KR20160110543A - 의료 용기용 윤활제 코팅 - Google Patents

Abstract

본 발명은 비-반응성 실리콘과 반응성 실리콘의 혼합물을 포함하는 가교결합된 윤활제 조성물을 포함하며, 반응성 실리콘이 비닐계 실리콘과 아크릴레이트계 실리콘의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 의료 용기용 윤활제 코팅에 관한 것이다. 본 발명은 또한 윤활제 코팅의 생성 시에 중간 생성물로 사용될 수 있는 윤활제 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 배럴과 배럴 내에 활주 방식으로 맞물려 있는 마개를 포함하며, 상기 윤활제 코팅을 포함하는 의료 용기에 관한 것이다. 본 발명은 또한 배럴과 배럴 내에 활주 방식으로 맞물려 있는 마개를 포함하는 의료 용기의 제조 방법으로서, 배럴의 내측 표면 및/또는 마개에 상기 정의된 윤활제 조성물을 부착시키는 단계; 및 코팅된 배럴 및/또는 마개를 조사 (irradiation)함으로써 윤활제 조성물을 가교결합시켜 윤활제 코팅을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

Description

의료 용기용 윤활제 코팅 {LUBRICANT COATING FOR MEDICAL CONTAINER}

본 발명은 의료 용기에 사용되는 윤활제 코팅 및 윤활제 조성물, 및 그러한 코팅을 포함하는 의료 용기에 관한 것이다.

배럴 (barrel) 내에 활주 방식으로 맞물려 있는 (in gliding engagement) 마개를 포함하는 의료 용기는 환자에게 약물을 전달하는데 널리 사용되고 있다.

그러한 용기는 시린지, 카트리지 및 자동-주사기를 포함한다.

그러한 용기들은 환자 또는 의료진에 의해 보다 쉽게 사용되기 위해, 또한 약물이 바이알로부터 주사 장치로 옮겨질 때 일어나는 오염의 위험을 제거하기 위해 미리 충전되는 것이 바람직하다.

그러한 의료 용기는 약물이 환자에게 주사될 때 배럴 내 마개의 양호한 활주 운동을 보장하기 위하여 통상적으로 윤활처리된다.

마개의 활주 운동은 마개를 움직이게 하는 활동력과, 그 다음에는 마개의 운동을 유지시키는 활주력을 가하는 것을 포함한다.

활주를 부드럽게 하고, 스틱-슬립 (stick-slip) 효과를 방지하기 위하여, 활동력과 활주력은 가능한 한 작아야 한다.

윤활제는 무기 오일 또는 식물성 오일 또는 합성 윤활제로 이루어질 수 있다.

폴리-(디메틸실록산)과 같은 실리콘 오일이 그러한 용도의 윤활제로서 널리 사용되고 있다.

그러나, 그와 같은 실리콘 오일은 시간이 지남에 따라, 특히 의료 용기에 약제 조성물을 충전시키기 전 또는 후에, 의료 용기의 멸균을 보장하기 위해 통상적으로 수행되는 오토클레이브 처리 후에 불안정해지는 단점이 있다.

노화 또는 그러한 처리로 인하여, 마개와 배럴 사이에 가해진 압력 하에 윤활제의 스퀴즈-아웃 (squeeze-out) 현상이 관찰되는 것이 통상적이다.

그러나, 윤활제가 스퀴즈-아웃되는, 즉, 마개와 배럴 사이의 계면에서 이동하는 경우, 마개의 활동력은 더 높아지며, 마개는 부드럽게 활주하지 못하게 된다.

따라서, 의료 용기 중에 함유된 약제 용액의 전달 용량의 정확성은 특히 주사가 펌프를 사용하여 이루어질 때 감소된다.

EP 0 920 879는 비-반응성 실리콘 오일과 반응성 실리콘, 즉, 비닐계 실리콘의 혼합물로서, 그 중 비-반응성 실리콘 분율이 5 내지 85 중량%인 혼합물로 이루어진 윤활제 조성물을 제안하고 있다.

이어서, 조성물은 의료 용기에 도포되어 가교결합 처리된다.

결과적으로, 코팅은 배럴의 내벽을 따라 고체상 필름을 형성한다.

그러나, 그와 같은 코팅은 여전히 기계적 성능이 불량하며, 즉, 활동력 및 활주력이 높다.

특히, 활동력은 요구되는 최대 한계보다 높게 유지된다.

<발명의 간단한 설명>

본 발명의 목적은 공지된 코팅의 단점을 나타내지 않는 의료 용기용 윤활제 코팅을 제공하는 것이다.

보다 구체적으로, 윤활제 코팅은 보다 나은 활주 특성을 제공하여야 하며, 멸균 처리에 대한 양호한 안정성 및 시간 경과 (12 내지 24개월의 저장 기간 포함)에 따른 양호한 안정성을 나타내어야 한다.

또한, 윤활제 코팅은 의료 용기 내로 충전시키려는 약제 조성물과 상호작용하지 않아야 한다.

특히, 윤활제 코팅은 용기 내에 저장된 약제 조성물로 추출될 수 있는 성분을 함유하지 않아야 한다.

본 발명의 목적은 그와 같은 윤활제 코팅을 생성함에 있어서 중간 생성물로 사용될 수 있는 윤활제 조성물을 제공하는 것이다.

하나의 실시양태에 따라서, 본 발명은 비-반응성 실리콘과, 비닐계 실리콘과 아크릴레이트계 실리콘의 혼합물을 포함하는 반응성 실리콘의 혼합물을 포함하는 가교결합된 윤활제 조성물을 포함하는, 의료 용기용 윤활제 코팅을 제공한다.

"반응성 실리콘"이란 1종 이상의 반응성 관능기, 즉, 통상적인 조사 (irradiation) 조건 (예를 들어, 감마선 또는 UV 조사)하에 중합하는 관능기를 포함하는 실리콘 중합체를 의미한다. 따라서, 반응성 관능기는 일반적으로 중합체 생성을 위해 조사 시에 절단되어 또 다른 관능기와 결합할 수 있는 하나 이상의 화학적 결합을 포함한다.

"비-반응성" 실리콘은 비-반응성 관능기, 즉, 통상적인 조사 조건 하에 중합하지 않으며, 상기 정의된 바와 같은 반응성 관능기를 포함하지 않는 관능기만을 포함하는 실리콘 중합체를 의미한다. 예를 들어, 선형 알킬 쇄는 본 발명에서 비-반응성 관능기로 간주된다.

유리하게는, 상기 윤활제 코팅은 반응성 실리콘의 가교결합된 반응성 관능기로 형성된 3차원 고체 구조 및 비-반응성 실리콘을 포함하는 액상을 포함하며, 상기 액상은 상기 3차원 고체 구조 내에 보유된다.

비-가교결합된 코팅, 즉, 액상을 둘러싸고 있는 가교결합된 고체 망상구조를 나타내지 않는 코팅은 본 발명의 범위 밖이다.

바람직한 실시양태에 따르면, 비-반응성 실리콘의 양은 윤활제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 80 내지 90 중량%이다.

바람직한 실시양태에 따르면, 윤활제 조성물 중 비닐계 실리콘의 양은 8 내지 15 중량%이고, 윤활제 조성물 중 아크릴레이트계 실리콘의 양은 2 내지 5 중량%이다.

바람직한 실시양태에 따르면, 윤활제 조성물 중 비닐계 실리콘의 양은 10 중량%이고, 윤활제 조성물 중 아크릴레이트계 실리콘의 양은 3 중량%이다.

비-반응성 실리콘은 폴리-(디메틸실록산)일 수 있다.

비닐계 실리콘은 트리메틸실릴 말단화 비닐메틸실록산-디메틸실록산 공중합체를 포함할 수 있다.

아크릴레이트계 실리콘은 트리메틸실릴 말단화 아크릴옥시프로필메틸실록산-디메틸실록산 공중합체를 포함할 수 있다.

바람직하게는, 상기 윤활제 코팅은 겔 분율이 25 내지 55 중량%인 겔 구조를 갖는다.

유리하게는, 상기 윤활제 코팅은 25 ℃, 0.1 rad/s의 전단 속도에서 전단 점도가 500 내지 2000 Paㆍs이다.

유리하게는, 상기 윤활제 코팅은 25 ℃, 0.1 rad/s의 전단 속도에서 상 각도가 20° 내지 40°이다.

하나의 실시양태에 따라서, 본 발명은 의료 용기용 윤활제 코팅을 생성함에 있어서 중간 생성물로 사용될 수 있는 윤활제 조성물을 제공하는 것이다.

상기 윤활제 조성물은 비-반응성 실리콘과, 비닐계 실리콘과 아크릴레이트계 실리콘의 혼합물을 포함하는 반응성 실리콘의 혼합물을 포함한다.

바람직한 실시양태에 따라서, 비-반응성 실리콘의 양은 윤활제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 80 내지 90 중량%이다.

바람직한 실시양태에 따라서, 윤활제 조성물 중 비닐계 실리콘의 양은 8 내지 15 중량%이고, 윤활제 조성물 중 아크릴레이트계 실리콘의 양은 2 내지 5 중량%이다.

바람직한 실시양태에 따라서, 윤활제 조성물 중 비닐계 실리콘의 양은 10 중량%이고, 윤활제 조성물 중 아크릴레이트계 실리콘의 양은 3 중량%이다.

비-반응성 실리콘은 폴리-(디메틸실록산)일 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 폴리-(디메틸실록산)의 점도는 25 ℃에서 12500 cSt이다.

비닐계 실리콘은 트리메틸실릴 말단화 비닐메틸실록산-디메틸실록산 공중합체를 포함할 수 있다.

아크릴레이트계 실리콘은 트리메틸실릴 말단화 아크릴옥시프로필메틸실록산-디메틸실록산 공중합체를 포함할 수 있다.

하나의 실시양태에 따라서, 본 발명은 배럴과 배럴 내에 활주 방식으로 맞물려 있는 마개를 포함하며, 배럴과 마개 중 적어도 하나가 상기한 바와 같은 윤활제 코팅으로 적어도 부분적으로 코팅되어 있는 것인 의료 용기를 제공한다.

바람직하게는, 코팅의 두께는 350 nm 이상이다.

하나의 실시양태에 따라서, 코팅은 배럴 내측 표면의 최대 90%를 피복한다.

배럴은 유리하게는 플라스틱으로 제조된다.

하나의 실시양태에 따라서, 본 발명은 배럴과 배럴 내에 활주 방식으로 맞물려 있는 마개를 포함하는 의료 용기의 제조 방법으로서,

- 배럴의 내측 표면 및/또는 마개에, 비-반응성 실리콘과, 비닐계 실리콘과 아크릴레이트계 실리콘의 혼합물을 포함하는 반응성 실리콘의 혼합물을 포함하는 윤활제 조성물을 부착시키는 단계, 및

- 코팅된 배럴 및/또는 마개를 조사함으로써 윤활제 조성물을 가교결합시켜 윤활제 코팅을 형성하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

바람직한 실시양태에 따라서, 상기 조사 단계는 바람직하게는 코발트-60 선원 (Cobalt-60 source)에 의해 생성되는 감마선 조사를 포함한다.

하나의 실시양태에 따라서, 본 발명은 비-반응성 실리콘과 반응성 실리콘의 혼합물을 포함하며 가교결합에 의해 윤활제 코팅을 형성하는 윤활제 조성물 중 반응성 실리콘 성분으로서의 비닐계 실리콘과 아크릴레이트계 실리콘의 혼합물을, 배럴의 내측 표면 및/또는 마개 중 적어도 하나가 상기 윤활제 코팅으로 코팅되어 있는 의료 용기에서 배럴 내에 활주 방식으로 맞물려 있는 마개의 활동력을 감소시키기 위하여 사용하는 용도를 제공한다.

바람직하게는, 윤활제 조성물 중 비닐계 실리콘의 양은 8 내지 15 중량%이고, 윤활제 조성물 중 아크릴레이트계 실리콘의 양은 2 내지 5 중량%이다.

유리한 실시양태에 있어서, 의료 용기는 윤활제 코팅 형성 후에 적어도 1회 오토클레이브 처리를 받는다.

하나의 실시양태에 따라서, 본 발명은 의료 용기의 배럴 내에 활주 방식으로 맞물려 있는 마개의 활동력 및 활주력을 감소시키는 방법으로서,

- 배럴과 마개 중 적어도 하나를, 비-반응성 실리콘과, 비닐계 실리콘과 아크릴레이트계 실리콘의 혼합물을 포함하는 반응성 실리콘의 혼합물을 포함하는 윤활제 조성물로 코팅하는 단계, 및

- 윤활제 조성물을 가교결합시켜 코팅을 형성하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

상기 방법의 바람직한 실시양태에 따라서, 윤활제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 비닐계 실리콘은 8 내지 15 중량%이고, 아크릴레이트계 실리콘은 2 내지 5 중량%이다.

또한, 상기 방법은 코팅 형성 단계 후에 의료 용기를 적어도 1회 오토클레이브 처리하는 단계를 추가로 포함한다.

본 발명의 다른 특징, 실시양태 및 이점은 첨부된 도면에 기초하여, 하기 발명의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
도 1은 시린지의 개략도이다.
도 2는 본 발명에 따른 윤활제 코팅으로 코팅된 시린지 배럴을 도시한 것이다.
도 3은 배럴의 내측 표면 상 배럴의 길이를 따른 윤활제의 분포를 나타낸다.
도 4는 상이한 윤활제 조성물에 대하여 오토클레이브 사이클 횟수에 따른 마개의 활동력의 변화를 보여준다.
도 5는 본 발명에 따른 조성물에 있어서 시간 경과에 따른 마개의 활동력의 변화를 보여준다.

본 발명의 하나의 실시양태에 따라서, 의료 용기의 윤활제 코팅을 위한 조성물은 비-반응성 실리콘과 반응성 실리콘의 혼합물을 포함한다.

코팅된 의료 용기는, 예컨대, 시린지일 수 있다. 그러나, 의료 용기는 또한 카트리지, 자동-주사기 또는 배럴 내에 미끄러지는 방식으로 맞물려 있는 마개를 포함하는 기타 주사 장치일 수 있다.

도 1에 개시되어 있는 바와 같이, 시린지 (1)는 플랜지 (6)가 있는 배럴 (2)을 포함하며, 시린지는 근위 말단 (3)에서는 마개 (5)에 의해, 원위 말단 (4)에서는 캡 (7)에 의해 밀폐된다.

시린지 (1)는 약제 조성물 (8)로 충전된다.

"원위"란 사용자의 손으로부터 가장 멀리 있고 환자의 피부에 가장 가까이 있는 주사 장치의 부위를 의미하며, "원위 쪽으로"란 주사의 방향, 즉 환자를 향한다는 것을 의미한다.

"근위"란 사용자의 손과 가장 가까이 있고 환자의 피부로부터 가장 멀리 있는 주사 장치의 부위를 의미하며, "근위 쪽으로"란 주입의 반대 방향, 즉 사용자를 향한다는 것을 의미한다.

예를 들어, 코팅의 비-반응성 실리콘은 하기 화학식으로 표시되는 폴리-(디메틸실록산) (PDMS)을 포함할 수 있으며,

상기 식에서, x는 70 내지 1600이다.

바람직한 실시양태에서, 윤활제 조성물 중 비-반응성 실리콘의 양은 80 내지 90 중량%, 바람직하게는 85 내지 90 중량%, 보다 바람직하게는 87 중량%이다.

바람직하게는, 비-반응성 실리콘의 점도는 x가 845 내지 970인 경우, 25 ℃에서 10,000 내지 20,000 cSt이다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 비-반응성 실리콘의 점도는 10,000 내지 15,000 cSt이다.

보다 바람직하게는, 비-반응성 실리콘은 25 ℃에서의 점도가 12,500 cSt인 PDMS로 이루어진다.

예를 들어, 이러한 비-반응성 실리콘은 다우 코닝 (Dow Corning, Midland, USA)으로부터 PDMS-DC 360으로 시판되고 있다.

또한, 조성물은 반응성 실리콘을 포함하며, 이는 그 자체가 비닐계 실리콘과 아크릴레이트계 실리콘의 혼합물을 포함한다.

유리한 실시양태에 따라서, 비닐계 실리콘은 트리메틸실릴로 말단화된 비닐메틸실록산과 디메틸실록산의 공중합체, 보다 구체적으로는 비닐메틸실록산과 디메틸실록산의 블록 공중합체이다.

그와 같은 공중합체의 화학식은, 예를 들어, 다음과 같으며,

상기 식에서, m은 280 내지 430, 바람직하게는 350이고, n은 18 내지 28, 바람직하게는 23이다.

이러한 비닐계 실리콘의 점도는 25 ℃에서 측정할 때 800 내지 1200 cSt이다.

공중합체 중 비닐메틸실록산의 양은 바람직하게는 7 내지 8 몰%이다.

예를 들어, 이러한 공중합체는 겔레스트 인크. (Gelest Inc, Morisville, USA)로부터 상품명 VDT-731로 시판되고 있으나, 다른 종류의 비닐메틸실록산과 디메틸실록산 공중합체, 예컨대, 교호형 (alternative)의 주기적 또는 통계학적 비닐메틸실록산과 디메틸실록산 공중합체가 사용될 수 있다.

대조적으로, 비-공중합체 비닐계 실리콘은 상기한 공중합체와 같이 양호한 결과를 나타내지 않는다.

유리한 실시양태에 따라서, 아크릴레이트계 실리콘은 트리메틸실릴로 말단화된 아크릴옥시프로필메틸실록산과 디메틸실록산의 공중합체이다.

그와 같은 공중합체의 화학식은, 예를 들어, 다음과 같으며,

상기 식에서, p는 60 내지 80, 바람직하게는 76이고, q는 7 내지 9, 바람직하게는 8이다.

이 아크릴레이트계 실리콘의 점도는 25 ℃에서 측정할 때 80 내지 120 cSt이다.

공중합체 중 아크릴옥시프로필메틸실록산의 양은 바람직하게는 15 내지 20 몰%이다.

예를 들어, 이러한 공중합체는 겔레스트 인크. (Morisville, USA)로부터 상품명 UMS-182로 시판되고 있으나, 다른 종류의 아크릴레이트메틸실록산과 디메틸실록산 공중합체, 예를 들어, 교호형의 주기적 또는 통계학적 아크릴레이트메틸실록산과 디메틸실록산 공중합체가 사용될 수 있다.

바람직한 실시양태에 따라서, 윤활제 조성물 내 반응성 실리콘의 양은 10 내지 20 중량%, 보다 바람직하게는 10 내지 15 중량% 범위이다.

보다 구체적으로, 비닐계 실리콘의 중량은 윤활제 조성물의 8 내지 15 중량%, 바람직하게는 8 내지 12 중량%이고, 아크릴레이트계 실리콘의 중량은 윤활제 조성물의 2 내지 5 중량%, 바람직하게는 2 내지 3 중량%이다.

본 발명의 바람직한 실시양태에 따라서, 코팅의 조성은 87%의 비-반응성 PDMS, 10%의 비닐계 실리콘 및 3%의 아크릴레이트계 실리콘을 포함한다.

또한, 추가의 첨가제가 윤활제 조성물에 가해질 수 있으며, 예컨대, 산소 스캐빈저와 같은 항-산화제, UV 필터, 초강력 흡수제, 중합체, 부형제, 섬유, 무기 또는 금속성 첨가제 또는 기타 강화재가 가해질 수 있다.

윤활제 조성물을 제조하기 위하여, 상기 3종의 성분들이 함께 혼합된다.

필요에 따라서, 수득된 혼합물은 혼합 중에 형성되었을 수 있는 기포를 제거하기 위하여 혼합 후 탈기를 위해 방치될 수 있다.

그러한 윤활제 조성물은 점성 유체의 형태로, 의료 용기의 배럴 내벽에 도포될 수 있다.

도포는 통상적으로는 실온에서 이루어지나, 점성 조성물은 열 처리 후에 도포될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 윤활제 조성물은 그것이 배럴의 표면에 보다 강력하게 부착하도록, 배럴이 열처리 된 후에 또는 의료 용기의 몰딩 또는 성형 직후에 도포될 수 있다.

윤활제 조성물은 또한 마개를 배럴 내에 삽입하기 전에 마개에 도포될 수 있다.

그러한 경우에, 윤활제 조성물은 적어도 배럴과 접촉하게 되는 마개의 표면 부분에 도포되나, 마개의 다른 표면 부분도 또한 윤활제 조성물에 의해 피복될 수 있다.

윤활제 조성물의 도포는 그 자체로 공지된 기구, 예를 들어, 분무 장치 등으로 수행되므로, 그에 대해 본 명세서에서 상세히 기재하지는 않는다.

바람직한 활주 특성을 제공하기 위하여, 윤활제의 두께는 모니터링될 필요가 있다.

사실상, 층의 두께는 반사측정법으로 측정할 때 350 nm 이상일 필요가 있다.

또한, 윤활제 조성물은 배럴의 최대 90%를 피복하도록 도포된다.

특히, 의료 용기가 시린지인 경우, 윤활제 조성물을 배럴의 양 말단을 제외한, 단지 배럴의 중앙부에만 도포하는 것이 바람직할 수 있다.

예를 들어, 마개 (5)를 움직이게 하는 플전저 막대 (plunger rod) 쪽에 배치된 배럴의 근위 말단 (3)이 윤활처리되지 않은 경우, 마개 자체가 윤활처리된 경우일지라도 마개의 제거가 방지될 수 있다. 사실상, 이와 같은 비-윤활처리된 배럴의 부분에서 마찰력은 매우 높을 것이며, 마개를 배럴로부터 빼기 위하여 상당한 힘이 필요할 것이다.

다른 한편, 주사 포트 쪽의 배럴의 원위 말단 (4)이 단지 배럴 길이의 일부에만 윤활처리되는 경우, 마개 (5)는 윤활제 코팅의 일부가 마개에 의해 유도될 때 주사 포트 쪽으로 움직일 수 있도록 유지된다. 그러나, 윤활층의 소비에 기인하여 마개를 다시 이동시키는 것은 불가능할 수 있다.

윤활제 조성물을 의료 용기의 배럴 및/또는 마개에 도포한 후에, 윤활제 조성물을 가교결합시켜 윤활제 코팅을 형성하도록 가교결합 처리가 수행될 수 있다.

바람직하게는, 윤활제 코팅은 상기 가교결합된 윤활제 조성물로 이루어진다.

상기 처리는 감마선 조사를 포함할 수 있다.

바람직한 실시양태에 따라서, 감마선 조사는 코발트-60 선원에 의해 16 내지 32 kGy 선량으로 제공된다.

또한, 다른 종류의 가교결합 처리가 수행될 수 있으며, 예를 들어, UV 또는 X-선 조사 또는 플라즈마 중합이 수행될 수 있다.

조사는 코팅 조성물의 가교결합을 일으키며, 이는 주로 비닐계 실리콘 및 아크릴레이트계 실리콘의 반응성 관능기들 사이의 반응에 의하며, 조사 후 코팅은 겔 구조, 즉, 액상을 내포하고 있는 고체상을 갖는 것으로 나타났다.

따라서, 코팅의 조성물은 액상 (유리 상태의 비-가교결합 실리콘에 해당)을 보유하고 있는, 가교결합된 비닐계 실리콘과 아크릴레이트계 실리콘의 고상 3차원 분자 망상구조로 이루어진다.

이와 같이 독특한 겔 구조는 반응성 실리콘이 비닐계 실리콘 및 아크릴레이트계 실리콘을 모두 포함하는 경우에만 존재하는 것으로 밝혀졌다.

조성물의 표면층만을 가교결합시키는 플라즈마 처리와는 대조적으로, 감마선 또는 UV 조사는 코팅의 전체 두께에 걸쳐 실질적으로 균일한 겔 구조를 제공한다.

층의 두께는 조사 후 변화되지 않는 것을 알 수 있다.

겔 구조는 다음과 같은 특징으로 정의될 수 있다:

- 용매 팽윤법 (하기 참조)으로 측정된 겔 분율 25 내지 55 중량%, 및/또는

- 전단 속도 0.1 rad/s, 25 ℃에서의 전단 점도 500 내지 2000 Paㆍs, 및/또는

- 전단 속도 0.1 rad/s, 25 ℃에서의 상 각도 20 내지 40°.

중합체의 점-탄성 거동을 특징지우는 전단 점도 및 상 각도는 레오미터 (rheometer)로 측정된다.

겔 구조는 정적 및 동적인 관점 모두에서 코팅의 유리한 거동을 제공한다.

사실상, 코팅의 점성 부분은 활주 특성과 관련이 있는 한편, 탄성 부분은 낮은 활동력을 얻는 것과 관련이 있다.

특히, 겔 구조는 마개가 배럴 내로 조립될 때 윤활제 코팅의 스퀴즈-아웃을 방지하며, 이는 결국 배럴 내에서 마개의 운동을 개시하는데 필요한 활동력을 감소시키며; 또한, 이러한 겔 구조의 점-탄성 특성으로 인하여 마개가 배럴을 따라 이동할 때 마개의 낮은 활주력이 얻어진다.

겔 구조는 또한 오토클레이브 처리될 때, 코팅에 보다 나은 내성을 제공한다.

이는 특히 중요하며, 코팅된 용기는 멸균의 관점에서 적어도 1회의 오토클레이브 사이클 (전형적으로는, 3 bar의 압력하에 120 ℃에서 포화 수증기 대기하에 20분 동안)을 거쳐야 하기 때문이다.

하기 비교 실시예에서 볼 수 있는 바와 같이, 비-반응성 실리콘 (예를 들어, PDMS)과 비닐계 실리콘의 혼합물에 낮은 분율의 아크릴레이트계 실리콘을 가함으로써 조사 단계 후의 겔 구조와 윤활제 코팅의 상응하는 성능 향상이 부여된다.

사실상, 단지 비-반응성 실리콘 (예를 들어, PDMS)과 비닐계 실리콘을 함유하는 윤활제 조성물은 Co-60 조사 후에 겔 구조를 유도하지 못한다.

이와 같은 3차원 망상구조가 결여되어 있기 때문에, 이러한 윤활제 코팅은 액상이고, 오토클레이브 사이클을 견뎌낼 수 없다.

그러한 코팅이 도포될 수 있는 의료 용기는 플라스틱 또는 유리 배럴을 포함할 수 있다.

플라스틱 배럴은 일반적으로 고밀도 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 또는 시클릭 폴리올레핀과 같은 폴리올레핀, 또는 크리스탈 클리어 폴리머(Crystal Clear Polymer)로 제조된다.

마개도 또한 적어도 배럴과 접촉하는 표면에서 유사한 코팅으로 피복될 수 있다.

그러나, 배럴이 코팅되는 경우, 마개에 윤활제 코팅을 도포하는 것이 필요하지 않을 수 있다.

일단 윤활제 조성물이 배럴 표면에 도포된 후에, 윤활제를 가교결합시키고 배럴을 멸균시키기 위해, 예를 들어 감마선 조사로 조사 처리된다.

이어서, 배럴에 액상 약제 조성물과 같은 액체를 충전한 다음 마개로 밀폐하여 의료 용기를 형성한다.

또한, UV-선 또는 오토클레이브 처리와 같은 추가의 멸균 단계가 의료 용기의 충전 및 밀폐 전 또는 후에 수행될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 배럴과 마개는 조립되기 전 제1 단계에서 윤활 처리될 수 있다. 의료 용기를 이어서, 예를 들어 감마-선으로 조사 처리하여 멸균 및 코팅의 가교결합을 달성한다. 그 후, 해당 의료 용기를 액상 약제 조성물과 같은 액체로 충전한다.

사전충전되어 마개로 밀폐된 의료 용기는 이어서 최종 단계에서 오토클레이브 처리로 멸균될 수 있다.

50 ml의 탈이온수로 충전된 50 ml 코팅된 시린지에 대하여 2회의 오토클레이브 사이클 후에 활주 시험을 수행하였으며, 플라스틱 배럴은 윤활처리되어 있고, 부틸 고무 마개는 윤활처리되어 있지 않은 것이었다.

활동력 및 활주력을 100 mm/분의 속도에서 측정하였으며, 각각 30 N 및 15 N 미만이었다.

화학적인 관점에서, 윤활제 조성물 내 추출성 성분이 없도록 주의를 기울여야 한다.

추출성 성분이란 윤활제 코팅으로부터 추출되어 의료 용기 내에 함유된 액상 약제 조성물로 이동할 수 있는 화학적 성분이다. 따라서, 이러한 액상 약제 조성물 중 휘발성, 반-휘발성 및 비-휘발성 성분 함량 뿐만 아니라 무기 실리콘 함량이 측정되어야 한다.

상기한 바와 같은 윤활제 코팅을 포함하는 의료 용기에 있어서, 추출성 성분은 품질 한계치 미만이며, 이 값은 현재 아크릴레이트계 추출 성분에 대하여 5 μg/일이다.

그러한 화학적 특성은 환자의 안전과 약제 조성물의 화학적 안정성을 보장하기 위하여 미리충전된 의료 용기의 경우에 특히 중요하며, 그러한 용기는 환자에게 주사하기 위해 사용되기까지 장시간에 걸쳐 (전형적으로, 12 내지 24개월) 저장되기 때문이다.

이와 관련하여, 단지 PDMS 및 아크릴레이트계 실리콘 (약 25 중량%)을 함유하는 윤활제 조성물은 Co-60 조사 후에 점성 액체로 될 뿐만 아니라 높은 추출물 함량을 나타내는 것으로 관찰되었으며, 이는 허용될 수 없는 것이다.

비교 실시예

상이한 퍼센트 (중량)의 PDMS 12500 cSt, VDT-731 비닐계 실리콘 및 UMS-182 아크릴레이트계 실리콘을 함유하는 세 가지 상이한 실리콘 혼합물로 이루어진 조성물로부터 수득된 윤활제 코팅에 대하여 시험을 수행하였으며, F3 조성물은 본 발명의 실시양태에 해당한다.

각 조성물을 하기 프로토콜에 따라서 제조하였다.

상이한 성분들을 혼합한 후에, 각 조성물을 약 2시간 동안 탈기시켰다.

이어서, 각 조성물을 3.4 내지 5.4 mg 범위 내에서 실리콘화 벤치로 크리스탈 클리어 폴리머 시린지의 50 ml 배럴의 내벽에 부착시킨 후, Co-60 선원으로 25 KGy ± 3 선량으로 감마선 조사 처리하여 윤활제 코팅을 형성하였다.

실리콘화 벤치는, 이 경우에, 약 2 bar의 아토마이제이션 (atomization) 및 자아 (jar) 압력에서 작동하는 이동형 노즐이나, 다른 종류의 부착 방법이 사용될 수 있다.

시린지를 윤활처리하기 위하여 사용된 것과 동일한 혼합물을 또한 비이커 내로 부어서 벌크 부피 (이하, "벌크 조성물")를 형성하고, 동일하게 감마선 조사하였다.

이어서, 코팅된 배럴을 물로 채우고, 마개로 밀폐한 다음 1 또는 2회 오토클레이브 사이클을 수행하였으며, 각 오토클레이브 사이클은 120 ℃의 온도, 3 bar의 압력에서 20분 동안 수행되었다.

마개는 윤활처리되지 않았으나, 25 KGy ± 3의 선량으로 감마선 조사되었다.

배럴 표면 상의 윤활제 분포의 영향

배럴의 내벽에 도포된 코팅의 두께 T의 분포를 래피드 레이어 익스플로러 (RapId Layer Explorer) 장치로 측정하였으며, 장치의 보정은 윤활제나 코팅이 없는 배럴에 대하여 이루어졌다.

코팅 (9)의 두께를 도 2에 나타난 바와 같이 시린지 (1)의 플랜지 (6)로부터 배럴 (2)의 원위 말단 (4)에 이르기까지 상이한 거리 (D)에서 측정하였다.

도 3에 나타낸 곡선은 래피드로 측정한 4개의 50 ml 플라스틱 배럴 상에 부착된 윤활제의 평균 두께를 나타낸다.

도 3으로부터 알 수 있는 바와 같이, 코팅의 분포는 일직선이지 않으며, 활주력 및 활동력의 측정은 마개의 양호한 활동을 부여하는데 필요한 최소의 두께인 350 nm를 초과하는 두께에 대해서만 실시하였다.

기계적 시험

F1, F2 및 F3 조성물로부터 얻어진 상이한 코팅, 즉, 코팅 F1 , F2 및 F3에 대해 배럴 내측에서 마개의 거동을 분석하기 위하여 몇몇 기계적 시험을 수행하였다.

시험은 1회 오토클레이브 사이클 후에 마개의 활동력 및 활주력을 측정하는 것이었으며, 활동력은 마개가 배럴을 따라 이동하게 하는데 필요한 힘으로 정의되고, 활주력은 배럴을 따른 마개의 운동을 유지하는데 필요한 힘으로 정의된다.

이러한 목적으로, 배럴 내 마개의 활주를 유도하고, 상응하는 활동력 및 활주력을 측정하는데 로이드 (Lloyd) LRX 플러스 벤치를 사용하였다.

활동력 및 활주력은 100 mm/분의 속도에서 측정되었다.

측정은 코팅 F1, F2 및 F3 각각에 대하여 실시하였으며, 각 코팅은 두 개의 상이한 50 ml 플라스틱 시린지의 배럴에 도포되었으며, 시린지는 50 ml의 탈이온수로 충전되었다.

결과는 하기 표에 나타나있다.

이 표로부터 알 수 있는 바와 같이, 활동력은 조성물 F1 및 F2로부터 얻어진 코팅에서보다 본 발명에 따른 코팅 (조성물 F3)에서 상당히 낮았다.

이와 같은 낮은 활동력 값은 F3 코팅으로 윤활처리된 배럴 내의 마개가 낮은 스틱-슬립 (stick-slip) 수준으로 부드러운 초기 활주를 하여 환자에게 약제 조성물을 보다 정확한 용량으로 전달할 수 있게 한다는 것을 의미한다.

도 4는 F1 및 F3 코팅으로 코팅된 배럴에 있어서 오토클레이브 사이클의 횟수에 따른 활동력의 변화를 나타낸다.

사실상, F2 코팅으로 코팅된 배럴에 대한 활동력은 1회의 오토클레이브 사이클 후에 이미 너무 높아졌기 때문에 평가하지 않았다.

도 4에서 알 수 있는 바와 같이, F1 코팅에 있어서 활동력은 오토클레이브 사이클 횟수가 증가할수록 증가하여 마개의 부드러운 활동에 치명적인 반면, F3 코팅에 있어서 활동력은 오토클레이브 사이클에 걸쳐 실질적으로 안정하였다.

다른 말로 해서, 의료 용기를 멸균하는데 필요한 오토클레이브 사이클은 본 발명에 따른 코팅의 활주 특성에는 손상을 주지 않으며, 2회의 오토클레이브 사이클 후에도 안정하게 유지되었다.

또한, 본 발명에 따른 코팅에 대하여 노화의 효과를 측정하였다. 그와 같은 측정은 F1 및 F2 코팅에 대해서는 실시되지 않았으며, 노화가 일반적으로 활동력의 증가를 가져올 수 있기 때문이다. 사실상, 이들 두 조성물에 있어서 활동력이 초기에도 매우 높았기 때문에, F1 및 F2 코팅이 노화시에 만족할 만한 결과를 나타내지 않을 것은 명백하다.

따라서, 도 5는 F3 코팅으로 코팅된 시린지의 활동력의 시간에 따른 변화를 나타내며, 1차 측정은 t=0일 때 (즉, 조성물을 도포하고 조사하여 코팅을 형성한 후에) 실시되고, 2차 측정은 1개월 후에 실시되었다.

노화가 활동력을 약간 감소시키는 것을 알 수 있으며, 이는 마개의 초기 활주에 유리하다.

F3 조성물의 독특한 조성, 특히 비닐계 실리콘 및 아크릴레이트계 실리콘을 모두 포함하는 반응성 실리콘 부분은, 따라서 수 회의 오토클레이브 사이클 및/또는 장기 저장 이후일지라도 적정한 활주력 및 활동력을 제공한다.

겔 분율

또 다른 실험에서, 상이한 코팅 F1, F2 및 F3의 감마선 조사 후의 겔 퍼센트를 연구하였다. F1 코팅은 감마선 조사 후 겔 구조를 형성하지 않으므로, 이 조성물에 대해서는 데이터를 수집하지 않았다. 겔 분율은 벌크 조성물에 대하여 측정되었으며, 조성물의 초기 중량을 측정하였다.

이 시험 도중, 용매 (즉, 톨루엔)를 코팅과 12시간 동안 혼합하여, 중합체를 팽윤시키고 유리 오일을 추출하였다.

F2 코팅은 톨루엔으로 완전히 추출되어 실질적으로 겔 분율이 없으므로, 겔 중량 분율 (또는 겔 퍼센트)의 측정은 단지 F3 코팅에 대해 실시되었다.

추출이 이루어진 후에, 용액을 여과하여 중합체를 수집하고, 오븐 중 40 ℃에서 24시간 동안 톨루엔을 완전히 증발시켰다.

이어서, 건조 중합체의 최종 중량을 측정하였다.

겔 분율은 중합체의 최종 중량과 초기 중량 간의 비율이다.

F3 코팅에 있어서, 겔 분율은 하기 표에서 볼 수 있는 바와 같이 약 35 중량%이다.

상당한 겔 분율, 예컨대, 25 내지 55% 범위의 겔 분율은, 특히 오토클레이브 처리 후에 스퀴즈-아웃에 대한 양호한 내성과 관련이 있으며, 이는 가교결합된 비닐계 실리콘 및 아크릴레이트계 실리콘에 의해 형성되어, 액상 비-반응성 실리콘을 내포하고 있는 치밀한 3차원 고체 망상구조를 의미하기 때문이다.

결과적으로, 35% 겔 분율의 F3 코팅은 최상의 코팅 제품으로 간주될 수 있다.

점-탄성 특성

3종의 F1, F2, F3 코팅 각각에 대하여 벌크 조성물로 제조된 경우 점-탄성 특성 (전단 점도 및 상 각도)을 측정하였다.

전단 점도 (Paㆍs)는 계 (system)의 유동에 대한 저항성을 측정하는 것으로, 가해진 전단 응력에 대하여 계의 저항 정도를 의미한다.

따라서, 전단 점도는 중합체가 전단력을 받을 때 변형에 대한 저항을 의미한다.

상 각도 (°)는 계의 기계적 에너지를 열로 소산시키는 능력과 관련이 있으며, 상 각도가 높을수록 재료는 더욱 소산성이다.

위와 같은 목적으로, 벌크 조성물을 회전 레오미터 상에 올려놓고, 하부 플레이트와 상부 플레이트 사이의 간격을 약 1 mm로 하고, 레오미터를 25 ℃에서 100 내지 0.1 rad/s의 주파수로 회전시켰다.

전단 속도 0.1 rad/s에서의 결과가 하기 표에 나타나 있다.

F1 벌크 코팅은 겔 구조를 갖지 않으므로, 이 조성물에 대해서는 전단 점도나 상 각도를 측정하지 않았다.

다른 벌크 코팅과 관련하여, F2 코팅은 매우 소산성 재료라는 것을 의미하는 높은 상 각도, 낮은 전단 점도에 기인하여 가해진 전단 응력에 대한 낮은 저항성, 및 제로 겔 퍼센트에 기인한 높은 스퀴즈-아웃을 갖는다.

반면에, F3 코팅은 높은 전단 점도 값과 관련하여 가해진 전단 응력에 대해 높은 저항성을 가졌으며, 낮은 상 각도에서 알 수 있는 바와 같이 소산성이 낮고, 겔 퍼센트가 35%에 이르러 낮은 스퀴즈-아웃을 나타냈다. 따라서, 이러한 결과는 F3 코팅이 시린지 배럴 내부에서 마개의 양호한 활주를 위해 필요한 모든 특성을 갖는다는 것을 확인해준다.

사실상, 전단 점도가 전단 속도 0.1 rad/s, 25 ℃에서 500 내지 2000 Paㆍs이고, 상 각도가 20°내지 40°이며, 겔 분율이 25 내지 55 중량%인 코팅이 매우 양호한 코팅 특성을 나타낸다는 것이 입증되었다.

화학적 시험

시린지용 코팅으로 사용되는 3종의 코팅 F1, F2, F3에 대하여 40 ℃에서 1개월 동안 노화시킨 후에 추출성 성분을 측정하여, 코팅의 시간 경과에 따른 거동을 분석하였다.

특히, 아크릴레이트계 실리콘으로부터의 시린지 내 추출 성분들을 평가하기 위해 몇 가지 분석을 수행하였으며, 예를 들어, 휘발성 화합물은 HS-GC/MS (헤드 스페이스-가스 크로마토그래피-질량 분석법의 두문자어)로, 반-휘발성 화합물은 Liq-GC/MS (액체 샘플-가스 크로마토그래피-질량 분석법의 두문자어)로, 비-휘발성 성분 검출은 UPLC-DAD (초고성능 액체 크로마토그래피-다이오드 어레이 검출기의 두문자어)로, 비-휘발성 성분 확인은 LC-Q-TOF (액체 크로마토그래피-쿼드러폴 타임-오브-플라이트의 두문자어)로, 산성 화합물은 IC (이온 크로마토그래피의 두문자어)로, 또한 원소 분석은 ICP/MS (유도-커플링 플라즈마-질량 분석법의 두문자어)로 실시하였다.

위와 같은 실험을 위하여, 코팅된 50 ml 플라스틱 시린지를 물로 채우고, 고무 마개와 팁-캡으로 밀폐하였다. 이어서, 시린지를 120 ℃에서 20분간 2회 오토클레이빙하고, 40 ℃에서 1개월 동안 저장하였다.

하기 표에는 상이한 코팅 F1, F2 및 F3에 대하여 MS/MS와 결합된 UPLC-DAD에 의해 측정된 아크릴레이트 부산물의 농도 및 양이 나타나 있다. 이러한 부산물은 약제 용액 내로 이동하거나 심지어 약제 용액 자체와 상호작용할 수 있기 때문에, 이의 양을 측정하는 것이 중요하다.

상기 표에서 알 수 있는 바와 같이, F1 조성물은 아크릴레이트계 실리콘을 함유하지 않으므로 F1 코팅에 대해 데이터를 수집하지 않았다.

그러나, F2 코팅은 시린지 당 26 μg 수준의 다량의 아크릴레이트 부산물을 생성하였으며, 이는 50 ml 시린지 당 약 5 μg이라는 권장 한계를 넘는 것인 반면, 본 발명의 실시양태에 해당하는 F3 코팅에 있어서는 부산물의 양이 약 100 ppb 또는 5 μg인 검출 한계 (LOD) 미만이다.

또한, F1 및 F3 코팅의 조성물에 존재하는 비닐계 실리콘으로부터 나오는 추출성 성분은 관찰되지 않았음을 알 수 있다.

따라서, F3 코팅은 아크릴레이트계 실리콘 또는 비닐계 실리콘으로부터의 부산물이 시린지 내에 함유된 약제 제품으로 이동하지 않으므로 배럴의 내벽을 코팅하는데 최상의 제품이다.

기계적 성능

또 다른 실험에서, 본 발명에 따른 코팅은 그러한 조성물로 코팅된 시린지의 오토클레이브 처리 및 노화 후의 기계적 성능을 분석하기 위해 연구되었다.

하기 표는 F3 코팅으로 코팅된 시린지의 기계적 성능을 요약하고 있으며, 여기서 50 ml 배럴은 4.4 mg의 윤활제 조성물로 분무된 후, 감마선으로 25 kGy ± 3의 선량으로 조사되었다.

각 오토클레이브 사이클은 120 ℃의 온도, 3 bar의 압력에서 20분 동안 수행되었다. 노화는 40 ℃에서 1개월에 걸쳐 저장하여 실시되었다.

활동력 및 활주력의 중앙값 (med) 및 표준 편차 (stdev)가 하기 표에 나타나 있다.

상기 표로부터 알 수 있는 바와 같이, 활동력은 1 또는 2회 오토클레이브 사이클 후에 40 ℃에서의 노화 전이나 후에 약간 증가한다.

그렇다면, 활동력의 값은 오토클레이브 및/또는 노화 후에 동일한 정도의 크기를 유지한다고 결론지을 수 있다.

따라서, F3 코팅은 그의 3차원 가교결합된 망상구조로 인해 시간 경과 및 1 또는 2회의 오토클레이브 사이클 후에 매우 안정하다.

활주력도 또한 그 값이 약하게 증가한다.

따라서, 오토클레이브 처리는 배럴의 벽을 따른 마개의 활주 성능에 영향을 미치지 않는다는 것으로 결론내릴 수 있으며, 이는 F3 코팅이 오토클레이브 처리에도 불구하고 시간 경과에 따라 안정하게 유지된다는 의미이다.

결론적으로, 반응성 및 비-반응성 실리콘의 혼합물을 포함하는 윤활제 조성물 중 반응성 실리콘 성분으로서 아크릴레이트계 실리콘 및 비닐계 실리콘의 조합은 조사 후 (심지어 노화 및/또는 오토클레이브 처리 후에도) 감소된 활동력 및 활주력을 부여하는 겔 구조를 나타내는 가교결합된 윤활제 코팅의 제공을 촉진하며, 추출성 성분도 전무하거나 단지 제한적인 수준이다.

도면을 참조하여 본 발명의 구체적 실시양태가 기재되었으나, 당업자는 본 발명의 범주 및 요지를 벗어남이 없이 상기한 실시양태에 수정 및 변경을 가할 수 있다. 따라서, 상기 상세한 설명은 본 발명을 제한하려는 것이 아니라 설명하기 위한 것이다. 본 발명은 첨부된 특허청구범위에 의해 한정되며, 청구항의 균등의 의미 및 범위에 속하는 발명에 대한 모든 변경이 본 발명의 범주 내에 속한다.

Claims (1)

1. 비-반응성 실리콘과 반응성 실리콘의 혼합물을 포함하며, 상기 반응성 실리콘이 비닐계 실리콘과 아크릴레이트계 실리콘의 혼합물을 포함하는 것인 가교결합된 윤활제 조성물을 포함하는, 의료 용기용 윤활제 코팅의 용도.

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