KR20150141946A - 5-아미노레불린산 또는 그 염의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

5-아미노레불린산 생산 미생물을 사용하여 5-아미노레불린산 또는 그 염을 높은 수율로 제조하는 방법의 제공.
L-아르기닌, 글루탐산 및 그들의 염에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상을 함유하는 배지 중에서 5-아미노레불린산 생산 미생물을 배양하는 것을 특징으로 하는 5-아미노레불린산 또는 그 염의 제조 방법으로서, 글루탐산 또는 그 염의 함유량이 배지 중 글루탐산 환산으로 42 mM ∼ 100 mM 인 5-아미노레불린산의 제조 방법.

Description

5-아미노레불린산 또는 그 염의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING 5-AMINOLEVULINIC ACID OR SALT THEREOF}
본 발명은 미생물을 사용하는 5-아미노레불린산 또는 그 염의 효율적인 제조 방법에 관한 것이다.
5-아미노레불린산은 테트라피롤 화합물 (비타민 B12, 헴, 클로로필 등) 을 생합성하는 색소 생합성 경로의 대사 중간체로서 널리 생물권에 존재하고, 생체 내에서 중요한 역할을 하고 있다. 5-아미노레불린산은, 생체계 중에서, 글리신과 숙시닐 CoA 로부터 5-아미노레불린산 합성 효소에 의해, 또는 글루탐산으로부터 글루타밀 tRNA 를 거쳐 생합성되고, 5-아미노레불린산디히드라타아제에 계속되는 대사에 의해 헴이나 클로로필 등의 포르피린 화합물로 변환된다. 이 5-아미노레불린산은 분해성이 높고, 환경으로의 잔류성도 없기 때문에 많은 산업으로의 응용이 기대되고 있다 (특허문헌 1, 2).
미생물을 사용하는 5-아미노레불린산 또는 그 염의 제조 방법으로는, 여러 가지의 광합성 세균, 특히 로도박터속 (Rhodobacter) 에 속하는 미생물, 그 변이주를 사용하는 방법 (특허문헌 3, 4) 이 알려져 있다. 또, 이들 미생물의 배양 조건으로서 산소 제한 조건으로 하는 방법 (특허문헌 5), 이 산소 제한 조건을 완화한 조건하에서 5-아미노레불린산을 생산하는 변이주를 사용하는 방법 (특허문헌 6), 산소 조건을 설정한 방법 (특허문헌 7) 등이 보고되어 있다.
그러나 상기와 같이 배양 조건에 대해서는 보고되어 있지만, 생산의 효율화를 위한 배지나 생산 향상제에 대한 철분량이 나타나 있을 뿐 (특허문헌 6), 그 외 보고는 없다.
상기와 같이 미생물 배양에 의해 생산된 5-아미노레불린산 또는 그 염은, 통상적으로 이온 교환 크로마토그래피법, 추출법 등의 통상적인 방법에 의해 필요에 따라 분리·정제할 수 있는데, 고도의 정제를 달성하는 방법으로서 배양액으로부터 양이온 교환 수지를 사용하여 5-아미노레불린산을 분리하는 방법이 있다 (특허문헌 8). 5-아미노레불린산의 양이온 교환 수지를 사용하는 정제에 있어서는, 부생성물인 식 (1) 의 구조를 취하는 5-아미노-4-하이드록시펜탄산이 영향을 미친다. 즉, 이 5-아미노-4-하이드록시펜탄산은, 그 pKa 값과 pI 값이 5-아미노레불린산의 값에 매우 가깝기 때문에, 이온 교환 크로마토그래피법에 의한 정제에 있어서 양자 (兩者) 가 이온 교환 수지의 교환기를 서로 빼앗게 된다. 그 때문에 5-아미노레불린산의 고도의 정제를 달성하기 위해서는, 통액하는 5-아미노레불린산량에 대하여, 다량의 이온 교환 수지를 사용할 필요가 있다. 따라서, 배양액 중의 5-아미노-4-하이드록시펜탄산의 축적량의 억제는 이온 교환 크로마토그래피법에 의한 5-아미노레불린산의 고도의 정제 처리의 효율화에 유효하다.
[화학식 1]
Figure pct00001
일본 공개특허공보 소61-502814호 일본 공개특허공보 평2-138201호 일본 공개특허공보 평6-141875호 일본 공개특허공보 평6-153915호 일본 공개특허공보 평8-168391호 일본 공개특허공보 평11-42083호 일본 공개특허공보 2008-29272호 일본 공개특허공보 2007-84466호
이와 같이, 5-아미노레불린산 또는 그 염의 여러 가지의 제조 방법이 검토되고 있지만, 추가적인 수율의 향상이 요망되고 있다.
본 발명은 5-아미노레불린산 생산 미생물을 사용하여 5-아미노레불린산 또는 그 염을 높은 수율로 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 배양 공정에 있어서 5-아미노-4-하이드록시펜탄산의 축적을 억제하는 방법을 제공한다.
이러한 실상에 있어서, 5-아미노레불린산 생산 미생물의 배양 조건, 특히 배지 성분에 대해 여러 가지 연구를 거듭한 결과, 효모 엑기스 등의 통상적인 영양 성분에 더하여, L-아르기닌, 일정량의 글루탐산 또는 그들의 염을 함유하는 배지에서 5-아미노레불린산 생산 미생물을 배양함으로써, 5-아미노레불린산 또는 그 염을 지금까지의 제조법보다 높은 수율로 제조할 수 있는 것을 알아냈다.
또한, 효모 엑기스 등의 통상적인 영양 성분에 더하여, L-아르기닌, 일정량의 글루탐산 또는 그들의 염을 함유하는 배지에서 5-아미노레불린산 생산 미생물을 배양함으로써, 5-아미노-4-하이드록시펜탄산의 축적을 억제할 수 있는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 다음의 [1] ∼ [6] 을 제공하는 것이다.
[1] L-아르기닌, 글루탐산 및 그들의 염에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상을 함유하는 배지 중에서 5-아미노레불린산 생산 미생물을 배양하는 것을 특징으로 하는 5-아미노레불린산 또는 그 염의 제조 방법으로서, 글루탐산 또는 그 염의 함유량이 배지 중 글루탐산 환산으로 42 mM ∼ 100 mM 인 5-아미노레불린산의 제조 방법.
[2] L-아르기닌 또는 그 염의 함유량이, 배지 중 L-아르기닌 환산으로 0.5 mM ∼ 15 mM 인 [1] 기재된 5-아미노레불린산 또는 그 염의 제조 방법.
[3] L-아르기닌 또는 그 염의 함유량이, 배지 중 L-아르기닌 환산으로 0.01 mM ∼ 30 mM 인 [1] 또는 [2] 기재된 5-아미노레불린산 또는 그 염의 제조 방법.
[4] 5-아미노레불린산 생산 미생물이 로도박터 (Rhodobacter) 속에 속하는 것인 [1] ∼ [3] 중 어느 하나에 기재된 5-아미노레불린산 또는 그 염의 제조 방법.
[5] 5-아미노레불린산 생산 미생물이 로도박터·스페로이드스 (Rhodobacter sphaeroides) 또는 그 변이주인 [1] ∼ [4] 중 어느 하나에 기재된 5-아미노레불린산 또는 그 염의 제조 방법.
[6] 5-아미노레불린산 생산 미생물이 로도박터·스페로이드스 (Rhodobacter sphaeroides) CR-0072009 로 명명되고, FERM BP-6320 으로서 기탁된 것인 [1] ∼ [5] 중 어느 하나에 기재된 5-아미노레불린산 또는 그 염의 제조 방법.
본 발명의 제조 방법에 의하면, 5-아미노레불린산 생산 미생물을, L-아르기닌, 42 mM ∼ 100 mM 의 글루탐산 또는 그들의 염을 함유하는 배지에 있어서 배양함으로써, 5-아미노레불린산 또는 그 염을 높은 수율로 제조할 수 있다.
또한, 5-아미노레불린산 생산 미생물을, L-아르기닌, 42 mM ∼ 100 mM 의 글루탐산 또는 그들의 염을 함유하는 배지에 있어서 배양함으로써, 5-아미노레불린산 또는 그 염의 정제에 영향을 미치는, 부생성물인 5-아미노-4-하이드록시펜탄산의 축적량을 억제하는 것이 가능해진다.
본 발명의 5-아미노레불린산 또는 그 염의 제조 방법은, 배지로서 L-아르기닌, 글루탐산 및 그들의 염에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상을 함유하는 배지 (글루탐산 또는 그 염의 경우에는, 글루탐산 환산으로 42 mM ∼ 100 mM) 를 사용하는 것을 특징으로 한다.
배지 중의 L-아르기닌 또는 그 염의 함유량은, 5-아미노레불린산의 생산성의 점 및 5-아미노-4-하이드록시펜탄산의 축적을 억제하는 점에서, L-아르기닌 환산으로 0.01 mM ∼ 30 mM 이 바람직하고, 0.1 mM ∼ 20 mM 이 보다 바람직하고, 0.3 mM ∼ 15 mM 이 더욱 바람직하고, 0.5 mM ∼ 15 mM 이 더욱 바람직하다. L-아르기닌의 염으로는 염산염 등의 광산염을 들 수 있다.
배지 중의 글루탐산 또는 그 염의 함유량은, 종래의 배지 중의 농도보다 높은 점에 특징이 있고, 5-아미노레불린산의 생산성의 점에서, 글루탐산 환산으로 42 mM ∼ 100 mM 이 바람직하고, 47 mM ∼ 90 mM 이 보다 바람직하고, 48 mM ∼ 80 mM 이 더욱 바람직하다.
본 발명에 있어서, 글루탐산 환산 및 L-아르기닌 환산이란, 이들 화합물의 염을 사용한 경우 및 수화물을 사용한 경우라도, 그들의 농도를 글루탐산 및 L-아르기닌으로 환산하여 계산하는 것을 말한다. 글루탐산의 염으로는, 글루탐산나트륨 등의 글루탐산 알칼리 금속염 등을 들 수 있다. 또 L-아르기닌의 염으로는 L-아르기닌염산염 등의 아르기닌광산염을 들 수 있다.
본 발명 방법에 있어서의 L-아르기닌, 글루탐산 또는 그들의 염의 배지로의 첨가는, 배양 배지 조제시에 첨가해도 되는데, 특히는 배지와 별도로 멸균 처리하고, 미생물이 5-아미노레불린산의 생산을 개시하기 직전에 첨가해도 된다. 여기서, 미생물이 5-아미노레불린산의 생산을 개시하기 직전으로는, 배양 개시 후 10 ∼ 45 시간이 바람직하고, 배양 개시 후 15 ∼ 40 시간이 보다 바람직하고, 배양 개시 후 20 ∼ 35 시간이 더욱 바람직하다.
본 발명 방법에서 사용되는 5-아미노레불린산 생산 미생물은, 원핵 미생물의 광합성 세균으로, Rhodobacter 속의 미생물, Rhodopseudomonas 속의 미생물을 들 수 있고, Rhodobacter 속의 미생물이 바람직하고, 또한 로도박터·스페로이드스 (Rhodobacter sphaeroides) 또는 그 변이주가 바람직하고, 특히는, 로도박터·스페로이드스 CR-0072009 로 명명되고, FERM BP-6320 으로서 기탁된 미생물이 바람직하다.
본 발명에 사용되는 배지는, 효모 엑기스, 건조 효모, 펩톤, 폴리펩톤, 고기 엑기스, 어분, 카사미노산, CSL (콘 스티프 리쿼) 및 PDB (Potato Dextrose Broth) 에서 선택되는 1 종 이상을 함유하는 것이 바람직하다. 이들 성분 가운데, 효모 엑기스 및 건조 효모에서 선택되는 1 종 이상, 특히 효모 엑기스가 바람직하다. 그 함유량은 합계로 1 g/ℓ 이상이지만, 보다 바람직한 함유량은 1 g/ℓ ∼ 20 g/ℓ, 특히 바람직하게는 5 g/ℓ ∼ 10 g/ℓ 이다.
또한, 본 발명 방법으로 배양이 실시되는 배지는, 자화할 수 있는 탄소원 및 질소원을 적당량 함유하는 것이 바람직하다. 탄소원으로는, 글루코오스 등의 당류, 아세트산, 말산, 락트산, 숙신산 등의 산류 등을 사용할 수 있다. 또, 질소원으로는, 암모니아, 유안 (硫安), 염안, 인안 등의 암모니아 태질소 화합물, 질산나트륨, 질산칼륨 등의 질산 태질소 화합물 등의 무기 질소원, 우레아, 폴리펩톤, 효모 엑기스 등의 유기 태질소 화합물 등을 사용할 수 있다.
또, 본 발명 방법으로 배양이 실시되는 배지에는, 추가로 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판, 메티오닌, 글리신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 글루타민, 아스파라긴, 티로신, 리신, 히스티딘, 아스파르트산 등의 아미노산 등을 적절히 첨가할 수 있다.
본 발명에 있어서는, 추가로 무기염류 등의 미량 성분, 특히 인 화합물, 망간 화합물 및 철 화합물을 함유하는 혼합물을 100 ℃ 이상에서 가열 또는 0.1 ㎫ 이상에서 가압하여 얻어진 것을 배지에 첨가하는 것이, 5-아미노레불린산의 생산성을 향상시키는 점에서 바람직하다. 인 화합물로는, 인 원소를 함유하는 것이면 되고, 바람직하게는 인산, 인산염, 피로인산 등을 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 인산칼슘 (예를 들어 Ca10(PO4)6(OH)2, Ca3(PO4)2), 인산일나트륨, 인산이나트륨, 피로인산, 인산일암모늄, 인산이암모늄, 인산일칼륨, 인산이칼륨, 인산철, 인산망간을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 인산칼슘, 피로인산을 들 수 있다.
망간 화합물로는, 망간 원소를 함유하는 것이면 되고, 바람직하게는 유기 영양원에 함유되는 망간 원소, 산의 망간염, 망간할로겐화물 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 Mn 함유 효모 엑기스, 황산망간 무수화물, 황산망간 5 수화물, 염화망간, 질산망간, 탄산망간, 이산화망간을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 Mn 함유 효모 엑기스, 황산망간 무수화물, 황산망간 5 수화물을 들 수 있다.
철 화합물로는, 철 원소를 함유하는 것이면 되고, 바람직하게는 산의 철염, 철의 할로겐화물, 유화철 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는, EDTA-철, 염화철 (II) 또는 그 수화물, 염화철 (III) 또는 그 수화물, 유화철, 시트르산철, 황산암모늄철, 아세트산철, 브롬화철, 락트산철, 질산철, 황산철, 인산철, 시트르산철암모늄, 옥살산철, 옥살산철암모늄을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 염화철 (II), 염화철 (III) 을 들 수 있다.
가열 또는 가압하는 혼합물에는, 매체를 사용해도 되고, 그 매체로는, 실질적으로 배지 성분을 함유하지 않는 액체를 들 수 있고, 바람직하게는 물이다.
상기 혼합물의 가열은 100 ℃ 이상에서 실시되지만, 가열 온도는 110 ∼ 130 ℃ 가 바람직하다. 또, 상기 혼합물의 가압은 0.1 ㎫ 이상에서 실시되지만, 가압 압력은 0.13 ∼ 0.20 ㎫ 로 하는 것이 바람직하다. 상기 혼합물은, 가열하고, 또한 가압하는 것이 바람직하다. 이와 같은 가열 및 가압은, 인 화합물, 망간 화합물 및 철 화합물을 혼합한 후에 실시할 필요가 있고, 혼합 전에 행한 경우, 우수한 5-아미노레불린산 생산 미생물의 증식 촉진 효과나, 5-아미노레불린산 생산능이나 산화 효소 활성과 같은 미생물의 활성을 충분히 향상시키는 효과가 얻어지지 않는다. 가열 또는 가압의 시간은 10 ∼ 30 분이 바람직하다.
또 본 발명의 제조 방법에서는, 배지에 글리신 또는 레불린산을 첨가하는 것이 바람직하다. 글리신의 첨가량은 배지 전체량 중의 10 ∼ 1000 mM, 특히 10 ∼ 400 mM 로 하는 것이 바람직하다. 또 글리신의 1 회당의 첨가량은 배지 전체량 중의 10 ∼ 200 mM 이 바람직하고, 이것을 수회 첨가하는 것이 바람직하다. 레불린산의 첨가량은 배지 전체량 중의 0.01 ∼ 20 mM, 특히 0.1 ∼ 10 mM 이 바람직하다. 이 글리신, 레불린산의 첨가는, 5-아미노레불린산 생산 미생물의 증식 속도를 저하시키는 경우가 있으므로, 그 때에는 어느 정도 증식한 시점에서 첨가하면 된다.
배양에 있어서의 배양 온도와 배지의 pH 는 5-아미노레불린산 생산 미생물이 생육하는 조건이면 된다. 예를 들어 배양 온도는 10 ∼ 40 ℃, 특히 20 ∼ 35 ℃ 로 하는 것이 바람직하다. 배지의 pH 는 4 ∼ 9, 특히 5 ∼ 8 로 하는 것이 바람직하다. 또한, 배양시에 pH 가 변화하는 경우에는, 수산화나트륨, 암모니아, 수산화칼륨 등의 알칼리 용액이나 염산, 황산, 인산 등의 산을 사용하여 pH 를 조정하는 것이 바람직하다. 또, 배양에 있어서는, 특히 광 조사를 할 필요는 없다.
이상과 같이 하여 얻어지는 배양액 중의 5-아미노레불린산 또는 그 염은, 통상적인 방법에 의해 정제할 수 있다. 예를 들어 이온 교환 크로마토그래피법, 추출법 등의 통상적인 방법에 의해 필요에 따라 분리·정제할 수 있는데, 양이온 교환 수지 처리에 의해 5-아미노레불린산을 대략 정제 후, 결정화 공정에서 불순물을 제거함과 함께, 고순도의 5-아미노레불린산 또는 그 염을 회수하는 것이 바람직하다. 본 발명에 의해 얻어지는 배양액 중의 5-아미노레불린산 농도는 높고, 한편, 5-아미노-4-하이드록시펜탄산의 축적은 억제되어 있으므로, 정제가 용이하다. 5-아미노레불린산의 염으로는, 염산염, 인산염, 질산염 등을 들 수 있다.
실시예
다음으로 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하지만, 이들은 단순히 예시의 목적으로 든 것으로서, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
(제조예 1)
배지 1 (조성은 표 1 에 나타낸다) 200 ㎖ 를 2 ℓ 용 (容) 삼각 플라스크에 분주 (分注) 하고, 121 ℃ 에서 20 분간 멸균한 후, 방랭하였다. 이것에 로도박터·스페로이드스 CR0072009 (FERM BP-6320) 를 식균 후, 32 ℃, 어두운 곳에서 24 시간 진탕 배양하였다.
Figure pct00002
얻어진 배양물을 다시 2 ℓ 용 삼각 플라스크에 200 ㎖ 의 배지 1 을 조제했을 때에, 초기 균체 농도 (OD 660 ㎚) 가 0.2 가 되도록 식균하고, 32 ℃, 어두운 곳에서 24 시간 교반 배양하였다.
(비교예 1)
300 ㎖ 용 삼각 플라스크에 30 ㎖ 의 배지 2 (조성은 표 2 에 나타낸다) 를 조제했을 때에, 제조예 1 에서 얻어진 배양물을 초기 균체 농도 (OD 660 ㎚) 가 0.5 가 되도록 식균하고, 28 ℃, 어두운 곳에서 24 ∼ 26 시간 교반 배양하였다. 그 후, 글리신을 60 mM, 레불린산을 5 mM 이 되도록 첨가하고, 황산으로 pH 를 6.4 ∼ 6.5 로 조정한 후, 5 개의 20 ㎜φ 시험관에 5 ㎖ 씩 분주하였다. 그 후, 글리신과 레불린산의 첨가로부터 18 시간 후에 배양을 멈추었다. 배양 18 시간 후의 5-아미노레불린산 축적량 및 5-아미노-4-하이드록시펜탄산 축적량을 표 3 에 나타낸다.
Figure pct00003
(실시예 1)
28 ℃ 에서 24 ∼ 26 시간 배양 후, L-아르기닌을 0.5 mM 이 되도록 첨가한 것 이외에는 비교예 1 과 동일한 조작을 실시하였다. 글리신과 레불린산의 첨가로부터 18 시간 후에 배양을 멈추었을 때의 5-아미노레불린산 축적량 및 5-아미노-4-하이드록시펜탄산 축적량을 표 3 에 나타낸다.
(실시예 2)
28 ℃ 에서 24 ∼ 26 시간 배양 후, L-아르기닌을 1 mM 이 되도록 첨가한 것 이외에는 비교예 1 과 동일한 조작을 실시하였다. 글리신과 레불린산의 첨가로부터 18 시간 후에 배양을 멈추었을 때의 5-아미노레불린산 축적량 및 5-아미노-4-하이드록시펜탄산 축적량을 표 3 에 나타낸다.
(실시예 3)
28 ℃ 에서 24 ∼ 26 시간 배양 후, L-아르기닌을 2 mM 이 되도록 첨가한 것 이외에는 비교예 1 과 동일한 조작을 실시하였다. 글리신과 레불린산의 첨가로부터 18 시간 후에 배양을 멈추었을 때의 5-아미노레불린산 축적량 및 5-아미노-4-하이드록시펜탄산 축적량을 표 3 에 나타낸다.
(실시예 4)
28 ℃ 에서 24 ∼ 26 시간 배양 후, L-아르기닌을 5 mM 이 되도록 첨가한 것 이외에는 비교예 1 과 동일한 조작을 실시하였다. 글리신과 레불린산의 첨가로부터 18 시간 후에 배양을 멈추었을 때의 5-아미노레불린산 축적량 및 5-아미노-4-하이드록시펜탄산 축적량을 표 3 에 나타낸다.
(실시예 5)
28 ℃ 에서 24 ∼ 26 시간 배양 후, L-아르기닌을 10 mM 이 되도록 첨가한 것 이외에는 비교예 1 과 동일한 조작을 실시하였다. 글리신과 레불린산의 첨가로부터 18 시간 후에 배양을 멈추었을 때의 5-아미노레불린산 축적량 및 5-아미노-4-하이드록시펜탄산 축적량을 표 3 에 나타낸다.
Figure pct00004
표 3 으로부터 알 수 있는 바와 같이, L-아르기닌의 첨가에 의해 5-아미노레불린산의 생산성이 향상되고, 또한 5-아미노레불린산과 5-아미노-4-하이드록시펜탄산의 축적량비가 최대로 약 60 ％ 향상되었다.
(제조예 2)
200 ㎖ 의 배지 1 을 2 ℓ 용 삼각 플라스크에 분주하고, 121 ℃ 에서 20 분간 멸균한 후, 방랭하였다. 이것에 로도박터·스페로이드스 CR0072009 (FERM BP-6320) 를 식균 후, 32 ℃, 어두운 곳에서 26 시간 진탕 배양하였다.
얻어진 배양물을 다시 2 ℓ 용 삼각 플라스크에 200 ㎖ 의 배지 1 을 조제했을 때에, 초기 균체 농도 (OD 660 ㎚) 가 0.4 가 되도록 식균하고, 32 ℃, 어두운 곳에서 20 시간 교반 배양하였다.
(비교예 2)
3 ℓ 용의 배양조에 1.8 ℓ 의 배지 3 (조성은 표 4 에 나타낸다) 을 조제했을 때에, 제조예 2 에서 얻어진 배양물을, 초기 균체 농도 (OD 660 ㎚) 가 0.4 가 되도록 식균하고, 28 ℃, 통기량 1.8 ℓ/분, 용존 산소 농도의 하한값이 5 ％ 가 되도록 통기 교반 배양하였다. 배양 개시 24 ∼ 26 시간 후에 글리신을 65 mM, 레불린산을 5 mM 이 되도록 첨가하고, 교반 회전수를 420 rpm 으로 하고, 황산을 사용하여 pH 를 6.4 ∼ 6.5 로 유지하면서 배양을 계속하였다. 또한, 배양 개시 40 시간 후부터 12 시간마다 글리신을 65 mM 이 되도록 3 회 첨가하고, 최초의 글리신 첨가로부터 52 시간에서 배양을 멈추었다. 5-아미노레불린산 축적량을 표 5 에 나타낸다.
Figure pct00005
(실시예 6)
28 ℃ 에서 24 ∼ 26 시간 배양 후에, L-아르기닌을 5 mM 이 되도록 첨가한 것 이외에는 비교예 2 와 동일한 조작을 실시하였다. 5-아미노레불린산 축적량을 표 5 에 나타낸다.
(실시예 7)
28 ℃ 에서 24 ∼ 26 시간 배양 후에, L-아르기닌을 7.5 mM 이 되도록 첨가한 것 이외에는 비교예 2 와 동일한 조작을 실시하였다. 5-아미노레불린산 축적량을 표 5 에 나타낸다.
(실시예 8)
28 ℃ 에서 24 ∼ 26 시간 배양 후에, L-아르기닌을 10 mM 이 되도록 첨가한 것 이외에는 비교예 2 와 동일한 조작을 실시하였다. 5-아미노레불린산 축적량을 표 5 에 나타낸다.
Figure pct00006
표 5 로부터 알 수 있는 바와 같이, L-아르기닌의 첨가에 의해 5-아미노레불린산의 축적량이 향상되었다.
(제조예 3)
200 ㎖ 의 배지 1 을 2 ℓ 용 삼각 플라스크에 분주하고, 121 ℃ 에서 20 분간 멸균한 후, 방랭하였다. 이것에 로도박터·스페로이드스 CR0072009 (FERM BP-6320) 를 식균 후, 32 ℃, 어두운 곳에서 26 시간 진탕 배양하였다.
얻어진 배양물을 다시 2 ℓ 용 삼각 플라스크에 200 ㎖ 의 배지 1 을 조제했을 때에, 초기 균체 농도 (OD 660 ㎚) 가 0.4 가 되도록 식균하고, 32 ℃, 어두운 곳에서 20 시간 교반 배양하였다.
(비교예 3)
3 ℓ 용의 배양조에 1.8 ℓ 의 배지 4 (조성은 표 6 에 나타낸다) 를 조제했을 때에, 제조예 3 에서 얻어진 배양물을, 초기 균체 농도 (OD 660 ㎚) 가 0.4 가 되도록 식균하고, 28 ℃, 통기량 1.8 ℓ/분, 용존 산소 농도의 하한값이 5 ％ 가 되도록 통기 교반 배양하였다. 배양 개시 24 ∼ 26 시간 후에, 글리신을 65 mM, 레불린산을 5 mM 이 되도록 첨가하고, 교반 회전수를 420 rpm 으로 하고, 황산을 사용하여 pH 를 6.4 ∼ 6.5 로 유지하면서 배양을 계속하였다. 또한 배양 개시 40 시간 후와 52 시간 후에 각각 글리신을 65 mM 이 되도록 첨가하고, 최초의 글리신 첨가로부터 40 시간 후에 배양을 멈추었다. 5-아미노레불린산 축적량을 표 7 에 나타낸다.
Figure pct00007
(실시예 9)
28 ℃ 에서 24 ∼ 26 시간 배양 후에, L-아르기닌을 4.5 mM 이 되도록 첨가한 것 이외에는 비교예 3 과 동일한 조작을 실시하였다. 5-아미노레불린산 축적량을 표 7 에 나타낸다.
Figure pct00008
표 7 로부터 알 수 있는 바와 같이, L-아르기닌의 첨가에 의해 5-아미노레불린산의 생산성이 향상되었다.
(제조예 4)
200 ㎖ 의 배지 1 을 2 ℓ 용 삼각 플라스크에 분주하고, 121 ℃ 에서 20 분간 멸균한 후, 방랭하였다. 이것에 로도박터·스페로이드스 CR0072009 (FERM BP-6320) 를 식균 후, 32 ℃, 어두운 곳에서 26 시간 진탕 배양하였다.
얻어진 배양물을 다시 2 ℓ 용 삼각 플라스크에 200 ㎖ 의 배지 1 을 조제했을 때에, 초기 균체 농도 (OD 660 ㎚) 가 0.4 가 되도록 식균하고, 32 ℃, 어두운 곳에서 20 시간 교반 배양하였다.
(비교예 4)
3 ℓ 용의 배양조에 1.8 ℓ 의 배지 5 (조성은 표 8 에 나타낸다) 를 조제했을 때에, 제조예 4 에서 얻어진 배양물을, 초기 균체 농도 (OD 660 ㎚) 가 0.4 가 되도록 식균하고, 28 ℃, 통기량 1.8 ℓ/분, 용존 산소 농도의 하한값이 5 ％ 가 되도록 통기 교반 배양하였다. 배양 24 ∼ 26 시간 후에 글리신 65 mM, 레불린산을 5 mM 이 되도록 첨가하고, 교반 회전수를 420 rpm 으로 하고, 황산을 사용하여 pH 를 6.4 ∼ 6.5 로 유지하면서 배양을 계속하였다. 또한, 배양 40 시간 후부터 12 시간마다 글리신이 65 mM 이 되도록 첨가하고, 최초의 글리신 첨가로부터 52 시간에서 배양을 멈추었다. 배양 정지 후의 5-아미노레불린산 축적량을 표 9 에 나타낸다. 표 9 의 생산 비율은 비교예 4 의 5-아미노레불린산 축적량을 100.0 ％ 로 하여 나타내고 있다.
Figure pct00009
(실시예 10)
배지에 첨가하는 L-글루탐산나트륨 1 수화물의 농도가 8.4 g/ℓ (L-글루탐산 농도 44.9 mM) 인 것 이외에는 비교예 4 와 동일한 조작을 실시하였다. 글리신 첨가로부터 52 시간에서 배양을 멈추었을 때의 5-아미노레불린산 축적량을 표 9 에 나타낸다.
(실시예 11)
배지에 첨가하는 L-글루탐산나트륨 1 수화물의 농도가 9.3 g/ℓ (L-글루탐산 농도 49.7 mM) 인 것 이외에는 비교예 4 와 동일한 조작을 실시하였다. 글리신 첨가로부터 52 시간에서 배양을 멈추었을 때의 5-아미노레불린산 축적량을 표 9 에 나타낸다.
(실시예 12)
배지에 첨가하는 L-글루탐산나트륨 1 수화물의 농도가 11.4 g/ℓ (L-글루탐산 농도 60.9 mM) 인 것 이외에는 비교예 4 와 동일한 조작을 실시하였다. 글리신 첨가로부터 52 시간에서 배양을 멈추었을 때의 5-아미노레불린산 축적량을 표 9 에 나타낸다.
Figure pct00010
표 9 로부터 알 수 있는 바와 같이, L-글루탐산의 농도의 증가에 의해 5-아미노레불린산의 생산성이 향상되었다.
(제조예 5)
200 ㎖ 의 배지 1 을 2 ℓ 용 삼각 플라스크에 분주하고, 121 ℃ 에서 20 분간 멸균한 후, 방랭하였다. 이것에 로도박터·스페로이드스 CR0072009 (FERM BP-6320) 를 식균 후, 32 ℃, 어두운 곳에서 24 시간 진탕 배양하였다.
얻어진 배양물을 다시 2 ℓ 용 삼각 플라스크에 200 ㎖ 의 배지 1 을 조제했을 때에, 초기 균체 농도 (OD 660 ㎚) 가 0.2 가 되도록 식균하고, 32 ℃, 어두운 곳에서 24 시간 교반 배양하였다.
300 ㎖ 용 삼각 플라스크에 30 ㎖ 의 배지 2 를 조제했을 때에, 얻어진 배양물을 초기 균체 농도 (OD 660 ㎚) 가 0.5 가 되도록 식균하고, 28 ℃, 어두운 곳에서 24 ∼ 26 시간 교반 배양하였다. 그 후, 글리신 60 mM, 레불린산을 5 mM 이 되도록 첨가하고, 황산으로 pH 를 6.4 ∼ 6.5 로 조정한 후, 5 개의 20 φ 시험관에 5 ㎖ 씩 분주하였다. 그 후, 글리신 첨가로부터 18 시간에서 배양을 멈추었다. 또, 글리신과 레불린산을 첨가할 때, 여러 가지 아미노산을 5 mM 이 되도록 첨가한 결과를 표 10 에 나타낸다. 표 10 의 생산 비율은 아미노산을 첨가하지 않았던 시험계의 5-아미노레불린산 축적량을 100.0 ％ 로 하여 나타내고 있다.
Figure pct00011
표 9 로부터 알 수 있는 바와 같이, 글루탐산 농도의 증가에 따라 5-아미노레불린산의 생산성은 향상된다. 또, 표 10 으로부터 알 수 있는 바와 같이, 메티오닌, 리신, 트레오닌, 오르니틴, 시트룰린에 대해서는 5-아미노레불린산의 생산성의 향상은 보이지 않지만, 아르기닌은 5-아미노레불린산의 생산성의 향상을 나타낸다.
(제조예 6)
200 ㎖ 의 배지 1 을 2 ℓ 용 삼각 플라스크에 분주하고, 121 ℃ 에서 20 분간 멸균한 후, 방랭하였다. 이것에 로도박터·스페로이드스 CR0072009 (FERM BP-6320) 를 식균 후, 32 ℃, 어두운 곳에서 26 시간 진탕 배양하였다.
얻어진 배양물을 다시 2 ℓ 용 삼각 플라스크에 200 ㎖ 의 배지 1 을 조제했을 때에, 초기 균체 농도 (OD 660 ㎚) 가 0.4 가 되도록 식균하고, 32 ℃, 어두운 곳에서 20 시간 교반 배양하였다.
(비교예 5)
3 ℓ 용의 배양조에 1.8 ℓ 의 배지 5 를 조제했을 때에, 제조예 6 에서 얻어진 배양물을, 초기 균체 농도 (OD 660 ㎚) 가 0.4 가 되도록 식균하고, 28 ℃, 통기량 1.8 ℓ/분, 용존 산소 농도의 하한값이 5 ％ 가 되도록 통기 교반 배양하였다. 배양 24 ∼ 26 시간 후에 글리신 65 mM, 레불린산을 5 mM 이 되도록 첨가하고, 교반 회전수를 420 rpm 으로 하고, 황산을 사용하여 pH 를 6.4 ∼ 6.5 로 유지하면서 배양을 계속하였다. 또한, 배양 40 시간 후부터 12 시간마다 글리신이 65 mM 이 되도록 첨가하고, 최초의 글리신 첨가로부터 52 시간에서 배양을 멈추었다. 5-아미노레불린산 축적량 및 5-아미노-4-하이드록시펜탄산 축적량을 표 11 에 나타낸다.
(비교예 6)
L-글루탐산나트륨 1 수화물을 9.3 g/ℓ 가 되도록 첨가한 것 이외에는 비교예 5 와 동일한 조작을 실시하였다. 5-아미노레불린산 축적량 및 5-아미노-4-하이드록시펜탄산 축적량을 표 11 에 나타낸다.
(실시예 13)
배양 24 ∼ 26 시간 후에, L-아르기닌을 5 mM 이 되도록 첨가한 것 이외에는 비교예 6 과 동일한 조작을 실시하였다. 5-아미노레불린산 축적량 및 5-아미노-4-하이드록시펜탄산 축적량을 표 11 에 나타낸다.
(실시예 14)
배양 24 ∼ 26 시간 후에, L-아르기닌을 7.5 mM 이 되도록 첨가한 것 이외에는 비교예 6 과 동일한 조작을 실시하였다. 5-아미노레불린산 축적량 및 5-아미노-4-하이드록시펜탄산 축적량을 표 11 에 나타낸다.
(실시예 15)
배양 24 ∼ 26 시간 후에, L-아르기닌을 10 mM 이 되도록 첨가한 것 이외에는 비교예 6 과 동일한 조작을 실시하였다. 5-아미노레불린산 축적량 및 5-아미노-4-하이드록시펜탄산 축적량을 표 11 에 나타낸다.
Figure pct00012
표 11 로부터 알 수 있는 바와 같이, L-아르기닌의 첨가에 의해 5-아미노레불린산의 생산성이 향상되고, 또한 글리신 첨가로부터 52 시간 후의 5-아미노-4-하이드록시펜탄산 축적량은 L-아르기닌의 첨가에 의해 억제되고, 그 결과 5-아미노레불린산/5-아미노-4-하이드록시펜탄산 축적량비가 최대로 약 50 ％ 향상되었다.

Claims (6)

  1. L-아르기닌, 글루탐산 및 그들의 염에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상을 함유하는 배지 중에서 5-아미노레불린산 생산 미생물을 배양하는 것을 특징으로 하는 5-아미노레불린산 또는 그 염의 제조 방법으로서, 글루탐산 또는 그 염의 함유량이 배지 중 글루탐산 환산으로 42 mM ∼ 100 mM 인 5-아미노레불린산의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    L-아르기닌 또는 그 염의 함유량이, 배지 중 L-아르기닌 환산으로 0.01 mM ∼ 30 mM 인 5-아미노레불린산 또는 그 염의 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    L-아르기닌 또는 그 염의 함유량이, 배지 중 L-아르기닌 환산으로 0.5 mM ∼ 15 mM 인 5-아미노레불린산 또는 그 염의 제조 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    5-아미노레불린산 생산 미생물이 로도박터 (Rhodobacter) 속에 속하는 것인 5-아미노레불린산 또는 그 염의 제조 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    5-아미노레불린산 생산 미생물이 로도박터·스페로이드스 (Rhodobacter sphaeroides) 또는 그 변이주인 5-아미노레불린산 또는 그 염의 제조 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    5-아미노레불린산 생산 미생물이 로도박터·스페로이드스 (Rhodobacter sphaeroides) CR-0072009 로 명명되고, FERM BP-6320 으로서 기탁된 것인 5-아미노레불린산 또는 그 염의 제조 방법.
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