WO2014049841A1 - マイボーム腺機能不全またはマイボーム腺梗塞の治療または予防剤 - Google Patents

マイボーム腺機能不全またはマイボーム腺梗塞の治療または予防剤 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for meibomian gland dysfunction or meibomian gland infarction.
  • Meibomian gland dysfunction is a state in which the function of the meibomian gland has been diffusely abnormal due to various causes, and is associated with chronic eye discomfort.
  • Meibomian gland infarction refers to a condition in which the function of the meibomian gland is reduced, a white transparent oily mass is formed in the secretory tract, and the meibomian gland is clogged.
  • clarithromycin is one of macrolide antibiotics and is used for the treatment of pharyngitis, tonsillitis, pneumonia, skin infection, acute exacerbation of chronic bronchitis and the like based on its antibacterial action.
  • clarithromycin is known to have anti-inflammatory action, immunomodulation action, action against bacterial biofilm, etc. in addition to antibacterial action, and based on these new actions, endometriosis or uterine fibroids, gastrointestinal disorders.
  • Patent Documents 1, 2, and 3 Patent Documents 1, 2, and 3
  • JP 2006-241172 A JP-A-6-92850 JP-A-11-147827
  • the inventors of the present invention conducted intensive research in order to search for new pharmaceutical uses of clarithromycin.
  • the present invention is a therapeutic or prophylactic agent for meibomian gland dysfunction or meibomian gland infarction containing clarithromycin as an active ingredient.
  • a preparation containing clarithromycin as an active ingredient is expected to be effective in treating or preventing meibomian gland dysfunction and meibomian gland infarction.
  • the clarithromycin in the present invention can be easily produced by a conventional method, or a commercially available product can be obtained.
  • Meibomian gland dysfunction is a state in which the function of the meibomian gland has diffused abnormally due to various causes and is associated with chronic eye discomfort. Meibomian gland dysfunction is classified into a secreted form and an increased secreted form from the state of meibomian gland fat secretion, and the frequency in the secreted form tends to be higher in the decreased secreted form than in the increased secreted form.
  • Secretory-reduced meibomian gland dysfunction is a state in which the secretion of meibomian gland fat is reduced due to accumulation of excess keratin in the meibomian gland duct or obstruction of the opening of the meibomian gland caused by various causes.
  • characteristic findings of decreased secretion type MGD observation of obstruction of the opening of the meibomian gland and abnormal findings around the opening of the meibomian gland (vasodilation, movement of the mucosal skin transition part, irregular eyelid margin, etc.) are observed.
  • Increased secretory meibomian gland dysfunction is a disease characterized by excessive oil secretion from the meibomian gland and a large amount of meibomian gland lipids being squeezed to the margin of the eyelid in response to pressure on the stenosis.
  • Meibomian gland infarction is a state in which a mixture of keratin and oil is solidified in the meibomian gland duct, and as a characteristic finding, obstruction of the opening of the meibomian gland is observed.
  • Symptoms caused by meibomian gland dysfunction or meibomian gland infarction include various symptoms such as eye discomfort, burning sensation and itching.
  • the therapeutic or preventive agent for meibomian gland dysfunction or meibomian gland infarction of the present invention can be administered either orally or parenterally.
  • the dosage form include parenteral dosage forms such as eye drops, eye ointments and injections, and oral dosage forms such as tablets, capsules, granules and powders, with eye drops being particularly preferred.
  • isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin
  • buffering agents such as sodium phosphate and sodium acetate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.
  • a surfactant can be used as necessary, and stabilizers such as sodium citrate and sodium edetate, and preservatives such as benzalkonium chloride and paraben can be used as necessary.
  • the pH may be in the range acceptable for ophthalmic preparations, and is preferably in the range of 4-8.
  • an eye ointment In the case of an eye ointment, it can be formulated using a commonly used base such as white petrolatum or liquid paraffin.
  • oral preparations such as tablets, capsules, granules and powders
  • bulking agents such as lactose, crystalline cellulose, starch and vegetable oil, lubricants such as magnesium stearate and talc, binders such as hydroxypropylcellulose and polyvinylpyrrolidone
  • binders such as hydroxypropylcellulose and polyvinylpyrrolidone
  • Disintegrating agents such as carboxymethylcellulose / calcium and low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, coating agents such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol and silicone resin, and coating agents such as gelatin film, etc. it can.
  • the dosage of clarithromycin can be appropriately selected according to symptoms, age, dosage form, etc.
  • 0.0001-5% (w / v), preferably 0.01-3% (w / V) may be instilled about 1 to 6 times a day.
  • 0.1 to 5000 mg, preferably 1 to 1000 mg of clarithromycin may be administered once or divided into several times per day.
  • the present invention includes the following inventions.
  • Clarithromycin for use in the treatment or prevention of meibomian gland dysfunction or meibomian gland infarction.
  • the clarithromycin according to (1) formulated into an eye drop or eye ointment dosage form.
  • the use according to (3), wherein the pharmaceutical dosage form is eye drops or eye ointment.
  • Formulation Example 1 1g Clarithromycin in 100ml Concentrated glycerin 2g Sodium hydrogen phosphate hydrate 0.1g Stearate polyoxyl 40 0.1g Dilute hydrochloric acid / sodium hydroxide appropriate amount Sterile purified water appropriate amount pH 7.0
  • dissolved eye drops having a concentration of 0.01% (w / v), 0.1% (w / v), and 1.0% (w / v) can be prepared.
  • Formulation Example 2 1g Clarithromycin in 100ml Sodium chloride 0.75g Disodium hydrogen phosphate 0.06g Sodium dihydrogen phosphate 0.6g Polysorbate 80 0.005g 0.001 g of hypromellose Edetate sodium hydrate 0.01g Dilute hydrochloric acid / sodium hydroxide appropriate amount Sterile purified water appropriate amount pH 7.0
  • suspension type eye drops having a concentration of 0.1% (w / v) and 0.5% (w / v) can be prepared.
  • an eye ointment having a concentration of 1% (w / w) and 5% (w / w) can be prepared.
  • Peripheral capillary dilatation test by administration of complete Freund's adjuvant in rats (Method for preparing test solution) Clarithromycin (LKT laboratories, Inc.), concentrated glycerin, sodium hydrogenphosphate hydrate and polyoxyl 40 stearate were added to purified water and dissolved to give a final concentration of 1% (w / v) clarithromycin, pH 7 A test solution was prepared.
  • the group was divided into a physiological saline administration group and a 1% (w / v) clarithromycin aqueous solution administration group, and each group was tested with 6 eyes so that the variation of the average value of each score was small. Then, physiological saline (5 ⁇ L / eye, 6 times a day) and 1% clarithromycin aqueous solution (5 ⁇ L / eye, 3 times or 6 times a day) were instilled into the right eye for 21 days. On the 28th day after induction, the periphery of the meibomian gland opening in the upper right eyelid was observed using a slit lamp, and score determination was performed.
  • Table 2 shows the results (average value of capillary dilation score).
  • Table 3 shows the results (average value of the number of closed openings).
  • clarithromycin as an active ingredient, it is possible to treat or prevent meibomian gland dysfunction and meibomian gland infarction.

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Abstract

　本発明の目的は、クラリスロマイシンの新たな医薬用途を提供することである。　本発明は、クラリスロマイシンを有効成分として含有するマイボーム腺機能不全またはマイボーム腺梗塞の治療剤または予防剤である。剤型は、点眼剤または眼軟膏であることが好ましい。

Description

マイボーム腺機能不全またはマイボーム腺梗塞の治療または予防剤
　本発明は、マイボーム腺機能不全またはマイボーム腺梗塞の治療または予防剤に関する。
　ヒトの眼の上眼瞼には約２５個のマイボーム腺があり、また、下眼瞼には約２０個のマイボーム腺があり、マイボーム腺開口部から脂質が分泌される。マイボーム腺機能不全（ｍｅｉｂｏｍｉａｎ　ｇｌａｎｄ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ、ＭＧＤ）は、さまざまな原因によってマイボーム腺の機能が瀰漫性に異常をきたした状態であり、慢性の眼不快感を伴うものである。また、マイボーム腺梗塞は、マイボーム腺の機能が低下し、その分泌管の中に白色透明な油状の固まりが生じ、マイボーム腺が詰まった状態をいう。
　一方、クラリスロマイシンはマクロライド系抗生物質のひとつであり、その抗菌作用に基づき咽頭炎、扁桃炎、肺炎、皮膚感染症、慢性気管支炎の急性増悪等の治療に用いられている。近年、クラリスロマイシンは抗菌作用以外に抗炎症作用、免疫調整作用、細菌バイオフィルムに対する作用等を有することが知られ、これらの新たな作用に基づき、子宮内膜症または子宮筋腫、胃腸障害、そう痒の治療をはじめ、慢性気管支炎の急性増悪、気管支喘息、インフルエンザウイルス感染症、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ等への適用が提案されている（特許文献１、２、３）。
特開２００６－２４１１７２号公報 特開平６－９２８５０号公報 特開平１１－１４７８２７号公報
　そこで、クラリスロマイシンの新たな医薬用途を探索することは、非常に興味のある課題である。
　本発明者らは、クラリスロマイシンの新たな医薬用途を探索すべく鋭意研究を行ったところ、（１）ラットを用いた完全フロイントアジュバントの投与によるマイボーム腺周辺毛細血管拡張試験において、クラリスロマイシンが毛細血管拡張スコアを顕著に改善すること、および（２）ヘアレスマウスを用いたＨＲ－ＡＤ飼料の給餌によるマイボーム腺開口部の閉塞試験において、クラリスロマイシンがマイボーム腺開口部の閉塞数を顕著に減少させ、閉塞を改善することを見出し、本発明に至った。
　すなわち、本発明は、クラリスロマイシンを有効成分として含有するマイボーム腺機能不全またはマイボーム腺梗塞の治療剤または予防剤である。
　クラリスロマイシンを有効成分として含有する製剤は、マイボーム腺機能不全およびマイボーム腺梗塞の治療または予防に有効であることが期待される。
　以下、本発明の実施形態を説明する。
　本発明におけるクラリスロマイシンは、常法で容易に製造することができ、または市販品を入手することもできる。
　マイボーム腺機能不全（ｍｅｉｂｏｍｉａｎ　ｇｌａｎｄ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ、ＭＧＤ）は、さまざまな原因によってマイボーム腺の機能が瀰漫性に異常をきたした状態であり、慢性の眼不快感を伴うものである。マイボーム腺機能不全は、マイボーム腺脂の分泌の状態から、分泌減少型と分泌増加型とに分けられ、臨床における頻度は分泌減少型のほうが分泌増加型よりも高い傾向にある。
　分泌減少型マイボーム腺機能不全は、マイボーム腺の導管内での過剰角化物の蓄積、または、さまざまな原因で引き起こされるマイボーム腺開口部の閉塞によってマイボーム腺脂の分泌が減少した状態である。分泌減少型ＭＧＤの特徴的な所見としては、マイボーム腺開口部閉塞所見やマイボーム腺開口部周囲異常所見（血管拡張、粘膜皮膚移行部の移動、眼瞼縁不整等）が認められる。
　分泌増加型マイボーム腺機能不全は、マイボーム腺からの油脂分泌が過剰になっており、瞼板への圧迫に反応して大量のマイボーム腺脂質が眼瞼縁に圧出される特徴を有する疾患である。
　マイボーム腺梗塞は、マイボーム腺の導管内で角化物と油脂の混合物が固まっている状態であり、特徴的な所見として、マイボーム腺開口部の閉塞が認められる。
　マイボーム腺機能不全またはマイボーム腺梗塞を伴うことにより引き起こされる症状としては、眼不快感、灼熱感、かゆみ等の多様な症状がある。
　本発明のマイボーム腺機能不全またはマイボーム腺梗塞の治療剤または予防剤は、経口でも、非経口でも投与することができる。剤型としては、点眼剤、眼軟膏、注射剤等の非経口用の剤型、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口投与用の剤型が挙げられ、特に点眼剤が好ましい。
　これらへの製剤化は、汎用されている技術を用いて行うことができる。例えば、点眼剤の場合、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤等を必要に応じて用い、製剤化を行うことができる。ｐＨは、眼科製剤において許容される範囲内にあればよく、４～８の範囲であることが好ましい。
　眼軟膏の場合、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用いて、製剤化を行うことができる。
　錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤の場合、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤等を必要に応じて用い、製剤化を行うことができる。
　クラリスロマイシンの投与量は、症状、年令、剤型等に応じて適宜選択でき、点眼剤の場合、０．０００１～５％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１～３％（ｗ／ｖ）の製剤を１日１～６回程度点眼すればよい。経口剤の場合、通常、１日当たり０．１～５０００ｍｇ、好ましくは１～１０００ｍｇのクラリスロマイシンを１回または数回に分けて投与すればよい。
　本発明は、以下の発明も包含するものである。
　（１）　マイボーム腺機能不全またはマイボーム腺梗塞の治療または予防に用いられるためのクラリスロマイシン。
　（２）　点眼剤または眼軟膏の剤型に製剤化される（１）記載のクラリスロマイシン。
　（３）　マイボーム腺機能不全またはマイボーム腺梗塞の治療または予防用医薬品の製造における、クラリスロマイシンの使用。
　（４）　前記医薬品の剤型が、点眼剤または眼軟膏である（３）記載の使用。
　以下に、製剤例および薬理試験の結果を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
　製剤例１
　　１００ｍｌ中
　　　クラリスロマイシン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｇ
　　　濃グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２ｇ
　　　リン酸水素ナトリウム水和物　　　　　　　　　　　　　　０．１ｇ
　　　ステアリン酸ポリオキシル４０　　　　　　　　　　　　　０．１ｇ
　　　希塩酸／水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　　滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　　ｐＨ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．０
　クラリスロマイシンの添加量を変えることにより、濃度０．０１％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）、１．０％（ｗ／ｖ）の溶解型点眼剤を調製できる。
　製剤例２
　　１００ｍｌ中
　　　クラリスロマイシン　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｇ
　　　塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　０．７５ｇ
　　　リン酸水素二ナトリウム　　　　　　　　　　　　　０．０６ｇ
　　　リン酸二水素ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　０．６ｇ
　　　ポリソルベート８０　　　　　　　　　　　　　　０．００５ｇ
　　　ヒプロメロース　　　　　　　　　　　　　　　　０．００１ｇ
　　　エデト酸ナトリウム水和物　　　　　　　　　　　　０．０１ｇ
　　　希塩酸／水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　　滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　　ｐＨ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．０
　クラリスロマイシンの添加量を変えることにより、濃度０．１％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）の懸濁型点眼剤を調製できる。
　製剤例３
　　１００ｍｌ中
　　　クラリスロマイシン　　　　　　　　　　　　　　　　２ｇ
　　　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　３０ｇ
　　　白色ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　クラリスロマイシンの添加量を変えることにより、濃度１％（ｗ／ｗ）、５％（ｗ／ｗ）の眼軟膏を調製できる。
　［薬理試験］
　１．ラットを用いた完全フロイントアジュバントの投与によるマイボーム腺周辺毛細血管拡張試験
　（被験液調製方法）
　クラリスロマイシン（ＬＫＴ　ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，　Ｉｎｃ．）、濃グリセリン、リン酸水素ナトリウム水和物およびステアリン酸ポリオキシル４０を精製水に加えて溶解させ、クラリスロマイシン最終濃度１％（ｗ／ｖ）、ｐＨ７の被験液を調製した。
　（実験方法）
　５週齢の雌性Ｌｅｗｉｓラットに完全フロイントアジュバント２５μＬを右上眼瞼に１箇所投与した。惹起７日目に、スリットランプを用いて右上眼瞼のマイボーム腺開口部周辺を観察し、毛細血管拡張スコア判定を行った。表１の基準に従って、上眼瞼の眼瞼縁を耳側、中央部、鼻側の３分画に等分し、それぞれの分画についてマイボーム腺開口部周辺の毛細血管拡張スコアを判定し、３分画のスコアの和を１眼あたりのスコアとして算出した。なお、毛細血管の拡張の有無は、血管径が拡大した結果、通常視認できない毛細血管が確認できる状態にあるか否かで判定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　生理食塩液投与群と１％（ｗ／ｖ）クラリスロマイシン水溶液投与群とに群分けし、各スコアの平均値のばらつきが小さくなるように各群６眼で試験し、惹起後８日目より、生理食塩液（５μＬ／眼、１日６回）、１％クラリスロマイシン水溶液（５μＬ／眼、１日３回または６回）を２１日間にわたり右眼に点眼した。惹起後２８日目にスリットランプを用いて、右上眼瞼のマイボーム腺開口部周辺を観察し、スコア判定を行った。
　（結果）
　結果（毛細血管拡張スコアの平均値）を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　（考察）
　惹起７日目（投与開始０日目）では、各群の毛細血管拡張スコアの平均値に差は認められなかったが、惹起後２８日目（投与開始２１日目）では、１％（ｗ／ｖ）クラリスロマイシン水溶液投与群（１日３回点眼または６回点眼）は生理食塩液投与群に比べ、マイボーム腺開口部付近の毛細血管拡張スコアを顕著に低下させた。
　２．ヘアレスマウスを用いたＨＲ－ＡＤ飼料の給餌によるマイボーム腺開口部の閉塞試験
　（被験液調製方法）
　薬理試験１と同様の操作をして、１％（ｗ／ｖ）クラリスロマイシン被験液を調製した。
　（実験方法）
　５週齢の雄性Ｈｏｓ：ＨＲ－１系ヘアレスマウスを、通常飼料給餌群６匹（ＣＲＦ－１飼料、オリエンタル酵母工業株式会社製）、ＨＲ－ＡＤ飼料給餌群１２匹（日本農産工業株式会社製）に群分けし、それぞれに通常飼料またはＨＲ－ＡＤ飼料を給餌し、自発的に摂取させた。給餌開始後２８日目に、スリットランプを用いて、マイボーム腺開口部を観察し、上眼瞼の中央８個のマイボーム腺開口部の中で、閉塞している開口部の数を計測した。なお、マイボーム腺開口部の閉塞の有無は、マイボーム腺開口部が白濁して盛り上がった状態にあるか否かで判定した。
　ＨＲ－ＡＤ飼料給餌群１２匹を、生理食塩液投与群と１％クラリスロマイシン水溶液投与群とに群分して、計測したマイボーム腺開口部の閉塞数の平均値のばらつきが小さくなるように各群６匹で試験を行い、給餌開始後２９日目より、生理食塩液（２μＬ／眼、１日３回）、１％（ｗ／ｖ）クラリスロマイシン水溶液（２μＬ／眼、１日３回）を１４日間点眼した。給餌開始後４２日目に、スリットランプを用いて、マイボーム腺開口部を観察し、上眼瞼の中央８個のマイボーム腺開口部の中で、閉塞している開口部の数を計測した。
　（結果）
　結果（開口部閉塞数の平均値）を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　（考察）
　給餌開始２８日目（投与開始０日目）では、生理食塩液投与群（ＨＲ－ＡＤ飼料給餌）と１％（ｗ／ｖ）クラリスロマイシン水溶液投与群（ＨＲ－ＡＤ飼料給餌）のマイボーム腺開口部の閉塞数の間に差がほとんどなかったが、給餌開始後４２日目（投与開始１４日目）では、１％（ｗ／ｖ）クラリスロマイシン水溶液投与群は、マイボーム腺開口部の閉塞数を顕著に減少させ、マイボーム腺梗塞を改善した。
　本発明により、クラリスロマイシンを有効成分として用いることで、マイボーム腺機能不全およびマイボーム腺梗塞の治療または予防が可能である。

Claims (4)

  1. 　クラリスロマイシンを有効成分として含有するマイボーム腺機能不全またはマイボーム腺梗塞の治療剤または予防剤。
  2. 　マイボーム腺機能不全の治療剤または予防剤である請求項１記載の治療剤または予防剤。
  3. 　マイボーム腺梗塞の治療剤または予防剤である請求項１記載の治療剤または予防剤。
  4. 　剤型が、点眼剤または眼軟膏である請求項１～３いずれか記載の治療剤または予防剤。
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