KR20230169950A - Cd123 및 감마-델타 t 세포 수용체에 결합하는 항체 - Google Patents
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Abstract
요약서
본 발명은 인간 CD123에 결합할 수 있고, 인간 Vγ9Vδ2 T 세포 수용체의 Vδ2 쇄에 결합할 수 있는 항체에 관계한다. 본 발명은 본 발명의 항체를 포함하는 약제학적 조성물 및 의학적 치료를 위한 본 발명의 항체의 용도에 더 관계한다.
본 발명은 인간 CD123에 결합할 수 있고, 인간 Vγ9Vδ2 T 세포 수용체의 Vδ2 쇄에 결합할 수 있는 항체에 관계한다. 본 발명은 본 발명의 항체를 포함하는 약제학적 조성물 및 의학적 치료를 위한 본 발명의 항체의 용도에 더 관계한다.
Description
발명의 분야
본 발명은 인간 CD123에 결합할 수 있고, 인간 Vγ9Vδ2 T 세포 수용체의 Vδ2 쇄에 결합할 수 있는 신규한 다중-특이적 항체에 관계한다. 본 발명은 본 발명의 항체를 포함하는 약제학적 조성물 및 의학적 치료를 위한 본 발명의 항체의 용도에 더 관계한다.
본 발명의 배경
CD123, 또는 인터루킨-3 (IL3) 수용체 알파 쇄는 혈액 세포 생성에 관여하는 사이토킨으로써, IL3에 의해 신호를 전달하는 막 단백질이다. CD123은 공통 베타 사슬 CD131과 이형이량체를 형성한다. CD123은 일부 유형의 혈액 세포, 이를 테면, 형질세포양 수지상 세포 또는 단핵구, 그리고 정상 골수 전구세포의 하위 집합에 의해 일반적으로 발현된다. 그러나, CD123은 급성 골수성 백혈병 환자의 백혈병 줄기 세포에서 강력하게 과발현된다. 따라서, CD123은 급성 골수성 백혈병을 비롯한 여러 혈액학적 악성 종양의 잠재적인 치료 표적이다.
여러 이중-특이적 CD123-CD3 T 세포 결합 항체가 설명되었다(Kuo et al. (2012) Protein Eng Des Set 10:561; Al-Hussaini et al. (2016) Blood 127:122). 이중특이적 T-세포 연결 항체는 종양 표적 결합 특이성, 그리고 T-세포 결합 특이성을 갖고, 따라서 T-세포 세포독성을 악성 세포로 재-지향시킴으로써 효능을 증대시킨다. 가령, Huehls et al. (2015) Immunol Cell Biol 93:290; Ellerman (2019) Methods, 154:102; de Bruin et al. (2017) Oncoimmunology 7(1):e1375641 및 WO2015156673 참고. 그러나, 결과가 크게 달라진다 예를 들면, CD3 결합 모이어티가 8개의 상이한 B-세포 표적(CD20, CD22, CD24, CD37, CD70, CD79b, CD138 및 HLA-DR)에 대항하는 결합 모이어티와 조합된 하나의 연구에서, 다양한 종양 표적을 표적으로 하는 이중-특이적 항체들은 표적 세포 세포독성을 유도하는 능력에 있어 강력한 변화를 보이며, 그리고 세포독성은 항원 발현 수준과 상관관계가 없었다는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, HLA-DR 또는 CD138을 표적으로 하는 CD3-기반 이중-특이적 항체는 중간 수준 내지 높은 수준의 HLA-DR 및 CD138 발현에도 불구하고 세포독성을 유도할 수 없었다 (Engelberts et al. (2020) Ebiomedicine 52:102625). T-세포 재-지향 전환 치료법은 심각한 독성, 제조상의 문제, 면역원성, 좁은 치료 범위 및 낮은 반응으로 인해, 후반-단계의 임상 개발에 도달했다. 특히, T-세포 연계체에 CD3 결합 암(arm)이 내포되면 세포독성이 발생될 수 있고, 통제되지 못하는, 과도한 면역 활성화 및 사이토킨 방출을 초래할 수 있다.
따라서, 상당한 진전이 이루어졌지만, 치료적으로 효과적이면서도, 허용가능한 독성 뿐만 아니라 안정성 및 제조가능성을 갖춘 새로운 CD123 표적화 항체가 여전히 필요하다.
본 발명의 요약
본 발명은 CD123-기반 치료법을 위한 신규 항체를 제공한다. 단일-도메인 CD123-결합 영역이 인간 Vγ9Vδ2 T 세포 수용체의 Vδ2 쇄에 결합할 수 있는 결합 영역과 복합되고, 따라서 γδT 세포에 연계되는, 이중-특이적 항체가 구축되었다. 놀랍게도, 이중특이적 항체는 Vγ9Vδ2 T 세포의 활성화를 매개하고, Vγ9Vδ2 T 세포의 존재 하에 CD123-발현 세포주 뿐만 아니라 환자-유래된 종양 세포의 사멸 유도에 매우 강력했다.
따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 인간 CD123에 결합할 수 있는 제1 항원-결합 영역 및 인간 Vγ9Vδ2 T 세포 수용체의 Vδ2 쇄에 결합할 수 있는 제2 항원-결합 영역을 포함하는 다중-특이적 항체를 제공한다.
추가 주요 측면에서, 본 발명은 인간 CD123에 결합할 수 있는 제1 항원-결합 영역을 포함하는 항체를 제공하며, 이때 상기 제1 항원-결합 영역은 다음을 포함하는 단일-도메인 항체이며:
(i) 서열 식별 번호: 2에서 제시된 VH CDR1 서열, 서열 식별 번호: 3에서 제시된 VH CDR2 서열 및 서열 식별 번호: 4에서 제시된 VH CDR3 서열, 이때 바람직하게는 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 1, 25 ~ 34에서 제시된 서열 군으로부터 선택된 서열, 또는 가령, 서열 식별 번호: 1, 25 ~ 34에서 제시된 서열 군으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 이를 테면 적어도 92%를 갖는 서열, 가령, 적어도 94%, 이를 테면, 적어도 96%, 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 서열로부터 선택된 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성되며; 또는
(ii) 서열 식별 번호: 10에서 제시된 VH CDR1 서열, 서열 식별 번호: 11에서 제시된 VH CDR2 서열 및 서열 식별 번호: 12에서 제시된 VH CDR3 서열, 이때 바람직하게는 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 9에서 제시된 서열, 또는 서열 식별 번호: 9에서 제시된 서열에 대해 적어도 90%, 이를 테면 적어도 92%, 가령, 적어도 94%, 이를 테면 적어도 96%, 가령, 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다.
본 발명의 추가 측면 및 구체예들은 하기에서 기술된다.
도면에 대한 간략한 설명
도 1: CD123, Vγ9Vδ2 (GDT) TCR 및 BSA (음성 대조군)에 대한 상이한 모든 이중-특이적 VHHs의 결합을 보여주는 ELISA. OD 값이 표시되고; 값은 중복 측정의 평균이며; 오류 막대는 평균의 표준 오류를 나타낸다. 단가 항-Vδ2 VHH는 TCR 착색 ("TCR 대조군")을 위한 대조군으로 이용되었고, 상업적으로 이용가능한 항-CD123 항체 ("항-CD123")는 CD123 항원 코팅의 대조군으로 이용되었다. "AB 없음"이란 일차 항체 없는 음성 대조군을 나타낸다.
도 2: 유동세포 측정을 이용하여 이중-특이적 VHH의 결합 특이성. 형광 신호의 기하 평균은 사용된 항체- 및 세포 유형의 함수로 표시된다. 293F 세포에 의해 내인성으로 발현되는 EGFR을 인지하는 VHH가 양성 대조군으로 내포되었다. 단가 항-Vδ2 VHH는 음성 대조군 VHH로 이용되었다.
도 3: 유동세포 계측법을 사용하여 CD123에 대한 결합에 대한 1D2-5C8var1의 겉보기 친화도 측정. CD123, 또는 CD131, 또는 CD123 및 -131 모두를 일시적으로 발현시키는 293F 세포 결합에 대해 일련의 희석된 정제된 1D2-5C8var1을 테스트했다. 형광 강도의 기하 평균은 사용된 항체 농도의 함수로 표시된다. EC50 값은 곡선 맞춤에 의해 결정되었다.
도 4: CD123에 결합하는 1D2-5C8var1의 대표적인 BLI 분석. 결합된 단백질 질량을 나타내는 빛 반사의 변화(nm 단위로 측정)는 시간의 함수로 표시된다. 0-300 초: 연합 단계; 300-900 초: 해리 단계.
도 5: C1R-neo 표적 세포-의존적, 1D2-5C8var1-매개된 Vγ9Vδ2 T 세포 활성화. CD107A 발현 (탈과립)을 보이는 CD3+-Vγ9+ T 세포의 백분율을 이용된 항체의 농도에 대한 함수로써 플롯된다. 상이한 두 명의 공여자를 이용한 실험을 묘사한다.
도 6: 1D2-5C8var1-유도된, Vγ9Vδ2 T 세포 매개된 C1R-neo 표적 세포 세포독성. 살아있는 C1R-neo 표적 세포의 백분율은 이용된 이중-특이적 VHH의 농도에 대한 함수로써 플롯된다. Vγ9Vδ2 T 세포의 상이한 두 공여자를 이용하여 수득한 데이터를 나타낸다.
도 7: 이중-특이적 VHH-유도된, Vγ9Vδ2 T 세포 매개된 THP-1 표적 세포 세포독성. 살아있는 THP-1 표적 세포의 백분율은 이용된 이중-특이적 VHH의 농도에 대한 함수로써 플롯된다.
도 8: 환자-유래된 일차 AML 샘플의 이중-특이적 VHH-매개된 Vγ9Vδ2 T 세포 활성화 및 이중-특이적 VHH 매개된 T 세포 유도된 용해. 상부 패널: CD107A 발현에 의해 측정된 T 세포 활성화. 하부 패널: 이중특이성 VHH와 함께 T 세포에 의한 AML 폭풍의 용해.
도 9: 정제된 항-CD123 x Vγ9Vδ2 TCR 이중-특이적 항체 1D2-5C8var1(Y105F)-Fc의 HP-SEC 프로파일.
도 10: 1D2-5C8var1(Y105F)-Fc에는 Vγ9Vδ2 T 세포 활성화가 내포된다. 일반적인 실험을 보여준다. CD107a- (리소좀-연합된 단백질-1, 또는 LAMP-1) 양성 Vγ9Vδ2 세포의 백분율은 이용된 화합물 농도에 대한 함수로 나타낸다. 그래프 아래에는 EC50 값(pM 단위, 곡선 피팅으로 결정)이 표시되어 있다. 데이터 포인트는 3회 측정의 평균이며; 오류 막대는 표준 편차를 나타낸다.
도 11: 1D2-5C8var1(Y105F)-Fc 유도된 T 세포-매개된 표적 세포 용해. 일반적인 실험을 보여준다. 그래프는 사용된 화합물의 농도에 따른 공동-배양 24시간 후 사멸된 표적 세포의 백분율을 보여준다. 그래프 아래에는 EC50 값(pM 단위, 곡선 피팅으로 결정)이 표시되어 있다. 데이터 포인트는 3회 측정의 평균이며; 오류 막대는 표준 편차를 나타낸다.
도 12: 형질세포양 수지상 세포(상부 패널) 및 THP-1 세포주(하부 패널)에서의 CD123 발현 수준. 전형적인 착색을 보여준다. CD123에 대해 비-착색된 세포, 이소형 대조군 염색(왼쪽 중첩 히스토그램) 및 착색(오른쪽 피크)을 묘사하는 히스토그램이 표시된다. 이벤트 수(Y-축)는 형광 강도(X-축)의 함수로 표시된다.
도 13: 1D2-5C8var1(Y105F)-Fc는 pDCs에 비해 THP-1 세포의 우선적인 사멸을 유도한다. 대표적인 결과가 표시된다. 사멸된 표적 세포의 백분율은 표적 세포 집단(즉, THP-1 또는 pDC)당 사용된 화합물 농도의 함수로 표시된다. 그래프 아래에는 EC50 값(pM 단위, 곡선 피팅으로 결정)이 표시되어 있다. 데이터 포인트는 3회 측정의 평균이며; 오류 막대는 표준 편차를 나타낸다.
도 14: 전장 인간 CD123의 일차 아미노산 서열 (GenBank 수탁 번호 NM_002183.4) (서열 식별 번호: 23). 1D2 항체에 교차-연결된 것으로 발견된 잔기는 굵게, 밑줄이 그어져 있다. 이탤릭체로 표시된 잔기(발견된 반응성 잔기가 옆에 있음)도 인지된 에피토프의 일부일 수 있다.
도 15: CD123의 C-알파 추적 모델 (IL-3 수용체 알파 쇄: Broughton et al., 2018 2018 Nat Commun. 9: 386); 항체에 교차결합된 것으로 발견된 잔기가 표시된다. 막에 걸쳐 있는 나선은 도면의 좌측에 위치될 것이다.
도 16: (A) 자외선 흡수(SEC-UV)에 의해 검출된 크기 배제 크로마토그래피, 그리고 (B) 변성(SDS) 조건(CE-SDS) 및 환원 후 모세관 겔 전기영동에 의해 응집체 및 단편을 측정하여 결정된 스트레스-유발된 변화.
도 17: (A) 유동세포 측정을 통해 CD107a(리소좀-연합된 단백질-1 또는 LAMP-1) 양성 세포의 비율을 측정하여 4시간 후에 분석된 탈과립화. (B) CD25 양성 세포의 백분율을 측정하여 분석된 T 세포 활성화. (C) 유동세포 측정을 통해 24시간 후 살아있는 표적 세포의 비율을 측정하여 분석된 세포독성.
도 1: CD123, Vγ9Vδ2 (GDT) TCR 및 BSA (음성 대조군)에 대한 상이한 모든 이중-특이적 VHHs의 결합을 보여주는 ELISA. OD 값이 표시되고; 값은 중복 측정의 평균이며; 오류 막대는 평균의 표준 오류를 나타낸다. 단가 항-Vδ2 VHH는 TCR 착색 ("TCR 대조군")을 위한 대조군으로 이용되었고, 상업적으로 이용가능한 항-CD123 항체 ("항-CD123")는 CD123 항원 코팅의 대조군으로 이용되었다. "AB 없음"이란 일차 항체 없는 음성 대조군을 나타낸다.
도 2: 유동세포 측정을 이용하여 이중-특이적 VHH의 결합 특이성. 형광 신호의 기하 평균은 사용된 항체- 및 세포 유형의 함수로 표시된다. 293F 세포에 의해 내인성으로 발현되는 EGFR을 인지하는 VHH가 양성 대조군으로 내포되었다. 단가 항-Vδ2 VHH는 음성 대조군 VHH로 이용되었다.
도 3: 유동세포 계측법을 사용하여 CD123에 대한 결합에 대한 1D2-5C8var1의 겉보기 친화도 측정. CD123, 또는 CD131, 또는 CD123 및 -131 모두를 일시적으로 발현시키는 293F 세포 결합에 대해 일련의 희석된 정제된 1D2-5C8var1을 테스트했다. 형광 강도의 기하 평균은 사용된 항체 농도의 함수로 표시된다. EC50 값은 곡선 맞춤에 의해 결정되었다.
도 4: CD123에 결합하는 1D2-5C8var1의 대표적인 BLI 분석. 결합된 단백질 질량을 나타내는 빛 반사의 변화(nm 단위로 측정)는 시간의 함수로 표시된다. 0-300 초: 연합 단계; 300-900 초: 해리 단계.
도 5: C1R-neo 표적 세포-의존적, 1D2-5C8var1-매개된 Vγ9Vδ2 T 세포 활성화. CD107A 발현 (탈과립)을 보이는 CD3+-Vγ9+ T 세포의 백분율을 이용된 항체의 농도에 대한 함수로써 플롯된다. 상이한 두 명의 공여자를 이용한 실험을 묘사한다.
도 6: 1D2-5C8var1-유도된, Vγ9Vδ2 T 세포 매개된 C1R-neo 표적 세포 세포독성. 살아있는 C1R-neo 표적 세포의 백분율은 이용된 이중-특이적 VHH의 농도에 대한 함수로써 플롯된다. Vγ9Vδ2 T 세포의 상이한 두 공여자를 이용하여 수득한 데이터를 나타낸다.
도 7: 이중-특이적 VHH-유도된, Vγ9Vδ2 T 세포 매개된 THP-1 표적 세포 세포독성. 살아있는 THP-1 표적 세포의 백분율은 이용된 이중-특이적 VHH의 농도에 대한 함수로써 플롯된다.
도 8: 환자-유래된 일차 AML 샘플의 이중-특이적 VHH-매개된 Vγ9Vδ2 T 세포 활성화 및 이중-특이적 VHH 매개된 T 세포 유도된 용해. 상부 패널: CD107A 발현에 의해 측정된 T 세포 활성화. 하부 패널: 이중특이성 VHH와 함께 T 세포에 의한 AML 폭풍의 용해.
도 9: 정제된 항-CD123 x Vγ9Vδ2 TCR 이중-특이적 항체 1D2-5C8var1(Y105F)-Fc의 HP-SEC 프로파일.
도 10: 1D2-5C8var1(Y105F)-Fc에는 Vγ9Vδ2 T 세포 활성화가 내포된다. 일반적인 실험을 보여준다. CD107a- (리소좀-연합된 단백질-1, 또는 LAMP-1) 양성 Vγ9Vδ2 세포의 백분율은 이용된 화합물 농도에 대한 함수로 나타낸다. 그래프 아래에는 EC50 값(pM 단위, 곡선 피팅으로 결정)이 표시되어 있다. 데이터 포인트는 3회 측정의 평균이며; 오류 막대는 표준 편차를 나타낸다.
도 11: 1D2-5C8var1(Y105F)-Fc 유도된 T 세포-매개된 표적 세포 용해. 일반적인 실험을 보여준다. 그래프는 사용된 화합물의 농도에 따른 공동-배양 24시간 후 사멸된 표적 세포의 백분율을 보여준다. 그래프 아래에는 EC50 값(pM 단위, 곡선 피팅으로 결정)이 표시되어 있다. 데이터 포인트는 3회 측정의 평균이며; 오류 막대는 표준 편차를 나타낸다.
도 12: 형질세포양 수지상 세포(상부 패널) 및 THP-1 세포주(하부 패널)에서의 CD123 발현 수준. 전형적인 착색을 보여준다. CD123에 대해 비-착색된 세포, 이소형 대조군 염색(왼쪽 중첩 히스토그램) 및 착색(오른쪽 피크)을 묘사하는 히스토그램이 표시된다. 이벤트 수(Y-축)는 형광 강도(X-축)의 함수로 표시된다.
도 13: 1D2-5C8var1(Y105F)-Fc는 pDCs에 비해 THP-1 세포의 우선적인 사멸을 유도한다. 대표적인 결과가 표시된다. 사멸된 표적 세포의 백분율은 표적 세포 집단(즉, THP-1 또는 pDC)당 사용된 화합물 농도의 함수로 표시된다. 그래프 아래에는 EC50 값(pM 단위, 곡선 피팅으로 결정)이 표시되어 있다. 데이터 포인트는 3회 측정의 평균이며; 오류 막대는 표준 편차를 나타낸다.
도 14: 전장 인간 CD123의 일차 아미노산 서열 (GenBank 수탁 번호 NM_002183.4) (서열 식별 번호: 23). 1D2 항체에 교차-연결된 것으로 발견된 잔기는 굵게, 밑줄이 그어져 있다. 이탤릭체로 표시된 잔기(발견된 반응성 잔기가 옆에 있음)도 인지된 에피토프의 일부일 수 있다.
도 15: CD123의 C-알파 추적 모델 (IL-3 수용체 알파 쇄: Broughton et al., 2018 2018 Nat Commun. 9: 386); 항체에 교차결합된 것으로 발견된 잔기가 표시된다. 막에 걸쳐 있는 나선은 도면의 좌측에 위치될 것이다.
도 16: (A) 자외선 흡수(SEC-UV)에 의해 검출된 크기 배제 크로마토그래피, 그리고 (B) 변성(SDS) 조건(CE-SDS) 및 환원 후 모세관 겔 전기영동에 의해 응집체 및 단편을 측정하여 결정된 스트레스-유발된 변화.
도 17: (A) 유동세포 측정을 통해 CD107a(리소좀-연합된 단백질-1 또는 LAMP-1) 양성 세포의 비율을 측정하여 4시간 후에 분석된 탈과립화. (B) CD25 양성 세포의 백분율을 측정하여 분석된 T 세포 활성화. (C) 유동세포 측정을 통해 24시간 후 살아있는 표적 세포의 비율을 측정하여 분석된 세포독성.
발명의 상세한 설명
정의
용어 "인간 CD123"이란 본원에서 사용될 때, 인터루킨-3 수용체 알파 쇄로도 지칭되는 인간 CD123 단백질을 지칭한다 (GenBank 수탁 번호 NM_002183.4, NCBI 참조 서열: NP_002174.1). 인간 CD123의 서열은 서열 식별 번호: 23에서 제시된다. IL3 수용체는 공통 베타 쇄인 CD131(NCBI 참조 서열: NP_000386.1)과 함께 CD123의 이형이량체다. CD131은 서열 식별 번호: 24에서 제시된다.
용어 "인간 Vδ2"이란 본원에서 사용될 때, Vγ9Vδ2-T 세포 수용체 (TCR)의 재배열된 δ2 쇄 (서열 식별 번호: 48)를 지칭한다. UniProtKB - A0JD36 (A0JD36_인간)은 가변성 TRDV2 서열의 예시를 제공한다.
용어 "인간 Vγ9"란 본원에서 사용될 때, Vγ9Vδ2-T 세포 수용체 (TCR)의 재배열된 y9 쇄를 지칭한다. UniProtKB - Q99603_인간은 가변성 TRGV9 서열의 예시를 제공한다.
용어 "항체"란 상당한 기간의 반감기, 이를 테면, 적어도 약 30 분, 적어도 약 1 시간, 적어도 약 2 시간, 적어도 약 8 시간, 적어도 약 12 시간, 약 24 시간 또는 그 이상, 약 48 시간 또는 그 이상, 약 3, 4, 5, 6, 7 또는 그 이상 일, 등등, 또는 임의의 다른 관련된 기능적으로-특정된 기간 (이를 테면, 항원에 결합하는 항체와 연합된 생리학적 반응을 유도, 촉진, 강화 및/또는 조정하는데 충분한 시간, 및/또는 상기 항체가 작동체 활성을 모집하는데 충분한 시간) 동안 전형적인 생리학적 조건 하에서 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유한 면역글로불린 분자, 면역글로불린 분자의 단편, 또는 이의 유도체를 지칭한다. 항원과 상호작용하는 항원-결합 영역은 면역글로불린 분자의 중쇄와 경쇄 모두의 가변 영역을 포함할 수 있거나, 또는 단일-도메인 항원 결합 영역, 예를 들어, 중쇄 가변 영역만을 포함하거나 또는 이로 구성될 수 있다. 항체의 불변 영역(존재하는 경우)은 면역계의 다양한 세포(이를 테면, 작동체 세포 및 T 세포), 및 보체 활성화의 고전적 경로의 첫 번째 구성요소인 C1q와 같은 보체 시스템의 구성요소들을 비롯한 숙주 조직 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 중재할 수 있다. 그러나, 일부 구체예들에서, 상기 항체의 Fc 영역은 비활성화되도록 변형되었고, "비활성화(inert)"란 임의의 Fcγ 수용체에 결합할 수 없고, FcRs의 Fc-매개된 교차-연계를 유도할 수 없고, 또는 개별 항체의 2개 Fc 영역을 통하여 표적 항원에 FcR-매개된 교차-연계를 유도할 수 없는 Fc 영역을 의미한다. 추가 구체예에서, 상기 비활성 Fc 영역은 C1q에 또한 결합할 수 없다. 한 구체예에서, 상기 항체는 위치 234 및 235 (EU-번호매김에 따른, 하기 참고)에서 돌연변이를 함유하는데 (Canfield and Morrison (1991) J Exp Med 173:1483), 가령, 위치 234에서 Leu가 Phe로의 돌연변이, 위치 235에서 Leu가 Glu로의 돌연변이를 함유한다. 또다른 구체예에서, 상기 항체는 위치 234에서 Leu가 Ala로의 돌연변이, 위치 235에서 Leu가 Ala로의 돌연변이 및 위치 329에서 Pro가 Gly로의 돌연변이를 함유한다. 또다른 구체예에서, 상기 항체는 위치 234에서 Leu가 Phe로의 돌연변이, 위치 235에서 Leu가 Glu로의 돌연변이 및 위치 265에서 Asp가 Ala로의 돌연변이를 함유한다.
면역글로불린의 Fc 영역은 파파인으로 항체를 절단한 후, 면역글로불린의 두 CH2-CH3 영역과 연결 영역(예를 들면, 힌지 영역)이 내포된, 일반적으로 생성되는 항체 단편으로 정의된다. 항체 중쇄의 불변 도메인은 이 항체 이소형, 가령, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgM, IgD, 또는 IgE을 특정한다. Fc-영역은 Fc 수용체로 불리는 세포 표면 수용체와 보체 시스템의 단백질을 사용하여 항체의 작동체 기능을 중재한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "힌지 영역"이란 면역글로불린 중쇄의 힌지 영역을 지칭하도록 의도된다. 따라서, 예를 들면, 인간 IgG1 항체의 힌지 영역은 EU 번호매김에 따른 아미노산 216-230에 상응한다.
본원에 이용된 바와 같이, 용어 "CH2 영역" 또는 "CH2 도메인"이란 면역글로불린 중쇄의 CH2 영역을 지칭하도록 의도된다. 따라서, 예를 들면, 인간 IgG1 항체의 CH2 영역은 EU 번호매김에 따른 아미노산 231-340에 상응한다. 그러나, 상기 CH2 영역은 본원에 기술된 바와 같이, 기타 하위유형들중 임의의 것이 될 수도 있다.
본원에 이용된 바와 같이, 용어 "CH3 영역" 또는 "CH3 도메인"이란 면역글로불린 중쇄의 CH3 영역을 지칭하도록 의도된다. 따라서, 예를 들면, 인간 IgG1 항체의 CH3 영역은 EU 번호매김에 따른 아미노산 341-447에 상응한다. 그러나, 상기 CH3 영역은 본원에 기술된 바와 같이, 기타 하위유형들중 임의의 것이 될 수도 있다.
본 발명에서 Fc 영역/Fc 도메인의 아미노산 위치에 대한 언급은 EU-번호매김에 따른다 (Edelman et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 1969 May;63(1):78-85; Kabat et al., Sequences of proteins of immunological interest. 5th Edition - 1991 NIH 공개번호. 91-3242).
위에서 지적한 바와 같이, 달리 명시되지 않거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는 한, 본원에 사용된 항체라는 용어에는 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체 단편들이 내포된다. 상기 항체의 항원-결합 기능은 전장 항체의 단편들에 의해 실행될 수 있음이 밝혀졌다. 용어 "항체" 내에 포괄된 결합 단편들의 예시에는 (i) Fab' 또는 Fab 단편, 즉, VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 구성된 단가 단편 또는 WO2007059782에서 기술된 단가 항체; (ii) F(ab')2 단편, 즉, 힌지 영역에서 이황화 다리에 의해 연계된 2개 Fab 단편을 포함하는 이가 단편; (iii) VH 도메인 및 CH1 도메인으로 필수적으로 구성된 Fd 단편; 그리고 (iv) 항체의 단일 암의 VL 도메인과 VH 도메인으로 필수적으로 구성된 Fv 단편이 내포된다. 더욱이, Fv 단편의 두 개 도메인, VL 및 VH는 별개 유전자에 의해 인코드되며, 이들은 예를 들면, 재조합 방법을 이용하여 이들을 단일 단백질 쇄로 만들 수 있는 합성 링커에 의해 연결될 수 있고, 이때 VL 영역 및 VH 영역은 짝을 이뤄 단가(monovalent) 분자들 (단일 쇄 항체 또는 단일 쇄 Fv (scFv)로 알려진)을 만든다; 예를 들면, Bird et al., Science 242, 423-426 (1988) 및 Huston et al., PNAS USA 85, 5879-5883 (1988) 참고). 이러한 단일-쇄 항체는 문맥에 의해 달리 표시되지 않는 한, 용어 항체 내에 포함된다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 항체에는 다중클론 항체, 단일클론 항체(mAb), 키메라 항체 및 인간화 항체, 그리고 효소 절단, 펩티드 합성 및 재조합 기술과 같은 공지된 기술에 의해 제공되는 항체 단편도 내포된다.
본 발명의 항체의 일부 구체예들에서, 상기 제1 항원-결합 영역 또는 제2 항원-결합 영역, 또는 이 둘 모두는 단일-도메인 항체다. 단일-도메인 항체 (sdAb, Nanobody®로도 불림, 또는 VHH)은 당분야에 공지된 것이다, 가령, Hamers-Casterman et al. (1993) Nature 363:446, Roovers et al. (2007) Curr Opin Mol Ther 9:327 및 Krah et al. (2016) Immunopharmacol Immunotoxicol 38:21 참고. 단일-도메인 항체는 단일 CDR1, 단일 CDR2 및 단일 CDR3을 포함한다. 단일-도메인 항체의 예로는 오로지 중쇄 단독 항체의 가변 단편, 자연적으로 경쇄를 포함하지 않는 항체, 기존 항체에서 유래된 단일-도메인 항체 및 조작된 항체가 있다. 단일-도메인 항체는 마우스, 인간, 낙타, 라마, 상어, 염소, 토끼 및 소를 포함한 모든 종에서 유래될 수 있다. 예를 들면, 자연 발생적 VHH 분자는 낙타과 종, 예를 들어, 낙타, 단봉낙타, 라마, 알파카 및 구아나코에서 생성된 항체로부터 유래될 수 있다. 온전체(whole) 항체와 마찬가지로, 단일-도메인 항체는 특정 항원에 선택적으로 결합할 수 있다. 단일-도메인 항체는 면역글로불린 쇄의 오로지 가변성 도메인, 즉, CDR1, CDR2 및 CDR3, 그리고 프레임워크 영역을 함유할 수 있다.
본원에서 이용된 용어 "면역글로불린"이란 일반적으로 두 쌍의 폴리펩티드 사슬, 한 쌍의 경쇄(L) 및 한 쌍의 중쇄(H)로 구성된 구조적으로 관련된 당단백질 클래스를 의미하며, 네 개 모두 잠재적으로 이황화 결합으로 상호 연결되어 있지만, 일부 포유류 종은 경쇄를 생성하지 않고, 중쇄 항체만 생성한다. 본원에 이용된 바와 같이, 용어 "면역글로불린 중쇄", "면역글로불린의 중쇄" 또는 "중쇄"란 면역글로불린의 쇄 중 하나를 지칭하도록 의도된다. 중쇄는 면역글로불린의 이소형을 특정하는 중쇄 가변성 영역 (본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역 (본원에서 CH로 약칭됨)으로 전형적으로 구성된다. 상기 중쇄 불변 영역은 3개 도메인, CH1, CH2, 및 CH3으로 전형적으로 구성된다. 상기 중쇄 불변 영역은 힌지 영역을 더 포함한다. 면역글로불린 (가령, IgG)의 구조 내에서, 2개 중쇄는 힌지 영역내에서 이황화 결합을 통하여 서로-연결된다. 중쇄와 마찬가지로, 각 경쇄는 일반적으로 여러 영역; 경쇄 가변 영역(VL) 및 경쇄 불변 영역(CL)으로 구성된다. 더욱이, VH 영역 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FRs)으로 명명되는, 더 보존된 영역이 개삽된, 상보성 결정 영역 (CDRs)이라고 불리는 초가변성 영역 (또는 서열에서 초가변일 수 있고 및/또는 구조적으로 정의된 루프를 형성할 수 있는 초가변 영역)으로 더 세분화될 수 있다. 각 VH 및 VL은 3개의 CDRs 및 4개의 FRs을 전형적으로 포함하는데, 이들은 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 다음의 순서로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. CDR 서열은 다양한 방법들, 가령, Choitia and Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196:901 또는 Kabat et al. (1991) Sequence of protein of immunological interest, fifth edition. NIH 공개에서 제공된 방법들을 이용하여 결정될 수 있다. CDR 결정 및 아미노산 번호 매기기를 위한 다양한 방법을 www.abysis.org(UCL)에서 비교할 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "이소형"이란 면역글로불린 (하위)클래스 (예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgD, IgA, IgE, 또는 IgM) 또는 이의 임의의 동종이인자형, 이를 테면, 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 인코드된 IgG1m(za) 및 IgG1m(f)를 지칭한다. 각각의 중쇄 이소형은 카파(κ) 또는 람다(λ) 경쇄와 복합될 수 있다. 본 발명의 항체는 임의의 이소형을 보유할 수 있다.
용어 "부모 항체"는 본 발명에 따른 항체와 동일하지만, 부모 항체는 특정 돌연변이 중 하나 또는 그 이상을 갖지 않는 항체로 이해되어야 한다. 본 발명의 "변이체" 또는 "항체 변이체" 또는 "부모 항체의 변이체"는 "부모 항체"와 비교하였을 때, 하나 또는 그 이상 돌연변이를 포함하는 항체 분자다. 아미노산 치환은 천연 아미노산을 다른 자연발생적 아미노산 또는 비-자연발생적 아미노산 유도체로 교환할 수 있다. 아미노산 치환은 보존적이거나 또는 비-보존적일 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 보존적 치환은 다음 3개의 표 중 하나 또는 그 이상에 반영된 아미노산 부류 내의 치환에 의해 정의될 수 있다:
보존적 치환을 위한 아미노산 잔기 클래스
대안적인 보존적 아미노산 잔기 치환 클래스
아미노산 잔기의 대체 물리적 및 기능적 분류
본 발명의 맥락에서, 변이체의 치환은 다음과 같이 표시된다:
원래 아미노산 - 위치 - 치환된 아미노산;
아미노산 잔기를 나타내는 코드 Xaa 및 X를 비롯하여, 세 글자 코드 또는 한 글자 코드가 사용된다. 따라서, "T366W" 표기는 변이체가 부모 항체의 위치 366의 아미노산에 상응하는 변이체 아미노산 위치에서 트레오닌을 트립토판으로 치환하는 것을 포함한다는 것을 의미한다.
더욱이, 용어 "치환"이란 다른 19개의 천연 아미노산 중 어느 하나로의 치환, 또는 다른 아미노산, 이를 테면, 비-천연 아미노산으로의 치환이 내포된다. 예를 들면, 위치 366에서 아미노산 T의 치환에는 다음 치환 각각이 내포된다: 366A, 366C, 366D, 366G, 366H, 366F, 366I, 366K, 366L, 366M, 366N, 366P, 366Q, 366R, 366S, 366E, 366V, 366W, 및 366Y.
본원에 사용된 용어 "전장 항체"는 해당 이소형의 야생형 항체에서 일반적으로 발견되는 것에 상응하는 모든 중쇄 및 경쇄 불변 및 가변 도메인을 함유하는 항체를 의미한다.
"키메라 항체"라는 용어는 가변 영역이 비-인간 종(예를 들어, 설치류로부터 유래)으로부터 유래되고 불변 영역이 상이한 종, 이를 테면, 인간으로부터 유래된 항체를 의미한다. 키메라 항체는 유전공학에 의해 생성될 수 있다. 치료 용도를 위한 키메라 단일클론 항체는 항체 면역원성을 감소시키기 위해 개발되었다.
"인간화된 항체"라는 용어는 인간 항체 불변 도메인과 인간 가변 도메인에 대한 높은 수준의 서열 상동성을 포함하도록 변형된 비-인간 가변 도메인을 포함하는 유전자 조작된 비-인간 항체를 지칭한다. 이는 함께 항원 결합 부위를 형성하는 6개의 비-인간 항체 상보성 결정 영역(CDRs)을 상동 인간 수용체 프레임워크 영역(FR)에 접목함으로써 달성될 수 있다. 부모 항체의 결합 친화성과 특이성을 완전히 재구성하기 위해, 부모 항체(즉, 비-인간 항체)의 프레임워크 잔기를 인간 프레임워크 영역으로 치환(역-돌연변이)이 요구될 수도 있다. 구조적 상동성 모델링은 항체의 결합 특성에 중요한 프레임워크 영역의 아미노산 잔기를 식별하는 데 도움이 될 수 있다. 따라서, 인간화된 항체는 비-인간 CDR 서열, 주로 비-인간 아미노산 서열에 대한 하나 또는 그 이상의 아미노산 역-돌연변이를 선택적으로 포함하는 인간 프레임워크 영역, 그리고 임의선택적으로 완전한 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 임의선택적으로, 추가적인 아미노산 변형 (반드시 역-돌연변이는 아님)을 도입하여 선호되는 특징, 이를 테면, 친화성 및 생화학적 속성을 갖는 인간화 항체를 얻을 수 있다. 비-인간 치료 항체의 인간화는 인간에서의 면역원성을 최소화하는 동시에 이러한 인간화 항체가 비-인간 기원 항체의 특이성과 결합 친화성을 유지하기 위해 수행된다.
용어 "다중-특이적 항체"라는 용어는 2개 또는 그 이상의 항원-결합 영역의 존재로 인해, 적어도 2개의 상이한, 예를 들어, 적어도 3개의, 일반적으로 비-중첩 에피토프에 대한 특이성을 갖는 항체를 의미한다. 이러한 에피토프는 동일하거나 또는 상이한 표적 항원에 있을 수 있다. 에피토프가 상이한 표적에 있는 경우, 그러한 표적은 동일한 세포 또는 상이한 세포 또는 세포 유형에 있을 수 있다.
용어 "이중-특이적 항체"는 2개의 항원-결합 영역의 존재로 인해, 2개의 상이한, 일반적으로 비-중첩 에피토프에 대한 특이성을 갖는 항체를 의미한다. 이러한 에피토프는 동일하거나 또는 상이한 표적에 있을 수 있다. 에피토프가 상이한 표적에 있는 경우, 그러한 표적은 동일한 세포 또는 상이한 세포 또는 세포 유형에 있을 수 있다.
상이한 클래스의 이중-특이적 항체의 예로는 다음이 내포되나 이에 국한되지 않는다: (i) 이종이량체화를 강제하는 상보적인 CH3 도메인을 갖는 IgG-유사 분자; (ii) 재조합 IgG-유사 이중 표적화 분자, 이때 이 분자의 양측은 각각 적어도 2개의 상이한 항체의 Fab 단편 또는 Fab 단편의 일부를 함유하고; (iii) IgG 융합 분자, 이때 전장 IgG 항체는 잉여 Fab 단편 또는 Fab 단편의 일부에 융합되고; (iv) Fc 융합 분자, 이때 단일 쇄 Fv 분자 또는 안정화된 이중항체는 중쇄 불변 도메인, Fc 영역 또는 이의 일부에 융합되고; (v) Fab 융합 분자, 이때 상이한 Fab- 단편 이 함께 융합되거나, 중쇄 불변-도메인, Fc-영역 또는 이의 일부에 융합되고; 그리고 (vi) scFv- 및 디아바디-기반된, 그리고 중쇄 항체 (가령, 도메인 항체, Nanobodies®), 이때 상이한 단일 쇄 Fv 분자 또는 상이한 디아바디 또는 상이한 중쇄 항체 (가령, 도메인 항체, Nanobodies®)는 서로 융합되거나, 또는 중쇄 불변-도메인, Fc 영역 또는 이의 일부에 융합된 또 다른 단백질 또는 담체 분자에 융합된다.
상보적인 CH3 도메인 분자를 갖는 IgG-유사 분자의 예시에는 다음이 내포되나, 이에 국한되지 않는다: Triomab® (Trion Pharma/Fresenius Biotech), 놉-인투-홀(Knobs-into-Holes) (Genentech), CrossMAbs (Roche) 및 정전기적으로-매칭되는 (Amgen, Chugai, Oncomed), LUZ-Y (Genentech, Wranik et al. J. Biol. Chem. 2012, 287(52): 43331-9, doi: 10.1074/jbc.M112.397869. Epub 2012 Nov 1), DIG-바디(body) 및 PIG-바디 (Pharmabcine, WO2010134666, WO2014081202), 가닥 교환 공작된 도메인 바디(Strand Exchange Engineered Domain body) (SEEDbody)(EMD Serono), 바이클로닉스(Biclonics) (Merus, WO2013157953), FcΔAdp (Regeneron), 이중-특이적 IgG1 및 IgG2 (Pfizer/Rinat), 아지메트릭 스캐폴드(Azymetric scaffold) (Zymeworks/Merck,), mAb-Fv (Xencor), 2가 이중-특이적 항체 (Roche, WO2009080254) 및 DuoBody® 분자 (Genmab).
재조합 IgG-유사 듀얼 표적화 분자의 예로는 이중 표적화(DT)-Ig(GSK/Domantis, WO2009058383), 투-인-원(Two-in-one) 항체들이 내포되지만, 이에 국한되지는 않는다 (Genentech, Bostrom, et al 2009. Science 323, 1610-1614), 가교된 Mabs (Karmanos Cancer Center), mAb2 (F-Star), ZybodiesTM (Zyngenia, LaFleur et al. MAbs. 2013 Mar-Apr;5(2):208-18), 공통 경쇄로 접근, κλBodies (NovImmune, WO2012023053) 및 CovX-body® (CovX/Pfizer, Doppalapudi, V.R., et al 2007. Bioorg. Med. Chem. Lett. 17,501-506).
IgG 융합 분자의 예로는 듀얼 가변성 도메인 (DVD)-Ig (Abbott), 듀얼 도메인 이중 머리 항체 (Unilever; Sanofi Aventis), IgG-유사 이중-특이적 (ImClone/Eli Lilly, Lewis et al. Nat Biotechnol. 2014 Feb;32(2):191-8), Ts2Ab (MedImmune/AZ, Dimasi et al. J Mol Biol. 2009 Oct 30;393(3):672-92) 및 BsAb (Zymogenetics, WO2010111625), HERCULES (Biogen Idec), scFv 융합 (Novartis), scFv 융합 (Changzhou Adam Biotech Inc) 및 TvAb (Roche)이 내포되나, 이에 국한되지 않는다.
Fc 융합 분자의 예로는 scFv/Fc 융합 (Academic Institution, Pearce et al Biochem Mol Biol Int. 1997 Sep;42(6):1179), SCORPION (Emergent BioSolutions/Trubion, Blankenship JW, et al. AACR 100th Annual meeting 2009 (Abstract #5465); Zymogenetics/BMS, WO2010111625), 듀얼 친화성 재-표적화 기법 (Fc-DARTTM) (MacroGenics) 및 듀얼(ScFv)2-Fab (National Research Center for Antibody Medicine - China)이 내포되나, 이에 국한되지 않는다.
Fab 융합 이중-특이적 항체의 예로는 F(ab)2 (Medarex/AMGEN), 듀얼-작용 또는 Bis-Fab (Genentech), Dock-and-Lock® (DNL) (ImmunoMedics), 2가 이중-특이적 (Biotecnol) 및 Fab-Fv (UCB-Celltech)가 내포되나, 이에 국한되지 않는다.
scFv-, 디아바디-기반의, 도메인 항체에는 다음이 내포되나, 이에 국한되지 않는다: 이중-특이적 T 세포 인게이져 (BiTE®) (Micromet, 텐덤 디아바디 (Tandab) (Affimed), 듀얼 친화력 재표적화 기법 (DARTTM) (MacroGenics), 단일-쇄 디아바디(Academic, Lawrence FEBS Lett. 1998 Apr 3;425(3):479-84), TCR-유사 항체 (AIT, ReceptorLogics), 인간 혈청 알부민 ScFv 융합 (Merrimack, WO2010059315) 및 COMBODY 분자 (Epigen Biotech, Zhu et al. Immunol Cell Biol. 2010 Aug;88(6):667-75), 듀얼 표적화 나노바디(dual targeting nanobodies)® (Ablynx, Hmila et al., FASEB J. 2010), 듀얼 표적화 중쇄로만 도메인 항체. 일부 구체예들에서, 본 발명의 다중특이적 항체는 VHH-Fc 형식, 즉, 항체는 인간 Fc 영역 이량체를 통해 서로 연결된 2개 또는 그 이상의 단일-도메인 항원-결합 영역을 포함한다. 이러한 형식에서, 각각의 단일-도메인 항원-결합 영역은 Fc 영역 폴리펩티드에 융합되고, 2개의 융합 폴리펩티드는 힌지 영역의 이황화 가교를 통해 이량체 이중특이적 항체를 형성한다. 이러한 구조체는 일반적으로 전체 또는 임의의 CH1 또는 경쇄 서열을 함유하지 않는다. WO06064136의 도 12B는 이 구체예의 예를 도시한다.
항원에 결합하는 항체의 맥락에서, 용어 "결합하다" 또는 "특이적으로 결합하다"란 결합이 전형적으로, 가령, 본원의 실시예에서 기술된 바와 같이 유동세포 측정을 이용하여 측정하였을 때, 약 10-6 M 또는 그 미만, 가령, 10-7 M 또는 그 미만, 이를 테면 약 10-8 M 또는 그 미만, 이를 테면 약 10-9 M 또는 그 미만, 약 10-10 M 또는 그 미만, 또는 약 10-11 M 또는 심지어 더 적은 KD에 상응하는 친화력으로 사전결정된 항원 또는 표적 (가령, 인간 CD123 또는 Vδ2)에 결합하는 것을 지칭한다. 대안으로, KD 값은 예를 들어, 항원을 리간드로 사용하고, 결합 부분 또는 결합 분자를 피분석물로 사용하는 Octet RED96 기기의 BIAcore T200 또는 생물층 간섭계(BLI)의 표면 플라즈몬 공명(SPR) 기술을 사용하여 결정할 수 있다. 특이적 결합은 사전결정된 항원 또는 밀접하게-관련된 항원 이외의, 비-특이적 항원 (가령, BSA, 카제인)에 결합하기 위해 이의 친화력보다 항체가 적어도 10-배 더 낮은, 이를 테면 적어도 100-배 더 낮은, 이를 테면 적어도 1,000 배 더 낮은, 이를 테면 적어도 10,000 배 낮은, 이를 테면 적어도 100,000 배 더 낮은 KD에 해당하는 친화도로 사전-결정된 항원에 결합하는 것을 의미한다. 친화력이 낮은 정도는 결합 부분 또는 결합 분자의 KD에 따라 달라지며, 따라서 결합 부분 또는 결합 분자의 KD가 매우 낮은 경우(즉, 결합 부분 또는 결합 분자의 특이성이 매우 높음), 항원에 대한 친화력은 비-특이적 항원에 대한 친화도보다 낮은 정도는 적어도 10,000-배일 수 있다. 본원에서 이용된 용어 "KD" (M)는 항원과 결합 모이어티 또는 결합 분자 사이의 특정 상호작용의 해리 평형 상수를 의미한다.
본 발명의 내용에서, "경쟁하다" 또는 "경쟁할 수 있다" 또는 "경쟁한다"란 특정 결합 분자(가령, CD123 항체)가 특정 결합 파트너에 결합하는 또다른 분자(가령, 상이한 CD123 항체)의 존재 하에 이의 결합 파트너(가령, CD123)에 결합하는 경향이 감지할 수 있을 만큼 유의하게 감소한 것을 의미한다. 전형적으로, 경쟁이란 2개 또는 그 이상 경쟁하는 분자, 가령, 항체의 충분한 양을 이용한 가령, ELISA 분석 또는 유동세포 측정에 의해 결정하였을때 여기된 결합에서 적어도 약 25 퍼센트 감소, 이를 테면 적어도 약 50 퍼센트, 가령, 적어도 약 75 퍼센트, 이를 테면 적어도 90 퍼센트 감소를 의미한다. 경쟁적 억제에 의해 결합 특이성을 결정하는 추가 방법은 예를 들어, Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1988), Colligan et al., eds., Current Protocols in Immunology, Greene Publishing Assoc, and Wiley InterScience N. Y., (1992, 1993), 및 Muller, Meth. Enzymol. 92, 589-601 (1983))에서 찾을 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명의 항체는 항체 1D2 또는 1A3의 CD123 상의 동일한 에피토프, 및/또는 항체 5C8, 6H4, 6C1, 5D3 (WO2015156673) 또는 5C8var1 (WO2020060405)의 Vδ2 상의 동일한 에피토프에 결합한다. 5C8의 에피토프에는 잔기 S33, S43 및 K45 (서열 식별 번호: 48)가 내포된 것으로 결정되었다. 6H4의 에피토프에는 잔기 R139, K152, S189 및 S191 (서열 식별 번호: 48)가 내포된 것으로 결정되었다. 당업계에 공지된 표적 항원에 대한 항체 에피토프를 매핑하는 데 사용할 수 있는 여러 가지 방법이 있는데, 여기에는 에피토프의 일부인 펩티드를 식별할 수 있는 가교 결합 질량 분석법과 에피토프를 형성하는 항원의 개별 잔기를 식별하는 X-선 결정학이 포함되지만, 이에 국한되지는 않는다. 에피토프 잔기는 항체로부터 5Å이거나 또는 이보다 적은 적어도 하나의 원자를 갖는 모든 아미노산 잔기로 결정될 수 있다. 반 데르 발스(van der Waals) 반경 내의 원자와 가능한 물-매개된 수소 결합을 허용하기 위해, 에피토프 컷오프 거리로 5Å가 선택되었다. 다음으로, 에피토프 잔기는 8Å이거나 또는 그 이하인 적어도 하나의 원자를 갖는 모든 아미노산 잔기로 결정될 수 있다. 연장된 아르기닌 아미노산의 길이를 허용하기 위해, 8Å 이거나 또는 그 이하를 에피토프 컷오프 거리로 선택된다. 가교 결합된 질량 분석법은 항체와 항원을 질량 라벨된 화학적 가교제로 결합시키는 것으로 시작된다. 다음으로, 고-질량 MALDI 검출을 사용하여 복합체의 존재를 확인한다. 화학 가교 후 Ab/Ag 복합체는 매우 안정적이기 때문에, 다양한 효소와 절단 조건을 복합체에 적용하여 상이한 많은 중첩 펩티드를 제공할 수 있다. 이러한 펩티드들의 식별은 고분해능 질량 분석법 및 MS/MS 기술을 사용하여 수행된다. 가교결합된 펩티드의 식별은 가교결합 시약에 연결된 질량 테그를 사용하여 결정된다. MS/MS 단편화 및 데이터 분석 후 가교되고 항원에서 파생된 펩티드는 에피토프의 일부이고, 항체에서 파생된 펩티드는 파라토프의 일부다. 발견된 개별 가교 펩티드의 가장 N-말단과 C-말단 가교 잔기 사이의 모든 잔기는 에피토프 또는 파라토프의 일부로 간주된다.
본원에서 사용될 때, 용어 "제1" 및 "제2" 항원-결합 영역은 항체 내 방향/위치를 지칭하지 않고, N- 또는 C-말단과 관련된 의미는 아니다. 용어 "제1" 및 "제2"는 청구범위와 설명에서 2개의 상이한 항원-결합 영역을 정확하고, 일관되게 지칭하는 역할만 한다.
"인간 CD123에 결합할 수 있는"이란 상기 항체가 별개 분자로써 인간 CD123에 결합할 수 있고 및/또는 CD123/CD131 복합체의 일부로 결합할 수 있음을 의미한다. 그러나, 상기 항체는 별개 분자로 CD131에는 결합하지 않을 것이다.
"Vγ9Vδ2-TCR의 Vδ2 쇄에 결합할 수 있는"이란 상기 항체가 별개 분자로써 Vδ2 쇄에 결합할 수 있고 및/또는 Vγ9Vδ2-TCR의 일부로 결합할 수 있음을 의미한다. 그러나, 상기 항체는 별개 분자로 Vγ9 쇄에는 결합하지 않을 것이다.
본원에서 사용될 때 "서열 동일성 % "이란 최적 배열을 위하여 도입이 필요했던 각 갭의 수, 각 갭의 길이를 고려하여, 상이한 서열들에 의해 공유되는 동일한 뉴클레오티드 또는 아미노산 위치의 수를 지칭한다(즉, 동일성 % = 동일한 위치 #/위치의 총 # x 100). 두 뉴크레오티드 서열 또는 아미노산 서열 사이의 동일성 백분율은 가령, E. Meyers and W. Miller, Comput. Appl. Biosci 4, 11-17 (1988)의 알고리즘을 이용하여 결정될 수 있으며, 이는 PAM120 중량 잔기 테이블, 갭 길이 페널티 12 그리고 갭 패널티 4를 이용하여 ALIGN 프로그램 (버젼 2.0)에 통합되었다.
본 발명의 추가 측면 및 구체예들
상기에서 기술된 바와 같이, 제1 주요 측면에서, 본 발명은 인간 CD123에 결합할 수 있는 제1 항원-결합 영역 및 인간 Vγ9Vδ2 T 세포 수용체의 Vδ2 쇄에 결합할 수 있는 제2 항원-결합 영역을 포함하는 다중-특이적 항체에 관한 것이다.
한 구체예에서, 상기 다중-특이적 항체는 이중-특이적 항체다. 또다른 구체예에서, 상기 다중-특이적 항체는 삼중-특이적 항체다. 또다른 구체예에서, 상기 제1 항원-결합 영역은 단일-도메인 항체, 예를 들면, 중쇄 가변성 영역으로 구성된 단일-도메인 항체다. 또다른 구체예에서, 상기 제2 항원-결합 영역은 단일-도메인 항체, 예를 들면, 중쇄 가변성 영역으로 구성된 단일-도메인 항체다. 추가 구체예에서, 제1 항원-항원 결합 영역과 제2 항원-결합 영역은 모두 단일-도메인 항체, 예를 들면, 각각 중쇄 가변성 영역으로 구성된 단일-도메인 항체다.
추가 구체예에서, 상기 다중-특이적 항체는 이중-특이적 항체이며, 이때 상기 제1 항원-결합 영역은 단일-도메인 항체이고, 상기 제2 항원-결합 영역은 단일-도메인 항체다. 전술한 이중-특이적 항체는 추가 서열, 이를 테면 링커 및/또는 면역글로불린 Fc 영역을 임의선택적으로 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 상기 다중-특이적 항체는 인간 CD123에 결합에 있어서 서열 식별 번호: 1로 제시된 서열을 갖는 항체와 경쟁하며(즉, 경쟁할 수 있고), 바람직하게는 이때 상기 다중-특이적 항체는 인간 CD123 상에서 서열 식별 번호:1에서 제시된 항체와 동일한 에피토프에 결합한다. 한 구체예에서, 상기 다중-특이적 항체는 S203에서 R273까지의 영역내 하나 또는 그 이상의 잔기를 포함하는 에피토프, 이를 테면, 본원의 실시예 11에서 기술된 바와 같이 측정된 S203에서 R273까지의 영역내 포함된 온전한 에피토프에 결합한다.
또다른 구체예에서, 상기 다중-특이적 항체는 인간 CD123 상에서 S203 내지 T214 까지의 영역내 하나 또는 그 이상의 잔기, H221 내지 K227까지의 영역내 하나 또는 그 이상의 잔기, Y238 내지 K244까지의 영역내 하나 또는 그 이상의 잔기, 그리고 Y268 내지 R273까지의 영역내 하나 또는 그 이상의 잔기를 포함하는 에피토프에 결합한다 (도 14).
또다른 구체예에서, 상기 다중-특이적 항체는 인간 CD123 상에서 잔기 S203, T209, T214, H221, H225, K227, Y238, K244, Y268, T269 및 R273 모두 중 하나, 그 이상을 포함하는 에피토프에 결합한다 (도 14).
한 구체예에서, 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 2에서 제시된 VH CDR1 서열 세트, 서열 식별 번호: 3에서 제시된 VH CDR2 서열 세트 그리고 서열 식별 번호: 4에서 제시된 VH CDR3 서열 세트를 포함한다.
한 구체예에서, 서열 식별 번호: 2에서, X1은 G이다. 또다른 구체예에서, X1은 S이다.
한 구체예에서, 서열 식별 번호: 3에서, X2는 A이다. 또다른 구체예에서, X2는 T이다.
한 구체예에서, 서열 식별 번호: 4에서, X3은 Y이다. 또다른 구체예에서, X3은 F이다.
한 구체예에서, X1은 G이고, X2는 A이고, 그리고 X3은 Y이다.
또다른 구체예에서, X1은 G이고, X2는 A이고, 그리고 X3은 F이다.
또다른 구체예에서, X1은 G이고, X2는 T이고, 그리고 X3은 Y이다.
또다른 구체예에서, X1은 G이고, X2는 T이고, 그리고 X3은 F이다.
한 구체예에서, X1은 S이고, X2는 A이고, 그리고 X3은 Y이다.
또다른 구체예에서, X1은 S이고, X2는 A이고, 그리고 X3은 F이다.
또다른 구체예에서, X1은 S이고, X2는 T이고, 그리고 X3은 Y이다.
또다른 구체예에서, X1은 S이고, X2는 T이고, 그리고 X3은 F이다.
한 구체예에서, 상기 제1 항원-결합 영역은 다음을 포함하거나, 또는 이로 구성된다: 서열 식별 번호: 1에서 제시된 서열 세트, 또는 서열 식별 번호: 1에서 제시된 서열 세트에 대해 적어도 90%, 이를 테면 적어도 92%, 가령, 적어도 94%, 이를 테면 적어도 96%, 가령, 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 서열.
또다른 구체예에서, 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 25 ~ 34에서 제시된 서열 세트, 또는 서열 식별 번호: 25 ~ 34에서 제시된 서열 세트에 대해 적어도 90%, 이를 테면 적어도 92%, 가령, 적어도 94%, 이를 테면 적어도 96%, 가령, 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 서열로 부터 선택된 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다.
또다른 구체예에서, 상기 다중-특이적 항체는 인간 CD123에 결합에 있어서 서열 식별 번호: 9로 제시된 서열 세트를 갖는 항체와 경쟁하고, 바람직하게는 이때 상기 다중-특이적 항체는 인간 CD123 상에서 서열 식별 번호: 9로 제시된 서열 세트를 갖는 항체와 동일한 에피토프에 결합한다.
한 구체예에서, 상기 다중-특이적 항체는 H225에서 T267까지의 영역내 하나 또는 그 이상의 잔기를 포함하는 에피토프, 이를 테면, 본원의 실시예 11에서 기술된 바와 같이 측정된 H225에서 T267까지의 영역내 포함된 온전한 에피토프에 결합한다.
또다른 구체예에서, 상기 다중-특이적 항체는 인간 CD123 상에서 H225 및 R234 영역내 하나 또는 그 이상의 잔기, 그리고 T251 내지 T267의 영역내 하나 또는 그 이상의 잔기를 포함하는 에피토프에 결합한다.
또다른 구체예에서, 상기 다중-특이적 항체는 인간 CD123 상에서 잔기 H225, H231, R234, T251, R255 및 T267 모두 중 하나, 또는 그 이상을 포함하는 에피토프에 결합한다.
한 구체예에서, 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 10에서 제시된 VH CDR1 서열 세트, 서열 식별 번호: 11에서 제시된 VH CDR2 서열 세트 그리고 서열 식별 번호: 12에서 제시된 VH CDR3 서열 세트를 포함한다.
한 구체예에서, 상기 제1 항원-결합 영역은 다음을 포함하거나, 또는 이로 구성된다: 서열 식별 번호: 9에서 제시된 서열 세트, 또는 서열 식별 번호: 9에서 제시된 서열 세트에 대해 적어도 90%, 이를 테면 적어도 92%, 가령, 적어도 94%, 이를 테면 적어도 96%, 가령, 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 서열.
상기에서 기술된 바와 같이, 본 발명의 다중-특이적 항체는 인간 Vγ9Vδ2-T 세포 수용체의 Vδ2 쇄에 결합할 수 있는 제2 항원-결합 영역을 포함한다. Vδ2는 Vγ9Vδ2-TCR의 델타 쇄의 일부분이다. 인간 Vδ2에 결합할 수 있는 항체는 Vδ2 영역 내에 전적으로 위치한 에피토프에 결합할 수 있거나, 또는 Vδ2 영역 내 잔기와 델타 쇄의 불변 영역의 조합인 에피토프에 결합할 수 있다. 한 구체예에서, 상기 다중-특이적 항체는 인간 Vγ9Vδ2 T 세포를 활성화시킬 수 있다. Vγ9Vδ2 T 세포의 활성화는 유전자-발현 및/또는 (표면) 마커 발현 (가령, 활성화 마커, 이를 테면 CD25, CD69, 또는 CD107a) 및/또는 분비 단백질 (가령, 사이토킨 또는 케모킨) 프로파일을 통하여 측정될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 상기 다중-특이적 항체는 Vγ9Vδ2 T 세포에 의한 CD107a 발현 (본원 실시예 참고) 및/또는 사이토킨 생산 (가령, TNFα, IFNγ) 증가로 표시된 탈과립을 초래하는 활성화(가령, CD69 및/또는 CD25 발현의 상향 조절)를 유도할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 다중-특이적 항체는 본원의 실시예에서 기술된 바와 같이 테스트될 때, CD107a에 양성인 세포의 수를 적어도 2-배, 이를 테면 적어도 5-배 증가시킬 수 있다. 또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 다중-특이적 항체는 본원의 실시예에서 기술된 바와 같이 Vγ9Vδ2 T 세포 및 C1r-neo 표적 세포를 이용하여 테스트하였을 때, CD107a 양성 세포의 백분율을 증가시키기 위한 50 pM 또는 그 미만, 이를 테면 25 pM 또는 그 미만, 가령, 20 pM 또는 그 미만, 이를 테면 15 pM 또는 그 미만, 가령, 10 pM 또는 그 미만의 EC50 값을 갖는다.
WO2015156673에서 기술된 Vδ2에 결합하는 몇 가지 항체 및 이들의 항원-결합 영역 또는 이의 적어도 CDR 서열이 본 발명의 다중-특이적 항체에 통합될 수 있다.
한 구체예에서, 상기 다중-특이적 항체는 인간 Vδ2에 결합에 있어서 서열 식별 번호: 17에서 제시된 서열 세트를 갖는 항체와 경쟁하며, 이때 X4는 Y이다.
추가 구체예에서, 상기 다중-특이적 항체는 인간 Vδ2 상에서 서열 식별 번호: 17에서 제시된 서열 세트를 갖는 항체와 동일한 에피토프에 결합한다.
한 구체예에서, 상기 다중-특이적 항체는 인간 Vδ2에 결합에 있어서 서열 식별 번호: 36에서 제시된 서열 세트를 갖는 항체와 경쟁하며, 바람직하게는 상기 다중-특이적 항체는 인간 Vδ2 상에서 서열 식별 번호: 36에서 제시된 서열 세트를 갖는 항체와 동일한 에피토프에 결합한다.
한 구체예에서, 상기 다중-특이적 항체는 인간 Vδ2에 결합에 있어서 서열 식별 번호: 37에서 제시된 서열 세트를 갖는 항체와 경쟁하며, 바람직하게는 상기 다중-특이적 항체는 인간 Vδ2 상에서 서열 식별 번호: 37에서 제시된 서열 세트를 갖는 항체와 동일한 에피토프에 결합한다.
한 구체예에서, 상기 다중-특이적 항체는 인간 Vδ2에 결합에 있어서 서열 식별 번호: 38에서 제시된 서열 세트를 갖는 항체와 경쟁하며, 바람직하게는 상기 다중-특이적 항체는 인간 Vδ2 상에서 서열 식별 번호: 38에서 제시된 서열 세트를 갖는 항체와 동일한 에피토프에 결합한다.
본 발명의 다중-특이적 항체의 하나의 구체예에서, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 18에서 제시된 VH CDR1 서열 세트, 서열 식별 번호: 19에서 제시된 VH CDR2 서열 세트 및 서열 식별 번호: 20에서 제시된 VH CDR3 서열 세트를 포함한다. 한 구체예에서, 서열 식별 번호: 20에서 X4는 Y이다. 또다른 구체예에서, 서열 식별 번호: 20에서 X4는 F이다. 또다른 구체예에서, 서열 식별 번호: 20에서 X4는 S이다.
본 발명의 다중-특이적 항체의 한 구체예에서, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 40에서 제시된 VH CDR1 서열 세트 및 서열 식별 번호: 41에서 제시된 VH CDR3 서열 세트를 포함하며, 바람직하게는 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 36에서 제시된 서열 세트, 또는 서열 식별 번호: 36에서 제시된 서열 세트에 대해 적어도 90%, 이를 테면 적어도 92%, 가령, 적어도 94%, 이를 테면 적어도 96%, 가령, 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다.
본 발명의 다중-특이적 항체의 한 구체예에서, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 42에서 제시된 VH CDR1 서열 세트, 서열 식별 번호: 43에서 제시된 VH CDR2 서열 세트 및 서열 식별 번호: 44에서 제시된 VH CDR3 서열 세트를 포함하며, 바람직하게는 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 37에서 제시된 서열 세트, 또는 서열 식별 번호: 37에서 제시된 서열 세트에 대해 적어도 90%, 이를 테면 적어도 92%, 가령, 적어도 94%, 이를 테면 적어도 96%, 가령, 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다.
본 발명의 다중-특이적 항체의 한 구체예에서, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 45에서 제시된 VH CDR1 서열 세트, 서열 식별 번호: 46에서 제시된 VH CDR2 서열 세트 및 서열 식별 번호: 47에서 제시된 VH CDR3 서열 세트를 포함하며, 바람직하게는 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 38에서 제시된 서열 세트, 또는 서열 식별 번호: 38에서 제시된 서열 세트에 대해 적어도 90%, 이를 테면 적어도 92%, 가령, 적어도 94%, 이를 테면 적어도 96%, 가령, 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다.
본 발명의 다중-특이적 항체의 한 구체예에서, 상기 제2 항원-결합 영역은 인간화된다.
추가 구체예에서, 상기 제2 항원-결합 영역다음을 포함하거나, 또는 이로 구성된다: 서열 식별 번호: 17에서 제시된 서열 세트, 또는 서열 식별 번호: 17에서 제시된 서열 세트에 대해 적어도 90%, 이를 테면 적어도 92%, 가령, 적어도 94%, 이를 테면 적어도 96%, 가령, 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 서열. 한 구체예에서, 서열 식별 번호: 17에서 X4는 Y이다. 또다른 구체예에서, 서열 식별 번호: 17에서 X4는 F이다. 또다른 구체예에서, 서열 식별 번호: 17에서 X4 는 S이다.
본 발명의 다중-특이적 항체의 한 구체예에서,
(i) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 2에서 제시된 VH CDR1 서열 세트, 서열 식별 번호: 3에서 제시된 VH CDR2 서열 세트 및 서열 식별 번호: 4에서 제시된 VH CDR3 서열 세트를 포함하고, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 18에서 제시된 VH CDR1 서열 세트, 서열 식별 번호: 19에서 제시된 VH CDR2 서열 세트 및 서열 식별 번호: 20에서 제시된 VH CDR3 서열 세트를 포함하고; 또는
(ii) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 10에서 제시된 VH CDR1 서열 세트, 서열 식별 번호: 11에서 제시된 VH CDR2 서열 세트 및 서열 식별 번호: 12에서 제시된 VH CDR3 서열 세트를 포함하고, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 18에서 제시된 VH CDR1 서열 세트, 서열 식별 번호: 19에서 제시된 VH CDR2 서열 세트 및 서열 식별 번호: 20에서 제시된 VH CDR3 서열 세트를 포함하고; 또는
본 발명의 다중-특이적 항체의 추가 바람직한 구체예에서,
(i) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 1에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 17에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 이때 임의선택적으로 X4는 Y이며; 또는
(ii) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 9에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 17에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 이때 임의선택적으로 X4는 Y이며; 또는
(iii) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 25에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 17에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 이때 임의선택적으로 X4는 Y이며; 또는
(iv) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 26에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 17에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 이때 임의선택적으로 X4는 Y이며; 또는
(v) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 27에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 17에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 이때 임의선택적으로 X4는 Y이며, 또는
(vi) 상기 제1 항원-결합 영역은 열 식별 번호: 28에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 17에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 이때 임의선택적으로 X4는 Y이며; 또는
(vii) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 29에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 17에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 이때 임의선택적으로 X4는 Y이며; 또는
(viii) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 30에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 17에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 이때 임의선택적으로 X4는 Y이며; 또는
(ix) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 31에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 17에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 이때 임의선택적으로 X4는 Y이며; 또는
(x) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 32에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 17에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 이때 임의선택적으로 X4는 Y이며; 또는
(xi) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 33에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 17에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 이때 임의선택적으로 X4는 Y이며, 또는
(xii) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 34에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 17에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 이때 임의선택적으로 X4는 Y이다.
본 발명의 다중-특이적 항체의 추가 바람직한 구체예에서,
(i) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 1에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 36에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 또는
(ii) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 9에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 36에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 또는
(iii) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 25에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 36에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 또는
(iv) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 26에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 36에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 또는
(v) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 27에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 36에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 또는
(vi) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 28에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 36에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 또는
(vii) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 29에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 36에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 또는
(viii) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 30에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 36에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 또는
(ix) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 31에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 36에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 또는
(x) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 32에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 36에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 또는
(xi) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 33에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 36에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 또는
(xii) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 34에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 36에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성된다.
본 발명의 다중-특이적 항체의 추가 바람직한 구체예에서,
(i) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 1에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 37에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 또는
(ii) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 9에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 37에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 또는
(iii) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 25에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 37에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 또는
(iv) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 26에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 37에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 또는
(v) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 27에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 37에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 또는
(vi) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 28에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 37에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 또는
(vii) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 29에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 37에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 또는
(viii) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 30에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 37에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 또는
(ix) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 31에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 37에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 또는
(x) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 32에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 37에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 또는
(xi) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 33에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 37에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 또는
(xii) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 34에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 37에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성된다.
본 발명의 다중-특이적 항체의 추가 바람직한 구체예에서,
(i) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 1에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 38에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 또는
(ii) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 9에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 38에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 또는
(iii) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 25에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 38에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 또는
(iv) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 26에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 38에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 또는
(v) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 27에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 38에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 또는
(vi) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 28에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 38에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 또는
(vii) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 29에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 38에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 또는
(viii) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 30에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 38에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 또는
(ix) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 31에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 38에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 또는
(x) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 32에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 38에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 또는
(xi) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 33에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 38에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 또는
(xii) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 34에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 38에서 제시된 서열 세트를 포함하거나, 또는 이로 구성된다.
다중-특이적 항체에서 제1 및 제2 항원-결합 영역은 다양한 방식으로 정렬될 수 있다. 한 구체예에서, 항원-결합 영역은 링커, 이를 테면, 공유 링커를 통하여 서로 연결된다. 한 구체예에서, 상기 제1 항원-결합 영역 상기 제2 항원-결합 영역은 펩티드 링커, 가령, 1 내지 20개 아미노산, 가령, 1 내지 10개 아미노산, 이를 테면 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개 또는 10개 아미노산 길이를 갖는 링커를 통하여 서로 공유적으로 연결된다. 한 구체예에서, 상기 펩티드 링커는 세린에 이어 4개 글리신 서열을 포함하거나 또는 구성된다.
일부 구체예들에서, 상기 인간 CD123에 결합할 수 있는 제1 항원-결합 영역은 인간 Vδ2 쇄에 결합할 수 있는 제2 항원-결합 영역의 N-말단에 위치한다. 또다른 구체예에서, 상기 인간 CD123에 결합할 수 있는 제1 항원-결합 영역은 상기 인간 Vδ2 쇄에 결합할 수 있는 제2 항원-결합 영역의 C-말단에 위치한다.
다중-특이적 본 발명의 항체, 이를 테면 이중-특이적 항체는 상기 제1 및 제2 항원-결합 영역을 넘어 추가로 분자 도메인 또는 폴리펩티드 서열을 함유할 수 있다. 한 구체예에서, 상기 다중-특이적 항체는 반감기 연장 도메인, 즉, 인간 환자의 순환기에서 분자의 반감기를 연장시키는 도메인을 더 포함한다. 한 구체예에서, 상기 다중-특이적 항체는 인간 대상체에게 투여할 때 약 168 시간 이상 더 긴 말단 반감기를 갖는다. 가장 바람직하게는 말단 반감기는 336 시간 또는 더 길다. 본원에서 사용될 때, 본원에 사용된 항체의 "말단 반감기"란 최종 제거 단계에서 생체 내에서 폴리펩티드의 혈청 농도가 50% 감소하는 데 걸리는 시간을 의미한다.
한 구체예에서, 상기 다중-특이적 항체는 Fc 영역, 바람직하게는 인간 Fc 영역을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 다중-특이적 항체는 VHH-Fc 포멧이며, 즉, 상기 항체는 인간 Fc 영역 이량체를 통하여 서로 연계된 2개 또는 그 이상 단일-도메인 항원-결합 영역을 포함하고, 이때 각 단일-도메인 항원-결합 영역은 Fc 영역 폴리펩티드 (CH1 또는 경쇄 서열 없이)에 융합되고, 2개 융합 폴리펩티드는 힌지 영역에서 이황화 다리를 통하여 이량체성 이중-특이적 항체를 형성한다.
이중-특이적 항체이중특이적 항체를 제조하는 다양한 방법이 당업계에 기재되어 있고, 가령, Brinkmann and Kontermann (2017) MAbs 9:182 and Labrijn et al (2019) Nature Reviews Drug Discovery 18: 585에 의해 검토되었다. 본 발명의 한 구체예에서, Fc 영역은 2개 Fc 폴리펩티드를 포함하는 이형이량체이며, 이때 상기 제1 항원-결합 영역은 상기 제1 Fc 폴리펩티드에 융합되며, 상기 제2 항원-결합 영역은 상기 제2 Fc 폴리펩티드에 융합되고, 이때 상기 제1 및 제2 Fc 폴리펩티드는 동종이량체의 형성보다는 이형이량체의 형성을 선호하는 비대칭 아미노산 돌연변이를 포함한다 (가령, Ridgway et al. (1996) 'Knobs-into-holes' engineering of antibody CH3 domains for heavy chain heterodimerization. Protein Eng 9:617). 이의 추가 구체예에서, Fc 폴리펩티드의 CH3 영역은 전술한 비대칭 아미노산 돌연변이를 포함하고, 바람직하게는 상기 제1 Fc 폴리펩티드는 T366W 치환을 포함하고, 상기 제2 Fc 폴리펩티드는 T366S, L368A 및 Y407V 치환을 포함하거나, 또는 이의 역이며, 이때 상기 아미노산 위치는 EU 번호매김 체계에 따라 인간 IgG1에 대응한다. 추가 구체예에서, 상기 제1 및 제2 Fc 폴리펩티드의 위치 220에서 시스테인 잔기는 결손되거나 또는 치환되었고, 이때 상기 아미노산 위치는 EU 번호매김 체계에 따라 인간 IgG1에 대응한다. 추가 구체예에서, 상기 영역은 서열 식별 번호: 35에서 제시된 서열 세트를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 제1 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드는 Fc 영역 비활성을 부여하는, 즉, 작동체 기능을 중재할 수 없는 돌연변이를 함유한다. 한 구체예에서, 상기 제1 및 제2 Fc 폴리펩티드는 위치 234 및/또는 235에서 돌연변이를 포함하고, 바람직하게는 상기 제1 및 제2 Fc 폴리펩티드는 L234F 및 L235E 치환을 포함하고, 이때 상기 아미노산 위치는 EU 번호매김 체계에 따라 인간 IgG1에 대응한다.
바람직한 구체예에서,
- 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 2에서 제시된 VH CDR1 서열 세트, 서열 식별 번호: 3에서 제시된 VH CDR2 서열 세트 및 서열 식별 번호: 4에서 제시된 VH CDR3 서열 세트를 포함하고, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 18에서 제시된 VH CDR1 서열 세트, 서열 식별 번호: 19에서 제시된 VH CDR2 서열 세트 및 서열 식별 번호: 20에서 제시된 VH CDR3 서열 세트를 포함하고, 그리고
- 상기 제1 Fc 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 21에서 제시된 서열 세트를 포함하고, 상기 제2 Fc 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 22에서 제시된 서열 세트를 포함하고, 또는 이의 역이다.
또다른 바람직한 구체예에서,
- 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 10에서 제시된 VH CDR1 서열 세트, 서열 식별 번호: 11에서 제시된 VH CDR2 서열 세트 및 서열 식별 번호: 12에서 제시된 VH CDR3 서열 세트를 포함하고, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 18에서 제시된 VH CDR1 서열 세트, 서열 식별 번호: 19에서 제시된 VH CDR2 서열 세트 및 서열 식별 번호: 20에서 제시된 VH CDR3 서열 세트를 포함하고, 그리고
- 상기 제1 Fc 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 21에서 제시된 서열 세트를 포함하고, 상기 제2 Fc 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 22에서 제시된 서열 세트를 포함하고, 또는 이의 역이다.
추가 바람직한 구체예에서, 본 발명의 항체는 다음으로 구성된다:
(i) 제1 폴리펩티드 쇄, 이는 서열 식별 번호: 1, 9 및 25 ~ 34에서 제시된 서열 세트, 서열 식별 번호: 35에서 제시된 서열 세트, 및 서열 식별 번호: 21에서 제시된 서열 세트로 구성된 군에서 선택된 서열로 구성된 제1 항원-결합 영역으로 구성되며, 그리고
(i) 제2 폴리펩티드 쇄, 이는 제2 항원-결합 영역 서열 식별 번호: 17에서 제시된 서열 세트 (이때 X4는 Y임), 서열 식별 번호: 35에서 제시된 서열 세트, 및 서열 식별 번호: 22에서 제시된 서열 세트로 구성된다.
추가 바람직한 구체예에서, 본 발명의 항체는 다음으로 구성된다:
(i) 제1 폴리펩티드 쇄, 이는 서열 식별 번호: 1, 9 및 25 ~ 34에서 제시된 서열 세트, 서열 식별 번호: 35에서 제시된 서열 세트, 및 서열 식별 번호: 22에서 제시된 서열 세트로 구성된 군에서 선택된 서열로 구성된 제1 항원-결합 영역으로 구성되며, 그리고
(i) 제2 폴리펩티드 쇄, 이는 제2 항원-결합 영역 서열 식별 번호: 17에서 제시된 서열 세트 (이때 X4는 Y임), 서열 식별 번호: 35에서 제시된 서열 세트, 및 서열 식별 번호: 21에서 제시된 서열 세트로 구성된다.
한 구체예에서, 본 발명의 다중-특이적 항체는 Vγ9Vδ2 T 세포에 의해 CD123-발현시키는 세포, 이를 테면 C1R-neo 세포 또는 THP-1 세포의 사멸을 중재시킬 수 있다.
바람직하게는, 본원의 실시예 5에서 기술된 바와 같이 테스트하였을 때, 상기 항체는 50 pM 또는 그 미만, 이를 테면 25 pM 또는 그 미만, 가령, 20 pM 또는 그 미만, 이를 테면 15 pM 또는 그 미만, 가령, 10 pM 또는 그 미만, 또는 심지어 5 pM 또는 그 미만, 이를 테면 2 pM 또는 그 미만의 EC50 값으로 Vγ9Vδ2 T 세포의 활성화를 통하여 C1R-neo 세포의 사열을 유도할 수 있다.
또다른 구체예에서, 본원의 실시예 5에서 기술된 바와 같이 테스트하였을 때, 상기 항체는 100 pM 또는 그 미만, 이를 테면 50 pM 또는 그 미만, 25 pM 또는 그 미만, 가령, 20 pM 또는 그 미만, 이를 테면 15 pM 또는 그 미만, 가령, 10 pM 또는 그 미만, 또는 심지어 5 pM 또는 그 미만, 이를 테면 2 pM 또는 그 미만의 EC50 값으로 Vγ9Vδ2 T 세포의 활성화를 통하여 THP-1 세포의 사열을 유도할 수 있다.
추가 구체예에서, 상기 다중-특이적 항체는 인간 환자-유래된 CD123-발현시키는 골수-유래된 AML 종양 세포의 사멸을 중재할 수 있다. 이러한 사멸은 가령, 본원의 실시예 6에서 기술된 바와 같이 결정될 수 있다. 한 구체예에서, 본원의 실시예 6에서 기술된 바와 같이 측정하였을 때, 본 발명의 다중-특이적 항체는 100 fM 농도에서 25% 이상, 이를 테면, 50% 이상의 특이적 세포 사멸을 중재할 수 있다.
추가 구체예에서, 상기 다중-특이적 항체는 CD123-음성 세포, 이를 테면 CD123 음성 인간 세포의 사멸을 중재할 수 있다.
추가 구체예에서, 본원의 실시예 3에서 기술된 바와 같이 테스트하였을 때, 본 발명의 다중-특이적 항체는 50 nM 또는 그 미만, 이를 테면 20 nM 또는 그 미만, 가령, 10 nM 또는 그 미만, 이를 테면, 5 nM 또는 그 미만의 EC50으로 일시적으로 CD123-발현시키는 293F 세포에 결합할 수 있다.
추가 구체예에서, 본원의 실시예 4에서 기술된 바와 같이 테스트하였을 때, 본 발명의 다중-특이적 항체는 50 nM 또는 그 미만, 이를 테면 20 nM 또는 그 미만, 가령, 10 nM 또는 그 미만, 이를 테면 5 nM 또는 그 미만의 EC50로 재조합 CD123-Fc 융합 단백질에 결합할 수 있다.
추가 주요 측면에서, 본 발명은 인간 CD123에 결합할 수 있는 제1 항원-결합 영역을 포함하는 항체에 관계하며, 이때 상기 제1 항원-결합 영역은 다음을 포함하는 단일-도메인 항체이며:
(i) 서열 식별 번호: 2에서 제시된 VH CDR1 서열, 서열 식별 번호: 3에서 제시된 VH CDR2 서열 및 서열 식별 번호: 4에서 제시된 VH CDR3 서열, 이때 바람직하게는 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 1, 25 ~ 34에서 제시된 서열 군으로부터 선택된 서열, 또는 가령, 서열 식별 번호: 1, 25 ~ 34에서 제시된 서열 군으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 이를 테면 적어도 92%를 갖는 서열, 가령, 적어도 94%, 이를 테면, 적어도 96%, 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 서열로부터 선택된 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성되며; 또는
(ii) 서열 식별 번호: 10에서 제시된 VH CDR1 서열, 서열 식별 번호: 11에서 제시된 VH CDR2 서열 및 서열 식별 번호: 12에서 제시된 VH CDR3 서열, 이때 바람직하게는 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 9에서 제시된 서열, 또는 서열 식별 번호: 9에서 제시된 서열에 대해 적어도 90%, 이를 테면 적어도 92%, 가령, 적어도 94%, 이를 테면 적어도 96%, 가령, 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다.
한 구체예에서, 서열 식별 번호: 2에서, X1 은 G이다. 또다른 구체예에서, X1은 S이다.
한 구체예에서, 서열 식별 번호: 3에서, X2 는 A이다. 또다른 구체예에서, X2는 T이다.
한 구체예에서, 서열 식별 번호: 4에서, X3 은 Y이다. 또다른 구체예에서, X3은 F이다.
한 구체예에서, X1은 G이고, X2는 A이고, 그리고 X3은 Y이다.
또다른 구체예에서, X1은 G이고, X2는 A이고, 그리고 X3은 F이다.
또다른 구체예에서, X1은 G이고, X2는 T이고, 그리고 X3은 Y이다.
또다른 구체예에서, X1은 G이고, X2는 T이고, 그리고 X3은 F이다.
한 구체예에서, X1은 S이며, X2는 A이며, 그리고 X3은 Y이다.
또다른 구체예에서, X1은 S이고, X2는 A이고, 그리고 X3은 F이다.
또다른 구체예에서, X1은 S이고, X2는 T이고, 그리고 X3은 Y이다.
또다른 구체예에서, X1은 S이고, X2는 T이며, 그리고 X3은 F이다.
추가 주요 측면에서, 본 발명은 항체, 이를 테면, 본원에서 기술된 바와 같이, 본 발명에 따른 다중-특이적 항체와 약제학적으로-수용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관계한다.
항체는 통상적인 기술, 이를 테면, (Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2012 June, ISBN 9780857110275)에서 기술된 바와 같이, 약제학적으로-수용가능한 부형제와 함께 제형화될 수 있다. 약제학적으로-수용가능한 부형제 뿐만 아니라 기타 담체, 희석제 또는 보조제는 항체 및 선택된 투여 방식에 적합해야 한다. 약제학적 조성물의 부형제 및 기타 성분에 대한 적합성은 본 발명의 선택된 항체 또는 약학 조성물의 원하는 생물학적 특성에 대한 유의미한 부정적인 영향 (가령, 항원 결합시 실질적인 영향 (10% 또는 그 미만 상대적 억제, 5% 또는 그 미만 상대적 억제, 등등))의 부족을 기준으로 결정된다.
약제학적 조성물에는 희석제, 충전제, 염, 완충제, 세제 (가령, 비이온성 세제, 이를 테면, Tween-20 또는 Tween-80), 안정화제 (가령, 당 또는 단백질-없는 아미노산), 방부제, 조직 고정제, 가용화제, 및/또는 약제학적 조성물에서 함입에 적합한 기타 물질들이 내포될 수 있다. 추가추가의 약제학적으로-수용가능한 부형제에는 본 발명의 항체와 생리학적으로 양립가능한 임의의 및 모든 적합한 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장화제, 항산화제 및 흡수-지연제 및 이와 유사한 것들이 내포된다.
추가 주요 측면에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 다중-특이적 항체에 관한 것이다.
본 발명에 따른 다중-특이적 항체는 Vγ9Vδ2 T 세포에 의해 종양 세포, 구체적으로 CD123-양성 종양 세포의 사멸에 유익한 미세환경을 창조할 수 있다.
따라서, 추가 주요 측면에서, 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위해 본 발명에서 기술된 바와 같이, 본 발명에 따른 다중-특이적 항체에 관한 것이다. 추가 주요 측면에서, 본 발명은 급성 골수성 백혈병, B-세포 급성 림프구성 백혈병, 털세포 백혈병, 호지킨 림프종, 모세포성 형질세포형 수지상 종양, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, B-세포 만성 림프증식성 질환 또는 골수이형성 증후군의 치료에 사용하기 위한 본 발명에서 기술된 바와 같이, 본 발명에 따른 다중-특이적 항체에 관한 것이다.
유사하게, 본 발명은 본 발명에서 기술된 바와 같이, 본 발명에 따른 다중-특이적 항체를 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 질환 치료 방법에 관한 것이다. 한 구체예에서, 상기 질환은 암, 이를 테면 급성 골수성 백혈병이다.
일부 구체예들에서, 상기 항체는 단일요법으로 투여된다. 그러나, 본 발명의 항체는 복합 요법, 즉, 치료될 질환 또는 병태와 관련된 기타 치료제와 복합되어 또한 투여될 수 있다.
"치료" 또는 "치료하는"이란 증상 또는 질병 상태를 완화, 개선, 저지, 근절(치유) 또는 예방할 목적으로 유효량의 본 발명에 따른 항체를 투여하는 것을 의미한다. "효과량"이란 원하는 치료 결과를 달성하는데 필요한 투여량 및 필요한 시간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 폴리펩티드, 이를 테면, 항체의 효과량은 해당 개체의 질환 단계, 연령, 성별, 및 체중과 같은 인자, 및 개체에서 원하는 반응을 이끌어내는 항체의 능력에 따라 달라질 수 있다. 효과량이란 해당 항체의 임의의 독성 또는 해로운 효과를 능가하는 양을 또한 말한다. 본 발명의 항체의 효과량의 예시적인, 비-제하적인 범위는 약 0.1 μg/kg ~ 100 mg/kg, 이를 테면 약 1 μg/kg ~ 50 mg/kg, 예를 들면 약 0.01 ~ 20 mg/kg, 이를 테면, 약 0.1 ~ 10 mg/kg, 이를 테면, 약 0.5, 약 0.3, 약 1, 약 3, 약 5, 또는 약 8 mg/kg이다. 투여는 임의의 적합한 경로로 수행될 수 있으나, 일반적으로 정맥내, 근육내 또는 피하와 같은 비경구 투여일 것이다.
다중-특이적 본 발명의 항체는 일반적으로 재조합적으로 생성될 수 있는데, 즉, 적합한 숙주 세포에서 항체를 코딩하는 핵산 구성체의 발현에 이어 세포 배양물로부터 생산된 재조합 항체를 정제함으로써 생산된다. 핵산 구조체들은 해당 분야에 잘 알려진 표준 분자 생물학적 기술에 의해 생산될 수 있다. 구조체는 일반적으로 발현 벡터를 사용하여 숙주 세포에 도입된다. 적합한 핵산 구조체 및 발현 벡터는 당업계에 공지되어 있다. 항체의 재조합적 발현에 적합한 숙주 세포는 당분야에 공지되어 있고, CHO, HEK-293, Expi293F, PER-C6, NS/0 및 Sp2/0 세포가 내포된다.
따라서, 추가 측면에서, 본 발명은 본 발명의 항체, 이를 테면, 본 발명의 다중-특이적 항체를 인코드하는 핵산 구조체에 관계한다. 한 구체예에서, 상기 구조체는 DNA 구조체다. 또다른 구체예에서, 상기 구조체는 RNA 구조체다.
추가 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 다중-특이적 항체를 인코딩하는 핵산 구조체를 포함하는 발현 벡터에 관계한다.
추가 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 다중-특이적 항체를 인코딩하는 하나 또는 그 이상의 핵산 구조체 또는 본 발명에 따른 다중-특이적 항체를 인코딩하는 핵산 구조체를 포함하는 벡터를 포함하는 숙주 세포에 관계한다.
표 1:
서열 목록.
본 명세서에 인용된 모든 참고문헌, 기사, 간행물, 특허, 특허 간행물 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 전체 내용이 참조로 편입된다. 그러나, 여기에 인용된 참고문헌, 기사, 간행물, 특허, 특허 간행물 및 특허 출원에 대한 언급은 해당 기술이 유효한 선행 기술을 구성하거나 세계 어느 나라에서나 공통된 일반 지식의 일부를 구성한다는 것을 인정하거나 어떤 형태로든 암시하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예
실시예 1: C1R-CD1d 세포로 면역화된 동물로부터 만들어진 파아지 디스플레이 라이브러리로부터 항-CD123 VHH의 선별 및 식별
야마 글라마(Llama Glama) (2마리 동물)에게 C1R-CD1d 세포를 발현하는 CD123으로 면역화시킨 후, 설명된 대로(Lameris et al., 2016 Immunology 149:111) '면역' VHH 파아지 항체 라이브러리를 만들었다. 이들 라이브러리는 포획된 재조합 인간 CD123 또는 직접 코팅된 CD123 항원(세포외 도메인, Sino Biological)에 대한 파아지 선별에 사용되었다. 단일 또는 두 번의 연속 선별 라운드가 수행되었다. 1회 및 2회 라운드의 파지 선별 후, 단일 파아지 클론을 ELISA에서 재조합 포획 항원에 대한 결합에 대해 스크리닝하였다. 결합에 대해 양성 점수를 받은 클론을 서열 분석하고, 다른 서열을 갖는 모든 클론을 유동 세포측정법에서 면역화에 사용된 세포주에 대한 결합에 대해 테스트했다. 그런 다음, FACS에서 결합을 나타내는 VHH 클론을 추가 특성화를 위해 선별했다. 8개의 상이한 클론이 식별되었으며, 다음과 같이 명명되었다: 1E2, 1B4, 1A3, 2D11, 1D2, 1E4, 1H1 및 1F1.
실시예 2: 이중-특이적 VHH의 합성 유전자 합성, 생산 및 정제
이어서, CD123-특이적 VHH 도메인 항체의 서열을 Vδ2 특이적 VHH(5C8var1; 서열 번호 17, 여기서 X4는 Y임)를 갖는 이중특이적 VHH로 다음 방향으로 재-형식화하였다: N-말단-항-CD123 VHH-링커-항-Vδ2 VHH-C-테그. 이용된 Vδ2 특이적 VHH는 서열 식별 번호: 17 (이때 X4는 Y임)에서 제시된다. 2개의 VHH 도메인 사이의 링커는 서열 G4S를 갖는 글리신(G)-세린(S)의 띠였다. 이러한 단백질을 인코딩하는 cDNAs는 Genscript에서 합성 유전자 합성을 통해 만들어진 다음, 방향성 클로닝을 통해 진핵생물 발현 벡터 pCDNA3.1+(Thermofisher Scientific)에 클로닝되었다. 단백질은 Hek293E 세포에서 일시적인 형질감염에 의해 발현된 후 (발현 5일 후) 공급업체의 프로토콜에 따라 Capture Select C-테그 친화도 매트릭스(Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 조절된 세포 배양 상청액으로부터 정제되었다. 정제된 이중-특이적 VHH는 Coomassie 착색을 사용한 SDS-PAGE 분석으로 측정했을 때, 항상 >95% 순도였으며 매우 낮은 수준의 내독소(<0.5 EU/mg)를 함유했다.
실시예 3: ELISA에서 이중-특이적 항-CD123 x Vδ2 VHH의 결합 특이성
재조합, 정제된 CD123 항원 (세포-외 도메인; Sino Biological), 또는 CD123 항원의 Fc-융합 (Bio-Techne/R&D Systems)은 PBS에서 ELISA 플레이트 (Greiner)의 웰로 2μg/ml의 농도로 피복되었다. 음성 대조군으로, 1% (w/v) BSA를 웰에 피복하였다. 인간 Fc에 융합된 인간 Vγ9 및 Vδ2 TCR 쇄의 세포-외 도메인의 자체 설계, 생산 및 정제된 재조합 형태도 항원으로써 2μg/ml로 피복되었다. 피복 후, 웰을 2% (w/v) BSA로 차단시킨 후, 이중-특이적 VHH 단백질을 50nM의 포화 농도에서 결합에 대해 테스트하였고, 결합된 VHH는 HRP-라벨된 항-VHH 항체 (Genscript)를 이용하여, 그리고 3, 3', 5, 5'-테트라메틸벤지딘 (TMB)/H2O2를 이용하여 검출하였다.
도 1에서는 ELISA에서 오로지 1A3-5C8var1 및 1D2-5C8var1만 CD123 및 γδ-TCR (감마-델타 T 세포 수용체) 모두에 강력하고, 특이적인 결합을 보였다. 다른 이중특이체는 약하게 결합했거나 또는 CD123에 결합하지 않았다.
실시예 4: 유동세포 측정을 이용하여 이중-특이적 항-CD123 x Vδ2 VHH의 결합 특이성
인간 CD123 및 수용체의 공통 β 쇄 (CD131)에 대한 발현 구조체는 Invivogen에서 구입했다. 플라스미드는 화학적으로 유능한 DH5α 박테리아로 형질전환되었고, 선택성 배지에서 성장하는 단일 콜로니를 사용하여 두 구조제를 증폭시키기 위해 50ml 배양물을 접종했다. 그런 다음 정제된 DNA를 폴리에틸렌 이민(PEI)을 사용하여 프리스타일 293F 세포에 형질감염시켰다. 플라스미드 단독 또는 두개 플라스미드의 혼합을 형질감염에 사용했다. 음성 대조군으로서 형질감염되지 않은 세포도 유세포 분석에 사용되었다. 형질감염-후 1일 차, FACS에서의 염색을 사용하여 이중-특이적 VHH의 결합을 테스트하기 위해 세포를 사용했다. 간략하게 설명하자면, 형질감염된 세포에 대한 포화 농도 100nM의 이중특이적 VHH의 결합을 AF647-표지된 항-VHH(Genscript) 항체로 검출하였고, FACS Celesta(Becton and Dickinson)를 사용한 착색을 시각화하였다.
도 2는 항원이 단독으로 발현되거나 또는 CD131과 함께 발현될 때, 1A3-5C8var1과 1D2-5C8var1 모두 CD123을 강력하고 특이적으로 인지한다는 것을 보여준다. 1D2-5C8var1은 유동세포 측정 분석에서 가장 강한 신호를 제공했다.
유동세포 측정을 사용하여 CD123에 대한 1D2-5C8var1의 겉보기 친화도를 확인하려면, 이러한 이중-특이적 VHH의 농도 범위는 CD123, CD131 또는 CD123과 -131의 둘 모두를 발현하는 일시적으로 형질감염된 293F 세포에 대한 결합에 대해 테스트되었다. 이전 세포(CD131 발현)를 음성 대조군으로 사용했다.
도 3에서는 1D2-5C8var1은 CD123을 (일시적으로) 발현하지만, CD131은 발현하지 않는 세포만이 인식되었기 때문에 CD123에 매우 특이하다는 것을 다시 보여준다. 또한, 데이터에서는 유동세포 측정 분석법을 사용하여 측정한 CD123에 대한 1D2-5C8var1 결합의 겉보기 친화도가 대략 3nM임을 보여준다. 이 값은 CD123 단독에 대한 결합 또는 공동-발현된 CD123 및 -131에 대한 결합에 대해 유사했다.
실시예 5: 생물층 간섭계 (BLI)를 이용한 CD 123에 결합에 대한 1D2-5C8var1의 친화도 결정
CD123에 1D2-5C8var1의 결합 역학을 결정하기 위해, 재조합 정제된 CD123-Fc 융합 단백질 (Bio-Techne/R&D Systems)를 Octet Red96e (Sartorius) 기기용 항-인간 IgG Fc 포획 센서 (5μg/ml의 농도 이용) 상에 1nm 밀도로 로딩시켰다. 그런 다음, 다양한 센서를 다양한 농도의 1D2-5C8var1에 침잠시켰고; 공급자가 제공한 10x 운동 완충액(10xKB)으로 희석했다. 획득된 센서그램에서 곡선 피팅을 통해 동역학적 결합- 및 해리 속도 상수를 결정했다.
도 4는 곡선 피팅에 사용된 실제 센서그램을 보여주었다. 후자는 도면에서 직선으로 표시된다. 이는 동역학적 결합 및 해리 속도 상수와 그에 따른 항-CD123 VHH 1D2의 친화도 결정에 사용되었다. 측정은 2회 수행되었으며, CD123에 대한 1D2-5C8var1의 친화도는 3~5nM인 것으로 측정되었다.
실시예 6: CD123-의존적, 1D2-5C8var1 매개된 Vγ9Vδ2 T 세포 활성화 및 T 세포 매개된 표적 세포 세포독성
연막(buffy coats)은 Sanquin (Amsterdam, the Netherlands)에서 구입했다. PBMC는 설명된 절차를 사용하여 Ficoll 밀도 구배 원심분리에 의해 이러한 연막으로부터 분리되었다. 고순도 Vγ9Vδ2 T 세포는 Vδ2 특이적 항체를 사용하여 MACS에 의해 얻어졌으며, 이는 공개된 방법을 사용하여 확장되었다 (de Bruin et al., 2016 Clin Immunol. 169:128). CD123 양성 B 림프아세포, EBV-형질전환된 C1R neo 세포주(CRL-2369) 및 CD123-양성 AML-유래된THP-1 세포주(TIB-202)는 American type Culture Collection에서 구입하여 공급자의 지침에 따라 배양했다. 표적 세포를 세포 추적 바이오렛 (CTV)으로 20 분 동안 37℃에서 라벨링시켰다. T 세포 활성화를 측정하기 위해, 세포는 일단 세포들이 탈과립화되면 세포 표면-노출되는 활성화 마커 CD107a (또는 LAMP-1, 리소좀 연합된 막 단백질-1)에 대해 착색되었다. PE-라벨된 항-CD107A 항체 존재 하에 표적 세포 및 확장된 Vγ9Vδ2 T 세포(각각 50,000개 세포)의 1:1 혼합과 함께 특정 농도 범위의 이중-특이적 항체를 최종 부피 100μl로 4시간 동안 항온처리했다. 항온처리후, 세포를 세척하였고, 형광-라벨된 항-CD3 및 항-Vγ9 항체의 혼합으로 착색시켜 T 세포 및 생존/사멸 착색(7-AAD)을 확인했다. 샘플은 FACS Celesta (Becton 및 Dickinson)를 사용하여 분석되었다. T-세포 매개된 표적 세포 세포독성을 평가하기 위해, 필수적으로 동일한 셋업을 이용하였고, 단지 항-CD107A 항체만을 추가하지 않았고, CTV-라벨된 표적 세포 및 Vγ9Vδ2 T 세포는 이중-특이적 VHH 존재 하에서 24시간 동안 항온처리하였다. 검정 종료 시, 세포를 CD3 및 Vγ9에 대해 다시 착색하였고, 살아있는/죽은 염색(7-AAD) 존재 하에 유동세포 측정법을 사용하여 분석했다.
도 5는 1D2-5C8var1이 pM 범위의 EC50으로 강력한 T 세포 활성화를 일으켰음을 보여준다. 표적 세포가 없는 경우, 고농도의 1D2-5C8var1은 배경 활성화만을 유발했다(데이터는 표시되지 않음). T 세포 활성화를 유도하는 1D2-5C8var1의 효능은 사용된 T 세포 공여자에 조금 의존적이었고; EC50 값의 범위는 3~13pM이었다.
관찰된 T 세포 활성화가 표적 세포 용해를 초래할지 여부를 확인하기 위해, 1:1 비율의 작동체에 대한 표적 (E:T) 및 24 시간 시점을 사용하여 세포독성 분석을 수행하였다. 도 6은 1D2-5C8var1이 확장된 Vγ9Vδ2 T 세포의 존재 하에 C1R-neo 표적 세포 용해를 강력하게 유도했음을 보여준다. 세포독성에 대한 EC50은 곡선 피팅에 의해 사용된 T 세포 공여자에 따라 1~2pM 사이로 결정되었다 (2명의 공여자에 대한 데이터를 표시함).
CD123 양성 AML 세포주: THP-1를 사용하여 동일한 세포독성 분석을 반복했다. THP-1 표적 세포 용해를 유도하는 1D2-5C8var1의 효능은 매우 비슷했다: EC50은 1pM으로 측정되었다. 대조적으로, 표적 세포 용해를 유도하는 1A3-5C8var1의 효능은 약 50pM인 것으로 측정되었다: 도 7.
실시예 7: 이중-특이적 VHH 매개된-, Vγ9Vδ2 T 세포 활성화 및 일차 AML 세포의 T 세포 유도된 용해
AML 환자의 골수 유래 단핵 세포 25,000개를 건강한 공여자로부터 유래한 확장된 Vγ9Vδ2 T 세포와 1:1 비율로 밤새 공동-배양했다. 세포는 PE-라벨화된 CD107a 소수 및 농도 범위 1D2-5C8var1의 존재 하(농도 범위 10fM ~ 100nM)에서 배양되었다. 세포를 수확하였고, 세척한 후 형광-라벨된 항-CD45, CD117, CD34, CD33 및 CD2 항체를 함유하는 항체 혼합물을 사용하여 4℃에서 30" 간 라벨했다. 세척 후, 세포를 살아있는/죽은 착색(7AAD)과 123 계수 비드의 혼합물에 재현탁시킨 후, LSRFortessa 유세포 측정 분석기를 사용하여 분석했다.
도 8은 이중-특이적 VHH 화합물 모두 CD123 양성 일차 AML 폭발에 의존하여 강력한 T 세포 활성화를 유도할 수 있음을 보여준다. 또한, 상기 화합물들은 높은 수준의 종양 세포 용해를 유발했으며, 둘 다 이러한 세포독성에 있어 상당한 효능을 보여주었다. EC50 값은 얻은 곡선에서 명확하게 결정할 수 없었지만, fM 범위(1pM 미만)에 있었다.
실시예 8: CDR 접목을 이용한 항-CD123 VHH 1D2의 인간화
1D2 VHH 항체 단편은 CDR 접목 기술을 사용하여 인간화되었다 (가령, U.S. 특허 번호 5,225,539 및 Williams, D.G. et al., 2010, Antibody Engineering, volume 1, Chapter 21). 먼저, IgBLAST를 사용하여 인간 생식세포 서열을 확인했다 (Ye J. et al., 2013, Nucleic Acids Res. 41:W34-40). 가장 가까운 인간 생식계열 서열로서 V-유전자 IGVH3-23*04가 확인되었다(78.4% 동일성). 이 생식계열 서열을 사용하여 라마 CDR(인간 생식계열 IGVH3-23*04와 91.8% 동일성)을 직접 접목시켜 다음 서열 식별 번호: 31의 cDNA 구조체가 생성되었다. 다음으로, BLASTP(버전 2.10.0+)를 사용하여 NCBI NR 데이터베이스(2020년 9월 27일 다운로드)를 쿼리하여 1D2 서열과 가장 높은 동일성을 입증한 인간 주형 서열을 식별했다. 70% 또는 이보다 더 높은 유사성 점수를 나타내고 유사한 CDR 길이, 바람직하게는 각각 1D2 CDR1, CDR2, CDR3의 길이와 동일한 2개의 VH 서열이 확인되었다. GenBank (Benson, D.A. et al., 2013, Nucleic Acids Res. 41(D1):D36-42) 수탁번호 # CAD60357.1, 및 AKU38567.1에 의해 인코드된 프레임 워크를 1D2 CDRs의 접목을 위한 주형으로 선별하여, 다음 cDNA 구조체: 서열 식별 번호: 28 및 32가 생성되었다. 프레임워크 및 CDR 정의는 Kabat et al.("Sequences of Proteins of Immunological Interest", Kabat, E., et al., US Department of Health and Human Services, (1983))에서 한 것들이다. VHH의 구조에 대한 인간화된, 프레임워크 잔기의 영향을 이해하기 위해 BioLuminate 4.2.156() 내의 '항체 예측'-도구(기본 매개변수)를 사용하여 1D2 VHH의 상동성 모델을 만들었다. 상동성 모델은 PDB ID 6GKU를 기반으로 구축되었다. CDR의 루프 형태, 표면의 소수성 및 구조적 완전성(가령, 강성 증가)과 같은 특징에 대한 인간 잔기들의 효과를 연구하기 위해 CDR을 가상환경(in silico)으로 접목시켰다. 결과 구조체들에서 이러한 속성을 확인하여 추가 구조체를 설계했다: 서열 식별 번호: 25, 26, 27, 29, 30, 33 및 34. 그 다음, 이들 인간화된 1D2- VHHs의 서열을 Vδ2 특이적 VHH(5C8var1; 서열 식별 번호: 17, 여기서 X4는 Y임)를 갖는 이중특이적 VHH로 다음 방향으로 재-형식화하였다: N-말단-인간화된-항-1D2 VHH-링커-항-Vδ2 VHH-C-테그. 그런 다음, 이들 분자를 인코딩하는 cDNA를 합성하였고, HEK293E 세포에서의 발현을 위한 발현 벡터에 클로닝했다. 단백질은 세포의 일시적인 형질감염에 의해 만들어졌으며, C-테그 친화성 크로마토그래피를 사용하여 배양 상등액으로부터 정제한 다음, 제조용 크기 배제 크로마토그래피를 수행했다.
실시예 9: 생물층 간섭계 (BLI)를 이용한 CD123 결합을 위한 인간화된 1D2-5C8var1(Y105F) 변이체의 친화도 결정
CD123에 인간화된 1D2-5C8var1 변이체의 결합 역학을 결정하기 위해, 재조합 정제된 CD123-Fc 융합 단백질 (Bio-Techne/R&D Systems)를 Octet Red96e (Sartorius) 기기용 항-인간 IgG Fc 포획 센서 (5μg/ml의 농도 이용) 상에 1nm 밀도로 로딩시켰다. 그런 다음, 다양한 센서를 50nM의 농도에서 시작하여, 이의 2-배 희석 농도의 인간화된 1D2-5C8var1 변이체에 침잠시켰고; 공급자가 제공한 10x 운동 완충액(10xKB)으로 희석했다. 획득된 센서그램에서 곡선 피팅을 통해 동역학적 결합- 및 해리 속도 상수를 결정했다. 피팅이 가능한 경우, 결합- 및 해리 속도 상수를 사용하여 CD123에 대한 결합에 대한 인간화된 1D2-5C8var1 변이체의 친화도를 산출했다. 측정은 2회 수행되었으며, CD123에 대한 다양한 인간화 1D2-5C8var1 변이체의 친화도 범위는 모체 1D2와 유사한 2.6nM부터 표 2에 표시된 비-결합 변이체들의 것까지였다. 참고로, 비-인간화된 (모체) 1D2가 이 실험에 내포되었다.
표 2: 재조합 CD123에 대한 1D2의 인간화된 변이체의 친화력
*낮은 결합(>20 nM), 1회 측정만, n.b.: 결합이 관찰되지 않음
실시예 10: 반감기 연장된 (Fc 함유하는) 이중-특이적 구조체
1D2-5C8var1 이중-특이적 VHH를 인간 Fc 도메인을 함유하는 치료 항체 형식으로 재-형식화했다. 두 VHH 도메인 모두 다음 특징을 갖는 인간 IgG1 Fc(즉, CH2 및 CH3) 도메인에 커플링되었다: VHH는 변형된 힌지(AAA, 이어서 SDKTHTCPPCP) 및 인간 CH2 및 CH3 도메인에 커플링되었다. CH2 도메인은 LFLE 돌연변이 쌍(L234F, L235E)에 의해 Fc-침묵화되었고, CH3 도메인은 동일한 세포에서 두 쇄의 동시-발현 시, 이종-이량체화를 강제시키는 '놉-인투-올(knobs-into-holes)' 돌연변이로 돌연변이되었다(놉: T366W 그리고 홀: T366S, L368A 및 Y407V). 이 돌연변이 쌍은 과학 문헌에 기재되어 있다(Ridgway et al. (1996) Protein Eng 9:617). 항-Vγ9Vδ2 중쇄의 C-말단에는 정제 목적을 위한 C-말단 테그(AAAEPEA (서열 식별 번호: 53))가 장착되었다. 상기 구조체들의 서열은 서열 식별 번호: 49 및 서열 식별 번호: 50에 제시된다. 생성된 항체 구조체는 1D2-5C8var1(Y105F)-Fc로 명명되었다.
HEK293E 세포에서 코딩하는 2개의 발현 벡터의 공동-형질감염 및 C-테그 친화성 크로마토그래피에 의한 배양 상청액으로부터의 정제, 이어서 제조용 크기 배제 크로마토그래피를 통해 단백질을 제조하였다. 이로써 1D2-5C8var1(Y105F)-Fc의 고도로 단량체성 단백질 제제가 생성되었다: 도 9.
실시예 11: 1D2-5C8var1(Y105F)-Fc는 표적-의존성 T 세포 활성화를 유도하고, 이중-특이적 VHH와 동일한 효능으로 T-세포 매개 표적 세포 세포독성을 유발한다
그런 다음, 1D2-5C8var1(Y105F)-Fc는 Vγ9Vδ2 T 세포와 THP-1 종양 세포(1:1 비율)의 공동-배양에서 표적 의존적 Vγ9Vδ2 T 세포 활성화를 유도하는 능력에 대해 테스트되었다. Vγ9Vδ2 T 세포는 당업계에 공지된 절차를 사용하여 건강한 공여자의 혈액으로부터 확장되었다. THP-1 세포주 (ATCC cat. Nr. TIB-202)를 공급자가 권장하는 대로 배양했다. 두 세포 유형 모두의 4시간 공동-배양에서 CD107a에 대한 착색과 유동세포 측청법에 의한 CD107a 양성 세포의 백분율을 측정하여 Vγ9Vδ2 T 세포의 활성화를 측정했다. 도 10은 1D2-5C8var1(Y105F)-Fc가 표적-의존성 T 세포 활성화를 유도한다는 것을 보여준다(화합물 부재 하에서 Vγ9Vδ2 T 세포 및 종양 세포에서 활성화는 관찰되지 않음; 데이터 제시안함). EC50은 일반적으로 4~16pM 범위의 pM 범위였다(사용된 공여자에 따라 다름).
놀랍게도, Vγ9Vδ2 T 세포 활성화를 유도하는데 있어서 Fc-함유 분자의 효능은 이중-특이적 VHH의 효능과 측정가능할 정도로 상이하지 않았다. 이는 3명의 서로 상이한 독립적인 T 세포 공여자에 대해 관찰되었다. 이러한 T 세포 활성화로 인해 표적 세포 용해가 발생하는지 결정하기 위해, THP-1 표적 세포의 생존력은 항체 존재 하에 Vγ9Vδ2 T 세포와 공동- 배양 (1:1 비율) 후 24시간 시점에 측정되었다. Vγ9Vδ2 T 세포는 건강한 공여자의 혈액에서 분리되었으며, 표준화된 프로토콜을 사용하여 확장되었다. 분석 전날, THP-1 표적 세포주를 세포 추적 바이올렛(CTV)로 표지하여 유동세포 측정에서 작동체 세포 집단과 구별할 수 있도록 했다. 화합물 농도를 증가시키면서, 24시간의 공동-배양 후, 살아있는 표적 세포의 백분율을 결정하였다: 도 11.
도 11에서는 이중-특이적 VHH 및 Fc-함유 대응물은 모두 강력한 T-세포 매개 표적 세포 세포독성을 유도했으며, 표적 세포 용해를 유발하는 두 분자의 효능은 측정할 수 있을 만큼 상이하지 않았음을 보여준다. EC50 값의 범위는 사용된 공여자에 따라 1~3pM 사이였다. 화합물이 없는 공동-배양에서는 표적 세포 용해가 관찰되지 않았다(데이터는 표시되지 않음). 24시간 후, 분석에서 모든 표적 세포가 사멸되었다.
실시예 12: 1D2-5C8var1(Y105F)-Fc는 표적-양성 정상 세포보다 종양 세포를 우선적으로 사멸시킨다
항체가 CD123-양성 정상 세포의 사멸을 어느 정도 유도했는지 확인하기 위해, CD123을 발현하는 것으로 알려진 형질세포형 수지상 세포(pDCs)(Collin et al., 2013 Immunology 140, 1:22-30)는 MACS 분류를 사용하여 두 명의 건강한 공여자의 혈액에서 분리한 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 분획을 농축했다(Miltenyi Biotech, Cat. Nr. 130-097-415). THP-1 세포주를 CD123을 발현하는 종양 세포주로 사용하였다. CD123에 대한 착색 및 유동세포 측정에 의한 분석을 사용하여, CD123의 발현 수준이 THP-1 세포주보다 pDC에서 약 10배 더 높은 것으로 나타났다: 도 12.
표적 세포의 혼합에 있어서 Vγ9Vδ2 T 세포와 조합된 CD123 표적화 화합물의 세포독성 효과는 THP-1 세포주, pDCs 및 Vγ9Vδ2 T 세포를 1:1:2의 비율로 공동-배양에서 결정되었다: Vγ9Vδ2 T 세포는 건강한 공여자의 혈액에서 분리되었으며, 표준화된 프로토콜을 사용하여 확장되었다. 분석 전날, THP-1 표적 세포주를 세포 추적 바이올렛(CTV)로 표지하여 유동세포 측정에서 작동체 세포 집단 및 다른 표적 세포들과 구별할 수 있도록 했다. 화합물 농도를 증가시키면서, 24시간의 공동-배양 후, 살아있는 표적 세포의 백분율을 Vγ9 (T 세포), CD303 (pDC), CTV (THP-1) 및 CD123 (THP-1 및 pDC)에 대해 착색시켜 결정하였고, 유동세포 측정에 의해 분석하였다.
도 13에서는 이중-특이적 항체가 예상된 THP-1 표적 세포 용해 (도 11)를 대략 1pM의 효능(EC50)으로 유도하였음을 보여주었다. 그러나, 놀랍게도 pDCs에서 CD123 표적 분자의 발현 수준이 10-배 더 높음에도 불구하고(도 12), 이들 세포는 영향을 훨씬 덜 받았다. 관찰된 최대 용해는 더 낮았고, 분석에서 발견된 EC50은 THP-1 세포 용해에서 발견된 것보다 거의 10-배 더 높았다. 공여자 nr. 2에 대한 결과는 유사했다 (THP-1 및 pDCs에 대해 각각 1 및 11pM의 EC50 값; 데이터는 표시되지 않음). 이들 데이터는 화합물 및 Vγ9Vδ2 T 세포에 의한 표적-양성 정상 세포에 비해 종양 세포의 용해가 우선적으로 유도된다는 것을 보여준다.
실시예 13: 에피토프 매핑에서 1D2 VHH가 막-근위 에피토프에 결합하는 것으로 나타났다
CD123의 어떤 에피토프가 항-CD123 VHH 1D2에 의해 인식되었는지 확인하기 위해, 이 에피토프를 질량-분석 기반 방법을 사용하여 매핑했다(Pimenova et al., 2008 J Mass Spectrom. 43(2): 185-95). CD123 분자의 여러 잔기가 항체에 교차-결합된 것으로 밝혀졌다: 도 14.
도 14는 인간 CD123의 아미노산 203-273 영역에 존재하는 1D2의 에피토프를 확인한다. 이러한 잔기가 분자의 결정 구조에서 강조되면 (PDB ID 5UV8: Broughton et al., 2018 Nat Commun. 9: 386), 이는 막 근위부에 가장 가깝고 1011 Å2의 표면적을 차지하는 두 번째 영역에 매핑된다.
도 15는 리드 항-CD123 항체에 의해 인식되는 에피토프가 막 가까이에 위치함을 보여준다. 걸쳐진 거리는 약 40Å이며, 이는 에피토프에서 흔하다. 1D2 VHH의 모든 CDR 영역은 이들 CDR3에 대한 특히 강한 신호와 함께 항원에 교차-결합된 것으로 나타났다.
CD123의 어떤 에피토프가 항-CD123 VHH 1A3에 의해 인식되는지 확인하기 위해 유사한 실험을 수행했다. CD123의 잔기 H225, H231, R234, T251, R255 및 T267은 1A3 항체에 교차-결합된 것으로 밝혀졌다.
실시예 14: 1D2x5C8var1(Y105F)-Fc는 선호적인 안정성 프로파일을 보인다
1D2x5C8var1(Y105F)-Fc의 열 안정성은 나노-시차 주사 형광측정법(nano-DSF)로 분석되었다. 단백질은 >60℃의 언폴딩(unfolding) 온도에서 높은 열 안정성을 나타냈다 (표 3). 또한 1D2x5C8var1(Y105F)-Fc에 가속화된 스트레스 테스트를 실시했다. 샘플을 고온(40℃) 및 산성(50mM 아세트산 완충액, pH 5.0) 및 염기성(100mM 인산염 완충액, pH 8.5) 조건에서 1주 동안 항온처리했고, 뿐만 아니라 산화 조건(인산염 완충액, pH 7.4 및 0.05% H2O2)에서 6시간 및 24시간 동안 항온처리했다. 스트레스-유발된 변화는 (A) 자외선 흡수(SEC-UV)에 의해 검출된 크기 배제 크로마토그래피, 그리고 (B) 변성(SDS) 조건 (CE-SDS) 및 환원 후 모세관 겔 전기영동에 의해 응집체 및 단편을 측정하여 분석되었다 (도 16). 스트레스를 받지 않은 참조 샘플과 비교하여, 스트레스를 받은 단백질 샘플의 검출 가능한 분해는 관찰될 수 없었다; 이 단백질은 매우 안정적인 것으로 밝혀졌다.
표 3:
실시예 15: Vδ2-CD123 이중-특이적 항체 1D2x5C8var1(Y105F)는 T 세포 활성화 유도 및 T-세포 매개된 종양 세포 세포독성에서 7A5 기반 Vγ9-CD123 이중-특이적 항체보다 더 강력하다
Vδ2-CD123 이중-특이적 항체 1D2x5C8var1(Y105F)-Fc의 효능을 Vγ9-결합 Fab 항체 7A5에 기반된 Vγ9-CD123-Fc 이중-특이적 항체와 비교하였다. 7A5의 서열은 Prof. Kabelitz가 친절하게 제공하였다. 상기 항체는 Oberg et al. (2014) Cancer Res 74(5):1349에서 특징화되어 있다. 항체 7A5의 변이체들은 Ganesan et al. (2021) Leukemia 35(8):2274-2284 및 WO2020/227457에서 기술되어 있다. Fab 7A5의 서열은 CH3의 놉-인투-홀 돌연변이 및 Fc 침묵화 돌연변이 L234F 및 L235E가 내포된 인간 CH2 및 CH3 서열에 융합되었다. 이어서, 이 Vγ9 결합 '절반-IgG'(서열 식별 번호: 51 및 52)를 HEK293E 세포에서 CD123 특이적 VHH-Fc 융합체와 공동 발현시켜, 이중-특이적 Vγ9xCD123 이중-특이적 항체를 형성하였다. 이 단백질은 Vγ9 결합 암(arm)에서 CH3의 C-말단에 존재하는 C-말단 테그를 통해 정제된 다음, 예비 크기 배제를 통해 추가로 정제되었다. 이로써 순수하고, 본질적으로 내독소가 없는 단백질이 생성되었다. 1D2xFab 7A5-Fc는 1D2x5C8var1(Y105F)-Fc와 동일한 CD123 결합 VHH 암을 가지고 있다. 분석을 위해, 50,000개의 확장된 Vγ9Vδ2 T 세포를 50,000개의 Kasumi-3 또는 THP1 표적 세포 및 두 화합물의 일련의 희석물과 함께 공동-배양했다. 결과는 도 17에 나타낸다. (A) 탈과립화는 유동세포 측정을 통해 CD107a(리소좀-연합된 단백질-1 또는 LAMP-1) 양성 세포의 비율을 측정하여 4시간 후에 분석되었다. (B) Vγ9Vδ2 T 세포 활성화는 CD25 양성 세포의 백분율을 측정하여 분석했고, (C) 유동세포 측정을 통해 24시간 후, 살아있는 표적 세포의 비율을 분석하여 세포 독성을 측정했다. 1D2x5C8var1(Y105F)-Fc는 Vγ9 표적 화합물을 사용할 때 관찰된 것보다 CD107a 양성 세포 및 CD25 양성 세포의 비율이 더 높고, EC50 값이 더 낮은 것으로 입증되는 바와 같이, Vγ9Vδ2 T 세포의 더 강력한 활성화 및 탈과립화를 유도했다. 상당히 낮은 EC50 값으로 입증된 바와 같이, 1D2xFab 7A5-Fc에 비해 1D2x5C8var1(Y105F)-Fc를 사용할 때, 세포독성의 더 높은 효능이 관찰되었다.
SEQUENCE LISTING
<110> LAVA Therapeutics
<120> Antibodies that bind CD123 and gamma-delta T cell receptors
<130> P009 WO
<160> 53
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 131
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> antibody sequence
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ala Ser Ser Tyr
20 25 30
Val Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Val Ile Asn Trp Asn Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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Ala Ala Asp Thr Arg Arg Glu Trp Tyr Arg Asp Gly Tyr Trp Gly Pro
100 105 110
Pro Ala Arg Tyr Glu Tyr Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr
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Val Ser Ser
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<223> X is A or T
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Gly
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<220>
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<220>
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<223> X is Y or F
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Asp Thr Arg Arg Glu Trp Tyr Arg Asp Gly Xaa Trp Gly Pro Pro Ala
1 5 10 15
Arg Tyr Glu Tyr Asp Tyr
20
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> antibody sequence
<400> 5
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
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<213> Artificial Sequence
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<400> 6
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala
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<220>
<223> antibody sequence
<400> 7
Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala
20 25 30
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Arg Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ala Ile Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Asp Phe Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Tyr Ser Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Gly Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Glu Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Arg Asp Arg Tyr Asn Pro Leu Ala Arg Asn Tyr Asn Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
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<211> 10
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Gly Arg Ala Ile Asn Thr Tyr Ala Met Ala
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Thr Ile Ser Tyr Ser Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Gly Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
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Arg Asp Arg Tyr Asn Pro Leu Ala Arg Asn Tyr Asn Tyr
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
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<223> antibody sequence
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Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Asp Phe Val Ala
1 5 10
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<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> antibody sequence
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Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Glu Asn Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala
20 25 30
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> antibody sequence
<220>
<221> VARIANT
<222> (105)..(105)
<223> X is Y, F or S
<400> 17
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Pro Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gln Phe Ser Gly Ala Asp Xaa Gly Phe Gly Arg Leu Gly Ile
100 105 110
Arg Gly Tyr Glu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val
115 120 125
Ser Ser
130
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> antibody sequence
<400> 18
Asn Tyr Ala Met Ser
1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> antibody sequence
<400> 19
Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 20
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> antibody sequence
<220>
<221> VARIANT
<222> (7)..(7)
<223> X is Y, F or S
<400> 20
Gln Phe Ser Gly Ala Asp Xaa Gly Phe Gly Arg Leu Gly Ile Arg Gly
1 5 10 15
Tyr Glu Tyr Asp Tyr
20
<210> 21
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> antibody sequence
<400> 21
Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 22
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> antibody sequence
<400> 22
Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 23
<211> 378
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
Met Val Leu Leu Trp Leu Thr Leu Leu Leu Ile Ala Leu Pro Cys Leu
1 5 10 15
Leu Gln Thr Lys Glu Asp Pro Asn Pro Pro Ile Thr Asn Leu Arg Met
20 25 30
Lys Ala Lys Ala Gln Gln Leu Thr Trp Asp Leu Asn Arg Asn Val Thr
35 40 45
Asp Ile Glu Cys Val Lys Asp Ala Asp Tyr Ser Met Pro Ala Val Asn
50 55 60
Asn Ser Tyr Cys Gln Phe Gly Ala Ile Ser Leu Cys Glu Val Thr Asn
65 70 75 80
Tyr Thr Val Arg Val Ala Asn Pro Pro Phe Ser Thr Trp Ile Leu Phe
85 90 95
Pro Glu Asn Ser Gly Lys Pro Trp Ala Gly Ala Glu Asn Leu Thr Cys
100 105 110
Trp Ile His Asp Val Asp Phe Leu Ser Cys Ser Trp Ala Val Gly Pro
115 120 125
Gly Ala Pro Ala Asp Val Gln Tyr Asp Leu Tyr Leu Asn Val Ala Asn
130 135 140
Arg Arg Gln Gln Tyr Glu Cys Leu His Tyr Lys Thr Asp Ala Gln Gly
145 150 155 160
Thr Arg Ile Gly Cys Arg Phe Asp Asp Ile Ser Arg Leu Ser Ser Gly
165 170 175
Ser Gln Ser Ser His Ile Leu Val Arg Gly Arg Ser Ala Ala Phe Gly
180 185 190
Ile Pro Cys Thr Asp Lys Phe Val Val Phe Ser Gln Ile Glu Ile Leu
195 200 205
Thr Pro Pro Asn Met Thr Ala Lys Cys Asn Lys Thr His Ser Phe Met
210 215 220
His Trp Lys Met Arg Ser His Phe Asn Arg Lys Phe Arg Tyr Glu Leu
225 230 235 240
Gln Ile Gln Lys Arg Met Gln Pro Val Ile Thr Glu Gln Val Arg Asp
245 250 255
Arg Thr Ser Phe Gln Leu Leu Asn Pro Gly Thr Tyr Thr Val Gln Ile
260 265 270
Arg Ala Arg Glu Arg Val Tyr Glu Phe Leu Ser Ala Trp Ser Thr Pro
275 280 285
Gln Arg Phe Glu Cys Asp Gln Glu Glu Gly Ala Asn Thr Arg Ala Trp
290 295 300
Arg Thr Ser Leu Leu Ile Ala Leu Gly Thr Leu Leu Ala Leu Val Cys
305 310 315 320
Val Phe Val Ile Cys Arg Arg Tyr Leu Val Met Gln Arg Leu Phe Pro
325 330 335
Arg Ile Pro His Met Lys Asp Pro Ile Gly Asp Ser Phe Gln Asn Asp
340 345 350
Lys Leu Val Val Trp Glu Ala Gly Lys Ala Gly Leu Glu Glu Cys Leu
355 360 365
Val Thr Glu Val Gln Val Val Gln Lys Thr
370 375
<210> 24
<211> 897
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
Met Val Leu Ala Gln Gly Leu Leu Ser Met Ala Leu Leu Ala Leu Cys
1 5 10 15
Trp Glu Arg Ser Leu Ala Gly Ala Glu Glu Thr Ile Pro Leu Gln Thr
20 25 30
Leu Arg Cys Tyr Asn Asp Tyr Thr Ser His Ile Thr Cys Arg Trp Ala
35 40 45
Asp Thr Gln Asp Ala Gln Arg Leu Val Asn Val Thr Leu Ile Arg Arg
50 55 60
Val Asn Glu Asp Leu Leu Glu Pro Val Ser Cys Asp Leu Ser Asp Asp
65 70 75 80
Met Pro Trp Ser Ala Cys Pro His Pro Arg Cys Val Pro Arg Arg Cys
85 90 95
Val Ile Pro Cys Gln Ser Phe Val Val Thr Asp Val Asp Tyr Phe Ser
100 105 110
Phe Gln Pro Asp Arg Pro Leu Gly Thr Arg Leu Thr Val Thr Leu Thr
115 120 125
Gln His Val Gln Pro Pro Glu Pro Arg Asp Leu Gln Ile Ser Thr Asp
130 135 140
Gln Asp His Phe Leu Leu Thr Trp Ser Val Ala Leu Gly Ser Pro Gln
145 150 155 160
Ser His Trp Leu Ser Pro Gly Asp Leu Glu Phe Glu Val Val Tyr Lys
165 170 175
Arg Leu Gln Asp Ser Trp Glu Asp Ala Ala Ile Leu Leu Ser Asn Thr
180 185 190
Ser Gln Ala Thr Leu Gly Pro Glu His Leu Met Pro Ser Ser Thr Tyr
195 200 205
Val Ala Arg Val Arg Thr Arg Leu Ala Pro Gly Ser Arg Leu Ser Gly
210 215 220
Arg Pro Ser Lys Trp Ser Pro Glu Val Cys Trp Asp Ser Gln Pro Gly
225 230 235 240
Asp Glu Ala Gln Pro Gln Asn Leu Glu Cys Phe Phe Asp Gly Ala Ala
245 250 255
Val Leu Ser Cys Ser Trp Glu Val Arg Lys Glu Val Ala Ser Ser Val
260 265 270
Ser Phe Gly Leu Phe Tyr Lys Pro Ser Pro Asp Ala Gly Glu Glu Glu
275 280 285
Cys Ser Pro Val Leu Arg Glu Gly Leu Gly Ser Leu His Thr Arg His
290 295 300
His Cys Gln Ile Pro Val Pro Asp Pro Ala Thr His Gly Gln Tyr Ile
305 310 315 320
Val Ser Val Gln Pro Arg Arg Ala Glu Lys His Ile Lys Ser Ser Val
325 330 335
Asn Ile Gln Met Ala Pro Pro Ser Leu Asn Val Thr Lys Asp Gly Asp
340 345 350
Ser Tyr Ser Leu Arg Trp Glu Thr Met Lys Met Arg Tyr Glu His Ile
355 360 365
Asp His Thr Phe Glu Ile Gln Tyr Arg Lys Asp Thr Ala Thr Trp Lys
370 375 380
Asp Ser Lys Thr Glu Thr Leu Gln Asn Ala His Ser Met Ala Leu Pro
385 390 395 400
Ala Leu Glu Pro Ser Thr Arg Tyr Trp Ala Arg Val Arg Val Arg Thr
405 410 415
Ser Arg Thr Gly Tyr Asn Gly Ile Trp Ser Glu Trp Ser Glu Ala Arg
420 425 430
Ser Trp Asp Thr Glu Ser Val Leu Pro Met Trp Val Leu Ala Leu Ile
435 440 445
Val Ile Phe Leu Thr Ile Ala Val Leu Leu Ala Leu Arg Phe Cys Gly
450 455 460
Ile Tyr Gly Tyr Arg Leu Arg Arg Lys Trp Glu Glu Lys Ile Pro Asn
465 470 475 480
Pro Ser Lys Ser His Leu Phe Gln Asn Gly Ser Ala Glu Leu Trp Pro
485 490 495
Pro Gly Ser Met Ser Ala Phe Thr Ser Gly Ser Pro Pro His Gln Gly
500 505 510
Pro Trp Gly Ser Arg Phe Pro Glu Leu Glu Gly Val Phe Pro Val Gly
515 520 525
Phe Gly Asp Ser Glu Val Ser Pro Leu Thr Ile Glu Asp Pro Lys His
530 535 540
Val Cys Asp Pro Pro Ser Gly Pro Asp Thr Thr Pro Ala Ala Ser Asp
545 550 555 560
Leu Pro Thr Glu Gln Pro Pro Ser Pro Gln Pro Gly Pro Pro Ala Ala
565 570 575
Ser His Thr Pro Glu Lys Gln Ala Ser Ser Phe Asp Phe Asn Gly Pro
580 585 590
Tyr Leu Gly Pro Pro His Ser Arg Ser Leu Pro Asp Ile Leu Gly Gln
595 600 605
Pro Glu Pro Pro Gln Glu Gly Gly Ser Gln Lys Ser Pro Pro Pro Gly
610 615 620
Ser Leu Glu Tyr Leu Cys Leu Pro Ala Gly Gly Gln Val Gln Leu Val
625 630 635 640
Pro Leu Ala Gln Ala Met Gly Pro Gly Gln Ala Val Glu Val Glu Arg
645 650 655
Arg Pro Ser Gln Gly Ala Ala Gly Ser Pro Ser Leu Glu Ser Gly Gly
660 665 670
Gly Pro Ala Pro Pro Ala Leu Gly Pro Arg Val Gly Gly Gln Asp Gln
675 680 685
Lys Asp Ser Pro Val Ala Ile Pro Met Ser Ser Gly Asp Thr Glu Asp
690 695 700
Pro Gly Val Ala Ser Gly Tyr Val Ser Ser Ala Asp Leu Val Phe Thr
705 710 715 720
Pro Asn Ser Gly Ala Ser Ser Val Ser Leu Val Pro Ser Leu Gly Leu
725 730 735
Pro Ser Asp Gln Thr Pro Ser Leu Cys Pro Gly Leu Ala Ser Gly Pro
740 745 750
Pro Gly Ala Pro Gly Pro Val Lys Ser Gly Phe Glu Gly Tyr Val Glu
755 760 765
Leu Pro Pro Ile Glu Gly Arg Ser Pro Arg Ser Pro Arg Asn Asn Pro
770 775 780
Val Pro Pro Glu Ala Lys Ser Pro Val Leu Asn Pro Gly Glu Arg Pro
785 790 795 800
Ala Asp Val Ser Pro Thr Ser Pro Gln Pro Glu Gly Leu Leu Val Leu
805 810 815
Gln Gln Val Gly Asp Tyr Cys Phe Leu Pro Gly Leu Gly Pro Gly Pro
820 825 830
Leu Ser Leu Arg Ser Lys Pro Ser Ser Pro Gly Pro Gly Pro Glu Ile
835 840 845
Lys Asn Leu Asp Gln Ala Phe Gln Val Lys Lys Pro Pro Gly Gln Ala
850 855 860
Val Pro Gln Val Pro Val Ile Gln Leu Phe Lys Ala Leu Lys Gln Gln
865 870 875 880
Asp Tyr Leu Ser Leu Pro Pro Trp Glu Val Asn Lys Pro Gly Glu Val
885 890 895
Cys
<210> 25
<211> 131
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> antibody sequence
<400> 25
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ala Ser Ser Tyr
20 25 30
Val Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ser Val Ile Asn Trp Asn Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Asp Thr Arg Arg Glu Trp Tyr Arg Asp Gly Tyr Trp Gly Pro
100 105 110
Pro Ala Arg Tyr Glu Tyr Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr
115 120 125
Val Ser Ser
130
<210> 26
<211> 131
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> antibody sequence
<400> 26
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Ala Ser Ser Tyr
20 25 30
Val Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Asn Trp Asn Gly Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Asp Thr Arg Arg Glu Trp Tyr Arg Asp Gly Tyr Trp Gly Pro
100 105 110
Pro Ala Arg Tyr Glu Tyr Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
115 120 125
Val Ser Ser
130
<210> 27
<211> 131
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> antibody sequence
<400> 27
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245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
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275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
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Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
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165 170 175
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Ala Ala Ala Glu Pro Glu Ala
1 5
Claims (22)
- 인간 CD123에 결합할 수 있는 제1 항원-결합 영역과 인간 Vγ9Vδ2 T 세포 수용체의 Vδ2 쇄에 결합할 수 있는 제2 항원-결합 영역을 포함하는 다중-특이적 항체.
- 청구항 1에 있어서, 이때 상기 다중-특이적 항체는 이중-특이적 항체인, 다중-특이적 항체.
- 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제1 항원-결합 영역은 단일-도메인 항체이며 및/또는 상기 제2 항원-결합 영역은 단일-도메인 항체인, 다중-특이적 항체.
- 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 다중-특이적 항체는 인간 CD123에 결합에 있어서 서열 식별 번호: 1로 제시된 서열 세트를 갖는 항체와 경쟁하고, 바람직하게는 이때 상기 다중-특이적 항체는 인간 CD123 상에서 서열 식별 번호: 1로 제시된 서열 세트를 갖는 항체와 동일한 에피토프에 결합하는, 다중-특이적 항체.
- 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 2에서 제시된 VH CDR1 서열, 서열 식별 번호: 3에서 제시된 VH CDR2 서열 및 서열 식별 번호: 4에서 제시된 VH CDR3 서열을 포함하고, 이때 바람직하게는 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 1, 25 ~ 34에서 제시된 서열 군으로부터 선택된 서열, 또는 가령, 서열 식별 번호: 1, 25 ~ 34에서 제시된 서열 군으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 이를 테면 적어도 92%를 갖는 서열, 가령, 적어도 94%, 이를 테면, 적어도 96%, 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 서열로부터 선택된 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성되는, 다중-특이적 항체.
- 청구항 1 내지 3 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 다중-특이적 항체는 인간 CD123에 결합에 있어서 서열 식별 번호: 9로 제시된 서열 세트를 갖는 항체와 경쟁하고, 바람직하게는 이때 상기 다중-특이적 항체는 인간 CD123 상에서 서열 식별 번호: 9로 제시된 서열 세트를 갖는 항체와 동일한 에피토프에 결합하는, 다중-특이적 항체.
- 청구항 6에 있어서, 이때 상기 제1 항원-결합 영역은서열 식별 번호: 10에서 제시된 VH CDR1 서열, 서열 식별 번호: 11에서 제시된 VH CDR2 서열 및 서열 식별 번호: 12에서 제시된 VH CDR3 서열을 포함하며, 이때 바람직하게는 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 9에서 제시된 서열, 또는 서열 식별 번호: 9에서 제시된 서열에 대해 적어도 90%, 이를 테면 적어도 92%, 가령, 적어도 94%, 이를 테면 적어도 96%, 가령, 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된 다중-특이적 항체.
- 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 다중-특이적 항체는 인간 Vγ9Vδ2 T 세포를 활성화시킬 수 있는, 다중-특이적 항체.
- 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 다중-특이적 항체는 인간 Vδ2에 결합에 있어서 서열 식별 번호: 17에서 제시된 서열 세트 (이때 X4는 Y임)를 갖는 항체와 경쟁하고, 바람직하게는 이때 상기 다중-특이적 항체는 인간 Vδ2 상에서 서열 식별 번호: 17에서 제시된 서열 세트(이때 X4는 Y임)를 갖는 항체와 동일한 에피토프에 결합하거나,
또는
이때, 상기 다중-특이적 항체는 인간 Vδ2에 결합에 있어서 서열 식별 번호: 36에서 제시된 서열 세트를 갖는 항체와 경쟁하며, 바람직하게는 이때 상기 다중-특이적 항체는 인간 Vδ2 상에서 서열 식별 번호: 36에서 제시된 서열 세트를 갖는 항체와 동일한 에피토프에 결합하거나,
또는
이때, 상기 다중-특이적 항체는 인간 Vδ2에 결합에 있어서 서열 식별 번호: 37에서 제시된 서열 세트를 갖는 항체와 경쟁하며, 바람직하게는 이때 상기 다중-특이적 항체는 인간 Vδ2 상에서 서열 식별 번호: 37에서 제시된 서열 세트를 갖는 항체와 동일한 에피토프에 결합하거나,
또는
이때, 상기 다중-특이적 항체는 인간 Vδ2에 결합에 있어서 서열 식별 번호: 38에서 제시된 서열 세트를 갖는 항체와 경쟁하며, 바람직하게는 이때 상기 다중-특이적 항체는 인간 Vδ2 상에서 서열 식별 번호: 38에서 제시된 서열 세트를 갖는 항체와 동일한 에피토프에 결합하는, 다중-특이적 항체. - 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 18에서 제시된 VH CDR1 서열, 서열 식별 번호: 19에서 제시된 VH CDR2 서열 및 서열 식별 번호: 20에서 제시된 VH CDR3 서열을 포함하며, 이때 바람직하게는 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 17에서 제시된 서열, 또는 서열 식별 번호: 17에서 제시된 서열에 대해 적어도 90%, 이를 테면 적어도 92%, 가령, 적어도 94%, 이를 테면 적어도 96%, 가령, 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성되거나,
또는
이때 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 39에서 제시된 VH CDR1 서열, 서열 식별 번호: 40에서 제시된 VH CDR2 서열 및 서열 식별 번호: 41에서 제시된 VH CDR3 서열을 포함하며, 이때 바람직하게는 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 36에서 제시된 서열, 또는 서열 식별 번호: 36에서 제시된 서열에 대해 적어도 90%, 이를 테면 적어도 92%, 가령, 적어도 94%, 이를 테면 적어도 96%, 가령, 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성되거나,
또는
이때 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 42에서 제시된 VH CDR1 서열, 서열 식별 번호: 43에서 제시된 VH CDR2 서열 및 서열 식별 번호: 44에서 제시된 VH CDR3 서열을 포함하며, 이때 바람직하게는 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 37에서 제시된 서열, 또는 서열 식별 번호: 37에서 제시된 서열에 대해 적어도 90%, 이를 테면 적어도 92%, 가령, 적어도 94%, 이를 테면 적어도 96%, 가령, 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성되거나,
또는
이때 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 45에서 제시된 VH CDR1 서열, 서열 식별 번호: 46에서 제시된 VH CDR2 서열 및 서열 식별 번호: 47에서 제시된 VH CDR3 서열을 포함하며, 이때 바람직하게는 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 38에서 제시된 서열, 또는 서열 식별 번호: 38에서 제시된 서열에 대해 적어도 90%, 이를 테면 적어도 92%, 가령, 적어도 94%, 이를 테면 적어도 96%, 가령, 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된, 다중-특이적 항체. - 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때
(i) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 2에서 제시된 VH CDR1 서열 세트, 서열 식별 번호: 3에서 제시된 VH CDR2 서열 세트 및 서열 식별 번호: 4에서 제시된 VH CDR3 서열 세트를 포함하고, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 18에서 제시된 VH CDR1 서열 세트, 서열 식별 번호: 19에서 제시된 VH CDR2 서열 세트 및 서열 식별 번호: 20에서 제시된 VH CDR3 서열 세트를 포함하고; 또는
(ii) 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 10에서 제시된 VH CDR1 서열 세트, 서열 식별 번호: 11에서 제시된 VH CDR2 서열 세트 및 서열 식별 번호: 12에서 제시된 VH CDR3 서열 세트를 포함하고, 상기 제2 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 18에서 제시된 VH CDR1 서열 세트, 서열 식별 번호: 19에서 제시된 VH CDR2 서열 세트 및 서열 식별 번호: 20에서 제시된 VH CDR3 서열 세트를 포함하는, 다중-특이적 항체. - 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 인간 CD123에 결합할 수 있는 제1 항원-결합 영역은 인간 Vδ2 쇄에 결합할 수 있는 제2 항원-결합 영역의 N-말단에 위치하는, 다중-특이적 항체.
- 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 다중-특이적 항체는 반감기 연장 도메인, 이를 테면 Fc 영역, 바람직하게는 인간 Fc 영역을 더 포함하는, 다중-특이적 항체.
- 청구항 13에 있어서, 이때 상기 Fc 영역은 2개 Fc 폴리펩티드를 포함하는 이형이량체이며, 이때 상기 제1 항원-결합 영역은 상기 제1 Fc 폴리펩티드에 융합되고, 상기 제2 항원-결합 영역은 상기 제2 Fc 폴리펩티드에 융합되고, 이때 상기 제1 및 제2 Fc 폴리펩티드는 동종이량체의 형태보다는 이형이량체 형성을 선호하는 비대징 아미노산 돌연변이를 포함하고, 이때 바람직하게는 상기 제1 Fc 폴리펩티드는 T366W 치환을 포함하고, 상기 제2 Fc 폴리펩티드는 T366S, L368A 및 Y407V 치환을 포함하거나, 또는 이의 역이며, 이때 상기 아미노산 위치는 EU 번호매김 체계에 따라 인간 IgG1에 대응하는, 다중-특이적 항체.
- 청구항 13 또는 14 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제1 및 제2 Fc 폴리펩티드의 위치 220에서 시스테인 잔기는 결손되거나 또는 치환되었고, 이때 상기 아미노산 위치는 EU 번호매김 체계에 따라 인간 IgG1에 대응하는, 다중-특이적 항체.
- 청구항 13 내지 15 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제1 및 제2 Fc 폴리펩티드는 위치 234 및/또는 235에서 돌연변이를 더 포함하고, 바람직하게는 이때 상기 제1 및 제2 Fc 폴리펩티드는 L234F 및 L235E 치환을 포함하고, 이때 상기 아미노산 위치는 EU 번호매김 체계에 따라 인간 IgG1에 대응하는, 다중-특이적 항체.
- 청구항 13 내지 16 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제1 Fc 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 21에서 제시된 서열 세트를 포함하고, 상기 제2 Fc 폴리펩티드는 서열 식별 번호: 22에서 제시된 서열 세트를 포함하고, 또는 이의 역인, 다중-특이적 항체.
- 전술한 항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 다중-특이적 항체는 Vγ9Vδ2 T 세포에 의해 CD123-발현시키는 세포, 이를 테면 C1r-neo 세포 또는 THP-1 세포의 사멸을 중재시킬 수 있는, 다중-특이적 항체.
- 인간 CD123에 결합할 수 있는 제1 항원-결합 영역을 포함하는 항체에 있어서, 이때 상기 제1 항원-결합 영역은 다음을 포함하는 단일-도메인 항체인, 항체:
(i) 서열 식별 번호: 2에서 제시된 VH CDR1 서열, 서열 식별 번호: 3에서 제시된 VH CDR2 서열 및 서열 식별 번호: 4에서 제시된 VH CDR3 서열, 이때 바람직하게는 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 1, 25 ~ 34에서 제시된 서열 군으로부터 선택된 서열, 또는 가령, 서열 식별 번호: 1, 25 ~ 34에서 제시된 서열 군으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90%, 이를 테면 적어도 92%를 갖는 서열, 가령, 적어도 94%, 이를 테면, 적어도 96%, 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 서열로부터 선택된 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성되거나; 또는
(ii) 서열 식별 번호: 10에서 제시된 VH CDR1 서열, 서열 식별 번호: 11에서 제시된 VH CDR2 서열 및 서열 식별 번호: 12에서 제시된 VH CDR3 서열, 이때 바람직하게는 상기 제1 항원-결합 영역은 서열 식별 번호: 9에서 제시된 서열, 또는 서열 식별 번호: 9에서 제시된 서열에 대해 적어도 90%, 이를 테면 적어도 92%, 가령, 적어도 94%, 이를 테면 적어도 96%, 가령, 적어도 98% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하거나, 또는 이로 구성된다. - 선행 청구항들 중 어느 한 항에 따른 다중-특이적 항체 또는 청구항 19에 따른 항체 및 약제학적으로-수용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 청구항 1 내지 18 중 임의의 한 항에 따른 다중-특이적 항체에 있어서, 또는 청구항 19에 따른 항체에 있어서, 약물로 사용하기 위한, 바람직하게는 급성 골수성 백혈병, B-세포 급성 림프구성 백혈병, 털세포 백혈병, 호지킨 림프종, 모세포성 형질세포형 수지상 종양, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, B-세포 만성 림프증식성 질환 또는 골수이형성 증후군의 치료에 사용하기 위한 용도의 다중-특이적 항체 또는 항체.
- 청구항 1 내지 19 중 임의의 한 항에 따른 항체를 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 구조체, 또는 청구항 1 내지 19 중 임의의 한 항에 따른 항체를 인코드하는 하나 또는 그 이상 핵산 구조체를 포함하는 숙주 세포.
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