KR20160032260A

KR20160032260A - 마이봄샘 기능 부전 또는 마이봄샘 경색의 치료제 또는 예방제

Info

Publication number: KR20160032260A
Application number: KR1020167006025A
Authority: KR
Inventors: 가츠타카 기도; 다카시 나가노
Original assignee: 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2012-09-28
Filing date: 2012-09-28
Publication date: 2016-03-23
Also published as: EP2902023A1; CA2886042C; US9539204B2; US20150245994A1; KR20150031471A; RU2586289C1; CA2886042A1; CN104470513A; US20170071852A1; EP2902023A4; US9999594B2; WO2014049841A1; CN104470513B

Abstract

본 발명의 목적은 클라리스로마이신의 새로운 의약 용도를 제공하는 것이다. 본 발명은, 클라리스로마이신을 유효 성분으로서 함유하는 마이봄샘 기능 부전 또는 마이봄샘 경색의 치료제 또는 예방제에 관한 것이다. 제형은, 점안제 또는 안연고인 것이 바람직하다.

Description

마이봄샘 기능 부전 또는 마이봄샘 경색의 치료제 또는 예방제{THERAPEUTIC OR PREVENTIVE AGENT FOR MEIBOMIAN GLAND DYSFUNCTION OR MEIBOMIAN GLAND BLOCKAGE}

본 발명은, 마이봄샘 기능 부전 또는 마이봄샘 경색의 치료제 또는 예방제에 관한 것이다.

인간의 눈의 상안검에는 약 25개의 마이봄샘이 있고, 또한, 하안검에는 약 20개의 마이봄샘이 있으며, 마이봄샘 개구부로부터 지질이 분비된다. 마이봄샘 기능 부전(meibomian gland dysfunction, MGD)은, 여러 가지 원인에 의해 마이봄샘의 기능이 미만성(diffuse)에 이상을 초래한 상태이며, 만성 안불쾌감을 수반하는 것이다. 또한, 마이봄샘 경색은, 마이봄샘의 기능이 저하되어, 그 분비관 속에 백색 투명한 유상의 덩어리가 생겨, 마이봄샘이 막힌 상태를 말한다.

한편, 클라리스로마이신은 마크로라이드계 항생물질의 하나로서, 그 항균 작용에 기초하여 인두염, 편도염, 폐렴, 피부감염증, 만성기관지염의 급성증악 등의 치료에 이용되고 있다. 최근, 클라리스로마이신은 항균 작용 이외에 항염증 작용, 면역 조정 작용, 세균 바이오필름에 대한 작용 등을 갖는 것이 알려져, 이들의 새로운 작용에 기초하여, 자궁내막증 또는 자궁근종, 위장장애, 소양의 치료를 비롯하여, 만성기관지염의 급성증악, 기관지 천식, 인플루엔자 바이러스 감염증, 아토피성 피부염, 관절 류머티즘 등에 대한 적용이 제안되어 있다(특허문헌 1, 2, 3).

일본 특허 공개 제2006-241172호 공보 일본 특허 공개 평성 제6-92850호 공보 일본 특허 공개 평성 제11-147827호 공보

한편, 클라리스로마이신의 새로운 의약 용도를 탐색하는 것은 매우 흥미로운 과제이다.

본 발명자들은, 클라리스로마이신의 새로운 의약 용도를 탐색하기 위해 예의 연구를 행한 결과, (1) 래트를 이용한 완전 프로인트 보강제(complete Freund's adjuvant)의 투여에 의한 마이봄샘 주변 모세혈관 확장 시험에 있어서, 클라리스로마이신이 모세혈관 확장 스코어를 현저히 개선하는 것, 및 (2) 헤어리스 마우스를 이용한 HR-AD 사료의 급이(feeding)에 의한 마이봄샘 개구부의 폐색 시험에 있어서, 클라리스로마이신이 마이봄샘 개구부의 폐색수를 현저히 감소시켜, 폐색을 개선하는 것을 발견하여 본 발명에 이르렀다.

즉, 본 발명은, 클라리스로마이신을 유효 성분으로서 함유하는 마이봄샘 기능 부전 또는 마이봄샘 경색의 치료제 또는 예방제이다.

클라리스로마이신을 유효 성분으로서 함유하는 제제는, 마이봄샘 기능 부전 및 마이봄샘 경색의 치료 또는 예방에 유효한 것이 기대된다.

이하, 본 발명의 실시형태를 설명한다.

본 발명에 있어서의 클라리스로마이신은, 통상적인 방법으로 용이하게 제조할 수 있고, 또는 시판품을 입수할 수도 있다.

마이봄샘 기능 부전(meibomian gland dysfunction, MGD)은, 여러 가지 원인에 의해 마이봄샘의 기능이 미만성에 이상을 초래한 상태이며, 만성 안불쾌감을 수반하는 것이다. 마이봄샘 기능 부전은, 마이봄샘 기름의 분비 상태로부터, 분비 감소형과 분비 증가형으로 나뉘고, 임상에 있어서의 빈도는 분비 감소형 쪽이 분비 증가형보다도 높은 경향이 있다.

분비 감소형 마이봄샘 기능 부전은, 마이봄샘의 도관 내에서의 과잉 각화물의 축적, 또는, 여러 가지 원인으로 야기되는 마이봄샘 개구부의 폐색에 의해 마이봄샘 기름의 분비가 감소한 상태이다. 분비 감소형 MGD의 특징적인 소견으로는, 마이봄샘 개구부 폐색 소견이나 마이봄샘 개구부 주위 이상 소견[혈관 확장, 점막 피부 이행부의 이동, 안검연 부정(眼瞼緣不整) 등]이 확인된다.

분비 증가형 마이봄샘 기능 부전은, 마이봄샘으로부터의 유지 분비가 지나치게 되고 있고, 검판(tarsal plate)에 대한 압박에 반응하여 대량의 마이봄샘 지질이 안검연에 압출되는 특징을 갖는 질환이다.

마이봄샘 경색은, 마이봄샘의 도관 내에서 각화물과 유지의 혼합물이 굳어져 있는 상태이며, 특징적인 소견으로서, 마이봄샘 개구부의 폐색이 확인된다.

마이봄샘 기능 부전 또는 마이봄샘 경색을 수반함으로써 야기되는 증상으로는, 안불쾌감, 작열감, 가려움 등의 다양한 증상이 있다.

본 발명의 마이봄샘 기능 부전 또는 마이봄샘 경색의 치료제 또는 예방제는, 경구로도, 비경구로도 투여할 수 있다. 제형으로는, 점안제, 안연고, 주사제 등의 비경구용 제형, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경구 투여용의 제형을 들 수 있고, 특히 점안제가 바람직하다.

이들에 대한 제제화는, 범용되고 있는 기술을 이용하여 행할 수 있다. 예컨대, 점안제의 경우, 염화나트륨, 농글리세린 등의 등장화제, 인산나트륨, 아세트산나트륨 등의 완충화제, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올리에이트, 스테아르산폴리옥실 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 계면활성제, 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제, 염화벤잘코늄, 파라벤 등의 방부제 등을 필요에 따라 이용하여, 제제화를 행할 수 있다. pH는 안과 제제에 있어서 허용되는 범위 내에 있으면 되고, 4∼8의 범위인 것이 바람직하다.

안연고의 경우, 백색 바셀린, 유동 파라핀 등의 범용되는 기제를 이용하여 제제화를 행할 수 있다.

정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경구제의 경우, 젖당, 결정 셀룰로오스, 전분, 식물유 등의 증량제, 스테아르산마그네슘, 탈크 등의 활택제, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 카르복시메틸셀룰로오스·칼슘, 저치환 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 붕괴제, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 마크로골, 실리콘 수지의 코팅제, 젤라틴 피막 등의 피막제 등을 필요에 따라 이용하여, 제제화를 행할 수 있다.

클라리스로마이신의 투여량은, 증상, 연령, 제형 등에 따라 적절하게 선택할 수 있고, 점안제의 경우, 0.0001∼5%(w/v), 바람직하게는 0.01∼3%(w/v)의 제제를 1일 1∼6회 정도 점안하면 좋다. 경구제의 경우, 통상, 1일당 0.1∼5000 ㎎, 바람직하게는 1∼1000 ㎎의 클라리스로마이신을 1회 또는 수회에 나누어 투여하면 좋다.

본 발명은 이하의 발명도 포함하는 것이다.

(1) 마이봄샘 기능 부전 또는 마이봄샘 경색의 치료 또는 예방에 이용되기 위한 클라리스로마이신.

(2) 점안제 또는 안연고의 제형으로 제제화되는 (1)에 기재된 클라리스로마이신.

(3) 마이봄샘 기능 부전 또는 마이봄샘 경색의 치료용 또는 예방용 의약품의 제조에 있어서의 클라리스로마이신의 용도.

(4) 상기 의약품의 제형이 점안제 또는 안연고인 (3)에 기재된 용도.

실시예

이하에, 제제예 및 약리 시험의 결과를 나타내지만, 이들은 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

제제예 1

100 ㎖ 중

클라리스로마이신 1 g

농글리세린 2 g

인산수소나트륨 수화물 0.1 g

스테아르산폴리옥실 40 0.1 g

묽은 염산/수산화나트륨 적량

멸균 정제수 적량

pH 7.0

클라리스로마이신의 첨가량을 변경함으로써, 농도 0.01%(w/v), 0.1%(w/v), 1.0%(w/v)의 용해형 점안제를 조제할 수 있다.

제제예 2

100 ㎖ 중

클라리스로마이신 1 g

염화나트륨 0.75 g

인산수소이나트륨 0.06 g

인산이수소나트륨 0.6 g

폴리소르베이트 80 0.005 g

하이프로멜로오스 0.001 g

에데트산나트륨 수화물 0.01 g

묽은 염산/수산화나트륨 적량

멸균 정제수 적량

pH 7.0

클라리스로마이신의 첨가량을 변경함으로써, 농도 0.1%(w/v), 0.5%(w/v)의 현탁형 점안제를 조제할 수 있다.

제제예 3

100 ㎖ 중

클라리스로마이신 2 g

유동 파라핀 30 g

백색 바셀린 적량

클라리스로마이신의 첨가량을 변경함으로써, 농도 1%(w/w), 5%(w/w)의 안연고를 조제할 수 있다.

[약리 시험]

1. 래트를 이용한 완전 프로인트 보강제의 투여에 의한 마이봄샘 주변 모세혈관 확장 시험

(피험액 조제 방법)

클라리스로마이신(LKT laboratories, Inc.), 농글리세린, 인산수소나트륨 수화물 및 스테아르산폴리옥실 40을 정제수에 첨가하여 용해시키고, 클라리스로마이신 최종 농도 1%(w/v), pH 7의 피험액을 조제하였다.

(실험 방법)

5주령의 암컷 Lewis 래트에게 완전 프로인트 보강제 25 ㎕를 우상안검에 1개소 투여하였다. 야기 7일째에, 슬릿 램프를 이용하여 우상안검의 마이봄샘 개구부 주변을 관찰하고, 모세혈관 확장 스코어 판정을 행하였다. 표 1의 기준에 따라, 상안검의 안검연을 귀쪽, 중앙부, 코쪽의 3분획으로 등분하여, 각각의 분획에 대해서 마이봄샘 개구부 주변의 모세혈관 확장 스코어를 판정하고, 3분획의 스코어의 합을 1안당의 스코어로서 산출하였다. 또한, 모세혈관의 확장의 유무는, 혈관 직경이 확대된 결과, 통상 시인할 수 없는 모세혈관을 확인할 수 있는 상태에 있는지 여부로 판정하였다.

생리 식염액 투여군과 1%(w/v) 클라리스로마이신 수용액 투여군으로 군을 나누어, 각 스코어의 평균값의 편차가 작아지도록 각 군 6안으로 시험하고, 야기 후 8일째부터, 생리 식염액(5 ㎕/안, 1일 6회), 1% 클라리스로마이신 수용액(5 ㎕/안, 1일 3회 또는 6회)을 21일간에 걸쳐 오른쪽 눈에 점안하였다. 야기 후 28일째에 슬릿 램프를 이용하여, 우상안검의 마이봄샘 개구부 주변을 관찰하고, 스코어 판정을 행하였다.

(결과)

결과(모세혈관 확장 스코어의 평균값)를 표 2에 나타낸다.

(고찰)

야기 7일째(투여 개시 0일째)에서는, 각 군의 모세혈관 확장 스코어의 평균값에 차는 확인되지 않았지만, 야기 후 28일째(투여 개시 21일째)에서는, 1%(w/v) 클라리스로마이신 수용액 투여군(1일 3회 점안 또는 6회 점안)은 생리 식염액 투여군에 비하여 마이봄샘 개구부 부근의 모세혈관 확장 스코어를 현저히 저하시켰다.

2. 헤어리스 마우스를 이용한 HR-AD 사료의 급이에 의한 마이봄샘 개구부의 폐색 시험

(피험액 조제 방법)

약리 시험 1과 동일한 조작을 하여 1%(w/v) 클라리스로마이신 피험액을 조제하였다.

(실험 방법)

5주령의 수컷 Hos: HR-1계 헤어리스 마우스를, 통상 사료 급이군 6마리(CRF-1 사료, 오리엔탈코보고교 가부시키가이샤 제조), HR-AD 사료 급이군 12마리(니혼노산고교 가부시키가이샤 제조)로 군을 나누고, 각각에 통상 사료 또는 HR-AD 사료를 급이하여, 자발적으로 섭취시켰다. 급이 개시 후 28일째에, 슬릿 램프를 이용하여, 마이봄샘 개구부를 관찰하고, 상안검의 중앙 8개의 마이봄샘 개구부 중에서, 폐색되어 있는 개구부의 수를 계측하였다. 또한, 마이봄샘 개구부의 폐색 유무는, 마이봄샘 개구부가 백탁하여 튀어나온 상태에 있는지 여부로 판정하였다.

HR-AD 사료 급이군 12마리를, 생리 식염액 투여군과 1% 클라리스로마이신 수용액 투여군으로 나누어, 계측한 마이봄샘 개구부의 폐색수의 평균값의 편차가 작아지도록 각 군 6마리로 시험을 행하여, 급이 개시 후 29일째부터, 생리 식염액(2 ㎕/안, 1일 3회), 1%(w/v) 클라리스로마이신 수용액(2 ㎕/안, 1일 3회)을 14일간 점안하였다. 급이 개시 후 42일째에, 슬릿 램프를 이용하여, 마이봄샘 개구부를 관찰하고, 상안검의 중앙 8개의 마이봄샘 개구부 중에서, 폐색되어 있는 개구부의 수를 계측하였다.

(결과)

결과(개구부 폐색수의 평균값)를 표 3에 나타낸다.

(고찰)

급이 개시 28일째(투여 개시 0일째)에서는, 생리 식염액 투여군(HR-AD 사료 급이)과 1%(w/v) 클라리스로마이신 수용액 투여군(HR-AD 사료 급이)의 마이봄샘 개구부의 폐색수 사이에 차이가 거의 없지만, 사료 급이 개시 후 42일째(투여 개시 14일째)에서는, 1%(w/v) 클라리스로마이신 수용액 투여군은, 마이봄샘 개구부의 폐색수를 현저히 감소시켜, 마이봄샘 경색을 개선하였다.

본 발명에 의해, 클라리스로마이신을 유효 성분으로서 이용함으로써, 마이봄샘 기능 부전 및 마이봄샘 경색의 치료 또는 예방이 가능하다.

Claims

클라리스로마이신을 유효 성분으로서 함유하는, 마이봄샘의 기능이 미만성에 이상을 초래한 상태인 마이봄샘 기능 부전 또는 마이봄샘 경색의 치료제 또는 예방제.
제1항에 있어서, 마이봄샘 기능 부전의 치료제 또는 예방제인 치료제 또는 예방제.
제1항에 있어서, 마이봄샘 경색의 치료제 또는 예방제인 치료제 또는 예방제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 점안제 또는 안연고인 치료제 또는 예방제.