KR20170056521A - 항-vasa 항체, 및 이것의 제조 및 사용 방법 - Google Patents

항-vasa 항체, 및 이것의 제조 및 사용 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20170056521A
KR20170056521A KR1020177005227A KR20177005227A KR20170056521A KR 20170056521 A KR20170056521 A KR 20170056521A KR 1020177005227 A KR1020177005227 A KR 1020177005227A KR 20177005227 A KR20177005227 A KR 20177005227A KR 20170056521 A KR20170056521 A KR 20170056521A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ser
gly
leu
thr
ala
Prior art date
Application number
KR1020177005227A
Other languages
English (en)
Inventor
데이비드 티 위버
보 장
Original Assignee
오바사이언스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오바사이언스, 인크. filed Critical 오바사이언스, 인크.
Publication of KR20170056521A publication Critical patent/KR20170056521A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y306/00—Hydrolases acting on acid anhydrides (3.6)
    • C12Y306/04—Hydrolases acting on acid anhydrides (3.6) acting on acid anhydrides; involved in cellular and subcellular movement (3.6.4)
    • C12Y306/04013—RNA helicase (3.6.4.13)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/566—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor using specific carrier or receptor proteins as ligand binding reagents where possible specific carrier or receptor proteins are classified with their target compounds
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
    • G01N33/56966—Animal cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/573—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for enzymes or isoenzymes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
    • C07K2317/14—Specific host cells or culture conditions, e.g. components, pH or temperature
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/914—Hydrolases (3)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

고친화성으로 VASA에 특이적으로 결합하는 항-VASA 항체(mAb), 특히 인간화 mAb를 개시한다. 이러한 항-VASA mAb의 경쇄 및 중쇄의 CDR의 아미노산 서열과, 이들 CDR에 대한 컨센서스 서열을 제공한다. 본 개시는 또한 항-VASA mAb를 코딩하는 핵산 분자, 발현 벡터, 숙주 세포, 항-VASA mAb의 제조 방법, 및 항-VASA mAb를 발현시키는 방법을 제공한다. 마지막으로, VASA를 발현하는 세포를 단리 및/또는 정제하기 위해 항-VASA mAb를 사용하는 방법을 개시한다.

Description

항-VASA 항체, 및 이것의 제조 및 사용 방법{ANTI-VASA ANTIBODIES, AND METHODS OF PRODUCTION AND USE THEREOF}
본 출원은 2014년 9월 16일에 출원된 미국 가출원 제62/051,130호 및 2014년 12월 8일에 출원된 미국 가출원 제62/089,054호의 우선권의 이익을 주장하며, 상기 출원들의 전체 내용은 그 전부가 본원에 참고로 포함된다.
[발명의 분야]
본 개시는 일반적으로 항체, 이것의 제조 및 사용에 관한 것이다. 구체적으로, 본 개시는 인간 VASA 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 이러한 항체의 제조 방법, 이러한 항체를 사용하는 진단, 치료 및 임상 방법에 관한 것이다.
VASA 단백질은, 드로소필라(Drosophila)에서, DEAD 패밀리 ATP 의존적 RNA 헬리카제를 코딩하는 생식질의 한 성분으로 확인되었다[Liang et al. (1994), Development, 120:1201-11; Lasko et al. (1988), Nature 335:611-17]. VASA의 분자적 기능은, 생식 세포 확립, 난자 형성 및 번역 개시에 관련된 표적 mRNA에 결합하는 것에 관한 것이다[Gavis et al. (1996), Development 110:521-28]. VASA는 극세포 형성에 필요하고 발달 내내 생식 세포 계통에만 국한된다.
Vasa 동족체 유전자는 다양한 동물 종에서 단리되었고 VASA는 대부분의 동물 종에서 생식 세포 계통에 대한 분자 마커로서 사용될 수 있다[Noce et al. (2001), Cell Structure and Function 26:131-36). 예를 들어, 문헌[Castrillon et al. (2000), Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 97(17):958590-9590]은 인간 Vasa 유전자가 난소 및 고환에서 발현되지만 체조직에서 검출되지 않음을 입증하였다.
포유동물 난소의 체조직에 있어서의, 난원 줄기 세포 또는 난소 줄기 세포(OSC) 또는 난자 전구 세포로도 알려진, 포유동물 암컷 생식세포계 줄기 세포의 존재가 문헌[Johnson et al. (2004), Nature 428:145-50]에 처음 기재되었고, 현재는 다른 연구진들에 의해서도 확인되었다[예를 들어, Zou et al. (2009), Nature Cell Biology, 온라인 공개 DOI: 10.1038/ncb1869; Telfer & Albertini (2012), Nature Medicine 18(3):353-4]. 체외 수정(IVF)을 비롯한 인공 생식 기술(ART)에 사용하기 위한 난모 세포를 생산하기 위한 또는 난모 세포로의 미토콘드리아 전달을 위한 고기능성 미토콘드리아의 공급원으로서의 OSC의 잠재적 용도와 폐경기의 다양한 증상들을 치료하기 위한 OSC의 용도가 과학 문헌 및 특허 문헌에 개시되었다[예를 들어, Tilly & Telfer (2009), Mol. Hum. Repro. 15(7):393-8; Zou et al. (2009), supra; Telfer & Albertini (2012), supra; White et al. (2012), Nature Medicine 18(3):413-21; WO 2005/121321; 미국 특허 제7,955,846호; 미국 특허 제8,652,840호; WO2012/142500; 미국 특허 제8,642,329호 및 미국 특허 제8,647,869호].
OSC가 Johnson 등의 상기 문헌(2004)에서 처음 특성화되었을 때, 그 세포가 VASA 단백질을 발현하였고 VASA 단백질에 대한 항체가 난소 조직 균질물로부터 OSC를 단리하는 데 사용되었음을 입증하였다[예를 들어, Zou et al. (2009), supra; White et al. (2012), supra]. 또한, White 등의 상기 문헌(2012)은, VASA의 N-말단 도메인에 대한 항체는 생존성 VASA 발현 OSC를 단리하는 데 사용될 수 없는 반면, C-말단 도메인에 대한 항체는 그 세포를 효과적으로 단리할 수 있었다는 것을 보여 주었으며, 이것은, N-말단 도메인이 아니라 C-말단 도메인이 세포외에 있고 따라서 항체에 접근할 수 있다는 것을 시사한다.
항-VASA 다클론 항체의 생산은 Castrillon 등의 상기 문헌(2000) 및 WO 01/36445에 최초로 개시되었다. 인간 VASA 단백질의 C-말단 부분에 대한 다클론 항체는 Abcam plc(영국 캠브리지 소재; 제품 코드 AB13840), 및 R&D Systems, Inc.(미국 미네소타주 미네아폴리스 소재; 카탈로그 번호 AF2030)로부터 시판되고, 인간 VASA의 N-말단 부분에 대한 단일클론 항체 또한 R&D Systems, Inc.(미국 미네소타주 미네아폴리스 소재; 카탈로그 번호 AF2030)로부터 시판된다.
그러나, 비한정적으로, VASA를 발현하는 OSC를 포함한 세포들을 확인하고(예를 들어, 면역조직화학법 또는 표지된 항체에 의해), 단리하기 위한(예를 들어, 자기 또는 형광 활성화 세포 분류에 의해) VASA의 C-말단 세포외 도메인에 대한 고친화성 항체가 여전히 필요하다.
VASA에 고친화성으로 특이적으로 결합하는 항-VASA 항체(mAb), 특히 인간화 mAb를 개시한다. 이러한 항-VASA mAb의 경쇄 및 중쇄의 CDR의 아미노산 서열과 이들 CDR의 컨센서스 서열을 제공한다. 본 개시는 또한 항-VASA mAb, 발현 벡터, 숙주 세포, 항-VASA mAb의 제조 방법 및 항-VASA mAb를 발현시키는 방법을 제공한다. 마지막으로, VASA를 발현하는 세포를 단리하고/하거나 정제하기 위해 항-VASA mAb를 사용하는 방법을 개시한다.
이하에서 본 개시의 이러한 양태 및 실시형태와 다른 양태 및 실시형태를 예시하고 설명한다. 첨부된 도면과 상세한 설명을 검토할 때 다른 시스템, 방법 및 특징도 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 모든 추가적인 시스템, 방법 및 특징은 본 명세서에 포함되고, 본 발명의 범위 내에 속하며, 첨부된 청구범위에 의해 보호되어야 하는 것을 의도한다.
도 1은 GenBank 등록 번호 NP_077726으로부터의 인간 VASA 단백질 동형체의 아미노산 서열(서열 번호:　1)을 제공한다.
도 2는 GenBank 등록 번호 NP_001139357로부터의 마우스 VASA 동족체 단백질 동형체 1의 아미노산 서열(서열 번호:　2)을 제공한다.
도 3은 인간 VASA 단백질의 C-말단 부분(서열 번호: 1의 잔기 690∼724)과 마우스 VASA 동족체의 C-말단 부분(서열 번호: 2의 잔기 691∼728) 간의 아미노산 정렬을 제공한다.
도 4a는 본 발명의 항체 및 대조군 항체(AB13840, 영국 캠브리지 소재의 Abcam plc 제품)에 반응성을 나타내는 VASA/DDX4 폴리펩티드의 C-말단 도메인의 영역을 도시하고, 도 4b는 VASA 단백질 및 V1 및 V2 폴리펩티드에 대한 대조군 항체의 결합을 보여준다.
도 5a는, 1E9 및 1A12의 VASA에 대한 친화성의 용량 반응 결합 곡선을 도시하고, 도 5b는 VASA, V1 및 V2 펩티드를 이용한 ELISA 어세이의 결과를 도시하며, 이 결과는 1E9가 시판되는 토끼 다클론 항체(AB13840, 영국 캠브리지 소재의 Abcam plc 제품)와 동일한 에피토프에 결합한다는 것을 시사한다. NC = 음성 대조군; VASA = 서열 번호: 1 잔기 700∼724; VASA-1 = V1 또는 서열 번호: 1 잔기 712∼721; VASA-2 = V2 또는 서열 번호: 1 잔기 700∼709.
도 6a는 1E9의 IgG 및 scFv-Fc 형태의 VASA에 대한 친화성의 용량 반응 결합 곡선을 도시하고, 도 6b는 VASA, V1 및 V2 펩티드를 이용한 1E9의 IgG 및 scFv-Fc 형태의 결합의 ELISA 어세이의 결과를 도시한다. NC = 음성 대조군; VASA = 서열 번호: 1 잔기 700∼724; VASA-1 = V1 또는 서열 번호: 1 잔기 712∼721; VASA-2 = V2 또는 서열 번호: 1 잔기 700∼709.
도 7a는, 3종의 항-VASA 하이브리도마 항체(2M1/1K3, 2M1/1K23 및 2M1/1L5)와 VASA 특이적이 아닌 2종의 음성 대조군(2M1/1F5 및 2M1/1H5)을 이용한 결합 실험의 결과를 도시하고, 도 7b는, 1E9-람다와 비교한, 4종의 VASA 특이적 하이브리도마 항체(2M1/1K3, 2M1/1K23 및 2M1/1L5)의 용량 반응 곡선을 도시하며, 도 7c는, 1E9-람다와 비교한, VASA 특이적 하이브리도마 항체 2M1/2K4의 용량 반응 곡선을 도시한다.
도 8은, 8종의 하이브리도마(2M1/1L20, 2M1/1J20, 1M1/1C9, 2M1/1N3, 2M1/1K23, 1M1/1L5 및 2M1/2K4)로부터의 항-VASA 항체에 대한 서브타입 결정 분석의 결과를 도시한다.
도 9a 및 9b는 항-VASA 발명의 VL 서열의 일부의 정렬을 도시한다. 상기 도면은 3개의 CDR 영역(볼드체, 밑줄)의 대략적인 위치와 각각의 서열에 해당하는 서열 번호를 나타낸다.
도 10a 및 10b는 항-VASA 발명의 VH 서열의 일부의 정렬을 도시한다. 상기 도면은 3개의 CDR 영역(볼드체, 밑줄)의 대략적인 위치와 각각의 서열에 해당하는 서열 번호를 나타낸다.
도 11은 도 9의 VL 영역의 독특한 CDR 서열의 정렬을 도시한다.
도 12는 도 10의 VH 영역의 독특한 CDR 서열의 정렬을 도시한다.
본 개시는 단리된 항체(Ab), 특히, VASA에 고친화성으로 특이적으로 결합하는 Ab에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 항-VASA Ab는 특정 중쇄 및 경쇄 서열로부터 유도되고/되거나 특정 구조적 특징, 예컨대 특정 아미노산 서열을 포함하는 CDR 영역을 포함한다. 본 개시는 단리된 항-VASA Ab, 이러한 항-VASA Ab의 제조 방법, 이러한 항-VASA Ab를 포함하는 면역접합체 및 이중특이적 분자, 및 이러한 항-VASA Ab를 발현시키는 방법을 제공한다. 본 개시는 또한, 포유동물 암컷 생식세포계 줄기 세포 또는 난원 줄기 세포(OSC) 또는 난자 전구 세포 및 이들의 선조(progenitor) 세포를 비롯한, VASA를 발현하는 세포를 단리 및/또는 정제하기 위해 항-VASA Ab를 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 개시가 보다 용이하게 이해될 수 있도록 하기 위해, 특정한 용어를 정의한다. 상세한 설명 전반에 걸쳐 추가적인 정의를 개시한다.
정의
본원에서 사용될 때, 용어 "항체" 또는 약어 "Ab"는, 천연(native) 글리코실화가 있거나 없는, 전체 항체 및 이것의 임의의 항원 결합 단편(즉, "항원 결합 부분") 또는 단일쇄를 포함한다. 완전한 "항체"란 디설파이드 결합에 의해 서로 연결된 적어도 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄를 포함하는 당단백질 또는 이것의 항원 결합 부분을 말한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(VH) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, 즉 CH1, CH2, 및 CH3으로 이루어진다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(VL) 및 하나의 도메인, 즉 CL을 갖는 경쇄 불변 영역을 포함한다. VH 및 VL 영역은 상보성 결정 영역(CDR) 및 프레임워크 영역(FR)으로 더 세분될 수 있다. VH 및 VL 영역은 각각, 항원(예를 들어, VASA)과 상호작용하는 CDR1, CDR2 및 CDR3으로 명명되는 3개의 CDR을 포함한다.
본원에서 사용될 때, 용어 항체의 "항원 결합 부분"은 항원(예를 들어, VASA)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 말한다. 용어 항체의 "항원 결합 부분"에 포함되는 단편의 예로는 Fab 단편, F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fd 단편, Fv 단편, scFv 단편, dAb 단편, 및 단리된 CDR을 들 수 있다.
본원에서 사용될 때, 용어 "단일클론 항체" 또는 "단일클론 항체 조제물"은 단일 중쇄 아미노산 서열과 단일 경쇄 아미노산 서열을 갖는(단, 불균질한 글리코실화를 가질 수 있음) 항체로 실질적으로 이루어지는 항체 분자의 조제물을 말한다.
본원에서 사용될 ?, 용어 "인간화 항체"는, 인간 생식세포계 면역글로불린 서열로부터 유도된, 불변 영역 및 가변 영역 프레임워크 영역(FR)은 갖고 CDR은 갖지 않는 항체를 포함한다.
본원에서 사용될 때, 용어 "재조합 항체"는, 재조합 방법에 의해 제조, 발현, 생성, 또는 단리된 모든 항체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 재조합 항체는, 항체를 발현하도록 형질전환된 숙주 세포(예를 들어, 트랜스펙토마)로부터 단리된다. 다른 실시형태에서, 재조합 항체는 재조합 조합 항체 라이브러리, 예컨대 파지 디스플레이 라이브러리로부터 단리된다. 재조합 항체는 또한 인간 면역글로불린 유전자 서열을 다른 DNA 서열에 스플라이싱하는 것을 포함하는 임의의 다른 방법에 의해 제조, 발현, 생성, 또는 단리될 수 있다.
본원에서 사용될 때, 용어 "이소타입"은 불변 영역 유전자에 의해 코딩되는 중쇄 클래스(예를 들어, 인간 항체에 대해 IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM) 또는 경쇄 클래스(예를 들어, 인간에 있어서 카파 또는 람다)를 말한다. 용어 "서브타입"은 서브타입 내의 서브클래스(예를 들어, 인간에 있어서 IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4)를 말한다.
본원에서, 특정 항원에 "특이적인 항체"란 어구는 특정 항원에 "특이적으로 결합하는 항체"란 어구와 상호 교환 가능하게 사용된다. 본원에서 사용될 때, 용어 "Ka"는 특정 항체-항원 복합체의 결합 속도(association rate)를 말하고, 용어 "Kd"는 해리 속도(dissociation rate)를 말한다. 용어 "KD"는 Ka에 대한 Kd의 비로부터 얻어지는 해리 상수를 말하고, 몰 농도(M)로서 표현된다. 몇몇 실시형태에 따르면, "인간 VASA에 특이적으로 결합하는" 항체는 5×10-8 M 이하, 더 바람직하게는 1×10-8 M 이하의 KD로 인간 VASA에 결합하는 항체를 말하는 것으로 의도된다.
달리 정의하지 않는다면, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어와 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하고 있는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사한 또는 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 적절한 방법 및 재료는 이하에 기술한다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 상충이 있는 경우, 정의를 비롯한 본 명세서는 조정될 것이다. 또한, 재료, 방법, 및 실시예는 단지 예시적인 것으로서, 한정적인 것을 의도한 것이 아니다.
항-VASA 항체
본 발명은 인간 VASA 단백질, 특히 C-말단 영역에 대해 고친화성을 갖는 다양한 신규한 항체를 제공한다. 이 항체는 본원에 개시된 완전한 VH 영역 및 VL 영역을 포함하거나 본원에 개시된 CDR 서열만을 포함할 수 있다. 또한, 본원에 개시된 CDR 서열에 기초하여, CDR 서열의 서열 모티프를 제공하며, 이 항체는 상기 모티프에 의해 정의된 CDR 서열을 포함할 수 있다.
본 발명의 CDR 서열(도 11 및 12에 개시된 CDR과 본원에 개시된 서열 모티프에 의해 정의되는 CDR을 둘 다 포함함)은 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 다른 면역글로불린 서열과 조합하여, 본 발명의 CDR에 의해 결정되는 항원 결합 특이성을 갖는 면역글로불린 분자를 생성할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 CDR은 다른 항체로부터의 프레임워크 영역(FR) 및 불변 도메인(CH 또는 CL) 서열과 조합된다. 예를 들어, 본원에 개시된 CDR 중 일부가 뮤린 하이브리도마로부터 유래되고 뮤린 FR 및 불변 도메인 서열을 갖는다고 해도, 이들은 인간 또는 다른 포유동물 FR 및 불변 도메인 서열과 재조합되어 인간화 또는 다른 재조합 항체를 생성할 수 있다. 그러한 재조합 항체의 제조는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 통상적인 실험만을 필요로 한다.
그러한 재조합 항체에 포함되는 불변 영역의 유형은 그들의 목적하는 용도에 따라 선택될 수 있다. 예를 들어, 항체가 VASA 발현 세포를 표적으로 하여 파괴하기 위한 치료 용도로 의도된 것이라면, IgG 서브타입의 중쇄 불변 도메인(즉, Fc 영역)이 사용될 수 있다. 항체가 단지 세포를 표지하기 위한(예를 들어, 형광 활성화 세포 분류(FACS)를 위한) 시약으로서 의도된 것이라면, 완전한 항체, 항원 결합 단편(Fab), 단일쇄 가변 단편(Fsc), 단일 도메인 항체(sdAb) 또는 심지어 비-항체 면역글로불린 분자(예를 들어, MHC 수용체 세포외 도메인)가 본 발명의 CDR과 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 CDR은, 소정의 가변 경(VL)쇄 또는 가변 중(VH)쇄의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열이, 여러 가지의 원래의 VL쇄 및 VH쇄, 여러 가지의 VL 및 VH CDR 모티프, 또는 개시된 CDR과 모티프의 조합으로부터 선택될 수 있도록 독립적으로 선택될 수 있다. 그러나, 경쇄 CDR의 서열은 개시된 VL CDR 또는 VL CDR 모티프로부터 선택되어야 하고, 중쇄 CDR의 서열은 개시된 VH CDR 또는 VH CDR 모티프로부터 선택되어야 한다. 유사하게, VL쇄 또는 VH쇄에 대해 적절하게, CDR1 영역의 서열은 개시된 CDR1 또는 CDR1 모티프 서열로부터 선택되어야 하고, CDR2 영역의 서열은 개시된 CDR2 또는 CDR2 모티프 서열로부터 선택되어야 하며, CDR3 영역의 서열은 개시된 CDR3 또는 CDR3 모티프 서열로부터 선택되어야 한다.
세포를 검출 또는 단리하기 위해 항-VASA 항체를 사용하는 방법
본 발명의 항-VASA 항체는 면역친화성 정제, 면역조직화학 및 면역치료의 표준 방법에 이용될 수 있으며, 단, VASA 단백질을 발현하는 세포 및 조직에 특수하게 적용된다.
예를 들어, 본 발명의 항-VASA 항체는 VASA를 발현하는 세포를 일부분만 포함하는 혼합 세포 집단으로부터 VASA를 발현하는 세포를 단리하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 암컷 생식세포계 줄기 세포 또는 난원 줄기 세포 또는 이들의 전구체는 난소 조직에 매우 적은 비율로 존재하는 것으로 발견되었다. 난소 조직(예를 들어, 난소 표면 상피 및/또는 피질)을 잘라내고 개별 세포로 분해하여, 형광 표지 항-VASA 항체를 이용하는 FACS 또는 고정화된 항-VASA 항체를 이용하는 면역친화성 정제 등의 기법에 적용할 수 있다. 단리된 VASA 발현 세포는, 상기에 기재한 바와 같이, 보조 생식 기술에 있어서 다양한 유용성을 갖는다.
대안으로, VASA를 발현하는 세포 또는 조직을 확인하고/하거나 그러한 세포에서의 VASA 발현을 정량하기 위해, 본 발명의 항-VASA 항체를 이용하여 면역조직화학을 수행할 수 있다.
또한, 항체 의존적 세포 매개 세포독성(ADCC)에 의해 또는 방사능 또는 화학 독성 부분에 접합된 본 발명의 항-VASA 항체를 포함하는 면역독소에 의해 파괴시키려는 VASA 발현 세포를 표적화하기 위해 본 발명의 항-VASA 항체를 치료적으로 사용할 수 있다. 본 발명의 항-VASA 항체의 항체-약물 접합체는 또한 VASA 발현 세포에 치료 약물을 전달하는 데 사용될 수 있다.
항-VASA 항체를 코딩하는 핵산 분자
본 발명은 또한 본 발명의 항-VASA 항체를 코딩하는 핵산 분자를 제공한다. 그러한 핵산은, 원하는 아미노산 서열을 코딩하는 코돈을 선택하기 위해 유니버셜 유전자 코드에 대한 표준 표를 이용하여 설계할 수 있거나, 또는 상이한 유기체의 코돈 바이어스 특성을 반영하는 특수화된 코돈 표를 이용할 수 있다. 따라서, 예를 들어, CHO 세포에서의 본 발명의 항-VASA 항체의 발현을 최적화하기 위해, CHO 세포에 최적화된 코돈 표를 이용하여, 원하는 항체를 코딩하는 핵산을 설계할 수 있다.
본 발명의 항-VASA 항체를 코딩하는 핵산은, 클로닝 벡터(예를 들어, 박테리아 또는 포유동물 클로닝 벡터), 형질전환 벡터(예를 들어, 상동성 재조합, 바이러스 통합, 또는 자율 복제 벡터) 및 발현 벡터(예를 들어, 높은 카피수, 유도성 또는 항상성 포유동물 발현 벡터)를 비롯한, 당업계에 공지된 다종 다양한 벡터 내에 포함될 수 있다.
항-VASA 항체를 발현하는 세포
또한, 본 발명의 항-VASA 항체를 코딩하는 이종성 서열을 발현하는 숙주 세포를 제공한다. 그러한 숙주 세포는 본 발명의 항-VASA 항체의 상업적 생산에 유용할 수 있으며, 적절한 숙주 세포를 상기에 기재된 발현 벡터로 형질전환시킴으로써 제조할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명은, 본 발명의 항-VASA 항체를 발현하는, CHO 세포를 비롯한 포유동물 세포를 제공한다. 그러나, 당업자라면, 박테리아, 효모, 곤충 및 포유동물 시스템을 비롯한 다양한 숙주 세포에서 항체를 발현시킬 수 있다. 예를 들어, 문헌[Verma et al. (1998), J. Immunol. Methods 216(1-2):165-81]을 참조할 수 있으며, 이 문헌은 본원에 그 전체가 참고로 포함된다.
실시예
면역원성 펩티드
하기 펩티드를 면역원으로서 이용하여, 인간 VASA의 C-말단 도메인에 대한 항체를 생성하고 VASA에 고친화성으로 결합하는 항체를 스크리닝하였다:
VASA-1 (V1) 면역원: SQAPNPVDDE (서열 번호: 1의 잔기 712∼721)
VASA-2 (V2) 면역원: GKSTLNTAGF (서열 번호: 1의 잔기 700∼709)
도 3에 도시된 바와 같이, 이들 면역원은, 인간 VASA 단백질과 마우스 VASA 동족체 간에 고도로 보존되어 있는 VASA의 C-말단 도메인으로부터의 아미노산 서열을 포함한다.
하이브리도마 생성
VASA 펩티드 면역원 V1 및 V2(상기)를 이용하여 별개의 실험으로 하이브리도마를 형성하였다. 표준 방법에 의해 펩티드를 캐리어 단백질에 접합시켰다. 접합된 펩티드를 이용하여 마우스를 면역화하였고, 접합된 펩티드로 부스팅함으로써 면역 반응을 증강시켰다. 혈청 중 항체 역가가 증가한 기간 후, 동물들을 희생시켜 비장을 적출하였다. 비장 B 세포를, 단리 및 클로닝을 위해 마우스 융합 파트너 세포주(SP2-0)에 융합시켰다. 한계 희석 성장으로 하이브리도마를 형성하였고, 클로닝 적정 실험에 의해 클론을 발달시켰다. VASA 반응성 항체의 존재는 ELISA 어세이로 조사하였다. 하이브리도마는 한계 희석 세포 클로닝으로 플레이팅된 세포의 성장 및 안정화에 의해 유도하였다.
결합 에피토프의 유사성을 획정하기 위해, VASA/DDX4 폴리펩티드의 C-말단 도메인의 영역에서의 VASA 반응성 항체의 결합을 결합 대조군 항체(AB13840, 영국 캠브리지 소재의 Abcam plc 제품)와 비교하였다. 예시적 결과가 도 4에 도시되어 있다.
하이브리도마의 분석
모두 표준 방법을 이용하여, 하이브리도마를 마우스에 복강 주사하고, 일정 기간 동안 성장시킨 후, 복수를 채취하고 정제한 다음, ELISA로 분석하였다.
VASA, VASA-1 및 VASA-2 폴리펩티드에 대한 복수 유래의 항체의 결합을 이용하여 추가 분석을 위한 항체를 선택하였다. 예를 들어, 도 7에 도시된 바와 같이, 4종의 항-VASA 하이브리도마 항체(2M1/1K3, 2M1/1K23, 2M1/1L5 및 2M1/2K4)에 대한 결합을, VASA 특이적이지 않은 2종의 음성 대조군(2M1/1F5 및 2M1/1H5) 및/또는 1E9-람다 항체(이하에 기재)와 비교하였다.
재조합 라이브러리 패닝
하이브리도마 기술에 대한 대안으로서, 파지 디스플레이 기술을 이용하여, 인간 VASA/DDX4의 아미노산 잔기 700∼724에 대한 항체를 생성하였다. 파지 디스플레이 라이브러리는 약 40명의 공혈자로부터의 정상 B 세포 풀로부터 형성하였다. 파지를 이용하여 항체의 scFv쇄를 디스플레이하였다.
VASA/DDX4 700∼724 펩티드에 대한 인간 나이브 scFv 라이브러리의 패닝 결과는 하기 표 1에 기재된 바와 같았다:
Figure pct00001
3 및 4 라운드 선별 후에 확인된 단일 콜로니의 ELISA 결과를 하기 표 2∼4에 기재한다. 두 콜로니가 주목할 만했다: "1A12"(플레이트 1, A행, 12열) 및 "1E9"(플레이트 1, E행, 9열).
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
5 라운드의 선별 후 확인된 단일 콜로니의 ELISA 결과는 하기 표 5∼7에 기재되어 있다. 특히 주목할 만한 클론은 1A11, 1B4, 1B7, 1D4, 1D5, 1E2, 1E3, 1F7, 1G3, 1G12, 2B8, 2C7, 2E11, 2F1, 2G8, 2G10, 2H9, 3B2, 3B5, 3B7, 3D11, 3E5, 3E12, 3F6 및 3H11을 포함하였다.
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
볼드체로 표시한 클론을 PCR 증폭시켰다.
scFv-Fc 융합체로의 전환 및 포유동물 세포에서의 발현
5 라운드의 패닝 후, DNA 분해 패턴은, 5차 라운드의 패닝으로부터 얻은 다수의 클론이 동일하였음을 보여 주었고, 이것은 추가 라운드의 선별 및 ELISA 분석이 필요하지 않았음을 나타낸다.
포유동물 세포에서의 발현을 위한 scFv-Fc 융합체로의 전환 및 ELISA 및 FACS 분석을 위해, 2개의 독특한 클론(1A12, 1E9)을 선택하였다. 도 5a는, 1E9의 EC50은 0.02779 nM이고 1A12의 EC50은 0.2156 nM이었음을 나타낸 용량 반응 결합 곡선을 도시한다. 또한, 도 5b는 V1 및 V2 VASA 펩티드를 사용한 ELISA 어세이의 결과를 도시하며, 이 결과는 1E9가 시판되는 토끼 다클론 항체(AB13840, 영국 캠브리지 소재의 Abcam plc 제품)와 동일한 에피토프에 결합한다는 것을 시사한다.
1E9 항체의 2종의 상이한 형태, 즉 IgG와 scFv-Fc를 비교하였다. 도 6a에 도시된 바와 같이, 1E9 IgG는 EC50이 0.08919 nM이었고, 1E9 scFv-Fc는 EC50이 0.3072 nM이었다. 또한, 도 6b에 도시된 바와 같이, 두 형태 모두 VASA-1 에피토프에 대하여 특이적이었다.
합성 항체 유전자 생성
하기 단계들을 이용하여, 합성 항체 유전자를 생성하였다:
(1) 하이브리도마 항체의 서브타입 결정. 시판되는 키트를 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 하이브리도마 항체의 IgG 서브타입을 결정하였다(예를 들어, 마우스 모노클로날 항체 아이소타이핑 키트, 카탈로그 번호 MMT1, AbDSerotech, Kidlington, UK). 도 8은, 8종의 하이브리도마(2M1/1L20, 2M1/1J20, 1M1/1C9, 2M1/1N3, 2M1/1K23, 1M1/1L5 및 2M1/2K4)로부터의 항-VASA 항체의 서브타입 결정 분석 결과를 도시한다. 항체는 모두 IgG1, IgG2a 또는 IgG2b였다.
(2) 축퇴성 프라이머 합성. 테스트한 8종의 하이브리도마 항체에 대한 서브타입 정보를 기초로, 마우스 IgG 데이터베이스(즉, the International Immunogenetics Information System? 또는 IMGT 데이터베이스; 문헌[Lefranc et al. (2003), Leukemia 17:260-266], 및 문헌[Alamyar et al. (2012), Methods Mol. Biol. 2012; 882:569-604] 참조)로부터의 서열 정보를 이용하여, 마우스 IgG VH 및 VL에 대한 축퇴성 프라이머를 설계하였다. VH쇄에 대해 10종, VL쇄에 대해 10종(카파쇄에 대해 9종, 람다쇄에 대해 1종)의 축퇴성 정방향 프라이머를 설계하고 합성하였다. 또한, VH쇄에 대해 2종의 축퇴성 역방향 프라이머(IgG1 및 IgG2b 서브타입에 대해 1종, IgG2a 서브타입에 대해 1종) 및 VL쇄에 대해 5종의 축퇴성 역방향 프라이머(카파쇄에 대해 4종 및 람다 쇄에 대해 1종)를 설계하고 합성하였다.
(3) RNA 추출, 증폭, 클로닝 및 시퀀싱. 표준 기법에 의해 하이브리도마 세포로부터 RNA를 추출하고, 유전자 특이적 프라이머 및 올리고(dT) 프라이머를 이용하여 표준 기법에 의해 제1 가닥 cDNA 합성을 수행하고, 유전자 특이적 프라이머를 이용하여 cDNA를 증폭시켰다. 그 후, 증폭된 DNA를 시판되는 박테리아 클로닝 벡터(pMD18-T, 중국 베이징 소재의 Sino Biological, Inc. 제품)에 클로닝하였다. 표준 방법을 수행하여, 이　콜라이(E. coli) DH5a로 결찰 생성물을 형질전환시키고 양성 클론을 시퀀싱하였다.
항체 서열 분석
잠재적으로 유용한 항-Vasa 항체를 생성하는 클론을 DNA 시퀀싱하고, 해당 아미노산 서열을 추정하였다. 상기에 기재한 하이브리도마 유래의 8종의 항체(즉, 1N23, 1K23, 2K4, 1C9, 1J20, 1L20, 1K3, 1L5), 계약 하에 생산한 하이브리도마 유래의 추가의 4종의 항체(즉, CTA4/5, CTB4/11, CTC2/6, CTD2/6) 및 파지 디스플레이 유래의 2종의 항체(즉, 1A12 및 1E9)의 서열을 개시한다.
가변 경쇄 서열
1N23의 VL. 1N23 하이브리도마로부터의 양성 VL 클론을 시퀀싱하였으며, 6개가 기능성 VL쇄를 코딩하는 것으로 확인되었다. 이들 6개 클론을 1N23VL5-5, 1N23VL5-8_0816, 1N23VL1-8, 1N23VL1-2_0820, 1N23VL1-4_0820 및 1N23VL1-2로 명명하였다.
1K23의 VL. 1K23 하이브리도마로부터의 양성 VL 클론을 시퀀싱하였으며, 4개가 기능성 VL쇄를 코딩하는 것으로 확인되었다. 이들 4개 클론을 1K23VL2-5, 1K23VL2-6, 1K23VL2-8_0822 및 1K23VL2-3_0829로 명명하였다.
2K4의 VL. 2K4 하이브리도마로부터의 양성 VL 클론을 시퀀싱하였으며, 8개가 기능성 VL쇄를 코딩하는 것으로 확인되었다. 이들 8개 클론을 2K4VL1-3_0820, 2K4VL1-4, 2K4VL1-1, 2K4VL1-6_0820, 2K4VL2-5_0816, 2K4VL2-4, 2K4VL2-6_0816 및 2K4VL2-5로 명명하였다.
1C9의 VL. 1C9 하이브리도마로부터의 양성 VL 클론을 시퀀싱하였으며, 3개가 기능성 VL쇄를 코딩하는 것으로 확인되었다. 이들 3개 클론을 1C9VL2-4, 1C9VL2-6 및 1C9VL2-3_0816으로 명명하였다.
1J20의 VL. 1J20 하이브리도마로부터의 양성 VL 클론을 시퀀싱하였으며, 3개가 기능성 VL쇄를 코딩하는 것으로 확인되었다. 이들 3개 클론을 1J20VL5-2_0907, 1J20VL5-6_0907 및 1J20VL4-3_0907로 명명하였다.
1L20의 VL. 1L20 하이브리도마로부터의 양성 VL 클론을 시퀀싱하였으며, 1개가 기능성 VL쇄를 코딩하는 것으로 확인되었다. 그 클론을 1L20VL5-0912_091로 명명하였다.
1K3의 VL. 1K3 하이브리도마로부터의 양성 VL 클론을 시퀀싱하였으며, 4개가 기능성 VL쇄를 코딩하는 것으로 확인되었다. 이들 4개 클론을 1K3VL2-5, 1K3VL2-5, 1K3VL2-3 및 1K3VL2-4로 명명하였다.
1L5의 VL. 1L5 하이브리도마로부터의 양성 VL 클론을 시퀀싱하였으며, 2개가 기능성 VL쇄를 코딩하는 것으로 확인되었다. 이들 2개 클론을 1L5VL2-4 및 1L5VL3-1로 명명하였다.
추가적인 VL. CTA4_VL, CTB4_VL, CTC6_VL, CTD6_VL로 명명되는 4종의 추가적인 하이브리도마 항체로부터 VL 서열을 얻었다.
VL 서열 정렬. 상기에 기재된 VL 서열 모두의 정렬이 도 9에 도시되어 있다. 이 도면은, 3개의 CDR 영역(볼드체, 밑줄)의 대략적인 위치 및 각 서열에 해당하는 서열 번호를 나타낸다.
독특한 VL CDR 서열. 도 9의 VL의 독특한 CDR 서열의 정렬이 도 11에 도시되어 있다. 도 11에 도시된 바와 같이, 34개의 VL 서열 중, 단 5개의 독특한 CDR1 서열, 6개의 CDR2 서열 및 8개의 독특한 CDR3 서열이 존재한다.
VL CDR 컨센서스 서열. 도 11에 개시된 서열과 천연 아미노산의 구조/기능 특성에 기초하여, VL CDR에 대한 컨센서스 서열을 결정할 수 있다.
한 컨센서스 서열은 하기 VL CDR1 모티프 1이다:
X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 (서열 번호: 132)
여기서, X1은 Q, N, K, R, S 또는 T이고; X2는 S, T, C, N 또는 Q이고; X3은 I, L, V, M 또는 A이고; X4는 V, L, I, M, A 또는 부재이며; X5는 H, K, R 또는 부재이고; X6은 S, T, C 또는 부재이며; X7은 N, Q 또는 부재이고; X8은 G, A 또는 부재이고; X9는 N 또는 Q이고; X10은 T, S, C, N 또는 Q이며; X11은 Y, F 또는 W이다. 몇몇 실시형태에서, X1은 Q, K 또는 S에 한정되고/되거나; X2는 S 또는 N에 한정되고/되거나; X3은 I 또는 L에 한정되고/되거나; X4는 V, L 또는 부재에 한정되고/되거나; X5는 H 또는 부재에 한정되고/되거나; X6은 S 또는 부재에 한정되고/되거나; X7은 N 또는 부재에 한정되고/되거나; X8은 G 또는 부재에 한정되고/되거나; X9는 N에 한정되고/되거나; X10은 T, S 또는 N에 한정되고/되거나; X11은 Y 또는 F에 한정된다. 몇몇 실시형태에서, 부분서열 X1 X2 X3은 Q N I에 한정되고; 몇몇 실시형태에서, 부분서열 X1 X2 X3은 Q S L에 한정되고; 몇몇 실시형태에서, 부분서열 X1 X2 X3은 K S L에 한정된다. 또한, 몇몇 실시형태에서, X1 X2 X3이 Q S L 또는 Q N I일 경우, X4는 V이고; 반면에 다른 실시형태에서, X1 X2 X3이 K S L일 경우, X4는 L이다. 몇몇 실시형태에서, X9 X10이 N T일 경우, X11은 Y이다.
특히, 서열 번호: 86∼88의 VL CDR1 서열이 도 11의 다른 것들과 매우 다르다는 점을 볼 때, 대안적인 컨센서스 서열은 하기 VL CDR1 모티프 2이다:
X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 X9 X10 X11 (서열 번호: 133)
여기서, X1은 Q, N, K 또는 R이고; X2는 S, T, C, N 또는 Q이며; X3은 I, L, V, M 또는 A이고; X4는 V, L, I, M 또는 A이며; X5는 H, K 또는 R이고; X6은 S, T 또는 C이고; X7은 N 또는 Q이고; X8은 G 또는 A이고; X9는 N 또는 Q이며; X10은 T, S 또는 C이고; X11은 Y, F 또는 W이다. 몇몇 실시형태에서, X1은 Q 또는 K에 한정되고/되거나; X2는 S 또는 N에 한정되고/되거나; X3은 I 또는 L에 한정되고/되거나; X4는 V 또는 L에 한정되고/되거나; X5는 H에 한정되고/되거나; X6은 S에 한정되고/되거나; X7은 N에 한정되고/되거나; X8은 G에 한정되고/되거나; X9는 N에 한정되고/되거나; X10은 T에 한정되고/되거나; X11은 Y에 한정된다. 몇몇 실시형태에서, 부분서열 X1 X2 X3은 Q N I에 한정되고; 몇몇 실시형태에서, 부분서열 X1 X2 X3은 Q S L에 한정되며; 몇몇 실시형태에서, 부분서열 X1 X2 X3은 K S L에 한정된다. 또한, 몇몇 실시형태에서, X1 X2 X3이 Q S L 또는 Q N I일 경우, X4는 V이고; 반면에 다른 실시형태에서, X1 X2 X3이 K S L일 경우, X4는 L이다. 몇몇 실시형태에서, X9 X10이 N T일 경우, X11은 Y이다.
VL CDR2에 대해, 한 컨센서스 서열은 하기 VL CDR2 모티프 1이다:
Y1 Y2 Y3 (서열 번호: 134)
여기서, Y1은 K, R 또는 H이고; Y2는 V, I, L, M, A, T, S 또는 C이며; Y3은 S, T, C, N 또는 Q이다. 몇몇 실시형태에서, Y2는 V, I, M 또는 T에 한정되고/되거나; Y3은 S 또는 N에 한정된다.
특히, 서열 번호: 94의 VL CDR2 서열이 도 11의 다른 것들과 매우 다르다는 점을 볼 때, 대안적인 컨센서스 서열은 하기 VL CDR2 모티프 2이다:
Y1 Y2 Y3 (서열 번호: 135)
여기서, Y1은 D 또는 E이고; Y2는 N 또는 Q이며; Y3은 N 또는 Q이다. 몇몇 실시형태에서, Y1은 D에 한정되고/되거나; Y2는 N에 한정되고/되거나; Y3은 N에 한정된다.
유사하게, 서열 번호: 95의 VL CDR2 서열이 도 11의 다른 것들과 매우 다르다는 점을 볼 때, 대안적인 컨센서스 서열은 하기 VL CDR2 모티프 3이다:
Y1 Y2 Y3 (서열 번호: 136)
여기서, Y1은 Q 또는 N이고; Y2는 D 또는 E이며; Y3은 K, R 또는 H이다. 몇몇 실시형태에서, Y1은 Q에 한정되고/되거나; Y2는 D에 한정되고/되거나; Y3은 K에 한정된다.
VL CDR3에 대해, 한 컨센서스 서열은 하기 VL CDR3 모티프 1이다:
Z1 Z2 Z3 Z4 Z5 Z6 Z7 Z8 Z9 Z10 (서열 번호: 137)
여기서, Z1은 S, T, C, F, Y, M, L, V, I 또는 A이고; Z2는 Q, N, S, T 또는 C이며; Z3은 S, T, C, G, A, H, K, R, Q, N, Y, F 또는 W이고; Z4는 A, G, S, T, C, L, I, V, M, D 또는 E이며; Z5는 H, K, R, E, D, S, T 또는 C이고; Z6은 V, L, I, M, A, Y, F, W, S, T 또는 C이며; Z7은 P, S, T, C 또는 부재이고; Z8은 S, T, C 또는 부재이고; Z9는 W, P, L, I, V, M, A, F, 또는 Y이며; Z10은 T, S, C, V, L, I, M, A이다. 몇몇 실시형태에서, Z1은 S, F, M 또는 L에 한정되고/되거나; Z2는 Q 또는 S에 한정되고/되거나; Z3은 S, G, H, Q 또는 Y에 한정되고/되거나; Z4는 A, S, T, L, 또는 D에 한정되고/되거나; Z5는 H, E, D 또는 S에 한정되고/되거나; Z6은 V, Y, F, 또는 S에 한정되고/되거나; Z7은 P, S 또는 부재에 한정되고/되거나; Z8은 S 또는 부재에 한정되고/되거나; Z9는 W, P, L 또는 F에 한정되고/되거나; Z10은 T 또는 V에 한정된다.
특히, 서열 번호: 96∼98의 VL CDR3 서열이 위치 Z5에서 양전하를 갖는 반면 도 11의 다른 것들은 그렇지 않다는 점을 볼 때, 대안적인 컨센서스 서열은 하기 VL CDR3 모티프 2이다:
Z1 Z2 Z3 Z4 Z5 Z6 Z7 Z8 Z9 Z10 (서열 번호: 138)
여기서, Z1은 S, T, C, F 또는 Y이고; Z2는 Q 또는 N이며; Z3은 S, T, C, G 또는 A이고; Z4는 A, G, S, T 또는 C이며; Z5는 H, K 또는 R이고; Z6은 V, L, I, M 또는 A이며; Z7은 P 또는 부재이고; Z8은 부재이고; Z9는 W, P, L, I, V, M, A, F 또는 Y이고; Z10은 T, S, 또는 C이다. 몇몇 실시형태에서, Z1은 S 또는 F에 한정되고/되거나; Z2는 Q에 한정되고/되거나; Z3은 S 또는 G에 한정되고/되거나; Z4는 A, S 또는 T에 한정되고/되거나; Z5는 H에 한정되고/되거나; Z6은 V에 한정되고/되거나; Z7은 P 또는 부재에 한정되고/되거나; Z8은 부재에 한정되고/되거나; Z9는 W, P, L 또는 F에 한정되고/되거나; Z10은 T에 한정된다.
서열 번호: 99∼102의 VL CDR3 서열이 위치 Z5에서 음전하를 갖는 반면 도 11의 다른 것은 그렇지 않다는 점을 볼 때, 대안적인 컨센서스 서열은 하기 VL CDR3 모티프 3이다:
Z1 Z2 Z3 Z4 Z5 Z6 Z7 Z8 Z9 Z10 (서열 번호: 139)
여기서, Z1은 M, C, L, I, V, A이고; Z2는 Q 또는 N이며; Z3은 H, K, R, Q, N, G, A, Y 또는 F이고; Z4는 L, I, V, M, A, D 또는 E이며; Z5는 E 또는 D이고; Z6은 Y 또는 F이며; Z7은 P이고; Z8은 부재이며; Z9는 W, P, L, I, V, M, A, F 또는 Y이고; Z10은 T, S, 또는 C이다. 몇몇 실시형태에서, Z1은 M 또는 L에 한정되고/되거나; Z2는 Q에 한정되고/되거나; Z3은 H, Q, G 또는 Y에 한정되고/되거나; Z4는 L 또는 D에 한정되고/되거나; Z5는 E 또는 D에 한정되고/되거나; Z6은 Y 또는 F에 한정되고/되거나; Z7은 P에 한정되고/되거나; Z8은 부재에 한정되고/되거나; Z9는 W, P, L 또는 F에 한정되고/되거나; Z10은 T에 한정된다.
특히, 서열 번호: 103의 VL CDR3 서열이 도 11의 다른 것들과 매우 다르다는 점을 볼 때, 대안적인 컨센서스 서열은 하기 VL CDR3 모티프 4이다:
Z1 Z2 Z3 Z4 Z5 Z6 Z7 Z8 Z9 Z10 (서열 번호: 140)
여기서, Z1은 S, T 또는 C이고; Z2는 S, T 또는 C이며; Z3은 Y 또는 F이고; Z4는 T, S, 또는 C이며; Z5는 S, T 또는 C이고; Z6은 S, T 또는 C이며; Z7은 S, T 또는 C이고; Z8은 S, T 또는 C이며; Z9는 W, P, F 또는 Y이고; Z10은 V, L, I, M, A, T, S 또는 C이다. 몇몇 실시형태에서, Z1은 S 또는 T에 한정되고/되거나; Z2는 S 또는 T에 한정되고/되거나; Z3은 Y에 한정되고/되거나; Z4는 T 또는 S에 한정되고/되거나; Z5는 S 또는 T에 한정되고/되거나; Z6은 S 또는 T에 한정되고/되거나; Z7은 S 또는 T에 한정되고/되거나; Z8은 S 또는 T에 한정되고/되거나; Z9는 W, P 또는 F에 한정되고/되거나; Z10은 V, L, I, T 또는 S에 한정된다. 몇몇 실시형태에서, Z1은 S에 한정되고/되거나; Z2는 S에 한정되고/되거나; Z3은 Y에 한정되고/되거나; Z4는 T에 한정되고/되거나; Z5는 S에 한정되고/되거나; Z6은 S에 한정되고/되거나; Z7은 S에 한정되고/되거나; Z8은 S에 한정되고/되거나; Z9는 W에 한정되고/되거나; Z10은 V에 한정된다.
마지막으로, 특히, 서열 번호: 104의 VL CDR3 서열이 도 11의 다른 것들과 매우 다르다는 점을 볼 때, 대안적인 컨센서스 서열은 하기 VL CDR3 모티프 5이다:
Z1 Z2 Z3 Z4 Z5 Z6 Z7 Z8 Z9 Z10 (서열 번호: 141)
여기서, Z1은 Q 또는 N이고; Z2는 A 또는 G이며; Z3은 W, Y 또는 F이고; Z4는 D 또는 E이며; Z5는 S, T 또는 C이고; Z6은 R, K 또는 H이며; Z7은 T, S 또는 C이고; Z8은 V, I, L, M 또는 A이며; Z9는 V, I, L, M 또는 A이고; Z10은 I, L, V, M 또는 A이다. 몇몇 실시형태에서, Z1은 Q에 한정되고/되거나; Z2는 A에 한정되고/되거나; Z3은 W에 한정되고/되거나; Z4는 D에 한정되고/한정되거나; Z5는 S에 한정되고/되거나; Z6은 R에 한정되고/되거나; Z7은 T에 한정되고/되거나; Z8은 V에 한정되고/되거나; Z9는 V에 한정되고/되거나; Z10은 I에 한정된다.
가변 중쇄 서열
1N23의 VH. 1N23 하이브리도마로부터의 양성 VH 클론을 시퀀싱하였고, 4개 모두 기능성 VH쇄를 코딩하는 것으로 확인되었다. 이들 4개 클론을 1N23VH3-5, 1N23VH3-7, 1N23VH2-1 및 1N23VH1-5로 명명하였다.
1K23의 VH. 1K23 하이브리도마로부터의 양성 VH 클론을 시퀀싱하였고, 6개가 기능성 VH쇄를 코딩하는 것으로 확인되었다. 이들 6개 클론을 1K23VH2-1_0910, 1K23VH1-4_0907, 1K23VH1-10_0907, 1K23VH8-4_0907, 1K23VH8-5_0907 및 1K23VH8-9_0907로 명명하였다.
2K4의 VH. 2K4 하이브리도마로부터의 양성 VH 클론을 시퀀싱하였고, 4개가 기능성 VH쇄를 코딩하는 것으로 확인되었다. 이들 4개 클론을 2K4VH3-8, 2K4VH2-8, 2K4VH1-1 및 2K4VH1-4로 명명하였다.
1C9의 VH. 1C9 하이브리도마로부터의 양성 VH 클론을 시퀀싱하였고, 8개가 기능성 VL쇄를 코딩하는 것으로 확인되었다. 이들 8개 클론은 1C9VH2-404-8_1024, 1C9VH2-405-12_1024, 1C9VH2-411-1_1024 및 1C9VH2-406-4_1024로 명명된 4개의 톡특한 서열을 포함하였다.
1J20의 VH. 1J20 하이브리도마로부터의 양성 VH 클론을 시퀀싱하였고, 2개가 기능성 VH쇄를 코딩하는 것으로 확인되었다. 이들 2개 클론을 1J20VH1-7_0910 및 1J20VH1-1-6_0829로 명명하였다.
1L20의 VH. 1L20 하이브리도마로부터의 양성 VH 클론을 시퀀싱하였고, 3개가 기능성 VH쇄를 코딩하는 것으로 확인되었다. 이들 3개 클론을 1L20VH2-3_0903, 1L20VH2-1_0907 및 1L20VH2-3_0910으로 명명하였다.
1K3의 VH. 1K30 하이브리도마로부터의 양성 VH 클론을 시퀀싱하였고, 5개가 기능성 VH쇄를 코딩하는 것으로 확인되었다. 이들 5개 클론을 1K3VH6-7, 1K3VH6-8_0816, 1K3VH3-4, 1K3VH3-4 및 1K3VH3-3_0816으로 명명하였다.
1L5의 VH. 1L5 하이브리도마로부터의 양성 VH 클론을 시퀀싱하였고, 9개가 기능성 VH쇄를 코딩하는 것으로 확인되었다. 이들 9개 클론을 1L5VH003-5-8_0907, 1L5VH003-6-3_0907, 1L5VH001-7-6_0907, 1L5VH001-6-5_0907, 1L5VH001-6-11_0907, 1L5VH003-6-2_0910, 1L5VH001-6-12_0907, 1L5VH003-3-4_0907 및 1L5VH003-3-8_0907로 명명하였다.
추가적인 VH. CTA5_VH, CTB11_VH, CTC2_VH, CTD2_VH로 명명된 4개의 추가적인 하이브리도마 항체에 대해 VH 서열을 얻었다.
VH 서열 정렬. 상기에 기재된 VH 서열 모두의 정렬이 도 10에 도시되어 있다. 이 도면은, 3개의 CDR 영역(볼드체, 밑줄)의 대략적인 위치 및 각각의 서열에 해당하는 서열 번호를 나타낸다.
독특한 VH CDR 서열. 도 10의 VH의 독특한 CDR 서열의 정렬이 도 12에 도시되어 있다. 도 12에 도시된 바와 같이, 43개 VH 서열 중, 단 8개의 독특한 CDR1 서열, 9개의 독특한 CDR2 서열 및 10개의 독특한 CDR3 서열이 존재한다.
VH CDR 컨센서스 서열. 도 12에 개시된 서열과, 천연 아미노산의 구조/기능 특성에 기초하여, VH CDR에 대한 컨센서스 서열을 결정할 수 있다.
VH CDR1에 대해, 한 컨센서스 서열은 하기 VH CDR1 모티프 1이다:
X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 (서열 번호: 142)
여기서, X1는 G 또는 A이고; X2는 Y, F, W, D 또는 E이고; X3은 T, S, C 또는 M이고; X4는 F, Y, W, V, L, I, M 또는 A이며; X5는 T, S, C, N, 또는 Q이고; X6은 S, T, C, A 또는 G이고; X7은 Y, F, W, N, Q, G 또는 A이고; X8은 W, A, G, Y 또는 F이다. 몇몇 실시형태에서, X1은 G에 한정되고/되거나; X2는 Y, F 또는 D에 한정되고/되거나; X3은 T 또는 S에 한정되고/되거나; X4는 F 또는 V에 한정되고/되거나; X5는 T, S 또는 N에 한정되고/되거나; X6은 S, T 또는 A에 한정되고/되거나; X7은 Y, F, N 또는 G에 한정되고/되거나; X8은 W, A 또는 Y에 한정된다. 몇몇 실시형태에서, 부분서열 X1 X2 X3은 G Y T에 한정되고; 몇몇 실시형태에서, 부분서열 X1 X2 X3은 G F T에 한정된다. 또한, 몇몇 실시형태에서, 부분서열 X1 X7 X8은 S Y W에 한정된다.
특히, 서열 번호 109∼110의 VH CDR1 서열이 도 12에 도시된 다른 것들과 매우 다르다는 점을 볼 때, 대안적인 컨센서스 서열은 하기 VH CDR1 모티프 2이다:
X1 X2 X3 X4 X5 X6 X7 X8 (서열 번호: 143)
여기서, X1은 G 또는 A이고; X2는 Y, F 또는 W이며; X3은 T, S, C 또는 M이고; X4는 F, Y 또는 W이며; X5는 T, S 또는 C이고; X6은 S, T 또는 C이며; X7은 Y, F 또는 W이고; X8은 W이다. 몇몇 실시형태에서, X1은 G에 한정되고/되거나; X2는 Y 또는 F에 한정되고/되거나; X3은 T 또는 S에 한정되고/되거나; X4는 F에 한정되고/되거나; X5는 T 또는 S에 한정되고/되거나; X6은 S 또는 T에 한정되고/되거나; X7은 Y 또는 F에 한정되고/되거나; X8은 W에 한정된다. 몇몇 실시형태에서, 부분서열 X1 X2 X3은 G　Y T에 한정되고; 몇몇 실시형태에서, 부분서열 X1 X2 X3은 G F T에 한정된다. 또한, 몇몇 실시형태에서, 부분서열 X1 X7 X8은 S Y W에 한정된다.
VH CDR2에 대해, 한 컨센서스 서열은 하기 VH CDR2 모티프 1이다:
Y1 Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y7 Y8 Y9 Y10 (서열 번호: 144)
여기서, Y1은 I, L, V, M 또는 A이고; Y2는 Y, F, H, R, K, S 또는 T이고; Y3은 P, S, T, Y, F, R, K 또는 H이며; Y4는 G, A, S, T, K, R, H, D 또는 E이고; Y5는 T, S 또는 부재이며; Y6은 R, K, H 또는 부재이고; Y7은 N, Q, D, E, G, A 또는 부재이며; Y8은 G, A, S, T, Y 또는 F이고; Y9는 D, E, A, G, N 또는 Q이며; Y10은 T, S, I, L, V, M, A, K, R 또는 H이다. 몇몇 실시형태에서, Y1은 I에 한정되고/되거나; Y2는 Y, H, R, K 또는 S에 한정되고/되거나; Y3은 P, S, Y 또는 R에 한정되고/되거나; Y4는 G, S, K 또는 D에 한정되고/되거나; Y5는 T 또는 부재에 한정되고/되거나; Y6은 R 또는 부재에 한정되고/되거나; Y7은 N, D, G 또는 부재에 한정되고/되거나; Y8은 G, A, S 또는 Y에 한정되고/되거나; Y9는 D, E, A 또는 N에 한정되고/되거나; Y10은 T, I 또는 K에 한정된다.
특히, 서열 번호: 120∼121의 VH CDR2 서열이 도 12의 다른 것들과 매우 다르다는 점을 볼 때, 대안적인 컨센서스 서열은 하기 VH CDR2 모티프 2이다:
Y1 Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y7 Y8 Y9 Y10 (서열 번호: 145)
여기서, Y1은 I, L, V, M 또는 A이고; Y2는 Y, F, H, R, K, S 또는 T이고; Y3은 P, S, T, Y 또는 F이고; Y4는 G, A, S, T, K, R 또는 H이고; Y5는 T, S 또는 부재이고; Y6은 R, K, H 또는 부재이고; Y7은 N, Q, D, E 또는 부재이며; Y8은 G, A, S, T, Y 또는 F이고; Y9는 D, E, A, G, N 또는 Q이고; Y10은 T, S, I, L, V, M 또는 A이다. 몇몇 실시형태에서, Y1은 I에 한정되고/되거나; Y2는 Y, H, R 또는 S에 한정되고/되거나; Y3은 P, S 또는 Y에 한정되고/되거나; Y4는 G, S 또는 K에 한정되고/되거나; Y5는 T 또는 부재에 한정되고/되거나; Y6은 R 또는 부재에 한정되고/되거나; Y7은 N, D 또는 부재에 한정되고/되거나; Y8은 G, A, S 또는 Y에 한정되고/되거나; Y9는 D, E, A 또는 N에 한정되고/되거나; Y10은 T 또는 I에 한정된다.
VH CDR3에 대해, 한 컨센서스 서열은 하기 VH CDR3 모티프 1이다:
Z1 Z2 Z3 Z4 Z5 Z6 Z7 Z8 Z9 Z10 Z11 Z12 Z13 Z14 Z15 (서열 번호: 146)
여기서, Z1은 A, G, V, L, I 또는 M이고; Z2는 R, K, H, C 또는 M이고; Z3은 G, A, R, K, H, S, T, Y, F, W, D, E 또는 부재이고; Z4는 Y, F, W, N, Q, G, A, R, K, H 또는 부재이고; Z5는 S, T, N, Q, E, D 또는 부재이고; Z6은 D, E 또는 부재이고; Z7은 L, I, V, M, A, S, T 또는 부재이고; Z8은 L, I, V, M, A 또는 부재이며; Z9는 G, A, R, K, H 또는 부재이고; Z10은 I, L, V, M, A, N, Q, R, K, H 또는 부재이고; Z11은 A, M, F, Y, W, S, T, G 또는 부재이고; Z12는 W, Y, F, A, G 또는 부재이고; Z13은 F, Y, W, G, A, M 또는 C이며; Z14는 A, G, M, D, E, W, Y 또는 F이고; Z15는 Y, F, W, G, A 또는 V이다. 몇몇 실시형태에서, Z1은 A 또는 V에 한정되고/되거나; Z2는 R, K 또는 C에 한정되고/되거나; Z3은 G, R, S, Y, D 또는 부재에 한정되고/되거나; Z4는 Y, N, G, R 또는 부재에 한정되고/되거나; Z5는 S, N, E 또는 부재에 한정되고/되거나; Z6은 D 또는 부재에 한정되고/되거나; Z7은 L, S 또는 부재에 한정되고/되거나; Z8은 L 또는 부재에 한정되고/되거나; Z9는 G, R 또는 부재에 한정되고/되거나; Z10은 I, N, R, L 또는 부재에 한정되고/되거나; Z11은 A, F, S, G 또는 부재에 한정되고/되거나; Z12는 W, Y, A 또는 부재에 한정되고/되거나; Z13은 F, Y, G 또는 M에 한정되고/되거나; Z14는 A, D, W 또는 Y에 한정되고/되거나; Z15는 Y, F, W 또는 G에 한정된다.
본 발명의 대상을 전술한 예시적 실시형태로 기술하였지만, 본 발명의 개시는 단지 예로서 제시된 것이고, 개시된 대상의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않도록 개시된 대상의 구현에 있어서의 세부사항에 다수의 변경이 이루어질 수 있음이 이해되어야 하며, 개시된 발명은 후술하는 청구범위에 의해서만 한정된다.
SEQUENCE LISTING <110> OVASCIENCE, INC. <120> ANTI-VASA ANTIBODIES, AND METHODS OF PRODUCTION AND USE THEREOF <130> 2206203.133 WO1 <140> PCT/US2015/050449 <141> 2015-09-16 <150> 62/089,054 <151> 2014-12-08 <150> 62/051,130 <151> 2014-09-16 <160> 148 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 724 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Gly Asp Glu Asp Trp Glu Ala Glu Ile Asn Pro His Met Ser Ser 1 5 10 15 Tyr Val Pro Ile Phe Glu Lys Asp Arg Tyr Ser Gly Glu Asn Gly Asp 20 25 30 Asn Phe Asn Arg Thr Pro Ala Ser Ser Ser Glu Met Asp Asp Gly Pro 35 40 45 Ser Arg Arg Asp His Phe Met Lys Ser Gly Phe Ala Ser Gly Arg Asn 50 55 60 Phe Gly Asn Arg Asp Ala Gly Glu Cys Asn Lys Arg Asp Asn Thr Ser 65 70 75 80 Thr Met Gly Gly Phe Gly Val Gly Lys Ser Phe Gly Asn Arg Gly Phe 85 90 95 Ser Asn Ser Arg Phe Glu Asp Gly Asp Ser Ser Gly Phe Trp Arg Glu 100 105 110 Ser Ser Asn Asp Cys Glu Asp Asn Pro Thr Arg Asn Arg Gly Phe Ser 115 120 125 Lys Arg Gly Gly Tyr Arg Asp Gly Asn Asn Ser Glu Ala Ser Gly Pro 130 135 140 Tyr Arg Arg Gly Gly Arg Gly Ser Phe Arg Gly Cys Arg Gly Gly Phe 145 150 155 160 Gly Leu Gly Ser Pro Asn Asn Asp Leu Asp Pro Asp Glu Cys Met Gln 165 170 175 Arg Thr Gly Gly Leu Phe Gly Ser Arg Arg Pro Val Leu Ser Gly Thr 180 185 190 Gly Asn Gly Asp Thr Ser Gln Ser Arg Ser Gly Ser Gly Ser Glu Arg 195 200 205 Gly Gly Tyr Lys Gly Leu Asn Glu Glu Val Ile Thr Gly Ser Gly Lys 210 215 220 Asn Ser Trp Lys Ser Glu Ala Glu Gly Gly Glu Ser Ser Asp Thr Gln 225 230 235 240 Gly Pro Lys Val Thr Tyr Ile Pro Pro Pro Pro Pro Glu Asp Glu Asp 245 250 255 Ser Ile Phe Ala His Tyr Gln Thr Gly Ile Asn Phe Asp Lys Tyr Asp 260 265 270 Thr Ile Leu Val Glu Val Ser Gly His Asp Ala Pro Pro Ala Ile Leu 275 280 285 Thr Phe Glu Glu Ala Asn Leu Cys Gln Thr Leu Asn Asn Asn Ile Ala 290 295 300 Lys Ala Gly Tyr Thr Lys Leu Thr Pro Val Gln Lys Tyr Ser Ile Pro 305 310 315 320 Ile Ile Leu Ala Gly Arg Asp Leu Met Ala Cys Ala Gln Thr Gly Ser 325 330 335 Gly Lys Thr Ala Ala Phe Leu Leu Pro Ile Leu Ala His Met Met His 340 345 350 Asp Gly Ile Thr Ala Ser Arg Phe Lys Glu Leu Gln Glu Pro Glu Cys 355 360 365 Ile Ile Val Ala Pro Thr Arg Glu Leu Val Asn Gln Ile Tyr Leu Glu 370 375 380 Ala Arg Lys Phe Ser Phe Gly Thr Cys Val Arg Ala Val Val Ile Tyr 385 390 395 400 Gly Gly Thr Gln Leu Gly His Ser Ile Arg Gln Ile Val Gln Gly Cys 405 410 415 Asn Ile Leu Cys Ala Thr Pro Gly Arg Leu Met Asp Ile Ile Gly Lys 420 425 430 Glu Lys Ile Gly Leu Lys Gln Ile Lys Tyr Leu Val Leu Asp Glu Ala 435 440 445 Asp Arg Met Leu Asp Met Gly Phe Gly Pro Glu Met Lys Lys Leu Ile 450 455 460 Ser Cys Pro Gly Met Pro Ser Lys Glu Gln Arg Gln Thr Leu Met Phe 465 470 475 480 Ser Ala Thr Phe Pro Glu Glu Ile Gln Arg Leu Ala Ala Glu Phe Leu 485 490 495 Lys Ser Asn Tyr Leu Phe Val Ala Val Gly Gln Val Gly Gly Ala Cys 500 505 510 Arg Asp Val Gln Gln Thr Val Leu Gln Val Gly Gln Phe Ser Lys Arg 515 520 525 Glu Lys Leu Val Glu Ile Leu Arg Asn Ile Gly Asp Glu Arg Thr Met 530 535 540 Val Phe Val Glu Thr Lys Lys Lys Ala Asp Phe Ile Ala Thr Phe Leu 545 550 555 560 Cys Gln Glu Lys Ile Ser Thr Thr Ser Ile His Gly Asp Arg Glu Gln 565 570 575 Arg Glu Arg Glu Gln Ala Leu Gly Asp Phe Arg Phe Gly Lys Cys Pro 580 585 590 Val Leu Val Ala Thr Ser Val Ala Ala Arg Gly Leu Asp Ile Glu Asn 595 600 605 Val Gln His Val Ile Asn Phe Asp Leu Pro Ser Thr Ile Asp Glu Tyr 610 615 620 Val His Arg Ile Gly Arg Thr Gly Arg Cys Gly Asn Thr Gly Arg Ala 625 630 635 640 Ile Ser Phe Phe Asp Leu Glu Ser Asp Asn His Leu Ala Gln Pro Leu 645 650 655 Val Lys Val Leu Thr Asp Ala Gln Gln Asp Val Pro Ala Trp Leu Glu 660 665 670 Glu Ile Ala Phe Ser Thr Tyr Ile Pro Gly Phe Ser Gly Ser Thr Arg 675 680 685 Gly Asn Val Phe Ala Ser Val Asp Thr Arg Lys Gly Lys Ser Thr Leu 690 695 700 Asn Thr Ala Gly Phe Ser Ser Ser Gln Ala Pro Asn Pro Val Asp Asp 705 710 715 720 Glu Ser Trp Asp <210> 2 <211> 728 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 2 Met Gly Asp Glu Asp Trp Glu Ala Glu Ile Leu Lys Pro His Val Ser 1 5 10 15 Ser Tyr Val Pro Val Phe Glu Lys Asp Lys Tyr Ser Ser Gly Ala Asn 20 25 30 Gly Asp Thr Phe Asn Arg Thr Ser Ala Ser Ser Glu Met Glu Asp Gly 35 40 45 Pro Ser Gly Arg Asp Asp Phe Met Arg Ser Gly Phe Pro Ser Gly Arg 50 55 60 Ser Leu Gly Ser Arg Asp Ile Gly Glu Ser Ser Lys Lys Glu Asn Thr 65 70 75 80 Ser Thr Thr Gly Gly Phe Gly Arg Gly Lys Gly Phe Gly Asn Arg Gly 85 90 95 Phe Leu Asn Asn Lys Phe Glu Glu Gly Asp Ser Ser Gly Phe Trp Lys 100 105 110 Glu Ser Asn Asn Asp Cys Glu Asp Asn Gln Thr Arg Ser Arg Gly Phe 115 120 125 Ser Lys Arg Gly Gly Cys Gln Asp Gly Asn Asp Ser Glu Ala Ser Gly 130 135 140 Pro Phe Arg Arg Gly Gly Arg Gly Ser Phe Arg Gly Cys Arg Gly Gly 145 150 155 160 Phe Gly Leu Gly Arg Pro Asn Ser Glu Ser Asp Gln Asp Gln Gly Thr 165 170 175 Gln Arg Gly Gly Gly Leu Phe Gly Ser Arg Lys Pro Ala Ala Ser Asp 180 185 190 Ser Gly Asn Gly Asp Thr Tyr Gln Ser Arg Ser Gly Ser Gly Arg Gly 195 200 205 Gly Tyr Lys Gly Leu Asn Glu Glu Val Val Thr Gly Ser Gly Lys Asn 210 215 220 Ser Trp Lys Ser Glu Thr Glu Gly Gly Glu Ser Ser Asp Ser Gln Gly 225 230 235 240 Pro Lys Val Thr Tyr Ile Pro Pro Pro Pro Pro Glu Asp Glu Asp Ser 245 250 255 Ile Phe Ala His Tyr Gln Thr Gly Ile Asn Phe Asp Lys Tyr Asp Thr 260 265 270 Ile Leu Val Glu Val Ser Gly His Asp Ala Pro Pro Ala Ile Leu Thr 275 280 285 Phe Glu Glu Ala Asn Leu Cys Gln Thr Leu Asn Asn Asn Ile Ala Lys 290 295 300 Ala Gly Tyr Thr Lys Leu Thr Pro Val Gln Lys Tyr Ser Ile Pro Ile 305 310 315 320 Val Leu Ala Gly Arg Asp Leu Met Ala Cys Ala Gln Thr Gly Ser Gly 325 330 335 Lys Thr Ala Ala Phe Leu Leu Pro Ile Leu Ala His Met Met Arg Asp 340 345 350 Gly Ile Thr Ala Ser Arg Phe Lys Glu Leu Gln Glu Pro Glu Cys Ile 355 360 365 Ile Val Ala Pro Thr Arg Glu Leu Ile Asn Gln Ile Tyr Leu Glu Ala 370 375 380 Arg Lys Phe Ser Phe Gly Thr Cys Val Arg Ala Val Val Ile Tyr Gly 385 390 395 400 Gly Thr Gln Phe Gly His Ser Val Arg Gln Ile Val Gln Gly Cys Asn 405 410 415 Ile Leu Cys Ala Thr Pro Gly Arg Leu Met Asp Ile Ile Gly Lys Glu 420 425 430 Lys Ile Gly Leu Lys Gln Val Lys Tyr Leu Val Leu Asp Glu Ala Asp 435 440 445 Arg Met Leu Asp Met Gly Phe Gly Pro Glu Met Lys Lys Leu Ile Ser 450 455 460 Cys Pro Gly Met Pro Ser Lys Glu Gln Arg Gln Thr Leu Leu Phe Ser 465 470 475 480 Ala Thr Phe Pro Glu Glu Ile Gln Arg Leu Ala Gly Asp Phe Leu Lys 485 490 495 Ser Ser Tyr Leu Phe Val Ala Val Gly Gln Val Gly Gly Ala Cys Arg 500 505 510 Asp Val Gln Gln Thr Ile Leu Gln Val Gly Gln Tyr Ser Lys Arg Glu 515 520 525 Lys Leu Val Glu Ile Leu Arg Asn Ile Gly Asp Glu Arg Thr Met Val 530 535 540 Phe Val Glu Thr Lys Lys Lys Ala Asp Phe Ile Ala Thr Phe Leu Cys 545 550 555 560 Gln Glu Lys Ile Ser Thr Thr Ser Ile His Gly Asp Arg Glu Gln Arg 565 570 575 Glu Arg Glu Gln Ala Leu Gly Asp Phe Arg Cys Gly Lys Cys Pro Val 580 585 590 Leu Val Ala Thr Ser Val Ala Ala Arg Gly Leu Asp Ile Glu Asn Val 595 600 605 Gln His Val Ile Asn Phe Asp Leu Pro Ser Thr Ile Asp Glu Tyr Val 610 615 620 His Arg Ile Gly Arg Thr Gly Arg Cys Gly Asn Thr Gly Arg Ala Ile 625 630 635 640 Ser Phe Phe Asp Thr Asp Ser Asp Asn His Leu Ala Gln Pro Leu Val 645 650 655 Lys Val Leu Ser Asp Ala Gln Gln Asp Val Pro Ala Trp Leu Glu Glu 660 665 670 Ile Ala Phe Ser Thr Tyr Val Pro Pro Ser Phe Ser Ser Ser Thr Arg 675 680 685 Gly Gly Ala Val Phe Ala Ser Val Asp Thr Arg Lys Asn Tyr Gln Gly 690 695 700 Lys His Thr Leu Asn Thr Ala Gly Ile Ser Ser Ser Gln Ala Pro Asn 705 710 715 720 Pro Val Asp Asp Glu Ser Trp Asp 725 <210> 3 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3 Phe Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Asn Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Ala His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 4 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 4 Ser Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Asn Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Ala His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 5 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 5 Leu Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Asn Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Ala His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Asp Trp 100 105 110 <210> 6 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 6 Ser Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Asn Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Ala His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Asp Trp 100 105 110 <210> 7 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 7 Tyr Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Asn Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Ala His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 8 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8 Gln Val Leu Met Thr Gln Ala Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Asn Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Ala His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 9 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 9 Arg Phe Gln Val Ser Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Asn Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Ala His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 10 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 10 Val Phe Val Met Thr Gln Ala Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Asn Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Ala His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 11 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 11 Leu Ile Val Met Thr Gln Ala Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Gln Ala Ser Thr Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Asn Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Ala His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 12 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 12 Ser Ile Val Met Thr Gln Ala Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Asn Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Ala His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Lys Thr Gly Ser 100 105 110 <210> 13 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 13 Ser Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Ser Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Thr His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 14 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 14 Leu Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 85 90 95 Ser His Val Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 15 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 15 Leu Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 85 90 95 Ser His Val Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 16 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 16 Leu Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 85 90 95 Ser His Val Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 17 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 17 Leu Ile Val Met Thr Gln Ala Ala Pro Ser Val Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Thr Lys Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Arg Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His 85 90 95 Leu Glu Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 18 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 18 Tyr Ile Val Met Thr Gln Ala Ala Pro Ser Val Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Thr Lys Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Arg Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His 85 90 95 Leu Glu Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 19 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 19 Ser Gly Leu Met Thr Gln Ala Ala Pro Ser Val Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Thr Lys Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Arg Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His 85 90 95 Leu Glu Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 20 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 20 Pro Gly Leu Met Thr Gln Ala Ala Pro Ser Val Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Arg Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His 85 90 95 Leu Glu Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 21 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 21 Ser Leu Val Met Thr Gln Ala Ala Pro Ser Val Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Arg Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His 85 90 95 Leu Glu Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 22 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 22 Ser Ile Val Met Thr Gln Ala Ala Pro Ser Val Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Arg Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Gly Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His 85 90 95 Leu Glu Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 23 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 23 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Ala Pro Ser Val Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Arg Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His 85 90 95 Leu Glu Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 24 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 24 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Ala Pro Ser Val Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Arg Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His 85 90 95 Leu Glu Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 25 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 25 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Ala Pro Ser Val Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Val Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Arg Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His 85 90 95 Leu Glu Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 26 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 26 Asp Gly Val Met Thr Gln Ser Ala Pro Ser Val Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Arg Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His 85 90 95 Leu Glu Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 27 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 27 Leu Ile Val Met Thr Gln Ala Ala Pro Ser Val Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Arg Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His 85 90 95 Leu Glu Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 28 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 28 Leu Ile Val Met Thr Gln Ala Ala Pro Ser Val Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Arg Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His 85 90 95 Leu Glu Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Arg 100 105 110 <210> 29 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 29 Ser Ile Val Met Thr Gln Ala Ala Pro Ser Val Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Arg Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His 85 90 95 Leu Glu Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 30 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 30 Val Phe Val Met Thr Gln Ala Ala Pro Ser Val Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Arg Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His 85 90 95 Leu Glu Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 31 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 31 Asp Ile Val Met Thr Gln Ala Ala Pro Ser Val Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Arg Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Ala Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Gln 85 90 95 Leu Glu Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 32 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 32 Leu Ile Val Ile Thr Gln Ala Ala Pro Ser Val Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Arg Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Gln 85 90 95 Leu Glu Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 33 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 33 Asp Ile Val Met Thr Gln Ala Ala Pro Ser Val Ser Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Thr Lys Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Arg Leu Ile Tyr His Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly 85 90 95 Leu Glu Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Gly Leu Lys 100 105 110 <210> 34 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 34 Asp Ile Val Met Thr Gln Ala Ala Pro Ser Val Ser Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Thr Lys Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Arg Leu Ile Tyr His Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly 85 90 95 Leu Glu Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 35 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 35 Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Phe Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Ile Asn Ser Phe 20 25 30 Leu Thr Trp Phe His Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Thr Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Thr Asn Arg Leu Leu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Phe 65 70 75 80 Glu Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Asp Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Val Glu Leu Lys 100 105 <210> 36 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 36 Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Phe Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Ile Asn Ser Phe 20 25 30 Leu Thr Trp Phe His Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Thr Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Thr Asn Arg Leu Leu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Leu 65 70 75 80 Glu Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Asp Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Val Glu Leu Lys 100 105 <210> 37 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 37 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln 65 70 75 80 Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser 85 90 95 Ser Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 38 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 38 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Ser Val Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asn Lys Tyr Ala 20 25 30 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Gln Asp Lys Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Arg Thr Val Val 85 90 95 Ile Gly Arg Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 <210> 39 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 39 Leu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Arg Tyr Thr Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Ile Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 40 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 40 Leu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Arg Tyr Thr Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Ile Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 41 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 41 Leu Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Arg Tyr Thr Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Ile Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 42 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 42 Leu Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Arg Tyr Thr Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Ile Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 43 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 43 Ser Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Arg Tyr Thr Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Ile Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 44 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 44 Ser Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Arg Tyr Thr Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Ile Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 45 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 45 Arg Ser Gln Leu Lys Glu Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Arg Tyr Thr Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Ile Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 46 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 46 Ser Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Arg Tyr Thr Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Ile Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 47 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 47 Ser Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Arg Tyr Thr Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Ile Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 48 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 48 Gln Val Gln Leu Gln Pro Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Trp Met Gln Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Glu Thr Arg His Thr Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Gly Tyr Pro Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ala 115 <210> 49 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 49 Gln Val Gln Leu Gln Pro Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Trp Met Gln Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Arg His Thr Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Gly Tyr Pro Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ala 115 <210> 50 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 50 Gln Val Gln Leu Gln Pro Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Pro Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Trp Met Gln Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Arg His Thr Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Gly Tyr Pro Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ala 115 <210> 51 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 51 Gln Val Gln Leu Gln Pro Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Trp Met Gln Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Arg His Thr Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Ser Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ser Gly Tyr Pro Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ala 115 <210> 52 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 52 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Arg Tyr Thr Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Asn 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Asp Gly Asn Phe Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 53 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 53 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Arg Tyr Thr Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Asn 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Asp Gly Asn Phe Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 54 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 54 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Arg Tyr Thr Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Asn 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Gly Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Asp Gly Asn Phe Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 55 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 55 Asp Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Arg Tyr Thr Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Asn 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Asp Gly Asn Phe Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 56 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 56 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Arg Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Arg Tyr Thr Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Asn 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Asp Gly Asn Phe Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 57 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 57 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Ala Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Leu Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Met Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Cys Arg Tyr Asp Arg Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 58 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 58 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Ala Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Leu Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Met Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Cys Arg Tyr Asp Arg Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 59 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 59 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Ala Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Leu Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Met Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Cys Arg Tyr Asp Arg Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 60 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 60 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Ala Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Leu Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Met Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Cys Arg Tyr Asp Arg Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 61 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 61 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Ala Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Leu Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Met Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Cys Arg Tyr Asp Arg Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 62 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 62 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Ala Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Leu Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Met Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Cys Arg Tyr Asp Arg Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 63 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 63 Arg Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Ala Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Leu Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Met Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Cys Arg Tyr Asp Arg Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 64 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 64 Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Ala Ala Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Leu Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Met Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Cys Arg Tyr Asp Arg Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 65 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 65 Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Ala Ala Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Leu Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Met Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Cys Arg Tyr Asp Arg Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 66 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 66 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ser Glu Phe Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Arg Leu Ser Arg Lys Ser Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Phe 20 25 30 Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Asp Ala Ala Thr Arg Phe Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Ser Val Asp Thr Ser Ser Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met His Leu Phe Ser Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Arg Ser Gly Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser 100 105 110 Ser <210> 67 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 67 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ser Glu Phe Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Arg Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Phe 20 25 30 Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Asp Ala Ala Thr Arg Phe Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Ser Val Asp Thr Ser Ser Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met His Leu Phe Ser Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Arg Ser Gly Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser 100 105 110 Ser <210> 68 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 68 Glu Val Arg Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Glu Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ala Asn 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Thr Arg Asn Tyr Ala Ile Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Met 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Phe Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg Asp Gly Trp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 69 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 69 Glu Val Arg Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Glu Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ala Asn 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Thr Arg Asn Tyr Ala Ile Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Met 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Phe Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg Asp Gly Trp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 70 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 70 Leu Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Asp Ser Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Lys Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Tyr Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Tyr Asn Ser Leu Leu Arg Leu Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 71 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 71 Leu Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Asp Ser Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Lys Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Tyr Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Tyr Asn Ser Leu Leu Arg Leu Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 72 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 72 Leu Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Asp Ser Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Lys Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Tyr Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Tyr Asn Ser Leu Leu Arg Leu Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 73 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 73 Ser Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Asp Ser Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Lys Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Tyr Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Tyr Asn Ser Leu Leu Arg Leu Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 74 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 74 Asp Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Asp Ser Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Lys Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Tyr Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Tyr Asn Ser Leu Leu Arg Leu Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 75 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 75 Asp Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Asp Ser Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Lys Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Tyr Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Tyr Asn Ser Leu Leu Arg Leu Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 76 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 76 Leu Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Asp Ser Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Lys Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Tyr Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Tyr Asn Ser Leu Leu Arg Leu Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 77 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 77 Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Asp Ser Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Lys Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Tyr Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Tyr Asn Ser Leu Leu Arg Leu Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 78 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 78 Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Asp Ser Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Lys Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Tyr Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Tyr Asn Ser Leu Leu Arg Leu Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 79 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 79 Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Asp Ser Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Lys Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Tyr Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Tyr Asn Ser Leu Leu Arg Leu Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 80 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 80 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asn Ile Lys Arg Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Asn Ser Tyr Tyr Gly Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 81 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 81 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asn Ile Lys Arg Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Asn Ser Phe Arg Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 82 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 82 Gln Val Asn Leu Arg Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ala Ile Ser Tyr Asp Gly Ile Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Arg Glu Asp Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 83 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 83 Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr 1 5 10 <210> 84 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 84 Gln Asn Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr 1 5 10 <210> 85 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 85 Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr 1 5 10 <210> 86 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 86 Gln Asn Ile Asn Ser Phe 1 5 <210> 87 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 87 Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr 1 5 <210> 88 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 88 Lys Leu Gly Asn Lys Tyr 1 5 <210> 89 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 89 Lys Val Ser 1 <210> 90 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 90 Lys Ile Ser 1 <210> 91 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 91 Arg Met Ser 1 <210> 92 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 92 His Met Ser 1 <210> 93 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 93 Arg Thr Asn 1 <210> 94 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 94 Asp Asn Asn 1 <210> 95 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 95 Gln Asp Lys 1 <210> 96 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 96 Ser Gln Ser Ala His Val Pro Trp Thr 1 5 <210> 97 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 97 Ser Gln Ser Thr His Val Pro Pro Thr 1 5 <210> 98 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 98 Phe Gln Gly Ser His Val Leu Thr 1 5 <210> 99 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 99 Met Gln His Leu Glu Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 100 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 100 Leu Gln Gln Leu Glu Tyr Pro Phe Thr 1 5 <210> 101 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 101 Met Gln Gly Leu Glu Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 102 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 102 Leu Gln Tyr Asp Asp Phe Pro Leu Thr 1 5 <210> 103 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 103 Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Ser Trp Val 1 5 10 <210> 104 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 104 Gln Ala Trp Asp Ser Arg Thr Val Val Ile 1 5 10 <210> 105 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 105 Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp 1 5 <210> 106 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 106 Gly Phe Thr Phe Thr Asn Tyr Trp 1 5 <210> 107 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 107 Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp 1 5 <210> 108 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 108 Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Phe Trp 1 5 <210> 109 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 109 Gly Phe Thr Phe Asn Ala Asn Ala 1 5 <210> 110 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 110 Gly Asp Ser Val Thr Ser Gly Tyr 1 5 <210> 111 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 111 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp 1 5 <210> 112 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 112 Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly 1 5 <210> 113 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 113 Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr 1 5 <210> 114 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 114 Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Glu Thr 1 5 <210> 115 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 115 Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr 1 5 <210> 116 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 116 Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Thr 1 5 <210> 117 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 117 Ile Tyr Pro Gly Asp Ala Ala Thr 1 5 <210> 118 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 118 Ile Arg Ser Lys Thr Arg Asn Tyr Ala Ile 1 5 10 <210> 119 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 119 Ile Ser Tyr Ser Gly Asn Thr 1 5 <210> 120 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 120 Ile Lys Arg Asp Gly Ser Glu Lys 1 5 <210> 121 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 121 Ile Ser Tyr Asp Gly Ile Asn Lys 1 5 <210> 122 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 122 Ala Arg Gly Gly Ile Ala Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 123 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 123 Ala Ser Gly Tyr Pro Tyr Phe Ala Tyr 1 5 <210> 124 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 124 Ala Lys Gly Asp Gly Asn Phe Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 125 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 125 Ala Cys Arg Tyr Asp Arg Ser Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 126 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 126 Val Arg Ser Gly Asp Phe 1 5 <210> 127 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 127 Val Arg Asp Gly Trp Trp 1 5 <210> 128 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 128 Ala Arg Tyr Asn Ser Leu Leu Arg Leu Gly Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 129 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 129 Ala Arg Gly Gly Asn Ser Tyr Tyr Gly 1 5 <210> 130 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 130 Ala Arg Gly Gly Asn Ser Phe Arg Asp 1 5 <210> 131 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 131 Ala Lys Asp Arg Glu Asp Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 132 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Gln, Asn, Lys, Arg, Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Ser, Thr, Cys, Asn or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Ile, Leu, Val, Met or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Val, Leu, Ile, Met, Ala or absent <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> His, Lys, Arg or absent <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Ser, Thr, Cys or absent <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Asn, Gln or absent <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Gly, Ala or absent <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Asn or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Thr, Ser, Cys, Asn or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Tyr, Phe or Trp <220> <223> see specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 132 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 133 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Gln, Asn, Lys or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Ser, Thr, Cys, Asn or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Ile, Leu, Val, Met or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Val, Leu, Ile, Met or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> His, Lys or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Ser, Thr or Cys <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Asn or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Gly or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Asn or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Thr, Ser or Cys <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Tyr, Phe or Trp <220> <223> see specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 133 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 134 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Lys, Arg or His <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Val, Ile, Leu, Met, Ala, Thr, Ser or Cys <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Ser, Thr, Cys, Asn or Gln <220> <223> see specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 134 Xaa Xaa Xaa 1 <210> 135 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Asp or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Asn or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Asn or Gln <400> 135 Xaa Xaa Xaa 1 <210> 136 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Gln or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Asp or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Lys, Arg or His <220> <223> see specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 136 Xaa Xaa Xaa 1 <210> 137 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Ser, Thr, Cys, Phe, Tyr, Met, Leu, Val, Ile or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Gln, Asn, Ser, Thr or Cys <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Ser, Thr, Cys, Gly, Ala, His, Lys, Arg, Gln, Asn, Tyr, Phe or Trp <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Ala, Gly, Ser, Thr, Cys, Leu, Ile, Val, Met, Asp or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> His, Lys, Arg, Glu, Asp, Ser, Thr or Cys <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Val, Leu, Ile, Met, Ala, Tyr, Phe, Trp, Ser, Thr or Cys <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Pro, Ser, Thr, Cys or absent <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Ser, Thr, Cys or absent <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Trp, Pro, Leu, Ile, Val, Met, Ala, Phe or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Thr, Ser, Cys, Val, Leu, Ile, Met or Ala <220> <223> see specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 137 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 138 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Ser, Thr, Cys, Phe or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Gln or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Ser, Thr, Cys, Gly or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Ala, Gly, Ser, Thr or Cys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> His, Lys or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Val, Leu, Ile, Met or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Pro or absent <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Trp, Pro, Leu, Ile, Val, Met, Ala, Phe or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Thr, Ser or Cys <220> <223> see specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 138 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 139 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Met, Cys, Leu, Ile, Val or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Gln or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> His, Lys, Arg, Gln, Asn, Gly, Ala, Tyr or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Leu, Ile, Val, Met, Ala, Asp or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Glu or Asp <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Tyr or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Trp, Pro, Leu, Ile, Val, Met, Ala, Phe or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Thr, Ser or Cys <220> <223> see specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 139 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Xaa 1 5 <210> 140 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Ser, Thr or Cys <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Ser, Thr or Cys <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Tyr or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Thr, Ser or Cys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Ser, Thr or Cys <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Ser, Thr or Cys <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Ser, Thr or Cys <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Ser, Thr or Cys <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Trp, Pro, Phe or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Val, Leu, Ile, Met, Ala, Thr, Ser or Cys <220> <223> see specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 140 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 141 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Gln or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Trp, Tyr or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Asp or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Ser, Thr or Cys <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Arg, Lys or His <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Thr, Ser or Cys <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Val, Ile, Leu, Met or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Val, Ile, Leu, Met or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Ile, Leu, Val, Met or Ala <220> <223> see specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 141 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 142 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Gly or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Tyr, Phe, Trp, Asp or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Thr, Ser, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Phe, Tyr, Trp, Val, Leu, Ile, Met or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Thr, Ser, Cys, Asn or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Ser, Thr, Cys, Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Tyr, Phe, Trp, Asn, Gln, Gly or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Trp, Ala, Gly, Tyr or Phe <220> <223> see specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 142 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 143 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Gly or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Tyr, Phe or Trp <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Thr, Ser, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Phe, Tyr or Trp <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Thr, Ser or Cys <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Ser, Thr or Cys <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Tyr, Phe or Trp <220> <223> see specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 143 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Trp 1 5 <210> 144 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Ile, Leu, Val, Met or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Tyr, Phe, His, Arg, Lys, Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Pro, Ser, Thr, Tyr, Phe, Arg, Lys or His <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Gly, Ala, Ser, Thr, Lys, Arg, His, Asp or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Thr, Ser or absent <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Arg, Lys, His or absent <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Asn, Gln, Asp, Glu, Gly, Ala or absent <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Gly, Ala, Ser, Thr, Tyr or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Asp, Glu, Ala, Gly, Asn or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Thr, Ser, Ile, Leu, Val, Met, Ala, Lys, Arg or His <220> <223> see specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 144 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 145 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Ile, Leu, Val, Met or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Tyr, Phe, His, Arg, Lys, Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Pro, Ser, Thr, Tyr or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Gly, Ala, Ser, Thr, Lys, Arg or His <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Thr, Ser or absent <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Arg, Lys, His or absent <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Asn, Gln, Asp, Glu or absent <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Gly, Ala, Ser, Thr, Tyr or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Asp, Glu, Ala, Gly, Asn or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Thr, Ser, Ile, Leu, Val, Met or Ala <220> <223> see specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 145 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 146 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Ala, Gly, Val, Leu, Ile or Met <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Arg, Lys, His, Cys or Met <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Gly, Ala, Arg, Lys, His, Ser, Thr, Tyr, Phe, Trp, Asp, Glu or absent <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Tyr, Phe, Trp, Asn, Gln, Gly, Ala, Arg, Lys, His or absent <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Ser, Thr, Asn, Gln, Glu, Asp or absent <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Asp, Glu or absent <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Leu, Ile, Val, Met, Ala, Ser, Thr or absent <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Leu, Ile, Val, Met, Ala or absent <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Gly, Ala, Arg, Lys, His or absent <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Ile, Leu, Val, Met, Ala, Asn, Gln, Arg, Lys, His or absent <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Ala, Met, Phe, Tyr, Trp, Ser, Thr, Gly or absent <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Trp, Tyr, Phe, Ala, Gly or absent <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Phe, Tyr, Trp, Gly, Ala, Met or Cys <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Ala, Gly, Met, Asp, Glu, Trp, Tyr or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Tyr, Phe, Trp, Gly, Ala or Val <220> <223> see specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 146 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 <210> 147 <211> 7 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Description of Unknown: Human or Mouse VASA peptide peptide <400> 147 Pro Asn Pro Val Asp Asp Glu 1 5 <210> 148 <211> 4 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Description of Unknown: 'DEAD' family motif peptide <400> 148 Asp Glu Ala Asp 1

Claims (17)

  1. 인간 VASA 단백질에 특이적으로 결합하는 항체로서, 면역글로불린 중쇄 및 면역글로불린 경쇄를 포함하고,
    상기 경쇄의 가변 영역은
    (i) 서열 번호 83∼88로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 영역;
    (ii) 서열 번호 89∼95로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 영역; 및/또는
    (iii) 서열 번호 96∼104로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 영역
    을 포함하는 것인 항체.
  2. 인간 VASA 단백질에 특이적으로 결합하는 항체로서, 면역글로불린 중쇄 및 면역글로불린 경쇄를 포함하고,
    상기 중쇄의 가변 영역은
    (i) 서열 번호 105∼112로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 영역;
    (ii) 서열 번호 113∼121로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 영역; 및/또는
    (iii) 서열 번호 122∼131로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 영역
    을 포함하는 것인 항체.
  3. 인간 VASA 단백질에 특이적으로 결합하는 항체로서, 면역글로불린 중쇄 및 면역글로불린 경쇄를 포함하고,
    상기 경쇄의 가변 영역은
    (i) VL CDR1 모티프 1∼2로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 영역;
    (ii) VL CDR2 모티프 1∼3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 영역;
    (iii) VL CDR3 모티프 1∼5로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 영역
    을 포함하는 것인 항체.
  4. 인간 VASA 단백질에 특이적으로 결합하는 항체로서, 면역글로불린 중쇄 및 면역글로불린 경쇄를 포함하고,
    상기 중쇄의 가변 영역은
    (i) VH CDR1 모티프 1∼2로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 영역;
    (ii) VH CDR2 모티프 1∼2로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 영역;
    (iii) VH CDR3 모티프 1로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 영역
    을 포함하는 것인 항체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 항체를 포함하는 항체 조제물.
  6. 제5항에 있어서, 단일클론 항체 조제물인 항체 조제물.
  7. 제5항에 있어서, 2종 이상의 단일클론 항체 조제물의 혼합물인 항체 조제물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 항체의 중쇄 또는 경쇄를 코딩하는 단리된 핵산 분자.
  9. 제8항에 있어서, 상기 핵산이 클로닝 벡터, 발현 벡터, 이종성 재조합 벡터 및 바이러스 통합 벡터로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 단리된 핵산 분자.
  10. 제8항 또는 제9항의 핵산에 의해 형질전환된 세포.
  11. 제10항에 있어서, 포유동물 세포인 세포.
  12. 제11항에 있어서, 설치류 세포인 세포.
  13. 제11항에 있어서, CHO 세포인 세포.
  14. 제11항에 있어서, 인간 세포인 세포.
  15. (a) 세포 집단을 얻는 단계;
    (b) 상기 세포 집단을 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 다수의 항체와 접촉시키는 단계; 및
    (c) 상기 항체에 특이적으로 결합하지 않는 상기 집단 내 세포로부터 상기 항체에 특이적으로 결합하는 상기 집단 내 세포를 분리하는 단계
    를 포함하는, VASA 단백질을 발현하는 세포를 단리하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 형광 활성화 세포 분류에 의해 세포를 분리하는 것인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 고정화된 2차 항체를 이용하여 형광 활성화 세포 분류에 의해 세포를 분리하는 것인 방법.
KR1020177005227A 2014-09-16 2015-09-16 항-vasa 항체, 및 이것의 제조 및 사용 방법 KR20170056521A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462051130P 2014-09-16 2014-09-16
US62/051,130 2014-09-16
US201462089054P 2014-12-08 2014-12-08
US62/089,054 2014-12-08
PCT/US2015/050449 WO2016044436A2 (en) 2014-09-16 2015-09-16 Anti-vasa antibodies, and methods of production and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20170056521A true KR20170056521A (ko) 2017-05-23

Family

ID=55454121

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177005227A KR20170056521A (ko) 2014-09-16 2015-09-16 항-vasa 항체, 및 이것의 제조 및 사용 방법

Country Status (26)

Country Link
US (4) US9403913B2 (ko)
EP (1) EP3194448A4 (ko)
JP (2) JP2017532953A (ko)
KR (1) KR20170056521A (ko)
CN (1) CN106573985A (ko)
AP (1) AP2017009758A0 (ko)
AU (1) AU2015317813B2 (ko)
BR (1) BR112017003263A2 (ko)
CA (1) CA2959179A1 (ko)
CL (1) CL2017000402A1 (ko)
CO (1) CO2017001724A2 (ko)
CR (1) CR20170067A (ko)
DO (1) DOP2017000050A (ko)
EA (1) EA201790236A1 (ko)
EC (1) ECSP17011262A (ko)
GT (1) GT201700036A (ko)
IL (1) IL250451A0 (ko)
MX (1) MX358243B (ko)
NI (1) NI201700022A (ko)
PE (1) PE20170667A1 (ko)
PH (1) PH12017500309A1 (ko)
SG (1) SG11201701016WA (ko)
SV (1) SV2017005393A (ko)
TN (1) TN2017000066A1 (ko)
TW (1) TW201619194A (ko)
WO (1) WO2016044436A2 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110122881A (ko) 2006-04-07 2011-11-11 워너 칠콧 컴퍼니 엘엘씨 인간 단백질 타이로신 포스파타아제 베타(ｈｐｔｐ베타)에 결합하는 항체 및 그의 용도
MX358243B (es) * 2014-09-16 2018-08-10 Ovascience Inc Anticuerpos anti-vasa y metodos de produccion y uso de los mismos.
WO2018017714A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Aerpio Therapeutics, Inc. HUMANIZED MONOCLONAL ANTIBODIES THAT TARGET VE-PTP (HPTP-ß)
US10894824B2 (en) 2018-09-24 2021-01-19 Aerpio Pharmaceuticals, Inc. Multispecific antibodies that target HPTP-β (VE-PTP) and VEGF
WO2020102565A2 (en) 2018-11-14 2020-05-22 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Systems and methods for nondestructive testing of gametes
KR20220098003A (ko) * 2019-11-11 2022-07-08 벤더르빌트 유니버시티 한타바이러스에 대한 인간 모노클로날 항체 및 이의 사용 방법

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6094696A (en) * 1995-06-05 1996-12-24 Bionebraska, Inc. Lead binding polypeptides and nucleotides coding therefor
WO2001036445A1 (en) 1999-11-18 2001-05-25 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions and methods for the improved diagnosis and treatment of germ cell tumors
US6875854B1 (en) * 1999-11-18 2005-04-05 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions and methods for the improved diagnosis and treatment of germ cell tumors
US7955846B2 (en) 2004-05-17 2011-06-07 The General Hospital Corporation Compositions comprising female germline stem cells and methods of use thereof
CA3009909A1 (en) 2004-05-17 2005-12-22 The General Hospital Corporation Compositions comprising female germline stem cells and methods of use thereof
ATE486610T1 (de) * 2004-07-09 2010-11-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-glypican-3-antikörper
US20090061485A1 (en) * 2004-12-22 2009-03-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method of Producing an Antibody Using a Cell in Which the Function of Fucose Transporter Is Inhibited
MX2011003142A (es) * 2008-09-25 2011-05-19 Univ Tokyo Nat Univ Corp Anticuerpo anti-vasa de atun.
BRPI0923652A2 (pt) * 2008-12-26 2016-10-18 Forerunner Pharma Res Co Ltd diagnóstico e tratamento de câncer usando anticorpo anti-lgr7
CN102574915B (zh) * 2009-08-06 2014-10-22 伊缪纳斯制药株式会社 特异性结合Aβ寡聚体的抗体及其用途
CA2832336C (en) 2011-04-14 2016-08-09 The General Hospital Corporation Compositions and methods for autologous germline mitochondrial energy transfer
US9845482B2 (en) * 2011-06-29 2017-12-19 The General Hospital Corporation Compositions and methods for enhancing bioenergetic status in female germ cells
CN105026425A (zh) * 2012-12-31 2015-11-04 财团法人生物技术开发中心 抗颗粒溶解素抗体、方法及其应用
MX358243B (es) * 2014-09-16 2018-08-10 Ovascience Inc Anticuerpos anti-vasa y metodos de produccion y uso de los mismos.
US20180002662A1 (en) * 2015-01-13 2018-01-04 President And Fellows Of Harvard College Purification of germ stem cells by targeting mrp9

Also Published As

Publication number Publication date
CO2017001724A2 (es) 2017-07-19
WO2016044436A2 (en) 2016-03-24
SG11201701016WA (en) 2017-03-30
US20160075797A1 (en) 2016-03-17
CN106573985A (zh) 2017-04-19
CA2959179A1 (en) 2016-03-24
EP3194448A2 (en) 2017-07-26
AU2015317813A1 (en) 2017-03-02
SV2017005393A (es) 2017-06-07
IL250451A0 (en) 2017-03-30
ECSP17011262A (es) 2017-05-31
PH12017500309A1 (en) 2017-07-10
US20170107299A1 (en) 2017-04-20
US9567404B2 (en) 2017-02-14
TN2017000066A1 (en) 2018-07-04
NI201700022A (es) 2017-05-04
US20160311929A1 (en) 2016-10-27
MX358243B (es) 2018-08-10
BR112017003263A2 (pt) 2017-11-28
AU2015317813B2 (en) 2018-04-05
DOP2017000050A (es) 2018-04-15
MX2017002390A (es) 2017-07-28
CR20170067A (es) 2017-05-10
AP2017009758A0 (en) 2017-02-28
CL2017000402A1 (es) 2017-11-03
TW201619194A (zh) 2016-06-01
US20180155445A1 (en) 2018-06-07
PE20170667A1 (es) 2017-06-06
EP3194448A4 (en) 2018-03-14
EA201790236A1 (ru) 2017-11-30
WO2016044436A3 (en) 2016-06-09
JP2018148915A (ja) 2018-09-27
US9403913B2 (en) 2016-08-02
GT201700036A (es) 2018-12-19
JP2017532953A (ja) 2017-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108026169B (zh) 抗人cd137的完全人抗体及其应用
US20140242095A1 (en) Antibodies and antibody fragments targeting sirp-alpha and their use in treating hematologic cancers
CN105143261B (zh) C5抗体以及用于预防和治疗补体-相关的疾病的方法
US9567404B2 (en) Anti-vasa antibodies, and methods of production and use thereof
CN117098561A (zh) Ccr8抗体及其应用
TW201741340A (zh) Cd47抗體及使用其之方法
KR20190134614A (ko) B7-h3 항체, 이의 항원-결합 단편 및 이의 의학적 용도
JP6660957B2 (ja) 新規の抗−ｔｆｐｉ抗体及びこれを含む組成物
JP7053479B2 (ja) ＩＬ７受容体細胞外ドメインα鎖に対する非拮抗性抗体及び癌治療におけるそれらの使用
US11597763B2 (en) Anti-Kv1.3 antibodies, and methods of production and use thereof
US20220204610A1 (en) Protein binders for irhom2
CN112334484A (zh) 抗-CD3ε抗体及其应用方法
KR20230157933A (ko) 감마-델타 t 세포 수용체에 결합하는 항체
CN115109156A (zh) 一种靶向bcma的纳米抗体及其应用
KR20230169950A (ko) Cd123 및 감마-델타 t 세포 수용체에 결합하는 항체
JP2022550121A (ja) Ｌｉｆに特異的な結合分子及びその使用
Lee et al. Structural basis of interleukin-17B receptor in complex with a neutralizing antibody for guiding humanization and affinity maturation
WO2024094151A1 (en) Multi-specific antibody and medical use thereof
WO2024012513A1 (en) Antibody, antigen-binding fragment thereof, and pharmaceutical use thereof
OA18333A (en) Anti-Vasa antibodies, and methods of production and use thereof
RU2812875C1 (ru) Индуцирующий цитотоксичность терапевтический агент
TW202412838A (zh) 包含結合γ-δ T細胞受體之抗體之組合物
KR20230098335A (ko) 클리핑 비율이 감소된 항원 결합 도메인
JP2023547662A (ja) Ｃｌｄｎ６及びｃｄ３に選択的に結合するポリペプチド構築物
WO2014006230A1 (en) Il-20 epitopes and il-20 ligands