JP7086202B2

JP7086202B2 - 生体物質非接着性材料、組成物および化合物

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Publication number: JP7086202B2
Application number: JP2020548381A
Authority: JP
Inventors: 陽介山本; 悠太滋野井
Original assignee: Fujifilm Corp
Current assignee: Fujifilm Corp
Priority date: 2018-09-27
Filing date: 2019-09-11
Publication date: 2022-06-17
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Description

本発明は、生体物質非接着性材料、組成物および化合物に関する。

カテーテル、および、注射器等の多くの医療器具は、一般的に、その外表面に各種コーティング（塗膜）が施されている。このようなコーティングが施されることにより、医療器具を体内に容易に挿入できる、または、体内からの体液のドレナージを容易に行うことができる、等の効果が得られる。

例えば、特許文献１においては、アクリルアミド系官能基を多数有する多官能重合性化合物を含む親水性コーティング配合物が開示されており、良好な耐摩耗性を有する強固で均一なコーティングを提供できる旨が述べられている。なお、特許文献１の実施例欄においては、多官能重合性化合物（ＰＥＧ（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）１５００ジアクリルアミド）が具体的に用いられている。

特表２０１１－５１３５６６号公報

一方で、上記のような各種医療器具に施される塗膜（コーティング）においては、特許文献１に記載されるような耐摩耗性以外に、様々な特性が求められる。
例えば、細胞の非接着性および基材密着性が求められる。

しかし、特許文献１に記載された耐摩耗性コーティングは、後述する比較例５によって示されるとおり、細胞の非接着性および基材密着性のいずれにも改善の余地が認められた。

そこで、本発明は、細胞の非接着性および基材密着性のいずれにも優れた生体物質非接着性材料を提供することを課題とする。
また、本発明は、組成物および化合物を提供することも課題とする。

本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、後述する式（１）で表されるモノマーに由来する繰返し単位を含むポリマーを含む生体物質非接着性材料は、細胞の非接着性および基材密着性のいずれにも優れることを知得し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は以下の［１］～［１０］である。
［１］後述する式（１）で表されるモノマーに由来する繰返し単位を含むポリマーを含む生体物質非接着性材料。
［２］上記Ｒ^３３がエチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、プロピリデン基、およびイソプロピリデン基からなる群から選択されるいずれか１種である、上記［１］に記載の生体物質非接着性材料。
［３］上記式（１）で表されるモノマーが後述する式（２）で表されるモノマーである、上記［１］または［２］に記載の生体物質非接着性材料。
［４］上記Ｒ^３１が水素原子である、上記［１］～［３］のいずれか１つに記載の生体物質非接着性材料。
［５］上記Ｒ^３２がトリメチレン基である、上記［１］～［４］のいずれか１つに記載の生体物質非接着性材料。
［６］上記ｍが３または４である、上記［１］～［５］のいずれか１つに記載の生体物質非接着性材料。
［７］上記生体物質非接着性材料における生体物質が細胞およびタンパク質からなる群から選択される少なくとも１種である、上記［１］～［６］のいずれか１つに記載の生体物質非接着性材料。
［８］医療器具のコーティング用途または細胞培養容器のコーティング用途に用いられる、上記［１］～［７］のいずれか１つに記載の生体物質非接着性材料。
［９］式（１）で表されるモノマーと、溶媒とを含む、生体物質非接着性材料を形成するための組成物。
［１０］式（３）で表わされる化合物。

本発明によれば、細胞の非接着性および基材密着性のいずれにも優れた生体物質非接着性材料を提供できる。
また、本発明によれば、組成物および化合物を提供できる。

本明細書において、「～」を用いて表される範囲には、「～」の両端を含むものとする。例えば、「Ａ～Ｂ」と表される範囲には、ＡおよびＢを含む。

本明細書において、固形分とは、溶媒成分を除いた組成物に含まれる成分を意図し、その性状が液状であっても固形分として計算する。

本明細書において「生体物質」とは、生体を構成する物質および生体に関与する物質を広く包含する意味である。例えば、タンパク質、細胞、細胞が集まった組織、ペプチド、ビタミン、ホルモン、血球、抗原、抗体、細菌、およびウイルス等を含む意味である。
また、本明細書において、「生体物質非接着性」とは、全く付着しないことはもとより、付着が見られても、適用の前後で付着性に改善（付着量の減少）が見られればよいことを意味する。したがって、付着の防止のみならず、付着の抑制も概念として含む意味である。

本発明が作用効果を奏する推定メカニズムについて説明する。
生体物質の接着は、部材表面に吸着された生体組織液中のタンパク質を介して行われている。また、吸着によってタンパク質の構造が変化し、各種細胞が足場として認識しうる細胞接着部位が露出することによって細胞の接着が可能となることが知られている。本発明の特性が得られる理由としては、硬化膜中の式（１）で表される化合物に由来する構造が親水的であることにより、タンパク質が表面に吸着することを抑制しているためと考えている。また、一般的に多官能モノマーは硬化収縮を起こし、クラックが発生し易いため、医療器具や細胞培養容器のように屈曲部のある構造体へのコートには適さないことが多いが、式（１）で表される化合物に由来する適切な長さのアルキレンオキシ基のおかげで、膜が適度に柔軟になりクラックの発生を抑制できたと考えられる。そのため、膜の均一性が高まり、水の浸入を抑制でき、基材密着性（耐水性）が向上したと考えられる。

［化合物］
本発明は式（３）で表される化合物を提供する。

〈式（３）で表される化合物〉

式（３）中、各記号の意味は以下のとおりである。
Ｒ^３１は水素原子またはメチル基を表し、複数のＲ^３１は互いに同一であってもよいし異なっていてもよい。Ｒ^３１は水素原子であることが好ましい。
ｍは３～５の整数を表し、３または４であることが好ましい。

式（３）で表される化合物の具体例を例示するが、これらに制限されるものではない。

〈式（３）で表される化合物の合成方法〉
式（３）で表わされる化合物の合成方法は、特に制限されるものではないが、例えば、以下のＳｃｈｅｍｅ１またはＳｃｈｅｍｅ２に従って合成することができる。

なお、Ｓｃｈｅｍｅ１およびＳｃｈｅｍｅ２中、ｍは３～５の整数を表し、Ｒ^３１は水素原子またはメチル基を表す。

［組成物］
また、本発明は、式（１）で表されるモノマーと、溶媒とを含む、生体物質非接着性材料を形成するための組成物（以下「本発明の組成物」という場合がある。）を提供する。生体物質非接着性材料については後述する。

〈式（１）で表されるモノマー〉
本発明の組成物が含む式（１）で表されるモノマーについて説明する。

式（１）中、各記号の意味は以下のとおりである。
Ｒ^３１は水素原子またはメチル基を表し、複数のＲ^３１は互いに同じであってもよいし異なっていてもよい。Ｒ^３１は水素原子であることが好ましい。

Ｒ^３２は直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基を表し、複数のＲ^３２は互いに同じであってもよいし異なっていてもよい。Ｒ^３２は、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、プロピリデン基、およびイソプロピリデン基からなる群から選択されるいずれか１種であることが好ましく、エチレン基またはトリメチレン基であることがより好ましく、トリメチレン基であることがさらに好ましい。

Ｒ^３３は直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基を表し、複数のＲ^３３は互いに同じであってもよいし異なっていてもよい。Ｒ^３３は、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、プロピリデン基、およびイソプロピリデン基からなる群から選択されるいずれか１種であることが好ましく、エチレン基またはトリメチレン基であることがより好ましく、エチレン基であることがさらに好ましい。

ｍは３～８の整数を表し、３～５の整数であることが好ましく、３または４であることがより好ましい。

式（１）で表されるモノマーとしては、式（２）で表されるモノマーが好ましい。

式（２）中、各記号の意味は、式（１）中の同一の記号と同じである。

式（１）で表されるモノマーの具体例を例示するが、これらに制限されるものではない。

〈式（１）で表されるモノマーの含有量》
本発明の組成物において、式（１）で表されるモノマーの含有量は、特に制限されないが、本発明の組成物の固形分中、５０質量％以上であることが好ましく、８０質量％以上であることがより好ましく、９０質量％以上であることがさらに好ましく、９５質量％以上であることがいっそう好ましい。上限は特に制限されないが、１００質量％が挙げられ、９９質量％以下の場合が多い。

〈溶媒〉
本発明の組成物が含む溶媒について説明する。
本発明の組成物が含む溶媒は、特に制限されないが、例えば、水、有機溶剤（例えば、酢酸エチルおよび酢酸ｎ－ブチル等のエステル類；トルエンおよびベンゼン等の芳香族炭化水素類；ｎ－ヘキサンおよびｎ－ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；シクロヘキサンおよびメチルシクロヘキサン等の脂環式炭化水素類；メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソブチルケトンおよびシクロヘキサノン等のケトン類；メタノールおよびブタノール等のアルコール類等）、およびこれらの混合溶剤が挙げられる。
なかでも、塗工時の面状ムラが起きにくい観点から、メタノールおよびエタノール等のアルコール溶剤が好ましい。

溶媒は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
本発明の組成物中の溶媒の含有量（複数種存在する場合はその合計）は、特に制限されないが、本発明の組成物の全質量に対して、１０質量％～９５質量％であることが好ましく、３０質量％～９０質量％であることがより好ましく、５０質量％～８０質量％であることがさらに好ましい。

〈式（１）で表されるモノマーおよび溶媒以外の成分〉
本発明の組成物は、式（１）で表されるモノマーおよび溶媒以外の成分を含んでもよい。
このような成分としては、式（１）で表されるモノマー以外のモノマー、重合開始剤、およびその他の添加剤が挙げられるが、これらに制限されるものではない。

《式（１）で表されるモノマー以外のモノマー》
本発明の組成物は、式（１）で表されるモノマーに加えて、さらに、式（１）で表されるモノマー以外のモノマーを含んでもよい。

式（１）で表されるモノマー以外のモノマーは、特に制限されないが、市販の単官能モノマー、多官能モノマー、および後述するベタインモノマーからなる群から選択される少なくとも１種が挙げられ、ベタインモノマーからなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい。

本発明の組成物が式（１）で表されるモノマー以外のモノマーを含む場合の、式（１）で表されるモノマー以外のモノマーの含有量は、特に制限されないが、本発明の組成物の固形分中、５０質量％以下であることが好ましく、２０質量％以下であることがより好ましく、１０質量％以下であることがさらに好ましく、５質量％以下であることがいっそう好ましい。下限は特に制限されないが、０質量％が挙げられる。

（共重合可能なモノマー）
本発明の組成物は、基材密着性がより向上する点で、式（１）で表されるモノマーと共重合可能なモノマー（以後、単に「共重合可能なモノマー」ともいう）を含んでいてもよい。
上記共重合可能なモノマーとしては特に制限されず、エチレン性不飽和基を有するモノマーが挙げられ、例えば、（メタ）アクリレート系モノマー；（メタ）アクリルアミド系モノマー；（メタ）アクリル酸、クロトン酸およびイタコン酸等の、カルボキシル基を含むエチレン性不飽和基を有するモノマー（カルボン酸基含有モノマー）；ベタイン構造を有するモノマー等が挙げられる。なお、エチレン性不飽和基を有するモノマーにおけるエチレン性不飽和結合の分子内の数は特に制限されないが、１～８個が好ましく、１～４個がより好ましく、１または２個がさらに好ましい。
上記共重合可能なモノマーとしては、（メタ）アクリレート系モノマー、（メタ）アクリルアミド系モノマー、または、ベタイン構造を有するモノマー等が好ましい。

・（メタ）アクリレート系モノマー
（メタ）アクリレート系モノマーとしては、例えば、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ｎ－ブチル（メタ）アクリレート、２－エチルヘキシル（メタ）アクリレート、２－メトキシエチル（メタ）アクリレート、２－ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、２－ヒドロキシ１，３－プロピレンジオールジアクリレート、２－ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、３－（メタ）アクリロイルオキシプロピルスルホン酸、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ポリアルキレングリコールモノ（メタ）アクリレート、ポリアルキレングリコールジ（メタ）アクリレート、２－（メタ）アクリロイルオキシエチルメチルスルホキシド、テトラエチレングリコールジメタクリレート、ウレタンジメタクリレート、およびトリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート等が挙げられる。

・（メタ）アクリルアミド系モノマー
（メタ）アクリルアミド系モノマーとしては、（メタ）アクリルアミド、Ｎ－メチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ－２－ヒドロキシエチル（メタ）アクリルアミド、および以下に示す式（Ａ－１）～（Ａ－４）で表される多官能（メタ）アクリルアミド化合物等が挙げられる。

・ベタインモノマー
ベタインモノマーとしては特に制限されず、例えば、スルホベタイン構造、ホスホベタイン構造、およびカルボキシベタイン構造等のベタイン構造を含むモノマーが挙げられる。また、発明の組成物が含み得るベタインモノマーの骨格は特に制限されないが、アクリレート系モノマー、またはアクリルアミド系モノマーが好ましい。ベタインモノマーとしては、例えば、国際公開２０１７/０１８１４６号公報等に記載されたものが挙げられる。
上記ベタインモノマーとしては、なかでも、生体適合性がより優れる点で、下記式（Ｃ）で表される化合物が好ましい。

式（Ｃ）中、Ｒ^３０は、水素原子、またはアルキル基を表す。
Ｒ^３０で表されるアルキル基の炭素数は特に制限されないが、１～１５が好ましく、１～１０がより好ましく、１～６がさらに好ましく、１～３が特に好ましい。アルキル基としては、直鎖状、分岐鎖状、および環状のいずれであってもよい。
アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ヘキシル基、シクロペンチル基、およびシクロへキシル基等が挙げられる。
アルキル基は、置換基を有していてもよい。
Ｒ^３０としては、なかでも、水素原子、または炭素数１～６のアルキル基が好ましく、水素原子、または炭素数１～３のアルキル基がより好ましい。
Ｌ^３０は、酸素原子、またはＮＲ^Ａ－を表す。
Ｒ^Ａは、水素原子、またはアルキル基を表す。Ｒ^Ａで表されるアルキル基としては、上述したＲ^３０で表されるアルキル基と同義であり、好適態様も同じである。Ｒ^Ａとしては、なかでも、水素原子が好ましい。
Ｒ^３１は、下記式（Ｉ）で表される１価の基、下記式（ＩＩ）で表される１価の基、または下記式（ＩＩＩ）で表される１価の基を表す。

式（Ｉ）中、Ｌ^３１およびＬ^３２は、それぞれ独立に、２価の連結基を表す。
Ｌ^３１およびＬ^３２としては特に制限されないが、ヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数１～１０のアルキレン基（直鎖状、分岐鎖状、および環状のいずれであってもよいが、直鎖状が好ましい。）が好ましい。上記アルキレン基の炭素数は、なかでも、１～６がより好ましく、１～４がさらに好ましく、２～４が特に好ましい。

Ｒ^３２およびＲ^３３は、それぞれ独立に、アルキル基を表す。
Ｒ^３２およびＲ^３３で表されるアルキル基の炭素数は特に制限されないが、１～６が好ましく、１～３がより好ましい。アルキル基としては、直鎖状、分岐鎖状、および環状のいずれであってもよい。
アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、およびｉ－プロピル基が挙げられる。
アルキル基は、置換基を有していてもよい。アルキル基が有し得る置換基としては特に制限されない。
＊は結合位置を表す。

式（ＩＩ）中、Ｌ^３３およびＬ^３４は、それぞれ独立に、２価の連結基を表す。
Ｌ^３３およびＬ^３４で表される２価の連結基としては、上述した式（Ｉ）中のＬ^３１およびＬ^３２で表される２価の連結基と同義であり、好適態様も同じである。
Ｒ^３４～Ｒ^３６は、それぞれ独立に、アルキル基を表す。
Ｒ^３４～Ｒ^３６で表されるアルキル基としては、上述した式（Ｉ）中のＲ^３２およびＲ^３３で表されるアルキル基と同義であり、好適態様も同じである。
＊は結合位置を表す。

式（ＩＩＩ）中、Ｌ^３５およびＬ^３６は、それぞれ独立に、２価の連結基を表す。
Ｌ^３５およびＬ^３６で表される２価の連結基としては、上述した式（Ｉ）中のＬ^３１およびＬ^３２で表される２価の連結基と同義であり、好適態様も同じである。
Ｒ^３７およびＲ^３８は、それぞれ独立に、アルキル基を表す。
Ｒ^３７およびＲ^３８で表されるアルキル基としては、上述した式（Ｉ）中のＲ^３２およびＲ^３３で表されるアルキル基と同義であり、好適態様も同じである。
＊は結合位置を表す。

式（Ｃ）中のＲ^３１としては、なかでも、生体適合性がより優れる点で、式（Ｉ）で表される基、または式（ＩＩ）で表される基が好ましい。

上記ベタインモノマーは、公知の方法により合成できる。

以下に、ベタインモノマーの具体例を例示するが、本発明はこれに制限されない。

《重合開始剤》
重合開始剤（以下「開始剤」という場合がある。）は特に制限されないが、熱重合開始剤または光重合開始剤が好ましい。
光重合開始剤としては、例えば、アルキンフェノン系光重合開始剤、メトキシケトン系光重合開始剤、アシルフォスフィンオキサイド系光重合開始剤、ヒドロキシケトン系光重合開始剤（例えば、Ｏｍｎｉｒａｄ（登録商標）１８４；１，２－α－ヒドロキシアルキルフェノン）、アミノケトン系光重合開始剤（例えば、２－メチル－１－［４－（メチルチオ）フェニル］－２－モルホリノ－プロパン－１－オン（Ｏｍｎｉｒａｄ（登録商標）９０７））、オキシム系光重合開始剤、およびオキシフェニル酢酸エステル系光重合開始剤（Ｏｍｎｉｒａｄ（登録商標）７５４）等が挙げられる。
その他の開始剤としては、例えば、アゾ系重合開始剤（例えば、Ｖ－５０、Ｖ－６０１）、過硫酸塩系重合開始剤、過硫酸物系重合開始剤、およびレドックス系重合開始剤等が挙げられる。

重合開始剤は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
本発明の組成物が重合開始剤を含む場合の組成物中の重合開始剤の含有量（複数種存在する場合はその合計）は、特に制限されないが、固形分に対して、０．１質量％～１０質量％であることが好ましく、０．５質量％～８質量％であることがより好ましく、１質量％～５質量％であることがさらに好ましい。

《その他の添加剤》
その他の添加剤としては、例えば、重合禁止剤、バインダ樹脂、多官能アミン、多官能チオール、界面活性剤、可塑剤、表面潤滑剤、レベリング剤、軟化剤、酸化防止剤、老化防止剤、光安定剤、紫外線吸収剤、無機または有機の充填剤、および金属粉等が挙げられる。
バインダ樹脂としては特に制限されないが、例えば、アクリル系樹脂、スチレン系樹脂、ビニル系樹脂、ポリオレフィン系樹脂、ポリエステル系樹脂、ポリウレタン系樹脂、ポリアミド系樹脂、ポリカーボネート系樹脂、ポリジエン系樹脂、エポキシ系樹脂、シリコーン系樹脂、セルロース系樹脂、およびキトサン系樹脂等が挙げられる。

［生体物質非接着性材料］
本発明の生体物質非接着性材料は、式（１）で表されるモノマーに由来する繰返し単位を含むポリマーを含む。

〈式（１）で表されるモノマー〉

〈ポリマー中における式（１）で表されるモノマーに由来する繰返し単位の含有量〉
本発明の生体物質非接着性材料において、ポリマー中における式（１）で表されるモノマーに由来する繰返し単位の含有量は、特に制限されないが、ポリマー中の全繰り返し単位に対して、５０質量％以上であることが好ましく、８０質量％以上であることがより好ましく、９０質量％以上であることがさらに好ましく、９５質量％以上であることがいっそう好ましい。上限は特に制限されないが、１００質量％が挙げられる。

〈生体物質非接着性材料中のポリマーの含有量〉
本発明の生体物質非接着性材料において、式（１）で表されるモノマーに由来する繰返し単位を含むポリマーの含有量は、特に制限されないが、本発明の生体物質非接着性材料の全質量に対して、５０質量％以上であることが好ましく、８０質量％以上であることがより好ましく、９０質量％以上であることがさらに好ましく、９５質量％以上であることがいっそう好ましい。上限は特に制限されないが、１００質量％が挙げられる。

〈生体物質非接着性材料の製造方法〉
本発明の生体物質非接着性材料を製造する方法は、特に制限されない。
例えば、上述した本発明の組成物を用いる方法が挙げられる。一例として、膜状の生体物質非接着性材料を製造する際には、本発明の組成物を、医療器具または細胞培養容器の表面に配置して、表面に硬化膜前駆体膜を形成し、これを硬化させて硬化膜である生体物質非接着性材料を形成する方法が挙げられる。

〈生体物質非接着性材料の形態〉
本発明の生体物質非接着性材料の形態は特に制限されないが、膜状の場合が多い。

本発明の組成物を基材表面に配置する方法は、特に制限されないが、バーコーター、スピンコーティング、ディッピング、またはペインティング等による方法が挙げられる。
基材表面は、本発明の組成物を配置する前に、プラズマ処理およびオゾン処理等の表面処理が施されていてもよい。また、医療器具の表面は、コーティングされていてもよい。
本発明の硬化物（硬化膜）を製造する方法は特に制限されないが、例えば、上述した本発明の組成物を基材上に塗布し、その後、加熱または光照射（光としては、例えば、紫外線、可視光線およびＸ線等が挙げられる。）することで硬化させる方法が挙げられる。

基材の材質としては特に制限されず、例えば、金属材料、セラミック材料、およびプラスチック材料等が挙げられる。
上記プラスチック材料の種類としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、セロファン、ジアセチルセルロース、トリアセチルセルロース、アセチルセルロースブチレート、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリビニルアルコール、エチレン－酢酸ビニル共重合体、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリメチルペンテン、ポリスルホン、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエーテルスルホン、ポリエーテルイミド、ポリイミド、フッ素樹脂、ナイロン、アクリル樹脂、ポリアミド、シクロオレフィン、ナイロン、およびポリエーテルサルフォン等が挙げられる。
また、金属材料の種類としては、金、ステンレス鋼、コバルトクロム合金、アマルガム合金、銀パラジウム合金、金銀パラジウム合金、チタン、ニッケルチタン合金、および白金等が挙げられる。
また、セラミック材料の種類としては、ハイドロキシアパタイト等が挙げられる。
なお、基材の形状は特に制限されず、板状であっても、立体形状であってもよい。

本発明の組成物を塗布する方法は特に制限されないが、例えば、浸漬、ロールコート、キスロールコート、グラビアコート、リバースコート、ロールブラッシュ、スプレーコート、ディップロールコート、バーコート、スピンコート、ナイフコート、エアーナイフコート、カーテンコート、およびリップコート、並びに、ダイコーター等による押出しコート法等の方法が挙げられる。

加熱する方法は特に制限されず、例えば、送風乾燥機、オーブン、赤外線乾燥機、および加熱ドラム等を用いる方法が挙げられる。
加熱の温度は特に制限されないが、３０℃～１５０℃が好ましく、４０℃～１２０℃がより好ましい。
加熱の時間は特に制限されないが、通常、１分間～６時間である。塗布装置中で乾燥する場合には１分間～２０分間であり、また、塗布後の加熱（例えば、巻き取り形態での加熱）の際の加熱温度は、室温～５０℃が好ましい。

光照射する方法としては、例えば、低圧水銀灯、中圧水銀灯、高圧水銀灯、メタルハライドランプ、Ｄｅｅｐ－ＵＶ（ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ）光、ＬＥＤ（ｌｉｇｈｔｅｍｉｔｔｉｎｇｄｉｏｄｅ）ランプ、キセノンランプ、ケミカルランプ、およびカーボンアーク灯等による方法が挙げられる。光照射のエネルギーは特に制限されないが、０．１Ｊ／ｃｍ^２～１０Ｊ／ｃｍ^２が好ましい。
硬化膜の厚みは、特に制限されないが、０．０５μｍ～５００μｍであることが好ましく、０．１μｍ～１００μｍであることがより好ましく、１μｍ～５０μｍであることがさらに好ましい。

［用途］
本発明の生体物質非接着性材料の用途は特に制限されないが、医療器具のコーティング用途または細胞培養容器のコーティング用途に用いられることが好ましい。
本発明の生体物質非接着性材料を適用する医療器具は特に制限されないが、例えば、人工血管、血液透析膜、カテーテル、血液フィルター、血液保存パック、人工臓器、血栓回収デバイス、義歯、および、義歯床等が挙げられる。
本発明の生体物質非接着性材料を適用する細胞培養容器は特に制限されないが、例えば、細胞培養マイクロプレート、細胞培養ディッシュ、細胞培養チューブ、および、細胞培養フラスコ等が挙げられる。
また、生体物質非接着性材料における生体物質は、細胞およびタンパク質からなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい。

以下では、実施例によって本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。

［合成例１］
〈モノマー（１－１）の合成〉
モノマー（１－１）は、Ｋｉｍｕｒａら（Ｐｏｌｙａｃｒｙｌａｍｉｄｅｐｓｅｕｄｏｃｒｏｗｎｅｔｈｅｒｓｖｉａｈｙｄｒｏｇｅｎｂｏｎｄ－ａｓｓｉｓｔｅｄｃｙｃｌｏｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｏｌｙｍｅｒＳｃｉｅｎｃｅＰａｒｔＡ：ＰｏｌｙｍｅｒＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１６，Ｏｃｔｏｂｅｒ１５，５４（２０）：３２９４－３３０２）の方法に従って合成した。

［合成例２］
〈モノマー（２－１）の合成〉
トリエチレングリコール（１１．４ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）と、アクリロニトリル（２０．３ｇ、３８２ｍｍｏｌ）と、触媒としての水酸化カリウム（３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）とを混合して反応溶液を得た。得られた反応溶液を４０℃で２４時間撹拌した。撹拌後の反応溶液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチルのみ）に供することで精製し、中間体（Ｍ１－１）（１９．４ｇ、収率９９％）を得た。

約０．９ｍｏｌ／Ｌボラン－テトラヒドロフランコンプレックス（４００ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）を加熱還流させたところへ、中間体（Ｍ１－１）（１８．５ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に希釈した溶液を滴下した。滴下終了後、反応溶液を還流下で５時間撹拌した。反応溶液を０℃まで降温した後、メタノール（１２５ｍＬ）および濃塩酸（６ｍＬ）加え、反応をクエンチした。反応溶液をセライトろ過し、得られたろ液を濃縮乾固することで、中間体（Ｍ２－１）（２５．９ｇ）を得た。得られた粗体は精製せずに次の反応に用いた。

上記反応で得られた粗生成物の中間体（Ｍ２－１）（２５．９ｇ、理論最大含量は７２．２ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（４０ｍＬ）と、水（８０ｍＬ）と、炭酸水素ナトリウム（２９．１ｇ、３４７ｍｍｏｌ）と、４－ヒドロキシＴＥＭＰＯ（４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン１－オキシル）（１０ｍｇ、６μｍｏｌ）とを混合し、０℃に降温した。この反応溶液へ３－クロロプロピオニルクロリド（２２．０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を３０℃まで昇温し、３０分間撹拌した。

反応溶液を静置後、水層を除去し、有機層を得た。この有機層を１０℃まで降温し、５ｍｏｌ／Ｌに調整した水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を加え、４０℃に昇温した後、２時間撹拌した。反応溶液を静置後、水層を除去し、有機層に塩酸を加え、ｐＨ９～１０に調整した。得られた有機層に４－ヒドロキシＴＥＭＰＯ（１０ｍｇ、６μｍｏｌ）を加え、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチルのみ～酢酸エチル／メタノール＝７：３）に供することで精製し、モノマー（２－１）（１０．１ｇ、収率３８％）を得た。得られたモノマー（２－１）について、^１ＨＮＭＲ（Nuclear Magnetic Resonance）により、目的物であることを確認した。

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ：１．６５（４Ｈ，ｍ），３．１６（４Ｈ，ｑ），３．４０（４Ｈ，ｔ），３．４３－３．５４（１２Ｈ，ｍ），５．５６（２Ｈ，ｄｄ），６．０２－６．２４（４Ｈ，ｍ），８．０５（２Ｈ，ｓ）．

［合成例３］
〈モノマー（２－２）の合成〉
モノマー（２－２）の合成は下記のルートに従い、モノマー（２－１）と同様に合成した。得られたモノマー（２－２）について、^１ＨＮＭＲにより、目的物であることを確認した。

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ：１．６６（４Ｈ，ｍ），３．１７（４Ｈ，ｑ），３．４１（４Ｈ，ｔ），３．４５－３．５３（１６Ｈ，ｍ），５．５６（２Ｈ，ｄｄ），６．０２－６．２４（４Ｈ，ｍ），８．０５（２Ｈ，ｓ）．

［合成例４］
〈モノマー（２－７）の合成〉
合成例１で得られた中間体（Ｍ２－１）（５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）と、テトラヒドフラン（６０ｍＬ）と、メタクリロイルクロリド（４．３５ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）とを混合し、０℃に降温した。この反応溶液に、トリエチルアミン（４．４０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温まで昇温し、３時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過してろ液を回収して、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチルのみ～酢酸エチル／メタノール＝７：３）に供することで精製して、モノマー（２－７）（３．７ｇ、収率４９％）を得た。得られたモノマー（２－７）について、^１ＨＮＭＲにより、目的物であることを確認した。

［実施例１～８、比較例１～６］
〈硬化性組成物の調製〉
表１に示す各成分を溶剤（メタノール）に溶解させ、固形分濃度が２０質量％の硬化性組成物（実施例１～８、比較例１～６）を調製した。なお、硬化性組成物において、固形分とは、溶剤以外の全ての成分を意味する。

実施例および比較例で用いた化合物（モノマー）は以下のとおりである。
モノマー（１－１）合成例１で合成したもの
モノマー（２－１）合成例２で合成したもの
モノマー（２－２）合成例３で合成したもの
モノマー（２－７）合成例４で合成したもの

モノマー（Ａ）式（Ａ）で表される化合物（東京化成工業社製）

モノマー（Ｂ）式（Ｂ）で表される化合物（合成方法は後述する）

モノマー（Ｃ）式（Ｃ）で表される化合物（合成方法は後述する）

モノマー（Ｂ）およびモノマー（Ｃ）は、いずれも、ペンタエリレングリコール、ヘキサエチレングリコールを原料に用い、Ｍａｂｕｃｈｉら（ＩｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｆｓｏｌｉｄｍａｔｅｒｉａｌｆｏｒａｆｆｉｎｉｔｙｒｅｓｉｎｓｂｙａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｌｏｎｇＰＥＧｓｐａｃｅｒｓｔｏｃａｐｔｕｒｅｔｈｅｗｈｏｌｅｔａｒｇｅｔｃｏｍｐｌｅｘｏｆＦＫ５０６，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ，２０１５，Ｊｕｌｙ１５，２５（１４）：２７８８－２７９２）の方法を参考に合成したものである。

モノマー（Ｄ）式（Ｄ）で表される化合物

モノマー（Ｄ）は、特開２０１７－５７３５０号公報に記載の方法に準じて合成したものである。

モノマー（Ｅ）式（Ｅ）で表される化合物

モノマー（Ｅ）は、特表２０１１－５１３５６６号公報の段落００８０に記載の方法に準じて合成したものである。なお、上記モノマー（Ｅ）中のｎは、約３３であった。

ＭＰＣ２－（メタクリロイルオキシ）エチルホスホリルコリン（東京化成工業社製）

ＳＢ下記式で表されるスルホベタインモノマー

実施例および比較例で用いたＳＢは、国際公開番号ＷＯ２０１６／０６７７９５号を参考に合成したものである。

実施例および比較例で用いた重合開始剤は以下のとおりである。
Ｏｍｎｉｒａｄ（登録商標）２９５９（ＩＧＭレジンズ社製）

〈細胞付着性の評価〉
ポリスチレン製９６ウェルマイクロプレート（ＥｖｅｒｇｒｅｅｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）のウェル面に、プラズマ処理装置（ＩＰ－２００，泉工業社製）を用いて、酸素プラズマ（１３０Ｖ，１２０ｓ）による表面処理を施した。
表面処理を施したポリスチレン製９６ウェルマイクロプレートの表面に、上記で調製した硬化性組成物を塗布し、乾燥させて硬化膜前駆体膜を形成した。
その後、紫外線露光機（ＥＣＳ－４０１Ｇ，アイグラフィック社製；光源は高圧水銀ランプ）を用いて、２Ｊ／ｃｍ^２の露光量となるように硬化膜前駆体膜を露光し、硬化させて、細胞付着性評価用サンプルを作製した。
マウス由来繊維芽細胞（３Ｔ３）を用いて、作製した細胞付着性評価用サンプル１で細胞付着性を評価した。
細胞付着性評価用サンプルを用い、ダルベッコ改変イーグル培地に、播種密度１．０×１０^４個／ｃｍ^２になるよう分散させ、ＣＯ_２インキュベーターを使用して、５％ＣＯ_２存在下、３７℃で７２時間培養した。
その後、細胞付着性評価用サンプルを取り出し、位相差顕微鏡（倒立型リサーチ顕微鏡，オリンパス社製）を用いて細胞が付着しているか否かを確認した。拡大倍率は４倍とした。
この作業を細胞付着性評価用サンプルの９６ウェル中２０ウェルに対して実施し、細胞が付着していたウェルの個数により、以下の評価基準に従って細胞付着性を評価した。
Ａ：０～１個
Ｂ：２～３個
Ｃ：４～６個
Ｄ：７個以上
各評価結果を表１に示す。

〈基材密着性（耐水性）の評価〉
ポリスチレンシートの表面に、プラズマ処理装置（ＩＰ－２００，泉工業社製）を用いて、酸素プラズマ（１３０Ｖ，１２０秒）による表面処理を施した。
表面処理を施したポリスチレンシートの表面に、上記で調製した硬化性組成物を塗布し、乾燥させて硬化膜前駆体膜を形成した。
その後、紫外線露光機（ＥＣＳ－４０１Ｇ，アイグラフィック社製；光源は高圧水銀ランプ）を用いて、２Ｊ／ｃｍ^２の露光量となるように硬化膜前駆体膜を露光し、硬化させて、基材密着性評価用サンプルを作製した。
作製した基材密着性評価用サンプルをＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）中に、３７℃で７２時間浸漬した。基材密着性評価用サンプルをＰＢＳから引き上げ、ポリスチレンシート上に残った硬化膜（以下、「残存硬化膜」ともいう。）の面積から基材密着性を評価した。ポリスチレンシートの面積に対する残存硬化膜の面積を被膜率として百分率で表し、以下の評価基準に従って基材密着性を評価した。
Ａ：被膜率が９５％以上
Ｂ：被膜率が８０％以上、９５％未満
Ｃ：被膜率が８０％未満
各評価結果を表１に示す。

実施例１～８は、細胞付着性および基材密着性が良好であった。
なかでも、実施例２および４は、細胞付着性および基材密着性のいずれもＡ評価であり、特に優れていた。

Claims

式（１）で表されるモノマーに由来する繰返し単位を含むポリマーを含み、医療器具のコーティング用途または細胞培養容器のコーティング用途に用いるための、生体物質非接着性材料。

式（１）中、Ｒ^３１は水素原子またはメチル基を表し、複数のＲ^３１は互いに同じであってもよいし異なっていてもよく、Ｒ^３２は直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基を表し、複数のＲ^３２は互いに同じであってもよいし異なっていてもよく、Ｒ^３３は直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基を表し、複数のＲ^３３は互いに同じであってもよいし異なっていてもよく、ｍは３～８の整数を表す。
前記Ｒ^３３がエチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、プロピリデン基、およびイソプロピリデン基からなる群から選択されるいずれか１種である、請求項１に記載の生体物質非接着性材料。
前記式（１）で表されるモノマーが式（２）で表されるモノマーである、請求項１または２に記載の生体物質非接着性材料。

式（２）中の各記号の意味は、式（１）中の同一の記号と同じである。
前記Ｒ^３１が水素原子である、請求項１～３のいずれか１項に記載の生体物質非接着性材料。
式（１）で表されるモノマーに由来する繰返し単位を含むポリマーを含む生体物質非接着性材料。

式（１）中、Ｒ ^３１は水素原子またはメチル基を表し、複数のＲ ^３１は互いに同じであってもよいし異なっていてもよく、Ｒ ^３２はトリメチレン基を表し、Ｒ ^３３は直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基を表し、複数のＲ ^３３は互いに同じであってもよいし異なっていてもよく、ｍは３～８の整数を表す。
前記ｍが３または４である、請求項１～５のいずれか１項に記載の生体物質非接着性材料。
前記生体物質非接着性材料における生体物質が細胞およびタンパク質からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１～６のいずれか１項に記載の生体物質非接着性材料。
式（１）で表されるモノマーと、溶媒とを含み、医療器具のコーティング用途または細胞培養容器のコーティング用途に用いるための生体物質非接着性材料を形成するための組成物。

式（１）中、Ｒ^３１は水素原子またはメチル基を表し、複数のＲ^３１は互いに同じであってもよいし異なっていてもよく、Ｒ^３２は直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基を表し、複数のＲ^３２は互いに同じであってもよいし異なっていてもよく、Ｒ^３３は直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基を表し、複数のＲ^３３は互いに同じであってもよいし異なっていてもよく、ｍは３～８の整数を表す。
式（３）で表わされる化合物。

式（３）中、Ｒ^３１は水素原子またはメチル基を表し、複数のＲ^３１は互いに同一であってもよいし異なっていてもよく、ｍは３～５の整数を表す。