CN101842107A - 抗微生物肽，组合物和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供显示出抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌以及真菌，霉菌，和病毒的广泛抗微生物活性的抗微生物肽。本发明的抗微生物肽为阳离子肽，并且可以包含HIV-TAT或反向HIV-TAT序列，或其衍生物。本发明进一步提供包含阳离子肽的抗微生物组合物。特别地，所述组合物可用于局部施用至皮肤、毛发、指甲、阴道、尿道、耳、口腔、鼻道、呼吸系统、眼部和各种粘膜部位。本发明的组合物改善治疗部位的病状和/或外观，并且适合于长期和/或常规施用，以例如预防微生物感染或预防微生物感染复发。本发明进一步提供用于改善皮肤、指甲或治疗区域的病状或外观的试剂盒。这些试剂盒可以有助于所述组合物的使用，长期贮存和/或功效。

Description

抗微生物肽，组合物和使用方法
本申请要求2007年7月26日提交的美国临时申请60/952,059的优先权，其通过引用以其全文并入本文。
发明领域
本发明涉及在药物和美容应用中使用的抗微生物肽，其用于治疗或预防微生物感染，和/或预防治疗后微生物感染的复发。
发明背景
小的阳离子抗微生物肽(AMP)是先天免疫系统天然存在的抗生素。AMP广泛地分布于动物和植物中并且是最古老的宿主防御因子之一。它们的活性谱可以包括革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌以及真菌和某些病毒。因为病原微生物对常规抗生素的抗性增加，这些内源性抗生素是用于设计抗多种感染性疾病的新的治疗(包括用于慢性微生物感染的治疗)以及用于常规和/或预防用途的重要来源。然而，对于很多应用，此类肽除有效以外，必须足够安全和稳定，以允许长期和/或常规使用，而对受侵袭的区域(affected area)没有负面的影响。
发明概述
本发明提供显示出抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌以及真菌，霉菌，和某些病毒的广泛抗微生物活性的抗微生物肽。本发明的肽是阳离子的，其包含带正电荷的氨基酸例如赖氨酸、精氨酸和组氨酸，和其他不带电荷的氨基酸例如甘氨酸或谷氨酰胺。本发明的肽是安全的，有效的并且足够稳定的，以允许长期或常规使用。
本发明进一步提供包含抗微生物肽的抗微生物组合物。所述组合物是稳定的，并且因此可以配制为多种形式，包括常规使用的形式。所述组合物可特别用于局部施用至皮肤、毛发、指甲、阴道、尿道、耳、口腔、鼻道、呼吸系统、眼部、各种粘膜区域及其他受侵袭的区域，以治疗或预防微生物感染，或预防微生物感染的复发。本发明的组合物通过降低，抑制或预防微生物感染，改善治疗部位的病状和/或外观(appearance)，甚至可长期或常规使用。
本发明进一步提供用于改善皮肤、指甲或其他治疗区域的病状或外观的试剂盒。这些试剂盒可以包含有助于分配和施用本发明的组合物的组分，并且可以为了所述组合物的方便施用和长期保存对试剂盒进行设计。
发明详述
将HIV-TAT肽片段与肉毒毒素结合使用以产生用于治疗、美学(aethetic)和/或美容目的的更稳定，更有效和更安全的肉毒毒素组合物。包含这些肉毒毒素的组合物在2006年12月29日提交的名称为″Compositions and Methods of Topical Application AndTransdermal Delivery of Botulinum Toxins Stabilized WithPolypeptide Fragments Derived From HIV-TAT″的美国临时申请(其通过引用以其全文并入本文)中公开。本发明的发明人发现，HIV-TAT的肽片段和相关肽具有抗微生物活性，并且可用作药物和美容组合物中的活性成分。对于长期或常规使用来说，此类肽是安全而且有效的(例如不存在肉毒毒素)。
因此，本发明的一个方面是阳离子肽，所述肽在N-或C-末端，或在N-末端和C-末端包含HIV-TAT序列或反向的HIV-TAT序列。例如，抗微生物肽可以在N-或C-末端，或N-末端和C-末端具有HIV-TAT序列，例如Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg(SEQ ID NO：1)，或反向的HIV TAT序列，例如Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Lys-Lys-Arg(SEQ ID NO：2)。
在一个实施方案中，所述阳离子肽包含N-末端部分(所述N-末端部分为HIV-TAT或反向HIV-TAT序列)，C-末端部分(所述C-末端部分为HIV-TAT或反向HIV-TAT序列)和在N-末端部分和C-末端部分之间的一个或多个阳离子残基(例如Lys或Arg)。例如，所述肽可以在N-末端部分和C-末端部分之间具有5至20个阳离子残基(例如Lys)，例如约12，约15或约17个阳离子残基。
在示例性实施方案中，本发明的阳离子肽具有以下序列：Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-Gly-(Lys)n-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg(SEQ ID NO：3)，或Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Lys-Lys-Arg-Gly-(Lys)n-Gly-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Lys-Lys-Arg(SEQ ID NO：4)，其中n为约5至约20，例如约10至约20。
在本发明的一个实施方案中，所述肽的N-末端部分是HIV-TAT序列并且所述肽的C-末端部分是HIV-TAT序列。在另一个实施方案中，N-末端部分是反向HIV-TAT序列并且C-末端部分是反向HIV-TAT序列。例如，所述抗微生物肽可以具有以下氨基酸序列：Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-Gly-(Lys)15-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg(SEQ ID NO：5)。
在某些实施方案中，所述肽包含天然存在的氨基酸序列，例如HIV-TAT序列，但是可选地可以包含天然存在的序列的改进，以提高其效力。可以用本文描述或示例的测定鉴定具有提高的效力的抗微生物肽。在某些实施方案中，本发明的肽可容易地生物降解。
通常，本发明预期的HIV-TAT和反向HIV-TAT序列的抗微生物衍生物特征在于具有特别高含量的Arg和Lys残基。例如，本发明的肽可以包含总共至少约50％的Arg和Lys氨基酸残基，可以包含至少约75％，或至少约80％的Arg和Lys残基。在这些或其他实施方案中，此类衍生物可以具有SEQ ID NO：3或4的氨基酸序列，且具有1至5个氨基酸置换，插入或缺失(总共)，包括对SEQ ID NO：3或4的1、2、3或4个氨基酸置换、插入或缺失。在某些实施方案中，此类置换、插入或缺失位于HIV-TAT或反向HIV-TAT序列内。
本发明的抗微生物肽具有约15个氨基酸至约100个氨基酸的长度。在某些实施方案中，阳离子肽长度为约25至约50个，或约25至约40个氨基酸。在本发明的示例性实施方案中，抗微生物肽长度为约35个氨基酸。
本发明有效抑制、杀死和/或裂解多种微生物，并且可具有广泛抗微生物谱。本发明可以抑制或杀死的示例性细菌包括革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌例如：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)(A群)，链球菌属的种(Streptococcus spp.)(绿色群)，无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)(B群)，牛链球菌(Streptococcus bovis)，链球菌(厌氧型物种)，肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)，变异链球菌(Streptococcus mutans)，肠球菌属的种(Enterococcus spp.)，淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)，脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)，粘膜炎布兰汉氏球菌(Branhamellacatarrhalis)，炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)，枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)，疮疱丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)，白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae)，单核细胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)，破伤风梭菌(Clostridium tetani)，艰难梭菌(Clostridium difficile)，大肠杆菌(Escherichia coli)，肠杆菌属的种(Enterobacter spp.)，奇异变形菌(Proteusmirablis)，铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)，肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)，沙门氏菌属的种(Salmonella spp.)，志贺氏菌属的种(Shigella spp.)，空肠弯曲杆菌(Campylobacterjejuni)，伴放线放线杆菌(Actinobacillusactinomycetumcomitans)，牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis)，福赛斯拟杆菌(Bacteriodes forcythus)，齿垢密螺旋体(Treponema denticola)，中间普雷沃氏菌(Prevotellaintermedia)，和缠结真杆菌(Eubacterium nodatum)。
因此，本发明的抗微生物肽可以用于抑制此类细菌以改善微生物感染或降低微生物感染的可能性，包括：菌血症、肺炎、脑膜炎、骨髓炎、心内膜炎、龋齿、牙周病、窦炎、鼻炎、红眼(pink eye)、尿路感染、破伤风、坏疽、结肠炎、急性胃肠炎、脓疱病、痤疮、acneposacue、伤口感染、烧伤感染、筋膜炎、支气管炎和多种脓肿、医院感染、和机会感染。
本发明的抗微生物肽还有效抑制真菌的生长和存活，所述真菌例如皮肤真菌(例如，小孢子菌属的种(Microsporium spp.)例如犬小孢子菌(Microsporum canis)，奥氏小孢子菌(Microsporum audouinii)，和石膏样小孢子菌(Microsporum gypseum)；和毛癣菌属的种(Trichophyton spp.)，例如红色毛癣菌(T.rubrum)，须癣毛癣菌(T.mentagrophytes)，T.Trichophyton，许兰毛癣菌(T.schoenleinii)和断发毛癣菌(T.tonsurans))，支顶孢属的种(Acremonium spp.)，尖孢镰刀菌(Fusarium oxysporum)，短帚霉(Scopulariopsisbrevicaulis)，Onychocola canadensis，双间柱顶孢(Scytalidiumdimidiatum)；酵母(例如，白色念珠菌(Candida albicans)，热带念珠菌(C.Tropicalis)，或其他念珠菌属的种，和酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae))，光滑球拟酵母(Torulopsisglabrata)，絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccosum)，糠秕马拉色菌(Malassezia furfur)，Pityropsporon orbiculare或ovale，新形隐球菌(Cryptococcus neoformans)，烟曲霉(Aspergillusfumigatus)，构巢曲霉(Aspergillus nidulans)，黑曲霉(Aspergillusniger)和其他曲霉属的种(Aspergillus spp.)，接合菌(例如，根霉和毛霉)，巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)，皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitides)，荚膜组织孢浆菌(Histoplasmacapsulatum)，粗球孢子菌(Coccidioides immitis)，和申克孢子丝菌(Sporothrix schenckii)。
因此，抗微生物肽可用于抑制真菌以治疗或预防感染例如：曲霉菌病、芽生菌病、念珠菌病、球孢子菌病、隐球菌病、组织胞浆菌病、副球孢子菌病(Paracoccidiomycosis)、孢子丝菌病、接合菌病。在本发明的某些实施方案中，抗微生物肽有效治疗或预防脚癣(Tineapedis)、花斑癣和甲真菌病(Onychomycosis)。本发明的抗微生物肽对其有效的其他真菌感染包括：须癣、罗伯芽生菌病(Lobomycosis)、足分支菌病、毛孢子菌病、花斑糠疹、头癣、体癣、股癣、黄癣、黑癣、耳真菌病、暗色丝孢霉病和鼻孢子菌病。
本发明还有效抗某些病毒，例如HIV、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、和人乳头瘤病毒。因此，本发明的抗微生物肽还有效预防和治疗感染(例如冷疮(cold sores)、生殖器疱疹和疣)，并且有效预防HIV感染。
本发明提供包含本发明的抗微生物肽以及药学上或美容上可接受的载体和/或稀释剂的药物或美容组合物。通常，本发明的组合物不包含肉毒毒素，如2006年12月29日提交的名称为″Compositions andMethods of Topical Application And Transdermal Delivery ofBotulinum Toxins Stabilized With Polypeptide Fragments DerivedFrom HIV-TAT″的美国临时申请(其通过引用并入本文)中所公开的。
本发明的组合物可以包含抗微生物活性有效量的本发明的抗微生物肽以及载体和/或稀释剂，或由其组成，或基本上由其组成。在这方面，术语″基本上由......组成″指组合物仅包含抗微生物肽以及药学上或美容上可接受的载体和/或稀释剂，并且可以任选地包含其他的抗微生物剂，例如抗生素或抗炎剂(例如NSAID)。例如当配制用于局部施用时，本发明的组合物可以任选地包含过氧化苯甲酰、克林霉素、红霉素、四环素、杆菌肽、新霉素、莫匹罗星、多粘菌素B、咪康唑和/或克霉唑。在某些实施方案中，载体和/或稀释剂是水性载体或稀释剂，例如缓冲盐溶液。
本发明的药物或美容组合物可以配制用于局部施用，其可以是用于治疗或预防很多微生物感染的全身性治疗的受欢迎的替代。在某些实施方案中，将用本发明的组合物进行的局部治疗与全身性或其他的局部治疗一起施用，以提供附加或协同作用。例如，本发明的抗微生物肽可以与过氧化苯甲酰、克林霉素、红霉素、四环素、杆菌肽、新霉素、莫匹罗星、多粘菌素B、咪康唑、克霉唑和/或等效的抗微生物剂中的一种或多种协同作用。
用本发明的组合物进行的治疗不仅可以清除各种微生物感染，还有效预防此类感染最初的发生和预防此类感染的复发。在后一方面，在局部或全身治疗后，将本组合物施用到受侵袭的区域。为了预防经有效治疗的感染的复发，或为了预防易感区域的感染最初的发生，可以常规地(例如每日)施用组合物一段时间，包括数天，数周或甚至数年。
当配制用于局部施用时，本发明的组合物可以包含通常用于局部药物或美容组合物的成分，例如载体、媒介物或介质。特别地，载体、媒介物、或介质与将施加其的组织相容，所述组织例如皮肤、毛发、指甲、阴道、尿道、耳、口腔、鼻道、呼吸系统、眼部、和/或粘膜。本发明的组合物和组分适合于接触受感染的组织或在患者中使用，且通常不具有过度的毒性、不相容性、不稳定性、变态反应等。视情况而定，本发明的组合物可以包含通常在本领域中考虑使用的任何成分。
按照其形式，本发明的组合物可以包括溶液、乳剂(包括微乳剂)、悬浮液、乳膏、洗液、凝胶、粉剂、或用于施用至皮肤及其他组织(其可施用所述组合物)的其他固体或液体组合物。此类组合物可以包含：另外的抗微生物剂，增湿剂和水合剂，渗透剂，防腐剂，乳化剂，天然或合成油，溶剂，表面活性剂，去污剂，胶凝剂，软化剂(emollient)，抗氧化剂，芳香剂，填充剂，增稠剂，蜡，气味吸收剂，着色剂，染色剂，粉剂，粘度调节剂和水，以及任选地包括麻醉剂，止痒活性剂，植物提取物，调理剂(conditioning agent)，增深剂或增白剂(darkeningor lightening agent)，闪光剂，保湿剂，云母，矿物质，多酚，有机硅或其衍生物，防晒剂，维生素和phytomedicinals。在某些实施方案中，本发明的组合物和上述成分一起进行配制以使得其长期稳定，这当期望持续或长期治疗时可能是有益的。
本发明的组合物可以是控释或缓释组合物的形式，其中抗微生物肽与另外的活性剂一起封装或包含在材料内，以使它们以受控制的方式随时间释放至皮肤或受侵袭的区域上。本发明的组合物可以包含在基质，脂质体，囊泡，微胶囊，微球等之内或之上，或在固体颗粒材料之内或之上。
本发明的组合物可以施用到任何受侵袭的或易感的区域，例如，施用到腿、肩、背(包括腰部)、腋、手掌、足、颈、腹股沟、背部或手或足、肘、上臂、膝、大腿、臀部、躯干、骨盆、或身体的任何其他部分(可能期望对其进行感染的治疗或预防)。此类治疗还预期用于治疗和/或包扎伤口(例如皮肤的割伤、擦伤、和烧伤)，以治疗或预防受伤区域的感染。
本发明的组合物适合于在具有约4.5至约6.3的pH的生理环境中使用，并且因此，所述组合物可以在相似或相同的pH下配制。根据本发明的组合物可以贮存在室温下或冷冻条件下。
本发明的组合物包含抗微生物作用有效量的抗微生物肽。通常，组合物包含约0.01％(wt./vol.)至约20％的抗微生物肽。在某些实施方案中，组合物包含约0.5％至约10％的抗微生物肽，例如约0.5％，约1％，约5％，或约10％的抗微生物肽。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物是清洁剂或增湿剂。特别地，当治疗和/或预防微生物感染(例如痤疮，包括丙酸杆菌(propionicbacterium)痤疮)时，本发明的清洁剂和增湿剂可用于调理皮肤。本发明的这一方面还在有效消退痤疮后有效预防痤疮的复发。在这一方面，清洁剂或增湿剂可以常规地(例如大约每天)施用于受侵袭的区域，并且在持续或常规的基础上。例如，治疗可以持续数天，数周，数月或甚至数年。
在另一个实施方案中，本发明的组合物是有效抗足癣(Athlete′sfeet)(脚癣)和/或甲真菌病的局部用溶液。在这一方面，组合物可以是用于浸泡或涂抹受侵袭的区域的水溶液。在这一实施方案中，通过持续的每天治疗，本发明还有效预防病状的复发。此外，当用于治疗甲真菌病时，本发明的组合物可以与全身性治疗例如一起使用，以提供更有效的作用并且改善指甲的病状和/或外观。
在其他的实施方案中，本发明的组合物配制为漱口剂，口腔喷雾剂或口服凝胶。在这一方面，本发明的漱口剂或口腔喷雾剂有效预防龋齿、治疗和/或预防牙周病、治疗咽喉痛、或治疗或预防可能由微生物的存在或作用引起的口臭。当配制为口服凝胶时，本发明的组合物有效治疗和预防口腔周围的溃疡(例如冷疮和口溃疡)。当配制为漱口剂，口腔喷雾剂，或口服凝胶时，组合物通常包含约0.01％至约10％的抗微生物肽，例如约1％，约2％，约3％，或约5％的抗微生物肽。
在另一个实施方案中，本发明配制为乳膏或洗液。特别地，此类制剂适用于治疗和/或预防单纯疱疹病毒感染或发作。因此，在某些实施方案中，本发明适用于治疗生殖器疱疹，冷疮，或水痘。
本发明的组合物还可以配制为有效抗鼻炎的喷鼻剂，或配制为有效抗红眼的滴眼剂。
在另一方面，本发明提供用于治疗或预防与微生物感染有关的病状的方法。本发明的方法包括将包含抗微生物肽的本发明的药物或美容组合物施用给患有或怀疑患有微生物感染的患者。在某些实施方案中，在用本发明的组合物或替代疗法治疗感染后，将组合物施用给患者，以预防进一步复发。患者可以是任何兽医的患者或人类患者。
本发明的组合物可通过各种途径(例如静脉或皮下)用于局部和全身性细菌、真菌和病毒感染的治疗和/或预防，所述细菌、真菌和病毒经由局部途径或全身性感染，感染皮肤、毛发、指甲、阴道、尿道、耳、口腔、呼吸系统、眼部、鼻和各种粘膜区域。此类疾病可以是例如痤疮(包括丙酸杆菌痤疮)，甲真菌病，足藓，生殖器疱疹，龋齿，牙周疾病，鼻炎和红眼。在示例性实施方案中，感染是金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、白色念珠菌、黑曲霉和/或单纯疱疹病毒的感染。
为了治疗或预防微生物感染或预防微生物感染的复发，可以每天至少一次施用抗微生物肽，持续至少约一周。可选地，每天至少两次施用组合物，持续至少两天。在某些实施方案中，大约每天一次，至少每天一次，每周两次，每周一次或持续约一个月施用所述组合物。在某些实施方案中，施用本发明的组合物数月，例如至少两个月，六个月或约1年或更长的时间。本发明进一步适合于长期使用，特别地，其可以有益于预防复发感染或有益于预防处于风险中的或易感的患者(包括免疫低下的患者)的感染或病状。所述长期使用可以包括至少两年，三年，四年或甚至五年或更多年的治疗。
在另一方面，本发明的组合物是试剂盒，其包含本发明的肽或组合物，所述肽或组合物经包装以便于将所述组合物分配和/或施用到受侵袭或易感的区域。包装或分配器可以包括瓶，管，喷雾瓶或其他分配器。在本发明的某些实施方案中，组合物以浓缩的形式进行包装，并且在由最终的使用者使用时稀释到想要的浓度。在这一或其他方面，组合物以适合于长期贮存的形式配制和包装，以维持组合物的功效。
试剂盒可以进一步包括另外的组分(例如刷子，海绵，棉签等)以便于将组合物施用至受侵袭的区域。
实施例
实施例1.肽对特征在于微生物感染的病状的作用
下列实验设计用于测试稀释制剂的作用；然而，令人惊奇地发现阳离子肽本身是有效的抗微生物剂。发现本发明的肽不仅对于长期使用是安全的，还有效治疗和预防多种与微生物感染有关的病状(包括预防其复发)。根据这些结果，在实施例2中测试所述肽对微生物生长的作用。
实施例1.1
有两年痤疮病史的15岁男性每天两次局部使用5％的肽(SEQ IDNO：5)制剂，持续4周。乳膏制剂由赋形剂十六烷醇，肉豆蔻酸异丙酯，十八烷醇，丁羟甲苯(butylated hydrosyxtoluene)，聚氧乙烯十八烷基醚，聚氧乙烯十八烷基醚，依地酸二钠和经纯化的水组成。随着局部制剂的使用，两周内痤疮消失。持续使用所述制剂两年，没有观察到新的发作或不良事件。
实施例1.2
患有脚癣(足癣)(表现为脚趾之间的刺激、发痒的皮疹和渗出)的36岁女性在睡前在5％的肽(SEQ ID NO：5)制剂中泡脚10分钟且在受感染区域及脚部其余区域每天两次局部施用1％的肽制剂。乳膏制剂由赋形剂十六烷醇，肉豆蔻酸异丙酯，十八烷醇，丁羟甲苯，聚氧乙烯十八烷基醚，聚氧乙烯十八烷基醚，依地酸二钠和经纯化的水组成。在第1周，瘙痒减少并且停止渗出。至第4周，皮肤的痂块脱落并且在脚部没有异常皮肤的迹象。她持续使用0.05％的肽制剂5年，没有进一步的发作或不良事件。
实施例1.3
在真菌侵袭的实验室确认(基于显微镜检查和指甲的削刮碎屑或剪取物的培养)后，78岁男性被确诊患有甲真菌病。他开始用5％的肽(SEQ ID NO：5)制剂涂抹指甲和周围的甲床，每天两次。乳膏制剂由赋形剂十六烷醇，肉豆蔻酸异丙酯，十八烷醇，丁羟甲苯，聚氧乙烯十八烷基醚，聚氧乙烯十八烷基醚，依地酸二钠和经纯化的水组成。12周后，所有长出的指甲具有正常的结构(texture)和颜色。他持续使用肽制剂两年，而他的指甲全部无真菌感染。
实施例1.4
在真菌侵袭的实验室确认(基于显微镜检查和指甲的削刮碎屑或剪取物的培养)后，65岁男性被确诊患有甲真菌病。他开始口服治疗1个月。然后，他开始每天一次用10％的肽(SEQ ID NO：5)制剂涂抹指甲和周围的甲床。乳膏制剂由赋形剂十六烷醇，肉豆蔻酸异丙酯，十八烷醇，丁羟甲苯，聚氧乙烯十八烷基醚，聚氧乙烯十八烷基醚，依地酸二钠和经纯化的水组成。12周后，所有长出的指甲具有正常的结构和颜色。他持续使用肽制剂两年，而他的指甲全部无真菌感染并且趾甲中没有另外的真菌感染的复发。
实施例1.5
有两年龋齿病史的10岁男孩使用肽(SEQ ID NO：5)漱口剂两周。所述制剂由生理盐水和1-5％的肽组成。他的症状得到显著减轻。他持续使用肽漱口剂两年，没有观察到新的龋洞。
实施例1.6
口中爆发冷疮的36岁女性每天三次施用1％的肽(SEQ ID NO：5)制剂。水凝胶制剂包含30％的泊洛沙姆。所有的冷疮在两天内消失。
实施例1.7
患有生殖器疱疹的24岁女性每天两次向受侵袭的区域施用1％的肽(SEQ ID NO：5)，持续一周。乳膏制剂由赋形剂十六烷醇，肉豆蔻酸异丙酯，十八烷醇，丁羟甲苯，聚氧乙烯十八烷基醚，聚氧乙烯十八烷基醚，依地酸二钠和经纯化的水组成。在治疗期结束时，所有的症状都消失了。
实施例1.8
有三年鼻炎病史的18岁女性每天三次使用包含本发明的肽(SEQID NO：5)的喷鼻剂，持续一周。该制剂由生理盐水和1-5％的肽组成。她立即感觉到症状(例如瘙痒、喷嚏和鼻充血)减轻。
实施例1.9
患有红眼的8岁男孩施用由生理盐水和1-5％的肽组成的肽(SEQID NO：5)制剂，并且两天后，症状消失。
实施例2.体外抗微生物活性
在一组革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌及真菌中使用本发明的示例性肽，以测试抗微生物活性。所述示例性肽的序列为Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-Gly-(Lys)15-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg(SEQ ID NO：5)并且其已配制于15％的泊洛沙姆0.9％的盐水中。肽浓度分别为3.3mg/ml，11μg/ml，和11ng/ml。抗微生物活性在表1-3中显示。肽以剂量依赖性方式表现出强抗微生物活性。值得注意的是，铜绿假单胞菌(一种因其对抗生素的抗性而著称的革兰氏阴性细菌)可以用0.33％的本发明的肽抑制(表1)。
表1.3.3mg/ml(0.33％的肽)下的抗微生物活性
  生物   初始计数   14天(CFU/ml)   28天(CFU/ml)
  金黄色葡萄球菌ATCC 6538 7.4x105   1253.8对数减少   ＜10没有增加
  铜绿假单胞菌ATCC 9027 1.1x106   ＜100＞4.0对数减少   ＜100没有增加
  大肠杆菌ATCC 8739 5.5x105   ＜10＞4.7对数减少   ＜10没有增加
  白色念珠菌ATCC 10231 1.0x105   ＜10没有增加   ＜10没有增加
  黑曲霉ATCC 16404 3.0x105   3.1x105没有增加   3.0x105没有增加
表2.11μg/ml(0.0011％的肽)下的抗微生物活性
  生物   初始计数   14天(CFU/ml)   28天(CFU/ml)
  金黄色葡萄球菌ATCC 6538 7.0x105   ＜10＞4.8对数减少   ＜10没有增加
  铜绿假单胞菌ATCC 9027 1.2x106   4.3x1060.6对数增加   1.7x1070.6对数增加
  生物   初始计数   14天(CFU/ml)   28天(CFU/ml)
  大肠杆菌ATCC 8739 6.9x105   1.7x1032.6对数减少   ＜10没有增加
  白色念珠菌ATCC 10231 1.6x105   2.1x103没有增加   1.0x103没有增加
  黑曲霉ATCC 16404 4.6x105   2.5x105没有增加   2.2x105没有增加
表3.11ng/ml(0.0000011％的肽)下的抗微生物活性
  生物   初始计数   14天(CFU/ml)   28天(CFU/ml)
  金黄色葡萄球菌ATCC 6538 7.0x105   ＜10＞4.8对数减少   ＜10没有增加
  铜绿假单胞菌ATCC 9027 1.2x106   3.9x1060.5对数增加   5.6x106没有增加
  大肠杆菌ATCC 8739 6.9x105   4.0x1041.2对数减少   860没有增加
  白色念珠菌ATCC 10231 1.6x105   3.8x104没有增加   3.1x104没有增加
  黑曲霉ATCC 16404 4.6x105   2.9x105没有增加   2.6x105没有增加
<110>RevanceTherapeutics,Inc.
 
<120>抗微生物肽，组合物和使用方法
 
<130>REVA-001/01WO
 
<150>US 60/952,059
<151>2007-07-26
 
<160>5
 
<170>PatentIn version 3.5
 
<210>1
<211>9
<212>PRT
<213>人免疫缺陷病毒
 
<400>1
 
Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg
1               5
 
<210>2
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>HIV TAT抗微生物肽
 
<400>2
 
Arg Arg Arg Gln Arg Arg Lys Lys Arg
1               5
 
<210>3
<211>40
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>HIV TAT抗微生物肽
 
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(16)..(30)
<223>Lys是任选的
 
<400>3
 
Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Gly Lys Lys Lys Lys Lys Lys
1               5                   10                  15
Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Gly Arg
            20                  25                  30
Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg
        35                  40
 
<210>4
<211>40
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>HIV TAT抗微生物肽
 
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(16)..(30)
<223>Lys是任选的
 
<400>4
 
Arg Arg Arg Gln Arg Arg Lys Lys Arg Gly Lys Lys Lys Lys Lys Lys
1               5                   10                  15
Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Gly Arg
            20                  25                  30
Arg Arg Gln Arg Arg Lys Lys Arg
        35                  40
 
<210>5
<211>35
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>HIV TAT抗微生物肽
 
<400>5
 
Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Gly Lys Lys Lys Lys Lys Lys
1               5                   10                  15
Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln
            20                  25                  30
Arg Arg Arg
        35

Claims (40)

1.一种组合物，其基本上由抗微生物活性有效量的阳离子肽，和药学上或美容上可接受的载体和/或稀释剂组成，其中所述的阳离子肽包含至少50％的Arg和Lys残基。
2.权利要求1的组合物，其中所述的阳离子肽包含HIV-TAT，反向HIV-TAT，或其衍生物。
3.权利要求1或2的组合物，其中所述组合物配制用于局部施用。
4.权利要求1至3中的任一项的组合物，其中所述组合物包含约0.01％至约20％的阳离子肽。
5.权利要求1至3中的任一项的组合物，其中所述组合物包含约0.5％至约10％的阳离子肽。
6.权利要求1至3中的任一项的组合物，其中所述组合物具有约0.5％，约1％，约5％，或约10％的阳离子肽。
7.权利要求1至6中的任一项的组合物，其中所述组合物为有效抗痤疮的清洁剂或增湿剂，所述痤疮包括由丙酸杆菌引起的痤疮。
8.权利要求1至6中的任一项的组合物，其中所述组合物有效抗足癣。
9.权利要求1至6中的任一项的组合物，其中所述组合物有效抗甲真菌病。
10.权利要求1或2的任一项的组合物，其中所述组合物配制为漱口剂或口服凝胶。
11.权利要求10的组合物，其中所述组合物有效预防龋齿和/或改善牙周病，和/或治疗冷疮。
12.权利要求10或11的组合物，其中所述组合物包含约0.01％至约20％的阳离子肽。
13.权利要求1至6中的任一项的组合物，其中所述制剂有效抗生殖器疱疹。
13.权利要求1或2的组合物，其中所述组合物配制为喷鼻剂。
14.权利要求13的组合物，其中所述组合物有效抗鼻炎。
15.权利要求13或14的组合物，其中所述组合物包含约0.01％至约20％的阳离子肽。
16.权利要求1或2的组合物，其中所述组合物配制为滴眼剂。
17.权利要求15的组合物，其中所述组合物有效抗红眼。
18.权利要求16或17的组合物，其中所述组合物包含约0.01％至约20％的阳离子肽。
19.权利要求1或2的组合物，其中所述阳离子肽包含至少约75％的Arg和Lys残基。
20.权利要求1或2的组合物，其中所述阳离子肽包含至少约80％的Arg和Lys残基。
21.权利要求1或2的组合物，其中所述阳离子肽长度为约20至约50个氨基酸。
22.权利要求1或2的组合物，其中所述阳离子肽长度为约25至约40个氨基酸。
23.权利要求1或2的组合物，其中所述阳离子肽长度为约35个氨基酸。
24.权利要求1或2的组合物，其中所述阳离子肽包含HIV-TAT或反向HIV-TAT序列。
25.权利要求24的组合物，其中所述HIV-TAT序列为SEQ ID NO：1的氨基酸序列，并且所述反向HIV-TAT序列具有SEQ ID NO：2的氨基酸序列。
26.权利要求1或2的组合物，其中所述阳离子肽包含：N-末端部分，C-末端部分，和在所述N-末端部分和所述C-末端部分之间的一个或多个赖氨酸残基，其中所述N-末端部分为HIV-TAT或反向HIV-TAT序列，所述C-末端部分为HIV-TAT或反向HIV-TAT序列。
27.26的组合物，其中所述肽在所述N-末端部分和所述C-末端部分之间具有5至20个赖氨酸残基。
28.权利要求26或27的组合物，其中所述的N-末端部分为HIV-TAT序列，并且所述的C-末端部分为HIV-TAT序列。
29.权利要求26或27的组合物，其中所述的N-末端部分为反向HIV-TAT序列，并且所述的C-末端部分为反向HIV-TAT序列。
30.权利要求26至29中的任一项的组合物，其中所述肽在所述N-末端和C-末端部分之间具有约15个赖氨酸残基。
31.权利要求26的组合物，其中所述肽具有SEQ ID NO：5的氨基酸序列。
32.权利要求1至31中的任一项的组合物，其中所述组合物由所述的阳离子肽和药学上可接受的载体和/或稀释剂组成。
33.一种用于治疗或预防与微生物感染有关的病状的方法，其包括向患有或怀疑患有微生物感染的患者的受侵袭或易感区域施用权利要求1至32中的任一项的组合物。
34.权利要求33的方法，其中所述的微生物感染包括丙酸杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、白色念珠菌、黑曲霉或单纯疱疹病毒的感染。
35.权利要求33的方法，其中所述的病状为痤疮，足癣，甲真菌病，龋齿，牙周病，冷疮，生殖器疱疹，鼻炎，和/或红眼。
36.权利要求33至35中的任一项的方法，其中每天至少一次施用所述组合物，持续至少一周。
37.权利要求33至35中的任一项的方法，其中每天至少两次施用所述组合物，持续至少两天。
38.权利要求33至35中的任一项的方法，其中施用所述组合物约一年，或大于一年。
39.一种用于预防微生物感染复发的方法，其包括向患者的受侵袭或易感区域施用权利要求1至32中的任一项的组合物，所述患者已经进行了微生物感染的治疗。
40.包含权利要求1至32中的任一项的组合物以及分配器和/或施用器的试剂盒。
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