TW201513882A - 抗－催乳激素受體抗體調配物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供廣泛濃度範圍，尤其是高濃度抗-催乳激素受體抗體調配物，其實質上為等滲壓且具有低黏度。

Description

抗-催乳激素受體抗體調配物
本揭示內容大體上是有關於廣泛濃度範圍的抗-催乳激素受體抗體調配物，其實質上為等滲壓且具有低黏度，包括可用於皮下以及一般性注射投與的調配物。
催乳激素(PRL)是一種由199個胺基酸組成的多肽激素。PRL隸屬於生長激素(GH)多肽激素的胎盤催乳素(placental lactogen，PL)家族，且在腦下垂體的催乳素細胞(lactotroph cells)以及數種腦下垂體外組織(諸如淋巴細胞、乳腺上皮細胞、子宮肌層以及前列腺)中被合成。兩種不同的啟動子調控腦下垂體與腦下垂體外PRL合成(BioEssays 28：1051-1055(2006))。
PRL結合至PRL受體(PRLR)，PRLR是一種屬於第1型細胞激素受體超家族的單跨膜受體(Endocrine Reviews 19：225-268(1998))。PRLR以三種不同的同型異構體形式存在，這三種同型異構體是可藉由其細胞質尾部長度來加以區別的短、長，以及中間形式。在配體結合之後，接續過程致使PRLR活化。PRL經由其結合位點1與一個PRLR分子交互作用並接著經由其結合位點2吸引第二個受體分子，產生一個PRLR的活化二聚體。
PRLR二聚體化使得JAK/STAT(轉錄的Janus激酶/轉導子與活化子)路徑明顯活化。在受體二聚體化之後，JAK(主要為JAK2)與受體締合，彼此轉磷酸化並活化。此外，PRLR也被磷酸化且可結合至含有SH2- 結構域的蛋白質，諸如STAT。被受體結合的STAT之後被磷酸化，自受體解離並轉位至細胞核，其在細胞核中刺激目標基因的轉錄。此外，曾描繪過因為PRLR所致的Ras-Raf-MAPK路徑活化以及細胞質src激酶活化(關於回顧Endocrine Reviews 19：225-268(1998))。
已在良性疾病子宮內膜異位症中研究PRLR-媒介的訊號傳 遞的角色。在一個研究中，分析PRLR在月經期的中晚期增生期期間於子宮內膜異位症患者之異位子宮內膜樣品與正位子宮內膜中的表現型態(Acta Obstet Gynecol Scand 81：5-10,2002)。PRLR mRNA被證實存在於79%所分析子宮內膜異位症患者的正位子宮內膜中，而不存在於86%子宮內膜異位症患者的子宮內膜異位病灶中。這些數據建議，在正常與子宮內膜異位組織之間可能有PRLR表現的差異性調控。但是，由這些表現數據無法推論抑制PRLR可代表著一種適宜的子宮內膜異位症療法，特別是因為並未發現PRLR在子宮內膜異位症病灶中被表現(Acta Obstet Gynecol Scand 81：5-10(2002))。
正努力開發指向對抗催乳激素受體(PRLR)的抗體(包括抗 -PRLR單株抗體(aPRLR mAb))來阻斷PRLR功能。一個這樣的aPRLR mAb為IgG2抗-PRLR mAb，其正被開發用於子宮內膜異位症患者的非激素治療。
抗體可經由靜脈內、肌肉內及/或皮下注射被投與給患者。 為了確保患者順服性，希望肌肉內與皮下注射劑型為等滲壓且包括少量注射體積(每個注射位點<2ml)。為了降低注射體積並提供有效劑量，通常以廣泛濃度範圍(0.1-150mg/mL，包括20mg/ml至150mg/ml的高濃度)來投與抗體。
儘管目前市售抗體藥物產品使用液體與凍乾劑型，但凍乾形 式更常被使用於具有高蛋白質濃度的抗體藥物產品。高濃度抗體劑型可能表示在調配物(尤其是液體調配物)發展時的許多挑戰。就抗體濃度接近其表觀溶解度限值的調配物來說，可能因為沉澱作用、成膠作用及/或結晶作用 而發生相分離。在高蛋白質濃度下，抗體溶解度可能變成是個問題，因為可溶性與不可溶性蛋白質-蛋白質聚集體形成。高濃度抗體調配物經常是非常黏稠的，代表加工處理(諸如超過濾以及無菌過濾)與注射劑量溶液的困難性。且在意欲用於肌肉內或皮下投與之調配物的高抗體濃度下，需要呈比例的高濃度穩定劑(諸如蔗糖與氯化鈉)以達到長期蛋白質穩定性。所形成的高張溶液經常會因為組織損傷而導致注射疼痛。因此，就高蛋白質濃度調配物的穩定性與滲透壓度來說，往往需要估量穩定劑的數量。
本揭示內容提供具有寬廣範圍抗-PRLR抗體濃度的液體與經凍乾抗-PRLR抗體調配物，其實質上為等張且低黏度。除了用以緩衝該調配物的有機鹽類或無機鹽類(諸如磷酸鹽)以外，該抗-PRLR抗體調配物大體上不含有鹽類。
本文所呈現的抗-PRLR抗體調配物在約pH 5.5至約pH 6.5的pH下含有約0mM至約30mM磷酸鹽，諸如例如磷酸鈉及/或磷酸鉀；約50ppm至約200ppm非離子性界面活性劑，諸如例如聚山梨醇酯(Tween®)80及/或聚山梨醇酯(Tween®)20；約88mM至約292mM的糖或糖醇，諸如例如甘露醇、右旋糖、葡萄糖、海藻糖及/或蔗糖；約0mM至約50mM精胺酸；約0mM至約50mM離胺酸；約0mM至約270mM甘胺酸或丙胺酸；約0mM至約10mM甲硫胺酸；以及約0.1mg/ml至約150mg/ml的抗-PRLR抗體，包括aPRLR-特異性IgG2單株抗體(mAb)。
除了用來緩衝調配物的有機鹽類或無機鹽類(諸如磷酸鹽)以外，本文揭示的抗體調配物個別實質上不含鹽類，抗體調配物容許添加選擇性穩定劑來維持調配物的等滲壓(亦即約240mmol/kg至約380mmol/kg的滲透壓度)，從而引起更高程度的患者順服性。
本文揭示的抗體調配物個別在22℃-23℃下具有約1至約8 mPa-S的低黏度，其增進加工處理的簡易度，諸如例如增進超過濾與無菌過濾，以及透過注射器針頭在投與期間的抗體調配物注射。
本文揭示的調配物以液體形式或凍乾形式在高蛋白質濃度下穩定抗體，尤其是抗-PRLR抗體(包括抗-PRLR IgG2抗體)。
如上所述，本揭示內容提供抗-PRLR抗體調配物，其以液體形式或以凍乾形式在所希望的儲存條件下穩定呈廣泛範圍濃度的抗-PRLR抗體。本文所述的該等調配物包括一或多種醫藥上可接受的賦形劑或穩定劑，且在適當pH下包含在經緩衝介質中且實質上與生理液等滲壓。關於全身性投藥，注射是一種可行的投與路徑，包括肌肉內、靜脈內、腹膜內以及皮下注射。
因為本文所揭示的抗-PRLR抗體調配物的低黏度，其可經由(例如)超過濾及無菌過濾來進行習知加工處理並可經由注射(包括靜脈內與皮下注射)被投與給患者。另外，因為本文揭示的抗-PRLR抗體調配物實質上為等滲壓，其降低組織損傷或其他不利生理影響且從而達到適宜的患者耐受性並增進患者順服性。
本文所述調配物的特徵在於除了用來緩衝該調配物的有機鹽類或無機鹽類(諸如磷酸鹽)以外，實質上不存在添加鹽類，其提供增加其他穩定劑(諸如蔗糖)濃度的彈性，同時維持調配物的滲透壓度以增進活體內耐受性且因而增加患者順服性。此外，所述調配物的低黏度容許進行習知加工處理(包括超過濾以及無菌過濾)以及透過針頭注射藥物產品溶液。
為闡釋本說明書，將運用以下定義。在下文所列任一定義與任何其他文件(包括併入本文做為參考資料的任何文件)中的用字相衝突的情況下，除非意思是清楚為相反表示(例如該術語原先使用的文件中)，否則 下文所列定義就闡釋本說明書與其相關申請專利範圍之目的而言永遠占上風。
若適當的話，以單數使用的術語也包括複數且反之亦然。除非另有指明或者使用”一或多”明顯不當，否則使用”一(a)”在本文表示”一或多”。除非另有指明，否則使用”或”表示，及/或”。可交替使用"包含(comprise、comprises、comprising)”、”包括(include、includes、including)”且不欲具有限制之意。術語”諸如”也不欲具有限制之意。舉例而言，術語”包括”應表示”包括，但不限於”。此外，若一或多個具體例的說明使用術語”包含”，彼等習於技藝者應理解在一些特定情況下，具體例(embodiment或embodiments)可另外使用文字”本質上由...組成”及/或”由...組成”來說明。
如本文所用，術語”黏度”意指諸如在投與給患者期間當透過注射器針頭注射時，液體調配物的流動阻力。黏度量測可藉由錐板技術使用設定在預定溫度下(諸如本文所述22℃)的泊耳帖來完成。通常，將經充分界定的剪力梯度施加至液體調配物並測量所得到的剪切率。黏度是剪力對剪切率的比率。如本文所用，黏度是以在22℃下的mPa-S單位來表示，其中1mPa-S=1cP。本文揭示的高濃度、低黏度、實質上等滲壓調配物的典型特徵為在22℃-23℃下具有範圍自1至8mPa-S的黏度。
如本文所用，術語”滲透壓度”意指溶質濃度的度量，定義為每公斤溶液的溶質mmol數。所需程度滲透壓度可以藉由添加一或多種穩定劑(諸如糖或糖醇，包括甘露醇、右旋糖、葡萄糖、海藻糖及/或蔗糖)而達致。適用於提供滲透壓度的額外穩定劑描述於參考文獻中，諸如the handbook of Pharmaceutical Excipients(Fourth Edition,Royal Pharmaceutical Society of Great Britain,Science & Practice Publishers)或Remingtons：The Science and Practice of Pharmacy(Nineteenth Edition,Mack Publishing Company)。
如本文所用，術語”約”意指所提供單位值+/- 10%。如本文 所用，術語”實質上”意指表現全部或大略程度之感興趣特性或特質的適格條件。習於生物學技藝者將理解，生物學或化學現象很少會達到或避開絕對結果，因為有許多影響測試、生產以及儲存生物與化學組合物及材料的變數，還有因為在測試、生產以及儲存生物與化學組合物及材料時所用儀器與設備本身固有的誤差。因此術語實質上在本文用來取得於許多生物學與化學現象中固有的潛在完整性不足。
如本文所用，術語”等滲壓”以及”等張”與術語”實質上等滲壓”以及”實質上等張”交替使用並意指特徵為具有滲透壓與另一種溶液的滲透壓相同或至少實質上相等的調配物，其是藉由調配物中的總溶質(包括可通透性與不可通透性溶質)濃度與另一種溶液中的溶質總量相同或至少實質上相等的調配物而達致。因此，習於技藝者應理解，用於活體內投與的”等滲壓”與”等張”調配物通常具有範圍約270mmol/kg至約310mmol/kg的滲透壓度，在本揭示內容的高濃度、低黏度調配物中，術語”等滲壓”、”等張”、”實質上等滲壓”與”實質上等張”交替用來意指具有範圍約240mmol/kg至約380mmol/kg，或約270mmol/kg至約370mmol/kg，或約300mmol/kg至約330mmol/kg的滲透壓度的調配物。
所揭示高濃度、低黏度、實質上等滲壓的抗-PRLR抗體調配物在約pH 5.5至約pH 6.5的pH下含有約0mM至約30mM磷酸鹽，諸如例如磷酸鈉及/或磷酸鉀；約50ppm至約200ppm非離子性界面活性劑，諸如例如聚山梨醇酯(Tween®)80及/或聚山梨醇酯(Tween®)20；約34mM至約292mM糖或糖醇，諸如例如甘露醇、右旋糖、葡萄糖、海藻糖及/或蔗糖；約0mM至約50mM精胺酸；約0mM至約50mM離胺酸；約0mM至約270mM甘胺酸或丙胺酸；約0mM至約10mM甲硫胺酸；以及約2mg/ml至約150mg/ml抗-PRLR抗體。本文揭示的調配物展現在22℃-23℃下約1至約8mPa-S的黏度以及約240至約380mmol/kg的滲透壓度。
在此等調配物中，磷酸鹽為緩衝劑，其可用來維持調配物pH 在約pH 5.5至約pH 6.5，或約pH 5至約pH 6，諸如約pH 5.5、約pH 5、約pH 5.5、約pH 6或約pH 6.5。
諸如甘露醇、右旋糖、葡萄糖、甘露糖及/或蔗糖的糖或糖醇個別或以組合的方式在液體調配物中以及在凍乾期間用作為抗-PRLR抗體的冷凍保護劑以及穩定劑。
諸如聚山梨醇酯20與聚山梨醇酯80；帕洛沙姆(包括帕洛沙姆184與188)；普朗尼克®多元醇；以及其他乙二醇/丙二醇嵌段聚合物的非離子性界面活性劑在加工處理以及儲存期間藉由降低界面間交互作用並防止抗體吸附來穩定抗-PRLR抗體。
精胺酸是一種蛋白質助溶劑且也是一種降低抗體與其他蛋白質聚集(諸如抗-PRLR抗體聚集)以及其他可能降解的穩定劑。甲硫胺酸是一種在加工處理以及儲存期間防止抗體氧化的抗氧化劑。
糖與無機鹽類通常用作為蛋白質穩定劑；但是糖與無機鹽類均為有效的張力劑。若調配物需要高濃度的一或多種糖來穩定抗-PRLR抗體，則無機鹽類濃度應為零或保持在極低以維持調配物的滲透壓度，使得在投與時的注射疼痛降低。
如本文所用，術語”鹽類”意指無機鹽類，其包括氯化鈉(NaCl)、硫酸鈉(Na2SO4)、硫氰酸鈉(NaSCN)、氯化鎂(MgCl)、硫酸鎂(MgSO4)、硫氰酸銨(NH4SCN)、硫酸銨((NH4)2SO4)、氯化銨(NH4Cl)、氯化鈣(CaCl2)、硫酸鈣(CaSO4)、氯化鋅(ZnCl2)以及類似物，或其組合。本文揭示的抗-PRLR抗體調配物特徵在於實質上不存在添加的鹽類，且因此在本文中意指為無鹽類抗體調配物。彼等習於技藝者了解在所揭示調配物中因為pH調整而引入的無機鹽類的存在不會被視為添加鹽類。因為pH調整而被引入的此等無機鹽類若存在於本揭示內容的調配物中時應不超過約5mM的濃度。
如本文所用，術語”界面活性劑”包括非離子性界面活性劑， 包括(但不限於)聚山梨醇酯(諸如聚山梨醇酯20或80)以及帕洛沙姆(諸如帕洛沙姆184或188)、普朗尼克®多元醇，以及其他乙二醇/丙二醇嵌段聚合物。有效提供穩定高濃度抗-PRLR抗體調配物的界面活性劑數量通常在50ppm至200ppm的範圍內。使用非離子性界面活性劑容許調配物暴露於剪力與表面應力而不會讓抗-PRLR抗體變性，並在加工處理與儲存期間降低吸附至表面。本文揭示的調配物包括(但不限於)具有一或多種非離子性界面活性劑的調配物，非離子性界面活性劑包括(例如)一或多種聚山梨醇酯，諸如聚山梨醇酯20或80；一或多種帕洛沙姆，諸如帕洛沙姆184或188；普朗尼克®多元醇；及/或一或多種乙二醇/丙二醇嵌段聚合物。本文例示具有聚山梨醇酯(諸如聚山梨醇酯20(Tween® 20)或聚山梨醇酯80(Tween® 80))的調配物。
如本文所用，術語”抗體”意指一種類型的蛋白質，其一般已知為免疫球蛋白。抗體包括全長單株抗體(mAb)，諸如IgG2單株抗體，其包括免疫球蛋白Fc區。術語抗體也包括雙特異性抗體、雙鏈抗體、單鏈分子，以及抗體片段(諸如Fab、F(ab')2，以及Fv)。
如本文所用，術語”抗-PRLR抗體”意指對人類PRLR蛋白質及人類PRLR蛋白質的片段與變體具有結合特異性的抗體。出現於本文的抗-PRLR抗體可以是IgG2抗體且包括抗-PRLR IgG2單株抗體，諸如嵌合、人類化與完全人類抗-PRLR IgG2單株抗體。適用於本文揭示之調配物的抗-PRLR單株抗體(包括全長抗體及其抗原結合片段與變體)出現在PCT專利公開案第WO/2011/069799號、第WO/2011/069798號、第WO/2011/069797號、第WO/2011/069796號、第WO/2011/069795號，及第WO/2011/069794號中，其各自以其整體併入本文做為參考資料。
”單株抗體”的特徵在於對單一抗原決定區具有特異性。單株抗體可例如藉由Kohler and Milstein,Nature 256：495(1975)所述的融合瘤方法或藉由諸如美國專利第4,816,567號中所述的重組DNA方法來製得。單株抗體也可從噬菌體展示庫使用諸如彼等描述於Clackson et al.,Nature 352：624-628(1991)和Marks et al.,J.Mol.Biol.222：581-597(1991)中的技術被單離。
單株抗體包括”嵌合單株抗體”，其中重鏈及/或輕鏈的一部份包括衍生自一個物種的抗體序列，而抗體的其餘部分(包括Fc區)包括衍生自第二個物種的抗體序列，且第二個物種可以是人類。參見例如美國專利第4,816,567號與Morrison et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81：6851-6855(1984)。
單株抗體也包括”人類化單株抗體”，其中衍生自一個物種抗體的重鏈及/或輕鏈序列的一或多個互補決定區(CDR)取代衍生自第二個物種抗體的重鏈及/或輕鏈序列的一或多個CDR，且該第二個物種可以是人類。”人類化”的方法可應用於發展成投與給人類的單株抗體。參見例如Riechmann et al.,Nature 332(6162)：323-27(1988)與Queen et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86(24)：10029-33(1989)。
單株抗體也包括”完全人類單株抗體”，其中整個重鏈與輕鏈序列是衍生自人類抗體序列。完全人類單株抗體可以藉由噬菌體展示技術產生並由已被遺傳工程化成表現人類抗體組的小鼠單離出。參見例如McCafferty et al.,Nature 348(6301)：552-554(1990)、Marks et al.,J. Mol.Biol.222(3)：581-597(1991)，以及Carmen and Jermutus,Brief Funct.Genomic Proteomic 1(2)：189-203(2002)。
如本文所用，術語抗-PRLR抗體調配物的”醫藥有效量”意指某個在投與方案中提供治療效用的調配物數量。本文揭示的高濃度抗-PRLR抗體調配物通常包括濃度約1mg/ml至約150mg/ml，或約2mg/ml至約120mg/ml，或約5mg/ml至約100mg/ml，或約7.5mg/ml至約60mg/ml的抗-PRLR抗體。在這些調配物中，抗-PRLR抗體濃度的一些態樣內為約7.5mg/ml，或約20mg/ml，或約60mg/ml。此等調配物通常以每個注射位點少於約2ml，或約1.5ml，或約1ml，或約0.5ml的體積投與。
在其他態樣中，該抗-PRLR抗體調配物在約pH 5.5至約pH 6.5(諸如pH 6.5)的pH下包含約10mM磷酸鈉、約263mM蔗糖、約80ppm聚山梨醇酯80、約20mM精胺酸、約60mg/mL抗-PRLR抗體。
在其他態樣中，該抗-PRLR抗體調配物在約pH.5至約pH 6.5(諸如pH 6.0)的pH下包含約10mM磷酸鈉、約263mM蔗糖、約80ppm聚山梨醇酯80、約20mM精胺酸、約60mg/mL抗-PRLR抗體。
在其他態樣中，該抗-PRLR抗體調配物在約pH 5至約pH 6.5(諸如pH 5.5)的pH下包含約10mM磷酸鈉、約263mM蔗糖、約80ppm聚山梨醇酯80、約60mg/mL抗-PRLR抗體。
在其他態樣中，該抗-PRLR抗體調配物在約pH 5.5至約pH 6.5(諸如pH 6.0)的pH下包含約10mM磷酸鈉、約263mM蔗糖、約80ppm聚山梨醇酯80、約10 mM精胺酸、約1mM甲硫胺酸、約60mg/mL抗-PRLR抗體。
在其他態樣中，該抗-PRLR抗體調配物在約pH 5.5至約pH 6.5(諸如pH 6.5)的pH下包含約10mM磷酸鈉、約263mM蔗糖、約80ppm聚山梨醇酯80、約10 mM精胺酸、約1mM甲硫胺酸、約60mg/mL抗-PRLR抗體。
因此，本揭示內容提供抗-PRLR mAb調配物，包括抗-PRLR IgG2 mAb調配物，其中該抗-PRLR mAb在高蛋白質濃度下為可溶的。通常，本文揭示之調配物中的抗-PRLR mAb相較於目前可購得的抗體調配物在約1mg/ml至約150mg/ml濃度下維持可溶且在等滲壓儲存條件下維持穩定並表現黏度降低。
具有包含胺基酸序列SEQ ID NO：1之輕鏈以及包含胺基酸序列SEQ ID NO：7之重鏈的抗-PRLR抗體為阻斷催乳激素受體(PRLR)的IgG2抗體。抗-PRLR抗體可藉由阻斷PRLR防止子宮內膜異位症發生或進展，從而克服子宮內膜路徑上的缺陷。本文呈現的高濃度、無鹽類抗-PRLR 抗體調配物可以經由靜脈內注射或皮下注射或其他注射路徑被投與給患者。
作為本揭示內容的一部分，抗-PRLR抗體的穩定性是受到賦形劑所影響。抗-PRLR抗體的穩定性隨著NaCl濃度降低而增加。此外，帶正電胺基酸(諸如精胺酸與離胺酸)可增進抗-PRLR抗體的穩定性且pH大大地影響抗-PRLR抗體聚集。抗體溶液的聚集隨著pH增加而增加。穩定本文呈現之抗-PRLR抗體的最佳pH範圍在約pH 5.5至約pH 6.5約pH 6，或約pH 6.5。
本文提供抗-PRLR抗體調配物，其中該等抗-PRLR抗體包括IgG2抗體，包括人類IgG2單株抗-PRLR抗體，其具有PCT專利公開案第WO/2011/069799號、第WO/2011/069798號、第WO/2011/069797號、第WO/2011/069796號、第WO/2011/069795號，以及第WO/2011/069794號之一或多者中所呈現的輕鏈序列與重鏈序列。
適用於本文所述抗-PRLR抗體調配物的抗體是由表1中呈現之Mat3-hIgG2抗體作為實例，其是得自於BioInvent噬菌體展示庫(Lund,Sweden)且之後經生殖系化(germlined)及針對親和力、活性、物種交叉反應性與可製造性來進行序列最佳化。
Fab部分包含λ輕鏈(VL：DPL3生殖系；CL：Mcg-/Kern-/Oz-同型)以及重鏈VH DP47-生殖系骨架區。抗體被重新編排成具有IgG2m(n-)重鏈異型的人類IgG2，缺乏C端離胺酸。一個潛在的去醯胺化位點存在於CDR3，在輕鏈的胺基酸位置98處，且在這個抗體中維持不變。IgG2的標準N-醣基化位點存在於重鏈的N294處。
因此，本揭示內容提供抗-PRLR mAb調配物，包括抗-PRLR IgG2 mAb調配物，其中該抗-PRLR mAb在高蛋白質濃度下為可溶的。通常，本文揭示之調配物中的抗-PRLR mAb相較於目前可購得的抗體調配物在約1mg/ml至約150mg/ml的濃度下維持可溶且在等滲壓儲存條件下維持穩定且表現黏度降低。
具有PCT專利公開案第WO/2011/069799號、第 WO/2011/069798號、第WO/2011/069797號、第WO/2011/069796號、第WO/2011/069795號，以及第WO/2011/069794號之一或多者中所呈現的輕鏈序列與重鏈序列的抗-PRLR抗體可以是IgG2抗體，其阻斷催乳激素受體活性。抗-PRLR抗體可藉由阻斷PRLR防止子宮內膜異位症發生或進展，從而克服子宮內膜路徑上的缺陷。本文呈現的廣泛蛋白質濃度範圍之包括高濃度抗-PRLR抗體的調配物可以經由靜脈內注射肌肉內注射或皮下注射被投與給患者。
本揭示內容亦提供非激素治療患者之子宮內膜異位症的方法，包含向患者投與治療有效量的一或多種本文所述調配物。例如，提供非激素治療患者之子宮內膜異位症的方法，包含向患者投與治療有效量的抗-催乳激素受體抗體(aPRLR Ab)調配物，該調配物包括aPRLR-特異性IgG2單株抗體(mAb)調配物，其在約pH 5.5至約pH 6.5的pH範圍下含有約0mM至約30mM磷酸鹽；約50ppm至約200ppm聚山梨醇酯(Tween®)80及/或聚山梨醇酯(Tween®)20；約34mM至約292mM蔗糖；約0mM至約50mM精胺酸；約0mM至約50mM離胺酸、約0mM至約133mM甘胺酸或丙胺酸、約0mM至約10mM甲硫胺酸，以及約1mg/ml至約150mg/ml的抗-PRLR抗體。在這些方法的至少一個態樣中，該抗-PRLR抗體調配物可以靜脈內投與。在這些方法的其他態樣中，該抗-PRLR抗體調配物可以皮下投與。在這些方法的其他態樣中，該抗-PRLR抗體調配物可以肌肉內投與。
就非激素治療患者之子宮內膜異位症而言，依據這些方法的某些態樣，該抗-PRLR抗體為人類抗-PRLR IgG2單株抗體，諸如例如含有PCT專利公開案第WO/2011/069799號、第WO/2011/069798號、第WO/2011/069797號、第WO/2011/069796號、第WO/2011/069795號，以及第WO/2011/069794號之一或多者中所呈現的輕鏈序列與重鏈序列的人類抗-PRLR IgG2單株抗體。
本揭示內容的態樣將進一步因為實例而被理解，該等實例不 應被視為在任何方面限制本教示內容的範疇。
實例 實例1 NaCl濃度以及pH對抗體溶液之濁度的影響
本實例揭示鹽類(NaCl)濃度以及pH對於含有抗-PRLR人類單株抗體的溶液之濁度的影響，該單株抗體包含PCT專利公開案第WO/2011/069799號、第WO/2011/069798號、第WO/2011/069797號、第WO/2011/069796號、第WO/2011/069795號，以及第WO/2011/069794號之一或多者中所呈現的輕鏈序列與重鏈序列。溶液的濁度是藉由視覺觀察來分析，以快速地評估鹽類濃度與pH對於aPRLR mAb溶液的影響。於5℃與25℃下2個月之後，在不存在鹽類的情況下於pH 5.5-6.5的調配物沒有觀察到沉澱。
在不受到理論限制的情況下，咸信穩定性降低就帶有高NaCl濃度之抗-PRLR mAb調配物的濁度或聚集來說是因為抗-PRLR mAb精胺酸側鏈上的正電荷的中和作用所致。aPRLR mAb在不同pH下的相行為與單價鹽類(NaCl)的影響解釋了為什麼達到穩定、可溶性、非鹽類與實質上等滲壓的aPRLR mAb調配物。
在低於PI的pH(諸如pH 5.5-6.5)下，抗-PRLR抗體具有淨正電荷。在這樣一個抗-PRLR抗體表面上的正電荷的推斥可能避免了個別分子之間的蛋白質-蛋白質締合，且從而明顯地增加溶解度。假設鹽類的陰離子(Cl-)結合至抗-PRLR抗體表面上的精胺酸側鏈上的胍基團以中和正電荷，其增強蛋白質-蛋白質交互作用且因而使得溶解度與溶液濁度更低。透過將pH切換成5.5-6.5，本文所述的非鹽類調配物被發展成增進抗體溶解度與穩定性。在鹽類不存在的情況下，其他穩定劑(諸如蔗糖)的濃度可以增加至>150mM與<300mM而不會喪失滲透壓度。
實例2 抗-PRLR抗體調配物
實質上等滲壓高濃度抗-PRLR Ab調配物是在沒有NaCl的情況下製備。此等調配物採用高蔗糖濃度有助於穩定抗-PRLR Ab。
將冷凍的抗-PRLR抗體解凍並依據表2中所呈現的調配物藉由透析來重新調配。製備該等調配物並使用0.22μm過濾器無菌過濾且無菌填充至玻璃小瓶，然後以橡膠瓶塞擋塞。
在NaCl不存在，以及在蔗糖或海藻糖88mM至292mM與聚山梨醇酯80(50-200ppm)存在的情況下，諸如精胺酸的帶正電荷胺基酸(10-50mM)可有效地抑制aPRLR Ab降解。
藉由HPLC-SEC針對蛋白質聚集以及降解，藉由LC-MS針對aPRLR結構變化(醣化與氧化)、藉由比濁法針對濁度分析、藉由黏度計針對黏度量測，以及藉由滲透壓度針對滲透壓量測來分析代表性抗-PRLR mAb調配物。蛋白質聚集的HPLC-SEC分析結果呈現於表3中，濁度的比濁法分析結果呈現於表4中，aPRLR結構變化的LC-MS分析結果呈現於表5中，以及黏度與滲透壓度的分析結果呈現於表6中。
1計算值是基於在表3A中所示為90天而如表3B中所示為12個月。
1調配物在室溫下以100rpm震盪歷時21天之後。
LC=輕鏈；HC=重鏈；RS=參考標準品。
1調配物在室溫下以100rpm震盪歷時21天之後。

Claims (22)

  1. 一種抗-PRLR抗體調配物，包含：a. 0mM至30mM磷酸鹽；b. 50ppm至200ppm非離子性界面活性劑；c. 34mM至292mM選自甘露醇、右旋糖、葡萄糖、海藻糖及蔗糖的糖；d. 0mM至50mM精胺酸；e. 0mM至50mM離胺酸；f. 0mM至270mM甘胺酸或丙胺酸；g. 0mM至10mM甲硫胺酸；及h. 0.1mg/ml至150mg/ml抗-PRLR抗體；其中該抗-PRLR抗體調配物具有範圍從pH 5.5至pH 6.5的pH。
  2. 如申請專利範圍第1項之抗-PRLR抗體調配物，其中除了緩衝該調配物的有機鹽類或無機鹽類以外，該抗-PRLR調配物實質上不含無機鹽類。
  3. 如申請專利範圍第1項之抗-PRLR抗體調配物，其中該抗-PRLR調配物實質上不含有選自由下列組成之群的無機鹽類：氯化鈉(NaCl)、硫酸鈉(Na2SO4)、硫氰酸鈉(NaSCN)、氯化鎂(MgCl)、硫酸鎂(MgSO4)、硫氰酸銨(NH4SCN)、硫酸銨((NH4)2SO4)、氯化銨(NH4Cl)、氯化鈣(CaCl2)、硫酸鈣(CaSO4)及氯化鋅(ZnCl2)。
  4. 如申請專利範圍第1項之抗-PRLR抗體調配物，其中該調配物在22℃-23℃下具有約1mPa-S至約8mPa-S的黏度。
  5. 如申請專利範圍第1項之抗-PRLR抗體調配物，其中該調配物具有約240mmol/kg至約380mmol/kg的滲透壓度。
  6. 如申請專利範圍第1項中任一項之抗-PRLR抗體調配物，其中該非離子性界面活性劑為選自聚山梨醇酯20及聚山梨醇酯80的聚山梨醇酯。
  7. 如申請專利範圍第1項之抗-PRLR抗體調配物，其中該糖為蔗糖或海藻糖。
  8. 如申請專利範圍第1項之抗-PRLR抗體調配物，其包含約10mM至約50mM精胺酸。
  9. 如申請專利範圍第1項之抗-PRLR抗體調配物，其包含約5mM至約50mM甲硫胺酸。
  10. 如申請專利範圍第1項之抗-PRLR抗體調配物，包含：a. 10mM磷酸鈉，b. 263mM蔗糖，c. 80ppm聚山梨醇酯80，d. 20mM精胺酸，e. 60mg/mL抗-PRLR抗體；其中該抗-PRLR抗體調配物具有6.5的pH。
  11. 如申請專利範圍第1項之抗-PRLR抗體調配物，包含：a. 10mM磷酸鈉，b. 263mM蔗糖，c. 80ppm聚山梨醇酯80，d. 20mM精胺酸，e. 60mg/mL抗-PRLR抗體；其中該抗-PRLR抗體調配物具有6.0的pH。
  12. 如申請專利範圍第1項之抗-PRLR抗體調配物，包含：a. 10mM磷酸鈉，b. 263mM蔗糖，c. 80ppm聚山梨醇酯80，d. 60mg/mL抗-PRLR抗體；其中該抗-PRLR抗體調配物具有5.5的pH。
  13. 如申請專利範圍第1項之抗-PRLR抗體調配物，包含：a. 10mM磷酸鈉，b. 263mM蔗糖，c. 80ppm聚山梨醇酯80，d. 10mM精胺酸，e. 10mM甲硫胺酸，f. 60mg/mL抗-PRLR抗體；其中該抗-PRLR抗體調配物具有6.0的pH。
  14. 如申請專利範圍第1項之抗-PRLR抗體調配物，包含：a. 10mM磷酸鈉，b. 263mM蔗糖，c. 80ppm聚山梨醇酯80，d. 10mM精胺酸，e. 5mM甲硫胺酸，f. 60mg/mL抗-PRLR抗體；其中該抗-PRLR抗體調配物具有6.5的pH。
  15. 如申請專利範圍第1項之抗-PRLR抗體調配物，其中該抗-PRLR抗體為人類IgG2單株抗體。
  16. 如申請專利範圍第15項之抗-PRLR抗體調配物，其中該人類IgG2單株抗體包含PCT專利公開案第WO/2011/069799號、第WO/2011/069798號、第WO/2011/069797號、第WO/2011/069796號、第WO/2011/069795號，以及第WO/2011/069794號之一或多者中所呈現的輕鏈序列與重鏈序列。
  17. 如申請專利範圍第15項之抗-PRLR抗體調配物，其中該人類IgG2單株抗體包含SEQ ID NO：1的輕鏈序列以及SEQ ID NO：7的重鏈序列。
  18. 一種非激素治療患者之子宮內膜異位症的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量的抗-PRLR抗體調配物，該抗-PRLR抗體調配物在介於pH 5.5與pH 6.5的pH下包含介於0mM與30mM的磷酸鹽、介於50ppm與200ppm的聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯20、介於34mM與292mM的蔗糖或海藻糖、介於0mM與50mM的精胺酸、介於0mM與50mM的離胺酸、介於0mM與270mM的甘胺酸或丙胺酸、介於0mM與10mM的甲硫胺酸，以及介於0.1mg/ml與150mg/ml的蛋白質或抗體，其中該抗-PRLR抗體調配物實質上不含無機鹽類。
  19. 如申請專利範圍第17項之方法，其中該抗-PRLR抗體調配物被靜脈內、皮下或肌肉內投與。
  20. 如申請專利範圍第18項之方法，其中該抗-PRLR抗體為人類IgG2單株抗體。
  21. 如申請專利範圍第20項之方法，其中該人類IgG2單株抗體包含PCT專利公開案第WO/2011/069799號、第WO/2011/069798號、第WO/2011/069797號、第WO/2011/069796號、第WO/2011/069795號，以及第WO/2011/069794號之一或多者中所呈現的輕鏈序列與重鏈序列。
  22. 如申請專利範圍第20項之方法，其中該人類IgG2單株抗體包含SEQ ID NO：1的輕鏈序列以及SEQ ID NO：7的重鏈序列。
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