-30 2022-01-13 Vanderbilt University Graft copolymers, methods of forming graft copolymers, and methods of use thereof
US11596692B1 (en) 2018-11-21 2023-03-07 Incyte Corporation PD-L1/STING conjugates and methods of use
SG11202109452SA (en) * 2019-03-05 2021-09-29 F Star Therapeutics Inc Compounds, compositions, and methods for the treatment of disease
CN114080232A (zh) 2019-03-21 2022-02-22 科迪亚克生物科学公司 用于疫苗递送的细胞外囊泡
US20220175811A1 (en) * 2019-03-29 2022-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Stable formulations of cyclic dinucleotide sting agonist compounds and methods of use thereof
US20220177465A1 (en) 2019-04-04 2022-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes
JP2022531899A (ja) 2019-05-09 2022-07-12 アリゴス セラピューティクス インコーポレイテッド Ｓｔｉｎｇモジュレータとしての修飾環状ジヌクレオシド化合物
WO2020229982A1 (en) 2019-05-10 2020-11-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibody drug conjugates
US20220251200A1 (en) 2019-07-03 2022-08-11 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicles targeting t cells and uses thereof
EP3993834A1 (en) 2019-07-05 2022-05-11 Tambo, Inc. Trans-cyclooctene bioorthogonal agents and uses in cancer and immunotherapy
MX2022001407A (es) 2019-08-02 2022-04-27 Mersana Therapeutics Inc Compuestos derivados y relacionados de bis-[n-((5-carbamoil)-1h be nzo[d]imidazol-2-yl)-pyrazol-5-carboxamida] como agonistas de sting (estimulador de genes de interferón) para el tratamiento de cáncer.
EP3789393A1 (en) * 2019-09-06 2021-03-10 Centre National de la Recherche Scientifique Sting inhibitors and their therapeutic uses
WO2021062058A1 (en) 2019-09-25 2021-04-01 Codiak Biosciences, Inc. Sting agonist comprising exosomes for treating neuroimmunological disorders
WO2021062290A1 (en) 2019-09-25 2021-04-01 Codiak Biosciences, Inc. Methods of producing extracellular vesicles
KR20220094221A (ko) 2019-09-25 2022-07-05 코디악 바이오사이언시즈, 인크. 종양의 치료를 위한 il-12 디스플레잉 엑소좀과 조합된 sting 효능제 포함 엑소좀
EP4034081A1 (en) 2019-09-25 2022-08-03 Codiak BioSciences, Inc. Extracellular vesicle compositions
WO2021067644A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Silverback Therapeutics, Inc. Combination therapy with immune stimulatory conjugates
EP4069683A1 (en) 2019-12-06 2022-10-12 Mersana Therapeutics, Inc. Dimeric compounds as sting agonists
JP2023514727A (ja) 2020-02-21 2023-04-07 シルバーバック セラピューティックス インコーポレイテッド ネクチン－４抗体コンジュゲートおよびその使用
WO2021184017A1 (en) 2020-03-13 2021-09-16 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicles for treating neurological disorders
WO2021189047A2 (en) 2020-03-20 2021-09-23 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicles for therapy
EP4175673A1 (en) 2020-07-01 2023-05-10 ARS Pharmaceuticals Inc. Anti-asgr1 antibody conjugates and uses thereof
WO2022032191A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Tambo, Inc. Trans-cyclooctene bioorthogonal agents and uses in cancer and immunotherapy
WO2022066883A1 (en) 2020-09-23 2022-03-31 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicles comprising kras antigens and uses thereof
WO2022066898A2 (en) 2020-09-23 2022-03-31 Codiak Biosciences, Inc. Methods of producing extracellular vesicles
EP4240488A1 (en) 2020-11-09 2023-09-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibody drug conjugates
WO2023056468A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicle comprising cholesterol tagged sting-agonist

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014189805A1 (en) * 2013-05-18 2014-11-27 Auro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2257704B (en) 1991-07-18 1995-03-01 Erba Carlo Spa Cyclic oligonucleotides phosphorothioates
US20060167241A1 (en) 2003-07-15 2006-07-27 Mitsui Chemicals, Inc. Method for synthesizing cyclic bisdinucleoside
WO2005030186A2 (en) 2003-07-28 2005-04-07 Univ Maryland Method for attenuating virulence of microbial pathogens and for inhibiting microbial biofilm formation
US20050187278A1 (en) 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
EP1729781B1 (en) 2004-03-15 2012-10-24 Karaolis, David K. R. A method for inhibiting cancer cell proliferation or increasing cancer cell apoptosis
EP1782826A1 (en) 2005-11-08 2007-05-09 GBF Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH PQS and c-diGMP and its conjugates as adjuvants and their uses in pharmaceutical compositions
WO2009133560A1 (en) 2008-04-29 2009-11-05 Smart Assays Non-hydrolyzable and permeable cyclic bis-[nucleotide monophosphate] derivatives and uses thereof
WO2011003025A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Rutgers, The State University Of New Jersey Synthesis of cyclic diguanosine monophosphate and thiophosphate analogs thereof
US9061048B2 (en) 2010-12-15 2015-06-23 The Regents Of The University Of California Cyclic di-AMP induction of type I interferon
WO2012149307A2 (en) 2011-04-27 2012-11-01 Immune Design Corp. Synthetic long peptide (slp)-based vaccines
WO2013086331A1 (en) 2011-12-07 2013-06-13 President And Fellows Of Harvard College High efficiency di-nucleotide cyclase
JP5650780B2 (ja) 2012-04-04 2015-01-07 日東電工株式会社 ワクチン組成物
AU2013256468A1 (en) 2012-04-30 2014-12-04 Glen N. Barber Modulating immune responses
CA2876150A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 The Johns Hopkins University Compostions and methods for cancer immunotherapy
US20140170689A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 The Research Foundation For The State University Of New York Modified Diguanylate Cyclase-Phosphodiesterase and Method for Enzymatic Production of Cyclic-diGMP
SG10201704611WA (en) 2012-12-13 2017-07-28 Aduro Biotech Inc Compositions comprising cyclic purine dinucleotides having defined stereochemistries and methods for their preparation and use
CN110201155A (zh) 2012-12-19 2019-09-06 得克萨斯州立大学董事会 哺乳动物的环二核苷酸信号通路的药物靶向
US9840533B2 (en) 2013-04-29 2017-12-12 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Compositions and methods for altering second messenger signaling
EP2992000B1 (en) 2013-05-03 2020-07-08 The Regents of The University of California Cyclic di-nucleotide induction of type i interferon
US9549944B2 (en) 2013-05-18 2017-01-24 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for inhibiting “stimulator of interferon gene”—dependent signalling
EP3027227A4 (en) 2013-07-31 2018-05-23 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Sting crystals and modulators
EP3071209A4 (en) 2013-11-19 2017-08-16 The University of Chicago Use of sting agonist as cancer treatment
WO2015074145A1 (en) 2013-11-22 2015-05-28 Brock University Use of fluorinated cyclic dinucleotides as oral vaccine adjuvants
US9315523B2 (en) 2013-12-06 2016-04-19 Rutgers, The State University Of New Jersey Cyclic dinucleosides
US10421971B2 (en) 2014-01-15 2019-09-24 The University Of Chicago Anti-tumor therapy
CN103908468B (zh) 2014-04-21 2017-02-08 上海捌加壹医药科技有限公司 环二核苷酸cGAMP在制备抗肿瘤药物中的应用
US10376576B2 (en) 2014-06-02 2019-08-13 Isa Pharmaceuticals B.V. Synthetic long peptides (SLP) for therapeutic vaccination against hepatitis B virus infection
KR20170015353A (ko) * 2014-06-04 2017-02-08 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 Ｓｔｉｎｇ의 조절제로서 사이클릭 디­뉴클레오타이드
US10010607B2 (en) 2014-09-16 2018-07-03 Institut Curie Method for preparing viral particles with cyclic dinucleotide and use of said particles for inducing immune response
EP3546473A1 (en) 2014-12-16 2019-10-02 Kayla Therapeutics Cyclic [(2',5')p(3',5')p]-dinucleotides for cytokine induction
EP3233191A1 (en) 2014-12-16 2017-10-25 Invivogen Combined use of a chemotherapeutic agent and a cyclic dinucleotide for cancer treatment
AU2015362773B2 (en) 2014-12-17 2019-01-03 Lipogen Llc Method of treating cancer with cGAMP or cGAsMP
EP3244927A1 (en) 2015-01-16 2017-11-22 Vedantra Pharmaceuticals Inc. Multilamellar lipid vesicle compositions including a conjugated anaplastic lymphoma kinase (alk) variant and uses thereof
GB201501462D0 (en) 2015-01-29 2015-03-18 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
EP3250250A4 (en) 2015-01-30 2019-05-22 President and Fellows of Harvard College PERITUMORAL AND INTRATUMORAL MATERIALS FOR CANCER THERAPY
US20160220652A1 (en) 2015-02-03 2016-08-04 Advaxis, Inc. Methods of using recombinant listeria vaccine strains in disease immunotherapy
CA3014427A1 (en) 2015-02-13 2016-08-18 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Rna containing compositions and methods of their use
KR20170129802A (ko) 2015-03-10 2017-11-27 아두로 바이오테크, 인코포레이티드 ＂인터페론 유전자의 자극인자＂-의존적 신호전달을 활성화하는 조성물 및 방법
MX2018001814A (es) 2015-08-13 2018-05-07 Merck Sharp & Dohme Compuestos dinucleotidos ciclicos como agonistas del estimulador de genes de interferon.
CN108430503A (zh) 2015-10-28 2018-08-21 艾杜罗生物科技公司 用于激活“干扰素基因刺激物”依赖性信号传导的组合物和方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014189805A1 (en) * 2013-05-18 2014-11-27 Auro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CARLY A. SHANAHAN, BARBARA L. GAFFNEY, ROGER A. JONES, SCOTT A. STROBEL: "Differential Analogue Binding by Two Classes of c-di-GMP Riboswitches", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, �AMERICAN CHEMICAL SOCIETY|, vol. 133, no. 39, 5 October 2011 (2011-10-05), pages 15578 - 15592, XP055172475, ISSN: 00027863, DOI: 10.1021/ja204650q *
TAKAFUMI TEZUKA, NORITAKA SUZUKI, KEIGO ISHIDA, KIN-ICHI OYAMA, SETSUYUKI AOKI, MASAKI TSUKAMOTO: "Synthesis of 2^|^prime;-Modified Cyclic Bis(3^|^prime;^|^ndash;5^|^prime;)diadenylic Acids (c-di-AMPs) and Their Promotion of Cell Division in a Freshwater Green Alga", CHEMISTRY LETTERS, CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN, vol. 41, no. 12, 1 January 2012 (2012-01-01), pages 1723 - 1725, XP055172477, ISSN: 03667022, DOI: 10.1246/cl.2012.1723 *
YILING LUO, JIE ZHOU, JINGXIN WANG, T. KWAKU DAYIE, HERMAN O. SINTIM: "Selective binding of 2′-F-c-di-GMP to Ct-E88 and Cb-E43, new class I riboswitches from Clostridium tetani and Clostridium botulinum respectively", MOLECULAR BIOSYSTEMS, vol. 9, no. 6, 1 January 2013 (2013-01-01), pages 1535, XP055209878, ISSN: 1742206X, DOI: 10.1039/c3mb25560c *

Also Published As

Publication number Publication date
IL252935A0 (en) 2017-08-31
MX2017009837A (es) 2018-02-09
JP6722682B2 (ja) 2020-07-15
PH12017501233A1 (en) 2017-10-30
CR20170350A (es) 2017-12-05
PE20171322A1 (es) 2017-09-11
WO2016120305A1 (en) 2016-08-04
EP3250573A1 (en) 2017-12-06
BR112017016006A2 (pt) 2018-03-20
JP2018507192A (ja) 2018-03-15
US10047115B2 (en) 2018-08-14
US20180002369A1 (en) 2018-01-04
AU2016212085B2 (en) 2018-06-14
CN107108684A (zh) 2017-08-29
GB201501462D0 (en) 2015-03-18
SG11201705077VA (en) 2017-07-28
KR20170102362A (ko) 2017-09-08
DOP2017000175A (es) 2017-09-15
CN107108684B (zh) 2020-08-21
CL2017001932A1 (es) 2018-02-16
EA201791607A1 (ru) 2018-01-31
CO2017007293A2 (es) 2017-10-31
CA2973806A1 (en) 2016-08-04
MA41415A (fr) 2017-12-05
ZA201704732B (en) 2019-02-27
AU2016212085A1 (en) 2017-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6722682B2 (ja) 特に癌の治療に有用な環状ヌクレオチド
US10730907B2 (en) Compounds
AU2015270640B2 (en) Cyclic di-nucleotides as modulators of STING
BR112018011302B1 (pt) Compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composição farmacêutica e composição imunogênica compreendendo ditos compostos e usos terapêuticos dos mesmos

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU