ES2891095T3

ES2891095T3 - Recubrimiento lubricante para un recipiente médico

Info

Publication number: ES2891095T3
Application number: ES13721726T
Authority: ES
Inventors: Virginie Santucci-Aribert; Emanuela Rossito
Original assignee: Becton Dickinson France SA
Current assignee: Becton Dickinson France SA
Priority date: 2012-05-07
Filing date: 2013-05-07
Publication date: 2022-01-26
Anticipated expiration: 2033-05-07
Also published as: IN2014DN09336A; US20150322366A1; KR20150003395A; CN104284967B; BR112014026595A2; US10066182B2; ZA201407832B; EP2847306B1; JP2015523422A; RU2590154C2; RU2014148522A; KR101979072B1; BR112014026595B1; US20180340131A1; CN104284967A; KR20160110543A; EP2847306A2; WO2013167617A2; JP5945071B2; MX2014012169A

Abstract

Recubrimiento lubricante para un recipiente médico que comprende una composición lubricante reticulada que comprende una mezcla de silicona no reactiva con silicona reactiva, en el que la silicona reactiva comprende una mezcla de silicona a base de vinilo y silicona a base de acrilato, estando dicho recubrimiento caracterizado por que la cantidad de la silicona no reactiva está comprendida entre 80 y 90% en peso con respecto al peso total de la composición lubricante, la cantidad de silicona a base de vinilo en la composición lubricante está comprendida entre 8 y 15% en peso y la cantidad de la silicona a base de acrilato en la composición lubricante está comprendida entre 2 y 5% en peso.

Description

DESCRIPCIÓN

Recubrimiento lubricante para un recipiente médico

Campo de la invención

La invención se refiere a un recubrimiento lubricante y a una composición lubricante para un recipiente médico y un recipiente médico que comprende dicho recubrimiento.

Antecedentes de la técnica

Los recipientes médicos comprenden un obturador en acoplamiento de deslizamiento dentro de un cilindro que es ampliamente utilizado para suministrar medicamento a los pacientes.

Dichos recipientes incluyen jeringas, cartuchos y autoinyectores.

Estos son preferentemente precargados con el fin de ser utilizados más fácilmente por un paciente o por el personal médico y para eliminar el riesgo de contaminación que ocurre cuando un medicamento es transferido de un vial a un dispositivo de inyección.

Dichos recipientes médicos son generalmente lubricados para asegurar un buen movimiento de deslizamiento del obturador dentro del cilindro cuando el medicamento es inyectado a un paciente.

El movimiento deslizante del obturador implica la aplicación de una fuerza de activación para poner el obturador en movimiento, después de una fuerza deslizante para mantener el movimiento del obturador.

Con el fin de presentar un deslizamiento suave y con el fin de evitar cualquier efecto de atasco y deslizamiento, la fuerza de activación y la fuerza de deslizamiento deben ser lo más bajas posibles.

La lubricación puede consistir en aceite mineral o vegetal o en un lubricante sintético.

El aceite de silicona tal como el poli-(dimetilsiloxano) es ampliamente utilizado como lubricante para dichas aplicaciones.

Sin embargo, dicho aceite de silicón presenta el inconveniente de ser inestable con el tiempo y especialmente después de los tratamientos de autoclave que son generalmente llevados a cabo para asegurar la esterilidad del recipiente médico, antes o después del llenado de los recipientes médicos con las composiciones farmacéuticas. Debido al envejecimiento o a dichos tratamientos, es común observar el agotamiento del lubricante bajo la presión ejercida entre el obturador y el cilindro.

Sin embargo, si el lubricante se agota, es decir, migra de la interfaz entre el obturador y el cilindro, la fuerza de activación del obturador se vuelve más alta y no permite un deslizamiento suave del obturador.

La precisión de la dosis suministrada de una solución farmacéutica contenida en el recipiente médico es por lo tanto disminuida particularmente cuando la inyección es llevada a cabo mediante una bomba.

El documento EP 0920879 propone una composición lubricante que consiste en una mezcla de aceite de silicona no reactivo y silicona reactiva, principalmente una silicona a base de vinilo, con una fracción de una silicona no reactiva en la mezcla comprendida entre 5 y 85% en peso.

La composición es entonces aplicada a un recipiente médico y sometida a un tratamiento de reticulación.

Como resultado, el recubrimiento forma una capa sólida a lo largo de la pared interna del cilindro.

Sin embargo, dicho recubrimiento todavía presenta un rendimiento mecánico, es decir, una alta activación y fuerzas de deslizamiento.

En particular, la fuerza de activación permanece más alta que el límite máximo deseado.

El documento WO 2007/115156 divulga un recubrimiento según el preámbulo de la reivindicación 1.

Breve descripción de la invención

Un objetivo de la invención es proporcionar un recubrimiento lubricante para los recipientes médicos que no presentan los inconvenientes de los recubrimientos conocidos.

Más precisamente, este recubrimiento lubricante deberá proporcionar mejores propiedades de deslizamiento, presentar una mejor estabilidad para los tratamientos de esterilización y una buena estabilidad en el tiempo (incluyendo un tiempo de almacenamiento que comprende de 12 a 24 meses).

Además, el recubrimiento lubricante no deberá interactuar con la composición farmacéutica que está destinada ser cargada en el recipiente médico.

En particular, el recubrimiento lubricante no deberá contener elementos que pudieran ser extraídos de la composición farmacéutica almacenada en el recipiente.

Un objetivo de la invención es proporcionar una composición lubricante que pueda ser utilizada como un producto intermedio en la fabricación de dicho recubrimiento lubricante.

De acuerdo con una forma de realización, la invención proporciona un recubrimiento lubricante para un recipiente médico que comprende una composición lubricante reticulada que comprende una mezcla de silicona no reactiva con silicona reactiva, en el que la silicona reactiva comprende una mezcla de silicona a base de vinilo y silicona a base de acrilato, estando dicho recubrimiento caracterizado por que la cantidad de la silicona no reactiva está comprendida entre 80 y 90% en peso con respecto al peso total de la composición lubricante, la cantidad de silicona a base de vinilo en la composición lubricante está comprendida entre 8 y 15% en peso y la cantidad de la silicona a base de acrilato en la composición lubricante está comprendida entre 2 y 5% en peso.

“Silicona Reactiva” significa un polímero de silicona que comprende por lo menos un grupo funcional reactivo, es decir, un grupo funcional que polimeriza bajo condiciones usuales de irradiación (por ejemplo, Gamma o irradiación UV). Un grupo funcional reactivo generalmente comprende así por lo menos una unión química que es capaz de romperse bajo radiación y vincularse con otro grupo funcional para crear un polímero.

“Silicona No reactiva” significa un polímero de silicona que solo comprende grupos funcionales no reactivos, es decir, grupos funcionales que no polimerizan bajo condiciones usuales de irradiación, y que no comprenden cualquier grupo funcional reactivo como se definió anteriormente. Por ejemplo, cadenas de alquilo lineales para estar en los grupos funcionales no reactivos dentro del significado de la presente invención.

Ventajosamente, dicho recubrimiento lubricante comprende una estructura sólida tridimensional formada por un grupo funcional reactivo reticulado de la silicona reactiva y una fase líquida comprende silicona no reactiva, siendo dicha fase líquida retenida dentro de dicha estructura sólida tridimensional.

Los recubrimientos sin reticulación, es decir, los recubrimientos que no presentan una red sólida reticulada encierran una fase líquida que está fuera del alcance de la invención.

De acuerdo con una forma de realización preferida, la cantidad de silicona a base de vinilo en la composición lubricante es de 10% en peso y la cantidad de silicona a base de acrilato en la composición lubricante es de 3% en peso.

La silicona no reactiva puede ser poli-(dimetilsiloxano).

La silicona a base de vinilo puede comprender un trimetilsililo terminado con un copolímero de vinilmetilsiloxanodimetilsiloxano.

La silicona a base de acrilato puede comprender un trimetilsililo terminado con un copolímero de acriloxipropilmetilsiloxano - dimetilsiloxano.

Preferentemente, dicho recubrimiento lubricante presenta una estructura de gel con una fracción de gel comprendida entre 25 y 55% en peso.

Ventajosamente, dicho recubrimiento lubricante presenta una viscosidad de cizallamiento comprendida entre 500 y 2000 Pa.s para una velocidad de cizallamiento de 0.1 rad/s a 25°C.

Ventajosamente, dicho recubrimiento lubricante presenta un ángulo de fase que comprende entre 20° y 40° de la velocidad de cizallamiento de 0.1 rad/s a 25°C.

De acuerdo con una forma de realización, la invención proporciona una composición lubricante que puede ser utilizada como un producto intermedio en la fabricación de un recubrimiento lubricante para un recipiente médico. Dicha composición lubricante comprende una mezcla de una silicona no reactiva con una silicona reactiva, en la que la silicona reactiva comprende una mezcla de silicona a base de vinilo y silicona a base de acrilato, estando dicha composición caracterizada por que la cantidad de silicona a base de vinilo en la composición lubricante está comprendida entre 8 y 15% en peso, y por que la cantidad de la silicona a base de acrilato en la composición lubricante está comprendida entre 2 y 5% en peso.

De acuerdo con una forma de realización preferida, la cantidad de silicona no reactiva está comprendida entre 80 y 90% en peso con respecto al peso total de la composición lubricante.

La silicona no reactiva puede ser poli-(dimetilsiloxano).

En una forma de realización preferida, la viscosidad del poli-(dimetilsiloxano) es de 12500 cSt a 25°C.

De acuerdo con una forma de realización, la invención proporciona un recipiente médico que comprende un cilindro y un obturador en acoplamiento de deslizamiento dentro del cilindro, en el que por lo menos uno del cilindro y el obturador está por lo menos parcialmente recubierto con un recubrimiento lubricante como se describió anteriormente.

Preferentemente, el grosor del recubrimiento es de por lo menos 350 nm.

De acuerdo con una forma de realización, el recubrimiento cubre hasta 90% de la superficie interna del cilindro. El cilindro está ventajosamente realizado en plástico.

De acuerdo con una forma de realización, la invención proporciona un procedimiento para fabricar un recipiente médico que comprende un cilindro y un obturador en acoplamiento de deslizamiento dentro del cilindro, que comprende las etapas de:

- depositar una composición lubricante sobre la superficie interna del cilindro y/o sobre el obturador, en el que la composición lubricante comprende una mezcla de silicona no reactiva con silicona reactiva, comprendiendo la silicona reactiva una mezcla de silicona a base de vinilo y silicona a base de acrilato, la cantidad de silicona a base de vinilo en la composición lubricante está comprendida entre 8 y 15% en peso, y por que la cantidad de la silicona a base de acrilato en la composición lubricante está comprendida entre 2 y 5% en peso, y

- llevar a cabo una irradiación del cilindro recubierto y/o obturador a la composición lubricante reticulada para formar un recubrimiento lubricante.

De acuerdo con una forma de realización preferida, dicha irradiación comprende irradiación gamma, preferentemente producida por una fuente de cobalto-60.

De acuerdo con una forma de realización, la invención proporciona la utilización de una mezcla de silicona a base de vinilo y silicona a base de acrilato como un componente de silicona reactiva en una composición lubricante que comprende una mezcla de silicona no reactiva y silicona reactiva para formar un recubrimiento lubricante mediante una reticulación de dicha composición lubricante, en la que la cantidad de silicona a base de vinilo en la composición lubricante está comprendida entre 8 y 15% en peso, y por que la cantidad de la silicona a base de acrilato en la composición lubricante está comprendida entre 2 y 5% en peso, para reducir la fuerza de activación de un obturador en el acoplamiento por deslizamiento dentro de un cilindro de un recipiente médico, estando por lo menos una de las superficies internas del cilindro y/o el obturador recubierto con dicho recubrimiento lubricante. En una forma de realización ventajosa, el recipiente médico es sometido a por lo menos un tratamiento de autoclave después de la formación del recubrimiento lubricante.

Breve descripción de los dibujos

Otras características, formas de realización y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción detallada que sigue, sobre la base de los dibujos adjuntos en los que:

- La figura 1 muestra una vista esquemática de una jeringa.

- La figura 2 muestra un cilindro de la jeringa recubierto con un recubrimiento lubricante de acuerdo con la presente invención.

- La figura 3 muestra la repartición lubricante sobre la superficie interna del cilindro a lo largo de la longitud del cilindro.

- La figura 4 muestra la evolución de la fuerza de activación del obturador con el número de los ciclos de autoclave para diferentes composiciones lubricantes.

- La figura 5 muestra la evolución de la fuerza de activación del obturador sobre el tiempo para una composición de acuerdo con la invención.

Descripción detallada de la invención

De acuerdo con una forma de realización de la invención, una composición para un recubrimiento lubricante de un recipiente médico comprende una mezcla de una silicona no reactiva y una silicona reactiva.

El recipiente médico recubierto puede ser por ejemplo una jeringa. Pero el recipiente médico puede también ser un cartucho, un autoinyector, o cualquier otro dispositivo de inyección que comprende un obturador en acoplamiento deslizante dentro de un cilindro.

Como se divulga en la figura 1, la jeringa 1 comprende un cilindro 2 con una pestaña 6, la jeringa se cierra en su extremo proximal 3 mediante un obturador 5 y su extremo distal 4 mediante un capuchón 7.

La jeringa 1 es llenada con una composición farmacéutica 8.

“Distal” significa la parte del dispositivo de inyección más alejada de la mano del usuario y más próxima a la piel del paciente, “distalmente” significa en el sentido de la inyección es decir, hacia el paciente.

“Proximal” significa la parte del dispositivo de inyección más próxima a la mano del usuario y más lejana de la piel del paciente, “proximalmente” significa en el sentido opuesto a la inyección es decir, hacia el usuario.

Por ejemplo, la silicona no reactiva del recubrimiento puede comprender poli-(dimetilsiloxano) (PDMS), cuya fórmula es:

con x entre 70 y 1600.

De acuerdo con una forma de realización preferida, la cantidad de silicona no reactiva dentro de la composición lubricante está en el intervalo de 80 a 90% en peso, preferentemente de 85 a 90% en peso y más preferentemente 87% en peso.

Preferentemente, la viscosidad de la silicona no reactiva está comprendida entre 10000 y 20 000 cSt a 25°C, cuando x está comprendida entre 845 y 970.

De acuerdo con una forma de realización preferida de la invención, la viscosidad de la silicona no reactiva está comprendida entre 10000 y 15000 cSt.

Más preferentemente, la silicona no reactiva consiste en PDMS 12500 cST a 25°C.

Por ejemplo, esta silicona no reactiva está comercialmente disponible como PDMS-DC 360 de Dow Corning, Midland, USA.

Además, la composición comprende silicona reactiva, que comprende por sí misma una mezcla de silicona a base de vinilo y silicona a base de acrilato.

De acuerdo con una forma de realización ventajosa, la silicona a base de vinilo es un copolímero de vinilmetilsiloxano y dimetilsiloxano, con terminaciones de trimetilsililo, más precisamente un copolímero de bloque de vinilmetilsiloxano y dimetilsiloxano.

La fórmula de dicho copolímero es por ejemplo:

con m comprendida entre 280 y 430, preferentemente 350 y n comprendida entre 18 y 28, preferentemente 23. La viscosidad de esta silicona a base de vinilo está comprendida entre 800 y 1200 cSt cuando se midió a 25°C. La cantidad de vinilmetilsiloxano dentro del copolímero es preferentemente entre 7 y 8% en moles.

Por ejemplo, este copolímero está comercialmente disponible de Gelest Inc, Morisville, USA bajo el nombre VDT-731, pero otra clase de copolímeros de vinilmetilsiloxano y dimetilsiloxano pueden ser utilizados, como alternativa, copolímeros periódicos o estadísticos de vinilmetilsiloxano y dimetilsiloxano.

En contraste, la silicona a base de vinilo no copolímero no proporciona tan buenos resultados como los copolímeros mencionados anteriormente.

De acuerdo con una forma de realización ventajosa, la silicona a base de acrilato es un copolímero de acriloxipropilmetilsiloxano y dimetilsiloxano con terminaciones de trimetilsililo.

La fórmula de dicho copolímero es por ejemplo:

con p comprendida entre 60 y 80, preferentemente 76 y q comprendida entre 7 y 9, preferentemente 8.

La viscosidad de esta silicona a base de acrilato está comprendida entre 80 y 120 cSt cuando se mide a 25°C. La cantidad de aciloxipropilmetilsiloxano dentro del copolímero está preferentemene comprendida entre 15 y 20% en moles.

Por ejemplo, este copolímero está comercialmente disponible de Gelest Inc. Morisville, USA bajo el nombre UMS-182, pero otra clase de copolímeros de acrilatometilsiloxano y dimetilsiloxano puede utilizarse, como alternativa, copolímeros periódicos o estadísticos de acrilatometilsiloxano y dimetilsiloxano.

De acuerdo con una forma de realización preferida, la cantidad de silicona reactiva dentro de la composición lubricante está en el intervalo de 10 a 20% por peso y más preferentemente entre 10 a 15% en peso.

Más precisamente, la cantidad de peso de la silicona a base de vinilo comprende de 8 a 15%, preferentemente de 8 a 12% y la cantidad de peso de la silicona a base de acrilato está comprendida entre 2 y 5%, preferentemente 2 y 3% en peso de la composición lubricante.

De acuerdo con una forma de realización preferida de la presente invención, la composición del recubrimiento comprende 87% de los PDMS no reactivos, 10% de la silicona a base de vinilo y 3% de silicona a base de acrilato. Adicionalmente, otros aditivos pueden ser añadidos en la composición lubricante, tal como antioxidantes, por ejemplo depuradores de oxígeno, filtros UV, agentes superabsorbentes, polímeros, excipientes, fibras, aditivos minerales o metálicos o cualesquier materiales de refuerzo.

Para preparar la composición lubricante, los tres componentes descritos anteriormente son mezclados juntos. Si es necesario, la mezcla obtenida es mantenida para desgasificación después de la mezcla, con el fin de retirar las burbujas de aire que pueden haberse formado durante la mezcla.

Dicha composición lubricante está en la forma de un fluido viscoso que puede ser aplicado en la pared interna de un cilindro de un recipiente médico.

La aplicación es generalmente llevada a cabo a temperatura ambiente, pero las composiciones viscosas pueden ser aplicadas después de ser sometidas al tratamiento de calor.

En una forma de realización alternativa, la composición lubricante puede ser aplicada ya sea después de que el cilindro ha sido sometido a un tratamiento de calor o directamente después del moldeo o la formación del recipiente médico, con el fin de permitir una adherencia más fuerte a esta composición sobre la superficie del cilindro. La composición lubricante puede también ser aplicada sobre un obturador antes de insertarlo dentro del cilindro. En dicho caso, la composición lubricante es aplicada en por lo menos la parte de la superficie del obturador que está destinada a estar en contacto con el cilindro, pero otras partes de la superficie del obturador pueden también estar cubiertas por la composición lubricante.

La aplicación de la composición lubricante es llevada a cabo con herramientas que son conocidas per se, por ejemplo dispositivos rociadores, los cuales no han sido descritos en la presente memoria en detalle.

Con el fin de proporcionar propiedades deslizantes deseables, el grosor del lubricante necesita ser monitoreado. De hecho, el grosor de la capa necesita ser de por lo menos 350 nm, cuando se mide mediante un método de reflectometría.

Además, la composición lubricante es aplicada para cubrir hasta 90% del cilindro.

En particular, si el recipiente médico es una jeringa, se puede preferir aplicar la composición lubricante únicamente en la porción central del cilindro, excluyendo ambos extremos del cilindro.

Por ejemplo, si el extremo proximal 3 del cilindro, localizado en el lado del vástago del émbolo que actúa como obturador 5, no está lubricado, la retirada del obturador puede ser evitada, incluso si el obturador está lubricado por sí mismo. De hecho, la fuerza de fricción podría ser muy alta en esta parte no lubricada del cilindro, y una fuerza importante podría ser requerida con el fin de retirar el obturador fuera del cilindro.

Por otro lado, si el extremo distal 4 del cilindro, en el lado del orificio de inyección, está lubricado únicamente en una porción de la longitud del cilindro, el obturador 5 sigue siendo capaz de moverse hacia el orificio de inyección como una parte del recubrimiento lubricante que es impulsado por el obturador. Sin embargo, no podrá ser posible mover el obturador hacia atrás debido al consumo de la capa de lubricante.

Después de la aplicación de la composición lubricante al cilindro y/o el obturador de un recipiente médico, un tratamiento de reticulación puede llevarse a cabo con el fin de reticular la composición lubricante para formar el recubrimiento lubricante.

Preferentemente, el recubrimiento lubricante consiste en dicha composición lubricante reticulada.

Dicho tratamiento puede comprender una irradiación de rayos gamma.

De acuerdo con una forma de realización preferida, la irradiación de rayos gamma es proporcionada por una fuente de cobalto 60 con una dosis comprendida entre 16 y 32 kGy.

Alternativamente, otra clase de tratamiento de reticulación puede ser llevada a cabo, por ejemplo irradiación de rayos UV o X o polimerización con plasma.

La irradiación conduce a la reticulación de la composición de recubrimiento, principalmente mediante la reacción entre los grupos funcionales reactivos de la silicona a base de vinilo y la silicona a base de acrilato y se ha mostrado que después de la irradiación el recubrimiento presenta una estructura de gel, es decir, una fase sólida que encierra una fase líquida.

La composición del recubrimiento por lo tanto consiste en una red molecular tridimensional sólida de la silicona a base de acrilato y a base de vinilo reticulada que retiene la fase líquida (correspondiente a la silicona que no es reticulada, libre).

Se ha mostrado que esta única estructura de gel está solamente presente cuando la silicona reactiva comprende tanto silicona a base de acrilato como silicona a base de vinilo.

Contrariamente al tratamiento de plasma que pudiera reticular sólo la capa superficial de la composición, la irradiación gamma o UV proporciona una estructura de gel sustancialmente homogénea en todo el grosor del recubrimiento.

Se puede apreciar que el grosor de la capa no cambia después de la irradiación.

La estructura de gel puede ser definida mediante las características siguientes:

- una fracción de gel comprendida entre 25 y 55% en peso, determinada por el método de hinchamiento por disolvente (ver a continuación), y/o

- una viscosidad de cizallamiento que comprende de 500 a 2000 Pa.s para una velocidad de cizallamiento de 0.1 rad/s y a 25°C, y/o

- un ángulo de fase comprendido entre 20 y 40° para una velocidad de cizallamiento de 0.1 rad/s y a 25°C. La viscosidad de cizallamiento y el ángulo de fase, que caracterizan el comportamiento viscoelástico del polímero, son medidos con un reómetro.

La estructura de gel proporciona un comportamiento ventajoso del recubrimiento tanto desde un punto de vista estático como dinámico.

De hecho, la parte viscosa del recubrimiento está unida a las propiedades deslizantes, mientras la parte elástica está implicada en obtener una fuerza de baja activación.

En particular, la estructura de gel evita el agotamiento del recubrimiento lubricante cuando un obturador es ensamblado dentro del cilindro, que a su vez reduce la fuerza de activación requerida para iniciar el movimiento del obturador dentro del cilindro; además, debido a las propiedades viscoelásticas de esta estructura de gel, una fuerza de bajo deslizamiento del obturador es obtenida cuando se mueve a lo largo del cilindro.

Además, la estructura de gel también proporciona una mejor resistencia al recubrimiento cuando se somete a la autoclave.

Esto es particularmente importante porque el recipiente recubierto debe ser sometido a por lo menos un ciclo de autoclave (típicamente, en una atmósfera saturada de vapor a 120°C bajo una presión de 3 bares y durante 20 minutos) en vista de su esterilización.

Como se muestra en los ejemplos comparativos a continuación, la adición de una pequeña fracción de silicona a base de acrilato a una mezcla de silicona no reactiva (tal como PDMS) y la silicona a base de vinilo proporciona la estructura de gel después de la etapa de irradiación y las propiedades mejoradas correspondientes del recubrimiento lubricante.

De hecho, una composición lubricante que contiene únicamente silicona no reactiva (tal como PDMS) y silicona a base de vinilo no conduce a una estructura de gel después de la irradiación de Co-60.

Debido a esta red tridimensional ausente, este recubrimiento lubricante es líquido y no es capaz de resistir un ciclo de autoclave.

El recipiente médico sobre el que dicho recubrimiento puede ser aplicado puede comprender un cilindro de plástico o uno de cristal.

Los cilindros de plástico están generalmente realizados a partir de poliolefinas tales como el polietileno de alta densidad, polipropileno, o poliolefinas cíclicas, o un polímero de cristal claro.

El obturador puede también ser cubierto por un recubrimiento similar, por lo menos sobre la superficie que está en contacto con el cilindro.

Sin embargo, si el cilindro está recubierto, puede no ser necesario aplicar el recubrimiento lubricante al obturador. Una vez que la composición lubricante ha sido aplicada sobre la superficie del cilindro, se somete a irradiación tal como irradiación de rayos gamma con el fin de reticular el lubricante para esterilizar el cilindro.

El cilindro puede entonces ser llenado con un líquido tal como una composición farmacéutica líquida, antes de ser cerrado con un obturador para formar el recipiente médico.

Adicionalmente, una etapa de esterilización adicional, tal como el tratamiento con rayos UV o de autoclave puede llevarse a cabo antes o después de llenar y cerrar el recipiente médico.

En una forma de realización alternativa, el cilindro y el obturador puede ser lubricados en una primera etapa antes de ser ensamblados. El recipiente médico es entonces sometido a irradiación tal como rayos gamma para lograr la esterilización y a una reticulación del recubrimiento. Después de eso el recipiente médico correspondiente es llenado con un líquido tal como una composición farmacéutica líquida.

El recipiente médico prellenado, cerrado mediante su obturador puede entonces ser esterilizado mediante el tratamiento de autoclave en una etapa final.

Las pruebas de deslizamiento después de dos ciclos de autoclave han sido llevadas a cabo en una jeringa recubierta con 50 ml llenada con 50 ml de agua desionizada, siendo el cilindro plástico lubricado y siendo el obturador de goma de butilo no lubricado.

Las fuerzas de activación y de deslizamiento han sido medidas a una velocidad de 100 mm/min para estar respectivamente por debajo de 30 N y 15 N.

Desde un punto de vista químico, debe tenerse cuidado con evitar los componentes extraíbles dentro de la composición lubricante.

Los componentes extraíbles corresponden a los componentes químicos que pueden ser extraídos del recubrimiento lubricante y pueden migrar a la composición farmacéutica líquida contenida en el recipiente médico. Los contenidos volátiles, semivolátiles y no volátiles así como el contenido de silicona inorgánica deben por lo tanto ser medidos en esta composición farmacéutica líquida.

Con el recipiente médico que comprende un recubrimiento lubricante como se describe anteriormente, los componentes extraíbles están por debajo del umbral de calificación, que es actualmente de 5 pg/día para los extraíbles a base de acrilato.

Dichas propiedades químicas son particularmente importantes en el caso de los recipientes médicos precargados con el fin de asegurar tanto la seguridad del paciente como la estabilidad química de la composición farmacéutica, debido a que dichos recipientes son almacenados durante un largo período de tiempo (típicamente, 12 a 24 meses) antes de ser utilizados para realizar una inyección a un paciente.

A este respecto, se ha observado que una composición lubricante que contiene únicamente PDMS y una silicona a base de acrilato (con un índice de peso de aproximadamente 25%) conducen a un líquido viscoso después de la irradiación con Co-60 pero también proporciona un alto contenido de extraíble, que no es aceptable.

Ejemplos comparativos

Se han llevado a cabo pruebas en el recubrimiento lubricante obtenido de las composiciones que consisten en tres diferentes mezclas de silicona con diferentes porcentajes (de peso) de silicona a base de vinilo PDMS 12500 cSt, VDT-731 y silicona a base de acrilato UMS-182, correspondiendo la composición F3 a una forma de realización de la presente invención.

Cada composición ha sido preparada de acuerdo con el protocolo descrito a continuación.

Después de mezclar diferentes elementos, cada composición es desgasificada durante aproximadamente 2 horas. Cada composición, con un intervalo entre 3.4 a 5.4 mg, es entonces depositada en la pared interna de un cilindro de 50 ml de las jeringas con polímero de cristal claro con un banco de siliconación, antes de someterse a la irradiación gamma con una fuente de Co-60 con una dosis de 25 KGy± 3 para formar el recubrimiento lubricante. El banco de siliconación consiste, en este caso, en una boquilla móvil, que trabaja en una atomización y una presión de entornado de aproximadamente 2 bares, pero cualquier otra clase de métodos de deposición puede ser utilizada.

La misma mezcla a la utilizada para lubricar las jeringas fue también vertida en una trituradora para formar un volumen de masa (en adelante se le hace referencia como “la composición de masa”), y sometida a la misma irradiación gamma.

Después, los cilindros revestidos son llenados con agua y cerrados con obturadores antes de ser sometidos a uno o dos ciclos de autoclave, siendo cada ciclo de autoclave llevado a cabo a una temperatura de 120°C y a una presión de 3 bares durante 20 minutos.

Los obturadores no han sido lubricados pero irradiados con gamma a una dosis de 25 KGy ± 3.

Influencia de la repartición de lubricante en la superficie del cilindro

La repartición del grosor T del recubrimiento aplicado a la pared interna del cilindro ha sido medida con un equipo Rapid Layer Explorer, haciéndose la calibración del equipo en un cilindro sin ningún lubricante o recubrimiento. El grosor del recubrimiento 9 se mide en diferentes distancias D desde la pestaña 6 de la jeringa 1 al extremo distal 4 del cilindro 2 como se muestra en la figura 2.

La curva mostrada en la figura 3 presenta el grosor promedio de lubricante depositado en cuatro cilindros plásticos de 50 ml medidos con el RapID.

Como puede observarse en la figura 3, la repartición del recubrimiento no es lineal, y se ha decidido ejecutar la medición de las fuerzas de deslizamiento y de activación para espesores mayores a 350 nm ya que es el grosor mínimo requerido para proporcionar una buena activación del obturador.

Pruebas mecánicas

Algunas pruebas mecánicas han sido llevadas a cabo para analizar el comportamiento del obturador dentro del cilindro para los diferentes recubrimientos obtenidos a partir de las composiciones F1, F2 y F3, es decir, recubrimientos F1, F2 y F3.

La prueba consiste en medir las fuerzas de activación y deslizamiento del obturador después de un ciclo de autoclave, siendo la fuerza de activación definida como la fuerza requerida para poner en movimiento el obturador a lo largo del cilindro, siendo la fuerza de deslizamiento la fuerza requerida para mantener el movimiento del obturador a lo largo del cilindro.

Para ello, un banco Lloyd LRX Plus ha sido utilizado para inducir el deslizamiento del obturador dentro del cilindro y para medir las fuerzas de activación y de deslizamiento correspondientes.

La fuerza de activación y la fuerza de deslizamiento han sido medidas a una velocidad de 100 mm/min.

Las mediciones han sido llevadas a cabo para cada recubrimiento F1, F2 y F3, siendo cada recubrimiento aplicado sobre el cilindro de dos jeringas plásticas diferentes de 50 ml, siendo las jeringas cargadas con 50 ml de agua desionizada.

Los resultados se muestran en la siguiente tabla.

Se puede apreciar a partir de esta tabla que la fuerza de activación es sustancialmente más baja con un recubrimiento de acuerdo con la presente invención (composición F3) que con los revestimientos obtenidos de las composiciones F1 y F2.

Este valor bajo de la fuerza de activación significa que el obturador dentro del cilindro lubricado con el recubrimiento F3 presenta un deslizamiento inicial suave con un nivel de atasco-deslizamiento que permite una dosis más precisa de suministro de la composición farmacéutica al paciente.

La figura 4 representa la evolución de la fuerza de activación de acuerdo con el número de ciclos de autoclave sometidos por los cilindros recubiertos con los recubrimientos F1 y F3.

De hecho, la fuerza de activación para los cilindros recubiertos con el recubrimiento F2 no ha sido evaluada ya que la fuerza de activación ya era demasiado alta después de un ciclo de autoclave.

Se puede observar en la figura 4 que mientras que la fuerza de activación se incrementa con el número de ciclos de autoclave para el recubrimiento F1, que es perjudicial para una activación suave del obturador, la fuerza de activación con el recubrimiento F3 es sustancialmente estable a lo largo de los ciclos de autoclave.

Es decir, los ciclos de autoclave, que son requeridos para esterilizar los recipientes médicos, no dañan las propiedades de deslizamiento del recubrimiento de acuerdo con la invención, que permanece estable aún después de dos ciclos de autoclave.

Además, el efecto de envejecimiento ha sido medido para el recubrimiento de acuerdo con la invención. Dicha medición no ha sido llevada a cabo para los recubrimientos F1 y F2 ya que el envejecimiento generalmente causa un incremento de la fuerza de activación. De hecho, ya que la fuerza de activación fue inicialmente muy alta para estas dos composiciones, es obvio que los recubrimientos F1 y F2 no proporcionarían resultados satisfactorios con el envejecimiento.

Por lo tanto, la figura 5 representa la evolución en el tiempo de la fuerza de activación de una jeringa recubierta con el recubrimiento F3, realizándose la primera medición a t=0 (es decir, después de la formación del recubrimiento mediante la aplicación de la composición y la irradiación) y realizándose la segunda medición después de un mes.

Puede apreciarse que el envejecimiento tiene el efecto de reducir ligeramente la fuerza de activación, que es favorable para el deslizamiento inicial del obturador.

La única formulación de la composición F3 y especialmente la porción de silicona reactiva comprende tanto la silicona a base de acetato como la silicona a base de vinilo permitiendo de este modo las fuerzas de deslizamiento y de activación óptimas, aún después de varios ciclos de autoclave y/o tiempo de almacenaje extendido.

Fracción de gel

En otro experimento, se estudia el porcentaje de gel para los diferentes recubrimientos F1, F2, F3, después de someterse a la irradiación gamma. Dado que el recubrimiento F1 no presenta una estructura de gel después de la irradiación gamma, no se ha recogido ningún dato para esta composición. La fracción de gel es medida en la composición de masa, cuyo peso inicial es medido.

Durante esta prueba, un disolvente (principalmente, tolueno) es mezclado con el recubrimiento durante 12 horas, con el fin de hinchar el polímero y extraer el aceite libre.

Dado que el recubrimiento F2 es totalmente extraído con tolueno, que da como resultado una fracción de gel sustancialmente nula, la medición de la fracción de gel en peso (o porcentaje de gel) se lleva a cabo únicamente para el recubrimiento F3.

Una vez se ha realizado la extracción, la solución es filtrada para recoger el polímero, y el tolueno es totalmente evaporado en un horno durante 24 horas a 40°C.

El peso final del polímero seco es entonces medido.

La fracción de gel es la proporción entre el peso final y el peso inicial del polímero.

Para el recubrimiento F3, la fracción de gel es de aproximadamente 35% en peso, como puede observase en la siguiente tabla.

Una fracción de gel significativa, que se refiere a un intervalo comprendido entre 25 y 55%, está correlacionada con una buena resistencia a la extracción, en particular después del tratamiento de autoclave, como indica una red sólida tridimensional densa formada mediante silicona a base de acrilato y silicona a base de vinilo reticulada que encierra la silicona no reactiva líquida.

Como resultado, el recubrimiento F3 con 35% de fracción de gel puede ser considerado como un producto de elección para el recubrimiento.

Propiedades viscoelásticas

Las propiedades viscoelásticas (viscosidad de cizallamiento y ángulo de fase) han sido medidas para cada uno de los tres recubrimientos F1, F2, F3 cuando se preparan como composiciones de masa.

La viscosidad de cizallamiento (Pa.s) mide la resistencia de un sistema al flujo, lo que significa cuán resistente es el sistema a una tensión de cizallamiento aplicada.

Por lo tanto, la viscosidad de cizallamiento corresponde a la resistencia del polímero a la deformación cuando es cizallado.

El ángulo de fase (°) depende de la capacidad del sistema para disipar la energía mecánica en calor, sabiendo que cuanto más alta es la fase del ángulo, más disipador es el material.

Para ello, la composición de masa es cargada en un reómetro de rotación, con un espacio entre la placa inferior y la placa superior de aproximadamente 1 mm, rotando el reómetro a frecuencias entre 100 y 0.1 rad/s, a 25°C.

Los resultados con una proporción de cizallamiento de 0.1 rad/s son mostrados en la tabla a continuación.

Como el recubrimiento a granel Fi no presenta una estructura de gel, ni la viscosidad de cizallamiento ni los valores del ángulo de fase se han medido para esta composición.

Con respecto al otro recubrimiento de masa, el recubrimiento F2 presenta un ángulo de fase alto haciendo referencia a que es un material altamente disipador, con una resistencia baja a una tensión de cizallamiento aplicada debido a su baja acción de viscosidad, y una alta extracción relacionada con un porcentaje de gel nulo.

Por el contrario, el recubrimiento Fe presenta una resistencia más alta a una tensión de cizallamiento aplicada vinculada a su alto valor de viscosidad de cizallamiento, es pobremente disipadora como se indicó mediante su ángulo de fase bajo y presenta una extracción correlacionada con un porcentaje de gel de 35%. Por lo tanto, estos resultados confirman que el recubrimiento F3 presenta todas las características requeridas para presentar un buen deslizamiento de un obturador dentro del cilindro de una jeringa.

De hecho se ha demostrado que un recubrimiento con una viscosidad de cizallamiento comprendida entre 500 y 2000 Pa.s para una proporción de cizallamiento de 0.1 rad/s a 25°C, un ángulo de fase comprendido entre 20° y 40° y una fracción de gel comprendida entre 25 y 55% en peso daría lugar a muy buenas propiedades de recubrimiento.

Pruebas químicas

Los componentes extraíbles han sido medidos en los tres recubrimientos F1, F2, F3 utilizados como un recubrimiento para una jeringa después del envejecimiento de un mes a 40°C con el fin de analizar el comportamiento del recubrimiento con el tiempo.

En particular, se han realizado varios análisis para valorar los extraíbles de silicona a base de acrilato en las jeringas, tales como los compuestos volátiles con HS-GC/MS (acrónimo para cromatografía de gases de espectro amplio- espectometría en masa), compuestos semivolátiles con Liq-GC/MS (acrónimo para muestra líquida -cromatografía de gases- espectometría en masa), detección no volátil con UPLC-DAD (acrónimo para cromatografía líquida de rendimiento ultraalto - detector de haz de diodos), identificación no volátil con LC-Q-TOF (acrónimo para cromatografía líquida- cuadrúpolo por tiempo de vuelo), compuestos ácidos con IC (acrónimo para cromatografía iónica) y análisis elemental con ICP/MS (acrónimo para plasma de acoplamiento inductivo -espectrometría en masa).

Para llevar a cabo dichos experimentos, una vez recubiertas, las jeringas de plástico de 50 ml han sido cargadas con agua, cerradas con obturadores de caucho y protectores. Después, las jeringas han sido tratadas en autoclave dos veces a 120°C durante 20 minutos, y almacenadas durante 1 mes a 40°C.

En la tabla a continuación se muestran las concentraciones y las cantidades de un subproducto de acrilato determinado por UPLC-DAD acoplado con un MS/MS para los diferentes recubrimientos F1, F2 y F3. La cuantificación de este subproducto es importante de evaluar ya que podría migrar en la solución farmacéutica o incluso interactuar con la solución farmacéutica misma.

Como puede apreciarse en esta tabla, no se ha generado ningún dato para el recubrimiento F1 ya que esta composición no contiene ninguna silicona a base de acrilato.

Sin embargo, el recubrimiento F2 produce una alta cantidad de subproductos de acrilato con un nivel de 26 |jg para una jeringa, que se encuentra por encima del umbral recomendado que es de aproximadamente 5 jg para una jeringa de 50 ml mientras que el recubrimiento F3 que corresponde a una forma de realización de la invención, la cantidad está por debajo del límite de detección (LOD), que es de aproximadamente 100 ppb, o 5 jg .

Además, debe apreciarse que no se ha descubierto ninguno de los componentes extraíbles procedente de la silicona a base de vinilo presente en la composición de los recubrimientos F l y F3.

Por lo tanto, el recubrimiento F3 es el producto de elección para el recubrimiento de la pared interna de los cilindros ya que ningún subproducto procedente de la silicona a base de vinilo o acrilato migraría hacia el producto farmacéutico contenido en las jeringas.

Rendimiento mecánico

En otro experimento, el recubrimiento según la presente invención ha sido estudiado para analizar el rendimiento mecánico de una jeringa recubierta de dicha composición después del tratamiento de autoclave y de envejecimiento.

La tabla a continuación resume los rendimientos mecánicos de una jeringa recubierta con el recubrimiento F3, en la que el cilindro de 50 ml ha sido rociado con 4.4 mg de la composición lubricante e irradiado con gamma con una dosis de 25 kGy ± 3.

Cada ciclo de autoclave es llevado a cabo a una temperatura de 120°C y a una presión de 3 bares durante 20 minutos. El envejecimiento es llevado a cabo mediante el almacenamiento a 40°C durante un mes.

El valor medio (med) y la desviación estándar (stdev) de las fuerzas de activación y deslizamiento se proporcionan en la siguiente tabla.

Como se puede observar a partir de la tabla, la fuerza de activación aumenta ligeramente después de uno o dos ciclos de autoclave, con o sin el envejecimiento a 40°C.

Entonces se puede concluir que los valores de las fuerzas de activación permanecen en el mismo orden de magnitud después de la autoclave y/o el envejecimiento.

Por lo tanto, el recubrimiento F3 es muy estable con el tiempo y después de uno o dos ciclos de autoclave debido a su red reticulada tridimensional.

Con respecto a las fuerzas de deslizamiento, los valores son también ligeramente incrementados.

Entonces se puede concluir que el tratamiento de autoclave no impacta en el desempeño del deslizamiento del obturador a lo largo de la pared del cilindro, lo que significa que el recubrimiento F3 permanece estable con el tiempo a pesar de los tratamientos de autoclave.

En conclusión, la combinación de silicona a base de vinilo y silicona a base de acrilato como un componente de silicona reactiva en una composición lubricante comprende una mezcla de silicona reactiva y no reactiva que promueve el suministro, después de la irradiación, de un recubrimiento lubricante reticulado que muestra una estructura de gel que confiere una activación reducida y fuerzas de deslizamiento (aún después del envejecimiento y/o tratamientos de autoclave), con componentes extraíbles nulos o limitados.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Recubrimiento lubricante para un recipiente médico que comprende una composición lubricante reticulada que comprende una mezcla de silicona no reactiva con silicona reactiva, en el que la silicona reactiva comprende una mezcla de silicona a base de vinilo y silicona a base de acrilato, estando dicho recubrimiento caracterizado por que la cantidad de la silicona no reactiva está comprendida entre 80 y 90% en peso con respecto al peso total de la composición lubricante, la cantidad de silicona a base de vinilo en la composición lubricante está comprendida entre 8 y 15% en peso y la cantidad de la silicona a base de acrilato en la composición lubricante está comprendida entre 2 y 5% en peso.

2. Composición lubricante para un recipiente médico que comprende una mezcla de silicona no reactiva con silicona reactiva, en la que la silicona reactiva comprende una mezcla de silicona a base de vinilo y silicona a base de acrilato, estando dicha composición caracterizada por que la cantidad de silicona a base de vinilo en la composición lubricante está comprendida entre 8 y 15% en peso y por que la cantidad de la silicona a base de acrilato en la composición lubricante está comprendida entre 2 y 5% en peso.

3. Recubrimiento lubricante según la reivindicación 1, o composición según la reivindicación 2, en el/la que la cantidad de silicona a base de vinilo en la composición lubricante es de 10% en peso y la cantidad de la silicona a base de acrilato en la composición lubricante es de 3% en peso.

4. Recubrimiento lubricante según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3, o composición según cualquiera de las reivindicaciones 2 o 3, en el/la que la silicona no reactiva es poli-(dimetilsiloxano).

5. Recubrimiento lubricante según cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 o 4, o composición según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el/la que la silicona a base de vinilo comprende un copolímero de vinilmetilsiloxano - dimetilsiloxano terminado con trimetilsililo.

6. Recubrimiento lubricante según cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4 o 5, o composición según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en el/la que la silicona a base de acrilato comprende un copolímero de acriloxipropilmetilsiloxano - dimetilsiloxano terminado con trimetilsililo.

7. Recubrimiento lubricante según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 6, caracterizado por que dicho recubrimiento lubricante comprende una estructura sólida tridimensional formada por grupos funcionales reactivos reticulados de la silicona reactiva y una fase líquida que comprende silicona no reactiva, siendo dicha fase líquida retenida dentro de dicha estructura sólida tridimensional.

8. Recubrimiento lubricante según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 7, caracterizado por que presenta una estructura de gel, con una fracción de gel comprendida entre 25 y 55% en peso, determinada por un método de hinchamiento por disolvente como se describe en la presente memoria.

9. Recubrimiento lubricante según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 8, caracterizado por que presenta una viscosidad de cizallamiento comprendida entre 500 y 2000 Pa.s para una velocidad de cizallamiento de 0.1 rad/s a 25°C.

10. Recubrimiento lubricante según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 9, caracterizado por que presenta un ángulo de fase comprendido entre 20° y 40° para una velocidad de cizallamiento de 0.1 rad/s a 25°C.

11. Composición lubricante según la reivindicación 4, caracterizada por que la viscosidad del poli-(dimetilsiloxano) es de 12500 cSt a 25°C.

12. Recipiente médico que comprende un cilindro y un obturador en acoplamiento deslizante dentro del cilindro, caracterizado por que por lo menos uno del cilindro y el obturador está recubierto por lo menos parcialmente con un recubrimiento lubricante según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 10.

13. Recipiente médico según la reivindicación 12, caracterizado por que el grosor del recubrimiento es de por lo menos 350 nm.

14. Recipiente médico según cualquiera de las reivindicaciones 12 o 13, caracterizado por que el recubrimiento cubre hasta 90% de la superficie interna del cilindro.

15. Recipiente médico según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizado por que el cilindro es de plástico.

16. Procedimiento de fabricación de un recipiente médico que comprende un cilindro y un obturador en acoplamiento deslizante dentro del cilindro, que comprende las etapas de:

- depositar una composición lubricante sobre la superficie interna del cilindro y/o sobre el obturador, en el que la composición lubricante comprende una mezcla de silicona no reactiva con silicona reactiva, comprendiendo la silicona reactiva una mezcla de silicona a base de vinilo y silicona a base de acrilato, estando la cantidad de silicona a base de vinilo en la composición lubricante comprendida entre 8 y 15% en peso y estando la cantidad de la silicona a base de acrilato en la composición lubricante comprendida entre 2 y 5% en peso, y

- llevar a cabo una irradiación del cilindro y/o obturador recubierto(s) para reticular la composición lubricante para formar un recubrimiento lubricante.

17. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que dicha irradiación comprende irradiación gamma.

18. Utilización de una mezcla de silicona a base de vinilo y silicona a base de acrilato como un componente de silicona reactiva en una composición lubricante que comprende una mezcla de silicona no reactiva y silicona reactiva para formar un recubrimiento lubricante reticulando dicha composición lubricante, en la que la cantidad de silicona a base de vinilo en la composición lubricante está comprendida entre 8 y 15% en peso y la cantidad de silicona a base de acrilato en la composición lubricante está comprendida entre 2 y 5% en peso, para reducir la fuerza de activación de un obturador en acoplamiento deslizante dentro de un cilindro de un recipiente médico, siendo por lo menos uno de la superficie interna del cilindro y/o el obturador recubierto con dicho recubrimiento lubricante.