KR20150085082A - 할로겐화 아닐린 및 그 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 식 (I)
Figure pct00025

(I) 중, X1 및 X2 는 각각 독립적으로 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다) 로 나타내는 할로겐화 아닐린 및 그 제조 방법 등을 제공한다.

Description

할로겐화 아닐린 및 그 제조 방법{HALOGENATED ANILINE AND METHOD FOR PRODUCING SAME}
본 발명은 전자 재료, 의약, 농약 등으로서 유용한 화합물의 제조 원료가 되는 신규 할로겐화 아닐린 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
본원은 2012년 12월 25일에 일본국에 출원된 특허출원 2012-280691호에 기초하여 우선권을 주장하고, 그 내용을 여기에 원용한다.
2,3-디플루오로아닐린은, 농원예용 살균제의 활성 성분으로서 알려진 2-[2-플루오로-6-(7,8-디플루오로-2-메틸퀴놀린-3-일옥시)페닐]프로판-2-올이나 2-[2-플루오로-6-(7,8-디플루오로퀴놀린-3-일옥시)페닐]프로판-2-올 (특허문헌 1) 을 제조하기 위한 출발 원료이다.
또, 2,3-디플루오로아닐린은, 항생 물질 (특허문헌 2), c-Met 단백질 키나아제 저해제 (특허문헌 3), 알츠하이머병약 (특허문헌 4), 오로라 B 키나아제 저해제 (특허문헌 5), 신경 장애 인성 동통약 (특허문헌 6) 등의 의약의 제조에 이용되고 있다.
또한, 2,3-디플루오로아닐린은, 액정 소자 (LCD), 유기 일렉트로 루미네선스 소자 (OLED) 등의 표시 소자에 구비되는 편광판 등에 유용한 높은 이색성을 나타내는 이방성막용 조성물에 함유되는 아조 화합물 등의 전자 재료의 제조에도 이용되고 있다 (특허문헌 7).
이와 같이 2,3-디플루오로아닐린은 전자 재료, 의약 및 농약의 제조 원료로서 유용하고, 그 염가, 대량, 또한 간편한 제조 방법이 촉망받고 있다.
2,3-디플루오로아닐린의 제조 방법으로는, 예를 들어 2,3-디클로로니트로벤젠을 불소화함으로써 3-클로로-2-플루오로니트로벤젠을 얻고, 이것을 수소 첨가함으로써 3-클로로-2-플루오로아닐린으로 하고, 이것을 시만 반응에 의해 2,3-디플루오로클로로벤젠으로 하여, 구리 촉매에 의한 아미노화 반응으로 2,3-디플루오로아닐린을 제조하는 방법이 알려져 있다 (특허문헌 8).
[화학식 1]
Figure pct00001
이 방법은 불소화 반응 및 아미노화 반응에서 고온·고압을 필요로 하고, 라니 니켈과 같은 취급이 번거로운 시약을 사용하는 등 공업적으로 유리한 방법이라고는 하기 어렵다.
특허문헌 9 에는, 1,2,3-트리클로로벤젠을 불소화하여 2,3-디플루오로클로로벤젠을 얻고, 이것을 구리 촉매에 의한 아미노화함으로써 2,3-디플루오로아닐린을 얻을 수 있다고 기재되어 있다.
[화학식 2]
Figure pct00002
그러나, 이 방법은 불소화시에 위치 이성체 (2,6-디플루오로클로로벤젠) 가 부생하기 때문에, 2,3-디플루오로클로로벤젠의 수율은 낮다. 또 부생한 위치 이성체와의 분리가 매우 곤란하다. 불소화·아미노화시에는 고온·고압 조건도 필요하여, 공업적으로 유리한 방법이라고는 하기 어렵다.
특허문헌 10 에는 2,3-디플루오로니트로벤젠을 고압으로 수소 첨가하는 것에 의한 2,3-디플루오로아닐린의 제조 방법이 기재되어 있다.
[화학식 3]
Figure pct00003
이 방법은 1 공정으로 간편하게 공업적으로 실시 가능한 것이지만, 원료인 2,3-디플루오로니트로벤젠의 입수가 매우 곤란하고, 문헌에 이미 알려진 방법은 목적물인 2,3-디플루오로아닐린을 산화시키는 방법밖에 알려져 있지 않다.
특허문헌 11 에는, 2,3-디플루오로-4-클로로-니트로벤젠을 수소 첨가하는 것에 의한 2,3-디플루오로아닐린의 제조 방법이 기재되어 있다. 이 방법도 원료인 2,3-디플루오로-4-클로로-니트로벤젠의 입수가 매우 곤란하다.
이상 현재까지 알려져 있는 2,3-디플루오로아닐린의 제조 방법은 고온·고압 반응이 불가피하고, 특수한 제조 설비를 필요로 하기 때문에 설비비가 증대될 뿐만 아니라, 안전·안정적인 조업이라는 관점에서도 큰 부담이 강요되는 것이 과제였다.
WO 2011/081174 WO 2010/091272 WO 2009/045992 WO 2009/106750 WO 2006-129064 WO 2009-029592 일본 공개특허공보 2010-026024호 CN 101245020 US 5091580 CN 101811973 일본 공개특허공보 평7-309815호
본 발명의 과제는, 효과가 확실하고 안전하게 사용할 수 있는 농원예용 살균제로서 유용한, 2-[2-플루오로-6-(7,8-디플루오로-2-메틸퀴놀린-3-일옥시)페닐]프로판-2-올, 혹은 2-[2-플루오로-6-(7,8-디플루오로퀴놀린-3-일옥시)페닐]프로판-2-올 등의 제조 원료가 되는 2,3-디플루오로아닐린 등을 고온·고압 조건을 피하여 용이하게 제조할 수 있는, 신규 할로겐화 아닐린 및 그 할로겐화 아닐린의 염가, 대량, 또한 간편한 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토하였다. 그 결과, 2,3-디플루오로아닐린을 고온·고압 조건을 피하여 용이하게 제조할 수 있는 신규 할로겐화 아닐린을 알아내었다. 또, 1,2-디플루오로벤젠을 출발 원료로 하여 이것을 할로겐화하고, 얻어진 1,2-디플루오로-4,5-디할로게노벤젠을 니트로화하여, 본 발명의 신규 할로겐화 니트로벤젠을 함유하는 할로겐화 니트로벤젠을 얻고, 이어서 니트로벤젠을 환원시킴으로써 본 발명의 신규 할로겐화 아닐린을 고온·고압 조건을 피하여 염가, 대량, 또한 간편하게 제조할 수 있는 방법을 알아내었다. 또, 본 발명의 신규 할로겐화 니트로벤젠을 함유하는 할로겐화 니트로벤젠을 환원·탈할로겐화함으로써 2,3-디플루오로아닐린을 고온·고압 조건을 피하여 염가, 대량, 또한 간편하게 제조할 수 있는 방법을 알아내었다. 본 발명은 이러한 지견에 기초하여 추가로 검토하여 완성하기에 이른 것이다.
즉, 본 발명은 이하의 양태를 포함하는 것이다.
[화학식 4]
Figure pct00004
(식 (I) 중, X1 및 X2 는 각각 독립적으로 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다)
[화학식 5]
Figure pct00005
(식 (IIa) 중, X1a 및 X2a 는 각각 독립적으로 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다. 단, X1a 및 X2a 가 모두 브롬 원자인 경우를 제외한다.)
[화학식 6]
Figure pct00006
(식 (III) 중, X1 및 X2 는 각각 독립적으로 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다)
[화학식 7]
Figure pct00007
(식 (II) 중, X1 및 X2 는 각각 독립적으로 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다)
[1] 식 (I) 로 나타내는 할로겐화 아닐린.
[2] 식 (IIa) 로 나타내는 할로겐화 니트로벤젠.
[3] 1,2-디플루오로벤젠 또는 1-할로게노-3,4-디플루오로벤젠을 할로겐화하여, 식 (III) 으로 나타내는 할로겐화 벤젠을 얻고,
그 할로겐화 벤젠을 니트로화하여, 식 (II) 로 나타내는 할로겐화 니트로벤젠을 얻는 공정과,
그 할로겐화 니트로벤젠을 환원시켜, 식 (I) 로 나타내는 할로겐화 아닐린을 얻는 공정과,
이어서, 그 할로겐화 니트로벤젠을 탈할로겐화하는 공정을 포함하는 2,3-디플루오로아닐린의 제조 방법.
[4] 상기 1,2-디플루오로벤젠 또는 1-할로게노-3,4-디플루오로벤젠을 루이스산형 촉매를 사용하여 할로겐화하는 것을 특징으로 하는 상기 [3] 에 기재된 2,3-디플루오로아닐린의 제조 방법.
[5] 1,2-디플루오로벤젠 또는 1-할로게노-3,4-디플루오로벤젠을 할로겐화하여, 식 (III) 으로 나타내는 할로겐화 벤젠을 얻는 공정과,
이어서 그 할로겐화 벤젠을 니트로화하여, 식 (II) 로 나타내는 할로겐화 니트로벤젠을 얻는 공정을 포함하는 할로겐화 니트로벤젠의 제조 방법.
[6] 상기 식 (III) 으로 나타내는 할로겐화 벤젠에 발연 황산 및 진한 질산을 첨가하여, 상기 할로겐화 벤젠을 니트로화하는 것을 특징으로 하는 상기 [5] 에 기재된 할로겐화 니트로벤젠의 제조 방법.
[7] 상기 식 (III) 으로 나타내는 할로겐화 벤젠에 발연 황산 및 발연 질산을 첨가하여, 상기 할로겐화 벤젠을 니트로화하는 것을 특징으로 하는 상기 [5] 에 기재된 할로겐화 니트로벤젠의 제조 방법.
[8] 식 (II) 로 나타내는 할로겐화 니트로벤젠을 환원시켜, 식 (I) 로 나타내는 할로겐화 아닐린을 얻는 공정을 포함하는 할로겐화 아닐린의 제조 방법.
[9] 식 (I) 로 나타내는 할로겐화 아닐린을 탈할로겐화하는 공정을 포함하는 2,3-디플루오로아닐린의 제조 방법.
[10] 식 (II) 로 나타내는 할로겐화 니트로벤젠을 환원시켜, 식 (I) 로 나타내는 할로겐화 아닐린을 얻는 공정과,
그 할로겐화 아닐린을 탈할로겐화하는 공정을 포함하는 2,3-디플루오로아닐린의 제조 방법.
[11] 1,2-디플루오로벤젠을 염소화하는 공정을 포함하는 1,2-디클로로-4,5-디플루오로벤젠의 제조 방법.
본 발명에 관련된 할로겐화 아닐린은, 2-[2-플루오로-6-(7,8-디플루오로-2-메틸퀴놀린-3-일옥시)페닐]프로판-2-올, 혹은 2-[2-플루오로-6-(7,8-디플루오로퀴놀린-3-일옥시)페닐]프로판-2-올 등의 제조 원료가 되는 2,3-디플루오로아닐린을 용이하게 제조할 수 있다. 또, 본 발명의 제조 방법에 의해 그 할로겐화 아닐린을 염가, 대량, 또한 간편하게 제조할 수 있다.
본 발명에 관련된 할로겐화 아닐린은, 식 (I) 로 나타내는 화합물이다. 식 (I) 중, X1 및 X2 는 각각 독립적으로 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다.
본 발명에 관련된 할로겐화 아닐린의 구체예로는, 2,3-디클로로-5,6-디플루오로아닐린, 2,3-디브로모-5,6-디플루오로아닐린, 3-브로모-2-클로로-5,6-디플루오로-아닐린, 2-브로모-3-클로로-5,6-디플루오로아닐린, 2-클로로-3-요오드-5,6-디플루오로아닐린, 2-요오드-3-클로로-5,6-디플루오로아닐린을 들 수 있다.
본 발명에 관련된 할로겐화 니트로벤젠은, 식 (IIa) 로 나타내는 화합물이다. 식 (IIa) 중, X1a 및 X2a 는 각각 독립적으로 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다. 단, X1a 및 X2a 가 모두 브롬 원자인 경우를 제외한다.
본 발명에 관련된 할로겐화 니트로벤젠의 구체예로는, 1,2-디클로로-4,5-디플루오로-3-니트로벤젠, 1-브로모-2-클로로-4,5-디플루오로-3-니트로벤젠, 2-브로모-1-클로로-4,5-디플루오로-3-니트로벤젠, 1-요오드-2-클로로-4,5-디플루오로-3-니트로벤젠, 1-클로로-2-요오드-4,5-디플루오로-3-니트로벤젠을 들 수 있다.
본 발명에 관련된 식 (I) 으로 나타내는 할로겐화 아닐린은, 1,2-디플루오로벤젠 또는 1-할로게노-3,4-디플루오로벤젠을 출발 원료로 하여 하기의 3 공정을 거쳐 제조할 수 있다.
제 1 공정은, 1,2-디플루오로벤젠 또는 1-할로게노-3,4-디플루오로벤젠을 할로겐화하여, 식 (III) 으로 나타내는 할로겐화 벤젠을 제조하는 공정이다. 식 (III) 중, X1 및 X2 는 각각 독립적으로 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다.
제 1 공정의 할로겐화는 통상적인 유기 화학 합성 반응에서 다용되고 있는 할로겐화 조건으로 실시할 수 있다. 할로겐화제로는 염소 단체, 브롬 단체, 요오드 단체, 술푸릴클로라이드, 술푸릴브로마이드, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 1,3-디요오드-5,5-디메틸히단토인 등을 사용할 수 있다. 이들 중 염소 단체 또는 브롬 단체를 사용하는 것이 바람직하다. 1,2-디플루오로벤젠의 할로겐화는, 촉매를 사용하는 것이 바람직하다. 촉매로는, Fe, FeCl3, FeBr3, Fe2O3, Al, Al2O3, AlCl3, 제올라이트, ZrO2, SbCl3, SbCl5, TiCl4, SnCl4, MoCl5 등의 루이스산형 촉매가 바람직하다. 이들 중 Fe, FeCl3, FeBr3 이 더욱 바람직하고, Fe 가 특히 바람직하다.
촉매의 사용량은, 원료인 1,2-디플루오로벤젠에 대하여 바람직하게는 0.1 ∼ 50 질량％, 보다 바람직하게는 0.5 ∼ 10 질량％ 이다. 또, 반응의 선택률이나 반응 속도를 조절할 목적으로 각종 황 화합물을 조촉매로서 첨가할 수 있다.
반응 온도는 -40 ∼ 200 ℃ 의 범위로 가능하지만 반응의 원활한 진행과 원료의 비점을 고려했을 경우, 0 ∼ 70 ℃ 가 바람직하고, 40 ∼ 60 ℃ 가 보다 바람직하다. 반응은 통상 무용매로 행해지지만, 필요에 따라 사염화탄소, 클로로포름, 이황화탄소, 아세트산 등 할로겐화시에 불활성인 용제를 사용할 수 있다.
제 2 공정은, 식 (III) 으로 나타내는 할로겐화 벤젠을 니트로화하여, 식 (II) 로 나타내는 할로겐화 니트로벤젠을 제조하는 공정이다. 식 (II) 중, X1 및 X2 는 각각 독립적으로 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다.
제 2 공정의 니트로화는, 일반적으로 유기 화학 합성 반응에서 다용되고 있는 통상적인 니트로화 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 진한 질산, 질산염 및 발연 질산 중 적어도 일종과 진한 황산 및 발연 황산 중 적어도 일종을 사용하는 혼산계에서의 니트로화, 빙초산 또는 무수 초산 용매 중에서의 니트로화, 혹은 발연 질산 단독계에서의 니트로화 등을 사용할 수 있다.
상기 혼산계에서의 니트로화는,
식 (III) 으로 나타내는 할로겐화 벤젠에 발연 황산 및 발연 질산을 첨가하여 니트로화하는 방법 ;
식 (III) 으로 나타내는 할로겐화 벤젠에 발연 황산 및 질산염을 첨가하여 니트로화하는 방법 ;
식 (III) 으로 나타내는 할로겐화 벤젠에 진한 황산 및 발연 질산을 첨가하여 니트로화하는 방법 ;
식 (III) 으로 나타내는 할로겐화 벤젠에 발연 황산 및 진한 질산을 첨가하여 니트로화하는 방법 ; 등이 바람직하다.
이들 중,
식 (III) 으로 나타내는 할로겐화 벤젠에 발연 황산 및 발연 질산을 첨가하여 니트로화하는 방법 ; 및
식 (III) 으로 나타내는 할로겐화 벤젠에 발연 황산 및 진한 질산을 첨가하여 니트로화하는 방법 ; 이 특히 바람직하다.
상기 진한 질산의 농도는 바람직하게는 65 ％ 이상이며, 상기 진한 황산의 농도는 바람직하게는 90 ％ 이상이다.
상기 질산염은, 바람직하게는 질산리튬, 질산나트륨, 질산칼륨, 질산세슘, 질산칼슘, 또는 질산암모늄이며, 더욱 바람직하게는 질산나트륨 또는 질산칼륨이다.
반응 온도는, 바람직하게는 -20 ℃ 이상 150 ℃ 이하, 보다 바람직하게는 0 ℃ 초과 90 ℃ 이하, 더욱 바람직하게는 20 ℃ 이상 70 ℃ 이하이다.
또, 필요에 따라, 염화메틸렌, n-헥산 등의 니트로화에 불활성인 용제를 사용할 수 있다.
제 3 공정은, 식 (II) 로 나타내는 할로겐화 니트로벤젠을 환원시켜, 식 (I) 로 나타내는 할로겐화 아닐린을 제조하는 공정이다.
제 3 공정은, 환원 촉매를 이용하여 수소 첨가에 의해 행해진다. 환원 촉매로는 Pd, Pt, Ni, Rh 등을 들 수 있다. 이들 중 Pd 가 바람직하다.
촉매의 사용량은 2,3-디플루오로-5,6-디할로게노니트로벤젠에 대하여, 금속 환산으로 바람직하게는 0.01 ∼ 2.5 질량％, 보다 바람직하게는 0.1 ∼ 1 질량％ 이다.
반응 온도는, 바람직하게는 0 ∼ 150 ℃, 보다 바람직하게는 10 ∼ 100 ℃, 더욱 바람직하게는 40 ∼ 70 ℃ 이다. 반응 압력은 상압하, 가압하 중 어느 쪽이어도 되고, 바람직하게는 0 ∼ 50 ㎏/㎠ 로 행해진다.
용매는 수소 첨가 반응에 있어서 불활성인 용매가 바람직하고, 예를 들어 메틸알코올, 에틸알코올 등의 저급 알코올류 ; 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르류 ; 헥산, 톨루엔 등의 탄화수소류 ; 아세트산에틸 등의 에스테르류 ; 물 ; 또는 이들의 혼합 용매 ; 등이 사용된다. 이들 용매에 아세트산이나 염산 등 산류를 첨가해도 된다. 또, 통상적인 베샴 환원에 의한 방법을 이용해도 된다.
본 발명의 할로겐화 아닐린의 제조 방법에 의하면, 1,2-디플루오로벤젠 또는 1-할로게노-3,4-디플루오로벤젠을 출발 원료로 하여 염가, 대량, 또한 간편하게 식 (I) 로 나타내는 할로겐화 아닐린을 제조할 수 있다.
또, 얻어진 식 (I) 로 나타내는 할로겐화 아닐린은 단리시키거나 또는 단리시키지 않고, 다음에 설명하는 탈할로겐화 반응에 제공할 수 있다.
얻어진 식 (I) 로 나타내는 할로겐화 아닐린을 탈할로겐화 반응시킴으로써, 2,3-디플루오로아닐린을 고수율로 제조할 수 있다. 이 탈할로겐화 반응에 있어서는, 환원 촉매를 이용하여 수소 첨가에 의해 행해진다. 이 반응시에 트리에틸아민이나 가성 소다 등의 염기를 공존시켜도 된다.
2,3-디플루오로아닐린은, 농원예용 살균제 약제인 2-[2-플루오로-6-(7,8-디플루오로-2-메틸퀴놀린-3-일옥시)페닐]프로판-2-올, 및 2-[2-플루오로-6-(7,8-디플루오로퀴놀린-3-일옥시)페닐]프로판-2-올의 제조 원료가 된다.
실시예
다음에 실시예를 나타내어 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 단, 본 발명은 이들 실시예에 의해 하등 한정되는 것은 아니다. 또한, 이하의 실시예에서 얻어진 본 발명에 관련되는 화합물은 분리 정제한 후, 원소 분석, NMR 데이터 해석, 및 융점 측정에 의해 화합물의 구조식을 확정하고, 신규 화합물임을 확인하였다.
실시예 1 (1,2-디클로로-4,5-디플루오로벤젠의 제조)
1,2-디플루오로벤젠 60.3 g (528.4 m㏖) 및 무수 염화제 2 철 1.0 g 을 혼합하여, 교반하면서 염소 가스 178.3 g (2.51 ㏖) 을 9 시간에 걸쳐 도입하였다. 그 동안 반응 온도는 48 ∼ 54 ℃ 를 유지하였다. 그 후, 질소를 불어넣어 탈기시켰다. 이 반응액에 디클로로메탄 40 ㎖ 및 물 50 ㎖ 를 첨가하여 분액하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 한데 모아 포화 아황산나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 HPLC 로 정량 분석한 결과, 1,2-디클로로-4,5-디플루오로벤젠의 수율은 63.3 ％ 였다 (61.20 g, 334.5 m㏖).
실시예 2 (1,2-디브로모-4,5-디플루오로벤젠의 제조)
1,2-디플루오로벤젠 11.41 g (100 m㏖), 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 31.47 g (110 m㏖), 및 아세트산 62.30 g 을 혼합하여, 10 ℃ 로 냉각시켰다. 이것에 진한 황산 49.15 g 을 첨가하여 50 ℃ 에서 2.3 시간 반응시켰다. 추가로 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 1.46 g (5.1 m㏖) 을 첨가하여 50 분간 반응시켰다. 그 후, 헥산 100 ㎖ 를 첨가하여 추출하였다. 폐산층으로부터 목적물을 헥산 100 ㎖ 로 2 회 추출하였다. 유기층을 한데 모아 물 50 ㎖ 로 2 회 세정하고, 포화 티오황산나트륨수 50 ㎖ 로 1 회 세정하고, 1 ㏖/ℓ 의 수산화 나트륨 수용액 20 ㎖ 로 2 회 세정하고, 추가로 물 50 ㎖ 로 1 회 세정하였다. 그 후, 감압 농축시켜 1,2-디브로모-4,5-디플루오로벤젠을 황색 유상물로서 수율 74 ％ (73.80 m㏖) 로 얻었다.
실시예 3 (1,2-디브로모-4,5-디플루오로벤젠의 제조)
[화학식 8]
Figure pct00008
1,2-디플루오로벤젠 7.53 g (50 m㏖) 에 철분 84 ㎎ (1.5 m㏖) 을 분산시켜, 내부 온도를 20 ℃ 로 조제하였다. 거기에 브롬 18.4 g (115 m㏖) 을 50 분에 걸쳐 적하하였다. 그 동안 내부 온도는 20 ℃ 전후를 유지하였다. 브롬의 적하 종료 후, 내부 온도를 40 ℃ 로 올려 2 시간, 추가로 50 ℃ 로 올려 2 시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 실온으로 냉각시키고, 중조 25.2 g 과 아황산나트륨 12.6 g 을 100 ㎖ 의 물로 녹인 수용액에 부어 생성물을 아세트산에틸로 추출하였다. 추출 용액을 물과 포화 식염수로 각각 1 회씩 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과로 제거한 후, 용액을 HPLC 로 정량 분석한 결과, 목적으로 하는 1,2-디브로모-4,5-디플루오로벤젠의 반응 수율은 94 ％ 였다.
실시예 4 (1-브로모-2-클로로-4,5-디플루오로벤젠의 제조)
4-클로로-1,2-디플루오로벤젠 14.86 g (100 m㏖), 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 15.73 g (55 m㏖) 및 아세트산 70 ㎖ 를 혼합하여, 12 ℃ 로 냉각시켰다. 이것에 진한 황산 30 ㎖ 를 첨가하여 50 ℃ 에서 1.7 시간 반응시켰다. 추가로 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 1.46 g (5.1 m㏖) 을 첨가하여 2 시간 반응시켰다. 그 후, 헥산 100 ㎖ 를 첨가하여 추출하였다. 폐산층으로부터 목적물을 헥산 100 ㎖ 로 2 회 추출하고, 추가로 헥산 30 ㎖ 로 1 회 추출하였다. 유기층을 한데 모아 물 50 ㎖ 로 2 회 세정하고, 포화 티오황산나트륨수 50 ㎖ 로 1 회 세정하고, 1 ㏖/ℓ 의 수산화 나트륨 수용액 20 ㎖ 로 2 회 세정하고, 물 30 ㎖ 로 1 회 세정하고, 추가로 포화 식염수로 1 회 세정하였다. 그 후, 감압 농축시켜 1-브로모-2-클로로-4,5-디플루오로벤젠을 황백색 결정으로서 17.36 g (수율 76 ％) 으로 얻었다.
실시예 5 (1,2-디클로로-4,5-디플루오로-3-니트로벤젠의 제조)
1,2-디클로로-4,5-디플루오로벤젠 7.74 g (42.32 m㏖) 과 30 질량％ 발연 황산 17.54 g 을 혼합하고, 이어서 20 ℃ 로 가온시켰다. 이것에 97 질량％ 발연 질산 4.87 g (75.0 m㏖) 을 2 시간에 걸쳐 20 ∼ 26 ℃ 로 유지하면서 적하하였다. 적하 종료 후, 20 ∼ 26 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 이어서, 97 질량％ 발연 질산 0.20 g (3.1 m㏖) 을 첨가하여 3 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 부어넣어 디클로로메탄 50 ㎖ 로 추출하고, 수층을 추가로 디클로로메탄 20 ㎖ 로 2 회 추출하였다. 유기층을 한데 모아 수세하고, 감압 농축시켜 1,2-디클로로-4,5-디플루오로-3-니트로벤젠을 수율 71 ％ 로 얻었다.
1,2-디클로로-4,5-디플루오로-3-니트로벤젠 :
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.56(dd, 1H)
실시예 6 (1,2-디클로로-4,5-디플루오로-3-니트로벤젠의 제조) (질산칼륨 사용)
[화학식 9]
Figure pct00009
1,2-디클로로-4,5-디플루오로벤젠 1.83 g (10 m㏖) 을 30 질량％ 발연 황산 5.6 ㎖ 에 현탁시키고, 거기에 질산칼륨 2.02 g (20 m㏖) 을 소량씩 첨가하였다. 그 때, 상당한 발열이 있었기 때문에, 내부 온도가 26 ℃ 이하가 되도록 수조에서 냉각시키면서 조작하였다. 질산칼륨을 첨가 후, 반응액을 2 시간 교반하였다. 이 때, 내부 온도는 35 ℃ 까지 자연스럽게 상승하였다. 계속해서, 반응액을 얼음에 쏟아 생성물을 아세트산에틸로 추출하였다. 이 아세트산에틸 용액을 물로 세정하고, 이어서 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이 용액을 HPLC 로 정량 분석한 결과, 목적으로 하는 1,2-디클로로-4,5-디플루오로-3-니트로벤젠의 수율은 31 ％ 였다.
실시예 7 (1,2-디브로모-4,5-디플루오로-3-니트로벤젠의 제조)
1,2-디브로모-4,5-디플루오로벤젠 6.80 g (25.0 m㏖) 과 100 질량％ 황산 18.54 g 을 혼합하고, 이어서 50 ℃ 로 가온시켰다. 이것에 97 질량％ 발연 질산 2.5 g (38.5 m㏖) 및 100 질량％ 황산 9.30 g 으로 이루어지는 혼산을 130 분 동안에 걸쳐 적하하여 반응시켰다. 반응 온도는 50 ∼ 52 ℃ 로 유지하였다. 이것을 얼음물에 부어넣고, 28 질량％ 수산화 나트륨 수용액 82.3 g 을 첨가하여 중화시켰다. 석출한 결정을 여과하였다. 여과액을 디클로로메탄 200㎖ 로 추출하고, 여과 분리한 결정도 이 디클로로메탄에 용해시켜 감압 농축시켰다. 얻어진 조결정 6.21 g (미정제 수율 78 ％) 을 메탄올·물 혼합 용액으로 정석하여 1,2-디브로모-4,5-디플루오로-3-니트로벤젠의 백황색 분말 4.60 g 을 얻었다 (14.52 m㏖, 수율 58 ％).
1,2-디브로모-4,5-디플루오로-3-니트로벤젠 :
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.70(dd, 1H)
실시예 8 (1,2-디브로모-4,5-디플루오로-3-니트로벤젠의 제조) (질산칼륨 사용)
[화학식 10]
Figure pct00010
1,2-디브로모-4,5-디플루오로벤젠 2.71 g (10 m㏖) 을 30 질량％ 발연 황산 5.6 ㎖ 에 현탁시키고, 거기에 질산칼륨 2.02 g (20 m㏖) 을 소량씩 첨가하였다. 그 때, 상당한 발열이 있었기 때문에, 내부 온도가 20 ℃ 이하가 되도록 수조에서 냉각시키면서 조작하였다. 질산칼륨을 첨가 후, 내부 온도를 35 ℃ 로 승온시켜 2 시간 30 분 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응액을 얼음에 쏟아 생성물을 아세트산에틸로 추출하였다. 이 아세트산에틸 용액을 물로 2 회 세정하고, 이어서 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이 용액을 HPLC 로 정량 분석한 결과, 목적으로 하는 1,2-디브로모-4,5-디플루오로-3-니트로벤젠의 수율은 41 ％ 였다.
실시예 9 (1,2-디브로모-4,5-디플루오로-3-니트로벤젠의 제조) (90 ％ 질산 사용)
[화학식 11]
Figure pct00011
30 질량％ 발연 황산 5.6 ㎖ 를 5 ℃ 로 냉각시키고, 거기에 90 ％ 질산 1.05 g (질산으로서 15 m㏖) 을 소량씩 첨가하였다. 첨가 후, 실온으로 승온시켜 5 분 교반한 후, 1,2-디브로모-4,5-디플루오로벤젠 2.71 g (10 m㏖) 을 첨가하였다. 이어서 반응액을 35 ℃ 로 승온시켜 1 시간 30 분, 계속해서 45 ℃ 에서 30 분 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응액을 얼음에 쏟아 생성물을 아세트산에틸로 추출하였다. 이 아세트산에틸 용액을 물로 2 회 세정하고, 이어서 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켜 농축시켰다. 얻어진 조결정을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 목적으로 하는 1,2-디브로모-4,5-디플루오로-3-니트로벤젠이 2.91 g (9.18 m㏖), 수율 92 ％ 로 얻어졌다.
실시예 10 (1,2-디브로모-4,5-디플루오로-3-니트로벤젠의 제조)
[화학식 12]
Figure pct00012
30 질량％ 발연 황산 8 ㎖ 를 5 ℃ 로 냉각시키고, 거기에 65 ％ 질산 1.45 g (질산으로서 15 m㏖) 을 소량씩 첨가하였다. 첨가 후, 실온으로 승온시켜 5 분간 교반하고, 이어서 1,2-디브로모-4,5-디플루오로벤젠 2.71 g (10 m㏖) 을 첨가하였다. 반응액을 35 ℃ 로 승온시켜 1 시간 30 분 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 반응액을 얼음에 부어 생성물을 아세트산에틸로 추출하였다. 이 아세트산에틸 용액을 물로 2 회 세정하고, 추가로 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 각각 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과로 제거한 후, 용액을 HPLC 로 정량 분석한 결과, 목적으로 하는 1,2-디브로모-4,5-디플루오로-3-니트로벤젠의 반응 수율은 94 ％ 였다.
실시예 11 (2,3-디클로로-5,6-디플루오로아닐린의 제조)
1,2-디클로로-4,5-디플루오로-3-니트로벤젠 1.141 g (5.00 m㏖) 을 에탄올 5 ㎖ 및 물 2.5 ㎖ 의 혼합 용액에 용해시키고, 철분 0.8458 g (15.15 m㏖) 및 염화칼슘 0.5557 g (5.01 m㏖) 을 첨가하였다. 이것을 60 ℃ 로 가온시켜 1.3 시간 교반하였다. 여과 분리하여 얻어진 여과액을 감압 농축시켜, 1.11 g 의 갈색 아모르퍼스상의 조생성물을 얻었다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2,3-디클로로-5,6-디플루오로아닐린의 등색 유상물 0.85 g (수율 86 ％) 을 얻었다.
2,3-디클로로-5,6-디플루오로아닐린 :
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ 6.70(dd, 1H), 4.36(brs, 2H)
실시예 12 (2,3-디브로모-5,6-디플루오로아닐린의 제조)
1,2-디브로모-4,5-디플루오로-3-니트로벤젠 1.57 g (4.95 m㏖) 을 에탄올 5 ㎖ 및 물 2.5 ㎖ 의 혼합 용액에 용해시키고, 철분 0.85 g (15.2 m㏖) 과 염화칼슘 0.54 g (4.87 m㏖) 을 첨가하였다. 이것을 55 ℃ 로 가온시켜 3.2 시간 교반하였다. 여과 분리하여 얻어진 여과액을 감압 농축시켰다. 그 농축물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2,3-디브로모-5,6-디플루오로아닐린의 살색 결정 1.25 g (수율 88 ％) 을 얻었다.
2,3-디브로모-5,6-디플루오로아닐린 :
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ 6.91(dd, 1H), 4.45(brs, 2H)
실시예 13 (3-브로모-2-클로로-5,6-디플루오로아닐린 및 2-브로모-3-클로로-5,6-디플루오로아닐린의 혼합물의 제조)
1-브로모-2-클로로-4,5-디플루오로-3-니트로벤젠 및 2-브로모-1-클로로-4,5-디플루오로-3-니트로벤젠의 혼합물 (몰비 6 : 4) 0.818 g (3.00 m㏖) 을 에탄올 3 ㎖, 물 1.5 ㎖ 에 용해시키고, 철분 0.517 g (9.26 m㏖) 과 염화칼슘 0.335 g (3.02 m㏖) 을 첨가하였다. 이것을 60 ℃ 로 가온시켜 1.7 시간 교반하였다. 여과 분리하여 얻어진 여과액을 감압 농축시키고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 3-브로모-2-클로로-5,6-디플루오로아닐린 및 2-브로모-3-클로로-5,6-디플루오로아닐린의 혼합물 (몰비 6 : 4) 의 살색 결정 0.56 g (수율 77 ％) 을 얻었다.
3-브로모-2-클로로-5,6-디플루오로아닐린 :
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ 6.73(dd, 1H)
2-브로모-3-클로로-5,6-디플루오로아닐린 :
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : δ 6.85(dd, 1H)
실시예 14 (2,3-디플루오로아닐린의 제조)
2,3-디브로모-5,6-디플루오로아닐린 0.506 g (1.76 m㏖) 을 메탄올 3.5 ㎖ 에 용해시키고, 10 ％ Pd/C (50 ％wet) 35.6 ㎎ 및 트리에틸아민 0.722 g (7.05 m㏖) 을 첨가하였다. 반응 용기 내를 수소 치환하여, 수소 미압 (微壓) 하, 50 ℃ 에서 3 시간 반응시켰다. 그 후, 촉매를 여과 분리하였다. 얻어진 여과액을 HPLC 로 정량 분석하였다. 2,3-디플루오로아닐린의 수율은 98 ％ 였다.
실시예 15 (2,3-디플루오로아닐린의 제조)
1,2-디클로로-4,5-디플루오로-3-니트로벤젠 1.147 g (5.03 m㏖) 을 메탄올 10 ㎖ 에 용해시키고, 10 ％ Pd/C (50 ％wet) 100 ㎎ 및 트리에틸아민 2.02 g (20.0 m㏖) 을 첨가하였다. 반응 용기 내를 수소 치환하여, 수소 미압하, 45 ℃ 에서 2.8 시간 반응시켰다. 이 반응 생성물을 HPLC 로 분석한 결과, 중간체의 2,3-디클로로-5,6-디플루오로아닐린이 17.4 area％ 잔존하고 있었다. 추가로 동일한 조건으로 1.4 시간 반응시켰다. 그 후, 촉매를 여과 분리하였다. 얻어진 여과액을 HPLC 로 정량 분석하였다. 2,3-디플루오로아닐린의 수율은 62 ％ 였다. 중간체의 2,3-디클로로-5,6-디플루오로아닐린이 6.4 area％ 잔존하고 있었다.
실시예 16 (2,3-디플루오로아닐린의 제조)
1,2-디브로모-4,5-디플루오로-3-니트로벤젠 0.638 g (2.01 m㏖) 을 메탄올 4 ㎖ 에 용해시키고, 10 ％ Pd/C (50 ％wet) 48.4 ㎎ 및 트리에틸아민 6.2 ㎎ (0.06 m㏖) 을 첨가하였다. 반응 용기 내를 수소 치환하여, 수소 미압하, 50 ℃ 에서 2 시간 반응시켰다. 이 반응 생성물을 HPLC 로 분석한 결과, 중간체의 2,3-디브로모-5,6-디플루오로아닐린이 2.2 area％ 잔존하고 있었다. 추가로 동일한 조건으로 0.5 시간 반응시켰다. 그 후, 촉매를 여과 분리하였다. 얻어진 여과액을 HPLC 로 정량 분석하였다. 2,3-디플루오로아닐린의 수율은 93 ％ 였다. 중간체의 2,3-디브로모-5,6-디플루오로아닐린은 소실되었다.
실시예 17 (2,3-디플루오로아닐린의 제조)
1,2-디브로모-4,5-디플루오로-3-니트로벤젠 1.583 g (5.00 m㏖) 을 메탄올 10 ㎖ 에 용해시키고, 10 ％ Pd/C (50 ％wet) 100 ㎎ 및 트리에틸아민 2.03 g (20.1 m㏖) 을 첨가하였다. 반응기 내를 수소 치환하여, 수소 미압하, 40 ℃ 에서 7 시간 반응시켰다. 그 후, 촉매를 여과 분리하였다. 얻어진 여과액을 HPLC 로 정량 분석하였다. 목적으로 하는 2,3-디플루오로아닐린의 수율은 86 ％ 였다. 중간체의 2,3-디브로모-5,6-디플루오로아닐린은 소실되었다.
실시예 18 (2,3-디플루오로아닐린의 제조)
1,2-디클로로-4,5-디플루오로-3-니트로벤젠 0.953 g (4.19 m㏖) 을 메탄올 10 ㎖ 에 용해시키고, 10 ％ Pd/C (47.40 ％wet) 115.7 ㎎ 및 트리에틸아민 2.02 g (20.0 m㏖) 을 첨가하였다. 반응기 내를 수소 치환하여, 수소 미압하, 40 ℃ 에서 2.0 시간 반응시켰다. 그 후, HPLC 로 분석한 결과, 원료인 1,2-디클로로-4,5-디플루오로-3-니트로벤젠이 소실되었다. 추가로 동일한 조건으로 0.7 시간 반응시켰다. 그 후, 촉매를 여과 분리하였다. 얻어진 여과액을 HPLC 로 정량 분석하였다. 2,3-디플루오로아닐린의 수율은 52.4 ％ 였다. 중간체의 2,3-디클로로-5,6-디플루오로아닐린이 7.27 area％ 잔존하고 있었다.
산업상 이용가능성
본 발명에 관련된 할로겐화 아닐린 및 할로겐화 니트로벤젠은, 2,3-디플루오로아닐린의 제조 중간체로서 유용하다. 또한 2,3-디플루오로아닐린은, 2-[2-플루오로-6-(7,8-디플루오로-2-메틸퀴놀린-3-일옥시)페닐]프로판-2-올, 및 2-[2-플루오로-6-(7,8-디플루오로퀴놀린-3-일옥시)페닐]프로판-2-올 등의 농원예용 살균제의 유효 성분의 제조 중간체로서 유용하다.

Claims (11)

  1. 식 (I)
    [화학식 1]
    Figure pct00013

    (식 (I) 중, X1 및 X2 는 각각 독립적으로 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다) 로 나타내는 할로겐화 아닐린.
  2. 식 (IIa)
    [화학식 2]
    Figure pct00014

    (식 (IIa) 중, X1a 및 X2a 는 각각 독립적으로 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다. 단, X1a 및 X2a 가 모두 브롬 원자인 경우를 제외한다) 로 나타내는 할로겐화 니트로벤젠.
  3. 1,2-디플루오로벤젠 또는 1-할로게노-3,4-디플루오로벤젠을 할로겐화하여,
    식 (III)
    [화학식 3]
    Figure pct00015

    (식 (III) 중, X1 및 X2 는 각각 독립적으로 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다) 로 나타내는 할로겐화 벤젠을 얻는 공정과,
    그 할로겐화 벤젠을 니트로화하여,
    식 (II)
    [화학식 4]
    Figure pct00016

    (식 (II) 중, X1 및 X2 는 각각 독립적으로 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다) 로 나타내는 할로겐화 니트로벤젠을 얻는 공정과,
    그 할로겐화 니트로벤젠을 환원시켜,
    식 (I)
    [화학식 5]
    Figure pct00017

    (식 (I) 중, X1 및 X2 는 각각 독립적으로 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다) 로 나타내는 할로겐화 아닐린을 얻는 공정과,
    이어서, 그 할로겐화 아닐린을 탈할로겐화하는 공정을 포함하는 2,3-디플루오로아닐린의 제조 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 1,2-디플루오로벤젠 또는 1-할로게노-3,4-디플루오로벤젠을 루이스산형 촉매를 사용하여 할로겐화하는 것을 특징으로 하는 2,3-디플루오로아닐린의 제조 방법.
  5. 1,2-디플루오로벤젠 또는 1-할로게노-3,4-디플루오로벤젠을 할로겐화하여,
    식 (III)
    [화학식 6]
    Figure pct00018

    (식 (III) 중, X1 및 X2 는 각각 독립적으로 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다) 으로 나타내는 할로겐화 벤젠을 얻는 공정과,
    이어서 그 할로겐화 벤젠을 니트로화하여,
    식 (II)
    [화학식 7]
    Figure pct00019

    (식 (II) 중, X1 및 X2 는 각각 독립적으로 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다) 로 나타내는 할로겐화 니트로벤젠을 얻는 공정을 포함하는 할로겐화 니트로벤젠의 제조 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 식 (III) 으로 나타내는 할로겐화 벤젠에 발연 황산 및 진한 질산을 첨가하여, 상기 할로겐화 벤젠을 니트로화하는 것을 특징으로 하는 할로겐화 니트로벤젠의 제조 방법.
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 식 (III) 으로 나타내는 할로겐화 벤젠에 발연 황산 및 발연 질산을 첨가하여, 상기 할로겐화 벤젠을 니트로화하는 것을 특징으로 하는 할로겐화 니트로벤젠의 제조 방법.
  8. 식 (II)
    [화학식 8]
    Figure pct00020

    (식 (II) 중, X1 및 X2 는 각각 독립적으로 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다) 로 나타내는 할로겐화 니트로벤젠을 환원시켜,
    식 (I)
    [화학식 9]
    Figure pct00021

    (식 (I) 중, X1 및 X2 는 각각 독립적으로 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다) 로 나타내는 할로겐화 아닐린을 얻는 공정을 포함하는 할로겐화 아닐린의 제조 방법.
  9. 식 (I)
    [화학식 10]
    Figure pct00022

    (식 (I) 중, X1 및 X2 는 각각 독립적으로 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다) 로 나타내는 할로겐화 아닐린을 탈할로겐화하는 공정을 포함하는 2,3-디플루오로아닐린의 제조 방법.
  10. 식 (II)
    [화학식 11]
    Figure pct00023

    (식 (II) 중, X1 및 X2 는 각각 독립적으로 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다) 로 나타내는 할로겐화 니트로벤젠을 환원시켜,
    식 (I)
    [화학식 12]
    Figure pct00024

    (식 (I) 중, X1 및 X2 는 각각 독립적으로 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다) 로 나타내는 할로겐화 아닐린을 얻는 공정과,
    그 할로겐화 아닐린을 탈할로겐화하는 공정을 포함하는 2,3-디플루오로아닐린의 제조 방법.
  11. 1,2-디플루오로벤젠을 염소화하는 공정을 포함하는 1,2-디클로로-4,5-디플루오로벤젠의 제조 방법.
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