KR20150046298A - 항-프로락틴 수용체 항체 제제 - Google Patents
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Abstract
실질적으로 등삼투성이고 저점도인, 광범위한 농도 범위, 특히 고농도의 실질적으로 염-무함유의 항-프로락틴 수용체 항체 제제를 제공한다.
Description
본 출원은 PCT 국제 특허 출원으로서 2013년 8월 28일 출원되고, 2012년 8월 31일 출원된 미국 가특허 출원 번호 61/695,949 및 2013년 3월 15일 출원된 미국 특허 출원 번호 13/842,906을 우선권 주장하며, 상기 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용은 일반적으로 피하 및 전신 주사 투여에 유용한 제제를 비롯한, 실질적으로 등삼투성이고 저점도인 광범위한 농도 범위의 항-프로락틴 수용체 항체 제제에 관한 것이다.
프로락틴 (PRL)은 199개의 아미노산으로 구성된 폴리펩티드 호르몬이다. PRL은 태반 락토겐 (PL) 계열의 폴리펩티드 호르몬인 성장 호르몬 (GH)에 속하며, 이는 뇌하수체의 락토트로프 세포에서, 및 수개의 뇌하수체외 조직, 예컨대 림프구, 유선 상피 세포, 자궁근층 및 전립선에서 합성된다. 2종의 상이한 프로모터가 뇌하수체 및 뇌하수체외의 PRL 합성을 조절한다 (BioEssays 28: 1051-1055 (2006)).
PRL은 부류 1 시토카인 수용체 슈퍼패밀리에 속하는 단일 막횡단 수용체인 PRL 수용체 (PRLR)에 결합한다 (Endocrine Reviews 19:225-268 (1998)). PRLR은 그의 세포질 테일의 길이에 의해 구별될 수 있는, 짧은, 긴 및 중간 길이 형태인 3가지 상이한 이소형으로 존재한다. 리간드 결합시, 순차적인 과정을 거쳐 PRLR의 활성화가 이루어진다. PRL은 그의 결합 부위 1을 통해 한 PRLR 분자와 상호작용을 한 후, 그의 결합 부위 2를 통해 제2 수용체 분자를 견인함으로써 활성 PRLR 이량체를 형성한다.
PRLR의 이량체화를 통해 JAK/STAT (야누스 키나제/신호 전달인자 및 전사 활성인자) 경로의 활성화가 지배적으로 이루어진다. 수용체 이량체화시, 수용체에 회합된 JAK (지배적으로 JAK2)는 서로 인산교환시키고(transphosphorylate), 활성화시킨다. 추가로, PRLR은 또한 인산화되고, SH2-도메인 함유 단백질, 예컨대 STAT에 결합할 수 있다. 이어서, 수용체가 결합된 STAT는 인산화되고, 수용체로부터 해리되어 핵으로 전위되어 그 곳에서 표적 유전자의 전사를 자극시킨다. 추가로, PRLR에 의한 Ras-Raf-MAPK 경로의 활성화 및 세포질 src 키나제의 활성화가 기재되어 있다 (리뷰를 위해, [Endocrine Reviews 19: 225-268 (1998)] 참조).
PRLR-매개 신호전달의 역할이 양성 질환 자궁내막증과 관련하여 조사된 바 있다. 한 연구에서는 월경 주기 중 중-후반의 증식기 동안 자궁내막증 환자로부터 유래된 자궁내막증 샘플 및 자궁 내에 있는 자궁내막에서의 PRLR의 발현 패턴이 분석되었다 (Acta Obstet Gynecol Scand 81:5-10, 2002). PRLR mRNA는 분석된 자궁내막증 환자 중 79%의 자궁 내에 있는 자궁내막에 존재한 반면, 자궁내막증 환자 중 86%의 자궁내막증 병변에는 존재하지 않는다는 것이 입증되었다. 이러한 데이터가 정상 조직과 자궁내막증 조직 사이의 PRLR 발현의 가능한 차별적인 조절을 제안하였다. 그러나, 상기 발현에 관한 데이터로부터 PRLR 억제가 적합한 자궁내막증 요법을 나타낸다고 결론지을 수 없는데 - 이는 특히 PRLR이 자궁내막증 병변에서 발현되는 것으로 나타나지 않았기 때문이었다 (Acta Obstet Gynecol Scand 81:5-10 (2002)).
항-PRLR 모노클로날 항체 (aPRLR mAb)를 비롯한, 프로락틴 수용체 (PRLR)에 대한 항체는 PRLR 기능을 차단하고자 하는 노력으로 개발 중에 있다. 상기와 같은 aPRLR mAb로는 자궁내막증 환자의 비-호르몬 방식의 치료를 위해 개발되고 있는 IgG2 항-PRLR mAb가 있다.
항체는 정맥내, 근육내 및/또는 피하 주사를 통해 환자에게 투여될 수 있다. 확실한 환자의 순응도를 위해, 근육내 및 피하 주사용의 투여 형태는 등장성이고, 소량의 주사 부피 (주사 부위당 <2 ml)를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사 부피를 감소시키기 위해, 및 유효 용량을 제공하기 위해, 항체는 자주 20 mg/ml 내지 150 mg/ml 범위 내의 고농도를 비롯한 1 mg/ml 내지 150 mg/mL의 광범위한 농도 범위로 투여된다.
액체 투여 형태 및 동결건조된 투여 형태 둘 모두가 현재 시판되고 있는 항체 약물 제품에 사용되고 있지만, 고농도의 단백질을 함유하는 항체 약물 제품에 대해서는 동결건조된 형태가 더욱 빈번하게 사용된다. 고농도 항체 제제는 제제 개발에 있어서, 특히 액체 제제인 경우에 많은 도전 과제를 제기할 수 있다. 항체 농도가 거의 그의 겉보기 용해 한도인 제제의 경우, 침전, 겔형성 및/또는 결정화를 통해 분리가 일어날 수 있다. 단백질이 고농도일 때, 가용성 및 불용성 단백질-단백질 응집체 형성에 기인하여 항체의 안정성은 문제가 될 수 있다. 고농축 항체 제제는 빈번하게 고도한 점성을 띠는데, 이는 가공, 예컨대 한외여과 및 멸균 여과에 대한 어려움 및 투여액 주사에 대한 어려움을 제시한다. 또한, 근육내 또는 피하 투여용 제제에 바람직할 수 있는 높은 항체 농도에서는 장기간 단백질 안정성을 달성하는 데 비례적으로 높은 고농도의 안정화제, 예컨대 수크로스 및 염화나트륨이 요구된다. 생성된 고장성 용액은 대개 조직 손상에 기인하는 주사 통증을 유발한다. 그러므로, 대개는 안정성을 위한 안정화제의 양과 고농도의 단백질 제제의 오스몰랄농도가 균형을 이루도록 하는 것이 바람직할 수 있다.
본 개시내용은 실질적으로 등장성이고, 저점도이며, 제제를 완충처리하는 데 사용되는 유기 염 또는 무기 염 이외의 염을 실질적으로 함유하지 않는, 광범위한 항-PRLR 항체 농도의 액체 및 동결건조된 항-PRLR 항체 제제를 제공한다.
본원에서 제공하는 항-PRLR 항체 제제는 약 0 mM 내지 약 70 mM 히스티딘; 약 50 ppm 내지 약 300 ppm의 비-이온성 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 (트윈(Tween)®) 80 및/또는 폴리소르베이트 (트윈®) 20; 약 34 mM 내지 약 292 mM 당 또는 당 알콜, 예컨대 만니톨, 덱스트로스, 글루코스, 트레할로스 및/또는 수크로스; 약 0 mM 내지 약 50 mM 아르기닌; 약 0 mM 내지 약 270 mM 글리신 또는 알라닌; 약 0 mM 내지 약 10 mM 메티오닌; 및 aPRLR-특이적 IgG2 모노클로날 항체 (mAb)를 비롯한 약 1 mg/ml 내지 약 150 mg/ml의 항-PRLR 항체를 함유하며, pH는 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.5이다.
본원에 개시된 항체 제제는 각각 제제를 완충처리하는 데 사용되는 유기 염 또는 무기 염 이외의 염을 실질적으로 함유하지 않는다. 이에 기인하여 제제의 등삼투성을 유지시키는 데 (즉, 오스몰랄농도 약 240 mmol/kg 내지 약 380 mmol/kg 범위) 대안적인 안정화제를 첨가할 수 있으며, 이로써 환자의 순응도는 보다 높은 정도로 촉진된다.
본원에 개시된 항체 제제는 각각 22℃-23℃에서 약 1 내지 약 8 mPa-S 범위의 저점도를 가지며, 이로써 가공의 용이성이 촉진되고, 예컨대 한외여과 및 멸균 여과 뿐만 아니라 투여 동안 시린지 바늘을 통한 항체 제제의 주사가 개선된다.
본원에 개시된 제제는 액체 형태 또는 동결건조된 형태로 높은 단백질 농도의 항체, 특히 항-PRLR IgG2 항체를 비롯한 항-PRLR 항체를 안정화시킨다.
상기 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 의도된 저장 조건에서 액체 형태 또는 동결건조된 형태로 광범위한 농도 범위의 항-PRLR 항체를 안정화시키는 항-PRLR 항체 제제를 제공한다. 본원에 기재된 제제는 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 안정화제를 포함하고, 적합한 pH의 완충처리된 매질 중에 함유되어 있으며, 이는 실질적으로는 생리학적 유체와 등삼투성이다. 전신 투여의 경우, 근육내, 정맥내, 복강내 및 피하 주사를 비롯한 주사가 가능한 한 투여 경로이다.
본원에 개시된 항-PRLR 항체 제제는 점도가 낮기 때문에, 예를 들어 한외여과 및 멸균 여과를 통해 편리하게 가공될 수 있고, 정맥내 및 피하 주사 둘 모두를 비롯한 주사를 통해 환자에게 투여될 수 있다. 또한, 본원에 개시된 항-PRLR 항체 제제는 실질적으로 등삼투성이기 때문에, 조직 손상 또는 다른 생리학적 부작용을 감소시켜 바람직한 환자 내성 및 증가된 환자의 순응도를 달성한다.
본원에 기재된 제제는 제제를 완충처리하는 데 사용되는 유기 염 또는 무기 염 이외의 염은 실질적으로 추가되지 않는다는 점을 특징으로 하는데, 이는 생체내 내약성 개선과, 결과적으로는 환자의 순응도 증가를 위해 제제의 오스몰랄농도를 유지시켜 주면서, 다른 안정화제, 예컨대 수크로스의 농도를 증가시킬 수 있는 유연성을 제공한다. 또한, 본원에 기재된 제제가 저점도인 것에 기인하여 한외여과 및 멸균 여과를 비롯한 가공 및 바늘을 통한 약물 제품 용액의 주사는 편리하게 수행될 수 있다.
본 명세서를 설명하기 위한 목적으로 하기 정의가 적용될 것이다. 하기 기술되는 임의의 정의가 본원에 참조로 포함된 임의의 문헌을 비롯한 임의의 다른 문헌 중의 상기 단어의 용법과 상충하는 경우에는, 달리 (예를 들어, 용어가 원래 사용되는 문헌 내에서) 반대되는 의미가 명확하게 의도되지 않는 한, 본 명세서 및 그와 관련된 청구범위를 설명하기 위한 목적으로 하기 기술되는 정의가 항상 조정하여야 한다.
적절한 경우에는 언제든, 단수 형태로 사용되는 용어는 또한 복수 형태를 포함할 것이며, 그 반대의 경우도 그러하다. 본원에서 "하나"라고 사용되는 것은 달리 언급되지 않는 한, 또는 "하나 이상의"라고 사용되는 것이 명확하게 부적절할 경우, "하나 이상의"라는 것을 의미한다. "또는"이라고 사용되는 것은 달리 언급되지 않는 한, "및/또는"을 의미한다. "포함하다(comprise)," "포함하다(comprises)," "포함하는," "비롯하다(include)," "비롯하다(includes)," 및 "비롯한"이라고 사용되는 것은 상호교환가능하며, 제한하고자 하는 의도는 없다. "예컨대"라는 용어 또한 제한하고자 하는 의도는 없다. 예를 들어, "비롯한"이라는 용어는 "~을 포함하나, 이에 한정되지 않는다"라는 것을 의미한다. 추가로, 하나 이상의 실시양태를 기술할 때, "포함하는"이라는 용어를 사용할 경우, 일부 구체적인 경우에서 실시양태 또는 실시양태들은 "본질적으로 ~으로 구성된" 및/또는 "~으로 구성된"이라는 표현을 사용하여 대안적으로 기술될 수 있다는 것을 통상의 기술자는 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 바, "점도"라는 용어는, 예컨대 액체 제제가 환자에게 투여되는 동안 시린지 바늘을 통해 주사될 때, 액체 제제의 유동에 대한 저항을 의미한다. 점도 측정은 본원에 기재된 바와 같이, 정의된 온도, 예컨대 22℃-23℃로 설정된 펠티에 소자(Peltier element)를 이용하는 콘 및 플레이트 기법에 의해 수행될 수 있다. 전형적으로, 잘 정의된 전단 응력 구배를 액체 제제에 가하고, 생성된 전단 속도를 측정한다. 점도는 전단 속도에 대한 전단 응력의 비이다. 본원에서 사용되는 바, 점도는 22℃-23℃에서의 것으로 단위 mPa-S로 표현되며, 여기서 1 mPa-S = 1 cP이다. 본원에 개시된 고농도이고, 저점도이며, 실질적으로 등삼투성인 제제는 전형적으로 점도가 22℃-23℃에서 1 내지 8 mPa-S 범위인 것을 특징으로 한다.
본원에서 사용되는 바, "오스몰랄농도"라는 용어는 용액 1 kg당 용질의 mmol 수로 정의되는, 용질 농도의 척도이다. 원하는 오스몰랄농도 수준은 하나 이상의 안정화제, 예컨대 만니톨, 덱스트로스, 글루코스, 트레할로스 및/또는 수크로스를 비롯한 당 또는 당 알콜을 첨가함으로써 달성될 수 있다. 오스몰랄농도를 제공하는 데 적합한 추가의 안정화제는 참고문헌, 예컨대 [the handbook of Pharmaceutical Excipients (Fourth Edition, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, Science & Practice Publishers)] 또는 [Remingtons: The Science and Practice of Pharmacy (Nineteenth Edition, Mack Publishing Company)]에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 바, "약"이라는 용어는 제공되는 단위 값의 +/- 10%를 의미한다. 본원에서 사용되는 바, "실질적으로"라는 용어는 관심 특징 또는 특성을 전체적 또는 대략적인 정도로 보이는 정량적 상태를 의미한다. 생물학적 및 화학적 조성물 및 물질의 검사, 생산 및 보관에 영향을 미치는 변수가 많기 때문에, 그리고 생물학적 및 화학적 조성물 및 물질의 검사, 생산 및 보관에 사용되는 계기 및 장치에 고유 오차가 존재하기 때문에 생물학적 및 화학적 현상은 설사 있다 해도 드물게 절대적인 결과를 달성하거나, 그를 피할 것이라는 것을 생물학 분야의 통상의 기술자는 이해할 것이다. 그러므로, 실질적이라는 용어는 본원에서 많은 생물학적 및 화학적 현상에서 고유한 완전성에 대한 잠재적인 결함을 포착하는 데 사용된다.
본원에서 사용되는 바, "등삼투성" 및 "등장성"이라는 용어는 "실질적으로 등삼투성" 및 "실질적으로 등장성"이라는 용어와 상호교환적으로 사용되며, 이는 제제가, 제제 중 투과성 및 불투과성 용질 둘 모두를 포함하는 용질의 총 농도가 또 다른 용액 중의 용질의 총수와 동일하거나, 또는 적어도 실질적으로 등가인 제제에 의해 달성되는, 또 다른 용액의 삼투압과 동일하거나, 또는 적어도 실질적으로 등가인 동일하거나, 또는 적어도 실질적으로 등가인 삼투압을 가지는 것을 특징으로 한다는 것을 의미한다. 따라서, 본 개시내용의 고농도이고, 저점도인 제제와 관련하여 생체내 투여에 사용되는 "등삼투성" 및 "등장성" 제제는 일반적으로 약 270 mmol/kg 내지 약 310 mmol/kg 범위의 오스몰랄농도를 가진다는 것을 통상의 기술자는 이해함과 동시에, "등삼투성," "등장성," "실질적으로 등삼투성" 및 "실질적으로 등장성"이라는 용어는 상호교환적으로 사용되며, 이는 제제가 약 240 mmol/kg 내지 약 380 mmol/kg, 또는 약 270 mmol/kg 내지 약 370 mmol/kg, 또는 약 300 mmol/kg 내지 약 330 mmol/kg 범위의 오스몰랄농도를 가진다는 것을 의미한다.
본원에 개시된 고농도이고, 저점도이며, 실질적으로 등삼투성인 항-PRLR 항체 제제는 약 0 mM 내지 약 70 mM 히스티딘; 약 50 ppm 내지 약 300 ppm의 비-이온성 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 (트윈®) 80 및/또는 폴리소르베이트 (트윈®) 20; 약 34 mM 내지 약 292 mM 당 또는 당 알콜, 예컨대 만니톨, 덱스트로스, 글루코스, 트레할로스 및/또는 수크로스; 약 0 mM 내지 약 50 mM 아르기닌; 약 0 mM 내지 약 270 mM 글리신 또는 알라닌; 약 0 mM 내지 약 10 mM 메티오닌; 및 약 1 mg/ml 내지 약 150 mg/ml의 항-PRLR 항체를 함유하며, pH는 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.5이다. 본원에 개시된 제제는 22℃-23℃에서 약 1 내지 약 8 mPa-S 범위의 점도 및 약 240 내지 약 380 mmol/kg 범위의 오스몰랄농도를 보인다.
상기 제제에서, 히스티딘은 제제의 pH를 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.5, 또는 약 pH 5.5 내지 약 pH 6.0, 예컨대 약 pH 5.0, 약 pH 5.5, 약 pH 6.0, 또는 약 pH 6.5로 유지시키는 데 사용될 수 있는 완충 제제이다.
당 또는 당 알콜, 예컨대 만니톨, 덱스트로스, 글루코스, 트레할로스 및/또는 수크로스는 항-PRLR 항체 액체 제제 중에서 뿐만 아니라 동결 건조 동안에도 동결 방지제 및 안정화제 둘 모두로서 별개로 또는 조합하여 사용된다.
비-이온성 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80을 비롯한 폴리소르베이트; 폴록사머 184 및 188을 비롯한 폴리옥사머; 플루로닉® 폴리올; 및 다른 에틸렌/폴리프로필렌 블록 중합체는 계면 상호 작용을 감소시킴으로써 가공 및 저장 동안 항-PRLR 항체를 안정화시키고, 항체가 흡착되지 못하도록 한다.
아르기닌은 단백질 가용화제이고, 이는 또한 항체 및 다른 단백질 응집, 예컨대 항-PRLR 항체 응집, 및 다른 가능한 분해를 감소시키는 안정화제이다. 메티오닌은 가공 및 저장 동안 항체 산화를 막는 항산화제이다.
당 및 무기 염은 보통 단백질 안정화제로서 사용되지만; 당 및 무기 염 둘 모두는 또한 효과적인 장성 작용제이다. 제제가 항-PRLR 항체의 안정화를 위해 고농도의 하나 이상의 당을 필요로 할 경우, 투여시 주사 통증이 감소되도록 하기 위해 제제의 오스몰랄농도가 유지되도록 하기 위해서는 무기 염 농도가 0이거나 또는 매우 낮게 유지되어야 한다.
본원에서 사용되는 바, "염"이라는 용어는 무기 염을 의미하고, 이는 염화나트륨 (NaCl), 황산나트륨 (Na2SO4), 티오시안산나트륨 (NaSCN), 염화마그네슘 (MgCl), 황산마그네슘 (MgSO4), 티오시안산암모늄 (NH4SCN), 황산암모늄 ((NH4)2SO4), 염화암모늄 (NH4Cl), 염화칼슘 (CaCl2), 황산칼슘 (CaSO4), 염화아연 (ZnCl2) 등, 또는 그의 조합을 포함한다. 본원에 개시된 항-PRLR 항체 제제는 실질적으로 추가되는 염이 없는 것을 특징으로 하며, 따라서 이는 본원에서 염-무함유 항체 제제로서 언급된다. pH 조정에 의해 도입되는 본원에 개시된 제제 내에 존재하는 무기 염은 첨가되는 염으로 간주되지 않는다는 것을 통상의 기술자는 이해할 것이다. 본 개시내용에 따라 제제 중에 존재할 경우, pH 조절에 의해 도입될 때, 상기 무기 염의 농도는 약 2 mM을 초과하지 않아야 한다.
본원에서 사용되는 바, "계면활성제"라는 용어는 비-이온성 계면활성제를 포함하며, 이는 제한 없이 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트 20 또는 80, 및 폴리옥사머, 예컨대 폴록사머 184 또는 188, 플루로닉® 폴리올, 및 다른 에틸렌/폴리프로필렌 블록 중합체를 포함한다. 안정한 고농도의 항-PRLR 항체 제제를 제공하는 데 효과적인 계면활성제의 양은 일반적으로 50 ppm 내지 300 ppm 범위이다. 비-이온성 계면활성제를 사용하면, 항-PRLR 항체는 변성되지 않으면서 제제를 전단 응력 및 표면 응력에 노출시킬 수 있으며, 가공 및 저장 동안 표면 상의 흡착을 감소시킬 수 있다. 본원에 개시된 제제는 제한 없이, 예를 들어 하나 이상의 폴리소르베이트(들), 예컨대 폴리소르베이트 20 또는 80; 하나 이상의 폴리옥사머, 예컨대 폴록사머 184 또는 188; 플루로닉® 폴리올; 및/또는 하나 이상의 에틸렌/폴리프로필렌 블록 중합체(들)를 비롯한 하나 이상의 비-이온성 계면활성제(들)를 가지는 제제를 포함한다. 본원에서는 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트 20 (트윈® 20) 또는 폴리소르베이트 80 (트윈® 80)을 가지는 제제가 예시된다.
본원에서 사용되는 바, "항체"라는 용어는 일반적으로 이뮤노글로불린으로서 알려져 있는 단백질 부류를 의미한다. 항체로는 이뮤노글로불린 Fc 영역을 포함하는, 전장의 모노클로날 항체 (mAb), 예컨대 IgG2 모노클로날 항체를 포함한다. 항체라는 용어는 또한 이중특이적 항체, 디아바디, 단일 쇄 분자, 및 항체 단편, 예컨대 Fab, F(ab')2 및 Fv를 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "항-PRLR 항체"라는 용어는 인간 PRLR 단백질 뿐만 아니라, 인간 PRLR 단백질의 단편 및 변이체에 대해 결합 특이성을 가지는 항체를 의미한다. 본원에서 제시하는 항-PRLR 항체는 IgG2 항체일 수 있고, 이는 항-PRLR IgG2 모노클로날 항체, 예컨대 키메라, 인간화 및 완전한 인간 항-PRLR IgG2 모노클로날 항체를 포함한다. 본원에 개시된 제제에서 사용하기에 적합한 것으로서, 전장의 항체 및 그의 항원 결합 단편 및 변이체를 비롯한 항-PRLR 모노클로날 항체는 PCT 특허 공개 번호 WO/2011/069799, WO/2011/069798, WO/2011/069797, WO/2011/069796, WO/2011/069795 및 WO/2011/069794 (상기 특허는 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 제시되어 있다.
"모노클로날 항체"는 단일 항원 결정기에 대해 특이성을 가지는 것을 특징으로 한다. 모노클로날 항체는 예를 들어 [Kohler and Milstein, Nature 256:495 (1975)]에 기재되어 있는 하이브리도마 방법에 의해, 또는 재조합 DNA 방법, 예컨대 미국 특허 번호 4,816,567에 기재되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 모노클로날 항체는 또한 기법, 예컨대 [Clackson et al., Nature 352:624-628 (1991)] 및 [Marks et al., J. Mol . Biol . 222:581-597 (1991)]에 기재되어 있는 기법을 사용하여 파지 디스플레이 라이브러리로부터 단리될 수 있다.
모노클로날 항체는, 중쇄 및/또는 경쇄의 일부는 하나의 종으로부터 유래된 항체로부터의 서열을 포함하고, Fc 영역을 비롯한 항체의 나머지 부분은 또 다른 종으로부터 유래된 항체로부터의 서열을 포함하며, 상기의 또 다른 종은 인간일 수 있는 것인 "키메라 모노클로날 항체"를 포함한다. 예컨대, 미국 특허 번호 4,816,567 및 [Morrison et al., Proc . Natl Acad . Sci . USA 81:6851-6855 (1984)]를 참조할 수 있다.
모노클로날 항체는 또한 하나의 종으로부터 유래된 항체로부터의 중쇄 및/또는 경쇄 서열로부터의 하나 이상의 상보성 결정 영역 (CDR)이 또 다른 종으로부터 유래된 항체로부터의 중쇄 및/또는 경쇄 서열로부터의 하나 이상의 CDR을 대체하며, 상기의 또 다른 종은 인간일 수 있는 것인 "인간화된 모노클로날 항체"를 포함한다. "인간화" 과정은 일반적으로 인간 투여용으로 개발된 모노클로날 항체에 적용된다. 예컨대, [Riechmann et al., Nature 332(6162):323-27 (1988)] 및 [Queen et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA 86(24): 10029-33 (1989)]를 참조할 수 있다.
모노클로날 항체는 또한 중쇄 및 경쇄 서열 전체가 인간 항체 서열로부터 유래된 것인 "완전한 인간 모노클로날 항체"를 포함한다. 완전한 인간 모노클로날 항체는 파지 디스플레이 기술에 의해 생성될 수 있고, 인간 항체 레퍼토리를 발현하도록 유전자 조작된 마우스로부터 단리될 수 있다. 예컨대, [McCafferty et al., Nature 348(6301):552-554 (1990)], [Marks et al., J. Mol . Biol . 222(3):581-597 (1991)] 및 [Carmen and Jermutus, Brief Funct . Genomic Proteomic 1(2): 189-203 (2002)]을 참조할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 항-PRLR 항체 제제의 "제약상 유효량"이라는 용어는 투여 요법에서 치료 효과를 제공하는 제제의 양을 의미한다. 본원에 개시된 고농도의 항-PRLR 항체 제제는 전형적으로 약 1 mg/ml 내지 약 150 mg/ml, 또는 약 2 mg/ml 내지 약 120 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 또는 약 7.5 mg/ml 내지 약 60 mg/ml 범위의 농도로 항-PRLR 항체를 포함한다. 일부 측면에서, 상기 제제 중 항-PRLR 항체의 농도는 약 2 mg/ml, 또는 약 7.5 mg/ml, 또는 약 20 mg/ml, 또는 약 50 mg/ml, 또는 약 60 mg/ml이다. 상기 제제는 전형적으로 피하 주사를 위해 주사 부위당 약 2 ml, 또는 약 1.5 ml, 또는 약 1 ml, 또는 약 0.5 ml 미만인 부피로 투여된다.
특정 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 약 30 mM 히스티딘, 약 100 ppm 폴리소르베이트 80, 약 292 mM 수크로스, 약 20 mg/ml 항-PRLR 항체를 함유하며, pH는 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.5 범위이다. 관련된 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 또한 약 10 mM 내지 약 50 mM 아르기닌을 함유한다.
다른 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 약 10 mM 히스티딘, 약 80 ppm 폴리소르베이트 80, 약 234 mM 수크로스, 약 60 mg/ml 항-PRLR 항체를 함유하며, pH는 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.5 범위이다. 관련된 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 또한 약 30 mM 내지 약 50 mM 아르기닌을 함유한다.
다른 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 약 10 mM 히스티딘, 약 75 ppm 폴리소르베이트 80, 약 234 수크로스, 약 60 mg/ml 항-PRLR 항체를 함유하며, pH는 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.5 범위이다. 관련된 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 또한 약 30 mM 내지 약 50 mM 아르기닌을 함유한다.
다른 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 약 10 mM 히스티딘, 약 75 ppm 폴리소르베이트 80, 약 88 mM 수크로스, 약 133 mM 글리신, 약 60 mg/ml 항-PRLR 항체를 함유하며, pH는 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.5 범위이다. 관련된 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 또한 약 10 mM 내지 약 50 mM 아르기닌을 함유한다.
다른 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 약 10 mM 히스티딘, 약 75 ppm 폴리소르베이트 20, 약 88 mM 수크로스, 약 133 mM 글리신, 약 60 mg/ml 항-PRLR 항체를 함유하며, pH는 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.5 범위이다. 관련된 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 또한 약 10 mM 내지 약 50 mM 아르기닌을 함유한다.
다른 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 약 10 mM 히스티딘, 약 200 ppm 폴리소르베이트 20, 약 88 mM 수크로스, 약 133 mM 글리신, 약 60 mg/ml 항-PRLR 항체를 함유하며, pH는 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.5 범위이다. 관련된 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 또한 약 10 mM 내지 약 50 mM 아르기닌을 함유한다.
다른 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 약 70 mM 히스티딘, 약 80 ppm 폴리소르베이트 80, 약 200 mM 수크로스, 약 60 mg/ml 항-PRLR 항체를 함유하며, pH는 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.5 범위이다. 관련된 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 또한 약 10 mM 내지 약 50 mM 아르기닌을 함유한다.
다른 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 약 10 mM 히스티딘, 약 80 ppm 폴리소르베이트 80, 약 292 mM 수크로스, 약 10 mM 아르기닌, 약 60 mg/ml 항-PRLR 항체를 함유하며, pH는 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.5 범위이다. 관련된 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 또한 약 0 mM 내지 약 10 mM 메티오닌을 함유한다.
다른 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 약 70 mM 히스티딘, 약 80 ppm 폴리소르베이트 80, 약 176 mM 수크로스, 약 133 mM 글리신, 약 30 mM 리신, 약 60 mg/ml 항-PRLR 항체를 함유하며, pH는 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.5 범위이다.
다른 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 약 10 mM 히스티딘, 약 75 ppm 폴리소르베이트 80, 약 234 mM 수크로스, 약 30 mM 아르기닌, 약 60 mg/ml 항-PRLR 항체를 함유하며, pH는 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.5 범위이다. 관련된 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 또한 약 0 mM 내지 10 mM 메티오닌을 함유한다.
다른 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 약 10 mM 히스티딘, 약 80 ppm 폴리소르베이트 80, 약 234 mM 수크로스, 약 20 mM 아르기닌, 약 150 mg/ml의 항-PRLR 항체를 함유하며, pH는 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.5 범위이다. 관련된 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 또한 약 0 mM 내지 10 mM 메티오닌을 함유한다.
다른 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 약 10 mM 히스티딘, 약 80 ppm 폴리소르베이트 80, 약 205 mM 수크로스, 약 20 mM 아르기닌, 약 60 mg/ml 항-PRLR 항체를 함유하며, pH는 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.5 범위이다. 관련된 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 또한 약 0 mM 내지 10 mM 메티오닌을 함유한다.
다른 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 약 10 mM 히스티딘, 약 80 ppm 폴리소르베이트 80, 약 205 mM 수크로스, 약 20 mM 아르기닌, 약 2 mg/ml 항-PRLR 항체를 함유하며, pH는 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.5 범위이다. 관련된 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 또한 약 0 mM 내지 10 mM 메티오닌을 함유한다.
다른 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 약 10 mM 히스티딘, 약 80 ppm 폴리소르베이트 80, 약 205 수크로스, 약 20 mM 아르기닌, 약 1 mg/ml 항-PRLR 항체를 함유하며, pH는 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.5 범위이다. 관련된 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 또한 약 0 mM 내지 10 mM 메티오닌을 함유한다.
다른 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 약 10 mM 히스티딘, 약 75 ppm 폴리소르베이트 80, 약 205 트레할로스, 약 20 mM 아르기닌, 약 2 mg/ml 항-PRLR 항체를 함유하며, pH는 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.5 범위이다. 관련된 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 또한 약 0 mM 내지 10 mM 메티오닌을 함유한다. 다른 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 약 10 mM 히스티딘, 약 75 ppm 폴리소르베이트 80, 약 205 트레할로스, 약 20 mM 아르기닌, 약 60 mg/ml 항-PRLR 항체를 함유하며, pH는 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.5 범위이다. 관련된 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 또한 약 0 mM 내지 10 mM 메티오닌을 함유한다.
다른 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 약 10 mM 히스티딘, 약 234 mM 수크로스, 약 80 ppm 폴리소르베이트 80, 약 30 mM 아르기닌, 약 5 mM 메티오닌, 약 7.5 mg/ml 항-PRLR 항체를 함유하며, pH는 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.5 범위, 예컨대 pH 5.5이다.
다른 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 약 10 mM 히스티딘, 약 234 mM 수크로스, 약 80 ppm 폴리소르베이트 80, 약 30 mM 아르기닌, 약 5 mM 메티오닌, 약 60 mg/mL 항-PRLR 항체를 함유하며, pH는 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.5 범위, 예컨대 pH 5.5이다.
다른 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 약 10 mM 히스티딘, 약 234 mM 수크로스, 약 75 ppm 트윈 80, 약 30 mM 아르기닌, 약 10 mM 메티오닌, 약 60 mg/mL 항-PRLR 항체를 함유하며, pH는 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.5 범위, 예컨대 pH 5.5이다.
다른 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 약 10 mM 히스티딘, 약 263 mM 수크로스, 약 80 ppm 폴리소르베이트 80, 약 60 mg/mL 항-PRLR 항체를 함유하며, pH는 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.5 범위, 예컨대 pH 6.0이다.
따라서, 본 개시내용은 항-PRLR mAb가 높은 단백질 농도에서 가용성인 항-PRLR IgG2 mAb 제제를 비롯한 항-PRLR mAb 제제를 제공한다. 본원에 개시된 제제 중의 항-PRLR mAb는 약 1 mg/ml 내지 약 150 mg/ml 농도에서 가용성인 상태 그대로 유지되고, 등삼투성 저장 조건하에서 안정한 상태 그대로 유지되며, 현재 이용가능한 항체 제제와 비교하여 감소된 점도를 보인다.
서열 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 가지는 항-PRLR 항체는 프로락틴 수용체 (PRLR)를 차단하는 IgG2 항체이다. 항-PRLR 항체는 PRLR을 차단하여 자궁내막 경로의 결핍을 극복함으로써 자궁내막증의 발병 또는 진행을 막을 수 있다. 본원에서 제공하는 고농도의 염-무함유 항-PRLR 항체 제제는 정맥내 주사 또는 피하 주사 또는 다른 주사 경로를 통해 환자에게 투여될 수 있다.
본 개시내용의 일부로서, 항-PRLR 항체의 안정성은 부형제에 의해 영향을 받는다. 항-PRLR 항체의 안정성은 정의된 pH 범위에서 NaCl 농도가 감소함에 따라 증가한다. 추가로, 양으로 하전된 아미노산, 예컨대 아르기닌 및 리신은 항-PRLR 항체의 안정성을 개선시킬 수 있고, pH는 항-PRLR 항체 응집에 크게 영향을 줄 수 있다. 항체 용액의 응집은 pH가 증가함에 따라 증가하게 된다. 본원에서 제공하는 항-PRLR 항체를 안정화시키는 데 최적인 pH는 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.5 또는 약 pH 5.5 내지 약 pH 6.0 범위, 예컨대 약 pH 5.0, 약 pH 5.5, 약 pH 6.0, 또는 약 pH 6.5이다.
본원에서는 항-PRLR 항체가 PCT 특허 공개 번호 WO/2011/069799, WO/2011/069798, WO/2011/069797, WO/2011/069796, WO/2011/069795 및 WO/2011/069794 중 하나 이상에 제시되어 있는 경쇄 서열 및 중쇄 서열을 가지는 인간 IgG2 모노클로날 항-PRLR 항체를 비롯한 IgG2 항체를 포함하는 것인 항-PRLR 항체 제제를 제공한다.
본원에 기재되어 있는 항-PRLR 항체 제제에서 적합하게 사용될 수 있는 항체는 하기 표 1에 제시되어 있는 Mat3-hIgG2 항체로 예시되는데, 이는 바이오인벤트 파지 디스플레이 라이브러리(BioInvent Phage Display library: 스웨덴 룬드)로부터 입수하였고, 이어서 배선화하고, 친화성, 활성, 종 교차 반응성 및 제조가능성을 위해 서열을 최적화시켰다.
Fab 부분은 람다 경쇄 (VL: DPL3 배선; CL: Mcg-/Kern-/Oz- 이소형) 및 중쇄 VH DP47-배선 프레임워크 영역을 포함한다. 항체를, C-말단 리신이 없는 IgG2m (n-) 중쇄 알로타입의 인간 IgG2로 재포맷시켰다. 잠재적인 탈아미드화 부위는 경쇄의 CDR3 중 아미노산 98번 위치에 존재하며, 상기 항체 중에서는 변경되지 않고 그대로 유지되었다. IgG2의 표준 N-글리코실화 부위는 중쇄의 N294에 존재한다.
따라서, 본 개시내용은 항-PRLR mAb가 높은 단백질 농도에서 가용성인 항-PRLR IgG2 mAb 제제를 비롯한 항-PRLR mAb 제제를 제공한다. 전형적으로, 본원에 개시된 제제 중의 항-PRLR mAb는 약 1 mg/ml 내지 약 150 mg/ml 농도에서 가용성인 상태 그대로 유지되고, 등삼투성 저장 조건하에서 안정한 상태 그대로 유지되며, 현재 이용가능한 항체 제제와 비교하여 감소된 점도를 보인다.
본원에 첨부된 서열 목록 및 PCT 특허 공개 번호 WO/2011/069799 (미국 2013/0129739), WO/2011/069798 (미국 2013/0022606), WO/2011/069797 (미국 2012/0315276), WO/2011 /069796 (미국 2013/0171147), WO/2011/069795; 및 WO/2011/069794 (미국 2012/0321632) 중 하나 이상에 제시되어 있는 경쇄 서열 및 중쇄 서열을 가지는 항-PRLR 항체는 프로락틴 수용체 활성을 차단하는 IgG2 항체일 수 있다. 항-PRLR 항체는 PRLR을 차단하여 자궁내막 경로의 결핍을 극복함으로써 자궁내막증의 발병 또는 진행을 막을 수 있다. 본원에 제시된 고농도의 항-PRLR 항체 제제를 비롯한 광범위한 농도 범위의 단백질을 정맥내 주사, 근육내 주사 또는 피하 주사를 통해 환자에게 투여할 수 있다.
본 개시내용은 또한 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 자궁내막증을 비-호르몬 방식으로 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 약 0 mM 내지 약 70 mM 히스티딘; 약 50 ppm 내지 약 300 ppm 폴리소르베이트 (트윈®) 80 및/또는 폴리소르베이트 (트윈®) 20; 약 34 mM 내지 약 292 mM 수크로스; 약 0 mM 내지 약 50 mM 아르기닌, 약 0 mM 내지 약 270 mM 글리신 또는 알라닌, 약 0 mM 내지 약 10 mM 메티오닌, 및 약 1 mg/ml 내지 약 150 mg/ml의 항-PRLR 항체를 함유하며, pH가 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.5 범위인 aPRLR-특이적 IgG2 모노클로날 항체 (mAb) 제제를 비롯한 항프로락틴 수용체 항체 (aPRLR Ab) 제제의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 자궁내막증을 비-호르몬 방식으로 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법 중 적어도 한 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 정맥내로 투여될 수 있다. 상기 방법 중 다른 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 피하로 투여될 수 있다. 상기 방법 중 다른 측면에서, 항-PRLR 항체 제제는 근육내로 투여될 수 있다.
환자에서 자궁내막증을 비-호르몬 방식으로 치료하는 상기 방법 중 특정 측면에 따라, 항-PRLR 항체는 인간 항-PRLR IgG2 모노클로날 항체, 예컨대 PCT 특허 공개 번호 WO/2011/069799, WO/2011/069798, WO/2011/069797, WO/2011/069796, WO/2011/069795 및 WO/2011/069794 중 하나 이상에 제시되어 있는 경쇄 서열 및 중쇄 서열을 포함하는 인간 항-PRLR IgG2 모노클로날 항체이다.
본 개시내용의 측면들은 하기 실시예를 고려해 봄으로써 추가로 이해될 수 있으며, 이러한 실시예는 어느 방식으로든 본 교시의 범주를 제한하는 것으로서 해석되지 않아야 한다.
실시예
실시예
1
NaCl 농도 및 pH가 항체 용액의 탁도에 미치는 효과
본 실시예는 PCT 특허 공개 번호 WO/2011/069799, WO/2011/069798, WO/2011/069797, WO/2011/069796, WO/2011/069795 및 WO/2011/069794 중 하나 이상에 제시되어 있는 경쇄 서열 및 중쇄 서열을 포함하는 항-PRLR 인간 모노클로날 항체를 함유하는 용액의 응집에 대하여 염 (NaCl) 농도 및 pH가 미치는 효과를 개시한다. 용액의 탁도는 시각적으로 관찰하여 평가함으로써 염 농도 및 pH가 aPRLR mAb 용액에 미치는 효과를 빠르게 평가하였다. pH 5.5-6.5의, 염이 부재하는 제제의 경우, 5℃ 및 25℃에서 2개월이 경과하였을 때, 어떤 침전도 관찰되지 않았다.
pH 5.0 내지 6.5의, 염화나트륨을 함유하지 않는 용액이 본원에 개시된 항-PRLR 항체 제제를 위해 권고되었다.
이론으로 제한하지 않으면서, 고농도의 NaCl을 함유하는 항-PRLR mAb 제제의 탁도 또는 응집 면에서 안정성 감소는 항-PRLR mAb 아르기닌 측쇄 상의 양전하의 중화로부터 기인하는 것으로 간주된다. 1가 염 (NaCl)이 미치는 영향과 함께, 상이한 pH에서의 aPRLR mAb의 상 거동을 통해 안정적이고, 가용성이며, 염-무함유의, 실질적으로 등오스몰랄농도인 aPRLR mAb 제제가 달성되는 이유가 설명될 수 있었다.
PI 미만의 pH, 예컨대 pH 5-6.5에서, 항-PRLR 항체는 순 양전하를 가졌다. 아마도 상기 항-PRLR 항체 표면 상의 양전하의 반발력으로 인해 개별 분자들 사이의 단백질-단백질 회합이 이루어지지 못하고, 이로써 가용성은 현저히 증가한 것으로 보였다. 염의 음이온 (Cl-)이 항-PRLR 항체 표면 상의 아르기닌 측쇄 상의 구아니디늄 기에 결합함으로써 양전하를 중화시키고, 이를 통해 단백질-단백질 상호작용이 증진됨에 따라 가용성 및 용액 탁도는 저하된다고 가정하였다. pH를 5.0-6.5로 이동시킴으로써 항체 가용성 및 안정성이 증가된 본원에 기재된 염-무함유 제제가 개발되었다. 염의 부재하에서, 다른 안정화제, 예컨대 수크로스의 농도는 오스몰랄농도를 손상시키지 않으면서 >150 mM 내지 <300 mM로 증가시킬 수 있었다.
실시예
2
항-
PRLR
항체 제제
NaCl을 함유하지 않는, 실질적으로 등삼투성인 고농도의 항-PRLR Ab 제제를 제조하였다. 상기 제제는 항-PRLR Ab의 안정화를 지원하기 위해 고농도의 수크로스를 사용하였다.
냉동된 항-PRLR 항체를 해동시키고, 하기 표 2에 제시되어 있는 제법에 따라 제제화하였다. 제제를 제조하고, 0.22 ㎛ 필터를 통해 멸균 여과시키고, 유리관 바이알에 멸균 충전시키고, 고무 마개로 막았다.
NaCl의 부재, 및 34 mM 내지 292 mM 수크로스 또는 트레할로스 및 폴리소르베이트 80 (50-300 ppm)의 존재, 및 pH 5.0-6.5에서, 양으로 하전된 아미노산, 예컨대 아르기닌 (10-50 mM)이 aPRLR Ab의 응집을 효과적으로 억제시킬 수 있었다.
단백질 응집 및 분해에 대해서는 HPLC-SEC에 의해, aPRLR의 구조적 변화 (당화 및 산화)에 대해서는 LC-MS에 의해, 점도 측정을 위해서는 점도계에 의해, 오스몰랄농도 측정을 위해서는 오스몰랄농도 기기에 의해 대표적인 항-PRLR mAb 제제를 분석하였다. 단백질 응집에 대한 HPLC-SEC 분석 결과는 하기 표 3에 제시되어 있고, 탁도에 대한 비탁측정법 분석 결과는 하기 표 4에 제시되어 있고, aPRLR의 구조적 변화에 대한 LC-MS 분석 결과는 하기 표 5에 제시되어 있고, 점도 및 오스몰랄농도에 대한 분석 결과는 하기 표 6에 제시되어 있다.
SEQUENCE LISTING
<110> Bayer HealthCare LLC
Ma, Xinghang
Xiang, Jun
Niu, Jianjie
<120> ANTI-PROLACTIN RECEPTOR ANTIBODY FORMULATIONS
<130> 17207.0001WOU1
<140> To Be Assigned
<141> 2013-08-28
<150> US 13/842,906
<151> 2013-03-15
<150> 61/695,949
<151> 2012-08-31
<160> 60
<170> PatentIn version 3.5
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(217)
<223> Anti-Prolactin MAb -- Light Chain, Full-length
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Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Val Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser
85 90 95
Leu Asn Gly Trp Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu
115 120 125
Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe
130 135 140
Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val
145 150 155 160
Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys
165 170 175
Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser
180 185 190
His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu
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Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
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<221> MISC_FEATURE
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<400> 2
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Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Val Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser
85 90 95
Leu Asn Gly Trp Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
Gln
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(16)
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<400> 3
Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Val Val His
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<223> Anti-Prolactin MAb -- Light Chain, Variable Domain, CDR2
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<223> Anti-Prolactin MAb -- Light Chain, Variable Domain, CDR3
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Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Trp Leu
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(84)
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<400> 6
Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
1 5 10 15
Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
20 25 30
Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys
35 40 45
Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
50 55 60
Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
65 70 75 80
Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys
85 90 95
Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100
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<211> 443
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(443)
<223> Anti-Prolactin MAb -- Heavy Chain, Full-length
<400> 7
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Asp Ile Ala Arg Leu Ser Ser Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Leu Asp Ala Arg Arg Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
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130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
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340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
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Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
405 410 415
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Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440
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<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(118)
<223> Anti-Prolactin MAb -- Heavy Chain, Variable Domain
<400> 8
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Asp Ile Ala Arg Leu Ser Ser Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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Ala Arg Gly Leu Asp Ala Arg Arg Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(19)
<223> Anti-Prolactin MAb -- Heavy Chain, Variable Domain, CDR2
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Ser Asp Ile Ala Arg Leu Ser Ser Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
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Lys Gly Arg
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(11)
<223> Anti-Prolactin MAb -- Heavy Chain, Variable Domain, CDR3
<400> 11
Ala Arg Gly Leu Asp Ala Arg Arg Met Asp Tyr
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<210> 12
<211> 325
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(325)
<223> Anti-Prolactin MAb -- Heavy Chain, Constant Domain
<400> 12
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1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
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Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
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Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
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Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
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Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
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Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175
Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
180 185 190
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
195 200 205
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260 265 270
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325
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Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Asp Ile Ser Ser Ala Ser Ser Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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Leu Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<221> MISC_FEATURE
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Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
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Leu Ile Tyr Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
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Gln
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(19)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 005-C04 -- Variable heavy chain CDR2
<400> 16
Ser Asp Ile Ser Ser Ala Ser Ser Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
1 5 10 15
Lys Gly Arg
<210> 17
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(11)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 005-C04 -- Variable heavy chain CDR3
<400> 17
Ala Arg Gly Leu Asp Ala Arg Arg Met Asp Tyr
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(14)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 005-C04 -- Variable light chain CDR1
<400> 18
Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Val Val His
1 5 10
<210> 19
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(7)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 005-C04 -- Variable light chain CDR2
<400> 19
Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser
1 5
<210> 20
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(11)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 005-C04 -- Variable light chain CDR3
<400> 20
Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Trp
1 5 10
<210> 21
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(119)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 002-H06 -- Variable Heavy Chain
<400> 21
Gln Val Glu Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Asn Tyr
20 25 30
Gly Leu Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Phe Asn Gly Asp Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Pro Leu Glu Ser Pro Val Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 22
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(112)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 002-H06 -- Variable Light Chain
<400> 22
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Tyr Ser Asn Ile Gly Gly Asn
20 25 30
Pro Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Ser Gly Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln
100 105 110
<210> 23
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(8)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 002-H06 -- Variable heavy chain CDR1
<400> 23
Phe Ala Asn Tyr Gly Leu Thr Trp
1 5
<210> 24
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(19)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 002-H06 -- Variable heavy chain CDR2
<400> 24
Ala Val Ile Ser Phe Asn Gly Asp Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
1 5 10 15
Lys Gly Arg
<210> 25
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(12)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 002-H06 -- Variable heavy chain CDR3
<400> 25
Ala Ser Pro Leu Glu Ser Pro Val Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 26
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(13)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 002-H06 -- Variable light chain CDR1
<400> 26
Ser Gly Ser Tyr Ser Asn Ile Gly Gly Asn Pro Val Asn
1 5 10
<210> 27
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(7)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 002-H06 -- Variable light chain CDR2
<400> 27
Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 28
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(11)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 002-H06 -- Variable light chain CDR3
<400> 28
Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Ser
1 5 10
<210> 29
<211> 115
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(115)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 002-H08 -- Variable Heavy Chain
<400> 29
Gln Val Glu Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Val Ser Trp Asn Gly Ser Arg Thr His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 30
<211> 113
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(113)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 002-H08 -- Variable Light Chain
<400> 30
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Asp Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Ser Gly Ser Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
Gln
<210> 31
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(8)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 002-H08 -- Variable heavy chain CDR1
<400> 31
Phe Ser Ser Tyr Gly Met His Trp
1 5
<210> 32
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(19)
<223> Variable heavy chain CDR2
<400> 32
Ser Gly Val Ser Trp Asn Gly Ser Arg Thr His Tyr Ala Asp Ser Val
1 5 10 15
Lys Gly Arg
<210> 33
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(9)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 002-H08 -- Variable heavy chain CDR3
<400> 33
Cys Ala Arg Gly Gly Asp Phe Asp Tyr
1 5
<210> 34
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(13)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 002-H08 -- Variable light chain CDR1
<400> 34
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Asp Val Tyr
1 5 10
<210> 35
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(7)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 002-H08 -- Variable light chain CDR2
<400> 35
Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser
1 5
<210> 36
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(12)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 002-H08 -- Variable light chain CDR3
<400> 36
Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Ser Trp
1 5 10
<210> 37
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(119)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 006-H07 -- Variable Heavy Chain
<400> 37
Gln Val Glu Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Glu Asp His
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Leu Ile Ser Trp Asp Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Thr Ser Leu Arg Ala Thr Ala Phe Asp Thr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 38
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(112)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 006-H07 -- Variable Light Chain
<400> 38
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Ala Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Ser Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln
100 105 110
<210> 39
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(8)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 006-H07 -- Variable heavy chain CDR1
<400> 39
Phe Glu Asp His Gly Met Ser Trp
1 5
<210> 40
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(20)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 006-H07 -- Variable heavy chain CDR2
<400> 40
Ser Leu Ile Ser Trp Asp Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val Lys Gly Arg
20
<210> 41
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(11)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 006-H07 -- Variable heavy chain CDR3
<400> 41
Ala Thr Ser Leu Arg Ala Thr Ala Phe Asp Thr
1 5 10
<210> 42
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(13)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 006-H07 -- Variable light chain CDR1
<400> 42
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Ala Val Asn
1 5 10
<210> 43
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(7)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 006-H07 -- Variable light chain CDR2
<400> 43
Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser
1 5
<210> 44
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(11)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 006-H07 -- Variable light chain CDR3
<400> 44
Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Ser Gly Trp
1 5 10
<210> 45
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(123)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 001-E06 -- Variable Heavy Chain
<400> 45
Gln Val Glu Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Val Ser Asp Thr Gly Thr Asp Thr His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Thr Pro Leu Ala Tyr Ser Ser Gly Trp Tyr Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 46
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(112)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 001-E06 -- Variable Light Chain
<400> 46
Asp Ile Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Arg Asn Tyr Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Ser Gly Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln
100 105 110
<210> 47
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(8)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 001-E06 -- Variable heavy chain CDR1
<400> 47
Phe Ser Ser Tyr Trp Met Ser Trp
1 5
<210> 48
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(19)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 001-E06 -- Variable heavy chain CDR2
<400> 48
Ser Ser Val Ser Asp Thr Gly Thr Asp Thr His Tyr Ala Asp Ser Val
1 5 10 15
Lys Gly Arg
<210> 49
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(15)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 001-E06 -- Variable heavy chain CDR3
<400> 49
Ala Lys Thr Pro Leu Ala Tyr Ser Ser Gly Trp Tyr Tyr Phe Asp
1 5 10 15
<210> 50
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(13)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 001-E06 -- Variable light chain CDR1
<400> 50
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn
1 5 10
<210> 51
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(7)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 001-E06 -- Variable light chain CDR2
<400> 51
Arg Asn Tyr Gln Arg Pro Ser
1 5
<210> 52
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(11)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 001-E06 -- Variable light chain CDR3
<400> 52
Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Ser
1 5 10
<210> 53
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(119)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 006-H08 -- Variable Heavy Chain
<400> 53
Gln Val Glu Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Gln Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Pro Leu Glu Ser Pro Val Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Met Val Ile Val Ser Ser
115
<210> 54
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(112)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 006-H08 -- Variable Light Chain
<400> 54
Asp Ile Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Asn Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Pro Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Thr Gly Leu
85 90 95
Ser Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln
100 105 110
<210> 55
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(8)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 006-H08 -- Variable heavy chain CDR1
<400> 55
Phe Asp Asp Tyr Gly Met Ser Trp
1 5
<210> 56
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(19)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 006-H08 -- Variable heavy chain CDR2
<400> 56
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
1 5 10 15
Lys Gly Arg
<210> 57
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(12)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 006-H08 -- Variable heavy chain CDR3
<400> 57
Ala Ser Pro Leu Glu Ser Pro Val Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 58
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(13)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 006-H08 -- Variable light chain CDR1
<400> 58
Ser Gly Ser Asn Ser Asn Ile Gly Ser Asn Pro Val Asn
1 5 10
<210> 59
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(7)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 006-H08 -- Variable light chain CDR2
<400> 59
Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser
1 5
<210> 60
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(11)
<223> Anti-Prolactin (aPRLR) Ab 006-H08 -- Variable light chain CDR3
<400> 60
Cys Gln Ser Tyr Asp Thr Gly Leu Ser Gly Trp
1 5 10
Claims (36)
- a. 0 mM 내지 70 mM 히스티딘;
b. 50 ppm 내지 300 ppm의 비-이온성 계면활성제;
c. 34 mM 내지 292 mM의, 만니톨, 덱스트로스, 글루코스, 트레할로스 및 수크로스로부터 선택된 당;
d. 0 mM 내지 50 mM 아르기닌;
e. 0 mM 내지 50 mM 리신;
f. 0 mM 내지 270 mM 글리신 또는 알라닌;
g. 0 mM 내지 10 mM 메티오닌; 및
h. 1 mg/ml 내지 150 mg/ml의 항-PRLR 항체
를 포함하며, pH가 pH 5.0 내지 pH 6.5 범위인 항-PRLR 항체 제제. - 제1항에 있어서, 상기 제제를 완충처리하는 유기 염 또는 무기 염 이외의 무기 염을 실질적으로 함유하지 않는 항-PRLR 항체 제제.
- 제1항에 있어서, 염화나트륨 (NaCl), 황산나트륨 (Na2SO4), 티오시안산나트륨 (NaSCN), 염화마그네슘 (MgCl), 황산마그네슘 (MgSO4), 티오시안산암모늄 (NH4SCN), 황산암모늄 ((NH4)2SO4), 염화암모늄 (NH4Cl), 염화칼슘 (CaCl2), 황산칼슘 (CaSO4) 및 염화아연 (ZnCl2)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 무기 염을 실질적으로 함유하지 않는 항-PRLR 항체 제제.
- 제1항에 있어서, 점도가 22℃-23℃에서 1 내지 8 mPa-S 범위인 항-PRLR 항체 제제.
- 제1항에 있어서, 오스몰랄농도가 240 내지 380 mmol/kg 범위인 항-PRLR 항체 제제.
- 제1항에 있어서, 상기 비-이온성 계면활성제가 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80으로부터 선택되는 폴리소르베이트인 항-PRLR 항체 제제.
- 제1항에 있어서, 상기 당이 수크로스 또는 트레할로스인 항-PRLR 항체 제제.
- 제1항에 있어서, 10 mM 내지 50 mM 아르기닌을 포함하는 항-PRLR 항체 제제.
- 제1항에 있어서,
a. 30 mM 히스티딘,
b. 100 ppm 폴리소르베이트 80,
c. 292 mM 수크로스, 및
d. 20 mg/ml 항-PRLR 항체
를 포함하며, pH가 pH 5.0 내지 pH 6.5 범위인 항-PRLR 항체 제제. - 제1항에 있어서,
a. 10 mM 히스티딘,
b. 80 ppm 폴리소르베이트 80,
c. 234 mM 수크로스,
d. 60 mg/ml 항-PRLR 항체
를 포함하며, pH가 pH 5.0 내지 pH 6.0 범위인 항-PRLR 항체 제제. - 제1항에 있어서,
a. 10 mM 히스티딘,
b. 75 ppm 폴리소르베이트 80,
c. 234 mM 수크로스, 및
d. 60 mg/ml 항-PRLR 항체
를 포함하며, pH가 pH 5.0 내지 pH 6.5 범위인 항-PRLR 항체 제제. - 제1항에 있어서,
a. 10 mM 히스티딘,
b. 75 ppm 폴리소르베이트 80,
c. 88 mM 수크로스,
d. 270 mM 글리신, 및
e. 60 mg/ml 항-PRLR 항체
를 포함하며, pH가 pH 5.0 내지 pH 6.5 범위인 항-PRLR 항체 제제. - 제1항에 있어서,
a. 10 mM 히스티딘,
b. 75 ppm 폴리소르베이트 20,
c. 88 mM 수크로스,
d. 133 mM 글리신, 및
e. 60 mg/ml 항-PRLR 항체
를 포함하며, pH가 pH 5.0 내지 pH 6.5 범위인 항-PRLR 항체 제제. - 제1항에 있어서,
a. 10 mM 히스티딘,
b. 200 ppm 폴리소르베이트 20,
c. 88 mM 수크로스,
d. 133 mM 글리신, 및
e. 60 mg/ml 항-PRLR 항체
를 포함하며, pH가 pH 5.0 내지 pH 6.5 범위인 항-PRLR 항체 제제. - 제1항에 있어서,
a. 70 mM 히스티딘,
b. 80 ppm 폴리소르베이트 80,
c. 200 mM 수크로스, 및
d. 60 mg/ml 항-PRLR 항체
를 포함하며, pH가 pH 5.0 내지 pH 6.5 범위인 항-PRLR 항체 제제. - 제1항에 있어서,
a. 10 mM 히스티딘,
b. 75 ppm 폴리소르베이트 80,
c. 292 mM 수크로스,
d. 10 mM 아르기닌, 및
e. 60 mg/ml 항-PRLR 항체
를 포함하며, pH가 pH 5.0 내지 pH 6.5 범위인 항-PRLR 항체 제제. - 제1항에 있어서,
a. 70 mM 히스티딘,
b. 75 ppm 폴리소르베이트 80,
c. 176 mM 수크로스,
d. 30 mM 리신, 및
e. 60 mg/ml 항-PRLR 항체
를 포함하며, pH가 pH 5.0 내지 pH 6.5 범위인 항-PRLR 항체 제제. - 제1항에 있어서,
a. 10 mM 히스티딘,
b. 75 ppm 폴리소르베이트 80,
c. 234 mM 수크로스,
d. 30 mM 아르기닌, 및
e. 10 mM 메티오닌, 및
f. 60 mg/ml 항-PRLR 항체
를 포함하며, pH가 pH 5.0 내지 pH 6.5 범위인 항-PRLR 항체 제제. - 제1항에 있어서,
a. 10 mM 히스티딘,
b. 75 ppm 폴리소르베이트 80,
c. 234 mM 수크로스,
d. 30 mM 아르기닌, 및
e. 10 mM 메티오닌, 및
f. 2 mg/ml 항-PRLR 항체
를 포함하며, pH가 pH 5.0 내지 pH 6.5 범위인 항-PRLR 항체 제제. - 제1항에 있어서,
a. 10 mM 히스티딘,
b. 75 ppm 폴리소르베이트 80,
c. 234 mM 수크로스,
d. 20 mM 아르기닌, 및
e. 10 mM 메티오닌, 및
f. 150 mg/ml 항-PRLR 항체
를 포함하며, pH가 pH 5.0 내지 pH 6.5 범위인 항-PRLR 항체 제제. - 제1항에 있어서,
a. 10 mM 히스티딘,
b. 75 ppm 폴리소르베이트 80,
c. 205 mM 수크로스,
d. 20 mM 아르기닌,
e. 10 mM 메티오닌, 및
f. 1 mg/ml 항-PRLR 항체
를 포함하며, pH가 pH 5.0 내지 pH 6.5 범위인 항-PRLR 항체 제제. - 제1항에 있어서,
a. 10 mM 히스티딘,
b. 80 ppm 폴리소르베이트 80,
c. 205 mM 수크로스,
d. 20 mM 아르기닌, 및
e. 10 mM 메티오닌, 및
f. 60 mg/ml 항-PRLR 항체
를 포함하며, pH가 pH 5.0 내지 pH 6.5 범위인 항-PRLR 항체 제제. - 제1항에 있어서,
a. 10 mM 히스티딘,
b. 75 ppm 폴리소르베이트 80,
c. 205 mM 트레할로스,
d. 20 mM 아르기닌, 및
e. 10 mM 메티오닌, 및
f. 60 mg/ml 항-PRLR 항체
를 포함하며, pH가 pH 5.0 내지 pH 6.5 범위인 항-PRLR 항체 제제. - 제1항에 있어서,
a. 10 mM 히스티딘,
b. 75 ppm 폴리소르베이트 80,
c. 205 mM 트레할로스,
d. 30 mM 아르기닌,
e. 10 mM 메티오닌, 및
f. 2 mg/ml 항-PRLR 항체
를 포함하며, pH가 pH 5.0 내지 pH 6.5 범위인 항-PRLR 항체 제제. - 제1항에 있어서,
a. 10 mM 히스티딘,
b. 234 mM 수크로스,
c. 80 ppm 폴리소르베이트 80,
d. 30 mM 아르기닌,
e. 5 mM 메티오닌, 및
f. 7.5 mg/ml 항-PRLR 항체
를 포함하며, pH가 pH 5.0 내지 pH 6.5 범위인 항-PRLR 항체 제제. - 제1항에 있어서,
a. 10 mM 히스티딘,
b. 234 mM 수크로스,
c. 80 ppm 폴리소르베이트 80,
d. 30 mM 아르기닌,
e. 5 mM 메티오닌, 및
f. 60 mg/mL 항-PRLR 항체
를 포함하며, pH가 pH 5.0 내지 pH 6.5 범위인 항-PRLR 항체 제제. - 제1항에 있어서,
a. 10 mM 히스티딘,
b. 234 mM 수크로스,
c. 75 ppm 폴리소르베이트 80,
d. 30 mM 아르기닌,
e. 10 mM 메티오닌, 및
f. 60 mg/mL 항-PRLR 항체
를 포함하며, pH가 pH 5.0 내지 pH 6.5 범위인 항-PRLR 항체 제제. - 제1항에 있어서,
a. 10 mM 히스티딘,
b. 263 mM 수크로스,
c. 80 ppm 폴리소르베이트 80, 및
d. 60 mg/mL 항-PRLR 항체
를 포함하며, pH가 pH 5.0 내지 pH 6.5 범위인 항-PRLR 항체 제제. - 제1항에 있어서, 상기 항-PRLR 항체가 인간 IgG2 모노클로날 항체인 항-PRLR 항체 제제.
- 제29항에 있어서, 상기 인간 IgG2 모노클로날 항체가 PCT 특허 공개 번호 WO/2011/069799, WO/2011/069798, WO/2011/069797, WO/2011/069796, WO/2011/069795 및 WO/2011/069794 중 하나 이상에 제시되어 있는 경쇄 서열 및 중쇄 서열을 포함하는 것인 항-PRLR 항체 제제.
- 제29항에 있어서, 상기 인간 IgG2 모노클로날 항체가 서열 1의 경쇄 서열 및 서열 7의 중쇄 서열을 포함하는 것인 항-PRLR 항체 제제.
- 0 mM 내지 70 mM 히스티딘, 50 ppm 내지 200 ppm 폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20, 34 mM 내지 292 mM 수크로스 또는 트레할로스, 0 mM 내지 50 mM 아르기닌, 0 mM 내지 50 mM 리신, 0 mM 내지 270 mM 글리신 또는 알라닌, 0 mM 내지 10 mM 메티오닌, 및 1 mg/ml 내지 150 mg/ml의 단백질 또는 항체를 포함하고, pH가 pH 5.0 내지 pH 6.5이며, 무기 염을 실질적으로 함유하지 않는 항-PRLR 항체 제제의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 자궁내막증을 비-호르몬 방식으로 치료하는 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 항-PRLR 항체 제제를 정맥내, 피하 또는 근육내 투여하는 것인 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 항-PRLR 항체가 인간 IgG2 모노클로날 항체인 방법.
- 제34항에 있어서, 상기 인간 IgG2 모노클로날 항체가 PCT 특허 공개 번호 WO/2011/069799, WO/2011/069798, WO/2011/069797, WO/2011/069796, WO/2011/069795 및 WO/2011/069794 중 하나 이상에 제시되어 있는 경쇄 서열 및 중쇄 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제34항에 있어서, 상기 인간 IgG2 모노클로날 항체가 서열 1의 경쇄 서열 및 서열 7의 중쇄 서열을 포함하는 것인 방법.
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