KR20150130412A - Ｂｃｍａ 및 ｃｄ3에 대한 결합 분자 - Google Patents

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암젠 리서치 (뮌헨) 게엠베하
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Abstract

본 발명은 BCMA의 에피토프 클러스터에 결합할 수 있는 제1 결합 도메인, 및 T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있는 제2 결합 도메인을 포함하는 결합 분자에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 결합 분자를 코딩하는 핵산 서열, 상기 핵산 서열을 포함하는 벡터 및 상기 벡터로 형질전환 또는 형질감염된 숙주세포를 제공한다. 추가로, 본 발명은 본 발명의 결합 분자의 생산 방법, 상기 결합 분자의 의약적 용도 및 상기 결합 분자를 포함하는 키트를 제공한다.

Description

ＢＣＭＡ 및 ＣＤ3에 대한 결합 분자{BINDING MOLECULES FOR BCMA AND CD3}
본 발명은 BCMA의 에피토프 클러스터에 결합할 수 있는 제1 결합 도메인, 및 T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있는 제2 결합 도메인을 포함하는 적어도 이중특이적인 결합 분자에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 결합 분자를 코딩하는 핵산 서열, 상기 핵산 서열을 포함하는 벡터 및 상기 벡터로 형질전환 또는 형질감염된 숙주세포를 제공한다. 추가로, 본 발명은 본 발명의 결합 분자의 생산 방법, 상기 결합 분자의 의약적 용도 및 상기 결합 분자를 포함하는 키트를 제공한다.
BCMA(B-세포 성숙 항원, TNFRSF17, CD269)는 TNF 수용체 슈퍼 패밀리에 속하는 막관통 단백질이다. BCMA는 본래 인간 성숙 B 림프구의 골지체의 내재성 막 단백질, 즉, BCMA가 B-세포 발달 및 항상성에 중요한 역할을 갖는 것으로 보인다는 점을 나타내는 세포내 단백질[참조: Gras et al., (1995) International Immunol 7(7):1093-1105]로서 보고되었다. 그라스 등(Gras et al.)의 발견은, 그라스 등에서 기재되었던 BCMA 단백질이, 염색체 전좌 때문에, BCMA 및 IL-2 사이의 융합 단백질이라는 사실과 연관될 수도 있다. 한편, BCMA는, 그러나, 아마도 이의 리간드 BAFF(B 세포 활성화 인자)와의 필수 상호작용에 기인하여, B-세포 발달 및 항상성[참조: Schliemann et al., (2001) Science 293 (5537):2111-2114]에 필수적이고 또한 TALL-1 또는 TNFSF13B, 및 APRIL(증식-유도 리간드)로 지정된 B-세포 마커로 확립되었다.
BCMA 발현은 B-세포 계통으로 제한되고 주로 형질 세포 및 형질아세포 상에 존재하며, 어느 정도는 기억 B-세포에 존재하지만, 말초 및 순수한 B-세포에는 실질적으로 존재하지 않는다. BCMA는 또한 다발성 골수종(MM) 세포 상에서 발현된다. 이의 패밀리 구성원 막관통 활성인자 및 사이클로필린 리간드 상호작용인자(TACI) 및 TNF 패밀리 수용체의 B 세포 활성화 인자(BAFF-R)와 함께, BCMA는 체액성 면역, B-세포 발달 및 항상성의 상이한 측면을 조절한다. BCMA의 발현은 B-세포 분화의 후기에 다소 나타나고 골수내 형질아세포 및 형질 세포의 장기간 생존에 기여한다. 마우스에서 BCMA 유전자의 표적화된 결실은 성숙 B-세포의 생성, 체액성 면역 반응의 질과 규모, 배중심의 형성 및 수명이 짧은 형질 세포의 생성에 영향을 미치지 않는다. 그러나, 이러한 마우스는 골수에서 수명이 긴 형질 세포의 수가 상당히 감소하는데, 이는 이들의 생존에 BCMA가 중요함을 가리킨다[참조: O'Connor et al., 2004].
이러한 발견에 따라, BCMA는 또한 다발성 골수종(MM) 세포의 성장 및 생존을 지원한다. 노박 등(Novak et al)은 MM 세포주 및 새롭게 단리된 MM 세포가 이들의 세포 표면에서 BCMA 및 TACI 단백질을 발현하고, 이들의 세포 표면에서 BAFF-R 단백질을 가변적으로 발현하는 것을 밝혀냈다[참조: Novak et al., (2004) Blood 103(2):689-694].
다발성 골수종(MM)은 2회째로 흔한 혈액학상 악성종양이고 모든 암 사망의 2%를 차지한다. MM은 이종 질환이고 대부분 염색체 전좌, 그 중에서도 t(11;14),t(4;14),t(8;14),del(13),del(17)에 의해 유발된다[참조: Drach et al., (1998) Blood 92(3):802-809; Gertz et al., (2005) Blood 106(8):2837-2840; Facon et al., (2001) Blood 97(6):1566-1571]. MM-발생 환자들은 골수 침윤, 골 파괴, 신부전, 면역결핍에 기인한 다양한 질환-관련 증상, 및 암 진단의 심리사회학적 부담을 경험할 수도 있다. 2006년 이래, MM에 대한 5년간 상대적 생존율은 대략 34%이었고, 이는 MM이 현재 치료 옵션이 없는 치료가 어려운 질환이라는 것을 강조한다.
화학요법 및 줄기 세포 이식 접근법 등의 흥미로운 새로운 치료법이 이용가능하게 되고 생존율이 향상되었지만, 때때로 원치않는 부작용을 일으키고, 따라서 MM은 여전히 불치병으로 남아있다[참조: Lee et al., (2004) J Natl Compr Canc Netw 8 (4): 379-383]. 지금까지, 다발성 골수종 환자에 대해 가장 빈번하게 사용되는 두 가지의 치료 옵션은 스테로이드, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 보르테조밉 또는 다양한 세포독성제의 조합이고, 어린 환자의 경우에 자가 줄기 세포 이식을 사용한 고용량 화학요법 개념이다.
대부분의 이식은 자가 유형, 즉, 환자 자신의 세포를 사용한 것이다. 이러한 이식은, 치료효과가 있는 것은 아니지만, 선택된 환자의 수명을 연장하는 것으로 밝혀졌다. 이들은 처음 진단받은 환자에서 최초 치료법으로 또는 재발시에 실시할 수 있다. 종종, 선택된 환자에서, 질환을 적절히 조절하기 위하여 1회 이상의 이식이 추천될 수도 있다.
질환의 치료에 사용되는 화학요법제는 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 멜팔란이고, 탈리도마이드(Thalomid®), 레날리도마이드(Revlimid®), 보르테조밉(Velcade®) 및 코르티코스테로이드(예를 들면, 덱사메타손) 등의 면역조절제와의 병용 요법이 새롭게 진단받은 환자, 및 화학요법 또는 이식이 실패한 질환이 진행된 환자 모두에서 골수종의 치료에 중요한 옵션으로 나타났다.
현재 사용되는 치료법은 대부분 치료효과가 없다. 줄기 세포 이식은 많은 나이, 다른 중증 질병의 존재, 또는 다른 육체적 제한 때문에 다수의 환자에 대한 옵션이 될 수 없다. 화학요법만이 부분적으로 다발성 골수종을 제어하지만, 화학요법은 극히 드물게만 완전 관해를 유도한다. 따라서, 새로운 획기적인 치료제가 시급히 필요하다.
문헌[참조: Bellucci et al., Blood, 2005; 105(10)]은 공여자 림프구 주입술(DLI)을 받은 후에 다발성 골수종 환자에서 BCMA-특이적 항체를 동정하였다. 이들 환자의 혈청은 ADCC 및 CDC에 의한 BCMA-특이적 세포 용해를 매개할 수 있었고, 항-종양 반응이 있는 환자(4/9)에서만 검출되었으며, 비-반응 환자(0/6)에서는 검출되지 않았다. 저자들은 BCMA-특이적 항체의 유도가 골수종 세포의 제거 및 환자의 장기간 관해에 기여하는 것으로 추측하였다.
문헌[참조: Ryan et al., Mol. Cancer Ther. 2007; 6(11)]은 정상 및 악성 B-세포에서 강력한 생존촉진 신호전달 경로와 연관되는 NF-κＢ 활성화를 차단하는 길항적 BCMA-특이적 항체의 생성을 보고하였다. 또한, 시험관내에서, 상기 항체는 Fc-조작에 의해 상당히 증강된 다발성 골수종 세포주에 강력한 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC)을 제공하였다.
혈액-유래 종양 또는 자가면역 질환을 퇴치하는 다른 접근법은 BAFF 및 APRIL 사이의 상호작용, 즉, TNF 리간드 슈퍼 패밀리의 리간드, 및 BAFF 및/또는 APRIL에 의해 활성화되는 이들의 수용체 TACI, BAFF-R 및 BCMA에 초점을 맞추고 있다. 예를 들면, 인간 면역글로불린의 Fc-도메인을 TACI에 융합함으로써, 지모제네틱스 인코포레이티드(Zymogenetics, Inc.)는 아타시셉트(TACI-Ig)를 생성하여 이들 리간드를 모두 중화시키고 수용체의 활성화를 차단했다. 아타시셉트는 현재 B-세포 악성 만성 림프구성 백혈병(CLL), 비-호지킨 림프종(NHL) 및 MM의 치료를 위한 I 상 임상 시험 뿐만 아니라, 전신성 홍반성 루푸스(SLE, III 상), 다발성 경화증(MS, II 상) 및 류마티스 관절염(RA, II 상)의 치료를 위한 임상 시험 중이다. 임상전 연구에서, 아타시셉트는 시험관내[참조: Moreaux et al, Blood, 2004, 103] 및 생체내[참조: Yaccoby et al, Leukemia, 2008, 22, 406-13]에서 일차 MM 세포 및 MM 세포주의 성장 및 생존을 감소시키고, 이는 MM 세포에 대한 TACI 리간드의 관련성을 입증하는 것이다. 대부분의 MM 세포 및 유래 세포주는 BCMA 및 TACI를 발현하기 때문에, 양 수용체는 리간드-매개된 성장 및 생존에 기여할 수도 있다. 이들 데이터는 BCMA 및 TACI 모두를 길항하는 것이 형질 세포 장애의 치료에 유용할 수도 있음을 제시한다. 또한, TACI와 교차 반응하는 BCMA-특이적 항체가 기재되어 있다(WO 02/066516).
휴먼 게놈 사이언시스(Human Genome Sciences) 및 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)은 벨리무맙이라고 불리우는 BAFF를 표적화하는 항체를 개발하였다. 벨리무맙은 B 세포 상에서 가용성 BAFF가 이의 수용체 BAFF-R, BCMA 및 TACI에 결합하는 것을 차단한다. 벨리무맙은 B 세포에 직접 결합하지는 않지만, BAFF에 결합함으로써, 벨리무맙은 자가반응성 B 세포를 포함한 B 세포의 생존을 억제하고 B 세포의 면역글로불린-생성 형질 세포로의 분화를 감소시킨다.
그러나, 암 및/또는 자가면역 질환을 퇴치할 때에, BCMA; BAFF-R 및 TACI, 즉, TNF 수용체 슈퍼 패밀리에 속하는 B 세포 수용체, 및 이들의 리간드 BAFF 및 APRIL가 치료법에 제공된다는 사실에도 불구하고, 이러한 의학적 병태를 치료하기 위한 이용가능한 다른 옵션의 필요성이 여전히 존재한다.
따라서, 세포독성 세포, 즉, 세포독성 T 세포에 대한 하나의 결합 도메인 및 BCMA에 대한 제2 결합 도메인을 갖는 적어도 이중특이적인 결합 분자의 형태에서, 이러한 문제점을 해결하기 위한 수단 및 방법이 본원에서 제공된다.
따라서, 첫번째 측면에서, 본 발명은 제1 및 제2 결합 도메인을 포함하는 적어도 이중특이적인 결합 분자로서,
(a) 상기 제1 결합 도메인은 본원에 정의된 BCMA의 에피토프 클러스터에 결합할 수 있고,
(b) 상기 제2 결합 도메인은 T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있는, 결합 분자를 제공한다.
항체 및/또는 기타 생리학적 활성 단백질 등의 다수의 생물학적 약제는 지난 10년 동안 생산되어 왔지만, 이들의 효율적 생산은 곤란한 과제로 남아 있다. 특히, 항체 제제에서 치료학적 활성 용량은 종종 투여당 밀리그램(mg) 정도이다. 따라서, 상당한 양의 항체가 활성 성분으로 요구된다. 예를 들면, 이종성 숙주 세포(예: 이. 콜라이, 효모 또는 CHO)에서 이러한 항체의 효율적 생산을 가능하게 하는 기술은 항체 제조의 비용 감소를 유도할 것이고, 환자에게 저렴한 및 더욱이 안정한 공급을 약속할 것이다.
치료학적 항체의 정제 동안, 숙주 세포 단백질, 숙주 세포 DNA, 공정 관련 오염물질(예: 내독소 또는 바이러스 입자) 및 생성물 변이체 등의 불순물은 제거되어야 한다. 사용된 정제 기술은 효율적이고, 비용-효과적이며, 신뢰할 수 있어야 하고, 최종 생성물의 엄격한 순도 요건을 충족시켜야 한다. 현재의 정제 기술은 전형적으로 복수의 크로마토그래피 분리를 수반한다. 크로마토그래피 기술은 고도의 정제를 달성하기 위해, 그 중에서도, 단백질의 화학적 및 물리적 특성을 이용한다. 이들 화학적 및 물리적 특성은, 예를 들면, 크기, 등전점, 전하 분포, 소수성 부위 등을 포함한다. 크로마토그래피의 다양한 분리 방식은 이온-교환, 크로마토포커싱, 겔 여과(크기 배제), 소수성 상호작용, 역상 및 친화성 크로마토그래피를 포함한다. 음이온-교환 및 양이온-교환 크로마토그래피를 포함하는 이온-교환 크로마토그래피(IEX)는 이들의 네트 표면 전하의 차이에 의해 분석물(예: 치료 단백질)을 분리한다. IEX는 세포 파편 및 기타 불순물로부터 발현된 단백질을 분리하기 위한 주요 도구이다. 오늘날, IEX는, 고부하 용량으로 고해상도 및 그룹 분리를 제공하는, 단백질, 펩티드, 핵산 및 기타 하전된 생체분자의 정제를 위해 가장 빈번히 사용되는 기술 중의 하나이다. 이 기술은 이들의 전하 특성에서의 미세한 차이만을 갖는 분자 종, 예를 들면, 하나의 하전된 아미노산이 상이한 2개 단백질을 분리할 수 있다. 이들 특징은 IEX를 정제 프로토콜에서 포획, 중간 정제 또는 연마 단계에 적합하게 하고, 이 기술은 마이크로스케일 정제 및 분석으로부터 몇 킬로그램의 생성물의 정제까지 사용된다. 이온 교환 크로마토그래피는 이들의 네트 전하(이는 이동상의 조성에 의존한다)에 따라 단백질을 분리한다. 이동상의 pH 또는 이온 농도를 조정함으로써, 다양한 단백질 분자를 분리할 수 있다. 그러나, 이는 당해 단백질(예를 들면, 치료 항체)이 IEX 공정 동안 pH 또는 이온 강도의 언급된 변화를 허용하여야 하는 것을 전제로 한다. 이로부터, 항체가 IEX의 작동에 요구되는 비-생리학적 pH에서 보다 관용적으로 거동하면, 보다 많은 항체는 부하된 단백질의 전체 양양과 비교하여 IEX 컬럼으로부터 회수/용출될 수 있다.
전술한 바와 같이, BCMA는 암 및/또는 자가면역 장애를 퇴치하는 치료에 제공되지만, 효율적으로 생산 및 정제될 수 있는 이러한 의학적 병태의 치료를 위한 이용가능한 추가 옵션을 위한 필요성이 여전히 존재한다.
따라서, 본원에는 본원에 개시되어 있는 결합 분자의 형태로 후자의 기술 과제의 해결하기 위한 수단 및 방법이 또한 제공된다.
따라서, 추가의 측면에서, 본 발명은 제1 및 제2 결합 도메인을 포함하는 적어도 이중특이적인 결합 분자에 관한 것이고, 여기서
(a) 상기 제1 결합 도메인은 본원에 정의된 BCMA의 에피토프 클러스터에 결합할 수 있고,
(b) 상기 제2 결합 도메인은 T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있고,
상기 결합 분자는 pH 5.5에서 양이온 교환 컬럼으로부터 회수된 모든 피크의 총 면적에 대해 ≥50%의 주요 피크 AUC(곡선하 면적)의 비율을 특징으로 한다. 바람직한 실시형태에서, 상기 결합 분자는 하기 실험 설정에서 pH 5.5에서 양이온 교환 컬럼으로부터 회수된 모든 피크의 총 면적에 대해 ≥50%의 주요 피크 AUC(곡선하 면적)의 비율을 특징으로 한다:
(i) 수산화나트륨을 사용하여 pH 5.5로 조정된, 20mM 인산이수소나트륨 및 30mM 염화나트륨으로 이루어진 완충제를 사용하여 고체 비드에 결합된 설프하이드릴 그룹과 1mL 양이온 교환 컬럼을 평형화시키고;
(ii) 수산화나트륨을 사용하여 pH 5.5로 조정된, 20mM 인산이수소나트륨 및 30mM 염화나트륨으로 이루어진 희석 완충제를 사용하여 50㎍ 결합 분자(바람직하게는 단량체)를 50ml 최종 용적으로 희석시키고;
(iii) 40ml의 희석된 단백질 용액을 컬럼에 적용한 다음, 수산화나트륨을 사용하여 pH 5.5로 조정된, 20mM 인산이수소나트륨 및 30mM 염화나트륨으로 이루어진 완충제를 사용한 임의의 세척 단계를 적용하고,
(iv) 수산화나트륨을 사용하여 pH 5.5로 조정된, 20mM NaH2PO4 및 1000mM NaCl로 이루어진 완충제로 용출시킨다(용출은 바람직하게는 200 컬럼 용적에 상응하는 총 용적 상에서 0에서 100%까지 용출 완충제로 꾸준히 증가하는 구배로 수행된다).
상기 방법은 하기에 예시되어 있다:
고체 비드에 결합된 설프프로필 그룹으로 YMC(YMC Europe GmbH, Dinslaken-Germany)에 의해 제조된 1ml BioPro SP 컬럼을 액타 마이크로 FPLC(Akta Micro FPLC)(GE Healthcar) 장치에 접속시켰다. 컬럼 평형, 샘플 희석 및 세척을 위해, 수산화나트륨을 사용하여 pH 5.5로 조정된, 20mM 인산이수소나트륨 및 30mM 염화나트륨으로 이루어진 완충제를 사용했다.
용출을 위해, 수산화나트륨을 사용하여 pH 5.5로 조정된, 20mM NaH2PO4 및 1000mM NaCl로 이루어진 완충제를 사용했다.
50㎍의 BCMA/CD3 이중특이적 항체 단량체를 희석 완충제로 50ml 최종 용적으로 희석시키고, 동일한 용적의 GE 아머샴 슈퍼루프(GE Amersham Superloop)로 옮겼다.
컬럼 평형 후, 40ml의 희석된 단백질 용액을 컬럼에 적용한 다음, 세척 단계에 적용했다.
용출은 200 컬럼 용적에 상응하는 총 용적에 걸쳐 0으로부터 100%까지 용출 완충제를 사용하여 꾸준히 증가하는 구배에 의해 수행했다. 전체 작동은 280nm(청색 라인) 및 254nm(적색 라인) 광학 흡광도에서 모니터링했다.
컬럼 매트릭스로부터 단백질 회수의 계산을 위해, 50㎍ 단량체성 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 양을 설치된 컬럼의 부재하에 액타 마이크로 장치에 적용했다. 수득되는 피크 면적을 측정하고, 분석 작동으로 측정된 피크 면적과의 비교를 위해 100% 기준으로 사용했다.
상기 IEX 방법을 적용하는 경우, 본 발명의 14개 대표적 결합 분자에 대해 하기 결과를 수득할 수 있다.
Figure pct00001
따라서, 바람직한 실시형태에서, 상기 결합 분자는
(a)(i) 서열번호 41 내지 46에 정의된 CDR, 또는 (ii) 서열번호 47 및 48에 정의된 VH 및/또는 VL, 또는 (iii) 서열번호 49에 정의된 scFv 또는 서열번호 50에 정의된 이중특이적 BCMA/CD3 결합제;
(b)(i) 서열번호 191 내지 196에 정의된 CDR, 또는 (ii) 서열번호 197 및 198에 정의된 VH 및/또는 VL, 또는 (iii) 서열번호 199에 정의된 scFv 또는 서열번호 200에 정의된 이중특이적 BCMA/CD3 결합제;
(c)(i) 서열번호 291 내지 296에 정의된 CDR, 또는 (ii) 서열번호 297 및 298에 정의된 VH 및/또는 VL, 또는 (iii) 서열번호 299에 정의된 scFv 또는 서열번호 300에 정의된 이중특이적 BCMA/CD3 결합제;
(d)(i) 서열번호 331 내지 336에 정의된 CDR, 또는 (ii) 서열번호 337 및 338에 정의된 VH 및/또는 VL, 또는 (iii) 서열번호 339에 정의된 scFv 또는 서열번호 340에 정의된 이중특이적 BCMA/CD3 결합제;
(e)(i) 서열번호 491 내지 496에 정의된 CDR, 또는 (ii) 서열번호 497 및 498에 정의된 VH 및/또는 VL, 또는 (iii) 서열번호 499에 정의된 scFv 또는 서열번호 500에 정의된 이중특이적 BCMA/CD3 결합제;
(f)(i) 서열번호 611 내지 616에 정의된 CDR, 또는 (ii) 서열번호 617 및 618에 정의된 VH 및/또는 VL, 또는 (iii) 서열번호 619에 정의된 scFv 또는 서열번호 620에 정의된 이중특이적 BCMA/CD3 결합제;
(g)(i) 서열번호 701 내지 706에 정의된 CDR, 또는 (ii) 서열번호 707 및 708에 정의된 VH 및/또는 VL, 또는 (iii) 서열번호 709에 정의된 scFv 또는 서열번호 710에 정의된 이중특이적 BCMA/CD3 결합제;
(h)(i) 서열번호 731 내지 736에 정의된 CDR, 또는 (ii) 서열번호 737 및 738에 정의된 VH 및/또는 VL, 또는 (iii) 서열번호 739에 정의된 scFv 또는 서열번호 740에 정의된 이중특이적 BCMA/CD3 결합제;
(J)(i) 서열번호 821 내지 826에 정의된 CDR, 또는 (ii) 서열번호 827 및 828에 정의된 VH 및/또는 VL, 또는 (iii) 서열번호 829에 정의된 scFv 또는 서열번호 830에 정의된 이중특이적 BCMA/CD3 결합제;
(k)(i) 서열번호 891 내지 896에 정의된 CDR, 또는 (ii) 서열번호 897 및 898에 정의된 VH 및/또는 VL, 또는 (iii) 서열번호 899에 정의된 scFv 또는 서열번호 900에 정의된 이중특이적 BCMA/CD3 결합제;
(l)(i) 서열번호 901 내지 906에 정의된 CDR, 또는 (ii) 서열번호 907 및 908에 정의된 VH 및/또는 VL, 또는 (iii) 서열번호 909에 정의된 scFv 또는 서열번호 910에 정의된 이중특이적 BCMA/CD3 결합제;
(m)(i) 서열번호 971 내지 976에 정의된 CDR, 또는 (ii) 서열번호 977 및 978에 정의된 VH 및/또는 VL, 또는 (iii) 서열번호 979에 정의된 scFv 또는 서열번호 980에 정의된 이중특이적 BCMA/CD3 결합제를 포함한다.
특히 바람직한 실시형태에서, 상기 결합 분자는 서열번호 50, 200, 300, 340, 500, 620, 710, 740, 830, 900, 910 또는 980에 의해 제시된 폴리펩티드를 포함하거나 폴리펩티드로 이루어진다.
추가의 바람직한 실시형태에서, 상기 결합 분자는 GST 태그, FLAG 태그, 폴리히스티딘 태그 등과 같은 적어도 하나의 단백질 정제 태그를 추가로 포함한다. 폴리히스티딘-태그가 바람직하다. 폴리히스티딘-태그는 전형적으로 5 또는 6개 히스티딘 잔기 길이이지만, 보다 길수도 있다. 상기 단백질 정제 태그는 결합 분자의 카복시 또는 아미노 말단에 존재할 수 있다. 본원에 개시된 모든 특이적 결합 분자(예: 서열번호들의 형태)를 포함하는 본 발명의 결합 분자는 바람직한 실시형태에서 6개 히스티딘 잔기 길이를 포함하거나 이들로 이루어지는 적어도 하나의 His-tag를 포함한다. 상기 His-tag는 6개 히스티딘 잔기 길이이고 본 발명의 결합 분자의 C-말단에 위치하는 것이 더욱 바람직하다. 따라서, 본 발명의 특히 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 상기 결합 분자는 서열번호 50, 200, 300, 340, 500, 620, 710, 740, 830, 900, 910 또는 980에 제시된 폴리펩티드 및 추가로 이의 C-말단에 위치하는 헥사-히스티딘-tag(HHHHHH)를 포함하거나 이들로 이루어진다. 또한, 단백질 정제 태그(His-tag가 바람직하고, Hexa-His-tag가 가장 바람직하다)는 펩티드 결합을 통해 본 발명의 결합 분자(바람직하게는 서열번호 50, 200, 300, 340, 500, 620, 710, 740, 830, 900, 910 또는 980으로 이루어지거나 이들을 포함함)의 C-말단에 연결되는 것이 바람직하다.
덜 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 상기 결합 분자는 서열번호 549 또는 530, 및 추가로 이의 C-말단에 위치되고 펩티드 결합을 통해 이에 연결되는 헥사-히스티딘-태그(HHHHHH)를 포함하거나 이들로 이루어진다.
추가의 바람직한 실시형태에서, 상기 언급된 단백질 정제 태그(들)(His-tag가 바람직하고 C-말단에서의 Hexa-His-tag가 더욱 바람직하다)를 포함하는 상기 결합 분자는 본원에 정의된 바와 같은 숙주 세포에서 생산된다. CHO는 특히 바람직한 숙주 세포이다. 또한, 본 발명의 결합 분자는 (i) 100㎍/ml에서 용액 중에서 7일 후에 2.9 미만의 이량체 전환율(%) 또는 (ii) 250㎍/ml에서 용액 중에서 7일 후에 3.5 미만의 이량체 전환율(%)을 특징으로 하는 것이 바람직하다.
***
본원에서 사용된 것으로 단수 형태 "어(a)", "언(an)" 및 "더(the)"는 문맥상 명백히 다른 의미를 나타내지 않는 한 복수 형태를 포함함을 주지해야 한다. 따라서, 예를 들면, "시약(a reagent)"은 하나 또는 그 이상의 다른 시약을 포함하고, "방법(the method)"은 본원에서 기재된 방법으로부터 변형 또는 치환될 수 있는 것으로 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 동등한 단계 및 방법을 포함한다.
달리 지시하지 않는 한, 일련의 요소들의 앞에 오는 용어 "적어도"는 일련의 모든 요소를 지칭하는 것으로 이해된다. 당업자는 더 이상의 통상적 실험을 하지 않고도 본원에서 기재된 본 발명의 구체적인 실시형태에 대한 다수의 균등물들을 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 이와 같은 균등물들은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
용어 "및/또는"은 본원에서 어디에 사용되는지에 관계없이 "및", "또는" 및 "상기 용어에 연결되는 모든 요소 또는 요소들의 임의의 기타 조합"의 의미를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 ±20% 이내, 바람직하게는 ±15% 이내, 더욱 바람직하게는 ±10% 이내, 및 가장 바람직하게는 ±5% 이내를 의미한다. 본 명세서 및 후속하는 청구항 전체에 걸쳐, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단어 "포함하다(comprise)" 및 "포함하다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"과 같은 변형태들은, 정해진 정수(integer) 또는 단계 또는 정수 또는 단계들의 그룹을 포함하지만, 다른 어떤 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계들의 그룹을 배제하지 않음을 암시하는 것으로 이해될 것이다. 본원에서 용어 "포함하는(comprising)"이 사용되는 경우, 용어 "함유하는(containing)" 또는 "포함하는(including)" 또는 때때로 본원에서 사용되는 용어 "갖는(having)"으로 대체될 수 있다.
본원에서 사용되는 경우, "이루어진(consisting of)"은 청구항의 요소로 명시되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 성분을 배제한다. 본원에서 사용되는, "필수적으로 이루어진(consisting essentially of)"은 청구항의 기본적이고 신규한 특성에 실질적으로 영향을 주지 않는 물질 또는 단계를 배제하지 않는다.
본원의 각 경우에서, "포함하는", "필수적으로 이루어진(consisting essentially of)" 및 "이루어진(consisting of)" 중 어느 용어는 다른 두 용어로 대체될 수도 있다.
일반적 기재
에피토프 클러스터 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7은 BCMA의 세포외 도메인에 포함된다. "BCMA 세포외 도메인" 또는 "BCMA ECD"는 본질적으로 BCMA의 막관통 및 세포질 도메인이 없는 BCMA의 형태이다. 통상의 기술자는 본 발명의 BCMA 폴리펩티드에 대하여 확인된 막관통 도메인이 소수성 도메인의 종류를 확인하기 위하여 당해 기술분야에서 통상 사용되는 기준에 따라 확인되었음을 이해할 것이다. 막관통 도메인의 정확한 경계는 상이할 수도 있으나, 본원에서 구체적으로 언급된 도메인 말단의 약 5개 아미노산 이하로 차이가 있고, 대부분 유사하다. 바람직한 BCMA ECD는 서열번호 1007에 제시되어 있다. 바람직한 뮤린 ECD 는 서열번호 1008에 제시되어 있다.
에피토프 클러스터 1은 인간 BCMA 세포외 도메인(서열번호 1007)의 아미노산 1 내지 7에 상응하고, 에피토프 클러스터 2는 인간 BCMA 세포외 도메인(서열번호 1007)의 아미노산 8 내지 21에 상응하며, 에피토프 클러스터 3은 인간 BCMA 세포외 도메인(서열번호 1007)의 아미노산 24 내지 41에 상응하고, 에피토프 클러스터 4는 인간 BCMA 세포외 도메인(서열번호 1007)의 아미노산 42 내지 54에 상응하며, 에피토프 클러스터 5는 인간 BCMA 세포외 도메인(서열번호 1007)의 아미노산 22에 상응하고, 에피토프 클러스터 6은 인간 BCMA 세포외 도메인(서열번호 1007)의 아미노산 25에 상응하며, 에피토프 클러스터 7은 인간 BCMA 세포외 도메인(서열번호 1007)의 아미노산 39에 상응한다. 에피토프 클러스터 5 내지 7은 단일 아미노산 치환을 나타내는 것으로 생각된다.
T 세포 CD3 수용체 복합체는 단백질 복합체이고 4개의 별개의 쇄로 구성된다. 포유류에서, 상기 복합체는 CD3γ 쇄, CD3δ 쇄, 및 2개의 CD3ε(엡실론) 쇄를 함유한다. 이 쇄들은 T 림프구에서 활성화 신호를 생성하는 T 세포 수용체(TCR) 및 ζ 쇄로 공지된 분자와 연관된다.
이중특이적 분자에 의한 T 세포의 모집(recruitment)을 통한 표적 세포의 재지향된 용해는 세포용해 시냅스 형성 및 퍼포린 및 그랜자임의 전달을 수반한다. 관계된 T 세포는 연속적으로 표적 세포를 용해할 수 있고 펩티드 항원 처리 및 제시, 또는 클로날 T 세포 분화를 간섭하는 면역 회피 메카니즘에 영향을 받지 않는다[참조: 예를 들면, WO 2007/042261].
본 명세서 상에서 용어 "결합 분자"는 표적 분자 BCMA 및 CD3를 인지하거나 이들과 상호작용하여 (특이적으로) 결합할 수 있는 임의의 분자를 나타낸다. 본 발명에 따라, 결합 분자는 바람직하게는 폴리펩티드이다. 이와 같은 폴리펩티드는 단백질 부분 및 비-단백질 부분(예를 들면, 글루타르알데히드와 같은 화학적 링커 또는 화학적 가교결합제)을 포함할 수도 있다.
이를 테면, 결합 분자는 상기 하나 이상의 결합 도메인을 위한 스캐폴드를 제공하여 표적 분자 BCMA 및 CD3와 상기 결합 도메인이 결합/상호작용할 수 있도록 한다. 예를 들면, 이와 같은 스캐폴드는 단백질 A, 특히, 이들의 Z-도메인(어피바디; affibodies), ImmE7(면역 단백질), BPTI/APPI(Kunitz 도메인), Ras-결합 단백질 AF-6(PDZ-도메인), 카리브도톡신(전갈 독소), CTLA-4, Min-23(knottins), 리포칼린(안티칼린), 네오카르지노스타틴(neokarzinostatin), 피브로넥틴 도메인, 안키린 공통 반복 도메인 또는 티오레독신에 의해 제공될 수 있다[참조: Skerra, Curr. Opin. Biotechnol. 18, 295-304 (2005); Hosse et al., Protein Sci. 15, 14-27 (2006); Nicaise et al., Protein Sci. 13, 1882-1891 (2004); Nygren and Uhlen, Curr. Opin. Struc. Biol. 7, 463-469 (1997)]. 바람직한 결합 분자는 항체이다.
또한, 본 발명의 결합 분자는, 표적 분자 BCMA 및 CD3에 결합하는 기능에 더하여, 추가의 기능을 갖는 것으로 생각된다. 이러한 형식에서, 결합 분자는 BCMA에 결합하는 것을 통하여 형질 세포를 표적화하고, CD3에 결합하는 것을 통하여 세포독성 T 세포 활성을 매개하며, NK 세포와 같은 효과기 세포의 모집, 표지(형광 등), 예를 들면, 독소 또는 방사성 핵종과 같은 치료제, 및/또는 혈청 반감기를 증강시키는 수단 등을 통하여 항체-의존성 세포의 세포독성을 매개하는 완전 기능성 Fc 불변 도메인과 같은 추가 기능을 제공하는 삼기능성 또는 다기능성 결합 분자이다.
본원에서 사용된 용어 "이중특이적"은 적어도 제1 및 제2 결합 도메인을 포함하는 결합 분자를 지칭하고, 여기서 상기 제1 결합 도메인은 하나의 항원 또는 표적에 결합할 수 있으며, 상기 제2 결합 도메인은 다른 항원 또는 표적에 결합할 수 있다. 본 발명의 "결합 분자"는 또한, 예를 들면, 3개의 결합 도메인을 포함하는, 삼중특이적 결합 분자와 같은 다중특이적 결합 분자를 포함한다.
기존의 (모노클로날) 항체로부터 스캐폴드, 예를 들면, 본원에서 기재된 스캐폴드를 사용하여, CDR 서열 그래프팅보다는 파지-디스플레이 또는 라이브러리 스크리닝법에 의해 결합 분자가 생성되는(또는 수득되는) 것으로 생각된다.
본 발명과 관련하여, 용어 "결합 도메인"은 표적 분자 BCMA 및 CD3에서 주어진 표적 에피토프 또는 주어진 표적 부위에(와) 특이적으로 결합하는/상호작용할 수 있는 도메인을 특징으로 한다.
결합 도메인은, 예를 들면, 항체, 단백질 A, ImmE7(면역 단백질), BPTI/APPI(Kunitz 도메인), Ras-결합 단백질 AF-6(PDZ-도메인), 카리브도톡신(Scorpion toxin), CTLA-4, Min-23(knottins), 리포칼린(anticalins), 네오카르지노스타틴, 피브로넥틴 도메인, 안키린 공통 반복 도메인 또는 티오레독신과 같은 결합 도메인 공여자로부터 유래될 수 있다[참조: Skerra, Curr. Opin. Biotechnol. 18, 295-304 (2005); Hosse et al., Protein Sci. 15, 14-27 (2006); Nicaise et al., Protein Sci. 13, 1882-1891 (2004); Nygren and Uhlen, Curr. Opin. Struc. Biol. 7, 463-469 (1997)]. 바람직한 결합 도메인은 항체로부터 유래한다. 본 발명의 결합 도메인은 표적 분자 BCMA 및 CD3 상의 주어진 표적 에피토프 또는 주어진 표적 부위에(와) 결합/상호작용하는데 필요한 상술한 결합 도메인 중의 적어도 상기 일부를 포함하는 것으로 생각된다.
상술한 결합 도메인 공여자의 결합 도메인은 각각의 표적에 대한 결합에 중요한 이들 공여자의 부분을 특징으로 하는, 즉, 결합 도메인 공여자로부터 당해 부분이 제거되는 경우, 상기 공여자의 결합 능력이 소실되는 것으로 생각된다. "소실하다"는 결합 공여자와 비교하였을 때 적어도 50%의 결합력의 감소를 의미한다. 이들 결합 부위들을 맵핑하는 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 따라서, 결합 도메인 공여자의 결합 부위의 위치결정/맵핑하고, 이에 의해 각각의 결합 도메인 공여자로부터 상기 결합 도메인을 "유도하는" 것은 통상의 기술자의 표준 지식 범위 내이다.
용어 "에피토프"는, 항체 또는 면역글로불린 또는 유도체 또는 항체 또는 면역글로불린의 단편 등과 같은, 결합 도메인이 특이적으로 결합하는 항원의 부위를 지칭한다. "에피토프"는 항원성이고, 따라서 용어 에피토프는 때때로 또한 "항원성 구조" 또는 "항원성 결정기"라고도 지칭된다. 따라서, 결합 도메인은 "항원-상호작용-부위"이다. 상기 결합/상호작용은 또한 "특이적 인지"를 정의하는 것으로 이해된다. 한 가지 예에서, 표적 분자 BCMA 및 CD3의 주어진 표적 에피토프 또는 주어진 표적 부위에(와) (특이적으로) 결합/상호작용하는 상기 결합 도메인은 항체 또는 면역글로불린이고, 상기 결합 도메인은 항체 또는 면역글로불린의 VH 및/또는 VL 영역이다. "에피토프들"은 인접 아미노산 또는 단백질의 3차 중첩에 의해 나란히 놓이는 비-인접 아미노산에 의해 형성될 수 있다.
"선형 에피토프"는 아미노산 1차 서열이 인지되는 에피토프를 포함하는 에피토프이다. 선형 에피토프는 특유의 서열에서 전형적으로 적어도 3 또는 적어도 4, 및 더욱 일반적으로는 적어도 5 또는 적어도 6 또는 적어도 7, 예를 들면, 약 8 내지 약 10개의 아미노산을 포함한다.
"입체적 에피토프"는, 선형 에피토프와 달리, 에피토프를 포함하는 아미노산의 1차 서열이 인지되는 에피토프의 유일한 정의 성분이 아닌 에피토프(예를 들면, 결합 도메인에 의해 아미노산의 1차 서열이 본질적으로 인지되지 않는 에피토프)이다. 전형적으로 입체적 에피토프는 선형 에피토프와 비교하여 증가된 수의 아미노산을 포함한다. 입체적 에피토프의 인지와 관련하여, 결합 도메인은 항원의 3차원 구조, 바람직하게는 펩티드 또는 단백질 또는 이의 단편(본 발명의 문맥에서, 하나의 결합 도메인에 대한 항원은 BCMA 단백질 내에 포함된다)을 인지한다. 예를 들면, 단백질 분자가 중첩하여 3-차원 구조를 형성하면, 입체적 에피토프를 형성하는 특정 아미노산 및/또는 폴리펩티드 골격은 항체가 에피토프를 인지할 수 있도록 나란히 위치하게 된다. 에피토프의 입체 형태를 결정하는 방법은 x-선 결정학, 2차원 핵 자기공명(2D-NMR) 분광 및 위치-지시된 스핀 라벨링 및 전자 상자성 공명(EPR) 분광을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 제공되는 실시예들은 주어진 결합 도메인이 주어진 단백질, 특히 BCMA의 하나 이상의 에피토프 클러스터(들)에 결합하는지의 여부를 시험하는 추가의 방법을 기재한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "에피토프 클러스터"는 항원의 정의된 인접한 구간 내에 놓인 에피토프 전체를 나타낸다. 에피토프 클러스터는 하나, 둘 또는 그 이상의 에피토프를 포함할 수 있다. BCMA의 세포외 도메인에서 - 본 발명의 문맥에서 - 정의된 에피토프 클러스터는 상기 기재되고 도 1에 도시된다.
본 발명과 따라 용어 "에 결합하는(할 수 있는)", "특이적으로 인지하는", "로 지향된" 및 "와 반응하는"은 결합 도메인이 에피토프의 하나 이상, 바람직하게는 적어도 2개, 더욱 바람직하게는 적어도 3개 및 가장 바람직하게는 적어도 4개의 아미노산과 특이적으로 반응할 수 있음을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "특이적으로 상호작용하는", "특이적으로 결합하는" 또는 "특이적인 결합(들)"은 결합 도메인이 특정 단백질 또는 항원에 뚜렷한 친화성을 나타내고, 일반적으로, BCMA 또는 CD3 이외의 단백질 또는 항원과 유의한 반응성을 나타내지 않음을 의미한다. "뚜렷한 친화성"은 약 10-6M (KD) 또는 이보다 강한 친화성으로 결합하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 결합 친화성이 약 10-12 내지 10-8M, 10-12 내지 10-9M, 10-12 내지 10-10M, 10-11 내지 10-8M, 바람직하게는 약 10-11 내지 10- 9M인 경우 결합이 특이적인 것으로 간주된다. 결합 도메인이 표적과(에) 특이적으로 반응하거나 결합하는지는 용이하게 시험될 수 있고, 그 중에서도, 상기 결합 도메인의 표적 단백질 또는 항원과의 반응을 상기 결합 도메인의 BCMA 또는 CD3 이외의 다른 단백질 또는 항원과의 반응과 비교함으로써 시험될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 결합 도메인은 BCMA 또는 CD3 이외의 단백질 또는 항원과 본질적으로 결합하지 않거나 결합할 수 없다(즉, 제1 결합 도메인은 BCMA 이외의 다른 단백질에 결합할 수 없고 제2 결합 도메인은 CD3 이외의 다른 단백질에 결합할 수 없다).
특이적 결합은 결합 도메인 및 항원의 아미노산 서열의 특이적 모티프에 의해 영향을 받는 것으로 여겨진다. 따라서, 결합은 이들의 1차, 2차 및/또는 3차 구조의 결과 또한 상기 구조들의 2차 변형으로서 달성된다. 항원-상호작용-부위와 이의 특이적 항원과의 특이적 상호작용은 항원에 대한 상기 부위의 간단한 결합 때문일 수도 있다. 또한, 항원-상호작용-부위와 이의 특이적 항원과의 특이적 상호작용은, 대안적으로 또는 부가적으로, 예를 들면, 항원의 입체 형태의 변화의 유도에 기인하는 신호의 개시, 항원의 올리고머화 등으로 인한 것일 수도 있다.
용어 "필수적으로 결합하지 않는다" 또는 "결합할 수 없다"는 본 발명의 결합 도메인이 BCMA 또는 CD3 이외의 다른 단백질 또는 항원에 결합하지 않음, 즉, BCMA 또는 CD3 각각에 결합하는 것을 100%로 예정할 때 BCMA 또는 CD3 이외의 다른 단백질 또는 항원과 30% 초과, 바람직하게는 20% 초과, 더욱 바람직하게는 10% 초과, 특히 바람직하게는 9%, 8%, 7%, 6% 또는 5% 초과의 반응성을 나타내지 않는 것을 의미한다.
"단백질(보통 30개 미만의 아미노산을 갖는 이의 단편, 바람직하게는 생물학적 활성 단편, 및 펩티드를 포함하는)"은 공유 펩티드 결합을 통하여 서로 결합된 하나 이상의 아미노산(아미노산의 쇄를 제공)을 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "폴리펩티드"는 30개 초과의 아미노산으로 이루어진 분자의 그룹을 의미한다. 폴리펩티드는 추가로 이량체, 삼량체 및 고차원의 올리고머와 같은, 즉, 하나 초과의 폴리펩티드 분자로 이루어진 다량체를 형성할 수도 있다. 이량체, 삼량체 등을 형성하는 폴리펩티드 분자는 동일할 수도 있고 동일하지 않을 수도 있다. 다량체와 같은 상응하는 고차원 구조는, 따라서, 호모- 또는 헤테로이량체, 호모- 또는 헤테로삼량체 등으로 칭한다. 헤테로다량체의 예는, 자연적으로 발생하는 형태에서, 2개의 동일한 폴리펩티드 경쇄 및 2개의 동일한 폴리펩티드 중쇄로 이루어진 항체 분자이다. 용어 "폴리펩티드" 및 "단백질"은 또한 자연적으로 변형된 폴리펩티드/단백질이고, 상기 변형은, 예를 들면, 글리코실화, 아세틸화, 포스포릴화 등과 같은 번역-후 변형에 의해 영향을 받는다. "폴리펩티드"는, 본원에서 사용되는 경우, 또한 페길화와 같이 화학적으로 변형될 수도 있다. 이와 같은 변형은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다.
용어 "아미노산" 또는 "아미노산 잔기"는 일반적으로 알라닌(Ala 또는 A); 아르기닌(Arg 또는 R); 아스파라긴(Asn 또는 N); 아스파르트산(Asp 또는 D); 시스테인(Cys 또는 C); 글루타민(Gln 또는 Q); 글루탐산(GIu 또는 E); 글리신(Gly 또는 G); 히스티딘(His 또는 H); 이소류신(He 또는 I): 류신(Leu 또는 L); 리신(Lys 또는 K); 메티오닌(Met 또는 M); 페닐알라닌(Phe 또는 F); 프롤린(Pro 또는 P); 세린(Ser 또는 S); 트레오닌(Thr 또는 T); 트립토판(Trp 또는 W); 티로신(Tyr 또는 Y); 및 발린(Val 또는 V)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산과 같이 당해 기술분야에서 인지된 정의를 갖는 아미노산을 지칭하지만, 변경, 합성 또는 드문 아미노산도 필요한 경우 사용될 수 있다. 일반적으로, 아미노산은 비극성 측쇄(예를 들면, Ala, Cys, He, Leu, Met, Phe, Pro, VaI); 음전하 측쇄(예를 들면, Asp, GIu); 양전하 측쇄(예를 들면, Arg, His, Lys); 또는 비하전된 극성 측쇄(예를 들면, Asn, Cys, GIn, GIy, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, 및 Tyr)을 갖는 것으로 그룹화될 수 있다.
용어 "항체"의 정의는 모노클로날, 키메라, 단일 쇄, 인간화된 및 인간 항체와 같은 실시형태를 포함한다. 전장 항체에 더하여, 상기 정의는 또한 항체 유도체 및 항체 단편, 그 중에서도, Fab 단편 등과 같은 것을 포함한다. 항체 단편 또는 유도체는 또한, F(ab')2, Fv, scFv 단편 또는 항체 도메인 항체 또는 나노바디와 같은 단일 항체 도메인, 다른 V 영역 또는 도메인과는 독립적인 에피토프 또는 항원에 특이적으로 결합하는, VHH, VH 또는 VL일 수도 있는, 단지 하나의 가변 도메인만을 포함하는 단일 가변 도메인 항체 또는 면역글로불린 단일 가변 도메인을 포함한다[참조: 예를 들면, Harlow and Lane (1988) 및 (1999), loc. cit.; Kontermann and Dubel, Antibody Engineering, Springer, 2nd ed. 2010 및 Little, Recombinant Antibodies for Immunotheraapy, Cambridge University Press 2009]. 상기 용어는 또한 디아바디 또는 이중-친화 재-표적화(DART) 항체를 포함한다. 또한 (이중특이적) 단일 쇄 디아바디, 탠덤 디아바디(Tandab's), 다음의 구조로 예시되는 "미니바디"가 고려된다: (VH-VL-CH3)2, (scFv-CH3)2 또는 (scFv-CH3-scFv)2, "Fc DART" 항체 및 "IgG DART" 항체, 및 트리아바디 같은 멀티바디.
면역글로불린 단일 가변 도메인은 단리된 항체 단일 가변 도메인 폴리펩티드, 뿐만 아니라 및 항체 단일 가변 도메인 폴리펩티드 서열의 하나 또는 그 이상의 단량체를 포함하는 더 큰 폴리펩티드를 포함한다.
이와 같은 항체 및/또는 단편의 제조를 위한 다양한 공정이 당해 기술분야에 공지되어 있고 사용될 수도 있다. 따라서, 펩티도미메틱에 의해 (항체) 유도체가 제조될 수 있다. 또한, 단일 쇄 항체 제조를 기재하는 기술[참조: 그 중에서도, 미국 특허 4,946,778, Kontermann and Dubel (2010), loc. cit. 및 Little (2009), loc. cit.]은 개조되어 선택된 폴리펩티드(들)에 특이적인 단일 쇄 항체를 생성할 수 있다. 또한, 유전자도입 동물을 사용하여 본 발명의 폴리펩티드 및 융합 단백질에 특이적인 인간화된 항체를 발현시킬 수도 있다. 모노클로날 항체의 제조를 위하여, 연속된 세포주 배양에 의해 제조되는 항체를 제공하는 어떠한 기술도 사용될 수 있다. 이와 같은 기술의 예는 인간 모노클로날 항체를 제조하기 위한 하이브리도마 기술[참조: Kohler and Milstein Nature 256 (1975), 495-497], 트리오마 기술, 인간 B 세포 하이브리도마 기술[참조: Kozbor, Immunology Today 4 (1983), 72] 및 EBV 하이브리도마 기술을 포함한다[참조: Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc. (1985), 77-96]. BIAcore 시스템에 사용되는 표면 플라즈몬 공명을 사용하여 CD3 엡실론과 같은 표적 폴리펩티드의 에피토프에 결합하는 파지 항체의 효율을 증가시킬 수 있다[참조: Schier, Human Antibodies Hybridomas 7 (1996), 97-105; Malmborg, J. Immunol. Methods 183 (1995), 7-13]. 본 발명의 문맥에서 용어 "항체"는, 하기에서 기재되는 바와 같이, 숙주에서 발현될 수도 있는 항체 작제물, 예를 들면, 그 중에서도, 바이러스 또는 플라스미드 벡터로 형질감염되고/되거나 형질도입된 항체 작제물을 포함하는 것으로 또한 생각된다.
또한, 본원에서 사용되는 용어 "항체"는 기재된 항체와 동일한 특이성을 나타내는 본원에서 기재된 항체의 유도체 또는 변이체에 관한 것이다. "항체 변이체"의 예는 비-인간 항체의 인간화된 변이체, 효과기 기능(들)이 변경된 "성숙한 친화성" 항체[참조: 예를 들면, Hawkins et al. J. Mol. Biol. 254, 889-896 (1992) 및 Lowman et al., Biochemistry 30, 10832- 10837 (1991)] 및 항체 돌연변이[참조: 예를 들면, 미국 특허 5,648,260, Kontermann and Dubel (2010), loc. cit. 및 Little(2009), loc. cit.]를 포함한다.
항체를 제조하는 하나의 예시적인 방법은 단백질 발현 라이브러리 스크리닝, 예를 들면, 파지 또는 리보좀 디스플레이 라이브러리를 포함한다. 파지 디스플레이는, 예를 들면, 문헌[참조: Ladner et al., U.S. Patent No.5,223,409; Smith (1985) Science 228:1315-1317; Clackson et al. (1991) Nature, 352: 624-628]에 기재되어 있다.
디스플레이 라이브러리의 사용에 더하여, 특정된 항원을 사용하여 비-인간 동물, 예를 들면, 설치류, 예를 들면, 마우스, 햄스터 또는 랫트를 면역화할 수 있다. 한 가지 실시형태에서, 비-인간 동물은 적어도 인간 면역글로불린 유전자의 부분을 포함한다. 예를 들면, 인간 Ig 유전자좌의 큰 단편을 갖는 마우스 항체 생산을 손상한 마우스 계통을 조작하는 것이 가능하다. 하이브리도마 기술을 사용하여, 목적한 특이성을 갖는 상기 유전자로부터 유래된 항원-특이적 모노클로날 항체가 제조 및 선별될 수도 있다[참조: 예를 들면, XENOMOUSE™ Green et al. (1994) Nature Genetics 7:13-21, US 2003- 0070185, WO 96/34096, 및 WO 96/33735].
항체 또는 이의 단편은 또한 인간 T 세포 에피토프의 특이적 결실 또는 WO 98/52976 및 WO 00/34317에 기재된 방법에 의한 "탈면역화"에 의해 변형될 수도 있다. 요약하면, 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인은 MHC 부류 II에 결합하는 펩티드에 대하여 분석될 수 있다; 이 펩티드는 가능한 T 세포 에피토프를 대표한다(WO 98/52976 및 WO 00/34317에 정의된 것으로서). 가능한 T 세포 에피토프를 검출하기 위해, "펩티드 트레딩(peptide threading)"이라 명명된 컴퓨터 모델링 접근법이 적용될 수 있고, 또한 WO 98/52976 및 WO 00/34317에 기재된 것으로서, VH 및 VL 서열에 존재하는 모티프에 대하여 인간 MHC 부류 II 결합 펩티드의 데이터베이스를 찾아볼 수 있다. 이 모티프는 18개 주요 MHC 부류 II DR 알로타입의 어떤 것에도 결합하고, 따라서 가능한 T 세포 에피토프를 구성한다. 검출된 가능한 T-세포 에피토프는 가변 도메인에서 적은 수의 아미노산 잔기의 치환에 의해, 또는 바람직하게는 단일 아미노산 치환에 의해 제거될 수 있다. 전형적으로, 보존적 치환이 이루어진다. 전적으로는 아니지만, 종종, 인간 생식세포 항체 서열에서 위치가 공통되는 아미노산이 사용될 수도 있다. 인간 생식세포 서열은, 예를 들면, 문헌[참조: Tomlinson, et al. (1992) J. MoI. Biol. 227:776-798; Cook, G.P. et al. (1995) Immunol. Today Vol. 16 (5): 237-242; 및 Tomlinson et al. (1995) EMBO J. 14: 14:4628-4638]에 기재되어 있다. V BASE 디렉토리는 인간 면역글로불린 가변 영역 서열의 종합적인 디렉터리를 제공한다[참조: Tomlinson, LA. et al. MRC Centre for Protein Engineering, Cambridge, UK에 따름]. 이 서열은 인간 서열의 공급원, 예를 들면, 프레임워크 영역 및 CDR로서 사용될 수 있다. 또한, 예를 들면, 미국 특허 제6,300,064호에 기재된 것으로서 공통 인간 프레임워크 영역이 사용될 수 있다.
VH 및 VL의 짝짓기는 함께 단일 항원-결합하는 부위를 형성한다. VH에 가장 가까운 CH 도메인은 CH1로 지정된다. 각 L 쇄는 하나의 공유 디설파이드 결합에 의해 H 쇄에 연결되고, 2개의 H 쇄는 H 쇄의 이소타입에 따라 하나 이상의 디설파이드 결합에 의해 서로 연결된다. 초가변 서열의 3개의 영역에 대한 스캐폴드를 형성하는 (상보성 결정 영역, CDR) VH 및 VL 도메인은 프레임워크 영역이라 불리는 비교적 보존된 서열의 4개 영역으로 구성된다(FR1, FR2, FR3, 및 FR4). CDR은 항체가 항원과 특이적으로 상호작용하는데 관여하는 대부분의 잔기를 함유한다. CDR은 CDR1, CDR2 및 CDR3으로 지칭된다. 따라서, 중쇄의 CDR 성분은 H1, H2, 및 H3으로 지칭되고, 경쇄의 CDR 성분은 L1, L2, 및 L3으로 한다.
용어 "가변"은 이들의 서열에서 가변성을 나타내고 특정 항체의 특이성 및 결합 친화성을 결정하는 것에 관여하는 면역글로불린 도메인의 일부분을 지칭한다(즉, "가변 도메인(들)"). 가변성은 항체의 가변 도메인을 통하여 균일하게 분배되지 않는다; 이는 각 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 서브-도메인에 집중된다. 이 서브-도메인은 "초가변" 영역 또는 "상보성 결정 영역"(CDR)이라 한다. 가변 도메인의 더 잘 보존된 (즉, 비-초가변) 부분은 "프레임워크" 영역(FRM)이라 한다. 자연적으로 발생하는 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은 주로 β-시트(β-sheet) 형태인, 3개의 초가변 영역에 의해 연결된, β-시트 구조를 연결하는 루프를 형성하고, 일수 경우에 루프의 부분을 형성하는, 각각 4개의 FRM 영역을 포함한다. 각 쇄에서 초가변 영역은, FRM 옆에 및 다른 쇄로부터의 초가변 영역과 함께, 매우 가깝게 서로 유지되어 있고, 항원-결합 부위의 형성에 기여한다[참조: Kabat et al., loc. cit.]. 불변 도메인은 항원 결합에 직접적으로 연루되지 않지만, 예를 들면, 항체-의존성, 세포-매개 세포독성 및 보체 활성화와 같은 다양한 효과기 기능을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "초가변 영역"(또한 "상보성 결정 영역" 또는 CDR로서 공지됨)은 항원-결합 부위를 형성하는 면역글로불린의 V-영역 도메인 내에 있는 항체의 아미노산 잔기를 지칭하고(맨 끝 서열 가변성의 보통 3개 또는 4개의 짧은 영역), 항원 특이성의 주요 결정 인자이다. CDR 잔기를 확인하기 위한 적어도 두 개의 방법이 있다: (1) 종간-교차 서열 가변성에 기반한 접근법[참조: Kabat et al., loc. cit.]; 및 (2) 항원-항체 복합체의 결정학 연구에 기반한 접근법[참조: Chothia, C. et al., J. Mol. Biol. 196: 901-917 (1987)]. 그러나, 2개의 잔기 확인 기술은 동일한 영역이 아닌 중첩되는 영역을 정의하므로, 이들은 하이브리드 CDR을 정의하기 위하여 조합될 수 있다. 그러나, 일반적으로, CDR 잔기는 바람직하게는 소위 카뱃(Kabat)(넘버링) 시스템에 따라 확인된다.
본원에서 사용되는 경우, 용어 "항원-결합 도메인", "항원-결합 단편" 및 "항체 결합 영역"은 항체 및 항원 사이의 특이적 결합에 관여하는 아미노산을 포함하는 항체 분자의 부분이다. 항체에 의해 특이적으로 인지되고 결합되는 항원의 부분은 상술한 바와 같이 "에피토프"로 지칭된다. 상술한 바와 같이, 항원-결합 도메인은 전형적으로 항체 경쇄 가변 영역(VL) 및 항체 중쇄 가변 영역(VH)을 포함할 수도 있다; 그러나, 양자를 모두 포함해야만 하는 것은 아니다. Fd 단편은, 예를 들면, 2개의 VH 영역을 갖고 종종 온전한 항원-결합 도메인의 일부 항원-결합 기능을 유지한다. 항체의 항원-결합 단편의 예는 (1) Fab 단편, VL, VH, CL 및 CH1 도메인을 갖는 1가의 단편; (2) F(ab')2 단편, 힌지 영역에서 디설파이드 결합에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 갖는 2가의 단편; (3) 2개의 VH 및 CH1 도메인을 갖는 Fd 단편; (4) 항체의 단일 암(arm)의 VL 및 VH 도메인을 갖는 Fv 단편, (5) VH 도메인을 갖는 dAb 단편[참조: Ward et al., (1989) Nature 341 :544-546]; (6) 단리된 상보성 결정 영역(CDR), 및 (7) 단일 쇄 Fv(scFv)을 포함하고, 후자(예를 들면, scFV-라이브러리로부터 유래된)가 바람직하다. Fv 단편의 2개의 도메인, VL 및 VH은 별개의 유전자에 의해 코딩되지만, 이들은 재조합 방법을 사용하여, VL 및 VH 영역이 짝을 이루게 하여 1가의 분자(단일 쇄 Fv(scFv)로 공지됨; 참조, 예를 들면, Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci USA 85:5879-5883)를 형성하여 이들을 단일 단백질 쇄로 되게 할 수 있는 합성 링커에 의해 결합될 수 있다. 항체 단편들은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 종래의 기술을 사용하여 수득되고, 단편은 온전한 항체에서와 동일한 방식으로 기능이 평가된다.
본원에서 사용된 용어 "모노클로날 항체"는 실질적으로 균질한 항체의 집단으로부터 수득되는 항체, 즉, 적은 양으로 존재할 수도 있는 자연적으로 발생할 수 있는 돌연변이 및/또는 번역-후 변형(예를 들면, 이성화, 아미드화)을 제외하고, 동일한 모집단을 포함하는 개별적인 항체이다. 모노클로날 항체는 단일 항원성 부위에 대하여 지향되는, 고도로 특이적이다. 또한, 다른 결정기(에피토프)에 대하여 지향되어 전형적으로 다른 항체를 포함하게 되는 종래의 (폴리클로날) 항체 제제와는 달리, 각 모노클로날 항체는 항원 상의 단일 결정기에 대하여 지향된다. 이들의 특이성에 더하여, 모노클로날 항체는 하이브리도마 배양에 의해 합성되고, 다른 면역글로불린에 의해 오염되지 않는다는 점에서 유리하다. 수식어 "모노클로날"은 실질적으로 균질한 항체의 집단으로부터 수득된 것으로서 항체의 특성을 나타내고 어느 특정 방법에 의한 항체의 제조가 필요한 것으로 해석되어서는 안된다. 예를 들면, 본 발명에 따라 사용되는 모노클로날 항체는 문헌[참조: Kohler et al., Nature, 256: 495 (1975)]에 의해 처음 기재된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수도 있고, 또는 재조합 DNA 방법(참조, 예를 들면, 미국 특허 제4,816,567호)에 의해 제조될 수도 있다. "모노클로날 항체"는 또한, 예를 들면, 문헌[참조: Clackson et al., Nature, 352: 624-628 (1991) and Marks et al., J. Mol. Biol., 222: 581-597 (1991)]에 기재된 기술을 사용하여, 파지 항체 라이브러리로부터 단리될 수도 있다.
본 발명의 모노클로날 항체는 구체적으로 특정 종으로부터 유래되거나 특정 항체 부류 또는 아부류에 속하는 항체에서 상응하는 서열과 중쇄 및/또는 경쇄의 부분이 동일하거나 상동성인 반면 나머지 쇄(들)는 다른 종으로부터 유래되거나 다른 항체 부류 또는 아부류에 속하는 항체에서 상응하는 서열과 동일하거나 상동성인 "디스플레이 라이브러리" 항체(면역글로불린) 및 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 이와 같은 항체의 단편을 포함한다[참조: 미국 특허 제4,816,567호; Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81: 6851-6855 (1984)]. 본원에서 흥미로운 키메라 항체는 비-인간 영장류(예를 들면, Old World Monkey, Ape 등)로부터 유래된 가변 도메인 항원-결합 서열 및 인간 불변 영역 서열을 포함하는 "영장화된" 항체를 포함한다.
비-인간 동물로부터 모노클로날 항체가 수득된 다음, 변형될 수 있다. 예를 들면, 인간화된, 탈면역화된, 키메라는 당해 기술분야에 공지된 재조합 DNA 기술을 사용하여 제조될 수도 있다. 키메라 항체를 제조하는 다양한 접근법이 기재되어 있다. 예를 들면, 문헌[Morrison et al., Proc. Natl. Acad. ScL U.S.A. 81:6851 , 1985; Takeda et al., Nature 314:452, 1985, Cabilly et al., U.S. Patent No. 4,816,567; Boss et al., U.S. Patent No. 4,816,397; Tanaguchi et al., EP 0171496; EP 0173494, GB 2177096] 참조.
비-인간(예를 들면, 뮤린) 항체의 "인간화된" 형태는 비-인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소의 서열을 함유하는, 대부분의 인간 서열의 키메라 면역글로불린, 면역글로불린 쇄 또는 이의 단편(예를 들면, Fv, Fab, Fab', F(ab')2 또는 항체의 다른 항원-결합 아서열)이다. 대개, 인간화된 항체는 수령자의 초가변 영역(또한 CDR)으로부터의 잔기가 목적하는 특이성, 친화성 및 수용성을 갖는 마우스, 랫트 또는 토끼와 같은 비-인간 종의 초가변 영역(공여자 항체)으로부터의 잔기로 대체된 인간 면역글로불린(수령자 항체)이다. 몇몇 예에서, 인간 면역글로불린의 Fv 프레임워크 영역(framework region, FR) 잔기는 상응하는 비-인간 잔기 잔기로 대체된다. 또한, 본원에서 사용된 "인간화된 항체"는 또한 수령자 항체 및 공여자 항체에서 발견할 수 없는 잔기를 포함할 수도 있다. 이 변형들은 항체 수성능을 추가로 개선 및 최적화한다. 최적의 인간화된 항체는 또한 적어도 면역글로불린 불변 영역(Fc)의 부분, 전형적으로 인간 면역글로불린의 것을 포함할 것이다. 더욱 상세하게는, 문헌[Jones et al., Nature, 321: 522-525 (1986); Reichmann et al., Nature, 332: 323-329 (1988); 및 Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 2: 593-596 (1992)] 참조.
인간화된 항체는, 예를 들면, 인간 중쇄 및 경쇄 유전자를 발현하지만, 내인성 마우스 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 유전자를 발현할 수 없는 형질전환 마우스를 사용하여 또한 제조될 수도 있다. 윈터(Winter)는 인간화된 항체를 제조하는 데에 사용될 수도 있는 예시적 CDR-그래프팅법을 기재한다(미국 특허 제5,225,539호). 특정 인간 항체의 모든 CDR은 적어도 비-인간 CDR의 부분으로 대체될 수도 있고, 또는 오로지 몇몇의 CDR은 비-인간 CDR로 대체될 수도 있다. 미리 결정된 항원에 대한 인간화된 항체의 결합에 요구되는 CDR의 수를 대체하는 것만이 필요하다.
인간화된 항체 또는 이의 단편은 항원 결합과 직접적으로 연루되어 있지 않은 Fv 가변 도메인의 서열을 인간 Fv 가변 도메인으로부터의 동등한 서열로 대체함으로써 생성될 수 있다. 인간화된 항체 또는 이의 단편을 생성하는 예시적인 방법이 문헌[참조: Morrison (1985) Science 229:1202-1207; by Oi et al. (1986) BioTechniques 4:214; 및 US 5,585,089; US 5,693,761; US 5,693,762; US　5,859,205; 및 US 6,407,213]에 의해 제공된다. 이 방법들은 적어도 하나의 중쇄 또는 경쇄로부터의 면역글로불린 Fv 가변 도메인의 전부 또는 일부를 코딩하는 핵산 서열의 분리, 조작, 및 발현을 포함한다. 이와 같은 핵산은, 상기 기재한 바와 같이, 미리결정된 표적에 대한 항체를 제조하는 하이브리도마로부터 수득될 수도 있고, 다른 공급원으로부터 수득될 수도 있다. 이어서, 인간화된 항체 분자를 코딩하는 재조합 DNA가 적절한 발현 벡터로 클로닝될 수 있다.
인간화된 항체는 보존적 치환, 공통 서열 치환, 생식세포 치환 및/또는 역 돌연변이의 도입에 의해 최적화될 수 있다. 이와 같은 변경된 면역글로불린 분자는 당해 기술분야에서 공지된 여러 기술중 어느 하나에 의해 제조될 수 있고[참조: 예를 들면, Teng et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 80: 7308-7312, 1983; Kozbor et al., Immunology Today, 4: 7279, 1983; Olsson et al., Meth. Enzymol., 92: 3-16, 1982], 유럽 특허 제EP 239 400호에서 개시된 바에 따라 제조될 수도 있다.
용어 "인간 항체"는, 예를 들면, 문헌[참조: Kabat et al. (Kabat et al. (1991) loc. cit.]에 의해 기재된 것을 포함하는, 당해 기술분야에서 공지된 인간 생식세포 면역글로불린 서열에 실질적으로 상응하는 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함한다. 본 발명의 인간 항체는, 예를 들면, CDR, 특히, CDR3에서, 인간 생식세포 면역글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기(예를 들면, 시험관 내에서 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내에서 체세포 변이에 의해 도입된 변이)를 포함할 수도 있다. 인간 항체는 인간 생식세포 면역글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기로 대체된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 그 이상의 위치를 가질 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "시험관내에서 생성된 항체"는 가변 영역(예를 들면, 적어도 하나의 CDR)의 전부 또는 일부가 비-면역 세포 선별에서 생성되는 항체이다(예를 들면, 시험관내 파지 디스플레이, 단백질 칩 또는 항원에 결합하는 후보 서열의 능력이 시험될 수 있는 어떤 다른 방법). 이 용어는 따라서 바람직하게는 면역 세포에서 유전자 재배열에 의해 생성되는 서열을 제외한다.
"이중특이적" 또는 "이중기능적" 항체 또는 면역글로불린은 2개의 다른 중쇄/경쇄 쌍 및 2개의 다른 결합 부위를 갖는 인공 하이브리드 항체 또는 면역글로불린이다. 이중특이적 항체는 하이브리도마의 융합 또는 Fab' 단편의 연결을 포함하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 문헌[참조: Songsivilai & Lachmann, Clin. Exp. Immunol. 79:315-321 (1990)] 참조. 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 수득하기 위하여 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 많은 방법이 이용가능하다. 예를 들면, 항체는 재조합 DNA 방법을 사용하여 제조될 수 있다(미국 특허 제4,816,567호). 모노클로날 항체는 또한 공지된 방법과 부합되는 하이브리도마의 생성에 의해 제조될 수도 있다[참조: 예를 들면, Kohler and Milstein (1975) Nature, 256: 495-499]. 그런 다음, 이 방식으로 형성된 하이브리도마를 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA) 및 표면 플라즈몬 공명(BIACORE™) 분석과 같은 표준 방법을 사용하여 스크리닝하여, 특정의 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 제조하는 하나 이상의 하이브리도마를 동정할 수 있다. 특정의 어느 항원이 면역원, 예를 들면, 재조합 항원, 자연적으로 발생하는 형태, 어떠한 변이체 또는 이의 단편 및 이의 항원성 펩티드로서 사용된다.
용어 "CDR", 및 이의 복수형태 "CDRs"은, 3개(CDRL1, CDRL2 및 CDRL3)가 경쇄 가변 영역의 결합 특성을 구성하고 3개(CDRH1, CDRH2 및 CDRH3)가 중쇄 가변 영역의 결합 특성을 구성하는 상보성 결정 영역(CDR)을 지칭한다. CDR은 항체 분자의 기능적 활성에 기여하고 스캐폴딩 또는 프레임워크 영역을 포함하는 아미노산 서열에 의해 분리된다. 명확하게 정의되는 CDR 경계 및 길이는 다른 분류 및 넘버링 시스템이 적용된다. CDR은 따라서 카뱃, 코티아, 콘택트(contact), 또는 본원에서 기재되는 넘버링 시스템을 포함하는 다른 어떠한 경계 정의에 의해 지칭될 수도 있다. 상이한 경계에도 불구하고, 이 시스템들 각각은 가변 서열 내의 "초가변 영역"이라 불리는 구성에서 어느 정도의 중첩을 가진다. 따라서, 인접한 프레임워크 영역에 관하여 이 시스템들에 따른 CDR 정의는 길이 및 경계 면적에서 상이할 수도 있다. 예를 들면, 문헌[Kabat, Chothia, 및/또는 MacCallum (Kabat et al., loc. cit.; Chothia et al., J. MoI. Biol, 1987, 196: 901; 및 MacCallum et al., J. MoI. Biol, 1996, 262: 732] 참조. 그러나, 소위 카뱃 시스템에 따른 넘버링이 바람직하다.
전형적으로, CDR은 정규 구조로서 분류될 수 있는 루프 구조를 형성한다. 용어 "정규 구조"는 항원 결합(CDR) 루프에 의해 채택되는 주요 쇄 입체 형태이다. 비교 구조 연구로부터, 6개 중 5개의 항원 결합 루프만이 가능한 입체 형태의 제한된 레퍼토리를 갖는 것이 밝혀졌다. 각 정규 구조는 폴리펩티드 골격의 비틀림 각을 특징으로 할 수 있다. 항체 사이에 상응하는 루프는, 따라서, 루프의 대부분에서 높은 아미노산 서열 가변성에도 불구하고, 매우 유사한 3차원 구조를 가질 수도 있다[참조: Chothia and Lesk, J. MoI. Biol., 1987, 196: 901; Chothia et al., Nature, 1989, 342: 877; Martin and Thornton, J. MoI. Biol, 1996, 263: 800, 각각의 문헌은 참조로써 전체가 도입된다]. 또한, 채택된 루프 구조 및 그 주변의 아미노산 서열 사이에는 관련성이 있다. 특정 정규 부류의 입체 형태는 루프의 길이 및 보존되는 프레임워크(즉, 루프의 외부)와 루프 내에서 중요한 위치에 있는 아미노산 잔기에 의해 결정된다. 특정 정규 부류의 배정은 따라서 이러한 중요 아미노산 잔기의 존재에 기반하여 이루어질 수 있다. 용어 "정규 구조"는 또한, 예를 들면, 카뱃에 의해 목록으로 만들어져 있는[참조: Kabat et al., loc. cit.] 항체의 선형 서열에 관한 고찰을 포함할 수도 있다. 카뱃 넘버링 도식(시스템)은 일관된 방식으로 항체의 가변 도메인의 아미노산 잔기를 넘버링하기 위한 표준으로 다양하게 채택되고, 또한 본원의 다른 곳에서 언급된 바와 같이 본 발명에 적용되는 바람직한 도식이다. 추가의 구조적인 고찰이 항체의 정규 구조를 결정하는데 또한 사용될 수 있다. 예를 들면, 카뱃 넘버링에 의해 완전히 반영되지 않는 차이들이 코티아 등(Chothia et al)의 넘버링 시스템 및/또는 관련된 다른 기술, 예를 들면, 결정학 및 2 또는 3차원 컴퓨터 모델링에 의해 설명될 수 있다. 이에 따라, 주어진 항체 서열이 다른 것들 중에서, 적절한 섀시 서열(예를 들면, 라이브러리에서 정규 구조의 다양성을 포함하고자 하는 갈망에 기반한)의 확인을 가능하게 하는 정규 부류에 위치할 수도 있다. 항체 아미노산 서열의 카뱃 넘버링 및 코티아 등에 의해 기재된 구조적 고찰 및 항체 구조의 정규적 측면을 이해하기 위한 이들의 암시가 문헌에 기재된다.
CDR3는 전형적으로 항체-결합 부위 내에서 분자 다양성의 가장 좋은 공급원이다. 예를 들면, H3는, 2개 아미노산 잔기만큼 짧거나 또는 26개 아미노산보다 길 수 있다. 면역글로불린의 다른 부류의 서브유닛 구조 및 3-차원 형태는 당해 기술분야에 공지되어 있다. 항체 구조의 검토에 대해서는 문헌[참조: Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, eds. Harlow et al., 1988] 참조. 당해 기술분야의 통상의 기술자는 각 서브유닛 구조, 예를 들면, CH, VH, CL, VL, CDR, FR 구조가, 활성 단편, 예를 들면, 항원에 결합하는 VH, VL, 또는 CDR 서브유닛의 부분, 즉, 항원-결합 단편, 또는, 예를 들면 Fc 수용체 및/또는 보체에 결합하고/하거나 이를 활성화하는, 예를 들면, CH 서브유닛의 부분을 포함한다는 것을 인지할 것이다. 문헌[참조: Sequenc of Protein of immunological Interest, US Department of Health and Human Services (1991), eds. Kabat et al]에 기재된 바와 같이, CDR은 전형적으로 카뱃 CDR이다. 코티아에 의해 기재된 바와 같이, 항원 결합 부위를 특징짓는 다른 표준은 초가변 루프이다. 예를 들면, 문헌[참조: Chothia, et al. (1987; J. MoI. Biol. 227:799-817); 및 Tomlinson et al. (1995) EMBO J. 14: 4628-4638]. 문헌[참조: Oxford Molecular's AbM antibody modeling software]에 의해 사용된 또 다른 표준은 AbM 정의이다. 예를 들면, 일반적으로, 항체 가변 도메인의 단백질 서열 및 구조 분석[참조: In: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. 및 Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg)]. 카뱃 CDR에 관하여 기재된 예들은 유사하게 기재되는 코티아 초가변 루프 또는 AbM-정의된 루프에 관한 관련성을 사용하여 대안적으로 실시될 수 있다.
조립 및 체세포 돌연변이 후, 항체 유전자의 서열은 고도로 달라지고 이 상이한 유전자들이 1010개의 다른 항체 분자를 코딩하는 것으로 예상된다[참조: Immunoglobulin Genes, 2nd ed., eds. Jonio et al., Academic Press, San Diego, CA, 1995]. 따라서, 면역 시스템은 면역글로불린의 레퍼토리를 제공한다. 용어 "레퍼토리"는 적어도 하나의 면역글로불린을 코딩하는 적어도 하나의 서열로부터 전체 또는 부분적으로 유래된 적어도 하나의 뉴클레오티드 서열이다. 서열(들)은 중쇄의 V, D 및 J 세그먼트, 및 경쇄의 V 및 J 세그먼트의 생체내 재정렬에 의해 생성될 수도 있다. 또는, 서열(들)은 재정렬이 일어나는 반응, 예를 들면, 시험관내 자극에 대한 반응으로 세포로부터 생성될 수 있다. 또는, 서열(들)의 전부 또는 부분은 DNA 스플라이싱, 뉴클레오티드 합성, 돌연변이유발 및 다른 방법에 의해 수득될 수도 있다(예를 들면, 미국 특허 제5,565,332호 참조). 레퍼토리는 오직 하나의 서열만을 포함할 수도 있고, 또는 유전적으로 다양한 수집에서의 하나 이상을 포함하는 복수의 서열을 포함할 수도 있다.
용어 "프레임워크 영역"은 보다 다양한(즉, 초가변) CDR 사이에 존재하는 항체 가변 영역의 당해 기술분야에서 인지된 부분을 지칭한다. 이와 같은 프레임워크 영역은 전형적으로 프레임워크 1 내지 4(FR1, FR2, FR3, 및 FR4)로서 지칭되고 3차원 공간에서 6개의 CDR(중쇄로부터 3개 및 경쇄로부터 3개)의 제시를 위한 스캐폴드를 제공하여, 항원-결합 표면을 형성한다.
본 발명의 결합 분자는 바람직하게는 "단리된" 결합 분자이다. 본원에서 개시된 결합 분자를 기재하기 위해 사용될 때 "단리된"은 이의 생산 환경의 성분으로부터 확인, 분리 및/또는 회수된 결합 분자를 의미한다. 바람직하게는, 단리된 결합 분자는 이의 생산 환경으로부터 모든 다른 성분과의 연관이 없다. 재조합 형질감염 세포로부터 생성되는 것과 같은, 이의 생산 환경의 오염 성분은 폴리펩티드에 대한 진단 또는 치료 용도를 전형적으로 간섭할 수 있는 물질이며, 이는 효소, 호르몬 및 기타 단백질 또는 비단백질성 용질을 포함할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 결합 물질은 (1) 회전 컵 배열결정장치의 사용에 의해 N-말단 또는 내부의 아미노산 서열의 적어도 15개 잔기를 수득하기에 충분할 정도로, 또는 (2) 쿠마시 블루 또는, 바람직하게는 은 염색을 사용하여 비환원 또는 환원 조건하에서 SDS-PAGE에 의해 균질하게 정제될 것이다. 그러나, 통상, 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.
본원에 기재된 결합 분자의 아미노산 서열 변형이 고려된다. 예를 들면, 이는 항체의 결합 친화성 및/또는 기타 생물학적 특성을 향상시키기 위해 필요할 수 있을 것이다. 결합 분자의 아미노산 서열 변이체는 적당한 뉴클레오티드 변화를 결합 분자 핵산 서열에 도입하거나 펩티드 합성에 의해 제조할 수 있다.
이러한 변형은, 예를 들면, 결합 분자의 아미노산 서열 내의 잔기의 결실, 및/또는 삽입, 및/또는 치환을 포함한다. 결실, 삽입 및 치환의 임의의 조합이 최종 작제물에 도달하도록 제조되며, 단 최종 작제물은 목적하는 특성을 소유한다. 아미노산 변화는 또한 글리코실화 부위의 수 또는 위치를 변경하는 것과 같이 번역 후 과정을 달라지게 할 것이다. 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 서열이 CDR 내에서 치환될 수 있고, 반면 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 25개의 아미노산이 프레임워크 영역(FR)에서 치환될 수 있다. 상기 치환은 바람직하게는 본원에 기재된 보존적 치환이다. 추가적으로 또는 대안적으로, 각각의 CDR에서 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 아미노산 서열이 삽입 또는 결실될 수 있고(물론, 이들의 길이에 따라), 반면 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 25개의 아미노산이 각각의 FR에서 삽입 또는 결실될 수 있다.
돌연변이유발을 위한 바람직한 위치인 결합 분자의 특정 잔기 또는 영역의 확인을 위한 유용한 방법은 문헌[참조: Cunningham and Wells in Science, 244: 1081-1085 (1989)]에 의해 기재된 소위 "알라닌 스캐닝 돌연변이유발"이다. 본원에서, 결합 분자 내의 잔기 또는 표적 잔기의 그룹이 확인되고(예를 들면, arg, asp, his, lys 및 glu와 같은 하전된 잔기) 중성 또는 음하전된 아미노산(가장 바람직하게는 알라닌 또는 폴리알라닌)에 의해 대체되어 아미노산과 에피토프와의 상호작용에 영향을 미치게 된다.
이어서, 치환에 대한 기능적 민감성을 증명하는 이들 아미노산 위치를 치환 부위에 추가 또는 다른 변이체를 도입함으로써 정리한다. 따라서, 아미노산 서열 변이체를 도입하기 위한 부위는 예정된 반면, 돌연변이의 성질 그 자체는 예정될 필요가 없다. 예를 들면, 주어진 부위에 돌연변이의 수행을 분석하기 위해, 알라닌 스캐닝 또는 랜덤 돌연변이유발이 표적 코돈 또는 영역에서 수행되며, 발현된 결합 분자 변이체는 목적하는 활성에 대해 스크리닝된다.
바람직하게는, 아미노산 서열 삽입은 단일 또는 다수의 아미노산 잔기의 서열내 삽입 뿐만 아니라 100개 이상의 잔기를 함유하는 폴리펩티드에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 잔기의 길이 범위의 아미노- 및/또는 카복실-말단 융합을 포함한다. 결합 분자의 삽입 변이체는 효소에 대한 항체의 N- 또는 C-말단에 대한 융합 또는 항체의 혈청 반감기를 증가시키는 폴리펩티드에 대한 융합을 포함한다.
다른 유형의 변이체는 아미노산 치환 변이체이다. 이들 변이체는 결합 분자 내에서 다른 잔기에 의해 대체되는, 바람직하게는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 잔기를 갖는다. 치환 돌연변이유발을 위한 가장 관심있는 부위는 중쇄 및/또는 경쇄, 특히 초가변 영역의 CDR을 포함하지만, 중쇄 및/또는 경쇄 내 FR 변화도 또한 고려된다.
예를 들면, CDR 서열이 6개의 아미노산을 포함하는 경우, 이들 아미노산 중 1개, 2개 또는 3개가 치환된다. 유사하게는, CDR 서열이 15개의 아미노산을 포함하는 경우, 이들 아미노산 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개가 치환된다.
일반적으로, 중쇄 및/또는 경쇄의 하나 이상 또는 모든 CDR에서 아미노산들이 치환되는 경우, 수득된 "치환된" 서열은 "본래" CDR 서열에 대해 적어도 60%, 더욱 바람직하게는 65%, 매우 더욱 바람직하게는 70%, 특히 바람직하게는 75%, 더욱 특히 바람직하게는 80% 동일성을 갖는 것이 바람직하다. 이는 "치환된" 서열에 대해 동일한 정도가 CDR의 길이에 의존적임을 의미한다. 예를 들면, 5개의 아미노산을 갖는 CDR은 치환된 적어도 하나의 아미노산을 갖기 위해 이의 치환된 서열에 대해 바람직하게는 80% 동일하다. 따라서, 결합 분자의 CDR은 이들의 치환된 서열에 대해 상이한 정도의 동일성을 가질 수 있으며, 예를 들면, CDRL1은 80%를 가질 수 있는 반면, CDRL3은 90%를 가질 수 있다.
바람직한 치환(또는 대체)는 보존적 치환이다. 그러나, 결합 분자가 제1 결합 도메인을 통해 BCMA 및 제2 결합 도메인을 통해 CD3 엡실론에 결합하는 이의 능력을 유지하고/하거나 이의 CDR이 치환된 서열에 대해 동일성("본래" CDR 서열에 대해 적어도 60%, 더욱 바람직하게는 65%, 매우 더욱 바람직하게는 70%, 특히 바람직하게는 75%, 더욱 특히 바람직하게는 80% 동일성)을 갖는 한, 임의의 치환(비보존적 치환 또는 표 1에 수록된 "예시적 치환" 중 하나 이상을 포함)이 예상된다.
보존적 치환은 "바람직한 치환"이라는 제목하에 표 1에 제시되어 있다. 이러한 치환이 생물학적 활성에서 변화를 일으키는 경우, 표 1에서 "예시적 치환"으로 지칭된 또는 아미노산 부류에 대해 참고로 하기 추가로 기재된 보다 실질적 변화가 도입될 수 있으며, 생성물은 목적하는 특성에 대해 스크리닝된다.
표 1: 아미노산 치환
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본 발명의 결합 분자의 생물학적 특성에서 실질적인 변형은 (a) 예를 들면, 시트 또는 헬리컬 구조와 같은, 치환의 영역 내의 폴리펩티드 골격의 구조, (b) 표적 부위에서 분자의 전하 또는 소수성, 또는 (c) 측쇄의 크기를 유지하는 이들의 효과에서 유의적으로 상이한 치환을 선택함으로써 달성된다. 자연적으로 발생하는 잔기는 통상의 측쇄 특성에 근거하여 다음 그룹으로 세분된다: (1) 소수성: 노르류신, met, ala, val, leu, ile; (2) 중성 친수성: cys, ser, thr; (3) 산성: asp, glu; (4) 염기성: asn, gin, his, lys, arg; (5) 쇄 배향에 영향을 주는 잔기: gly, pro; 및 (6) 방향족: trp, tyr, phe.
비보존적 치환은 다른 부류에 대한 이들 부류 중 하나의 구성원을 교환하는 것을 수반할 것이다. 결합 분자의 적절한 구조를 유지하는데 관여하지 않는 임의의 시스테인 잔기는, 일반적으로 세린으로, 치환되어, 분자의 산화 안정성을 개선하고 비정상적 교차결합을 예방할 수 있다. 역으로, 시스테인 결합을 항체에 추가하여 이의 안정성을 개선시킬 수도 있다(특히 항체가 Fv 단편과 같은 항체 단편인 경우).
치환 변이체의 특히 바람직한 유형은 모친 항체의 하나 이상의 초가변 영역 잔기를 치환하는 것을 수반한다(예를 들면, 인간화 또는 인간 항체). 일반적으로, 추가의 개발을 위해 선택된 생성된 변이체는 이들이 생성된 모친 항체와 비교하여개선된 생물학적 특성을 가질 것이다. 이러한 치환 변이체를 생성하기 위한 편리한 방법은 파지 디스플레이를 사용한 친화성 성숙을 포함한다. 요약하면, 몇몇 초가변 영역 부위(예를 들면, 6-7 부위)가 돌연변이되어 각각의 부위에서 모든 가능한 아미노산 치환을 생성한다. 이에 따라 생성된 항체 변이체는 각각의 입자 내에 팩키징된 M13의 유전자 III 생성물에 대한 융합으로 사상 파지 입자로부터 일가 방식으로 표시된다. 파지-표시된 변이체는 이어서 본원에 기재된 바와 같이 이들의 생물학적 활성(예를 들면, 결합 친화성)에 대해 스크리닝된다. 변형을 위한 후보 초가변 영역 부위를 확인하기 위해, 알라닌 스캐닝 돌연변이유발을 수행하여 항원 결합에 유의적으로 관여하는 초가변 영역 잔기를 확인할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 항원-항체 복합체의 결정 구조를 분석하여 결합 도메인 및, 예를 들면, 인간 BCMA 사이의 접촉 포인트를 확인하는 것이 유리할 수 있다. 이러한 접촉 잔기 및 주변 잔기는 본원에서 상술한 기술에 따르는 치환을 위한 후보들이다. 이러한 변이체들이 생성될 때, 변이체의 패널은 본원에서 기재한 바와 같이 스크리닝에 제공하고, 하나 이상의 관련 검정에서 우수한 특성을 갖는 항체들은 추가의 개발을 위해 선택할 수 있다.
결합 분자의 또 다른 변형이 본원에서 고려된다. 예를 들면, 결합 분자는 다양한 비단백질성 중합체, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시알킬렌 또는 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜의 공중합체 중의 하나와 연결될 수 있다. 결합 분자는 또한, 예를 들면, 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합화에 의해 제조된 마이크로캡슐(예를 들면, 각각 하이드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리(메틸메타아크릴레이트) 마이크로캡슐)로, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들면, 리포좀, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐), 또는 마크로에멀젼 내에 포집될 수 있다. 이러한 기술들은 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Oslo, A., Ed., (1980)]에 기재되어 있다.
본원에서 개시된 결합 분자는 또한 면역-리포좀으로 제형화될 수 있다. "리포좀"은 포유동물에 약물을 전달하기에 유용한, 다양한 유형의 지질, 인지질 및/또는 계면활성제로 이루어진 소포이다. 리포좀의 성분은 통상 이중층 형태 내에 배열되어, 생물학적 막의 지질 배열과 유사하다. 항체를 함유하는 리포좀은 다음과 같이 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조된다[참조: Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82: 3688 (1985); Hwang et al. , Proc. Natl Acad. Sci. USA, 77: 4030 (1980); US Pat. Nos. 4,485,045 및 4,544,545; 및 1997년 10월 23일 공개된 W0　97/38731]. 향상된 순환 시간을 갖는 리포좀이 미국 특허 제5,013,556호에 개시되어 있다. 특히 유용한 리포좀은 포스파티딜콜린, 콜레스테롤 및 PEG-유도화된 포스파티딜에탄올아민(PEG-PE)을 포함하는 지질 조성물로 역상 증발 방법에 의해 생성될 수 있다. 리포좀은 정해진 기공 크기의 필터를 통해 압출하여 목적하는 직경을 갖는 리포좀을 수득한다. 본 발명의 항체의 Fab' 단편은 다이설파이드 교환 반응을 통해 문헌[참조: Martin et al. J. Biol. Chem. 257: 286-288 (1982)]에 기재된 바와 같이 리포좀에 접합될 수 있다. 화학요법제는 선택적으로 리포좀 내에 함유된다[참조: Gabizon et al. J. National Cancer Inst. 81 (19) 1484 (1989)].
재조합 기술을 사용할 때, 결합 분자는 세포 내에서, 주변세포질 공간 내에서 생산되거나, 또는 배지로 직접 분비될 수 있다. 첫 번째 단계로서, 결합 분자가 세포내에서 생산되는 경우, 첫 번째 단계로서, 입자 파편, 숙주 세포 또는 용해된 단편들이, 예를 들면, 원심분리 또는 초미세여과에 의해 제거된다. 문헌[참조: Carter　et al., Bio/Technology 10: 163-167 (1992)]는 이. 콜라이의 주변세포질 공간 내로 분비되는 항체들을 단리하는 과정을 기술한다.
세포로부터 제조된 결합 분자 조성물은, 예를 들면, 하이드록실아파타이트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석 및 친화성 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있으며, 친화성 크로마토그래피가 바람직한 정제 기술이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 결합 분자를 코딩하는 핵산 서열에 관한 것이다. 용어 "핵산"은 당업자에게 공지되어 있으며, DNA(예: cDNA) 및 RNA(예: mRNA)를 포괄한다. 핵산은 이중가닥 및 단일가닥, 선형 및 원형일 수 있다. 상기 핵산 분자는 바람직하게는 숙주 세포 내에 포함되는 벡터 내로 바람직하게는 포함된다. 상기 숙주 세포는, 예를 들면, 본 발명의 핵산 서열로 형질전환 또는 형질감염 후, 결합 분자를 발현할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 핵산 분자는 조절 서열과 작동적으로 연결된다.
벡터는 (외래의) 유전 물질을 세포 내로 이동시키는 비히클로서 사용되는 핵산 물질이다. 용어 "벡터"는 - 이에 제한되는 것은 아니나 - 플라스미드, 바이러스, 코스미드 및 인공 크로모좀을 포괄한다. 일반적으로, 조작된 벡터는 복제 기원, 멀티클로닝 부위 및 선별 마커를 포함한다. 벡터 자체는 일반적으로 뉴클레오티드 서열, 통상적으로 DNA 서열이며, 이는 삽입(도입유전자) 및 벡터의 "골격"으로서 제공되는 더 큰 서열을 포함한다. 최근의 벡터는 도입유전자 삽입체 및 골격 이외에 추가의 특성을 포함한다: 프로모터, 유전적 마커, 항생물질 내성, 리포터 유전자, 표적화 서열, 단백질 정제 태그. 특히 발현 벡터(발현 작제물)로 불리는 벡터는 표적 세포 내에서 도입유전자의 발현을 위한 것이고, 일반적으로 도입유전자의 발현을 유도하는 프로모터 서열과 같은 조절 서열을 갖는다. 벡터의 표적 세포 내로의 삽입은 통상 박테리아 세포에 대해서는 "형질전환", 진핵세포에 대해서는 "형질감염"으로 지칭되지만, 바이러스 벡터의 삽입은 또한 "형질도입"으로 지칭된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "숙주 세포"는 본 발명의 결합 분자를 코딩하는 핵산이 형질전환, 형질감염 등의 방법에 의해 도입되는 세포를 지칭하는 것으로 의도된다. 이러한 용어는 특정 대상 세포뿐만 아니라 이러한 세포의 자손 또는 잠재적 자손도 지칭하는 것으로 이해해야 할 것이다. 특정 변형이 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 후세에서 발생할 수 있기 때문에, 이러한 자손은 사실 모세포와 동일한 것은 아닐 수 있지만, 본원에서 사용된 용어의 범위 내에 여전히 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "발현"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 전사, 전사후 변형, 번역, 번역후 변형 및 분비를 포함하는, 본 발명의 결합 분자의 생산에 관여하는 임의의 단계를 포함한다.
용어 "조절 서열"은 특정 숙주 생물체에서 작동적으로 연결될 코딩 서열의 발현을 위해 필요한 DNA 서열을 지칭한다. 원핵세포에 적합한 조절 서열은, 예를 들면, 프로모터, 임의로 오퍼레이터 서열 및 리보솜 결합 부위를 포함한다. 진핵 세포는 프로모터, 폴리아데닐화 신호 및 인핸서를 사용하는 것으로 공지되어 있다.
핵산이 다른 핵산 서열과 기능적 관계에 위치할 때 "작동적으로 연결"된다. 예를 들면, 전구서열 또는 분비 리더에 대한 DNA는 폴리펩티드의 분비에 참여하는 전구단백질로서 발현되는 경우에 폴리펩티드에 대한 DNA에 작동적으로 연결되며; 프로모터 또는 인핸서는 서열의 전사에 영향을 미치는 경우에 코딩 서열에 작동적으로 연결되고; 또는 리보좀 결합 부위는 번역을 촉진시키도록 위치할 경우에 코딩 서열에 작동적으로 연결된다. 일반적으로, "작동적으로 연결된"은 연결된 DNA 서열들이 분비 리더의 경우에는 인접하고, 리딩 단계에서 인접하다. 그러나, 인핸서는 인접해야 하는 것은 아니다. 연결은 편리한 제한 부위에서의 결찰에 의해 수행된다. 이러한 부위가 존재하지 않는 경우, 합성 올리고뉴클레오티드 어댑터 또는 링커가 관례에 따라 사용된다.
용어 "숙주 세포", "표적 세포" 또는 "수령자 세포"는 외인성 핵산 분자, 폴리뉴클레오티드 및/또는 단백질의 도입 또는 벡터에 대한 수령자가 되었거나 될 수 있는 임의의 개개 세포 또는 세포 배양물을 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 단일 세포의 자손을 포함하는 것으로 의도되며, 자손은 자연적, 우연적 또는 의도적 돌연변이로 인해 본래 모세포와 필수적으로 완전히 동일하지 않을 수 있다(형태적으로 또는 유전적 또는 전체 DNA 보체에서). 세포들은 원핵세포 또는 진핵세포일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니지만, 박테리아 세포, 효모 세포, 동물 세포 및 포유동물 세포, 예를 들면, 뮤린, 랫트, 마카크 또는 인간을 포함한다.
적합한 숙주 세포는 효모, 곰팡이, 곤충 세포 및 포유동물 세포를 포함하는 진핵 숙주 세포 및 원핵세포를 포함한다.
본 발명의 결합 분자는 박테리아에서 생산될 수 있다. 본 발명의 결합 분자의 발현 후, 바람직하게는 결합 분자는 가용 분획 내의 이. 콜라이 세포 페이스트로부터 단리되고, 예를 들면, 친화성 크로마토크래피 및/또는 크기 배제를 통해 정제될 수 있다. 최종 정제는, 예를 들면, CHO 세포에서 발현된 항체를 정제하는 방법과 유사하게 수행될 수 있다.
원핵세포뿐만 아니라, 사상 진균 또는 효모와 같은 진핵성 미생물은 본 발명의 결합 분자에 대한 적합한 클로닝 또는 발현 숙주이다. 사카로마이세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae) 또는 통상의 제빵 효모는 하급 진핵성 숙주 생물체 중에서 가장 통상적으로 사용된다. 그러나, 시조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe), 클루베로마이에스(Kluyveromyces) 숙주(예를 들면, K.　 lactis , K.　 fragilis(ATCC 12424), K.　 bulgaricus(ATCC 16045), K.　wickeramii(ATCC 24178), K.　 waltii(ATCC 56500), K.　 drosophilarum(ATCC 36906), K.　 thermotolerans, 및 K.　 marxianus); 야로위아(yarrowia)(EP 402 226); 피키아 파스토리스(Pichia pastoris)(EP 183 070); 칸디다(Candida); 트리코데르마 레시아(Trichoderma reesia)(EP 244 234); 뉴로스포라 크라싸(Neurospora crassa); 슈와니마이세스(Schwanniomyces)(예를 들면, Schwanniomyces occidentalis); 및 예를 들면, 뉴로스포라(Neurospora), 페니실리움(Penicillium), 톨리포클라디움(Tolypocladium) 및 아스퍼길루스(Aspergillus) 숙주(예를 들면, A.　nidulans and A.　niger.)와 같은 사상 진균과 같은 다양한 다른 속, 종 및 균주가 통상적으로 입수가능하고 본원에서 유용하다.
본 발명의 글리코실화된 결합 분자, 바람직하게는 항체 유래 결합 분자의 발현을 위한 적합한 숙주 세포는 다세포 생물체로부터 유래한 것이다. 무척추 세포의 예는 식물 및 곤충 세포를 포함한다. 수많은 바쿨로바이러스 균주 및 변이체 및 상응하는 스포도프테르 프루기페르다(Spodoptera frugiperda)(애벌레), 아에데스 아에깁티(Aedes aegypti)(모기), 아에데스 알보픽투스(Aedes albopictus)(모기), 드로소필라 멜라노가스터(Drosophila melanogaster)(초파리) 및 봄빅스 모리(Bombyx mori)와 같은 숙주로부터의 상응하는 허용가능한 곤충 숙주 세포가 확인되었다. 형질감염을 위한 다양한 바이러스 균주들은 공공적으로 입수가능하며, 예를 들면, 오토그라파 칼리포르니카(Autographa californica) NPV의 L-1 변이체 및 봄빅스 모리(Bombyx mori) NPV의 Bm-5 균주, 및 이러한 바이러스들은 본 발명에 따른 본원에서의 바이러스로서, 특히 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) 세포의 형질감염을 위해 사용될 수 있다.
목화, 옥수수, 감자, 대두, 페튜니아, 토마토, 아라비돕시스 및 담배의 식물 세포 배양물도 또한 숙주로서 사용될 수 있다. 식물 세포 배양에서의 단백질 발현에서 유용한 클로닝 및 발현 벡터들은 당해 기술분야의 숙련가에게 알려져 있다. 예를 들면, 문헌[참조: Hiatt et al., Nature (1989) 342: 76-78, Owen et al. (1992) Bio/Technology 10: 790-794, Artsaenko et al. (1995) The Plant J 8: 745-750, 및 Fecker et al. (1996) Plant Mol Biol 32: 979-986].
그러나, 척추동물 세포가 가장 관심이 있고, 배양물 중의 척주동물 세포의 증식(조직 배양)이 일반적 과정으로 되었다. 유용한 포유동물 숙주 세포주의 예는 SV40에 의해 형질감염된 원숭이 신장 CV1 세포주(COS-7, ATCC CRL 1651); 인간 배아 신장 세포주(현탁 배양액 중의 성장에 대해 서브클로닝된 293 또는 293 세포주, 문헌[참조: Graham et al. , J. Gen Virol. 36 : 59 (1977)]); 아기 햄스터 신장 세포(BHK, ATCC CCL 10); 중국 햄스터 난소 세포/-DHFR(CHO, 문헌[참조: Urlaub et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77: 4216 (1980)]); 마우스 세르토리 세포(TM4, 문헌[참조: Mather, Biol. Reprod. 23: 243-251 (1980)]); 원숭이 신장 세포(CVI ATCC CCL 70); 아프리카 녹색원숭이 신장 세포(VERO-76, ATCC CRL1587); 인간 자궁경부암종(HELA, ATCC CCL 2); 개 신장 세포(MDCK, ATCC CCL 34); 버팔로 랫트 간 세포(BRL 3A, ATCC CRL 1442); 인간 폐 세포(W138, ATCC CCL 75); 인간 간 세포(Hep G2,1413 8065); 마우스 유방 종양(MMT 060562, ATCC CCL5 1); TRI 세포[참조: Mather et al., Annals N. Y Acad. Sci. 383 : 44-68 (1982)]; MRC 5 세포; FS4 세포; 및 인간 간종양 세포주(Hep G2)이다.
재조합 기술을 사용할 때, 본 발명의 결합 분자는 세포내에서, 주변세포질 공간 내에서 생산되거나, 또는 배지로 직접 분비될 수 있다. 결합 분자가 세포내에서 생산되는 경우, 첫 번째 단계로서, 입자 파편, 숙주 세포 또는 용해된 단편들이, 예를 들면, 원심분리 또는 초미세여과에 의해 제거된다. 문헌[참조: Carter　et al., Bio/Technology 10: 163-167 (1992)]는 이. 콜라이의 주변세포질 공간 내로 분비되는 항체들을 단리하는 과정을 기술한다. 요약하면, 세포 페이스트를 나트륨 아세테이트(pH 3.5), EDTA 및 페닐메틸설포닐플루오라이드(PMSF)의 존재하에서 약 30분에 걸쳐 해동시킨다. 세포 파편을 원심분리에 의해 제거한다. 항체가 배지로 분비되는 경우, 이러한 발현 시스템으로부터의 상청액을 일반적으로 상업적으로 입수가능한 단백질 농축 필터, 예를 들면, 아미콘(Amicon) 또는 밀리포어 펠리콘(Millipore Pellicon) 초미세여과 유닛을 사용하여 먼저 농축시킨다. PMSF과 같은 단백질 분해효소 억제제를 앞서 언급한 임의의 단계에 포함시켜 단백질분해를 억제할 수 있으며, 항생제를 포함시켜 우발적인 오염원의 성장을 예방할 수 있을 것이다.
숙주 세포로부터 제조된 본 발명의 결합 분자는, 예를 들면, 하이드록실아파타이트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석 및 친화성 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있으며, 친화성 크로마토그래피가 바람직한 정제 기술이다.
친화성 리간드가 부착되는 매트릭스는 가장 빈번하게는 아가로스이지만, 다른 매트릭스도 이용가능하다. 조절된 포어 글라스 또는 폴리(스티렌디비닐)벤젠과 같은 기계적으로 안정한 매트릭스는 아가로스에 의해 달성될 수 있는 것에 비해 더 빠른 유속과 더 짧은 공정 시간을 가능하게 한다. 본 발명의 결합 분자가 CH3 도메인을 포함하는 경우, 베이커본드(Bakerbond) ABXMresin(J. T. Baker, Phillipsburg, NJ)이 정제를 위해 유용할 수 있다. 회수되는 항체에 따라 이온-교환 컬럼 상에서의 분별, 에탄올 침전법, 역상 HPLC, 실리카 상의 크로마토그래피, 헤파린 세파로즈(SEPHAROSETM) 상의 크로마토그래피, 음이온 또는 양이온 교환 수지(예: 폴리아스파르트산 컬럼) 상에서의 크로마토그래피, 크로마토-포커싱, SDS-PAGE, 및 암모늄 설페이트 침전법과 같은 단백질 정제를 위한 다른 기술들도 또한 이용가능하다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 결합 분자의 생산 방법이 제공되며, 상기 생산 방법은 결합 분자의 발현을 허용하는 조건하에서 본원에서 정의된 숙주 세포를 배양하고 배양물로부터 생산된 결합 분자를 회수하는 것을 포함한다.
용어 "배양"은 배지 중에서 적합한 조건하에 세포의 시험관내 유지, 분화, 성장, 증식 및/또는 번식을 지칭한다.
대안적 실시형태에서, 본 발명의 결합 분자 또는 본 발명의 방법에 따라 생산된 결합 분자를 포함하는 조성물이 제공된다. 바람직하게는 상기 조성물은 약제학적 조성물이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적 조성물"은 환자, 바람직하게는 인간 환자에게 투여하기 위한 조성물에 관한 것이다. 특히 바람직한 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 결합 분자를 포함한다. 바람직하게는 약제학적 조성물은 담체, 안정화제 및/또는 부형제의 적합한 제형을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 약제학적 조성물은 비경구, 경피, 체강내(intraluminal), 동맥내, 척수관내 및/또는 비강내 투여를 위한 또는 조직으로의 직접 주사를 위한 조성물을 포함한다. 상기 조성물은 주입 또는 주사를 통해 환자에게 투여되는 것이 특히 고려된다. 적합한 조성물의 투여는 상이한 방식에 의해, 예를 들면, 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 국소 또는 피내 투여에 의해 이루어질 수 있다. 특히, 본 발명은 적합한 조성물의 중단되지 않는 투여에 대해 제공된다. 비제한적 예로서, 중단되지 않는, 즉, 연속적인 투여는 환자의 체내로 치료제의 유입을 계측하기 위한 환자에게 장착된 작은 펌프 시스템에 의해 실현될 수 있다. 본 발명의 결합 분자를 포함하는 약제학적 조성물은 상기 펌프 시스템을 사용함으로써 투여될 수 있다. 이러한 펌프 시스템은 당해 기술분야에 일반적으로 공지되어 있으며, 통상적으로 주입되는 치료제를 포함하는 카트리지의 주기적인 교환에 의존한다. 이러한 펌프 시스템에서 카트리지를 교환할 때 환자의 체내로 치료제의 달리 중단되지 않는 유동의 일시적 중단이 뒤따를 수 있다. 이러한 경우에서, 카트리지 대체 이전의 투여 단계 및 카트리지 대체 후 투여 단계는 본 발명의 약제학적 수단 및 방법의 의미 내에서 이러한 치료제의 하나의 "중단되지 않는 투여"를 함께 구성하는 것으로 여전히 간주될 것이다.
본 발명의 이들 결합 분자의 연속적 또는 중단되지 않는 투여는 저장소 외부로 유체를 유도하기 위한 유체 유도 기구 및 상기 유도 기구를 작동시키기 위한 작동 기구를 포함하는 유체 전달 장치 또는 작은 펌프 시스템에 의해 정맥내 또는 피하로 투여될 수 있다. 피하 투여용 펌프 시스템은 환자의 피부를 관통하여 환자의 신체에 적합한 조성물을 전달하기 위한 니들 또는 캐뉼라를 포함할 수 있다. 상기 펌프 시스템은 환자의 정맥, 동맥 또는 혈관과 독립적으로 환자의 피부에 직접 고정되거나 부착되어 상기 펌프 시스템 및 환자의 피부 사이의 직접 접촉을 허용할 수 있다. 상기 펌프 시스템은 24시간에서 수일까지 동안 환자의 피부에 부착될 수 있다. 상기 펌프 시스템은 작은 용적을 위한 저장소를 갖는 작은 크기일 수 있다. 비제한적 예로서, 투여되는 적합한 약제학적 조성물에 대한 저장소의 용적은 0.1 내지 50ml일 수 있다.
연속 투여는 피부에 착용되고 간격을 두고 대체되는 패치에 의한 경피 투여일 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가는 이러한 목적에 적합한 약물 전달용 패치 시스템을 알고 있다. 첫 번째 소진된 패치의 대체가 유리하게는, 예를 들면, 첫 번째 소진된 패치와 바로 인접한 피부 표면 상에 및 첫 번째 소진된 패치의 제거 직전에, 새로운 2회째 패치의 배치와 동시적으로 수행될 수 있으므로, 경피 투여는 특히 중단되지 않는 투여를 잘 처리할 수 있다는 점이 중요하다.
본 발명의 조성물은 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 적합한 약제학적 담체의 예는 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 인산 완충 식염수 용액, 물, 오일/물 에멀젼과 같은 에멀젼, 다양한 유형의 습윤제, 멸균 용액, 리포좀 등을 포함한다. 이러한 담체를 포함하는 조성물은 공지된 통상의 방법에 의해 제형화될 수 있다. 제형화는 카보하이드레이트, 완충 용액, 아미노산 및/또는 계면활성제를 포함할 수 있다. 카보하이드레이트는 비환원당, 바람직하게는 트레할로스, 슈크로스, 옥타설페이트, 솔비톨 또는 자일리톨일 수 있다. 일반적으로, 본원에서 사용된 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약제학적 투여에 적합한, 임의의 모든 용매, 현탁 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제를 포함한다. 약제학적 활성 성분에 대한 이러한 매질 및 시약의 사용은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제는 사용된 투여량 및 농도에서 수령자에게 무독성이며 다음을 포함한다: 추가의 완충 시약; 보존제; 공용매; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; EDTA와 같은 킬레이팅제; 금속 복합체(예를 들면, Zn-단백질 복합체); 폴리에스테르와 같은 생분해성 중합체; 나트륨, 다가 당 알콜과 같은 염-형성 카운터이온; 알라닌, 글리신, 아스파라긴, 2-페닐알라닌 및 트레오닌과 같은 아미노산; 트레할로스, 슈크로스, 옥타설페이트, 솔비톨 또는 자일리톨 스타키오스, 만노오스, 소르보스, 자일로스, 리보오스, 마이오이니시토스(myoinisitose), 갈락토오스, 락티톨, 리비톨, 마이오이니시톨, 갈락티톨, 글리세롤, 사이클리톨(예: 이노시톨), 폴리에틸렌 글리콜과 같은 당 또는 당 알콜; 글루타티온, 티옥산, 나트륨 티오글리콜레이트, 티오글리세롤, [알파]-모노티오글리세롤, 및 나트륨 티오 설페이트와 같은 황 함유 환원제; 인간 혈청 알부민, 소 혈청 알부민, 젤라틴 또는 기타 면역글로불린과 같은 저분자량 단백질; 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 중합체. 이러한 제제는 펌프 시스템과 함께 및/또는 없이 정맥내 또는 피하일 수 있는 연속 투여를 위해 사용될 수 있다. 아미노산은 하전된 아미노산, 바람직하게는 리신, 리신 아세테이트, 아르기닌, 글루타메이트 및/또는 히스티딘일 수 있다. 계면활성제는 바람직하게는 >1.2 KD의 분자량을 갖는 세제 및/또는 바람직하게는 >3 KD의 분자량을 갖는 폴리에테르일 수 있다. 바람직한 세제에 대한 비제한적 예는 트윈 20, 트윈 40, 트윈 60, 트윈 80 또는 트윈 85일 수 있다. 바람직한 폴리에테르에 대한 비제한적 예는 PEG 3000, PEG 3350, PEG 4000 또는 PEG 5000일 수 있다. 본 발명에서 사용된 완충 시스템은 바람직하게는 5-9의 pH를 가질 수 있으며, 시트레이트, 석시네이트, 포스페이트, 히스티딘 및 아세테이트를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 비-침팬지 영장류, 예를 들면, 마카크에 대해 본원에 기재된 종간 특이성을 나타내는 본 발명의 폴리펩티드의 증가하는 투여량을 투여함으로써, 예를 들면, 용량 확대 연구에 의해 결정될 수 있는 적합한 투여량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 상기 언급한 바와 같이, 본원에서 기재된 종간 특이성을 나타내는 본 발명의 결합 분자는 비침팬지 영장류에서 임상전 시험에서와 동일한 형태로 유리하게 사용될 수 있고 인간에서 약물로서 사용될 수 있다. 이들 조성물은 또한 다른 단백질성 및 비단백질성 약물과 조합하여 투여될 수 있다. 이들 약물을 본원에서 정의된 본 발명의 폴리펩티드를 포함하는 조성물과 동시에 또는 상기 폴리펩티드의 투여전 또는 후에 분리하여 정해진 시간 간격과 용량으로 투여될 수 있다. 투여량 섭생은 주치의와 임상적 인자에 의해 결정될 수 있을 것이다. 임의의 한 환자에 대한 투여량은 환자의 크기, 신체 표면적, 연령, 투여받고 있는 특정 화합물, 성별, 투여 시간 및 경로, 일반 건강 및 동시에 투여되는 다른 약물을 포함한 다수의 인자들에 의존된다는 점은 의학 분야에서 공지되어 있다.
비경구 투여용 제제는 멸군 수성 및 비수성 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 비수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 및 에틸 올레에이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르를 포함한다. 수성 담체는 식염수 및 완충 매질을 포함하여, 물, 알콜성/수성 용액, 에멀젼 또는 현탁액을 포함한다. 비경구 비히클은 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락테이트화 링거액, 또는 불휘발성유를 포함한다. 정맥내 비히클은 유체 및 영양 보충제, 전해질 보충제(예: 링거 덱스트로스에 기초한 것) 등을 포함한다. 예를 들면, 항미생물제, 항산화제, 킬레이팅제, 불활성 가스 등과 같은 보존제 및 기타 첨가제가 또한 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은, 예를 들면, 바람직하게는, 인간 기원의, 혈청 알부민 또는 면역글로불린과 같은 단백질성 담체를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 본원에서 정의된 본 발명의 폴리펩티드에 더하여 추가로 조성물의 의도된 용도에 따른 추가의 생물학적 활성제를 포함할 수 있는 것으로 고려된다. 이러한 활성제는 위-장관계에 작용하는 약물, 세포정지제(cytostatica)로 작용하는 약물, 고요산혈증을 예방하는 약물, 면역반응을 억제하는 약물(예: 코르티코스테로이드), 염증 반응을 조절하는 약물, 순환계에 작용하는 약물 및/또는 당해 기술분야에 공지된 사이토킨과 같은 물질일 수 있다. 본 발명의 결합 분자는 또한 동시-요법, 즉 다른 항암 의약과 함께 조합하여 적용되는 것이 또한 고려된다.
본원에서 정의된 약제학적 조성물의 생물학적 활성은 하기 실시예, 국제공보 제WO 99/54440호 또는 문헌[참조: Schlereth et al. (Cancer Immunol. Immunother. 20 (2005), 1-12]에서 기재하고 있는 바와 같은, 예를 들면, 세포독성 검정에 대해 측정될 수 있다. 본원에서 사용된 "효능" 또는 "생체내 효능"은, 예를 들면, 표준화된 NCI 반응 기준을 사용하여 본 발명의 약제학적 조성물에 의한 치료법에 대한 반응을 지칭한다. 본 발명의 약제학적 조성물을 사용한 치료법의 성공 또는 생체내 효능은 이의 의도된 목적에 대한 조성물의 효과, 즉 이의 목적하는 효과, 즉, 병리학적 세포, 즉 종양세포의 감소를 야기하는 조성물의 능력을 지칭한다. 생체내 효능은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 백혈구 계수, 감별, FACS, 골수천자를 포함한, 각각의 질병의 실체에 대한 확립된 표준 방법에 의해 모니터링될 수 있다. 추가로, 다양한 질환 특이적 임상적 화학 파라미터 및 기타 확립된 표준 방법들이 사용될 수 있다. 더욱이, 컴퓨터-보조 토모그래피, X-선, 핵자기공명 토모그래피(예를 들면, National Cancer Institute-기준 기초의 반응 평가[Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, Shipp MA, Fisher RI, Connors JM, Lister TA, Vose J, Grillo-Lopez A, Hagenbeek A, Cabanillas F, Klippensten D, Hiddemann W, Castellino R, Harris NL, Armitage JO, Carter W, Hoppe R, Canellos GP. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin's lymphomas. NCI Sponsored International Working Group. J Clin Oncol. 1999 Apr;17(4):1244]에 대해), 양전자 방사 단층 촬영 스캐닝, 백혈구 계수, 감별, FACS, 골수천자, 림프절 생검/조직학, 및 다양한 림프종 특이적 임상적 화학 파라미터(예를 들면, 락테이트 디하이드로게네이즈) 및 기타 확립된 표준 방법들이 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물과 같은 약물의 개발에서 또 다른 주요 도전은 약동학적 특성의 예측가능한 조절이다. 이 측면에서, 약물 후보의 약동학적 프로파일, 즉, 주어진 상태를 치료하기 위한 특정 약물의 능력에 영향을 미치는 약동학적 파라미터의 프로파일이 확립될 수 있다. 특정 질환 실체를 치료하기 위한 약물의 능력에 영향을 미치는 약물의 약동학적 파라미터는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 반감기, 분포 용적, 간 초회 통과 대사 및 혈액 혈청 결합의 정도를 포함한다. 주어진 약물의 효능은 상기 언급된 각각의 파라미터에 의해 영향을 받을 수 있다.
"반감기"는 투여된 약물의 50%가 생물학적 과정, 예를 들면, 대사, 분비 등을 통해 제거되는 시간을 의미한다.
"간 초회 통과 대사(hepatic first-pass metabolism)"는, 약물이 간과 첫 번째 접촉할 때, 즉 간을 처음으로 통과하는 동안 약물이 대사되는 경향을 의미한다.
"분포 용적"은, 예를 들면, 세포내 및 세포외 공간, 조직 및 기관 등과 같은 신체의 다양한 구획을 통한 약물의 보유 정도 및 이들 구획 내의 약물의 분포를 의미한다.
"혈액 혈청 결합의 정도"는 알부민과 같은 혈액 혈청 단백질과 상호작용 및 결합하여 약물의 생물학적 활성의 감소 또는 손실을 유도하는 약물의 경향을 의미한다.
약동학적 파라미터는 또한 생체이용율, 지연 시간(Tlag), Tmax, 흡수율, 보다 많은 발병 및/또는 투여되는 약물의 주어진 양에 대한 Cmax를 포함한다. "생체이용율"은 혈액 구획내 약물의 양을 의미한다. "지연 시간"은 약물의 투여와 이의 검출 및 혈액 또는 혈장 중의 가측성 사이의 시간 지연을 의미한다.
"Tmax"는 약물의 최대 혈중 농도가 도달된 후의 시간이고, "Cmax"는 주어진 약물로 최대 수득된 혈중 농도이다. 이의 생물학적 효과에 요구되는 약물의 혈액 또는 조직 농도에 도달하는 시간은 모든 파라미터에 의해 영향을 받는다. 상기 개략된 바와 같이 비침팬지 영장류의 임상전 동물 시험에서 결정될 수 있는 종간 특이성을 나타내는 이중특이적 단일 쇄 항체의 약동학적 파라미터는, 예를 들면, 문헌[참조: Schlereth et al., Cancer Immunol. Immunother. 20 (2005), 1-12]에 언급하고 있다.
본원에서 사용된 용어 "독성"은 유해 사례 또는 심각한 유해 사례에서 나타난 약물의 독성 효과를 지칭한다. 이들 부작용은 투여후 일반적으로 약물의 관용성의 결여 및/또는 국소적 관용의 결여로 지칭할 수 있다. 독성은 또한 약물에 의해 야기된 기형발생 또는 발암 효과를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "안전성", "생체내 안정성" 또는 "관용성"은 약물의 투여 직후(국소적 관용) 및 약물의 장기간의 적용후 심각한 유해 사례가 없는 약물의 투여를 정의한다. "안전성", "생체내 안정성" 또는 "관용성"은, 예를 들면, 치료와 추적관찰 기간 동안 규칙적 간격으로 평가할 수 있다. 측정은 임상적 평가, 예를 들면, 장기 소견 및 실험실 비정상의 스크리닝을 포함한다. 임상 평가가 수행될 수 있고 정상 소견에 대한 일탈이 NCI-CTC 및/또는 MedDRA 표준에 따라 기록/코딩된다. 장기 소견은, 예를 들면, 문헌[참조: Common Terminology Criteria for adverse events v3.0(CTCAE)]에 기재된 바와 같은 알러지/면역학, 혈액/골수, 심장 부정맥, 응집 등과 같은 기준을 포함한다. 시험될 수 있는 실험실 파라미터는, 예를 들면, 혈액학, 임상 화학, 응집 프로파일 및 뇨 분석, 및 혈청, 혈장, 림프액 또는 척수액, 액체 등과 같은 다른 체액의 시험을 포함한다. 따라서, 안전성은 물리적 실험, 이미징 기술(즉, 초음파, x-레이, CT 스캔, 자기공명영상(MRI)), 기술적 장비를 사용한 다른 측정(즉, 심전도), 활력 징후에 의해, 실험 파라미터를 측정하고 유해 사례를 기록함으로써 평가될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 용도 및 방법에서의 비침팬지 영장류에서의 유해 사례는 조직병리학적 및/또는 조직화학적 방법에 의해 검사될 수 있다.
용어 "유효 용량" 또는 "유효 투여량"은 목적하는 효과를 달성 또는 적어도 부분적으로 달성하기에 충분한 양으로 정의된다. 용어 "치료학적 유효 용량"은 이미 질병을 앓고 있는 환자에서 질병과 그 합병증을 치료 또는 적어도 부분적으로 차단하기에 충분한 양으로서 정의된다. 이러한 용도를 위해 효과적인 양은 감염의 중증도 및 환자 자신의 면역계의 일반 상태에 의존될 수 있다. 용어 "환자"는 예방적 또는 치료적 처치를 받는 인간 및 다른 포유동물 대상체를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "유효 및 무독성 용량"은 주된 독성 효과 없이 또는 실질적으로 없이 병리학적 세포의 고갈, 종양 제거, 종양 수축 또는 질환의 안정화를 야기하기에 충분히 높은 본 발명의 결합 분자의 용인가능한 용량을 지칭한다. 이러한 유효 및 비독성 용량은, 예를 들면, 당해 기술분야에서 기재된 용량 확대 연구에 의해 결정될 수 있으며, 심각한 부작용 현상을 유도하는 용량 미만이어야 한다(용량 제한 독성, DLT).
상기 용어들은 또한, 예를 들면, 문헌[참조: Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals S6; ICH Harmonised Tripartite Guideline; ICH Steering Committee meeting on July 16, 1997]를 참고한다.
본 발명의 결합 분자의 적당한 투여량, 또는 치료학적 유효량은 치료될 병태, 병태의 중증도, 이전 치료법, 및 환자의 임상적 병력 및 치료제에 대한 반응에 의존할 것이다. 적당한 용량은 주치의의 판단에 따라 1회 또는 그 이상의 일련의 투여로 환자에게 투여될 수 있도록 조절될 수 있다. 약제학적 조성물은, 필요에 따라, 단독 치료법으로 또는 항암 요법과 같은 추가 치료법과 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 특히 비경구 투여, 즉 피하, 근육내, 정맥내, 관절내 및/또는 활막내 투여에 유용하다. 비경구 투여는 일시 주사 또는 연속적 주입에 의할 수 있다.
약제학적 조성물이 동결건조되는 경우, 동결건조된 물질은 우선 투여 전에 적당한 액체 중에서 재구성된다. 동결건조된 물질은, 예를 들면, 주사를 위한 주사용 정균수(BWFI), 생리식염수, 인산염 완충 식염수(PBS), 또는 동결건조 이전의 단백질의 동일 제제 중에서 재구성될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 결합 분자 또는 본 발명의 제조방법에 의해 생산된 결합 분자는 증식성 질환, 종양성 질환 또는 면역학적 장애로부터 선택되는 질환의 예방, 치료 또는 개선에 사용된다.
본 발명의 대안적 실시형태는 본 발명의 결합 분자 또는 본 발명의 제조방법에 의해 생산된 결합 분자를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 증식성 질환, 종양성 질환 또는 면역학적 장애로부터 선택되는 질환의 예방, 치료 또는 개선 방법을 제공한다.
본원에서 기재된 제형은 이를 필요로 하는 환자에서 본원에 기재된 병리학적 의학적 병태의 치료, 개선 및/또는 예방에서 약제학적 조성물로서 유용하다. 용어 "치료"는 치료적 처리 및 방지 또는 예방책 모두를 지칭한다. 치료는 질병/장애, 질병/장애의 증상 또는 질병/장애에 대한 소인을 갖는 환자의 신체, 단리된 조직 또는 세포에 제형을 질병/장애, 질병/장애의 증상 또는 질병/장애에 대한 소인을 낫게 하거나, 치유, 완화, 경감, 변화, 구제, 개선, 향상 또는 영향을 미칠 목적으로 적용 또는 투여하는 것을 포함한다.
"치료를 필요로 하는" 이들은 이미 당해 장애를 갖고 있는 이들 뿐만 아니라 당해 장애를 예방하기 위한 이들도 포함한다. 용어 "질환"은 본원에 기재된 단백질 제형으로의 치료로 혜택을 받는 임의의 병태이다. 이는 포유동물이 문제의 당해 질병에 취약하게 하는 이들 병리학적 병태를 포함하는 만성 및 급성 장애 또는 질환을 포함한다. 본원에서 치료되는 질병/장애의 비제한적 예는 증식성 질환, 종양성 질환 또는 면역학적 장애를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 결합 분자는 형질 세포 장애 및/또는 자가면역 질환과 같은 BCMA (과)발현과 연관된 B 세포장애의 예방, 치료 또는 개선을 위한 것이다. 상기 자가면역 질환은, 예를 들면, 전신홍반성 낭창 또는 류마티스 관절염이다.
BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자에 의해 매개되는 세포독성은 다양한 방법으로 측정될 수 있다. 효과기 세포는, 예를 들면, 자극된 강화된 (인간) CD8 양성 T 세포 또는 비자극된 (인간) 말초 혈액 단핵세포(PBMC)일 수 있다. 표적 세포가 마카크 기원이거나 또는 마카크 BCMA를 발현하거나 BCMA로 형질감염된 경우, 효과기 세포 또한 마카크 T 세포주, 예를 들면, 4119LnPx와 같은 마카크 기원이어야 한다. 표적 세포는 BCMA(적어도 이의 세포외 도메인), 예를 들면, 인간 또는 마카크 BCMA를 발현해야 한다. 표적 세포는 안정적으로 또는 일시적으로 BCMA로 형질감염된 세포주(예: CHO), 예를 들면, 인간 또는 마카크 BCMA일 수 있다. 대안적으로, 표적 세포는 인간 다발성 골수종 세포주 L363 또는 NCI-H929와 같은 BCMA 양성 천연 발현인자 세포주일 수 있다. 통상 EC50-값은 세포 표면에서 더 높은 수준으로 BCMA를 발현하는 표적 세포주보다 낮을 것으로 예측된다. 효과기 세포 대 표적 세포(E:T) 비율은 통상 약 10:1이지만, 또한 다양할 수 있다. BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자의 세포독성 활성은 51-크롬 방출 검정(약 18시간의 배양 시간) 또는 FACS-기반 세포독성 검정(약 48시간의 배양 시간)에서 측정될 수 있다. 검정 배양 시간(세포독성 반응)의 변경이 또한 가능하다. 세포독성을 측정하는 다른 방법은 통상의 기술자에게 공지되어 있고, MTT 또는 MTS 검정, 생물발광 검정을 포함하는 ATP-기반 검정, 술포로다민 B(SRB) 검정, WST 검정, 클론원성(clonogenic) 검정 및 ECIS 기술을 포함한다.
본 발명의 BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자에 의해 매개되는 세포독성 활성은 바람직하게는 세포-기반 세포독성 검정에서 측정된다. 세포독성 활성은 최대 유효 농도의 절반값에 상응하는 EC50 값에 의해 표현된다(최저 및 최대 사이의 중간의 세포독성 반응을 유도하는 결합 분자의 농도).
또한, 본 발명의 결합 분자를 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 형질 세포 장애 및/또는 자가면역 질환과 같은 BCMA (과)발현과 연관되는 B 세포장애의 치료 또는 개선 방법이 본 발명에 의해 제공된다. 상기 자가면역 질환은, 예를 들면, 전신홍반성 낭창 또는 류마티스 관절염이다.
형질 세포 장애에서, 형질 세포의 하나의 클론은 제어할 수 없게 크게 증식된다. 그 결과, 이 클론은 M-단백질로 공지된 막대한 양의 단일(모노클로날) 항체를 생산한다. 모노클로날 감마병증을 갖는 것과 같은 일부 경우에서, 생산된 항체는 오직 경쇄 또는 중쇄만으로 이루어져 불완전하다. 이들 비정상적 형질 세포 및 이들이 생산한 항체들은 대개 하나의 타입으로 제한된다.
바람직하게는, 형질 세포 장애는 다발골수종, 형질 세포종, 형질 세포성 백혈병, 마크로글로불린혈증, 아밀로이드증, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 고립골 형질 세포종, 골수외 형질 세포종, 골경화성 골수종, 중쇄병, 의미불확인 모노클로날 감마병증 및 무증상 다발골수종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 결합 분자, 본 발명의 핵산 분자, 본 발명의 벡터 또는 본 발명의 숙주 세포를 포함하는 키트가 제공된다. 상기 키트는 결합 분자를 함유하는 하나 이상의 바이알 및 사용 지침서를 포함할 수 있다. 상기 키트는 또한 본 발명의 결합 분자를 투여하기 위한 시린지, 펌프, 인퓨저 등과 같은 수단, 본 발명의 결합 분자를 재구성하기 위한 수단 및/또는 본 발명의 결합 분자를 희석시키기 위한 수단을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 제2 결합 도메인은 CD3 엡실론에 결합할 수 있다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 제2 결합 도메인은 인간 CD3 및 마카크 CD3, 바람직하게는 인간 CD3 엡실론 및 마카크 CD3 엡실론에 결합할 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 제2 결합 도메인은 칼리트릭스 야쿠스( Callithrix jacchus ), 사구이ㄴ누스 오에디푸스( Saguinus oedipus) 및/또는 사이미리 시우레우스( Saimiri sciureus) CD3　엡실론에 결합할 수 있다. 이들 실시형태에 따르면, 본 발명의 결합 분자의 하나 또는 모두의 결합 도메인은 영장류의 포유동물목의 구성원에 대해 바람직하게는 종간 특이적이다. 종간 특이적 CD3 결합 도메인은, 예를 들면, 국제 공개공보 WO　2008/119567에 기재되어 있다.
T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있는 제2 결합 도메인이 다음으로부터 선택되는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3를 포함하는 VL 영역을 포함하는 본 발명의 결합 분자가 특히 바람직하다:
(a) WO　2008/119567의 서열번호　27에 제시된 CDR-L1, WO　2008/119567의 서열번호 28에 제시된 CDR-L2 및 WO　2008/119567의 서열번호 29에 제시된 CDR-L3;
(b) WO　2008/119567의 서열번호 117에 제시된 CDR-L1, WO　2008/119567의 서열번호 118에 제시된 CDR-L2 및 WO　2008/119567의 서열번호 119에 제시된 CDR-L3; 및
(c) WO　2008/119567의 서열번호 153에 제시된 CDR-L1, WO　2008/119567의 서열번호 154에 제시된 CDR-L2 및 WO　2008/119567의 서열번호 155에 제시된 CDR-L3.
본 발명의 결합 분자의 대안적으로 바람직한 실시형태에서, T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있는 제2 결합 도메인은 다음으로부터 선택되는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 VH 영역을 포함한다:
(a) WO　2008/119567의 서열번호 12에 제시된 CDR-H1, WO　2008/119567의 서열번호 13에 제시된 CDR-H2 및 WO　2008/119567의 서열번호 14에 제시된 CDR-H3;
(b) WO　2008/119567의 서열번호 30에 제시된 CDR-H1, WO　2008/119567의 서열번호 31에 제시된 CDR-H2 및 WO　2008/119567의 서열번호 32에 제시된 CDR-H3;
(c) WO　2008/119567의 서열번호 48에 제시된 CDR-H1, WO　2008/119567의 서열번호 49에 제시된 CDR-H2 및 WO　2008/119567의 서열번호 50에 제시된 CDR-H3;
(d) WO　2008/119567의 서열번호 66에 제시된 CDR-H1, WO　2008/119567의 서열번호 67에 제시된 CDR-H2 및 WO　2008/119567의 서열번호 68에 제시된 CDR-H3;
(e) WO　2008/119567의 서열번호 84에 제시된 CDR-H1, WO　2008/119567의 서열번호 85에 제시된 CDR-H2 및 WO　2008/119567의 서열번호 86에 제시된 CDR-H3;
(f) WO　2008/119567의 서열번호 102에 제시된 CDR-H1, WO　2008/119567의 서열번호 103에 제시된 CDR-H2 및 WO　2008/119567의 서열번호 104에 제시된 CDR-H3;
(g) WO　2008/119567의 서열번호 120에 제시된 CDR-H1, WO　2008/119567의 서열번호 121에 제시된 CDR-H2 및 WO　2008/119567의 서열번호 122에 제시된 CDR-H3;
(h) WO　2008/119567의 서열번호 138에 제시된 CDR-H1, WO　2008/119567의 서열번호 139에 제시된 CDR-H2 및 WO　2008/119567의 서열번호 140에 제시된 CDR-H3;
(i) WO　2008/119567의 서열번호 156에 제시된 CDR-H1, WO　2008/119567의 서열번호 157에 제시된 CDR-H2 및 WO　2008/119567의 서열번호 158에 제시된 CDR-H3; 및
(j) WO　2008/119567의 서열번호 174에 제시된 CDR-H1, WO　2008/119567의 서열번호 175에 제시된 CDR-H2 및 WO　2008/119567의 서열번호 176에 제시된 CDR-H3.
본 발명의 결합 분자에 대해 T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있는 제2 결합 도메인이 WO　2008/119567의 서열번호 35, 39, 125, 129, 161 또는 165에 제시된 VL 영역으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 VL 영역을 포함하는 것이 추가로 바람직하다.
T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있는 제2 결합 도메인이 WO　2008/119567의 서열번호 15, 19, 33, 37, 51, 55, 69, 73, 87, 91, 105, 109, 123, 127, 141, 145, 159, 163, 177 또는 181에 제시된 VH 영역으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 VH 영역을 포함하는 것이 대안적으로 바람직하다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 결합 분자는 하기 그룹으로부터 선택되는 VL 영역 및 VH 영역을 포함하는 T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있는 제2 결합 도메인을 특징으로 한다:
(a) WO　2008/119567의 서열번호 17 또는 21에 제시된 VL 영역 및 WO　2008/119567의 서열번호 15 또는 19에 제시된 VH 영역;
(b) WO　2008/119567의 서열번호 35 또는 39에 제시된 VL 영역 및 WO　2008/119567의 서열번호 33 또는 37에 제시된 VH 영역;
(c) WO　2008/119567의 서열번호 53 또는 57에 제시된 VL 영역 및 WO　2008/119567의 서열번호 51 또는 55에 제시된 VH 영역;
(d) WO　2008/119567의 서열번호 71 또는 75에 제시된 VL 영역 및 WO　2008/119567의 서열번호 69 또는 73에 제시된 VH 영역;
(e) WO　2008/119567의 서열번호 89 또는 93에 제시된 VL 영역 및 WO　2008/119567의 서열번호 87 또는 91에 제시된 VH 영역;
(f) WO　2008/119567의 서열번호 107 또는 111에 제시된 VL 영역 및 WO　2008/119567의 서열번호 105 또는 109에 제시된 VH 영역;
(g) WO　2008/119567의 서열번호 125 또는 129에 제시된 VL 영역 및 WO　2008/119567의 서열번호 123 또는 127에 제시된 VH 영역;
(h) WO　2008/119567의 서열번호 143 또는 147에 제시된 VL 영역 및 WO　2008/119567의 서열번호 141 또는 145에 제시된 VH 영역;
(i) WO　2008/119567의 서열번호 161 또는 165에 제시된 VL 영역 및 WO　2008/119567의 서열번호 159 또는 163에 제시된 VH 영역; 및
(j) WO　2008/119567의 서열번호 179 또는 183에 제시된 VL 영역 및 WO　2008/119567의 서열번호 177 또는 181에 제시된 VH 영역.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시형태에 따르면, 특히 T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있는 제2 결합 도메인, VH-영역 및 VL-영역의 쌍들이 단일 쇄 항체(scFv)의 형태이다. 상기 VH 및 VL 영역은 VH-VL 또는 VL-VH의 순으로 배열된다. VH-영역이 링커 서열에 대해 N-말단에 위치하는 것이 바람직하다. VL-영역은 링커서열의 C-말단에 위치한다.
상기 기재된 본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시형태는 WO　2008/119567의 서열번호 23, 25, 41, 43, 59, 61, 77, 79, 95, 97, 113, 115, 131, 133, 149, 151, 167, 169, 185 또는 187로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있는 제2 결합 도메인을 특징으로 한다.
한 가지 실시형태에서, 제1 또는 제2 결합 도메인은 항체이거나 항체로부터 유래된다. 또 다른 실시형태에서, 결합 도메인 모두는 항체이거나 항체로부터 유래한다.
본 발명의 결합 분자에 대해 제1 및 제2 도메인이 (scFv)2, (단일 도메인 mAb)2, scFv-단일 도메인 mAb, 디아바디 또는 이의 올리고머 그룹으로부터 선택되는 분자를 형성하는 것이 또한 바람직하다.
본 발명의 BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자는 치료 효능 또는 항암 활성을 나타낼 수 있는 것으로 추가로 고려된다. 이는 첨부된 실시예, 예를 들면, 실시예 A19(점진적 단계 인간 종양 이종이식 모델)에서 개시된 바와 같은 연구에서 평가될 수 있다. 당해 기술분야의 통상의 기술자는, 이러한 연구에서 여전히 의미 있고 재현가능한 결과에 도달하면서, 주사되는 종양 세포의 수, 주사 부위, 이식된 인간 T 세포의 수, 투여되는 BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자의 양, 타임라인과 같은 특정 파라미터를 어떻게 수정하거나 변경할지 알고 있다. 바람직하게는, 종양 성장 억제율 T/C[%]는 70 또는 60 이하, 보다 바람직하게는 50 또는 40 이하, 보다 더 바람직하게는 적어도 30 또는 20 이하 및 가장 바람직하게는 10 이하, 5 이하 또는 2.5 이하이다.
바람직하게는, 본 발명의 BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자는 HL60, MES-SA, 및 SNU-16과 같은 BCMA 음성 세포의 용해를 유도/매개하거나 필수적으로 유도/매개하지 않는다. 용어 "용해를 유도하지 않는다", "용해를 필수적으로 유도하지 않는다", "용해를 매개하지 않는다" 또는 "용해를 필수적으로 매개하지 않는다"는 NCI-H929, L-363 또는 OPM-2와 같은 BCMA 양성 세포주의 용해가 100%로 되도록 예정할 경우, 30% 이상, 바람직하게는 20% 이상, 보다 바람직하게는 10% 이상, 특히 바람직하게는 9%, 8%, 7%, 6% 또는 5% 이상의 BCMA 음성 세포의 용해를 유도 또는 매개하지 않는다는 것을 의미한다. 이는 적어도 500nM 이하의 결합 분자의 농도에 해당된다. 당업자는 추가의 어려움 없이도 세포 용해를 어떻게 측정하는지 알고 있다. 더욱이, 본 명세서는 세포 용해를 어떻게 측정하는지 상세한 지시를 교시하고 있다(예를 들면, 하기 실시예 A20 참조).
본 발명은 또한 서열번호 1-1000 및 1022-1093에 제시된 아미노산 서열 중의 어느 하나를 포함하는 결합 분자를 제공한다.
바람직하게는, 결합 분자는 "BCMA-(X)"로 명명된 결합 분자로부터의 3개의 VH CDR 서열("VH CDR1", "VH CDR2", "VH CDR3"로 명명, 첨부된 서열 표의 4번째 컬럼 참조)(본원에서 X는 1-100이다(첨부된 서열 표의 2번째 컬럼 참조)) 및/또는 BCMA-X로 명명된 결합 분자로부터의 3개의 VL CDR 서열("VL CDR1", "VH CDR2", "VH CDR3"로 명명, 첨부된 서열 표의 4번째 컬럼 참조)(본원에서 X는 1-100이다(첨부된 서열 표의 2번째 컬럼 참조))를 포함한다.
바람직하게는, 결합 분자는 첨부된 서열 표에서 주어진 바와 같은 VH 및/또는 VL 서열을 포함한다(첨부된 서열 표의 4번째 컬럼 참조: "VH" 및 "VL").
바람직하게는, 결합 분자는 첨부된 서열 표에서 주어진 바와 같은 scFV 서열을 포함한다(첨부된 서열 표의 4번째 컬럼 참조: "scFv").
바람직하게는, 결합 분자는 첨부된 서열 표에서 주어진 바와 같은 이중특이적 분자 서열을 포함한다(첨부된 서열 표의 4번째 컬럼 참조: "이중특이적 분자").
본 발명은 또한 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인을 포함하는, 적어도 2개의 결합 도메인을 포함하는 이중특이적 결합제에 관한 것이고, 여기서 상기 제1 결합 도메인은 B 세포 성숙 항원 BCMA에 결합하고 상기 제2 결합 도메인은 CD3에 결합하며(일반 항목 1), 또한 하기 일반 항목들(GI)을 포함한다:
GI 2. 상기 제1 결합 도메인이 BCMA의 세포외 도메인에 결합하고 상기 제2 결합 도메인이 CD3의 ε 쇄에 결합하는, 항목 1의 이중특이적 결합제.
GI 3. 전장 항체 또는 항체 단편의 형태인, 항목 1 또는 2의 이중특이적 결합제.
GI 4. 상기 제1 BCMA-결합 도메인이 마우스로부터 유래하고 제2 CD3-결합 도메인이 랫트로부터 유래하는, 전장 항체의 형태의 일반 항목 3의 이중특이적 결합제.
GI 5. 동일한 폴리펩티드 쇄 상에서 경쇄 가변 도메인에 연결된 중쇄 가변 도메인을 포함하며 2개의 도메인들은 쌍을 이루지는 않는 디아바디 형태의 항체 단편의 형태인, 일반 항목 3의 이중특이적 결합제.
GI 6. 링커 펩티드를 통해 또는 인간 혈청 알부민 분자에 의해 연결된 2개의 scFv 분자로 이루어진 이중특이적 단일쇄 항체의 형태인, 일반 항목 1 또는 2의 이중특이적 결합제.
GI 7. N-말단에서 C-말단으로 중쇄 영역(VH) 및 상응하는 가변 경쇄 영역(VL)이 다음 순으로 배열되어 있는, 일반 항목 6의 이중특이적 결합제:
VH(BCMA)-VL(BCMA) -VH(CD3)-VL(CD3),
VH(CD3)-VL(CD3) -VH(BCMA)-VL(BCMA) 또는
VH CD3)-VL(CD3)-VL(BCMA)-VH(BCMA).
GI 8. VHH 또는 VH로부터 선택되는 단일 도메인 면역글로불린 도메인의 형태인, 일반 항목 1 또는 2의 이중특이적 결합제.
GI 9. 적어도 하나의 결합 도메인은 인간 BCMA에 대해 특이적이고 적어도 하나의 결합 도메인은 인간 CD3에 특이적인, 적어도 2개의 결합 도메인을 갖는 4개의 항체 가변 도메인을 갖는 Fv 분자의 형태인, 일반 항목 1 또는 2의 이중특이적 결합제.
GI 10. BCMA에 특이적인 제1 결합 도메인, 상기 제1 결합 도메인에 대해 C-말단에 위치하는 불변 서브-영역, 불변 서브-영역에 대해 C-말단에 위치하는 스콜피온 링커, 및 상기 불변-서브 영역에 대해 C-말단에 위치하고, CD3에 대해 특이적인 제2 결합 도메인으로 이루어진 단일쇄 결합 분자의 형태인, 일반 항목 1 또는 2의 이중특이적 결합제.
GI 11. 항체 또는 항체 단편의 2개의 중쇄/경쇄 Fv를 통해 BCMA에 결합하고 상기 항체 또는 항체 단편의 중쇄 또는 경쇄의 비-CDR 루프로 조작된 결합 도메인을 통해 CD3에 결합하는 항체-유사 분자의 형태인, 일반 항목 1 또는 2의 이중특이적 결합제.
GI 12. 이중특이적 안키린 반복 분자의 형태인, 항목 1의 이중특이적 결합제.
GI 13. 상기 제1 결합 도메인은 항목 3 내지 12 중의 어느 하나에 정의된 형태로부터 선택된 하나의 형태를 갖고, 상기 제2 결합 도메인은 항목 3 내지 12 중의 어느 하나에 정의된 형태로부터 선택된 다른 형태를 갖는, 일반 항목 1의 이중특이적 결합제.
GI 14. 바이사이클릭 펩티드인, 일반 항목 1의 이중특이적 결합제.
GI 15. 일반 항목 1 내지 14 중의 어느 하나에 따른 적어도 하나의 이중특이적 결합제를 포함하는 약제학적 조성물.
GI 16. 형질 세포 장애 또는 BCMA 발현과 연관된 다른 B 세포 장애의 치료 및 자가면역 질환의 치료를 위한 일반 항목 1 내지 14 중의 어느 하나의 이중특이적 결합제 또는 일반 항목 14의 약제학적 조성물.
GI 17. 형질 세포종, 형질 세포성 백혈병, 다발골수종, 마크로글로불린혈증, 아밀로이드증, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 고립골 형질 세포종, 골수외 형질 세포종, 골경화성 골수종, 중쇄병, 의미불확인 모노클로날 감마병증, 무증상 다발골수종으로부터 선택되는 형질 세포 장애의 치료를 위한 일반 항목 1 내지 14 중의 어느 하나의 이중특이적 결합제 또는 일반 항목 15의 약제학적 조성물.
상기 항목의 변경은 본원에 또한 포함되는 EP-Nr. 10 191 418.2로부터 유도될 수 있다.
상세한 설명
본 발명은 특히 다음과 같이 함께 분류된 결합 분자의 그룹에 관한 것이다. 상기 기재된 바와 같은 정의, 실시형태 및/또는 측면은 하기 결합 분자의 그룹에 적용가능하다.
결합 분자의 첫 번째 그룹(A)
결합 분자의 첫 번째 그룹은 제1 및 제2 결합 도메인을 포함하며, 여기서 제1 결합 도메인은 BCMA의 에피토프 클러스터 3 및 에피토프 클러스터 4에 결합할 수 있고, 제2 결합 도메인은 T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있는 결합 분자에 관한 것이다.
따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 제1 및 제2 결합 도메인을 포함하는 적어도 이중특이적인 결합 분자를 제공하며, 여기서
(a) 제1 결합 도메인은 BCMA의 에피토프 클러스터 3 및 에피토프 클러스터 4에 결합할 수 있고;
(b) 제2 결합 도메인은 T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있으며;
상기 BCMA의 에피토프 클러스터 3은 서열번호 1002에 제시된 서열의 아미노산 잔기 24 내지 41에 상응하며, BCMA의 에피토프 클러스터 4는 서열번호 1002에 제시된 서열의 아미노산 잔기 42 내지 54에 상응한다.
본 발명의 제1 결합 도메인은 인간 BCMA의 에피토프 클러스터 3(서열번호 1016) 및 4(서열번호 1019)에 공통적으로 결합할 수 있는 것으로 또한 고려된다.
추가의 측면에서, 본 발명의 결합 분자의 제1 결합 도메인은 서열번호 1015에 제시된 BCMA의 키메라 세포외 도메인에는 결합할 수 없다. 다시 말하면, 에피토프 클러스터 E7, 또는 보다 구체적으로는, 서열번호 1002의 아미노산 잔기　39(아르기닌)은 BCMA에 대한 제1 결합 도메인의 결합에 중요한 항원성 역할을 수행한다. 이 아미노산이 다른 아미노산에 의해, 바람직하게는 프롤린 또는 알라닌으로의 치환과 같은 비보존적 치환의 방식에 의해 변경될 경우, 본 발명의 결합 분자의 제1 결합 도메인은 BCMA의 세포외 도메인에 더 이상 결합할 수 없다.
용어 "결합할 수 없다"는 본 발명의 결합 분자의 제1 결합 도메인이, 예를 들면, 서열번호 1015에 제시된 인간/뮤린 키메라 BCMA에 결합할 수 없음, 즉, 바람직하게는 첨부된 실시예 A에서 적용된 조건하에, 예를 들면, 서열번호 1015에 제시된 인간/뮤린 키메라 BCMA와 30% 이상, 바람직하게는 20% 이상, 보다 바람직하게는 10% 이상, 특히 바람직하게는 9%, 8%, 7%, 6% 또는 5% 이상의 반응성을 나타내지 않음을 의미한다.
한 가지 측면에서, 본 발명의 제1 결합 도메인은 인간 BCMA, 바람직하게는 인간 BCMA ECD의 에피토프 클러스터 3 및 4에 결합할 수 있다. 따라서, 인간 BCMA 단백질내 각각의 에피토프 클러스터가 뮤린 BCMA 항원의 각각의 에피토프 클러스터로 교환될 때(인간 에피토프 클러스터 3 및/또는 4가 각각의 뮤린 에피토프 클러스터로 대체되어 있는, 인간 BCMA을 포함하는 작제물을 제공; 각각 예시적으로 서열번호 1011 및 1012 참조), 결합 도메인의 결합에 감소가 발생할 것이다. 상기 감소는 인간 BCMA 단백질내 각각의 에피토프 클러스터에 결합하는 것을 100%로 예정할 때, 인간 BCMA 단백질내 각각의 에피토프 클러스터와 비교하여 바람직하게는 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%; 보다 바람직하게는 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 심지어 100%이다. 상술한 인간 BCMA/뮤린 BCMA 키메라는 CHO 세포에서 발현되는 것으로 생각된다. 또한, 적어도 하나의 인간 BCMA/뮤린 BCMA 키메라, 바람직하게는 뮤린 E3/인간 BCMA 키메라는 EpCAM과 같은 상이한 막-결합 단백질의 막관통 도메인 및/또는 세포질성 도메인과 융합되는 것으로 생각된다; 도 2a 참조.
비-인간(예를 들면, 뮤린) BCMA 항원의 각각의 에피토프 클러스터로의 교환으로 인한 결합의 이러한 손실을 시험하는 방법은 첨부된 실시예 A, 특히 실시예 A1-A3에 기재되어 있다. 주어진 결합 분자 또는 결합 도메인에 의한 인지에 대해 표적 항원의 특이적 잔기의 기여를 결정하기 위한 추가의 방법은 알라닌 스캐닝[참조: 예를 들면, Morrison KL & Weiss GA. Cur Opin Chem Biol. 2001 Jun;5(3):302-7]이고, 여기서 분석되는 각각의 잔기는, 예를 들면, 위치지정 돌연변이 유발을 통해 알라닌에 의해 대체된다. 알라닌은, 크기가 크지 않고, 화학적으로 비활성이고, 메틸 관능기를 갖고 그럼에도 불구하고 많은 다른 아미노산이 갖고 있는 2차 구조 기준을 모방하기 때문에 사용된다. 종종, 발린 또는 류신과 같은 크기가 큰 아미노산은 돌연변이된 잔기의 크기를 보존하는 것이 요구되는 경우에 사용될 수 있다. 알라닌 스캐닝은 장기간 사용되어 왔던 발달된 기술이다.
한 가지 측면에서, 본 발명의 제1 결합 도메인은 인간 BCMA의 에피토프 클러스터 3 및 4에 결합할 수 있고 추가로 마카크 BCMA, 바람직하게는 마카카 물라타(Macaca mulatta) 또는 마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis)와 같은 마카크 BCMA의 에피토프 클러스터 3 및/또는 4(각각 서열번호 1020 및 1021)에 결합할 수 있다. 제1 결합 도메인은 뮤린 BCMA에 결합하거나 결합하지 않는 것으로 생각된다.
따라서, 한 가지 실시형태에서, 서열번호 1002에 제시된 인간 서열의, 아미노산 잔기 24 내지 41 및 아미노산 잔기 42 내지 54 각각에 의해 형성된 BCMA의 세포외 단백질 도메인의 에피토프 클러스터 3 및 4에 결합하는 결합 도메인은, 또한 마카크 BCMA, 특히 서열번호 1006에 제시된 마카크 BCMA 서열의 아미노산 잔기 24 내지 41 및 42 내지 54 각각에 의해 형성된 BCMA의 세포외 단백질 도메인의 에피토프 클러스터 3 및/또는 4에 결합할 수 있다.
한 가지 실시형태에서, 결합 분자의 제1 결합 도메인은 BCMA의 에피토프 클러스터 3 및 4에 결합할 수 있고, 여기서 BCMA의 에피토프 클러스터 3 및 4는 서열번호 1002(인간 BCMA 전장 폴리펩티드) 또는 서열번호 1007(인간 BCMA 세포외 도메인: 서열번호 1002의 아미노산 1-54)에 제시된 서열의 아미노산 잔기 24 내지 40 및 41 내지 53에 각각 상응한다.
본 발명의 한 가지 측면에서, 결합 분자의 제1 결합 도메인은 칼리트릭스 야쿠스(Callithrix jacchus), 사구이누스 오에디푸스(Saguinus oedipus) 및/또는 사이미리 시우레우스(Saimiri sciureus) BCMA의 에피토프 클러스터 3 및/또는 4에 추가로 또는 대안적으로 결합할 수 있다.
인간 BCMA에 대한 제1 결합 도메인의 친화성은 바람직하게는 ≤ 40nM, 보다 바람직하게는 ≤ 35nM, ≤ 15nM, 또는 ≤ 10nM, 보다 더 바람직하게는 ≤ 5nM, 보다 더 바람직하게는 ≤ 1nM, 보다 더 바람직하게는 ≤ 0.5nM, 보다 더 바람직하게는 ≤ 0.1nM, 및 가장 바람직하게는 ≤ 0.05nM이다. 마카크 BCMA에 대한 제1 결합 도메인의 친화성은 바람직하게는 ≤ 15nM, 보다 바람직하게는 ≤ 10nM, 보다 더 바람직하게는 ≤ 5nM, 보다 더 바람직하게는 ≤ 1nM, 보다 더 바람직하게는 ≤ 0.5nM, 보다 더 바람직하게는 ≤ 0.1nM, 및 가장 바람직하게는 ≤ 0.05nM 또는 심지어 ≤ 0.01nM이다. 친화성은, 예를 들면, 실시예에 기재된 바와 같이, 예를 들면, 비아코어 검정 또는 스캣챠드 검정으로 측정될 수 있다. 마카크 BCMA 대 인간 BCMA의 결합에 대한 친화성의 차이는 바람직하게는 [1:10-1:5] 또는 [5:1-10:1], 보다 바람직하게는 [1:5-5:1], 및 가장 바람직하게는 [1:2-3:1] 또는 심지어 [1:1-3:1]이다. 친화성을 결정하는 다른 방법은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자에 의해 매개되는 세포독성은 다양한 방법으로 측정될 수 있다. 효과기 세포는, 예를 들면, 자극된 강화된 (인간) CD8 양성 T 세포 또는 비자극된 (인간) 말초 혈액 단핵세포(PBMC)일 수 있다. 표적 세포가 마카크 기원이거나 또는 마카크 BCMA를 발현하거나 BCMA로 형질감염된 경우, 효과기 세포도 또한 마카크 T 세포주, 예를 들면, 4119LnPx와 같은 마카크 기원이어야 한다. 표적 세포는 BCMA(적어도 이의 세포외 도메인), 예를 들면, 인간 또는 마카크 BCMA를 발현해야 한다. 표적 세포는 안정적으로 또는 일시적으로 BCMA로 형질감염된 세포주(예: CHO), 예를 들면, 인간 또는 마카크 BCMA일 수 있다. 대안적으로, 표적 세포는 인간 다발성 골수종 세포주 L363 또는 NCI-H929와 같은 BCMA 양성 천연 발현자 세포주일 수 있다. 통상 EC50-값은 세포 표면에서 더 높은 수준으로 BCMA를 발현하는 표적 세포주보다 낮을 것으로 예측된다. 효과기 세포 대 표적 세포(E:T) 비율은 보통 약 10:1이지만, 또한 다양할 수 있다. BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자의 세포독성 활성은 51-크롬 방출 검정(약 18시간의 배양 시간) 또는 FACS-기반 세포독성 검정(약 48시간의 배양 시간)에서 측정될 수 있다. 검정 배양 시간(세포독성 반응)의 변경이 또한 가능하다. 세포독성을 측정하는 다른 방법은 통상의 기술자에게 공지되어 있고 MTT 또는 MTS 검정, 생물발광 검정을 포함하는 ATP-기반 검정, 술포로다민 B(SRB) 검정, WST 검정, 클론원성(clonogenic) 검정 및 ECIS 기술을 포함한다.
본 발명의 BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자에 의해 매개되는 세포독성 활성은 바람직하게는 세포-기반 세포독성 검정으로 측정된다. 세포독성 활성은 최대 유효 농도의 절반값에 해당하는 EC50 값에 의해 표시된다(최저 및 최대 사이의 중간의 세포독성 반응을 유도하는 결합 분자의 농도). 바람직하게는, BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자의 EC50 값은 ≤ 20.000pg/ml, 더욱 바람직하게는 ≤ 5000pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 1000pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 500pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 250pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 100pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 50pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 10pg/ml, 및 가장 바람직하게는 ≤ 5pg/ml이다.
상기 주어진 어느 EC50 값은 세포-기반 세포독성 검정의 지정된 시나리오의 어느 하나와 조합될 수 있다. 예를 들면, 효과기 세포로서 (인간) CD8 양성 T 세포 또는 마카크 T 세포주가 사용되면, BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자의 EC50 값은 바람직하게는 ≤ 1000pg/ml, 더욱 바람직하게는 ≤ 500pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 250pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 100pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 50pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 10pg/ml, 및 가장 바람직하게는 ≤ 5pg/ml이다. 이 검정에서, 표적 세포가 CHO 세포와 같은 (인간 또는 마카크) BCMA로 형질감염된 세포이면, BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자의 EC50 값은 바람직하게는 ≤ 150pg/ml, 더욱 바람직하게는 ≤ 100pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 50pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 30pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 10pg/ml, 및 가장 바람직하게는 ≤ 5pg/ml이다. 표적 세포가 BCMA 양성 천연 발현자 세포주인 경우에, EC50 값은 바람직하게는 ≤ 250pg/ml, 더욱 바람직하게는 ≤ 200pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 100pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 150pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 100pg/ml, 및 가장 바람직하게는 ≤ 50pg/ml, 또는 그 미만이다. 효과기 세포로서 (인간) PBMC가 사용되면, BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자의 EC50 값은 바람직하게는 ≤ 1000pg/ml, 더욱 바람직하게는 ≤ 750pg/ml, 더욱 바람직하게는 ≤ 500pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 250pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 100pg/ml, 및 가장 바람직하게는 ≤ 50pg/ml, 또는 그 미만이다.
개별적인 BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자(예: 항체)의 단량체 및 이량체 이소형 사이의 세포독성 활성의 차이는 효력 갭(potency gap)으로 지칭된다. 이 효력 갭은, 예를 들면, 분자의 단량체 및 이량체의 EC50 값 사이의 비율로 계산할 수 있다. 시험된 본 발명의 BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자의 효력 갭은 바람직하게는 ≤5, 보다 바람직하게는 ≤4, 보다 더 바람직하게는 ≤3, 보다 더 바람직하게는 ≤2 및 가장 바람직하게는 ≤1이다.
바람직하게는, 본 발명의 BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자는 인간 BAFF-R 및/또는 인간 TACI에 결합하지 않거나 교차반응하지 않는다. 인간 BAFF-R 및/또는 인간 TACI과의 교차반응성을 탐지하는 방법은 실시예 A9에 개시되어 있다.
본 발명의 BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자는 3회의 동결/해동 사이클 후 1.5% 이하, 바람직하게는 0.8% 이하의 이량체 비율을 갖는 것이 또한 바람직하다. 동결-해동 사이클 및 이량체 비율은 실시예 A16에 따라 측정할 수 있다.
본 발명의 BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자(예: 항체)는 60℃ 초과, 보다 바람직하게는 62℃ 내지 63℃의 용융 온도를 갖는 유익한 열안정성을 나타낸다(실시예 A17 참조).
BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자(예: 항체)의 인간 혈장 단백질과의 잠재적 상호작용을 측정하기 위하여, 혈장 간섭 테스트가 수행될 수 있다(예를 들면, 실시예 A18 참조). 바람직한 실시형태에서, 혈장 단백질에 의해 매개되는 BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자의 표적 결합의 유의한 감소는 없다. 상대적 혈장 간섭 수치는 바람직하게는 ≤2이다.
한 가지 실시형태에서, 본 발명의 결합 분자의 제1 결합 도메인은 하기 그룹으로부터 선택되는, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3를 포함하는 VH 영역 및 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3를 포함하는 VL 영역을 포함한다:
(a) 서열번호 231에 제시된 CDR-H1, 서열번호 232에 제시된 CDR-H2, 서열번호 233에 제시된 CDR-H3, 서열번호 234에 제시된 CDR-L1, 서열번호 235에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 236에 제시된 CDR-L3;
(b) 서열번호 241에 제시된 CDR-H1, 서열번호 242에 제시된 CDR-H2, 서열번호 243에 제시된 CDR-H3, 서열번호 244에 제시된 CDR-L1, 서열번호 245에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 246에 제시된 CDR-L3;
(c) 서열번호 251에 제시된 CDR-H1, 서열번호 252에 제시된 CDR-H2, 서열번호 253에 제시된 CDR-H3, 서열번호 254에 제시된 CDR-L1, 서열번호 255에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 256에 제시된 CDR-L3;
(d) 서열번호 261에 제시된 CDR-H1, 서열번호 262에 제시된 CDR-H2, 서열번호 263에 제시된 CDR-H3, 서열번호 264에 제시된 CDR-L1, 서열번호 265에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 266에 제시된 CDR-L3;
(e) 서열번호 271에 제시된 CDR-H1, 서열번호 272에 제시된 CDR-H2, 서열번호 273에 제시된 CDR-H3, 서열번호 274에 제시된 CDR-L1, 서열번호 275에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 276에 제시된 CDR-L3;
(f) 서열번호 281에 제시된 CDR-H1, 서열번호 282에 제시된 CDR-H2, 서열번호 283에 제시된 CDR-H3, 서열번호 284에 제시된 CDR-L1, 서열번호 285에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 286에 제시된 CDR-L3;
(g) 서열번호 291에 제시된 CDR-H1, 서열번호 292에 제시된 CDR-H2, 서열번호 293에 제시된 CDR-H3, 서열번호 294에 제시된 CDR-L1, 서열번호 295에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 296에 제시된 CDR-L3;
(h) 서열번호 301에 제시된 CDR-H1, 서열번호 302에 제시된 CDR-H2, 서열번호 303에 제시된 CDR-H3, 서열번호 304에 제시된 CDR-L1, 서열번호 305에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 306에 제시된 CDR-L3;
(i) 서열번호 391에 제시된 CDR-H1, 서열번호 392에 제시된 CDR-H2, 서열번호 393에 제시된 CDR-H3, 서열번호 394에 제시된 CDR-L1, 서열번호 395에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 396에 제시된 CDR-L3;
(k) 서열번호 401에 제시된 CDR-H1, 서열번호 402에 제시된 CDR-H2, 서열번호 403에 제시된 CDR-H3, 서열번호 404에 제시된 CDR-L1, 서열번호 405에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 406에 제시된 CDR-L3;
(l) 서열번호 411에 제시된 CDR-H1, 서열번호 412에 제시된 CDR-H2, 서열번호 413에 제시된 CDR-H3, 서열번호 414에 제시된 CDR-L1, 서열번호 415에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 416에 제시된 CDR-L3;
(m) 서열번호 421에 제시된 CDR-H1, 서열번호 422에 제시된 CDR-H2, 서열번호 423에 제시된 CDR-H3, 서열번호 424에 제시된 CDR-L1, 서열번호 425에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 426에 제시된 CDR-L3;
(n) 서열번호 431에 제시된 CDR-H1, 서열번호 432에 제시된 CDR-H2, 서열번호 433에 제시된 CDR-H3, 서열번호 434에 제시된 CDR-L1, 서열번호 435에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 436에 제시된 CDR-L3;
(o) 서열번호 441에 제시된 CDR-H1, 서열번호 442에 제시된 CDR-H2, 서열번호 443에 제시된 CDR-H3, 서열번호 444에 제시된 CDR-L1, 서열번호 445에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 446에 제시된 CDR-L3;
(p) 서열번호 451에 제시된 CDR-H1, 서열번호 452에 제시된 CDR-H2, 서열번호 453에 제시된 CDR-H3, 서열번호 454에 제시된 CDR-L1, 서열번호 455에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 456에 제시된 CDR-L3;
(q) 서열번호 461에 제시된 CDR-H1, 서열번호 462에 제시된 CDR-H2, 서열번호 463에 제시된 CDR-H3, 서열번호 464에 제시된 CDR-L1, 서열번호 465에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 466에 제시된 CDR-L3;
(r) 서열번호 471에 제시된 CDR-H1, 서열번호 472에 제시된 CDR-H2, 서열번호 473에 제시된 CDR-H3, 서열번호 474에 제시된 CDR-L1, 서열번호 475에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 476에 제시된 CDR-L3;
(s) 서열번호 481에 제시된 CDR-H1, 서열번호 482에 제시된 CDR-H2, 서열번호 483에 제시된 CDR-H3, 서열번호 484에 제시된 CDR-L1, 서열번호 485에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 486에 제시된 CDR-L3;
(t) 서열번호 491에 제시된 CDR-H1, 서열번호 492에 제시된 CDR-H2, 서열번호 493에 제시된 CDR-H3, 서열번호 494에 제시된 CDR-L1, 서열번호 495에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 496에 제시된 CDR-L3; 및
(u) 서열번호 501에 제시된 CDR-H1, 서열번호 502에 제시된 CDR-H2, 서열번호 503에 제시된 CDR-H3, 서열번호 504에 제시된 CDR-L1, 서열번호 505에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 506에 제시된 CDR-L3.
또 다른 실시형태에서, 상기 결합 분자의 제1 결합 도메인은 서열번호 237, 서열번호 247, 서열번호 257, 서열번호 267, 서열번호 277, 서열번호 287, 서열번호 297, 서열번호 307, 서열번호 397, 서열번호 407, 서열번호 417, 서열번호 427, 서열번호 437, 서열번호 447, 서열번호 457, 서열번호 467, 서열번호 477, 서열번호 487, 서열번호 497 및 서열번호 507에 제시된 VH 영역으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 VH 영역을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 상기 결합 분자의 제1 결합 서열번호 238, 서열번호 248, 서열번호 258, 서열번호 268, 서열번호 278, 서열번호 288, 서열번호 298, 서열번호 308, 서열번호 398, 서열번호 408, 서열번호 418, 서열번호 428, 서열번호 438, 서열번호 448, 서열번호 458, 서열번호 468, 서열번호 478, 서열번호 488, 서열번호 498 및 서열번호 508에 제시된 VL 영역으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 VL 영역을 포함한다.
한 가지 실시형태에서, 상기 결합 분자의 제1 결합 도메인은 하기 그룹으로부터 선택되는 VH 영역 및 VL 영역을 포함한다:
(a) 서열번호 237에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 238에 제시된 VL 영역;
(b) 서열번호 247에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 248에 제시된 VL 영역;
(c) 서열번호 257에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 258에 제시된 VL 영역;
(d) 서열번호 267에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 268에 제시된 VL 영역;
(e) 서열번호 277에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 278에 제시된 VL 영역;
(f) 서열번호 287에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 288에 제시된 VL 영역;
(g) 서열번호 297에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 298에 제시된 VL 영역;
(h) 서열번호 307에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 308에 제시된 VL 영역;
(i) 서열번호 397에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 398에 제시된 VL 영역;;
(k) 서열번호 407에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 408에 제시된 VL 영역;
(l) 서열번호 417에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 418에 제시된 VL 영역;
(m) 서열번호 427에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 428에 제시된 VL 영역;
(n) 서열번호 437에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 438에 제시된 VL 영역;
(o) 서열번호 447에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 448에 제시된 VL 영역;
(p) 서열번호 457에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 458에 제시된 VL 영역;
(q) 서열번호 467에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 468에 제시된 VL 영역;
(r) 서열번호 477에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 478에 제시된 VL 영역;
(s) 서열번호 487에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 488에 제시된 VL 영역;
(t) 서열번호 497에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 498에 제시된 VL 영역; 및
(u) 서열번호 507에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 508에 제시된 VL 영역.
한 가지 예에서, 상기 제1 결합 도메인은 서열번호 239, 서열번호 249, 서열번호 259, 서열번호 269, 서열번호 279, 서열번호 289, 서열번호 299, 서열번호 309, 서열번호 399, 서열번호 409, 서열번호 419, 서열번호 429, 서열번호 439, 서열번호 449, 서열번호 459, 서열번호 469, 서열번호 479, 서열번호 489, 서열번호 499 및 서열번호 509로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
바람직한 CDR-H1은 아미노산 서열 DYYIN으로 제시된다. 바람직한 CDR-H2은 아미노산 서열 WIYFASGNSEYNQKFTG로 제시된다. 바람직한 CDR-H3은 아미노산 서열 LYDYDWYFDV로 제시된다. 바람직한 CDR-L1은 아미노산 서열 KSSQSLVHSNGNTYLH로 제시된다. 바람직한 CDR-L2은 아미노산 서열 KVSNRFS로 제시된다. 바람직한 CDR-L2은 아미노산 서열 AETSHVPWT 또는 SQSSIYPWT로 제시된다.
서열번호 300에 제시된 아미노산 서열을 갖는 결합 분자가 바람직하다. 또한, 서열번호 500에 제시된 아미노산 서열을 갖는 결합 분자가 바람직하다.
추가로, 본 발명은 BCMA, 바람직하게는 인간 BCMA에 결합할 수 있는 결합 분자, 바람직하게는 항체의 생성을 위한 BCMA, 바람직하게는 인간 BCMA의 에피토프 클러스터 3 및 4의 용도에 관한 것이다. BCMA의 에피토프 클러스터 3 및 4은 바람직하게는 서열번호 1002에 제시된 서열의 아미노산 잔기 24 내지 41 및 42 내지 54 각각에 상응한다.
또한, 본 발명은 다음을 포함하는 BCMA, 바람직하게는 인간 BCMA에 결합할 수 있는 항체, 바람직하게는 이중특이적 결합 분자의 생성 방법을 제공한다:
(a) BCMA, 바람직하게는 인간 BCMA의 에피토프 클러스터 3 및 에피토프 클러스터 4를 포함하는 폴리펩티드로 동물을 면역화시키고, 여기서 상기 BCMA의 에피토프 클러스터 3 및 4는 서열번호 1002에 제시된 서열의 아미노산 잔기 24 내지 41 및 42 내지 54에 상응한다.
(b) 상기 항체를 수득하고,
(c) 선택적으로 상기 항체를 인간 BCMA 및 바람직하게는 T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있는 이중특이적 결합 분자로 전환시키는 단계를 포함하며,
바람직하게는, 단계(b)는 수득된 항체를 다음과 같이 시험하는 것을 포함한다:
인간 BCMA 단백질 내 각각의 에피토프 클러스터가 뮤린 BCMA 항원의 각각의 에피토프 클러스터로 교환될 때(인간 에피토프 클러스터 3 및/또는 4가 각각의 뮤린 에피토프 클러스터로 대체되어 있는, 인간 BCMA을 포함하는 작제물을 생성), 항체의 결합에 감소가 발생할 것이다. 상기 감소는 인간 BCMA 단백질 내 각각의 에피토프 클러스터 3 및 4에 결합하는 것을 100%로 예정할 때, 인간 BCMA 단백질 내 각각의 에피토프 클러스터와 비교하여 바람직하게는 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%; 보다 바람직하게는 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 심지어 100%이다. 상기 언급한 인간 BCMA/뮤린 BCMA 키메라는 CHO 세포에서 발현되는 것으로 생각된다. 또한, 적어도 하나의 인간 BCMA/뮤린 BCMA 키메라는 EpCAM과 같은 상이한 막-결합 단백질의 막관통 도메인 및/또는 세포질성 도메인과 융합되는 것으로 생각된다; 도 2a 참조. 비-인간(예: 뮤린) BCMA 항원의 각각의 에피토프 클러스터로의 교환으로 인한 결합의 이러한 손실을 시험하는 방법은 첨부된 실시예 A, 특히 실시예 A1-A3에 기재되어 있다.
상기 방법은 추가로 항체가 인간 BCMA의 에피토프 클러스터 3 및 4에 결합하는지 및 추가로 마카카 물라타(Macaca mulatta) 또는 마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis)와 같은 마카크 BCMA의 에피토프 클러스터 3 및/또는 4(서열번호 1017 및 121)에 결합할 수 있는지를 시험하는 것을 포함할 수 있다.
결합 분자의 2회 째 그룹(B)
결합 분자의 2회째 그룹은 제1 및 제2 결합 도메인을 포함하며, 여기서 제1 결합 도메인은 인간 BCMA의 세포외 도메인 및 뮤린 BCMA의 세포외 도메인에 결합할 수 있고, 제2 결합 도메인은 T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있다.
따라서, 본 발명의 2회째 그룹의 제1 측면은 제1 및 제2 결합 도메인을 포함하는 적어도 이중특이적인 결합 분자를 제공하며, 여기서
(a) 제1 결합 도메인은 인간 BCMA의 세포외 도메인 및 뮤린 BCMA의 세포외 도메인에 결합할 수 있고;
(b) 제2 결합 도메인은 T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있으며;
여기서 인간 BCMA의 세포외 도메인은 서열번호 1007에 제시된 아미노산 서열에 상응하고, 뮤린 BCMA의 세포외 도메인은 서열번호 1008에 제시된 아미노산 서열에 상응한다.
제1 결합 도메인은 인간 BCMA의 세포외 도메인 및 뮤린 BCMA의 세포외 도메인에 결합할 수 있다. 인간 BCMA의 세포외 도메인(서열번호 1007에 제시된 아미노산 서열)은 서열번호 1002에 제시된 인간 BCMA 전장 폴리펩티드의 아미노산 잔기 1-54에 상응한다. 뮤린 BCMA의 세포외 도메인(서열번호 1008에 제시된 아미노산 서열)은 서열번호 1004에 제시된 뮤린 BCMA 전장 폴리펩티드의 아미노산 잔기 1-49에 상응한다.
한 가지 측면에서, 본 발명의 제1 결합 도메인은 마카카 물라타(Macaca mulatta)의 BCMA(서열번호 1017) 또는 마카카 라시쿨라리스(Macaca fascicularis)의 BCMA(서열번호 1017)와 같은 마카크 BCMA에 추가로 결합한다.
본 발명의 한 가지 측면에서, 결합 분자의 제1 결합 도메인은 칼리트릭스 자쿠스(Callithrix jacchus), 사귀누스 오에디푸스(Saguinus oedipus) 및/또는 사이미리 시우레우스(Saimiri sciureus) BCMA에 추가로 또는 대안적으로 결합할 수 있다.
인간 BCMA에 대한 제1 결합 도메인의 친화성은 바람직하게는 ≤ 15nM, 보다 바람직하게는 ≤ 10nM, 보다 더 바람직하게는 ≤ 5nM, 가장 바람직하게는 ≤ 1nM이다.
한 가지 실시형태에서, 본 발명의 결합 분자의 제1 결합 도메인은 하기 그룹으로부터 선택되는, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3를 포함하는 VH 영역 및 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3를 포함하는 VL 영역을 포함한다:
(a) 서열번호 81에 제시된 CDR-H1, 서열번호 82에 제시된 CDR-H2, 서열번호 83에 제시된 CDR-H3, 서열번호 84에 제시된 CDR-L1, 서열번호 85에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 86에 제시된 CDR-L3;
(b) 서열번호 91에 제시된 CDR-H1, 서열번호 92에 제시된 CDR-H2, 서열번호 93에 제시된 CDR-H3, 서열번호 94에 제시된 CDR-L1, 서열번호 95에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 96에 제시된 CDR-L3;
(c) 서열번호 101에 제시된 CDR-H1, 서열번호 102에 제시된 CDR-H2, 서열번호 103에 제시된 CDR-H3, 서열번호 104에 제시된 CDR-L1, 서열번호 105에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 106에 제시된 CDR-L3;
(d) 서열번호 111에 제시된 CDR-H1, 서열번호 112에 제시된 CDR-H2, 서열번호 113에 제시된 CDR-H3, 서열번호 114에 제시된 CDR-L1, 서열번호 115에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 116에 제시된 CDR-L3;
(e) 서열번호 121에 제시된 CDR-H1, 서열번호 122에 제시된 CDR-H2, 서열번호 123에 제시된 CDR-H3, 서열번호 124에 제시된 CDR-L1, 서열번호 125에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 126에 제시된 CDR-L3;
(f) 서열번호 131에 제시된 CDR-H1, 서열번호 132에 제시된 CDR-H2, 서열번호 133에 제시된 CDR-H3, 서열번호 134에 제시된 CDR-L1, 서열번호 135에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 136에 제시된 CDR-L3;
(g) 서열번호 141에 제시된 CDR-H1, 서열번호 142에 제시된 CDR-H2, 서열번호 143에 제시된 CDR-H3, 서열번호 144에 제시된 CDR-L1, 서열번호 145에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 146에 제시된 CDR-L3; 및
(h) 서열번호 151에 제시된 CDR-H1, 서열번호 152에 제시된 CDR-H2, 서열번호 153에 제시된 CDR-H3, 서열번호 154에 제시된 CDR-L1, 서열번호 155에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 156에 제시된 CDR-L3.
또 다른 실시형태에서, 결합 분자의 제1 결합 도메인은 서열번호 87, 서열번호 97, 서열번호 107, 서열번호 117, 서열번호 127, 서열번호 137, 서열번호 147 및 서열번호 157에 제시된 VH 영역으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 VH 영역을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 결합 분자의 제1 결합 도메인은 서열번호 88, 서열번호 98, 서열번호 108, 서열번호 118, 서열번호 128, 서열번호 138, 서열번호 148 및 서열번호 158에 제시된 VL 영역으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 VL 영역을 포함한다.
한 실시형태에서, 결합 분자의 제1 결합 도메인은 하기 그룹으로부터 선택되는 VH 영역 및 VL 영역을 포함한다:
(a) 서열번호 87에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 88에 제시된 VL 영역;
(b) 서열번호 97에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 98에 제시된 VL 영역;
(c) 서열번호 107에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 108에 제시된 VL 영역;
(d) 서열번호 117에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 118에 제시된 VL 영역;
(e) 서열번호 127에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 128에 제시된 VL 영역;
(f) 서열번호 137에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 138에 제시된 VL 영역;
(g) 서열번호 147에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 148에 제시된 VL 영역; 및
(h) 서열번호 157에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 158에 제시된 VL 영역.
한 가지 예에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 89, 서열번호 99, 서열번호 109, 서열번호 119, 서열번호 129, 서열번호 139, 서열번호 149 및 서열번호 159로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
결합 분자의 2회째 그룹은 하기 항목과 또한 관련된다:
1. 제1 및 제2 결합 도메인을 포함하는 결합 분자로서, 여기서
(a) 제1 결합 도메인은 인간 BCMA의 세포외 도메인 및 뮤린 BCMA의 세포외 도메인에 결합할 수 있고,
(b) 제2 결합 도메인은 T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있으며,
여기서 인간 BCMA의 세포외 도메인은 서열번호 1007에 제시된 아미노산 서열에 상응하고, 뮤린 BCMA의 세포외 도메인은 서열번호 1008에 제시된 아미노산 서열에 상응하는 결합 분자.
2. 제1 결합 도메인은 추가로 마카크 BCMA에 결합할 수 있는 것인, 항목 1에 따른 결합 분자.
3. 제2 결합 도메인은 CD3 엡실론, 바람직하게는 인간 CD3 엡실론에 결합할 수 있는 것인, 항목 1 또는 2에 따른 결합 분자.
4. 제1 및/또는 제2 결합 도메인은 항체로부터 유래한 것인, 항목 1 내지 3 중의 어느 하나에 따른 결합 분자.
5. (scFv)2, (단일 도메인 mAb)2, scFv-단일 도메인 mAb, 디아바디 및 이의 올리고머로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인, 항목 4에 따른 결합 분자.
6. 제1 결합 도메인은 하기 그룹으로부터 선택되는, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3를 포함하는 VH 영역 및 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3를 포함하는 VL 영역을 포함하는 것인, 항목 1 내지 5 중 어느 하나의 항목에 따른 결합 분자:
(a) 서열번호 81에 제시된 CDR-H1, 서열번호 82에 제시된 CDR-H2, 서열번호 83에 제시된 CDR-H3, 서열번호 84에 제시된 CDR-L1, 서열번호 85에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 86에 제시된 CDR-L3;
(b) 서열번호 91에 제시된 CDR-H1, 서열번호 92에 제시된 CDR-H2, 서열번호 93에 제시된 CDR-H3, 서열번호 94에 제시된 CDR-L1, 서열번호 95에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 96에 제시된 CDR-L3;
(c) 서열번호 101에 제시된 CDR-H1, 서열번호 102에 제시된 CDR-H2, 서열번호 103에 제시된 CDR-H3, 서열번호 104에 제시된 CDR-L1, 서열번호 105에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 106에 제시된 CDR-L3;
(d) 서열번호 111에 제시된 CDR-H1, 서열번호 112에 제시된 CDR-H2, 서열번호 113에 제시된 CDR-H3, 서열번호 114에 제시된 CDR-L1, 서열번호 115에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 116에 제시된 CDR-L3;
(e) 서열번호 121에 제시된 CDR-H1, 서열번호 122에 제시된 CDR-H2, 서열번호 123에 제시된 CDR-H3, 서열번호 124에 제시된 CDR-L1, 서열번호 125에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 126에 제시된 CDR-L3;
(f) 서열번호 131에 제시된 CDR-H1, 서열번호 132에 제시된 CDR-H2, 서열번호 133에 제시된 CDR-H3, 서열번호 134에 제시된 CDR-L1, 서열번호 135에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 136에 제시된 CDR-L3;
(g) 서열번호 141에 제시된 CDR-H1, 서열번호 142에 제시된 CDR-H2, 서열번호 143에 제시된 CDR-H3, 서열번호 144에 제시된 CDR-L1, 서열번호 145에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 146에 제시된 CDR-L3; 및
(h) 서열번호 151에 제시된 CDR-H1, 서열번호 152에 제시된 CDR-H2, 서열번호 153에 제시된 CDR-H3, 서열번호 154에 제시된 CDR-L1, 서열번호 155에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 156에 제시된 CDR-L3.
7. 제1 결합 도메인은 서열번호 87, 서열번호 97, 서열번호 107, 서열번호 117, 서열번호 127, 서열번호 137, 서열번호 147 및 서열번호 157에 제시된 VH 영역으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 VH 영역을 포함하는 것인, 항목 1 내지 6 중의 어느 하나의 항목에 따른 결합 분자.
8. 제1 결합 도메인은 서열번호 88, 서열번호 98, 서열번호 108, 서열번호 118, 서열번호 128, 서열번호 138, 서열번호 148 및 서열번호 158에 제시된 VL 영역으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 VL 영역을 포함하는 것인, 항목 1 내지 7 중 어느 하나의 항목에 따른 결합 분자.
9. 제1 결합 도메인은 하기 그룹으로부터 선택되는 VH 영역 및 VL 영역을 포함하는 것인, 항목 1 내지 8 중 어느 하나의 항목에 따른 결합 분자:
(a) 서열번호 87에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 88에 제시된 VL 영역;
(b) 서열번호 97에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 98에 제시된 VL 영역;
(c) 서열번호 107에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 108에 제시된 VL 영역;
(d) 서열번호 117에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 118에 제시된 VL 영역;
(e) 서열번호 127에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 128에 제시된 VL 영역;
(f) 서열번호 137에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 138에 제시된 VL 영역;
(g) 서열번호 147에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 148에 제시된 VL 영역; 및
(h) 서열번호 157에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 158에 제시된 VL 영역.
10. 제1 결합 도메인은 서열번호 89, 서열번호 99, 서열번호 109, 서열번호 119, 서열번호 129, 서열번호 139, 서열번호 149 및 서열번호 159으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것인, 항목 9에 따른 결합 분자.
11. 항목 1 내지 10 중의 어느 하나에 정의된 결합 분자를 코딩하는 핵산 서열.
12. 항목 11에 정의된 핵산 서열을 포함하는 벡터.
13. 항목 11에 정의된 핵산 서열 또는 항목 12에 정의된 벡터로 형질전환 또는 형질감염시킨 숙주 세포.
14. 항목 1 내지 10 중의 어느 하나에 정의된 결합 분자의 발현을 가능하게 하는 조건하에서 항목 13에 정의된 숙주 세포를 배양하고, 배양액으로부터 생산된 결합 분자를 회수하는 것을 포함하는, 항목 1 내지 10 중의 어느 하나에 따른 결합 분자의 생산 방법.
15. 항목 1 내지 10 중의 어느 하나에 따른 결합 분자 또는 항목 14의 생산 방법에 따라 생산된 결합 분자를 포함하는 약제학적 조성물.
16. 형질 세포 장애, BCMA 발현과 관련된 기타 B 세포 장애 및 자가면역 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환의 예방, 치료 또는 개선에 사용하기 위한 항목 1 내지 10 중의 어느 하나에 따른 결합 분자 또는 항목 14의 생산방법에 따라 생산된 결합 분자.
17. 항목 1 내지 10 중의 어느 하나에 따른 결합 분자 또는 항목 14의 생산방법에 따라 생산된 결합 분자를, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 형질 세포 장애, BCMA 발현과 관련된 기타 B 세포 장애 및 자가면역 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 개선 방법.
18. 형질 세포 장애는 다발골수종, 형질 세포종, 형질 세포성 백혈병, 마크로글로불린혈증, 아밀로이드증, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 고립골 형질 세포종, 골수외 형질 세포종, 골경화성 골수종, 중쇄병, 의미불확인 모노클로날 감마병증, 및 무증상 다발골수종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인, 항목 17에 따른 방법.
19. 자가면역 질환은 전신홍반성 낭창 또는 류마티스 관절염인, 항목 17에 따른 방법.
20. 항목 1 내지 10 중의 어느 하나에 정의된 결합 분자, 항목 11에 정의된 핵산 분자, 항목 12에 정의된 벡터 및/또는 항목 13에 정의된 숙주 세포를 포함하는 키트.
결합 분자의 세 번째 그룹(C)
본 발명의 결합 분자의 세 번째 그룹은 제1 및 제2 결합 도메인을 포함하며, 여기서 제1 결합 도메인은 BCMA의 에피토프 클러스터 1 및 4에 결합할 수 있고, 제2 결합 도메인은 T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있는 적어도 이중특이적인 결합 분자에 관한 것이다.
따라서, 제1 양태에서, 본 발명은 제1 및 제2 결합 도메인을 포함하는 적어도 이중특이적인 결합 분자를 제공하며, 여기서
(a) 제1 결합 도메인은 BCMA의 에피토프 클러스터　1(MLQMAGQ)(서열번호 1018) 및 4(NASVTNSVKGTNA)(서열번호 1019)에 결합할 수 있고;
(b) 제2 결합 도메인은 T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있으며;
여기서 상기 BCMA의 에피토프 클러스터 1은 서열번호 1002에 제시된 서열의 아미노산 잔기 1 내지 7에 상응하며, BCMA의 에피토프 클러스터 4는 서열번호 1002에 제시된 서열의 아미노산 잔기 42 내지 54에 상응한다.
본 발명의 제1 결합 도메인은 인간 BCMA의 에피토프 클러스터 1 및 4에 공통적으로 결합할 수 있는 것으로 또한 생각된다.
한 가지 측면에서, 본 발명의 제1 결합 도메인은 인간 BCMA, 바람직하게는 인간 BCMA ECD의 에피토프 클러스터 1 및 4에 결합할 수 있다. 따라서, 인간 BCMA 단백질 내 각각의 에피토프 클러스터가 뮤린 BCMA 항원의 각각의 에피토프 클러스터로 교환될 때(인간 에피토프 클러스터 1 및/또는 4가 각각의 뮤린 에피토프 클러스터로 대체되어 있는, 인간 BCMA을 포함하는 작제물을 생성; 각각 예시적으로 서열번호 1009 및 1012 참조), 결합 도메인의 결합에 감소가 발생할 수 있다. 상기 감소는 인간 BCMA 단백질 내 각각의 에피토프 클러스터에 결합하는 것을 100%로 예정할 때, 인간 BCMA 단백질 내 각각의 에피토프 클러스터와 비교하여 바람직하게는 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%; 보다 바람직하게는 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 심지어 100%이다. 상기 언급한 인간 BCMA/뮤린 BCMA 키메라는 CHO 세포에서 발현되는 것으로 생각된다. 또한, 적어도 하나의 인간 BCMA/뮤린 BCMA 키메라, 바람직하게는 뮤린 E1/인간 BCMA 키메라는 EpCAM과 같은 상이한 막-결합 단백질의 막관통 도메인 및/또는 세포질성 도메인과 융합되는 것으로 생각된다; 도 2a 참조.
비-인간(예: 뮤린) BCMA 항원의 각각의 에피토프 클러스터로의 교환으로 인한 결합의 이러한 손실을 시험하는 방법은 첨부된 실시예, 특히 실시예 C1-3에 기재되어 있다.
한 가지 측면에서, 본 발명의 제1 결합 도메인은 인간 BCMA의 에피토프 클러스터 1 및 4에 결합할 수 있고 추가로 마카카 물라타(Macaca mulatta) 또는 마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis)와 같은 마카크 BCMA의 에피토프 클러스터 1 및/또는 4(각각 서열번호 1020 및 1021)에 결합할 수 있다. 제1 결합 도메인은 뮤린 BCMA에 결합하지 않는 것으로 생각된다.
따라서, 한 가지 실시형태에서, 특히 서열번호 1002에 제시된 인간 서열의 아미노산 잔기 1 내지 7 및 아미노산 잔기 42 내지 54 각각에 의해 형성된 BCMA의 세포외 단백질 도메인의 에피토프 클러스터 1 및 4에 결합하는 결합 도메인은, 또한 마카크 BCMA, 특히 서열번호 1006에 제시된 마카크 BCMA 서열의 아미노산 잔기 1 내지 7 및 41 내지 53 각각에 의해 형성된 BCMA의 세포외 단백질 도메인의 에피토프 클러스터 1 및/또는 4에 결합할 수 있다.
한 가지 실시형태에서, 결합 분자의 제1 결합 도메인은 BCMA의 에피토프 클러스터 1 및 4에 결합할 수 있고, 여기서 BCMA의 에피토프 클러스터 1 및 4는 서열번호 1002(인간 BCMA 전장 폴리펩티드) 또는 서열번호 1007(인간 BCMA 세포외 도메인: 서열번호 1002의 아미노산 1-54)에 제시된 서열의 아미노산 잔기 1 내지 7 및 42 내지 54에 각각 상응한다.
본 발명의 한 가지 측면에서, 결합 분자의 제1 결합 도메인은 칼리트릭스 야쿠스(Callithrix jacchus), 사귀누스 오데디푸스(Saguinus oedipus) 및/또는 사이미리 시우레우스(Saimiri sciureus) BCMA의 에피토프 클러스터 1 및/또는 4에 추가로 또는 대안적으로 결합할 수 있다.
인간 BCMA에 대한 제1 결합 도메인의 친화성은 바람직하게는 ≤ 15nM, 보다 바람직하게는 ≤ 10nM, 보다 더 바람직하게는 ≤ 5nM, 가장 바람직하게는 ≤ 1nM이다.
한 가지 실시형태에서, 본 발명의 결합 분자의 제1 결합 도메인은 하기 그룹으로부터 선택되는, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3를 포함하는 VH 영역 및 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3를 포함하는 VL 영역을 포함한다:
(a) 서열번호 511에 제시된 CDR-H1, 서열번호 512에 제시된 CDR-H2, 서열번호 513에 제시된 CDR-H3, 서열번호 514에 제시된 CDR-L1, 서열번호 515에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 516에 제시된 CDR-L3;
(b) 서열번호 521에 제시된 CDR-H1, 서열번호 522에 제시된 CDR-H2, 서열번호 523에 제시된 CDR-H3, 서열번호 524에 제시된 CDR-L1, 서열번호 525에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 526에 제시된 CDR-L3;
(c) 서열번호 531에 제시된 CDR-H1, 서열번호 532에 제시된 CDR-H2, 서열번호 533에 제시된 CDR-H3, 서열번호 534에 제시된 CDR-L1, 서열번호 535에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 536에 제시된 CDR-L3;
(d) 서열번호 541에 제시된 CDR-H1, 서열번호 542에 제시된 CDR-H2, 서열번호 543에 제시된 CDR-H3, 서열번호 544에 제시된 CDR-L1, 서열번호 545에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 546에 제시된 CDR-L3;
(e) 서열번호 551에 제시된 CDR-H1, 서열번호 552에 제시된 CDR-H2, 서열번호 553에 제시된 CDR-H3, 서열번호 554에 제시된 CDR-L1, 서열번호 555에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 556에 제시된 CDR-L3;
(f) 서열번호 561에 제시된 CDR-H1, 서열번호 562에 제시된 CDR-H2, 서열번호 563에 제시된 CDR-H3, 서열번호 564에 제시된 CDR-L1, 서열번호 565에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 566에 제시된 CDR-L3; 및
(g) 서열번호 571에 제시된 CDR-H1, 서열번호 572에 제시된 CDR-H2, 서열번호 573에 제시된 CDR-H3, 서열번호 574에 제시된 CDR-L1, 서열번호 575에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 576에 제시된 CDR-L3.
또 다른 실시형태에서, 결합 분자의 제1 결합 도메인은 서열번호 517, 서열번호 527, 서열번호 537, 서열번호 547, 서열번호 557, 서열번호 567 및 서열번호 577에 제시된 VH 영역으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 VH 영역을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 결합 분자의 제1 결합 도메인은 서열번호 518, 서열번호 528, 서열번호 538, 서열번호 548, 서열번호 558, 서열번호 568 및 서열번호 578에 제시된 VL 영역으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 VL 영역을 포함한다..
한 가지 실시형태에서, 결합 분자의 제1 결합 도메인은 하기 그룹으로부터 선택되는 VH 영역 및 VL 영역을 포함한다:
(a) 서열번호 517에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 518에 제시된 VL 영역;
(b) 서열번호 527에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 528에 제시된 VL 영역;
(c) 서열번호 537에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 538에 제시된 VL 영역;
(d) 서열번호 547에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 548에 제시된 VL 영역;
(e) 서열번호 557에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 558에 제시된 VL 영역;
(f) 서열번호 567에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 568에 제시된 VL 영역; 및
(g) 서열번호 577에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 578에 제시된 VL 영역.
한 가지 예에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 519, 서열번호 529, 서열번호 539, 서열번호 549, 서열번호 559, 서열번호 569 및 서열번호 579로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
추가로, 본 발명은 BCMA, 바람직하게는 인간 BCMA에 결합할 수 있는 결합 분자, 바람직하게는 항체의 생성을 위한 BCMA, 바람직하게는 인간 BCMA의 에피토프 클러스터 1 및 4의 용도에 관한 것이다. BCMA의 에피토프 클러스터 1 및 4는 바람직하게는 서열번호 1002에 제시된 서열의 아미노산 잔기 1 내지 7 및 42 내지 54 각각에 상응한다.
또한, 본 발명은 다음을 포함하는 BCMA, 바람직하게는 인간 BCMA에 결합할 수 있는 이중특이적 결합 분자, 바람직하게는 항체의 생성 방법을 제공한다:
(a) BCMA, 바람직하게는 인간 BCMA의 에피토프 클러스터 1 및 에피토프 클러스터 4를 포함하는 폴리펩티드로 동물을 면역화시키고, 여기서 상기 BCMA의 에피토프 클러스터 1 및 4는 서열번호 1002에 제시된 서열의 아미노산 잔기 1 내지 7 및 42 내지 54 및 42 내지 54에 상응하며,
(b) 상기 항체를 수득하고,
(c) 임의로 상기 항체를 인간 BCMA 및 바람직하게는 T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있는 이중특이적 결합 분자로 전환시키는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 단계(b)는 수득된 항체를 다음과 같이 시험하는 것을 포함한다:
인간 BCMA 단백질 내 각각의 에피토프 클러스터가 뮤린 BCMA 항원의 각각의 에피토프 클러스터로 교환될 때(인간 에피토프 클러스터 1 및/또는 4가 각각의 뮤린 에피토프 클러스터로 대체되어 있는, 인간 BCMA을 포함하는 작제물을 생성), 항체의 결합에서 감소가 발생할 것이다. 상기 감소는 인간 BCMA 단백질 내 각각의 에피토프 클러스터 1 및 4에 결합하는 것을 100%로 예정할 때, 인간 BCMA 단백질 내 각각의 에피토프 클러스터와 비교하여 바람직하게는 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%; 보다 바람직하게는 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 심지어 100%이다.
상기 방법은 추가로 항체가 인간 BCMA의 에피토프 클러스터 1 및 4에 결합하는지 및 추가로 마카크 BCMA의 에피토프 클러스터 1 및/또는 4에 결합할 수 있는지를 시험하는 것을 포함할 수 있다.
결합 분자의 세번째 그룹은 하기 항목과 또한 관련된다:
1. 제1 및 제2 결합 도메인을 포함하는 적어도 이중특이적인 결합 분자로서,
(a) 제1 결합 도메인은 BCMA의 에피토프 클러스터　1(MLQMAGQ) 및 4(NASVTNSVKGTNA)에 결합할 수 있고;
(b) 제2 결합 도메인은 T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있으며,
여기서 BCMA의 에피토프 클러스터 1은 서열번호 1002에 제시된 아미노산 잔기 1 내지 7에 상응하고, BCMA의 에피토프 클러스터 4는 서열번호 1002에 제시된 아미노산 잔기 42 내지 54에 상응하는 결합 분자.
2. 제1 결합 도메인은 추가로 마카크 BCMA의 에피토프 클러스터 1(MLQMARQ) 및 4(NASMTNSVKGMNA)에 결합할 수 있는 것인, 항목 1에 따른 결합 분자.
3. 제2 결합 도메인은 CD3 엡실론에 결합할 수 있는 것인, 항목 1 또는 2에 따른 결합 분자.
4. 제2 결합 도메인은 인간 CD3 및 마카크 CD3에 결합할 수 있는 것인, 항목 1 내지 3 중의 어느 하나에 따른 결합 분자.
5. 제1 및/또는 제2 결합 도메인은 항체로부터 유래한 것인, 항목 1 내지 4 중의 어느 하나에 따른 결합 분자.
6. (scFv)2, (단일 도메인 mAb)2, scFv-단일 도메인 mAb, 디아바디 및 이의 올리고머로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인, 항목 5에 따른 결합 분자.
7. 제1 결합 도메인은 하기 그룹으로부터 선택되는, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3를 포함하는 VH 영역 및 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3를 포함하는 VL 영역을 포함하는 것인, 항목 1 내지 6 중 어느 하나의 항목에 따른 결합 분자:
(a) 서열번호 511에 제시된 CDR-H1, 서열번호 512에 제시된 CDR-H2, 서열번호 513에 제시된 CDR-H3, 서열번호 514에 제시된 CDR-L1, 서열번호 515에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 516에 제시된 CDR-L3;
(b) 서열번호 521에 제시된 CDR-H1, 서열번호 522에 제시된 CDR-H2, 서열번호 523에 제시된 CDR-H3, 서열번호 524에 제시된 CDR-L1, 서열번호 525에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 526에 제시된 CDR-L3;
(c) 서열번호 531에 제시된 CDR-H1, 서열번호 532에 제시된 CDR-H2, 서열번호 533에 제시된 CDR-H3, 서열번호 534에 제시된 CDR-L1, 서열번호 535에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 536에 제시된 CDR-L3;
(d) 서열번호 541에 제시된 CDR-H1, 서열번호 542에 제시된 CDR-H2, 서열번호 543에 제시된 CDR-H3, 서열번호 544에 제시된 CDR-L1, 서열번호 545에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 546에 제시된 CDR-L3;
(e) 서열번호 551에 제시된 CDR-H1, 서열번호 552에 제시된 CDR-H2, 서열번호 553에 제시된 CDR-H3, 서열번호 554에 제시된 CDR-L1, 서열번호 555에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 556에 제시된 CDR-L3;
(f) 서열번호 561에 제시된 CDR-H1, 서열번호 562에 제시된 CDR-H2, 서열번호 563에 제시된 CDR-H3, 서열번호 564에 제시된 CDR-L1, 서열번호 565에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 566에 제시된 CDR-L3; 및
(g) 서열번호 571에 제시된 CDR-H1, 서열번호 572에 제시된 CDR-H2, 서열번호 573에 제시된 CDR-H3, 서열번호 574에 제시된 CDR-L1, 서열번호 575에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 576에 제시된 CDR-L3.
8. 제1 결합 도메인은 서열번호 517, 서열번호 527, 서열번호 537, 서열번호 547, 서열번호 557, 서열번호 567 및 서열번호 577에 제시된 VH 영역으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 VH 영역을 포함하는 것인, 항목 1 내지 7 중의 어느 하나의 항목에 따른 결합 분자.
9. 제1 결합 도메인은 서열번호 518, 서열번호 528, 서열번호 538, 서열번호 548, 서열번호 558, 서열번호 568 및 서열번호 578 에 제시된 VL 영역으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 VL 영역을 포함하는 것인, 항목 1 내지 8 중의 어느 하나의 항목에 따른 결합 분자.
10. 제1 결합 도메인은 하기 그룹으로부터 선택되는 VH 영역 및 VL 영역을 포함하는 것인 항목 1 내지 9 중의 어느 하나의 항목에 따른 결합 분자:
(a) 서열번호 517에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 518에 제시된 VL 영역;
(b) 서열번호 527에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 528에 제시된 VL 영역;
(c) 서열번호 537에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 538에 제시된 VL 영역;
(d) 서열번호 547에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 548에 제시된 VL 영역;
(e) 서열번호 557에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 558에 제시된 VL 영역;
(f) 서열번호 567에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 568에 제시된 VL 영역; 및
(g) 서열번호 577에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 578에 제시된 VL 영역.
11. 제1 결합 도메인은 서열번호 519, 서열번호 529, 서열번호 539, 서열번호 549, 서열번호 559, 서열번호 569 및 서열번호 579로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것인, 항목 10에 따른 결합 분자.
12. 항목 1 내지 11 중의 어느 하나에 정의된 결합 분자를 코딩하는 핵산 서열.
13. 항목 12에 정의된 핵산 서열을 포함하는 벡터.
14. 항목 12에 정의된 핵산 서열 또는 항목 13에 정의된 벡터로 형질전환 또는 형질감염시킨 숙주 세포.
15. 항목 1 내지 11 중의 어느 하나에 정의된 결합 분자의 발현을 가능하게 하는 조건하에서 항목 14에 정의된 숙주 세포를 배양하고 배양액으로부터 생산된 결합 분자를 회수하는 것을 포함하는, 항목 1 내지 11 중의 어느 하나에 따른 결합 분자의 생산 방법.
16. 항목 1 내지 11 중의 어느 하나에 따른 결합 분자 또는 항목 15의 생산 방법에 따라 생산된 결합 분자를 포함하는 약제학적 조성물.
17. 형질 세포 장애, BCMA 발현과 관련된 기타 B 세포 장애 및 자가면역 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환의 예방, 치료 또는 개선에 사용하기 위한 항목 1 내지 11 중의 어느 하나에 따른 결합 분자 또는 항목 15에 따라 생산된 결합 분자.
18. 항목 1 내지 11 중의 어느 하나에 따른 결합 분자 또는 항목 15에 따라 생산된 결합 분자를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 형질 세포 장애, BCMA 발현과 관련된 기타 B 세포 장애 및 자가면역 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 개선 방법.
19. 형질 세포 장애는 다발골수종, 형질 세포종, 형질 세포성 백혈병, 마크로글로불린혈증, 아밀로이드증, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 고립골 형질 세포종, 골수외 형질 세포종, 골경화성 골수종, 중쇄병, 의미불확인 모노클로날 감마병증, 및 무증상 다발골수종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인, 항목 18에 따른 방법.
20. 자가면역 질환은 전신홍반성 낭창인, 항목 18에 따른 방법.
21. 항목 1 내지 11 중의 어느 하나에 정의된 결합 분자, 항목 12에 정의된 핵산 분자, 항목 13에 정의된 벡터 및/또는 항목 14에 정의된 숙주 세포를 포함하는 키트.
22. BCMA에 결합할 수 있는 결합분자, 바람직하게는 항체의 생성을 위한 BCMA의 에피토프 클러스터 1 및 에피토프 클러스터 4의 용도로서,상기 BCMA의 에피토프 클러스터 1은 서열번호 1002에 제시된 서열의 아미노산 잔기 1 내지 7에 상응하며, BCMA의 에피토프 클러스터 4는 서열번호 1002에 제시된 서열의 아미노산 잔기 42 내지 54에 상응하는, 상기 용도.
23. BCMA에 결합할 수 있는 항체, 바람직하게는 이중특이적 결합 분자의 생성 방법.
(a) BCMA의 에피토프 클러스터 1 및 에피토프 클러스터 4를 포함하는 폴리펩티드로 동물을 면역화시키고, 여기서 상기 BCMA의 에피토프 클러스터 1은 서열번호 1002에 제시된 서열의 아미노산 잔기 1 내지 7에 상응하며, BCMA의 에피토프 클러스터 4는 서열번호 1002에 제시된 서열의 아미노산 잔기 42 내지 54에 상응하는,
(b) BCMA에 결합할 수 있는 항체를 수득하고,
(c) 임의로 상기 항체를 인간 BCMA, 및 바람직하게는 T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있는 이중특이적 결합 분자로 전환시키는 단계를 포함하는 생성 방법.
결합 분자의 네 번째 그룹(D)
결합 분자의 네 번째 그룹은 적어도 이중특이적인 제1 및 제2 결합 도메인을 포함하는 적어도 이중특이적인 결합 분자에 관한 것으로, 여기서 제1 결합 도메인은 인간 BCMA의 세포외 도메인 및 인간 BCMA 항원의 에피토프 클러스터 또는 아미노산을 비-인간 BCMA 항원의 각각의 에피토프 클러스터 또는 아미노산으로 교환하여 생성된 BCMA의 적어도 하나의 키메라 세포외 도메인에 결합할 수 있고; 제2 결합 도메인은 T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있다.
따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 제1 및 제2 결합 도메인을 포함하는 적어도 이중특이적인 결합 분자를 제공하며, 여기서
(a) 제1 결합 도메인은
(i) 서열번호 1007에 제시된 아미노산 서열에 상응하는 인간 BCMA의 세포외 도메인, 및
(ii) 서열번호 1009, 서열번호 1010, 서열번호 1011, 서열번호 1012, 서열번호 1013, 서열번호 1014 및 서열번호 1015에 제시된 아미노산 서열에 상응하는 BCMA 도메인으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 BCMA의 적어도 하나의 키메라 세포외 도메인에 결합할 수 있고 ;
(b) 제2 결합 도메인은 T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 본원에서 (a)(ii)에 정의된 상기 제1 결합 도메인은 서열번호 1011에 제시된 BCMA의 키메라 세포외 도메인에 적어도 결합할 수 있다. 본 발명에 따른 또 다른 실시형태에서, 제1 결합 도메인은 서열번호 1009, 서열번호 1010, 서열번호 1011, 서열번호 1012, 서열번호 1013, 서열번호 1014 및 서열번호 1015에 제시된 BCMA의 키메라 세포외 도메인 중 2, 3, 4, 5, 6 또는 모두에 결합할 수 있다. 이 실시형태의 맥락에서, 하나 이상의 다른 키메라 세포외 도메인과 조합하여 서열번호 1011에 제시된 BCMA의 키메라 세포외 도메인에 결합하는 것이 바람직하다.
한 가지 측면에서, 본 발명의 제1 결합 도메인은 인간 BCMA, 바람직하게는 인간 BCMA ECD의 에피토프 클러스터 1 내지 7에 결합할 수 있다. 예를 들면, 인간 BCMA 단백질 내 각각의 에피토프 클러스터가 뮤린 BCMA 항원의 각각의 에피토프 클러스터로 교환될 때(인간 에피토프 클러스터 1 및/또는 4가 각각의 뮤린 에피토프 클러스터로 대체되어 있는, 인간 BCMA을 포함하는 작제물을 생성; 각각 예시적으로 서열번호 1009 및 1012 참조), 결합 도메인은 여전히 결합할 수 있다.
제1 결합 도메인이 각각의 가능한 조합으로 인간 BCMA ECD 내에 상기 언급한 하나 이상의 뮤린 에피토프 클러스터를 포함하는 키메라 BCMA 작제물에 결합할 수 있는 것으로 생각된다. 예를 들면, 인간 BCMA 단백질 내에 각각의 에피토프 클러스터가 뮤린 BCMA 항원의 각각의 에피토프 클러스터로 교환될 때(예를 들면, 인간 에피토프 클러스터 3이 각각의 뮤린 에피토프 클러스터로 대체되어 있는, 인간 BCMA을 포함하는 작제물을 생성; 예시적으로 서열번호 1011 참조), 결합 도메인은 여전히 결합할 수 있다. 인간 BCMA ECD 내 하나 이상의 에피토프 클러스터가 각각의 뮤린 에피토프 클러스터로 교환될 때, 키메라 내의 적어도 하나의 에피토프 클러스터는 여전히 인간 BCMA ECD로부터의 것이 바람직하며, 바람직하게는 에피토프 클러스터 1, 2, 3 및 4로부터 선택되는 적어도 1, 2, 3 또는 4개의 에피토프 클러스터가 인간 BCMA ECD로부터의 것이다.
상기 언급한 인간 BCMA/뮤린 BCMA 키메라는 CHO 세포에서 발현되는 것으로 생각된다. 또한, 적어도 하나의 인간 BCMA/뮤린 BCMA 키메라, 예를 들면, 뮤린 E1/인간 BCMA 키메라는 EpCAM과 같은 상이한 막-결합 단백질의 막관통 도메인 및/또는 세포질성 도메인과 융합되는 것으로 생각된다; 도 2a 참조.
비-인간(예를 들면, 뮤린) BCMA 항원의 각각의 에피토프 클러스터로의 교환으로 인한 결합을 시험하는 방법은 첨부된 실시예, 특히 실시예 D1-3에 기재되어 있다.
한 가지 측면에서, 본 발명에 따른 결합 분자의 제1 결합 도메인은 서열번호 1008에 제시된 아미노산 서열에 상응하는 뮤린 BCMA의 세포외 도메인에 결합할 수 없는 것이 바람직하다.
용어 "결합할 수 없다"는 본 발명의 결합 분자의 제1 결합 도메인이 뮤린 BCMA(서열번호 1008)에 결합할 수 없음, 즉, 바람직하게는 첨부된 실시예에서 적용된 조건하에서 뮤린 BCMA와 30% 이상, 바람직하게는 20% 이상, 보다 바람직하게는 10% 이상, 특히 바람직하게는 9%, 8%, 7%, 6% 또는 5% 이상의 반응성을 보이지 않음을 의미한다.
특이적 결합은 항원과 결합 도메인의 아미노산 서열 내 특이적 모티프에 의해 영향을 받는 것으로 여겨진다. 따라서, 결합은 이들의 1차, 2차 및/또는 3차 구조 및 상기 구조의 2차적 변형의 결과로서 달성된다. 항원-상호작용-부위와 이의 특이적 항원과의 특이적 상호작용은 항원에 대한 상기 부위의 단순한 결합으로 발생할 수 있다. 또한, 항원-상호작용-부위와 이의 특이적 항원과의 특이적 상호작용은 대안적으로 또는 추가로, 예를 들면, 항원의 구조의 변화, 항원의 올리고머화 등의 유도로 인한 신호의 개시로 발생할 수 있다.
한 가지 측면에서, 본 발명의 제1 결합 도메인은 마카카 물라타(Macaca mulatta) 또는 마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis)와 같은 마카크 BCMA(각각, 서열번호 1020 및 1021)에 추가로 결합할 수 있다. 또한, 제1 결합 도메인은 뮤린 BCMA에 결합하지 않는 것으로 생각된다.
인간 BCMA에 대한 제1 결합 도메인의 친화성은 바람직하게는 ≤ 15nM, 보다 바람직하게는 ≤ 10nM, 보다 더 바람직하게는 ≤ 5nM, 가장 바람직하게는 ≤ 1nM이다.
한 가지 실시형태에서, 본 발명의 결합 분자의 제1 결합 도메인은 하기 그룹으로부터 선택되는, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3를 포함하는 VH 영역 및 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3를 포함하는 VL 영역을 포함한다:
(a) 서열번호 841에 제시된 CDR-H1, 서열번호 842에 제시된 CDR-H2, 서열번호 843에 제시된 CDR-H3, 서열번호 844에 제시된 CDR-L1, 서열번호 845에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 846에 제시된 CDR-L3;
(b) 서열번호 851에 제시된 CDR-H1, 서열번호 852에 제시된 CDR-H2, 서열번호 853에 제시된 CDR-H3, 서열번호 854에 제시된 CDR-L1, 서열번호 855에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 856에 제시된 CDR-L3;
(c) 서열번호 861에 제시된 CDR-H1, 서열번호 862에 제시된 CDR-H2, 서열번호 863에 제시된 CDR-H3, 서열번호 864에 제시된 CDR-L1, 서열번호 865에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 866에 제시된 CDR-L3;
(d) 서열번호 871에 제시된 CDR-H1, 서열번호 872에 제시된 CDR-H2, 서열번호 873에 제시된 CDR-H3, 서열번호 874에 제시된 CDR-L1, 서열번호 875에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 876에 제시된 CDR-L3;
(e) 서열번호 881에 제시된 CDR-H1, 서열번호 882에 제시된 CDR-H2, 서열번호 883에 제시된 CDR-H3, 서열번호 884에 제시된 CDR-L1, 서열번호 885에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 886에 제시된 CDR-L3;
(f) 서열번호 891에 제시된 CDR-H1, 서열번호 892에 제시된 CDR-H2, 서열번호 893에 제시된 CDR-H3, 서열번호 894에 제시된 CDR-L1, 서열번호 895에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 896에 제시된 CDR-L3;
(g) 서열번호 901에 제시된 CDR-H1, 서열번호 902에 제시된 CDR-H2, 서열번호 903에 제시된 CDR-H3, 서열번호 904에 제시된 CDR-L1, 서열번호 905에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 906에 제시된 CDR-L3;
(h) 서열번호 911에 제시된 CDR-H1, 서열번호 912에 제시된 CDR-H2, 서열번호 913에 제시된 CDR-H3, 서열번호 914에 제시된 CDR-L1, 서열번호 915에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 916에 제시된 CDR-L3;
(i) 서열번호 921에 제시된 CDR-H1, 서열번호 922에 제시된 CDR-H2, 서열번호 923에 제시된 CDR-H3, 서열번호 924에 제시된 CDR-L1, 서열번호 925에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 926에 제시된 CDR-L3;
(k) 서열번호 931에 제시된 CDR-H1, 서열번호 932에 제시된 CDR-H2, 서열번호 933에 제시된 CDR-H3, 서열번호 934에 제시된 CDR-L1, 서열번호 935에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 936에 제시된 CDR-L3;
(l) 서열번호 941에 제시된 CDR-H1, 서열번호 942에 제시된 CDR-H2, 서열번호 943에 제시된 CDR-H3, 서열번호 944에 제시된 CDR-L1, 서열번호 945에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 946에 제시된 CDR-L3; 및
(m) 서열번호 951에 제시된 CDR-H1, 서열번호 952에 제시된 CDR-H2, 서열번호 953에 제시된 CDR-H3, 서열번호 954에 제시된 CDR-L1, 서열번호 955에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 956에 제시된 CDR-L3.
또 다른 실시형태에서, 결합 분자의 제1 결합 도메인은 서열번호 847, 서열번호 857, 서열번호 867, 서열번호 877, 서열번호 887, 서열번호 897, 서열번호 907, 서열번호 917, 서열번호 927, 서열번호 937, 서열번호 947 및 서열번호 957 에 제시된 VH 영역으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 VH 영역을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 결합 분자의 제1 결합 도메인은 서열번호 848, 서열번호 858, 서열번호 868, 서열번호 878, 서열번호 888, 서열번호 898, 서열번호 908, 서열번호 918, 서열번호 928, 서열번호 938, 서열번호 948 및 서열번호 958 에 제시된 VL 영역으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 VL 영역을 포함한다.
한 가지 실시형태에서, 결합 분자의 제1 결합 도메인은 하기 그룹으로부터 선택되는 VH 영역 및 VL 영역을 포함한다:
(a) 서열번호 847에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 848에 제시된 VL 영역;
(b) 서열번호 857에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 858에 제시된 VL 영역;
(c) 서열번호 867에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 868에 제시된 VL 영역;
(d) 서열번호 877에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 878에 제시된 VL 영역;
(e) 서열번호 887에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 888에 제시된 VL 영역;
(f) 서열번호 897에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 898에 제시된 VL 영역;
(g) 서열번호 907에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 908에 제시된 VL 영역;
(h) 서열번호 917에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 918에 제시된 VL 영역;
(i) 서열번호 927에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 928에 제시된 VL 영역;
(k) 서열번호 937에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 938에 제시된 VL 영역;
(l) 서열번호 947에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 948에 제시된 VL 영역; 및
(m) 서열번호 957에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 958에 제시된 VL 영역.
한 가지 예에서, 상기 제1 결합 도메인은 서열번호 849, 서열번호 859, 서열번호 869, 서열번호 879, 서열번호 889, 서열번호 899, 서열번호 909, 서열번호 919, 서열번호 929, 서열번호 939, 서열번호 949 및 서열번호 959로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
결합 분자의 네번째 그룹은 하기 항목과 또한 관련된다:
1. 제1 및 제2 결합 도메인을 포함하는 결합 분자로서,
(a) 제1 결합 도메인은
(i) 서열번호 1007에 제시된 아미노산 서열에 상응하는 인간 BCMA의 세포외 도메인 및
(ii) 서열번호 1009, 서열번호 1010, 서열번호 1011, 서열번호 1012, 서열번호 1013, 서열번호 1014 및 서열번호 1015에 제시된 아미노산 서열에 상응하는BCMA 도메인으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 BCMA의 적어도 하나의 키메라 세포외 도메인에 결합할 수 있고,
(b) 제2 결합 도메인은 T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있는, 결합 분자.
2. 제1 결합 도메인은 추가로 마카크 BCMA에 결합할 수 있는 것인, 항목 1에 따른 결합 분자.
3. 제2 결합 도메인은 CD3 엡실론에 결합할 수 있는 것인, 항목 1 또는 2에 따른 결합 분자.
4. 제2 결합 도메인은 인간 CD3 및 마카크 CD3에 결합할 수 있는 것인, 항목 1 내지 3 중의 어느 하나에 따른 결합 분자.
5. 제1 결합 도메인은 서열번호 1008에 제시된 아미노산 서열에 상응하는 뮤린 BCMA의 세포외 도메인에 결합할 수 없는 것인, 항목 1 내지 4 중의 어느 하나에 따른 결합 분자.
6. 제1 및/또는 제2 결합 도메인은 항체로부터 유래한 것인 항목 1 내지 5 중의 어느 하나에 따른 결합 분자.
7. (scFv)2, (단일 도메인 mAb)2, scFv-단일 도메인 mAb, 디아바디 및 이의 올리고머로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인, 항목 6에 따른 결합 분자.
8. 제1 결합 도메인은 하기 그룹으로부터 선택되는, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3를 포함하는 VH 영역 및 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3를 포함하는 VL 영역을 포함하는 것인 항목 1 내지 7 중의 어느 하나의 항목에 따른 결합 분자:
(a) 서열번호 841에 제시된 CDR-H1, 서열번호 842에 제시된 CDR-H2, 서열번호 843에 제시된 CDR-H3, 서열번호 844에 제시된 CDR-L1, 서열번호 845에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 846에 제시된 CDR-L3;
(b) 서열번호 851에 제시된 CDR-H1, 서열번호 852에 제시된 CDR-H2, 서열번호 853에 제시된 CDR-H3, 서열번호 854에 제시된 CDR-L1, 서열번호 855에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 856에 제시된 CDR-L3;
(c) 서열번호 861에 제시된 CDR-H1, 서열번호 862에 제시된 CDR-H2, 서열번호 863에 제시된 CDR-H3, 서열번호 864에 제시된 CDR-L1, 서열번호 865에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 866에 제시된 CDR-L3;
(d) 서열번호 871에 제시된 CDR-H1, 서열번호 872에 제시된 CDR-H2, 서열번호 873에 제시된 CDR-H3, 서열번호 874에 제시된 CDR-L1, 서열번호 875에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 876에 제시된 CDR-L3;
(e) 서열번호 881에 제시된 CDR-H1, 서열번호 882에 제시된 CDR-H2, 서열번호 883에 제시된 CDR-H3, 서열번호 884에 제시된 CDR-L1, 서열번호 885에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 886에 제시된 CDR-L3;
(f) 서열번호 891에 제시된 CDR-H1, 서열번호 892에 제시된 CDR-H2, 서열번호 893에 제시된 CDR-H3, 서열번호 894에 제시된 CDR-L1, 서열번호 895에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 896에 제시된 CDR-L3;
(g) 서열번호 901에 제시된 CDR-H1, 서열번호 902에 제시된 CDR-H2, 서열번호 903에 제시된 CDR-H3, 서열번호 904에 제시된 CDR-L1, 서열번호 905에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 906에 제시된 CDR-L3;
(h) 서열번호 911에 제시된 CDR-H1, 서열번호 912에 제시된 CDR-H2, 서열번호 913에 제시된 CDR-H3, 서열번호 914에 제시된 CDR-L1, 서열번호 915에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 916에 제시된 CDR-L3;
(i) 서열번호 921에 제시된 CDR-H1, 서열번호 922에 제시된 CDR-H2, 서열번호 923에 제시된 CDR-H3, 서열번호 924에 제시된 CDR-L1, 서열번호 925에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 926에 제시된 CDR-L3;
(k) 서열번호 931에 제시된 CDR-H1, 서열번호 932에 제시된 CDR-H2, 서열번호 933에 제시된 CDR-H3, 서열번호 934에 제시된 CDR-L1, 서열번호 935에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 936에 제시된 CDR-L3;
(l) 서열번호 941에 제시된 CDR-H1, 서열번호 942에 제시된 CDR-H2, 서열번호 943에 제시된 CDR-H3, 서열번호 944에 제시된 CDR-L1, 서열번호 945에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 946에 제시된 CDR-L3; 및
(m) 서열번호 951에 제시된 CDR-H1, 서열번호 952에 제시된 CDR-H2, 서열번호 953에 제시된 CDR-H3, 서열번호 954에 제시된 CDR-L1, 서열번호 955에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 956에 제시된 CDR-L3.
9. 제1 결합 도메인은 서열번호 847, 서열번호 857, 서열번호 867, 서열번호 877, 서열번호 887, 서열번호 897, 서열번호 907, 서열번호 917, 서열번호 927, 서열번호 937, 서열번호 947 및 서열번호 957에 제시된 VH 영역으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 VH 영역을 포함하는 것인, 항목 1 내지 8 중의 어느 하나의 항목에 따른 결합 분자.
10. 제1 결합 도메인은 서열번호 848, 서열번호 858, 서열번호 868, 서열번호 878, 서열번호 888, 서열번호 898, 서열번호 908, 서열번호 918, 서열번호 928, 서열번호 938, 서열번호 948 및 서열번호 958에 제시된 VL 영역으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 VL 영역을 포함하는 것인, 항목 1 내지 9 중의 어느 하나의 항목에 따른 결합 분자.
11. 제1 결합 도메인은 하기 그룹으로부터 선택되는 VH 영역 및 VL 영역을 포함하는 것인, 항목 1 내지 10 중의 어느 하나의 항목에 따른 결합 분자:
(a) 서열번호 847에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 848에 제시된 VL 영역;
(b) 서열번호 857에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 858에 제시된 VL 영역;
(c) 서열번호 867에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 868에 제시된 VL 영역;
(d) 서열번호 877에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 878에 제시된 VL 영역;
(e) 서열번호 887에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 888에 제시된 VL 영역;
(f) 서열번호 897에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 898에 제시된 VL 영역;
(g) 서열번호 907에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 908에 제시된 VL 영역;
(h) 서열번호 917에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 918에 제시된 VL 영역;
(i) 서열번호 927에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 928에 제시된 VL 영역;
(k) 서열번호 937에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 938에 제시된 VL 영역;
(l) 서열번호 947에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 948에 제시된 VL 영역; 및
(m) 서열번호 957에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 958에 제시된 VL 영역.
12. 제1 결합 도메인은 서열번호 849, 서열번호 859, 서열번호 869, 서열번호 879, 서열번호 889, 서열번호 899, 서열번호 909, 서열번호 919, 서열번호 929, 서열번호 939, 서열번호 949 및 서열번호 959로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것인, 항목 11에 따른 결합 분자..
13. 항목 1 내지 12 중의 어느 하나에 정의된 결합 분자를 코딩하는 핵산 서열.
14. 항목 13에 정의된 핵산 서열을 포함하는 벡터.
15. 항목 13에 정의된 핵산 서열 또는 항목 14에 정의된 벡터로 형질전환 또는 형질감염시킨 숙주 세포.
16. 항목 1 내지 12 중의 어느 하나에 정의된 결합 분자의 발현을 가능하게 하는 조건하에서 항목 15에 정의된 숙주 세포를 배양하고 배양액으로부터 생산된 결합 분자를 회수하는 것을 포함하는 상기 생산 방법, 항목 1 내지 12 중의 어느 하나에 따른 결합 분자의 생산 방법.
17. 항목 1 내지 12 중의 어느 하나에 따른 결합 분자 또는 항목 16의 생산 방법에 따라 생산된 결합 분자를 포함하는 약제학적 조성물.
18. 형질 세포 장애, BCMA 발현과 관련된 기타 B 세포 장애 및 자가면역 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환의 예방, 치료 또는 개선에 사용하기 위한 항목 1 내지 12 중의 어느 하나에 따른 결합 분자 또는 항목 16에 따라 생산된 결합 분자.
19. 항목 1 내지 12 중의 어느 하나에 따른 결합 분자 또는 항목 16에 따라 생산된 결합 분자를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 형질 세포 장애, BCMA 발현과 관련된 기타 B 세포 장애 및 자가면역 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 개선 방법.
20. 형질 세포 장애는 다발골수종, 형질 세포종, 형질 세포성 백혈병, 마크로글로불린혈증, 아밀로이드증, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 고립골 형질 세포종, 골수외 형질 세포종, 골경화성 골수종, 중쇄병, 의미불확인 모노클로날 감마병증, 및 무증상 다발골수종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인, 항목 19에 따른 방법.
21. 자가면역 질환은 전신홍반성 낭창인, 항목 19에 따른 방법.
22. 항목 1 내지 12 중의 어느 하나에 정의된 결합 분자, 항목 13에 정의된 핵산 분자, 항목 14에 정의된 벡터 및/또는 항목 15에 정의된 숙주 세포를 포함하는 키트.
결합 분자의 제5 그룹(E)
본 발명의 결합 분자의 제5 그룹은 이중특이적인 제1 및 제2 결합 도메인을 적어도 포함하는 결합 분자에 관한 것이고, 여기서 본 발명의 제1 결합 도메인은 인간 BCMA, 바람직하게는 인간 BCMA ECD의 에피토프 클러스터 3에 결합할 수 있다. 따라서, 인간 BCMA 단백질에서 각각의 에피토프 클러스터가 뮤린 BCMA 항원의 각각의 에피토프 클러스터로 교환되는 경우(인간 에피토프 클러스터 3이 뮤린 에피토프 클러스터 3으로 대체되어 있는 인간 BCMA을 포함하는 작제물을 생성; 서열번호 1011 참조), 결합 도메인에서 결합의 감소가 일어날 것이다. 상기 감소는 인간 BCMA 단백질의 각각의 에피토프 클러스터에 대한 결합을 100%로 예정할 때, 인간 BCMA 단백질의 각각의 에피토프 클러스터와 비교하여, 바람직하게는 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%; 더욱 바람직하게는 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 특히 100%이다. 상기 기재한 인간 BCMA/뮤린 BCMA 키메라는 CHO 세포에서 발현되는 것으로 생각된다. 또한, 인간 BCMA/뮤린 BCMA 키메라는 EpCAM과 같은 다른 막-결합된 단백질의 막관통 도메인 및/또는 세포질 도메인과 융합되는 것으로 생각된다; 도 2a 참조.
비-인간(예를 들면, 뮤린) BCMA 항원의 각각의 에피토프 클러스터로의 교환으로 인한 결합의 이러한 손실을 시험하는 방법은 첨부된 실시예, 특히 실시예 E1-E3에 기재되어 있다. 주어진 결합 분자 또는 결합 도메인에 의한 인지에 대해 표적 항원의 특이적 잔기의 기여를 결정하기 위한 추가의 방법은 알라닌 스캐닝[참조: 예를 들면, Morrison KL & Weiss GA. Cur Opin Chem Biol. 2001 Jun;5(3):302-7]이고, 여기서 분석되는 각각의 잔기는, 예를 들면, 위치지정 돌연변이를 통해 알라닌에 의해 대체된다. 알라닌은, 크기가 크지 않고, 화학적으로 비활성이고, 메틸 관능기를 갖고 그럼에도 불구하고 많은 다른 아미노산이 갖고 있는 2차 구조 기준을 모방하기 때문에 사용된다. 종종, 발린 또는 류신과 같은 크기가 큰 아미노산은 돌연변이된 잔기의 크기를 보존하는 것이 요구되는 경우에 사용될 수 있다. 알라닌 스캐닝은 장기간 사용되어 왔던 발달된 기술이다.
한 가지 측면에서, 본 발명의 제1 결합 도메인은 인간 BCMA의 에피토프 클러스터 3에 결합하고, 추가로 마카카 물라타(Macaca mulatta, 서열번호 1017) 또는 마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis, 서열번호 1017)으로부터의 BCMA와 같은 마카크 BCMA의 에피토프 클러스터 3에 결합할 수 있다. 제1 결합 도메인은 뮤린 BCMA에 결합하거나 결합하지 않는 것으로 생각된다.
따라서, 한 가지 실시형태에서, 인간 BCMA, 특히 서열번호 1002에 제시된 인간 서열의 24 내지 41 아미노산 잔기에 의해 형성되는 BCMA의 세포외 단백질 도메인의 에피토프 클러스터 3에 결합하는 결합 도메인은 또한 마카크 BCMA, 특히 서열번호 1006에 제시된 마카크 BCMA 서열의 24 내지 41 아미노산 잔기에 의해 형성되는 BCMA의 세포외 단백질 도메인의 에피토프 클러스터 3에 결합한다.
한 가지 실시형태에서, 결합 분자의 제1 결합 도메인은 BCMA의 에피토프 클러스터 3에 결합할 수 있고, 상기 BCMA의 에피토프 클러스터 3은 서열번호 1002(인간 BCMA 전장 폴리펩티드) 또는 서열번호 1007(인간 BCMA 세포외 도메인: 서열번호 1002의 아미노산 1-54)에 제시된 서열의 24 내지 41 아미노산 잔기에 상응한다.
본 발명의 한 가지 측면에서, 결합 분자의 제1 결합 도메인은 추가적으로 또는 대안적으로 칼리트릭스 야쿠스( Callithrix jacchus ), 사귀누스 오에디푸스(Saguinus oedipus) 및/또는 사이미리 시우레우스( Saimiri sciureus ) BCMA의 에피토프 클러스터 3에 결합할 수 있다.
T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있는 제2 결합 도메인이 다음으로부터 선택되는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3를 포함하는 VL 영역을 포함하는 본 발명의 결합 분자가 특히 바람직하다:
(a) WO　2008/119567의 서열번호 27에 제시된 CDR-L1, WO　2008/119567의 서열번호 28에 제시된 CDR-L2 및 WO　2008/119567의 서열번호 29에 제시된 CDR-L3;
(b) WO　2008/119567의 서열번호 117에 제시된 CDR-L1, WO　2008/119567의 서열번호 118에 제시된 CDR-L2 및 WO　2008/119567의 서열번호 119에 제시된 CDR-L3; 및
(c) WO　2008/119567의 서열번호 153에 제시된 CDR-L1, WO　2008/119567의 서열번호 154에 제시된 CDR-L2 및 WO　2008/119567의 서열번호 155에 제시된 CDR-L3.
본 발명의 결합 분자의 대안적으로 바람직한 실시형태에서, T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있는 제2 결합 도메인은 다음으로부터 선택되는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 VH 영역을 포함한다:
(a) WO　2008/119567의 서열번호 12에 제시된 CDR-H1, WO　2008/119567의 서열번호 13에 제시된 CDR-H2 및 WO　2008/119567의 서열번호 14에 제시된 CDR-H3;
(b) WO　2008/119567의 서열번호 30에 제시된 CDR-H1, WO　2008/119567의 서열번호 31에 제시된 CDR-H2 및 WO　2008/119567의 서열번호 32에 제시된 CDR-H3;
(c) WO　2008/119567의 서열번호 48에 제시된 CDR-H1, WO　2008/119567의 서열번호 49에 제시된 CDR-H2 및 WO　2008/119567의 서열번호 50에 제시된 CDR-H3;
(d) WO　2008/119567의 서열번호 66에 제시된 CDR-H1, WO　2008/119567의 서열번호 67에 제시된 CDR-H2 및 WO　2008/119567의 서열번호 68에 제시된 CDR-H3;
(e) WO　2008/119567의 서열번호 84에 제시된 CDR-H1, WO　2008/119567의 서열번호 85에 제시된 CDR-H2 및 WO　2008/119567의 서열번호 86에 제시된 CDR-H3;
(f) WO　2008/119567의 서열번호 102에 제시된 CDR-H1, WO　2008/119567의 서열번호 103에 제시된 CDR-H2 및 WO　2008/119567의 서열번호 104에 제시된 CDR-H3;
(g) WO　2008/119567의 서열번호 120에 제시된 CDR-H1, WO　2008/119567의 서열번호 121에 제시된 CDR-H2 및 WO　2008/119567의 서열번호 122에 제시된 CDR-H3;
(h) WO　2008/119567의 서열번호 138에 제시된 CDR-H1, WO　2008/119567의 서열번호 139에 제시된 CDR-H2 및 WO　2008/119567의 서열번호 140에 제시된 CDR-H3;
(i) WO　2008/119567의 서열번호 156에 제시된 CDR-H1, WO　2008/119567의 서열번호 157에 제시된 CDR-H2 및 WO　2008/119567의 서열번호 158에 제시된 CDR-H3; 및
(j) WO　2008/119567의 서열번호 174에 제시된 CDR-H1, WO　2008/119567의 서열번호 175에 제시된 CDR-H2 및 WO　2008/119567의 서열번호 176에 제시된 CDR-H3.
본 발명의 결합 분자를 위해, T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있는 제2 결합 도메인은 WO　2008/119567의 서열번호 35, 39, 125, 129, 161 또는 165에 제시된 VL 영역으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 VL 영역을 포함하는 것이 추가로 바람직하다.
T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있는 제2 결합 도메인은 WO　2008/119567의 서열번호 15, 19, 33, 37, 51, 55, 69, 73, 87, 91, 105, 109, 123, 127, 141, 145, 159, 163, 177 또는 181에 제시된 VH 영역으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 VH 영역을 포함하는 것이 대안적으로 바람직하다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 결합 분자는 하기 그룹으로부터 선택되는 VL 영역 및 VH 영역을 포함하는, T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있는 제2 결합 도메인을 특징으로 한다:
(a) WO　2008/119567의 서열번호 17 또는 21에 제시된 VL 영역 및 WO　2008/119567의 서열번호 15 또는 19에 제시된 VH 영역;
(b) WO　2008/119567의 서열번호 35 또는 39에 제시된 VL 영역 및 WO　2008/119567의 서열번호 33 또는 37에 제시된 VH 영역;
(c) WO　2008/119567의 서열번호 53 또는 57에 제시된 VL 영역 및 WO　2008/119567의 서열번호 51 또는 55에 제시된 VH 영역;
(d) WO　2008/119567의 서열번호 71 또는 75에 제시된 VL 영역 및 WO　2008/119567의 서열번호 69 또는 73에 제시된 VH 영역;
(e) WO　2008/119567의 서열번호 89 또는 93에 제시된 VL 영역 및 WO　2008/119567의 서열번호 87 또는 91에 제시된 VH 영역;
(f) WO　2008/119567의 서열번호 107 또는 111에 제시된 VL 영역 및 WO　2008/119567의 서열번호 105 또는 109에 제시된 VH 영역;
(g) WO　2008/119567의 서열번호 125 또는 129에 제시된 VL 영역 및 WO　2008/119567의 서열번호 123 또는 127에 제시된 VH 영역;
(h) WO　2008/119567의 서열번호 143 또는 147에 제시된 VL 영역 및 WO　2008/119567의 서열번호 141 또는 145에 제시된 VH 영역;
(i) WO　2008/119567의 서열번호 161 또는 165에 제시된 VL 영역 및 WO　2008/119567의 서열번호 159 또는 163에 제시된 VH 영역; 및
(j) WO　2008/119567의 서열번호 179 또는 183에 제시된 VL 영역 및 WO　2008/119567의 서열번호 177 또는 181에 제시된 VH 영역.
본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시형태에 따르면, 특히 T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있는 제2 결합 도메인, VH-영역 및 VL-영역의 쌍들이 단일 쇄 항체(scFv)의 형태이다. 상기 VH 및 VL 영역은 VH-VL 또는 VL-VH의 순으로 배열된다. VH-영역은 링커 서열에 대해 N-말단에 위치하는 것이 바람직하다. VL-영역은 링커 서열의 C-말단에 위치한다.
상기 기재된 본 발명의 결합 분자의 바람직한 실시형태는 WO　2008/119567의 서열번호 23, 25, 41, 43, 59, 61, 77, 79, 95, 97, 113, 115, 131, 133, 149, 151, 167, 169, 185 또는 187로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있는 제2 결합 도메인에 특징이 있다.
한 가지 실시형태에서, 본 발명의 결합 분자의 제1 결합 도메인은 하기 그룹으로부터 선택되는, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3를 포함하는 VH 영역 및 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3를 포함하는 VL 영역을 포함한다:
(1) 서열번호 1에 제시된 CDR-H1, 서열번호 2에 제시된 CDR-H2, 서열번호 3에 제시된 CDR-H3, 서열번호 4에 제시된 CDR-L1, 서열번호 5에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 6에 제시된 CDR-L3;
(2) 서열번호 11에 제시된 CDR-H1, 서열번호 12에 제시된 CDR-H2, 서열번호 13에 제시된 CDR-H3, 서열번호 14에 제시된 CDR-L1, 서열번호 15에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 16에 제시된 CDR-L3;
(3) 서열번호 21에 제시된 CDR-H1, 서열번호 22에 제시된 CDR-H2, 서열번호 23에 제시된 CDR-H3, 서열번호 24에 제시된 CDR-L1, 서열번호 25에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 26에 제시된 CDR-L3;
(4) 서열번호 31에 제시된 CDR-H1, 서열번호 32에 제시된 CDR-H2, 서열번호 33에 제시된 CDR-H3, 서열번호 34에 제시된 CDR-L1, 서열번호 35에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 36에 제시된 CDR-L3;
(5) 서열번호 41에 제시된 CDR-H1, 서열번호 42에 제시된 CDR-H2, 서열번호 43에 제시된 CDR-H3, 서열번호 44에 제시된 CDR-L1, 서열번호 45에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 46에 제시된 CDR-L3;
(6) 서열번호 51에 제시된 CDR-H1, 서열번호 52에 제시된 CDR-H2, 서열번호 53에 제시된 CDR-H3, 서열번호 54에 제시된 CDR-L1, 서열번호 55에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 56에 제시된 CDR-L3;
(7) 서열번호 61에 제시된 CDR-H1, 서열번호 62에 제시된 CDR-H2, 서열번호 63에 제시된 CDR-H3, 서열번호 64에 제시된 CDR-L1, 서열번호 65에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 66에 제시된 CDR-L3;
(8) 서열번호 71에 제시된 CDR-H1, 서열번호 72에 제시된 CDR-H2, 서열번호 73에 제시된 CDR-H3, 서열번호 74에 제시된 CDR-L1, 서열번호 75에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 76에 제시된 CDR-L3;
(9) 서열번호 161에 제시된 CDR-H1, 서열번호 162에 제시된 CDR-H2, 서열번호 163에 제시된 CDR-H3, 서열번호 164에 제시된 CDR-L1, 서열번호 165에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 166에 제시된 CDR-L3;
(10) 서열번호 171에 제시된 CDR-H1, 서열번호 172에 제시된 CDR-H2, 서열번호 173에 제시된 CDR-H3, 서열번호 174에 제시된 CDR-L1, 서열번호 175에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 176에 제시된 CDR-L3;
(11) 서열번호 181에 제시된 CDR-H1, 서열번호 182에 제시된 CDR-H2, 서열번호 183에 제시된 CDR-H3, 서열번호 184에 제시된 CDR-L1, 서열번호 185에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 186에 제시된 CDR-L3;
(12) 서열번호 191에 제시된 CDR-H1, 서열번호 192에 제시된 CDR-H2, 서열번호 193에 제시된 CDR-H3, 서열번호 194에 제시된 CDR-L1, 서열번호 195에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 196에 제시된 CDR-L3;
(13) 서열번호 201에 제시된 CDR-H1, 서열번호 202에 제시된 CDR-H2, 서열번호 203에 제시된 CDR-H3, 서열번호 204에 제시된 CDR-L1, 서열번호 205에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 206에 제시된 CDR-L3;
(14) 서열번호 211에 제시된 CDR-H1, 서열번호 212에 제시된 CDR-H2, 서열번호 213에 제시된 CDR-H3, 서열번호 214에 제시된 CDR-L1, 서열번호 215에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 216에 제시된 CDR-L3;
(15) 서열번호 221에 제시된 CDR-H1, 서열번호 222에 제시된 CDR-H2, 서열번호 223에 제시된 CDR-H3, 서열번호 224에 제시된 CDR-L1, 서열번호 225에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 226에 제시된 CDR-L3;
(16) 서열번호 311에 제시된 CDR-H1, 서열번호 312에 제시된 CDR-H2, 서열번호 313에 제시된 CDR-H3, 서열번호 314에 제시된 CDR-L1, 서열번호 315에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 316에 제시된 CDR-L3;
(17) 서열번호 321에 제시된 CDR-H1, 서열번호 322에 제시된 CDR-H2, 서열번호 323에 제시된 CDR-H3, 서열번호 324에 제시된 CDR-L1, 서열번호 325에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 326에 제시된 CDR-L3;
(18) 서열번호 331에 제시된 CDR-H1, 서열번호 332에 제시된 CDR-H2, 서열번호 333에 제시된 CDR-H3, 서열번호 334에 제시된 CDR-L1, 서열번호 335에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 336에 제시된 CDR-L3;
(19) 서열번호 341에 제시된 CDR-H1, 서열번호 342에 제시된 CDR-H2, 서열번호 343에 제시된 CDR-H3, 서열번호 344에 제시된 CDR-L1, 서열번호 345에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 346에 제시된 CDR-L3;
(20) 서열번호 351에 제시된 CDR-H1, 서열번호 352에 제시된 CDR-H2, 서열번호 353에 제시된 CDR-H3, 서열번호 354에 제시된 CDR-L1, 서열번호 355에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 356에 제시된 CDR-L3;
(21) 서열번호 361에 제시된 CDR-H1, 서열번호 362에 제시된 CDR-H2, 서열번호 363에 제시된 CDR-H3, 서열번호 364에 제시된 CDR-L1, 서열번호 365에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 366에 제시된 CDR-L3;
(22) 서열번호 371에 제시된 CDR-H1, 서열번호 372에 제시된 CDR-H2, 서열번호 373에 제시된 CDR-H3, 서열번호 374에 제시된 CDR-L1, 서열번호 375에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 376에 제시된 CDR-L3;
(23) 서열번호 381에 제시된 CDR-H1, 서열번호 382에 제시된 CDR-H2, 서열번호 383에 제시된 CDR-H3, 서열번호 384에 제시된 CDR-L1, 서열번호 385에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 386에 제시된 CDR-L3;
(24) 서열번호 581에 제시된 CDR-H1, 서열번호 582에 제시된 CDR-H2, 서열번호 583에 제시된 CDR-H3, 서열번호 584에 제시된 CDR-L1, 서열번호 585에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 586에 제시된 CDR-L3;
(25) 서열번호 591에 제시된 CDR-H1, 서열번호 592에 제시된 CDR-H2, 서열번호 593에 제시된 CDR-H3, 서열번호 594에 제시된 CDR-L1, 서열번호 595에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 596에 제시된 CDR-L3;
(26) 서열번호 601에 제시된 CDR-H1, 서열번호 602에 제시된 CDR-H2, 서열번호 603에 제시된 CDR-H3, 서열번호 604에 제시된 CDR-L1, 서열번호 605에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 606에 제시된 CDR-L3;
(27) 서열번호 611에 제시된 CDR-H1, 서열번호 612에 제시된 CDR-H2, 서열번호 613에 제시된 CDR-H3, 서열번호 614에 제시된 CDR-L1, 서열번호 615에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 616에 제시된 CDR-L3;
(28) 서열번호 621에 제시된 CDR-H1, 서열번호 622에 제시된 CDR-H2, 서열번호 623에 제시된 CDR-H3, 서열번호 624에 제시된 CDR-L1, 서열번호 625에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 626에 제시된 CDR-L3;
(29) 서열번호 631에 제시된 CDR-H1, 서열번호 632에 제시된 CDR-H2, 서열번호 633에 제시된 CDR-H3, 서열번호 634에 제시된 CDR-L1, 서열번호 635에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 636에 제시된 CDR-L3;
(30) 서열번호 641에 제시된 CDR-H1, 서열번호 642에 제시된 CDR-H2, 서열번호 643에 제시된 CDR-H3, 서열번호 644에 제시된 CDR-L1, 서열번호 645에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 646에 제시된 CDR-L3;
(31) 서열번호 651에 제시된 CDR-H1, 서열번호 652에 제시된 CDR-H2, 서열번호 653에 제시된 CDR-H3, 서열번호 654에 제시된 CDR-L1, 서열번호 655에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 656에 제시된 CDR-L3;
(32) 서열번호 661에 제시된 CDR-H1, 서열번호 662에 제시된 CDR-H2, 서열번호 663에 제시된 CDR-H3, 서열번호 664에 제시된 CDR-L1, 서열번호 665에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 666에 제시된 CDR-L3;
(33) 서열번호 671에 제시된 CDR-H1, 서열번호 672에 제시된 CDR-H2, 서열번호 673에 제시된 CDR-H3, 서열번호 674에 제시된 CDR-L1, 서열번호 675에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 676에 제시된 CDR-L3;
(34) 서열번호 681에 제시된 CDR-H1, 서열번호 682에 제시된 CDR-H2, 서열번호 683에 제시된 CDR-H3, 서열번호 684에 제시된 CDR-L1, 서열번호 685에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 686에 제시된 CDR-L3;
(35) 서열번호 691에 제시된 CDR-H1, 서열번호 692에 제시된 CDR-H2, 서열번호 693에 제시된 CDR-H3, 서열번호 694에 제시된 CDR-L1, 서열번호 695에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 696에 제시된 CDR-L3;
(36) 서열번호 701에 제시된 CDR-H1, 서열번호 702에 제시된 CDR-H2, 서열번호 703에 제시된 CDR-H3, 서열번호 704에 제시된 CDR-L1, 서열번호 705에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 706에 제시된 CDR-L3;
(37) 서열번호 711에 제시된 CDR-H1, 서열번호 712에 제시된 CDR-H2, 서열번호 713에 제시된 CDR-H3, 서열번호 714에 제시된 CDR-L1, 서열번호 715에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 716에 제시된 CDR-L3;
(38) 서열번호 721에 제시된 CDR-H1, 서열번호 722에 제시된 CDR-H2, 서열번호 723에 제시된 CDR-H3, 서열번호 724에 제시된 CDR-L1, 서열번호 725에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 726에 제시된 CDR-L3;
(39) 서열번호 731에 제시된 CDR-H1, 서열번호 732에 제시된 CDR-H2, 서열번호 733에 제시된 CDR-H3, 서열번호 734에 제시된 CDR-L1, 서열번호 735에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 736에 제시된 CDR-L3;
(40) 서열번호 741에 제시된 CDR-H1, 서열번호 742에 제시된 CDR-H2, 서열번호 743에 제시된 CDR-H3, 서열번호 744에 제시된 CDR-L1, 서열번호 745에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 746에 제시된 CDR-L3;
(41) 서열번호 751에 제시된 CDR-H1, 서열번호 752에 제시된 CDR-H2, 서열번호 753에 제시된 CDR-H3, 서열번호 754에 제시된 CDR-L1, 서열번호 755에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 756에 제시된 CDR-L3;
(42) 서열번호 761에 제시된 CDR-H1, 서열번호 762에 제시된 CDR-H2, 서열번호 763에 제시된 CDR-H3, 서열번호 764에 제시된 CDR-L1, 서열번호 765에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 766에 제시된 CDR-L3;
(43) 서열번호 771에 제시된 CDR-H1, 서열번호 772에 제시된 CDR-H2, 서열번호 773에 제시된 CDR-H3, 서열번호 774에 제시된 CDR-L1, 서열번호 775에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 776에 제시된 CDR-L3;
(44) 서열번호 781에 제시된 CDR-H1, 서열번호 782에 제시된 CDR-H2, 서열번호 783에 제시된 CDR-H3, 서열번호 784에 제시된 CDR-L1, 서열번호 785에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 786에 제시된 CDR-L3;
(45) 서열번호 791에 제시된 CDR-H1, 서열번호 792에 제시된 CDR-H2, 서열번호 793에 제시된 CDR-H3, 서열번호 794에 제시된 CDR-L1, 서열번호 795에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 796에 제시된 CDR-L3;
(46) 서열번호 801에 제시된 CDR-H1, 서열번호 802에 제시된 CDR-H2, 서열번호 803에 제시된 CDR-H3, 서열번호 804에 제시된 CDR-L1, 서열번호 805에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 806에 제시된 CDR-L3;
(47) 서열번호 811에 제시된 CDR-H1, 서열번호 812에 제시된 CDR-H2, 서열번호 813에 제시된 CDR-H3, 서열번호 814에 제시된 CDR-L1, 서열번호 815에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 816에 제시된 CDR-L3;
(48) 서열번호 821에 제시된 CDR-H1, 서열번호 822에 제시된 CDR-H2, 서열번호 823에 제시된 CDR-H3, 서열번호 824에 제시된 CDR-L1, 서열번호 825에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 826에 제시된 CDR-L3;
(49) 서열번호 831에 제시된 CDR-H1, 서열번호 832에 제시된 CDR-H2, 서열번호 833에 제시된 CDR-H3, 서열번호 834에 제시된 CDR-L1, 서열번호 835에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 836에 제시된 CDR-L3;
(50) 서열번호 961에 제시된 CDR-H1, 서열번호 962에 제시된 CDR-H2, 서열번호 963에 제시된 CDR-H3, 서열번호 964에 제시된 CDR-L1, 서열번호 965에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 966에 제시된 CDR-L3;
(51) 서열번호 971에 제시된 CDR-H1, 서열번호 972에 제시된 CDR-H2, 서열번호 973에 제시된 CDR-H3, 서열번호 974에 제시된 CDR-L1, 서열번호 975에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 976에 제시된 CDR-L3;
(52) 서열번호 981에 제시된 CDR-H1, 서열번호 982에 제시된 CDR-H2, 서열번호 983에 제시된 CDR-H3, 서열번호 984에 제시된 CDR-L1, 서열번호 985에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 986에 제시된 CDR-L3; 및
(53) 서열번호 991에 제시된 CDR-H1, 서열번호 992에 제시된 CDR-H2, 서열번호 993에 제시된 CDR-H3, 서열번호 994에 제시된 CDR-L1, 서열번호 995에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 996에 제시된 CDR-L3.
또 다른 실시형태에서, 상기 결합 분자의 제1 결합 도메인은 서열번호 7, 서열번호 17, 서열번호 27, 서열번호 37, 서열번호 47, 서열번호 57, 서열번호 67, 서열번호 77, 서열번호 167, 서열번호 177, 서열번호 187, 서열번호 197, 서열번호 207, 서열번호 217, 서열번호 227, 서열번호 317, 서열번호 327, 서열번호 337, 서열번호 347, 서열번호 357, 서열번호 367, 서열번호 377, 서열번호 387, 서열번호 587, 서열번호 597, 서열번호 607, 서열번호 617, 서열번호 627, 서열번호 637, 서열번호 647, 서열번호 657, 서열번호 667, 서열번호 677, 서열번호 687, 서열번호 697, 서열번호 707, 서열번호 717, 서열번호 727, 서열번호 737, 서열번호 747, 서열번호 757, 서열번호 767, 서열번호 777, 서열번호 787, 서열번호 797, 서열번호 807, 서열번호 817, 서열번호 827, 서열번호 837, 서열번호 967, 서열번호 977, 서열번호 987 및 서열번호 997에 제시된 VH　영역으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 VH　영역을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 상기 결합 분자의 제1 결합 도메인은 서열번호 8, 서열번호 18, 서열번호 28, 서열번호 38, 서열번호 48, 서열번호 58, 서열번호 68, 서열번호 78, 서열번호 168, 서열번호 178, 서열번호 188, 서열번호 198, 서열번호 208, 서열번호 218, 서열번호 228, 서열번호 318, 서열번호 328, 서열번호 338, 서열번호 348, 서열번호 358, 서열번호 368, 서열번호 378, 서열번호 388, 서열번호 588, 서열번호 598, 서열번호 608, 서열번호 618, 서열번호 628, 서열번호 638, 서열번호 648, 서열번호 658, 서열번호 668, 서열번호 678, 서열번호 688, 서열번호 698, 서열번호 708, 서열번호 718, 서열번호 728, 서열번호 738, 서열번호 748, 서열번호 758, 서열번호 768, 서열번호 778, 서열번호 788, 서열번호 798, 서열번호 808, 서열번호 818, 서열번호 828, 서열번호 838, 서열번호 968, 서열번호 978, 서열번호 988, 및 서열번호 998에 제시된 VL 영역으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 VL 영역을 포함한다.
한 가지 실시형태에서, 상기 결합 분자의 제1 결합 도메인은 하기 그룹으로부터 선택되는 VH 영역 및 VL 영역을 포함한다:
(1) 서열번호 7에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 8에 제시된 VL 영역;
(2) 서열번호 17에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 18에 제시된 VL 영역;
(3) 서열번호 27에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 28에 제시된 VL 영역;
(4) 서열번호 37에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 38에 제시된 VL 영역;
(5) 서열번호 47에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 48에 제시된 VL 영역;
(6) 서열번호 57에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 58에 제시된 VL 영역;
(7) 서열번호 67에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 68에 제시된 VL 영역;
(8) 서열번호 77에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 78에 제시된 VL 영역;;
(9) 서열번호 167에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 168에 제시된 VL 영역;
(10) 서열번호 177에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 178에 제시된 VL 영역;
(11) 서열번호 187에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 188에 제시된 VL 영역;
(12) 서열번호 197에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 198에 제시된 VL 영역;
(13) 서열번호 207에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 208에 제시된 VL 영역;
(14) 서열번호 217에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 218에 제시된 VL 영역;
(15) 서열번호 227에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 228에 제시된 VL 영역;
(16) 서열번호 317에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 318에 제시된 VL 영역;
(17) 서열번호 327에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 328에 제시된 VL 영역;
(18) 서열번호 337에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 338에 제시된 VL 영역;
(19) 서열번호 347에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 348에 제시된 VL 영역;
(20) 서열번호 357에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 358에 제시된 VL 영역;
(21) 서열번호 367에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 368에 제시된 VL 영역;
(22) 서열번호 377에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 378에 제시된 VL 영역;
(23) 서열번호 387에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 388에 제시된 VL 영역;
(24) 서열번호 587에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 588에 제시된 VL 영역;
(25) 서열번호 597에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 598에 제시된 VL 영역;
(26) 서열번호 607에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 608에 제시된 VL 영역;
(27) 서열번호 617에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 618에 제시된 VL 영역;
(28) 서열번호 627에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 628에 제시된 VL 영역;
(29) 서열번호 637에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 638에 제시된 VL 영역;
(30) 서열번호 647에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 648에 제시된 VL 영역;
(31) 서열번호 657에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 658에 제시된 VL 영역;
(32) 서열번호 667에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 668에 제시된 VL 영역;
(33) 서열번호 677에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 678에 제시된 VL 영역;
(34) 서열번호 687에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 688에 제시된 VL 영역;
(35) 서열번호 697에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 698에 제시된 VL 영역;
(36) 서열번호 707에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 708에 제시된 VL 영역;
(37) 서열번호 717에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 718에 제시된 VL 영역;
(38) 서열번호 727에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 728에 제시된 VL 영역;
(39) 서열번호 737에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 738에 제시된 VL 영역;
(40) 서열번호 747에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 748에 제시된 VL 영역;
(41) 서열번호 757에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 758에 제시된 VL 영역;
(42) 서열번호 767에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 768에 제시된 VL 영역;
(43) 서열번호 777에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 778에 제시된 VL 영역;
(44) 서열번호 787에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 788에 제시된 VL 영역;
(45) 서열번호 797에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 798에 제시된 VL 영역;
(46) 서열번호 807에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 808에 제시된 VL 영역;
(47) 서열번호 817에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 818에 제시된 VL 영역;
(48) 서열번호 827에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 828에 제시된 VL 영역;
(49) 서열번호 837에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 838에 제시된 VL 영역;
(50) 서열번호 967에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 968에 제시된 VL 영역;
(51) 서열번호 977에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 978에 제시된 VL 영역;
(52) 서열번호 987에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 988에 제시된 VL 영역; 및
(53) 서열번호 997에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 998에 제시된 VL 영역;.
한 가지 예에서, 상기 제1 결합 도메인은 서열번호 9, 서열번호 19, 서열번호 29, 서열번호 39, 서열번호 49, 서열번호 59, 서열번호 69, 서열번호 79, 서열번호 169, 서열번호 179, 서열번호 189, 서열번호 199, 서열번호 209, 서열번호 219, 서열번호 229, 서열번호 319, 서열번호 329, 서열번호 339, 서열번호 349, 서열번호 359, 서열번호 369, 서열번호 379, 서열번호 389, 서열번호 589, 서열번호 599, 서열번호 609, 서열번호 619, 서열번호 629, 서열번호 639, 서열번호 649, 서열번호 659, 서열번호 669, 서열번호 679, 서열번호 689, 서열번호 699, 서열번호 709, 서열번호 719, 서열번호 729, 서열번호 739, 서열번호 749, 서열번호 759, 서열번호 769, 서열번호 779, 서열번호 789, 서열번호 799, 서열번호 809, 서열번호 819, 서열번호 829, 서열번호 839, 서열번호 969, 서열번호 979, 서열번호 989 및 서열번호 999로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 결합 분자는 12개의 아미노산 길이의 CDR-H3을 가지며, 여기에서 티로신(Y) 잔기가 위치 3, 4 및 12에 존재하는 것이 바람직하다. 바람직한 CDR-H3은 서열번호 43, 193, 333, 613, 703, 733, 823 또는 973에 제시된다. 따라서, 본 발명의 결합 분자는 바람직한 실시형태에서 서열번호 43, 193, 333, 613, 703, 733, 823 또는 973에 제시된 CDR-H3를 갖는다.
서열번호 340에 제시된 아미노산 서열을 갖는 결합 분자가 바람직하다. 서열번호 980에 제시된 아미노산 서열을 갖는 결합 분자가 또한 바람직하다.
인간 BCMA에 대한 제1 결합 도메인의 친화성은 바람직하게는 ≤ 15nM, 보다 바람직하게는 ≤ 10nM, 보다 더 바람직하게는 ≤ 5nM, 보다 더 바람직하게는 ≤ 1nM, 보다 더 바람직하게는 ≤ 0.5nM, 보다 더 바람직하게는 ≤ 0.1nM, 및 가장 바람직하게는 ≤ 0.05nM이다. 마카크 BCMA에 대한 제1 결합 도메인의 친화성은 바람직하게는 ≤ 15nM, 보다 바람직하게는 ≤ 10nM, 보다 더 바람직하게는 ≤ 5nM, 보다 더 바람직하게는 ≤ 1nM, 보다 더 바람직하게는 ≤ 0.5nM, 보다 더 바람직하게는 ≤ 0.1nM, 및 가장 바람직하게는 ≤ 0.05nM 또는 심지어 ≤ 0.01nM이다. 친화성은, 예를 들면, 실시예에 기술된 바와 같이, 예를 들면, 바이아코어 검정 또는 스캣챠드 검정으로 측정될 수 있다. 마카크 BCMA 대 인간 BCMA에의 결합에 대한 친화성의 차이는 바람직하게는 [1:10-1:5] 또는 [5:1-10:1], 보다 바람직하게는 [1:5-5:1], 및 가장 바람직하게는 [1:2-3:1] 또는 심지어 [1:1-3:1]이다. 친화성을 결정하는 다른 방법은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자에 의하여 매개되는 세포독성은 다양한 방법으로 측정될 수 있다. 효과기 세포는, 예를 들면, 자극된 강화된 (인간) CD8 양성 T 세포 또는 비자극된 (인간) 말초 혈액 단핵세포(PBMC)일 수 있다. 표적 세포가 마카크 기원이거나 또는 마카크 BCMA를 발현하거나 BCMA로 형질감염된 경우, 효과기 세포도 또한 마카크 T 세포주, 예를 들면, 4119LnPx와 같은 마카크 기원이어야 한다. 표적 세포는 BCMA(적어도 이의 세포외 도메인), 예를 들면, 인간 또는 마카크 BCMA를 발현해야 한다. 표적 세포는 안정적으로 또는 일시적으로 BCMA로 형질감염된 세포주(예: CHO), 예를 들면, 인간 또는 마카크 BCMA일 수 있다. 대안적으로, 표적 세포는 인간 다발성 골수종 세포주 L363 또는 NCI-H929와 같은 BCMA 양성 천연 발현자 세포주일 수 있다. 통상 EC50-값은 세포 표면에서 더 높은 수준으로 BCMA를 발현하는 표적 세포주보다 낮을 것으로 예측된다. 효과기 세포 대 표적 세포(E:T) 비율은 통상 약 10:1이지만, 또한 다양할 수 있다. BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자의 세포독성 활성은 51-크롬 방출 검정(약 18시간의 배양 시간) 또는 FACS-기반 세포독성 검정(약 48시간의 배양 시간)으로 측정될 수 있다. 검정 배양 시간(세포독성 반응)의 변경도 또한 가능하다. 세포독성을 측정하는 다른 방법은 통상의 기술자에게 공지되어 있고, MTT 또는 MTS 검정, 생물발광 검정을 포함하는 ATP-기반 검정, 설포로다민 B(sulforhodamine B, SRB) 검정, WST 검정, 클론원성 검정 및 ECIS 기술을 포함한다.
본 발명의 BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자에 의해 매개되는 세포독성 활성은 바람직하게는 세포-기반 세포독성 검정으로 측정된다. 세포독성 활성은 최대 유효 농도의 절반값에 해당하는 EC50 값에 의해 표현된다(최저 및 최대 사이의 중간의 세포독성 반응을 유도하는 결합 분자의 농도). 바람직하게는, BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자의 EC50 값은 ≤ 20.000pg/ml, 더욱 바람직하게는 ≤ 5000pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 1000pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 500pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 350pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 320pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 250pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 100pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 50pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 10pg/ml, 및 가장 바람직하게는 ≤ 5pg/ml이다.
상기 주어진 어느 EC50 값은 세포-기반 세포독성 검정의 지정된 시나리오의 어느 하나와 조합될 수 있다. 예를 들면, 효과기 세포로서 (인간) CD8 양성 T 세포 또는 마카크 T 세포주가 사용되면, BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자의 EC50 값은 바람직하게는 ≤ 1000pg/ml, 더욱 바람직하게는 ≤ 500pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 250pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 100pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 50pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 10pg/ml, 및 가장 바람직하게는 ≤ 5pg/ml이다. 이 검정에서, 표적 세포가 CHO 세포와 같은 (인간 또는 마카크) BCMA로 형질감염된 세포이면, BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자의 EC50 값은 바람직하게는 ≤ 150pg/ml, 더욱 바람직하게는 ≤ 100pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 50pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 30pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 10pg/ml, 및 가장 바람직하게는 ≤ 5pg/ml이다.
표적 세포가 BCMA 양성 천연 발현자 세포주인 경우, EC50 값은 바람직하게는 ≤ 350pg/ml, 더욱 바람직하게는 ≤ 320pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 250pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 200pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 100pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 150pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 100pg/ml, 및 가장 바람직하게는 ≤ 50pg/ml 또는 그 이하이다.
효과기 세포로서 (인간) PBMC가 사용되면, BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자의 EC50 값은 바람직하게는 ≤ 1000pg/ml, 더욱 바람직하게는 ≤ 750pg/ml, 더욱 바람직하게는 ≤ 500pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 350pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 320pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 250pg/ml, 매우 더욱 바람직하게는 ≤ 100pg/ml, 및 가장 바람직하게는 ≤ 50pg/ml 또는 그 이하이다.
특히 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자는 EC50이 ≤ 350pg/ml 또는 그 이하, 더욱 바람직하게는 ≤ 320pg/ml 또는 그 이하임을 특징으로 한다. 상기 실시형태에서, 표적 세포는 L363 세포이고, 효과기 세포는 비자극된 인간 PBMC이다. 통상의 기술자는 추가의 고심 없이 EC50 값의 측정 방법을 알 수 있다. 또한, 본 명세서는 EC50 값을 측정하는 구체적인 지침을 제시한다; 예를 들면, 아래의 실시예 E8.3, 참조. 적합한 프로토콜은 다음과 같다:
a) 피콜 밀도 구배 원심분리에 의해 강화된 림프구 제제(버피 코트)로부터 인간 말초 혈액 단핵세포(PBMC) 제조
b) 임의로 둘베코 PBS(Gibco)로 세척
c) 적혈구 용해 완충제(155mM NH4Cl, 10mM KHCO3, 100μM EDTA)로 배양하여 PBMC로부터 잔류하는 적혈구의 제거
c) 100×g에서 PBMC의 원심분리에 따른 상청액을 통한 혈소판 제거
d) CD14+ 세포 및 NK 세포 고갈
e) 예를 들면, LS 컬럼(Miltenyi Biotec, #130-042-401)을 사용하여 CD14/CD56 음성 세포의 분리
f) 필요할 때까지, 37℃, 인큐베이터에서, 예를 들면, RPMI 완전 배지, 즉 10% FBS(Biochrom AG, #S0115), 1x 비-필수 아미노산(Biochrom AG, #K0293), 10mM 헤르페스 완충제(Biochrom AG, #L1613), 1mM 나트륨 피루베이트(Biochrom AG, #L0473) 및 100U/mL 페니실린/스트렙토마이신(Biochrom AG, #A2213)이 보충된 RPMI1640(Biochrom AG, #FG1215)에서, PBMC w/o CD14+/CD56+ 세포 배양
g) 표적 세포 표지
h) 바람직하게는, 동등한 용적에서, E:T 세포 비율이 10:1로 되도록 효과기 및 표적 세포 혼합
i) 바람직하게는, 연속 희석에서 결합 분자 첨가
j) 7% CO2 습식 인큐베이터에서 48시간 동안 처리
k) 예를 들면, 유세포 분석에 의하여, 최종 농도 1㎍/mL의 프로피디움 요오다이드(PI)를 가하여 표적 세포 막 완전성 모니터링
l) 예를 들면, 하기 식에 따라 EC50 계산:
Figure pct00004
그라프패드 프리즘(GraphPad Prism) 5 소프트웨어(Graph Pad Software, San Diego)를 사용하여, 상응하는 이중특이적 항체 농도에 대한 세포독성 퍼센트를 플로팅했다. 고정된 힐 슬로프를 갖는 시그모이드 용량 반응 곡선의 평가를 위한 4개 파라미터의 로지스트 회귀 분석 모델로 용량 반응 곡선을 분석할 수 있고, EC50 값을 계산했다.
상기에 비추어, 본 발명의 결합 분자는 350 이하, 바람직하게는 320 이하의 EC50(pg/ml)를 특징으로 하는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자 BCMA-83 × CD3, BCMA-62 ×　CD3, BCMA-5 × CD3, BCMA-98 × CD3, BCMA-71 × CD3, BCMA-34 × CD3, BCMA-74 × CD3, BCMA-20 × CD3 중의 어느 하나의 EC50(pg/ml)에 동등한 EC50 (pg/ml)을 특징으로 하는 에 본원에 기재된 결합 분자에 관한 것이다. 본원에 기재된 결합 분자의 EC50이 BCMA-83 × CD3, BCMA-62 × CD3, BCMA-5 × CD3, BCMA-98 × CD3, BCMA-71 × CD3, BCMA-34 × CD3, BCMA-74 × CD3, BCMA-20 × CD3 중의 어느 하나의 EC50과 동등한지의 여부를 측정하기 위해, 동일한 검정을 적용하여 EC50를 결정하는 것이 고려된다. 용어 "동등한"은 각각의 EC50 값의 +/- 10%, 바람직하게는 +/- 7.5%, 더욱 바람직하게는 +/- 5%, 매우 더욱 바람직하게는 +/- 2.5%의 편차를 포함한다.
상기 기재된 검정에서 "참고" 결합 분자로서 제공되는 BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자 BCMA-83 × CD3, BCMA-62 × CD3, BCMA-5 × CD3, BCMA-98 × CD3, BCMA-71 × CD3, BCMA-34 × CD3, BCMA-74 × CD3, BCMA-20 × CD3는 바람직하게는 CHO 세포에서 생산된다.
개별적 BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자(예: 항체)의 단량체 및 이량체 이소형 사이의 세포독성 활성의 차이는 "효력 갭"으로 지칭된다. 이 효력 갭은, 예를 들면, 분자의 단량체 및 이량체의 EC50 값 사이의 비율로 계산할 수 있다. 시험된 본 발명의 BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자의 효력 갭은 바람직하게는 ≤5, 보다 바람직하게는 ≤4, 보다 더 바람직하게는 ≤3, 보다 더 바람직하게는 ≤2 및 가장 바람직하게는 ≤1이다.
바람직하게는, 본 발명의 BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자는 인간 BAFF-R 및/또는 인간 TACI에 결합하지 않거나 상호작용하거나 교차반응하지 않는다. 인간 BAFF-R 및/또는 인간 TACI과의 교차반응성을 탐지하는 방법은 실시예 E9에 개시되어 있다.
본 발명의 BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자는 다수의 동결/해동 사이클 후 매우 낮은 이량체 전환율을 나타내는 것이 또한 바람직하다. 바람직하게는, 예를 들면, 3회의 동결/해동 사이클 후 이량체 비율은 ≤5%, 더욱 바람직하게는 ≤4%, 매우 더욱 바람직하게는 ≤3%, 매우 더욱 바람직하게는 ≤2.5%, 매우 더욱 바람직하게는 ≤2%, 매우 더욱 바람직하게는 ≤1.5%, 및 가장 바람직하게는 ≤1%이다. 동결-해동 사이클 및 이량체 비율은 실시예 E16에 따라 측정할 수 있다.
본 발명의 BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자(예: 항체)는 60℃ 초과의 용융 온도를 갖는 유익한 열안정성을 나타낸다.
BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자(예: 항체)의 인간 혈장 단백질과의 잠재적 상호작용을 측정하기 위해, 혈장 간섭 테스트가 수행될 수 있다(예를 들면, 실시예 E18 참조). 바람직한 실시형태에서, 혈장 단백질에 의해 매개되는 BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자의 표적 결합의 유의한 감소는 없다. 상대적인 혈장 간섭 수치는 바람직하게는 ≤2이다.
본 발명의 BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자는 치료 효능 또는 항암 활성을 나타낼 수 있는 것으로 추가로 생각된다. 이는 첨부된 실시예, 예들 들면, 실시예 E19(점진적 단계 인간 종양 이종이식 모델)에서 개시된 바와 같은 연구에서 평가될 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가는 이러한 연구에서 여전히 의미있고 재현가능한 결과에 도달하면서, 주사되는 종양 세포의 수, 주사의 부위, 이식된 인간 T 세포의 수, 투여되는 BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자의 양, 타임라인과 같은 특정 파라미터를 어떻게 수정하거나 변경할지를 알고 있다. 바람직하게는, 종양 성장 억제율 T/C[%]는 70 또는 60 이하, 보다 바람직하게는 50 또는 40 이하, 보다 더 바람직하게는 적어도 30 또는 20 이하 및 가장 바람직하게는 10 이하, 5 이하 또는 2.5 이하이다.
바람직하게는, 본 발명의 BCMA/CD3 이중특이적 결합 분자는 HL60, MES-SA, 및 SNU-16과 같은 BCMA 음성 세포의 용해를 유도/매개하지 않거나 필수적으로 유도/매개하지 않는다. 용어 "용해를 유도하지 않는다", "용해를 필수적으로 유도하지 않는다", "용해를 매개하지 않는다" 또는 "용해를 필수적으로 유도하지 않는다"는 NCI-H929, L-363 또는 OPM-2와 같은 BCMA 양성 세포의 용해가 100%로 되도록 설정할 경우, 30% 이상, 바람직하게는 20% 이상, 보다 바람직하게는 10% 이상, 특히 바람직하게는 9%, 8%, 7%, 6% 또는 5% 이상의 BCMA 음성 세포의 용해를 유도 또는 매개하지 않는다는 것을 의미한다. 이는 적어도 500nM 이하의 결합 분자의 농도에 해당된다. 당업자는 추가의 어려움 없이도 세포 용해를 어떻게 측정하는지 알고 있다. 더욱이, 본 명세서는 세포 용해를 어떻게 측정하는지 특별한 지시를 교시하고 있다, 예를 들면, 하기 실시예 E20 참조.
추가로, 본 발명은 BCMA, 바람직하게는 인간 BCMA에 결합할 수 있는 결합 분자, 바람직하게는 항체의 생성을 위한 BCMA, 바람직하게는 인간 BCMA의 에피토프 클러스터 3의 용도에 관한 것이다. BCMA의 에피토프 클러스터 3은 바람직하게는 서열번호 1002에 제시된 서열의 아미노산 잔기 24 내지 41에 상응한다.
또한, 본 발명은 다음을 포함하는 BCMA, 바람직하게는 인간 BCMA에 결합할 수 있는 항체, 바람직하게는 이중특이적 결합 분자의 생성 방법을 제공한다:
(a) BCMA, 바람직하게는 인간 BCMA 의 에피토프 클러스터 3을 포함하는 폴리펩티드로 동물을 면역화시키고, 여기서 상기 BCMA의 에피토프 클러스터 3은 서열번호 1002에 제시된 서열의 아미노산 잔기 24 내지 41에 상응하며,
(b) 상기 항체를 수득하고,
(c) 임의로 상기 항체를 인간 BCMA 및 바람직하게는 T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있는 이중특이적 결합 분자로 전환시키는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 단계(b)는 수득된 항체를 다음과 같이 시험하는 것을 포함한다:
인간 BCMA 단백질 내 각각의 에피토프 클러스터가 뮤린 BCMA 항원의 각각의 에피토프 클러스터로 교환될 때(인간 에피토프 클러스터 3이 뮤린 에피토프 클러스터 3으로 대체되어 있는, 인간 BCMA을 포함하는 작제물을 생성; 서열번호 1011 참조), 항체의 결합에 감소가 발생할 것이다. 상기 감소는 인간 BCMA 단백질 내 각각의 에피토프 클러스터에 결합하는 것을 100%로 예정할 때, 인간 BCMA 단백질 내 각각의 에피토프 클러스터와 비교하여 바람직하게는 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%; 보다 바람직하게는 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 심지어 100%이다. 상기 언급한 인간 BCMA/뮤린 BCMA 키메라는 CHO 세포에서 발현되는 것으로 생각된다. 또한, 인간 BCMA/뮤린 BCMA 키메라는 EpCAM과 같은 상이한 막-결합 단백질의 막관통 도메인 및/또는 세포질 도메인과 융합되는 것으로 생각된다; 도 2a 참조.
비-인간(예: 뮤린) BCMA 항원의 각각의 에피토프 클러스터로의 교환으로 인한 결합의 이러한 손실을 시험하는 방법은 첨부된 실시예, 특히 실시예 1-3에 기재되어 있다.
상기 방법은 추가로 항체가 인간 BCMA의 에피토프 클러스터 3에 결합하는지 및 추가로 마카카 물라타(Macaca mulatta)(서열번호 1017) 또는 마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis)(서열번호 1017)와 같은 마카크 BCMA의 에피토프 클러스터 3에 결합할 수 있는지를 시험하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 서열번호 1-1000 및 1022-1093에 제시된 아미노산 서열 중의 어느 하나를 포함하는 결합 분자를 제공한다. 바람직하게는, 결합 분자는 "BCMA-(X)"로 명명된 결합 분자로부터의 3개의 VH CDR 서열("VH CDR1", "VH CDR2", "VH CDR3"로 명명, 첨부된 서열 표의 4번째 컬럼 참조)(여기에서 X는 1-100이다(첨부된 서열 표의 2번째 컬럼 참조)) 및/또는 BCMA-X로 명명된 결합 분자로부터의 3개의 VL CDR 서열("VL CDR1", "VH CDR2", "VH CDR3"로 명명, 첨부된 서열 표의 4번째 컬럼 참조)(여기에서 X는 1-100이다(첨부된 서열 표의 2번째 컬럼 참조))를 포함한다.
바람직하게는, 결합 분자는 첨부된 서열 표에서 주어진 바와 같은 VH 및/또는 VL 서열을 포함한다(첨부된 서열 표의 4번째 컬럼 참조: "VH" 및 "VL").
바람직하게는, 결합 분자는 첨부된 서열 표에서 주어진 바와 같은 scFV 서열을 포함한다(첨부된 서열 표의 4번째 컬럼 참조: "scFv").
바람직하게는, 결합 분자는 첨부된 서열 표에서 주어진 바와 같은 이중특이적 분자 서열을 포함한다(첨부된 서열 표의 4번째 컬럼 참조: "이중특이적 분자").
결합 분자의 제5 그룹은 또한 하기 항목에 관한 것이다:
1. 제1 및 제2 결합 도메인을 포함하는 적어도 이중특이적 결합 분자인,
(a) BCMA의 에피토프 클러스터 3(CQLRCSSNTPPLTCQRYC)에 결합할 수 있는 제1 결합 도메인; 및
(b) T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있는 제2 결합 도메인을 포함하는 적어도 이중특이적인 결합분자로서,
여기서 상기 BCMA의 에피토프 클러스터 3은 서열번호 1002에 제시된 서열의 아미노산 잔기 24 내지 41에 상응하는 것인 결합 분자.
2. 상기 제1 결합 도메인은 추가로 마카크 BCMA의 에피토프 클러스터 3(CQLRCSSTPPLTCQRYC)에 결합할 수 있는 것인, 항목 1에 따른 결합 분자.
3. 상기 제2 결합 도메인은 CD3 엡실론에 결합할 수 있는 것인, 항목 1 또는 2에 따른 결합 분자.
4. 상기 제2 결합 도메인은 인간 CD3 및 마카크 CD3에 결합할 수 있는 것인, 항목 1 내지 3 중의 어느 하나에 따른 결합 분자.
5. 상기 제1 및/또는 제2 결합 도메인은 항체로부터 유래한 것인, 항목 1 내지 4 중의 어느 하나에 따른 결합 분자.
6. (scFv)2, (단일 도메인 mAb)2, scFv-단일 도메인 mAb, 디아바디 및 그의 올리고머로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인, 항목 5에 따른 결합 분자.
7. 상기 제1 결합 도메인은 하기 그룹으로부터 선택되는, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3를 포함하는 VH 영역 및 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3를 포함하는 VL 영역을 포함하는 것인, 항목 1 내지 6 중의 어느 하나에 따른 결합 분자:
(1) 서열번호 1에 제시된 CDR-H1, 서열번호 2에 제시된 CDR-H2, 서열번호 3에 제시된 CDR-H3, 서열번호 4에 제시된 CDR-L1, 서열번호 5에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 6에 제시된 CDR-L3;
(2) 서열번호 11에 제시된 CDR-H1, 서열번호 12에 제시된 CDR-H2, 서열번호 13에 제시된 CDR-H3, 서열번호 14에 제시된 CDR-L1, 서열번호 15에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 16에 제시된 CDR-L3;
(3) 서열번호 21에 제시된 CDR-H1, 서열번호 22에 제시된 CDR-H2, 서열번호 23에 제시된 CDR-H3, 서열번호 24에 제시된 CDR-L1, 서열번호 25에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 26에 제시된 CDR-L3;
(4) 서열번호 31에 제시된 CDR-H1, 서열번호 32에 제시된 CDR-H2, 서열번호 33에 제시된 CDR-H3, 서열번호 34에 제시된 CDR-L1, 서열번호 35에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 3 6에 제시된 CDR-L3;
(5) 서열번호 41에 제시된 CDR-H1, 서열번호 42에 제시된 CDR-H2, 서열번호 43에 제시된 CDR-H3, 서열번호 44에 제시된 CDR-L1, 서열번호 45에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 46에 제시된 CDR-L3;
(6) 서열번호 51에 제시된 CDR-H1, 서열번호 52에 제시된 CDR-H2, 서열번호 53에 제시된 CDR-H3, 서열번호 54에 제시된 CDR-L1, 서열번호 55에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 56에 제시된 CDR-L3;
(7) 서열번호 61에 제시된 CDR-H1, 서열번호 62에 제시된 CDR-H2, 서열번호 63에 제시된 CDR-H3, 서열번호 64에 제시된 CDR-L1, 서열번호 65에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 66에 제시된 CDR-L3;
(8) 서열번호 71에 제시된 CDR-H1, 서열번호 72에 제시된 CDR-H2, 서열번호 73에 제시된 CDR-H3, 서열번호 74에 제시된 CDR-L1, 서열번호 75에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 76에 제시된 CDR-L3;
(9) 서열번호 161에 제시된 CDR-H1, 서열번호 162에 제시된 CDR-H2, 서열번호 163에 제시된 CDR-H3, 서열번호 164에 제시된 CDR-L1, 서열번호 165에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 166에 제시된 CDR-L3;
(10) 서열번호 171에 제시된 CDR-H1, 서열번호 172에 제시된 CDR-H2, 서열번호 173에 제시된 CDR-H3, 서열번호 174에 제시된 CDR-L1, 서열번호 175에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 176에 제시된 CDR-L3;
(11) 서열번호 181에 제시된 CDR-H1, 서열번호 182에 제시된 CDR-H2, 서열번호 183에 제시된 CDR-H3, 서열번호 184에 제시된 CDR-L1, 서열번호 185에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 186에 제시된 CDR-L3;
(12) 서열번호 191에 제시된 CDR-H1, 서열번호 192에 제시된 CDR-H2, 서열번호 193에 제시된 CDR-H3, 서열번호 194에 제시된 CDR-L1, 서열번호 195에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 196에 제시된 CDR-L3;
(13) 서열번호 201에 제시된 CDR-H1, 서열번호 202에 제시된 CDR-H2, 서열번호 203에 제시된 CDR-H3, 서열번호 204에 제시된 CDR-L1, 서열번호 205에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 206에 제시된 CDR-L3;
(14) 서열번호 211에 제시된 CDR-H1, 서열번호 212에 제시된 CDR-H2, 서열번호 213에 제시된 CDR-H3, 서열번호 214에 제시된 CDR-L1, 서열번호 215에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 216에 제시된 CDR-L3;
(15) 서열번호 221에 제시된 CDR-H1, 서열번호 222에 제시된 CDR-H2, 서열번호 223에 제시된 CDR-H3, 서열번호 224에 제시된 CDR-L1, 서열번호 225에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 226에 제시된 CDR-L3;
(16) 서열번호 311에 제시된 CDR-H1, 서열번호 312에 제시된 CDR-H2, 서열번호 313에 제시된 CDR-H3, 서열번호 314에 제시된 CDR-L1, 서열번호 315에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 316에 제시된 CDR-L3;
(17) 서열번호 321에 제시된 CDR-H1, 서열번호 322에 제시된 CDR-H2, 서열번호 323에 제시된 CDR-H3, 서열번호 324에 제시된 CDR-L1, 서열번호 325에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 326에 제시된 CDR-L3;
(18) 서열번호 331에 제시된 CDR-H1, 서열번호 332에 제시된 CDR-H2, 서열번호 333에 제시된 CDR-H3, 서열번호 334에 제시된 CDR-L1, 서열번호 335에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 336에 제시된 CDR-L3;
(19) 서열번호 341에 제시된 CDR-H1, 서열번호 342에 제시된 CDR-H2, 서열번호 343에 제시된 CDR-H3, 서열번호 344에 제시된 CDR-L1, 서열번호 345에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 346에 제시된 CDR-L3;
(20) 서열번호 351에 제시된 CDR-H1, 서열번호 352에 제시된 CDR-H2, 서열번호 353에 제시된 CDR-H3, 서열번호 354에 제시된 CDR-L1, 서열번호 355에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 356에 제시된 CDR-L3;
(21) 서열번호 361에 제시된 CDR-H1, 서열번호 362에 제시된 CDR-H2, 서열번호 363에 제시된 CDR-H3, 서열번호 364에 제시된 CDR-L1, 서열번호 365에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 366에 제시된 CDR-L3;
(22) 서열번호 371에 제시된 CDR-H1, 서열번호 372에 제시된 CDR-H2, 서열번호 373에 제시된 CDR-H3, 서열번호 374에 제시된 CDR-L1, 서열번호 375에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 376에 제시된 CDR-L3;
(23) 서열번호 381에 제시된 CDR-H1, 서열번호 382에 제시된 CDR-H2, 서열번호 383에 제시된 CDR-H3, 서열번호 384에 제시된 CDR-L1, 서열번호 385에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 386에 제시된 CDR-L3;
(24) 서열번호 581에 제시된 CDR-H1, 서열번호 582에 제시된 CDR-H2, 서열번호 583에 제시된 CDR-H3, 서열번호 584에 제시된 CDR-L1, 서열번호 585에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 586에 제시된 CDR-L3;
(25) 서열번호 591에 제시된 CDR-H1, 서열번호 592에 제시된 CDR-H2, 서열번호 593에 제시된 CDR-H3, 서열번호 594에 제시된 CDR-L1, 서열번호 595에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 596에 제시된 CDR-L3;
(26) 서열번호 601에 제시된 CDR-H1, 서열번호 602에 제시된 CDR-H2, 서열번호 603에 제시된 CDR-H3, 서열번호 604에 제시된 CDR-L1, 서열번호 605에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 606에 제시된 CDR-L3;
(27) 서열번호 611에 제시된 CDR-H1, 서열번호 612에 제시된 CDR-H2, 서열번호 613에 제시된 CDR-H3, 서열번호 614에 제시된 CDR-L1, 서열번호 615에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 616에 제시된 CDR-L3;
(28) 서열번호 621에 제시된 CDR-H1, 서열번호 622에 제시된 CDR-H2, 서열번호 623에 제시된 CDR-H3, 서열번호 624에 제시된 CDR-L1, 서열번호 625에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 626에 제시된 CDR-L3;
(29) 서열번호 631에 제시된 CDR-H1, 서열번호 632에 제시된 CDR-H2, 서열번호 633에 제시된 CDR-H3, 서열번호 634에 제시된 CDR-L1, 서열번호 635에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 636에 제시된 CDR-L3;
(30) 서열번호 641에 제시된 CDR-H1, 서열번호 642에 제시된 CDR-H2, 서열번호 643에 제시된 CDR-H3, 서열번호 644에 제시된 CDR-L1, 서열번호 645에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 646에 제시된 CDR-L3;
(31) 서열번호 651에 제시된 CDR-H1, 서열번호 652에 제시된 CDR-H2, 서열번호 653에 제시된 CDR-H3, 서열번호 654에 제시된 CDR-L1, 서열번호 655에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 656에 제시된 CDR-L3;
(32) 서열번호 661에 제시된 CDR-H1, 서열번호 662에 제시된 CDR-H2, 서열번호 663에 제시된 CDR-H3, 서열번호 664에 제시된 CDR-L1, 서열번호 665에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 666에 제시된 CDR-L3;
(33) 서열번호 671에 제시된 CDR-H1, 서열번호 672에 제시된 CDR-H2, 서열번호 673에 제시된 CDR-H3, 서열번호 674에 제시된 CDR-L1, 서열번호 675에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 676에 제시된 CDR-L3;
(34) 서열번호 681에 제시된 CDR-H1, 서열번호 682에 제시된 CDR-H2, 서열번호 683에 제시된 CDR-H3, 서열번호 684에 제시된 CDR-L1, 서열번호 685에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 686에 제시된 CDR-L3;
(35) 서열번호 691에 제시된 CDR-H1, 서열번호 692에 제시된 CDR-H2, 서열번호 693에 제시된 CDR-H3, 서열번호 694에 제시된 CDR-L1, 서열번호 695에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 696에 제시된 CDR-L3;
(36) 서열번호 701에 제시된 CDR-H1, 서열번호 702에 제시된 CDR-H2, 서열번호 703에 제시된 CDR-H3, 서열번호 704에 제시된 CDR-L1, 서열번호 705에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 706에 제시된 CDR-L3;
(37) 서열번호 711에 제시된 CDR-H1, 서열번호 712에 제시된 CDR-H2, 서열번호 713에 제시된 CDR-H3, 서열번호 714에 제시된 CDR-L1, 서열번호 715에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 716에 제시된 CDR-L3;
(38) 서열번호 721에 제시된 CDR-H1, 서열번호 722에 제시된 CDR-H2, 서열번호 723에 제시된 CDR-H3, 서열번호 724에 제시된 CDR-L1, 서열번호 725에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 726에 제시된 CDR-L3;
(39) 서열번호 731에 제시된 CDR-H1, 서열번호 732에 제시된 CDR-H2, 서열번호 733에 제시된 CDR-H3, 서열번호 734에 제시된 CDR-L1, 서열번호 735에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 736에 제시된 CDR-L3;
(40) 서열번호 741에 제시된 CDR-H1, 서열번호 742에 제시된 CDR-H2, 서열번호 743에 제시된 CDR-H3, 서열번호 744에 제시된 CDR-L1, 서열번호 745에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 746에 제시된 CDR-L3;
(41) 서열번호 751에 제시된 CDR-H1, 서열번호 752에 제시된 CDR-H2, 서열번호 753에 제시된 CDR-H3, 서열번호 754에 제시된 CDR-L1, 서열번호 755에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 756에 제시된 CDR-L3;
(42) 서열번호 761에 제시된 CDR-H1, 서열번호 762에 제시된 CDR-H2, 서열번호 763에 제시된 CDR-H3, 서열번호 764에 제시된 CDR-L1, 서열번호 765에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 766에 제시된 CDR-L3;
(43) 서열번호 771에 제시된 CDR-H1, 서열번호 772에 제시된 CDR-H2, 서열번호 773에 제시된 CDR-H3, 서열번호 774에 제시된 CDR-L1, 서열번호 775에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 776에 제시된 CDR-L3;
(44) 서열번호 781에 제시된 CDR-H1, 서열번호 782에 제시된 CDR-H2, 서열번호 783에 제시된 CDR-H3, 서열번호 784에 제시된 CDR-L1, 서열번호 785에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 786에 제시된 CDR-L3;
(45) 서열번호 791에 제시된 CDR-H1, 서열번호 792에 제시된 CDR-H2, 서열번호 793에 제시된 CDR-H3, 서열번호 794에 제시된 CDR-L1, 서열번호 795에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 796에 제시된 CDR-L3;
(46) 서열번호 801에 제시된 CDR-H1, 서열번호 802에 제시된 CDR-H2, 서열번호 803에 제시된 CDR-H3, 서열번호 804에 제시된 CDR-L1, 서열번호 805에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 806에 제시된 CDR-L3;
(47) 서열번호 811에 제시된 CDR-H1, 서열번호 812에 제시된 CDR-H2, 서열번호 813에 제시된 CDR-H3, 서열번호 814에 제시된 CDR-L1, 서열번호 815에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 816에 제시된 CDR-L3;
(48) 서열번호 821에 제시된 CDR-H1, 서열번호 822에 제시된 CDR-H2, 서열번호 823에 제시된 CDR-H3, 서열번호 824에 제시된 CDR-L1, 서열번호 825에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 826에 제시된 CDR-L3;
(49) 서열번호 831에 제시된 CDR-H1, 서열번호 832에 제시된 CDR-H2, 서열번호 833에 제시된 CDR-H3, 서열번호 834에 제시된 CDR-L1, 서열번호 835에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 836에 제시된 CDR-L3;
(50) 서열번호 961에 제시된 CDR-H1, 서열번호 962에 제시된 CDR-H2, 서열번호 963에 제시된 CDR-H3, 서열번호 964에 제시된 CDR-L1, 서열번호 965에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 966에 제시된 CDR-L3;
(51) 서열번호 971에 제시된 CDR-H1, 서열번호 972에 제시된 CDR-H2, 서열번호 973에 제시된 CDR-H3, 서열번호 974에 제시된 CDR-L1, 서열번호 975에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 976에 제시된 CDR-L3;
(52) 서열번호 981에 제시된 CDR-H1, 서열번호 982에 제시된 CDR-H2, 서열번호 983에 제시된 CDR-H3, 서열번호 984에 제시된 CDR-L1, 서열번호 985에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 986에 제시된 CDR-L3; 및
(53) 서열번호 991에 제시된 CDR-H1, 서열번호 992에 제시된 CDR-H2, 서열번호 993에 제시된 CDR-H3, 서열번호 994에 제시된 CDR-L1, 서열번호 995에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 996에 제시된 CDR-L3.
8. 상기 제1 결합 도메인은 서열번호 7, 서열번호 17, 서열번호 27, 서열번호 37, 서열번호 47, 서열번호 57, 서열번호 67, 서열번호 77, 서열번호 167, 서열번호 177, 서열번호 187, 서열번호 197, 서열번호 207, 서열번호 217, 서열번호 227, 서열번호 317, 서열번호 327, 서열번호 337, 서열번호 347, 서열번호 357, 서열번호 367, 서열번호 377, 서열번호 387, 서열번호 587, 서열번호 597, 서열번호 607, 서열번호 617, 서열번호 627, 서열번호 637, 서열번호 647, 서열번호 657, 서열번호 667, 서열번호 677, 서열번호 687, 서열번호 697, 서열번호 707, 서열번호 717, 서열번호 727, 서열번호 737, 서열번호 747, 서열번호 757, 서열번호 767, 서열번호 777, 서열번호 787, 서열번호 797, 서열번호 807, 서열번호 817, 서열번호 827, 서열번호 837, 서열번호 967, 서열번호 977, 서열번호 987, 및 서열번호 997 에 제시된 VH　영역으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 VH　영역을 포함하는 것인, 항목 1 내지 7 중의 어느 하나에 따른 결합 분자.
9. 상기 제1 결합 도메인은 서열번호 8, 서열번호 18, 서열번호 28, 서열번호 38, 서열번호 48, 서열번호 58, 서열번호 68, 서열번호 78, 서열번호 168, 서열번호 178, 서열번호 188, 서열번호 198, 서열번호 208, 서열번호 218, 서열번호 228, 서열번호 318, 서열번호 328, 서열번호 338, 서열번호 348, 서열번호 358, 서열번호 368, 서열번호 378, 서열번호 388, 서열번호 588, 서열번호 598, 서열번호 608, 서열번호 618, 서열번호 628, 서열번호 638, 서열번호 648, 서열번호 658, 서열번호 668, 서열번호 678, 서열번호 688, 서열번호 698, 서열번호 708, 서열번호 718, 서열번호 728, 서열번호 738, 서열번호 748, 서열번호 758, 서열번호 768, 서열번호 778, 서열번호 788, 서열번호 798, 서열번호 808, 서열번호 818, 서열번호 828, 서열번호 838, 서열번호 968, 서열번호 978, 서열번호 988, 및 서열번호 998 에 제시된 VL 영역으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 VL 영역을 포함하는 것인, 항목 1 내지 8 중의 어느 하나에 따른 결합 분자.
10. 상기 제1 결합 도메인은 하기 그룹으로부터 선택되는 VH 영역 및 VL 영역을 포함하는 것인, 항목 1 내지 9 중의 어느 하나에 따른 결합 분자:
(1) 서열번호 7에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 8에 제시된 VL 영역;
(2) 서열번호 17에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 18에 제시된 VL 영역;
(3) 서열번호 27에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 28에 제시된 VL 영역;
(4) 서열번호 37에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 38에 제시된 VL 영역;
(5) 서열번호 47에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 48에 제시된 VL 영역;
(6) 서열번호 57에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 58에 제시된 VL 영역;
(7) 서열번호 67에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 68에 제시된 VL 영역;
(8) 서열번호 77에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 78에 제시된 VL 영역;;
(9) 서열번호 167에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 168에 제시된 VL 영역;
(10) 서열번호 177에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 178에 제시된 VL 영역;
(11) 서열번호 187에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 188에 제시된 VL 영역;
(12) 서열번호 197에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 198에 제시된 VL 영역;
(13) 서열번호 207에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 208에 제시된 VL 영역;
(14) 서열번호 217에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 218에 제시된 VL 영역;
(15) 서열번호 227에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 228에 제시된 VL 영역;
(16) 서열번호 317에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 318에 제시된 VL 영역;
(17) 서열번호 327에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 328에 제시된 VL 영역;
(18) 서열번호 337에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 338에 제시된 VL 영역;
(19) 서열번호 347에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 348에 제시된 VL 영역;
(20) 서열번호 357에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 358에 제시된 VL 영역;
(21) 서열번호 367에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 368에 제시된 VL 영역;
(22) 서열번호 377에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 378에 제시된 VL 영역;
(23) 서열번호 387에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 388에 제시된 VL 영역;
(24) 서열번호 587에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 588에 제시된 VL 영역;
(25) 서열번호 597에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 598에 제시된 VL 영역;
(26) 서열번호 607에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 608에 제시된 VL 영역;
(27) 서열번호 617에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 618에 제시된 VL 영역;
(28) 서열번호 627에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 628에 제시된 VL 영역;
(29) 서열번호 637에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 638에 제시된 VL 영역;
(30) 서열번호 647에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 648에 제시된 VL 영역;
(31) 서열번호 657에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 658에 제시된 VL 영역;
(32) 서열번호 667에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 668에 제시된 VL 영역;
(33) 서열번호 677에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 678에 제시된 VL 영역;
(34) 서열번호 687에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 688에 제시된 VL 영역;
(35) 서열번호 697에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 698에 제시된 VL 영역;
(36) 서열번호 707에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 708에 제시된 VL 영역;
(37) 서열번호 717에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 718에 제시된 VL 영역;
(38) 서열번호 727에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 728에 제시된 VL 영역;
(39) 서열번호 737에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 738에 제시된 VL 영역;
(40) 서열번호 747에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 748에 제시된 VL 영역;
(41) 서열번호 757에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 758에 제시된 VL 영역;
(42) 서열번호 767에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 768에 제시된 VL 영역;
(43) 서열번호 777에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 778에 제시된 VL 영역;
(44) 서열번호 787에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 788에 제시된 VL 영역;
(45) 서열번호 797에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 798에 제시된 VL 영역;
(46) 서열번호 807에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 808에 제시된 VL 영역;
(47) 서열번호 817에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 818에 제시된 VL 영역;
(48) 서열번호 827에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 828에 제시된 VL 영역;
(49) 서열번호 837에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 838에 제시된 VL 영역;
(50) 서열번호 967에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 968에 제시된 VL 영역;
(51) 서열번호 977에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 978에 제시된 VL 영역;
(52) 서열번호 987에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 988에 제시된 VL 영역; 및
(53) 서열번호 997에 제시된 VH 영역, 및 서열번호 998에 제시된 VL 영역.
11. 상기 제1 결합 도메인은 서열번호 9, 서열번호 19, 서열번호 29, 서열번호 39, 서열번호 49, 서열번호 59, 서열번호 69, 서열번호 79, 서열번호 169, 서열번호 179, 서열번호 189, 서열번호 199, 서열번호 209, 서열번호 219, 서열번호 229, 서열번호 319, 서열번호 329, 서열번호 339, 서열번호 349, 서열번호 359, 서열번호 369, 서열번호 379, 서열번호 389, 서열번호 589, 서열번호 599, 서열번호 609, 서열번호 619, 서열번호 629, 서열번호 639, 서열번호 649, 서열번호 659, 서열번호 669, 서열번호 679, 서열번호 689, 서열번호 699, 서열번호 709, 서열번호 719, 서열번호 729, 서열번호 739, 서열번호 749, 서열번호 759, 서열번호 769, 서열번호 779, 서열번호 789, 서열번호 799, 서열번호 809, 서열번호 819, 서열번호 829, 서열번호 839, 서열번호 969, 서열번호 979, 서열번호 989, 및 서열번호 999로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것인, 항목 10에 따른 결합 분자.
12. 서열번호 340 또는 서열번호 980 에 제시된 아미노산 서열을 갖는, 항목 1 내지 6 중의 어느 하나에 따른 결합 분자.
13. 350 미만, 바람직하게는 320 미만의 EC50(pg/ml)을 특징으로 하는, 항목 1 내지 12 중의 어느 하나에 따른 결합 분자.
14. BC E5 33-B11-B8, BC 5G9 92-E10, BC 5G9 91-D2-B10, BC B12 33-A4-B2, BC 3A4 37-A11-G1, BC A7-27 C4-G7, BC C3 33-D7-B1, BC C3 33-F8-E6 B1 중 어느 하나의 EC50(pg/ml)과 동등한 EC50(pg/ml)을 특징으로 하는, 항목 1 내지 13 중의 어느 하나에 따른 결합 분자.
15. 항목 1 내지 14 중의 어느 하나에 정의된 결합 분자를 코딩하는 핵산 서열.
16. 항목 15의 핵산 서열을 포함하는 벡터.
17. 항목 15에서 정의된 핵산 서열 또는 항목 16에서 정의된 벡터로 형질전환 또는 형질감염시킨 숙주 세포.
18. 항목 1 내지 14 중의 어느 하나에 정의된 결합 분자의 발현을 가능하게 하는 조건하에서 항목 17에 정의된 숙주 세포를 배양하고 배양액으로부터 생산된 결합 분자를 회수하는 것을 포함하는, 항목 1 내지 14 중의 어느 하나에 따른 결합 분자의 생산 방법.
19. 항목 1 내지 14 중의 어느 하나에 따른 결합 분자 또는 항목 18의 생산 방법에 따라 생산된 결합 분자를 포함하는 약제학적 조성물.
20. 형질 세포 장애, BCMA 발현과 관련된 기타 B 세포 장애 및 자가면역 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환의 예방, 치료 또는 개선에 사용하기 위한 항목 1 내지 4 중의 어느 한 항에 따른 결합 분자 또는 항목 18의 생산 방법에 따라 생산된 결합 분자.
21. 항목 1 내지 14 중의 어느 하나에 따른 결합 분자 또는 항목 18에 따라 생산된 결합 분자를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 형질 세포 장애, BCMA 발현과 관련된 기타 B 세포 장애 및 자가면역 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 개선 방법.
22. 상기 형질 세포 장애는 다발골수종, 형질 세포종, 형질 세포성 백혈병, 마크로글로불린혈증, 아밀로이드증, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 고립골 형질 세포종, 골수외 형질 세포종, 골경화성 골수종, 중쇄병, 의미불확인 단일클론 감마병증, 및 무증상 다발골수종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인, 항목 21에 따른 방법.
23. 상기 자가면역 질환은 전신홍반성 낭창인, 항목 21에 따른 방법.
24. 항목 1 내지 14 중의 어느 하나에 정의된 결합 분자, 항목 15에 정의된 핵산 분자, 항목 16에 정의된 벡터 및/또는 항목 17에 정의된 숙주 세포를 포함하는 키트.
25. BCMA에 결합할 수 있는 결합 분자, 바람직하게는 항체의 생성을 위한 BCMA의 에피토프 클러스터 3의 용도로서, 여기서 상기 BCMA의 에피토프 클러스터 3은 서열번호 1002에 제시된 서열의 아미노산 잔기 24 내지 41에 상응하는, 상기 용도.
26. BCMA에 결합할 수 있는 항체, 바람직하게는 이중특이적 항체의 생성 방법으로서,
(a) BCMA의 에피토프 클러스터 3를 포함하는 폴리펩티드로 동물을 면역화시키고, 여기서 상기 BCMA의 에피토프 클러스터 3은 서열번호 1002에 제시된 서열의 아미노산 잔기 24 내지 41에 상응하는 것인,
(b) BCMA에 결합할 수 있는 항체를 수득하고,
(c) 임의로 상기 항체를 인간 BCMA, 및 바람직하게는 T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있는 결합 분자로 전환시키는 단계를 포함하는 상기 생성 방법.
본원에서의 본 발명은 특정한 방법론, 프로토콜 또는 시약에 한정되지 않으며, 이러한 것들은 다양하게 변할 수 있음을 이해할 것이다. 본원에서 제공된 논의 및 실시예들은 오로지 특정 실시형태를 설명하기 위한 목적으로 제시되며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않고, 본 발명의 범위는 오로지 청구항에 의해서만 정의된다.
전술 또는 후술되는, 본 명세서의 본문을 통해 사용된 모든 공개문헌 및 특허(모든 특허, 특허출원, 과학적 공개문헌, 제조사의 설명서, 지시서 등)는 이들 전체로서 참조로 본원에 도입된다. 본 발명이 선행 발명으로 인해 이러한 개시를 앞설 자격이 없다는 것을 시인하는 것으로 본원에서 이해되어서는 않된다. 참조로서 포함된 문헌들이 본 명세서와 모순되거나 일치하지 않는다면, 본 명세서는 이러한 문헌들을 대체할 것이다.
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도면 및 실시예의 하기 명칭은 상기 본원에서 기재된 결합 분자의 그룹(A) 내지 (D) 중의 하나와 이들의 연관성을 나타낸다. 다시 말해, 도　A[+숫자] 및 실시예　A[+숫자]는 그룹(A)를 지칭하고, 도　B[+숫자] 및 실시예 B[+숫자]는 그룹(B)를 지칭하며, 도　C[+숫자] 및 실시예 C[+숫자]는 그룹(C)를 지칭하고, 도 D[+숫자] 및 실시예 D[+숫자]는 그룹(D)를 지칭하며, 및 도 E[+숫자] 및 실시예 E[+숫자]는 그룹(E)를 지칭한다.
도 1은 인간 BCMA(전장 단백질의 1-54 아미노산 잔기) 및 뮤린 BCMA(전장 단백질의 1-49 아미노산 잔기)의 세포외 도메인(ECD)의 서열 정렬이다. 에피토프 클러스터링을 위해 지정된 것으로서 하이라이트 표시된 부분은 키메라 작제물에서 교환된 영역(도메인 또는 아미노산 잔기)이다. 시스테인은 블랙 박스로 제시되어 있다. 디설파이드 결합이 표시되어 있다.
도 2는 BCMA 작제물의 에피토프 맵핑이다. 유세포 분석에 의해, 인간 및 뮤린 BCMA(도 2a)와 7개 키메라 인간-뮤린 BCMA 작제물(도 2b)가 CHO 세포의 표면에 발현됨을 보여준다. 모노클로날 항-인간 BCMA 항체로 CHO 상의 인간 BCMA의 발현이 검출되었다. 모노클로날 항-뮤린 BCMA-항체로 뮤린 BCMA 발현이 검출되었다. 피코에리트린과 접합된 항-랫트 IgG-Fc-감마-특이적 항체로 결합된 모노클로날 항체가 검출되었다.
도 A3은 키메라 BCMA 작제물의 에피토프 맵핑에 의해 검출된 바와 같이 에피토프 클러스터 E3 및 E4에 특이적인 결합 분자들의 예들(실시예 A3 참조)이다. 어떤 결합 분자는 추가적으로 인간 BCMA의 39번("E7") 위치의 아르기닌 아미노산 잔기에 결합할 수 있다.
도 B3는 인간 및 뮤린 BCMA에 특이적인 결합 분자의 예(실시예 B3 참조)이다.
도 C3은 키메라 BCMA 작제물의 에피토프 맵핑에서 검출된 바와 같이, 에피토프 클러스터 E1 및 E4에 특이적인 결합 분자의 예(실시예 C3 참조)이다.
도 D3은 에피토프 맵핑에서 검출된 바와 같이, 뮤린 BCMA와 교차-반응성이 없고 다른 키메라 BCMA 작제물에 추가적으로 결합하는 인간 BCMA에 결합하는 결합 분자의 예(실시예 D3 참조)이다.
도 A4는 바이오코어(Biacore) 시스템을 사용하여, 인간 및 마카크 BCMA에 대해 이중특이적 결합 분자(항 BCMA×항 CD3)의 결합 상수의 결정이다. CM5 칩 상에서, 항원을 낮은 밀도 내지 중간 밀도(100 RU)로 고정시켰다. 칩 표면에 결합제의 희석액을 부유시켰고, 바이아에발 소프트웨어(BiaEval Software)를 이용하여 결합 여부를 결정하였다. 각각의 결합제의 해리속도(off-rates) 및 결합 상수(KD) 각각을 모든 그래프의 하부에 표기하였다.
도 B4는 인간 BCMA 형질감염된 CHO 세포를 사용한 FACS에서, 성숙 scFv 분자 친화성의 기능성 및 결합력을 분석하였다. 결과는, 형광 강도의 로그 대 상대적인 세포수를 플롯팅하는, 주변세포질 이. 콜라이 세포 추출물의 연속 1:3 희석의 FACS 히스토그램으로서 도시하였다.
도 C4는 인간 BCMA 및 마카크 BCMA로 형질감염된 CHO 세포를 사용한 FACS에서, 성숙한 scFv 분자 친화성의 기능성 및 결합력을 분석하였다. 결과는, 형광 강도의 로그 대 상대적인 세포수를 플롯팅하는, 주변세포질 이. 콜라이 세포 추출물의 연속 1:3 희석의 FACS 히스토그램으로서 도시하였다.
도 D4는 바이아코어(Biacore) 시스템을 사용하여, 인간 및 마카크 BCMA에 대한 이중특이적 결합 분자(항 BCMA×항 CD3)의 결합 상수의 결정이다. CM5 칩 상에서, 항원을 낮은 밀도 내지 중간 밀도(100 RU)로 고정시켰다. 칩 표면에 결합제의 희석액을 부유시켰고, 바이아에발 소프트웨어를 사용하여 결합 여부를 결정하였다. 각각의 결합제의 해리속도(off-rates) 및 결합 상수(KD) 각각을 모든 그래프의 하부에 표기하였다.
도 A5는 18-시간 51크롬 방출 검정으로 측정된 BCMA 이중특이적 항체들의 세포독성 활성이다. 효과기 세포: 자극된 강화된 인간 CD8 T 세포. 표적 세포: 인간 BCMA으로 형질감염된 CHO 세포(좌측 도면) 및 마카크 BCMA으로 형질감염된 CHO 세포(우측 도면). 효과기 세포 대 표적 세포(E:T) 비율: 10:1.
도 D5는 18-시간 51크롬 방출 검정으로 측정된 BCMA 이중특이적 항체들의 세포독성 활성이다. 효과기 세포: 자극된 강화된 인간 CD8 T 세포. 표적 세포: 인간 BCMA으로 형질감염된 CHO 세포(좌측 도면) 및 마카크 BCMA으로 형질감염된 CHO 세포(우측 도면). 효과기 세포 대 표적 세포(E:T) 비율: 10:1.
도 A6은 바이아코어 시스템을 사용하여, 인간 및 마카크 BCMA, 및 인간 및 마카크 CD3 상의 에피토프 클러스터 E3/E4±E7의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 결합 상수의 결정이다. CM5 칩 상에서, 항원을 낮은 밀도 내지 중간 밀도(100-200 RU)로 고정시켰다. 칩 표면에 이중특이적 항체의 희석액을 부유시켰고, 바이아에발 소프트웨어를 사용하여 결합 여부를 결정하였다. 각각의 이중특이적 항체의 결합속도(on-rate) 및 해리속도(off-rate) 및 그 결과로 수득한 결합 상수(KD) 각각을 모든 그래프의 하부에 표기하였다.
도 A7은 지정된 세포주 상의 에피토프 클러스터 E3/E4±E7의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 FACS 분석이다: 1) 인간 BCMA 형질감염된 CHO 세포, 2) 인간 CD3 양성 인간 T 세포주 HBP-모두, 3) 마카크 BCMA 형질감염된 CHO 세포, 4) 마카크 T 세포주 4119 LnPx, 5) BCMA-양성 인간 다발성 골수종 세포주 NCI-H929 및 6) 비형질감염된 CHO 세포. 음성 대조군[1) 내지 6)]: BCMA/CD3 이중특이적 항체의 전처리 없이 항체 검출.
도 A8은 BCMA-발현 세포 상에서 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 스캐챠드 분석이다. 포화될 때까지 단량체 항체의 농도를 증가시켜 세포를 배양하였다. 유세포 분석으로 항체를 검출하였다. 삼중 측정값을 쌍곡선 및 시그모이드 곡선으로 플롯팅하여 사용된 유효 농도 범위를 나타내었다. 스캐챠드 평가를 사용하여 최대 결합을 결정하고, 각각의 KD 값을 계산하였다.
도 A9는 인간 BCMA로 형질감염된 CHO 세포에 대한 18-시간 51-크롬 방출 검정으로 측정한, 에피토프 클러스터 E3/E4±E7의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 세포독성 활성이다. 효과기 세포: 자극된 강화된 인간 CD8 T 세포. 효과기 세포 대 표적 세포(E:T) 비율: 10:1.
도 A10은 48-시간 FACS-기반 세포독성 검정에서 측정한 에피토프 클러스터 E3/E4±E7의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 세포독성 활성이다. 효과기 세포: 비자극된 인간 PBMC. 표적 세포: 인간 BCMA로 형질감염된 CHO 세포. 효과기 세포 대 표적 세포(E:T)-비율: 10:1.
도 A11은 BAFF-R 및 TACI 형질감염된 CHO 세포에서 에피토프 클러스터 E3/E4±E7의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 FACS 분석이다. 세포주: 1) 인간 BAFF-R 형질감염된 CHO 세포, 2) 인간 TACI 형질감염된 CHO 세포, 3) 다발성 골수종 세포주 L363; 음성 대조군: BCMA/Cd3 이중특이적 항체의 전처리 없이 항체 검출. 양성 대조군: BAFF-R 검출: 항-염소 항체-PE(Jackson 705-116-147; 1:50) TACI-검출에 의해 검출된 염소 항 hu BAFF-R(R&D AF1162; 1:20): 염소 항 토끼-항체 PE(Sigma P9757; 1:20)에 의해 검출된 토끼 항 TACI 항체(abcam AB 79023; 1:100).
도 A12는 18-시간 51-크롬 방출 검정에서 측정한 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 세포독성 활성이다. 효과기 세포: 자극된 강화된 인간 CD8 T 세포. 표적 세포: BCMA-양성 인간 다발성 골수종 세포주 L363(즉, 천연 발현자). 효과기 세포 대 표적 세포(E:T) 비율: 10:1.
도 A13는 48-시간 FACS-기반 세포독성 검정에서 측정한 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 세포독성 활성이다. 효과기 세포: 비자극된 인간 PBMC. 표적 세포: 인간 다발성 골수종 세포주 L363(천연 BCMA 발현자). 효과기 세포 대 표적 세포(E:T)-비율: 10:1.
도 A14는 48-시간 FACS-기반 세포독성 검정에서 측정한 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 세포독성 활성이다. 효과기 세포: 비자극된 인간 PBMC. 표적 세포: BCMA-양성 인간 다발성 골수종 세포주 NCI-H929. 효과기 세포 대 표적 세포(E:T)-비율: 10:1.
도 A15는 48-시간 FACS-기반 세포독성 검정에서 측정한 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 세포독성 활성이다. 효과기 세포: 마카크 T 세포주 4119LnPx. 표적 세포: 마카크 BCMA로 형질감염된 CHO 세포. 효과기 세포 대 표적 세포(E:T) 비율: 10:1.
도　A16은 진행 단계의 NCI-H929 이종이식 모델에서 에피토프 클러스터 E3/E4±E7의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 항-종양 활성(실시예 A16 참조)이다.
도　A17은 표적 세포로서 인간 다발성 골수종 세포주 NCI-H929, L-363 및 OPM-2; 및 효과기 세포로서 인간 PBMC을 사용한 FACS-기반 세포독성 검정(48h; E:T = 10:1)이다. 도면은 에피토프 클러스터 E3/E4±7의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 농도 증가에 따른 Il-2, IL-6, IL-10, TNF 및 IFN-감마에 대하여 검출한 사이토킨의 수준[pg/ml]을 나타낸다(실시예 A22 참조).
도 A18은 135㎍/kg/d 이하의 투여량으로 시노몰구스 원숭이에서 BCMA-30의 7일간 연속 주입에 의한 순환 CD3+ 수준의 감소를 측정한 것이다(실시예 A23 참조).
도 A19는 135㎍/kg/d 이하의 투여량으로 시노몰구스 원숭이에서 BCMA-30의 7일간 연속 주입에 의한 독성역학 데이터이다(실시예 A23 참조).
도 A20은 135㎍/kg/d 이하의 투여량으로 시노몰구스 원숭이에서 BCMA-30의 7일간 연속 주입에 의한 MCP-1 방출을 측정한 것이다(실시예 A23 참조).
도 A21은 135㎍/kg/d 이하의 투여량으로 시노몰구스 원숭이에서 BCMA-30의 7일간 연속 주입에 의한 IL-2 수준을 측정한 것이다(실시예 A23 참조).
도 A22는 135㎍/kg/d 이하의 투여량으로 시노몰구스 원숭이에서 BCMA-30의 7일간 연속 주입에 의한 IL-6 수준을 측정한 것이다(실시예 A23 참조).
도 E3은 키메라 BCMA 작제물의 에피토프 맵핑에 의하여 검출된 바와 같이, 에피토프 클러스터 E3에 특이적인 결합 분자들의 예들이다(실시예 E3 참조).
도 E4는 바이아코어 시스템을 사용하여, 인간 및 마카크 BCMA 상의 이중특이적 결합 분자(항 BCMA×항 CD3)의 결합 상수의 결정이다. CM5 칩 상에서, 항원을 낮은 밀도 내지 중간 밀도(100 RU)로 고정시켰다. 칩 표면에 결합제의 희석액을 부유시켰고, 바이아에발 소프트웨어를 사용하여 결합 여부를 결정하였다. 각각의 결합제의 해리속도(off-rates) 및 결합 상수(KD) 각각을 모든 그래프의 하부에 표기하였다.
도 E5는 18-시간 51크롬 방출 검정으로 측정된 BCMA 이중특이적 항체들의 세포독성 활성이다. 효과기 세포: 자극된 강화된 인간 CD8 T 세포. 표적 세포: 인간 BCMA으로 형질감염된 CHO 세포(좌측 도면) 및 마카크 BCMA으로 형질감염된 CHO 세포(우측 도면). 효과기 세포 대 표적 세포(E:T) 비율: 10:1.
도 E6은 바이아코어 시스템을 사용하여, 인간 및 마카크 BCMA, 및 인간 및 마카크 CD3 상의 에피토프 클러스터 E3의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 결합 상수의 결정이다. CM5 칩 상에서, 항원을 낮은 밀도 내지 중간 밀도(100-200 RU)로 고정시켰다. 칩 표면에 이중특이적 항체의 희석액을 부유시키고 바이아에발 소프트웨어를 사용하여 결합 여부를 결정하였다. 각각의 이중특이적 항체의 결합속도(on-rate) 및 해리속도(off-rate) 및 그 결과로 수득한 결합 상수(KD) 각각을 모든 그래프의 하부에 표기하였다.
도 E7은 지정된 세포주 상의 에피토프 클러스터 E3의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 FACS 분석이다: 1) 인간 BCMA로 형질감염된 CHO 세포, 2) 인간 CD3 양성 인간 T 세포주 HBP-모두, 3) 마카크 BCMA 형질감염된 CHO 세포, 4) 마카크 T 세포주 4119 LnPx, 5) BCMA-양성 인간 다발성 골수종 세포주 NCI-H929 및 6) 비형질감염된 CHO 세포. 음성 대조군 [1) 내지 6)]: BCMA/CD3 이중특이적 항체의 전처리 없이 항체 검출.
도 E8은 BCMA를 발현하는 세포 상에서 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 스캐챠드 분석이다. 포화될 때까지 단량체 항체의 농도를 증가시켜 세포를 배양하였다. 유세포 분석으로 항체를 검출하였다. 삼중 측정값을 쌍곡선 및 시그모이드 곡선으로 플롯팅하여 사용된 유효 농도 범위를 나타내었다. 스캐챠드 평가를 사용하여 최대 결합을 결정하고, 각각의 KD 값을 계산하였다.
도 E9는 인간 BCMA로 형질감염된 CHO 세포에 대한 18-시간 51-크롬 방출 검정으로 측정한, 에피토프 클러스터 E3의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 세포독성 활성이다. 효과기 세포: 자극된 강화된 인간 CD8 T 세포. 효과기 세포 대 표적 세포(E:T) 비율: 10:1.
도 E10은 48-시간 FACS-기반 세포독성 검정에서 측정한 에피토프 클러스터 E3의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 세포독성 활성이다. 효과기 세포: 비자극된 인간 PBMC. 표적 세포: 인간 BCMA로 형질감염된 CHO 세포. 효과기 세포 대 표적 세포(E:T)-비율: 10:1.
도 E11은 BAFF-R 및 TACI로 형질감염된 CHO 세포에서 에피토프 클러스터 E3의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 FACS 분석이다. 세포주: 1) 인간 BAFF-R로 형질감염된 CHO 세포, 2) 인간 TACI로 형질감염된 CHO 세포, 3) 다발성 골수종 세포주 L363; 음성 대조군: BCMA/CD3 이중특이적 항체의 전처리 없이 항체 검출. 양성 대조군: BAFF-R 검출: 항-염소 항체-PE(Jackson 705-116-147; 1:50) TACI-검출에 의해 검출된 염소 항 hu BAFF-R(R&D AF1162; 1:20): 염소 항 토끼-항체 PE(Sigma P9757; 1:20)에 의해 검출된 토끼 항 TACI 항체(abcam AB 79023; 1:100).
도 E12는 18-시간 51-크롬 방출 검정에서 측정한 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 세포독성 활성이다. 효과기 세포: 자극된 강화된 인간 CD8 T 세포. 표적 세포: BCMA-양성 인간 다발성 골수종 세포주 L363(즉, 천연 발현자). 효과기 세포 대 표적 세포(E:T) 비율: 10:1.
도 E13은 48-시간 FACS-기반 세포독성 검정에서 측정한 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 세포독성 활성이다. 효과기 세포: 비자극된 인간 PBMC. 표적 세포: 인간 다발성 골수종 세포주 L363(천연 BCMA 발현자). 효과기 세포 대 표적 세포(E:T)-비율: 10:1.
도 E14는 48-시간 FACS-기반 세포독성 검정에서 측정한 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 세포독성 활성이다. 효과기 세포: 비자극된 인간 PBMC. 표적 세포: BCMA-양성 인간 다발성 골수종 세포주 NCI-H929. 효과기 세포 대 표적 세포(E:T)-비율: 10:1.
도 E15는 48-시간 FACS-기반 세포독성 검정에서 측정한 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 세포독성 활성이다. 효과기 세포: 마카크 T 세포주 4119LnPx. 표적 세포: 마카크 BCMA로 형질감염된 CHO 세포. 효과기 세포 대 표적 세포(E:T) 비율: 10:1.
도 E16은 진행 단계의 NCI-H929 이종이식 모델에서 에피토프 클러스터 E3의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 항-종양 활성이다(실시예 E16 참조).
도 E17은 표적 세포로서 인간 다발성 골수종 세포주 NCI-H929, L-363 및 OPM-2; 및 효과기 세포로서 인간 PBMC을 사용한 FACS-기반 세포독성 검정(48h; E:T = 10:1)이다. 도면은 에피토프 클러스터 E3의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 농도 증가에 따른 Il-2, IL-6, IL-10, TNF 및 IFN-감마에 대하여 검출한 사이토킨의 수준[pg/ml]을 나타낸다(실시예 E22 참조).
실시예 :
하기 실시예는 본 발명을 설명한다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다. 하기 실시예는 설명하기 위한 목적으로 포함되며, 본 발명은 오로지 청구항에 의해서만 한정된다.
실시예 A
실시예 A1
키메라 BCMA를 발현하는 CHO 세포의 생성
키메라 에피토프 맵핑 분자의 작제를 위하여, 인간 BCMA의 각각의 에피토프 도메인의 아미노산 서열 또는 단일 아미노산 잔기를 뮤린 서열로 변경하였다. 하기의 분자가 작제되었다:
● 인간 BCMA ECD/E1 뮤린 (서열번호 1009)
키메라 세포외 BCMA 도메인: 인간 세포외 BCMA 도메인, 상기에서 에피토프 클러스터 1(서열번호 1002 또는 1007의 아미노산 잔기 1-7)은 각각의 뮤린 클러스터(서열번호 1004 또는 1008의 아미노산 잔기 1-4)로 대체된다.
→ 서열번호 1002 또는 1007에서 아미노산 잔기 1-3의 결실 및 G6Q 돌연변이
● 인간 BCMA ECD/E2 뮤린 (서열번호 1010)
키메라 세포외 BCMA 도메인: 인간 세포외 BCMA 도메인, 상기에서 에피토프 클러스터 2(서열번호 1002 또는 1007의 아미노산 잔기 8-21)는 각각의 뮤린 클러스터(서열번호 1004 또는 1008의 아미노산 잔기 5-18)로 대체된다.
→ 서열번호 1002 또는 1007에서 S9F, Q10H, 및 N11S 돌연변이
● 인간 BCMA ECD/E3 뮤린 (서열번호 1011)
키메라 세포외 BCMA 도메인: 인간 세포외 BCMA 도메인, 상기에서 에피토프 클러스터 3(서열번호 1002 또는 1007의 아미노산 잔기 24-41)은 각각의 뮤린 클러스터(서열번호 1004 또는 1008의 아미노산 잔기 21-36)로 대체된다.
→ 서열번호 1002 또는 1007에서 아미노산 잔기 31 및 32의 결실 및 Q25H, S30N, L35A, 및 R39P 돌연변이
● 인간 BCMA ECD/E4 뮤린 (서열번호 1012)
키메라 세포외 BCMA 도메인: 인간 세포외 BCMA 도메인, 상기에서 에피토프 클러스터 4(서열번호 1002 또는 1007의 아미노산 잔기 42-54)는 각각의 뮤린 클러스터(서열번호 1004 또는 1008의 아미노산 잔기 37-49)로 대체된다.
→ 서열번호 1002 또는 1007에서 N42D, A43P, N47S, N53Y 및 A54T 돌연변이
● 인간 BCMA ECD/E5 뮤린 (서열번호 1013)
키메라 세포외 BCMA 도메인: 인간 세포외 BCMA 도메인, 상기에서 서열번호 1002 또는 1007의 22번 위치의 아미노산 잔기(이소류신)는 서열번호 1004 또는 1008의 각각의 뮤린 아미노산 잔기(리신, 19번 위치)로 대체된다.
→ 서열번호 1002 또는 1007에서 I22K 돌연변이
● 인간 BCMA ECD/E6 뮤린 (서열번호 1014)
키메라 세포외 BCMA 도메인: 인간 세포외 BCMA 도메인, 상기에서 서열번호 1002 또는 1007의 25번 위치의 아미노산 잔기(글루타민)는 서열번호 1004 또는 1008의 각각의 뮤린 아미노산 잔기(히스티딘, 22번 위치)로 대체된다.
→ 서열번호 1002 또는 1007에서 Q25H 돌연변이
● 인간 BCMA ECD/E7 뮤린 (서열번호 1015)
키메라 세포외 BCMA 도메인: 인간 세포외 BCMA 도메인, 상기에서 서열번호 1002 또는 1007의 39번 위치의 아미노산 잔기(아르기닌)은 서열번호 1004 또는 1008의 각각의 뮤린 아미노산 잔기(프롤린, 34번 위치)로 대체된다.
→ 서열번호 1002 또는 1007에서 R39P 돌연변이
A) cDNA 작제물을 포유류 발현 벡터 pEF-DHFR내로 클로닝하고 CHO 세포 내로 안정하게 형질감염시켰다. 모노클로날 항-인간 BCMA 항체를 사용한 FACS 검정에서, CHO 세포에서 인간 BCMA이 발현됨을 입증하였다. 모노클로날 항-마우스 BCMA-항체로 뮤린 BCMA 발현을 검증하였다. BCMA 항체의 사용된 농도는 PBS/2% FCS 중의 10㎍/ml이었다. 결합된 모노클로날 항체를 항-랫트-IgG-Fcy-PE(PBS/2% FCS 중에서 1:100; Jackson-Immuno-Research #112-116-071)로 검출하였다. 음성 대조군으로, 첫 번째 항체를 대신하여 PBS/2% FCS로 세포를 배양하였다. FACSCanto II 장치(Becton Dickinson)의 유세포 분석으로 샘플을 측정하고 플로우조 소프트웨어(FlowJo software)(버젼 7.6)로 분석하였다. 다른 항-BCMA 항체들로 유세포 분석 검정을 수행하여 인간-뮤린 BCMA 키메라로 형질감염된 CHO 세포의 표면 발현을 분석하고 확인하였다(도 2).
B) 인간, 마카크, 마우스 및 인간/마우스 키메라 막관통 BCMA를 발현하는 CHO 세포의 생성을 위하여, 표준 프로토콜에 따른 유전자 합성에 의해 인간, 마카크, 마우스 BCMA 및 인간-마우스 BCMA 키메라의 코딩 서열(GenBank에 공개된 BCMA 서열, 수탁 번호(accession numbers) NM_001192 [인간]; NM_011608 [마우스] 및 XM_001106892 [마카크])을 수득하였다. 상기 작제물의 진핵세포 발현을 위하여 먼저 코작(Kozak) 부위 및 19개 아미노산 면역글로불린 리더 펩티드의 코딩 서열, 뮤린 서열로 대체된 인간 서열의 각각의 에피토프 도메인을 갖는 키메라의 경우 후속 프레임내에 BCMA 단백질 각각의 코딩 서열을 함유하도록 유전자 합성 단편을 설계하였다.
인간 BCMA ECD/E4 뮤린 및 인간 BCMA 작제물을 제외하고, BCMA 단백질의 세포외 도메인의 코딩 서열, 후속 프레임내에 인공 Ser1-Gly4-Ser1-링커의 코딩 서열, 이어서 인간 EpCAM(아미노산 226-314; GenBank 수탁 번호 NM_002354로 공개된 서열)의 세포내 도메인이 후속했다.
모든 코딩 서열 다음에 정지 코돈이 왔다. 적합한 제한 부위를 도입하기 위하여 유전자 합성 단편을 또한 설계하였다. 유전자 합성 단편을 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 문헌[참조: Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150]에 기재되어 있다)로 지정된 플라스미드로 클로닝하였다. 상기 기재한 모든 공정을 표준 프로토콜에 따라 수행하였다[참조: Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001)]. 작제물의 진핵세포 발현을 위하여, 각 항원에 대하여, 서열-입증된 뉴클레오티드 서열을 갖는 클론을 DHFR 결함 CHO 세포에 형질감염시켰다. 문헌[참조: Kaufman R.J. (1990) Method Enzymol. 185, 537-566]에 개시된 바에 따라, DHFR 결함 CHO 세포에서 진핵세포 단백질 발현을 실시하였다. 최종 농도가 20nM MTX가 될 때까지 메토트렉세이트(MTX)의 농도를 증가시킴으로써 작제물의 유전자 증폭을 유도하였다.
실시예 A2
2.1 HEK 293 세포에서 일시 발현
제조사의 프로토콜에 따라 프리스타일(FreeStyle) 293 발현 시스템 (Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany)에서 형질감염 및 단백질 발현을 위하여, 서열-입증된 뉴클레오티드 서열을 갖는 발현 플라스미드의 클론을 사용하였다. 발현된 단백질을 함유하는 상청액을 수득하고, 원심분리에 의해 세포를 제거하고 -20℃에서 상청액을 보관하였다.
2.2 CHO 세포에서 안정한 발현
작제물의 진핵세포 발현을 위하여 서열-입증된 뉴클레오티드 서열을 갖는 발현 플라스미드의 클론을 DHFR 결함 CHO 세포로 형질감염시켰다. 문헌[참조: Kaufman R.J. (1990) Method Enzymol. 185, 537-566]에 개시된 바에 따라 DHFR 결함 CHO 세포에서 진핵세포 단백질 발현을 실시하였다. 최종 농도가 20nM MTX가 될 때까지 메토트렉세이트(MTX)의 농도를 증가시킴으로써 작제물의 유전자 증폭을 유도하였다. 정치 배양의 2계대 후, 수확하기 전에 뉴클레오시드-프리 HyQ PF CHO 액체 대두 배지(0.1% 플루로닉 F - 68을 갖는 4.0mM L-글루타민; 하이클론(HyClone))로 7일 동안 롤러 병에서 세포를 성장시켰다. 원심분리에 의해 세포를 제거하고 -20℃에서 발현된 단백질을 함유하는 상청액을 보관하였다.
2.3 단백질 정제
가용성 BCMA 단백질의 정제를 다음과 같이 실시하였다: 크로마토그래피를 위하여 액타 익스플로러 시스템(Akta® Explorer System)(GE Healthcare) 및 유니콘 소프트웨어(Unicorn® Software)를 사용하였다. 제조사에 의해 제공된 프로토콜에 따라 ZnCl2가 부하된 프락토(Fracto) 겔 EMD 킬레이트(chelate®)(Merck)를 사용하여 고정된 금속 친화 크로마토그래피("IMAC")를 실시하였다. 완충제 A(20mM 인산나트륨 완충제 pH 7.2, 0.1M NaCl)로 컬럼을 평형화하고 여과된 (0.2㎛) 세포 배양 상청액을 3ml/min의 유속으로 컬럼(10ml)에 적용시켰다. 컬럼을 완충제 A로 세척하여 결합되지 않은 샘플을 제거하였다. 다음의 공정에 따라, 완충제 B(20mM 인산나트륨 완충제 pH 7.2, 0.1M NaCl, 0.5M 이미다졸)의 2-단계 구배를 사용하여 결합된 단백질을 용출하였다:
단계 1: 6 컬럼 용적에 10% 완충제 B
단계 2: 6 컬럼 용적에 100% 완충제 B
추가 정제를 위하여 단계 2로부터 용출된 단백질 분획을 모았다. 모든 화합물은 리서치 등급이었고 시그마(Sigma)(Deisenhofen) 또는 머크(Merck)(Darmstadt)로부터 구입하였다.
평형-완충제(HEK 세포에서 단백질 발현을 위한, 10mM 시트레이트, 25mM 리신-HCl, pH 7.2 및 CHO 세포에서 단백질 발현을 위한 PBS, pH 7.4)로 평형된 하이로드(HiLoad) 16/60 수퍼덱스(Superdex) 200 프렙 그레이드 컬럼(GE/Amersham) 상에서 겔 여과 크로마토그래피를 실시하였다. 검출을 위하여, 용출된 단백질 샘플(유속 1ml/min)에 표준 SDS-PAGE 및 웨스턴 블롯을 수행하였다. OD280nm를 사용하여 단백질 농도를 검출하였다.
HEK 293 세포에서 일시 발현을 통하여 수득한 단백질을 면역화에 사용하였다. CHO 세포에서 안정한 발현을 통하여 수득한 단백질을 결합제의 선택 및 결합 측정을 위하여 사용하였다.
실시예 A3
뮤린 scFv-단편의 에피토프 클러스터링
인간/마카크 BCMA에 결합하는 scFv를 함유하는 조질의 비희석된 주변세포질 추출물로, 인간 또는 뮤린 BCMA, 또는 키메라 BCMA 분자로 형질감염된 세포를 염색하였다. 1㎍/ml의 항-FLAG 항체(Sigma F1804) 및 R-PE-표지된 항-마우스 Fc 감마-특이적 항체(1:100; Dianova #115-116-071)로 결합된 scFv를 검출하였다. 2% FCS를 갖는 PBS에서 모든 항체를 희석하였다. 음성 대조군으로, 주변세포질 추출물 대신에 PBS/2% FCS로 세포를 배양하였다. FACSCanto II 장치(Becton Dickinson)에서 유세포 분석에 의해 샘플을 측정하고, 플로우조 소프트웨어(버젼 7.6)에 의해 분석하였다.
실시예 A4
가용성 인간 및 마카크 BCMA의 다른 재조합 형태의 조달
A) 각각의 인간 및 마카크 BCMA의 가용성 융합 단백질, 각각의 인간 알부민, 인간 IgG1 Fc 및 뮤린 알부민의 가용성 융합 단백질, 및 오로지 BCMA의 세포외 도메인을 포함하는 가용성 단백질을 코딩하는 인공 cDNA 서열의 작제를 위하여, 인간 및 붉은털 원숭이 BCMA(GenBank 수탁 번호 NM_001192 [인간], XM_001106892 [붉은털 원숭이]로 공개된 서열)의 코딩 서열, 인간 알부민, 인간 Fcγ1 및 뮤린 알부민의 코딩 서열을 사용하였다. 가용성 인간 및 마카크 BCMA 단백질을 발현하는 작제물을 생성하기 위하여, 상기 기재한 전장 BCMA cDNA의 PCR 돌연변이유발 및 표준 프로토콜에 따른 분자 클로닝에 의해 cDNA 단편을 수득했다.
인간 알부민과 융합하기 위하여, 먼저 작제물의 진핵세포 발현을 위한 코작(Kozak) 부위 및 다음으로 인간 및 붉은털 원숭이 BCMA의 세포외 도메인 각각에 상응하는 아미노산 1 내지 54 및 1 내지 53을 포함하는, 인간 및 붉은털 원숭이(또는, 마카카 물라타(Macaca mulatta)) BCMA 단백질 각각의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 인공 Ser1-Gly4-Ser1-링커의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 인간 혈청 알부민의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 Flag tag의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 변형된 히스티딘 tag(SGHHGGHHGGHH)의 코딩 서열 및 정지 코돈을 함유하도록 변형된 cDNA 단편을 설계하였다.
뮤린 IgG1와 융합하기 위하여, 먼저 작제물의 진핵세포 발현을 위한 코작(Kozak) 부위 및 이어서 인간 및 붉은털 원숭이 BCMA의 세포외 도메인 각각에 상응하는 1 내지 54 및 1 내지 53 아미노산을 포함하는, 인간 및 마카크 BCMA 단백질 각각의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 인공 Ser1-Gly4-Ser1-링커의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 인간 IgG1의 힌지 및 Fc 감마 부분의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 헥사히스티딘 tag의 코딩 서열 및 정지 코돈을 함유하도록 변형된 cDNA 단편을 설계하였다.
뮤린 알부민과 융합하기 위하여, 먼저 작제물의 진핵세포 발현을 위한 코작(Kozak) 부위 및 이어서 인간 및 붉은털 원숭이 BCMA의 세포외 도메인에 상응하는 1 내지 54 및 1 내지 53 아미노산을 포함하는 인간 및 마카크 BCMA 단백질 각각의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 인공 Ser1-Gly4-Ser1-링커의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 뮤린 혈청 알부민의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 Flag tag의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 변형된 히스티딘 tag(SGHHGGHHGGHH)의 코딩 서열 및 정지 코돈을 함유하도록 변형된 cDNA 단편을 설계하였다.
가용성 세포외 도메인 작제물을 위하여, 먼저 작제물의 진핵세포 발현을 위한 코작(Kozak) 부위 및 이어서 인간 및 붉은털 원숭이 BCMA 각각의 세포외 도메인에 상응하는 1 내지 54 및 1 내지 53 아미노산을 포함하는 인간 및 마카크 BCMA 단백질 각각의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 인공 Ser1-Gly1-링커의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 FLAG tag의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 변형된 히스티딘 tag(SGHHGGHHGGHH)의 코딩 서열 및 정지 코돈을 함유하도록 변형된 cDNA 단편을 설계하였다.
cDNA 단편 또한 설계하여, 단편의 시작과 끝인 제한 부위를 도입하였다. 도입된 제한 부위, 5' 말단의 EcoRI 및 3' 말단의 SalI를 다음의 클로닝 공정에 활용하였다. pEF-DHFR(pEF-DHFR은 문헌[참조: Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150]에 기재되어 있다)로 지정된 플라스미드로 EcoRI 및 SalI를 통하여 cDNA 단편을 클로닝하였다. 표준 프로토콜[참조: Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001)]에 따라, 상기 기재한 공정을 모두 수행하였다.
B) BCMA의 세포외 도메인만을 포함하는 가용성 단백질 뿐만 아니라, 각각의 인간 및 마카크 BCMA, 및 각각의 인간 알부민, 인간 IgG1 Fc, 뮤린 IgG1 Fc, 뮤린 IgG2a Fc, 뮤린 알부민, 랫트 IgG1 Fc, 랫트 IgG2b 및 랫트 알부민의 가용성 융합 단백질을 코딩하는 인공 cDNA 서열을 작제하기 위하여, 상기 기재한 인간 및 마카크 BCMA의 코딩 서열 및 인간 알부민, 인간 Fcγ1, 뮤린 Fcγ1, 뮤린 Fcγ2a, 뮤린 알부민, 랫트 알부민, 랫트 Fcγ1 및 랫트 Fcγ2b의 코딩 서열을 사용하였다. 가용성 인간 및 마카크 BCMA 단백질을 발현하는 작제물을 생성하기 위하여, 상기 기재한 전장 BCMA cDNA의 PCR 돌연변이유발 및 표준 프로토콜에 따른 분자 클로닝에 의해 cDNA 단편을 수득했다.
알부민과 융합하기 위하여, 먼저 작제물의 진핵세포 발현을 위한 코작(Kozak) 부위 및 19개 아미노산 면역글로불린 리더 펩티드의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 BCMA 단백질 각각의 세포외 도메인의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 인공 Ser1-Gly4-Ser1-링커의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 각각의 혈청 알부민의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 Flag tag의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 변형된 히스티딘 tag(SGHHGGHHGGHH)의 코딩 서열 및 정지 코돈을 함유하도록 변형된 cDNA 단편을 설계하였다.
IgG Fc와 융합하기 위하여, 먼저 작제물의 진핵세포 발현을 위한 코작(Kozak) 부위 및 19개 아미노산 면역글로불린 리더 펩티드의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 BCMA 단백질 각각의 세포외 도메인의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 인공 Ser1-Gly4-Ser1-링커의 코딩 서열(인공 Ser1-Gly1-링커가 사용된 인간 IgG1 Fc 제외), 이어서 프레임내에 IgG 각각의 힌지 및 Fc 감마 부분의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 Flag tag의 코딩 서열, 변형된 히스티딘 tag(SGHHGGHHGGHH)의 코딩 서열 및 정지 코돈을 함유하도록 변형된 cDNA 단편을 설계하였다.
가용성 세포외 도메인 작제물을 위하여, 먼저 작제물의 진핵세포 발현을 위한 코작(Kozak) 부위 및 이어서 면역글로불린 리더 펩티드의 아미노산 서열 19를 포함하는, 이어서 각각의 BCMA 단백질의 세포외 도메인의 코딩서열, 이어서 프레임내에 인공 Ser1-Gly1-링커의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 Flag tag의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 변형된 히스티딘 tag(SGHHGGHHGGHH)의 코딩 서열 및 정지 코돈을 함유하도록 변형된 cDNA 단편을 설계하였다.
작제물의 클로닝을 위하여, 적합한 제한 부위을 도입하였다. cDNA 단편을 모두 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 문헌[참조: Raum et al. 2001]에 기재되어 있다)로 지정된 플라스미드로 클로닝하였다. 표준 프로토콜(Sambrook, 2001)에 따라, 상기 기재한 모든 공정을 수행하였다.
다음의 작제물을 설계하여, 별개의 에피토프에 직접적인 패닝(panning)이 가능하게 하였다. 뮤린-인간 및 뮤린-마카크 BCMA 키메라 각각 및 뮤린 IgG1 Fc 및 뮤린 알부민 각각의 가용성 융합 단백질을 코딩하는 인공 cDNA 서열의 작제를 위하여, 뮤린-인간 BCMA 키메라 및 뮤린-마카크 BCMA 키메라(상기 기재한 마우스, 인간 및 마카크 BCMA 서열)의 코딩 서열 및 뮤린 알부민 및 뮤린 Fcγ1의 코딩 서열을 사용하였다. 가용성 뮤린-인간 및 뮤린-마카크 BCMA 키메라를 발현하는 작제물을 생성하기 위하여, 표준 프로토콜에 따른 유전자 합성에 의해 인간 및 마카크 서열 각각으로 돌연변이된 각각의 에피토프 도메인을 갖는 뮤린 BCMA(아미노산 1-49)의 cDNA 단편을 수득했다. 상기 기재한 바와 표준 프로토콜(Sambrook, 2001)에 따라, 작제물의 클로닝을 수행하였다.
다음의 분자가 작제되었다:
● 아미노산 1-4 인간, 뮤린 IgG1 Fc
● 아미노산 1-4 인간, 뮤린 알부민
● 아미노산 1-4 붉은털 원숭이, 뮤린 IgG1 Fc
● 아미노산 1-4 붉은털 원숭이, 뮤린 알부민
● 아미노산 5-18 인간, 뮤린 IgG1 Fc
● 아미노산 5-18 인간, 뮤린 알부민
● 아미노산 5-18 붉은털 원숭이, 뮤린 IgG1 Fc
● 아미노산 5-18 붉은털 원숭이, 뮤린 알부민
● 아미노산 37-49 인간, 뮤린 IgG1 Fc
● 아미노산 37-49 인간, 뮤린 알부민
● 아미노산 37-49 붉은털 원숭이, 뮤린 IgG1 Fc
● 아미노산 37-49 붉은털 원숭이, 뮤린 알부민
실시예 A5
5.1 인간 및 마카크 BCMA 및 CD3에 대한 이중특이적 항체 친화성의 바이아코어( Biacore) -기반 결정
인간 혈청 알부민(ALB)을 갖는 재조합 BCMA 융합 단백질을 사용하여 바이아코어(Biacore) 분석 실험을 실시하여, BCMA 표적에 결합하는지 여부를 결정하였다. CD3 친화성 측정을 위하여, 인간 항체 Fc 부분에 융합된 CD3 엡실론(CD3e)의 N-말단 27개 아미노산을 갖는 재조합 융합 단백질을 사용하였다. 이 재조합 단백질은 이중특이적 항체에서 CD3 결합제의 에피토프를 갖는 인간 CD3e1-27 버젼 및 시노몰구스(cynomolgous) CD3e 버젼에 존재한다.
상세하게는, 제조사의 매뉴얼에 따라 pH 4.5의 아세테이트 완충제를 사용하여, 대략 100 내지 150RU의 각각의 재조합 항원으로 CM5 센서 칩(GE Healthcare)을 고정하였다. 이중특이적 항체 샘플을 5개의 농도로 부하하였다: HBS-EP 작동 완충제(GE Healthcare)에 희석된, 50nM, 25nM, 12.5nM, 6.25nM 및 3.13nM. 3분 동안, 유속을 30 내지 35㎕/min로 하고, 이어서 30 내지 35㎕/ml의 유속으로, 8분 동안 다시 HBS-EP 작동 완충제를 적용하였다. 10mM 글리신, 0.5M NaCl, pH 2.45를 사용하여 칩의 재생성을 실시하였다. 바이아에발 소프트웨어(BiaEval Software)를 사용하여 데이터 세트를 분석하였다(참조 도 A4). 일반적으로, 2회의 독립적 실험을 실시하였다.
5.2 인간 및 마카크 BCMA에 대한 결합 친화성
마우스 알부민(ALB)을 갖는 재조합 BCMA 융합 단백질을 사용하여 바이아코어(Biacore) 분석에 의해 인간 및 마카크 BCMA에 대한 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 결합 친화성을 결정하였다.
상세하게는, 제조사의 매뉴얼에 따라 pH 4.5의 아세테이트 완충제를 사용하여, 대략 150 내지 200RU의 각각의 재조합 항원으로 CM5 센서 칩(GE Healthcare)을 고정하였다. 이중특이적 항체 샘플을 5개의 농도로 부하하였다: HBS-EP 작동 완충제(GE Healthcare)에 희석된, 50nM, 25nM, 12.5nM, 6.25nM 및 3.13nM. BCMA 친화성을 결정하기 위하여, 3분 동안 유속을 35㎕/min로 하고, 이어서 35㎕/ml의 유속으로, 10, 30 또는 60분 동안 다시 HBS-EP 작동 완충제를 적용하였다. 10mM의 글리신0.5M NaCl, pH 1.5 및 6M 구아니딘 클로라이드 용액의 1:1 혼합물로 이루어진 완충제를 사용하여 칩의 재생성을 실시하였다. 바이아에발 소프트웨어(BiaEval Software)를 사용하여 데이터 세트를 분석하였다(도 A6 참조). 일반적으로, 2회의 독립적 실험을 실시하였다.
BCMA 결합에 적용하는 것과 동일한 농도를 사용한 단일 실험에서, 확인된 인간 및 마카크 CD3 엡실론 결합을 실시하였다; 10분의 해리 시간 동안 해리속도를 결정하였다.
서브-나노몰 범위에서, 본 발명에 따른 모든 BCMA/CD3 이중특이적 항체, 즉, 에피토프 클러스터 "E3/E4±E7"의 모든 BCMA/CD3 이중특이적 항체가 인간 BCMA에 고 친화성을 보였다. 마카크 BCMA에 대한 결합을 평형화하고, 나노몰 범위에서 또한 친화성을 나타냈다. BCMA/CD3 이중특이적 항체의 친화성 및 친화성 갭을 표 2에서 제시한다.
표 2: 바이아코어 분석에 의해 결정된 인간 및 마카크 BCMA에 대한 에피토프 클러스터 E3/E4±E7의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 친화성 및 계산된 친화성 갭(ma BCMA: hu BCMA)
Figure pct00005
Figure pct00006
5.3 인간 및 마카크 BCMA에 대한 이중특이적 항체 친화성의 바이아코어 -기반 결정
바이아코어 측정에서, CM5 칩에서의 재조합 가용성 BCMA에 대한 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 친화성을 반복실험하여 KD 및 특히 더 긴 해리 기간(이전 실험에서 사용한 10분 대신에 60분)을 사용한 해리속도를 재확인하였다. 각각 5개의 다른 농도로, 2회 독립적으로, 검사한 모든 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 친화성을 측정하였다.
에피토프 클러스터 E3/E4±E7의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 친화성은 명확히 나노몰 이하였다, 표 3의 실시예 참조.
표 3: 연장된 해리 시간을 사용한 바이아코어 실험으로부터 에피토프 클러스터 B3/B4±E7의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 친화성(KD)(각각 2회의 독립적 실험)
Figure pct00007
실시예 A6
이중특이적 결합 및 종간 교차-반응성
인간 및 마카크 BCMA 및 CD3에 대한 결합을 확인하기 위하여, 인간 및 마카크 BCMA, 각각으로 형질감염된 CHO 세포, 천연의 인간 BCMA을 발현하는 인간 다발성 골수종 세포주 NCI-H929, CD3-발현 인간 T 세포 백혈병 세포주 HPB-ALL(DSMZ, Braunschweig, ACC483) 및 CD3-발현 마카크 T 세포주 4119LnPx(Knappe A, et al., Blood, 2000, 95, 3256-3261)를 사용하여 유세포 분석에 의해 이중특이적 항체를 시험하였다. 또한, 비형질감염된 CHO 세포를 음성 대조군으로 사용하였다.
유세포 분석을 위하여, 농도 5㎍/ml의 정제된 이중특이적 항체 50㎕로, 아이스 상에서 30분 동안 각각의 세포주의 200,000 세포를 배양하였다. PBS/2% FCS에서 세포를 2회 세척하고, 뮤린 PentaHis 항체(Qiagen; 50㎕ PBS/2% FCS에서 1:20으로 희석)로 작제물의 결합을 검출하였다. 세척 후, PBS/2% FCS에서 1:100으로 희석한 피코에리트린에 접합된 Fc 감마-특이적 항체(Dianova)로 결합된 PentaHis 항체를 검출하였다. FACSCanto II 장치에서 유세포 분석에 의해 샘플을 측정하고, FACSDiva 소프트웨어(Becton Dickinson)에 의해 분석하였다.
인간 및 마카크 BCMA, 인간 및 마카크 T 세포 뿐만 아니라 인간 BCMA-발현 다발성 골수종 세포주 NCI-H929로 형질감염된 CHO 세포로, 에피토프 클러스터 E3/E4±E7의 BCMA/CD3 이중특이적 항체를 염색하였다. 또한, 비형질감염된 CHO 세포의 염색이 없었다(도 A7 참조).
실시예 A7
인간 및 마카크 BCMA에 대한 이중특이적 -항체 친화성의 스캐챠드 -기반 결정
스캐챠드 분석을 위하여, 각각의 세포주에 대한 이중특이적 항체의 1가 결합을 정확하게 결정하는, Micromet(항-His Fab/Alexa 488)에서 개발한 1가 검출 시스템을 사용하여 포화 결합 실험을 실시하였다.
100nM에서 시작하는 BCMA 이중특이적 항체 각각의 트리플렛 희석 시리즈(1:2의 8개 희석물)의 각 50㎕로, 각각의 세포주(재조합에 의한 인간 BCMA-발현 CHO 세포주, 재조합에 의한 마카크 BCMA-발현 CHO 세포주)의 2×104 세포를 배양하고, 이어서 4℃, 교반하에서 16시간 동안 배양하고, 1회의 잔류 세척 단계를 수행하였다. 이어서, 30㎕의 항-His Fab/Alexa488 용액(Micromet; 30㎍/ml)으로, 30분 동안 세포를 추가로 배양하였다. 1회의 세척 단계 후, 3.5% 포름알데히드를 함유하는 150㎕ FACS 완충제에서 세포를 재부유시키고, 추가 15분 동안 배양, 원심분리, FACS 완충제에서 재부유시키고, FACS CantoII 기계 및 FACS Diva 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 2개의 독립적 실험 세트로부터 데이터를 생성하였다. 수치를 쌍곡선 결합 곡선(hyperbole binding curve)으로 플롯팅했다. 각각의 스캐챠드 분석 결과를 계산하여, 최대 결합(Bmax)을 외삽하였다. 각각의 KD를 반영하는 최대 결합 절반 값에서의 이중특이적 항체의 농도를 결정하였다. 삼중 측정값을 쌍곡선으로 도시하였다. 스캐챠드 평가를 사용하여 최대 결합을 결정하고 각각의 KD를 계산하였다.
인간 및 마카크 BCMA 사이에 가능한 친화성 갭을 측정하는 가장 신뢰성 있는 방법인 스캐챠드 분석에 의해 인간 또는 마카크 BCMA로 형질감염된 CHO 세포에 대한 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 친화성을 결정하였다.
포화에 도달할 때까지(16시간) 각각의 단량체 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 농도를 증가시키면서 BCMA 항원을 발현하는 세포를 배양하였다. 유세포 분석에 의해 결합된 이중특이적 항체를 검출하였다. 각각의 KD를 반영하는 최대 결합 절반 값에서의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 농도를 결정하였다.
삼중 측정 값을 최소로부터 최적 결합까지의 적절한 농도 범위를 설명하는 쌍곡선 및 S-형태 곡선으로 도시하였다. 스캐챠드 평가를 사용하여 최대 결합(Bmax)을 결정하고(도 A8), 각각의 KD를 계산하였다. 표 4에서 나타내는 값은 BCMA/CD3 이중특이적 항체당 2개의 독립적인 실험으로부터 유래한 것이다.
세포 기반 스캐챠드 분석은 에피토프 클러스터 E3/E4±E7의 BCMA/CD3 이중특이적 항체가 인간 BCMA에 대한 친화성에서 나노몰 이하이고, 1.9-2.9의 작은 종간 BCMA 친화성 갭을 가짐을 확인하였다.
에피토프 클러스터링(실시예 A1 및 A2 참조) 동안, BCMA의 에피토프 클러스터 1 및 4("E1/E4"에 결합할 수 있는 항체의 또 다른 그룹을 동정하였다. 에피토프 클러스터 1은 MLQMAGQ(서열번호 1018)이고 에피토프 클러스터 4는 NASVTNSVKGTNA(서열번호 1019)이다. 에피토프 클러스터 "E3/E4±E7"의 BCMA/CD3 이중특이적 항체와는 달리, 에피토프 클러스터 "E1/E4"의 항체는 인간 및 마카크 BCMA 사이에서 3.9-4.5의 높은 친화성 갭을 보인다.
표 4: 세포 기반 스캐챠드 분석(각각 2개의 독립적 실험)으로부터 에피토프 클러스터 E3/E4±E7의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 친화성(KD)과 계산된 친화성 갭 KD 마카크 BCMA/KD 인간 BCMA
Figure pct00008
실시예 A8
세포독성 활성
8.1 자극된 인간 T 세포로 크롬 방출 검정
다음과 같이 CD8+ T 세포가 강화된 자극된 T 세포를 수득했다: 37℃에서 1 시간 동안, 1㎍/ml의 최종 농도로 상업적으로 구입가능한 항-CD3 특이적 항체(OKT3, 오르토클론)로 페트리 접시(145mm 직경, Greiner bio-one GmbH, Kremsmunster)를 코팅하였다. PBS 1회 세척하여 비결합된 단백질을 제거하였다. 안정화된 글루타민/10% FCS/IL-2 20U/ml(Proleukin® Chiron)를 갖는 120ml의 RPMI 1640가 있는, 사전 코팅된(precoated) 페트리 접시에 3-5×107 인간 PBMC를 가하고 2일 동안 자극하였다. 3일째에, 세포를 수집하고 RPMI 1640로 1회 세척하였다. IL-2를 가하여 최종 농도를 20U/ml로 만들고 상기와 같은 세포 배양 배지에서 하루 동안 다시 세포를 배양하였다. 제조사의 프로토콜에 따라 다이날-비드(Dynal-Beads)를 사용하여 CD4+ T 세포 및 CD56+ NK 세포의 고갈에 의해 CD8+ 세포독성 T 림프구(CTL)를 강화하였다.
PBS로 마카크 또는 인간 BCMA-형질감염된 CHO 표적 세포(BCMA-양성 표적 세포를 2회 세척하고 37℃에서 60분 동안 50% FCS를 갖는 최종 용적 100㎕의 RPMI에서 11.1 MBq 51Cr으로 표지하였다. 그 후에, 5ml RPMI로 표지된 표적 세포를 3회 세척한 다음, 세포독성 검정에서 사용하였다. 96-웰 플레이트, 10:1의 E:T 비율로 보충된 총 용적 200㎕의 RPMI에서, 검정을 실시하였다. 개시 농도 0.01-1㎍/ml인 정제된 이중특이적 항체 및 이의 3배 희석물을 사용하였다. 검정을 위한 배양 시간은 18시간이었다. 최대 용해(Triton-X의 부가) 및 자발적 용해(효과기 세포 없음)의 차이에 비례하는 상청액에서 방출된 크롬의 상대적 값으로 세포독성을 결정하였다. 모든 측정은 4회 반복하여 수행하였다. 위자드(Wizard) 3' 감마 카운터(Perkin Elmer Life Sciences GmbH, Koln, Germany)에서 상청액에서의 크롬 활성의 측정을 실시하였다. 윈도우(Windows)(버젼 5.0, GraphPad Software Inc., San Diego, California, USA) Prism 5로 실험 데이터의 분석을 수행하였다. 시그모이드 용량 반응 곡선 분석 프로그램에 의해 계산된 EC50 값을 세포독성 활성을 비교하기 위하여 사용하였다(도 A5 참조).
8.2 인간 BCMA -형질감염된 CHO 세포에 대한 자극된 인간 효과기 T 세포를 재지향하는 효과
표적 세포로서 인간 BCMA로 형질감염된 CHO 세포 및 효과기 세포로서 자극된 강화된 인간 CD8 T 세포를 사용한 51-크롬(51Cr) 방출 세포독성 검정에서 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 세포독성 활성을 분석하였다. 실시예 A 8.1에 기재한 바에 따라 실험을 수행하였다.
에피토프 클러스터 E3/E4±E7의 모든 BCMA/CD3 이중특이적 항체는 인간 BCMA 형질감염된 CHO 세포에 대하여 1-자리(1-digit) pg/ml 및 2-자리(2-digit) pg/ml 이하 사이의 범위에서 EC50-값을 갖는 강한 세포독성 활성을 나타냈다(도 A9 및 표 5). 따라서, 에피토프 클러스터 E3/E4±E7는 매우 강한 이중특이적 항체 매개 세포독성 활성을 뒷받침하는 매우 유망한 에피토프-활성 관계를 보여준다.
표 5: 표적 세포로서 인간 BCMA로 형질감염된 CHO 세포 및 효과기 세포로서 자극된 강화된 인간 CD8 T 세포를 사용한 51-크롬(51Cr) 방출 세포독성 검정에서 분석된 에피토프 클러스터 E3/E4±E7의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 EC50 값[pg/ml]
Figure pct00009
Figure pct00010
8.3 비자극된 인간 PBMC로 FACS-기반 세포독성 검정
효과기 세포의 분리
수혈하기 위한 혈액을 수집하는 혈액 은행의 부산물인, 강화된 림프구 제제(버피 코트; buffy coats)로부터 피콜 밀도 구배 원심분리에 의해 인간 말초 혈액 단핵세포(PBMC)를 준비하였다. 지역 혈액 은행에서 버피 코트를 제공받았고 혈액을 수집한 날과 동일한 날에 PBMC를 준비하였다. 피콜 밀도 원심분리 및 둘베코 PBS(Gibco)를 사용한 대규모 세척 후에, 적혈구 용해 완충제(155mM NH4Cl, 10mM KHCO3, 100μM EDTA)로 배양하여 PBMC로부터 잔류 적혈구를 제거하였다. 100×g에서 PBMC의 원심분리에 따른 상청액을 통하여 혈소판을 제거하였다. 잔류 림프구는 주로 B 및 T 림프구, NK 세포 및 단핵구를 포함한다. 10% FCS(Gibco)를 갖는 RPMI 배지 (Gibco)에서, 37C/5% CO2에서 PBMC를 배양하였다.
CD14+ 및 CD56+ 세포의 고갈
NK 세포 인간 CD56 마이크로비드(MACS, #130-050-401)의 고갈을 위하여, CD14+ 세포를 고갈시키기 위하여, 인간 CD14 마이크로비드(Milteny Biotec, MACS, #130-050-201)를 사용하였다. PBMC를 계수하고 300×g로 실온에서 10분 동안 원심분리하였다. 상청액을 버리고 MACS 분리 완충제[80㎕/ 107 세포; PBS(Invitrogen, #20012-043), 0.5%(v/v) FBS(Gibco, #10270-106), 2 mM EDTA(Sigma-Aldrich, #E-6511)]에서 세포 펠렛을 재부유시켰다. CD14 마이크로비드 및 CD56 마이크로비드(20㎕/107 세포)를 가하고 4-8℃에서 15분 동안 배양하였다. MACS 분리 완충제(1-2mL/107 세포)로 세포를 세척하였다. 원심분리(상기 참조) 후, 상청액을 버리고, MACS 분리 완충제(500㎕/108 세포)에서 세포를 재부유시켰다. 이어서, LS 컬럼(Miltenyi Biotec, #130-042-401)를 사용하여 CD14/CD56 음성 세포를 분리하였다. 필요할 때까지, 37℃ 인큐베이터에서, RPMI 완전 배지, 즉 10% FBS(Biochrom AG, #S0115), 1× 비-필수 아미노산(Biochrom AG, #K0293), 10mM 헤르페스 완충제(Biochrom AG, #L1613), 1mM 나트륨 피루베이트(Biochrom AG, #L0473) 및 100U/mL 페니실린/스트렙토마이신(Biochrom AG, #A2213)가 보충된 RPMI1640(Biochrom AG, #FG1215)에서 PBMC w/o CD14+/CD56+ 세포를 배양하였다.
표적 세포 표지
유세포 분석 검정에서 세포 용해를 분석하기 위하여, 형광 막 염료 DiOC18 (DiO)(Molecular Probes, #V22886)를 사용하여 표적 세포(인간/마카크 BCMA-양성 표적 세포)로서 인간 BCMA- 또는 마카크 BCMA-형질감염된 CHO 세포를 표지하고, 효과기 세포로부터 이들을 구분하였다. 요약하면, 세포를 수확, PBS로 1회 세척하고, 2%(v/v) FBS 및 막 염료 DiO(5㎕/106 세포)를 함유하는 PBS에서 106 세포/mL로 조정하였다. 37℃에서 3분 동안 배양한 후, 완전 RPMI 배지에서 세포를 2회 세척하고 세포 수를 1.25×105세포/mL로 조정하였다. 0.5%(v/v) 등장성 EosinG 용액(Roth, #45380)을 사용하여 세포의 생존력을 결정하였다.
유세포 분석 기반 분석
BCMA/CD3 이중특이적 항체의 연속 희석액의 존재하에서의 마카크 또는 인간 BCMA-형질감염된 CHO 세포(또는 BCMA 양성 표적 세포)의 용해를 정량하기 위하여 이 검정을 설계하였다.
DiO-표지된 표적 세포 및 효과기 세포(즉, PBMC w/o CD14+ 세포)를 동등한 용적으로 혼합하여, E:T 세포 비율을 10:1로 하였다. 이 현탁액 160㎕을 96-웰 플레이트의 각 웰로 옮겼다. BCMA/CD3 이중특이적 항체의 연속 희석액 40㎕ 및 이중특이적 음성 대조군 항체(무관한 표적 항원을 인지하는 CD3-기반 이중특이적 항체) 또는 추가 음성 대조군으로 RPMI 완전 배지를 가하였다. 7% CO2 습식 인큐베이터에서 48시간 동안 BCMA/CD3 이중특이적 항체에 의해 매개된 세포독성 반응을 진행시켰다. 이어서, 세포를 새로운 96-웰 플레이트로 옮기고 최종 농도 1㎍/mL의 프로피디움 요오다이드(propidium iodide; PI)를 가하여 표적 세포 막 완전성(integrity)의 손실을 모니터링하였다. PI는 보통 살아있는 세포로부터 거부되지만 죽은 세포로부터 흡수되어 형광 방사에 의해 식별가능하게 되는 막 불투과성 염료이다.
FACSCanto II 장치(Becton Dickinson) 상의 유세포 분석에 의해 샘플을 측정하고 FACSDiva 소프트웨어(Becton Dickinson)에 의해 샘플을 분석하였다.
DiO-양성 세포로서 표적 세포를 동정하였다. 살아있는 표적 세포로서 PI-음성 표적 세포를 분류하였다. 하기 식에 따라 세포독성 퍼센트를 계산하였다:
세포독성 [%] = n(죽은 표적 세포)×100/n(표적 세포)
n = 횟수
그라프패드 프리즘 5 소프트웨어(Graph Pad Software, San Diego)를 사용하여, 상응하는 이중특이적 항체 농도에 대한 세포독성 퍼센트를 플롯팅하였다. 고정된 힐 슬로프로 시그모이드 용량 반응 곡선의 평가를 위하여 4개의 파라미터 로지스틱 회귀 모델로 용량 반응 곡선을 분석하고 EC50 값을 계산하였다.
8.4 비자극된 인간 PBMC에 대한 인간 BCMA -형질감염된 표적 세포
표적 세포로서 인간 BCMA로 형질감염된 CHO 세포 및 효과기 세포로서 비자극된 인간 PBMC를 사용하여 FACS-기반 세포독성 검정에서 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 세포독성 활성을 분석하였다. 상기 기재한 바와 같이 검정을 수행하였다(실시예 A8.3).
효과기 세포로서 비자극된 인간 PBMC 및 표적으로서 인간 BCMA-형질감염된 CHO 세포를 사용한 FACS-기반 세포독성 검정 결과를 도 A10 및 표 6에서 나타낸다.
표 6: 효과기 세포로서 비자극된 인간 PBMC 및 표적 세포로서 인간 BCMA로 감염된 CHO 세포로 수행한 48시간 FACS-기반 세포독성 검정에서 측정한 에피토프 클러스터 E3/E4±E7의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 EC50 값[pg/ml]
Figure pct00011
실시예 A9
9 .1 BAFF -수용체를 사용한 교차-반응의 배제
유세포 분석을 위하여, 농도 5㎍/ml의 정제된 이중특이적 분자 50㎕로 아이스 상에서 30분 동안 각각의 세포주의 200,000 세포를 배양하였다. 2% FCS를 갖는 PBS에서 세포를 2회 세척하고 뮤린 PentaHis 항체(Qiagen; 2% FCS를 갖는 PBS 50㎕에서 1:20으로 희석)로 작제물의 결합을 검출하였다. 세척한 후, 2% FCS를 갖는 PBS에서 1:100으로 희석된, 피코에리트린에 접합된 Fc 감마-특이적 항체(Dianova)를 사용하여 결합된 PentaHis 항체를 검출하였다. FACSCanto II 장치(Becton Dickinson) 상의 유세포 분석에 의해 샘플을 측정하고, FACSDiva 소프트웨어(Becton Dickinson)에 의해 샘플을 분석하였다.
이중특이적 결합제는 BAFF 수용체와 교차-반응을 나타내지 않았다.
9.2 인간 BAFF-수용체(BAFF-R) 및 TACI를 사용한 BCMA /CD3 이중특이적 항체의 교차-반응의 배제
인간 BAFF-R 및 TACI에 대한 결합을 배제하기 위하여, 인간 BAFF-R 및 TACI로 각각 형질감염된 CHO 세포를 사용한 유세포 분석에 의해 BCMA/CD3 이중특이적 항체를 시험하였다. 또한, 인간 BCMA에 결합하는 양성 대조군으로 L363 다발성 골수종 세포를 사용하였다. 2개의 양성 대조군 항체에 의해 CHO 세포에서 BAFF-R 및 TACI 항원의 발현을 확인하였다. 상기 실시예에서 기재한 바와 같이 유세포 분석을 실시하였다.
유세포 분석을 통하여 에피토프 클러스터 E3/E4±E7의 BCMA/CD3 이중특이적 항체 어느 것도 인간 BAFF-R 또는 인간 TACI와 교차-반응하지 않음을 확인하였다(참조 도 A11).
실시예 A10
세포독성 활성
BCMA-발현 표적 세포에 대한 효과기 T 세포의 재지향에 있어서 인간-유사 BCMA 이중특이적 항체의 효력을 5개의 추가의 시험관내 세포독성 검정에서 분석하였다:
1. 51-크롬 방출 검정으로, BCMA-양성 (인간) 종양 세포주에 대한 자극된 인간 효과기 T 세포의 재지향에 있어서 BCMA 이중특이적 항체의 효력을 측정하였다.
2. FACS-기반 세포독성 검정으로, 인간 BCMA-형질감염된 CHO 세포에 대한 비자극된 인간 PBMC 중의 T 세포의 재지향에 있어서 BCMA 이중특이적 항체의 효력을 측정하였다.
3. FACS-기반 세포독성 검정에서 BCMA-양성 (인간) 종양 세포주에 대한 비자극된 인간 PBMC 중의 T 세포의 재지향에 있어서 BCMA 이중특이적 항체의 효력을 측정하였다.
4. 교차-반응성 BCMA 이중특이적 항체가 마카크 BCMA-형질감염된 CHO 세포에 대해 마카크 T 세포를 재지향할 수 있다는 것을 확인하기 위하여, 효과기 T 세포로서 마카크 T 세포주로 FACS-기반 세포독성 검정을 실시하였다.
5. 표적 세포로서 인간 BCMA-형질감염된 CHO 세포 및 효과기 세포로서 자극된 인간 T 세포를 사용한 51-크롬 방출 검정에서, BCMA 이중특이적 항체의 단량체 및 이량체 형태 사이의 효력 갭을 결정하였다.
실시예 A11
BCMA-양성 인간 다발성 골수종 세포주 L363에 대한 자극된 인간 T 세포
표적 세포의 공급원으로서 BCMA-양성 인간 다발성 골수종 세포주 L363(DSMZ No. ACC49) 및 효과기 세포로서 자극된 강화된 인간 CD8 T 세포를 사용한 51-크롬 (51Cr) 방출 세포독성 검정에서 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 세포독성 활성을 분석하였다. 실시예 8.1에서 기재한 바와 같이 검정을 수행하였다.
효과기 세포로서 자극된 강화된 인간 CD8 T 림프구 및 표적으로서 인간 BCMA-형질감염된 CHO 세포를 사용한 51-크롬 방출 검정의 결과에 따라, 에피토프 클러스터 E3/E4±E7의 BCMA/CD3 이중특이적 항체는 세포독성 활성이 강력하였다(도 A12 및 표 7).
예상과 달리, 그러나, 에피토프 클러스터 E1/E4의 BCMA/CD3 이중특이적 항체는 - 인간 BCMA로 형질감염된 CHO 세포에 대한 세포독성 활성이 강력함에도 불구하고 - 세포 표면상에 낮은 농도로 천연 BCMA를 발현하는 인간 다발성 골수종 세포주 L363에 대한 세포독성이 약한 것으로 입증되었다(도 A12 및 표 7). 이론에 구속시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은 인간 BCMA의 E1/E4 에피토프가 BCMA-형질감염된 세포보다 천연 BCMA 발현자 상에서 접근가능성이 더 적을 수도 있다고 믿는다.
표 7: 표적 세포의 공급원으로서 BCMA-양성 인간 다발성 골수종 세포주 L363 및 효과기 세포로서 자극된 강화된 인간 CD8 T 세포를 사용한 18시간 51-크롬(51Cr) 방출 세포독성 검정에서 분석된 에피토프 클러스터 E1/E4(1 및 2 열) 및 E3/E4±E7(3 및 4열)의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 EC50 값[pg/ml]
Figure pct00012
실시예 A12
BCMA-양성 인간 다발성 골수종 세포주 L363에 대한 비자극된 인간 PBMC
표적 세포의 공급원으로서 - 모든 시험된 표적 T 세포주의 천연 BCMA의 가장 약한 표면 발현을 나타내는 - BCMA-양성 인간 다발성 골수종 세포주 L363(DSMZ, ACC49) 및 효과기 세포로서 비자극된 인간 PBMC를 사용한 FACS-기반 세포독성 검정에서 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 세포독성 활성을 또한 분석하였다. 상기 기재한 바와 같이 검정을 수행하였다(실시예 A8.3).
인간 다발성 골수종 세포주 L363에 대한 자극된 강화된 인간 CD8 T　림프구를 사용한 51-크롬 방출 검정에서 관찰된 바와 같이, 에피토프 클러스터 E1/E4의 BCMA/CD3 이중특이적 항체는 - 인간 BCMA로 형질감염된 CHO 세포에 대한 이들의 강력한 세포독성 활성과 달리 - 세포 표면 상에서 낮은 밀도로 천연 BCMA를 발현하는 인간 다발성 골수종 세포주 L363에 대한 비자극된 PBMC의 세포독성 활성을 재지향하는데 있어서 효과가 덜 강력하다는 것이 다시 입증되었다. 이는 상기 제시한 이론, 즉 BCMA-형질감염된 세포보다 천연 BCMA 발현자 상에서 인간 BCMA의 E1/E4 에피토프가 덜 양호하게 접근할 수 있다는 것과 일치한다. 이 검정에서, 에피토프 클러스터 E3/E4±E7의 BCMA/CD3 이중특이적 항체는 3-자리 pg/ml EC50-값으로 나타났다(도 A13 및 표 8 참조).
표 8: 효과기 세포로서 비자극된 인간 PBMC 및 표적 세포의 공급원으로서 인간 다발성 골수종 세포주 L363으로 48시간 FACS-기반 세포독성 검정에서 측정된 에피토프 클러스터 E1/E4(1 및 2 열) 및 E3/E4±E7(3 및 4 열)의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 EC50 값[pg/ml]
Figure pct00013
예상대로, 강화된 자극된 인간 CD8 T 세포를 사용한 세포독성 검정보다 효과기 세포로서 비자극된 PBMC를 사용한 세포독성 검정에서 EC50-값이 더 높았다.
실시예 A13
BCMA-양성 인간 다발성 골수종 세포주 NCI-H929에 대한 비자극된 인간 PBMC
표적 세포의 공급원으로서 BCMA-양성 인간 다발성 골수종 세포주 NCI-H929(ATCC CRL-9068) 및 효과기 세포로서 비자극된 인간 PBMC를 사용한 FACS-기반 세포독성 검정에서, BCMA/CD3 이중특이적 항체의 세포독성 활성을 분석하였다. 상기 기재한 바와 같이, 검정을 수행하였다(실시예 A8.3).
세포 표면 상에 천연 BCMA를 발현하는 다른 인간 다발성 골수종 세포주(즉, NCI-H929)를 사용한 이 검정의 결과는 인간 다발성 골수종 세포주 L363로 수득된 결과를 확인하였다. 다시, 인간 다발성 골수종 세포에 대한 비자극된 PBMC의 세포독성 활성을 재지향하는데 있어서 에피토프 클러스터 E1/E4의 BCMA/CD3 이중특이적 항체는 - 인간 BCMA로 형질감염된 CHO 세포에 대한 이들의 강력한 세포독성 활성과 달리 - 덜 강력한 것으로 입증되었고, 이는 인간 BCMA의 E1/E4 에피토프는 BCMA-형질감염된 세포보다 천연 BCMA 발현자 상에서 덜 양호하게 접근할 수 있다는 이론을 확인하는 것이다. E1/E4 결합제에서 볼 수 있는 바와 같은 BCMA-형질감염된 표적 세포 및 천연 발현자 사이의 이러한 활성 갭은 E3/E4±E7 결합재에서는 볼 수 없었다. 에피토프 클러스터 E3/E4±E7의 BCMA/CD3 이중특이적 항체는 2-자리의 pg/ml EC50-값으로 나타났고, 따라서 NCI-H929 표적 세포에 대한 비자극된 PBMC를 놀라울만큼 우수한 EC50-값을 갖도록 재지향하였다(도 A14 및 표 9 참조).
표 9: 효과기 세포로서 비자극된 인간 PBMC 및 표적 세포의 공급원으로서 인간 다발성 골수종 세포주 NCI-H929를 사용한 48시간 FACS-기반 세포독성 검정에서 측정한 에피토프 클러스터 E1/E4(1 및 2 열) 및 E3/E4±E7(3 및 4 열)의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 EC50 값[pg/ml]
Figure pct00014
예상대로, L363와 비교하여 세포 표면상에서 BCMA를 높은 수준으로 발현하는 인간 다발성 골수종 세포주 NCI-H929에서 EC50-값이 더 낮았다.
실시예 A14
마카크 BCMA -발현 표적 세포에 대한 마카크 T 세포
마지막으로, 표적 세포로서 마카크 BCMA, 및 효과기 세포의 공급원으로서 마카크 T 세포주로 형질감염된 CHO 세포를 사용한 FACS-기반 세포독성 검정에서 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 세포독성 활성을 분석하였다.
효과기 세포의 공급원으로 마카크 T 세포주 4119LnPx[참조: Knappe et al. Blood 95:3256-61 (2000)]를 사용하였다. 상기 기재한 바와 같이 마카크 BCMA-형질감염된 CHO 세포의 표적 세포 표지 및 세포독성 활성의 유세포 분석 기반 분석을 실시하였다.
에피토프 클러스터 E3/E4±E7의 BCMA/CD3 이중특이적 항체에 의해 마카크 BCMA-형질감염된 CHO 세포를 효과적으로 사멸하도록 세포주 4119LnPx로부터 마카크 T 세포를 유도하였다. 이 검정에서, 항체는 매우 강력한 1-자리의 pg/ml EC50-값을 나타냈고, 이는 마카크 시스템에서 이들 항체가 매우 활성이 강력함을 확인하는 것이었다. 반면에, 에피토프 클러스터 E1/E4의 BCMA/CD3 이중특이적 항체는 2-자리 내지 3-자리 pg/ml 범위에서 EC50-값을 갖는 상당히 약한 효능을 나타냈다(도 A15 및 표 10 참조). 마카크 시스템에서, E3/E4±E7 특이적 항체는 따라서 약 20 내지 100배 이상 더욱 강하다.
표 10: 효과기 세포로서 마카크 T 세포주 4119LnPx 및 표적 세포로서 마카크 BCMA로 형질감염된 CHO 세포를 사용한 48시간 FACS-기반 세포독성 검정에서 측정된 에피토프 클러스터 E/E4(1 및 2 열) 및 E3/E4±E7(3 및 4 열)의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 EC50 값[pg/ml]
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실시예 A15
BCMA/CD3 이중특이적 항체 단량체 및 이량체 사이의 효력 갭
각 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 단량체 및 이량체 이소형 사이의 세포독성 활성 차이(효력 갭이라고도 칭함)를 결정하기 위하여, 정제된 BCMA/CD3 이중특이적 항체 단량체 및 이량체를 사용하여 상기 기재(실시예 A8.1)된 51-크롬 방출 세포독성 검정을 수행하였다. 이중특이적 항체의 단량체 및 이량체의 EC50 값 사이의 비율로 효력 갭을 계산하였다. 시험된 에피토프 클러스터 E3/E4±E7의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 효력 갭은 0.2 내지 1.2였다. 따라서, 각각의 단량체와 비교하여 이량체는 실질적으로 더 높은 활성을 나타내지 않았다.
실시예 A16
3회 동결/해동 사이클 후 단량체에서 이량체로의 전환
이중특이적 BCMA/CD3 항체 단량체에 3회 동결/해동 사이클을 실시한 후, 고 성능 SEC를 실시하여 항체 이량체로 전환된 최초의 단량체 항체의 퍼센트를 결정하였다.
일반적인 완충제로 15㎍의 단량체 항체를 250㎍/ml의 농도로 조정하고, -80℃에서 30분 동안 동결한 다음, 실온에서 30분 동안 해동하였다. 3회의 동결/해동 사이클 후, HP-SEC에 의해 이량체 함량을 결정하였다. 이를 위하여, 본래의 SEC 완충제(10mM 시트르산 - 75mM 리신 HCl - 4% 트레할로오스 - pH 7.2)에 항체의 단량체 이소형 15㎍ 분취량을 해동시키고 250㎍/ml의 농도로 균등화한 다음, 37℃에서, 7일 동안 배양하였다. 고해상도 SEC 컬럼 TSK 겔 G3000 SWXL(Tosoh, Tokyo-Japan)를 A905 오토샘플러가 구비된 액타 정제기 10 FPLC(GE Lifesciences)에 연결하였다. 컬럼 평형 및 100mM KH2PO4 - 200mM Na2SO4로 이루어진 작동 완충제를 pH 6.6으로 조정하였다. 배양 7일 후, 최대 압력 7MPa에서 0.75ml/min의 유속으로 항체 용액(15㎍ 단백질)을 평형 컬럼에 적용하고 용출을 수행하였다. 전체 작동을 280, 254 및 210nm의 광학 흡광도에서 모니터링하였다. 액타 유니콘 소프트웨어 작동 평가서에 기록된 210nm 신호의 피크 통합에 의해 분석을 실시하였다. 단량체 플러스 이량체 피크의 총 면적을 이량체 피크의 면적으로 나누어 이량체 함량을 계산하였다.
3회 동결/해동 사이클 후, 에피토프 클러스터 E3/E4±E7의 BCMA/CD3 이중특이적 항체는 우수한 것으로 간주되는 0.8 내지 1.5%의 이량체 퍼센트를 나타내었다. 그러나, 에피토프 클러스터 E1/E4의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 이량체 전환 비율은, 역치를 초과하는 부적합한 이량체 값인 ≥2.5%(각각 4.7% 및 3.8%)의, 양호하지 않은 높은 값에 도달하였다, 표 11 참조.
표 11: 3회 동결/해동 사이클 후, 고성능 크기 배제 크로마토그래피(HP-SEC)에 의해 결정된 에피토프 클러스터 E1/E4(1 및 2 열) 및 E3/E4±E7(3 및 4 열)의 단량체 대 이량체 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 퍼센트
Figure pct00016
실시예 A17
열 안정성
DSC(Differential Scanning Calorimetry)에 의해 온도 용융 곡선을 결정하여 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 고유의 생물물리학적 단백질 안정성을 결정하였다. MicroCal LLC(Northampton, MA, U.S.A) VP-DSC 장치를 사용하여 이들 실험을 실시하였다. 항체의 제형 완충제만이 함유된 샘플과 비교하여, 20℃부터 90℃까지 BCMA/CD3 이중특이적 항체를 함유하는 샘플의 에너지 흡수를 기록하였다.
상세하게는, 저장 완충제에서 BCMA/CD3 이중특이적 항체를 최종 농도 250㎍/ml으로 조정하였다. 300㎕의 준비된 단백질 용액을 딥 웰 플레이트로 옮기고, DSC 장치의 냉각된 오토샘플러 랙 포지션(rack position)에 놓았다. 측정을 위한 참조 물질로서 SEC 작동 완충제로 추가의 웰을 충전시켜다. 측정 공정을 위하여, 오토샘플러에 의해 단백질 용액을 모세관으로 옮겼다. 참조로서 추가의 모세관을 SEC 작동 완충제로 충전시켰다. 모든 샘플에 대하여 20℃부터 90℃까지의 동등한 온도 범위에서 모세관을 가열하는 데에 필요한 가열 에너지로 가열 및 기록하였다.
각각의 용융 곡선을 기록하기 위하여, 점진적으로 모든 샘플 온도를 증가시켰다. 각 온도에서 샘플 및 제형 완충제 참조의 T　에너지 흡수를 기록하였다. 각각의 온도에 대하여 샘플 마이너스 참조의 에너지 흡수 Cp(kcal/mole/℃) 차이를 플롯팅하였다. 에너지 흡수의 첫 번째 최대 온도에서 용융 온도를 결정하였다.
에피토프 클러스터 E3/E4±E7의 모든 시험된 BCMA/CD3 이중특이적 항체는 60℃ 초과, 보다 정확하게는 62℃ 내지 63℃의 용융 온도를 갖는 우수한 열 안정성을 나타냈다.
실시예 A18
유세포 분석에 의한 혈장 간섭의 배제
인간 혈장 단백질과 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 가능한 상호작용을 결정하기 위하여, 혈장 간섭 시험을 확립하였다. 이를 위하여, 90% 인간 혈장에서, 37℃에서 1시간 동안 10㎍/ml의 각각의 BCMA/CD3 이중특이적 항체를 배양하였다. 그 후에, 유세포 분석에 의해 인간 BCMA 발현 CHO 세포에 대한 결합력을 결정하였다.
유세포 분석을 위하여, 농도 5㎍/ml의 정제된 항체 50㎕를 사용하여 아이스 상에서 30분 동안, 각각의 세포주의 200,000 세포를 배양하였다. PBS/2% FCS에서 세포를 2회 세척하고 뮤린 PentaHis 항체(Qiagen; 50㎕ PBS/2% FCS에서 1:20으로 희석)로 작제물의 결합력을 검출하였다. 세척한 후, PBS/2% FCS에서 1:100으로 희석된, 피코에리트린에 접합된 Fc 감마-특이적 항체(Dianova)를 사용하여 결합된 PentaHis 항체를 검출하였다. FACSCanto II 장치(Becton Dickinson)의 유세포 분석에 의해 샘플을 측정하고, FACSDiva 소프트웨어에 의해 분석하였다(Becton Dickinson).
인간 혈장 대신에 PBS를 사용한 대조 검정과 수득된 데이터를 비교하였다. 다음과 같이 상대 결합력을 계산하였다:
(PBS 샘플 신호/w/o 검출제 신호)/(혈장 샘플 신호/w/o 검출제 신호).
이 실험에서, 혈장 단백질에 의해 매개된 에피토프 클러스터 E3/E4±E7의 각각의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 표적 결합력의 유의한 감소가 없음이 분명해졌다. 모든 경우에서, 상대적 혈장 간섭 값은 1.28 ± 0.38 내지 1.29 ± 0.31였다 ("2" 값은 간섭 신호에 대한 역치보다 낮은 것으로 간주된다).
실시예 A19
인간 종양 이종이식 모델에서 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 치료 효능
연구 1일째, 암컷 NOD/SCID 마우스의 우측 뒤 옆구리(right dorsal flank)에 5x106 세포의 인간 암 세포주 NCI-H929를 피하로 주사하였다.
9일째, 평균 종양 용적이 약 100mm3에 도달하였을 때, 약 2x107 세포를 동물의 복막강 내로 주사함에 의해 시험관내 증식된 인간 CD3+ T 세포를 마우스에 이식하였다. 마우스 비히클 대조군 1(n=5)은 효과기 세포를 제공하지 않고, T 세포 단독의 종양 성장에 미치는 영향을 모니터하기 위해 비히클 대조군 2(n=10, 효과기 세포를 제공)와 비교하기 위한 이식되지 않은 대조군로서 사용되었다.
평균 종양 용적이 약 200mm3에 도달한 경우, 13일째에 항체 처리를 개시하였다. 처리 개시 일의 각 처리 그룹의 평균 종양 크기는 다른 어떤 그룹과 통계적으로 상이하지 않았다(분산 분석). 17일 동안 정맥 볼루스 주사에 의해 마우스를 0.5mg/kg/day의 BCMA/CD3 이중특이적 항체 BCMA-50×CD3(그룹 3, n=8)로 처리하였다.
연구하는 동안 캘리퍼로 종양을 측정하고 종양 용적(TV)의 그룹간 비교에 의해 진행을 평가하였다. T/C% = 100×(분석된 그룹의 평균TV)/(대조군 2의 평균 TV)로 TV를 계산하여 종양 성장 억제 T/C[%]를 결정하였다. 결과를 표 12 및 도 16에 나타내었다.
표 12: 13일 내지 30일에서 평균 종양 용적(TV) 및 종양 성장 억제(T/C)
Figure pct00017
Figure pct00018
실시예 A20
표적 음성 세포의 용해의 배제
5:1의 효과기 세포 대 표적 세포 비율 및 24시간의 배양 시간에서, BCMA-양성 인간 다발성 골수종 세포주 NCI-H929 및 정제된 T 세포를 사용하여 시험관내 용해 검정을 수행하였다. NCI-H929의 용해에서 에피토프 클러스터 E3/E4±E7의 BCMA/CD3 이중특이적 항체(BCMA-50)는 높은 효과 및 효능을 나타냈다. 그러나, 500nM 이하의 항체의 경우에 BCMA 음성 세포주 HL60(AML/골수아세포 형태), MES-SA (자궁 육종, 섬유아세포 형태) 및 SNU-16(위암, 상피 형태)에서는 용해가 검출되지 않았다.
실시예 A21
상이한 PBMC 아집단의 T 세포 활성화의 유도
표적 세포로서 인간 다발성 골수종 세포주 NCI-H929, L-363 및 OPM-2 및 효과기 세포로서 인간 PBMC(CD4+/CD8+/CD25+/CD69+)의 상이한 아집단을 사용하여 FACS-기반 세포독성 검정(48h; E:T = 10:1)를 수행하였다. 그 결과(표 13 참조)는, EC50 값에 의해 측정된 활성화 정도가 상이한 분석된 PBMC 아집단의 범위와 실질적으로 동일한 범위에 있음을 나타낸다.
표 13: 효과기 세포로서 인간 PBMC의 상이한 아집단 및 표적 세포로서 상이한 인간 다발성 골수종 세포주를 사용한 48시간 FACS-기반 세포독성 검정에서 측정된 에피토프 클러스터 E3/E4±의 BCMA/CD3 이중특이적 항체 BCMA-50의 EC50 값[ng/ml]
Figure pct00019
실시예 A22
사이토킨 방출의 유도
표적 세포로서 인간 다발성 골수종 세포주 NCI-H929, L-363 및 OPM-2 및 효과기 세포로서 인간 PBMC를 사용하여 FACS-기반 세포독성 검정(48h; E:T = 10:1)를 수행하였다. 에피토프 클러스터 E3/E4±E7의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 농도 증가에 따른 사이토킨 방출[pg/ml]의 수준을 결정하였다. 하기 사이토킨을 분석하였다: IL-2, IL-6, IL-10, TNF 및 IFN-감마. 결과를 표 14 및 도 17에 나타내었다.
표 14: 효과기 세포로서 인간 PBMC 및 표적 세포로서 상이한 다발성 골수종 세포주(E:T=10:1)를 사용한 48시간 FACS-기반 세포독성 검정에서 에피토프 클러스터 E3/E4±E7(BCMA-50)의 2.5㎍/ml의 BCMA/CD3 이중특이적 항체에 의해 유도된 IL2, IL-6, IL-10, TNF 및 IFN-감마의 방출[pg/ml]
Figure pct00020
실시예 A23
135㎍/kg/d 이하의 용량에서 시노몰구스 원숭이에서 BCMA-30의 7일간 연속 정맥내 주입에 의한 용량 범위 발견 연구
시노몰구스 원숭이를 7일 동안 0, 5, 15, 45 및 135㎍/kg/d의 용량 수준에서 연속 정맥내 주입을 통해 처리했다. 시험 그룹당 3개 동물을 검사했다(5㎍/kg/d에서 2 예상). BCMA-30은 거의 임상 증상 없이 양호하게 관용성이었다(45 및 135㎍/kg/d에서 1일에 구토 예상). BiTE SC 생체이용성은 40 내지 60%였다.
잠재적 IHC(소장, 비장, 주걱턱 LN, 편도 & BM)에 대한 제한된 조직 순간-동결을 제외한 표준 MITI-DRF 설계를 수행했다.
도 A18은 BCMA-30의 CIV 투여에 기인하여 림프구(CD3+) 순환 수준의 일시적 감소를 나타낸다. 135㎍/kg/d 이하의 용량에서 시노몰구스 원숭이에서 BCMA-30의 7일간 연속 주입에 대한 도 A19에 제시된 독성역학적 데이터는 용량-의존적 안정한 혈액 농도를 나타낸다.
단핵 화학주성 단백질-1의 방출이 측정되었다. 결과는 도 A20에 제시되어 있다.
하기 사이토킨을 분석했다: IL-2, IL-6. 결과는 도 A21 및 A22에 제시되어 있다.
실시예 B
실시예 B1
키메라 BCMA를 발현하는 CHO 세포의 생성
키메라 에피토프 맵핑 분자를 작제하기 위하여, 인간 BCMA의 각각의 에피토프 도메인의 아미노산 서열 또는 단일 아미노산 잔기를 뮤린 서열로 변경하였다. 다음의 분자가 작제되었다:
● 인간 BCMA ECD/E1 뮤린(서열번호 1009)
키메라 세포외 BCMA 도메인: 인간 세포외 BCMA 도메인에서 에피토프 클러스터 1(서열번호 1002 또는 1007의 아미노산 잔기 1-7)은 각각의 뮤린 클러스터(서열번호 1004 또는 1008의 아미노산 잔기 1-4)로 대체된다.
→ 서열번호 1002 또는 1007에서 아미노산 잔기 1-3의 결실 및 G6Q 돌연변이
● 인간 BCMA ECD/E2 뮤린(서열번호 1010)
키메라 세포외 BCMA 도메인: 인간 세포외 BCMA 도메인에서 에피토프 클러스터 2(서열번호 1002 또는 1007의 아미노산 잔기 8-21)는 각각의 뮤린 클러스터(서열번호 1004 또는 1008의 아미노산 잔기 5-18)로 대체된다.
→ 서열번호 1002 또는 1007에서 S9F, Q10H, 및 N11S 돌연변이
● 인간 BCMA ECD/E3 뮤린(서열번호 1011)
키메라 세포외 BCMA 도메인: 인간 세포외 BCMA 도메인에서 에피토프 클러스터 3(서열번호 1002 또는 1007의 아미노산 잔기 24-41)은 각각의 뮤린 클러스터(서열번호 1004 또는 1008의 아미노산 잔기 21-36)로 대체된다.
→ 서열번호 1002 또는 1007에서 아미노산 잔기 31 및 32의 결실 및 Q25H, S30N, L35A, 및 R39P 돌연변이
● 인간 BCMA ECD/E4 뮤린(서열번호 1012)
키메라 세포외 BCMA 도메인: 인간 세포외 BCMA 도메인에서 에피토프 클러스터 4(서열번호 1002 또는 1007의 아미노산 잔기 42-54)는 각각의 뮤린 클러스터(서열번호 1004 또는 1008의 아미노산 잔기 37-49)로 대체된다.
→ 서열번호 1002 또는 1007에서 N42D, A43P, N47S, N53Y 및 A54T 돌연변이
● 인간 BCMA ECD/E5 뮤린(서열번호 1013)
인간 세포외 BCMA 도메인에서 서열번호 1002 또는 1007의 22번 위치의 아미노산 잔기(이소류신)는 서열번호 1004 또는 1008의 각각의 뮤린 아미노산 잔기(리신, 19번 위치)로 대체된다.
→ 서열번호 1002 또는 1007에서 I22K 돌연변이
● 인간 BCMA ECD/E6 뮤린(서열번호 1014)
키메라 세포외 BCMA 도메인: 인간 세포외 BCMA 도메인에서 서열번호 1002 또는 1007의 25번 위치의 아미노산 잔기(글루타민)는 서열번호 1004 또는 1008의 각각의 뮤린 아미노산 잔기(히스티딘, 22번 위치)로 대체된다.
→ 서열번호 1002 또는 1007에서 Q25H 돌연변이
● 인간 BCMA ECD/E7 뮤린(서열번호 1015)
키메라 세포외 BCMA 도메인: 인간 세포외 BCMA 도메인에서 서열번호 1002 또는 1007의 30번 위치의 아미노산 잔기(아르기닌)은 서열번호 1004 또는 1008의 각각의 뮤린 아미노산 잔기(프롤린, 34번 위치)로 대체된다.
→ 서열번호 1002 또는 1007에서 R39P 돌연변이
cDNA 작제물을 포유류 발현 벡터 pEF-DHFR내로 클로닝하고, CHO 세포 내로 안정하게 형질감염시켰다. 모노클로날 항-인간 BCMA 항체를 사용한 FACS 검정에서, CHO 세포에서 인간 BCMA의 발현을 입증하였다. 모노클로날 항-마우스 BCMA-항체를 사용하여 뮤린 BCMA 발현을 검증하였다. BCMA 항체의 사용된 농도는 PBS/2% FCS 중의 10㎍/ml이었다. 결합된 모노클로날 항체는 항-랫트-IgG-Fcy-PE (PBS/2% FCS 중에서 1:100; Jackson-Immuno-Research #112-116-071)로 검출하였다. 음성 대조군으로, 첫 번째 항체를 대신하여 PBS/2% FCS로 세포를 배양하였다. FACSCanto II 장치(Becton Dickinson)의 유세포 분석으로 샘플을 측정하고, 플로우조 소프트웨어(버젼 7.6)로 분석하였다. 상이한 항-BCMA 항체들을 사용한 유세포 분석 검정에서 인간-뮤린 BCMA 키메라로 형질감염된 CHO 세포의 표면 발현을 분석하고 확인하였다(도 2).
실시예 B2
2.1 HEK 293 세포에서 일시 발현
제조사의 프로토콜에 따라 FreeStyle 293 발현 시스템(Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany)에서 형질감염 및 단백질 발현을 위하여, 서열-입증된 뉴클레오티드 서열을 갖는 발현 플라스미드의 클론을 사용하였다. 발현된 단백질을 함유하는 상청액을 수득하고, 원심분리에 의해 세포를 제거하고, -20℃에서 상청액을 보관하였다.
2.2 CHO 세포에서 안정한 발현
작제물의 진핵세포 발현을 위하여 서열-입증된 뉴클레오티드 서열을 갖는 발현 플라스미드의 클론을 DHFR 결함 CHO 세포로 형질감염시켰다. 문헌[참조: Kaufman R.J. (1990) Method Enzymol. 185, 537-566]에 개시된 바에 따라 DHFR 결함 CHO 세포에서 진핵세포 단백질 발현을 실시하였다. 최종 농도가 20nM MTX가 될 때까지 메토트렉세이트(MTX)의 농도를 증가시켜, 작제물의 유전자 증폭을 유도하였다. 정치 배양의 2계대 후, 수확하기 전에 뉴클레오시드-프리 HyQ PF CHO 액체 대두 배지(0.1% 플루로닉 F - 68를 갖는 4.0mM L-글루타민; HyClone)로 7일 동안 롤러 병에서 세포를 성장시켰다. 원심분리에 의해 세포를 제거하고, -20℃에서 발현된 단백질을 함유하는 상청액을 보관하였다.
실시예 B3
뮤린 scFv-단편의 에피토프 클러스터링
인간/마카크 BCMA에 결합하는 scFv를 함유하는 조질의 비희석된 주변세포질 추출물을 사용하여 인간 또는 뮤린 BCMA, 또는 키메라 BCMA 분자로 형질감염된 세포를 염색하였다. 1㎍/ml의 항-FLAG 항체(Sigma F1804) 및 R-PE-표지된 항-마우스 Fc 감마-특이적 항체(1:100; Dianova #115-116-071)를 사용하여, 결합된 scFv를 검출하였다. 2% FCS를 갖는 PBS에서 모든 항체를 희석하였다. 음성 대조군으로, 주변세포질 추출물 대신에 PBS/2% FCS로 세포를 배양하였다. FACSCanto II 장치(Becton Dickinson)에서 유세포 분석에 의해 샘플을 측정하고, 플로우조 소프트웨어(버젼 7.6)에 의해 분석하였다.
실시예 B4
가용성 인간 및 마카크 BCMA의 상이한 재조합 형태의 조달
순서대로 인간 및 마카크 BCMA의 가용성 융합 단백질, 순서대로 인간 알부민, 인간 IgG1 Fc 및 뮤린 알부민의 가용성 융합 단백질, 및 오로지 BCMA의 세포외 도메인을 포함하는 가용성 단백질을 코딩하는 인공 cDNA 서열의 작제를 위하여, 인간 및 붉은털 원숭이 BCMA(GenBank 수탁 번호 NM_001192 [인간], XM_001106892[붉은털 원숭이]로 공개된 서열)의 코딩 서열, 인간 알부민, 인간 Fcγ1 및 뮤린 알부민의 코딩 서열을 사용하였다. 가용성 인간 및 마카크 BCMA 단백질을 발현하는 작제물을 생성하기 위하여, 상기 기재한 전장 BCMA cDNA의 PCR 돌연변이유발 및 표준 프로토콜에 따른 분자 클로닝에 의해 cDNA 단편을 수득했다.
인간 알부민과 융합하기 위하여, 먼저 작제물의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위 및 이어서 인간 및 붉은털 원숭이 BCMA의 세포외 도메인 각각에 상응하는 1 내지 54 및 1 내지 53 아미노산을 포함하는, 인간 및 붉은털 원숭이(또는, 마카카 물라타(Macaca mulatta)) BCMA 단백질 각각의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 인공 Ser1-Gly4-Ser1-링커의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 인간 혈청 알부민의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 Flag tag의 코딩 서열, 이어서 변형된 히스티딘 tag(SGHHGGHHGGHH)의 코딩 서열 및 정지 코돈을 함유하도록 변형된 cDNA 단편을 설계하였다.
뮤린 IgG1와 융합하기 위하여, 먼저 작제물의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위 및 이어서 인간 및 붉은털 원숭이 BCMA의 세포외 도메인 각각에 상응하는 1 내지 54 및 1 내지 53 아미노산을 포함하는, 인간 및 마카크 BCMA 단백질 각각의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 인공 Ser1-Gly4-Ser1-링커의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 인간 IgG1의 힌지 및 Fc 감마 부분의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 헥사히스티딘 tag의 코딩 서열 및 정지 코돈을 함유하도록 변형된 cDNA 단편을 설계하였다.
뮤린 알부민과 융합하기 위하여, 먼저 작제물의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위 및 이어서 인간 및 붉은털 원숭이 BCMA의 세포외 도메인에 상응하는 1 내지 54 및 1 내지 53 아미노산을 포함하는 인간 및 마카크 BCMA 단백질 각각의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 인공 Ser1-Gly4-Ser1-링커의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 뮤린 혈청 알부민의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 Flag tag의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 변형된 히스티딘 tag(SGHHGGHHGGHH)의 코딩 서열 및 정지 코돈을 함유하도록 변형된 cDNA 단편을 설계하였다.
가용성 세포외 도메인 작제물을 위하여, 먼저 작제물의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위 및 이어서 인간 및 붉은털 원숭이 BCMA 각각의 세포외 도메인에 상응하는 1 내지 54 및 1 내지 53 아미노산을 포함하는 인간 및 마카크 BCMA 단백질 각각의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 인공 Ser1-Gly1-링커의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 Flag tag의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 변형된 히스티딘 tag(SGHHGGHHGGHH)의 코딩 서열 및 정지 코돈을 함유하도록 변형된 cDNA 단편을 설계하였다.
cDNA 단편도 또한 설계하여, 단편의 시작과 끝인 제한 부위를 도입하였다. 도입된 제한 부위, 5' 말단의 EcoRI 및 3' 말단의 SalI를 다음의 클로닝 공정에 활용하였다. pEF-DHFR(pEF-DHFR은 문헌[참조: Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150]에 기재된다)로 지정된 플라스미드로 EcoRI 및 SalI를 통하여 cDNA 단편을 클로닝하였다. 표준 프로토콜[참조: Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001)]에 따라, 상기 기재한 공정을 모두 수행하였다.
실시예 B5
인간 및 마카크 BCMA 및 CD3에 대한 이중특이적 항체 친화성의 바이오코어-기반 결정
인간 혈청 알부민(ALB)을 갖는 재조합 BCMA 융합 단백질을 사용하여 바이아코어 분석 실험을 실시하여, BCMA 표적에 결합하는지 여부를 결정하였다. CD3 친화성 측정을 위하여, 인간 항체 Fc 부분에 융합된 CD3 엡실론(CD3e)의 N-말단 27개 아미노산을 갖는 재조합 융합 단백질을 사용하였다. 이 재조합 단백질은 이중특이적 항체에서 CD3 결합제의 에피토프를 갖는 인간 CD3e1-27 버젼 및 시노몰구스 CD3e 버젼에 존재한다.
상세하게는, 제조사의 매뉴얼에 따라 pH 4.5의 아세테이트 완충제를 사용하여, 약 100 내지 150RU의 각각의 재조합 항원으로 CM5 센서 칩(GE Healthcare)을 고정하였다. 이중특이적 항체 샘플을 5개의 농도로 부하하였다: HBS-EP 작동 완충제(GE Healthcare)에 희석된, 50nM, 25nM, 12.5nM, 6.25nM 및 3.13nM. 3분 동안, 유속을 30 내지 35㎕/min로 하고, 이어서 30 내지 35㎕/ml의 유속으로, 8분 동안 다시 HBS-EP 작동 완충제를 적용하였다. 10mM 글리신, 0.5M NaCl, pH 2.45를 사용하여 칩의 재생성을 실시하였다. 바이아에발 소프트웨어를 사용하여 데이터 세트를 분석하였다. 일반적으로 2회의 독립적 실험을 실시하였다.
실시예 B6
유세포 분석기 분석
인간 및 마카크 BCMA로 형질감염된 CHO 세포를 사용한 FACS에서 친화성 성숙한 scFv 분자의 기능성 및 결합력을 분석하였다. 요약하면, 아이스 상에서 50분 동안, 주변세포질 이. 콜라이 세포 추출물의 1:3 연속 희석액 50㎕로 약 105 세포를 배양하였다. PBS/10% FCS/0.05% 나트륨 아지드로 세척한 후, 아이스 상에서 40분 동안, 30㎕의 Flag-M2 IgG(Sigma, PBS/10% FCS/0.05% 나트륨 아지드에서 1:900)로 세포를 배양하였다. 2회째 세척 후, 아이스 상에서 40분 동안 30㎕의 R-피코에리트린(PE)-표지된 염소 항-마우스 IgG(Jackson ImmunoResearch, PBS/10% FCS/0.05% 나트륨 아지드에서 1:100)로 세포를 배양하였다. 이어서, 세포를 다시 세척하고 200㎕ PBS/10% FCS/0.05% 나트륨 아지드에 재부유시켰다. FACSCantoTM 유세포 분석기(BD)를 사용하여 염색된 세포의 상대적 형광을 측정하였다. FACS 히스토그램으로 그 결과를 나타내고, 형광 강도의 로그 대 상대적 세포 수를 플롯팅했다 (도 B4 참조).
실시예 B7
이중특이적 결합 및 종간 교차-반응
유세포 분석을 위하여, 농도 5㎍/ml의 정제된 이중특이적 분자 50㎕를 사용하여, 아이스 상에서 30분 동안 각각의 세포주의 200,000 세포를 배양하였다. PBS/2% FCS에서 세포를 2회 세척하고 뮤린 PentaHis 항체(Qiagen; 50㎕ PBS/2% FCS 에서 1:20으로 희석)로 작제물의 결합을 검출하였다. 세척 후, PBS/2% FCS에서 1:100으로 희석한 피코에리트린에 접합된 Fc 감마-특이적 항체(Dianova)를 사용하여 결합된 PentaHis 항체를 검출하였다.
실시예 B8
인간 및 마카크 BCMA에 대한 이중특이적-항체 친화성의 스캐챠드-기반 결정
스캐챠드 분석을 위하여, 각각의 세포주에 대한 이중특이적 항체의 1가 결합을 정확하게 결정하는, 마이크로메트(Micromet)(항-His Fab/Alexa 488)에서 개발한 1가 검출 시스템을 사용하여 포화 결합 실험을 실시하였다.
100nM에서 개시하는 BCMA 이중특이적 항체 각각의 삼중 희석 시리즈(1:2의 8개 희석)의 각 50㎕를 사용하여, 각각의 세포주(재조합에 의한 인간 BCMA-발현 CHO 세포주, 재조합에 의한 마카크 BCMA-발현 CHO 세포주)의 2×104 세포를 배양하고, 이어서 4℃, 교반하에서 16시간 동안 배양하고, 1회의 잔류 세척 단계를 수행하였다. 이어서, 30㎕의 항-His Fab/Alexa488 용액(Micromet; 30㎍/ml)을 사용하여, 30분 동안 세포를 추가로 배양하였다. 1회의 세척 단계 후, 3.5% 포름알데히드를 함유하는 150㎕ FACS 완충제에서 세포를 재부유시키고, 추가로 15분 동안 배양, 원심분리, FACS 완충제에서 재부유시키고, FACS CantoII 기계 및 FACS Diva 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 2개의 독립적 실험 세트로부터 데이터를 생성하였다. 수치를 쌍곡선 결합 곡선으로 플롯팅했다. 각각의 스캐챠드 분석 결과를 계산하여, 최대 결합(Bmax)을 외삽하였다. 각각의 KD를 반영하는 최대 결합 절반 값에서의 이중특이적 항체의 농도를 결정하였다. 삼중 측정값을 쌍곡선으로 플롯팅하였다. 스캐챠드 평가를 사용하여 최대 결합을 결정하고, 각각의 KD를 계산하였다.
실시예 B9
세포독성 활성
9.1 자극된 인간 T 세포를 사용한 크롬 방출 검정
하기 기재하는 바와 같이 CD8+ T 세포가 강화된 자극된 T 세포를 수득했다.
37℃에서 1시간 동안, 1㎍/ml의 최종 농도로 상업적으로 구입가능한 항-CD3 특이적 항체(OKT3, 오르토클론)로 페트리 접시(145mm 직경, Greiner bio-one GmbH, Kremsmunster)를 코팅하였다. PBS로 1회 세척하여 비결합된 단백질을 제거하였다. 안정화된 글루타민/10% FCS/IL-2 20U/ml(Proleukin® Chiron)를 갖는 120ml의 RPMI 1640 중의 사전 코팅된 페트리 접시에 3-5x107 인간 PBMC를 첨가하고, 2일 동안 자극하였다. 3일째에, 세포를 수집하고, RPMI 1640로 1회 세척하였다. IL-2를 가하여 최종 농도를 20U/ml로 되게 하고, 상기와 같은 세포 배양 배지에서 1일 동안 다시 세포를 배양하였다.
제조사의 프로토콜에 따라 다이날 비드를 사용하여 CD4+ T 세포 및 CD56+ NK 세포의 고갈에 의해 CD8+ 세포독성 T 림프구(CTLs)를 강화하였다.
PBS로 마카크 또는 인간 BCMA-형질감염된 CHO 표적 세포를 2회 세척하고, 37℃에서 60분 동안 50% FCS를 갖는 최종 용적 100㎕의 RPMI에서 11.1MBq 51Cr으로 표지하였다. 이어서, 5ml RPMI로 표지된 표적 세포를 3회 세척한 다음, 세포독성 검정에서 사용하였다. 96-웰 플레이트, 10:1의 E:T 비율로 보충된 총 용적 200㎕의 RPMI에서 검정을 실시하였다. 개시 농도 0.01-1㎍/ml인 정제된 이중특이적 항체 및 이의 3배 희석물을 사용하였다. 검정을 위한 배양 시간은 18시간이었다. 최대 용해(Triton-X의 부가) 및 자발적 용해(효과기 세포 없음)의 차이에 비례하는 상청액에서 방출된 크롬의 상대적 값으로 세포독성을 결정하였다. 모든 측정은 4회 반복하여 수행하였다. 위자드(Wizard) 3' 감마 카운터(Perkin Elmer Life Sciences GmbH, Koln, Germany)에서 상청액에서의 크롬 활성의 측정을 실시하였다. 윈도우(버젼 5.0, GraphPad Software Inc., San Diego, California, USA) 프리즘 5로 결과의 분석을 수행하였다. 시그모이드 용량 반응 곡선 분석 프로그램에 의해 계산된 EC50 값을 세포독성 활성의 비교에 사용하였다.
9.2 비자극된 인간 PBMC를 사용한 FACS-기반 세포독성 검정
효과기 세포의 단리
수혈하기 위한 혈액을 수집하는 혈액 은행의 부산물인, 강화된 림프구 제제(버피 코트; buffy coats)로 부터 피콜 밀도 구배 원심분리에 의해 인간 말초 혈액 단핵세포(PBMC)를 준비하였다. 지역 혈액 은행에서 버피 코트를 제공받았고, 혈액을 수집한 날과 동일한 날에 PBMC를 준비하였다. 피콜 밀도 원심분리 및 둘베코 PBS(Gibco)를 사용한 대규모 세척 후에, 적혈구 용해 완충제(155mM NH4Cl, 10mM KHCO3, 100μM EDTA)로 배양하여 PBMC로부터 잔류 적혈구를 제거하였다. 100×g에서 PBMC의 원심분리에 따른 상청액을 통하여 혈소판을 제거하였다. 잔류 림프구는 주로 B 및 T 림프구, NK 세포 및 단핵구를 포함한다. 10% FCS(Gibco)를 갖는 RPMI 배지(Gibco)에서, 37℃/5% CO2에서 PBMC를 배양하였다.
CD14 + 및 CD56 + 세포의 고갈
NK 세포 인간 CD56 마이크로비드(MACS, #130-050-401)의 고갈을 위하여, CD14+ 세포를 감소시키기 위하여, 인간 CD14 마이크로비드(Milteny Biotec, MACS, #130-050-201)를 사용하였다. PBMC를 계수하고, 300×g로 실온에서 10분 동안 원심분리하였다. 상청액을 버리고, MACS 분리 완충제[80㎕/107 세포; PBS(Invitrogen, #20012-043), 0.5%(v/v) FBS(Gibco, #10270-106), 2mM EDTA(Sigma-Aldrich, #E-6511)]에서 세포 펠렛을 재부유시켰다. CD14 마이크로비드 및 CD56 마이크로비드(20㎕/107 세포)를 가하고 4-8℃에서 15분 동안 배양하였다. MACS 분리 완충제(1 - 2mL/107 세포)로 세포를 세척하였다. 원심분리(상기 참조) 후, 상청액을 버리고 MACS 분리 완충제(500㎕/108 세포)에서 세포를 재부유시켰다. 이어서, LS 컬럼(Miltenyi Biotec, #130-042-401)를 사용하여 CD14/CD56 음성 세포를 분리하였다. 필요할 때까지, 37℃ 인큐베이터에서, RPMI 완전 배지, 즉 10% FBS(Biochrom AG, #S0115), 1×비-필수 아미노산(Biochrom AG, #K0293), 10mM 헤르페스 완충제(Biochrom AG, #L1613), 1mM 나트륨 피루베이트(Biochrom AG, #L0473) 및 100U/mL 페니실린/스트렙토마이신(Biochrom AG, #A2213)가 보충된 RPMI1640(Biochrom AG, #FG1215)에서 PBMC w/o CD14+/CD56+ 세포를 배양하였다.
표적 세포 표지
유세포 분석 검정에서 세포 용해를 분석하기 위하여, 형광 막 염료 DiOC18 (DiO)(Molecular Probes, #V22886)를 사용하여 표적 세포로서 인간 BCMA- 또는 마카크 BCMA-형질감염된 CHO 세포를 표지하고, 효과기 세포로부터 이들을 구분하였다. 요약하면, 세포를 수확, PBS로 1회 세척하고, 2%(v/v) FBS 및 막 염료 DiO(5㎕/106 세포)를 함유하는 PBS에서 106 세포/mL로 조정하였다. 37℃에서 3분 동안 배양한 후, 완전 RPMI 배지에서 세포를 2회 세척하고, 세포 수를 1.25×105세포/mL로 조정하였다. 0.5%(v/v) 등장성 EosinG 용액(Roth, #45380)을 사용하여 세포의 생존력을 결정하였다.
유세포 분석 기반 분석
BCMA 이중특이적 항체의 연속 희석액의 존재하에서의 마카크 또는 인간 BCMA-형질감염된 CHO 세포의 용해를 정량하기 위하여 이 검정을 설계하였다.
DiO-표지된 표적 세포 및 효과기 세포(즉, PBMC w/o CD14+ 세포)를 동등한 용적으로 혼합하여, E:T 세포 비율을 10:1로 하였다. 이 현탁액 160㎕을 96-웰 플레이트의 각 웰로 옮겼다. BCMA 이중특이적 항체의 연속 희석액 40㎕ 및 이중특이적 음성 대조군(무관한 표적 항원을 인지하는 CD3-기반 이중특이적 항체) 또는 추가 음성 대조군으로 RPMI 완전 배지를 가하였다. 7% CO2 습식 인큐베이터에서 48시간 동안 이중특이적 항체-매개 세포독성 반응을 진행시켰다. 이어서, 세포를 새로운 96-웰 플레이트로 옮기고, 최종 농도 1㎍/mL의 프로피디움 요오다이드(PI)를 가하여 표적 세포 막 완전성의 손실을 모니터링하였다. PI는 보통 살아있는 세포로부터 거부되지만 죽은 세포로부터 흡수되어 형광 방사에 의해 식별가능하게 되는 막 불투과성 염료이다.
FACSCanto II 장치(Becton Dickinson) 상의 유세포 분석에 의해 샘플을 측정하고 FACSDiva 소프트웨어(Becton Dickinson)에 의해 샘플을 분석하였다.
DiO-양성 세포로서 표적 세포를 동정하였다. 살아있는 표적 세포로서 PI-음성 표적 세포를 분류하였다. 하기 식에 따라 세포독성 퍼센트를 계산하였다:
Figure pct00021
그라프패드 프리즘 5 소프트웨어(Graph Pad Software, San Diego)를 사용하여, 상응하는 이중특이적 항체 농도에 대한 세포독성 퍼센트를 플롯팅하였다. 고정된 힐 슬로프로 시그모이드 용량 반응 곡선의 평가를 위하여 4개의 파라미터 로지스틱 회귀 모델로 용량 반응 곡선을 분석하고 EC50 값을 계산하였다.
실시예 B10
BAFF-수용체와의 교차-반응의 배제
유세포 분석을 위하여, 농도 5㎍/ml의 정제된 이중특이적 분자 50㎕로 아이스 상에서 30분 동안 각각의 세포주의 200,000 세포를 배양하였다. 2% FCS를 갖는 PBS에서 세포를 2회 세척하고 뮤린 PentaHis 항체(Qiagen; 2% FCS를 갖는 PBS 50㎕에서 1:20으로 희석)를 사용하여 작제물의 결합을 검출하였다. 세척한 후, 2% FCS를 갖는 PBS에서 1:100으로 희석된, 피코에리트린에 접합된 Fc 감마-특이적 항체 (Dianova)를 사용하여 결합된 PentaHis 항체를 검출하였다. FACSCanto II 장치(Becton Dickinson) 상의 유세포 분석에 의해 샘플을 측정하고, FACSDiva 소프트웨어(Becton Dickinson)에 의해 샘플을 분석하였다. 이중특이적 결합제는 BAFF 수용체와 교차-반응을 나타내지 않았다.
실시예 B11
세포독성 활성
5개의 추가의 시험관내 세포독성 검정에서, BCMA-발현 표적 세포에 대한 효과기 T 세포의 재지향에서 인간-유사 BCMA 이중특이적 항체의 효력을 분석하였다:
1. 51-크롬 방출 검정에서, BCMA-양성 (인간) 종양 세포주에 대한 리자극된 인간 효과기 T 세포의 재지향에서 BCMA 이중특이적 항체의 효력을 측정하였다.
2. FACS-기반 세포독성 검정에서, 인간 BCMA-형질감염된 CHO 세포에 대한 비자극된 인간 PBMC의 T 세포의 재지향에서 BCMA 이중특이적 항체의 효력을 측정하였다.
3. FACS-기반 세포독성 검정에서 BCMA-양성 (인간) 종양 세포주에 대한 비자극된 인간 PBMC의 T 세포의 재지향에서 BCMA 이중특이적 항체의 효력을 측정하였다.
4. 교차-반응성 BCMA 이중특이적 항체가 마카크 BCMA-형질감염된 CHO 세포에 대한 마카크 T 세포를 재지향할 수 있음을 확인하기 위하여, 효과기 T 세포로서 마카크 T 세포주를 사용하여 FACS-기반 세포독성 검정을 실시하였다.
5. 표적 세포로서 인간 BCMA-형질감염된 CHO 세포 및 효과기 세포로서 자극된 인간 T 세포를 사용한 51-크롬 방출 검정에서, BCMA 이중특이적 항체의 단량체 및 이량체 형태 사이의 효력 갭을 결정하였다.
실시예 C
실시예 C1
키메라 BCMA를 발현하는 CHO 세포의 생성
키메라 에피토프 맵핑 분자를 작제하기 위하여, 인간 BCMA의 각각의 에피토프 도메인의 아미노산 서열 또는 단일 아미노산 잔기를 뮤린 서열로 변경하였다. 다음의 분자가 작제되었다:
● 인간 BCMA ECD/E1 뮤린(서열번호 1009)
키메라 세포외 BCMA 도메인: 인간 세포외 BCMA 도메인에서 에피토프 클러스터 1(서열번호 1002 또는 1007의 아미노산 잔기 1-7)은 각각의 뮤린 클러스터(서열번호 1004 또는 1008의 아미노산 잔기 1-4)로 대체된다.
→ 서열번호 1002 또는 1007에서 아미노산 잔기 1-3의 결실 및 G6Q 돌연변이
● 인간 BCMA ECD/E2 뮤린(서열번호 1010)
키메라 세포외 BCMA 도메인: 인간 세포외 BCMA 도메인에서 에피토프 클러스터 2(서열번호 1002 또는 1007의 아미노산 잔기 8-21)는 각각의 뮤린 클러스터(서열번호 1004 또는 1008의 아미노산 잔기 5-18)로 대체된다.
→ 서열번호 1002 또는 1007에서 S9F, Q10H, 및 N11S 돌연변이
● 인간 BCMA ECD/E3 뮤린(서열번호 1011)
키메라 세포외 BCMA 도메인: 인간 세포외 BCMA 도메인에서 에피토프 클러스터 3(서열번호 1002 또는 1007의 아미노산 잔기 24-41)은 각각의 뮤린 클러스터(서열번호 1004 또는 1008의 아미노산 잔기 21-36)로 대체된다.
→ 서열번호 1002 또는 1007에서 아미노산 잔기 31 및 32의 결실 및 Q25H, S30N, L35A, 및 R39P 돌연변이
● 인간 BCMA ECD/E4 뮤린(서열번호 1012)
키메라 세포외 BCMA 도메인: 인간 세포외 BCMA 도메인에서 에피토프 클러스터 4 (서열번호 1002 또는 1007의 아미노산 잔기 42-54)는 각각의 뮤린 클러스터 (서열번호 1004 또는 1008의 아미노산 잔기 37-49)로 대체된다.
→ 서열번호 1002 또는 1007에서 N42D, A43P, N47S, N53Y 및 A54T 돌연변이
● 인간 BCMA ECD/E5 뮤린(서열번호 1013)
키메라 세포외 BCMA 도메인: 인간 세포외 BCMA 도메인에서 서열번호 1002 또는 1007의 22번 위치의 아미노산 잔기(이소류신)는 서열번호 1004 또는 1008의 각각의 뮤린 아미노산 잔기(리신, 19번 위치)로 대체된다.
→ 서열번호 1002 또는 1007에서 I22K 돌연변이
● 인간 BCMA ECD/E6 뮤린(서열번호 1014)
키메라 세포외 BCMA 도메인: 인간 세포외 BCMA 도메인에서 서열번호 1002 또는 1007의 25번 위치의 아미노산 잔기(글루타민)는 서열번호 1004 또는 1008의 각각의 뮤린 아미노산 잔기(히스티딘, 22번 위치)로 대체된다.
→ 서열번호 1002 또는 1007에서 Q25H 돌연변이
● 인간 BCMA ECD/E7 뮤린(서열번호 1015)
키메라 세포외 BCMA 도메인: 인간 세포외 BCMA 도메인에서 서열번호 1002 또는 1007의 30번 위치의 아미노산 잔기(아르기닌)은 서열번호 1004 또는 1008의 각각의 뮤린 아미노산 잔기(프롤린, 34번 위치)로 대체된다.
→ 서열번호 1002 또는 1007에서 R39P 돌연변이
cDNA 작제물을 포유류 발현 벡터 pEF-DHFR내로 클로닝하고, CHO 세포 내로 안정하게 형질감염시켰다. 모노클로날 항-인간 BCMA 항체를 사용한 FACS 검정에서, CHO 세포에서 인간 BCMA이 발현됨을 입증하였다. 모노클로날 항-마우스 BCMA-항체를 사용하여 뮤린 BCMA 발현을 검증하였다. BCMA 항체의 사용된 농도는 PBS/2% FCS 중의 10㎍/ml이었다. 결합된 모노클로날 항체를 항-랫트-IgG-Fcy-PE(PBS/2% FCS 중에서 1:100; Jackson-Immuno-Research #112-116-071)로 검출하였다. 음성 대조군으로, 첫 번째 항체를 대신하여 PBS/2% FCS로 세포를 배양하였다. FACSCanto II 장치(Becton Dickinson)의 유세포 분석으로 샘플을 측정하고, 플로우조 소프트웨어(버젼 7.6)로 분석하였다. 다른 항-BCMA 항체들로 유세포 분석 검정을 수행하여 인간-뮤린 BCMA 키메라로 형질감염된 CHO 세포의 표면 발현을 분석하고 확인하였다(도 2).
실시예 C2
2.1 HEK 293 세포에서 일시적 발현
제조사의 프로토콜에 따라 FreeStyle 293 발현 시스템(Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany)에서 형질감염 및 단백질 발현을 위하여, 서열-입증된 뉴클레오티드 서열을 갖는 발현 플라스미드의 클론을 사용하였다. 발현된 단백질을 함유하는 상청액을 수득하고, 원심분리에 의해 세포를 제거하고, -20℃에서 상청액을 보관하였다.
2.2 CHO 세포에서 안정한 발현
작제물의 진핵세포 발현을 위하여 서열-입증된 뉴클레오티드 서열을 갖는 발현 플라스미드의 클론을 DHFR 결함 CHO 세포로 형질감염시켰다. 문헌[참조: Kaufman R.J. (1990) Method Enzymol. 185, 537-566]에 개시된 바에 따라 DHFR 결함 CHO 세포에서 진핵세포 단백질 발현을 실시하였다. 최종 농도가 20nM MTX가 될 때까지 메토트렉세이트(MTX)의 농도를 증가시켜, 작제물의 유전자 증폭을 유도하였다. 정치 배양의 2계대 후, 수확하기 전에 뉴클레오시드-프리 HyQ PF CHO 액체 대두 배지(0.1% 플루로닉 F - 68가 포함된 4.0mM L-글루타민; HyClone)로 7일 동안 롤러 병에서 세포를 성장시켰다. 원심분리에 의해 세포를 제거하고, -20℃에서 발현된 단백질을 함유하는 상청액을 보관하였다.
실시예 C3
뮤린 scFv-단편의 에피토프 클러스터링
인간/마카크 BCMA에 결합하는 scFv를 함유하는 조질의 비희석된 주변세포질 추출물을 사용하여, 인간 또는 뮤린 BCMA, 또는 키메라 BCMA 분자로 형질감염된 세포를 염색하였다. 1㎍/ml의 항-FLAG 항체(Sigma F1804) 및 R-PE-표지된 항-마우스 Fc 감마-특이적 항체(1:100; Dianova #115-116-071)를 사용하여, 결합된 scFv를 검출하였다. 2% FCS를 갖는 PBS에서 모든 항체를 희석하였다. 음성 대조군으로, 주변세포질 추출물 대신에 PBS/2% FCS로 세포를 배양하였다. FACSCanto II 장치(Becton Dickinson)에서 유세포 분석에 의해 샘플을 측정하고, 플로우조 소프트웨어(버젼 7.6)에 의해 분석하였다.
실시예 C4
가용성 인간 및 마카크 BCMA의 상이한 재조합 형태의 조달
순서대로 인간 및 마카크 BCMA의 가용성 융합 단백질, 순서대로 인간 알부민, 인간 IgG1 Fc 및 뮤린 알부민의 가용성 융합 단백질, 및 오로지 BCMA의 세포외 도메인을 포함하는 가용성 단백질을 코딩하는 인공 cDNA 서열의 작제를 위하여, 인간 및 붉은털 원숭이 BCMA(GenBank 수탁 번호 NM_001192[인간], XM_001106892[붉은털 원숭이]로 공개된 서열)의 코딩 서열, 인간 알부민, 인간 Fcγ1 및 뮤린 알부민의 코딩 서열을 사용하였다. 가용성 인간 및 마카크 BCMA 단백질을 발현하는 작제물을 생성하기 위하여, 상기 기재한 전장 BCMA cDNA의 PCR 돌연변이유발 및 표준 프로토콜에 따른 분자 클로닝에 의해 cDNA 단편을 수득했다.
인간 알부민과 융합하기 위하여, 먼저 작제물의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위 및 이어서 인간 및 붉은털 원숭이 BCMA의 세포외 도메인 각각에 상응하는 1 내지 54 및 1 내지 53 아미노산을 포함하는, 인간 및 붉은털 원숭이(rhesus)(또는, 마카카 물라타(Macaca mulatta)) BCMA 단백질 각각의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 인공 Ser1-Gly4-Ser1-링커의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 인간 혈청 알부민의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 Flag tag의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 변형된 히스티딘 tag(SGHHGGHHGGHH)의 코딩 서열 및 정지 코돈을 함유하도록 변형된 cDNA 단편을 설계하였다.
뮤린 IgG1와 융합하기 위하여, 먼저 작제물의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위 및 이어서 인간 및 붉은털 원숭이 BCMA의 세포외 도메인 각각에 상응하는 1 내지 54 및 1 내지 53 아미노산을 포함하는, 인간 및 마카크 BCMA 단백질 각각의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 인공 Ser1-Gly4-Ser1-링커의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 인간 IgG1의 힌지 및 Fc 감마 부분의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 헥사히스티딘 tag의 코딩 서열 및 정지 코돈을 함유하도록 변형된 cDNA 단편을 설계하였다.
뮤린 알부민과 융합하기 위하여, 먼저 작제물의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위 및 이어서 인간 및 붉은털 원숭이 BCMA의 세포외 도메인에 상응하는 1 내지 54 및 1 내지 53 아미노산을 포함하는 인간 및 마카크 BCMA 단백질 각각의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 인공 Ser1-Gly4-Ser1-링커의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 뮤린 혈청 알부민의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 Flag tag의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 변형된 히스티딘 tag(SGHHGGHHGGHH)의 코딩 서열 및 정지 코돈을 함유하도록 변형된 cDNA 단편을 설계하였다.
가용성 세포외 도메인 작제물을 위하여, 먼저 작제물의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위 및 이어서 인간 및 붉은털 원숭이 BCMA 각각의 세포외 도메인에 상응하는 1 내지 54 및 1 내지 53 아미노산을 포함하는 인간 및 마카크 BCMA 단백질 각각의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 인공 Ser1-Gly1-링커의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 Flag tag의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 변형된 히스티딘 tag(SGHHGGHHGGHH)의 코딩 서열 및 정지 코돈을 함유하도록 변형된 cDNA 단편을 설계하였다.
cDNA 단편을 설계하여 또한 단편의 시작과 끝인 제한 부위를 도입하였다. 도입된 제한 부위, 5' 말단의 EcoRI 및 3' 말단의 SalI를 다음의 클로닝 공정에 활용하였다. pEF-DHFR(pEF-DHFR은 문헌[참조: Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150]에 기재된다)로 지정된 플라스미드로 EcoRI 및 SalI를 통하여 cDNA 단편을 클로닝하였다. 표준 프로토콜[참조: Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001)]에 따라, 상기 기재한 공정을 모두 수행하였다.
실시예 C5
인간 및 마카크 BCMA 및 CD3에 대한 이중특이적 항체 친화성의 바이아코어 -기반 결정
인간 혈청 알부민(ALB)을 갖는 재조합 BCMA 융합 단백질을 사용하여 바이아코어 분석 실험을 실시하여, BCMA 표적에 결합하는지 여부를 결정하였다. CD3 친화성 측정을 위하여, 인간 항체 Fc 부분에 융합된 CD3 엡실론(CD3e)의 N-말단 27개 아미노산을 갖는 재조합 융합 단백질을 사용하였다. 이 재조합 단백질은 이중특이적 항체에서 CD3 결합제의 에피토프를 갖는 인간 CD3e1-27 버젼 및 시노몰구스 CD3e 버젼에 존재한다.
상세하게는, 제조사의 매뉴얼에 따라 pH 4.5의 아세테이트 완충제를 사용하여, 약 100 내지 150RU의 각각의 재조합 항원으로 CM5 센서 칩(GE Healthcare)을 고정하였다. 이중특이적 항체 샘플을 5개의 농도로 부하하였다: HBS-EP 작동 완충제(GE Healthcare)에 희석된, 50nM, 25nM, 12.5nM, 6.25nM 및 3.13nM. 3분 동안, 유속을 30 내지 35㎕/min로 하고, 이어서, 30 내지 35㎕/ml의 유속으로, 8분 동안 다시 HBS-EP 작동 완충제를 적용하였다. 10mM 글리신, 0.5M NaCl, pH 2.45를 사용하여 칩의 재생성을 실시하였다. 바이아에발 소프트웨어를 사용하여 데이터 세트를 분석하였다. 일반적으로 2회의 독립적 실험을 실시하였다.
실시예 C6
유세포 분석기 분석
인간 및 마카크 BCMA로 형질감염된 CHO 세포를 사용한 FACS에서 친화성 성숙한 scFv 분자의 기능성 및 결합력을 분석하였다. 요약하면, 아이스 상에서 50분 동안, 주변세포질 이. 콜라이 세포 추출물의 1:3 연속 희석액 50㎕로 약 105 세포를 배양하였다. PBS/10%FCS/0.05% 나트륨 아지드로 세척한 후, 아이스 상에서 40분 동안, 30㎕의 Flag-M2 IgG(Sigma, PBS/10% FCS/0.05% 나트륨 아지드에서 1:900)로 세포를 배양하였다. 2회 세척 후, 아이스 상에서 40분 동안 30㎕의 R-피코에리트린 (PE)-표지된 염소 항-마우스 IgG(Jackson ImmunoResearch, PBS/10% FCS/0.05% 나트륨 아지드에서 1:100)로 세포를 배양하였다. 이어서, 세포를 다시 세척하고, 200㎕ PBS/10% FCS/0.05% 나트륨 아지드에 재부유시켰다. FACSCantoTM 유세포 분석기(BD)를 사용하여 염색된 세포의 상대적 형광을 측정하였다. FACS 히스토그램으로 그 결과를 나타내고, 형광 강도의 로그 대 상대적인 세포수의 그래프를 플롯팅했다(도 C4 참조).
실시예 C7
이중특이적 결합 및 종간 교차-반응
유세포 분석을 위하여, 농도 5㎍/ml의 정제된 이중특이적 분자 50㎕를 사용하여, 아이스 상에서 30분 동안 각각의 세포주의 200,000 세포를 배양하였다. PBS/2% FCS에서 세포를 2회 세척하고, 뮤린 PentaHis 항체(Qiagen; 50㎕ PBS/2% FCS에서 1:20으로 희석)로 작제물의 결합을 검출하였다. 세척 후, PBS/2% FCS에서 1:100으로 희석한 피코에리트린에 접합된 Fc 감마-특이적 항체(Dianova)를 사용하여 결합된 PentaHis 항체를 검출하였다.
실시예 C8
인간 및 마카크 BCMA에 대한 이중특이적-항체 친화성의 스캐챠드-기반 결정
스캐챠드 분석을 위하여, 각각의 세포주에 대한 이중특이적 항체의 1가 결합을 정확하게 결정하는, Micromet(항-His Fab/Alexa 488)에서 개발한 1가 검출 시스템을 사용하여 포화 결합 실험을 실시하였다.
100nM에서 개시하는 BCMA 이중특이적 항체 각각의 삼중 희석 시리즈(1:2의 8개 희석)의 각 50㎕로, 각각의 세포주(재조합에 의한 인간 BCMA-발현 CHO 세포주, 재조합에 의한 마카크 BCMA-발현 CHO 세포주)의 2×104 세포를 배양하고, 이어서 4℃, 교반하에서 16시간 동안 배양하고, 1회의 잔류 세척 단계를 수행하였다. 이어서, 30㎕의 항-His Fab/Alexa488 용액(Micromet; 30㎍/ml)으로, 30분 동안 세포를 추가로 배양하였다. 1회의 세척 단계 후, 3.5% 포름알데히드를 함유하는 150㎕ FACS 완충제에서 세포를 재부유시키고, 추가 15분 동안 배양, 원심분리, FACS 완충제에서 재부유시키고, FACS CantoII 기계 및 FACS Diva 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 2개의 독립적 실험 세트로부터 데이터를 생성하였다. 수치를 쌍곡선 결합 곡선으로 플롯팅했다. 각각의 스캐챠드 분석 결과를 계산하여, 최대 결합(Bmax)을 외삽하였다. 각각의 KD를 반영하는 최대 결합 절반 값에서의 이중특이적 항체의 농도를 결정하였다. 삼중 측정 값을 쌍곡선으로 플롯팅하였다. 스캐챠드 평가를 사용하여 최대 결합을 결정하고, 각각의 KD를 계산하였다.
실시예 C9
세포독성 활성
9.1 자극된 인간 T 세포를 사용한 크롬 방출 검정
하기에서 기재하는 바와 같이 CD8+ T 세포가 강화된 자극된 T 세포를 수득했다.
37℃에서 1시간 동안, 1㎍/ml의 최종 농도로 상업적으로 구입가능한 항-CD3 특이적 항체(OKT3, 오르토클론)로 페트리 접시(145mm 직경, Greiner bio-one GmbH, Kremsmunster)를 코팅하였다. PBS로 1회 세척하여 비결합된 단백질을 제거하였다. 안정화된 글루타민/10% FCS/IL-2 20U/ml(Proleukin® Chiron)를 갖는 120ml의 RPMI 1640가 있는, 사전 코팅된 페트리 접시에 3-5×107 인간 PBMC를 가하고, 2일 동안 자극하였다. 3일째에, 세포를 수집하고, RPMI 1640로 1회 세척하였다. IL-2를 가하여 최종 농도를 20 U/ml로 만들고, 상기와 같은 세포 배양 배지에서 하루 동안 다시 세포를 배양하였다.
제조사의 프로토콜에 따라 다이날-비드를 사용하여 CD4+ T 세포 및 CD56+ NK 세포의 고갈에 의해 CD8+ 세포독성 T 림프구(CTL)를 강화하였다.
PBS로 마카크 또는 인간 BCMA-형질감염된 CHO 표적 세포를 2회 세척하고, 37℃에서 60분 동안 50% FCS를 갖는 최종 용적 100㎕의 RPMI에서 11.1MBq 51Cr으로 표지하였다. 그 후에, 5ml RPMI로 표지된 표적 세포를 3회 세척한 다음, 세포독성 검정에서 사용하였다. 96-웰 플레이트, 10:1의 E:T 비율로 보충된 총 용적 200㎕의 RPMI에서, 검정을 실시하였다. 개시 농도 0.01-1㎍/ml인 정제된 이중특이적 항체 및 이의 3배 희석물을 사용하였다. 검정을 위한 배양 시간은 18시간이었다. 최대 용해(Triton-X의 부가) 및 자발적 용해(효과기 세포 없음)의 차이에 비례하는 상청액에서 방출된 크롬의 상대적 값으로 세포독성을 결정하였다. 모든 측정은 4회 반복하여 수행하였다. 위자드 3' 감마 카운터(Perkin Elmer Life Sciences GmbH, Koln, Germany)에서 상청액에서의 크롬 활성의 측정을 실시하였다. 윈도우(버젼 5.0, GraphPad Software Inc., San Diego, California, USA) 프리즘 5로 결과의 분석을 수행하였다. 시그모이드 용량 반응 곡선 분석 프로그램에 의해 계산된 EC50 값을 세포독성 활성을 비교하기 위하여 사용하였다.
9.2 비자극된 인간 PBMC를 사용한 FACS-기반 세포독성 검정
효과기 세포의 단리
수혈하기 위한 혈액을 수집하는 혈액 은행의 부산물인, 강화된 림프구 제제(버피 코트; buffy coats)로 부터 피콜 밀도 구배 원심분리에 의해 인간 말초 혈액 단핵세포(PBMC)를 준비하였다. 지역 혈액 은행에서 버피 코트를 제공받았고, 혈액을 수집한 날과 동일한 날에 PBMC를 준비하였다. 피콜 밀도 원심분리 및 둘베코 PBS(Gibco)를 사용한 대규모 세척 후에, 적혈구 용해 완충제(155mM NH4Cl, 10mM KHCO3, 100μM EDTA)로 배양하여 PBMC로부터 잔류 적혈구를 제거하였다. 100×g에서 PBMC의 원심분리에 따른 상청액을 통하여 혈소판을 제거하였다. 잔류 림프구는 주로 B 및 T 림프구, NK 세포 및 단핵구를 포함한다. 10% FCS(Gibco)를 갖는 RPMI 배지(Gibco)에서, 37℃/5% CO2에서 PBMC를 배양하였다.
CD14 + 및 CD56 + 세포의 고갈
NK 세포 인간 CD56 마이크로비드(MACS, #130-050-401)의 고갈을 위하여, CD14+ 세포를 고갈시키기 위하여, 인간 CD14 마이크로비드(Milteny Biotec, MACS, #130-050-201)를 사용하였다. PBMC를 계수하고, 300×g로 실온에서 10분 동안 원심분리하였다. 상청액을 버리고, MACS 분리 완충제[80㎕/107 세포; PBS(Invitrogen, #20012-043), 0.5%(v/v) FBS(Gibco, #10270-106), 2mM EDTA(Sigma-Aldrich, #E-6511)]에서 세포 펠렛을 재부유시켰다. CD14 마이크로비드 및 CD56 마이크로비드(20㎕/107 세포)를 가하고 4-8℃에서 15분 동안 배양하였다. MACS 분리 완충제(1 - 2 mL/107 세포)로 세포를 세척하였다. 원심분리(상기 참조) 후, 상청액을 버리고 MACS 분리 완충제(500㎕/108 세포)에서 세포를 재부유시켰다. 이어서, LS 컬럼(Miltenyi Biotec, #130-042-401)를 사용하여 CD14/CD56 음성 세포를 분리하였다. 필요할 때까지, 37℃ 인큐베이터에서, RPMI 완전 배지, 즉 10% FBS(Biochrom AG, #S0115), 1×비-필수 아미노산(Biochrom AG, #K0293), 10mM 헤르페스 완충제(Biochrom AG, #L1613), 1mM 나트륨 피루베이트(Biochrom AG, #L0473) 및 100 U/mL 페니실린/스트렙토마이신(Biochrom AG, #A2213)가 보충된 RPMI1640(Biochrom AG, #FG1215)에서 PBMC w/o CD14+/CD56+ 세포를 배양하였다.
표적 세포 표지
유세포 분석 검정에서 세포 용해를 분석하기 위하여, 형광 막 염료 DiOC18 (DiO)(Molecular Probes, #V22886)를 사용하여 표적 세포로서 인간 BCMA- 또는 마카크 BCMA-형질감염된 CHO 세포를 표지하고 효과기 세포로부터 이들을 구분하였다. 요약하면, 세포를 수확, PBS로 1회 세척하고, 2%(v/v) FBS 및 막 염료 DiO(5㎕/106 세포)를 함유하는 PBS에서 106 세포/mL로 조정하였다. 37℃에서 3분 동안 배양한 후, 완전 RPMI 배지에서 세포를 2회 세척하고, 세포 수를 1.25×105세포/mL로 조정하였다. 0.5%(v/v) 등장성 EosinG 용액(Roth, #45380)을 사용하여 세포의 생존력을 결정하였다.
유세포 분석 기반 분석
BCMA 이중특이적 항체의 연속 희석액의 존재하에서 마카크 또는 인간 BCMA-형질감염된 CHO 세포의 용해를 정량하기 위하여 이 검정을 설계하였다.
DiO-표지된 표적 세포 및 효과기 세포(즉, PBMC w/o CD14+ 세포)를 동등한 용적으로 혼합하여, E:T 세포 비율을 10:1로 하였다. 이 현탁액 160㎕을 96-웰 플레이트의 각 웰로 옮겼다. BCMA 이중특이적 항체의 연속 희석액 40㎕ 및 이중특이적 음성 대조군(무관한 표적 항원을 인지하는 CD3-기반 이중특이적 항체) 또는 추가 음성 대조군으로 RPMI 완전 배지를 가하였다. 7% CO2 습식 인큐베이터에서 48시간 동안 이중특이적 항체-매개 세포독성 반응을 진행시켰다. 이어서, 세포를 새로운 96-웰 플레이트로 옮기고, 최종 농도 1㎍/mL의 프로피디움 요오다이드(PI)를 가하여 표적 세포 막 완전성의 손실을 모니터링하였다. PI는 보통 살아있는 세포로부터 거부되지만 죽은 세포로부터 흡수되어 형광 방사에 의해 식별가능하게 되는 막 불투과성 염료이다.
FACSCanto II 장치(Becton Dickinson) 상의 유세포 분석에 의해 샘플을 측정하고 FACSDiva 소프트웨어(Becton Dickinson)에 의해 샘플을 분석하였다.
DiO-양성 세포로서 표적 세포를 동정하였다. 살아있는 표적 세포로서 PI-음성 표적 세포를 분류하였다. 하기 식에 따라 세포독성 퍼센트를 계산하였다:
Figure pct00022
그라프패드 프리즘 5 소프트웨어(Graph Pad Software, San Diego)를 사용하여, 상응하는 이중특이적 항체 농도에 대한 세포독성 퍼센트를 플롯팅하였다. 고정된 힐 슬로프로 시그모이드 용량 반응 곡선의 평가를 위하여 4개의 파라미터 로지스틱 회귀 모델로 용량 반응 곡선을 분석하고 EC50 값을 계산하였다.
실시예 C10
BAFF-수용체와의 교차-반응의 배제
유세포 분석을 위하여, 농도 5㎍/ml의 정제된 이중특이적 분자 50㎕로 아이스 상에서 30분 동안 각각의 세포주의 200,000 세포를 배양하였다. 2% FCS를 갖는 PBS에서 세포를 2회 세척하고, 뮤린 PentaHis 항체(Qiagen; 2% FCS를 갖는 PBS 50㎕에서 1:20으로 희석)로 작제물의 결합을 검출하였다. 세척한 후, 2% FCS를 갖는 PBS에서 1:100으로 희석된, 피코에리트린에 접합된 Fc 감마-특이적 항체(Dianova)를 사용하여 결합된 PentaHis 항체를 검출하였다. FACSCanto II 장치(Becton Dickinson) 상의 유세포 분석에 의해 샘플을 측정하고, FACSDiva 소프트웨어(Becton Dickinson)에 의해 샘플을 분석하였다. 이중특이적 결합제는 BAFF 수용체와 교차-반응을 보이지 않았다.
실시예 C11
세포독성 활성
5개의 추가의 시험관내 세포독성 검정에서, BCMA-발현 표적 세포에 대한 효과기 T 세포의 재지향에서 인간-유사 BCMA 이중특이적 항체의 효력을 분석하였다:
1. 51-크롬 방출 검정에서, BCMA-양성 (인간) 종양 세포주에 대한 자극된 인간 효과기 T 세포의 재지향에서 BCMA 이중특이적 항체의 효력을 측정하였다.
2. FACS-기반 세포독성 검정에서, 인간 BCMA-형질감염된 CHO 세포에 대한 비자극된 인간 PBMC의 T 세포의 재지향에서 BCMA 이중특이적 항체의 효력을 측정하였다.
3. FACS-기반 세포독성 검정에서 BCMA-양성 (인간) 종양 세포주에 대한 비자극된 인간 PBMC의 T 세포의 재지향에서 BCMA 이중특이적 항체의 효력을 측정하였다.
4. 교차-반응성 BCMA 이중특이적 항체가 마카크 BCMA-형질감염된 CHO 세포에 대한 마카크 T 세포를 재지향할 수 있음을 확인하기 위하여, 효과기 T 세포로서 마카크 T 세포주로 FACS-기반 세포독성 검정을 실시하였다.
5. 표적 세포로서 인간 BCMA-형질감염된 CHO 세포 및 효과기 세포로서 자극된 인간 T 세포를 사용한 51-크롬 방출 검정에서, BCMA 이중특이적 항체의 단량체 및 이량체 형태 사이의 효력 갭(gap)을 결정하였다.
실시예 D
실시예 D1
키메라 BCMA를 발현하는 CHO 세포의 생성
키메라 에피토프 맵핑 분자를 작제하기 위하여, 인간 BCMA의 각각의 에피토프 도메인의 아미노산 서열 또는 단일 아미노산 잔기를 뮤린 서열로 변경하였다. 다음의 분자가 작제되었다:
● 인간 BCMA ECD/E1 뮤린(서열번호 1009)
키메라 세포외 BCMA 도메인: 인간 세포외 BCMA 도메인에서 에피토프 클러스터 1(서열번호 1002 또는 1007의 아미노산 잔기 1-7)은 각각의 뮤린 클러스터(서열번호 1004 또는 1008의 아미노산 잔기 1-4)로 대체된다.
→ 서열번호 1002 또는 1007에서 아미노산 잔기 1-3의 결실 및 G6Q 돌연변이
● 인간 BCMA ECD/E2 뮤린(서열번호 1010)
키메라 세포외 BCMA 도메인: 인간 세포외 BCMA 도메인에서 에피토프 클러스터 2(서열번호 1002 또는 1007의 아미노산 잔기 8-21)는 각각의 뮤린 클러스터(서열번호 1004 또는 1008의 아미노산 잔기 5-18)로 대체된다.
→ 서열번호 1002 또는 1007에서 S9F, Q10H, 및 N11S 돌연변이
● 인간 BCMA ECD/E3 뮤린(서열번호 1011)
키메라 세포외 BCMA 도메인: 인간 세포외 BCMA 도메인에서 에피토프 클러스터 3(서열번호 1002 또는 1007의 아미노산 잔기 24-41)은 각각의 뮤린 클러스터 (서열번호 1004 또는 1008의 아미노산 잔기 21-36)로 대체된다.
→ 서열번호 1002 또는 1007에서 아미노산 잔기 31 및 32의 결실 및 Q25H, S30N, L35A, 및 R39P 돌연변이
● 인간 BCMA ECD/E4 뮤린(서열번호 1012)
키메라 세포외 BCMA 도메인: 인간 세포외 BCMA 도메인에서 에피토프 클러스터 4(서열번호 1002 또는 1007의 아미노산 잔기 42-54)는 각각의 뮤린 클러스터 (서열번호 1004 또는 1008의 아미노산 잔기 37-49)로 대체된다.
→ 서열번호 1002 또는 1007에서 N42D, A43P, N47S, N53Y 및 A54T 돌연변이
● 인간 BCMA ECD/E5 뮤린(서열번호 1013)
키메라 세포외 BCMA 도메인: 인간 세포외 BCMA 도메인에서 서열번호 1002 또는 1007의 22번 위치의 아미노산 잔기(이소류신)는 서열번호 1004 또는 1008의 각각의 뮤린 아미노산 잔기(리신, 19번 위치)로 대체된다.
→ 서열번호 1002 또는 1007에서 I22K 돌연변이
● 인간 BCMA ECD/E6 뮤린(서열번호 1014)
키메라 세포외 BCMA 도메인: 인간 세포외 BCMA 도메인에서 서열번호 1002 또는 1007의 25번 위치의 아미노산 잔기(글루타민)는 서열번호 1004 또는 1008의 각각의 뮤린 아미노산 잔기(히스티딘, 22번 위치)로 대체된다.
→ 서열번호 1002 또는 1007에서 Q25H 돌연변이
● 인간 BCMA ECD/E7 뮤린(서열번호 1015)
키메라 세포외 BCMA 도메인: 인간 세포외 BCMA 도메인에서 서열번호 1002 또는 1007의 30번 위치의 아미노산 잔기(아르기닌)은 서열번호 1004 또는 1008의 각각의 뮤린 아미노산 잔기(프롤린, 34번 위치)로 대체된다.
→ 서열번호 1002 또는 1007에서 R39P 돌연변이
cDNA 작제물을 포유류 발현 벡터 pEF-DHFR내로 클로닝하고, CHO 세포 내로 안정하게 형질감염시켰다. 모노클로날 항-인간 BCMA 항체를 사용한 FACS 검정에서, CHO 세포에서 인간 BCMA이 발현됨을 입증하였다. 모노클로날 항-마우스 BCMA-항체로 뮤린 BCMA 발현을 검증하였다. BCMA 항체의 사용된 농도는 PBS/2%FCS 중의 10㎍/ml이었다. 결합된 모노클로날 항체를 항-랫트-IgG-Fcy-PE(PBS/2% FCS 중에서 1:100; Jackson-Immuno-Research #112-116-071)로 검출하였다. 음성 대조군으로, 첫 번째 항체를 대신하여 PBS/2% FCS로 세포를 배양하였다. FACSCanto II 장치(Becton Dickinson)의 유세포 분석으로 샘플을 측정하고, 플로우조 소프트웨어(버젼 7.6)로 분석하였다. 다른 항-BCMA 항체들로 유세포 분석 검정을 수행하여 인간-뮤린 BCMA 키메라로 형질감염된 CHO 세포의 표면 발현을 분석하고 확인하였다(도 2).
실시예 D2
2.1 HEK 293 세포에서 일시적 발현
제조사의 프로토콜에 따라 FreeStyle 293 발현 시스템(Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany)에서 형질감염 및 단백질 발현을 위하여, 서열-입증된 뉴클레오티드 서열을 갖는 발현 플라스미드의 클론을 사용하였다. 발현된 단백질을 함유하는 상청액을 수득하고, 원심분리에 의해 세포를 제거하고, -20℃에서 상청액을 보관하였다.
2.2 CHO 세포에서 안정한 발현
작제물의 진핵세포 발현을 위하여 서열-입증된 뉴클레오티드 서열을 갖는 발현 플라스미드의 클론을 DHFR 결함 CHO 세포로 형질감염시켰다. 문헌[참조: Kaufman R.J. (1990) Method Enzymol. 185, 537-566]에 개시된 바에 따라 DHFR 결함 CHO 세포에서 진핵세포 단백질 발현을 실시하였다. 최종 농도가 20nM MTX가 될 때까지 메토트렉세이트(MTX)의 농도를 증가시켜, 작제물의 유전자 증폭을 유도하였다. 정치 배양의 2계대 후, 수확하기 전에 뉴클레오시드-프리 HyQ PF CHO 액체 대두 배지(0.1% 플루로닉 F - 68가 포함된 4.0mM L-글루타민; HyClone)로 7일 동안 롤러 병에서 세포를 성장시켰다. 원심분리에 의해 세포를 제거하고, -20℃에서 발현된 단백질을 함유하는 상청액을 보관하였다.
실시예 D3
뮤린 scFv-단편의 에피토프 클러스터링
인간/마카크 BCMA에 결합하는 scFv를 함유하는 조질의 비희석된 주변세포질 추출물을 사용하여, 인간 또는 뮤린 BCMA, 또는 키메라 BCMA 분자로 형질감염된 세포를 염색하였다. 1㎍/ml의 항-FLAG 항체(Sigma F1804) 및 R-PE-표지된 항-마우스 Fc 감마-특이적 항체(1:100; Dianova #115-116-071)를 사용하여, 결합된 scFv를 검출하였다. 2% FCS를 갖는 PBS에서 모든 항체를 희석하였다. 음성 대조군으로, 주변세포질 추출물 대신에 PBS/2% FCS로 세포를 배양하였다. FACSCanto II 장치(Becton Dickinson)에서 유세포 분석에 의해 샘플을 측정하고, 플로우조 소프트웨어(버젼 7.6)에 의해 분석하였다.
실시예 D4
가용성 인간 및 마카크 BCMA의 상이한 재조합 형태의 조달
순서대로 인간 및 마카크 BCMA의 가용성 융합 단백질, 순서대로 인간 알부민, 인간 IgG1 Fc 및 뮤린 알부민의 가용성 융합 단백질, 및 오로지 BCMA의 세포외 도메인을 포함하는 가용성 단백질을 코딩하는 인공 cDNA 서열의 작제를 위하여, 인간 및 붉은털 원숭이 BCMA(GenBank 수탁 번호 NM_001192[인간], XM_001106892[붉은털 원숭이]로 공개된 서열)의 코딩 서열, 인간 알부민, 인간 Fcγ1 및 뮤린 알부민의 코딩 서열을 사용하였다. 가용성 인간 및 마카크 BCMA 단백질을 발현하는 작제물을 생성하기 위하여, 상기 기재한 전장 BCMA cDNA의 PCR 돌연변이유발 및 표준 프로토콜에 따른 분자 클로닝에 의해 cDNA 단편을 수득했다.
인간 알부민과 융합하기 위하여, 먼저 작제물의 진핵세포 발현을 위한 코작(Kozak) 부위 및 이어서 인간 및 붉은털 원숭이 BCMA의 세포외 도메인 각각에 상응하는 1 내지 54 및 1 내지 53 아미노산을 포함하는, 인간 및 붉은털 원숭이(rhesus) BCMA 단백질 각각의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 인공 Ser1-Gly4-Ser1-링커의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 인간 혈청 알부민의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 Flag tag의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 변형된 히스티딘 tag(SGHHGGHHGGHH)의 코딩 서열 및 정지 코돈을 함유하도록 변형된 cDNA 단편을 설계하였다.
뮤린 IgG1와 융합하기 위하여, 먼저 작제물의 진핵세포 발현을 위한 코작(Kozak) 부위 및 이어서 인간 및 붉은털 원숭이 BCMA의 세포외 도메인 각각에 상응하는 1 내지 54 및 1 내지 53 아미노산을 포함하는, 인간 및 마카크 BCMA 단백질 각각의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 인공 Ser1-Gly4-Ser1-링커의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 인간 IgG1의 힌지 및 Fc 감마 부분의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 헥사히스티딘 tag의 코딩 서열 및 정지 코돈을 함유하도록 변형된 cDNA 단편을 설계하였다.
뮤린 알부민과 융합하기 위하여, 먼저 작제물의 진핵세포 발현을 위한 코작(Kozak) 부위 및 이어서 인간 및 붉은털 원숭이 BCMA의 세포외 도메인에 상응하는 1 내지 54 및 1 내지 53 아미노산을 포함하는 인간 및 마카크 BCMA 단백질 각각의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 인공 Ser1-Gly4-Ser1-링커의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 뮤린 혈청 알부민의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 Flag tag의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 변형된 히스티딘 tag(SGHHGGHHGGHH)의 코딩 서열 및 정지 코돈을 함유하도록 변형된 cDNA 단편을 설계하였다.
가용성 세포외 도메인 작제물을 위하여, 먼저 작제물의 진핵세포 발현을 위한 코작(Kozak) 부위 및 이어서 인간 및 붉은털 원숭이 BCMA 각각의 세포외 도메인에 상응하는 1 내지 54 및 1 내지 53 아미노산을 포함하는 인간 및 마카크 BCMA 단백질 각각의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 인공 Ser1-Gly1-링커의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 Flag tag의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 변형된 히스티딘 tag(SGHHGGHHGGHH)의 코딩 서열 및 정지 코돈을 함유하도록 변형된 cDNA 단편을 설계하였다.
cDNA 단편을 설계하여 또한 단편의 시작과 끝인 제한 부위를 도입하였다. 도입된 제한 부위, 5' 말단의 EcoRI 및 3' 말단의 SalI를 다음의 클로닝 공정에 활용하였다. pEF-DHFR(pEF-DHFR은 문헌[참조: Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150]에 기재된다)로 지정된 플라스미드로 EcoRI 및 SalI를 통하여 cDNA 단편을 클로닝하였다. 표준 프로토콜[참조: Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001)]에 따라, 상기 기재한 공정을 모두 수행하였다.
실시예 D5
인간 및 마카크 BCMA 및 CD3에 대한 이중특이적 항체 친화성의 바이아코어 -기반 결정
인간 혈청 알부민(ALB)을 갖는 재조합 BCMA 융합 단백질을 사용하여 바이아코어 분석 실험을 실시하여, BCMA 표적에 결합하는지 여부를 결정하였다. CD3 친화성 측정을 위하여, 인간 항체 Fc 부분에 융합된 CD3 엡실론(CD3e)의 N-말단 27개 아미노산을 갖는 재조합 융합 단백질을 사용하였다. 이 재조합 단백질은 이중특이적 항체에서 CD3 결합제의 에피토프를 갖는 인간 CD3e1-27 버젼 및 시노몰구스 CD3e 버젼에 존재한다.
상세하게는, 제조사의 매뉴얼에 따라 pH 4.5의 아세테이트 완충제를 사용하여, 약 100 내지 150RU의 각각의 재조합 항원으로 CM5 센서 칩(GE Healthcare)을 고정하였다. 이중특이적 항체 샘플을 5개의 농도로 부하하였다: HBS-EP 작동 완ㅊ충(GE Healthcare)에 희석된, 50nM, 25nM, 12.5nM, 6.25nM 및 3.13nM. 3분 동안, 유속을 30 내지 35㎕/min로 하고, 이어서 30 내지 35㎕/ml의 유속으로, 8분 동안 다시 HBS-EP 작동 완충제를 적용하였다. 10mM 글리신, 0.5M NaCl, pH 2.45를 사용하여 칩의 재생성을 실시하였다. 바이아에발 소프트웨어를 사용하여 데이터 세트를 분석하였다(도 D4 참조). 일반적으로 2회의 독립적 실험을 실시하였다.
실시예 D6
이중특이적 결합 및 종간 교차-반응
유세포 분석을 위하여, 농도 5㎍/ml의 정제된 이중특이적 분자 50㎕를 사용하여, 아이스 상에서 30분 동안 각각의 세포주의 200,000 세포를 배양하였다. PBS/2% FCS에서 세포를 2회 세척하고, 뮤린 PentaHis 항체(Qiagen; 50㎕ PBS/2% FCS에서 1:20으로 희석)로 작제물의 결합을 검출하였다. 세척 후, PBS/2% FCS에서 1:100으로 희석한 피코에리트린에 접합된 Fc 감마-특이적 항체(Dianova)를 사용하여 결합된 PentaHis 항체를 검출하였다.
실시예 D7
인간 및 마카크 BCMA에 대한 이중특이적-항체 친화성의 스캐챠드-기반 결정
스캐챠드 분석을 위하여, 각각의 세포주에 대한 이중특이적 항체의 1가 결합을 정확하게 결정하는, Micromet(항-His Fab/Alexa 488)에서 개발한 1가 검출 시스템을 사용하여 포화 결합 실험을 실시하였다.
100nM에서 개시하는 BCMA 이중특이적 항체 각각의 삼중 희석 시리즈(1:2의 8개 희석)의 각 50㎕로, 각각의 세포주(재조합에 의한 인간 BCMA-발현 CHO 세포주, 재조합에 의한 마카크 BCMA-발현 CHO 세포주)의 2×104 세포를 배양하고, 이어서 4℃, 교반하에서 16시간 동안 배양하고, 하나의 잔류 세척 단계를 수행하였다. 이어서, 30㎕의 항-His Fab/Alexa488 용액(Micromet; 30 ㎍/ml)으로, 30분 동안 세포를 추가로 배양하였다. 1회의 세척 단계 후, 3.5% 포름알데히드를 함유하는 150㎕ FACS 완충제에서 세포를 재부유시키고, 추가로 15분 동안 배양, 원심분리, FACS 완충제에서 재부유시키고, FACS CantoII 기계 및 FACS Diva 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 2개의 독립적 실험 세트로부터 데이터를 생성하였다. 수치를 쌍곡선 결합 곡선으로 플롯팅했다. 각각의 스캐챠드 분석 결과를 계산하여, 최대 결합(Bmax)을 외삽하였다. 각각의 KD를 반영하는 최대 결합 절반 값에서의 이중특이적 항체의 농도를 결정하였다. 삼중 측정 값을 쌍곡선으로 플롯팅하였다. 스캐챠드 평가를 사용하여 최대 결합을 결정하고, 각각의 KD를 계산하였다.
실시예 D8
세포독성 활성
8.1 자극된 인간 T 세포를 사용한 크롬 방출 검정
하기에서 기재하는 바와 같이 CD8+ T 세포가 강화된 자극된 T 세포를 수득했다.
37℃에서 1시간 동안, 1㎍/ml의 최종 농도로 상업적으로 구입가능한 항-CD3 특이적 항체(OKT3, 오르토클론)로 페트리 접시(145mm 직경, Greiner bio-one GmbH, Kremsmunster)를 코팅하였다. PBS로 1회 세척하여 비결합된 단백질을 제거하였다. 안정화된 글루타민/10% FCS/IL-2 20U/ml(Proleukin® Chiron)를 갖는 120ml의 RPMI 1640가 있는, 사전 코팅된 페트리 접시에 3-5×107 인간 PBMC를 가하고, 2일 동안 자극하였다. 3일째에, 세포를 수집하고 RPMI 1640로 1회 세척하였다. IL-2를 가하여 최종 농도를 20U/ml로 만들고, 상기에서와 같은 세포 배양 배지에서 하루 동안 다시 세포를 배양하였다.
제조사의 프로토콜에 따라 다이날-비드를 사용하여 CD4+ T 세포 및 CD56+ NK 세포의 고갈에 의해 CD8+ 세포독성 T 림프구(CTL)를 강화하였다.
PBS로 마카크 또는 인간 BCMA-형질감염된 CHO 표적 세포를 2회 세척하고, 37℃에서 60분 동안 50% FCS를 갖는 최종 용적 100㎕의 RPMI에서 11.1MBq 51Cr으로 표지하였다. 그 후에, 5ml RPMI로 표지된 표적 세포를 3회 세척한 다음, 세포독성 검정에서 사용하였다. 96-웰 플레이트, 10:1의 E:T 비율로 보충된 총 용적 200㎕의 RPMI에서, 검정을 실시하였다. 개시 농도 0.01-1㎍/ml인 정제된 이중특이적 항체 및 이의 3배 희석물을 사용하였다. 검정을 위한 배양 시간은 18시간이었다. 최대 용해(Triton-X의 부가) 및 자발적 용해(효과기 세포 없음)의 차이에 비례하는 상청액에서 방출된 크롬의 상대적 값으로 세포독성을 결정하였다. 모든 측정은 4회 반복하여 수행하였다. 위자드 3' 감마 카운터(Perkin Elmer Life Sciences GmbH, Koln, Germany)에서 상청액에서의 크롬 활성의 측정을 실시하였다. 윈도우(버젼 5.0, GraphPad Software Inc., San Diego, California, USA) 프리즘 5로 결과의 분석을 수행하였다. 시그모이드 용량 반응 곡선 분석 프로그램에 의해 계산된 EC50 값을 세포독성 활성을 비교하기 위하여 사용하였다(도 D5 참조).
8.2 비자극된 인간 PBMC를 사용한 FACS-기반 세포독성 검정
효과기 세포의 분리
수혈하기 위한 혈액을 수집하는 혈액 은행의 부산물인, 강화된 림프구 제제(버피 코트; buffy coats)로부터 피콜 밀도 구배 원심분리에 의해 인간 말초 혈액 단핵세포(PBMC)를 준비하였다. 지역 혈액 은행에서 버피 코트를 제공받았고, 혈액을 수집한 날과 동일한 날에 PBMC를 준비하였다. 피콜 밀도 원심분리 및 둘베코 PBS(Gibco)를 사용한 대규모 세척 후에, 적혈구 용해 완충제(155mM NH4Cl, 10mM KHCO3, 100μM EDTA)로 배양하여 PBMC로부터 잔류 적혈구를 제거하였다. 100×g에서 PBMC의 원심분리에 따른 상청액을 통하여 혈소판을 제거하였다. 잔류 림프구는 주로 B 및 T 림프구, NK 세포 및 단핵구를 포함한다. 10% FCS(Gibco)를 갖는 RPMI 배지(Gibco)에서, 37℃/5% CO2에서 PBMC를 배양하였다.
CD14 + 및 CD56 + 세포의 고갈
NK 세포 인간 CD56 마이크로비드(MACS, #130-050-401)의 고갈을 위하여, CD14+ 세포를 고갈시키기 위하여, 인간 CD14 마이크로비드(Milteny Biotec, MACS, #130-050-201)를 사용하였다. PBMC를 계수하고 300×g로 실온에서 10분 동안 원심분리하였다. 상청액을 버리고 MACS 분리 완충제[80㎕/107 세포; PBS(Invitrogen, #20012-043), 0.5%(v/v) FBS(Gibco, #10270-106), 2mM EDTA(Sigma-Aldrich, #E-6511)]에서 세포 펠렛을 재부유시켰다. CD14 마이크로비드 및 CD56 마이크로비드(20㎕/107 세포)를 가하고 4-8℃에서 15분 동안 배양하였다. MACS 분리 완충제(1-2 mL/107 세포)로 세포를 세척하였다. 원심분리(상기 참조) 후, 상청액을 버리고, MACS 분리 완충제(500㎕/108 세포)에서 세포를 재부유시켰다. 이어서, LS 컬럼(Miltenyi Biotec, #130-042-401)를 사용하여 CD14/CD56 음성 세포를 분리하였다. 필요할 때까지, 37℃ 인큐베이터에서, RPMI 완전 배지, 즉 10% FBS(Biochrom AG, #S0115), 1×비-필수 아미노산(Biochrom AG, #K0293), 10mM 헤르페스 완충제(Biochrom AG, #L1613), 1mM 나트륨 피루베이트(Biochrom AG, #L0473) 및 100U/mL 페니실린/스트렙토마이신(Biochrom AG, #A2213)가 보충된 RPMI1640(Biochrom AG, #FG1215)에서 PBMC w/o CD14+/CD56+ 세포를 배양하였다.
표적 세포 표지
유세포 분석 검정에서 세포 용해를 분석하기 위하여, 형광 막 염료 DiOC18 (DiO)(Molecular Probes, #V22886)를 사용하여 표적 세포로서 인간 BCMA- 또는 마카크 BCMA-형질감염된 CHO 세포를 표지하고 효과기 세포로부터 이들을 구분하였다. 요약하면, 세포를 수확, PBS로 1회 세척하고, 2%(v/v) FBS 및 막 염료 DiO(5㎕/106 세포)를 함유하는 PBS에서 106 세포/mL로 조정하였다. 37℃에서 3분 동안 배양한 후, 완전 RPMI 배지에서 세포를 2회 세척하고 세포 수를 1.25×105 세포/mL로 조정하였다. 0.5%(v/v) 등장성 EosinG 용액(Roth, #45380)을 사용하여 세포의 생존력을 결정하였다.
유세포 분석 기반 분석
BCMA 이중특이적 항체의 연속 희석액의 존재하에서의 마카크 또는 인간 BCMA-형질감염된 CHO 세포의 용해를 정량하기 위하여 이 검정을 설계하였다.
DiO-표지된 표적 세포 및 효과기 세포(즉, PBMC w/o CD14+ 세포)를 동등한 용적으로 혼합하여, E:T 세포 비율을 10:1로 하였다. 이 현탁액 160㎕을 96-웰 플레이트의 각 웰로 옮겼다. BCMA 이중특이적 항체의 연속 희석액 40㎕ 및 이중특이적 음성 대조군(무관한 표적 항원을 인지하는 CD3-기반 이중특이적 항체) 또는 추가 음성 대조군으로 RPMI 완전 배지를 가하였다. 7% CO2 습식 인큐베이터에서 48시간 동안 이중특이적 항체-매개 세포독성 반응을 진행시켰다. 이어서, 세포를 새로운 96-웰 플레이트로 옮기고, 최종 농도 1㎍/mL의 프로피디움 요오다이드(PI)를 가하여 표적 세포 막 완전성의 손실을 모니터링하였다. PI는 보통 살아있는 세포로부터 거부되지만 죽은 세포로부터 흡수되어 형광 방사에 의해 식별가능하게 되는 막 불투과성 염료이다.
FACSCanto II 장치(Becton Dickinson) 상의 유세포 분석에 의해 샘플을 측정하고, FACSDiva 소프트웨어(Becton Dickinson)에 의해 샘플을 분석하였다.
DiO-양성 세포로서 표적 세포를 동정하였다. 살아있는 표적 세포로서 PI-음성 표적 세포를 분류하였다. 하기 식에 따라 세포독성 퍼센트를 계산하였다:
Figure pct00023
그라프패드 프리즘 5 소프트웨어(Graph Pad Software, San Diego)를 사용하여, 상응하는 이중특이적 항체 농도에 대한 세포독성 퍼센트를 플롯팅하였다. 고정된 힐 슬로프로 시그모이드 용량 반응 곡선의 평가를 위하여 4개의 파라미터 로지스틱 회귀 모델로 용량 반응 곡선을 분석하고, EC50 값을 계산하였다.
실시예 D9
BAFF-수용체와의 교차-반응의 배제
유세포 분석을 위하여, 농도 5㎍/ml의 정제된 이중특이적 분자 50㎕로 아이스 상에서 30분 동안 각각의 세포주의 200,000 세포를 배양하였다. 2% FCS를 갖는 PBS에서 세포를 2회 세척하고, 뮤린 PentaHis 항체(Qiagen; 2% FCS를 갖는 PBS 50㎕에서 1:20으로 희석)로 작제물의 결합을 검출하였다. 세척한 후, 2% FCS를 갖는 PBS에서 1:100으로 희석된, 피코에리트린에 접합된 Fc 감마-특이적 항체(Dianova)를 사용하여 결합된 PentaHis 항체를 검출하였다. FACSCanto II 장치(Becton Dickinson) 상의 유세포 분석에 의해 샘플을 측정하고, FACSDiva 소프트웨어(Becton Dickinson)에 의해 샘플을 분석하였다. 이중특이적 결합제는 BAFF 수용체와 교차-반응을 나타내지 않았다.
실시예 D10
세포독성 활성
5개의 추가의 시험관내 세포독성 검정에서, BCMA-발현 표적 세포에 대한 효과기 T 세포의 재지향에서 인간-유사 BCMA 이중특이적 항체의 효력을 분석하였다:
1. 51-크롬 방출 검정에서, BCMA-양성 (인간) 종양 세포주에 대한 자극된 인간 효과기 T 세포의 재지향에서 BCMA 이중특이적 항체의 효력을 측정하였다.
2. FACS-기반 세포독성 검정에서, 인간 BCMA-형질감염된 CHO 세포에 대한 비자극된 인간 PBMC의 T 세포의 재지향에서 BCMA 이중특이적 항체의 효력을 측정하였다.
3. FACS-기반 세포독성 검정에서 BCMA-양성 (인간) 종양 세포주에 대한 비자극된 인간 PBMC의 T 세포의 재지향에서 BCMA 이중특이적 항체의 효력을 측정하였다.
4. 교차-반응성 BCMA 이중특이적 항체가 마카크 BCMA-형질감염된 CHO 세포에 대한 마카크 T 세포를 재지향할 수 있음을 확인하기 위하여, 효과기 T 세포로서 마카크 T 세포주로 FACS-기반 세포독성 검정을 실시하였다.
5. 표적 세포로서 인간 BCMA-형질감염된 CHO 세포 및 효과기 세포로서 자극된 인간 T 세포를 사용한 51-크롬 방출 검정에서, BCMA 이중특이적 항체의 단량체 및 이량체 형태 사이의 효력 갭을 결정하였다.
실시예 E
실시예 E1
키메라 BCMA를 발현하는 CHO 세포의 생성
키메라 에피토프 맵핑 분자를 작제하기 위하여, 인간 BCMA의 각각의 에피토프 도메인의 아미노산 서열 또는 단일 아미노산 잔기를 뮤린 서열로 변경하였다. 다음의 분자가 작제되었다:
● 인간 BCMA ECD/E1 뮤린(서열번호 1009)
키메라 세포외 BCMA 도메인: 인간 세포외 BCMA 도메인에서 에피토프 클러스터 1(서열번호 1002 또는 1007의 아미노산 잔기 1-7)은 각각의 뮤린 클러스터(서열번호 1004 또는 1008의 아미노산 잔기 1-4)로 대체된다.
→ 서열번호 1002 또는 1007에서 아미노산 잔기 1-3의 결실 및 G6Q 돌연변이
● 인간 BCMA ECD/E2 뮤린(서열번호 1010)
키메라 세포외 BCMA 도메인: 인간 세포외 BCMA 도메인에서 에피토프 클러스터 2(서열번호 1002 또는 1007의 아미노산 잔기 8-21)는 각각의 뮤린 클러스터(서열번호 1004 또는 1008의 아미노산 잔기 5-18)로 대체된다.
→ 서열번호 1002 또는 1007에서 S9F, Q10H, 및 N11S 돌연변이
● 인간 BCMA ECD/E3 뮤린(서열번호 1011)
키메라 세포외 BCMA 도메인: 인간 세포외 BCMA 도메인에서 에피토프 클러스터 3(서열번호 1002 또는 1007의 아미노산 잔기 24-41)은 각각의 뮤린 클러스터(서열번호 1004 또는 1008의 아미노산 잔기 21-36)로 대체된다.
→ 서열번호 1002 또는 1007에서 아미노산 잔기 31 및 32의 결실 및 Q25H, S30N, L35A, 및 R39P 돌연변이
● 인간 BCMA ECD/E4 뮤린(서열번호 1012)
키메라 세포외 BCMA 도메인: 인간 세포외 BCMA 도메인에서 에피토프 클러스터 4(서열번호 1002 또는 1007의 아미노산 잔기 42-54)는 각각의 뮤린 클러스터(서열번호 1004 또는 1008의 아미노산 잔기 37-49)로 대체된다.
→ 서열번호 1002 또는 1007에서 N42D, A43P, N47S, N53Y 및 A54T 돌연변이
● 인간 BCMA ECD/E5 뮤린(서열번호 1013)
키메라 세포외 BCMA 도메인: 인간 세포외 BCMA 도메인에서 서열번호 1002 또는 1007의 22번 위치의 아미노산 잔기(이소류신)는 서열번호 1004 또는 1008의 각각의 뮤린 아미노산 잔기(리신, 19번 위치)로 대체된다.
→ 서열번호 1002 또는 1007에서 I22K 돌연변이
● 인간 BCMA ECD/E6 뮤린(서열번호 1014)
키메라 세포외 BCMA 도메인: 인간 세포외 BCMA 도메인에서 서열번호 1002 또는 1007의 25번 위치의 아미노산 잔기(글루타민)는 서열번호 1004 또는 1008의 각각의 뮤린 아미노산 잔기(히스티딘, 22번 위치)로 대체된다.
→ 서열번호 1002 또는 1007에서 Q25H 돌연변이
● 인간 BCMA ECD/E7 뮤린(서열번호 1015)
키메라 세포외 BCMA 도메인: 인간 세포외 BCMA 도메인에서 서열번호 1002 또는 1007의 39번 위치의 아미노산 잔기(아르기닌)은 서열번호 1004 또는 1008의 각각의 뮤린 아미노산 잔기(프롤린, 34번 위치)로 대체된다.
→ 서열번호 1002 또는 1007에서 R39P 돌연변이
A) cDNA 작제물을 포유류 발현 벡터 pEF-DHFR내로 클로닝하고, CHO 세포 내로 안정하게 형질감염시켰다. 모노클로날 항-인간 BCMA 항체를 사용한 FACS 검정에서, CHO 세포에서 인간 BCMA이 발현됨을 입증하였다. 모노클로날 항-마우스 BCMA-항체로 뮤린 BCMA 발현을 검증하였다. BCMA 항체의 사용된 농도는 PBS/2% FCS 중의 10㎍/ml이었다. 결합된 모노클로날 항체를 항-랫트-IgG-Fcy-PE(PBS/2% FCS 중에서 1:100; Jackson-Immuno-Research #112-116-071)로 검출하였다. 음성 대조군으로, 첫 번째 항체를 대신하여 PBS/2% FCS로 세포를 배양하였다. FACSCanto II 장치(Becton Dickinson)의 유세포 분석으로 샘플을 측정하고, 플로우조 소프트웨어(버젼 7.6)로 분석하였다. 다른 항-BCMA 항체들로 유세포 분석 검정을 수행하여 인간-뮤린 BCMA 키메라로 형질감염된 CHO 세포의 표면 발현을 분석하고 확인하였다(도 2).
B) 인간, 마카크, 마우스 및 인간/마우스 키메라 막관통 BCMA를 발현하는 CHO 세포의 생성을 위하여, 표준 프로토콜에 따른 유전자 합성에 의해 인간, 마카크, 마우스 BCMA 및 인간-마우스 BCMA 키메라의 코딩 서열(GenBank에 공개된 BCMA 서열, 수탁 번호 NM_001192[인간]; NM_011608[마우스] 및 XM_001106892[마카크])을 수득하였다. 상기 작제물의 진핵세포 발현을 위하여 먼저 코작(Kozak) 부위 및 19개 아미노산 면역글로불린 리더 펩티드의 코딩 서열, 이어서 뮤린 서열로 대체된 인간 서열의 각각의 에피토프 도메인을 갖는 키메라의 경우 프레임내에 BCMA 단백질 각각의 코딩 서열을 함유하도록 유전자 합성 단편을 설계하였다.
인간 BCMA ECD/E4 뮤린 및 인간 BCMA 작제물을 제외하고, BCMA 단백질의 세포외 도메인의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 인공 Ser1-Gly4-Ser1-링커의 코딩 서열, 이어서 인간 EpCAM(아미노산 226-314; GenBank 등록번호 NM_002354로 공개된 서열)의 세포내 도메인이 그 뒤를 따랐다.
모든 코딩 서열 다음에 정지 코돈이 왔다. 적합한 제한 부위를 도입하기 위하여 유전자 합성 단편을 또한 설계하였다. 유전자 합성 단편을 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 문헌[참조: Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150]에 기재되어 있다)로 지정된 플라스미드로 클로닝하였다. 상기 기재한 모든 공정을 표준 프로토콜에 따라 수행하였다[참조: Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001)]. 작제물의 진핵세포 발현을 위하여, 각 항원에 대하여, 서열-입증된 뉴클레오티드 서열을 갖는 클론을 DHFR 결함 CHO 세포에 형질감염시켰다. 문헌[참조: Kaufman R.J. (1990) Method Enzymol. 185, 537-566]에 개시된 바에 따라, DHFR 결함 CHO 세포에서 진핵세포 단백질 발현을 실시하였다. 최종 농도가 20nM MTX가 될 때까지 메토트렉세이트(MTX)의 농도를 증가시켜, 작제물의 유전자 증폭을 유도하였다.
실시예 E2
2.1 HEK 293 세포에서 일시적 발현
제조사의 프로토콜에 따라 FreeStyle 293 발현 시스템(Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany)에서 형질감염 및 단백질 발현을 위하여, 서열-입증된 뉴클레오티드 서열을 갖는 발현 플라스미드의 클론을 사용하였다. 발현된 단백질을 함유하는 상청액을 수득하고, 원심분리에 의해 세포를 제거하고, -20℃에서 상청액을 보관하였다.
2.2 CHO 세포에서 안정한 발현
작제물의 진핵세포 발현을 위하여 서열-입증된 뉴클레오티드 서열을 갖는 발현 플라스미드의 클론을 DHFR 결함 CHO 세포로 형질감염시켰다. 문헌[참조: Kaufman R.J. (1990) Method Enzymol. 185, 537-566]에 개시된 바에 따라 DHFR 결함 CHO 세포에서 진핵세포 단백질 발현을 실시하였다. 최종 농도가 20nM MTX가 될 때까지 메토트렉세이트(MTX)의 농도를 증가시켜, 작제물의 유전자 증폭을 유도하였다. 정치 배양의 2계대 후, 수확하기 전에 뉴클레오시드-프리 HyQ PF CHO 액체 대두 배지(0.1% 플루로닉 F - 68가 포함된 4.0mM L-글루타민; HyClone)로 7일 동안 롤러 병에서 세포를 성장시켰다. 원심분리에 의해 세포를 제거하고, -20℃에서 발현된 단백질을 함유하는 상청액을 보관하였다.
2.3 단백질 정제
가용성 BCMA 단백질의 정제를 다음과 같이 실시하였다: 크로마토그래피를 위하여 액타 익스플로러 시스템(Akta® Explorer System)(GE Healthcare) 및 유니콘 소프트웨어(Unicorn® Software)를 사용하였다. 제조사에 의해 제공된 프로토콜에 따라 ZnCl2가 부하된 프락토겔 EMD 킬레이트(chelate®)(Merck)를 사용하여 고정된 금속 친화성 크로마토그래피("IMAC")를 실시하였다. 완충제 A(20mM 인산나트륨 완충제 pH 7.2, 0.1M NaCl)로 컬럼을 평형화하고, 여과된(0.2㎛) 세포 배양 상청액을 3ml/min의 유속으로 컬럼(10ml)에 적용시켰다. 컬럼을 완충제 A로 세척하여 결합되지 않은 샘플을 제거하였다. 다음의 공정에 따라, 완충제 B(20mM 인산나트륨 완충제 pH 7.2, 0.1M NaCl, 0.5M 이미다졸)의 2-단계 구배를 사용하여 결합된 단백질을 용출하였다:
단계 1: 6 컬럼 용적에 10% 완충제 B
단계 2: 6 컬럼 용적에 100% 완충제 B
추가 정제를 위하여 단계 2로부터 용출된 단백질 분획을 모았다. 모든 화합물은 리서치 등급이었고 시그마(Sigma)(Deisenhofen) 또는 머크(Merck)(Darmstadt)로부터 구입하였다.
평형-완충제(HEK 세포에서 단백질 발현을 위한, 10mM 시트레이트, 25mM 리신-HCl, pH 7.2 및 CHO 세포에서 단백질 발현을 위한 PBS pH 7.4)로 평형된 HiLoad 16/60 수퍼덱스(Superdex) 200 프렙 그레이드 컬럼(prep grade column; GE/Amersham) 상에서 겔 여과 크로마토그래피를 실시하였다. 검출을 위하여, 용출된 단백질 샘플(유속 1ml/min)에 표준 SDS-PAGE 및 웨스턴 블롯을 수행하였다. OD280nm를 사용하여 단백질 농도를 검출하였다.
HEK 293 세포에서 일시적 발현을 통하여 수득한 단백질을 면역화를 위하여 사용하였다. CHO 세포에서 안정한 발현을 통하여 수득한 단백질을 결합제의 선택 및 결합 측정을 위하여 사용하였다.
실시예 E3
뮤린 scFv-단편의 에피토프 클러스터링
인간/마카크 BCMA에 결합하는 scFv를 함유하는 조질의 비희석된 주변세포질 추출물을 사용하여, 인간 또는 뮤린 BCMA, 또는 키메라 BCMA 분자로 형질감염된 세포를 염색하였다. 1㎍/ml의 항-FLAG 항체(Sigma F1804) 및 R-PE-표지된 항-마우스 Fc 감마-특이적 항체(1:100; Dianova #115-116-071)를 사용하여, 결합된 scFv를 검출하였다. 2% FCS를 갖는 PBS에서 모든 항체를 희석하였다. 음성 대조군으로, 주변세포질 추출물 대신에 PBS/2% FCS로 세포를 배양하였다. FACSCanto II 장치(Becton Dickinson)에서 유세포 분석에 의해 샘플을 측정하고, 플로우조 소프트웨어(버젼 7.6)에 의해 분석하였다; 도 E3 참조.
실시예 E4
가용성 인간 및 마카크 BCMA의 상이한 재조합 형태의 조달
A) 순서대로, 인간 및 마카크 BCMA의 가용성 융합 단백질, 순서대로 인간 알부민, 인간 IgG1 Fc 및 뮤린 알부민의 가용성 융합 단백질, 및 오로지 BCMA의 세포외 도메인을 포함하는 가용성 단백질을 코딩하는 인공 cDNA 서열의 작제를 위하여, 인간 및 붉은털 원숭이 BCMA(GenBank 수탁 번호 NM_001192[인간], XM_001106892[붉은털 원숭이])의 코딩 서열, 인간 알부민, 인간 Fcγ1 및 뮤린 알부민의 코딩 서열을 사용하였다. 가용성 인간 및 마카크 BCMA 단백질을 발현하는 작제물을 생성하기 위하여, 상기 기재한 전장 BCMA cDNA의 PCR 돌연변이유발 및 표준 프로토콜에 따른 분자 클로닝에 의해 cDNA 단편을 수득했다.
인간 알부민과 융합하기 위하여, 먼저 작제물의 진핵세포 발현을 위한 코작(Kozak) 부위 및 이어서 인간 및 붉은털 원숭이 BCMA의 세포외 도메인 각각에 상응하는 아미노산 1 내지 54 및 1 내지 53을 포함하는, 인간 및 붉은털 원숭이(rhesus)(또는, 마카카 물라타(Macaca mulatta)) BCMA 단백질 각각의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 인공 Ser1-Gly4-Ser1-링커의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 인간 혈청 알부민의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 Flag tag의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 변형된 히스티딘 tag(SGHHGGHHGGHH)의 코딩 서열 및 정지 코돈을 함유하도록 변형된 cDNA 단편설계하였다.
뮤린 IgG1와 융합하기 위하여, 먼저 작제물의 진핵세포 발현을 위한 코작(Kozak) 부위 및 이어서 인간 및 붉은털 원숭이 BCMA의 세포외 도메인 각각에 상응하는 1 내지 54 및 1 내지 53 아미노산을 포함하는, 인간 및 마카크 BCMA 단백질 각각의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 인공 Ser1-Gly4-Ser1-링커의 코딩 서열, 인간 IgG1의 힌지 및 Fc 감마 부분의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 헥사히스티딘 tag의 코딩 서열 및 정지 코돈을 함유하도록 변형된 cDNA 단편을 설계하였다.
뮤린 알부민과 융합하기 위하여, 먼저 작제물의 진핵세포 발현을 위한 코작(Kozak) 부위 및 이어서 인간 및 붉은털 원숭이 BCMA의 세포외 도메인에 상응하는 1 내지 54 및 1 내지 53 아미노산을 포함하는 인간 및 마카크 BCMA 단백질 각각의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 인공 Ser1-Gly4-Ser1-링커의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 뮤린 혈청 알부민의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 Flag tag의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 변형된 히스티딘 tag(SGHHGGHHGGHH)의 코딩 서열 및 정지 코돈을 함유하도록 변형된 cDNA 단편을 설계하였다.
가용성 세포외 도메인 작제물을 위하여, 먼저 작제물의 진핵세포 발현을 위한 코작(Kozak) 부위 및 이어서 인간 및 붉은털 원숭이 BCMA 각각의 세포외 도메인에 상응하는 1 내지 54 및 1 내지 53 아미노산을 포함하는 인간 및 마카크 BCMA 단백질 각각의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 인공 Ser1-Gly1-링커의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 Flag tag의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 변형된 히스티딘 tag(SGHHGGHHGGHH)의 코딩 서열 및 정지 코돈을 함유하도록 변형된 cDNA 단편을 설계하였다.
cDNA 단편 또한 설계하여, 단편의 시작과 끝인 제한 부위를 도입하였다. 도입된 제한 부위, 5' 말단의 EcoRI 및 3' 말단의 SalI를 다음의 클로닝 공정에 활용하였다. pEF-DHFR(pEF-DHFR은 문헌[참조: Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150]에 기재되어 있다)로 지정된 플라스미드로 EcoRI 및 SalI를 통하여 cDNA 단편을 클로닝하였다. 표준 프로토콜[참조: Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001)]에 따라, 상기 기재한 공정을 모두 수행하였다.
B) BCMA의 세포외 도메인만을 포함하는 가용성 단백질 뿐만 아니라, 순서대로 인간 및 마카크 BCMA, 및 순서대로 인간 알부민, 인간 IgG1 Fc, 뮤린 IgG1 Fc, 뮤린 IgG2a Fc, 뮤린 알부민, 랫트 IgG1 Fc, 랫트 IgG2b 및 랫트 알부민의 가용성 융합 단백질을 코딩하는 인공 cDNA 서열을 작제하기 위하여, 상기 기재한 인간 및 마카크 BCMA의 코딩 서열 및 인간 알부민, 인간 Fcγ1, 뮤린 Fcγ1, 뮤린 Fcγ2a, 뮤린 알부민, 랫트 알부민, 랫트 Fcγ1 및 랫트 Fcγ2b의 코딩 서열을 사용하였다. 가용성 인간 및 마카크 BCMA 단백질을 발현하는 작제물을 생성하기 위하여, 상기 기재한 전장 BCMA cDNA의 PCR 돌연변이유발 및 표준 프로토콜에 따른 분자 클로닝에 의해 cDNA 단편을 수득했다.
알부민과 융합하기 위하여, 먼저 작제물의 진핵세포 발현을 위한 코작(Kozak) 부위 및 19개 아미노산 면역글로불린 리더 펩티드의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 BCMA 단백질 각각의 세포외 도메인의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 인공 Ser1-Gly4-Ser1-링커의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 각각의 혈청 알부민의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 Flag tag의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 변형된 히스티딘 tag(SGHHGGHHGGHH)의 코딩 서열 및 정지 코돈을 함유하도록 변형된 cDNA 단편을 설계하였다.
IgG Fcs과 융합하기 위하여, 먼저 작제물의 진핵세포 발현을 위한 코작(Kozak) 부위 및 19개 아미노산 면역글로불린 리더 펩티드의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 BCMA 단백질 각각의 세포외 도메인의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 인공 Ser1-Gly4-Ser1-링커의 코딩 서열(인공 Ser1-Gly1-링커가 사용된 인간 IgG1 Fc 제외), 이어서 프레임내에 IgG 각각의 힌지 및 Fc 감마 부분의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 Flag tag의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 변형된 히스티딘 tag(SGHHGGHHGGHH)의 코딩 서열 및 정지 코돈을 함유하도록 변형된 cDNA 단편을 설계하였다.
가용성 세포외 도메인 작제물을 위하여, 먼저 작제물의 진핵세포 발현을 위한 코작(Kozak) 부위 및 이어서 인간 및 붉은털 원숭이 BCMA 각각의 세포외 도메인에 상응하는 1 내지 54 및 1 내지 53 아미노산을 포함하는 인간 및 마카크 BCMA 단백질 각각의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 인공 Ser1-Gly1-링커의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 Flag tag의 코딩 서열, 이어서 프레임내에 변형된 히스티딘 tag(SGHHGGHHGGHH)의 코딩 서열 및 정지 코돈을 함유하도록 변형된 cDNA 단편을 설계하였다.
작제물의 클로닝을 위하여, 적합한 제한 부위을 도입하였다. cDNA 단편을 모두 pEF-DHFR (pEF-DHFR은 문헌[참조: Raum et al. 2001]에 기재되어 있다)로 지정된 플라스미드로 클로닝하였다. 표준 프로토콜[참조: Sambrook, 2001]에 따라, 상기 기재한 모든 공정을 수행하였다.
다음의 작제물을 설계하여, 별개의 에피토프에 직접적인 패닝이 가능하게 하였다. 뮤린-인간 및 뮤린-마카크 BCMA 키메라 각각 및 뮤린 IgG1 Fc 및 뮤린 알부민 각각의 가용성 융합 단백질을 코딩하는 인공 cDNA 서열의 작제를 위하여, 뮤린-인간 BCMA 키메라 및 뮤린-마카크 BCMA 키메라(상기 기재한 마우스, 인간 및 마카크 BCMA 서열)의 코딩 서열 및 뮤린 알부민 및 뮤린 Fcγ1의 코딩 서열을 사용하였다. 가용성 뮤린-인간 및 뮤린-마카크 BCMA 키메라를 발현하는 작제물을 생성하기 위하여, 표준 프로토콜에 따른 유전자 합성에 의해 인간 및 마카크 서열 각각으로 돌연변이된 각각의 에피토프 도메인을 갖는 뮤린 BCMA(아미노산 1-49)의 cDNA 단편을 수득했다. 상기 기재한 바와 표준 프로토콜(Sambrook, 2001)에 따라, 작제물의 클로닝을 수행하였다.
다음의 분자가 작제되었다:
● 아미노산 1-4 인간, 뮤린 IgG1 Fc
●아미노산 1-4 인간, 뮤린 알부민
●아미노산 1-4 붉은털 원숭이, 뮤린 IgG1 Fc
●아미노산 1-4 붉은털 원숭이, 뮤린 알부민
●아미노산 5-18 인간, 뮤린 IgG1 Fc
●아미노산 5-18 인간, 뮤린 알부민
●아미노산 5-18 붉은털 원숭이, 뮤린 IgG1 Fc
●아미노산 5-18 붉은털 원숭이, 뮤린 알부민
●아미노산 37-49 인간, 뮤린 IgG1 Fc
●아미노산 37-49 인간, 뮤린 알부민
●아미노산 37-49 붉은털 원숭이, 뮤린 IgG1 Fc
●아미노산 37-49 붉은털 원숭이, 뮤린 알부민
실시예 E5
5.1 인간 및 마카크 BCMA 및 CD3에 대한 이중특이적 항체 친화성의 바이아코 어-기반 결정
인간 혈청 알부민(ALB)을 갖는 재조합 BCMA 융합 단백질을 사용하여 바이아코어 분석 실험을 실시하여, BCMA 표적에 결합하는지 여부를 결정하였다. CD3 친화성 측정을 위하여, 인간 항체 Fc 부분에 융합된 CD3 엡실론(CD3e)의 N-말단 27개 아미노산을 갖는 재조합 융합 단백질을 사용하였다. 이 재조합 단백질은 이중특이적 항체에서 CD3 결합제의 에피토프를 갖는 인간 CD3e1-27 버젼 및 시노몰구스 CD3e 버젼에 존재한다.
상세하게는, 제조사의 매뉴얼에 따라, pH 4.5의 아세테이트 완충제를 사용하여, 대략 100 내지 150RU의 각각의 재조합 항원으로 CM5 센서 칩(GE Healthcare)을 고정하였다. 이중특이적 항체 샘플을 5개의 농도로 부하하였다: HBS-EP 작동 완ㅊ충(GE Healthcare)에 희석된, 50nM, 25nM, 12.5nM, 6.25nM 및 3.13nM. 3분 동안, 유속을 30 내지 35㎕/min로 하고, 이어서 30 내지 35㎕/ml의 유속으로, 8분 동안 다시 HBS-EP 작동 완충제를 적용하였다. 10mM 글리신, 0.5M NaCl, pH 2.45를 사용하여 칩의 재생성을 실시하였다. 바이아에발 소프트웨어를 사용하여 데이터 세트를 분석하였다(도 E4 참조). 일반적으로 2회의 독립적인 실험을 실시하였다.
5.2 인간 및 마카크 BCMA에 대한 결합 친화성
마우스 알부민(ALB)을 갖는 재조합 BCMA 융합 단백질을 사용하여 바이아코어 분석에 의해 인간 및 마카크 BCMA에 대한 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 결합 친화성을 결정하였다.
상세하게는, 제조사의 매뉴얼에 따라 pH 4.5의 아세테이트 완충제를 사용하여, 대략 150 내지 200RU의 각각의 재조합 항원으로 CM5 센서 칩(GE Healthcare)을 고정하였다. 이중특이적 항체 샘플을 5개의 농도로 부하하였다: HBS-EP 작동 완충제(GE Healthcare)에 희석된, 50nM, 25nM, 12.5nM, 6.25nM 및 3.13nM. BCMA 친화성을 결정하기 위하여, 3분 동안 유속을 35㎕/min로 하고, 이어서 35㎕/ml의 유속으로, 10, 30 또는 60분 동안 다시 HBS-EP 작동 완중제를 적용하였다. 10mM의 글리신 0.5M NaCl pH 1.5 및 6M 구아니딘 클로라이드 용액의 1:1 혼합물로 이루어진 완충제를 사용하여 칩의 재생성을 실시하였다. 바이아에발 소프트웨어를 사용하여 데이터 세트를 분석하였다(도 E6 참조). 일반적으로 2회의 독립적인 실험을 실시하였다.
BCMA 결합에 적용하는 것과 동일한 농도를 사용한 단일 실험에서, 확인된 인간 및 마카크 CD3 엡실론 결합을 실시하였다; 10분의 해리 시간 동안 해리속도를 결정하였다.
나노몰 이하 범위에서 1-자리 피코몰라(1-digit picomolar) 범위까지, 에피토프 클러스터 E3의 모든 BCMA/CD3 이중특이적 항체가 인간 BCMA에 고친화성을 나타냈다. 마카크 BCMA에 대한 결합을 평형화하고, 1-자리 나노몰라(1-digit nanomolar)에서 나노몰 이하 범위까지 또한 친화성을 나타냈다. BCMA/CD3 이중특이적 항체의 친화성 및 친화성 갭을 표 2에 나타낸다.
표 2: 바이아코어 분석에 의해 결정된 인간 및 마카크 BCMA에 대한 에피토프 클러스터 E3의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 친화성 및 계산된 친화성 갭(ma BCMA:hu BCMA)
Figure pct00024
5.3 인간 및 마카크 BCMA에 대한 이중특이적 항체 친화성의 바이아코어 -기반 결정
바이아코어 측정에서, CM5 칩에서의 재조합 가용성 BCMA에 대한 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 친화성을 반복실험하여 KD 및 특히 더 긴 해리 기간(이전 실험에서 사용하였던 10분 대신에 60분)을 사용한 해리속도를 재확인하였다. 각각 5개의 다른 농도로, 2회 독립적으로, 검사한 모든 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 친화성을 측정하였다.
에피토프 클러스터 E3의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 친화성은 명확히 나노몰 이하에서 1-자리 피코몰이었다, 표 3의 예 참조.
표 3: 연장된 해리 시간을 사용한 바이아코어 실험으로부터 에피토프 클러스터 E3의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 친화성(KD)(각각 2개의 독립적 실험)
Figure pct00025
실시예 E6
이중특이적 결합 및 종간 교차-반응
인간 및 마카크 BCMA 및 CD3에 대한 결합을 확인하기 위하여, 인간 및 마카크 BCMA, 각각으로 형질감염된 CHO 세포, 천연의 인간 BCMA을 발현하는 인간 다발성 골수종 세포주 NCI-H929, CD3-발현 인간 T 세포 백혈병 세포주 HPB-ALL(DSMZ, Braunschweig, ACC483) 및 CD3-발현 마카크 T 세포주 4119LnPx(Knappe A, et al., Blood, 2000, 95, 3256-3261)를 사용하여 유세포 분석에 의해 이중특이적 항체를 시험하였다. 또한, 비형질감염된 CHO 세포를 음성 대조군으로 사용하였다.
유세포 분석을 위하여, 농도 5㎍/ml의 정제된 이중특이적 항체 50㎕를 사용하여, 아이스 상에서 30분 동안 각각의 세포주의 200,000 세포를 배양하였다. PBS/2% FCS에서 세포를 2회 세척하고 뮤린 PentaHis 항체(Qiagen; 50㎕ PBS/2% FCS 에서 1:20으로 희석)로 작제물의 결합을 검출하였다. 세척 후, PBS/2% FCS에서 1:100으로 희석한 피코에리트린에 접합된 Fc 감마-특이적 항체(Dianova)를 사용하여 결합된 PentaHis 항체를 검출하였다. FACSCanto II 장치(Becton Dickinson)에서 유세포 분석에 의해 샘플을 측정하고, FACSDiva 소프트웨어(Becton Dickinson)에 의해 분석하였다.
인간 및 마카크 BCMA, 인간 및 마카크 T 세포 뿐만 아니라 인간 BCMA-발현 다발성 골수종 세포주 NCI-H929로 형질감염된 CHO 세포를 사용하여, 에피토프 클러스터 E3의 BCMA/CD3 이중특이적 항체를 염색하였다. 또한, 비형질감염된 CHO 세포의 염색하지 않은 그룹이 있었다(도 E7 참조).
실시예 E7
인간 및 마카크 BCMA에 대한 이중특이적-항체 친화성의 스캐챠드-기반 결정
스캐챠드 분석을 위하여, 각각의 세포주에 대한 이중특이적 항체의 1가 결합을 정확하게 결정하는, Micromet(항-His Fab/Alexa 488)에서 개발한 1가 검출 시스템을 사용하여 포화 결합 실험을 실시하였다.
100nM에서 개시하는 BCMA 이중특이적 항체 각각의 삼중 희석 시리즈(1:2의 8개 희석)의 각 50㎕를 사용하여, 각각의 세포주(재조합에 의한 인간 BCMA-발현 CHO 세포주, 재조합에 의한 마카크 BCMA-발현 CHO 세포주)의 2×104 세포를 배양하고, 이어서 4℃, 교반하에서 16시간 동안 배양하고, 하나의 잔류 세척 단계를 수행하였다. 이어서, 30㎕의 항-His Fab/Alexa488 용액(Micromet; 30㎍/ml)으로, 30분 동안 세포를 추가로 배양하였다. 1회의 세척 단계 후, 3.5% 포름알데히드를 함유하는 150㎕ FACS 완충제에서 세포를 재부유시키고, 추가 15분 동안 배양, 원심분리, FACS 완충제에서 재부유시키고, FACS CantoII 기계 및 FACS Diva 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 2개의 독립적 실험 세트로부터 데이터를 생성하였다. 수치를 쌍곡선 결합 곡선으로 플롯팅했다. 각각의 스캐챠드 분석 결과를 계산하여, 최대 결합(Bmax)을 외삽하였다. 각각의 KD를 반영하는 최대 결합 절반 값에서의 이중특이적 항체의 농도를 결정하였다. 삼중 측정값을 쌍곡선으로 플롯팅하였다. 스캐챠드 평가를 사용하여 최대 결합을 결정하고 각각의 KD를 계산하였다.
인간 및 마카크 BCMA 사이에 가능한 친화성 갭을 측정하는 가장 신뢰성 있는 방법인 스캐챠드 분석에 의해 인간 또는 마카크 BCMA로 형질감염된 CHO 세포에 대한 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 친화성을 결정하였다.
포화에 달할 때까지(16h) 각각의 단량체 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 농도를 증가시키면서 BCMA 항원을 발현하는 세포를 배양하였다. 유세포 분석에 의해 결합된 이중특이적 항체를 검출하였다. 각각의 KD를 반영하는 최대 결합 절반 값에서의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 농도를 결정하였다.
삼중 측정값을 최소로부터 최적 결합까지의 적절한 농도 범위를 설명하는 쌍곡선 및 S-형태 곡선으로 플롯팅하였다. 스캐챠드 평가를 사용하여 최대 결합 (Bmax)을 결정하고(도 E8) 각각의 KD를 계산하였다. 표 4에서 나타내는 값은 BCMA/CD3 이중특이적 항체당 2개의 독립적 실험으로부터 유래한 것이다.
세포 기반 스캐챠드 분석은 에피토프 클러스터 E3의 BCMA/CD3 이중특이적 항체는 인간 BCMA에 대한 친화성이 나노몰 이하이고 5 이하의 작은 종간 BCMA 친화성 갭을 가짐을 확인하였다.
표 4: 세포 기반 스캐챠드 분석(각각 2개의 독립적 실험)으로부터 에피토프 클러스터 E3의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 친화성(KD)과 계산된 친화성 갭 KD 마카크 BCMA/KD 인간 BCMA
Figure pct00026
실시예 E8
세포독성 활성
8.1 자극된 인간 T 세포를 사용한 크롬 방출 검정
하기에서 기재하는 바와 같이 CD8+ T 세포가 강화된 자극된 T 세포를 수득했다.
37℃에서 1시간 동안, 1㎍/ml의 최종 농도로 상업적으로 구입가능한 항-CD3 특이적 항체(OKT3, 오르토클론)로 페트리 접시(145mm 직경, Greiner bio-one GmbH, Kremsmumster)를 코팅하였다. PBS로 1회 세척하여 비결합된 단백질을 제거하였다. 안정화된 글루타민/10% FCS/IL-2 20U/ml(Proleukin®, Chiron)를 갖는 120ml의 RPMI 1640가 있는, 사전 코팅된 페트리 접시에 3-5×107 인간 PBMC를 가하고 2일 동안 자극하였다. 3일째에, 세포를 수집하고 RPMI 1640로 1회 세척하였다. IL-2를 가하여 최종 농도를 20U/ml로 만들고, 상기에서와 같은 세포 배양 배지에서 하루 동안 다시 세포를 배양하였다.
제조사의 프로토콜에 따라 다이날-비드를 사용하여 CD4+ T 세포 및 CD56+ NK 세포의 고갈에 의해 CD8+ 세포독성 T 림프구(CTL)를 강화하였다.
PBS로 마카크 또는 인간 BCMA-형질감염된 CHO 표적 세포를 2회 세척하고 37℃에서 60분 동안 50% FCS를 갖는 최종 용적 100㎕의 RPMI에서 11.1MBq 51Cr으로 표지하였다. 그 후에, 5ml RPMI로 표지된 표적 세포를 3회 세척한 다음, 세포독성 검정에서 사용하였다. 96-웰 플레이트, 10:1의 E:T 비율로 보충된 총 용적 200㎕의 RPMI에서, 검정을 실시하였다. 개시 농도 0.01-1㎍/ml인 정제된 이중특이적 항체 및 이의 3배 희석물을 사용하였다. 검정을 위한 배양 시간은 18시간이었다. 최대 용해(Triton-X의 부가) 및 자발적 용해(효과기 세포 없음)의 차이에 비례하는 상청액에서 방출된 크롬의 상대적인 값으로 세포독성을 결정하였다. 모든 측정은 4회 반복하여 수행하였다. 위자드 3" 감마 카운터(Perkin Elmer Life Sciences GmbH, Koln, Germany)에서 상청액에서의 크롬 활성의 측정을 실시하였다. 윈도우(버젼 5.0, GraphPad Software Inc., San Diego, California, USA) 프리즘 5로 결과의 분석을 수행하였다. 시그모이드 용량 반응 곡선 분석 프로그램에 의해 계산된 EC50 값을 세포독성 활성을 비교하기 위하여 사용하였다 (도 E5 참조).
8.2 인간 BCMA -형질감염된 CHO 세포에 대한 자극된 인간 효과기 T 세포를 재지향하는 효력
표적 세포로서 인간 BCMA로 형질감염된 CHO 세포 및 효과기 세포로서 자극된 강화된 인간 CD8 T 세포를 사용한 51-크롬(51Cr) 방출 세포독성 검정에서 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 세포독성 활성을 분석하였다. 실시예 8.1에 기재한 바에 따라 실험을 수행하였다.
에피토프 클러스터 E3의 모든 BCMA/CD3 이중특이적 항체는 인간 BCMA 형질감염된 CHO 세포에 대하여 1-자리(1-digit)pg/ml 범위 또는 그 이하의 EC50-값을 갖는 매우 강한 세포독성 활성을 나타냈다(도 E9 및 표 5). 따라서, 에피토프 클러스터 E3는 매우 강한 이중특이적 항체 매개 세포독성 활성을 뒷받침하는 매우 유망한 에피토프-활성 관계를 나타낸다.
표 5: 표적 세포로서 인간 BCMA로 감염된 CHO 세포 및 효과기 세포로서 자극된 강화된 인간 CD8 T 세포를 사용한 51-크롬(51Cr) 방출 세포독성 검정에서 분석된 에피토프 클러스터 E3의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 EC50 값[pg/ml]
Figure pct00027
Figure pct00028
8.3 비자극된 인간 PBMC를 사용한 FACS -기반 세포독성 검정
효과기 세포의 분리
수혈하기 위한 혈액을 수집하는 혈액 은행의 부산물인, 강화된 림프구 제제 (버피 코트; buffy coats)로부터 피콜 밀도 구배 원심분리에 의해 인간 말초 혈액 단핵세포(PBMC)를 준비하였다. 지역 혈액 은행에서 버피 코트를 제공받았고, 혈액을 수집한 날과 동일한 날에 PBMC를 준비하였다. 피콜 밀도 원심분리 및 둘베코 PBS(Gibco)를 사용한 대규모 세척 후에, 적혈구 용해 완충제(155mM NH4Cl, 10mM KHCO3, 100uM EDTA)로 배양하여 PBMC로부터 잔류 적혈구를 제거하였다. 100×g에서 PBMC의 원심분리에 따른 상청액을 통하여 혈소판을 제거하였다. 잔류 림프구는 주로 B 및 T 림프구, NK 세포 및 단핵구를 포함한다. 10% FCS(Gibco)를 갖는 RPMI 배지(Gibco)에서, 37℃/5% CO2에서 PBMC를 배양하였다.
CD14 + 및 CD56 + 세포의 고갈
NK 세포 인간 CD56 마이크로비드(MACS, #130-050-401)의 고갈을 위하여, CD14+ 세포를 고갈시키기 위하여, 인간 CD14 마이크로비드(Milteny Biotec, MACS, #130-050-201)를 사용하였다. PBMC를 계수하고 300×g로 실온에서 10분 동안 원심분리하였다. 상청액을 버리고, MACS 분리 완충제[80㎕/107 세포; PBS(Invitrogen, #20012-043), 0.5%(v/v) FBS(Gibco, #10270-106), 2mM EDTA(Sigma-Aldrich, #E-6511)]에서 세포 펠렛을 재부유시켰다. CD14 마이크로비드 및 CD56 마이크로비드(20㎕/107 세포)를 가하고 4-8℃에서 15분 동안 배양하였다. MACS 분리 완충제(1-2mL/107 세포)로 세포를 세척하였다. 원심분리(상기 참조) 후, 상청액을 버리고 MACS 분리 완충제(500㎕/108 세포)에서 세포를 재부유시켰다. 이어서, LS 컬럼(Miltenyi Biotec, #130-042-401)를 사용하여 CD14/CD56 음성 세포를 분리하였다. 필요할 때까지, 37℃ 인큐베이터에서, RPMI 완전 배지, 즉 10% FBS(Biochrom AG, #S0115), 1×비-필수 아미노산(Biochrom AG, #K0293), 10mM 헤르페스 완충제(Biochrom AG, #L1613), 1mM 나트륨 피루베이트(Biochrom AG, #L0473) 및 100U/mL 페니실린/스트렙토마이신(Biochrom AG, #A2213)가 보충된 RPMI1640(Biochrom AG, #FG1215)에서 PBMC w/o CD14+/CD56+ 세포를 배양하였다.
표적 세포 표지
유세포 분석 검정에서 세포 용해를 분석하기 위하여, 형광 막 염료 DiOC18 (DiO)(Molecular Probes, #V22886)를 사용하여 표적 세포로서 인간 BCMA- 또는 마카크 BCMA-감염된 CHO 세포를 표지하고 효과기 세포로부터 이들을 구분하였다. 요약하면, 세포를 수확, PBS로 1회 세척하고, 2%(v/v) FBS 및 막 염료 DiO(5㎕/106 세포)를 함유하는 PBS에서 106 세포/mL로 조정하였다. 37℃에서 3분 동안 배양한 후, 완전 RPMI 배지에서 세포를 2회 세척하고, 세포 수를 1.25×105 세포/mL로 조정하였다. 0.5%(v/v) 등장성 EosinG 용액(Roth, #45380)을 사용하여 세포의 생존력을 결정하였다.
유세포 분석 기반 분석
BCMA 이중특이적 항체의 연속 희석액의 존재하에서의 마카크 또는 인간 BCMA-감염된 CHO 세포의 용해를 정량하기 위하여 이 검정을 설계하였다.
DiO-표지된 표적 세포 및 효과기 세포(즉, PBMC w/o CD14+ 세포)를 동등한 용적으로 혼합하여, E:T 세포 비율을 10:1로 하였다. 이 현탁액 160㎕을 96-웰 플레이트의 각 웰로 옮겼다. BCMA 이중특이적 항체의 연속 희석액 40㎕ 및 이중특이적 음성 대조군(무관한 표적 항원을 인지하는 CD3-기반 이중특이적 항체) 또는 추가 음성 대조군으로 RPMI 완전 배지를 가하였다. 7% CO2 습식 인큐베이터에서 48시간 동안 이중특이적 항체-매개 세포독성 반응을 진행시켰다. 이어서, 세포를 새로운 96-웰 플레이트로 옮기고, 최종 농도 1㎍/mL의 프로피디움 요오다이드(PI)를 가하여 표적 세포 막 완전성의 손실을 모니터링하였다. PI는 보통 살아있는 세포로부터 거부되지만 죽은 세포로부터 흡수되어 형광 방사에 의해 식별가능하게 되는 막 불투과성 염료이다.
FACSCanto II 장치(Becton Dickinson) 상의 유세포 분석에 의해 샘플을 측정하고 FACSDiva 소프트웨어(Becton Dickinson)에 의해 샘플을 분석하였다.
DiO-양성 세포로서 표적 세포를 동정하였다. 살아있는 표적 세포로서 PI-음성 표적 세포를 분류하였다. 하기 식에 따라 세포독성 퍼센트를 계산하였다:
Figure pct00029
그라프패드 프리즘 5 소프트웨어(Graph Pad Software, San Diego)를 사용하여, 상응하는 이중특이적 항체 농도에 대한 세포독성 퍼센트를 플롯팅하였다. 고정된 힐 슬로프로 시그모이드 용량 반응 곡선의 평가를 위하여 4개의 파라미터 로지스틱 회귀 모델로 용량 반응 곡선을 분석하고 EC50 값을 계산하였다.
8.4 인간 BCMA-감염된 표적 세포에 대한 비자극된 인간 PBMC
표적 세포로서 인간 BCMA로 형질감염된 CHO 세포 및 효과기 세포로서 비자극된 인간 PBMC를 사용하여 FACS-기반 세포독성 검정에서 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 세포독성 활성을 분석하였다. 상기 기재한 바와 같이 검정을 수행하였다(실시예 8.3).
효과기 세포로서 비자극된 인간 PBMC 및 표적으로서 인간 BCMA-감염된 CHO 세포를 사용한 FACS-기반 세포독성 검정 결과를 E도 10 및 표 6에 나타낸다.
표 6: 효과기 세포로서 비자극된 인간 PBMC 및 표적 세포로서 인간 BCMA로 감염된 CHO 세포로 수행한 48시간 FACS-기반 세포독성 검정에서 측정한 에피토프 클러스터 E3의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 EC50 값[pg/ml]
Figure pct00030
실시예 E9
9.1 BAFF-수용체와의 교차-반응의 배제
유세포 분석을 위하여, 농도 5㎍/ml의 정제된 이중특이적 분자 50㎕로 아이스 상에서 30 분 동안 각각의 세포주의 200,000 세포를 배양하였다. 2% FCS를 갖는 PBS에서 세포를 2회 세척하고, 뮤린 PentaHis 항체(Qiagen; 2% FCS를 갖는 PBS 50㎕에서 1:20로 희석)로 작제물의 결합을 검출하였다. 세척한 후, 2% FCS를 갖는 PBS에서 1:100으로 희석된, 피코에리트린에 접합된 Fc 감마-특이적 항체(Dianova)로 결합된 PentaHis 항체를 검출하였다. FACSCanto II 장치(Becton Dickinson) 상의 유세포 분석에 의해 샘플을 측정하고, FACSDiva 소프트웨어(Becton Dickinson)에 의해 샘플을 분석하였다. 이중특이적 결합제는 BAFF 수용체와 교차-반응을 나타내지 않았다.
9.2 인간 BAFF -수용체( BAFF -R) 및 TACI를 사용한 BCMA /CD3 이중특이적 항체의 교차-반응성 배제
인간 BAFF-R 및 TACI에 대한 결합을 배제하기 위하여, 인간 BAFF-R 및 TACI로 각각 형질감염된 CHO 세포를 사용한 유세포 분석에 의해 BCMA/CD3 이중특이적 항체를 시험하였다. 또한, 인간 BCMA에 결합하는 양성 대조군으로 L363 다발성 골수종 세포를 사용하였다. 2개의 양성 대조군 항체에 의해 CHO 세포에서 BAFF-R 및 TACI 항원의 발현을 확인하였다. 상기 실시예에서 기재한 바와 같이 유세포 분석을 실시하였다.
유세포 분석을 통하여 에피토프 클러스터 E3의 BCMA/CD3 이중특이적 항체 어느 것도 인간 BAFF-R 또는 인간 TACI와 교차-반응하지 않음을 확인하였다(참조 도 E11).
실시예 E10
세포독성 활성
5개의 추가의 시험관내 세포독성 검정에서, BCMA-발현 표적 세포에 대한 효과기 T 세포의 재지향에서 인간-유사 BCMA 이중특이적 항체의 효력:
1. 51-크롬 방출 검정에서, BCMA-양성 (인간) 종양 세포주에 대한 자극된 인간 효과기 T 세포의 재지향에서 BCMA 이중특이적 항체의 효력을 측정하였다.
2. FACS-기반 세포독성 검정에서, 인간 BCMA-감염된 CHO 세포에 대한 비자극된 인간 PBMC의 T 세포의 재지향에서 BCMA 이중특이적 항체의 효력을 측정하였다.
3. FACS-기반 세포독성 검정에서 BCMA-양성 (인간) 종양 세포주에 대한 비자극된 인간 PBMC의 T 세포의 재지향에서 BCMA 이중특이적 항체의 효력을 측정하였다.
4. 교차-반응성 BCMA 이중특이적 항체가 마카크 BCMA-감염된 CHO 세포에 대한 마카크 T 세포를 재지향할 수 있음을 확인하기 위하여, 효과기 T 세포로서 마카크 T 세포주로 FACS-기반 세포독성 검정을 실시하였다.
5. 표적 세포로서 인간 BCMA-감염된 CHO 세포 및 효과기 세포로서 자극된 인간 T 세포를 사용한 51-크롬 방출 검정에서, BCMA 이중특이적 항체의 단량체 및 이량체 형태 사이의 효력 갭(gap)을 결정하였다.
실시예 E11
BCMA -양성 인간 다발성 골수종 세포주 L363에 대한 자극된 인간 T 세포
표적 세포의 공급원으로서 BCMA-양성 인간 다발성 골수종 세포주 L363(DSMZ No. ACC49) 및 효과기 세포로서 자극된 강화된 인간 CD8 T 세포를 사용한 51-크롬 (51Cr) 방출 세포독성 검정에서 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 세포독성 활성을 분석하였다. 실시예 8.1에서 기재한 바와 같이 검정을 수행하였다.
효과기 세포로서 자극된 강화된 인간 CD8 T 림프구 및 표적으로서 인간 BCMA-감염된 CHO 세포를 사용한 51-크롬 방출 검정의 결과에 따라, 에피토프 클러스터 E3의 BCMA/CD3 이중특이적 항체는 세포독성 활성이 매우 강력하였다(도 E12 및 표 7).
에피토프 클러스터링을 하는 동안, BCMA의 에피토프 클러스터 1 및 4("E1/E4")에 결합할 수 있는 다른 그룹의 항체를 동정하였다(실시예 1 및 3 참조). 예상과 달리, 에피토프 클러스터 E1/E4의 BCMA/CD3 이중특이적 항체는 - 인간 BCMA로 형질감염된 CHO 세포에 대한 세포독성 활성이 강력함에도 불구하고 - 세포 표면 상에 낮은 농도로 천연의 BCMA를 발현하는 인간 다발성 골수종 세포주 L363 에 대한 세포독성이 약한 것으로 입증되었다(도 E12 및 표 7). 이론에 구속시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은 인간 BCMA의 E1/E4 에피토프가 BCMA-감염된 세포 상에서 보다 천연 BCMA 발현자 상에 덜 양호하게 접근할 수 있다고 믿는다.
표 7: 표적 세포의 공급원으로서 BCMA-양성 인간 다발성 골수종 세포주 L363 및 효과기 세포로서 자극된 강화된 인간 CD8 T 세포를 사용한 18시간 51-크롬(51Cr) 방출 세포독성 검정에서 분석된 에피토프 클러스터 E1/E4(1 및 2 열) 및 E3(3 및 8열)의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 EC50 값[pg/ml]
Figure pct00031
Figure pct00032
실시예 E12
BCMA -양성 인간 다발성 골수종 세포주 L363에 대한 비자극된 인간 PBMC
표적 세포의 공급원으로서 - 모든 시험된 표적 T 세포주의 천연의 BCMA의 가장 약한 표면 발현을 나타내는 - BCMA-양성 인간 다발성 골수종 세포주 L363(DSMZ, ACC49) 및 효과기 세포로서 비자극된 인간 PBMC를 사용한 FACS-기반 세포독성 검정에서 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 세포독성 활성도 또한 분석하였다. 상기 기재한 바와 같이 검정을 수행하였다(실시예 8.3).
인간 다발성 골수종 세포주 L363에 대한 자극된 강화된 인간 CD8 T　림프구를 사용한 51-크롬 방출 검정에서 관찰된 바와 같이, 에피토프 클러스터 E1/E4의 BCMA/CD3 이중특이적 항체는 - 인간 BCMA로 형질감염된 CHO 세포에 대한 이들의 강력한 세포독성 활성과 달리 - 세포 표면 상에서 낮은 밀도로 천연의 BCMA를 발현하는 인간 다발성 골수종 세포주 L363에 대한 비자극된 PBMC의 세포독성 활성을 재지향하는데 있어서 효과가 덜 강력한 것으로 다시 입증되었다. 이는 위에서 제시한 이론, 즉, BCMA-감염된 세포 상에서 보다 천연 BCMA 발현자 상에서 인간 BCMA의 E1/E4 에피토프가 덜 양호하게 접근할 수도 있다는 것과 일치한다. 이 검정에서, 에피토프 클러스터 E3의 BCMA/CD3 이중특이적 항체는 3-자리(digit)pg/ml EC50-값으로 나타났다(도 E13 및 표 8 참조).
표 8: 효과기 세포로서 비자극된 인간 PBMC 및 표적 세포의 공급원으로서 인간 다발성 골수종 세포주 L363으로 48시간 FACS-기반 세포독성 검정에서 측정된 에피토프 클러스터 E1/E4(1 및 2 열) 및 E3(3 및 8 열)의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 EC50 값[pg/ml]
Figure pct00033
Figure pct00034
예상대로, 강화된 자극된 인간 CD8 T 세포를 사용한 세포독성 검정보다 효과기 세포로서 비자극된 PBMC를 사용한 세포독성 검정에서 EC50-값이 더 높았다.
실시예 E13
BCMA-양성 인간 다발성 골수종 세포주 NCI-H929에 대한 비자극된 인간 PBMC
표적 세포의 공급원으로서 BCMA-양성 인간 다발성 골수종 세포주 NCI-H929(ATCC CRL-9068) 및 효과기 세포로서 비자극된 인간 PBMC를 사용한 FACS-기반 세포독성 검정에서, BCMA/CD3 이중특이적 항체의 세포독성 활성을 분석하였다. 상기 기재한 바와 같이, 검정을 수행하였다(실시예 8.3).
세포 표면 상에서 천연의 BCMA를 발현하는 상이한 인간 다발성 골수종 세포주(즉, NCI-H929)를 사용한 이 검정의 결과는 인간 다발성 골수종 세포주 L363로 수득된 결과를 확인하였다. 다시, 인간 다발성 골수종 세포에 대한 비자극된 PBMC의 세포독성 활성을 재지향하는데 있어서 에피토프 클러스터 E1/E4의 BCMA/CD3 이중특이적 항체는 - 인간 BCMA로 형질감염된 CHO 세포에 대한 이들의 강력한 세포독성 활성과 달리 - 덜 강력한 것으로 입증되었고, 이는 인간 BCMA의 E1/E4 에피토프는 BCMA-감염된 세포보다 천연 BCMA 발현자 상에서 덜 양호하게 접근할 수도 있다는 이론을 확인하는 것이다. E1/E4 결합제에서 볼 수 있는 바와 같은 BCMA-감염된 표적 세포 및 천연 발현자 사이의 이러한 활성 갭은 E3에서는 볼 수 없었다. 에피토프 클러스터 E3의 BCMA/CD3 이중특이적 항체는 2- 내지 3-자리의 pg/ml EC50-값을 나타냈고, 따라서 NCI-H929 표적 세포에 대한 비자극된 PBMC를 매우 좋은 EC50-값을 갖도록 재지향하였다(도 E14 및 표 9 참조).
표 9: 효과기 세포로서 비자극된 인간 PBMC 및 표적 세포의 공급원으로서 인간 다발성 골수종 세포주 NCI-H929를 사용하여 48시간 FACS-기반 세포독성 검정에서 측정한 에피토프 클러스터 E1/E4(1 및 2 열) 및 E3(3 및 8 열)의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 EC50 값[pg/ml]
Figure pct00035
예상대로, L363와 비교하여 세포 표면상에서 BCMA를 높은 수준으로 발현하는 인간 다발성 골수종 세포주 NCI-H929에서 EC50-값이 더 낮았다.
실시예 E14
마카크 BCMA -발현 표적 세포에 대한 마카크 T 세포
마지막으로, 표적 세포로서 마카크 BCMA, 및 효과기 세포의 공급원으로서 마카크 T 세포주로 형질감염된 CHO 세포를 사용한 FACS-기반 세포독성 검정에서 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 세포독성 활성을 분석하였다.
효과기 세포의 공급원으로 마카크 T 세포주 4119LnPx[참조: Knappe et al. Blood 95:3256-61 (2000)]를 사용하였다. 상기 기재한 바와 같이 마카크 BCMA-감염된 CHO 세포의 표적 세포 표지 및 세포독성 활성의 유세포 분석 기반 분석을 실시하였다.
E3 에피토프 클러스터의 BCMA/CD3 이중특이적 항체에 의해 마카크 BCMA-감염된 CHO 세포를 효과적으로 사멸하도록 세포주 4119LnPx로부터 마카크 T 세포를 유도하였다. 이 검정에서, 항체는 매우 강력한 1-자리 내지 2-자리 이하의 pg/ml EC50-값을 나타냈고, 이는 마카크 시스템에서 이들 항체의 활성이 매우 강력하다는 것을 확인하는 것이었다. 반면에, 에피토프 클러스터 E1/E4의 BCMA/CD3 이중특이적 항체는 2-자리 내지 3-자리 pg/ml 범위에서 EC50-값을 갖는 상당히 약한 효과를 나타냈다(도 E15 및 표 10 참조). 따라서, 마카크 시스템에서, E3 특이적 항체는 약 3 내지 거의 100배 더욱 강하다.
표 10: 효과기 세포로서 마카크 T 세포주 4119LnPx 및 표적 세포로서 마카크 BCMA로 형질감염된 CHO 세포를 사용한 48시간 FACS-기반 세포독성 검정에서 측정된 에피토프 클러스터 E1/E4(1 및 2 열) 및 E3(3 및 8 열)의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 BC50 값[pg/ml]
Figure pct00036
실시예 E15
BCMA /CD3 이중특이적 항체 단량체 및 이량체 사이의 효력 갭
각 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 단량체 및 이량체 이소형 사이의 세포독성 활성 차이(효력 갭이라고도 칭함)를 결정하기 위하여, 정제된 BCMA/CD3 이중특이적 항체 단량체 및 이량체로 상기 기재된(실시예 8.1) 51-크롬 방출 세포독성 검정을 수행하였다. 이중특이적 항체의 단량체 및 이량체의 EC50 값 사이의 비율로 효력 갭을 계산하였다. 시험된 에피토프 클러스터 E3의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 효력 갭은 0.03 내지 1.2였다. 따라서, 각각의 단량체와 비교하여 이량체는 실질적으로 더 높은 활성을 나타내지 않았다.
실시예 E16
3회 동결/해동 사이클 후 단량체에서 이량체로의 전환
이중특이적 BCMA/CD3 항체 단량체에 3회 동결/해동 사이클을 가한 후, 고성능 SEC를 하여 항체 이량체로 전환된 최초의 단량체 항체의 퍼센트를 결정하였다.
일반적인 완충제로 15㎍의 단량체 항체를 250㎍/ml의 농도로 되게 하고, -80℃에서 30분 동안 동결한 다음, 실온에서 30분 동안 해동하였다. 3회의 동결/해동 사이클 후, HP-SEC에 의해 이량체 함량을 결정하였다. 이를 위하여, 본래의 SEC 완충제(10mM 시트르산 - 75mM 리신 HCl - 4% 트레할로오스 - pH 7.2)에 항체의 단량체 이소형 15㎍ 분취량을 해동시키고, 250㎍/ml의 농도로 균등화한 다음, 37℃에서, 7일 동안 배양하였다. 고해상도 SEC 컬럼 TSK 겔 G3000 SWXL(Tosoh, Tokyo-Japan)를 A905 오토샘플러가 구비된 액타 정제기(Akta Purifier) 10 FPLC(GE Lifesciences)에 연결하였다. 컬럼 평형 및 100mM KH2PO4 - 200mM Na2SO4로 이루어진 작동 완중제를 pH 6.6으로 조정하였다. 배양 7일 후, 최대 압력 7MPa에서 0.75ml/min의 유속으로 항체 용액(15㎍ 단백질)을 평형 컬럼에 적용하고 용출을 수행하였다. 전체 작동을 280, 254 및 210nm의 광학 흡광도에서 모니터링하였다. 액타 유니콘 소프트웨어 작동 평가서에 기록된 210nm 신호의 피크 통합에 의해 분석을 수행하였다. 단량체 플러스 이량체 피크의 총 면적을 이량체 피크의 면적으로 나누어 이량체 함량을 계산하였다.
3회 동결/해동 사이클 후, 에피토프 클러스터 E3의 BCMA/CD3 이중특이적 항체는 우수하다고 여겨지는 0.7 내지 1.1%의 이량체 퍼센트를 나타냈다. 그러나, 에피토프 클러스터 E1/E4의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 이량체 전환 비율은, 역치를 초과하는, 불리한 이량체 값인 ≥2.5%(각각 4.7% 및 3.8%)의, 양호하지 않은 높은 값에 달하였다, 표 11 참조.
표 11: 3회 동결/해동 사이클 후, 고성능 크기 배제 크로마토그래피(HP-SEC)에 의해 결정된 에피토프 클러스터 E1/E4(1 및 2 열) 및 E3(3 및 8 열)의 단량체 대 이량체 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 퍼센트
Figure pct00037
실시예 E17
열 안정성
DSC(Differential Scanning Calorimetry)에 의해 온도 용융 곡선을 결정하여 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 고유의 생물물리학적 단백질 안정성을 결정하였다. MicroCal LLC(Northampton, MA, U.S.A) VP-DSC 장치를 사용하여 이들 실험을 실시하였다. 항체의 제형 완충제만이 함유된 샘플과 비교하여, 20℃부터 90℃까지 BCMA/CD3 이중특이적 항체를 함유하는 샘플의 에너지 흡수를 기록하였다.
상세하게는, 저장 완충제에서 BCMA/CD3 이중특이적 항체를 최종 농도 250㎍/ml으로 조정하였다. 300㎕의 준비된 단백질 용액을 딥 웰 플레이트로 옮기고, DSC 장치의 냉각된 오토샘플러 랙 포지션에 놓았다. 측정을 위한 참조 물질로서 SEC 작동 완중제로 추가의 웰을 충전시켰다. 측정 공정을 위하여, 오토샘플러에 의해 단백질 용액을 모세관으로 옮겼다. 참조로서 추가의 모세관을 SEC 작동 완중제로 충전시켰다. 모든 샘플에 대하여 20℃부터 90℃까지의 동등한 온도 범위에서 모세관을 가열하는 데에 필요한 가열 에너지로 가열 및 기록하였다.
각각의 용융 곡선을 기록하기 위하여, 점진적으로 모든 샘플 온도를 증가시켰다. 각 온도에서 샘플 및 제형 완충제 참조의 T 에너지 흡수를 기록하였다. 각각의 온도에 대하여 샘플 마이너스 참조의 에너지 흡수 Cp(kcal/mole/℃) 차이를 플롯팅하였다. 에너지 흡수의 첫 번째 최대 온도로서 용융 온도를 결정하였다.
에피토프 클러스터 E3의 모든 시험된 BCMA/CD3 이중특이적 항체는 60℃ 초과, 보다 정확하게는 61.62℃ 내지 63.05℃의 용융 온도를 갖는 우수한 열 안정성을 나타냈다.
실시예 E18
유세포 분석에 의한 혈장 간섭의 배제
인간 혈장 단백질과 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 가능한 상호작용을 결정하기 위하여, 혈장 간섭 시험을 확립하였다. 이를 위하여, 90% 인간 혈장에서, 37℃에서 1시간 동안 10㎍/ml의 각각의 BCMA/CD3 이중특이적 항체를 배양하였다. 그 후에, 유세포 분석에 의해 인간 BCMA 발현하는 CHO 세포에 대한 결합력을 결정하였다.
유세포 분석을 위하여, 농도 5㎍/ml의 정제된 항체 50㎕를 사용하여, 아이스 상에서 30분 동안, 각각의 세포주의 200,000 세포를 배양하였다. PBS/2% FCS에서 세포를 2회 세척하고, 뮤린 PentaHis 항체(Qiagen; 50㎕ PBS/2% FCS에서 1:20로 희석)로 작제물의 결합력을 검출하였다. 세척한 후, PBS/2% FCS에서 1:100으로 희석된, 피코에리트린에 접합된 Fc 감마-특이적 항체(Dianova)를 사용하여 결합된 PentaHis 항체를 검출하였다. FACSCanto II 장치(Becton Dickinson)의 유세포 분석에 의해 샘플을 측정하고, FACSDiva 소프트웨어에 의해 분석하였다(Becton Dickinson).
인간 혈장 대신에 PBS를 사용한 대조 검정과 수득된 데이터를 비교하였다. 다음과 같이 상대적인 결합력을 계산하였다:
(PBS 샘플 신호/w/o 검출제 신호)/(혈장 샘플 신호/w/o 검출제 신호).
이 실험에서, 혈장 단백질에 의해 매개된 에피토프 클러스터 E3의 각각의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 표적 결합력의 유의한 감소가 없음이 분명해졌다. 모든 경우에서, 상대적인 혈장 간섭 값은 2 미만, 보다 정확하게는 1.29 ±0.25 내지 1.70±0.26였다("2" 값은 간섭 신호에 대한 역치 보다 낮은 것으로 생각된다).
실시예 E19
인간 종양 이종이식 모델에서 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 치료 효능
연구 1일째, 암컷 NOD/SCID 마우스의 우측 뒤 옆구리에 5x106 세포의 인간 암 세포주 NCI-H929를 피하로 주사하였다.
9일째에, 평균 종양 용적이 약 100mm3에 도달하였을 때, 약 2x107 세포를 동물의 복막강 내로 주사함으로써 시험관내 증식된 인간 CD3+ T 세포를 마우스에 이식하였다. 마우스 비히클 대조군 1(n=5)은 효과기 세포를 제공하지 않고 T 세포 단독의 종양 성장에 미치는 영향을 모니터링하기 위한 비히클 대조군 2(n=10, 효과기 세포를 제공)와 비교하기 위한, 이식되지 않은 대조군으로서 사용되었다.
평균 종양 용적이 약 200mm3에 도달한, 13일째에 항체 처리를 시작하였다. 처리 시작 일의 각 처리 그룹의 평균 종양 크기는 다른 어떤 그룹과 통계적으로 상이하지 않았다(분산의 분석). 17일 동안 정맥 볼루스 주사에 의해 마우스를 0.5 mg/kg/day의 BCMA/CD3 이중특이적 항체 BCMA-98×CD3(그룹 3, n=7) 또는 BCMA-34×CD3(그룹 4, n=6)로 처리하였다.
연구하는 동안 캘리퍼로 종양을 측정하고, 종양 용적(TV)의 그룹간 비교에 의해 진행을 평가하였다. T/C% = 100×(분석된 그룹의 평균 TV)/(대조군 2의 평균 TV)로 TV를 계산하여 종양 성장 억제 T/C[%]를 결정하였다. 결과를 표 12 및 도 E16에 나타내었다.
표 12: 13일 내지 30일에 평균 종양 용적(TV) 및 종양 성장 억제(T/C)
Figure pct00038
실시예 E20
표적 음성 세포의 용해의 배제
5:1의 효과기 세포 대 표적 세포 비율 및 24시간의 배양 시간에서, BCMA-양성 인간 다발성 골수종 세포주 NCI-H929 및 정제된 T 세포를 사용하여 시험관내 용해 검정을 수행하였다. NCI-H929의 용해에서 에피토프 클러스터 E3의 BCMA/CD3 이중특이적 항체(BCMA-34 및 BCMA-98)는 높은 효력 및 효능을 보였다. 그러나, 각각의 항체의 500nM까지 BCMA 음성 세포주 HL60(AML/골수아세포 형태), MES-SA (자궁 육종, 섬유아세포 형태), 및 SNU-16 (위암, 상피 형태)에서는 용해가 검출되지 않았다.
실시예 E21
다른 PBMC 아집단의 T 세포 활성화의 유도
표적 세포로서 인간 다발성 골수종 세포주 NCI-H929, L-363 및 OPM-2 및 효과기 세포로서 인간 PBMC(CD4+/CD8+/CD25+/CD69+)의 상이한 아집단을 사용하여 FACS-기반 세포독성 검정(48h; E:T = 10:1)를 수행하였다. 그 결과(표 13 참조)는, EC50 값에 의해 측정된 활성화 정도가 다른 분석된 PBMC 아집단의 범위와 본질적으로 같은 범위에 있음을 나타낸다.
표 13: 효과기 세포로서 인간 PBMC의 상이한 아집단 및 표적 세포로서 상이한 인간 다발성 골수종 세포주를 사용한 48시간 FACS-기반 세포독성 검정에서 측정된 에피토프 클러스터 E3의 BCMA/CD2 이중특이적 항체의 EC50 값[ng/ml]
Figure pct00039
실시예 E22
사이토킨 방출의 유도
표적 세포로서 인간 다발성 골수종 세포주 NCI-H929, L-363 및 OPM-2 및 효과기 세포로서 인간 PBMC를 사용하여 FACS-기반 세포독성 검정(48h; E:T = 10:1)를 수행하였다. 에피토프 클러스터 E3의 BCMA/CD3 이중특이적 항체의 농도 증가에 따른 사이토킨 방출[pg/ml]의 수준을 결정하였다. 하기 사이토킨을 분석하였다: IL-2, IL-6, IL-10, TNF 및 IFN-감마. 결과를 표 14 및 도 E17에 나타내었다.
표 14: 효과기 세포로서 인간 PBMC 및 표적 세포로서 상이한 다발성 골수종 세포주(E:T=10:1)를 사용한 48시간 FACS-기반 세포독성 검정에서 에피토프 클러스터 E3(BCMA-98 및 BCMA-34)의 2.5㎍/ml의 BCMA/CD3 이중특이적 항체에 의해 유도된 IL2, IL-6, IL-10, TNF 및 IFN-감마의 방출[pg/ml]
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Figure pct00129
SEQUENCE LISTING <110> Amgen Research (Munich) GmbH Boehringer Ingelheim International GmbH <120> Binding molecules for BCMA and CD3 <130> IPA150808-DE <140> <141> <150> US 61/793,235 <151> 2013-03-15 <160> 1093 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> VH CDR1 of BCMA-1 <400> 1 Asn Tyr Asp Met Ala 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> artificial <220> <223> VH CDR2 of BCMA-1 <400> 2 Ser Ile Ile Thr Ser Gly Asp Ala Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 12 <212> PRT <213> artificial <220> <223> VH CDR3 of BCMA-1 <400> 3 His Asp Tyr Tyr Asp Gly Ser Tyr Gly Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> artificial <220> <223> VL CDR1 of BCMA-1 <400> 4 Lys Ala Ser Gln Ser Val Gly Ile Asn Val Asp 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> artificial <220> <223> VL CDR2 of BCMA-1 <400> 5 Gly Ala Ser Asn Arg His Thr 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> artificial <220> <223> VL CDR3 of BCMA-1 <400> 6 Leu Gln Tyr Gly Ser Ile Pro Phe 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Val Arg His Gly Tyr Tyr Asp Gly Tyr His Leu Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Ala Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Met Thr Gln Thr 130 135 140 Pro Ser Ser Met Pro Ala Ser Leu Gly Glu Arg Val Thr Ile Ser Cys 145 150 155 160 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys 165 170 175 Pro Asp Gly Thr Ile Lys Pro Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Asn Leu Gln 180 185 190 Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr 195 200 205 Ser Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr 210 215 220 Cys Gln Gln Tyr Asp Ile Ser Ser Tyr Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys 225 230 235 240 Leu Glu Ile Lys <210> 1058 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> VH CDR1 of BCMA-105 <400> 1058 Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe Asp Met Ala 1 5 10 <210> 1059 <211> 17 <212> PRT <213> artificial <220> <223> VH CDR2 of BCMA-105 <400> 1059 Ser Ile Thr Thr Gly Gly Gly Asp Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val Lys 1 5 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Asp Gly Thr Ile Lys Pro Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Asn Leu Gln 180 185 190 Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr 195 200 205 Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Met Tyr Tyr 210 215 220 Cys Gln Gln Phe Asp Thr Ser Pro Tyr Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys 225 230 235 240 Leu Glu Ile Lys <210> 1076 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> VH CDR1 of BCMA-107 <400> 1076 Gly Tyr Ser Phe Pro Asp Tyr Tyr Ile Asn 1 5 10 <210> 1077 <211> 13 <212> PRT <213> artificial <220> <223> VH CDR2 of BCMA-107 <400> 1077 Trp Ile Tyr Phe Ala Ser Gly Asn Ser Glu Tyr Asn Glu 1 5 10 <210> 1078 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> VH CDR3 of BCMA-107 <400> 1078 Leu Tyr Asp Tyr Asp Trp Tyr Phe Asp Val 1 5 10 <210> 1079 <211> 16 <212> PRT <213> artificial <220> <223> VL CDR1 of BCMA-107 <400> 1079 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His 1 5 10 15 <210> 1080 <211> 7 <212> PRT <213> artificial <220> <223> VL CDR2 of BCMA-107 <400> 1080 Lys 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105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Met Thr Gln Thr Pro Leu 130 135 140 Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser 145 150 155 160 Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr 165 170 175 Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser 180 185 190 Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 195 200 205 Ala Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly 210 215 220 Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly 225 230 235 240 Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 245 <210> 1085 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> VH CDR1 of BCMA-108 <400> 1085 Gly Tyr Ser Phe Pro Asp Tyr Tyr Ile Asn 1 5 10 <210> 1086 <211> 13 <212> PRT <213> artificial <220> <223> VH CDR2 of BCMA-108 <400> 1086 Trp Ile Tyr Phe Ala Ser Gly Asn Ser Glu Tyr Asn Glu 1 5 10 <210> 1087 <211> 10 <212> PRT <213> artificial <220> <223> 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Val Tyr Phe 85 90 95 Cys Ala Ser Leu Tyr Asp Tyr Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 1092 <211> 112 <212> PRT <213> artificial <220> <223> VL of BCMA-108 <400> 1092 Glu Leu Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Gly Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Asn Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 85 90 95 Ser His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 1093 <211> 247 <212> PRT <213> artificial <220> <223> BCMA-108 scFv <400> 1093 Glu Val Gln Leu Val Glu Gln Ser Gly Pro Gln Leu Val Lys Pro Gly 1 5 10 15 Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Ser Phe Pro Asp 20 25 30 Tyr Tyr Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Trp Ile Tyr Phe Ala Ser Gly Asn Ser Glu Tyr Asn Glu Arg 50 55 60 Phe Thr Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala 65 70 75 80 Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe 85 90 95 Cys Ala Ser Leu Tyr Asp Tyr Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Met Thr Gln Thr Pro Leu 130 135 140 Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser 145 150 155 160 Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr 165 170 175 Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser 180 185 190 Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 195 200 205 Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Asn Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly 210 215 220 Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly 225 230 235 240 Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 245

Claims (25)

  1. 제1 및 제2 결합 도메인을 포함하는, 적어도 이중특이적인 결합 분자로서,
    (a) 상기 제1 결합 도메인은 BCMA의 에피토프 클러스터 3 및 에피토프 클러스터 4에 결합할 수 있고,
    (b) 상기 제 2결합 도메인은 T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있고,
    BCMA의 에피토프 클러스터 3은 서열번호 1002에 제시된 서열의 24번 내지 41번 아미노산 잔기에 상응하고, BCMA의 에피토프 클러스터 4는 서열번호 1002에 제시된 서열의 42번 내지 54번 아미노산 잔기에 상응하는, 결합 분자.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1 결합 도메인이 서열번호 1015에 제시된 BCMA의 키메라 세포외 도메인에 결합할 수 없는, 결합 분자.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 결합 도메인이 추가로 마카크 BCMA(macaque BCMA)에 결합할 수 있는, 결합 분자.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 결합 도메인이 CD3 엡실론에 결합할 수 있는, 결합 분자.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 제2 결합 도메인이 인간 CD3 및 마카크 CD3에 결합할 수 있는, 결합 분자.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 결합 도메인 및/또는 상기 제2 결합 도메인이 항체로부터 유래하는, 결합 분자.
  7. 제6항에 있어서, (scFv)2, (단일 도메인 mAb)2, scFv-단일 도메인 mAb, 디아바디 및 이의 올리고머로부터 선택되는, 결합 분자.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 결합 도메인이
    (a) 서열번호 231에 제시된 CDR-H1, 서열번호 232에 제시된 CDR-H2, 서열번호 233에 제시된 CDR-H3, 서열번호 234에 제시된 CDR-L1, 서열번호 235에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 236에 제시된 CDR-L3;
    (b) 서열번호 241에 제시된 CDR-H1, 서열번호 242에 제시된 CDR-H2, 서열번호 243에 제시된 CDR-H3, 서열번호 244에 제시된 CDR-L1, 서열번호 245에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 246에 제시된 CDR-L3;
    (c) 서열번호 251에 제시된 CDR-H1, 서열번호 252에 제시된 CDR-H2, 서열번호 253에 제시된 CDR-H3, 서열번호 254에 제시된 CDR-L1, 서열번호 255에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 256에 제시된 CDR-L3;
    (d) 서열번호 261에 제시된 CDR-H1, 서열번호 262에 제시된 CDR-H2, 서열번호 263에 제시된 CDR-H3, 서열번호 264에 제시된 CDR-L1, 서열번호 265에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 266에 제시된 CDR-L3;
    (e) 서열번호 271에 제시된 CDR-H1, 서열번호 272에 제시된 CDR-H2, 서열번호 273에 제시된 CDR-H3, 서열번호 274에 제시된 CDR-L1, 서열번호 275에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 276에 제시된 CDR-L3;
    (f) 서열번호 281에 제시된 CDR-H1, 서열번호 282에 제시된 CDR-H2, 서열번호 283에 제시된 CDR-H3, 서열번호 284에 제시된 CDR-L1, 서열번호 285에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 286에 제시된 CDR-L3;
    (g) 서열번호 291에 제시된 CDR-H1, 서열번호 292에 제시된 CDR-H2, 서열번호 293에 제시된 CDR-H3, 서열번호 294에 제시된 CDR-L1, 서열번호 295에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 296에 제시된 CDR-L3;
    (h) 서열번호 301에 제시된 CDR-H1, 서열번호 302에 제시된 CDR-H2, 서열번호 303에 제시된 CDR-H3, 서열번호 304에 제시된 CDR-L1, 서열번호 305에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 306에 제시된 CDR-L3;
    (i) 서열번호 391에 제시된 CDR-H1, 서열번호 392에 제시된 CDR-H2, 서열번호 393에 제시된 CDR-H3, 서열번호 394에 제시된 CDR-L1, 서열번호 395에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 396에 제시된 CDR-L3;
    (k) 서열번호 401에 제시된 CDR-H1, 서열번호 402에 제시된 CDR-H2, 서열번호 403에 제시된 CDR-H3, 서열번호 404에 제시된 CDR-L1, 서열번호 405에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 406에 제시된 CDR-L3;
    (l) 서열번호 411에 제시된 CDR-H1, 서열번호 412에 제시된 CDR-H2, 서열번호 413에 제시된 CDR-H3, 서열번호 414에 제시된 CDR-L1, 서열번호 415에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 416에 제시된 CDR-L3;
    (m) 서열번호 421에 제시된 CDR-H1, 서열번호 422에 제시된 CDR-H2, 서열번호 423에 제시된 CDR-H3, 서열번호 424에 제시된 CDR-L1, 서열번호 425에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 426에 제시된 CDR-L3;
    (n) 서열번호 431에 제시된 CDR-H1, 서열번호 432에 제시된 CDR-H2, 서열번호 433에 제시된 CDR-H3, 서열번호 434에 제시된 CDR-L1, 서열번호 435에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 436에 제시된 CDR-L3;
    (o) 서열번호 441에 제시된 CDR-H1, 서열번호 442에 제시된 CDR-H2, 서열번호 443에 제시된 CDR-H3, 서열번호 444에 제시된 CDR-L1, 서열번호 445에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 446에 제시된 CDR-L3;
    (p) 서열번호 451에 제시된 CDR-H1, 서열번호 452에 제시된 CDR-H2, 서열번호 453에 제시된 CDR-H3, 서열번호 454에 제시된 CDR-L1, 서열번호 455에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 456에 제시된 CDR-L3;
    (q) 서열번호 461에 제시된 CDR-H1, 서열번호 462에 제시된 CDR-H2, 서열번호 463에 제시된 CDR-H3, 서열번호 464에 제시된 CDR-L1, 서열번호 465에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 466에 제시된 CDR-L3;
    (r) 서열번호 471에 제시된 CDR-H1, 서열번호 472에 제시된 CDR-H2, 서열번호 473에 제시된 CDR-H3, 서열번호 474에 제시된 CDR-L1, 서열번호 475에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 476에 제시된 CDR-L3;
    (s) 서열번호 481에 제시된 CDR-H1, 서열번호 482에 제시된 CDR-H2, 서열번호 483에 제시된 CDR-H3, 서열번호 484에 제시된 CDR-L1, 서열번호 485에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 486에 제시된 CDR-L3;
    (t) 서열번호 491에 제시된 CDR-H1, 서열번호 492에 제시된 CDR-H2, 서열번호 493에 제시된 CDR-H3, 서열번호 494에 제시된 CDR-L1, 서열번호 495에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 496에 제시된 CDR-L3; 및
    (u) 서열번호 501에 제시된 CDR-H1, 서열번호 502에 제시된 CDR-H2, 서열번호 503에 제시된 CDR-H3, 서열번호 504에 제시된 CDR-L1, 서열번호 505에 제시된 CDR-L2 및 서열번호 506에 제시된 CDR-L3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 VH 영역, 및 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3를 포함하는 VL 영역을 포함하는, 결합 분자.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 결합 도메인이 서열번호 237, 서열번호 247, 서열번호 257, 서열번호 267, 서열번호 277, 서열번호 287, 서열번호 297, 서열번호 307, 서열번호 397, 서열번호 407, 서열번호 417, 서열번호 427, 서열번호 437, 서열번호 447, 서열번호 457, 서열번호 467, 서열번호 477, 서열번호 487, 서열번호 497 및 서열번호 507에 제시된 VH 영역으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 VH 영역을 포함하는, 결합 분자.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 결합 도메인이 서열번호 238, 서열번호 248, 서열번호 258, 서열번호 268, 서열번호 278, 서열번호 288, 서열번호 298, 서열번호 308, 서열번호 398, 서열번호 408, 서열번호 418, 서열번호 428, 서열번호 438, 서열번호 448, 서열번호 458, 서열번호 468, 서열번호 478, 서열번호 488, 서열번호 498 및 서열번호 508에 제시된 VL 영역으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 VL 영역을 포함하는, 결합 분자.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 결합 도메인이
    (a) 서열번호 237에 제시된 VH 영역 및 서열번호 238에 제시된 VL 영역;
    (b) 서열번호 247에 제시된 VH 영역 및 서열번호 248에 제시된 VL 영역;
    (c) 서열번호 257에 제시된 VH 영역 및 서열번호 258에 제시된 VL 영역;
    (d) 서열번호 267에 제시된 VH 영역 및 서열번호 268에 제시된 VL 영역;
    (e) 서열번호 277에 제시된 VH 영역 및 서열번호 278에 제시된 VL 영역;
    (f) 서열번호 287에 제시된 VH 영역 및 서열번호 288에 제시된 VL 영역;
    (g) 서열번호 297에 제시된 VH 영역 및 서열번호 298에 제시된 VL 영역;
    (h) 서열번호 307에 제시된 VH 영역 및 서열번호 308에 제시된 VL 영역;
    (i) 서열번호 397에 제시된 VH 영역 및 서열번호 398에 제시된 VL 영역;
    (k) 서열번호 407에 제시된 VH 영역 및 서열번호 408에 제시된 VL 영역;
    (l) 서열번호 417에 제시된 VH 영역 및 서열번호 418에 제시된 VL 영역;
    (m) 서열번호 427에 제시된 VH 영역 및 서열번호 428에 제시된 VL 영역;
    (n) 서열번호 437에 제시된 VH 영역 및 서열번호 438에 제시된 VL 영역;
    (o) 서열번호 447에 제시된 VH 영역 및 서열번호 448에 제시된 VL 영역;
    (p) 서열번호 457에 제시된 VH 영역 및 서열번호 458에 제시된 VL 영역;
    (q) 서열번호 467에 제시된 VH 영역 및 서열번호 468에 제시된 VL 영역;
    (r) 서열번호 477에 제시된 VH 영역 및 서열번호 478에 제시된 VL 영역;
    (s) 서열번호 487에 제시된 VH 영역 및 서열번호 488에 제시된 VL 영역;
    (t) 서열번호 497에 제시된 VH 영역 및 서열번호 498에 제시된 VL 영역; 및
    (u) 서열번호 507에 제시된 VH 영역 및 서열번호 508에 제시된 VL 영역으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 VH 영역 및 VL 영역을 포함하는, 결합 분자.
  12. 제10항에 있어서, 상기 제1 결합 도메인이 서열번호 239, 서열번호 249, 서열번호 259, 서열번호 269, 서열번호 279, 서열번호 289, 서열번호 299, 서열번호 309, 서열번호 399, 서열번호 409, 서열번호 419, 서열번호 429, 서열번호 439, 서열번호 449, 서열번호 459, 서열번호 469, 서열번호 479, 서열번호 489, 서열번호 499 및 서열번호 509로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 결합 분자.
  13. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 서열번호 300 또는 서열번호 500에 나타낸 아미노산 서열을 갖는, 결합 분자.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 정의된 결합 분자를 코딩하는 핵산 서열.
  15. 제14항에 정의된 핵산 서열을 포함하는 벡터.
  16. 제14항에 정의된 핵산 서열 또는 제15항에 정의된 벡터로 형질전환 또는 형질감염된 숙주 세포.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 결합 분자의 발현을 가능하게 하는 조건 하에서 제16항에 정의된 숙주 세포를 배양하는 단계 및 배양물로부터 생산된 결합 분자를 회수하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따른 결합 분자의 생산 방법.
  18. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따른 결합 분자 또는 제17항의 방법에 따라 생산된 결합 분자를 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 형질 세포 장애(Plasma cell disorder), BCMA 발현과 관련되는 기타 B 세포 장애 및 자가면역 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 예방, 치료 또는 개선에 사용하기 위한 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따른 결합 분자 또는 제17항의 방법에 따라 생산된 결합 분자.
  20. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따른 결합 분자 또는 제17항의 방법에 따라 생산된 결합 분자를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 형질 세포 장애, BCMA 발현과 관련되는 기타 B 세포 장애 및 자가면역 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 치료 또는 개선 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 형질 세포 장애가 다발성 골수종, 형질 세포종(Plasmacytoma), 형질 세포성 백혈병(plasma cell leukemia), 마크로글로불린혈증(macroglobulinemia), 아밀로이드증(amyloidosis), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia), 고립골 형질 세포종(solitary bone plasmacytoma), 골수외 형질 세포종(extramedullary plasmacytoma), 골경화성 골수종(osteosclerotic myeloma), 중쇄병(heavy chain diseases), 의미불확인 모노클로날 감마병증(monoclonal gammopathy of undetermined significance) 및 무증상 다발골수종(smoldering multiple myeloma)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 자가면역 질환이 전신홍반성 낭창인, 방법.
  23. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 정의된 결합 분자, 제14항에 정의된 핵산 분자, 제15항에 정의된 벡터 및/또는 제16항에 정의된 숙주 세포를 포함하는 키트.
  24. BCMA에 결합할 수 있는 결합 분자, 바람직하게는 항체의 생성을 위한 BCMA의 에피토프 클러스터　3 및 에피토프 클러스터 4의 용도로서,
    상기 BCMA의 에피토프 클러스터 3이 서열번호 1002에 제시된 서열의 24번 내지 41번 아미노산 잔기에 상응하고, BCMA의 에피토프 클러스터 4가 서열번호 1002에 제시된 서열의 42번 내지 54번 아미노산 잔기에 상응하는, 용도.
  25. (a) BCMA의 에피토프 클러스터 3 및 에피토프 클러스터 4를 포함하는 폴리펩티드로 동물을 면역화시키는 단계로서, 상기 BCMA의 에피토프 클러스터 3이 서열번호 1002에 제시된 서열의 24번 내지 41번 아미노산 잔기에 상응하고, BCMA의 에피토프 클러스터 4가 서열번호 1002에 제시된 서열의 42번 내지 54번 아미노산 잔기에 상응하는 단계,
    (b) 상기 항체를 수득하는 단계, 및
    (c) 임의로 상기 항체를 인간 BCMA, 바람직하게는 T 세포 CD3 수용체 복합체에 결합할 수 있는 결합 분자로 전환시키는 단계를 포함하는,
    BCMA에 결합할 수 있는 항체, 바람직하게는 결합 분자의 생성 방법.

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