CN1452977A - 一种克拉霉素注射剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种克拉霉素注射剂，特别是一种克拉霉素水溶性盐的注射用无菌粉末和溶液型注射液，本发明的注射剂，活性成分为克拉霉素水溶性盐，优选的是盐酸盐和酒石酸盐，本发明还提供了制备克拉霉素水溶性盐注射用无菌粉末和注射液的方法。
Description
技术领域：
本发明涉及了一种克拉霉素注射剂，特别是一种克拉霉素水溶性盐的注射用无菌粉末和溶液型注射液。本发明还提供了制备克拉霉素水溶性盐注射用无菌粉末和注射液的方法。
技术背景：
克拉霉素(clari thromycin，又名6-O-甲基红霉素)，是一种新的半合成大环内酯类抗生素，它是通过与细菌的70S核蛋白上的50S亚基结合抑制蛋白质合成而产生抗菌作用的。克拉霉素除了具有红霉素和口服β内酰胺类药物的微生物学活性外，在对抗流感嗜血杆菌、非典型病原菌等较前两者具更强的抗菌活性。另外，在结构上，母体原料红霉素十四元大内酯环6位上羟基被甲氧基取代后，使其在药代动力学上表现出对胃酸稳定，口服生物利用度高，清除半衰期长和对组织穿透力强的特点，因而剂量和给药次数相应降低、毒性和不良反应相对减少，从而获得在呼吸、生殖、泌尿、五官、皮肤及附属结构感染上极佳的临床评价。
采用注射途径给药更能发挥克拉霉素的药效作用，但由于其水溶性差(其在水中的溶解度为1∶1000)，具有脂溶性特点，限制了将其做成注射剂型。目前国内外除有固体制剂型外，也开发了包括注射剂的多种剂型，但注射剂大都不稳定。
国内外也有将克拉霉素与酸(有机酸与无机酸)反应制成盐的文献报道，但由于没有找到适宜的组方，也表现出不稳定。
发明内容：
本发明提供了一种可直接用于静脉注射的克拉霉素水溶性盐的注射剂，本发明的注射剂具有稳定性好，溶解性强的特点。
我们研究发现，克拉霉素成盐后PH值偏低则注射液不稳定，PH值偏高则注射在40℃时，就有固体析出，因此形成的水溶液PH值要适当。本发明选择了PH为4.5-7.5的条件，证明克拉霉素的盐在这种条件下是稳定的。
另外，我们研究发现：克拉霉素与盐酸和酒石酸成盐后可显著地提高克拉霉素的水溶性，而且水溶液的PH适当，从而改善了克拉霉素稳定性差的缺点，适用于制成可静脉滴注的注射剂型。同时所形成的盐在水中易于释放出克拉霉素，从而保证它能迅速而充分地发挥药效。
本发明的注射剂，活性成分为克拉霉素水溶性盐，优选的是盐酸盐和酒石酸盐。
本发明的注射剂，含有有效量的克拉霉素水溶性盐，有效量的克拉霉素水溶性盐相当于50-500mg克拉霉素，其余为可用于注射剂的药物可接受的载体。
本发明提供的克拉霉素水溶性盐的注射剂可以是无菌粉未剂型或溶液剂型。其中溶液型注射液为克拉霉素水溶性盐与水形成的水溶液制得，该溶液剂中还可以含有助溶剂、PH调节剂等添加剂；注射用无菌粉未的制备可以是溶媒结晶法和冻干法，冻干粉是由溶液型注射液经冷冻干燥而得。
本发明的注射剂，可含有助溶剂、PH调节剂、溶剂，助溶剂可以是聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、吐温-80、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙烯吡咯烷酮，PH调节剂可以是磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、马来酸、柠檬酸、盐酸、氢氧化钠，溶剂可以是注射用水，溶液的PH值为4.5-7.5，优选的是5-7。更优选的是5.5-6.5。
与已有的技术相比，本发明的优点是：药物水溶好性；制成注射剂后，经稳定性试验考察发现其稳定性好；注射后可快速达到抑菌浓度，从而迅速发挥治疗作用，且静脉滴注使用时不易产生静脉炎以及其他不良反应，而且本发明的制备工艺相对简单，易于工业生产。本发明的注射剂对于敏感菌严重感染或不能口服或不宜口服的患者有十分重要的意义。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果。实验例1
克拉霉素、盐酸克拉霉素、酒古酸克拉霉的水溶性
表1克拉霉素、盐酸克拉霉素、酒石酸克拉霉的水溶性比较图表(20℃)
实验例2
| 数据 物质名称比较项目水中溶解度(mg/ml) | 盐酸克拉霉素20 | 酒石酸克拉霉素40 | 克拉霉素不溶 |
盐酸克拉霉素(A)、酒石酸克拉霉(B)注射剂于40℃，75％RH条件下加速试验稳定性考察6个月结果。(见表2)
表2盐酸克拉霉素(A)、酒石酸克拉霉(B)注射剂加速试验
实验例3盐酸克拉霉素(A)、酒石酸克拉霉素(B)注射剂用药安全性考察一、局部刺激试验(静脉注射对家兔耳血管刺激性试验)试验材料：
| 品名 | 时间 | 溶媒法无菌粉末 | 溶液型注射液 | 冻干法 无菌 粉末 | ||||||
| (月) | 澄明度 | PH值 | 标示含量％ | 澄明度 | PH值 | 标示含量％ | 澄明度 | PH值 | 标示含量％ | |
| A | 0 | |||||||||
| 合格 | 5.86 | 102.32 | 合格 | 6.5 | 101.19 | 合格 | 6.5 | 103.1 | ||
| B | 合格 | 5.46 | 103.15 | 合格 | 6.4 | 101.65 | 合格 | 6.4 | 102.54 | |
| A | 1 | 合格 | 5.84 | 102.1 | 合格 | 6.54 | 101.23 | 合格 | 6.53 | 102.65 |
| B | 合格 | 5.43 | 103.22 | 合格 | 6.42 | 101.98 | 合格 | 6.43 | 102.11 | |
| A | 2 | 合格 | 5.88 | 102.01 | 合格 | 6.52 | 100.89 | 合格 | 6.52 | 101.65 |
| B | 合格 | 5.41 | 101.1 | 合格 | 6.41 | 99.21 | 合格 | 6.41 | 102.01 | |
| A | 3 | 合格 | 5.82 | 99.96 | 合格 | 6.55 | 98.12 | 合格 | 6.55 | 100.98 |
| B | 合格 | 5.43 | 100.61 | 合格 | 6.36 | 100.12 | 合格 | 6.44 | 100.51 | |
| A | 6 | 合格 | 5.85 | 100.25 | 合格 | 6.5 | 98.06 | 合格 | 6.51 | 98 |
| B | 合格 | 5.44 | 100.44 | 合格 | 6.42 | 97.21 | 合格 | 6.42 | 99.87 | |
(1)动物：家兔，雌雄兼用。
(2)药物：本发明涉及的注射剂，盐酸克拉霉素(A)、酒石酸克拉霉素(B)。实验方法：
健康家兔8只，雌雄各半，随机分为2组，每组4只，第一组耳缘静脉注射上述克拉霉素注射剂(浓度为5mg/ml)注射液5ml/只，第二组耳缘静脉注射等容量5％葡萄糖注射液，注射时间为2分钟，每天一次，连续3天。于注射完药液24小时后先肉眼观察注射部位的血管及周围组织的变化，然后处死家兔，解剖动物血管作病理切片，观察有无组织变形或坏死等显著刺激性反应。
结果判断标准：
(1)肉眼观察标准：观察注射部位兔耳静脉有无充血、水肿、
变性、硬结及坏死现象。血管充血程度和水肿程度分别为0、
I、II、III度，0度为无变化，I度为轻微变化，II度为明显
变化，III度为严重变化，以2只或2只以上评定结果的平
均值为准。(2)病理组织学检查标准：
如图示取下注射部们的兔耳(含血管)长约4cm，分别在1、2段取标本，横断面包埋切片，H-E染色，光镜观察。
标本→血流方向
| 0 | 1 | 2 |
注：0注射点 1-2近心点(取标本)
观察注射部位兔耳静脉血管扩张充血、血栓形成、水肿和炎性细胞浸润等改变。每项内容按病变程度分正常、轻、中重三级，以(-)、(+)、(++)、(+++)表示。
结果：
(1)肉眼观察结果 试验结果表明，兔耳静脉注射后，24h未见明显的静脉充血、水肿等反应，各项结果与5％葡萄糖液对照组比较无明显差异。7天后观察也未见有明显的反应。见表3：
表3、克拉霉素注射剂兔耳静脉注射后肉眼观察结果
(3)组织学检查结果用药组和5％葡萄糖液注射液对照组比，各项指标均无明显差异。见表4：
| 组别 | 观察时间 | 充血 | 水肿 | 变性 | 硬结 | 坏死 |
| 葡萄糖对照组A溶媒法无菌粉末A溶液型注射液A冻干法无菌粉末 | 24h | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 24h | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 24h | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 24h | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 葡萄糖对照组A溶媒法无菌粉末A溶液型注射液A冻干法无菌粉末 | 7h | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 7h | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 7h7h | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 | |
| 葡萄糖对照组B溶媒法无菌粉末B溶液型注射液B冻干法无菌粉末 | 24h | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 24h | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 24h24h | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 | |
| 葡萄糖对照组 | 7h | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| B溶媒法无菌粉末B溶液型注射液B冻干法无菌粉末 | 7h | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 7h7h | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 |
表4克拉 霉素注射剂兔 耳静脉注射 后 24h及7天后 病变程度
二、溶血试验
| 组别 | 观察时间 | 静脉扩张充血 | 血栓形成 | 水肿 | 炎性细胞浸润 | 其它 |
| 葡萄糖对照组A溶媒法无菌粉末A溶液型注射液A冻干法无菌粉末 | 24h | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 24h | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 24h | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 24h | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 葡萄糖对照组A溶媒法无菌粉末A溶液型注射液A冻干法无菌粉末 | 7h | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 7h | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 7h7h | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 | |
| 葡萄糖对照组B溶媒法无菌粉末B溶液型注射液B冻干法无菌粉末 | 24h | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 24h | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 24h24h | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 | |
| 葡萄糖对照组B溶媒法无菌粉末B溶液型注射液B冻干法无菌粉末 | 7h | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 7h | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 7h7h | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 |
试验材料：
(1)动物：家兔，雌雄兼用。
(2)药物：本发明涉及的注射剂，盐酸克拉霉素(A)、酒石酸克拉霉素(B)
方法：取家兔1只，自颈动脉了血约20ml，置三角瓶中，用竹签搅拌去除纤
维蛋白，然后将血移入刻度离心管内，加入5％葡萄糖液5-10ml，混合后离
心10分钟(2000-2500r/分)，去除上清液，再加入5％葡萄糖液混合离心，
反复洗3-4次，至上清液呈无色透明方可用于试验。将所得红细胞按其容积，用5％葡萄糖稀释成2％的混悬液。
取试管7支，编号排列于试管架上，按上表加入各种溶液：
第6管为不溶血对照管，第7管为完全溶血对照管。轻轻摇匀后，置37℃恒温水浴中观察4小时，1小时内每隔15分钟观察一次，1小时后，每隔1小时观察一次。结果判断标准如下：(1)全溶血：溶液澄明鲜红，管底无细胞残留。(2)部分溶血：溶液澄明红色或棕色，管底有少量红细胞残留。(3)无溶血：红细胞全部下沉，上层液体无色澄明。(4)凝集：虽不溶血，但出现红细胞凝集，振摇后不能分散或出现药物性沉淀。结果：
| 试管编号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| A(溶媒法无菌粉末)(ml)A(溶液型注射液)(ml)A(冻干法无菌粉末)(ml) | 0.10.10.1 | 0.20.20.2 | 0.30.30.3 | 0.40.40.4 | 0.50.50.5 | ||
| B(溶媒法无菌粉末)(ml)B(溶液型注射液)(ml)B(冻干法无菌粉末)(ml) | 0.10.10.1 | 0.20.20.2 | 0.30.30.3 | 0.40.40.4 | 0.50.50.5 | ||
| 5％葡萄糖液(ml) | 2.4 | 2.3 | 2.2 | 2.1 | 2.0 | 2.5 | 蒸馏水2.5 |
| 2％红细胞混悬液(ml) | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
实验结果表明，第1-6号均无溶血和凝集现象，第7管全溶血。表明本发明涉及的注射剂对家兔红细胞无溶血和凝集现象。
具体实施方式：
本发明的目的是通过以下实施例和实验例来实现的，实验例并不意味着对本发明有任何限制。实施例1：盐酸克拉霉素注射剂
将75g(0.1mol)克拉霉素、25ml 20％盐酸乙醇溶液(含氯化氢约为0.1mol)和6000ml乙酸乙酯加入到一个10L的反应罐中，在室温下搅拌1小时，原料溶解后为无色透明溶液。
将该溶液在减压下回收溶剂，用无水乙醇洗涤残余固体，再减压回收乙醇，烘干，粉碎，得白色固体粉末78.5g，该粉末为盐酸克拉霉素，其水中溶解度约为20mg/ml，在该浓度下，溶液PH值为5.86。
将上述固体粉末按预定量在无菌条件下分装于抗生素玻璃瓶中即获得本发明的盐酸克拉霉素注射用无菌粉末(规格按克拉霉素计：250mg)，临用前用氯化钠注射液或葡萄糖注射液溶解、稀释后供静脉滴注用。
将上述得到的粉末用3∶1配比的注射用水与助溶剂1，2-丙二醇溶解，并用氢氧化钠调节PH至6.50，经除菌过滤，再在无菌条件下分装入抗生素玻璃瓶，即得盐酸克拉霉素注射液(规格按克拉霉素计：250mg∶8ml)，临用前用氯化钠注射液或葡萄糖注射液稀释后供静脉滴注用。
将上述注射液按预定量分装于抗生素玻璃瓶中后，经冻干，即得盐酸克拉霉素冻干粉，临用前用氯化钠注射液或葡萄糖注射液溶解、稀释后供静脉滴注用。
实施例2
将75g(0.1mol)克拉霉素、15g酒石酸(0.1mol)溶于300ml乙醇的溶液和6000ml乙酸乙酯加入到一个10L的反应罐中，在室温下搅拌1.5小时，原料溶解后为无色透明溶液。
将该溶液在减压下回收溶剂，用无水乙醇洗涤残余固体，再减压回收乙醇烘干，粉碎，得白色固体粉末78.5g，该粉末为酒石酸克拉霉素，其在水中溶解度约为40mg/ml，在该浓度下，溶液PH值为5.46。
将上述的固体粉末按预定量在无菌条件下分装于抗生素玻璃瓶中即获得本发明的酒石酸克拉霉素注射用无菌粉末(规格按克拉霉素计：250mg)，临用前用氯化钠注射液或葡萄糖注射液溶解、稀释后供静脉滴注用。
将上述得到的粉末用注射用水溶解、并用氢氧化钠调节PH值至6.40，经除菌过滤，再在无菌条件下装入抗生素玻璃瓶，即得酒石酸克拉霉素注射液(规格按克拉霉素计：250mg∶8ml)，临用前有氯化钠注射液或葡萄糖注射液稀释后供静脉滴注用。
将上述的注射液按预定剂量分装于抗生素玻璃瓶中后，经冻干，即得酒石酸克拉霉素冻干粉，临用前用氯化钠注射液或葡萄糖注射注射液溶解、稀释后供静脉滴注用。
Claims (10)
1、一种克拉霉素注射剂，其特征在于，活性成份为克拉霉素水溶性盐。
2、根据权利要注1所述的注射剂，克拉霉素水溶性盐是盐酸克拉霉素、酒石酸克拉霉素。
3、根据权利要求2所述的注射剂，是注射用无菌粉末或溶液型注射液。
4、根据权利要求3所述的注射剂，其中所述的注射用无菌粉末是通过溶媒结晶法和冻干法制备的。
5、根据权利要求3所述的注射剂，其中所述的溶液型注射液或冻干法制备的注射用无菌粉末中含有助溶剂、PH调节剂。
6、根据权利要求5所述的注射剂，其中的助溶剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、吐温-80、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙烯吡咯烷酮。
7、根据权利要求5所述的注射剂，其中的PH调节剂选自磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、马来酸、柠檬酸、盐酸、氢氧化钠。
8、根据权利要求5所述的注射剂，含有相当于克拉霉素50-500mg的克拉霉素水溶性盐，以1，2-丙二醇为助溶剂，水为溶剂，氢氧化钠为PH调节剂，调节PH为4.5-7.5。
9、根据权利要求8所述的注射剂，含有相当于克拉霉素250mg的克拉霉素水溶性盐，以1，2-丙二醇为助溶剂，水为溶剂，氢氧化钠为PH调节剂，调节PH为5.0-7.0。
10、根据权利要求8所述的注射剂，含有相当于克拉霉素250mg的克拉霉素水溶性盐，水为溶剂，氢氧化钠为PH调节剂，调节PH为5.0-7.0。
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2003
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