JP7398958B2 - 安定的抗osmr抗体製剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年4月11日に出願された米国仮出願第62/484,260号明細書、および2017年6月26日に出願された米国仮特許出願第62/524,927号明細書の優先権を主張するものであり、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
配列表
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
抗オンコスタチンM受容体(OSMR)抗体を含有し、およそ6.0~7.6の範囲のpHを有する安定的製剤であって、およそ5%未満の前記抗OSMR抗体が、前記製剤中、高分子量(HMW)種として存在する、安定的製剤。
(項目2)
5%、4%、3%、2%、1%、または0.5%未満の前記抗OSMR抗体が、前記製剤中、HMW種として存在する、項目1に記載の安定的製剤。
(項目3)
25℃で2週間を越えて保存したときに、前記製剤中のHMW種の相対量が5%、4%、3%、2%、1%、または0.5%未満増加する、項目1または2に記載の安定的製剤。
(項目4)
25℃で4週間保存されたとき、前記製剤中のHMW種の相対量が、およそ0.3~0.7%、およそ0.3%~0.6%、またはおよそ0.3~0.5%増加する、項目1または2に記載の安定的製剤。
(項目5)
25℃で3カ月間保存されたとき、前記製剤中のHMW種の相対量が、およそ0.3~5%、およそ0.3%~3%、またはおよそ0.3~2.5%増加する、項目1または2に記載の安定的製剤。
(項目6)
少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の前記抗OSMR抗体が、前記安定的製剤中、単量体として存在する、項目1~5のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目7)
単量体の相対量が、25℃で2週間を越えて保存されたとき、10%、8%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、または0.5%未満減少する、項目1~6のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目8)
単量体の相対量が、25℃で4週間を越えて保存されたとき、10%、8%、7%、6%、5%、または4%未満減少する、項目1~7のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目9)
単量体の相対量が、25℃で約3カ月間保存されたとき、10%、8%、6%、5%、または4%未満減少する、項目1~8のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目10)
HMW種および/または単量体が、サイズ排除クロマトグラフィー法(SEC)、分析的超遠心分離法(AUC)、フィールド・フロー・フラクショネーション法(FFF)または光散乱法により決定される、項目1~9のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目11)
サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)により決定されるHMW種の割合が、-70℃、または5℃±3℃、または25℃で約3カ月間保存されたとき、5%未満である、項目1~10のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目12)
前記製剤の前記pHが、およそ5.0~7.6、およそ5.5~7.4、およそ6.0~7.2、およそ6.0~7.0、およそ6.0~6.8、およそ6.0~6.6、およそ6.0~6.4、およそ6.4~7.6、およそ6.6~7.6、およそ6.8~7.6、およそ7.0~7.6、およそ7.2~7.6の範囲である、項目1~11のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目13)
前記製剤の前記pHが、およそ6.2、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.2、7.4または7.6である、項目1~12のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目14)
前記抗OSMR抗体が、少なくともおよそ50mg/mLの濃度で存在する、項目1~13のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目15)
前記抗OSMR抗体が、少なくともおよそ75mg/mL、100mg/mL、125mg/mL、150mg/mL、175mg/mL、200mg/mL、225mg/mL、または250mg/mLの濃度で存在する、項目1~14のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目16)
前記抗OSMR抗体が、およそ75mg/mL、100mg/mL、105mg/mL、115mg/mL、120mg/mL、125mg/mL、130mg/mL、135mg/mL、140mg/mL、145mg/mL、150mg/mL、155mg/mL、160mg/mL、165mg/mL、170mg/mL、175mg/mL、180mg/mL、185mg/mL、190mg/mL、195mg/mL、200mg/mL、205mg/mL、210mg/mL、215mg/mL、220mg/mL、225mg/mL、または250mg/mLの濃度で存在する、項目1~15のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目17)
前記抗OSMR抗体が、6.5~8.5の範囲のpIを有する、項目1~16のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目18)
前記抗OSMR抗体が、7.0~8.0の範囲のpIを有する、項目1~17のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目19)
前記抗OSMR抗体が、一つまたは複数の荷電種を含み、前記荷電種のpIが7.2~8.0の範囲である、項目1~18のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目20)
前記pIが、等電点電気泳動法(IEF)またはイオン交換クロマトグラフィー法(IEX)により決定される、項目17~19のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目21)
前記製剤が、一つまたは複数のアミノ酸を含む、項目1~20のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目22)
前記一つまたは複数のアミノ酸が、5mM~35mM、10mM~35mM、15mM~30mM、1mM~250mM、10mM~250mM、10mM~200mM、10mM~150mMまたは20mM~150mMの濃度で存在する、項目21に記載の安定的製剤。
(項目23)
前記一つまたは複数のアミノ酸が、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目21または22に記載の安定的製剤。
(項目24)
前記一つまたは複数のアミノ酸が、アルギニンを含む、項目23に記載の安定的製剤。
(項目25)
前記アルギニンが、D-アルギニンおよびL-アルギニン、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目24に記載の安定的製剤。
(項目26)
前記アルギニンが、L-アルギニンである、項目24に記載の安定的製剤。
(項目27)
前記一つまたは複数のアミノ酸が、グルタミン酸を含まない、項目21に記載の安定的製剤。
(項目28)
前記アルギニンは、20mM~30mM、15mM~35mM、10mM~250mM、10mM~200mM、10mM~150mM、10mM~125mM、10mM~100mM、10mM~75mM、10mM~50mM、または25mM~150mMの濃度で存在する、項目1~27のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目29)
前記アルギニンが、10mM、15mM、20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM、または50mMの濃度で存在する、項目28に記載の安定的製剤。
(項目30)
前記アルギニンが、25mMの濃度で存在する、項目24~29のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目31)
前記一つまたは複数のアミノ酸が、グルタミン酸を含む、項目21に記載の安定的製剤。
(項目32)
前記一つまたは複数のアミノ酸が、アルギニンおよびグルタミン酸を含む、項目21に記載の安定的製剤。
(項目33)
アルギニンとグルタミン酸のモル比が、少なくとも10:1、5:1、4:1、3:1、2:1、または1:1である、項目32に記載の安定的製剤。
(項目34)
グルタミン酸が、10mM~250mM、10mM~200mM、10mM~150mM、10mM~125mM、10mM~100mM、10mM~75mM、10mM~50mM、または50mM~150mMの濃度で存在する、項目21、31、32または33のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目35)
前記一つまたは複数のアミノ酸が、ヒスチジンを含む、項目21~34のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目36)
前記一つまたは複数のアミノ酸が、L-ヒスチジンを含む、項目35に記載の安定的製剤。
(項目37)
前記ヒスチジンが、15mM~25mM、10mM~30mM、10mM~20mM、5mM~25mM、5mM~50mM、5mM~75mM、5mM~100mM、5mM~125mM、または5mM~150mMの濃度で存在する、項目35に記載の安定的製剤。
(項目38)
前記製剤が、20mM L-ヒスチジンを含む、項目35~37のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目39)
前記一つまたは複数のアミノ酸が、グリシンを含む、項目21~38のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目40)
前記グリシンが、10mM~250mM、10mM~200mM、10mM~150mM、10mM~125mM、10mM~100mM、10mM~75mM、10mM~50mM、または150mM~200mMの濃度で存在する、項目39に記載の安定的製剤。
(項目41)
前記製剤が、緩衝剤をさらに含む、項目1~40のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目42)
前記緩衝剤は、クエン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目41に記載の安定的製剤。
(項目43)
前記緩衝剤が、リン酸塩である、項目42に記載の安定的製剤。
(項目44)
前記緩衝剤は、1mM~100mM、5mM~75mM、5mM~50mM、5mM~40mM、5mM~30mM、5mM~25mM、または10mM~20mMの濃度で存在する、項目41~43のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目45)
前記製剤が、塩をさらに含む、項目1~44のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目46)
前記塩が、ハロゲン化物を含む、項目45に記載の安定的製剤。
(項目47)
前記ハロゲン化物が、アルカリ金属ハロゲン化物である、項目46に記載の安定的製剤。
(項目48)
前記塩が、NaClである、項目47に記載の安定的製剤。
(項目49)
NaClが、120mM~130mM、125mM~135mM、25mM~250mM、25mM~200mM、25mM~175mM、50mM~200mM、50mM~175mM、50mM~150mM、または75mM~150mMの濃度で存在する、項目48に記載の安定的製剤。
(項目50)
NaClが、125mMの濃度で存在する、項目48または49に記載の安定的製剤。
(項目51)
NaClとアルギニンのモル比が、少なくとも1:1、1.5:1、3:1、または5:1である、項目48に記載の安定的製剤。
(項目52)
NaClとアルギニンのモル比が、およそ5:1である、項目51に記載の安定的製剤。
(項目53)
前記製剤が、等張性である、項目1~52のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目54)
抗オンコスタチンM受容体(OSMR)抗体の安定的な注射用製剤であって、
50~250mg/mLの前記抗OSMRモノクローナル抗体、
10~150mMアルギニン、
10~150mMヒスチジン、
25~150mM塩化ナトリウム(NaCl)、
0.05%~0.5%(w/v)ポリソルベート80(PS80)、
6.0~7.6の範囲のpH、を含み、
前記製剤は、等張性溶液であり、および
前記抗体の少なくとも90%が、約-70℃または約5℃の温度で、少なくとも1カ月間、安定的な完全単量体IgGとして存在する、安定的な注射用製剤。
(項目55)
およそ6.5~8.5の範囲のpIをさらに有する、項目54に記載の安定的な注射用製剤。
(項目56)
およそ7.2~8.0の範囲のpIをさらに有する、項目54に記載の安定的な注射用製剤。
(項目57)
前記製剤の前記pHが、およそ6.0~7.6、およそ6.0~7.4、およそ6.0~7.2、およそ6.0~7.0、およそ6.5~7.1、およそ6.0~6.8、およそ6.0~6.6、およそ6.0~6.4、およそ6.4~7.6、およそ6.6~7.6、およそ6.8~7.6、およそ7.0~7.6、またはおよそ7.2~7.6の範囲である、項目54に記載の安定的製剤。
(項目58)
前記製剤の前記pHがおよそ6.6~6.8の範囲である、項目1~57のいずれかに記載の安定的製剤。
(項目59)
前記抗OSMR抗体が、少なくともおよそ75mg/mL、100mg/mL、125mg/mL、150mg/mL、175mg/mL、180mg/mL、200mg/mL、210mg/mL、225mg/mL、または250mg/mLの濃度で存在する、項目54または58に記載の安定的製剤。
(項目60)
前記抗OSMR抗体が、およそ50mg/ml~250mg/ml、およそ75mg/ml~250mg/ml、およそ100mg/ml~250mg/ml、およそ125mg/ml~250mg/ml、およそ150mg/ml~250mg/ml、およそ175mg/ml~250mg/ml、およそ175mg/ml~225mg/ml、およそ180mg/ml~210mg/ml、およそ50mg/ml~225mg/ml、およそ50mg/ml~200mg/ml、およそ50mg/ml~175mg/ml、およそ50mg/ml~150mg/ml、およそ50mg/ml~125mg/ml、またはおよそ50mg/ml~100mg/ml、またはおよそ150mg/ml~250mg/mlの濃度で存在する、項目54または55に記載の安定的製剤。
(項目61)
前記抗OSMR抗体が、およそ75mg/mL、100mg/mL、105mg/mL、115mg/mL、120mg/mL、125mg/mL、130mg/mL、135mg/mL、140mg/mL、145mg/mL、150mg/mL、155mg/mL、160mg/mL、165mg/mL、170mg/mL、175mg/mL、180mg/mL、185mg/mL、190mg/mL、195mg/mL、200mg/mL、205mg/mL、210mg/mL、215mg/mL、220mg/mL、225mg/mL、または250mg/mLの濃度で存在する、項目1~60のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目62)
前記抗OSMR抗体が、およそ200mg/mLの濃度で存在する、項目1~61のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目63)
前記抗OSMR抗体が、180mg/mLの濃度で存在する、項目1~62のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目64)
NaClが、120mM~130mM、125mM~135mM、25mM~250mM、25mM~200mM、25mM~175mM、50mM~200mM、50mM~175mM、50mM~150mM、または75mM~150mMの濃度で存在する、項目54~63のいずれかに記載の製剤。
(項目65)
NaClが、125mMの濃度で存在する、項目54~64のいずれかに記載の製剤。
(項目66)
前記製剤が、L-アルギニンを含む、項目54~65のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目67)
前記アルギニンが、20mM~30mM、15mM~35mM、10mM~250mM、10mM~200mM、10mM~150mM、10mM~125mM、10mM~100mM、10mM~75mM、10mM~50mM、または25mM~150mMの濃度で存在する、項目54~66のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目68)
前記アルギニンが、25mMの濃度で存在する、項目54~67のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目69)
NaClとアルギニンのモル比が、少なくとも1:1、1.5:1、3:1、または5:1である、項目54~68のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目70)
NaClとアルギニンのモル比が、およそ5:1である、項目54~69のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目71)
前記製剤が、グルタミン酸を含まない、項目54に記載の安定的製剤。
(項目72)
前記製剤が、グルタミン酸を含む、項目54に記載の安定的製剤。
(項目73)
前記製剤が、アルギニンおよびグルタミン酸を含む、項目72に記載の安定的製剤。
(項目74)
アルギニンとグルタミン酸のモル比が、少なくとも10:1、5:1、4:1、3:1、2:1、または1:1である、項目73に記載の安定的製剤。
(項目75)
グルタミン酸が、10mM~250mM、10mM~200mM、10mM~150mM、10mM~125mM、10mM~100mM、10mM~75mM、10mM~50mM、または50mM~150mMの濃度で存在する、項目1~74のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目76)
前記製剤が、L-ヒスチジンを含む、項目54~75のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目77)
前記ヒスチジンが、15mM~25mM、10mM~30mM、10mM~20mM、5mM~25mM、5mM~50mM、5mM~75mM、5mM~100mM、5mM~125mM、または5mM~150mMの濃度で存在する、項目54に記載の安定的製剤。
(項目78)
前記ヒスチジンが、20mMの濃度で存在する、項目54~76のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目79)
NaClとヒスチジンのモル比が、およそ6:1である、項目54~78のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目80)
グリシンをさらに含み、前記グリシンが、10mM~250mM、10mM~200mM、10mM~150mM、10mM~125mM、10mM~100mM、10mM~75mM、10mM~50mM、または150mM~200mMの濃度で存在する、項目54に記載の安定的製剤。
(項目81)
前記製剤が、緩衝剤をさらに含む、項目54~79のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目82)
前記緩衝剤は、クエン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目80に記載の安定的製剤。
(項目83)
前記緩衝剤が、リン酸塩である、項目81に記載の安定的製剤。
(項目84)
前記緩衝剤は、1mM~100mM、5mM~75mM、5mM~50mM、5mM~40mM、5mM~30mM、5mM~25mM、または10mM~20mMの濃度で存在する、項目54~82のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目85)
前記製剤が、等張性である、項目1~84のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目86)
前記製剤が、250~350mOsmまたは270~330mOsmの範囲のオスモル濃度を有する、項目54~85のいずれかに記載の安定的製剤。
(項目87)
前記製剤が、300mOsmのオスモル濃度を有する、項目86に記載の安定的製剤。
(項目88)
前記製剤が、マイクロ流体レオメーターによって測定される50mPa*s未満の粘度を有する、項目1~87のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目89)
前記製剤が、マイクロ流体レオメーターによって測定される30mPa*s未満の粘度を有する、項目1~88のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目90)
前記製剤が、マイクロ流体レオメーターによって測定される20mPa*s未満の粘度を有する、項目1~89のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目91)
前記製剤が、マイクロ流体レオメーターによって測定される15mPa*s未満の粘度を有する、項目1~90のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目92)
前記製剤が、マイクロ流体レオメーターにより測定された場合に、およそ1~30mPa*s、およそ2~28mPa*s、およそ4~30mPa*s、およそ6~30mPa*s、およそ8~30mPa*s、およそ10~30mPa*s、およそ12~30mPa*s、およそ14~30mPa*s、およそ16~30mPa*s、およそ18~30mPa*s、およそ20~30mPa*s、およそ22~30mPa*s、およそ24~30mPa*s、およそ26~30mPa*s、またはおよそ28~30mPa*sの粘度を有する、項目1~91のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目93)
前記製剤が、25℃で1000s -1 未満のせん断速度を有する、項目1~92のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目94)
前記製剤が、液体製剤である、項目1~93のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目95)
前記製剤が、凍結乾燥粉末から再構成される、項目1~94のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目96)
前記抗OSMR抗体が、
配列番号8に規定される軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、配列番号9に規定される軽鎖相補性決定領域2(LCDR2)、および配列番号10に規定される軽鎖相補性決定領域3(LCDR3)、ならびに
配列番号5に規定される重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、配列番号6に規定される重鎖相補性決定領域2(HCDR2)、および配列番号7に規定される重鎖相補性決定領域3(HCDR3)、を含有する、項目1~95のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目97)
前記抗OSMR抗体が、
配列番号4に対し少なくとも90%同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン、および
配列番号3に対し少なくとも90%同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインを含有する、項目1~96のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目98)
前記軽鎖可変ドメインが、配列番号4に記載される前記アミノ酸配列を有し、および
前記重鎖可変ドメインが、配列番号3に記載される前記アミノ酸配列を有する、項目96に記載の安定的製剤。
(項目99)
前記抗OSMR抗体が、IgG1抗体に由来するCH3ドメインに融合された、IgG4抗体に由来するCH1、ヒンジおよびCH2ドメインを含有する、項目1~98のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目100)
前記抗OSMR抗体が、
配列番号2に対し少なくとも90%同一のアミノ酸配列を有する軽鎖、および
配列番号1に対し少なくとも90%同一のアミノ酸配列を有する重鎖を含有する、項目1~99のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目101)
前記軽鎖が、配列番号2に記載される前記アミノ酸配列を有し、および
前記重鎖が、配列番号1に記載される前記アミノ酸配列を有する、項目1~100のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目102)
少なくとも50mg/mLの濃度の抗体、およびアルギニンを含有する安定的製剤であって、前記アルギニンが、前記製剤中のアルギニンではないアミノ酸のいずれよりも多い量で存在する、安定的製剤。
(項目103)
前記製剤が、グルタミン酸を含まない、項目102に記載の安定的製剤。
(項目104)
前記製剤が、グルタミン酸を含む、項目102に記載の安定的製剤。
(項目105)
アルギニンとグルタミン酸のモル比が、少なくとも10:1、5:1、4:1、3:1、2:1、または1:1である、項目102に記載の安定的製剤。
(項目106)
項目1~105のいずれか一項に記載の安定的製剤を、治療を必要とする対象に投与することを含む、OSMRと関連する疾患、障害または状態を治療する方法。
(項目107)
前記製剤が、静脈内投与される、項目106に記載の方法。
(項目108)
前記製剤が、皮下投与される、項目106に記載の方法。
(項目109)
OSMRに関連する疾患、障害または状態が、掻痒症、アトピー性皮膚炎、炎症、疼痛、結節性掻痒、皮膚炎、喘息、自己免疫性疾患、腫瘍随伴性自己免疫性疾患、軟骨の炎症、線維症(fibrosis)(限定されないが、肺線維症および皮膚線維症を含む)、線維症(fibrotic disease)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、間質性肺炎、異常コラーゲン沈着、全身性皮膚アミロイド症、原発性皮膚アミロイド症、ベーチェット病、鼻ポリープ、肝硬変、軟骨退化、骨分解、関節炎、リウマチ性関節炎、若年性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、小関節型若年性リウマチ性関節炎、多関節性若年性リウマチ性関節炎、全身発症性若年性リウマチ性関節炎、若年性強直性脊椎炎、若年性腸疾患性関節炎、若年性反応性関節炎、若年性ライター症候群、SEA症候群(血清反応陰性、筋腱付着部症、関節症症候群)、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性紅斑性狼瘡、若年性血管炎、小関節性リウマチ性関節炎、多関節性リウマチ性関節炎、全身発症性リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、腸疾患性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、SEA症候群(血清反応陰性、筋腱付着部症、関節症症候群)、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、強皮症、強皮症随伴性間質性肺炎、血管炎、筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発筋痛、サルコイドーシス、強皮症、硬化症、原発性硬化性胆管症、硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、乾癬、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、エリテマトーデス、スティル病、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、重症筋無力症、炎症性大腸炎(IBD)、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、多発性硬化症(MS)、喘息、COPD、鼻副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎・鼻ポリープ、好酸球性食道炎、好酸球性気管支炎、気管支炎、ギランバレー症候群、I型糖尿病、甲状腺炎(グレーブス病)、アジソン病、レイノー現象、自己免疫性肝炎、GVHD、移植片拒絶、腎障害、心血管疾患、感染症、敗血症、HIV感染、外傷、腎同種移殖ネフロパシー、IgA腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、胆管閉鎖症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、放射線誘発性線維症、化学療法誘発性線維症、火傷、外科手術外傷、および糸球体硬化症から選択される、項目106~108のいずれか一項に記載の方法。
(項目110)
少なくとも50mg/mLの濃度で抗オンコスタチンM受容体(OSMR)抗体を含む製剤を、治療の必要がある対象に皮下投与することを含む、掻痒症を治療する方法。
(項目111)
前記抗OSMR抗体が、少なくともおよそ75mg/mL、100mg/mL、125mg/mL、150mg/mL、175mg/mL、200mg/mL、225mg/mL、または250mg/mLの濃度で存在する、項目106または110に記載の方法。
(項目112)
前記抗OSMR抗体が、およそ50mg/mL~250mg/mL、およそ75mg/mL~250mg/mL、およそ100mg/mL~250mg/mL、およそ125mg/mL~250mg/mL、およそ150mg/mL~250mg/mL、およそ175mg/mL~250mg/mL、およそ50mg/mL~225mg/mL、およそ50mg/mL~200mg/mL、およそ50mg/mL~175mg/mL、およそ50mg/mL~150mg/mL、およそ50mg/mL~125mg/mL、またはおよそ50mg/mL~100mg/mL、またはおよそ150mg/mL~250mg/mLの濃度で存在する、項目106または110に記載の方法。
(項目113)
前記抗OSMR抗体が、75mg/mL、100mg/mL、105mg/mL、115mg/mL、120mg/mL、125mg/mL、130mg/mL、135mg/mL、140mg/mL、145mg/mL、150mg/mL、155mg/mL、160mg/mL、165mg/mL、170mg/mL、175mg/mL、180mg/mL、185mg/mL、190mg/mL、195mg/mL、200mg/mL、205mg/mL、210mg/mL、215mg/mL、220mg/mL、225mg/mL、または250mg/mLの濃度で存在する、項目1~112のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目114)
前記抗OSMR抗体が、およそ200mg/mLの濃度で存在する、項目1~113のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目115)
前記抗OSMR抗体が、180mg/mLの濃度で存在する、項目1~114のいずれか一項に記載の安定的製剤。
(項目116)
前記抗OSMR抗体が、
配列番号8に規定される軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、配列番号9に規定される軽鎖相補性決定領域2(LCDR2)、および配列番号10に規定される軽鎖相補性決定領域3(LCDR3)、ならびに
配列番号5に規定される重鎖相補性決定領域1(HCDR1)、配列番号6に規定される重鎖相補性決定領域2(HCDR2)、および配列番号7に規定される重鎖相補性決定領域3(HCDR3)、を含有する、項目106~115のいずれか一項に記載の方法。
(項目117)
前記抗OSMR抗体が、
配列番号4に対し少なくとも90%同一のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン、および
配列番号3に対し少なくとも90%同一のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインを含有する、項目1~116のいずれかに記載の方法。
(項目118)
前記軽鎖可変ドメインが、配列番号4に記載される前記アミノ酸配列を有し、および
前記重鎖可変ドメインが、配列番号3に記載される前記アミノ酸配列を有する、項目1~117のいずれかに記載の方法。
(項目119)
前記抗OSMR抗体が、IgG1抗体に由来するCH3ドメインに融合された、IgG4抗体に由来するCH1、ヒンジおよびCH2ドメインを含有する、項目1~118のいずれかに記載の方法。
(項目120)
前記抗OSMR抗体が、
配列番号2に対し少なくとも90%同一のアミノ酸配列を有する軽鎖、および
配列番号1に対し少なくとも90%同一のアミノ酸配列を有する重鎖を含有する、項目1~119のいずれかに記載の方法。
(項目121)
前記軽鎖が、配列番号2に記載される前記アミノ酸配列を有し、前記重鎖が、配列番号1に記載される前記アミノ酸配列を有する、項目1~120のいずれかに記載の方法。
(項目122)
前記製剤が、5mL、4mL、3mL、または2mL未満の量で投与される、項目106~121のいずれか一項に記載の方法。
(項目123)
前記製剤が、マイクロ流体レオメーターにより測定された場合に、50mPa*s未満、30mPa*s未満、20mPa*s未満、または15mPa*s未満の粘度を有する、項目106~122のいずれか一項に記載の方法。
(項目124)
前記製剤が、マイクロ流体レオメーターにより測定された場合に、およそ1~30mPa*s、およそ2~28mPa*s、およそ4~30mPa*s、およそ6~30mPa*s、およそ8~30mPa*s、およそ10~30mPa*s、およそ12~30mPa*s、およそ14~30mPa*s、およそ16~30mPa*s、およそ18~30mPa*s、およそ20~30mPa*s、およそ22~30mPa*s、およそ24~30mPa*s、およそ26~30mPa*s、またはおよそ28~30mPa*sの粘度を有する、項目106~123のいずれか一項に記載の方法。
(項目125)
前記製剤が、25℃で1000s -1 未満のせん断速度を有する、項目106~124のいずれか一項に記載の方法。
(項目126)
5%、4%、3%、2%、1%、または0.5%未満の前記抗OSMR抗体が、前記製剤中、HMW種として存在する、項目106~125のいずれか一項に記載の方法。
(項目127)
25℃で2週間を越えて保存したときに、前記製剤中のHMW種の相対量が5%、4%、3%、2%、1%、または0.5%未満増加する、項目106~126のいずれか一項に記載の方法。
(項目128)
25℃で4週間保存されたとき、前記製剤中のHMW種の量が、およそ0.3~0.7%、およそ0.3%~0.6%、またはおよそ0.3~0.5%増加する、項目106~127のいずれか一項に記載の方法。
(項目129)
抗オンコスタチンM受容体(OSMR)抗体の安定的な注射用製剤であって、
180mg/mLの前記抗OSMRモノクローナル抗体、
25mMアルギニン塩酸塩、
20mMヒスチジン、
125mM塩化ナトリウム、
0.05%(w/v)ポリソルベート80(PS80)を含有し、
前記組成物がおよそpH6.6であり、前記タンパク質の少なくとも90%が、約-70℃または約5℃の温度で、少なくとも1カ月間、安定的な完全単量体IgGとして存在する、安定的な注射用製剤。
(項目130)
前記抗オンコスタチンM受容体(OSMR)抗体が、
配列番号4に記載される前記アミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン、および
配列番号3に記載される前記アミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインを含有する、項目129に記載の製剤。
(項目131)
前記抗オンコスタチンM受容体(OSMR)抗体が、
配列番号2に記載される前記アミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン、および
配列番号1に記載される前記アミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインを含有する、項目129に記載の製剤。
(項目132)
前記製剤が、少なくとも3ヵ月間、1、2または3回の凍結/融解サイクルの後、25℃で安定的である、項目1~131のいずれかに記載の製剤。
(項目133)
少なくとも約3カ月間の-70℃での前記製剤の保存が、約5%未満の凝集体、および少なくとも90%超の完全抗体IgG単量体を含有する前記製剤を生じさせる、項目1~132のいずれかに記載の製剤。
(項目134)
少なくとも約3カ月間の5~8℃での前記製剤の保存が、約5%未満の凝集体、および約90%超の完全抗体を含有する前記製剤を生じさせる、項目1~133のいずれかに記載の製剤。
(項目135)
25℃での前記製剤の保存が、5%未満の凝集体、90%超の完全抗体を含有する前記製剤を少なくとも1か月間まで生じさせる、項目1~134のいずれかに記載の製剤。
(項目136)
25℃での前記製剤の保存が、5%未満の凝集体、90%超の完全抗体を含有する前記製剤を少なくとも3か月間まで生じさせる、項目1~135のいずれかに記載の製剤。
本発明がより理解され易いように、最初に特定の用語について以下の通り定義する。以下の用語およびその他の用語のさらなる定義は、本明細書全体を通して記載される。本発明の背景を説明し、その実施に関する追加的詳細を提供するために、本明細書に参照される公表文献およびその他の参照資料は、参照により本明細書に援用される。
[発明を実施するための形態]
抗オンコスタチンM受容体(OSMR)抗体
抗OSMR重鎖アミノ酸配列
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYEINWVRQATGQGLEWMGWMNPNSGYTGYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARDIVAANTDYYFYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号1)
抗OSMR軽鎖アミノ酸配列
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSNSNIGSNTVNWYHQLPGTAPKLLIYNINKRPSGVPDRFSGSKSGSSASLAISGLQSEDEADYYCSTWDDSLDGVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(配列番号2)
抗OSMR重鎖可変ドメインアミノ酸配列
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYEINWVRQATGQGLEWMGWMNPNSGYTGYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMEMSSLRSEDTAVYYCARDIVAANTDYYFYYGMDVWGQGTTVTVSS(配列番号3)
抗OSMR軽鎖可変ドメインアミノ酸配列
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSNSNIGSNTVNWYHQLPGTAPKLLIYNINKRPSGVPDRFSGSKSGSSASLAISGLQSEDEADYYCSTWDDSLDGVVFGGGTKLTVLG(配列番号4)
抗OSMR重鎖可変ドメインCDR1(HCDR1)アミノ酸配列
SYEIN(配列番号5)
抗OSMR重鎖可変ドメインCDR2(HCDR2)アミノ酸配列
WMGWMNPNSGYTGYAQKFQGR(配列番号6)
抗OSMR重鎖可変ドメインCDR3(HCDR3)アミノ酸配列
DIVAANTDYYFYYGMDV(配列番号7)
抗OSMR軽鎖可変ドメインCDR1(LCDR1)アミノ酸配列
SGSNSNIGSNTVN(配列番号8)
抗OSMR軽鎖可変ドメインCDR2(LCDR2)アミノ酸配列
NINKRPS(配列番号9)
抗OSMR軽鎖可変ドメインCDR3(LCDR3)アミノ酸配列
STWDDSLDGVV(配列番号10)
抗OSMR重鎖シグナルペプチドアミノ酸配列
MDFGLSLVFLVLILKGVQC(配列番号11)
抗OSMR軽鎖シグナルペプチドアミノ酸配列
MATGSRTSLLLAFGLLCLSWLQEGSA(配列番号12)
抗OSMR重鎖アミノ酸配列-IgG4 CH1、ヒンジ、およびCH2ドメイン
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAK(配列番号13)
抗OSMR重鎖アミノ酸配列-IgG1 CH3ドメイン
GQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号14)
抗OSMR重鎖アミノ酸配列-定常ドメイン
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号15)
抗OSMR軽鎖アミノ酸配列-IgGラムダ定常ドメイン
QPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(配列番号16)
製剤
アミノ酸
緩衝剤
塩
界面活性剤
pHおよび等電点(pI)
粘度
安定性:
送達
キット
OSMRに関連する疾患および障害の治療
実施例1:抗OSMR抗体の特徴解析
実施例2:製剤設計および調製
表1-ラウンド1の製剤設計
表2-ラウンド2の製剤設計
表3-ラウンド3の製剤設計
表4-ラウンド4の製剤設計
実施例3:粘度
表5-ラウンド1粘度
表6-ラウンド2粘度
表7-ラウンド3粘度
表8.様々な温度での208.8mg/mL標的タンパク質濃度の粘度
表9.様々な温度での180mg/mL標的タンパク質濃度の粘度
実施例4:4週間の経過中の異なる製剤の安定性
表10-ラウンド1のオスモル濃度
表11-ラウンド2のオスモル濃度
単量体の純度
表12-t0、t2(40℃)、t4(25℃)、およびt4(5℃)でのラウンド1の単量体純度(%)
表13-t0、t2(40℃)、t4(25℃)、およびt4(5℃)でのラウンド2の単量体純度(%)
表14-対照、撹拌およびF/Tサンプルに対するラウンド4の単量体純度(%)
表15-t0およびt2(40℃)でのラウンド1のLMW %
表16-t0およびt4(25℃)でのラウンド2のLMW %
表17-t0およびt4(5℃)でのラウンド2のLMW %
表18-t0およびt2(40℃)でのラウンド1のHMW %
表19-t0およびt4(25℃)でのラウンド1のHMW %
表20-t0およびt4(5℃)でのラウンド1のHMW %
表21-t0およびt2(40℃)でのラウンド2のHMW %
表22-t0およびt4(25℃)でのラウンド2のHMW %
表23-t0およびt4(5℃)でのラウンド2のHMW %
表24-対照、撹拌およびF/Tサンプルに対するラウンド4のHMW1 %
表25-対照、撹拌およびF/Tサンプルに対するラウンド4のHMW2 %
荷電分布
表26-ラウンド1主要ピーク%、t0、t2およびt4
表27 -ラウンド2主要ピーク%、t0、t2およびt4
界面損傷に対する感受性
表28-ラウンド4 測定されたPS80含有量
表29-ラウンド4 タンパク質含有量(mg/mL)
実施例5:異なるインキュベーション温度での長期間にわたる薬剤物質の安定性
実施例6:製剤原料の製造ストレス-ロバスト性解析
実施例7:薬剤製品の使用時の適合性
均等
Claims (20)
- 抗オンコスタチンM受容体(OSMR)抗体を含有し、およそ6.0~7.6の範囲のpHを有する安定的製剤であって、前記製剤が、(i)10mM~150mMのアルギニン、および(ii)10mM~20mMのヒスチジンを含み、
前記抗OSMR抗体が、50mg/mL~250mg/mLの濃度で存在し、かつ配列番号2と少なくとも99%同一のアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号1と少なくとも99%同一のアミノ酸配列を有する重鎖を含む、安定的製剤。 - 25℃で4週間保存されたとき、前記製剤中の高分子量(HMW)種の相対量が、0.3%~0.7%増加する、請求項1に記載の安定的製剤。
- 25℃で3カ月間保存されたとき、前記製剤中のHMW種の相対量が、0.3%~5%増加する、請求項1に記載の安定的製剤。
- 前記製剤が25~250mMの濃度のNaClをさらに含む、請求項1に記載の安定的製剤。
- NaClとアルギニンのモル比が少なくとも1:1である、請求項4に記載の安定的製剤。
- NaClとアルギニンのモル比が、およそ1:1、1.5:1、3:1、または5:1である、請求項5に記載の安定的製剤。
- NaClとアルギニンのモル比が5:1である、請求項6に記載の安定的製剤。
- 前記製剤が125mMのNaClおよび25mMのアルギニンを含む、請求項7に記載の安定的製剤。
- 前記製剤が、
175~250mg/mlの抗OSMR抗体、
25mMのアルギニン、
20mMのヒスチジン、
125mMのNaCl、
0.05%(w/v)のポリソルベート80(P80)、および
6.6のpH
を含む、請求項8に記載の安定的製剤。 - 前記製剤が180mg/mlの抗OSMR抗体を含む、請求項9に記載の安定的製剤。
- 前記製剤が210mg/mlの抗OSMR抗体を含む、請求項9に記載の安定的製剤。
- 前記抗OSMR抗体の少なくとも95%がモノマーとして存在する、請求項1に記載の安定的製剤。
- 前記抗OSMR抗体の5%未満がHMW種として存在する、請求項1に記載の安定的製剤。
- 前記製剤が、マイクロ流体レオメーターによって測定される50mPa*s未満の粘度を有する、請求項1に記載の安定的製剤。
- 前記製剤が、マイクロ流体レオメーターによって測定される30mPa*s未満の粘度を有する、請求項1に記載の安定的製剤。
- 25℃で4週間保存されたとき、前記製剤中のHMW種の量が5%未満増加する、請求項1に記載の安定的製剤。
- 25℃で4週間保存されたとき、前記製剤中のHMW種の量が2%未満増加する、請求項1に記載の安定的製剤。
- 前記抗OSMR抗体が、配列番号2に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号1に記載のアミノ酸配列を有する重鎖を含む、請求項1に記載の安定的製剤。
- 抗オンコスタチンM受容体(OSMR)抗体を含む安定的製剤であって、前記製剤が6.0~7.6の範囲のpHを有し、かつ
100~250mg/mlの抗OSMR抗体、
10~150mMのアルギニン、
10~20mMのヒスチジン、および
25~250mMのNaCl
を含み、前記抗OSMR抗体は、6.5~8の範囲のpIを有し、
前記抗OSMR抗体が、配列番号2と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号1と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を有する重鎖を含む、安定的製剤。 - 前記抗OSMR抗体が、配列番号2と少なくとも99%同一のアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号1と少なくとも99%同一のアミノ酸配列を有する重鎖を含む、請求項19に記載の安定的製剤。
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