KR20150115746A - 기재용 코팅 - Google Patents

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다니엘 니슈트룀
크르지스츠토프 피에트르작
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더블유.엘. 고어 앤드 어소시에이트스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 특히 성분 A와 B, 및 임의 성분 C와 D의 가교결합된 공중합체를 포함하는 친수성 코팅을 갖는 표면을 가진 기재로서, 여기서 성분 A는 1개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 C2-C16 친수성 단량체를 포함하고, 성분 B는 2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 친수성 중합체를 포함하며, 성분 C는, 존재하는 경우, 1개 이상의 알켄기 또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 유익한 (약)제를 포함하고, 성분 D는, 존재하는 경우, 티올기, 알켄기 및 알킬기로부터 독립적으로 선택된 2개 이상의 작용기를 각각 보유하는 1종 이상의 저 분자량 가교결합제를 포함하며, 가교결합된 공중합체는 성분 A, B 및 C(존재하는 경우)의 알켄기 및/또는 알킨기를 포함하고 성분 D(존재하는 경우)의 작용기를 포함하는 라디칼 중합에 의해 형성되고, 친수성 코팅은 1종 이상의 유익한 (약)제를 포함하는 성분 E를 임의로 포함하며, 성분 E는 성분 A, B, C(존재하는 경우) 및 D(존재하는 경우)와 공중합체를 형성하지 않고, 친수성 코팅은 기재의 표면에 공유결합되지 않는 것인 기재를 제공한다.

Description

기재용 코팅{COATING FOR SUBSTRATE}
본 발명은 의료 장치, 분석 장치, 분리 장치 및 막과 패브릭(fabric)을 포함하는 다른 산업 제품과 같은 기재(substrate)용 친수성 코팅에 관한 것이다.
카테터, 유도선(guidewire), 접이식 시스(retractable sheath) 및 스텐트(stent)와 같은 의료 장치에는 통상적으로 장치의 물리적 성능을 증가시키고, 수명을 향상시키려는 표면 코팅이 있다. 또한 코팅된 장치에 윤활성(lubricity)을 부여할 수 있는 친수성 코팅이 특히 중요하다.
윤활성은 "미끄럼성(slipperiness)" 또는 "평활성(smoothness)"의 특성을 기술한다. 매끄러운 코팅은 체내 장치에 특히 유용한데, 이들의 윤활성은 일단 장치가 도입되어 신체 내에서 이동하면 마찰력 감소를 얻고, 이로써 환자의 안락함을 향상시키며, 염증과 조직 손상을 줄인다. 매끄러운 코팅은 조성이 다르지만, 수성 환경인 생체 내에서 사용하기 위해, 이러한 코팅은 전형적으로 친수성과 습윤성이 있다. 친수성 코팅은 마찰을 줄일 뿐만 아니라, 또한 단백질 부착에 대해 저항성이 있는 경향이 있으며, 따라서 이들은 혈전을 줄이거나 제거할 가능성이 있다. 친수성 코팅 물질의 예는 미국특허 제4,642,267호 및 미국특허 제6,461,311호에 기재한 바와 같이, 폴리비닐피롤리돈, 폴리(에틸렌옥사이드) 및 폴리우레탄을 기재로 한 코팅을 포함한다.
생체 내 사용을 위한 친수성, 윤활 코팅의 제조는 다양한 어려움을 나타낼 수 있다. 이러한 코팅은 흔히 유기 용매를 사용하여 제조되는데, 이의 잔류 미량은 현 안내서와 실무에 따른 독성 한계 이하로 제거되어야 한다. 코팅된 의료 장치는 또한 코팅이 장치로부터 화학적으로 및/또는 물리적으로 변경되거나 박리하지 않고서 멸균 과정을 견딜 수 있어야 한다.
친수성 코팅을 형성하는 한 수단은 작용성 친수성 중합체를 기재의 표면에 필요한 부착성을 제공하는 지지 중합체의 네트워크(network) 내에 물리적으로 가두는 것이다. 이들 코팅은 흔히 상호침투 중합체 네트워크(IPN, interpenetrating polymer network)로서 언급되며, 일반적으로 코팅에 원하는 특성(본 경우에 친수성)을 부여하는 제1 작용성 중합체 및 가교결합 중합체 네트워크를 형성하기 위해 화학적으로 가교되는 지지 중합체로 이루어진다. 국제특허출원 공개 제2008/130604호에서는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 친수성 중합체 네트워크에 아크릴산과 같은 이온성 단량체를 점재시킨다음, IPN을 형성하기 위해 이온성 단량체를 중합시킴으로써 형성된 IPN을 개시하고 있으며, 물에 의해 팽창될 때 높은 압축 강도와 윤활성의 코팅을 형성한다고 일컬어지고 있다.
그러나 코팅에 화학적으로 결합하기보다는 IPN 내에 친수성 중합체를 가두는 것에 대한 단점은 친수성 중합체가 경시적으로 IPN 밖으로 이동할 수 있다는 것이다. 이와 같이, 코팅은 점차 친수성을 상실할 것이다. 그러나 더 중요하게는, 체내 장치의 코팅으로부터 이러한 미립자의 방출은 환자에 대한 건강 위험을 일으킬 수 있다. 따라서 많은 의료 장치에 대해 미립화의 최소화는 중요하다. 미립화는 IPN에 대한 우려일 뿐만 아니라 모든 중합체 코팅이 생체 내에서 방출될 수 있는 표면 상의 미립자를 잠재적으로 형성할 수 있다는 사실에 유의해야 한다.
코팅 표면으로부터 미립자/응집체의 생체 내 방출(미립화로서 알려짐)은 코팅의 설계와 제조에 어려움을 일으킬 수 있지만, 기재로부터 박리 또는 탈착에 의해 코팅 자체의 제거는 또한 상기에 언급한 건강 위험 면과 코팅의 내구성 면 둘 다에서 잠재적으로 문제점이다.
내구성을 고려할 때, 코팅은 코팅 물질의 점차적인 부식에 의해 및/또는 코팅이 기재의 표면으로부터 탈착되는 것에 의해 기재로부터 제거될 수 있다. 따라서 코팅의 내구성을 향상시키는 한 방식은 코팅과 기재 표면 사이의 결합을 강화하는 것이다. 이는 특히 코팅과 표면 사이의 더 양호한 접착성을 달성하기 위해 코팅될 표면을 프라이머로 처리함으로써 달성될 수 있다.
이상적인 프라이머는 임의 기재에 보편적으로 도포할 수 있는 것이다. 이에 관해, 프라이머로서 폴리도파민의 사용은 알칼리성 pH로 완충한, 도파민의 묽은 수용액에서 기재의 간단한 함침이 기재 위에 폴리도파민 필름의 자발적인 침착을 얻는다는 발견이후 크게 관심을 끌었다. 메세르스미드(Messersmith) 외 그의 공동 연구가(Science, 2007, 318, 426-430)는 폴리도파민 코팅이 금속, 금속 산화물, 세라믹, 합성 중합체 및 광범위한 다른 친수성 및 소수성 재료를 포함하여, 실질적으로 임의 형태의 기재 표면 상에 형성될 수 있다는 사실을 증명하였다. 폴리도파민 코팅에 아민 작용기화 폴리에틸렌 글리콜("PEG-NH2")의 부착을 개시하는 국제특허출원 공개 제2011/005258호에 예시된 바와 같이, 폴리도파민 코팅은 표면에 합성 중합체 또는 생분자의 공역을 위한 플랫폼으로서 사용되어 생체막 형성의 방지를 위한 친수성 외부층을 제공하였다.
친수성이고, 바람직하게는 윤활성인 코팅은 유리하게도 개질되어 약리 활성을 가진 제제, 예컨대 항응고제를 포함하여, 코팅에 추가의 유익한 특성을 부여할 수 있다. 미국특허출원 공개 제2003/0135195호에서는 콜로이드 지방족 폴리우레탄 중합체, 폴리(1-비닐피롤리돈-co-2-디메틸아미노에틸메타크릴레이트)-PVP의 수성 희석액 및 덴드리머(dendrimer)의 혼합물로부터 형성되는 윤활성이 큰 친수성 코팅을 갖는 카테터와 같은 의료 장치를 교시하고 있다. 이 문헌에서는 덴드리머, 물, N-메틸-2-피롤리돈 및 트리에틸아민의 혼합물에서 폴리(1-비닐피롤리돈-co-2-디메틸아미노에틸메타크릴레이트)-PVP와 활성제(예, 헤파린)의 용액 중 지방족 폴리우레탄 중합체의 콜로이드 분산액에 장치를 침지함으로써 코팅을 장치에 도포할 수 있다고 교시하고 있다. 이 문헌은 또한 헤파린이 덴드리머 내 공극에 함유될 수 있으며, 적재된 헤파린이 소정 속도로 친수성 중합체 매트릭스로부터 용출할 것이라고 교시하고 있다.
국제특허출원 공개 제2004/020012호(Surmodics)에서는 의료 장치를 포함하는 전달 장치의 표면의 정지 마찰을 증가시키는데 사용되는 코팅 조성물을 개시하고 있다. 폴리에테르 단량체 성분은 전형으로서, 단일 알켄기를 함유하고, 가교결합할 수 없는 메톡시 폴리(에틸렌글리콜)메타크릴레이트를 가진 것으로서 언급되어 있다.
요약하면, 표면을 위해, 특히 체 내로 삽입되는 장치의 표면을 위해 향상된 친수성 코팅이 필요하다. 바람직하게는, 이러한 코팅은 윤활성, 내구성, 비독성, 낮은 미립자화, 살균성, 생체적합성이 있고, 표면에 쉽게 적용된다.
일 양태에서, 본 발명은 성분 A와 B, 및 임의 성분 C와 D의 가교결합된 공중합체를 포함하는 친수성 코팅을 갖는 표면을 가진 기재로서,
성분 A는 1개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 C2-C16 친수성 단량체를 포함하고,
성분 B는 2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 친수성 중합체를 포함하며,
성분 C는, 존재하는 경우, 1개 이상의 알켄기 또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 유익한 (약)제(beneficial agent)를 포함하고,
성분 D는, 존재하는 경우, 티올기, 알켄기 및 알킬기로부터 독립적으로 선택된 2개 이상의 작용기를 각각 보유하는 1종 이상의 저 분자량 가교결합제를 포함하며,
가교결합된 공중합체는 성분 A, B 및 C(존재하는 경우)의 알켄기 및/또는 알킨기를 포함하고 성분 D(존재하는 경우)의 작용기를 포함하는 라디칼 중합에 의해 형성되고,
친수성 코팅은 1종 이상의 유익한 (약)제를 포함하는 성분 E를 임의로 포함하며, 성분 E는 성분 A, B, C(존재하는 경우) 및 D(존재하는 경우)와 공중합체를 형성하지 않고,
친수성 코팅은 기재의 표면에 공유결합되는 것인 기재를 제공한다.
실시예에 설명하는 바와 같이, 본 발명의 코팅은, 적어도 일부 실시형태에서, 비독성이고, 멸균과 노화에 대해 안정하며, 생체적합성이 있고, 낮은 미립화이고, 표면 독립 방식으로 기재의 필요한 표면에 쉽게 적용되면서, 윤활성이 크고, 내구성이 크다고 밝혀졌다.
도 1은 기재의 표면과 친수성 코팅 사이에 공유 결합이 기재 표면 상의 표면 결합된 라디칼의 반응을 통해 형성되는 본 발명의 일 실시형태를 도시한다.
도 2는 라디칼이 액상으로 형성되고, 중합이 액상에서 개시되고, 기재의 표면 상에, 성분 A와 B의 공유결합한 친수성 코팅을 생성하는 본 발명의 일 실시형태를 도시한다.
도 3은 폴리도파민에 대해 제안된 다양한 구조를 도시한다.
도 4는 본 발명의 일 실시형태의 개략도를 도시한다.
도 5는 방법 A 또는 방법 B(실시예 1a 참조)를 사용하여 예비 처리한 유리 슬라이드 위 폴리도파민 프라이밍(priming) 코팅의 접촉각 측정치를 도시한다.
도 6은 농도 함수로서 벤조페논의 UV 흡광도를 도시한다(실시예 2 참조).
도 7은 실시예 3.3에 따라 제조된 친수성 코팅의 FTIR 분석을 도시한다.
도 8은 실시예 3.3.15에 따라 제조된 친수성 코팅에 대한 15 사이클에 걸쳐 윤활성 값을 도시한다.
도 9는 실시예 3.3.19에 따라 제조된 친수성 코팅에 대해 15 사이클에 걸쳐 윤활성 값을 도시한다.
도 10은 실시예 3.5에 따라 제조된 친수성 코팅에 대해 15 사이클에 걸쳐 윤활성 값을 도시한다.
도 11은 실시예 3.6에 따라 제조된 친수성 코팅에 대해 15 사이클에 걸쳐 윤활성 값을 도시한다.
도 12는 벤조페논과 티오크산톤에 대한 UV/가시광 흡광의 겹친 개략 스펙트럼을 도시한다.
기재
본 발명의 친수성 코팅은 의료 장치, 분석 장치, 분리 장치, 또는 막과 패브릭을 포함하는 다른 산업 제품에 특히 유용하지만, 임의 기재를 본 발명의 친수성 코팅에 의해, 본 발명의 방법을 사용하여 잠재적으로 코팅할 수 있다.
본 특허 출원의 목적상, 용어 "의료 장치"는 체내 또는 체외 장치를 의미하지만, 더 통상적으로는 체내 의료 장치를 의미한다.
따라서, 일 실시형태에서, 기재는 의료 장치이다. 또 다른 실시형태에서, 기재는 체내 의료 장치이다. 추가 실시형태에서, 기재는 체외 의료 장치이다.
영구적이거나 일시적인 체내 의료 장치일 수 있는 체내 의료 장치의 예는 분기(bifurcated) 스텐트, 발룬 확장성 스텐트, 자기확장 스텐트를 포함하는 스텐트, 분기 스텐트 이식편을 포함하는 스텐트 이식편, 혈관 이식편, 분기 이식편을 포함하는 이식편, 확장기(dialator), 혈관 폐색기, 색전 여과기, 색전제거술 장치(embolectomy device), 인공 혈관, 혈중 유치 검측 장치(blood indwelling monitoring device), 인공 심장 판막, 심박 조율기 전극(pacemaker electrode), 유도선(guidewire), 심장 리드(cardiac lead), 심폐 바이패스 회로, 캐뉼라, 플러그, 약물 전달 장치, 발룬, 조직 패치 장치, 혈액 펌프, 패치, 삼장 리드, 장기간 주입 라인, 동맥 라인, 연속 지주막하 주입용 장치, 급식 튜브, CNS 션트(예, 실 흉막 션트, VA 션트 또는 VP 션트), 실 복막 션트, 실 심방 션트, 문맥대정맥 션트 및 복수용 션트를 포함한다.
영구적이거나 일시적일 수 있는 체내 의료 장치의 추가 예는 카테터이다. 카테터의 예는 중심 정맥 카테터, 말초 정맥 카테터, 혈액투석 카테터를 포함하나, 이들에 한정되지 않으며, 코팅된 카테터와 같은 카테터는 이식가능한 정맥 카테터, 터널형(tunnelled) 정맥 카테터, 혈관 조영, 혈관 형성, 또는 심장에서 또는 말초 정맥과 동맥에서 초음파 과정에 유용한 관상동맥 카테터, 간동맥 주입 카테터, CVC(중심 정맥 카테터), 말초 정맥 카테터, 말초 삽입 중심 정맥 카테터(PIC 라인), 부동형 발룬 선단 폐동맥 카테터, 완전 비경구 영양 카테터, 장기간 유치 카테터(예, 장기간 유치 위장 카테터 및 장기간 유치 비뇨생식기 카테터), 복막 투석 카테터, CPB 카테터(심폐 바이패스), 비뇨기 카테터 및 마이크로카테터(예, 두개 내 적용을 위한)를 포함한다.
의료 장치는 스텐트, 폐색기, 판막, 등과 같은 혈관 내 장치 전달 시스템, 분광 또는 영상 능력을 포함하는 진단 카테터, 유치 와이어, 카테터 또는 시스를 포함한다.
특정 실시형태에서, 기재는 분기 스텐트, 발룬 확장성 스텐트 및 자기확장 스텐트를 포함하는 스텐트, 분기 스텐트 이식편을 포함하는 스텐트 이식편, 혈관 이식편 및 분기 이식편을 포함하는 이식편, 확장기, 혈관 폐색기, 색전 여과기, 색전제거술 장치, 마이크로카테터, 중심 정맥 카테터, 말초 정맥 카테터 및 혈액투석 카테터를 포함하는 카테터, 인공 혈관, 접이식 시스를 포함하는 시스, 혈중 유치 검측 장치, 인공 심장 판막, 심박 조율기 전극, 유도선, 심장 리드, 심폐 바이패스 회로, 캐뉼라, 플러그, 약물 전달 장치, 발룬, 조직 패치 장치 및 혈액 펌프로 이루어진 군에서 선택되는 의료 장치이다.
체외 의료 장치의 예는 이식가능하지 않은 장치 예컨대 체외 혈액 처리 장치, 및 수혈 장치이다. 장치는 특히 신경, 말초, 심장, 정형외과, 피부 및 부인과 적용일 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 상기에 언급한 스텐트는 심장, 말초 또는 신경 적용에 사용될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 상기 스텐트 이식편은 심장, 말초 또는 신경 적용에 사용될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 상기에 언급한 시스는 중재적 진단과 치료 시스, 대형 및 표준 내강(bore) 혈관 내 전달 시스, 지혈 조절이 있거나 없고, 방향 전환이 있거나 없는 동맥 유도 시스, 마이크로유도 시스, 투석 접근 시스, 안내 시스, 및 경피 시스일 수 있으며; 모두 경동맥, 신장, 경요골, 경중격, 소아과 및 마이크로 적용에서 접근을 위한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 상기 의료 장치는 신경, 말초, 심장, 정형외과, 피부, 또는 부인과 적용에 사용될 수 있다.
분석 장치는, 예를 들면, 분석 공정 예컨대 크로마토그래피 또는 면역 어세이, 반응성 화학 또는 촉매 반응을 수행하기 위한 고체 지지체일 수 있다. 이러한 장치의 예는 슬라이드, 비드, 웰 플레이트 및 막을 포함한다. 분리 장치는, 예를 들면, 분리 공정, 예컨대 단백질 정제, 친화 크로마토그래피 또는 이온 교환을 수행하기 위한 고체 지지체일 수 있다. 이러한 장치의 예는 여과기 및 칼럼을 포함한다.
코팅하고자 하는 표면은 기재의 전체 표면, 또는 기재 표면의 단지 일부일 수 있다. 특정 기재는 외부 표면과 내부 표면이 있을 수 있으며, 이들 중 어느 하나 또는 둘 다 코팅될 수 있다. 예를 들면, 인공 혈관과 같은 관형 기재는 내부 표면, 또는 루멘(lumen)이 있으며, 이는 외부 표면과 독립적으로 코팅될 수 있다. 내부 표면과 외부 표면을 포함하는 표면은 단지 내부 표면이 코팅될 필요가 있을 수 있다. 반대로, 단지 외부 표면이 코팅을 필요로 할 수 있다. 본 발명의 방법을 사용하여, 예를 들면, 기재의 외부 표면과 내부 표면에 상이한 코팅을 적용할 수 있다.
일 실시형태에서, 기재 표면의 99% 이하, 예를 들면, 95%, 90%, 75%, 50% 또는 25% 이하를 친수성 코팅으로 코팅한다. 일 실시형태에서, 기재의 외부 표면과 내부 표면을 둘 다 코팅한다. 또 다른 실시형태에서, 기재의 외부 표면만을 코팅한다. 일 실시형태에서, 코팅될 기재는 내부 표면 또는 루멘이 있는 관 형상이며, 이는 외부 표면과 독립적으로 코팅될 수 있다. 기재의 표면은 다공성이거나 비다공성일 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 기재 표면의 조성을 바꾸어서 기재 표면의 일부를 선택적으로 코팅할 수 있으며, 예를 들면, 제거가능한(abstractable) 수소를 포함하는 기재 표면을 본 발명 내에서 친수성 코팅을 코팅할 수 있으며, 반면에 제거가능한 수소 원자를 함유하지 않는 기재 표면의 부분을 코팅하지 않을 것이다.
본 발명 내에서 유용한 기재 물질
기재는 특히 금속 또는 합성 또는 천연 유기 또는 무기 중합체 또는 세라믹 물질을 포함하거나 이 물질로 형성될 수 있다.
따라서, 예를 들면, 이것은 합성 또는 천연 유기 또는 무기 중합체 또는 물질 예컨대 폴리올레핀, 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리에테르 블록 아미드, 폴리이미드, 폴리카르보네이트, 폴리페닐렌 설파이드, 폴리페닐렌 옥사이드, 폴리에테르, 실리콘, 폴리카르보네이트, 폴리히드록시에틸메타크릴레이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 고무, 실리콘 고무, 폴리히드록시애시드, 폴리알릴아민, 폴리알릴알코올, 폴리아크릴아미드, 및 폴리아크릴산, 스티렌계 중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌 및 이들의 공중합체, 이들의 유도체 및 이들의 혼합물로부터 형성될 수 있다. 이들 종류 중 일부는 열경화성 수지 및 열가소성 중합체 둘 다로서 얻을 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "공중합체"는 2종 이상의 단량체, 예를 들면, 2, 3, 4, 5 등등의 단량체로부터 형성되는 임의 중합체를 의미하는 것으로 사용될 것이다. 생체재흡수성 물질, 예컨대 폴리(D,L-락티드) 및 폴리글리콜리드 및 이들의 공중합체가 또한 유용하다. 유용한 폴리아미드는 나일론 12, 나일론 11, 나일론 9, 나일론 6/9 및 나일론 6/6을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 이러한 물질의 일부 공중합체에 대한 예는 상품명 PEBAX® 하에 엘프 아토쳄 노쓰 아메리카(Elf Atochem North Ameria)(미국 펜실베니아주 필라델피아)가 시판하는, 폴리에테르-블록-아미드를 포함한다. 또 다른 적합한 공중합체는 폴리에테르에스테르아미드이다. 적합한 폴리에스테르 공중합체는, 예를 들면, 폴리에틸렌 테레프탈레이트와 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리에스테르 에테르와 폴리에스테르 엘라스토머 공중합체 예컨대 상품명 HYTREL.RTM. 하에 듀퐁(DuPont)(미국 델라웨어주 월밍턴)이 시판하는 것들을 포함한다. 블록 공중합체 엘라스토머 예컨대 스티렌 말단 블록, 및 부타디엔, 이소프렌, 에틸렌/부틸렌, 에틸렌/프로펜, 등으로부터 형성되는 중간 블록을 가진 공중합체들이 본원에서 사용될 수 있다. 다른 스티렌계 블록 공중합체는 아크릴로니트릴-스티렌 및 아크릴로니트릴-부타디엔-스티렌 블록 공중합체를 포함한다. 또한, 블록 공중합체 여기서 블록 공중합체가 폴리에스테르 또는 폴리아미드의 경질 세그먼트 및 폴리에테르의 연질 세그먼트로 이루어지는 특정 블록 공중합체 열가소성 엘라스토머가 또한 본원에서 사용될 수 있다. 다른 유용한 기재는 폴리스티렌, 폴리(메틸)메타크릴레이트, 폴리아크릴로니트릴, 폴리(비닐아세테이트), 폴리(비닐 알코올), 염소 함유 중합체 예컨대 폴리(비닐) 클로라이드, 폴리옥시메틸렌, 폴리카르보네이트, 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리우레탄, 페놀 수지, 아미노에폭시 수지, 폴리에스테르, 실리콘, 셀룰로오스계 플라스틱, 및 고무류 플라스틱이다.
이들 물질의 조합이 가교결합의 존재 및 부재 하에 사용될 수 있다.
중합체 기재는 임의로 충전제 및/또는 착색제와 배합될 수 있다. 따라서 적합한 기재는 착색 중합체 물질과 같은 착색 물질을 포함한다.
일 실시형태에서, 상기 생체적합성 기재는 폴리에테르-블록-아미드, 예컨대 PEBAX®이다.
불화 중합체 예컨대 불소 중합체, 예 발포 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 불화 에틸렌-프로필렌(FEP), 퍼플루오로탄소 공중합체, 예 테트라플루오로에틸렌 퍼플루오로알킬비닐 에테르(TFE/PAVE) 공중합체, 테트라플루오로에틸렌(TFE)과 퍼플루오로메틸 비닐 에테르(PMVE)의 공중합체, 및 중합체 사슬 사이에 가교결합 존재 및 부재 하에 상기의 조합, 발포 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리우레탄, 폴리글리콜산, 폴리에스테르, 폴리아미드, 엘라스토머 및 이들의 혼합물, 블렌드 및 공중합체 또는 이들의 유도체가 유용할 수 있다.
다른 적합한 기재는 단백질, 예컨대 실크와 울, 아가로오스 및 알긴산염을 포함한다. 또한, 특정 금속 및 세라믹이 본 발명을 위한 기재로서 사용될 수 있다. 적합한 금속은 생체적합성 금속, 티탄, 스테인리스강, 고 질소 스테인리스강, 금, 은, 로듐, 아연, 백금, 루비듐, 구리 및 마그네슘, 및 이들의 조합을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 적합한 합금은 코발트-크롬 합금 예컨대 L-605, MP35N, 엘질로이(Elgiloy), 니켈-티탄 합금(예컨대 니티놀), 탄탈, 및 니오븀 합금, 예컨대 Nb-1% Zr, 및 다른 것들을 포함한다. 세라믹 기재는 실리콘 산화물, 알루미늄 산화물, 알루미나, 실리카, 히드록시아파타이트, 유리, 칼슘 산화물, 폴리실라놀, 및 산화제일인(phosphorous oxide)을 포함할 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
일 실시형태에서, 상기 생체적합성 금속은 니켈-티탄 합금, 예컨대 니티놀(Nitinol)이다.
친수성 코팅
본 발명의 친수성 코팅은 하기에 기재한 바와 같이, 성분 A와 B, 및 임의 성분 C, D 및 E를 포함한다.
성분 A
성분 A는 1개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 C2-C16 친수성 단량체를 포함하고, 적합하게는 이로 이루어진다. 성분 A의 알켄기 및/또는 알킨기는 라디칼 중합 반응에 참여하여 공중합체를 형성한다. 적합하게는 성분 A는 1개 이상의 알켄기를 각각 보유하는 1종 이상의 C2-C16 친수성 단량체를 포함하며, 더 적합하게는 이로 이루어진다.
알켄기 및/또는 알킨기 내 탄소 원자는 C2-C16 제한 내에 포함될 것이라는 사실에 유의해야 한다. 용어 "친수성 단량체"는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 광범위하게는 물에 대해 친화성이 있고, 수성 및 극성 용매에 가용성인 경향이 있는 단량체를 포함한다. 극성 용매는 알코올(예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올), 테트라히드로푸란, DMF, DMSO, EtOAc와 디옥산, 및 상기에 언급한 모든 용매의 수용액을 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다.
일 실시형태에서, 성분 A는 1개의 알켄기 또는 한 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 C2-C16 친수성 단량체를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어진다. 또 다른 실시형태에서, 성분 A는 1개의 알켄기를 각각 보유하는 1종 이상의 C2-C16 친수성 단량체를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어진다. 알켄기 및/또는 알킨기는 말단 기이거나 말단 기가 아닐 수 있다.
성분 A는 전형적으로 중합하여 양호한 구조 안정성과 내구성이 있는 중합체를 형성할 구조 단량체의 역할을 수행한다. 따라서 성분 A, B 및 임의로 C 및/또는 D의 공중합체 중 성분 A의 비율이 높을수록, 공중합체는 내구성이 더 클 것으로 예상될 수 있다. 그러나 성분 A의 비율이 너무 크면, 생성된 공중합체와 코팅은 유연성을 상실할 수 있다.
단량체의 친수성은 단량체가 가지고 있는 작용기(알켄 또는 알킨 외)로부터 유도될 수 있다. 이러한 작용기는 말단 또는 펜던트 위치에 있을 수 있거나, 분자 내에 결합을 형성할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "작용기를 지닌 친수성 단량체"는 단량체에 필수일 수 있는 작용기(즉 단량체 내 링커) 및/또는 펜던트 또는 말단 작용기를 포함하는 친수성 단량체를 의미하는 것으로 취해야 한다. 따라서 일 실시형태에서 성분 A는 1개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기, 및 또한 에스테르, 에테르, 카르복실, 히드록실, 티올, 설폰산, 설페이트, 아미노, 아미도, 포스페이트, 케토 및 알데히드 기로부터 선택되는 1종 이상의 기를 각각 보유하는 1종 이상의 C2-C16 친수성 단량체를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어진다. 알켄기 및/또는 알킨기 뿐만 아니라, 추가의 기가 또한 C2-C16 제한 내에 포함될 것이라는 사실에 유의해야 한다. 작용기는 중성일 수 있거나 하전될 수 있다. 예를 들면,, 아미노기는 중성일 수 있거나 프로톤화되거나 다르게는 치환되어 사차 암모늄 화합물을 형성할 수 있다. 비슷하게, 카르복실기와 포스페이트기는 탈프로톤화 형태로 존재할 수 있고, 따라서 음으로 하전될 수 있다. 양성 이온성 친수성 단량체 예컨대 베타인 또는 포스포릴콜린 부분을 가진 양성 이온성 친수성 단량체가 또한 예상된다. 또 다른 실시형태에서, 성분 A는 1개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기, 및 또한 1개 이상의 카르복실기를 각각 보유하는 1종 이상의 C2-C16 친수성 단량체를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어진다. 추가 실시형태에서, 성분 A는 1개의 알켄기와 1개의 카르복실기를 각각 보유하는 1종 이상의 C2-C16 친수성 단량체를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어진다.
친수성 단량체는 직쇄, 사이클릭 또는 분지쇄일 수 있다. 일 실시형태에서, 성분 A는 1개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 C2-C16, C2-C15, C2-C14, C2-C13, C2-C12, C2-C11, C2-C10, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C16, C3-C15, C3-C14, C3-C13, C3-C12, C3-C11, C3-C10, C3-C9, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15 또는 C16 친수성 단량체를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어진다. 일 실시형태에서, 성분 A의 친수성 단량체는 1개 이상의 알켄기를 각각 보유한다. 또 다른 실시형태에서, 성분 A의 친수성 단량체는 1개 이상의 알킨기를 각각 보유한다. 바람직하게는 성분 A의 친수성 단량체는 알켄기를 보유한다.
일 실시형태에서, 성분 A는 1개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 C2-C16 친수성 단량체를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어지고, 여기서 상기 1 이상의 친수성 단량체는 Mw가 40-500 Da, 예를 들면, 40-100 Da, 40-90 Da 또는 70-90 Da이다.
적합하게는, 성분 A는 단일 알켄기 또는 알킨기를 함유하며, 따라서 성분 A, B 및 임의로 C 및/또는 D의 공중합체 내에 가교결합을 형성하지 않을 것이다.
일 실시형태에서, 성분 A는 카르복실레이트기를 포함한다.
성분 A의 구체적인 예는 아크릴산, 메타크릴산, 비닐 알코올, 알릴 알코올, 비닐 아민, 알릴 아민, 폴리에틸렌글리콜 아크릴레이트, 올리고에틸렌글리콜 아크릴레이트, 2-히드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA), 아크릴아미드, 메타크릴아미드, N-비닐피롤리돈, 글리시딜 아크릴레이트, 글리시딜 메타크릴레이트, 4-스티렌 설포네이트를 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 일 실시형태에서, 성분 A는 아크릴산이다. 또 다른 실시형태에서, 성분 A는 메타크릴산이다. 추가 실시형태에서, 성분 A는 아크릴산 및/또는 메타크릴산을 포함하며, 적합하게는 이로 이루어진다.
C2-C9 친수성 단량체의 예는 하기에 제시된다. 또한 본 발명 내에서 하기의 하전된 친수성 단량체의 염이 유용하다.
C2 친수성 단량체의 예
Figure pct00001
C3 친수성 단량체의 예
Figure pct00002
C4 친수성 단량체의 예
Figure pct00003
C5 친수성 단량체의 예
Figure pct00004
C6 친수성 단량체의 예
Figure pct00005
C7 친수성 단량체의 예
Figure pct00006
C8 친수성 단량체의 예
Figure pct00007
C9 친수성 단량체의 예
Figure pct00008
성분 B
성분 B는 2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 친수성 중합체를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어진다. 성분 B의 알켄기 및/또는 알킨기는 라디칼 중합 반응에 참여하여 공중합체를 형성한다. 일 실시형태에서, 성분 B는 2개 이상의 알켄기를 각각 보유하는 1종 이상의 친수성 중합체를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어진다.
용어 "친수성 중합체"는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 광범위하게는 물에 대해 친화성이 있고, 수성 및 극성 용매에서 가용성인 경향이 있는 중합체를 포함한다. 극성 용매는 알코올(예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올), 테트라히드로푸란, DMF, DMSO, EtOAc와 디옥산, 및 상기에 언급한 모든 용매의 수용액을 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다.
성분 B는 친수성이 있으며, 전형적으로 성분 A, B 및 임의로 C 및/또는 D의 공중합체에 윤활성을 부여할 것이다. 따라서 성분 A, B 및 임의로 C 및/또는 D의 공중합체 중 성분 B의 비율이 클수록, 코팅은 윤활성이 더 클 것으로 예상될 수 있다.
일 실시형태에서, 성분 B는 2개의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 친수성 중합체를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어진다. 또 다른 실시형태에서, 성분 B는 2개의 알켄기를 각각 보유하는 1종 이상의 친수성 중합체를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어진다.
일 실시형태에서, 성분 B는 2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 친수성 중합체를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어지고, 여기서 상기 알켄기 및/또는 알킨기는 말단 알켄기 및/또는 알킨기이다. 성분 B는 독립적으로 알켄기 또는 알킨기를 지닐 수 있으며, 알켄 작용기 및 알킨 작용기 둘 다 가질 수 있다는 사실에 유의해야 한다. 따라서 "2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 지닌" 친수성 중합체는 한 알켄기와 한 알킨기를 가진 친수성 중합체를 포함하는 것으로 의도된다.
2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 친수성 중합체는 사전 형성된 친수성 중합체에 알켄기 또는 알킨기를 작용기로 갖게 함으로써 형성될 수 있다. 이러한 사전 형성된 중합체는 적합한 반응성 기, 예를 들면, 히드록실, 아미노, 티올, 아지드, 옥시란, 알콕시아민 및/또는 카르복실 기가 있어야 한다. 이러한 반응성 기는 친수성 중합체의 말단에, 친수성 중합체의 골격을 따라, 또는 양쪽 위치에 있을 수 있다. 게다가 반응성 기가 있는 사전 형성된 중합체를 카르복실산, 활성화 에스테르 또는 산 염화물, 아민 또는 알코올과 같은 보충 반응성 기가 있는 알켄 또는 알킨 작용기 생성 시약과 반응시킬 수 있다.
일 실시형태에서, 성분 B는 2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 지닌 1 이상의 친수성 중합체를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어지고, 여기서 친수성 중합체는 독립적으로 히알루론산, 히알루론산 유도체, 폴리-N-비닐피롤리돈, 폴리-N-비닐피롤리돈 유도체, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 옥사이드 유도체, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리에테르 유도체(예, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 유도체, 폴리프로필렌 글리콜(PPG) 또는 폴리프로필렌 글리콜(PPG) 유도체), 폴리글리시돌, 폴리비닐알코올, 폴리비닐알코올 유도체, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산 유도체, 실리콘, 실리콘 유도체, 폴리사카라이드, 폴리사카라이드 유도체, 폴리설포베타인, 폴리설포베타인 유도체, 폴리카르복시베타인, 폴리카르복시베타인 유도체, 폴리알코올 예컨대 폴리HEMA, 폴리애시드 예컨대 알긴산염, 덱스트란, 아가로오스, 폴리리신, 폴리메타크릴산, 폴리메타크릴산 유도체, 폴리메타크릴아미드, 폴리메타크릴아미드 유도체, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴아미드 유도체, 폴리설폰, 폴리설폰 유도체, 설폰화 폴리스티렌, 설폰화 폴리스티렌 유도체, 폴리알릴아민, 폴리알릴아민 유도체, 폴리에틸렌이민, 폴리에틸렌이민 유도체, 폴리옥사졸린, 폴리옥사졸린 유도체, 폴리아민 및 폴리아민 유도체로 이루어진 군에서 선택된다. 상기에 언급된 중합체 중 블록 중합체가 또한 유용하며; 예를 들면 폴리(비닐 알코올-co-에틸렌), 폴리(에틸렌글리콜-co-프로필렌글리콜), 폴리(비닐아세테이트-co-비닐 알코올), 폴리(테트라플루오로에틸렌-co-비닐 알코올), 폴리(아크릴로니트릴-co-아크릴아미드), 폴리(아크릴로니트릴-co-아크릴산-co-아크릴아미딘)이다.
또 다른 실시형태에서, 성분 B는 2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1 이상의 친수성 중합체를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어지고, 여기서 친수성 중합체는 독립적으로 히알루론산, 히알루론산 유도체, 폴리-N-비닐피롤리돈, 폴리-N-비닐피롤리돈 유도체, 폴리에테르 유도체(예, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리에틸렌글리콜(PEG) 유도체, 폴리프로필렌글리콜(PPG) 또는 폴리프로필렌 글리콜(PPG) 유도체), 폴리비닐알코올, 및 폴리비닐알코올 유도체로 이루어진 군에서 선택된다.
친수성 중합체가 유도체, 예를 들면, "폴리아민 유도체"인 것으로서 언급되는 경우, 이는 추가 유도체화를 의미하는, 알켄 또는 알킨 유도체화를 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 따라서 "폴리아민 유도체"는, 예를 들면, 티올, 히드록실 또는 아지드 기로서 작용기를 가진 폴리아민을 포함할 수 있으며, 그 후 개질되어 알켄기 및/또는 알킨기를 지닐 수 있다.
추가 실시형태에서, 성분 B는 2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 친수성 중합체를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어지고, 여기서 친수성 중합체는 독립적으로 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 유도체, 폴리프로필렌 글리콜(PPG) 및 폴리프로필렌 글리콜(PPG) 유도체로 이루어진 군에서 선택된다. 이들의 공중합체(예, 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 공중합체), 이들의 삼원 중합체, 및 이들의 혼합물이 또한 예상된다.
일 실시형태에서, 성분 B는 2개의 알켄기를 각각 보유하는 1종 이상의 친수성 중합체를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어진다. 또 다른 실시형태에서, 성분 B는 2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 폴리에테르 친수성 중합체(예, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 유도체, 폴리프로필렌 글리콜(PPG) 또는 폴리프로필렌 글리콜(PPG) 유도체)를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어진다. 바람직한 실시형태에서, 성분 B는 2개의 알켄기를 각각 보유하는 1종 이상의 PEG 중합체를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어진다. 또 다른 실시형태에서, 성분 B는 2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1 이상의 친수성 중합체를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어지고, 여기서 상기 알켄기 및/또는 알킨기는 말단 알켄기 및/또는 알킨기이다.
성분 B는 폴리에테르 친수성 중합체를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어지고, 중합체는 일반적으로 이의 말단 기를 통해 알켄 및/또는 알킨 작용기를 갖게 될 것이다. 폴리에테르 중합체는 아주 빈번하게 히드록실기로 종료하지만, 다른 말단기가 아미노와 티올을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 이들 기 중 어느 하나는 필요한 알켄 및/또는 알킨 작용기에 의해 작용기를 갖게 될 수 있다. 알켄 작용기를 도입하기 위한 적합한 시약은 이탈기(예, 할로겐)를 포함하는 알켄 작용기화 시약, 알켄 작용기화 카르복실산, 산 염화물 및 활성화 에스테르, 또는 아크릴레이트 화합물을 포함한다. 알킨 작용기를 도입하기 위한 적합한 시약은 이탈기(예, 할로겐)를 포함하는 알킨 작용기화 시약, 알킨 작용기화 카르복실산, 산 염화물 및 활성화 에스테르를 포함한다. 따라서 폴리에테르 중합체는 에테르, 티오에테르, 아민, 에스테르, 티오에스테르, 아미드 및 카르바메이트 결합을 포함하나, 이들에 한정되지 않는 적어도 2개의 결합을 통해 독립적으로 알켄 또는 알킨 작용기를 갖게 될 수 있다. 성분 B에서 사용되는 결합을 바꿈으로써, 생성되는 공중합체의 특성이 달라질 수 있다. 일 실시형태에서 결합은 에스테르 결합(예를 들어 하기 화학식 (I) 참조)이다. 또 다른 실시형태에서 결합은 아미드 결합(예를 들어 하기 화학식 (II) 참조)이다. 성분 B는 생분해성 또는 생안정성(biostable)이 있을 수 있다.
공업용 등급의 이작용성 중합체(예컨대 디히드록실 PEG)는 소량의 상응하는 일작용성(예, 모노히드록실) 중합체를 함유할 수 있으며, 이는 알켄기 또는 알킨기로 작용기를 갖게 될 때 모노알켄 또는 모노알킨 작용기화 중합체를 형성할 것이라는 것을 당업자는 인정할 것이다. 따라서 성분 B는 2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 친수성 중합체로 이루어지는 것으로서 정의되지만, 소량(작용성에서 사소한 양)의 모노 알켄 또는 알킨 작용기화 친수성 중합체가 허용될 것이며, 성분 B의 정의 내에 포함된다.
일 실시형태에서, 성분 B는 2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 중합체를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어진다. 바람직하게는, 각각의 PEG 중합체는 2개의 알켄기를 보유한다. PEG는 폴리에테르 화합물이며, 직쇄형으로 일반식이 H-[O-CH2-CH2]n-OH이다. 초분지된 버전과 수지상 버전을 포함하여, 분지된 버전이 또한 예상되며, 본 기술에서 일반적으로 알려져 있다. 전형적으로, 분지된 중합체는 중앙 분지 코어 부분 및 중앙 분지 코어에 연결되는 다수의 직쇄 중합체 사슬이 있다. PEG는 다양한 폴리올, 예컨대 글리세롤, 글리세롤 올리고머, 펜타에리트리톨 및 소르비톨에 에틸렌 옥사이드의 첨가에 의해 제조될 수 있는 분지형으로 통상 사용된다. 중앙 분지 부분은 또한 몇몇 아미노산, 예컨대 리신으로부터 유도될 수 있다. 분지된 폴리(에틸렌 글리콜)은 R(-PEG-OH)m로서 일반적인 형태로 표시될 수 있으며, 여기서 R은 코어 부분, 예컨대 글리세롤, 글리세롤 올리고머, 또는 펜타에리트리톨로부터 유도되며, m은 가지(arm)의 수를 나타낸다. 다중 가지 PEG 분자, 예컨대 미국특허 제5,932,462호; 미국특허 제5,643,575호; 미국특허 제5,229,490호; 미국특허 제4,289,872호; 미국특허출원 공개 제2003/0143596호; 국제특허출원 공개 제96/2149호; 및 국제특허출원 공개 제93/21259호에 기재된 것들을 또한 사용할 수 있다.
성분 B는 2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 중합체를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어지는 경우, 적합하게는 PEG 중합체는 디아크릴레이트 작용기화 PEG 중합체이다.
일 실시형태에서, 1종 이상의 디아크릴레이트 작용기화 PEG 중합체는 하기 화학식(I)으로 되어 있다:
Figure pct00009
상기 식에서, n은 10-50,000, 예를 들면 15-5,000, 예를 들면 100-400, 적합하게는 150-260이다.
또 다른 실시형태에서, 1종 이상의 디아크릴레이트 작용기화 PEG 중합체는 하기 화학식(II)으로 되어 있다:
Figure pct00010
상기 식에서, n은 10-50,000, 예를 들면, 15-5,000, 예를 들면, 100-400, 적합하게는 150-260이다.
성분 B는 2개 이상의 알켄기 또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 PEG 중합체를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어지는 경우, PEG 중합체는 평균 분자량이, 예를 들면, 600-2,000,000 Da, 60,000-2,000,000 Da, 40,000-2,000,000 Da, 400,000-1,600,000 Da, 800-1,200,000 Da, 600-40,000 Da, 600-20,000 Da, 4,000-16,000 Da, 또는 8,000-12,000 Da이다.
일 실시형태에서, 성분 B는 2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 친수성 중합체를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어지고, 여기서 각 친수성 중합체는 독립적으로 분자량이 600-40,000 Da, 600-20,000 Da, 4,000-16,000 Da, 또는 8,000-12,000 Da이다.
성분 B는 2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 2종 이상(예를 들어 2종)의 상이한 친수성 중합체로 이루어질 수 있다. 예를 들면, 성분 B는 각각 분자량이 상이한 2종의 상이한 폴리에테르 중합체로 이루어질 수 있다. 따라서, 일 실시형태에서, 성분 B는 2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 2종의 상이한 친수성 중합체를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어진다. 또 다른 실시형태에서, 성분 B는 2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 2종의 상이한 폴리에테르 중합체를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어진다. 추가 실시형태에서, 성분 B는 2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 2종의 상이한 분자량 PEG 중합체를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어진다. 일 실시형태에서, 성분 B는 평균 분자량이 600-40,000 Da, 600-20,000 Da, 4,000-16,000 Da, 또는 8,000-12,000 Da인, 2개의 알켄기를 지닌 제1 PEG 중합체 및 2개의 알켄기를 지닌 제2 PEG 중합체를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어지고, 상기 제2 PEG 중합체는 평균 분자량이 60,000-2,000,000 Da, 40,000-2,000,000 Da, 400,000-1,600,000 Da 또는 800,000-1,200,000 Da이다.
적합하게는, 제2의, 더 큰 평균 분자량 PEG 중합체가 제1의, 더 낮은 평균 분자량 PEG 중합체보다 더 낮은 중량%(wt%)로 존재할 것이다. 예를 들면, 성분 B가 2종의 상이한 분자량 PEG 중합체를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어지는 경우, 성분 B의 적어도 99%(중량), 예를 들면, 적어도 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 85% 또는 80%(중량)가 더 낮은 평균 분자량 중합체일 것이다. 상당히 더 높은 분자량 PEG 중합체의 첨가로서 최종 친수성 코팅의 윤활성이 증가하는 효과를 갖는 경향이 있다. 그러나 더 높은 분자량 PEG 중합체의 비율이 너무 크면, 성분 A, B 및 임의로 C 및/또는 D의 공중합체 내 가교결합의 양은 줄어들며, 이는 친수성 코팅의 내구성에 대해 영향을 줄 수 있다.
성분 C
성분 C는 본 발명의 친수성 코팅에서 임의 성분이다. 존재하는 경우, 성분 C는 1개 이상의 알켄기 또는 알킨기(적합하게는 1개의 알켄기 또는 1개의 알킨기)를 각각 보유하는 1종 이상의 유익한 (약)제를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어진다. 성분 C의 알켄기 또는 알킨기는 라디칼 중합 반응에 참여하여 공중합체를 형성한다.
용어 "유익한 (약)제(beneficial agent)"는 본 발명의 친수성 코팅에 포함되는 경우 바람직한 특정 효과를 부여하는 임의 작용 물질을 포함한다. 유익한 (약)제의 예는 약리 활성을 갖는 (약)제, 도전제(conductive agent), 윤활제 또는 접착제를 포함한다. 예를 들면, 유익한 (약)제는 약리 활성을 갖는 (약)제, 도전제 또는 접착제일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약리 활성을 갖는 (약)제"는 용어 "약물"과 상호 교환가능하게 사용되는데, 생물 반응을 유도하는 (약)제이다.
약리 활성을 갖는 (약)제의 예는 항혈전제, 지혈제, 항혈관신생제, 혈관 형성제, 항미생물제, 항증식제, 증식제 및 항염증제를 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
약리 활성을 갖는 (약)제
항혈전제
항혈전제는 의료 장치를 신체로 삽입할 경우 일어날 수 있는 혈액의 응고에 대한 심각한 부작용을 방지하거나 완화하는데 사용될 수 있다. 항혈전제의 예는 헤파린, 헤파린 유도체, 히루딘, 에프티피바타이드(eptifibatide), 티로피브란(tirofibran), 우로키나아제, D-Phe-Pro-Arg 클로로메틸케톤, RGD 펩타이드 함유 화합물, HSP20과 흡사한 세포 펩타이드인 AZX100(캡스톤 서러퓨틱스사(Capstone Therapeutics Corp., USA)), 트롬빈 저해제, 혈소판 수용체 길항제, 항트롬빈 항체, 항혈소판 수용체 항체, 아스피린, 프로스타글란딘 저해제, 혈소판 저해제(클로피도그렐 및 압시시맙)와 항혈소판 펩타이드, 쿠마딘류(와파린과 같은 4-히드록시쿠마린류의 비타민 K 길항제), 아르가트로반, 트롬보모듈린 및 항응고 단백질을 포함한다. 항혈전제는 또한 아피라아제와 같은 효소를 포함할 수 있다. 이러한 물질은 하전되거나(예, 음이온성) 또는 하전되지 않을 수 있다. 다른 예는 글리코스아미노글리칸, 이황산데르마탄, 이황산데르마탄 유사체, 및 이들의 유도체이다.
용어 "헤파린"은 헤파린 분자, 헤파린 분자의 단편 또는 헤파린 유도체를 의미한다. 헤파린 유도체는 헤파린의 임의의 기능적 또는 구조적 변형체일 수 있다. 대표적인 변형체는 헤파린의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 헤파린 나트륨(예, 헵살(Hepsal) 또는 풀라린(Pularin)), 헤파린 칼륨(예, 클라린(Clarin)), 헤파린 리튬, 헤파린 칼슘(예, 칼시파린(Calciparine)), 헤파린 마그네슘(예, 쿠테파린(Cutheparine)), 및 저 분자량 헤파린(예를 들어 산화 탈중합 또는 탈아미노 분해에 의해 제조됨, 예를 들면, 아르데파린 나트륨 또는 달테파린)을 포함한다. 다른 예는 황산헤파린, 헤파리노이드류, 헤파린계 화합물 및 소수성 상대 이온이 있는 헤파린을 포함한다. 다른 바람직한 항응고제 실체는 인자 Xa의 항트롬빈 매개 억제에 관련한 "폰다파리눅스"(fondaparinux) 조성물(예, 클락소스미드클라인(GlaxoSmithKline)제 아릭스타(Arixtra))로서 언급된 합성 헤파린 조성물을 포함한다. 헤파린의 추가 유도체는, 예를 들면, 온화한 아질산 분해(미국특허 제4,613,665호) 또는 과요오드산염 산화(미국특허 제6,653,457호) 및 헤파린 부분의 생활성이 실질적으로 보존되는 본 기술에서 알려진 다른 개질 반응에 의해 개질되는 헤파린류와 헤파린 부분을 포함한다.
지혈제
지혈제는 혈관 또는 신체 일부를 통해 피 흘림, 출혈, 또는 혈류를 차단하여 대량의 혈액 손실을 방지하는데 사용될 수 있다. 이들은 혈소판의 응집과 혈병 형성을 야기할 수 있으며, 수술 과정에서 출혈을 막는데 사용된다. 지혈제의 예는 섬유소 밀봉제, 트롬빈 존재 및 부재 하에 흡수성 지혈제, 트롬빈 용액, 콜라겐, 미세섬유상 콜라겐, 젤라틴, 젤라틴 스폰지, 재생 산화 셀룰로오스, 골랍, 글루코사민 함유 중합체, 키토산, 식물 추출물, 미네랄, rFVIIa 및 항섬유소 용해제이다.
항혈관신생제
항혈관신생제는 종양 혈관 형성과 표적 혈관 내피 세포를 차단한다. 항혈관신생제의 예는 수니티닙, 베바시주맙, 이트라코나졸, 수라민, 및 테트라티오몰리브데이트이다.
혈관 형성제
혈관 형성제는 세포 성장이 바람직한 분야에서 사용될 수 있다. 혈관 형성제의 예는 성장 인자와 RGD 단백질을 포함한다.
항미생물제
항미생물제는 미생물을 없애거나 미생물의 성장을 느리게 하는 약물, 화학 약품, 또는 다른 물질에 대한 일반 용어이다. 항미생물제 중에 항균 약물, 항바이러스제, 항진균제, 및 항기생충 약물이 있다. 항미생물제의 예는 디아미딘, 요오드와 요오도포(iodophor), 과산소류, 페놀류, 비스페놀류, 할로페놀류, 비구아니드류, 은 화합물, 트리클로산, 클로르헥시딘, 트리클로카르반, 헥사클로로펜, 디브로모프로파미딘, 클로르옥시레놀, 페놀과 크레졸 또는 이들의 조합 및 이들의 염과 조합, 항생제, 에리트로마이신, 오르반코마이신; 도파민, 브로모크립틴 메실레이트, 퍼골라이드 메실레이트 또는 다른 도파민 작용제; 또는 또 다른 방사선 치료제; 요오드 함유 화합물, 바륨 함유 화합물, 금, 탄탈, 백금, 텅스텐 또는 방사선 불투과제로서 작용하는 또 다른 중금속; 펩타이드, 단백질, 효소, 세포 외 기질 성분, 세포 성분 또는 또 다른 생물제; 캅토프릴, 에날라프릴 또는 또 다른 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제; 아스코르브산, 니트로푸라존, 염화벤즈알코늄, 항생 물질 예컨대 리팜핀, 겐타마이신, 세팔로스포린류, 아미노글리코사이드류, 니트로푸란토인과 미노사이클린, 살리실산, 알파토코페롤, 수퍼옥시드 디스무타아제, 데페록시아민(deferoxyamine), 21-아미노스테로이드(라사로이드(lasaroid)) 또는 또 다른 자유 라디칼 포착제, 철 킬레이트제 또는 항산화제; 안지오펩틴(angiopeptin); 14C-, 3H-, 131I-, 32P 또는 36S-방사표지 형태 또는 상기 중 어느 하나의 다른 방사표지 형태; 또는 이들 중 어느 하나의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물을 포함한다. 다른 예는 세포 독성제, 세포 증식 억제제와 세포 증식 영향 인자; 혈관 확장제; 내인 혈관 작용 메커니즘을 방해하는 (약)제; 백혈구 동원 억제제; 예컨대 일클론 항체; 사이토카인류; 호르몬 또는 이들의 조합이다.
증식제
증식제는 세포 성장을 자극하며, 예는 혈관 세포 촉진제 예컨대 성장 인자, 전사 활성제, 및 번역 촉진제이다.
항증식제
항증식제는 세포 퍼짐을 방지하거나 지연시키는데 사용되는 물질 예컨대 성장 인자 억제제와 같은 혈관 세포 성장 억제제, 성장 인자 수용체 길항제, 전사 리프레서(repressor), 번역 리프레서, 복제 억제제, 억제 항체, 성장 인자에 대한 항체, 성장 인자와 사이토톡신으로 이루어진 이작용성 분자, 항체와 사이토톡신으로 이루어진 이작용성 분자; 단백질 키나아제와 티로신 키나아제 억제제(예, 티르포스틴(tyrphostin), 게니스테인, 퀴녹살린); 프로스타사이클린 유사체; 콜레스테롤 저하제; 안지오포이에틴(angiopoietin)이다. 또한 장치가 신체 내에 삽입될 경우, 특히 평활근 세포에서 세포 증식을 줄이거나 방지함으로써 재협착을 방지하는 (약)제를 포함한다. 이러한 (약)제의 예는 항증식제 예컨대 마이코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 패클리탁셀 및 시롤리무스를 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 다른 예는 항신생물제와 항유사분열제 예컨대 실로스타졸, 에베롤리무스, 디쿠마롤, 조타롤리무스, 카르베딜롤 및 주요 탁산 도메인 결합 약물, 예컨대 패클리탁셀과 이의 유사체, 에포틸론, 디스코데르몰라이드, 도세탁셀, 패클리탁셀 단백질 결합 입자 예컨대 ABRAXANE.RTM.(ABRAXANE은 아프락시스 바이오사이언스사(ABRAXIS BIOSCIENCE, LLC)의 등록 상표명이다), 적합한 사이클로덱스트린(또는 사이클로덱스트린 유사 분자)와 착물을 형성한 패클리탁셀, 라파마이신과 이의 유사체, 적합한 사이클로덱스트린(또는 사이클로덱스트린 유사 분자)와 착물을 형성한 라파마이신(또는 라파마이신 유사체), siRNA, 17.베타.-에스트라디올, 적합한 사이클로덱스트린과 착물을 형성한 17.베타.-에스트라디올, 디쿠마롤, 적합한 사이클로덱스트린과 착물을 형성한 디쿠마롤, 베타.-라파콘과 이의 유사체, 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 에포틸론, 엔도스타틴, 안지오스타틴, 안지오펩틴, 평활근 세포 증식을 차단할 수 있는 일클론 항체, 및 티미딘 키나아제 억제제; 마취제 예컨대 리도카인, 부피바카인 및 로피바카인이다.
항염증제
항염증제는 염증을 줄이는 약물이다. 특정 글루코코르티코이드인, 많은 스테로이드는 글루코코르티코이드 수용체에 결합함으로써 염증 또는 부기를 줄인다. 이들 약물은 흔히 코르티코스테로이드로서 언급된다. 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID, non-steroidal anti-inflammatory drug)은 사이클로옥시게나아제(COX) 효소에 반대로 작용함으로써 활성이 있다. NSAID의 일부 일반적인 예는 아스피린, 이부프로펜, 및 나프록센이나, 이들에 한정되지 않는다. 다른 구체적인 COX 억제제가 또한 예상될 수 있다. 항염증제의 예는 덱사메타손, 프레드니솔론, 스테로이드 예컨대 코르티코스테론, 부데소니드, 에스트로겐, 설파살라진 및 메살라민, 시롤리무스 및 에베롤리무스(및 관련 유사체)이다.
본 발명에서 사용될 수 있는 약리 활성이 있는 구체적인 (약)제는 헤파린, 헤파린 유도체, 트롬빈, 콜라겐, 이트라코나졸, 수라민, RGD 단백질, 은 화합물, 트리클로산, 클로르헥시딘, 성장 인자, 패클리탁셀, 시롤리무스, 에베롤리무스, 덱사메타손 및 스테로이드를 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
접착제
접착제는 표면의 끈적임 또는 점성을 증가시키는데 사용되는 화합물이다. 이들은 고 또는 저 분자량 화합물이다. 끈적끈적한 특성이 있는 표면은 부착을 가능하게 하고, 코팅 탈착(pull-off)을 훨씬 어렵게 한다. 접착제는 부분 경화 시스템, 에폭시드 함유 시스템, 점착 부여제 및 이들의 발포체(foam)를 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 많은 생중합체(단백질, 탄수화물, 당단백질, 및 무코 다당류)가 접착성에 기여하는 히드로겔을 형성하는데 사용될 수 있다.
윤활제
윤활제는 도입될 때 본 발명의 친수성을 증가시킬 수 있는 화합물이다. 친수성 (약)제의 예는 히알루론산, 히알루론산 유도체, 폴리-N-비닐피롤리돈, 폴리-N-비닐피롤리돈 유도체, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 옥사이드 유도체, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리에테르 유도체(예, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 유도체, 폴리프로필렌 글리콜(PPG) 또는 폴리프로필렌 글리콜(PPG) 유도체), 폴리글리시돌, 폴리비닐알코올, 폴리비닐알코올 유도체, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산 유도체, 실리콘, 실리콘 유도체, 폴리사카라이드, 폴리사카라이드 유도체, 폴리설포베타인, 폴리설포베타인 유도체, 폴리카르복시베타인, 폴리카르복시베타인 유도체, 폴리알코올 예컨대 폴리HEMA, 폴리애시드 예컨대 알긴산염, 덱스트란, 아가로오스, 폴리리신, 폴리메타크릴산, 폴리메타크릴산 유도체, 폴리메타크릴아미드, 폴리메타크릴아미드 유도체, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴아미드 유도체, 폴리설폰, 폴리설폰 유도체, 설폰화 폴리스티렌, 설폰화 폴리스티렌 유도체, 폴리알릴아민, 폴리알릴아민 유도체, 폴리에틸렌이민, 폴리에틸렌이민 유도체, 폴리옥사졸린, 폴리옥사졸린 유도체, 폴리아민 및 폴리아민 유도체로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 친수성 중합체이다. 상기에 언급된 중합체 중 블록 중합체가 또한 유용하며; 예를 들면 폴리(비닐 알코올-co-에틸렌), 폴리(에틸렌글리콜-co-프로필렌글리콜), 폴리(비닐아세테이트-co-비닐 알코올), 폴리(테트라플루오로에틸렌-co-비닐 알코올), 폴리(아크릴로니트릴-co-아크릴아미드), 폴리(아크릴로니트릴-co-아크릴산-co-아크릴아미딘)이다.
도전제
도전제는 또한 본 발명의 코팅에 혼입되어 전극과 같은 장치에 전도성 표면을 제공할 수 있다. 도전제의 예는 폴리플루오렌, 폴리페닐렌,폴리피렌, 폴리아줄렌, 폴리나프탈렌, 폴리피롤(PPY), 폴리카르바졸, 폴리인돌, 폴리아제핀, 폴리아닐린, 폴리티오펜(PT), 폴리(3,4-에틸렌디옥시티오펜)(PEDOT), 폴리(p-페닐렌 설파이드), 폴리아세틸렌(PAC), 폴리(p-페닐렌 비닐렌)(PPV) 또는 이들의 유도체를 포함한다.
성분 C에 대한 중량 범위
일 실시형태에서, 성분 C는 분자량이 2,000,000 Da 이하이다. 또 다른 실시형태에서, 성분 C는 분자량이 100,000 Da 내지 1,500,000 Da이다.
일 실시형태에서, 성분 C는 분자량이 100,000 Da 이하, 예를 들면, 50,000 Da 이하(예를 들어 50-3,000 Da), 예를 들면, 25,000 Da 이하(예를 들어 9,000-20,000 Da 예를 들어 9,000-11,000 Da), 예를 들면, 1,000 Da 이하(예를 들어 150-600 Da)이다.
또 다른 실시형태에서, 성분 C는 분자량이 40,000 Da 내지 80,000 Da인 단백질이다. 또 다른 실시형태에서, 성분 C는 분자량이 1,000 Da 내지 30,000 Da인 중합체 도전제이다.
일 실시형태에서, 성분 C가 존재하며, 헤파린 또는 1 이상의(예를 들어 1개) 알켄기 또는 알킨기, 적합하게는 1 이상의(예를 들어 1개) 알켄기를 지닌 헤파린 유도체를 포함하고, 적합하게는 이로 이루어진다. 상기에 기재한 헤파린 또는 헤파린 유도체는 임의의 적합한 방법에 의해 개질되어 알켄기 또는 알킨기를 지닐 수 있다. 실시예 6에서는 종점 메타크릴화 헤파린의 구체적인 합성을 기재하고 있다. 실시예 5.7에서는 공중합체 내에 혼입된 상기 헤파린을 포함하는 본 발명의 코팅이 제조될 수 있는 방법을 설명하고 있다.
성분 D
성분 D는 본 발명의 친수성 코팅 중 임의 성분이다. 존재하는 경우, 성분 D는 티올기, 알켄기 및 알킨기로부터 독립적으로 선택되는 2개 이상의 작용기를 각각 보유하는 1종 이상의 저 분자량 가교결합제를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어진다. 성분 D의 작용기는 라디칼 중합 반응에 참여하여 공중합체를 형성한다. 예를 들면, 성분 D는 2개 이상의 티올기, 예를 들면, 2개의 티올기를 각각 보유하는 1종 이상의 저 분자량 가교결합제를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어진다. 티올기는 티올 엔/인 반응을 통해 라디칼 중합 반응에 참여하여 가교결합된 공중합체를 형성한다.
임의 성분 D의 존재로 공중합체의 구조 안정성을 향상시키고, 따라서 코팅의 구조 안정성을 향상시키는 경향이 있을 수 있다. 임의 성분 D의 존재로 코팅의 내구성을 향상시키는 경향이 있을 수 있다.
저 분자량 가교결합제(저 분자량 PEG를 포함함)는 전형적으로 분자량이 1000 Da 미만, 예를 들면, 600 Da 미만, 예를 들면, 100-1000 Da, 예를 들면, 100-600 Da일 것이다.
일 실시형태에서, 가교결합제는 비스페놀 A 프로폭실레이트 디아크릴레이트, 1,3-부탄디올 디아크릴레이트, 1,4-부탄디올 디아크릴레이트, 1,3-부탄디올 디메타크릴레이트, 1,4-부탄디올 디메타크릴레이트, N,N'-(1,2-디히드록시에틸렌)비스아크릴아미드, 디(트리메틸올프로판)테트라아크릴레이트, 디우레탄 디메타크릴레이트, N,N'-에틸렌비스(아크릴아미드), 글리세롤 1,3-디글리세롤레이트 디아크릴레이트, 글리세롤 디메타크릴레이트, 글리세롤 프로폭실레이트(1PO/OH) 트리아크릴레이트, 1,6-헥산디올 디아크릴레이트, 1,6-헥산디올 디메타크릴레이트, 1,6-헥산디올 에톡실레이트 디아크릴레이트, 1,6-헥산디일비스[옥시(2-히드록시-3,1-프로판디일)]비스아크릴레이트, 히드록시피발릴 히드록시피발레이트 비스[6-(아크릴로일옥시)헥사노에이트], 네오펜틸 글리콜 디아크릴레이트, 펜타에리트리톨 디아크릴레이트 모노스테아레이트, 펜타에리트리톨 프로폭실레이트 트리아크릴레이트, 펜타에리트리톨 트리아크릴레이트, 폴리(프로필렌 글리콜) 디아크릴레이트, 폴리(프로필렌 글리콜) 디메타크릴레이트, 1,3,5-트리아크릴오일헥사히드로-1,3,5-트리아진, 트리사이클로[5.2.1.02,6]데칸디메탄올 디아크릴레이트, 트리메틸올프로판 벤조에이트 디아크릴레이트, 트리메틸올프로판 에톡실레이트 트리아크릴레이트, 트리메틸올프로판 프로폭실레이트 트리아크릴레이트, 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트, 트리(프로필렌 글리콜) 디아크릴레이트 또는 트리스[2-(아크릴오일옥시)에틸]이소시아누레이트일 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 아크릴화 또는 메타크릴화 저 분자량 PEG가 또한 유용하다.
또 다른 실시형태에서, 가교결합제는 N,N'-메틸렌비스아크릴아미드, 3-(아크릴오일옥시)-2-히드록시프로필 메타크릴레이트 또는 비스[2-(메타크릴오일옥시)에틸]포스페이트일 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 저 분자량 PEG로부터 유도체화된 아크릴아미드 및 메타크릴아미드가 또한 유용하다.
또 다른 실시형태에서, 가교결합제는 폴리알릴 예컨대 2,4,6-트리알릴옥시-1,3,5-트리아진, 1,3,5-트리알릴-1,3,5-트리아진-2,4,6-(1H,3H,5H)-트리온, 트리메틸올프로판 알릴 에테르, 트리메틸올프로판 디알릴 에테르, 펜타에리트리톨 알릴 에테르, 디알릴 카르보네이트, 디알릴 말레에이트 및 디알릴 숙시네이트일 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 알릴 작용기화 저 분자량 PEG가 또한 유용하다.
또 다른 실시형태에서, 가교결합제는 다작용성 티올화 PEG 예컨대 헥사(에틸렌 글리콜)디티올, 1,2-에탄디티올, 1,3-프로판디티올, 2,3-디머캅토-1-프로판올 및 1,3,5-트리아진-2,4,6-트리티올일 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
또 다른 실시형태에서, 가교결합제는 1,6-헵타디인, 3-(알릴옥시)-1-프로핀, 프로파르길 에테르 및 2-메틸-1-부텐-3-인일 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 알킨 작용기화 저 분자량 PEG가 또한 유용하다.
바람직한 실시형태에서, 가교결합제는 알켄 및/또는 티올 및/또는 알킨 및/또는 작용기화 저 분자량 PEG일 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
티올 함유 성분 D는 유리하게는 포함되어 중합 반응 중 산소 억제에 대한 시스템의 감도를 줄일 수 있다.
성분 E
성분 E는 존재하는 경우 1종 이상의 유익한 (약)제를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어지고, 여기서 성분 E는 성분 A, B, C(존재하는 경우) 및 D(존재하는 경우)와 공중합체를 형성하지 않는다. 성분 E의 존재로 이를 포함하는 친수성 코팅의 특성을 개질하는 경향이 있을 것이다.
일 실시형태에서, 성분 E는 공중합체에 공유결합한다. 본 실시형태는 성분 E의 코팅으로부터 어떠한 용출도 피하는 것이 바람직한 경우 특히 적합하다.
일 실시형태에서, 성분 E는 공중합체에 공유결합하지 않는다. 예를 들면, 성분 E는 공중합체와 이온성으로 회합된다. 대안으로 성분 E는 공중합체에 화학적으로 또는 이온성으로 결합하지 않고 공중합체 내에 가둬질 수 있다. 예를 들면, 성분 E는 성분 E를 포함하는 용액과 기재의 표면 상에서 사전에 형성된 공중합체의 팽창을 포함하는 공정에 의해 공중합체로 흡수될 수 있다. 성분 E는 공중합체가 팽창할 때 공중합체 내 공극으로 흡입될 것이다.
따라서 특정 실시형태에서 성분 E는 친수성 코팅으로부터 경시적으로 용출할 수 있다. 이는 성분 E가 약제인 경우 특히 유용하며, 여기서 약제의 국소 투여뿐 아니라 전신 투여가 유리하다. 분배와 용출이 경시적으로 조절될 수 있다.
성분 E는 (적어도) 한 부성분(subcomponent)이 공중합체에 공유결합하고, (적어도) 한 부성분이 공중합체에 공유결합하지 않는 부성분들의 혼합물일 수 있다.
유익한 (약)제는 표제 "성분 C" 섹션 하에 기재한 것들을 포함한다. 유익한 (약)제는 작용기를 갖거나 아닐 수 있으며, 예를 들면, 이들은 이들이 공중합체에 공유결합할 때 작용기를 가질 수 있다.
성분 E로서 추가의 유익한 (약)제는 물과 접촉할 때 친수성 코팅의 전도도에 도움이 될 염을 포함한다. 이러한 염은 리튬, 나트륨 또는 칼륨 염화물일 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 금 및 은과 같은 금속이 또한 도전제로서 사용될 수 있다.
따라서, 예를 들면, 성분 E를 중합 반응 다음의 반응에서, 기재 위 코팅으로서 성분 A와 B(및 임의의 다른 성분 C와 D)의 이미 형성된 공중합체와 반응시킬 수 있다.
예를 들어, 성분 A가 아크릴산이고, 성분 B가 디아크릴레이트 작용기화 PEG 중합체인 경우, 성분 A와 B의 생성되는 공중합체는 펜던트 카르복실산기를 가질 것이다. 게다가 공중합체 표면 상의 이들 카르복실산기는 적절히 작용기를 가진 성분 E(예를 들어 카르보디이미드와 같은 결합제 및 아민 작용기를 가진 성분 E를 사용하여)와 반응할 수 있다. 대안으로, 성분 E는 티올렌 또는 티올린 반응을 통해 UV 조사 하에 성분 A와 B 및 임의 C 및/또는 D의 공중합체의 표면 상에 그 후 잔류 알켄기 또는 알킨기에 연결되는 티올기에 의해 작용기를 갖게 될 수 있다.
성분 E는 아미드 결합을 형성하는 카르보디이미드 화학, 아민 결합을 형성하는 환원 아민화 반응, 트리아졸 결합을 형성하는 아지드 알킨 반응 및 티오에테르 결합을 형성하는 티올 알켄/알킨 반응을 사용하여 코팅에 성분 E의 공유 결합에 의해 도입될 수 있다.
상기에 언급한 방법은 예시일 뿐이며, 당업자는 임의의 적합한 결합 기술을 적용하여 성분 E를 공중합체에 공유결합할 수 있다. 실시형태의 이러한 양태에서, 성분 E는 기재 위 중합체의 코팅 중 외부 표면 상에 대개 존재하는 경향이 있을 수 있다. 또 다른 양태에서, 성분 E는 코팅 전체에 걸쳐 분배될 수 있다.
일 실시형태에서, 성분 E가 존재하며, 종점 또는 단일 지점 또는 다중 지점에 기재 위 코팅으로서 공중합체에 공유결합할 수 있는 헤파린 또는 헤파린 유도체를 포함하고, 적합하게는 이로 이루어지거나 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 성분 E가 존재하며, 기재 위 코팅으로서 공중합체와 이온성으로 회합될 수 있는 폴리에틸렌이민과 같은 폴리아민에, 종점 또는 단일 지점 또는 다중 지점으로 공유결합할 수 있는 헤파린 또는 헤파린 유도체를 포함하고, 적합하게는 이로 이루어지거나 포함한다. 상기에 기재한 헤파린 또는 헤파린 유도체는 임의의 적합한 방법에 의해 개질되어 코팅에 결합을 용이하게 할 수 있다. 실시예 5.2-5.4 및 실시예 5.8에서는 헤파린이 본 발명의 공중합체에 부착될 수 있는 방법을 기재하고 있다.
친수성 코팅에 대한 실시형태의 변형예
일 실시형태에서 성분 C가 존재하며, 성분 D는 존재하지 않는다. 일 실시형태에서 성분 D가 존재하며, 성분 C는 존재하지 않는다. 일 실시형태에서 성분 C와 D가 존재하지 않는다. 일 실시형태에서 성분 C와 D가 존재한다.
일 실시형태에서 성분 E가 존재한다. 일 실시형태에서 성분 E가 존재하지 않는다.
친수성 코팅의 다른 양태
성분 A와 성분 B의 상대 비율은 코팅이 그의 친수성을 보유하면서 구조적 완전성을 갖는 것이어야 한다. 예를 들면, 성분 A의 상대 비율이 성분 B의 비율과 비교하여 너무 크면, 코팅은 유연성이 더 적을 수 있고, 친수성은 충분하지 않을 수 있다. 반대로, 성분 B의 상대 비율이 성분 A의 비율에 비해 너무 크면, 코팅은 층간 박리에 견디는 충분한 구조적 완전성을 가질 수 없다. 성분 C가 존재하는 경우, 성분 A, B와 C 및 임의로 D의 상대 비율은 코팅이 성분 C에 관련한 유리한 특성을 나타내지만, 여전히 친수성과 구조적 안정성이 있는 것이어야 한다.
성분들의 예시(비제한적) 비율을 하기 표 A와 B에 제시한다.
[표 A]
Figure pct00011
[표 B]
Figure pct00012
상기에 언급한 비율은 중합이 일어나기 전에 중합 용액에 존재하는 성분 A, B, C 및 D(필요에 따라)의 중량 비를 의미한다. 생성되는 코팅에 존재하는 성분 A, B, C 및 D의 비(또는 적어도 성분 A, B, C 및 D로부터 유도되는 공중합체의 상대 비율)는 코팅이 형성되기 전에 중합 용액에서 개별 성분들의 중량 비에 실질적으로 유사하다고 당연히 예상될 수 있다. E에 관련한 비는 화합물 A, B, C 및 D의 공중합체와 E의 반응 또는 회합에 관련한 임의 후속 단계에서, 중합 용액 중 성분 A, B, C 및 D의 비에 관해, 용액 중 E의 중량 비를 의미한다.
기재 위 친수성 코팅의 건조 두께는 중합 용액 중 성분 A, B 및 임의로 C와 D의 양을 제한함으로써 및/또는 중합 시간을 제한함으로써 및/또는 존재하는 경우 E의 혼합 조건의 적절한 변형에 의해 조절될 수 있다. 적합하게는, 친수성 코팅은 건조 시 두께가 적어도 100 ㎛, 예를 들면, 적어도 50 ㎛, 25 ㎛, 10 ㎛, 5 ㎛, 1 ㎛, 0.5 ㎛ 또는 0.1 ㎛이다. 일 실시형태에서, 공중합체의 코팅은 두께가 0.1-5 ㎛, 예를 들면, 0.1-2.5 ㎛ 또는 0.5-2.5 ㎛이다.
중합 용액에 사용되는 용매의 양은 윤활성, 내구성 및 미립화 면에서 코팅 특성에 영향을 주는 변수이며, 당업자가 바꿀 수 있는 파라미터이다. 당업자는 이러한 파라미터를 최적화할 수 있다. PEG 대 아크릴산(예를 들어)의 소정 비율이 특정 중합체 용액 농도에서 열악한 코팅 특성을 얻는 경우, 농도를 변경하면 전형적으로 양호한 코팅 특성을 나타낼 수 있다. 용매의 예시 양은 실시예에서 제시된다.
친수성 코팅의 형성 방법
본 발명은 기재 표면에 공유결합하는 친수성 코팅의 형성 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 하기 단계:
(a) 성분 A와 B, 임의 성분 C, 임의 성분 D 및 라디칼 개시제를 포함하는 혼합물과 표면을 접촉시키는 단계로서,
성분 A는 1개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 C2-C16 친수성 단량체를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어지고,
성분 B는 2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 친수성 중합체를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어지고,
성분 C는, 존재하는 경우, 1개 이상의(예, 1개) 알켄기 또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 유익한 (약)제를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어지고,
성분 D는, 존재하는 경우, 티올기, 알켄기 및 알킨기로부터 독립적으로 선택되는 2개 이상의 작용기를 각각 보유하는 1종 이상의 저 분자량 가교결합제를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어지는 것인 단계;
(b) 성분 A, 성분 B, 및 임의 성분 C와 D의 가교결합된 공중합체를 형성하기 위해 성분 A, B 및 C(존재하는 경우)의 알켄기 및/또는 알킨기를 포함하고 성분 D(존재하는 경우)의 작용기를 포함하는 라디칼 중합을 개시하는 단계로서, 상기 공중합체는 표면에 공유결합으로 연결되는 것인 단계; 및
(c) 임의로, 1종 이상의 유익한 (약)제를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어지는 성분 E를 친수성 코팅으로 혼입하는 단계로서, 성분 E는 성분 A, B, C(존재하는 경우) 및 D(존재하는 경우)와 공중합체를 형성하지 않는 것인 단계
를 포함한다.
본 발명은 또한 기재에 상기에 기재한 방법에 의해 얻어질 수 있는 친수성 코팅을 제공한다.
본 발명은 또한 상기에 언급한 방법에 의해 얻어질 수 있는 장치를 제공한다.
상기에서 그리고 본원에서 기재한 본 발명의 모든 양태는 본 발명의 기재와 본 발명의 방법을 균등하게 의미한다는 것에 유의해야 한다.
본 발명의 친수성 코팅은 기재 표면을 성분 A와 B 및 임의로 성분 C와 D, 및 라디칼 개시제를 포함하는 용액(본원에서 중합 용액으로서 언급됨)과 접촉시킴으로써 형성될 수 있다. 적합하게는, 반응 용매는 극성 용매 예컨대 알코올(예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올), THF 또는 DMF, 또는 상기에 언급한 임의 용매의 수용액이다. 따라서, 일 실시형태에서 중합 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, THF 또는 DMF로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올, 또는 이들의 수용액으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 에탄올이다. 추가 실시형태에서, 용매는 물 자체이다. 따라서 본 발명의 코팅은 잔류 용매를 기술하는 USP 챕터에서 클래스(Class) 1로서 열거한 유기 용매의 사용을 피하면서 클래스 3 또는 클래스 2 용매를 사용하여 제조될 수 있다. 적합하게는, 본 발명의 코팅은 클래스 3 용매만을 사용하여 제조될 수 있으며, 이로써 클래스 2와 클래스 1로서 열거한 유기 용매의 사용을 피하고, 이로써 최종 친수성 코팅으로부터 미량의 잔류 용매를 제거하는 추가 정제 단계에 대한 필요성을 회피할 수 있다.
본 발명의 방법으로 기재 표면에 공유결합하는 친수성 코팅이 형성된다. 공유결합은 성분 A, B 및 C(존재하는 경우) 위 알켄기 및/또는 알킨기 및 성분 D(존재하는 경우)의 작용기와 기재 표면 상의 기들 사이의 반응을 통해 달성된다.
본 발명의 친수성 코팅은 표면에 공유결합으로 연결되는 공중합체를 형성하는 성분 A, B 및 임의로 C와 D의 자유 라디칼 중합(본원에서 라디칼 중합으로서 언급됨)에 의해 형성된다. 일 실시형태에서, 라디칼 중합은 때로 "노리시 II형"(Norrish Type II) 또는 "II형" 라디칼 개시제로서 언급된 자유 라디칼 개시제(본원에서 라디칼 개시제로서 언급된)를 사용하여 제거가능한 수소 원자를 포함하는 표면(기재 자체 또는 제거가능한 수소 원자를 포함하는 중합체의 표면 프라이밍 코팅의 표면일 수 있음)으로부터 수소 원자를 제거함으로써 개시된다. 또 다른 실시형태에서, 라디칼 중합은 벌크(bulk)에서 그리고 표면에서 중합가능한 기와 라디칼이 반응하는 벌크 중 라디칼의 생성에 의해 개시된다. 이러한 공정을 위한 개시제는 열 개시제 및/또는 라디칼 개시제이다. 이들 라디칼 개시제는 때로 "노리시 I형" 또는 "I형" 라디칼 개시제로 불린다.
자유 라디칼 개시제("라디칼 개시제")는 쉽게 재배치되고/분해되어 자유 라디칼 종(개시하는 종)을 형성하고, 다음에 성분 A, B 및 (임의로) C와 D(실시형태 (i)) 또는 기재 표면 상의 반응성 기(실시형태 (ii))와 반응하여 추가 라디칼 종을 형성하는 분자이다. 이들 두 단계는 일괄하여 개시로서 알려져 있다. 자유 라디칼 중합 반응에서, 개시하는 종에 의해 생성되는 자유 라디칼 종은 추가로 성분 A, B 및 (임의로) C와 D의 사슬 반응 첨가에서 반응한다.
광개시제는 UV 또는 가시광에 노출될 때 자유 라디칼을 얻는 화합물이다. 라디칼 형성 메커니즘을 기초로, 광개시제는 일반적으로 2 종류로 분리된다: I형 광개시제는 조사 시 일분자 결합 절단을 수행하여 자유 라디칼을 얻는다. II형 광개시제는 여기 상태의 광개시제가 제2 분자(공개시제, 통상적으로 H 도너)와 상호 작용하여 수소 제거 메커니즘(hydrogen abstraction mechanism)을 통해 자유 라디칼을 생성하는 이분자 반응을 수행한다. 후속 중합은 통상적으로 공개시제로부터 생성되는 라디칼에 의해 개시된다. I형 및 II형의 양쪽 UV 광개시제가 이용가능하다. 그러나 가시광 광개시제는 거의 전적으로 II형 광개시제 종류에 속한다.
적합한 UV 광개시제는 벤조페논, 크산톤, 티오크산톤, 벤조인 에테르, 벤질 케탈, α-디알콕시아세토페논, α-히드록시알킬페놀, α-아미노알킬페논 및 아실 포스핀 산화물을 포함한다. 표제가 "표면으로부터 수소 원자를 제거할 수 있는 라디칼 개시제"인 하기 섹션에서 더 상세한 설명을 참조한다.
일단 코팅될 표면이 중합 용액과 접촉하면, 사용되는 특정 개시제에 대한 임의의 적합한 수단에 의해 중합이 개시된다. 예를 들면, 라디칼 개시제가 광개시제인 경우, 중합은 UV 광에 중합 용액의 노광에 의해 개시된다. UV 광이 중합을 개시하는데 사용되는 경우, 임의의 적합한 UV 광원, 예를 들면, UV-A 및/또는 UV-B 및/또는 UV-C 방사선을 제공하는 퓨전(Fusion) UV 램프 또는 오리엘(Oriel) UV 램프가 사용될 수 있다. 열 개시제가 사용되는 경우, 오븐 또는 발열체와 같은 임의의 적합한 수단에 의해 열이 제공될 수 있다. 광개시제가 중합을 개시하는데 사용되는 경우, 바람직하게는 반응은 실온에서 진행된다.
불충분한 경화를 야기할 수 있는 산소 억제에 대한 문제점을 피하기 위해, 불활성 경화 조건이 사용될 수 있다.
일 실시형태에서, 중합은 불활성 분위기 하에 일어나며, 예를 들면 아르곤 분위기 하의 중합, 예를 들면 질소 분위기 하의 중합이다.
또 다른 실시형태에서, 중합 용액을 중합 전에 불활성 가스로 퍼지하여 중합 속도를 증가시키고, 경화를 개선할 수 있다. 중합 용액을, 예를 들면, 아르곤 가스 또는 질소 가스로 퍼지할 수 있다.
실시형태 (i)
제1 실시형태에서, 기재 표면과 친수성 코팅 사이의 공유결합은 친수성 코팅의 성분과 기재 표면 상의 표면 결합된 라디칼과의 반응에 의해 형성되며, 여기서 표면 결합된 라디칼은 기재 표면으로부터 수소 원자의 제거(abstraction)에 의해 생성된다.
도 1에 도시한 바와 같이, 본 실시형태에서 표면과 접촉하고 있는 액상의 라디칼 개시제가 기재 표면으로부터 수소 원자를 제거하여 표면 결합된 라디칼을 형성할 때 중합을 개시한다. 표면 결합된 라디칼은 성분 A, B 및 C와 D(존재하고, 이러한 반응이 가능한 경우 - 도 1에서 성분 A와 B만이 도시되어 있다) 중 하나 이상과 반응하여 공중합체를 표면에 공유결합시킨다. 공중합체는 모든 성분 A, B 및 존재하는 경우 C와 D를 통해(또는 적어도 성분 A 또는 성분 B 또는 존재하는 경우 성분 C 또는 성분 D로서 이전에 존재한 공중합체의 성분들을 통해) 표면에 공유결합으로 연결될 수 있다. 성분 각각의 상대량은 어느 정도까지 성분 A 및/또는 성분 B 및/또는 존재하는 경우 성분 C 및/또는 성분 D를 통해 공유결합 비율을 결정할 것이다. 그러나 어느 성분이 표면 결합된 라디칼과 우선적으로 반응하는 지는 또한 성분들 상의 알켄 및/또는 알킨 작용기의 반응성에 의해 결정되는 성분들의 상대 반응성에 의해 결정된다. 성분 A와 B(및 존재하고, 이러한 반응이 가능한 경우 C와 D)의 비율이 동일한 경우, 알켄기 또는 알킨기가 반응성이 가장 큰 성분이 표면 결합된 라디칼과 우선적으로 반응하도록 예상될 것이다.
적합하게는, 성분 A, B, C 및 D(존재하고, 반응할 수 있는 경우)의 알켄기 및/또는 알킨기는 실질적으로 유사한 속도에서 표면 결합된 라디칼과 반응할 것이다. 따라서 성분 A, B, C 및 D(존재하고, 반응할 수 있는 경우)에 의해 또는 적어도 성분 A 또는 성분 B 또는 성분 C 또는 성분 D(존재하고, 반응할 수 있는 경우)로서 이전에 존재한 공중합체의 성분들을 통해 표면에 연결되는 공중합체의 비율은 중합 용액에 존재한 각 성분의 비율에 직접 관련되어 있다. 예를 들면, 성분 A가 아크릴산이고, 성분 B가 디아크릴레이트 작용기화 PEG인 경우, 각 성분상의 알켄기는 실질적으로 유사한 속도에서 표면 결합된 라디칼과 반응할 것이며, 공중합체는 성분 A와 B 둘 다에 의해 표면에 결합할 것이다.
따라서, 일 실시형태에서, 본 발명은 기재 표면에 공유결합하는 친수성 코팅의 형성 방법을 제공하며, 기재는 제거가능한 수소 원자를 포함하는 표면이 있고; 여기서 상기 방법은 하기 단계:
(a) 성분 A와 B, 임의 성분 C, 임의 성분 D 및 표면으로부터 수소 원자를 제거하여 표면 결합된 라디칼을 생성할 수 있는 라디칼 개시제를 포함하는 혼합물과 표면을 접촉시키는 단계로서,
성분 A는, 1개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 C2-C16 친수성 단량체를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어지고,
성분 B는 2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 친수성 중합체를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어지고,
성분 C는, 존재하는 경우, 1개 이상의(예, 1개의) 알켄기 또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 유익한 (약)제를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어지고,
성분 D는, 존재하는 경우, 티올기, 알켄기 및 알킨기로부터 독립적으로 선택되는 2개 이상의 작용기를 각각 보유하는 1종 이상의 저 분자량 가교결합제를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어지는 것인 단계;
(b) 성분 A, 성분 B, 및 임의 성분 C와 D의 가교결합된 공중합체를 형성하기 위해 성분 A, B 및 C(존재하는 경우)의 알켄기 및/또는 알킨기를 포함하고 성분 D(존재하는 경우)의 작용기를 포함하는 라디칼 중합을 개시하는 단계로서, 상기 공중합체는 표면 결합된 라디칼의 반응을 통해 표면에 공유결합으로 연결되는 것인 단계; 및
(c) 임의로, 1종 이상의 유익한 (약)제를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어지는 성분 E를 친수성 코팅으로 혼입하는 단계로서, 성분 E는 성분 A, B, C(존재하는 경우) 및 D(존재하는 경우)와 공중합체를 형성하지 않는 것인 단계
를 포함한다.
상기에 기재한 바와 같이, 본 실시형태에서 제거가능한 수소 원자를 포함하는 표면이 있는 기재가 필요하다.
"제거가능한 수소 원자"는 여기 상태로 있으며, 이로써 이전에 수소 원자에 공유결합한 원자에서 자유 라디칼을 생성하는(적어도 초기에) 실체에 의해 제거되거나 없앨 수 있는 공유결합한 수소 원자로서 정의된다. 제거가능한 수소 원자는 통상적으로 제거될 때 안정화된 라디칼을 남기는 것들이다. 라디칼 안정성은 라디칼을 지니는 원자의 특성(예를 들어, 이의 혼성화), 라디칼에 인접한 원자의 특성(예를 들어, 라디칼 비편재화를 가능하게 할 불포화도) 및 라디칼 중심이 추가 반응하는 것을 방해할 수 있는 입체 장해를 포함하는 다수의 요인에 좌우된다.
제거가능한 수소 원자를 포함하는 표면이 있는 기재는 기재 표면이 제조되는(임의 코팅 공정 전) 물질이 제거가능한 수소 원자를 포함하는 것을 의미하는 "제거가능한 수소 원자를 포함하는 내재(intrinsic) 표면"을 가질 수 있다.
따라서, 일 실시형태에서, 기재 자체의 표면은 제거가능한 수소 원자를 포함한다(본원에서 사용되는 바와 같이). 제거가능한 수소 원자를 포함하는 내재 표면이 있는 기재는 제거가능한 수소 원자를 가진 기재 물질로부터 형성된다(또는 적어도 표면 일부가 이 기재 물질로부터 형성된다). 제거가능한 수소 원자를 지니도록 개질될 수 있고/있거나 제거가능한 수소 원자를 포함하는 내재 표면을 가진 기재 물질의 예는 폴리올레핀, 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리에테르 블록 아미드, 폴리이미드, 폴리카르보네이트, 폴리페닐렌 설파이드, 폴리페닐렌 옥사이드, 폴리에테르, 실리콘, 폴리카르보네이트, 폴리히드록시에틸메타크릴레이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 고무, 실리콘 고무, 폴리히드록시애시드, 폴리알릴아민, 폴리알릴알코올, 폴리아크릴아미드, 및 폴리아크릴산, 스티렌계 중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌 및 이들의 공중합체, 이들의 유도체 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 이들 종류 중 일부는 열경화성 수지 및 열가소성 중합체 둘 다로서 이용가능하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "공중합체"는 2종 이상의 단량체, 예를 들면, 2, 3, 4, 5 등등으로부터 형성되는 임의 중합체를 의미하는 것으로 사용될 것이다. 생체재흡수성 물질, 예컨대 폴리(D,L-락티드) 및 폴리글리콜리드 및 이들의 공중합체가 또한 유용하다. 유용한 폴리아미드는 나일론 12, 나일론 11, 나일론 9, 나일론 6/9 및 나일론 6/6을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 이러한 물질 중 일부 공중합체의 예는 상품명 PEBAX® 하에 엘프 아토쳄 노쓰 아메리카로부터 입수가능한 폴리에테르-블록-아미드를 포함한다. 또 다른 적합한 공중합체는 폴리에테르에스테르아미드이다. 적합한 폴리에스테르 공중합체는, 예를 들면, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 및 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리에스테르 에테르 및 폴리에스테르 엘라스토머 공중합체 예컨대 상품명 HYTREL.RTM. 하에 듀퐁사로부터 입수가능한 것들을 포함한다. 블록 공중합체 엘라스토머 예컨대 스티렌 말단 블록, 및 부타디엔, 이소프렌, 에틸렌/부틸렌, 에틸렌/프로펜, 등으로부터 형성되는 중간 블록을 가진 이들 공중합체가 본원에서 사용될 수 있다. 다른 스티렌계 블록 공중합체는 아크릴로니트릴-스티렌 및 아크릴로니트릴-부타디엔-스티렌 블록 공중합체를 포함한다. 또한, 블록 공중합체 여기서 블록 공중합체가 폴리에스테르 또는 폴리아미드의 경질 세그먼트 및 폴리에테르의 연질 세그먼트로 이루어지는 특정 블록 공중합체 열가소성 엘라스토머가 또한 본원에서 사용될 수 있다. 다른 유용한 기재는 폴리스티렌, 폴리(메틸)메타크릴레이트, 폴리아크릴로니트릴, 폴리(비닐아세테이트), 폴리(비닐 알코올), 염소 함유 중합체 예컨대 폴리(비닐) 클로라이드, 폴리옥시메틸렌, 폴리카르보네이트, 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리우레탄, 페놀 수지, 아미노에폭시 수지, 폴리에스테르, 실리콘, 셀룰로오스계 플라스틱, 및 고무류 플라스틱이다.
이들 물질의 조합이 가교결합의 존재 및 부재 하에 사용될 수 있다.
중합체 기재는 임의로 충전제 및/또는 착색제와 배합될 수 있다. 따라서 적합한 기재는 착색 중합체 물질과 같은 착색 물질을 포함한다.
일 실시형태에서, 상기 생체적합성 기재는 폴리에테르-블록-아미드, 예컨대 PEBAX®이다.
또 다른 실시형태에서, 물질은 단백질, 예컨대 실크 또는 울, 아가로오스 및 알긴산염이다. 또한, 제거가능한 수소 원자를 지니도록 개질될 수 있는, 특정 금속 및 세라믹이 본 발명을 위한 기재로서 사용될 수 있다. 적합한 금속은 생체적합성 금속, 티탄, 스테인리스강, 고 질소 스테인리스강, 금, 은, 로듐, 아연, 백금, 루비듐, 구리 및 마그네슘, 및 이들의 조합을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 적합한 합금은 코발트-크롬 합금 예컨대 L-605, MP35N, 엘질로이, 니켈-티탄 합금(예컨대 니티놀), 탄탈, 및 니오븀 합금, 예컨대 Nb-1% Zr, 및 다른 것들을 포함한다. 세라믹 기재는 실리콘 산화물, 알루미늄 산화물, 알루미나, 실리카, 히드록시아파타이트, 유리, 칼슘 산화물, 폴리실라놀, 및 산화제일인을 포함할 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
일 실시형태에서, 상기 생체적합성 금속은 니켈-티탄 합금, 예컨대 니티놀이다.
또 다른 실시형태에서, 제거가능한 수소 원자를 지니도록 개질될 수 있고/있거나 제거가능한 수소 원자를 포함하는 내재 표면을 가진 기재는 불화 중합체 예컨대 불소 중합체, 예 발포 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 불화 에틸렌-프로필렌(FEP), 퍼플루오로탄소 공중합체, 예 테트라플루오로에틸렌 퍼플루오로알킬비닐 에테르(TFE/PAVE) 공중합체, 테트라플루오로에틸렌(TFE)과 퍼플루오로메틸 비닐 에테르(PMVE)의 공중합체, 및 중합체 사슬 사이에 가교결합 존재 및 부재 하에 상기의 조합, 발포 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리우레탄, 폴리글리콜산, 폴리에스테르, 폴리아미드, 엘라스토머 및 이들의 혼합물, 블렌드 및 공중합체 또는 이들의 유도체가 유용할 수 있다.
대안으로, 기재는 제거가능한 수소 원자를 포함하는 중합체의 표면 코팅에 의해 코팅될 수 있다. 따라서, 대체 실시형태에서, 기재 표면은 제거가능한 수소 원자를 포함하는 중합체의 표면 코팅이다. 제거가능한 수소 원자를 포함하는 중합체의 표면 코팅은 또한 본원에서 "제거가능한 수소 원자를 포함하는 중합체의 표면 프라이밍 코팅"으로서 또는 "{제거가능한 수소 원자를 포함하는 특정 중합체}의 표면 프라이밍 코팅"으로서 언급되며, 본 발명의 친수성 코팅이 제거가능한 수소 원자를 포함하는 중합체의 표면 코팅 위에 적용된다는 것을 나타낸다. 제거가능한 수소 원자를 포함하는 중합체의 적용으로 성분 A, B 및 임의로 C와 D의 공중합체의 더 균일하게 적용된 후속 코팅을 얻게 할 수 있다. 접착성이 충분한 균일한 코팅은 성능 규격을 충족하는데 특정 코팅 균일성이 요구될 수 있는 조정 관점에서 바람직하다. 또한, 프라이밍 층과 기재 사이의 강한 접착성은 이것이 층간 박리와 미립화를 방지할 것이므로 조정 관점에서 바람직하다.
본 실시형태에서, 적합하게는 코팅될 기재는 제거가능한 수소 원자를 포함하는 내재 표면을 갖지 않거나 충분치 못한 양의 제거가능한 수소 원자를 가지며, 따라서 중합체의 표면 프라이밍 코팅은 제거가능한 수소 원자를 포함하는 필요한 표면을 제공한다. 그러나 제거가능한 수소 원자를 포함하는 내재 표면이 있는 기재는 또한 제거가능한 수소 원자를 포함하는 중합체의 표면 프라이밍 코팅을 가질 수 있다. 따라서, 추가 실시형태에서, 제거가능한 수소 원자를 포함하는 표면이 있는 기재는 제거가능한 수소 원자를 포함하는 중합체의 표면 프라이밍 코팅으로 코팅된다. 이는 표면 상에 제거가능한 수소 원자의 더 균일한 분포를 제공한다는 추가 이점이다.
본 실시형태의 적어도 일부 양태에서, 친수성 코팅의 적용은 기재 독립적이며, 즉 적어도 일부의 기재가 제거가능한 수소 원자를 포함하는 중합체의 표면 코팅에 의해 코팅될 수 있는 한, (원칙적으로) 그 부분의 기재에 친수성 코팅을 제공할 수 있다. 따라서, 본 실시형태에서, 기재 표면 상에 제거가능한 수소 원자의 양 또는 형태는 친수성 코팅의 적용 전에 평가될 필요가 없으며, 중합체의 표면 코팅은 필요한 제거가능한 수소 원자를 제공한다.
제거가능한 수소 원자를 포함하는 중합체의 표면 프라이밍 코팅을 갖는 기재는 중합 조건 하에 기재 표면을 적절한 단량체로 처리함으로써 적합하게 제조된다. 제거가능한 수소 원자를 포함하는 중합체의 예는 카테콜 작용기 및/또는 퀴논 작용기 및/또는 세미퀴논 작용기를 포함하는 중합체를 포함한다. 일 실시형태에서, 제거가능한 수소 원자를 포함하는 중합체는 카테콜 작용기를 포함하는 중합체, 퀴논 작용기를 포함하는 중합체, 및 세미퀴논 작용기를 포함하는 중합체로 이루어진 군에서 선택된다.
일 실시형태에서, 제거가능한 수소 원자를 포함하는 중합체는 카테콜 작용기를 포함하며, 여기서 상기 카테콜 작용기는 하기 화학식 III으로 예시된다:
Figure pct00013
상기 식에서, Ra, Rb, Rc 및 Rd 중 하나 이상은 중합체에 연결되며, 나머지 Ra, Rb, Rc 또는 Rd는 적합하게는 H이다.
일 실시형태에서, 제거가능한 수소 원자를 포함하는 중합체는 세미퀴논 작용기를 포함하며, 여기서 상기 세미퀴논 작용기는 하기 화학식 IVa 또는 화학식 IVb로 예시된다:
Figure pct00014
상기 식에서, Ra, Rb, Rc 및 Rd 중 하나 이상은 중합체에 연결되며, 나머지 Ra, Rb, Rc 또는 Rd는 적합하게는 H이다.
일 실시형태에서, 제거가능한 수소 원자를 포함하는 중합체는 퀴논 작용기를 포함하며, 여기서 상기 퀴논 작용기는 하기 화학식 Va 또는 화학식 Vb로 예시된다:
Figure pct00015
상기 식에서, Ra, Rb, Rc 및 Rd 중 하나 이상은 중합체에 연결되며, 나머지 Ra, Rb, Rc 또는 Rd는 적합하게는 H이다.
일 실시형태에서, 제거가능한 수소 원자를 포함하는 중합체는 카테콜 작용기 화학식 III 및/또는 세미퀴논 작용기 화학식 IVa 및/또는 화학식 IVb 및/또는 퀴논 작용기 화학식 Va 및/또는 Vb를 포함한다.
폴리도파민
일 실시형태에서, 제거가능한 수소 원자를 포함하는 중합체는 폴리도파민이다. 폴리도파민은 카테콜 작용기를 포함하는 중합체의 예이다. 또 다른 실시형태에서, 제거가능한 수소 원자를 포함하는 중합체는 폴리도파민을 포함한다. 발명의 배경 기술에서 설명한 바와 같이, 폴리도파민은 단량체 도파민의 중합에 의해 형성된다. 폴리도파민의 정확한 구조는 잘 이해되지 않으며, 도 3에 도시한 바와 같이, 다수의 구조가 제안되었다.
도파민의 중합은 산화 조건 하에 일어나며, 단지 공기(즉 산소)에 노출로 중합을 개시하는데 충분하다. 도파민의 초기 산화는 카테콜 부분에서 일어나며, 그 후 도파민의 또 다른 분자와 반응하거나, 분자간 고리화(펜던트 일차 아민에 의해)를 수행하여 질소 함유 바이사이클(bicycle)을 형성할 수 있다고 일반적으로 인정되고 있다. 폴리도파민의 구조 A(국제특허출원 공개 제2010/006196호에 기재)는 위치 4와 7을 통해 가교결합한 5,6-디히드록시-3H-인돌 반복 단위로 이루어진다고 나타낸다. 구조 B(문헌[Zhao et al. Polym . Chem ., 2010, 1, 1430-1433]에 기재)는 유사 중합체를 나타내지만, 5,6-디히드록시-3H-인돌 단위를 하나 걸러 5,6-디히드록시인돌린 단위로 치환되어 있다. 구조 C는 폴리도파민에 대해 또 다른 가능한 구조로서 본 발명자들에 의해 제안되어 있으며, 다시 구조 A와 유사하지만, 5,6-디히드록시-3H-인돌 단위를 하나 걸러 비고리화 도파민 분자로 치환되어 있다. 따라서 이러한 구조의 폴리도파민은 일차 아민 작용기를 포함한다. 구조 D(문헌[Kang et al. Langmuir, 2009, 25, 9656-9659]에 기재)는 또한 본 발명자들에 의해 제안되어 있으며, 카테콜 고리 사이에서 뿐만 아니라, 5원 질소 고리에서 도파민 분자 사이에 결합을 나타낸다. 이러한 구조는 또한 카테콜 고리뿐만 아니라 퀴논 고리도 중합체 구조에 존재한다는 것을 나타낸다. 끝으로, 구조 E(문헌[Dreyer et al. Langmuir, 2012, 28, 6428-6435]에 기재)는 폴리도파민이 공유결합 중합체가 아니라, 대신에 주로 5,6-디히드록시인돌린과 이의 인돌 유도체로 이루어진, 단량체의 초분자 조직체인 완전히 상이한 구조를 도시한다.
본 발명의 문맥상, 폴리도파민의 구조에 대한 서술은 본 발명의 방법과 코팅을 실시하는데 중요하지 않으며, 상기 설명은 배경기술 참조를 위해서만 포함된다는 사실에 유의해야 한다.
일 양태에서, 본 발명은 제1 코팅과 제2 코팅을 갖는 기재를 제공하며, 여기서 제1 코팅은 폴리도파민의 표면 프라이밍 코팅이고, 제2 코팅은 성분 A와 B, 및 임의 성분 C와 D의 가교결합된 공중합체를 포함하는 친수성 코팅이며;
성분 A는 1개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 C2-C16 친수성 단량체를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어지고;
성분 B는 2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 친수성 중합체를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어지고;
성분 C는, 존재하는 경우, 각각 1개 이상의(예, 1개의) 알켄기 또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 유익한 (약)제를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어지고;
성분 D는, 존재하는 경우, 티올기, 알켄기 및 알킨기로부터 독립적으로 선택되는 2개 이상의 작용기를 각각 보유하는 1종 이상의 저 분자량 가교결합제를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어지고;
가교결합된 공중합체는 성분 A, B 및 C(존재하는 경우)의 알켄기 및/또는 알킨기를 포함하고 성분 D(존재하는 경우)의 작용기를 포함하는 라디칼 중합에 의해 형성되고;
친수성 코팅은 임의로 1종 이상의 유익한 (약)제를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어지는 성분 E를 포함하고, 성분 E는 성분 A, B, C(존재하는 경우) 및 D(존재하는 경우)와 공중합체를 형성하지 않고;
제2 코팅은 제1 코팅에 공유결합된다.
제1 코팅과 제2 코팅 …을 갖는 기재"는 "제1 코팅과 제2 코팅 …으로 이루어진 기재"를 의미하는 것으로 취해서는 안 되며, 1 이상의 추가 코팅이 제1 코팅의 적용 전에 기재에 적용될 수 있고/있거나, 1 이상의 추가 코팅이 제2 코팅의 적용 후 기재에 적용될 수 있다는 사실에 일반적으로 유의해야 한다. 예를 들면, 상기 본 발명의 양태에서, 기재와 폴리도파민의 표면 프라이밍 코팅 사이에 1 이상의 추가 코팅이 있을 수 있고/있거나, 1 이상의 추가 코팅이 제2(친수성) 코팅의 상단에 적용될 수 있다.
본원에서 언급되는 바와 같이, "폴리도파민"은 적합하게는 도파민 및/또는 도파민 유사체의 중합에 의해 형성된다. 바람직하게는, 폴리도파민은 도파민의 중합에 의해 형성된다. 도파민 유사체는 도파민과 동일하거나 유사한 생화학 경로에 연관되어 있는 분자 및 티로신의 산화 유도체를 포함하여, 구조상 도파민과 유사한 것들을 포함한다. 일 실시형태에서, 도파민 유사체는 하기 화학식 II의 화합물이며, 여기서 R1-R9 중 1 이상은 H가 아니다:
Figure pct00016
또 다른 실시형태에서, 도파민 유사체는 하기 화학식 II의 화합물이며, 여기서 R1-R9는 H, C1-C8알킬, C2-C8알켄일, C2-C8알킨일, -OH, -CO2H, -C(O)C1-C8알킬, -C(O)C2-C8알켄일, -C(O)C2-C8알킨일로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 적합하게는, 화학식 II의 화합물은 하나 이상의 제거가능한 수소 원자를 포함한다.
천연 도파민 유사체는 하기 화합물을 포함한다:
Figure pct00017
폴리도파민 코팅의 제조 방법
상기에 언급한 바와 같이, 공기(즉 산소)에 노출되는 알칼리 수용액의 도파민은 중합하여 추가 반응물 없이 폴리도파민을 형성할 것이다. 그러나 중합 속도는 도파민을 함유하는 용액에 산화제를 첨가하여 증가시킬 수 있다. 적합한 산화제는 과황산암모늄 및 과황산나트륨을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 따라서, 일 실시형태에서, 폴리도파민의 표면 코팅은 기재 표면을 산화제와 도파민 및/또는 도파민 유사체를 포함하는 혼합물과 접촉시킴으로써 형성된다.
도파민의 중합은 또한 추측컨대 산화에 대한 카테콜 히드록실기의 탈프로폰화와 활성화로 인해, 알칼리 수용액에서 더 빠른 것으로 관찰되었다. 그러나 실시예 1.8에 기재한 바와 같이, 본 발명자들은 산화제의 사용으로 합당한 시간 내에, 중성 또는 심지어 산성 pH에서 제어된 방식으로 도파민의 중합이 진행되도록 허용한다는 사실을 유리하게 알아냈다. 적합한 산화제는 과황산암모늄 및 과황산나트륨을 포함한다.
따라서, 일 실시형태에서, 폴리도파민의 표면 코팅은 기재 표면을 산화제 및 도파민 및/또는 도파민 유사체를 포함하는 혼합물과 pH 4-10, 예를 들면, pH 7에서 접촉시킴으로써 형성된다. 또 다른 실시형태에서, 폴리도파민의 표면 코팅은 pH <7, 예를 들면, pH 4-7에서 형성된다. 추가 실시형태에서, 폴리도파민의 표면 코팅은 pH 5-6.9, 예를 들면, 5.5-6.5에서 형성된다. 도파민 및/또는 도파민 유사체 용액의 pH는 임의의 적합한 산 또는 염기, 예컨대 각각 HCl 또는 NaOH를 사용하여 조정될 수 있다.
선행 기술의 염기성 조건이 아니라 산성 또는 중성 조건 하에 폴리도파민의 표면 코팅에 의해 기재를 코팅하면 유리하게도 염기 과민성이 있는 기재가 본 발명의 친수성 코팅에 의해 코팅되게 한다. 그러나 본 발명자들은 산성 또는 중성 조건(즉 pH <7) 하에 도파민(또는 도파민 유사체)의 중합은 벌크에서 그리고 폴리도파민의 코팅 표면상에서 형성되는 폴리도파민 입자 또는 응집체의 침전을 크게 줄인다는 추가 이점이 있다는 사실을 밝혀냈다.
실시예에서 제시한 결과를 기초로, 본 발명자들은 미립화가 상당한 정도까지 일어나기 전에 적절한 두께의 코팅을 달성하기 위해 도파민의 편리한 중합 시간을 가능하게 하는데 약 6의 pH 값이 최적이었다고 결론지었다. 더 산성인 pH일수록 중합 반응이 더 느려지지만, 본 발명자들은 반응이 더 느린 반응 속도로 인해 더 잘 제어되며, 폴리도파민 입자와 응집체의 침전이 소정 중합 시간 동안 최소화될 수 있다고 관찰하였다. 발명의 배경기술에서 설명한 바와 같이, 코팅 표면 상에서 미립화는 특정 응용 분야에서 문제점일 수 있다. 또한, 실시예에서 설명한 바와 같이, 그리고 문헌[Wei et al, Polym. Chem., 2010, 1, 1430-1433]에서 발견된 것을 확인함으로써, 산화 조건 하에 산성 pH에서 더 느린 중합은 적어도 더 빠른 알칼리 조건 하에 중합에 대해 관찰된 코팅만큼 균일한 코팅을 생성한다. 산화 조건 하에 산성 pH에서 제조된 코팅은 재현성이 더 있으며, 그 이유는 폴리도파민의 미립화가 일어나는 공정 시간이 장기이기 때문이다. 이는 제조 관점에서 유리하다.
실시예 1.9에서 제시하고, 실시예 1a에서 설명한 바와 같이, 산화제의 양은 중합 속도에 영향을 미치며, 또한 미립화의 양에 영향을 줄 수 있다. 실시예에서, 용액 중 도파민의 양은 1 g/L 내지 5 g/L이며, 용액 중 APS의 양은 0.6 g/L 내지 3 g/L이다. 일 실시형태에서, 미립화는 1 g/L의 도파민과 0.6 g/L의 APS를 사용하여 허용가능한 반응 속도에 대해 낮은 것으로 보인다. 중합 속도는 도파민 및/또는 APS 농도를 증가시킴으로써 증가할 수 있다. 도파민 또는 유사체의 농도는 전형적으로 0.5-10 g/L일 수 있으며, APS의 농도는 전형적으로 0.1-5 g/L일 수 있다. 당업자는 중합 반응의 반응 속도를 최적화하기 위해 용액 중 도파민의 농도와 산화제의 농도를 조정할 수 있다.
도파민의 중합을 수용액에서 또는 수성/유기 혼합물 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 및/또는 이소프로판올과 물의 혼합물에서 수행할 수 있다.
용액의 pH는 완충제에 의해 조절될 수 있으며, 예를 들면, http://www.sigmaaldrich.com/life-science/core-bioreagents/biological-buffers /learning-center/buffer-reference-center.html을 참조한다.
실시예 1과 1a에서 설명한 바와 같이, MES 완충제가 적합하다고 밝혀졌다. 다른 가능한 완충제는 ACES, PIPES, MOPSO, 비스-트리스(Bis-Tris) 프로판, BES, MOPS, TES 및 HEPES를 포함한다.
폴리도파민 코팅을 형성하는데 필요한 시간은 사용되는 특정 반응 조건에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 산화제의 첨가는 중합을 가속하거나, 중성 또는 심지어 산성 pH의 사용을 가능하게 할 수 있다. 폴리도파민 코팅은 바람직하게는 효율적인 제조에 알맞은 기간 내에 형성된다. 예를 들면, 바람직한 폴리도파민 피복률(coverage)은 24 시간, 12 시간, 6 시간, 5 시간, 4 시간, 3 시간, 2 시간, 1 시간 또는 30 분 이내에 형성될 수 있다. 일반 원칙으로서, 중합 시간이 더 길수록, 폴리도파민의 코팅은 더 두껍게 형성된다. 그러나 일정 기간의 중합 후, 폴리도파민은 미립자 형태로 용액 밖으로 침전될 것이며, 상기에 설명한 바와 같이 다양한 문제점을 야기할 것이다. 따라서 도파민의 중합을 위한 최적 시간은 폴리도파민의 충분한 피복률을 얻는데 충분히 길지만, 조절되지 않은 미립자 폴리도파민이 용액에 형성되게 허용할 정도로 길지 않다. 적합하게는, 중합 시간은 24 시간 이하, 예를 들면, 12 시간, 6 시간, 5 시간, 4 시간, 3 시간, 2 시간, 1 시간 또는 30 분까지이다.
적합하게는, 폴리도파민 코팅의 두께는 5 내지 100 nm, 예를 들면, 10 내지 50 nm이다.
바람직하게는 폴리도파민 코팅은 중합이 더 높고/더 낮은 온도에서 수행될 수 있지만, 실온에서 형성된다.
다양한 기재 위에서 폴리도파민 코팅을 형성하는 상세한 방법은 실시예 1.1 내지 1.13에서 제공되며, 최적 과정은 실시예 1.11에서 제공된다.
전하(전압)를 사용하여 폴리도파민을 형성하는 가능한 대체 수단은 문헌[Kang et al. Angewandte Chemie, 2012, vol. 124, pp 1-5]에 기재되어 있다.
표면으로부터 수소 원자를 제거할 수 있는 라디칼 개시제
일 실시형태에 따라, 성분 A, B 및 임의로 C와 D의 중합은 표면 결합된 라디칼을 생성하기 위해, 기재 표면으로부터 수소 원자를 제거하는 라디칼 개시제에 의해 개시된다. 표면 결합된 라디칼은 수소 원자가 제거된 표면에 결합하거나, 가둬지는 라디칼이다. 게다가 표면 결합된 라디칼은 성분 A, B 및 임의로 C와 D 중 하나 이상과 반응하여 표면에 공유결합하는 관련 성분의 공중합체를 형성한다.
바람직하게는 라디칼 개시제는 중합 반응 전 또는 후에 제거가능한 수소 원자를 포함하는 표면에 공유결합하지 않는다.
벤조페논을 기재로 한, 벤조페논 외의 적합한 II형 광개시제는 벤조페논-3,3'-4,4'-테트라카르복실산 이무수물, 4-벤조일비페닐, 4,4'-비스(디에틸아미노)벤조페논, 4,4'-비스[2-(1-프로펜일)페녹시]벤조페논, 4-(디에틸아미노)벤조페논, 4,4'-디히드록시벤조페논, 4-(디메틸아미노)벤조페논, 3,4-디메틸벤조페논, 3-히드록시벤조페논, 4-히드록시벤조페논, 2-메틸벤조페논, 3-메틸벤조페논, 4-메틸벤조페논, 메틸 벤조일포르메이트 및 미힐러(Michler's) 케톤을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 다른 적합한 벤조페논은 아이지엠 레진즈(IGM resins)로부터 상표명 Omnipol 하에 입수가능하다. 상기에 언급한 물질은 때로 본원에서 벤조페논 유도체로서 언급된다.
크산톤을 기재로 한 적합한 II형 광개시제는 9-크산테논, 1-히드록시-3,7-디메톡시크산톤, 1-히드록시-3,5-디메톡시크산톤, 1-히드록시-3,5,6,7-테트라메톡시크산톤, 1-히드록시-3,5,6,7,8-펜타메톡시크산톤, 1-히드록시-3,7,8-트리메톡시크산톤 및 2-벤조일크산톤을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
티오크산톤을 기재로 한 적합한 II형 광개시제는 1-클로로-4-프로폭시-9H-티오크산텐-9-온, 2-클로로티오크산텐-9-온, 2,4-디에틸-9H-티오크산텐-9-온, 이소프로필-9H-티오크산텐-9-온, 10-메틸페노티아진 및 티오크산텐-9-온을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 다른 적합한 티오크산톤은 아이지엠 레진즈로부터 상표명 Omnipol 하에 입수가능하다. 상기에 언급한 물질은 때로 본원에서 티오크산톤 유도체로서 언급된다.
적합할 수 있는 기타 다른 광개시제는 안트라퀴논-2-설폰산 나트륨염 일수화물, 2-tert-부틸안트라퀴논, 캄포르퀴논, 디페닐(2,4,6-트리메틸벤조일)포스핀 옥사이드, 9,10-페난트렌퀴논 및 페닐비스(2,4,6-트리메틸벤조일)포스핀 옥사이드를 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
적합할 수 있는 양이온 광개시제는 비스(4-tert-부틸페닐)요오도늄 퍼플루오로-1-부탄설포네이트, 비스(4-tert-부틸페닐)요오도늄 p-톨루엔설포네이트, 비스(4-tert-부틸페닐)요오도늄 트리플레이트, boc-메톡시페닐디페닐설포늄 트리플레이트, (4-브로모페닐)디페닐설포늄 트리플레이트, (tert-부톡시카르보닐메톡시나프틸)디페닐설포늄 트리플레이트, (4-tert-부틸페닐)디페닐설포늄 트리플레이트, 디페닐요오도늄 9,10-디메톡시안트라센-2-설포네이트, 디페닐요오도늄 헥사플루오로포스페이트, 디페닐요오도늄 니트레이트, 디페닐요오도늄 퍼플루오로-1-부탄설포네이트, 디페닐요오도늄 p-톨루엔설포네이트, 디페닐요오도늄 트리플레이트, (4-플루오로페닐)디페닐설포늄 트리플레이트, (4-메톡시페닐)디페닐설포늄 트리플레이트, 2-(4-메톡시스티릴)-4,6-비스(트리클로로메틸)-1,3,5-트리아진, (4-메틸페닐)디페닐설포늄 트리플레이트, (4-메틸티오페닐)메틸 페닐설포늄 트리플레이트, 1-나프틸 디페닐설포늄 트리플레이트, (4-페녹시페닐)디페닐설포늄 트리플레이트, (4-페닐티오페닐)디페닐설포늄 트리플레이트, 프로필렌 카르보네이트 중 50 중량% 혼합된, 트리아릴설포늄 헥사플루오로안티모네이트 염, 프로필렌 카르보네이트 중 50% 혼합된, 트리아릴설포늄 헥사플루오로포스페이트 염, 트리페닐설포늄 퍼플루오로-1-부탄설포네이트, 트리페닐설포늄 트리플레이트, 트리스(4-tert-부틸페닐)설포늄 퍼플루오로-1-부탄설포네이트 및 트리스(4-tert-부틸페닐)설포늄 트리플레이트를 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
일 실시형태에서, 라디칼 개시제는 벤조페논과 이의 유도체 및 크산톤과 이의 유도체로 이루어진 군에서 선택된다.
벤조페논
일 실시형태에서, 개시제는 벤조페논이다. 벤조페논은 II형 광개시제이며, 특히 아민과 함께, 수소 제거/프로톤 이동의 고 양자 효율 때문에 널리 사용된다. 벤조페논을 사용하여 광개시된 중합의 대표적인 반응식은 하기 반응식 1로 도시된다.
[반응식 1]
Figure pct00018
반응식 1에서 제시한 바와 같이, UV 광에 노광될 때 삼중항 여기 상태의 벤조페논이 형성되며, 이는 또 다른 분자(공개시제)로부터 수소를 제거하여 케틸 라디칼([Ph2C·-OH]) 및 공개시제 라디칼(R·)을 형성할 수 있다. 케틸 라디칼은 홀전자의 입체 장해와 비편재화로 인해 비닐(또는 불포화) 단량체에 대해 대체로 반응성이 있는 것은 아니다. 따라서 공개시제 라디칼이 통상적으로 중합을 개시할 것이다. 본 발명의 문맥에서, R-H는 제거가능한 수소 원자를 포함하는 표면이 있는 기재를 나타낸다. 따라서 삼중항 여기 상태에서 벤조페논은 상기 표면으로부터 수소 원자를 제거하여, 기재 표면 상에 표면 결합된 라디칼을 형성한다. 게다가 이들 표면 결합된 라디칼은 성분 A, B 및 임의로 C 및/또는 D(반응식 1에서 "단량체") 중 하나 이상과 반응하여 성분 A, B 및 임의로 C 및/또는 D의 공중합체를 형성하고, 이는 기재 표면에 공유결합한다(반응식 1에서 "중합체"). 반응식 1에서 제시한 라디칼 개시제로서 벤조페논의 표시는 다른 라디칼 개시제에 동등하게 적용가능하다. 바람직하게는, 라디칼 개시제는 II형 개시제이다.
본 발명의 방법에서, 수소 원자는 코팅될 기재 표면으로부터 제거되고, 이로써 표면 결합된 라디칼을 생성한다. 게다가 이러한 라디칼은 성분 A, B, C(존재하는 경우) 및 D(존재하는 경우) 중 하나 이상과 반응하여 표면과 코팅 사이에 공유결합 지점을 형성한다. 이와 같이, 중합 용액에 존재하는 라디칼 개시제의 양은 표면과 코팅 사이의 공유결합의 양에 대해 전체 피복률로 영향을 줄 수 있으며, 결국 최종 친수성 코팅의 내구성과 윤활성에 영향을 줄 수 있다.
실시예 2에 기재한 바와 같이, 한 실험을 수행하여 에탄올 중 벤조페논의 다양한 농도에 대한 흡광도를 측정하였다. 실시예 2에서 상술한 바와 같이, 본 발명자들은 벤조페논이 그의 수소 제거 특성을 효과적으로 나타내기 위해 벤조페논의 농도는 바람직하게는 적어도 1 mmol/L이라고 알아냈다. 농도를 용액에서 측정하였다. 벤조페논의 실제 농도는 경화 전에 용매 증발 후 표면에서 1 mmol/L보다 클 것으로 생각된다.
그러나 중합 용액에서 벤조페논 양의 반복적인 증가는 계속하여 최종 친수성 코팅의 특성을 향상시킬 것이라는 결과로 안 된다. 벤조페논은 이의 2개 방향족 고리로 인해 소수성이 크며, 좋지 않은 수용성을 나타낸다. 벤조페논의 농도가 너무 크면, 이는 표면 결합된 라디칼과 중간 벤조페논 라디칼의 반응을 포함하여, 라디칼 라디칼 종결과 같은 부반응으로 이어질 것이며, 기재 표면에 공유결합하는 벤즈히드롤을 얻을 것이다. 이는 최종 코팅의 표면 상의 소수성 영역으로 이어지며, 그의 친수성을 줄이고(물을 흡수하는 그의 능력을 줄임으로써), 그의 윤활성을 줄인다. 고 농도의 벤조페논을 사용하는 것에 대한 추가 단점은 저 분자량 추출물의 양 증가이다. 따라서 중합 혼합물에서 벤조페논의 상한선은 적합하게는 약 0.5-5 중량%이다. 일 실시형태에서, 벤조페논의 농도는 0.1-100 mM이다.
본 발명의 이러한 실시형태의 양태는 도 4에 개략적으로 제시되어 있다.
라디칼 개시제의 조합
라디칼 중합은 중합을 개시하는 2종 이상의 라디칼 개시제를 사용함으로써 향상될 수 있다. 일 실시형태에서, 단계(a)의 라디칼 개시제는 2종 이상의 라디칼 개시제, 특히 2종 이상의 UV 광개시제의 혼합물이다. 일 실시형태에서, 단계(a)의 라디칼 개시제는 벤조페논, 크산톤, 티오크산톤, 벤조인 에테르, 벤질 케탈, α-디알콕시아세토페논, α-히드록시알킬페논, α-아미노알킬페논 및 아실 포스핀 옥사이드로 이루어진 군에서 선택되는 2종 이상의 UV 광개시제의 혼합물이다. 일 실시형태에서, 단계(a)의 라디칼 개시제는 벤조페논 및/또는 이의 유도체와 티오크산톤 및/또는 이의 유도체의 혼합물이다. 적합하게는 단계(a)의 라디칼 개시제는 벤조페논과 티오크산톤의 혼합물이다.
각 UV 광개시제는 특정 파장의 UV 방사선을 흡수할 것이며, 이는 흡수되지 않는 특정 파장의 UV 방사선을 얻는다. 라디칼 개시제의 효율은 제1 UV 개시제가 흡수하지 않을 파장에서 UV 방사선을 흡수할 제2 UV 광개시제의 첨가에 의해 향상될 수 있다. 이는 벤조페논과 티오크산톤에 대해 이들 2종의 광개시제가 이에 관해 어떻게 상보적인지를 보여주는 도 12에 도시되어 있다.
벤조페논은, 예를 들면, 방사선 스펙트럼의 심지어 더 큰 피복률을 가진 조합을 제공하는 벤조페논의 유도체와 조합하여 사용될 수 있다.
본 실시형태 (i)에 따른 본 발명의 코팅으로 코팅된 기재를 실시예에서 기재한 방법에 따라 제조하였다.
실시형태 (ii)
제2 실시형태에서, 기재 표면 상의 반응성 기는 성분 A와 B 및 임의 성분 C와 D 중 하나 이상과 반응하여 표면과 접촉되는 액상으로 형성되는 자유 라디칼에 의해 개시되는 공정으로 공중합체를 표면에 공유결합시킨다.
도 2에 도시한 바와 같이, 본 실시형태에서 중합은 기재 표면 상의 중합가능한 작용기와 성분 A, B 및 C(존재하는 경우) 위 알켄기 및/또는 알킨기 및 성분 D(존재하는 경우)의 작용기 사이에 개시되어, 기재 표면에 공유결합하는, 성분 A, B 및 임의로 C 및/또는 D의 공중합체를 얻는다(도 2는 기재 표면 상의 알켄기, 및 성분 A와 B만을 도시한다). 사실상, 기재 표면 상의 중합가능한 작용기는 공중합체의 공유결합을 위한 고정 기로서 작용한다. 기재 표면 상의 적합한 작용기는 알켄기, 알킬기 및 티올기를 포함한다.
따라서, 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 기재 표면에 공유결합하는 친수성 코팅의 형성 방법을 제공하며, 기재는 중합가능한 작용기를 포함하는 표면이 있고, 여기서 상기 방법은 하기 단계:
(a) 성분 A와 B, 임의 성분 C, 임의 성분 D 및 라디칼 개시제를 포함하는 액상 혼합물과 표면을 접촉시키는 단계로서, 상기 라디칼 개시제는 액상에서 라디칼을 생성할 수 있고, 여기서
성분 A는 1개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 C2-C16 친수성 단량체를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어지고,
성분 B는 2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 친수성 중합체를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어지고,
성분 C는, 존재하는 경우, 1개 이상의(예, 1개의) 알켄기 또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 유익한 (약)제를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어지고,
성분 D는, 존재하는 경우, 티올기, 알켄기 및 알킨기로부터 독립적으로 선택되는 2개 이상의 작용기를 각각 보유하는 1종 이상의 저 분자량 가교결합제를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어지는 것인 단계;
(b) 성분 A, 성분 B, 및 임의 성분 C와 D의 가교결합된 공중합체를 형성하기 위해 성분 A, B 및 C(존재하는 경우)의 알켄기 및/또는 알킨기를 포함하고 성분 D(존재하는 경우)의 작용기를 포함하는 라디칼 중합을 개시하는 단계로서, 상기 공중합체는 표면에 공유결합으로 연결되는 것인 단계; 및
(c) 임의로, 1종 이상의 유익한 (약)제를 포함하며, 적합하게는 이로 이루어지는 성분 E를 친수성 코팅으로 혼입하는 단계로서, 성분 E는 성분 A, B, C(존재하는 경우) 및 D(존재하는 경우)와 공중합체를 형성하지 않는 것인 단계
를 포함한다.
상기에 설명한 바와 같이, 표면이 공중합체의 공유결합을 위해 고정 기로서 작용할 수 있는 기를 포함하는 경우 표면에서 제거가능한 수소 원자에 대한 조건을 피한다. 예를 들면, 표면은 중합 반응에 참여할 수 있는 알켄기 및/또는 알킨기 또는 티올기를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 표면은 폴리도파민이 알켄기 및/또는 알킨기 또는 티올기에 의해 작용기를 갖게 하는 폴리도파민 표면이다. 이러한 폴리도파민 표면은 도파민과 알켄기 및/또는 알킨기 또는 티올기 작용기화 도파민(또는 유사체)의 적어도 일부를 포함하는 도파민 유사체의 중합에 의해 제조될 수 있다. 적합하게는, 합성 도파민 유사체는 도파민의 일차 아민을 작용기화함으로써 형성된다.
이러한 종류의 예시 도파민 유사체를 하기에 도시한다:
Figure pct00019
이러한 도파민 유사체는 실시형태 (ii)에 대해 상기에 기재한 폴리도파민 코팅의 제조 방법을 사용하여 중합될 수 있다.
액상에서 라디칼을 생성할 수 있는 라디칼 개시제
액상에서 라디칼을 생성할 수 있는 라디칼 개시제는 광개시제(I형 및 II형 라디칼 개시제) 및 열 개시제를 포함한다.
I형 라디칼 개시제의 예는 벤질, 벤조인 및 아세토페논을 기재로 한 광개시제를 포함한다.
벤질과 벤조인을 기재로 한 광개시제는 벤조인, 벤조인 에틸 에테르, 벤조인 메틸 에테르, 4,4'-디메톡시벤조인 및 4,4'-디메틸벤질을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
아세토페논을 기재로 한 광개시제는 2-벤질-2-(디메틸아미노)-4'-모르폴리노부티로페논, 3,6-비스(2-메틸-2-모르폴리노프로피오닐)-9-옥틸카르바졸, 4'-tert-부틸-2',6'-디메틸아세토페논, 2,2-디에톡시아세토페논, 2,2-디메톡시-2-페닐아세토페논, 디페닐(2,4,6-트리메틸벤조일)포스핀 옥사이드/2-히드록시-2-메틸프로피오페논, 4'-에톡시아세토페논, 3'-히드록시아세토페논, 4'-히드록시아세토페논, 1-히드록시사이클로헥실 페닐 케톤, 2-히드록시-4'-(2-히드록시에톡시)-2-메틸프로피오페논, 2-히드록시-2-메틸프로피오페논, 2-메틸-4'-(메틸티오)-2-모르폴리노프로피오페논 및 4'-페녹시아세토페논을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
열 개시제는 또한 성분 A와 B 및 임의 성분 C와 D의 라디칼 중합을 개시하는데 사용될 수 있다. 열 개시제는 가열 시 균일 분해를 수행하여 중합 공정을 시작하는 자유 라디칼을 생성한다. 이상적으로는 열 개시제는 실온에서 비교적 안정해야 하지만, 중합 온도에서 충분히 신속히 분해하여 실행가능한 반응 속도를 보장해야 한다. 광개시제가 아니라 열 개시제의 사용이 코팅될 기재에 따라 바람직할 수 있다. 튜빙(tubing)과 같은 기재는 가시광 또는 UV 광에 노광하는 것이 어렵거나 실로 불가능하다고 판단될 수 있는 내면이 있다. 열 개시제를 사용하는 것은 이러한 상황에서 더 실질적일 수 있으며, 그 이유는 열이 기재의 모든 부분에 고르게 분포될 수 있기 때문이다.
열 개시제의 예는 tert-아밀 퍼옥시벤조에이트, 4,4-아조비스(4-시아노발레르산), 1,1'-아조비스(사이클로헥산카르보니트릴), 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(AIBN), 벤조일 퍼옥사이드, 2,2-비스(tert-부틸퍼옥시)부탄, 1,1-비스(tert-부틸퍼옥시)사이클로헥산, 2,5-비스(tert-부틸퍼옥시)-2,5-디메틸헥산, 2,5-비스(tert-부틸퍼옥시)-2,5-디메틸-3-헥신, 비스(1-(tert-부틸퍼옥시)-1-메틸에틸)벤젠, 1,1-비스(tert-부틸퍼옥시)-3,3,5-트리메틸사이클로헥산, tert-부틸 히드로퍼옥사이드, tert-부틸 퍼아세테이트, tert-부틸 퍼옥사이드, tert-부틸 퍼옥시벤조에이트; tert-부틸퍼옥시 이소프로필 카르보네이트, 쿠멘 히드로퍼옥사이드, 사이클로헥사논 퍼옥사이드, 디쿠밀 퍼옥사이드, 라우로일 퍼옥사이드, 2,4-펜탄디온 퍼옥사이드, 퍼아세트산 및 과황산칼륨을 포함한다.
다른 실시형태
추가 실시형태에서, 기재 표면과 친수성 코팅 사이의 공유결합은 실시형태 (i) 및 (ii) 둘 다를 포함하는 중합을 통해, 예를 들면, 기재 표면이 제거가능한 수소 원자와 반응성 작용기 둘 다 포함하는 경우 형성된다.
실시형태 (i) 및 (ii) 둘 다에서, 성분 A, B 및 임의로 C와 D의 중합에 의해 형성되는 공중합체는 랜덤 공중합체이며, 이에 의해 중합체 사슬의 특정 지점에서 소정 형태의 성분을 찾을 가능성이 중합 용액에서 이 성분의 몰 분율과 동일하다.
일 실시형태에서, 기재 표면은 제거가능한 수소 원자 및 중합 용액에서 성분들의 반응성 기와 반응할 수 있는 반응성 기 둘 다 포함한다. 본 실시형태에서, 라디칼 개시제의 선택은 기재 표면에 친수성 코팅의 공유결합으로 이어지는 개시 경로를 결정할 것이다. 따라서 II형 개시제가 선택되면, 공유결합은 실시형태 (i)을 위해 기재한 대로 형성될 것이다. I형 또는 열 개시제가 선택되면, 공유결합은 실시형태 (ii)를 위해 기재한 대로 형성될 것이다. II형 개시제와 I형 또는 열 개시제 둘 다 선택되면, 공유결합은 실시형태 (i) 및 (ii)에 기재한 공정들의 혼합을 통해 형성될 것이다.
본 발명의 바람직한 양태에 따라 폴리도파민의 제1 프라이밍 코팅층과 성분 A와 B의 가교결합된 공중합체를 포함하는 제2 친수성 코팅층을 가진 표면이 있는 기재가 제공되며, 여기서
성분 A는 1개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 C2-C16 친수성 단량체를 포함하며(예를 들어, 성분 A는 아크릴산, 메타크릴산 및 이들의 혼합물로부터 선택되며);
성분 B는 2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 친수성 중합체를 포함하고(예를 들어, 성분 B는 상기에 정의한 화학식 I 및 II의 화합물로부터 선택되고);
여기서 가교결합된 공중합체는 성분 A와 B의 알켄기 및/또는 알킨기를 포함하는 라디칼 중합에 의해 형성되며;
제2 친수성 코팅층은 폴리도파민의 제1 프라이밍 코팅층에 공유결합한다. 상기 공유결합은 적합하게는 친수성 코팅의 성분과 도파민 위의 표면 결합된 라디칼과의 반응을 통해 달성되며, 표면 결합된 라디칼은 도파민으로부터 수소 원자의 제거를 통해 생성된다.
본 발명의 바람직한 양태에 따라 기재 표면에 공유결합하는 친수성 코팅의 형성 방법이 제공되며; 여기서 상기 방법은 하기 단계:
(a) 도파민의 중합이 일어날 수 있는 조건 하에(예를 들어 산화제의 존재 하에) 코팅을 도파민과 접촉시킴으로써 기재 위에 폴리도파민의 제1 프라이밍 코팅층을 제조하는 단계;
(b) 도파민 프라이밍된(primed) 표면을 성분 A와 B 및 라디칼 개시제를 포함하는 혼합물과 접촉시키는 단계로서;
성분 A는 1개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 C2-C16 친수성 단량체를 포함하며(예를 들어, 성분 A는 아크릴산, 메타크릴산 및 이들의 혼합물로부터 선택되며),
성분 B는 2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 친수성 중합체를 포함하는(예를 들어, 성분 B는 상기에 정의한 화학식 I 및 II의 화합물로부터 선택되는) 것인 단계; 및
(c) 성분 A와 성분 B의 가교결합된 공중합체를 형성하기 위해 성분 A와 B의 알켄기 및/또는 알킨기를 포함하는 라디칼 중합을 개시하는 단계로서, 상기 공중합체는 폴리도파민의 제1 프라이밍 코팅층에 공유결합으로 연결되는 것인 단계
를 포함한다.
본 발명의 방법에 대한 추가 양태
코팅 전에, 제거가능한 수소 원자를 포함하는 중합체에 대한 접착성, 또는 임의로 유익한 (약)제를 포함하는 코팅에 대한 접착성을 향상시키기 위해 기재 표면을 세정하거나 예열할 수 있다. 표면의 전 세정 또는 전처리는 또한 코팅의 균일성을 향상시킬 수 있다.
적합한 세정제 또는 전처리제는 에탄올 또는 이소프로판올(IPA)과 같은 용매, pH가 높은 용액 예컨대 알코올과 수산화물 화합물(예, 수산화나트륨)의 수용액의 혼합물을 포함하는 용액, 수산화나트륨 용액 자체, 테트라메틸 암모늄 수산화물(TMAH)을 함유하는 용액, 염기성 피란하(Piranha)(암모니아와 과산화수소), 산성 피란하(황산과 과산화수소의 혼합물), 및 황산과 과망간산칼륨 또는 다른 형태의 퍼옥시황산 또는 퍼옥시이황산 용액(또한 암모늄, 나트륨, 및 칼륨 염, 예 과황산암모늄으로서)을 포함하는 다른 산화제, 또는 이들의 조합을 포함한다.
2가지 구체적인 전처리 방법(방법 A와 방법 B)이 일반 과정으로 기재되어 있다. 방법 A는 코팅될 기재를 IPA로 처리하는 것을 포함하며, 반면에 방법 B에서 기재를 IPA로 처리한 다음 APS의 용액으로 처리한다. 실시예 1a에서 설명한 바와 같이, 전처리 방법 B는 방법 A가 사용된 경우보다 더 균일한 폴리도파민 코팅을 제조하였다. 따라서, 일 실시형태에서, 폴리도파민의 표면 코팅을 형성하기 전에 기재 표면을 산화제로 전처리한다. 또 다른 실시형태에서, 폴리도파민의 표면 코팅을 형성하기 전에 기재 표면을 IPA 및 산화제로 처리한다. 추가 실시형태에서, 폴리도파민의 표면 코팅을 형성하기 전에, 코팅될 표면을 IPA와 과황산암모늄으로 전처리한다.
제거가능한 수소 원자를 포함하는 중합체의 표면 프라이밍 코팅으로 기재를 코팅하는 경우, 프라이밍 단계 중 기재의 정렬은 기재 표면 상에서 관찰되는 미립화의 양에 영향을 줄 수 있다. 제거가능한 수소 원자를 포함하는 중합체의 표면 프라이밍 코팅이 폴리도파민인 경우, 본 발명자들은 프라이밍 중 기재의 수평 정렬이 벌크 용액에 형성되는 폴리도파민 입자/응집체의 침착(침강을 통해)과 부착으로 이어질 것으로 관찰하였다. 유해 작용이 있다고 알려져 있는 입자/응집체를 제거하는데 광범위한 헹굼이 필수적이다. 벌크 용액에 형성되는 폴리도파민 입자/응집체의 부착을 최소화하기 위해 프라이밍 단계에서 기재의 수직 정렬이 바람직하다. 수직 정렬 수단은 동일한 광범위한 헹굼을 필요로 하지 않으며, 그 이유는 더 적은 수의 응집체/입자가 프라이밍된 기재에 존재할 것이기 때문이다.
친수성 코팅의 특성
일반 과정과 실시예 3b에 기재한 바와 같이 윤활성 시험을 사용하여 코팅의 윤활성을 측정할 수 있다.
일 실시형태에서 친수성 코팅은 윤활하며, 예를 들면, 코팅은 윤활성 시험을 사용하여 윤활성이 <100 g, 예를 들면, <50 g, 예를 들면, <15 g이다.
더 일반적으로, 코팅은 윤활성 시험을 사용하여 윤활성이 <200 g일 수 있다. 코팅이 윤활성 이외의 특성을 부여하는 유익한 (약)제를 함유하는 경우(예를 들어 유익한 (약)제가 약리 (약)제인 경우) 허용가능한 윤활성은 더 큰 값일 수 있다.
일반 과정과 실시예 3b에 기재한 바와 같이 내구성 시험을 사용하여 코팅의 내구성을 측정할 수 있다. 일 실시형태에서, 코팅은 내구성 시험을 사용하여 내구성이 <50 g, 예를 들면, <25 g, 예를 들면, <15 g이다.
실시예에 의해 예시한 바와 같이, 본 발명의 코팅을 PEBAX와 스테인리스강 샤프트에 적용하였고, 모두 양호한 내구성과 윤활성이 있다고 밝혀졌다.
이론에 매이길 원하지 않으면서, 본 발명자들은 본 발명의 코팅에 대한 양호한 내구성이 단량체 성분 A와 B 및 임의로 C와 D의 공중합체, 및 기재 표면 사이에 공유결합의 결과로 생각한다. 일 실시형태에서, 상기 공유결합은 표면 결합된 라디칼(기재 표면 상)의 단량체 성분 A와 B 및 임의로 C와 D와 반응에 의해 형성된다.
일 실시형태에서, 코팅은 헤파린을 포함하며, 헤파린 밀도 평가 시험에서 헤파린 밀도가 >0.1 ㎍/㎠ , 예를 들면, >0.5 ㎍/㎠이다. 일 실시형태에서, 코팅은 항혈전성이며, 혈액 접촉 평가 시험에서 잔류 혈소판의 값이 >70%이다.
또 다른 실시형태에서, 코팅은 항미생물제를 포함하며, 15일 이하의 억제 존을 측정할 때 항미생물 효과를 나타낸다.
일 실시형태에서, 코팅은 ISO10993-5에 따라 측정할 때 생체적합성이 있다.
본 발명에 따른 친수성 코팅은 적어도 일부 실시형태에서, 하기 장점 중 1 이상의 장점이 있다고 예상된다:
·예를 들어 미립화 시험에 따라 측정할 때 미립화 감수성이 낮음;
·예를 들어 내구성 시험을 사용하여 측정할 때 높은 내구성;
·예를 들어 염색법과 외관 검사를 사용하여 측정할 때 코팅 균일성이 양호함;
·예를 들어 윤활성 시험 또는 웨트 글러브(Wet Golve) 시험을 사용하여 측정할 때 높은 윤활성;
·성분 C 및/또는 E가 존재하고, 헤파린과 같은 항응고제인 경우, 예를 들면, 혈액 접촉 평가 시험을 사용하여 측정할 때 양호한 항혈전성;
·성분 C 및/또는 E가 존재하고, 항미생물제인 경우, 예를 들면, 억제 존 시험을 사용하여 측정할 때 양호한 항미생물 활성;
·멸균에 안정함;
·예를 들어 ISO10993-5에 따라 측정할 때 양호한 생체적합성과 낮은 세포독성.
본 발명에 따른 방법은 적어도 일부 실시형태에서, 하기 장점 중 1 이상의 장점이 있는 것으로 예상된다:
·잔류 용매를 기술하는 USP 챕터에서 클래스 3과 클래스 2 용매로서 열거한 용매가 아닌 유기 용매에 대한 조건 제거(특히 클래스 3으로서 열거한 용매가 아닌 유기 용매에 대한 조건 제거) 및 이러한 잔류 유기용매의 제거를 위해 필요한 보조 반응 단계 제거;
·코팅이 많은 상이한 기재의 표면에 적용될 수 있으므로, 광범위한 적용성.
정의 및 약호
'C1-C8알킬'은 1-8개 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄소 사슬로서 정의되며, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸 및 상응하는 알킬렌 라디칼 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 등이다.
'C2-C8알켄'은 2-8개 탄소 원자와 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄소 사슬로서 정의된다.
'C2-C8알킨'은 2-8개 탄소 원자와 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄소 사슬로서 정의된다.
AA 아크릴산
APS 과황산암모늄
BP 벤조페논
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭시드
d.i. 탈이온화
dura. 내구성
EDC 1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카르보디이미드 염산염
EO 에틸렌 옥사이드
EtOAc 에틸 아세테이트
FTIR 푸리에 변환 적외선 분광법
HEMA 2-히드록시에틸 메타크릴레이트
IPA 이소프로판올
lubr. 윤활성
min 분
MES 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산
NHS N-히드록시숙신이미드
PBS 인산염 완충 식염수
PEG 폴리에틸렌 글리콜
RH 상대 습도
TEA 트리에틸아민
TASSF 시험 평균 정상 상태 힘
THF 테트라히드로푸란
tris 트리스(히드록시메틸)아미노메탄
QCM 수정 진동자 저울
실시예
일반 절차
화학 약품
도파민 염산염(도파민), 벤조페논, 에탄올 96%, 이소프로판올, 클로르헥시딘, 트리에틸아민, 아크릴로일 클로라이드, 시아노수소화붕소나트륨, 염산 37%, 피리딘, 메타크릴산 무수물, 헤파린 나트륨염, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염, 2-아미노에틸 메타크릴레이트 염산염, 테트라히드로푸란, 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산 나트륨염, 인산염 완충 식염수, 탄산은, 아크릴산 및 디히드록실 작용기화 PEG 변형체(4kDa, 8kDa 및 20kDa)를 시그마 알드리히(Sigma-Aldrich)로부터 구입하여 받는 대로 사용하였다. 분자량이 10kDa인 폴리에틸렌 글리콜(디아크릴화 PEG)을 크리에이티브 피이지 워크스(Creative PEG Works)로부터 구입하여 받는 대로 사용하였다. 분자량이 8kDa인 디아크릴화 PEG를 실시예 7에 따라 합성하였다. 트리스(히드록시메틸)아미노메탄과 과황산암모늄을 브이더블유알(VWR)로부터 구입하여 받는 대로 사용하였다. 폴리에틸렌이민을 바스프(BASF)로부터 구입하였다.
재료
PVC 튜빙(내경 3 mm)을 액션 테크놀로지(Action Technology)로부터 구입하였다.
PEBAX 샤프트(BaSO4 충전, 비충전, 착색, 비착색)를 아르케마(Arkema)로부터 구입하였다.
유리 슬라이드를 브이더블유알로부터 구입하였다.
QCM 금 결정을 큐 센스(Q-Sense)로부터 구입하였다.
평가 방법
각 방법에 의해 평가되는 파라미터를 괄호로 제공한다.
윤활성 시험( 윤활성 )
하랜드(Harland) FTS5000 마찰 시험기에서 윤활성 시험을 실시한다. 시험 전에, 달리 지정되지 않는 한 모든 샤프트를 37℃로 설정한 탈이온수조에 1분간 가라앉혀 물을 흡수한다. 윤활성은 시험 평균 정상 상태 힘(TASSF, Test Average Steady State Force)으로서 제공된다. 이것은 사이클 1-15에 대해 사이클 힘의 평균을 취해 계산된다. 견인 마찰 시험에 대한 파라미터는 사이클= 15, 스트로크(stroke) 길이= 1-5 cm(실시예에서 달라진다), 속도= 0.8 cm/s, 가속도= 0.2 s, 힘 300 g 및 중단= 0 s이다. 실시예 3b와 표 2를 참조한다.
웨트 글러브 시험( 윤활성 )
웨트 글러브 시험은 윤활성을 시험하는 대체 방법이다. 윤활성 코팅(윤활성 시험에서 <100 g)은 물에 가라앉힌 후 웨트 글러브를 사용하여 미끄러지는 감촉을 느낀다.
내구성 시험( 내구성 )
사이클 13, 14 및 15의 평균 힘을 취하고, 윤활성 시험을 실시할 때 사이클 3, 4 및 5의 평균 힘에 의해 얻어진 값과 함께 이 값을 빼서 내구성을 계산한다. 듀로미터 60인 실리콘 고무 패드를 이 시험에 사용한다(실시예 3b 및 표 2 참조).
샘플의 외관 검사( 폴리도파민 프라이밍 균일성 및 피복률 )
샘플의 외관 검사를 수행하여 폴리도파민 프라이밍 층의 균일성, 즉 표면 피복률을 평가하였다(실시예 3a 참조).
용액의 외관 검사( 폴리도파민 프라이밍 반응속도 및 입자의 침전 )
중합 용액의 외관 검사를 수행하여 프라이밍 용액의 색 변화, 즉 프라이밍 반응속도를 평가하였다. 또한 중합 용액에서 입자의 형성을 평가하는데 외관 검사를 사용하였다(실시예 3a 참조).
미립화 시험( 용액에서 미립화 )
의료 장치의 전개 중에 환자가 노출될 수 있는 미립자를 평가하는 모델 방법은 모의 전개 시스템에 의한 모의 사용 연구를 수행하는 것이다. 이러한 시스템에서, 환자의 혈관계를 통해 장치가 움직일 방법과 흡사한 유리 또는 플라스틱 정맥으로 이루어진 구불구불한 경로로 혈류를 통해 움직이도록 설계된 장치를 처리한다. 본 발명자들은 전형적인 카테터 길이에 걸쳐 임상적 이용을 대표하는 다양한 각도를 포함했다.
실험 후, 구불구불한 경로를 통해 여과된 탈이온수를 흘려 샘플로부터 입자를 모은다. 소용량 주사제에 대해 미국 약전(USP) 모노그래프 788에 의해 기재된 시험 방법에 따라 어큐사이저(Accusizer) 입자 크기 측정기(780/SIS PSS NICOMP, 미국 캘리포니아주 산타 바바라)에 의해 포집 매체 중 입자를 분석할 수 있다. 시험 단위에 존재한 평균 입자 수가 10 ㎛ 이상인 컨테이너 당 6000을 초과하지 않고, 25 ㎛ 이상인 컨테이너 당 600을 초과하지 않으면 제제는 시험에 충족한다("예"로서 표시됨)(실시예 3b 및 표 2 참조).
포집 매체 중 입자는 또한 외관 검사에 의해 분석될 수 있다. 이 경우에, 입자를 함유하는 구불구불한 경로로부터 용액의 분획을 여과 막에서 여과시킨 다음 현미경 기술을 사용하여 입자를 외관 검사한다. 여과지를 조각으로 분할한다. 1 이상의 대표 조각 내에서 눈에 보이는 입자의 수를 조심스럽게 세고, 이 조각으로부터 입자를 조각 총수로 곱해 입자의 총 합계를 결정한다.
USP 기준에 충족하지 않는(즉 표 2에서 "예"로서 표시되지 않은) 제제는 코팅될 기재 표면 상의 미립화의 양이 고려 사항이 아닌 응용 분야에서, 예를 들면, 특정의 비의료용 기재 또는 장치를 코팅하기 위해 또는 미립화의 수준이 조정 관점 대상이 아닌 의료 장치에서 여전히 이용성이 있을 수 있다는 사실에 유의해야 한다.
UATR - FTIR 분광법( 코팅 조성 )
코팅의 FTIR 분석을 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) UATR 100S에서 실시하였다. 각 샘플을 3*16 회(times) 스캐닝하였고, 처리하여 각 코팅에 대한 평균 스펙트럼을 얻었다. 비교가능한 데이터를 얻기 위해 샘플을 1775 cm-1 및 1700 cm-1 사이에 표준화하였다(실시예 3a 및 도 7 참조).
에너지 분산형 X 선 분광법과 함께 주사 전자 현미경법( SEM -EDS)( 표면 미립화 및 원소 조성 )
히타치(Hitachi) TM3000 테이블 톱 SEM을 사용하여 적절한 폴리도파민 프라이밍된 샘플의 SEM 화상을 캡처하였다. 브루커(Bruker)제 EDS Quantax 70을 사용하여 표면 원소의 정량화를 실시하였다(실시예 1a 참조).
접촉각 측정( 코팅 피복률 )
퍼스트 텐 옹스트롬(First Ten Angstrom)이 제작한 FTA200 기구에서 정지 수 접촉각 측정을 실시하였다. 시린지를 사용하여 탈이온수(소적 크기 대략 10 ㎕)를 샘플에 침착시킨다. 그 후 소적의 화상을 캡처하는데 고해상도 카메라를 사용한다. 화상 분석 프로그램을 사용하여 정지 접촉각(액체/고체 계면과 액체/공기 계면 사이의 각도)을 측정한다(실시예 1a 참조).
염색법( 코팅 균일성 )
코팅된 기재를 톨루이딘 블루 염색 용액(수중 200 mg/L)에 2분간 담근 후 광범위한 물 헹굼을 함으로써 이 용액으로 처리할 수 있다. 순 음전하, 예를 들면, 폴리아크릴산 또는 헤파린 작용기를 함유하는 코팅 표면에서 청색 또는 자주색을 관찰한다(실시예 3a 참조).
코팅된 기재를 폰소(Ponceau) S 염색 용액(수중 200 mg/L)에 2분간 담근 후 광범위한 물 헹굼을 함으로써 이 용액으로 처리할 수 있다. 순 양전하, 예를 들면, 사차 질소 작용기를 가진 코팅 표면에서 적색을 관찰한다(실시예 5a 참조).
테이프 시험( 건조 상태 접착성 )
접착제 테이프 형태(Sellotape Diamond Ultra Clear)를 조각 위에 10초간 세게 압착한 다음 벗겨 낸다. 테이프에 부착되고, 기재 위에 남아 있는 코팅 물질의 정도를 비교하여 본 발명의 다양한 코팅 사이의 상대 접착성을 측정할 수 있다(실시예 1a 참조).
소산이 있는 수정 진동자 저울( QCM -D)( 프라이머 두께 )
폴리도파민 프라이밍 층의 두께를 평가하는데 소산 기술이 있는 수정 진동자 저울(QCM-D)을 사용한다. 금으로 피복된 결정(QSX 301, Q-Sense) 위에서 프라이머 두께를 검측한다(실시예 1a 참조).
뎁스 프로파일링(depth profiling)과 함께 X 선 광전자 분광법( XPS )( 프라이머 및 코팅 조성)
X 선 광전자 분광법(XPS 또는 ESCA)은 고체 물질의 비파괴 화학 분석을 제공하는 가장 널리 사용되는 표면 특성화 기술이다. 샘플에 단일 에너지 X 선을 조사하여 샘플 표면의 상단 1 - 10 nm에서 광전자를 방출시킨다. 전자 에너지 분석기는 광전자의 결합 에너지를 측정한다. 수소와 헬륨을 제외한 모든 원소의 정성적 및 정량적 분석이 ~ 0.1 - 0.2 원자%의 검출 한계에서 가능하다. 분석 스폿 사이즈(spot size)는 10 ㎛ 내지 1.4 mm 범위이다. 또한 원소 및 화학적 상태 매핑을 사용하여 피처(feature)의 표면 화상을 생성할 수 있다. 비파괴 분석을 얻는 각도 의존 측정치를 사용하여 표면의 상단 10 nm 내에, 또는 이온 에칭과 같은 파괴 분석을 사용하여 코팅 깊이 전체에서 뎁스 프로파일링이 가능하다.
억제 존( ZOI )( 용출 항미생물 작용 )
코팅된 샘플이 특정 세균의 성장에 영향을 미치는지 시험하기 위해 세균으로 접종한 한천 평판을 사용하는 억제 존(ZOI) 시험에서 코팅된 샘플을 평가한다. 세균이 특정 샘플에 민감한 경우, 청정 영역은 세균이 성장할 수 없는 샘플(억제 존으로 불림)을 둘러싼다(실시예 5a 참조).
표면 억제( 비용출 항미생물 작용 )
ZOI 시험으로부터 코팅된 샘플을 완충제로 약하게 헹군다. 그 후 샘플을 새 한천 평판(접종된 세균 없이)에 놓고, 부착 세균의 성장을 평가한다. 세균이 표면 코팅에서 성분들에 민감한 경우, 군체가 전혀 관찰되지 않거나 약간의 군체가 관찰된다.
헤파린 밀도 평가 시험( 정량적 헤파린 부착 )
실질적으로 문헌[Smith R.L. 및 Gilkerson E (1979), Anal Biochem 98, 478-480]에 기재한 바와 같이 표면 고정화 헤파린의 정량화를 실시할 수 있다(실시예 5.2-5.4 및 실시예 5a 참조).
독소루비신 염색( 약물 혼입/용출 )
코팅을 약물 용액에 담금으로써 약물 함유 코팅을 제조할 수 있다. 독소루비신에 의한 담그기의 경우에, 코팅의 적색 착색은 독소루비신이 코팅에 성공적으로 혼입되어 있음을 나타낸다. 코팅을 2M NaCl 용액으로 처리함으로써 약물을 방출시킬 수 있다. 적색 수준의 감소는 독소루비신이 코팅으로부터 밖으로 용출되어 있음을 나타낸다. 독소루비신의 혼입과 후속 방출을 검출하기 위해 또한 형광을 사용할 수 있다(실시예 5.5 및 실시예 5a 참조).
혈액 접촉 평가 시험( 혈소판 손실 )
헤파린으로 개질된 샘플에 대해 혈액 접촉 평가를 실시하여 항혈전 특성을 평가하였다. 처음에 카테터를 0.15M 식염수 용액으로 15분간 세척하여 느슨하게 결합한 모든 헤파린을 헹구어내고, 안정한 코팅이 남아 있도록 보장하였다. 세척된 코팅을 전혈을 함유한 헤파린화 팔콘(Falcon) 튜브에 넣고, 20 rpm에 맞춘 흔들리는 튜브 롤러 위에서 회전하도록 두었다(대표적인 과정에 대해 문헌[Ekdahl K. N., Advances in Experimental Medicine and Biology, 2013, 735, 257-270] 참조). 새 혈액으로부터 그리고 튜브로부터 수집된 혈액으로부터 혈소판을 셀 계수기에서 계수하여 혈소판의 손실을 측정하였다. 혈소판의 큰 손실은 코팅의 열악한 성능을 나타낸다(실시예 5.2-5.4 및 실시예 5a 참조).
생체적합성 평가( 세포독성 )
본 발명의 방법을 사용하여 제조된 BaSO4 충전 PEBAX 샤프트를 전체 표면적 30 ㎠이도록 적절한 길이로 절단한다. 기준으로서 순수한 BaSO4 충전 PEBAX 샤프트에 동일한 공정을 수행한다. ISO10993에 기재한 바와 같이 최소 필수 배지(MEM) 용출 시험을 사용하여 코팅을 평가한다(실시예 3b 참조).
전처리 방법
방법 A: IPA 헹굼
기재를 IPA에 의해 5분간 헹구었다. 기재를 d.i. H2O로 헹구고, 실온에서 건조시켰다.
방법 B: IPA와 APS 헹굼
기재를 IPA에 의해 5분간 헹군 후, d.i. H2O에서 APS(50 g/L)의 용액을 사용하여 10분간 헹구었다. 기재를 H2O에서 헹구고, 실온에서 건조시켰다.
실시예 1: 제거가능한 수소 원자를 포함하는 중합체의 표면 프라이밍 코팅의 기재 위 형성
하기 실시예에서, 폴리도파민의 표면 프라이밍 코팅을 다양한 기재 위에 형성하였다. QCM 결정 및 PVC 튜빙 기재를 중합 용액으로 처리할 때 수평으로 정렬하였다. 다른 모든 기재를 수직으로 정렬하였다. 게다가 폴리도파민 코팅의 균일성, 접착성 및 다른 특성을 분석하였고, 그 결과를 실시예 1a에 요약한다.
실시예 1.1 전처리 방법 A를 사용하여 PEBAX 샤프트 위에 pH 8에서 폴리도파 민의 표면 프라이밍 코팅 제조
PEBAX 샤프트를 방법 A에 따라 전처리하였다. 전처리된 샤프트를 tris 완충제(1.21 g/L)와 APS(0.6 g/L)의 d.i. 수용액에 가라앉히고, HCl(1M)을 사용하여 pH를 8.0으로 조정하였다. 도파민(1 g/L)을 용액에 첨가하고, 중합을 15, 30, 60 또는 120분간 진행시켰다. EtOH를 사용하여 폴리도파민 프라이밍된 샤프트를 헹구고, 분석 전에 실온에서 건조시켰다.
실시예 1.2 전처리 방법 B를 사용하여 PEBAX 샤프트 위에 pH 8에서 폴리도파민의 표면 프라이밍 코팅 제조
PEBAX 샤프트를 방법 B에 따라 전처리하였다. 전처리된 샤프트를 tris 완충제(1.21 g/L)와 APS(0.6 g/L)의 d.i. 수용액에 가라앉히고, HCl(1M)을 사용하여 pH를 8.0으로 조정하였다. 도파민(1 g/L)을 용액에 첨가하고, 중합을 15, 30, 60 또는 120분간 진행시켰다. EtOH를 사용하여 폴리도파민 프라이밍된 코팅 샤프트를 헹구고, 분석 전에 실온에서 건조시켰다.
실시예 1.3 전처리 방법 A를 사용하여 유리 슬라이드 위에 pH 8에서 폴리도파민의 표면 프라이밍 코팅 제조
유리 슬라이드를 방법 A에 따라 전처리하였다. 전처리된 슬라이드를 tris 완충제(1.21 g/L)와 APS(0.6 g/L)의 d.i. 수용액에 가라앉히고, HCl(1M)을 사용하여 pH를 8.0으로 조정하였다. 도파민(1 g/L)을 용액에 첨가하고, 중합을 15, 30, 60 또는 120분간 진행시켰다. EtOH를 사용하여 폴리도파민 프라이밍된 슬라이드를 헹구고, 분석 전에 실온에서 건조시켰다.
실시예 1.4 전처리 방법 B를 사용하여 유리 슬라이드 위에 pH 8에서 폴리도파민의 표면 프라이밍 코팅 제조
유리 슬라이드를 방법 B에 따라 전처리하였다. 전처리된 슬라이드를 tris 완충제(1.21 g/L)와 APS(0.6 g/L)의 d.i. 수용액에 가라앉히고, HCl(1M)을 사용하여 pH를 8.0으로 조정하였다. 도파민(1 g/L)을 용액에 첨가하고, 중합을 15, 30, 60 또는 120분간 진행시켰다. EtOH를 사용하여 폴리도파민 프라이밍된 슬라이드를 헹구고, 분석 전에 실온에서 건조시켰다.
실시예 1.5 전처리 방법 A를 사용하여 PVC 튜빙 위에 pH 8에서 폴리도파민의 표면 프라이밍 코팅 제조
PVC 튜빙을 방법 A에 따라 전처리하였다. 전처리된 PVC 튜빙을 tris 완충제(1.21 g/L)와 APS(0.6 g/L)의 d.i. 수용액에 가라앉히고, HCl(1M)을 사용하여 pH를 8.0으로 조정하였다. 도파민(1 g/L)을 용액에 첨가하고, 중합을 15, 30, 60 또는 120분간 진행시켰다. 튜빙을 통해 100 mL/min의 속도에서 EtOH를 순환함으로써 폴리도파민 프라이밍된 PVC 튜빙을 헹구고, 분석 전에 실온에서 건조시켰다.
실시예 1.6 전처리 방법 B를 사용하여 PVC 튜빙 위에 pH 8에서 폴리도파민의 표면 프라이밍 코팅 제조
PVC 튜빙을 방법 B에 따라 전처리하였다. 전처리된 PVC 튜빙을 tris 완충제(1.21 g/L)와 APS(0.6 g/L)의 d.i. 수용액에 가라앉히고, HCl(1M)을 사용하여 pH를 8.0으로 조정하였다. 도파민(1 g/L)을 용액에 첨가하고, 중합을 15, 30, 60 또는 120분간 진행시켰다. 튜빙을 통해 100 mL/min의 속도에서 EtOH를 순환함으로써 폴리도파민 프라이밍된 PVC 튜빙을 헹구고, 분석 전에 실온에서 건조시켰다.
실시예 1.7 전처리 없이 pH 8에서 ( QCM ) 금 결정 위에 폴리도파민의 표면 프 라이밍 코팅 제조
QCM 금 결정을 APS(0.6 g/L)를 함유한 pH 8.0 tris 완충제(1.21 g/L)의 d.i. 수용액으로 처리한 후 도파민(1 g/L)을 첨가하였고, 중합을 120 분간 진행시켰다.
실시예 1.8 전처리 방법 B를 사용하여 pH 7, 6, 5 및 4에서 BaSO 4 충전 PEBAX 샤프트 위에 폴리도파민의 표면 프라이밍 코팅 제조
BaSO4 충전 PEBAX 샤프트를 방법 B에 따라 전처리하였다. tris(1.21 g/L)를 d.i. 수에 첨가한 후 APS(0.6 g/L)를 첨가하였다. 용액을 분리하여 4개의 별도 비커에 부었다. HCl(1M)를 사용하여 각 비커에 대한 pH를 7, 6, 5 또는 4로 조정한 다음, 전처리된 BaSO4 충전 PEBAX 샤프트를 용액으로 가라앉힌 후 도파민(1 g/L)을 첨가하였다. 4개 용액의 색 변화를 시간 경과에 따라 검측하였다.
실시예 1.9 전처리 방법 B를 사용하여 pH 6에서 BaSO 4 충전 PEBAX 샤프트 위에 폴리도파민의 표면 프라이밍 코팅 제조
BaSO4 충전 PEBAX 샤프트를 방법 B에 따라 전처리하였다. tris(1.21 g/L) 및 상이한 양의 도파민과 APS를 함유하는 4개의 d.i. 수용액을 다음과 같이 제조하였다:
[표 1]
Figure pct00020
용액을 pH 6으로 조정한 다음, 전처리된 BaSO4 충전 PEBAX 샤프트를 용액으로 가라앉힌 후 적당량의 도파민을 첨가하였다. 색 변화와 미립화에 대해 각 용액을 외관 분석하였다.
실시예 1.10 전처리 방법 B를 사용하여 pH 6.9에서 BaSO 4 충전 PEBAX 샤프트 위에 폴리도파민의 표면 프라이밍 코팅 제조
BaSO4 충전 PEBAX 샤프트를 방법 B에 따라 전처리하였다. 전처리된 샤프트를 tris 완충제(1.21 g/L)와 APS(0.6 g/L)의 d.i. 수용액에 가라앉히고, HCl(1M)을 사용하여 pH를 6.9로 조정하였다. 도파민(1 g/L)을 용액에 첨가하고, 중합을 4 시간 진행시켰다. 중합 중에, 용액의 pH가 시간 경과에 따라 감소하는 것을 관찰하였고, 따라서 중성 또는 약산성 pH를 유지하는데 충분한 양으로 NaOH를 연속으로 첨가하였다. EtOH를 사용하여 폴리도파민 프라이밍된 코팅 샤프트를 헹구고, 분석 전에 실온에서 건조시켰다.
실시예 1.11 전처리 방법 B를 사용하여 MES 완충제에서 pH 6에 BaSO 4 충전 PEBAX 샤프트 위에 폴리도파민의 표면 프라이밍 코팅 제조
BaSO4 충전 PEBAX 샤프트를 방법 B에 따라 전처리하였다. 전처리된 샤프트를 MES 완충제(9.76 g/L)와 NaCl(8.76 g/L)의 d.i. 수용액에 가라앉히고, HCl(1M)을 사용하여 pH를 6.0으로 조정하였다. 도파민(1 g/L)을 용액에 첨가하고, 5 시간 후 샤프트를 용액으로부터 꺼냈다. EtOH를 사용하여 폴리도파민 코팅 샤프트를 헹구고, 분석 전에 실온에서 건조시켰다. 벌크 중합을 24 시간 진행시켰다.
실시예 1.12 전처리 방법 B를 사용하여 IPA와 물의 혼합물에서 pH 6에 스테인리스강 쿠폰(coupon) 위에 폴리도파민의 표면 프라이밍 코팅 제조
MES(4.88 g/L)와 NaCl(4.38 g/L)을 d.i. 수에 용해시키고, pH를 6.0으로 맞춘 후 IPA를 첨가하여 부피를 2배로 하였다. 도파민(0.5 g/L)의 첨가 전에 혼합물을 2분간 교반하였다. 방법 B에 따라 전처리된 스테인리스강 쿠폰을 물/IPA 완충액에 가라앉히고, 반응을 4 시간 진행시키고, 그 후 쿠폰을 EtOH로 헹구고, 분석 전에 실온에서 건조시켰다.
실시예 1.13 전처리 방법 B를 사용하여 IPA와 물의 혼합물에서 pH 6에 티탄 쿠폰 위에 폴리도파민의 표면 프라이밍 코팅 제조
MES(4.88 g/L)와 NaCl(4.38 g/L)을 d.i. 수에 용해시키고, pH를 6.0으로 맞춘 후 IPA를 첨가하여 부피를 2배로 하였다. 도파민(0.5 g/L)의 첨가 전에 혼합물을 2분간 교반하였다. 방법 B에 따라 전처리된 티탄 쿠폰을 물/IPA 완충액에 가라앉히고, 반응을 4 시간 진행시키고, 그 후 쿠폰을 EtOH로 헹구고, 분석 전에 실온에서 건조시켰다.
실시예 1.14 IPA와 물의 혼합물에서 PTFE 쿠폰 위에 폴리도파민의 표면 프라이밍 코팅 제조
실질적으로 실시예 1.12에 기재한 과정을 사용하여 PTFE를 폴리도파민으로 프라이밍할 수 있다.
실시예 1a: 실시예 1.1 내지 1.13의 폴리도파민 프라이밍 코팅의 평가
일반 과정 섹션에서 기재한 과정을 사용하여, 폴리도파민 코팅의 코팅 균일성을 외관 검사 및/또는 접촉각 측정에 의해 평가하였고; 테이프 시험을 사용하여 접착성을 평가하였다. 중합 용액에서 관찰된 침전량을 외관으로 또는 SEM-EDA 기술로 평가하였다. 모든 경우에 중합 반응은 용액으로부터 기재를 빼냄으로써 중단되었다.
용액과 기재의 외관 검사
모든 용액은 도파민의 첨가 전에 처음에 무색이었다. 일단 도파민을 첨가하면, 색 변화가 관찰되었고, 이는 폴리도파민을 형성하는 도파민의 중합이 일어나고 있었다는 것을 나타냈다. 일반적으로, 중합이 진행됨에 따라 무색→황색→오렌지색→갈색의 색 변화가 관찰되었다.
모든 실시예 1.1-1.13에 대해 색 변화를 관찰하였고, 이는 폴리도파민을 형성하는 중합이 일어났음을 나타냈다. 상이한 반응 조건 하에 중합의 속도를 비교하는데(즉 프라이밍 반응 속도를 평가하는데) 무색→황색→오렌지색→갈색으로부터 중합 용액의 색 변화 속도에 대한 외관 평가를 사용하였다. 추가로, 중합 반응 후 기재 표면 상에 생성되는 갈색 색조는 폴리도파민의 프라이밍 코팅에 대한 양 및/또는 균일성을 나타냈다. 기재의 갈색 색조가 더 엷을수록 더 얇은 폴리도파민 코팅을 나타내며, 갈색 색조가 더 진할수록 더 두꺼운 폴리도파민 코팅을 나타낸다. 본 발명자들의 경험상, 더 진한 색상은 더 큰 침전과 연관되어 있다.
중합에 대한 pH의 작용
실시예 1.8에서 중합 속도에 대한 용액의 pH 작용을 pH 7, 6, 5 및 4의 네 개 용액에 대한 외관 검사에 의해 평가하였다. 가장 큰 색 변화, 즉 도파민의 그의 산화 상태로 가장 빠른 전환이 pH 7로 맞춘 용액을 포함한 비커에 대해 관찰되었다. pH 4 용액을 함유한 비커는 그의 색을 최소로 변화시켰고, 가장 느린 반응 속도를 나타냈다. pH 7 비커의 용액은 1 시간 후 무색에서 오렌지색으로 바뀌었고, 반면에 pH 4 비커의 용액은 1 시간 후 약간 황색을 띠게 되었다. pH 5 및 pH 6 용액에 대한 색은 pH 4 용액보다 더 오렌지색이었지만 pH 7 용액보다는 덜하였다. 6 시간 동안 용액을 방치하면 모든 pH에 대해 오렌지색 용액으로 전이되었으며, pH 7 용액은 가장 진했다.
중합에 대한 완충 작용
실시예 1.10에서 도파민의 중합 동안, 용액의 pH가 감소하는 것으로 관찰된다. 감소한 pH를 보충하기 위해, NaOH를 첨가하여 중합 공정 내내 pH를 일정하게 유지하였다. 중합 종료 시에 폴리도파민 입자/응집체의 형성이 보이지 않았다. 실시예 1.10에 따라 프라이밍된 샤프트는 외관 검사에 의해 보여준 바와 같이 균일하였다.
실시예 1.11에서 기재한 바와 같이, MES 완충제를 도파민 용액에 첨가하였을 때 용액의 pH는 NaOH 첨가 없이 중합 내내 유지되었고, 이는 MES 완충제의 효율적인 완충을 나타냈다. 도파민 용액의 외관 검사로 연속 중합이 일어났음을 나타냈다. 중합 종료 시에 폴리도파민 입자/응집체의 형성이 보이지 않았다. 샤프트는 외관 검사에 기초하여 폴리도파민에 의해 균일하게 프라이밍되었다.
중합에 대한 용매 혼합물의 평가
실시예 1.12와 1.13에서, 물과 IPA의 용매 혼합물을 사용하여 스테인리스강과 티탄 쿠폰을 폴리도파민으로 프라이밍하였다. 용액에 대한 외관 검사 시험을 사용하여 측정한 바와 같이 IPA의 첨가에 의해 중합 반응 속도는 크게 영향이 없었다. 폴리도파민 프라이밍된 쿠폰은 외관 검사에 기초하여 균일한 피복률을 보여주었다.
폴리도파민의 접착성에 대한 평가
실시예 1.1-1.4에 따라 프라이밍된 PEBAX 샤프트와 유리 슬라이드를 일반 과정에 기재한 바와 같이 테이프 시험하였다. 접착제 테이프를 프라이밍된 기재에 도포한 후, 90°의 벗김 각도를 사용하여 이를 제거하였다. 모든 샘플은 잘 수행되었고, 접착제 테이프 제거 시 층간 박리 또는 기재에 대한 열악한 접착성 면에서 외관적인 악영향을 나타내지 않았음이 밝혀졌다.
폴리도파민 코팅의 두께에 대한 평가
금으로 코팅된 수정 진동자 저울을 QSense QCM-M에 고정한 후, 실시예 1.7에 따라 금 표면을 프라이밍하였다. 일반 과정에 기재한 바와 같이, 시간 경과에 따라 습윤 프라이밍 두께를 검측하면서 프라이밍 용액을 결정 위로 통과시켰다. 폴리도파민 층의 두께가 40분 후에 증가하지 않았고, 폴리도파민의 최종 습윤 두께가 약 20 nm이었음이 밝혀졌다. 폴리도파민 코팅된 금 결정을 데시케이터에서 밤새 건조시키고, 두께를 다시 측정하였다(건조 두께). 건조 두께는 약 20 nm의 계산 습윤 두께와 일치한다고 밝혀졌다.
폴리도파민 코팅의 화학 조성과 두께에 대한 평가
XPS 뎁스 프로파일링 기술을 사용하여 폴리도파민 코팅의 화학 조성과 두께를 측정할 수 있다.
미립화에 대한 평가
실시예 1.11에 따라 폴리도파민 코팅된 PEBAX 샤프트의 제조 중에(pH 6에서 제조됨), 폴리도파민 용액으로부터 입자를 포집한 여과지를 5 시간 및 24 시간 후에 수집하였다. SEM-EDS와 외관 검사에 의해 24 시간 후에 형성된 폴리도파민 입자의 양과 크기가 5 시간 후보다 상당이 더 컸다고 밝혀졌다. 5 시간 샘플의 경우에 여과지에서 눈에 보이는 입자를 찾을 수 없었으며, 단지 착색된 도파민 용액의 여과지 섬유로 흡수때문에 여과지의 섬유의 약간의 색 변화를 볼 수 있었다.
상이한 샘플에서 미립화 정도를 평가하는데 있어서 경험상, 본 발명자들은 미립화의 정도는 중합 정도가 클수록 증가한다고 결론을 냈다(이는 더 큰 색 변화로부터 명백하다).
중합에 대한 산화제( APS )와 도파민의 작용
실시예 1.9에서(표 1 참조) 프라이밍 용액(pH 6) 중 도파민과 APS의 양에 대한 작용을 평가하였다. 용액 표지 1번은 1 g/L의 도파민과 0.6 g/L의 APS를 함유하며, 용액 표지 2번은 1 g/L의 도파민과 3 g/L의 APS를 함유하고, 용액 표지 3번은 5 g/L의 도파민과 0.6 g/L의 APS를 함유하며, 용액 표지 4번은 5 g/L의 도파민과 3 g/L의 APS를 함유한다. 용액 4번은 그의 색상을 도파민과 APS의 최고 농도로 인해 가장 빠르게 변했고, 6 시간 후 진한 갈색이었다. 또한, 도파민 농도를 일정하게 유지할 때, 더 많은 양의 APS를 가진 용액(1번→2번 및 3번→4번)에 대해 더 빠른 색 변화가 관찰되었음이 밝혀졌다. 이는 반응 속도가 산화제(APS)의 첨가에 의해 증가할 수 있다는 것을 나타낸다. 또한 APS 농도를 일정하게 유지할 때, 더 많은 양의 도파민을 가진 용액(1번→3번 및 2번→4번)에 대해 더 빠른 색 변화가 관찰되었음이 밝혀졌다. 그러나 빠른 중합 반응 속도는 벌크 용액에서 폴리도파민의 더 많은 침전으로 이어질 수 있다. 따라서 중합 반응 속도의 조절은 원하는 특성이 있는 최종 생성물을 얻는 것을 보장하기 위해 중요하다. 당업자는 이러한 파라미터를 최적화할 수 있다. 용액 1-4번에 가라앉힌 기재는 폴리도파민 프라이머의 균일한 피복률을 보여주었지만, 프라미잉 층의 두께는 4개의 상이한 용액에 대해 달라졌으며, 그 이유는 프라이밍된 기재의 색의 명도가 달라졌기 때문이었다. 반응 속도가 느려지면, 즉 용액 중 도파민의 양 및/또는 APS의 양을 감소시키면, 소정의 중합 시간에서 입자/응집체가 적게 형성되는 제어된 시스템을 얻을 수 있다. 용액 1번은 미립화율이 명백히 낮으면서(색 변화의 정도에 기초하여) 허용가능한 최고 반응 속도를 제공하는 것 같다.
전처리 방법 A 및 B의 비교
일반 과정에서 접촉각 측정 과정 요약을 사용하여 실시예 1.3 및 1.4에 따라 제조된 폴리도파민 코팅을 갖는 유리 슬라이드를 분석하였다. 실시예 1.3(전처리 방법 A)과 실시예 1.4(전처리 방법 B)에 대한 결과를 도 5에 제시한다.
폴리도파민 피복률이 완전한 표면은 약 50°의 접촉각을 가질 것이다(Lee et al, Science, 2007, 318, 426). 방법 A와 B에 대한 접촉각을 비교하면, 전처리 방법 A 후에, 방법 B를 사용하여 전처리한 슬라이드와 비교할 때 약간 더 낮은 정지 접촉각이 관찰되었음이 명백하며, 이는 전처리 B 후에, 슬라이드 표면 상에 폴리도파민의 더 완전한 피복률이 얻어졌다는 것을 나타낸다. 또한, 방법 B를 사용하여 전처리한 슬라이드는 120분 후에 유사한 정지 접촉각에 도달한 방법 A를 사용하여 전처리한 슬라이드와 비교하여, 도파민 중합 15분 후 정지 상태 접촉각에 도달하였다. 이는 폴리도파민의 더 양호한 전체 피복률을 달성할 뿐만 아니라, 방법 B를 사용하여 전처리한 슬라이드도 코팅을 더 신속히 달성하였음을 나타낸다. 프라이밍되지 않은 유리 슬라이드의 접촉각은 도 5에서 기준 데이터 지점으로서 도시되어 있다. 폴리도파민 프라이밍된 유리 슬라이드(방법 A 또는 방법 B를 사용하여)는 표면이 프라이밍되지 않은 경우보다 더 큰 접촉각을 나타내는 표면이 있다는 것이 명백하며, 프라이밍 피복률을 입증한다.
실시예 2 - 본 발명의 친수성 코팅을 형성하는데 사용되는 벤조페논 양의 결정
벤조페논을 상이한 농도(1.0E-11 mol/L 내지 1 mol/L)에서 EtOH에 용해시켰다. 벤조페논의 UV 흡광도를 농도 함수로서 검측하였고, 그 결과를 도 6에 도시한다. 도 6으로부터 흡광도는 단지 1.0E-3 mol/L (1 mmol/L) 이상의 벤조페논 농도에서 일어나는 듯이 보이는 것이 명백하다. 따라서, 본 발명 내에서, 벤조페논이 성분 A, B 및 C(존재하는 경우) 및 D(존재하는 경우)의 공중합체를 표면에 공유결합하도록 반응하는 표면 결합된 라디칼을 형성하는 그의 수소 제거가능한 특성을 나타내기 위해, 벤조페논의 농도는 적어도 1 mmol/L 및 바람직하게는 1-100 mM이었던 듯하다.
실시예 3: 폴리도파민 프라이밍된 기재 위에 친수성 코팅의 형성
하기 실시예에서, 실시예 1에 따라 제조된 폴리도파민의 프라이밍 코팅에 의해 코팅된 기재를 본 발명의 방법으로 처리하여 본 발명의 친수성 코팅을 형성하였다. 각 경우에, 성분 A는 아크릴산이었고, 성분 B는 디아크릴화 PEG 중합체이었고, 라디칼 개시제는 벤조페논이었다(폴리도파민의 표면으로부터 수소 원자를 제거할 수 있는 라디칼 개시제). 사용된 용매는 에탄올이었고, 각 경우에 라디칼 중합은 UV 광에 의해 개시되었다. 생성되는 친수성 코팅을 분석하였고, 그 결과를 실시예 3a와 3b에 요약한다.
실시예 3.1 벤조페논(1 중량%)과 저 휘도 램프를 사용하여 폴리도파민 프라이 밍된 PEBAX 샤프트 위에 친수성 코팅의 형성
EtOH(2 mL - 6 mL) 중 화학식 I의 8kDa 디아크릴화 PEG 중합체(30 mg - 1050 mg, 제조에 대해 실시예 7 참조), 아크릴산(300 mg)(질량비 0.1:1 - 3.5:1), 벤조페논(1 중량%)의 다양한 용액을 제조하였다. 그 후 실시예 1.2에 따라 제조된 PEBAX 샤프트를 용액에 수동으로 침지시킨 후, 빼내서 365 nm B-100AP UV 램프(UVP가 공급)를 사용하여 10분간 경화시켰다. 센서와 라디오미터를 사용하여 휘도를 ~15 mW/㎠로 기록하였다.
실시예 3.2 벤조페논(1 중량%)과 중간 휘도 램프를 사용하여 폴리도파민 프라이밍된 PEBAX 샤프트 위에 친수성 코팅의 형성
EtOH(각각 10.5 mL 및 29 mL) 중 화학식 I의 10kDa 디아크릴화 PEG 중합체(각각 450 mg 및 1350 mg), 아크릴산(각각 300 mg 및 1800 mg)(질량비 각각 1.5:1 및 0.75:1), 및 벤조페논(1 중량%)을 함유하는 두 용액을 제조하였다. 그 후 실시예 1.2에 따라 제조된 PEBAX 샤프트를 어느 하나의 용액에 침지시킨 후(체류 시간 5초), 빼내서(제거 속도 각각 5 cm/s 및 2.5 cm/s) RDX UV 경화 시스템(240-400 nm)(하랜드 메디칼(Harland Medical)이 공급)을 사용하여 75초간 경화시켰다. 센서와 라디오미터를 사용하여 휘도를 ~55 mW/㎠로 기록하였다. 코팅된 샤프트를 평가 전에 37℃ PBS 용액에서 10분간 팽창시켰다.
실시예 3.3 벤조페논(3 중량%)과 중간 휘도 램프를 사용하여 폴리도파민 프라이밍된 PEBAX 샤프트 위에 친수성 코팅의 형성
EtOH(24 mL, 36 mL, 42 mL 또는 48 mL) 중 화학식 I의 10kDa 디아크릴화 PEG 중합체(360 mg-9.0 g), 아크릴산(3.6 g)(질량비 0.1:1 - 2.5:1), 및 벤조페논(3 중량%)으로 이루어진 제제를 제조하였다. 그 후 실시예 1.10에 따라 제조된 PEBAX 샤프트를 용액에 침지시킨 후(체류 시간 5초), 빼내서(제거 속도 각각 5-15 cm/s) RDX UV 경화 시스템(240-400 nm)(하랜드 메디칼이 공급)을 사용하여 90초간 경화시켰다. 센서와 라디오미터를 사용하여 휘도를 ~55 mW/㎠로 기록하였다.
실시예 3.4 벤조페논(1 중량%)과 고 휘도 램프를 사용하여 폴리도파민 프라이 밍된 BaSO 4 충전 PEBAX 샤프트 위에 친수성 코팅의 형성
EtOH(2 mL-16 mL) 중 화학식 I의 8kDa 디아크릴화 PEG 중합체(75 mg-1.2 g, 제조에 대해 실시예 7 참조), 아크릴산(300 mg)(질량비 0.25:1 - 4:1), 및 벤조페논(1 중량%)으로 이루어진 제제를 제조하였다. 그 후 실시예 1.2에 따라 제조된 BaSO4 충전 PEBAX 샤프트를 용액에 수동으로 침지시킨 후, 빼내서 퓨전 램프를 사용하여 6초간 경화시켰다. 센서와 라디오미터를 사용하여 휘도를 ~200 mW/㎠로 기록하였다. 코팅된 샤프트를 평가 전에 37℃로 맞춘 수조에서 10분간 팽창시켰다.
실시예 3.5 벤조페논(1 중량%)과 고 휘도 램프를 사용하여 폴리도파민 프라이밍된 BaSO 4 충전 PEBAX 샤프트 위에 친수성 코팅의 형성
EtOH(6 mL) 중 화학식 I의 8kDa 디아크릴화 PEG 중합체(450 mg, 제조에 대해 실시예 7 참조), 아크릴산(300 mg)(질량비 1.5:1), 및 벤조페논(1 중량%)으로 이루어진 제제 및 EtOH(10 mL) 중 8kDa 디아크릴화 PEG 중합체(900 mg), 아크릴산(300 mg)(질량비 3:1), 및 벤조페논(1 중량%)으로 이루어진 제제를 제조하였다. 실시예 1.2에 따라 제조된 BaSO4 충전 PEBAX 샤프트를 용액에 수동으로 침지시킨 후, 빼내서 퓨전 램프를 사용하여 6초간 경화시켰다. 센서와 라디오미터를 사용하여 휘도를 ~200 mW/㎠로 기록하였다. 코팅된 샤프트를 평가 전에 37℃로 맞춘 수조에서 10분간 팽창시켰다.
실시예 3.6 본 발명의 친수성 코팅의 멸균 및 노화 처리
실시예 3.5에 따라 제조된 친수성 코팅을 갖는 BaSO4 충전 샤프트를 EO 멸균 처리한 다음(의료 장치에 사용되는 표준 멸균 공정), 기후실(RH=75%, 55℃)에서 46일간 노화 처리하였다. 코팅된 샤프트를 평가 전에 37℃로 맞춘 수조에서 10분간 팽창시켰다.
실시예 3.7 벤조페논(1 중량%)과 저 휘도 램프를 사용하여 폴리도파민 프라이밍된 스테인리스강 샤프트 위에 친수성 코팅의 형성
실시예 1.2에 따라 스테인리스강 샤프트를 제조하고, 30분간 도파민 중합시켰다. EtOH (2 mL)에서 화학식 I의 8kDa 디아크릴화 PEG 중합체(300 mg, 제조에 대해 실시예 7 참조), 아크릴산(100 mg)(질량비 3:1), 및 벤조페논(1 중량%)의 용액을 제조한 후, 용액에 수동으로 스테인리스강 샤프트를 침지시킨 다음, 365 nm B-100AP UV 램프(UVP가 공급)를 사용하여 30분간 경화시켰다. 센서와 라디오미터를 사용하여 휘도를 ~15 mW/㎠로 기록하였다.
실시예 3a: 본 발명의 친수성 코팅에 대한 표면 피복률과 조성에 대한 평가
표면 피복률
실시예 3 하에 임의 과정에 따라 제조된 친수성 코팅을 염색 시험에 따라 톨루이딘 블루로 염색하였다. 모든 실시예에 대해 친수성 코팅이 균일하게 염색되었음을 관찰하였고, 이는 PEBAX 샤프트의 표면에 음하전된 기가 존재한다는 사실(즉 친수성 코팅의 양호한 표면 피복률)을 증명하였다.
코팅 조성
FTIR 기술을 사용하여 실시예 3.3에 따라 제조된 친수성 코팅을 분석하였고, 스펙트럼을 도 7에 제시한다. 에테르(C-O, ~1110 cm-1), 카르보닐(C=O, ~1730 cm-1), 및 메틸렌(C-H, 3000-2800 cm-1)에 관련된 특징적인 피크가 명확히 가시화될 수 있음이 밝혀졌다. 또한, 기재에 관련된 N-H(3400-3200 cm-1) 및 아미드(NC=O, ~1640 cm-1)로부터 신호가 또한 가시화될 수 있었지만; 이들 피크는 코팅이 PEG 함량 증가에 따라 더 두껍게 될 때 사라지는 경향이 있다. 용액에서 PEG:AA의 중량 비는 이들의 상응하는 FTIR 코팅 피크와 잘 연관된다. 명백히 하기 위해, 본 발명 내에서 코팅의 FTIR 분석은 본 발명 내에서 코팅의 제조를 위해 사용되는 미지 용액의 PEG:AA 중량 비를 결정하는데 사용될 수 있다.
실시예 3b: 본 발명의 친수성 코팅의 물리적 특성에 대한 평가
일반 과정에 기재한 방법을 사용하여 실시예 3.1-3.7에 따라 제조된 본 발명의 친수성 코팅을 평가하였다.
그 결과를 하기 표 2에 요약한다:
[표 2]
Figure pct00021
Figure pct00022
윤활성과 내구성
일반 과정에 기재한 윤활성과 내구성 시험을 사용하여 코팅의 윤활성과 내구성을 평가하였다. 실시예 3a의 표 2에서는 일반적으로 당연히 예상될 수 있듯이, 아크릴레이트 작용기화 PEG에 대한 아크릴산의 비율이 증가함에 따라, 코팅의 내구성은 증가하지만 이의 윤활성은 감소한다. 반대로, 아크릴산에 대한 아크릴레이트 작용기화 PEG의 비율이 증가함에 따라, 생성되는 코팅은 윤활성이 있지만, 내구성이 없으며, 예를 들면, 실시예 3.3.19(PEG:AA 1.5:1) 및 3.3.15(PEG:AA 0.25:1)에서 PEG의 비율(아크릴산에 대해)이 6배 감소하였을 때, 코팅의 윤활성은 감소하였고(더 높은 윤활성 값에 의해 표시됨), 코팅의 내구성은 증가하였음(더 낮은 내구성 값으로 표시됨)을 보여준다. 그러나 <15 g의 내구성 값이 양호한 것으로 생각된다. 실시예 3.3.15와 3.3.19에 대해 15 사이클을 넘는 윤활성과 내구성을 각각 도 8과 9에 제시한다.
아크릴레이트 작용기화 PEG 대 아크릴산의 최적 비율은 2.5:1 내지 0.5:1 w/w 범위임이 밝혀졌다. 이 범위 밖의 비율을 가진 코팅에 대한 윤활성과 내구성도 적당한 희석액의 용액으로부터 제조되는 경우 원하는 특성을 가진 코팅을 얻을 수 있다.
본 발명자들은 놀랍게도, 윤활성 시험에서 이어지는 사이클 후, 코팅의 윤활성이 실제로 증가하였다는 것을 밝혀냈다. 이는 표 2의 실시예 3.3.15(도 8 참조)에 예시되어 있으며, 이로부터 제1 사이클에서 윤활성 값이 19.7 g이고, 제15 사이클에서 14.9 g로서 코팅의 윤활성이 증가하였음이 명백하다(여기서 더 낮은 윤활성(g) 값은 더 윤활한 코팅을 나타낸다).
UV 램프의 휘도
본 발명자들은 시험한 UV 램프 휘도와 관계없이 본 발명 내에서 코팅을 제조할 수 있다는 것을 보여주었다. 15 mW(저 휘도)에서 200 mV(고 휘도)로 달라지는 휘도를 사용하였다.
용매의 양
성분 A와 B, 및 임의로 C와 D의 농도는 다양한 양의 용매를 첨가함으로써 중합 용액에서 달라질 수 있다. 일반적으로, 용매 양에서 최적 조건은 내구성이 양호한 윤활 코팅을 생성할 것이다. 최적 희석액을 제외하고, 공중합체는 층간 박리(고 농도)로 인해 또는 불충분한 코팅 두께(저 농도)로 인해 줄어들 수 있다.
미립화
일반 과정에 기재한 미립화 시험을 사용하여 코팅의 표면 미립화를 평가하였다. 시험한 모든 실시예(실시예 3.3.5를 제외하고)는 USP 788 시험을 통과하였으며, 이는 코팅이 허용가능한 수준의 미립화임을 나타냈다. 실시예 3.3.5에 관해, 비교적 적은 용액 부피에서 높은 비율의 PEG를 고려할 때 더 높은 미립화 값은 놀라운 것이 아니었다.
멸균과 노화
도 10에서는 실시예 3.5에 대해 15 사이클에 걸쳐 윤활성과 내구성을 도시하며, 도 11에서는 실시예 3.6에 대해 15 사이클에 걸쳐 윤활성을 도시한다(실시예 3.5의 샘플을 멸균처리하고, 노화시켰다). 도 10과 11(및 표 2에서 수치) 사이의 윤활성과 내구성을 비교하면, 멸균과 노화 공정은 친수성 코팅의 윤활성과 내구성에 대해, 만약 있더라도 거의 효과가 없었다는 것이 명백하다.
생체적합성
실시예 3.2에 따라 제조된 친수성 코팅을 갖는 PEBAX 샤프트를 세포 독성 시험에서 평가하였다. 전체 표면적이 30 ㎠/샘플이도록 샤프트를 조각으로 절단하였다. 절단된 샤프트를 ISO 10993 파트 5에 따른 최소 필수 배지(MEM) 용출 시험하였다. 모든 시험 샘플은 MEM 용출 시험에서 비독성임이 밝혀졌다.
실시예 4 - 화학식 II의 디아크릴화 PEG, 벤조페논 및 티오크산톤을 기재로 한 본 발명의 친수성 코팅 형성
실시예 4.1 벤조페논(3 중량%)과 중간 휘도 램프를 사용하여 프라이밍된 PEBAX 샤프트 위에 친수성 코팅의 형성
EtOH(24 mL)에서 화학식 II의 10kDa 디아크릴화 PEG(3.6 g), 아크릴산(1.8 g)(질량비 2:1), 및 벤조페논(3 중량%)으로 이루어진 제제를 제조하였다. 그 후 실시예 1.11에 따라 제조된 PEBAX 샤프트를 용액에 침지시키고(체류 시간 5초), 빼내서(제거 속도 15 cm/s) RDX UV 경화 시스템(240-400 nm)(하랜드 메티칼이 공급)을 사용하여 90초간 경화시켰다. 센서와 라디오미터를 사용하여 휘도를 ~55 mW/㎠로 기록하였다.
실시예 4.2 벤조페논(3 중량%)과 티오크산톤 (1.5 중량%) 및 중간 휘도 램프를 사용하여 프라이밍된 PEBAX 샤프트 위에 친수성 코팅의 형성
EtOH(24 mL)에서 화학식 II의 10kDa 디아크릴화 PEG(3.6 g), 아크릴산(1.8 g)(질량비 2:1), 벤조페논(3 중량%) 및 티오크산톤(1.5 중량%)으로 이루어진 제제를 제조하였다. 그 후 실시예 1.11에 따라 제조된 PEBAX 샤프트를 용액에 침지시키고(체류 시간 5초), 빼내서(제거 속도 15 cm/s) RDX UV 경화 시스템(240-400 nm)(하랜드 메티칼이 공급)을 사용하여 90초간 경화시켰다. 센서와 라디오미터를 사용하여 휘도를 ~55 mW/㎠로 기록하였다.
실시예 4.3 벤조페논(3 중량%)과 중간 휘도 램프를 사용하여 프라이밍된 PEBAX 샤프트 위에 친수성 코팅의 형성
EtOH(24 mL)에서 화학식 II의 10kDa 디아크릴화 PEG(4.5 g), 아크릴산(1.8 g)(질량비 2.5:1), 및 벤조페논(3 중량%)으로 이루어진 제제를 제조하였다. 그 후 실시예 1.11에 따라 제조된 PEBAX 샤프트를 용액에 침지시키고(체류 시간 5초), 빼내서(제거 속도 15 cm/s) RDX UV 경화 시스템(240-400 nm)(하랜드 메티칼이 공급)을 사용하여 90초간 경화시켰다. 센서와 라디오미터를 사용하여 휘도를 ~55 mW/㎠로 기록하였다.
실시예 4.4 벤조페논(3 중량%)과 티오크산톤 (1.5 중량%) 및 중간 휘도 램프를 사용하여 프라이밍된 PEBAX 샤프트 위에 친수성 코팅의 형성
EtOH(24 mL)에서 화학식 II의 10kDa 디아크릴화 PEG(4.5 g), 아크릴산(1.8 g)(질량비 2.5:1), 벤조페논(3 중량%) 및 티오크산톤(1.5 중량%)으로 이루어진 제제를 제조하였다. 그 후 실시예 1.11에 따라 제조된 PEBAX 샤프트를 용액에 침지시키고(체류 시간 5초), 빼내서(제거 속도 15 cm/s) RDX UV 경화 시스템(240-400 nm)(하랜드 메티칼이 공급)을 사용하여 90초간 경화시켰다. 센서와 라디오미터를 사용하여 휘도를 ~55 mW/㎠로 기록하였다.
실시예 4.5 벤조페논(3 중량%)과 중간 휘도 램프를 사용하여 프라이밍 안 된 PEBAX 샤프트 위에 친수성 코팅의 형성
EtOH(24 mL)에서 10kDa 디아크릴화 PEG(3.6 g), 아크릴산(1.8 g)(질량비 2:1), 및 벤조페논(3 중량%)으로 이루어진 제제를 제조하였다. 그 후 실시예 1.11에 따라 제조된 PEBAX 샤프트를 용액에 침지시키고(체류 시간 5초), 빼내서(제거 속도 15 cm/s) RDX UV 경화 시스템(240-400 nm)(하랜드 메티칼이 공급)을 사용하여 90초간 경화시켰다. 센서와 라디오미터를 사용하여 휘도를 ~55 mW/㎠로 기록하였다.
실시예 4.6 벤조페논(3 중량%)과 중간 휘도 램프를 사용하여 프라이밍 안 된 PEBAX 샤프트 위에 친수성 코팅의 형성
EtOH(24 mL)에서 화학식 II의 10kDa 디아크릴화 PEG(3.6 g), 아크릴산(1.8 g)(질량비 2:1), 및 벤조페논(3 중량%)으로 이루어진 제제를 제조하였다. 그 후 실시예 1.11에 따라 제조된 PEBAX 샤프트를 용액에 침지시키고(체류 시간 5초), 빼내서(제거 속도 15 cm/s) RDX UV 경화 시스템(240-400 nm)(하랜드 메티칼이 공급)을 사용하여 90초간 경화시켰다. 센서와 라디오미터를 사용하여 휘도를 ~55 mW/㎠로 기록하였다.
실시예 4.7 벤조페논(3 중량%)과 티오크산톤 (1.5 중량%) 및 중간 휘도 램프를 사용하여 프라이밍 안 된 PEBAX 샤프트 위에 친수성 코팅의 형성
EtOH(24 mL)에서 화학식 II의 10kDa 디아크릴화 PEG(3.6 g), 아크릴산(1.8 g)(질량비 2:1), 벤조페논(3 중량%) 및 티오크산톤(1.5 중량%)으로 이루어진 제제를 제조하였다. 그 후 실시예 1.11에 따라 제조된 PEBAX 샤프트를 용액에 침지시키고(체류 시간 5초), 빼내서(제거 속도 15 cm/s) RDX UV 경화 시스템(240-400 nm)(하랜드 메티칼이 공급)을 사용하여 90초간 경화시켰다. 센서와 라디오미터를 사용하여 휘도를 ~55 mW/㎠로 기록하였다.
실시예 4.8 벤조페논(3 중량%)과 중간 휘도 램프를 사용하여 프라이밍 안 된 PEBAX 샤프트 위에 친수성 코팅의 형성
EtOH(24 mL)에서 10kDa 디아크릴화 PEG(4.5 g), 아크릴산(1.8 g)(질량비 2.5:1), 및 벤조페논(3 중량%)으로 이루어진 제제를 제조하였다. 그 후 실시예 1.11에 따라 제조된 PEBAX 샤프트를 용액에 침지시키고(체류 시간 5초), 빼내서(제거 속도 15 cm/s) RDX UV 경화 시스템(240-400 nm)(하랜드 메티칼이 공급)을 사용하여 90초간 경화시켰다. 센서와 라디오미터를 사용하여 휘도를 ~55 mW/㎠로 기록하였다.
실시예 4.9 벤조페논(3 중량%)과 중간 휘도 램프를 사용하여 프라이밍 안 된 PEBAX 샤프트 위에 친수성 코팅의 형성
EtOH(24 mL)에서 화학식 II의 10kDa 디아크릴화 PEG(4.5 g), 아크릴산(1.8 g)(질량비 2.5:1), 및 벤조페논(3 중량%)으로 이루어진 제제를 제조하였다. 그 후 실시예 1.11에 따라 제조된 PEBAX 샤프트를 용액에 침지시키고(체류 시간 5초), 빼내서(제거 속도 15 cm/s) RDX UV 경화 시스템(240-400 nm)(하랜드 메티칼이 공급)을 사용하여 90초간 경화시켰다. 센서와 라디오미터를 사용하여 휘도를 ~55 mW/㎠로 기록하였다.
실시예 4.10 벤조페논(3 중량%)과 티오크산톤 (1.5 중량%) 및 중간 휘도 램프를 사용하여 프라이밍 안 된 PEBAX 샤프트 위에 친수성 코팅의 형성
EtOH(24 mL)에서 화학식 II의 10kDa 디아크릴화 PEG(4.5 g), 아크릴산(1.8 g)(질량비 2.5:1), 벤조페논(3 중량%) 및 티오크산톤(1.5 중량%)으로 이루어진 제제를 제조하였다. 그 후 실시예 1.11에 따라 제조된 PEBAX 샤프트를 용액에 침지시키고(체류 시간 5초), 빼내서(제거 속도 15 cm/s) RDX UV 경화 시스템(240-400 nm)(하랜드 메티칼이 공급)을 사용하여 90초간 경화시켰다. 센서와 라디오미터를 사용하여 휘도를 ~55 mW/㎠로 기록하였다.
실시예 4.11 벤조페논(3 중량%)과 중간 휘도 램프를 사용하여 프라이밍된 착색 PEBAX 샤프트 위에 친수성 코팅의 형성
EtOH(24 mL)에서 화학식 II의 10kDa 디아크릴화 PEG(3.6 g), 아크릴산(1.8 g)(질량비 2:1), 및 벤조페논(3 중량%)으로 이루어진 제제를 제조하였다. 그 후 실시예 1.11에 따라 제조된 황색 착색 PEBAX 샤프트를 용액에 침지시키고(체류 시간 5초), 빼내서(제거 속도 15 cm/s) RDX UV 경화 시스템(240-400 nm)(하랜드 메티칼이 공급)을 사용하여 90초간 경화시켰다. 센서와 라디오미터를 사용하여 휘도를 ~55 mW/㎠로 기록하였다.
실시예 4.12 벤조페논(3 중량%)과 티오크산톤 (1.5 중량%) 및 중간 휘도 램프를 사용하여 프라이밍된 착색 PEBAX 샤프트 위에 친수성 코팅의 형성
EtOH(24 mL)에서 화학식 II의 10kDa 디아크릴화 PEG(3.6 g), 아크릴산(1.8 g)(질량비 2:1), 벤조페논(3 중량%) 및 티오크산톤(1.5 중량%)으로 이루어진 제제를 제조하였다. 그 후 실시예 1.11에 따라 제조된 황색 착색 PEBAX 샤프트를 용액에 침지시키고(체류 시간 5초), 빼내서(제거 속도 15 cm/s) RDX UV 경화 시스템(240-400 nm)(하랜드 메티칼이 공급)을 사용하여 90초간 경화시켰다. 센서와 라디오미터를 사용하여 휘도를 ~55 mW/㎠로 기록하였다.
실시예 4a: 화학식 II의 디아크릴화 PEG, 벤조페논 및 티오크산톤을 기재로 한 본 발명의 친수성 코팅에 대한 표면 피복률과 조성에 대한 평가
표면 피복률
실시예 4 하에 임의 과정에 따라 제조된 친수성 코팅을 염색 시험에 따라 톨루이딘 블루로 염색하였다. 모든 실시예에 대해 친수성 코팅이 균일하게 염색되었음을 관찰하였고, 이는 PEBAX 샤프트의 표면에 음하전된 기가 존재한다는 사실(즉 친수성 코팅의 양호한 표면 피복률)을 증명하였다.
실시예 4b: 화학식 II의 디아크릴화 PEG, 벤조페논 및 티오크산톤을 기재로 한 본 발명의 친수성 코팅에 대한 물리적 특성 평가
일반 과정에 기재한 방법을 사용하여 실시예 4.1-4.12에 따라 제조된 본 발명의 친수성 코팅을 평가하였다.
그 결과를 하기 표 3에 요약한다:
[표 3]
Figure pct00023
윤활성과 내구성
일반 과정에서 기재한 윤활성과 내구성 시험을 사용하여 코팅의 윤활성과 내구성을 평가하였다. 실시예 4b의 표 3에서는 화학식 II에 따른 디아크릴화 PEG가 화학식 I에 따른 디아크릴화 PEG와 비교할만한, 또는 심지어 더 낮은, 윤활성과 내구성 값을 제공한다는 사실을 예시한다. 일반적으로, 제로에 가까운, 또는 제로 이하의 내구성 값이 시험 샘플에 대해 얻어졌다. <15 g의 내구성과 윤활성 값은 양호한 것으로 생각된다.
티오크산톤의 작용
코팅의 경화에서 벤조페논을 도울 수 있는 제2 개시제(티오크산톤)의 도입에 의해 윤활성 값에서 감소(더 양호한 윤활성)를 명백히 보여주며, 예를 들면 실시예 4.1은 실시예 4.2와 비교되고, 실시예 4.9는 실시예 4.10과 비교된다. 이러한 현상을 프라이밍된 기재와 제거가능한 수소 원자를 포함하는 내재 표면이 있는 기재 둘 다에 대해 관찰하였다. 티오크산톤의 유리한 작용은 또한 착색 기재를 경화할 때 알 수 있다. 실시예 4.11과 실시예 4.12는 티오크산톤의 도입 시 윤활성과 내구성 값이 어떻게 감소하는지를 보여준다. 윤활성은 29.2 g으로부터 4.3 g으로 향상되고, 내구성은 5.6 g에서 0.4 g으로 향상된다.
실시예 5 - 유익한 (약)제를 포함하는 친수성 코팅의 형성
하기 실시예에서, 유익한 (약)제를 포함하는 친수성 코팅을 폴리도파민의 표면 프라이밍 코팅에 의해 이미 코팅된 기재 위에 형성하였다.
실시예 5.1 혈전 형성 코팅의 형성
실시예 3.3.18에 따라 제조된 친수성 코팅(PEG:AA의 비율 1:1, 3 중량%의 BP, 42 mL EtOH; 55 mW/㎠에서 90초간 경화)을 폴리에틸렌이민의 수용액(0.010 중량%/L, pH 6)에 ~1 분간 담그고, 물로 광범위하게 헹구었다.
실시예 5.2 순수 헤파린을 사용하여 항혈전 코팅의 형성
실시예 3.3.14에 따라 제조된 친수성 코팅을 폴리에틸렌이민을 함유한 용액(0.01 중량%/L, pH 6) 50 mL에 10분간 담그고, 흐르는 d.i. 수를 사용하여 헹구었다. 순수 헤파린의 부착을 실질적으로 미국특허출원 공개 제2012/231043호(본원에서 이의 전체를 참조로서 원용한다)의 실시예 2.11처럼 실시하였다. 그 후 d.i. 수를 사용하여 코팅을 광범위하게 헹군 후, 붕산염 인산염 완충액(pH 8)으로 헹구었다.
실시예 5.3 헤파린 폴리에틸렌 포합체(conjugate)를 사용하여 항혈전 코팅의 형성
미국특허출원 공개 제2012/231043호(본원에서 이의 전체를 참조로서 원용한다)의 실시예 3.3으로부터 헤파린 폴리에틸렌이민 포합체를 사용하고, 상기로부터 실시예 5.2에 기재한 과정을 사용함으로써 실질적으로 항혈전 코팅을 제조할 수 있다. 이러한 코팅은 항혈전 특성을 나타내도록 예상된다.
실시예 5.4 헤파린의 종점 부착을 사용하여 항혈전 코팅의 형성
실시예 3.3.14에 따라 제조된 친수성 코팅을 폴리에틸렌이민을 함유한 용액(0.01 중량%/L, pH 7) 50 mL에 10분간 담그고, 흐르는 d.i. 수를 사용하여 헹구었다. 그 후 실질적으로 미국특허 제4,613,665호(본원에서 이의 전체를 참조로서 원용한다)의 실시예 2에 기재한 바와 같이 제조된 알데히드 작용기화 헤파린(325 mg)과 NaCl(29.2 g)을 함유하는 수용액(1L)에 양 하전된 코팅을 가라앉히고, ~ 5분간 반응시킨 후 NaCNBH3(d.i. 수 중 2.5 중량% 용액 5 mL)를 첨가하고, 이어서 ~ 1 시간 추가 반응시켰다. 붕산염 인산염 완충액(pH 8)을 사용하여 광범위하게 헹구어서 임의의 이온 결합 헤파린을 제거하였다.
실시예 5.5 독소루비신 용출 코팅의 형성
실시예 3.3.18에 따라 제조된 코팅을 독소루비신 수용액(1 mg/물 25 mL)에 2분간 넣고, 이어서 코팅의 외관 검사 전에 물을 사용하여 약물 적재 코팅을 조심스럽게 헹구어 과량을 제거하였다. 일반 과정 독소루비신 염색(약물 혼입/용출)에 기재한 바와 같이, 코팅의 적색 색상은 독소루비신이 코팅에 성공적으로 혼입되었음을 나타냈다.
실시예 5.6 항미생물 코팅의 형성
실시예 3.3.18에 따라 제조된 코팅을 EtOH(96%)에서 탄산은과 클로르헥시딘의 용액에 30초간 담갔다. SEM-EDS 기술을 사용하여 코팅 성분을 평가함으로써 클로르헥시딘과 탄산은의 혼입을 확인하였다.
실시예 5.7 메타크릴화 헤파린을 사용하여 항혈전 코팅의 형성
실시예 6으로부터 메타크릴화 헤파린을 첨가하면서 실시예 3.3에 따른 과정을 사용함으로써 항혈전 코팅을 제조할 수 있다. 이러한 코팅은 항혈전 특성을 나타내도록 예상된다.
실시예 5.8 메타크릴화 헤파린을 사용하여 항혈전 코팅의 형성
실시예 5.1에 따른 과정을 사용하고, 실시예 6으로부터 메타크릴화 헤파린과 벤조페논을 혼화함으로써 항혈전 코팅을 제조할 수 있다. 메타크릴화 헤파린은 UV 조사 시 코팅에 공유결합할 것이다. 이러한 코팅은 항혈전 특성을 나타내도록 예상된다.
실시예 5a - 유익한 (약)제를 포함하는 친수성 코팅의 평가
혈전 형성제를 포함하는 코팅
실시예 5.1에 따라 제조된 폴리에틸렌이민 코팅을 주로 표면 피복률 면에서 평가하였다. 표면에 순 양전하의 존재를 나타내는 폰소 S를 사용하여 코팅은 잘 염색되었다. 코팅된 샤프트를 건강한 지원자로부터 기증된 전혈을 함유하는 시험관에 넣음으로써 이의 혈전 형성 능력에 대해 평가하였고, 혈전 형성 코팅되지 않은 전혈의 대조군에 비교할 때 응고 시간의 상당한 감소를 얻었다. 응고 시간이 거의 40% 감소하였다(대조군에 대해 11분 후 형성되는 중간 혈전에 비해 완전 혈전까지 7분). 본 실험을 한 번 반복하여 코팅의 혈전 형성 특성을 확인하였다.
항혈전제로서 순수 헤파린을 포함하는 코팅
실시예 5.2에 따라 제조된 코팅을 이의 항혈전 특성에 대해 평가하였다. 헤파린화 샤프트를 이의 헤파린 표면 밀도에 관해 분석하였다. 이 헤파린 밀도는 1.4 ㎍/㎠인 것으로 측정되었다. 헤파린 함유 코팅에 건강한 기증자로부터 기증된 전혈로 처리하였고, 혈병의 잠재적인 형성을 검측하였다. 코팅된 샤프트를 전혈을 함유한 팔콘 튜브에 넣고, 진동 튜브 롤러 위에 20분간 놓은 후, 혈액 중 혈소판의 남은 양을 계수하였다. 20분 후에 혈병이 형성되지 않았으나, 남은 혈소판의 양에서 감소가 발견되었다(혈소판 손실 = ~25%)고 밝혀졌다.
항혈전제로서 종점 부착 헤파린을 포함하는 코팅
실시예 5.4에 따라 제조된 코팅을 이의 항혈전 특성에 대해 평가하였다. 헤파린화 샤프트를 이의 헤파린 표면 밀도에 관해 분석하였다. 이 헤파린 밀도는 2.6 ㎍/㎠인 것으로 측정되었다. 헤파린 함유 코팅에 건강한 기증자로부터 기증된 전혈로 처리하였고, 혈병의 잠재적인 형성을 검측하였다. 코팅된 샤프트를 전혈을 함유한 팔콘 튜브에 넣고, 진동 튜브 롤러 위에 20분간 놓은 후, 혈액 중 혈소판의 남은 양을 계수하였다. 20분 후에 혈병이 형성되지 않았으나, 남은 혈소판의 양에서 감소가 발견되었다(혈소판 손실 = ~25%)고 밝혀졌다.
유익한 (약)제로서 독소루비신을 포함하는 코팅
실시예 5.5에 따라 제조된 코팅을 이의 약물 용출 특성에 대해 평가하였다. 독소루비신 적재 코팅을 2M NaCl 용액으로 처리하여 약물 방출을 유도하였고, 이어서 추가 외관 검사 전에 진공 중 건조시켰다. 적색 수준의 감소는 독소루비신이 코팅으로부터 밖으로 용출되었음을 나타냈다.
유익한 (약)제로서 항미생물제를 포함하는 코팅
실시예 5.6에 따라 제조된 코팅을 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 세균에 대해 이들의 항미생물 활성에 대해 평가하였다. 코팅의 2개 복제물을 스타필로코쿠스 아우레우스 세균으로 처리하고, 이어서 시간 경과에 따라 억제 존을 검측하였다. 2개의 복제물은 각각 7일 및 15일에 걸쳐 항미생물 효과를 나타냈다. 코팅 안 된 PEBAX 샤프트, 폴리도파민 프라이밍된 PEBAX 샤프트 및 실시예 3.3.18에 따른 코팅된 샤프트(1:1 비의 PEG:AA, 3 중량% BP, 42 mL EtOH)를 대조군으로서 사용하였다. 대조군 중 어느 것도 1일 이상의 항미생물 특성을 나타내지 않았다.
실시예 5.6에 따라 제조된 코팅을 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 세균에 대해 이들의 항미생물 활성에 대해 평가하였다. 코팅의 2개 복제물을 슈도모나스 아에루기노사 세균으로 처리하고, 이어서 시간 경과에 따라 억제 존을 검측하였다. 2개의 복제물은 각각 3일 및 4일에 걸쳐 항미생물 효과를 나타냈다. 코팅 안 된 PEBAX 샤프트, 폴리도파민 프라이밍된 PEBAX 샤프트 및 실시예 3.3.18에 따른 코팅된 샤프트(1:1 비의 PEG:AA, 3 중량% BP, 42 mL EtOH)를 대조군으로서 사용하였다. 대조군 중 어느 것도 1일 이상의 항미생물 특성을 나타내지 않았다.
실시예 6 - 종점 메타크릴화 헤파린의 합성
실질적으로 미국특허 제4,613,665호(본원에서 이의 전체를 참조로서 원용한다)의 실시예 2에 기재한 바와 같이 제조된 알데히드 작용기화 헤파린(5.00 g)을 15 mL의 아세트산염 완충제(pH 5)에 용해시켜 세게 교반하였다. 2-아미노에틸 메타크릴레이트 염산염(250 mg)을 헤파린 용액에 첨가하고, 이어서 d.i. 수 중 2.5% 시아노수소화붕소나트륨 용액 10 mL를 첨가하였다. 반응식을 반응식 2로 예시한다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 투석 백(MWCO 1,000 Da)으로 이동시켜 수성 1M NaCl 3 L에 대해 1 시간 투석하였다. 1 시간 후, 1M NaCl 용액을 새 용액으로 바꾸고, 추가 1 시간 동안 투석을 계속하였다. 정제 순서 중 최종 단계로서, NaCl 용액을 d.i. 수로 바꾸고, 투석을 밤새 계속하였다. 개질 후 헤파린의 특정 활성은 >100 IU/mg로 측정되었다.
[반응식 2]
Figure pct00024
실시예 7 - 화학식 I의 8 kDa 디아크릴화 PEG 중합체의 합성
디히드록실 작용기화 PEG(8 kDa, 20 g)를 THF(50 mL), TEA(3.5 mL) 및 피리딘(15 mL)에 용해시켰다. 아크릴오일 클로라이드(1.1 g)를 용액에 적가하였다. 반응식을 반응식 3으로 예시한다. 반응을 4 시간 동안 진행시켰고, 침전된 염을 여과시켰고, 1 L의 디에틸 에테르에 용액을 침전시켰다. 침전물(베이지/백색 분말)을 진공 하에 밤새 건조시켰다. FTIR 기술을 사용하여 아크릴계 말단기의 도입을 증명하였다. FTIR은 약 1720 cm-1에서 흡수를 나타냈고, 이는 PEG 사슬에 카르보닐기(에스테르)의 혼입을 나타냈다.
[반응식 3]
Figure pct00025
실시예 8 - 제거가능한 수소 원자를 포함하는 표면 프라이밍 코팅 존재 및 부재 하에 금속 기재 위에 친수성 코팅의 형성
실시예 8.1 벤조페논(3 중량%)과 중간 휘도 램프를 사용하여 폴리도파민 프라이밍된 니티놀 로드 위에 친수성 코팅의 형성
EtOH(24 mL)에서 화학식 I의 10kDa 디아크릴화 PEG(3.6 g), 아크릴산(1.8 g)(질량비 2:1), 및 벤조페논(3 중량%)으로 이루어진 제제를 제조하였다. 그 후 실시예 1.11에 따라 제조된 니티놀 로드를 용액에 침지시키고(체류 시간 5초), 빼내서(제거 속도 15 cm/s) RDX UV 경화 시스템(240-400 nm)(하랜드 메티칼이 공급)을 사용하여 90초간 경화시켰다. 센서와 라디오미터를 사용하여 휘도를 ~55 mW/㎠로 기록하였다.
실시예 8.2 벤조페논(3 중량%)과 중간 휘도 램프를 사용하여 프라이밍 안 된 니티놀 로드 위에 친수성 코팅의 형성
EtOH(24 mL)에서 화학식 I의 10kDa 디아크릴화 PEG(3.6 g), 아크릴산(1.8 g)(질량비 2:1), 및 벤조페논(3 중량%)으로 이루어진 제제를 제조하였다. 그 후 전처리 방법 B에 따라 제조된 니티놀 로드를 용액에 침지시키고(체류 시간 5초), 빼내서(제거 속도 15 cm/s) RDX UV 경화 시스템(240-400 nm)(하랜드 메티칼이 공급)을 사용하여 90초간 경화시켰다. 센서와 라디오미터를 사용하여 휘도를 ~55 mW/㎠로 기록하였다.
실시예 8.3 벤조페논(3 중량%)과 중간 휘도 램프를 사용하여 폴리도파민 프라이밍된 니티놀 로드 위에 친수성 코팅의 형성
EtOH(24 mL)에서 화학식 I의 10kDa 디아크릴화 PEG(4.5 g), 아크릴산(1.8 g)(질량비 2.5:1), 및 벤조페논(3 중량%)으로 이루어진 제제를 제조하였다. 그 후 실시예 1.11에 따라 제조된 니티놀 로드를 용액에 침지시키고(체류 시간 5초), 빼내서(제거 속도 15 cm/s) RDX UV 경화 시스템(240-400 nm)(하랜드 메티칼이 공급)을 사용하여 90초간 경화시켰다. 센서와 라디오미터를 사용하여 휘도를 ~55 mW/㎠로 기록하였다.
실시예 8.4 벤조페논(3 중량%)과 중간 휘도 램프를 사용하여 프라이밍 안 된 니티놀 로드 위에 친수성 코팅의 형성
EtOH(24 mL)에서 화학식 I의 10kDa 디아크릴화 PEG(4.5 g), 아크릴산(1.8 g)(질량비 2.5:1), 및 벤조페논(3 중량%)으로 이루어진 제제를 제조하였다. 그 후 전처리 방법 B에 따라 제조된 니티놀 로드를 용액에 침지시키고(체류 시간 5초), 빼내서(제거 속도 15 cm/s) RDX UV 경화 시스템(240-400 nm)(하랜드 메티칼이 공급)을 사용하여 90초간 경화시켰다. 센서와 라디오미터를 사용하여 휘도를 ~55 mW/㎠로 기록하였다.
실시예 8a: 본 발명의 친수성 코팅의 표면 피복률과 조성에 대한 평가
표면 피복률
실시예 3 하에 임의 과정에 따라 제조된 친수성 코팅을 염색 시험에 따라 톨루이딘 블루로 염색하였다. 모든 실시예에 대해 친수성 코팅이 균일하게 염색되었음을 관찰하였고, 이는 PEBAX 샤프트의 표면에 음하전된 기가 존재한다는 사실(즉 친수성 코팅의 양호한 표면 피복률)을 증명하였다.
실시예 8b - 제거가능한 수소 원자를 포함하는 표면 프라이밍 코팅 존재 및 부재 하에 금속 기재 위에 친수성 코팅의 내구성에 대한 평가
일반 과정에 기재한 방법을 사용하여 실시예 8.1-8.4에 따라 제조된 본 발명의 친수성 코팅을 평가하였다.
그 결과를 하기 표 4에 요약한다:
[표 4]
Figure pct00026
내구성
일반 과정에서 기재한 내구성 시험을 사용하여 코팅의 내구성을 평가하였다. 니티놀은 제거가능한 수소 원자를 포함하는 내재 표면이 없는 금속 기재이다. 실시예 8b의 표 4에서는, 예를 들면, 실시예 8.3을 실시예 8.4에 비교할 때, 프라이밍 안 된 니티놀 기재가 일반적으로 동일한 기재의 프라이밍된 유사체보다 더 높은 내구성 값(즉, 더 열악한 내구성)을 나타냄을 보여주고 있다. 실시예 8.3에서는 코팅이 시험을 실시할 때 더 윤활성으로 되는 것을 보여준다. 이는 실시예 8.4에 대한 경우는 아니다. 여기서, 코팅은 시험을 실시할 때 윤활성이 적게 된다.
명세서 및 이어지는 청구범위 전체에 걸쳐, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 단어 '포함한다', 및 변형체 예컨대 '포함하며' 및 '포함하는'은 지정한 정수, 단계, 정수의 그룹 또는 단계의 그룹의 포함을 내포하지만, 임의의 다른 정수, 단계, 정수의 그룹 또는 단계의 그룹을 배제하지 않는다고 이해될 것이다.
본 발명은 바람직한 및 더 바람직한 그룹과 적합한 및 더 적합한 그룹 및 상기에 인용한 그룹의 실시형태에 대한 모든 조합을 포함한다.

Claims (86)

  1. 성분 A와 B, 및 임의 성분 C와 D의 가교결합된 공중합체를 포함하는 친수성 코팅을 갖는 표면을 가진 기재(substrate)로서,
    성분 A는 1개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 C2-C16 친수성 단량체를 포함하고,
    성분 B는 2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 친수성 중합체를 포함하며,
    성분 C는, 존재하는 경우, 1개 이상의 알켄기 또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 유익한 (약)제(beneficial agent)를 포함하고,
    성분 D는, 존재하는 경우, 티올기, 알켄기 및 알킬기로부터 독립적으로 선택된 2개 이상의 작용기를 각각 보유하는 1종 이상의 저 분자량 가교결합제를 포함하며,
    가교결합된 공중합체는 성분 A, B 및 C(존재하는 경우)의 알켄기 및/또는 알킨기를 포함하고 성분 D(존재하는 경우)의 작용기를 포함하는 라디칼 중합에 의해 형성되고,
    친수성 코팅은 1종 이상의 유익한 (약)제를 포함하는 성분 E를 임의로 포함하며, 성분 E는 성분 A, B, C(존재하는 경우) 및 D(존재하는 경우)와 공중합체를 형성하지 않고,
    친수성 코팅은 기재의 표면에 공유결합되는 것인 기재.
  2. 제1항에 있어서, 기재 표면과 친수성 코팅 사이의 공유결합은 친수성 코팅의 성분과 기재 표면 상의 표면 결합된 라디칼과의 반응에 의해 형성되며, 표면 결합된 라디칼은 기재 표면으로부터 수소 원자의 제거(abstraction)에 의해 생성되는 것인 기재.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 친수성 코팅이 공유결합되어 있는, 폴리도파민의 제1 표면 프라이밍 코팅을 갖는 기재.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 A는 1개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기, 및 또한 에스테르, 에테르, 카르복실, 히드록실, 티올, 설폰산, 설페이트, 아미노, 아미도, 포스페이트, 케토 및 알데히드 기로부터 선택된 1종 이상의 기를 각각 보유하는 1종 이상의 C2-C16 친수성 단량체를 포함하는 것인 기재.
  5. 제4항에 있어서, 성분 A는 아크릴산 및/또는 메타크릴산을 포함하는 것인 기재.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 B는 2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 친수성 중합체를 포함하며, 친수성 중합체는 히알루론산, 히알루론산 유도체, 폴리-N-비닐피롤리돈, 폴리-N-비닐피롤리돈 유도체, 폴리에테르 유도체(예, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리에틸렌글리콜(PEG) 유도체, 폴리프로필렌글리콜(PPG), 또는 폴리프로필렌 글리콜(PPG) 유도체), 폴리비닐알코올, 및 폴리비닐알코올 유도체로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 것인 기재.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 B는 2개의 알켄기를 각각 보유하는 1종 이상의 친수성 중합체를 포함하는 것인 기재.
  8. 제6항에 있어서, 성분 B는 2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 폴리에테르 친수성 중합체(예, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리에틸렌글리콜(PEG) 유도체, 폴리프로필렌글리콜(PPG), 또는 폴리프로필렌 글리콜(PPG) 유도체)를 포함하는 것인 기재.
  9. 제8항에 있어서, 성분 B는 2개의 알켄기를 각각 보유하는 1종 이상의 PEG 중합체를 포함하는 것인 기재.
  10. 제9항에 있어서, 성분 B는 1종 이상의 디아크릴레이트 작용기화 PEG 중합체를 포함하는 것인 기재.
  11. 제10항에 있어서, 1종 이상의 디아크릴레이트 작용기화 PEG 중합체는 하기 화학식 I을 갖는 것인 기재:
    Figure pct00027

    상기 식에서, n은 10-50,000, 예를 들면 15-5000, 예를 들면 100-400, 예를 들면 150-260이다.
  12. 제10항에 있어서, 1종 이상의 디아크릴레이트 작용기화 PEG 중합체는 하기 화학식 II를 갖는 것인 기재:
    Figure pct00028

    상기 식에서, n은 10-50,000, 예를 들면 15-5000, 예를 들면 100-400, 예를 들면 150-260이다.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 B는 2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 친수성 중합체를 포함하며, 상기 알켄기 및/또는 알킨기는 말단 알켄기 및/또는 알킨기인 기재.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 B는 2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 친수성 중합체를 포함하며, 각 친수성 중합체는 독립적으로 600-40,000 Da, 예를 들면 4,000-16,000 Da의 분자량을 갖는 것인 기재.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 B는 2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 2종의 상이한 친수성 중합체를 포함하는 것인 기재.
  16. 제15항에 있어서, 성분 B는 2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 2종의 상이한 분자량 PEG 중합체를 포함하는 것인 기재.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 C는 1개의 알켄기 또는 1개의 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 유익한 (약)제를 포함하는 것인 기재.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성분 C의 유익한 (약)제는 약리 활성을 갖는 (약)제, 도전제 또는 접착제인 기재.
  19. 제18항에 있어서, 약리 활성을 갖는 (약)제는 항혈전제, 항혈관신생제, 항증식제 또는 항미생물제인 기재.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 C는 100,000 Da 이하, 예를 들면 50,000 Da 이하, 예를 들면 25,000 Da 이하의 분자량을 갖는 것인 기재.
  21. 제20항에 있어서, 성분 C는 90,000 Da 내지 20,000 Da, 예를 들면 9,000 Da 내지 11,000 Da의 분자량을 갖는 것인 기재.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 C는 헤파린인 기재.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 D는 2개 이상의 티올기를 각각 보유하는 1종 이상의 저 분자량 가교결합제를 포함하는 것인 기재.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성분 E의 유익한 (약)제는 약리 활성을 갖는 (약)제, 도전제 또는 접착제인 기재.
  25. 제24항에 있어서, 약리 활성을 갖는 (약)제는 항혈전제, 항혈관신생제, 항증식제 또는 항미생물제인 기재.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 C는 존재하고, 성분 D는 존재하지 않는 것인 기재.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 D는 존재하고, 성분 C는 존재하지 않는 것인 기재.
  28. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 C와 D는 존재하지 않는 것인 기재.
  29. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 C와 D는 존재하는 것인 기재.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 E는 존재하며, 공중합체에 공유결합되는 것인 기재.
  31. 제29항에 있어서, 성분 E는 존재하며, 공중합체에 공유결합되지 않는 것인 기재.
  32. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 E는 존재하지 않는 것인 기재.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 코팅은 윤활성이며, 윤활성 시험을 이용하여 <100 g, 예를 들면 <50 g, 예를 들면 <15 g의 윤활성을 갖는 것인 기재.
  34. 제33항에 있어서, 친수성 코팅은 내구성 시험을 이용하여 <50 g, 예를 들면 <25 g, 예를 들면 <15 g의 내구성을 갖는 것은 기재.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 B 대 성분 A의 비율은 2.5:1 내지 0.5:1 w/w인 기재.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 기재는 의료 장치인 기재.
  37. 제36항에 있어서, 의료 장치는 분기(bifurcated) 스텐트, 발룬 확장성 스텐트 및 자기확장 스텐트를 포함하는 스텐트, 분기 스텐트 이식편을 포함하는 스텐트 이식편, 혈관 이식편 및 분기 이식편을 포함하는 이식편, 확장기(dialator), 혈관 폐색기, 색전 여과기, 색전제거술 장치(embolectomy device), 마이크로카테터, 중심 정맥 카테터, 말초 정맥 카테터 및 혈액투석 카테터를 포함하는 카테터, 인공 혈관, 접이식 시스(retractable sheath)를 포함하는 시스, 혈중 유치 검측 장치(blood indwelling monitoring device), 인공 심장 판막, 심박 조율기 전극, 유도선(guidewire), 심장 리드(cardiac lead), 심폐 바이패스 회로, 캐뉼라, 플러그, 약물 전달 장치, 발룬, 조직 패치 장치 및 혈액 펌프로 이루어진 군에서 선택되는 것인 기재.
  38. 기재 표면에 공유결합되어 있는 친수성 코팅의 형성 방법으로서,
    (a) 성분 A와 B, 임의 성분 C, 임의 성분 D 및 라디칼 개시제를 포함하는 혼합물과 그 표면을 접촉시키는 단계로서,
    성분 A는 1개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 C2-C16 친수성 단량체를 포함하며,
    성분 B는 2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 친수성 중합체를 포함하고,
    성분 C는, 존재하는 경우, 1개 이상의 알켄기 또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 유익한 (약)제를 포함하며,
    성분 D는, 존재하는 경우, 티올기, 알켄기 및 알킨기로부터 독립적으로 선택된 2개 이상의 작용기를 각각 보유하는 1종 이상의 저 분자량 가교결합제를 포함하는 것인 단계;
    (b) 성분 A, 성분 B, 및 임의 성분 C와 D의 가교결합된 공중합체를 형성하기 위해 성분 A, B 및 C(존재하는 경우)의 알켄기 및/또는 알킨기를 포함하고 성분 D(존재하는 경우)의 작용기를 포함하는 라디칼 중합을 개시하는 단계로서, 상기 공중합체는 표면에 공유결합으로 연결되는 것인 단계; 및
    (c) 임의로, 1종 이상의 유익한 (약)제를 포함하는 성분 E를 친수성 코팅으로 혼입하는 단계로서, 성분 E는 성분 A, B, C(존재하는 경우) 및 D(존재하는 경우)와 공중합체를 형성하지 않는 것인 단계를 포함하는 형성 방법.
  39. 제38항에 있어서, 기재는 제거가능한 수소 원자를 포함하는 표면을 갖는 기재인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 기재 표면과 접촉하는 액상의 라디칼 개시제는 표면으로부터 수소 원자를 제거하여, 공중합체를 표면에 공유결합시키는 성분 A와 B 및 임의 성분 C와 D 중 하나 이상과 반응하는 표면 결합된 라디칼을 형성시키는 것인 방법.
  41. 제39항에 있어서, 기재 표면 상의 반응성 기는 성분 A와 B 및 임의 성분 C와 D 중 하나 이상과 반응하여 그 표면과 접촉하는 액상으로 형성된 자유 라디칼에 의해 개시되는 공정에서 공중합체를 표면에 공유결합시키는 것인 방법.
  42. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 A는 1개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기, 및 또한 에스테르, 에테르, 카르복실, 히드록실, 티올, 설폰산, 설페이트, 아미노, 아미도, 포스페이트, 케토 및 알데히드 기로부터 선택된 1종 이상의 기를 각각 보유하는 1종 이상의 C2-C16 친수성 단량체를 포함하는 것인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 성분 A는 아크릴산 및/또는 메타크릴산을 포함하는 것인 방법.
  44. 제38항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 B는 2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 친수성 중합체를 포함하며, 친수성 중합체는 히알루론산, 히알루론산 유도체, 폴리-N-비닐피롤리돈, 폴리-N-비닐피롤리돈 유도체, 폴리에테르 유도체(예, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리에틸렌글리콜(PEG) 유도체, 폴리프로필렌글리콜(PPG), 또는 폴리프로필렌 글리콜(PPG) 유도체), 폴리비닐알코올, 및 폴리비닐알코올 유도체로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 것인 방법.
  45. 제38항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 B는 2개의 알켄기를 각각 보유하는 1종 이상의 친수성 중합체를 포함하는 것인 방법.
  46. 제45항에 있어서, 성분 B는 2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 폴리에테르 친수성 중합체(예, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리에틸렌글리콜(PEG) 유도체, 폴리프로필렌글리콜(PPG) 또는 폴리프로필렌 글리콜(PPG) 유도체)를 포함하는 것인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 성분 B는 2개의 알켄기를 각각 보유하는 1종 이상의 PEG 중합체를 포함하는 것인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 성분 B는 1종 이상의 디아크릴레이트 작용기화 PEG 중합체를 포함하는 것인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 1종 이상의 디아크릴레이트 작용기화 PEG 중합체는 하기 화학식 I을 갖는 것인 방법:
    Figure pct00029

    상기 식에서, n은 10-50,000, 예를 들면 15-5000, 예를 들면 100-400, 예를 들면 150-260이다.
  50. 제48항에 있어서, 1종 이상의 디아크릴레이트 작용기화 PEG 중합체는 하기 화학식 II를 갖는 것인 방법:
    Figure pct00030

    상기 식에서, n은 10-50,000, 예를 들면 15-5000, 예를 들면 100-400, 예를 들면 150-260이다.
  51. 제38항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 B는 2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 친수성 중합체를 포함하며, 상기 알켄기 및/또는 알킨기는 말단 알켄기 및/또는 알킨기인 방법.
  52. 제38항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 B는 2개 이상의 알켄기 및/또는 알킨기를 각각 보유하는 1종 이상의 친수성 중합체를 포함하며, 각 친수성 중합체는 독립적으로 600-40,000 Da, 예를 들면 4,000-16,000 Da의 분자량을 갖는 것인 방법.
  53. 제38항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성분 C의 유익한 (약)제는 약리 활성을 갖는 (약)제, 도전제 또는 접착제인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 약리 활성을 갖는 (약)제는 항혈전제, 항혈관신생제, 항증식제 또는 항미생물제인 방법.
  55. 제38항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 C는 100,000 Da 이하, 예를 들면 50,000 Da 이하, 예를 들면 25,000 Da 이하의 분자량을 갖는 것인 방법.
  56. 제55항에 있어서, 성분 C는 90,000 Da 내지 20,000 Da, 예를 들면 9,000 Da 내지 11,000 Da의 분자량을 갖는 것인 방법.
  57. 제38항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 C는 헤파린인 방법.
  58. 제38항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 D는 2개 이상의 티올기를 각각 보유하는 1종 이상의 저 분자량 가교결합제를 포함하는 것인 방법.
  59. 제38항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성분 E의 유익한 (약)제는 약리 활성을 갖는 (약)제, 도전제 또는 접착제인 방법.
  60. 제59항에 있어서, 약리 활성을 갖는 (약)제는 항혈전제, 항혈관신생제, 항증식제 또는 항미생물제인 방법.
  61. 제38항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 C는 존재하고, 성분 D는 존재하지 않는 것인 방법.
  62. 제38항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 D는 존재하고, 성분 C는 존재하지 않는 것인 방법.
  63. 제38항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 C와 D는 존재하지 않는 것인 방법.
  64. 제38항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 C와 D는 존재하는 것인 방법.
  65. 제38항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 E가 공중합체에 공유결합되는 단계 (c)를 포함하는 방법.
  66. 제38항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 E가 공중합체에 공유결합되지 않는 단계 (c)를 포함하는 방법.
  67. 제38항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)는 생략되는 것인 방법.
  68. 제38항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 B 대 성분 A의 비율은 2.5:1 내지 0.5:1 w/w인 방법.
  69. 제38항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 코팅은 윤활성이며, 윤활성 시험을 이용하여 <100 g, 예를 들면 <50 g, 예를 들면 <15 g의 윤활성을 갖는 것인 방법.
  70. 제38항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 코팅은 내구성 시험을 이용하여 <50 g, 예를 들면 <25 g, 예를 들면 <15 g의 내구성을 갖는 것인 방법.
  71. 제38항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 제거가능한 수소 원자를 포함하는 기재 표면은 제거가능한 수소 원자를 포함하는 중합체의 표면 프라이밍 코팅인 방법.
  72. 제71항에 있어서, 제거가능한 수소 원자를 포함하는 중합체는 카테콜 작용기 및/또는 퀴논 작용기 및/또는 세미퀴논 작용기를 포함하는 중합체인 방법.
  73. 제71항 또는 제72항에 있어서, 제거가능한 수소 원자를 포함하는 중합체가 폴리도파민인 방법.
  74. 제73항에 있어서, 폴리도파민의 표면 코팅은 산화제와 도파민 및/또는 도파민 유사체를 포함하는 혼합물과 기재 표면을 접촉시킴으로써 형성되는 것인 방법.
  75. 제73항 또는 제74항에 있어서, 폴리도파민의 표면 코팅은 pH 4-7에서 형성되는 것인 방법.
  76. 제75항에 있어서, 폴리도파민의 표면 코팅은 pH 5.5-6.5에서 형성되는 것인 방법.
  77. 제73항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리도파민의 표면 코팅은 물과 유기 알코올의 혼합물, 예를 들면 물과 IPA의 혼합물인 용매의 존재 하에 형성되는 것인 방법.
  78. 제73항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리도파민의 표면 코팅을 형성시키기 전에, 코팅하고자 하는 표면은 산화제로 전처리하는 것인 방법.
  79. 제38항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)의 라디칼 개시제는 벤조페논과 이의 유도체 및 크산톤과 이의 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
  80. 제79항에 있어서, 상기 라디칼 개시제는 벤조페논인 방법.
  81. 제38항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)의 라디칼 개시제는 벤조페논 및/또는 이의 유도체와 티오크산톤 및/또는 이의 유도체의 혼합물인 방법.
  82. 제81항에 있어서, 단계 (a)의 라디칼 개시제는 벤조페논과 티오크산톤의 혼합물인 방법.
  83. 제38항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)의 라디칼 중합은 광개시제를 포함하는 단계 (a)의 혼합물을 UV 광에 노광시킴으로써 개시되는 것인 방법.
  84. 제38항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 기재는 의료 장치인 방법.
  85. 제84항에 있어서, 의료 장치는 분기 스텐트, 발룬 확장성 스텐트 및 자기확장 스텐트를 포함하는 스텐트, 분기 스텐트 이식편을 포함하는 스텐트 이식편, 혈관 이식편 및 분기 이식편을 포함하는 이식편, 확장기, 혈관 폐색기, 색전 여과기, 색전제거술 장치, 마이크로카테터, 중심 정맥 카테터, 말초 정맥 카테터 및 혈액투석 카테터를 포함하는 카테터, 인공 혈관, 접이식 시스를 포함하는 시스, 혈중 유치 검측 장치, 인공 심장 판막, 심박 조율기 전극, 유도선, 심장 리드, 심폐 바이패스 회로, 캐뉼라, 플러그, 약물 전달 장치, 발룬, 조직 패치 장치 및 혈액 펌프로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
  86. 제38항 내지 제84항 중 어느 한 항의 방법에 따라 얻을 수 있는 친수성 코팅을 지닌 기재.
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