KR20170016031A - 항미생물 펩티드, 조성물, 및 이용 방법 - Google Patents

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홍란 판 스톤
제이콤 엠. 와
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레반스 테라퓨틱스, 아이엔씨.
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Abstract

본 발명은 그람 양성 세균 및 그람 음성 세균, 및 진균류, 곰팡이, 및 바이러스에 대한 광범위한 항미생물 활성(antimicrobial activity)을 보이는 항미생물 펩티드를 제공한다. 본 발명의 항미생물 펩티드는 양이온성 펩티드이고 HIV-TAT 또는 역 HIV-TAT 서열, 또는 그의 유도체를 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 상기 양이온성 펩티드를 포함하는 항미생물 조성물을 제공한다. 그와 같은 조성물은 특히, 피부, 모발, 손발톱, 질, 요도, 귀, 구강, 비도(nasal passage), 호흡계, 눈 영역, 및 다양한 점막으로의 국소 적용을 위해 특히 유용하다. 본 발명의 조성물은 치료 영역의 상태 및/또는 외양을 개선시키고, 예를 들면, 미생물 감염의 재발을 치료 또는 예방하기 위한 장기 및/또는 일상적 사용을 위해 적합하다. 본 발명은 피부, 손발톱, 또는 치료된 영역의 상태 또는 외양의 개선을 위해 사용되는 키트를 제공한다. 상기 키트는 조성물의 사용 용이성, 장기 보관, 및/또는 효능을 촉진할 수 있다.

Description

항미생물 펩티드, 조성물, 및 이용 방법{Antimicrobial peptide, compositions, and methods of use}
본 출원은 그 전체가 참조에 의해 본 명세서에 포함된, 2007년 7월 26일에 제출된 미국 임시출원 제60/952,059호에 기초한 우선권을 주장한다.
본 발명은 미생물 감염을 치료 또는 예방하고, 및/또는 치료 후 미생물 감염의 재발을 예방하기 위한 약제학적 적용 및 미용 적용에서 유용한 항미생물 펩티드(antimicrobial peptide)에 관한 것이다.
작은, 양이온성 항미생물 펩티드(antimicrobial peptide, AMP)는 선천적 면역계의 천연 항생제이다. AMP는 동물 및 식물에 널리 분포하며 가장 오래된 숙주 방어 인자들에 속한다. 그들의 활성 스펙트럼은 그람-양성 세균 및 그람-음성 세균 및 진균류 및 일부 바이러스를 포함할 수 있다. 병원성 미생물의 통상적인 항생제에 대한 내성이 증가되면서, 이 내인성 항생제(endogenous antibiotics)는 만성 미생물 감염에 대한 치료제를 포함한 다양한 감염성 질환에 대한 새로운 치료제의 설계 및 일상적인(routine) 및/또는 예방적 용도를 위한 중요한 원천(source)이다. 그러나, 다수의 응용을 위해, 그와 같은 펩티드는 효과적인 것 외에, 또한 영향받은 영역에 부정적으로 영향을 미치지 않으면서 장기적 및/또는 일상적 사용을 가능하게 하기 위해 충분히 안전하고 안정적이어야 한다.
발명의 요약
본 발명은 그람 양성 세균과 그람 음성 세균, 및 진균류, 곰팡이, 및 일부 바이러스에 대한 광범위한 항미생물 활성을 보이는 항미생물 펩티드를 제공한다. 본 발명의 펩티드는 글리신 또는 글루타민과 같은 기타 비하전(non-charged) 아미노산과 함께, 라이신, 아르기닌, 및 히스티딘과 같은 양으로 하전된 아미노산을 포함하는 양이온성이다. 본 발명의 펩티드는 안전하고, 효과적이고, 장기적 사용 또는 일상적(routine) 사용을 가능하게 할 정도로 충분히 안정적이다.
본 발명은 또한 항미생물 펩티드를 포함하는 항미생물 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 안정적이고, 따라서 일상적 사용을 위한 제형을 포함한, 다양한 제형으로 제제화될 수 있다. 그와 같은 조성물은 특히, 미생물 감염을 치료, 예방하거나, 또는 미생물 감염의 재발을 예방하기 위해, 피부, 모발, 손발톱, 질, 요도, 귀, 구강, 비도(nasal passage), 호흡계, 눈 영역(opthalmic region), 다양한 점막 영역, 및 기타 영향받은 영역으로의 국소 적용을 위해 특히 유용하다. 본 발명의 조성물은 미생물 감염을 경감, 억제, 또는 예방하는 것에 의해 치료받은 영역의 상태 및/또는 외양을 개선하고, 장기적 사용 또는 일상적 사용에 의해서도 개선한다.
본 발명은 피부, 손발톱, 또는 기타 치료받은 영역의 상태 또는 외양을 개선하는데 사용되는 키트를 제공한다. 상기 키트는 본 발명의 조성물의 분배 및 적용을 촉진하는 성분들을 포함할 수 있고, 본 발명의 조성물의 편리한 적용 및 장기 보관을 위해 설계될 수 있다.
HIV-TAT의 펩티드 단편은 치료, 심미(aesthetic), 및/또는 미용 목적을 위한 보다 안정적이고, 보다 효과적이고, 및 보다 안전한 보툴리눔 독소 조성물을 제조하기 위해 보툴리눔 독소와 함께 이용되었다. 이와 같은 보툴리눔 독소 함유 조성물은 참조에 의해 그 전체가 본 명세서에 포함된, "HIV-TAT로부터 유래된 폴리펩티드 단편에 의해 안정화된 보툴리눔 독소의 조성물 및 국소 적용 및 경피 전달 방법(Compositions and Methods of Topical Application And Transdermal Delivery of Botulinum Toxins Stabilized With Polypeptide Fragments Derived From HIV-TAT)"라는 발명의 명칭으로 2006년 12월 29일에 제출된 미국 임시출원에 개시된다. 본 발명자들은 HIV-TAT의 펩티드 단편, 및 관련 펩티드들이 항미생물 활성을 가지며, 약제학적 조성물 및 미용 조성물에서 활성 성분으로 유용하다는 것을 발견했다. 그와 같은 펩티드는 장기적 사용 또는 일상적 사용(예를 들면, 보툴리눔 독소의 부재 하에)을 위해 안전하고 효과적이다.
따라서, 본 발명의 일 양태는 N-말단 또는 C-말단, 또는 N-말단 및 C-말단 모두에 HIV-TAT 서열 또는 역 HIV-TAT 서열을 포함하는 양이온성 펩티드이다. 예를 들면, 항미생물 펩티드는 N-말단 또는 C-말단, 또는 N-말단 및 C-말단 모두에 Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg(서열번호 1)과 같은 HIV-TAT 서열, 또는 Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Lys-Lys-Arg (서열번호 2)와 같은 역 HIV-TAT 서열을 가질 수 있다.
일 구체예에서, 상기 양이온성 펩티드는 HIV-TAT 서열 또는 역 HIV-TAT 서열인 N-말단부, HIV-TAT 서열 또는 역 HIV-TAT 서열인 C-말단부, 및 상기 N-말단부와 상기 C-말단부 사이의 하나 이상의 양이온성 잔기(예를 들면, Lys 또는 Arg)를 포함한다. 예를 들면, 상기 펩티드는 N-말단부와 C-말단부 사이에 5개 내지 20개의, 라이신과 같은 양이온성 잔기들, 예를 들면, 약 12개, 약 15개, 또는 약 17개의 양이온성 잔기들을 가질 수 있다.
대표적인 구체예에서, 본 발명은 하기의 서열을 갖는 양이온성 펩티드이다: n은 약 10 내지 약 20과 같은, 약 5 내지 약 20인 것인, Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-Gly-(Lys)n-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg (서열번호 3), 또는 Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Lys-Lys-Arg-Gly-(Lys)n-Gly-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Lys-Lys-Arg (서열번호 4).
본 발명의 일 구체예에서, 상기 펩티드의 N-말단부는 HIV-TAT 서열이고, 상기 펩티드의 C-말단부는 HIV-TAT 서열이다. 또 다른 구체예에서, 상기 N-말단부는 역 HIV-TAT 서열이고, 상기 C-말단부는 역 HIV-TAT 서열이다. 예를 들면, 항미생물 펩티드는 하기의 아미노산 서열을 가질 수 있다: Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-Gly-(Lys)15-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg (서열번호 5).
일부 구체예에서, 상기 펩티드는 HIV-TAT 서열과 같은 천연 아미노산 서열을 포함하나, 대안적으로 그의 효능을 개선하기 위해 상기 천연 서열의 개선을 포함할 수 있다. 개선된 효능을 갖는 항미생물 펩티드는 본 명세서에서 설명되거나 또는 예시된 분석법을 이용하여 확인될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 펩티드는 용이하게 생분해될 수 있다.
일반적으로, 본 발명에서 고려되는, HIV-TAT 서열 및 역 HIV-TAT 서열의 항미생물 유도체는 Arg 및 Lys 잔기의 특히 높은 함량을 갖는 것을 특징으로 한다. 예를 들면, 본 발명의 펩티드는 Arg 및 Lys 아미노산 잔기들을 총 약 50% 이상 포함할 수 있으나, 약 75% 이상, 또는 약 80% 이상의 Arg 및 Lys 잔기를 포함할 수 있다. 이들 및 다른 구체예에서, 그와 같은 유도체는 서열번호 3 또는 서열번호 4에 대해 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 아미노산 치환, 삽입, 또는 결실을 포함한, (통합적으로) 1개 내지 5개의 아미노산 치환, 삽입, 또는 결실을 갖는, 서열번호 3 또는 서열번호 4의 아미노산 서열을 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 그와 같은 치환, 삽입, 또는 결실은 HIV-TAT 서열 또는 역 HIV-TAT 서열 내에 위치한다.
본 발명의 항미생물 펩티드는 약 15개의 아미노산 내지 약 100개의 아미노산으로 구성된 길이를 갖는다. 일부 구체예에서, 상기 양이온성 펩티드는 약 25개 내지 약 50개, 또는 약 25개 내지 약 40개의 아미노산으로 구성된 길이이다. 본 발명의 대표적인 구체예에서, 상기 항미생물 펩티드는 약 35개의 아미노산으로 구성된 길이이다.
본 발명은 다양한 미생물을 저해하고, 죽이고, 및/또는 용해시키기 위해 효과적이고, 광범위한 항미생물 스펙트럼을 가질 수 있다. 본 발명이 정균성(bacteriostatic)이나 또는 살균성(bacteriocidal)을 가질 수 있는 대표적인 세균은 하기와 같은 그람 음성 세균 및 그람 양성 세균을 포함한다: 스태필로콕코스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스태필로콕코스 피오게네스(Streptococcus pyogenes)(그룹 A), 스트렙토콕코스 종(Streptococcus spp .)(비리단스(viridans) 그룹), 스트렙토콕코스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae)(그룹 B), 스트렙토콕코스 보비스(Streptococcus bovis), 스트렙토콕코스(Streptococcus)(혐기성 종), 스트렙토콕코스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토콕코스 뮤탄스(Streptococcus mutans), 엔테로콕코스 종(Enterococcus spp.), 나이세리아 고노로에애(Neisseria gonorrhoeae), 나이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis), 브란하멜라 카타랄리스(Branhamella catarrhalis), 바실러스 안트락시스(Bacillus anthracis), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes), 코리네박테리움 디프테리애(Corynebacterium diphtheriae), 리스테리아 모노시토게네스(Listeria monocytogenes), 클로스트리디움 테타니(Clostridium tetani), 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile), 대장균(Escherichia coli), 엔테로박터 종(Enterobacter spp.), 프로테우스 미라블리스(Proteus mirablis), 슈도모나스 에어루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 클렙시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 살모넬라 종(Salmonella spp.), 쉬겔라 종(Shigella spp .), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 액티노바실러스 액티노마이세툼코미탄스(Actinobacillus actinomycetumcomitans), 포르피로모나스 긴기발리스(Porphyromonas gingivalis), 박테리오데스 포르시투스(Bacteriodes forcythus), 트레포네마 덴티콜라(Treponema denticola), 프레보텔라 인터미디아(Prevotella intermedia), 및 유박테리움 노다툼(Eubacterium nodatum).
따라서, 본 발명의 항미생물 펩티드는 하기를 포함한, 미생물 감염을 개선시키거나, 또는 상기 미생물 감염의 가능성을 저하시키기 위해 그와 같은 세균을 저해하기 위해 유용할 수 있다: 세균혈증, 폐렴, 수막염, 골수염, 심내막염, 치아 우식, 치주 질환, 부비동염(sinusitis), 비염, 충혈안(pink eye), 요로 감염, 파상풍, 괴저, 결장염, 급성 위장염, 농가진(impetigo), 여드름, 여드름 흉터(acne posacue), 상처 감염, 화상 감염(burn infection), 근막염, 기관지염, 및 다양한 농양, 병원 감염(nosocomial infection), 및 기회 감염.
본 발명의 항미생물 펩티드는 피부사상균(dermatophyte)(예를 들면, 마이크로스포룸 카니스(Microsporum canis), 마이크로스포룸 아우도우이니(Microsporum audouinii), 및 마이크로스포룸 깁세움(Microsporum gypseum)과 같은 마이크로스포리움 종(Microsporium spp .); 및 트리코피톤 루브룸(T. rubrum), 트리코피톤 멘타그로피테스(T. mentagrophytes), 트리코피톤 트리코피톤(T. Trichophyton), 트리코피톤 쇼엔레이니(T. schoenleinii), 및 트리코피톤 톤수란스(T. tonsurans)와 같은 트리코피톤 종(Trichophyton spp .)), 아크레모니움 종(Acremonium spp .), 푸사리움 옥시스포룸(Fusarium oxysporum), 스코풀라리옵시스 브레비카울리스(Scopulariopsis brevicaulis), 오니코콜라 카나덴시스(Onychocola canadensis), 스키탈리디움 디미디아툼(Scytalidium dimidiatum); 효모(예를 들면, 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 트로피칼리스(C. Tropicalis), 또는 기타 칸디다 종, 및 사카로마이세스 세레비시애(Saccharomyces cerevisiae)), 토룰롭시스 글라브라타(Torulopsis glabrata), 에피더모피톤 플록코숨(Epidermophyton floccosum), 말라세지아 푸르푸르(Malassezia furfur), 피티로프스포론 오르비쿨라레 또는 오발레(Pityropsporon orbiculare or ovale), 크립토콕코스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 아스퍼길러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 아스퍼길러스 니둘란스(Aspergillus nidulans), 아스퍼길러스 니게르(Aspergillus niger) 및 기타 아스퍼길러스 종(Aspergillus spp.), 자이고마이세테스(Zygomycetes)(예를 들면, 리조푸스(Rhizopus) 및 무코르(Mucor)), 파라콕시디오데스 브라실리엔시스(Paracoccidioides brasiliensis), 블라스토마이세스 더마티티데스(Blastomyces dermatitides), 히스토플라스마 캅슐라툼(Histoplasma capsulatum), 콕시디오이데스 임미티스(Coccidioides immitis), 및 스포로트릭스 쉔키(Sporothrix schenckii)와 같은 진균 개체의 성장 및 생존을 저해하기 위해 효과적이다.
따라서, 상기 항미생물 펩티드는 하기와 같은 감염증을 치료 또는 예방하기 위해 진균 개체를 저해하기에 유용하다: 아스퍼길러스증(Aspergillosis), 블라스토마이세스증(Blastomycosis), 칸디다증(Candidiasis), 콕시디오이도데스 진균증(Coccidioidomycosis), 크립토콕코스증(Cryptococcosis), 히스토플라스마증(Histoplasmosis), 파라콕시디오마이세스증(Paracoccidiomycosis), 스포로트리쿰증(Sporotrichosis), 및 접합균증(Zygomycosis). 본 발명의 일부 구체예에서, 상기 항미생물 펩티드는 족부 백선(Tinea pedis), 전풍(Tinea versicolor), 및 조갑 진균증(Onychomycosis)의 치료 또는 예방을 위해 효과적이다. 본 발명의 항미생물 펩티드가 유효하게 작용하는 다른 진균 감염증은 하기를 포함한다: 수염 백선(Tinea barbae), 로보진균증(Lobomycosis), 진균종(Mycetoma), 사모증(Piedra), 비강진(Pityriasis versicolor), 두부 백선(Tinea capitis), 체부 백선(Tinea corporis), 완선(Tinea cruris), 황선(Tinea favosa), 흑색 백선(Tinea nigra), 귀진균증(Otomycosis), 갈색사상균증(Phaeohyphomycosis), 및 리노스포리디움증(Rhinosporidiosis).
본 발명은 또한 HIV, 헤르페스 심플렉스 바이러스(herpes simplex virus), 시토메갈로바이러스(cytomegalovirus), 및 인간 파필로마바이러스(human papiilomavirus)와 같은 특정 바이러스에 대해 효과적이다. 따라서, 본 발명의 항미생물 펩티드는 또한 단순포진(cold sores), 생식기 포진(genital herpes), 및 사마귀(warts)와 같은 감염증의 예방 및 치료를 위해 효과적이고, HIV 감염의 예방에 효과적이다.
본 발명은 본 발명의 항미생물 펩티드, 및 약제학적으로 또는 미용적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물 또는 미용 조성물을 제공한다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 참조에 의해 본 명세서에 포함된, "HIV-TAT로부터 유래된 폴리펩티드 단편에 의해 안정화된 보툴리눔 독소의 조성물 및 국소 적용 및 경피 전달 방법(Compositions and Methods of Topical Application And Transdermal Delivery of Botulinum Toxins Stabilized With Polypeptide Fragments Derived From HIV-TAT)"이라는 발명의 명칭 하에 2006년 12월 29일에 제출된 미국 임시 출원에 개시된 보툴리눔 독소를 포함하지 않는다.
본 발명의 조성물은 담체 및/또는 희석제와 조합된, 항미생물 활성을 위한 유효량(amount effective for antimicrobial activity)의 본 발명의 항미생물 펩티드를 포함하거나, 상기 펩티드로 구성되거나 또는 필수적으로 상기 펩티드로 구성될 수 있다. 이 양태에서, 용어 "필수적으로 구성되다(consists essentially of)"는 상기 조성물이 약제학적으로 허용가능한 담체(들) 및/또는 희석제(들)과 함께 상기 항미생물 펩티드만 포함하며, 선택적으로 항생제, 또는 항염증제(예를 들면, NSAID)와 같은 추가적인 항미생물 작용제(들)를 포함할 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들면, 국소 투여를 위해 제제화되는 경우, 본 발명의 조성물은 선택적으로 벤조일 퍼옥시드, 클린다마이신(Clindamycin), 에리트로마이신(Erythromycin), 테트라사이클린(Tetracycline), 박시트라신(Bacitracin), 네오마이신(Neomycin), 무피로신(Mupirocin), 폴리믹신(Polymyxin) B, 미코나졸(Miconazole), 및/또는 클로트리마졸(Clotrimazole)을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 담체 및/또는 희석제는 완충 식염수와 같은 수성 담체 또는 희석제이다.
본 발명의 약제학적 조성물 또는 미용 조성물은 다수의 미생물 감염의 치료 또는 예방을 위한 전신 치료법에 대한 원하는 대안이 될 수 있는, 국소 투여용으로 제제화될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물에 의한 국소 치료법은는 부가적(additive) 또는 상승적(synergistic) 결과를 제공하기 위해 전신 치료법 또는 다른 국소 치료법과 함께 적용된다. 예를 들면, 본 발명의 항미생물 펩티드는 벤조일 퍼옥시드, 클린다마이신, 에리트로마이신, 테트라사이클린, 박시트라신, 네오마이신, 무피로신, 폴리믹신 B, 미코나졸, 클로트리마졸 및/또는 균등한 항미생물 작용제 중 하나 이상과 함께 상승적으로 작용할 수 있다.
본 발명의 조성물에 의한 치료는 다양한 미생물 감염을 제거할 수 있고, 또한, 최초에 그와 같은 감염의 예방, 및 그와 같은 감염의 재발의 예방을 위해 효과적이다. 상기 후자의 양태에서, 본 발명의 조성물은 국소 또는 전신 치료법에 의한 치료 후에 영향받은 영역에 투여된다. 효과적으로 치료된 감염의 재발을 예방하거나, 또는 감수성 영역(susceptible region)에서 감염증의 최초 발생을 예방하기 위해, 수일, 수주, 또는 수년을 포함한 긴 기간 동안, 일상적으로(예를 들면, 매일) 투여될 수 있다.
국소 투여를 위해 제제화되는 경우, 본 발명의 조성물은 담체, 비히클(vehicle), 또는 매질(medium)과 같은, 국소 약제학적 조성물 또는 미용 조성물에서 전형적인 성분들을 포함할 수 있다. 특히, 담체, 비히클, 또는 매질은 적용대상 조직, 예를 들면, 피부, 모발, 손발톱, 질, 요도, 귀, 구강, 비도, 호흡계, 눈 영역, 및/또는 점막에 적합성(compatible)을 갖는다. 본 발명의 조성물 및 성분들은 일반적으로 과도한 독성, 부적합성(incompatibility), 불안정성, 과민 반응(allergic response), 등 없이, 감염된 조직을 접촉하거나 또는 환자에서 사용하기에 적합하다. 적절한 경우, 본 발명의 조성물은 고려 대상 분야에서 통상적으로 이용되는 성분들을 포함할 수 있다.
제형의 측면에서, 본 발명의 조성물은 용액, 에멀션(마이크로에멀션 포함), 현탁액, 크림, 로션, 겔, 분말, 또는 본 조성물이 적용될 수 있는 피부 및 기타 조직에 적용하기 위해 이용되는 기타 전형적인 고체 또는 액체 조성물을 포함할 수 있다. 그와 같은 조성물은 추가적인 항미생물제(antimicrobial), 보습제 및 수화제(hydration agent), 투과제(penetration agent), 보존제, 유화제, 천연 오일 또는 합성 오일, 용매, 계면활성제, 디터전트, 겔화제(gelling agent), 연화제(emollient), 항산화제, 향료, 충진제, 증점제(thickener), 왁스, 냄새 흡수제, 염료(dyestuff), 착색제, 분말, 점도-조절제(viscosity-controlling agent) 및 물을 포함할 수 있고, 선택적으로, 마취제, 항-가려움 활성제(anti-itch active), 식물 추출물(botanical extract), 컨디셔닝제(conditioning agent), 흑화제 또는 미백제(darkening or lightening agent), 글리터(glitter), 습윤제(humectant), 운모, 미네랄, 폴리페놀, 실리콘 또는 그의 유도체, 일광 차단제(sunblock), 비타민, 및 약용식물(phytomedicinal)을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 장기간 동안 안정적이게 하기 위해, 전술된 성분들과 함께 제제화되며, 이는 지속적인 또는 장기간 치료가 의도되는 경우 유용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 추가적인 활성제와 함께, 본 발명의 항미생물 펩티드가 물질 내에 캡슐화되거나 또는 담겨서, 시간의 경과에 따라 제어된 방식으로 피부 또는 영향받은 부위로 방출되는 것인, 제어-방출형(controlled-release) 또는 지속-방출형(sustained-release) 조성물의 제형일 수 있다. 본 발명의 조성물은 매트릭스, 리포좀, 소포(vesicle), 마이크로캡슐, 미세구체(microsphere) 등의 내부 또는 그 위에, 또는 고체 입자 물질 내에 또는 그 위에 담길 수 있다.
본 발명의 조성물의 투여는 영향받은 영역 또는 감수성 영역, 예를 들면, 다리, 어깨, 등(허리 포함), 겨드랑이, 손바닥, 발, 목, 서혜부, 손등 또는 발등, 팔꿈치, 상완(upper arm), 무릎, 상각(upper leg), 둔부, 몸체(torso), 골반, 또는 감염의 치료 또는 예방이 바람직할 수 있는 신체의 부위에 이루어질 수 있다. 그와 같은 치료는 또한 상처 부위의 감염을 치료 또는 예방하기 위해, 피부의 자상(cut), 찰과상(scrape), 및 화상과 같은 상처의 치료 및/또는 드레싱을 위해 고려된다.
본 발명의 조성물은 약 4.5 내지 약 6.3 범위의 pH를 갖는 생리적 환경에서 사용하기에 적합하고, 따라서, 본 발명의 조성물은 유사하거나 동등한 pH로 제제화될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 실온에서 또는 냉장 조건 하에 보관될 수 있다.
본 발명의 조성물은 항미생물 펩티드의 항미생물 작용을 위해 유효한 양을 포함할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 약 0.01%(중량/부피) 내지 약 20%의 항미생물 펩티드를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 약 0.5%, 약 1%, 약 5%, 또는 약 10%의 항미생물 펩티드와 같은, 약 0.5% 내지 약 10%의 항미생물 펩티드를 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 클렌저(cleanser) 또는 보습제이다. 본 발명의 클렌저 또는 보습제는 특히, 프로피오니박테리움 여드름을 포함한 여드름과 같은, 미생물 감염을 치료 및/또는 예방하면서, 피부의 컨디셔닝을 위해 특히 유용할 수 있다. 본 발명의 이 양태는 또한 여드름이 효과적으로 소멸된 후, 여드름의 재발을 예방하기 위해 효과적이다. 이 양태에서, 상기 클렌저 또는 보습제는 영향받은 영역에 일상적으로, 예를 들면 거의 매일, 및 지속적으로 또는 일상적으로 적용될 수 있다. 예를 들면, 치료는 수일, 수주, 수개월, 또는 수년 동안 지속적일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 무좀(족부 백선), 및/또는 조갑 진균증에 대해 효과적인 국소 용액이다. 이 양태에서, 본 발명의 조성물은 영향받은 영역에 스며들게 하거나 또는 도포하기 위한 수용액이다. 이 구체예에서, 본 발명은 또한 지속적인 매일 치료에 의해, 상태의 재발을 예방하기 위해 효과적이다. 또한, 조갑 진균증의 치료를 위해 이용되는 경우, 본 발명의 조성물은 보다 효과적인 결과를 제공하고, 손발톱의 상태 및/또는 외양을 개선하기 위해, 예를 들면, Lamisil?과 같은 전신 치료제와 함께 이용될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 구강 세정액(mouth wash), 경구 스프레이(oral spray), 또는 경구 겔로 제제화된다. 이 양태에서, 본 발명의 구강 세정액 또는 경구 스프레이는 치아 우식의 예방, 치주 질환의 치료 및/또는 예방, 인후통의 치료, 또는 미생물의 존재 또는 활성에 의해 유발될 수 있는 구취의 예방 또는 치료를 위해 효과적이다. 경구 겔로 제제화되는 경우, 본 발명의 조성물은 단순포진 및 구강 궤양(canker sores)과 같은, 입 주위의 상처의 치료 및 예방을 위해 효과적이다. 구강 세정액, 경구 스프레이, 또는 경구 겔로 제제화되는 경우, 본 발명의 조성물은 일반적으로 예를 들면, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 또는 약 5%의 항미생물 펩티드와 같은, 약 0.01% 내지 약 10%의 항미생물 펩티드를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 크림 또는 로션으로 제제화된다. 그와 같은 제제는 헤르페스 심플렉스 바이러스 감염 또는 발생의 치료 및/또는 예방을 위해 특히 적합하다. 따라서, 일부 구체예에서, 본 발명은 생식기 포진, 단순 포진, 또는 수두의 치료를 위해 적합하다.
본 발명의 조성물은 또한 비염에 대해 효과적인 비강 스프레이로 제제화되거나, 또는 충혈안에 대해 효과적인 점안 액으로 제제화될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 미생물 감염과 연관된 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 항미생물 펩티드를 포함하는 약제학적 조성물 또는 미용 조성물을 미생물 감염을 갖거나 또는 미생물 감염을 갖는 것으로 의심되는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 감염의 치료 후에, 추가적인 재발을 예방하기 위해, 본 발명의 조성물, 또는 대안적인 치료법에 의해 상기 환자에게 적용된다. 상기 환자는 동물 환자 또는 사람 환자일 수 있다.
본 발명의 조성물은 정맥내 또는 피하와 같은 다양한 경로에 의한 전신 감염 또는 국소 경로를 통한 피부, 모발, 손발톱, 질, 요도, 귀, 구강, 호흡계, 눈 영역, 비강 점막 및 다양한 점막 영역으로의 국소 및 전신성 세균, 진균, 및 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 위해 유용하다. 그와 같은 질환은 예를 들면, 프로피오니박테리움 여드름을 포함한 여드름, 조갑 진균증, 무좀, 생식기 포진, 우식, 치주 질환, 비염, 및 충혈안일 수 있다. 대표적인 구체예에서, 상기 감염은 스태필로콕코스 아우레우스, 슈도모나스 에어루기노사, 대장균, 칸디다 알비칸스, 아스퍼길러스 나이거, 및/또는 헤르페스 심플렉스 바이러스의 감염이다.
미생물 감염을 치료하거나, 예방하거나, 또는 미생물 감염의 재발을 예방하기 위해, 항미생물 펩티드가 약 1주 이상 동안 1일 1회 이상 투여될 수 있다. 대안적으로, 상기 조성물은 2일 이상 동안 1일 2회 이상 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 거의 매일, 1일 1회 이상, 주당 2회 이상, 주당 1회, 또는 약 1개월 동안 투여된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 수개월 동안, 예를 들면, 2개월 이상, 6개월 이상 또는 약 1년 이상 동안 투여된다. 본 발명은 또한 재발성 감염을 예방하거나, 또는 면역 약화된 환자들을 포함한 위험도를 갖거나 감수성을 갖는 환자들에서 감염 또는 상태를 예방하기 위해 특히 유용할 수 있는, 장기간 이용을 위해 적합하다. 그와 같은 장기간 이용은 2년 이상, 3년 이상, 4년 이상, 또는 심지어 5년 이상 동안 치료를 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 본 발명의 조성물을 영향받은 영역 또는 감수성 영역에 분배 및/또는 적용하는 것을 촉진하도록 포장된 본 발명의 펩티드 또는 본 발명의 조성물을 포함하는 키트이다. 포장 또는 분배기(dispenser)는 병, 튜브, 스트레이 병, 또는 기타 분배기일 수 있다. 본 발명의 일부 구체예에서, 상기 조성물은 농축된 형태로 포장되고 최종 사용자에 의해 사용시에 원하는 농도로 희석된다. 이 양태, 또는 다른 양태에서, 상기 조성물은 조성물의 효능을 유지하기 위해 장기 보관에 적합한 방식으로 제제화되고 포장된다.
상기 키트는 영향받은 영역으로의 상기 조성물의 적용을 촉진하는 추가적인 성분들, 예를 들면, 브러쉬, 스폰지, 면봉 등을 더 포함할 수 있다.
실시예 1. 미생물 감염을 특징으로 하는 상태에 대한 펩티드의 효과
하기의 실험은 희석제 제제(diluent formulation)의 효과를 테스트하도록 설계되었다; 그러나, 놀랍게도 양이온성 펩티드 자체가 강력한 항미생물제라는 것을 발견하였다. 본 발명의 펩티드는 장기간 사용을 위해 안전할 뿐 아니라, 미생물 감염과 연관된 다양한 상태의 재발의 예방을 포함한, 그의 치료 및 예방을 위해 효과적인 것으로 발견되었다. 이 결과에 근거하여, 실시예 2에서 미생물 성장에 대한 상기 펩티드의 효과를 테스트하였다.
실시예 1.1
2년의 여드름 이력을 갖는 15세의 남성이 4주 동안 1일 2회 국소용 5% 펩티드(서열번호 5) 제제를 사용하였다. 상기 크림 제제는 부형제인 세틸 알코올, 이소프로필 미리스테이트, 스테아릴 알코올, 부틸화 히드록시톨루엔, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르, 에데테이트 디소디움(edetate disodium), 및 정제수를 포함했다. 상기 국소 제제의 사용으로 2주 내에 여드름이 사라졌다. 2년 동안 상기 제제의 지속적인 사용으로, 새로운 발생이나 유해한 부작용(event)은 관찰되지 않았다.
실시예 1.2
발가락 사이에 자극적이고, 가려운 발진 및 삼출(oozing)을 보이는 족부 백선(무좀)을 가진 36세의 여성이 취침 전에 10분 동안 5% 펩티드(서열번호 5) 제제에 발을 담그고 감염 부위 및 그녀의 발의 나머지 부분에 국소용 1% 펩티드 제제를 1일 2회 도포하였다. 상기 크림 제제는 부형제인 세틸 알코올, 이소프로필 미리스테이트, 스테아릴 알코올, 부틸화 히드록시톨루엔, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르, 에데테이트 디소디움, 및 정제수를 포함했다. 1주 차에, 가려움증이 완화되고 삼출이 중단되었다. 4주 차까지, 피부의 굳은 반(crusty patch)이 사라지고 발에 비정상 피부의 흔적이 남지 않았다. 그녀는 추가적인 발생이나 유해한 부작용 없이 5년 동안 0.05% 펩티드 제제를 지속적으로 사용하였다.
실시예 1.3
손톱 찰과(scraping) 또는 결찰(clipping)의 현미경 관찰 및 배양에 근거하여 진균 침범의 검사 확인(laboratory confirmation) 후에, 78세의 남성이 조갑 진균증으로 진단되었다. 상기 환자는 1일 2회 그의 손톱 및 주위의 손톱 바닥(nail bed)에 5% 펩티드(서열번호 5) 제제를 바르기 시작했다. 상기 크림 제제는 부형제인 세틸 알코올, 이소프로필 미리스테이트, 스테아릴 알코올, 부틸화 히드록시톨루엔, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르, 에데테이트 디소디움, 및 정제수를 포함했다. 12주 후에, 자라난 손톱은 모두 정상 질감(texture) 및 색을 가졌다. 상기 환자는 2년 동안 상기 제제를 지속적으로 사용했고 그의 손발톱에서 진균 감염이 완전히 제거되었고, 그의 발톱에서 진균 감염의 재발이나 추가적인 감염은 없었다.
실시예 1.4
손톱 찰과 또는 결찰의 현미경 관찰 및 배양에 근거하여 진균 침범의 검사 확인 후에, 65세의 남성이 조갑 진균증으로 진단되었다. 상기 환자는 1개월 동안 경구 치료법을 시작하였다. 그 후, 상기 환자는 매일 10% 펩티드 (서열번호 5) 제제를 그의 손톱 및 주위의 손톱 바닥에 바르기 시작했다. 상기 크림 제제는 부형제인 세틸 알코올, 이소프로필 미리스테이트, 스테아릴 알코올, 부틸화 히드록시톨루엔, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르, 에데테이트 디소디움, 및 정제수를 포함했다. 12주 후에, 자라난 손톱은 모두 정상 질감 및 색을 가졌다. 상기 환자는 2년 동안 상기 펩티드 제제를 지속적으로 사용했고 그의 손톱에서 진균 감염이 완전히 제거되었고, 그의 발톱에서 추가적인 진균 감염의 재발은 없었다.
실시예 1.5
2년의 치아 우식 이력을 가진 10세 소년이 2주 동안 펩티드(서열번호 5) 구강 세정액을 사용했다. 상기 제제는 생리 식염수 및 1 내지 5%의 펩티드로 구성되었다. 그의 증상은 상당히 완화되었다. 그는 2년 동안 상기 펩티드 구강 세정액을 지속적으로 사용했고 새로운 충치(tooth-cavity)는 관찰되지 않았다.
실시예 1.6
구강 내에 단순 포진이 발생한 36세의 여성이 1일 3회 1% 펩티드(서열번호 5) 제제를 적용하였다. 상기 히드로겔 제제는 30% 폴록사머를 포함했다. 2주 내에 모든 단순 포진이 사라졌다.
실시예 1.7
생식기 포진을 가진 24세의 여성이 영향받은 부위에 1주일 동안 1일 2회 1% 펩티드(서열번호 5)를 도포했다. 상기 크림 제제는 부형제인 세틸 알코올, 이소프로필 미리스테이트, 스테아릴 알코올, 부틸화 히드록시톨루엔, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르, 에데테이트 디소디움, 및 정제수를 포함했다. 치료 기간의 종료시에 모든 증상이 사라졌다.
실시예 1.8
3년의 비염 이력을 가진 18세의 여성이 1주일 동안 1일 3회 본 발명의 펩티드(서열번호 5)를 포함하는 비강 스프레이를 사용하였다. 상기 제제는 생리 식염수 및 1 내지 5%의 펩티드로 구성되었다. 상기 여성은 가려움, 재채기, 및 비 충혈(nasal congestion)과 같은 증상의 즉각적인 완화를 느꼈다.
실시예 1.9
충혈안을 가진 8세의 소년이 생리 식염수 및 1 내지 5%의 펩티드로 구성된 펩티드(서열번호 5) 제제를 적용하고, 2일 뒤에 증상들이 사라졌다.
실시예 2. 인 비트로 항미생물 활성
그람 음성 세균과 그람 양성 세균, 및 진균에서 본 발명의 대표적인 펩티드를 이용하여 항미생물 활성을 테스트하였다. 상기 대표적인 펩티드는 Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-Gly-(Lys)15-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg(서열번호 5)이었고, 15% 폴록사머 및 0.9% 식염수 중에 제제화되었다. 상기 펩티드 농도는 각각 3.3 mg/ml, 11 ㎍/ml, 및 11 ng/ml였다. 항미생물 활성이 하기 표 1 내지 3에 표시된다. 상기 펩티드는 투여량-의존적 방식으로 강한 항미생물 활성을 보였다. 특히, 항생제에 대한 내성으로 주목된 그람 음성 세균인 슈도모나스 에어루기노사는 0.33%의 본 발명의 펩티드에 의해 저해될 수 있었다(표 1).
표 1. 3.3 mg/ml (0.33% 펩티드)에서의 항미생물 활성
개체 최초 계수 14일 (CFU/ml) 28일 (CFU/ml)
스태필로콕코스 아우레우스
ATCC 6538		 7.4 x 105 125
3.8 log 감소		 < 10
무증가
슈도모나스 에러루기노사
ATCC 9027		 1.1 x 106 < 100
> 4.0 log 감소		 <100
무증가
대장균
ATCC 8739		 5.5 x 105 <10
>4.7 log 감소		 <10
무증가
칸디다 알비칸스
ATCC 10231		 1.0 x 105 <10
무증가		 <10
무증가
아스퍼길러스 니게르
ATCC 16404		 3.0 x 105 3.1 x 105
무증가		 3.0 x 105
무증가
표 2. 11 ㎍/ml (0.0011% 펩티드)에서의 항미생물 활성
개체 최초 계수 14일 (CFU/ml) 28일 (CFU/ml)
스태필로콕코스 아우레우스
ATCC 6538		 7.0 x 105 < 10
>4.8 log 감소		 < 10
무증가
슈도모나스 에러루기노사
ATCC 9027		 1.2 x 106 4.3 x 106
0.6 log 증가		 1.7 x 107
0.6 log 증가
대장균
ATCC 8739		 6.9 x 105 1.7 x 103
2.6 log 감소		 <10
무증가
칸디다 알비칸스
ATCC 10231		 1.6 x 105 2.1 x 103
무증가		 1.0 x 103
무증가
아스퍼길러스 니게르
ATCC 16404		 4.6 x 105 2.5 x 105
무증가		 2.2 x 105
무증가
표 3. 11 ng/ml (0.0000011% 펩티드)에서의 항미생물 활성
개체 최초 계수 14일 (CFU/ml) 28일 (CFU/ml)
스태필로콕코스 아우레우스
ATCC 6538		 7.0 x 105 < 10
>4.8 log 감소		 < 10
무증가
슈도모나스 에러루기노사
ATCC 9027		 1.2 x 106 3.9 x 106
0.5 log 증가		 5.6 x 106
무증가
대장균
ATCC 8739		 6.9 x 105 4.0 x 104
1.2 log 감소		 860
무증가
칸디다 알비칸스
ATCC 10231		 1.6 x 105 3.8 x 104
무증가 		3.1 x 104
무증가
아스퍼길러스 니게르
ATCC 16404		 4.6 x 105 2.9 x 105
무증가		 2.6 x 105
무증가
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Claims (1)

  1. 서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어진 양이온성 펩티드, 및
    약제학적으로 또는 미용적으로 허용가능한 담체 및 희석제 중 하나 이상을 포함하는, 피부의 상태 또는 외양의 개선을 위한 약제학적 조성물.
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