KR20150010973A - 피라졸 유도체 및 lpar5 길항제로서의 그의 용도 - Google Patents

피라졸 유도체 및 lpar5 길항제로서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

Figure pct00058

본 발명은 화학식(I)의 화합물에 관한 것으로, 화학식에서 R1 내지 R5, V, G 및 M 잔기는 청구범위에 제공된 의미를 지닌다. 화학식 I의 화합물은 다양한 장애, 예를 들면 혈전색전증 질환 또는 재협착증과 같은 심혈관 장애의 치료에 사용하기에 귀중한 약학적으로 활성인 화합물이다. 본 발명의 화합물은 혈소판 LPA 수용체 LPAR5 (GPR92)의 효과적인 길항제이고, 일반적으로 혈소판 LPA 수용체 LPAR5, 비만 세포 LPA 수용체 LPAR5 또는 소교 세포 LPA 수용체 LPAR5의 바람직하지 않은 활성화가 존재하는 상태에 적용될 수 있거나 또는 혈소판, 비만 세포 또는 소교 세포 LPA 수용체 LPAR5를 억제시켜야 하는 상태의 치료 또는 예방시 적용될 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 그의 용도, 특히 약제의 활성 성분으로서의 그의 용도, 및 그를 포함한 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

피라졸 유도체 및 LPAR5 길항제로서의 그의 용도{PYRAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USE AS LPAR5 ANTAGONISTS}
본 발명은 화학식 I의 피라졸 유도체에 관한 것이다:
Figure pct00001
화학식에서, R1 내지 R5, V, G 및 M 잔기는 하기에 표시되는 의미를 가진다. 화학식 I의 화합물은 다양한 장애의 치료에 사용하기에 귀중한 약학적으로 활성인 화합물이다. 화학식 I의 화합물은 혈소판에 강한 항응집 효과와 이에 따른 항혈전 효과를 나타내며, 예를 들면, 혈전색전성 질환 또는 재협착증과 같은 심혈관 장애의 치료 및 예방에 적합하다. 또한, 화학식 I의 화합물은 비만 세포와 소교 세포의 LPA-매개 활성화를 억제한다. 본 발명의 화합물은 혈소판 LPA 수용체 LPAR5 (GPR92)의 길항제이고, 일반적으로 혈소판 LPA 수용체 LPAR5, 비만 세포 LPA 수용체 LPAR5 또는 소교 세포 LPA 수용체 LPAR5의 바람직하지 않은 활성화가 존재하는 상태에 적용될 수 있거나 또는 혈소판, 비만 세포 또는 소교 세포 LPA 수용체 LPAR5를 억제시켜야 하는 상태의 치료 또는 예방시 적용될 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 그의 용도, 특히 약제의 활성 성분으로서의 그의 용도, 및 그를 포함한 약학적 조성물에 관한 것이다.
선진국에서 발생하는 사망의 주요 원인들 중 하나는 혈전증 합병증이다. 병리학적 혈전 형성과 관련된 상태들의 예로, 심정맥 혈전증, 정맥 및 동맥혈 혈전색전증, 혈전정맥염, 관상동맥 및 대뇌동맥 혈전증, 대뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 파종성 혈관내 응고, 일과성 내허혈 발작, 뇌졸중, 급성심근경색, 가변성 협심증, 만성 불변성 협심증, 말초 혈관계 질환, 자간전증/자간, 및 혈전성 감소성 자반병이 있다. 또한, 혈관내 장치 삽입 및 보철술을 비롯한 침습 수술의 도중이나 이후에, 경동맥 내막 절제술, 혈관 확장술, CABG(관상 동맥 우회로 이식) 수술, 혈관 이식 수술, 및 스텐트 배치, 혈전성 재협작 합병증이 발생할 수 있다.
이러한 혈관내 혈전증 사건들에서 혈소판 응집은 중요한 역할을 한다. 혈소판은 혈관에 배열되는 순환성 세포 및 손상된 내피 세포로부터 방출된 매개체에 의해, 또는 노출된 내피하 매트릭스 분자, 이를테면 콜라겐, 리소포스파티드산에 의해, 또는 응고 캐스케이드에 형성된 트롬빈으로 인해 활성화될 수 있다. 활성화에 이어, 일반적으로 맥관 구조 안에서 자유롭게 순환하는 혈소판, 및 다른 세포들은 혈관 손상 자리에 축적되어, 혈전을 형성하고 더 많은 혈소판을 모집하여 혈전증으로 발전시킨다. 이러한 과정 동안, 혈전이 상당한 크기로 자라서, 동맥 혈관의 일부 또는 전체를 폐색시킬 수 있다. 정맥 내, 울혈 영역이나 혈류가 느린 영역에서도 혈전이 형성될 수 있다. 이러한 정맥 혈전은 색전을 발생시킬 수 있으며, 이들 색전은 쉽게 여러 부분들로 분리됨에 따라 순환계를 통해 이동한다. 이렇게 이동하는 색전들은 다른 혈관, 이를테면 폐동맥 또는 관상 동맥을 폐색시킬 수 있어, 위에 언급된 폐 색전증 또는 관상 동맥 색전증과 같은 병리학적 결과를 야기시킬 수 있다. 요약하자면, 정맥 혈전증의 경우, 혈관의 색전증 또는 원격 폐색 이후에 질병률 및 사망률이 주로 높아지는 한편, 동맥혈전은 국소적 폐색에 의해 심각한 병리학적 상태를 일으킨다.
리소포스파티드산(LPA)은 광범위한 세포 기능을 가진 중요한 생리활성 인지질이다. LPA의 레벨은 2가지 상이한 경로로 제어되는 그의 합성을 통해 엄격하게 조절된다. 이러한 경로의 첫 번째는 포스포리파아제 D(PLD) 및 포스포리파아제 A2(PLA2) 활성으로 이루어지며, 두 번째는 PLA2 및 리소포스포리파아제 D(lysoPLD) 활성으로 이루어진다. 실험실에서 실습할 때 가장 흔히 사용되는 LPA는 18:1 LPA(1-아실-2-하이드록시-sn-글리세로-3-포스페이트)이다. 그러나, 다양한 길이의 지방산 사슬, 상이한 포화 등급 및 글리세롤 주쇄에 대한 지방산 사슬의 커플링, 즉 에스테르 또는 에테르 결합을 통한 커플링을 지닌 많은 다른 형태의 LPA가 유기체 내에 존재한다.(Choi et al., Ann Rev Pharmacol Toxicol (2010), 50, 157-186). LPA 합성을 위한 핵심 효소는 마우스의 Enpp2에 해당하는 자가독소(ATX)이다. ATX가 lysoPLD 활성을 가졌다는 것과, Enpp2-/- 마우스는 9.5일째에 자궁 내에서 죽는다는 것이 밝혀졌다. Enpp2-/- 마우스는 감소된 LPA 혈장 수준을 나타낸다(van Meeteren et al., Mol Cell Biol (2006), 26, 5015-5022). LPA는 G 단백질-커플링된 수용체에 대한 결합을 통해 세포외 생물학적 효과를 나타낸다. 지금까지, 5개의 서로 다른 LPA 수용체가 확인되었다: LPAR1(EDG2), LPAR2(EDG4), LPAR3(EDG7), LPAR4(GPR23 및 LPAR5 (GPR92). 모든 기술된 LPA 수용체들은 G 단백질-커플링된 수용체(GPCR)의 A 클래스(로돕신-유사 클래스)에 속한다.
LPAR5는 마우스와 인간의 배근 신결절에서 확인되었으며, 통증 인식의 감소가 LPAR5-/- 마우스에서 관찰되었다(Oh et al., J Biol Chem (2008), 283, 21054-21064; Kinloch et al., Expert Opin Ther Targets (2005), 9, 685-698). 같은 세포 상에서 각종 LPA 수용체들의 차등적 발현과 협력하여 다양한 세포 유형에서의 상이한 G 단백질 아단위(subunit)에 대한 LPAR의 커플링은 LPA의 광범위한 생물학적 효과에 대한 주요 이유이다. 인간 혈소판의 활성화에 미치는 LPA의 영향에 대해 1980년대 초기에 설명된 적이 있다. 올레오일-LPA와 비교하여 1-0-알킬-sn-글리세로-3-포스페이트(알킬-LPA)가 혈소판 내에서 더 효능 있는 활성화제라는 것이 확인되었다(Simon et al., Biochem Biophys Res Commun (1982), 108, 1743-1750). 추가 연구를 통해, 이른바 알킬-LPA 수용체는 EDG-유형 LPA 수용체도, GPR23도 아니라는 것이 지적되었다(Tokumura et al., Biochem J (2002), 365, 617-628; Noguchi et al., J Biol Chem (2003), 278, 25600-25606; Khandoga et al., J Thromb Haemost (2007), 5 Supplement 2: P-M-246 (ISTH 2007)). 랫트의 간세포암 세포주 RH7777에서 일시적으로 발현되는 경우, LPAR5는 아실-LPA보다 알킬-LPA를 통해 더 강하게 활성화될 수 있다(Williams et al., J Biol Chem (2009), 284, 14558-14571). 이들 데이터는 혈소판 응집을 유도한다는 측면에서 아실-LPA의 효과보다 알킬-LPA의 기능적 효과가 더 현저하다는 등의, 인간의 혈소판에 대해 관찰된 LPA-매개 활성화와 일맥상통한다. 그 외에도, LPA-수용체들인 LPAR4와 LPAR5는 인간의 혈소판에 의해 크게 발현된다(Amisten et al., Thromb Res (2008), 122, 47-57). Gq에 커플링되는 LPAR5와 대조적으로, LPAR4는 Gs에 커플링되며, 이에 따라 인간 혈소판의 LPA-매개 활성화에 참여하지 않을 수 있다. 결과적으로, LPAR5가 인간 혈소판 내의 LPA-매개 활성화를 일으키는 중추적 LPA-수용체라는 것이 논의되었다(Khandoga et al., Platelets (2008), 19, 415-427). 예를 들면, Lundequist(Lundequist, J Allergy Clin Immunol (2008), 121, Suppl 1, Abstr 518) 및 추가 분석에 따르면 인간의 비만 세포주 내에 LPAR5의 발현이 높다는 것이 밝혀졌다.
비만 세포는 면역계의 일부이며, 골수 내 전구체 세포로서 생성되므로, 귀소성 조직 내의 성숙한 비만 세포와 차별된다. 비만 세포는 항균성 방어에서 과민증 및 염증성 관절염에 이르기까지 다양한 병리생리학적 과정에 참여함에 따라, 알레르기성 반응과 관련이 있는 것으로 논의되어 왔다. 활성화되면, 비만 세포는 탈과립되며, 매개체의 다혈증(TNFa, MCP-1, Rantes와 같은 사이토카인)을 간질 속으로 방출한다. 이는 비만 세포가 탈과립 후에 통증 유발성 매개체를 방출함으로써 신경병 통증에 직접적으로 기여한다는 것을 가리킨다.
죽상 경화증은 비만 세포에 의해 비단 전염증성 사이토카인 방출을 통해서만 촉진되는 것이 아니며, 비만 세포 결핍 또한 아포리포단백질 E-결핍 마우스의 죽상 경화증을 약화시키고, 활성화된 비만 세포의 침투를 관상 동맥 죽상 미란(erosion) 자리 또는 심근 경색에서의 파열 자리에서 관찰할 수 있다(Sun et al., Nat Med (2007), 13, 719-724; Smith et al., FASEB J (2008), 22, 1065.32; Kovanen et al., Circulation (1995), 92, 1084-1088). 이들 데이터는 죽상 경화성 판의 발전과 진행에 비만 세포가 중추적 역할을 한다는 것에 대한 확고한 증거를 제공한다. 죽상 경화성 판에서, 비만 세포는, 저장된 매개체 및 새로 합성된 매개체들, 이를테면 (a) 단핵구의 침입 증가 및 대식 세포에 대한 이들의 차별화로 이어지는 염증성 사이토카인, (b) 판 내에 혈관 형성을 유도할 수 있는 VEGF와 같은 혈관 형성 사이토카인(판 내의 출혈은 판의 파열 위험을 높임), 및 (c) 거품 세포 형성에 대해 가용적인 LDL 유입의 증가에 대한 잠재적 위험을 지니며 혈관 투과성을 개선하는 것으로 알려져 있는 혈관활성 성분인 히스타민의 방출을 통해, 판의 성장 및 불안정성의 원인이 된다. 죽상 경화성 판 내 비만 세포들의 절대수가 동일한 영역 내 다른 염증성 세포들의 수보다 낮기는 하지만, 비만 세포의 직접적 활성화 리간드인 LPA는 죽상 경화성 판에 높은 농도로 존재한다(Rother et al., Circulation (2003), 108, 741-747).
위에 설명한 비만 세포의 죽상 경화증에서의 역할 외에, 비만 세포의 폭넓은 기능들을 보면 왜 비만 세포가 염증성 요소와 함께 병리학과 관련된 알레르기성 반응 외에도 다양한 병리학에 관여하는지가 설명된다. 이러한 질환으로 몇 개만 나열하자면, 통각 과민증, 천식, 다발성 경화증 및 혈관 형성이 있다(Zuo et al., Pain (2003), 105, 467-479; Toews et al., Biochim Biophys Acta (2002), 1582, 240-250; Norby, APMIS (2002), 110, 355-371). LPAR5 표적 short hairpin RNA를 통한 인간의 비만 세포주 LAD2의 치료는 LPAR5 발현을 하향조절하고, LPA 활성화에 따른 MIP-1β를 약화시킨다(Lundequist, J Allergy Clin Immunol (2008), 121, Suppl 1, Abstr 518).
쥐의 소교 세포주 BV-2 내 LPA 수용체 프로파일을 분석한 결과, 소교 세포 내에서 LPAR5의 발현이 높다는 것이 확인되었으며, 이는 염증계의 세포군인 비만 세포와 같다. LPAR5가 비만 세포에서뿐만 아니라 소교 세포에서도 크게 발현된다는 발견은 통각 과민증, 천식, 다발성 경화증, 혈관 형성 및 기타 장애와 같은 염증성 장애의 발전과 진행에서 LPAR5가 중추적 역할을 한다는 것을 강조한다.
추가 실험들을 통해, 인간의 혈소판과 인간의 비만 세포 및 소교 세포들에서 LPAR5가 LPA-매개 활성화를 일으키는 핵심 LPA-수용체라는 것이 확인되었다. 다양한 질환 상태에 LPAR5이 관련되어 있다는 관점에서 볼 때, LPAR5를 효율적으로 억제시키고, 예컨대, 결과적으로, 가령 죽상 경화성 판에서의 비만 세포의 활성화, 또는 병리학적 세팅에서의 혈소판 활성화를 억제시키며, 장애 치료를 위한 신규 치료학적 선택안을 허용하는 화합물이 필요하다. 이에 따라, 본 발명의 목적은 LPAR5 수용체에 미치는 내인성 LPA의 효과에 길항 작용을 하고, 추가의 이로운 특성들, 가령, 혈장 및 간에서의 안정성, 그리고 촉진 작용 또는 길항 작용이 의도되지 않는 다른 수용체들에 대한 선택성을 갖는 LPAR5 길항제를 제공하는 데에 있다. 이러한 목적은, 예를 들어, 우수한 LPAR5 길항적 활성을 나타내고, 생물학적 이용가능성이 높은 유리한 제제이며, 혈소판 응집을 억제하고 혈전색전성 질환을 치유하는데 사용될 수 있는, 본 발명에 따른 화학식 I의 피라졸 유도체를 제공함으로써 달성된다.
또한, WO 2011/015501, WO 2009/109613, WO 2009/109616, WO 2009/109618 및 EP 0382276에는 MCP-1, CX3CR1 및 p40의 발현에 근거한 질환들을 치유하기 위한 특이적 1-벤질-인다졸 유도체가 기재되어 있다. GuoGang Tu 등은 Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 2011, 26(2), 222-230에서 CB1 수용체를 억제하는 효능을 가진 1,5-디아릴피라졸 세포지지체(scaffold)로부터 유도된 일부 화합물에 대해 기재하였다. Self C.R. 등은 Journal of Medicinal Chemistry, 1991, 34, 772-777에서 특이적 1-페닐-피라졸 유도체를 포함한 잠재적 질환-개질 항류머티즘성 약물을 개시하였다.
본 발명의 주제는 입체 이성질체 형태들 중 임의의 하나 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로서,
Figure pct00002
화학식에서,
R1은 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, Ar 및 Ar-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, Ar, Ar-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-O-, Ar-O- 및 Ar-(C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 불소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
R4 및 R5 기는 자신들이 속한 탄소 원자와 함께, 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 (C3-C7)-사이클로알칸 고리를 형성하고;
R11, R12, R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
Ar은 모두 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, 시아노 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는, 페닐; 나프틸; 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한 방향족의 5-원 또는 6-원 단일환 헤테로사이클로 이루어진 군에서 선택되고;
V는 R12-N(R13)-로 이루어진 군에서 선택되며, 이 경우에 G 및 M은 존재하지 않거나, 또는
V는 -N(R14)-, -N(R14)-(C1-C4)-알킬-, -O- 및 -O-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되며, 이 경우에
G는 직접 결합; 및 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 시아노 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 페닐렌으로 이루어진 군에서 선택되되, 단 V가 -N(R14)- 또는 -O-이면 G는 직접 결합이 아니며;
M은 R11-O-C(O)- 및 R12-N(R13)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
모든 알킬기는 비치환되거나 또는 1개 이상의 불소 치환기에 의해 치환되고, 모든 사이클로알킬기는 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환된다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 모든 입체 이성질체 형태와 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 화학식에서
R1은 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, Ar 및 Ar-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, Ar, Ar-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-O-, Ar-O- 및 Ar-(C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
R4 및 R5 기는 자신들이 속한 탄소 원자와 함께, 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 (C3-C7)-사이클로알칸 고리를 형성하고;
R11, R12, R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
Ar은 모두 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, 시아노 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는, 페닐; 나프틸; 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한 방향족의 5-원 또는 6-원 단일환 헤테로사이클로 이루어진 군에서 선택되고;
V는 -N(R14)-, -N(R14)-(C1-C4)-알킬- 및 -O-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되며,
G는 직접 결합; 및 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 시아노 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 페닐렌으로 이루어진 군에서 선택되되, 단 V가 -N(R14)-이면 G는 직접 결합이 아니며;
M은 R11-O-C(O)- 및 R12-N(R13)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
모든 알킬기는 비치환되거나 또는 1개 이상의 불소 치환기에 의해 치환되고, 모든 사이클로알킬기는 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 모든 입체 이성질체 형태와 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 화학식에서
R1은 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, Ar 및 Ar-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, Ar, Ar-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, Ar-O- 및 Ar-(C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
R4 및 R5 기는 자신들이 속한 탄소 원자와 함께, 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 (C3-C7)-사이클로알칸 고리를 형성하고;
R11, R12, R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
Ar은 모두 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는, 페닐; 나프틸; 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한 방향족의 5-원 또는 6-원 단일환 헤테로사이클로 이루어진 군에서 선택되고;
V는 -N(R14)- 및 -N(R14)-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되며,
G는 직접 결합; 및 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 페닐렌으로 이루어진 군에서 선택되되, 단 V가 -N(R14)-이면 G는 직접 결합이 아니며;
M은 R11-O-C(O)- 및 R12-N(R13)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
모든 알킬기는 비치환되거나 또는 1개 이상의 불소 치환기에 의해 치환되고, 모든 사이클로알킬기는 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 모든 입체 이성질체 형태와 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 화학식에서
R1은 (C1-C4)-알킬, Ar 및 Ar-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, Ar, Ar-(C1-C4)-알킬- 및 Ar-O-로 이루어진 군에서 선택되고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
R4 및 R5 기는 자신들이 속한 탄소 원자와 함께, 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 (C3-C7)-사이클로알칸 고리를 형성하고;
R11 및 R14는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
Ar은 모두 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는, 페닐; 나프틸; 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한 방향족의 5-원 또는 6-원 단일환 헤테로사이클로 이루어진 군에서 선택되고;
V는 -N(R14)- 및 -N(R14)-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되며,
G는 직접 결합; 및 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 페닐렌으로 이루어진 군에서 선택되되, 단 V가 -N(R14)-이면 G는 직접 결합이 아니며;
M은 R11-O-C(O)-이고;
모든 알킬기는 비치환되거나 또는 1개 이상의 불소 치환기에 의해 치환되고, 모든 사이클로알킬기는 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 모든 입체 이성질체 형태와 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 화학식에서
R1은 (C1-C4)-알킬, Ar 및 Ar-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, Ar 및 Ar-O-로 이루어진 군에서 선택되고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
R4 및 R5 기는 자신들이 속한 탄소 원자와 함께, 비치환되거나 또는 1개 이상의 불소 치환기에 의해 치환되는 (C3-C7)-사이클로알칸 고리를 형성하고;
R11 및 R14는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
Ar은 모두 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는, 페닐; 나프틸; 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한 방향족의 5-원 또는 6-원 단일환 헤테로사이클로 이루어진 군에서 선택되고;
V는 -N(R14)- 및 -N(R14)-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되며,
G는 직접 결합; 및 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 페닐렌으로 이루어진 군에서 선택되되, 단 V가 -N(R14)-이면 G는 직접 결합이 아니며;
M은 R11-O-C(O)-이고;
모든 알킬기는 비치환되거나 또는 1개 이상의 불소 치환기에 의해 치환된다.
일 구현예에서 화학식 I의 화합물은 상기와 같이 정의되며, R1은 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, Ar 및 Ar-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, Ar 및 Ar-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, Ar 및 Ar-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬 및 Ar로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬 및 Ar로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 Ar 및 Ar-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서 R1은 Ar이며, 모든 Ar기는 비치환되거나 또는 명시된 바와 같이 치환된다. 일 구현예에서 R1을 나타내는 Ar-(C1-C4)-알킬- 기는 Ar-(C1-C2)-알킬- 기이고, 또 다른 구현예에서는 Ar-CH2- 기이다. 일 구현예에서 R1을 나타내는 Ar기는 비치환되거나 또는 명시된 바와 같이 치환되는 페닐기이다. 일 구현예에서, R1을 나타내는 치환된 Ar기 또는 페닐기는 동일하거나 상이한 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개의 치환기에 의해, 또 다른 구현예에서는 1개의 치환기에 의해 치환되며, 일 구현예에서 치환기는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 시아노 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 시아노로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서는 동일하거나 상이한 할로겐 치환기, 예를 들면 염소이다.
일 구현예에서 화학식 I의 화합물은 상기와 같이 정의되며, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, Ar, Ar-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-, Ar-O- 및 Ar-(C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C4)-알킬, Ar, Ar-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-, Ar-O- 및 Ar-(C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C4)-알킬, Ar, Ar-(C1-C4)-알킬- 및 Ar-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, Ar, Ar-(C1-C4)-알킬- 및 Ar-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C4)-알킬, Ar 및 Ar-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는(C1-C4)-알킬, Ar 및 Ar-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C4)-알킬 및 Ar로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬 및 Ar로 이루어진 군에서 선택되며, R2 및 R3 내에 존재하는 모든 Ar기는 비치환되거나 또는 명시된 바와 같이 치환된다.
일 구현예에서, R2 및 R3 기 중 하나는 Ar기이거나 Ar기를 함유하며, R2 및 R3 기 중 다른 하나는 수소, (C1-C4)-알킬 및 Ar로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬 및 Ar로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 일 구현예에서, R2 또는 R3 내에 존재하는 Ar기는 모두 비치환되거나 또는 명시된 바와 같이 치환되며, 페닐; 나프틸; 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 포함한 방향족의 5-원 또는 6-원 단일환 헤테로사이클로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 페닐; 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 포함한 방향족의 5-원 또는 6-원 단일환 헤테로사이클로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 페닐, 나프틸 및 티에닐로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 페닐 및 티에닐로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 페닐 및 나프틸로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서는 페닐기이다, 일 구현예에서, R2 또는 R3 내에 존재하는 치환된 Ar기에서 치환기들의 수는 1, 2 또는 3개, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개, 또 다른 구현예에서는 1개이다. 일 구현예에서, R2 또는 R3 내에 존재하는 치환된 Ar기 상의 치환기들은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 시아노 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 이때 (C1-C4)-알킬 치환기는 비치환되거나 또는 1개 이상의 불소 치환기에 의해 치환된다. 일 구현예에 의하면, R2 또는 R3 내에 존재하는 Ar기 상에 존재하는 (C1-C4)-알킬 치환기는 퍼플루오로알킬기, 예를 들면 트리플루오로메틸기 CF3이다. 일 구현예에 의하면, R2 또는 R3 내에 존재하는 Ar기 상에 존재하는 할로겐 치환기는 불소 및/또는 염소 치환기이다. 일 구현예에서 화학식 I의 화합물은 상기와 같이 정의되며, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C3)-알킬로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소 및 메틸로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서 R4 및 R5 기 중 적어도 하나는 수소가 아니거나, 또는 R4 및 R5 기는 자신들이 속한 탄소 원자와 함께 (C3-C7)-사이클로알칸 고리를, 일 구현예에서는 (C4-C6)-사이클로알칸 고리를, 또 다른 구현예에서는 (C5-C6)-사이클로알칸 고리를 형성하며, 이때 사이클로알칸 고리 모두는 비치환되거나 또는 명시된 바와 같이 치환된다.
또 다른 구현예에서, 화합물 R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C3)-알킬로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소 및 메틸로 이루어진 군에서 선택된다. 일 구현예에서 R4 및 R5 기 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 명시된 바와 같으며, 또 다른 구현예에서는 R4 및 R5 기 둘 다 수소이고, 또 다른 구현예에서 R4 및 R5 기 중 적어도 하나는 수소가 아니며, 또 다른 구현예에서 R4 및 R5 기 둘 다 (C1-C4)-알킬이고, 또 다른 구현예에서는 R4 및 R5 기 둘 다 (C1-C3)-알킬이고, 또 다른 구현예에서는 R4 및 R5 기 둘 다 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군에서 선택된다. 일 구현예에서, R4 및 R5 기는 동일하다.
또 다른 구현예에서 R4 및 R5는 자신들이 속한 탄소 원자와 함께 (C3-C7)-사이클로알칸 고리를, 또 다른 구현예에서는 (C4-C6)-사이클로알칸 고리를, 또 다른 구현예에서는 (C5-C6)-사이클로알칸 고리를 형성하며, 이때 사이클로알칸 고리는 모두 비치환되거나 또는 명시된 바와 같이 치환된다. 일반적으로 R4 및 R5와 함께 이들이 속한 탄소 원자에 의해 형성된 치환 사이클로알칸 고리 내의 치환기들의 수는 본 발명의 일 구현예에서는 1, 2, 3 또는 4개, 또 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3개, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개이고, 또 다른 구현예에 의하면 R4 및 R5와 함께 이들이 속한 탄소 원자에 의해 형성된 사이클로알칸 고리는 비치환된다.
일 구현예에서 화학식 I의 화합물은 상기와 같이 정의되며, R11, R12, R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 수소 및 메틸로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서는 수소이다.
일 구현예에서 화학식 I의 화합물은 상기와 같이 정의되며, Ar은 페닐; 및 나프틸로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 페닐; 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한, 또 다른 구현에에서는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 포함한, 방향족의 5-원 또는 6-원 단일환 헤테로사이클로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서 Ar은 페닐이며, 이들 모두는 모두 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, 시아노 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 시아노 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되며, 이때 알킬 치환기는 비치환될 수 있거나 또는 1개 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있다. 일 구현예에서, 치환된 Ar기는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기를, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기를, 또 다른 구현예에서는 1개의 치환기를 수용하며, 이때 모든 Ar기는 서로 독립적이다.
2가 기 V가 -N(R14)-(C1-C4)-알킬-기 또는 -O-(C1-C4)-알킬-기이라면, G기는 그의 (C1-C4)-알킬 모이어티에 결합된다. 일 구현예에서 화학식 I의 화합물은 상기와 같이 정의되며, V는 -N(R14)- 및 -N(R14)-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고, 이 경우 G는 직접 결합 및 페닐렌으로 이루어진 군에서 선택되며, 또 다른 구현예에서는 페닐렌이고, 이때 모든 페닐렌기는 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 시아노 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되되, 단 V가 -N(R14)-이면 G는 직접 결합이 아니며, M은 R11-O-C(O)-이고, 또 다른 구현예에서는 HO-C(O)-이다.
또 다른 구현예에서 화학식 I의 화합물은 상기와 같이 정의되며, V는 R12-N(R13)-으로 이루어진 군에서 선택되고, 이 경우 G와 M은 존재하지 않는다.
또 다른 구현예에서, V는 -N(R14)-, -N(R14)-(C1-C4)-알킬-, -O- 및 -O-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 -N(R14)- 및 -N(R14)-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 -N(R14)- 및 -N(R14)-(C1-C3)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고, 이 경우 G는 직접 결합 및 페닐렌으로 이루어진 군에서 선택되며, 일 구현예에서는 페닐렌이고, 이때 모든 페닐렌기는 비치환되거나 또는 명시된 바와 같이 치환되되, 단 V가 -N(R14)- 또는 -O-이면 G는 직접 결합이 아니며, M은 R11-O-C(O)- 또는 R12-N(R13)-C(O)-이고, 또 다른 구현예에서는 R11-O-C(O)-이고, 또 다른 구현예에서는 HO-C(O)-이다.
일 구현예에서 G는 직접 결합이고, 또 다른 구현예에서 G는 비치환되거나 또는 명시된 바와 같이 치환되는 페닐렌이다. 일 구현예에서, G를 나타내는 치환된 페닐렌기는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기를 수용하고, 또 다른 구현예에서는 1개의 치환기를 수용하는데, 이러한 치환기는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서는 할로겐이다. 일 구현예에서, G를 나타내는 치환된 페닐렌기는 비치환된다. 일 구현예에서, G를 나타내는 치환된 페닐렌기는 1,3-페닐렌 및 1,4-페닐렌으로 구성된 군에서 선택되며, 또 다른 구현예에서는 1,4-페닐렌이다.
화학식 I의 화합물 내의 M-G-V-C(O)-C(R4)(R5)-O-CH2- 기는 화학식 I에 도시된 1H-피라졸 고리의 고리 탄소 원자들 중 임의의 고리 탄소 원자에, 즉 1H-피라졸 고리의 3번 위치, 4번 위치 또는 5번 위치에 있는 고리 탄소 원자에 결합될 수 있으며, 이는 상기 기의 CH2 모이어티 상의 자유 결합(이 결합은 특정한 고리 탄소 원자에 결합되어 있지 않음)으로 상징되는 것과 같다. 본 발명의 일 구현예에서, M-G-V-C(O)-C(R4)(R5)-O-CH2- 기는 피라졸 고리의 3번 위치에 결합되며, 이에 따라 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물이고; 또 다른 구현예에서 상기 기는 피라졸 고리의 4번 위치에 결합되며, 이에 따라 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib의 화합물이고; 또 다른 구현예에서 상기 기는 피라졸 고리의 5번 위치에 결합되며, 이에 따라 화학식 I의 화합물은 화학식 Ic의 화합물이고; 또 다른 구현예에서 상기 기는 피라졸 고리의 3번 위치 또는 4번 위치에 결합되며, 또 다른 구현예에서 상기 기는 피라졸 고리의 3번 위치 또는 5번 위치에 결합되며, 또 다른 구현예에서 상기 기는 피라졸 고리의 4번 위치 또는 5번 위치에 결합된다.
Figure pct00003
마찬가지로 화학식 I의 화합물은 물론 화학식 Ia, Ib 및 Ic의 화합물에서 R2 및 R3 기는 화학식 I에 도시된 피라졸 고리 내, M-G-V-C(O)-C(R4)(R5)-O-CH2-기에 의해 점유되지 않은, 즉 피라졸 고리의 3번 및 4번 위치, 3번 및 5번 위치, 또는 4번 및 5번 위치에 있는 임의의 고리 탄소 원자에 결합될 수 있다. 화학식 Ia, Ib 및 Ic의 화합물에서 R1 내지 R5, V, G 및 M 기들은 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의된다.
본 발명의 일 구현예에 의하면, 화학식 I의 화합물, 모든 입체 이성질체 형태와 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염은
4-({2-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피오닐아미노}-메틸)-벤조산,
4-({2-[1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피오닐아미노}-메틸)-벤조산,
4-({2-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-아세틸아미노}-메틸)-벤조산,
4-({2-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-부티릴아미노}-메틸)-벤조산,
4-({2-[1-(2-클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피오닐아미노}-메틸)-벤조산,
4-({2-[1-(4-클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피오닐아미노}-메틸)-벤조산,
4-({2-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-프로피오닐아미노}-메틸)-벤조산,
4-{2-[1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-프로피오닐아미노}-벤조산,
4-{2-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-3-메틸-부티릴아미노}-벤조산,
4-{2-[1-(4-클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-프로피오닐아미노}-벤조산,
4-[2-(3-나프탈렌-2-일-1-페닐-1H-피라졸-4-일메톡시)-프로피오닐아미노]-벤조산,
4-{2-[1-(2-클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-프로피오닐아미노}-벤조산,
4-[2-(3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메톡시)-프로피오닐아미노]-벤조산,
4-[2-(1,3-디페닐-1H-피라졸-4-일메톡시)-프로피오닐아미노]-벤조산,
4-{2-[1-벤질-3-(3-메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-일메톡시]-프로피오닐아미노}-벤조산,
4-{2-[5-(4-플루오로-페녹시)-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일메톡시]-프로피오닐아미노}-벤조산,
4-{2-[3-(4-사이클로헥실-페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일메톡시]-프로피오닐아미노}-벤조산,
4-[2-(1-페닐-3-티오펜-2-일-1H-피라졸-4-일메톡시)-프로피오닐아미노]-벤조산, 및
4-[2-(1,5-디페닐-1H-피라졸-3-일메톡시)-프로피오닐아미노]-벤조산
으로 이루어진 군에서 선택된다.
관능기 또는 치환기, 예를 들어 알킬, 사이클로알킬 또는 Ar 기와 같은 구조적 요소가 화학식 I의 화합물에 여러 번 존재할 수 있다면, 이들 모두는 서로 독립적이며, 각 경우에 밝혀진 의미들 중 임의의 하나를 가질 수 있고, 각 경우에 여타 이러한 요소와 동일하거나 상이할 수 있다.
알킬이란 용어는 선형, 즉 직쇄형, 또는 분지형일 수 있는 포화 비환형 탄화수소의 잔기를 의미하는 것으로 이해하면 된다. 달리 정의되지 않는 한, 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. (C1-C6)-알킬 및 (C1-C4)-알킬의 예로, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자나 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 각각 함유하는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한 알킬 잔기, 이들 잔기의 n-이성질체, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 이소헥실, sec-부틸, tert-부틸 및 tert-펜틸이 있다. 이러한 모든 설명은 알킬기가 치환되거나 또는 다른 잔기, 예를 들면 알킬-O- 잔기(알킬옥시 잔기, 알콕시 잔기), 알킬-O-C(O)- 잔기(알킬옥시카보닐 잔기) 또는 아릴-알킬- 잔기 상에서 치환기로서 존재하는 경우에도 적용된다.
알킬기는 일반적으로 알킬기에 속하는 여타 치환기들과 독립적으로 비치환될 수 있거나, 또는 1개 이상의 불소 치환기, 예를 들면 1, 2, 3, 4 또는 5개의 불소 치환기나 1, 2 또는 3개의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있다. 이러한 불소-치환 알킬기는 또한 퍼플루오로알킬기, 즉 모든 수소 원자가 불소 원자에 의해 대체된 알킬기일 수 있다. 불소-치환 알킬기의 예로, -CF3, -CHF2, -CH2F 및 -CF2-CF3이 있고, 그 중 -CF3 및 -CF2-CF3은 퍼플루오로알킬기의 예이다. 일 구현예에서, 임의의 경우에서의 알킬기는 다른 경우와 독립적으로, 그리고 알킬기에 속하는 여타 치환기와 독립적으로, 불소에 의해 치환되지 않는다. 또 다른 구현예에서, 상기 알킬기는 불소에 의해 치환된다.
(C3-C7)-사이클로알킬이란 용어는 단일환 고리 내에 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 함유한 포화 환형 탄화수소 사이클의 잔기를 의미하는 것으로 이해하면 된다. (C3-C7)-사이클로알킬의 예로는 3, 4, 5, 6 또는 7개의 고리 탄소 원자를 함유한 사이클로알킬 잔기, 이를테면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이 있다. 모든 사이클로알킬기는 비치환될 수 있거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상, 예를 들면 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환될 수 있다. 일 구현예에 의하면, 사이클로알킬기는 불소 및/또는 알킬에 의해 치환되지 않는다.
R4 및 R5와 함께 이들이 속한 탄소 원자에 의해 형성될 수 있는 기를 지칭하는 (C3-C7)-사이클로알칸이란 용어는 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 또는 사이클로헵탄 고리를 의미하는 것으로 이해하면 되며, 이러한 고리의 한 고리 탄소 원자(R4 및 R5 기를 수용하는, 화학식 I에 도시된 탄소 원자)는 화학식 I에 도시된 인접한 산소 원자와 C(O) 기에 결합된다.
Ar이란 용어는 페닐; 나프틸; 또는 1 또는 2개의 고리 탄소 원자가 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자에 의해 대체되는 방향족, 5-원 또는 6-원, 단일환 탄화수소 고리의 잔기, 이를테면 푸라닐, 피리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴 및 티에닐 잔기들을 의미하는 것으로 이해하면 되며, 이들 모두는 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, 시아노 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환될 수 있다. 나프틸은 1-나프틸 및 2-나프틸일 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 일 구현예에서, 할로겐은 다른 경우와 독립적으로 임의의 경우에 불소, 염소 및 브롬으로 이루어진 군에서, 또 다른 구현예에서는 불소 및 염소로 이루어진 군에서 선택된다.
화학식 I의 화합물 내에 존재하는 광학적으로 활성인 탄소 원자들은 서로 독립적으로 R 배위 또는 S 배위를 가질 수 있다. 화학식 I의 화합물은 순수 거울상 이성질체 또는 순수 부분입체(편좌우) 이성질체 형태, 또는 임의 비율의 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체의 혼합물 형태, 예를 들면 라세미체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수 거울상 이성질체 및 거울상 이성질체들의 혼합물은 물론, 순수 부분입체 이성질체 및 부분입체 이성질체들의 혼합물에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 I의 입체 이성질체 2종 또는 3종 이상의 혼합물을 포함하며, 본 발명은 혼합물 내 모든 비율의 입체 이성질체를 포함한다. 화학식 I의 화합물이 E 이성질체 또는 Z 이성질체(혹은 시스 이성질체 또는 트랜스 이성질체)로 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 순수 E 이성질체 및 순수 Z 이성질체 모두와, 모든 비율의 E/Z 혼합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 호변 이성질체 형태를 포함한다.
E/Z 이성질체를 포함한 부분입체 이성질체는 가령 크로마토그래피법을 통해 개별 이성질체들로 분리될 수 있다. 라세미체는 종래 방법들, 예를 들면 키랄 상에서의 크로마토그래피법, 또는 분할법, 예를 들면 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 사용하여 수득되는 부분입체 이성질체 염의 결정화법을 통해 두 거울상 이성질체로 분리될 수 있다. 입체화학적으로 균일한 출발 물질들을 이용하거나 입체선택적 반응을 이용함으로써 입체화학적으로 균일한 화학식 I의 화합물도 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 생리학적으로 허용되고 약학적으로 활용될 수 있는 염인 비독성 염으로 이해하면 된다. 가령 카복실기 COOH와 같은 산성 기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 이러한 염은, 예를 들어, 알칼리 금속염 또는 알칼리토 금속염, 이를테면 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 칼슘염, 그리고 테트라메틸암모늄 또는 테트라에틸암모늄과 같은 약학적으로 허용되는 4차 암모늄 이온을 갖는 염, 그리고 암모니아 및 약학적으로 허용되는 유기 아민, 이를테면 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민을 갖는 산 부가염이다. 화학식 I의 화합물에 함유된 염기성 기는 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산과 같은 무기산과 함께, 또는 유기 카복실산 및 설폰산, 이를테면 포름산, 아세트산, 옥살산, 시트르산, 락트산, 말산, 숙신산, 말론산, 벤조산, 말레인산, 푸마르산, 타르타르산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산과 함께 산 부가염을 형성한다. 염기성 기와 산성 기를 동시에 함유하는 화학식 I의 화합물은 쌍성 이온(베타인)으로 존재할 수도 있으며, 이들 역시 마찬가지로 본 발명에 포함된다.
화학식 I의 화합물의 염은 당업자에 공지된 종래 방법들을 통해, 예를 들면 화학식 I의 화합물을 용매 또는 분산제 내에서 무기 또는 유기, 산 또는 염기와 조합시켜 수득될 수 있거나, 양이온 교환 반응 또는 음이온 교환 반응에 의해 다른 염들로부터 수득될 수 있다. 또한 본 발명은 낮은 생리학적 내약성 때문에 약제로 직접 사용하기에 적합하지는 않지만, 화학식 I의 화합물의 추가 화학적 개질을 수행하기 위한 중간체, 또는 약학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 출발 물질로 적합한 화학식 I의 화합물의 모든 염을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 용매화물, 유도체 및 개질물질, 예를 들면 약물전구체, 보호된 형태 및 다른 약학적으로 허용되는 유도체를 포함한다. 본 발명은 특히 생리학적 조건 하에서 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있는, 화학식 I의 화합물의 약물전구체 및 보호된 형태에 관한 것이다. 당업자는 화학식 I의 화합물에 적합한 약물전구체, 즉, 예컨대, 가용성, 생물학적 이용가능성 또는 작용 기간과 관련하여 원하는 방식으로 향상된 특성들을 갖는, 화학식 I의 화합물의 화학적으로 개질된 유도체에 대해 숙지하고 있다. 약물전구체에 관해 더 상세한 정보는 표준 문헌들, 예를 들어 Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443; Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, B. Testa, J. M. Mayer, Wiley-VCH, 2003에 나와 있다.
화학식 I의 화합물에 적합한 약물전구체는 특히 아실화 반응이 가능한 질소-함유 기, 이를테면 아미노기의 아실 약물전구체 및 카바메이트 약물전구체, 그리고 화학식 I의 화합물 내에 존재할 수 있는 카복실산기의 에스테르 약물전구체 및 아미드 약물전구체이다. 아실 약물전구체 및 카바메이트 약물전구체에서, 이들 기에서 질소 원자 상의 수소 원자는 아실기 또는 에스테르기, 예를 들면 (C1-C6)-알킬-O-C(O)- 기에 의해 대체된다. 아실 약물전구체 및 카바메이트 약물전구체에 적합한 아실기 및 에스테르기는, 예를 들면, Rp1-CO- 및 Rp2O-CO- 기이며, 화학식에서 Rp1은 예컨대 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, Ar, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬- 또는 Ar-(C1-C4)-알킬-일 수 있고, Rp2는 수소를 예외로, Rp1에 대해 표시한 의미를 가진다. (C6-C14)-아릴이란 용어는 6 내지 14개의 고리 탄소 원자, 예를 들면 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 탄소 원자를 함유하는 단일환, 이환 또는 삼환 방향족 탄화수소의 잔기를 의미하는 것으로 이해하면 된다. 그 예로, 페닐, 나프틸, 가령 1-나프틸 및 2-나프틸, 또는 바이페닐릴이 있다.
또한 본원에 명시되는 본 발명의 모든 구현예와 관련하여, 화학식 I의 화합물에 포함되는 그의 모든 입체 이성질체 형태 및 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물, 그리고 그의 약학적으로 허용되는 염의 형태는 물론, 그의 약물전구체 형태가 본 발명의 주제이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법을 통해 화합물을 수득할 수 있으며, 이러한 화합물은 본 발명의 또 다른 주제이다.
화학식 I의 화합물은 그 자체로 당업자가 잘 숙지하고 있고 인정하는 과정 및 기법을 활용하여 제조가능하다. 당업자라면 화학식 I의 화합물을 제조하는데 적용할 수 있는 일반적 합성 과정에 사용되는 출발 물질 또는 구성 단위를 쉽게 구할 수 있을 것이다. 많은 경우에 이들은 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 기재되었다. 그렇지 않으면 쉽게 입수가능한 전구체 화합물로부터 문헌에 기재된 과정과 유사하게, 또는 본원에 기술된 과정에 의하거나 그와 유사하게 제조할 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어, 병렬 합성법 동안, 화학식 I로부터 레트로 합성 방식으로 유도될 수 있는 둘 이상의 조각들을 연결함으로써 제조가능하다. 더 구체적으로, 적합하게 치환된 출발물질 피라졸 유도체를 화학식 I의 화합물 제조시 구성 단위로 이용한다. 상업적으로 입수할 수 없다면, 이러한 피라졸 유도체는 피라졸 고리계 형성을 위해 잘 알려져 있는 표준 과정에 따라 제조될 수 있다. 이러한 피라졸 합성법들에서는 적합한 전구체 분자를 선택함으로써 다양한 치환기를 피라졸계의 다양한 위치에 도입하는 것이 가능하며, 이에 따라 피라졸계는 화학적으로 개질될 수 있어 원하는 치환기 패턴을 갖는 화학식 I의 분자에 최종적으로 이르게 된다. 피라졸의 화학 및 그의 제조를 위한 합성 과정에 관한 방대한 상세설명과 문헌 참조를 찾아볼 수 있는 전반적인 조사문 중 하나로서, J. Eiguero in Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Eds. A. Katritzky, Ch. Rees, E. Scriven, Elsevier 1996, Vol. 3; K. Kirschke in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany, 1994, Vol. E8b Hetarene; T. Nagai et al. Org. Prep. Proced. Int. (1993), 25, 403; M. Elnagdi et al. Heterocycles (1985) 23, 3121; K. Makino et al. J. Heterocycl. Chem. (1998) 35, 489; K. Makino et al. J. Heterocycl. Chem. (1999) 36, 321이 있다. 출발물질 피라졸 유도체를 상업적으로 입수할 수 없어서 합성해야 한다면, 예를 들어, 위에 언급한, 잘 알려져 있는 피라졸 합성법들에 따라 수행가능하다. 출발물질 내의 치환기에 따라, 특정의 피라졸 합성에서는, 위치 이성질체들의 혼합물이 수득될 수도 있으나, 이들 역시 예를 들면 분취용 HPLC와 같은 현대적 분리 기법으로 분리가능하다.
이하, 본 발명의 화합물을 합성하는데 있어서 주목할만한 몇몇 과정들을 나열하고 간단하게 언급하였다. 이들은 적합한 피라졸 유도체에 접근하기 위해 가능한 방식들 중 일부를 예시하며, 문헌에 포괄적으로 논의되어 있고 당업자도 잘 숙지하고 있는 표준 과정들이다.
1) N. Kudo et al. Chem. Pharm. Bull. (1999) 47, 857.
Figure pct00004
2) A. Padwa, J. Heterocycl. Chem. (1987) 24, 1225.
Figure pct00005
3) N. K. Markova et al., Zh. Org. Khim. (1983) 19, 2281.
Figure pct00006
4) P. Bravo et al., Tetrahedron (1994) 50, 8827
Figure pct00007
5) M. A. Martins et al., Synthesis (1995), 1491.
Figure pct00008
6) R. G. Jones et al., J. Org. Chem. (1955) 20, 1342
Figure pct00009
7) W. T. Ashton et al., J. Heterocycl. Chem. (1993) 30, 307.
Figure pct00010
8) K. I. Bookermilburn, Synlett (1992) 327.
Figure pct00011
9) F. Farina et al., Heterocycles (1989) 29, 967.
Figure pct00012
10) T. Haque et al., J. Med. Chem. (2002) 4669.
Figure pct00013
11) H. V. Patel, Synth. Commun. (1991) 21, 1583.
Figure pct00014
12) F. Farina et al., Heterocycles (1989) 29, 967.
Figure pct00015
13) R. Huisgen et al., J. Am. Chem. Soc. (1979) 101, 3647.
Figure pct00016
14) W. Sucrow et al., Angew. Chem., Int. Ed. (1975) 14, 560.
Figure pct00017
15) C. Baldoli et al., J. Heterocycl. Chem. (1989) 26, 241.
Figure pct00018
16) G. M. Pilling et al., Tetrahedron Lett. (1988) 29, 1341.
Figure pct00019
17) D. Sauer et al., J. Org. Chem. (1990) 55, 5535.
Figure pct00020
18) K. Washizuka et al., Tetrahedron Lett. (1999) 40, 8849.
Figure pct00021
19) F. Foti et al., Tetrahedron Lett. (1999) 40, 2605.
Figure pct00022
20) M. Martins et al., Synthesis (2003) 15, 2353.
Figure pct00023
21) J. Nef, Liebigs Ann. Chem. (1893) 276, 231.
Figure pct00024
22) Leighton, J. Am. Chem. Soc. (1898) 20, 677.
Figure pct00025
23) H. Ochi et al., Chem. Pham. Bull. (1983) 31, 1228.
Figure pct00026
항상 명백하게 드러나지는 않지만, 특정 경우 상기 언급한 반응들에 의해 합성시 위치 이성질체들이 발생하기도 한다. 이러한 위치 이성질체들의 혼합물은 예를 들어 분취용 HPLC와 같은 현대 분리 기법으로 분리가능하다.
또한, 화학식 I의 피라졸 고리계에서 원하는 치환기를 얻기 위해, 피라졸 합성시 상기 고리계에 도입된 관능기들을 화학적으로 개질시킬 수 있다. 특히 피라졸 고리계 상에 존재하는 치환기들을 다양한 반응으로 개질시킬 수 있으며, 이로써 원하는 잔기를 얻을 수 있다. 예를 들어, 특정 위치에, 이를테면 4번 위치에 수소 원자를 갖는 피라졸은 해당 위치에 에스테르기를 갖는 피라졸을 비누화 반응시킨 후에 디카복실화 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 가령, 문헌에 기재되어 있는 다음과 같은 과정들에 따라 할로겐 원자를 도입할 수 있다. 피라졸의 불소화를 위해, N-플루오로-2,4,6-트리메틸피리디늄 트리플레이트를 사용할 수 있다(T. Umemoto, S. Fukami, G. Tomizawa, K. Harasawa, K. Kawada, K. Tomita, J. Am. Chem. Soc. (1990) 112, 8563; see also K. Manko et al., J. Fluorine Chem. (1988) 39, 435; R. Storer et al. Nucleosides Nucleotides (1999) 18; 203 참조). 다른 적합한 불소화 반응물(reagent)을 적절한 경우에 또한 이용할 수 있다. 피라졸의 염소화, 브롬화 또는 요오드화는 원소형 할로겐과의 반응에 의해, 또는 NCS, NBS 또는 NIS와 같은 N-할로-숙신이미드 및 당업자에 잘 알려져 있는 많은 다른 반응물을 사용함으로써 달성될 수 있다. 그 밖에, 적합한 과정들에 대해 예를 들면 M. Rodriguez-Franco et al., Tetrahedron Lett. (2001) 42, 863; J. Pawlas et al., J. Org. Chem. (2000) 65, 9001; Y. Huang et al., Org Lett (2000) 2, 2833; W. Holzer et al., J. Heterocycl. Chem. (1995) 32, 1351; N. Kudo et al., Chem. Pharm. Bull. (1999) 47, 857; G. Auzzi et al., Farmaco, Ed Sci. (1979) 34, 743; K. Morimoto et al., J. Heterocycl. Chem. (1997) 34, 537; D. Jeon et al., Synth. Commun. (1998) 28, 2159에 기재되어 있다. 반응 조건, 반응물, 화학량론 및 치환 패턴에 따라, 할로겐을 3번 위치 및/또는 4번 위치 및/또는 5번 위치에 도입한다. 선택적 할로겐/금속 교환, 즉 선택적 수소/금속 교환에 의한 금속화에 이어 광범위한 친전자체와의 후속 반응에 의해, 다양한 치환기를 헤테로사이클릭 핵에 도입할 수 있다(M. R. Grimmett, Heterocycles (1994) 37, 2087; V. D. Gardner et al., J. Heterocycl. Chem. (1984), 21, 121; D. Butler et al., J. Org. Chem. (1971) 36, 2542). 그 중에서, 해당 피라졸론은 할로겐 원자를 도입하는데 있어서 유용한 전구체일 수 있다. 예를 들면, 가령 옥시염화인을 사용하여 1H-피라졸-3-올을 5-클로로-1H-피라졸로 전환시킬 수 있다. 옥시브롬화인, 삼브롬화인 또는 오브롬화인을 사용하는 유사한 표준 과정을 통해 1H-피라졸-3-올로부터 5-브로모-1H-피라졸을 수득할 수 있다.
피라졸 구조체에 존재하는 할로겐, 하이드록시기(트리플레이트 또는 노나플레이트를 통함) 또는 1차 아민(디아조늄염을 통함), 또는 상호전환 이후, 해당되는 스탄난 및 보론산은 팔라듐과 같은 전이 금속 또는 니켈 촉매 또는 구리염 및 예컨대 하기에 언급되는 반응물을 매개로 다양한 다른 관능기, 예를 들면 -CN, -CF3, -C2F5, 에테르, 산, 아미드, 아민, 알킬 또는 아릴 기로 전환될 수 있다(F. Diederich, P. Stang, Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1998; M. Beller, C. Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1998; J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, 1996; J. Hartwig, Angew. Chem. 1998, 110, 2154; B. Yang, S. Buchwald, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125; T. Sakamoto, K. Ohsawa, J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1999, 2323; D. Nichols, S. Frescas, D. Marona-Lewicka, X. Huang, B. Roth, G. Gudelsky, J. Nash, J. Med. Chem, 1994, 37, 4347; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941; D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933; V. Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott, The Stille Reaction, Wiley, 1994; F. Qing et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1997, 3053; S. Buchwald et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727; S. Kang et al. Synlett 2002, 3, 427; S. Buchwald et al. Organic Lett. 2002, 4, 581; T. Fuchikami et al. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 91; Q. Chen et al. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 7689; M. R. Netherton, G. C. Fu, Topics in Organometallic Chemistry 2005, 14, 85-108; A. F. Littke, G. F. Fu, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4176-4211; A. R. Muci, S. L. Buchwald, Topics in Current Chemistry 2002, 219, 131-209).
피라졸 핵에 존재하는 에스테르기를 해당되는 카복실산으로 가수분해할 수 있으며, 이를 활성화한 후 표준 조건 하에 아민 또는 알코올과 반응시킬 수 있다. 또한, 이러한 에스테르 또는 산 기를 여러 표준 과정에 의해 해당되는 알코올로 환원시킬 수 있다. 피라졸에 존재하는 에테르기, 예를 들어 벤질옥시기 또는 기타 쉽게 절단가능한 에테르기를 절단시켜 하이드록시기를 제공할 수 있으며, 그러면 이러한 하이드록시기는 다양한 제제, 예를 들면 하이드록시기가 다른 기로 대체될 수 있도록 하는 에스테르화제 또는 활성화제와 반응할 수 있다. 황-함유 기 역시 유사하게 반응시킬 수 있다.
병렬 합성 방법론의 적용을 통해, 피라졸 고리계에 부착된 기들을 개질시키기 위한 합성 과정 동안, 다양한 반응 외에도, 팔라듐, 니켈 또는 구리 촉매 작용이 아주 유용할 수 있다. 이러한 반응들에 대해 예를 들면 F. Diederich, P. Stang, Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1998; M. Beller, C. Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1998; J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, 1996; J. Hartwig, Angew. Chem. 1998, 110, 2154; B. Yang, S. Buchwald, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2941; D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933; J. Wolfe, H. Tomori, J. Sadight, J. Yin, S. Buchwald, J. Org. Chem. 2000, 65, 1158; V. Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott, The Stille Reaction, Wiley, 1994; S. Buchwald et al., J. Am. Chem Soc. 2001, 123, 7727; S. Kang et al., Synlett 2002, 3, 427; S. Buchwald et al., Org. Lett. 2002, 4, 581에 기재되어 있다.
더 나아가, 관능기 전환을 위해 앞서 언급한 반응들은, 일반적으로, 유기 화학의 교과서, 이를테면 M. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, Wiley-VCH, 2001 and in treatises like Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany; 또는 Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York; R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH, 2nd ed., 1999; B. Trost, I. Fleming (eds.), Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon, 1991; A. Katritzky, C. Rees, E. Scriven, Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Elsevier Science, 1996에 폭넓게 기술되어 있으며, 이들 교과서에서 상기 반응들과 주요 원문헌에 대한 상세 사항들을 찾아볼 수 있다. 본 경우에서는 관능기들이 피라졸 고리에 부착되어 있다는 사실로 인해, 일부 경우에서는 반응 조건을 구체적으로 수정하거나 또는 원칙적으로 전환 반응에 이용될 수 있는 다양한 반응물로부터 특정 반응물을 선택하거나, 아니면 원하는 반응을 달성하기 위해 구체적인 조치(예컨대, 보호기 기법을 이용함)를 취할 필요가 있을 수 있다. 그러나, 이들 경우에서 적합한 반응 변동 변수들과 반응 조건들을 찾는 일은 당업자에게 전혀 어려운 일이 아니다. 화학식 I의 화합물 내 피라졸 고리에 부착된 구조 요소들을, 그 자체로 당업자에 잘 알려져 있는 과정들을 이용하여 병렬 합성 방법론을 활용한 순차적 반응 단계들을 통하는 등, 본원에 개략적으로 설명한 방법들을 이용하여 출발물질 피라졸 유도체에 도입할 수도 있다.
또한 본 발명의 주제는 하기 반응식에 개략적으로 설명된, 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서,
Figure pct00027
상기 방법은
A) 화학식 II의 피라졸 유도체의 해당 카복실산 또는 카복실산 에스테르를 하이드록시메틸렌기를 가진 화학식 III의 피라졸 유도체로 환원시키는 단계,
B1) 상기 수득된 화학식 III의 피라졸 유도체 내 하이드록시메틸렌기를 이탈기 LG로 변형시켜 화학식 IV의 피라졸 유도체를 생성하고, 후속으로는 화학식 V의 하이드록시 화합물을 사용하여 상기 피라졸 유도체를 에테르화시켜 이미 화학식 I의 최종 화합물일 수 있는 화학식 I'의 피라졸 유도체를 수득하는 단계, 또는
B2) 상기 수득된 화학식 III의 피라졸 유도체를 화학식 VI의 알킬화 화합물(LG는 이탈기임)과 반응시켜, 이미 화학식 I의 최종 화합물일 수 있는 화학식 I'의 피라졸 유도체를 수득하는 단계,
C) 선택적으로, 화학식 I의 최종 화합물을 제공하기 위한 전환 및/또는 임의의 기 도입을 통해 상기 수득된 화학식 I'의 화합물을 개질시키고/시키거나, 상기 화합물을 그의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계,
D) 화학식 I의 최종 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 분리하는 단계를 포함하며,
화학식 II, III, IV, V, VI 및 I'의 화합물에서, 잔기 R1', R2', R3', R4', R5', V', G' 및 M'는 화학식 I의 화합물에서와 같이 정의되며, 추가로 관능기는 보호된 형태나 또는 후속으로, 화학식 I의 화합물 내 존재하는 최종 기로 전환되는 전구체 기 형태로 존재할 수 있고;
LG는, 예를 들어, 할로겐(예컨대, 염소 또는 브롬), 설포닐옥시기(예컨대, 메탄설포닐옥시 또는 4-메틸벤젠설포닐옥시), 아지드기, 또는 디아조늄기와 같은 이탈기이고;
R101은 예를 들어 (C1-C6)-알킬-O- 또는 HO-이다.
화학식 III의 화합물은, 예를 들면, 잘 알려진 과정과 반응물(예컨대, BH3, NaBH4 또는 LiAlH4)을 사용하여 화학식 II의 해당 카복실산 또는 카복실 에스테르를 환원시킴으로써 수득될 수 있다.
화학식 V 또는 화학식 VI의 화합물 내에 함유되어 있는, 화학식 I의 피라졸 유도체에 존재하는 구조적 특징들이 이전 단계 동안, 예를 들면 피라졸 핵이 합성되는 동안, 이미 도입되지 않았다면, 각각의 기를 예를 들면 당업자에 잘 알려져 있는 표준 알킬화 과정에 의해 피라졸계에 도입시킬 수 있다. 이러한 반응에 이용되는 출발물질 피라졸 유도체 III에는 하이드록시메틸렌기가 속해 있다. 앞서 언급한 기의 알킬화는 화학식 VI의 알킬화 화합물을 사용하여 예를 들면, 표준 조건 하에, 바람직하게는 K2CO3, Cs2CO3, NaH 또는 KOtBu와 같은 염기의 존재 하에 수행될 수 있으며, 상기 화학식 VI의 알킬화 화합물에서 LG는, 예를 들어, 할로겐(예컨대, 염소, 브롬 또는 요오드), 설포닐옥시기(예컨대, 토실옥시, 메실옥시 또는 트리플루오르메틸설포닐옥시)와 같은 이탈기이다. 대안으로는, 할로메틸렌기 또는 설포닐옥시메틸렌기, 이를테면 토실옥시메틸렌, 메실옥시메틸렌 또는 트리플루오르메틸설포닐옥시메틸렌으로 전환시키는 방법에 의해 화학식 III의 피라졸 유도체의 하이드록시메틸렌기를 이탈기 LG로 변형시킴으로써 활성화하여 화학식 IV의 피라졸 유도체를 생성할 수 있다. 그런 후에는, 예를 들어 표준 조건 하에, 바람직하게는 K2CO3, Cs2CO3, NaH 또는 KOtBu와 같은 염기의 존재 하에, 화학식 V의 하이드록시 유도체를 사용하여 화학식 IV의 피라졸 유도체를 에테르화할 수 있다. 이들 표준 과정에 대해서, 예컨대, M. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, Wiley-VCH, 2001; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany; Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York; R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH, 2nd ed., 1999; B. Trost, I. Fleming (eds.), Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon, 1991과 같은 논문에 기재되어 있다.
알킬화 반응을 달성하기 위해 LG 기는 예를 들면 하이드록시기일 수 있으며, 이러한 하이드록시기는 Mitsunobu 과정(O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1) 또는 추가의 개질된 과정들(A. Tunoori, D. Dutta, G. Gunda, Tetrahedron Lett. 39 (1998) 8751; J. Pelletier, S. Kincaid, Tetrahedron Lett. 41 (2000) 797; D. L.Hughes, R. A.Reamer, J. J.Bergan, E. J. J.Grabowski, J. Am. Chem. Soc. 110 (1998) 6487; D. J. Camp, I. D. Jenkins, J. Org. Chem. 54 (1989) 3045; D. Crich, H. Dyker, R. J. Harris, J. Org. Chem. 54 (1989) 257)의 잘 알려진 조건들 하에 활성화될 수 있다.
본원에 기술된 반응들에 따라 수득된 화학식 II, III, IV, V, VI 및 I'의 화합물은 원하는 최종 기를 이미 함유할 수 있다. 즉 R1', R2', R3', R4', R5', V', G' 및 M'는 화학식 I에서 정의된 바와 같은, 또는 선택적으로 화학식 II, III, IV, V, VI 및 I'의 화합물 내의 R1, R2, R3, R4, R5, V, G 및 M 기일 수 있으며, R1', R2', R3', R4', R5', V', G' 및 M' 잔기는 후속으로 잔기 R1, R2, R3, R4, R5, V, G 및 M 잔기로 전환되어, 화학식 I의 원하는 화합물을 생성한다. 따라서, 화학식 II, III, IV, V, VI 및 I'의 화합물에 함유되어 있는 R1', R2', R3', R4', R5' , V', G' 및 M' 잔기는 화학식 I의 화합물 내 잔기의 표시를 가질 수 있거나, 또는 추가로 이들 잔기는 후속으로 화학식 I의 최종 기로 변형될 수 있는 기의 형태로도 존재할 수 있고, 예를 들면, 관능기들은 전구체 기의 형태 또는 유도체 형태 또는 보호된 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 제조하는 동안, 각각의 합성 단계에서 원하지 않는 반응 또는 부반응을 줄이거나 방지할 수 있는 관능기를 나중에 원하는 관능기로 전환되는 전구체 기의 형태로 도입하거나 또는 합성 문제점에 적합한 보호기 전략을 통해 일시적으로 관능기들을 차단시키는 것이 일반적으로 유리하거나 필요할 수 있다. 당업자는 이러한 전략들을 잘 숙지하고 있다(예컨대, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991; 또는 P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, 1994를 참조). 전구체 기의 예로는 시아노기와 니트로기가 있다. 시아노기는 나중 단계에서 카복실산 유도체로 변형될 수 있거나 또는 환원 반응을 통해 아미노메틸기로 변형될 수 있다. 니트로기는 촉매적 수소화와 같은 환원법에 의해 아미노기로 변형될 수 있다. 보호기는 또한 고체상의 의미를 지닐 수 있으며, 이러한 고체상으로부터의 절단이란 보호기를 제거한다는 것을 나타낸다. 당업자는 이러한 기법을 이용하는 것에 대해 알고 있다(Burgess K (Ed.) Solid Phase Organic Synthesis, New York, Wiley, 2000). 예를 들어, 페놀 하이드록시기는 보호기로 역할을 하는 트리틸-폴리스티렌 수지에 부착될 수 있으며, 본 합성의 나중 단계에서 트리플루오로아세트산(TFA) 또는 다른 산을 이용한 처리법을 통해 상기 수지로부터 해당 분자가 절단된다.
화학식 V, VI 및 I'의 화합물 내의 동일하거나 상이할 수 있는 -V'-G'-M' 잔기는 예를 들면 하이드록시 또는 (C1-C4)-알콕시일 수 있다. 즉, 화학식 V, VI 및 I'의 화합물 내에 존재하는 -C(O)-V'-G'-M' 기는 예를 들면 자유 카복실산 또는 그의 에스테르, 이를테면 알킬 에스테르일 수 있다. 이들 기는 화학식 H-V'-G'-M'의 화합물과 함께 아미드 또는 에스테르를 형성할 수 있는 카복실산의 기타 다른 활성화된 유도체일 수도 있다. 이러한 활성화된 유도체는 예를 들어 산 염화물, 활성화된 에스테르(이를테면, 치환된 페닐 에스테르 또는 티오에스테르) 아졸라이드(이를테면, 아미다졸라이드), 아지드 또는 혼합 무수물(예컨대, 탄산 에스테르와 혼합된 무수물 또는 설폰산과 혼합된 무수물)일 수 있다. 이들 유도체는 모두 표준 과정을 통해 카복실산으로부터 제조될 수 있고, 표준 조건 하에 화학식 H-V'-G'-M'의 아민 또는 알코올과 반응될 수 있다. 화학식 V 및 VI의 화합물에서 -C(O)-V'-G'-M'를 나타내는 카복실산기 -COOH는 피라졸 합성시 피라졸계에 도입되는 에스테르기로부터, 예를 들면 표준 가수분해 과정을 통해, 수득될 수 있다.
-C(O)-V'-G'-M'기가 아미드기인 화학식 I의 화합물은 아민 및 카복실산기 또는 에스테르 또는 티오에스테르를 함유하는 화합물로부터 통상의 아미드화 반응에 의해 제조될 수 있다. 특히 아미드를 제조하기 위해서는 카복실산기-함유 화합물을 표준 조건 하에 펩타이드 합성에 사용되는 통상의 커플링 시제를 통해 아민에 해당되는 화학식 H-V'-G'-M'의 화합물과 축합시킬 수 있다. 이러한 커플링 시제로는, 예를 들어, 카보디이미드, 이를테면 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 디이소프로필카보디이미드, 카보닐디아졸, 이를테면 카보닐디이미다졸(CDI) 및 유사한 시제, 프로필인산 무수물, O-((시아노-(에톡시카보닐)-메틸렌)아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU), 디에틸포스포릴 시아나이드(DEPC), 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스포릴 클로라이드(BOP-Cl), O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(Pybrop) 및 기타 다수가 있다.
카복실산 관능기의 활성화는, 예를 들어, 디사이클로헥실카보디이미드 및 펜타플루오로페놀을 사용하거나 또는 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트, tert-부틸 펜타플루오로페닐 카보네이트, 비스(펜타플루오로페닐)카보네이트, -펜타플루오로페닐 4-메틸벤젠설포네이트, 펜타플루오로페닐-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 옥타플루오로아세토페논을 사용하여, 카복실산기를 펜타플루오로페닐 에스테르로 전환함으로써 또한 유리하게 수행될 수 있다. 카복시 관능기를 4-니트로-페닐 에스테르 또는 2-니트로-페닐 에스테르와 같은 다른 페닐 에스테르로 전환하여 활성화시키는 것도 효과적일 수 있다. 상기 활성화 및 화학식 H-V'-G'-M'의 기와의 후속 반응은 보통 비활성 용매 또는 희석제, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란(THF), 디에틸 에테르, n-헵탄, n-헥산, n-펜탄, 사이클로헥산, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세타미드(DMA), N-메틸피롤리딘-2-온(NMP), 디메틸 설폭사이드, 디옥산, 톨루엔, 벤젠, 에틸 아세테이트 또는 이들 용매의 혼합물의 존재 하에, 적절하다면, 칼륨 tert-부톡사이드 또는 트리부틸아민 또는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 또는 N-에틸모르폴린과 같은 염기를 첨가한 가운데 수행된다.
화학식 II, III, IV, V, VI 및 I'의 피라졸 내에 존재하는 R1', R2', R3', R4', R5' 잔기, 또는 잔기 내부의 관능기가 보호된 형태나 전구체 기 형태로 존재하는 경우의 잔기는 당업자에게 잘 알려져 있는 피라졸의 알킬화, 아릴화, 아민화, 에테르화 또는 티오에테르화를 위한 종래의 문헌 과정들을 통해 예컨대 피라졸계에 도입될 수 있다. 이들 반응에 유용한 적절하게 치환된 피라졸은 이탈기, 이를테면 할로겐, 트리플레이트, 노나플레이트, 토실레이트, 아지드, 또는 디아조늄 염을 지니고 있다. 바람직하게, 본 반응은 K2CO3, Cs2CO3, NaH 또는 KOtBu와 같은 염기의 존재 하에 수행된다. 또한, 이러한 원하는 변형 단계는 피라졸 구조체에 존재하는 할로겐, 하이드록시기(트리플레이트 또는 노나플레이트를 통함) 또는 1차 아민(디아조늄염을 통함), 또는 상호전환 이후, 해당되는 스탄난 및 보론산을 팔라듐과 같은 전이 금속 또는 니켈 촉매 또는 구리염 및 예컨대 하기에 언급되는 반응물을 매개로 다양한 다른 관능기, 예를 들면 -CN, -CF3, -C2F5, 에테르, 산, 아미드, 아민, 알킬 또는 아릴 기로 전환가능한 것으로 달성될 수 있다(F. Diederich, P. Stang, Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1998; M. Beller, C. Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1998; J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, 1996; J. Hartwig, Angew. Chem. 1998, 110, 2154; B. Yang, S. Buchwald, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125; T. Sakamoto, K. Ohsawa, J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1999, 2323; D. Nichols, S. Frescas, D. Marona-Lewicka, X. Huang, B. Roth, G. Gudelsky, J. Nash, J. Med. Chem, 1994, 37, 4347; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941; D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933; V. Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott, The Stille Reaction, Wiley, 1994; F. Qing et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1997, 3053; S. Buchwald et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727; S. Kang et al. Synlett 2002, 3, 427; S. Buchwald et al. Organic Lett. 2002, 4, 581; T. Fuchikami et al. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 91; Q. Chen et al. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 7689; M. R. Netherton, G. C. Fu, Topics in Organometallic Chemistry 2005, 14, 85-108; A. F. Littke, G. F. Fu, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4176-4211; A. R. Muci, S. L. Buchwald, Topics in Current Chemistry 2002, 219, 131-209).
화학식 I의 화합물은 LPAR5 수용체에 대한 내인성 LPA의 영향을 차단시키는데 효과적인 LPAR5 길항제이다. 특히, 화학식 I의 화합물은 효과적인 혈소판, 비만 세포 및 소교 세포 LPA 수용체 LPAR5 길항제이다. 본 발명의 화합물은 혈소판 LPA 수용체 LPAR5의 활성화, 인간의 비만 세포의 LPA-매개 활성화 및 소교 세포의 LPA-매개 활성화에 대한 혈소판 응집 효과를 차단시킨다. 그 밖에, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 또한 추가의 이로운 특성들, 가령, 혈장 및 간에서의 안정성, 그리고 촉진 작용 또는 길항 작용이 의도되지 않는 다른 수용체들에 대한 선택성을 가진다. 이렇게 양호한 선택성은 예를 들어 부적절한 선택성을 지닌 분자와 관련하여 존재하는 잠재적 부작용을 감소시킬 수 있게 한다.
따라서 본 발명의 주제는 또한 유효량의 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 약물전구체 및 약학적으로 허용되는 운반체, 즉 1종 이상의 약학적으로 허용되는 운반체 물질 또는 부형제 및/또는 보조제 또는 첨가제를 포함하며, 인간, 수의학 또는 식물보호 용도로 이용가능한, 약제 또는 제약품, 및 약학적 조성물로 사용되는 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 약물전구체이다.
화학식 I의 화합물의 활성은 예를 들어 후술되는 검정 또는 당업자에 알려져 있는 다른 in vitro 또는 ex vivo 검정으로 측정할 수 있다. 혈소판의 LPA-유도된 응집 현상을 억제시키기 위한 화합물의 능력은 문헌(예를 들면, Holub and Waston in Platelets: A Practical Approach, pp 236-239, Oxford University Press 1996)에 기재된 방법들과 유사한 방법 및 후술되는 방법으로 측정할 수 있다. 이들 검정의 결과는 본 발명의 화합물이 혈소판 LPA 수용체 LPAR5의 기능적인 길항제라는 것과, 이에 따라 혈소판 응집 및 혈전 형성을 억제하는데 유용하다는 것을 명백하게 증거한다.
비만 세포 또는 소교 세포의 LPA-유도 활성을 억제시키기 위한 화합물의 능력 역시 FLIPR 시스템을 이용하여 측정할 수 있다.
LPA 수용체 LPAR5 길항제로서, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 약물전구체는 일반적으로 LPAR5 수용체의 활성이 한 역할을 하거나 원하지 않는 범위를 가지는 병태 또는 LPAR5 수용체를 억제시키거나 그 활성을 감소시키는 것이 유리하게 영향을 미칠 수 있는 병태의 치료 및 예방을 포함한 치유법, 또는 예방, 완화 또는 치료 차원에서 의사가 LPA 수용체 LPAR5를 억제시키거나 그 활성을 감소시키기를 원하는 경우에 적합하다.
따라서, 본 발명의 주제는 또한 LPA 수용체 LPAR5의 억제 및/또는 혈소판 응집 또는 혈전 형성의 감소 또는 억제 및/또는 비만 세포의 활성 감소 또는 억제 및/또는 소교 세포의 활성 감소 또는 억제에 반응하여 질환 또는 질환 상태의 치료 및 예방을 포함한 치유법에 사용되는 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 약물전구체이다.
본 발명의 주제는 또한 LPA 수용체 LPAR5의 억제 및/또는 혈소판 응집 또는 혈전 형성의 감소 또는 억제 및/또는 비만 세포의 활성 감소 또는 억제 및/또는 소교 세포의 활성 감소 또는 억제에 반응하여 질환 또는 질환 상태의 치료 및 예방을 포함한 치유법을 위한 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 약물전구체의 용도이다.
LPA 수용체 LPAR5의 억제가 혈소판 활성 및 혈소판 응집에 영향을 미치므로, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 약물전구체는 일반적으로 혈액의 혈전 형성을 감소시키는데 적합하거나, 또는 혈소판 응집의 활성화가 한 역할을 하거나 원하지 않는 범위를 가지는 병태 및 질환, 또는 혈전 형성을 감소시키는 것이 유리하게 영향을 미칠 수 있는 병태 및 질환의 치료 및 예방을 포함한 치유법, 또는 예방, 완화 또는 치료 차원에서 의사가 혈소판 응집 시스템의 활성화를 감소시키기를 원하는 경우에 적합하다. 이에 따라, 본 발명의 특정한 한 주제는 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 약물전구체는 물론 그의 약학적 조성물을 투여함으로써 특히 개인에서의 원치 않는 혈전 형성을 감소시키거나 억제시키는 데에 있다.
LPA 수용체 LPAR5의 억제가 비만 세포의 활성화에 영향을 미치므로, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 약물전구체는 일반적으로 비만 세포의 활성화를 감소시키는데 적합하거나, 또는 비만 세포의 활성화가 한 역할을 하거나 원하지 않는 범위를 가지는 병태 및 질환, 또는 비만 세포의 활성화를 감소시키는 것이 유리하게 영향을 미칠 수 있는 병태 및 질환의 치료 및 예방을 포함한 치유법, 또는 예방, 완화 또는 치료 차원에서 의사가 비만 세포계의 활성화를 감소시키기를 원하는 경우에 적합하다. 이에 따라, 본 발명의 특정한 한 주제는 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 약물전구체는 물론 그의 약학적 조성물을 투여함으로써 특히 개인에서의 비만 세포의 원치 않는 활성화를 감소시키거나 억제시키는 데에 있다.
LPA 수용체 LPAR5의 억제가 소교 세포의 활성화 영향을 미치므로, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 약물전구체는 일반적으로 소교 세포의 활화를 감소시키는데 적합하거나, 또는 소교 세포의 활성화가 한 역할을 하거나 원하지 않는 범위를 가지는 병태, 또는 소교 세포의 활성화를 감소시키는 것이 유리하게 영향을 미칠 수 있는 병태의 치료 및 예방을 포함한 치유법, 또는 예방, 완화 또는 치료 차원에서 의사가 소교 세포계의 활성을 감소시키기를 원하는 경우에 적합하다. 이에 따라, 본 발명의 특정한 한 주제는 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 약물전구체는 물론 그의 약학적 조성물을 투여함으로써 특히 개인에서의 소교 세포의 원치 않는 활성화를 감소시키거나 억제시키는 데에 있다.
본 발명은 또한 혈전색전성 질환(이를테면, 심정맥 혈전증, 정맥 및 동맥혈 혈전색전증, 혈전정맥염, 관상동맥 및 대뇌동맥 혈전증, 대뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 파종성 혈관내 응고), 심혈관 장애(이를테면, 일과성 내허혈 발작, 뇌졸중, 급성심근경색, 가변성 협심증, 만성 불변성 협심증, 말초 혈관계 질환, 자간전증/자간, 및 혈전성 감소성 자반병), 및 염증성 질환(이를테면, 통각 과민증, 천식, 다발성 경화증, 염증성 통증, 혈관 형성, 죽상혈전증 또는 알레르기성 반응 또는 재협착증)의 발전과 진행의 치료 및 예방을 포함한 치유법에 사용되는 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 약물전구체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 LPA 수용체 LPAR5를 억제시키거나, 또는 혈소판 활성화, 혈소판 응집 및 혈소판 탈과립에 영향을 미치고 혈소판 분해, 염증성 반응을 촉진하고/하거나, 위에 언급되었거나 아래에 언급되는 질환들의 치료 및 예방을 포함한 치유법을 위한 약학적 조성물 또는 약제의 제조, 예를 들면, 심혈관 장애, 혈전색전성 질환 또는 재협착증의 치료 및 예방을 포함한 치유법, 심정맥 혈전증, 정맥 및 동맥혈 혈전색전증, 혈전정맥염, 관상동맥 및 대뇌동맥 혈전증, 대뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 파종성 혈관내 응고, 일과성 내허혈 발작, 뇌졸중, 급성심근경색, 가변성 협심증, 만성 불변성 협심증, 말초 혈관계 질환, 자간전증/자간, 및 혈전성 감소성 자반병, 및 염증성 질환, 이를테면, 통각 과민증, 천식, 다발성 경화증, 혈관 형성 또는 알레르기성 반응 및 기타 질환의 발전과 진행의 치유법을 위한 약제의 생산에서의, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 약물전구체의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 위에 언급되었거나 아래에 언급되는 질환들의 치료 및 예방을 포함한 치유법에 사용되는, 예를 들면, 심혈관 장애, 혈전색전성 질환, 죽상혈전증 또는 재협착증의 치료 및 예방을 포함한 치유법에 사용되는 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 약물전구체, 및 이러한 목적으로 상기 치료 및 예방을 위한 방법들을 포함하는 치유 방법들에 관한 것이다.
혈소판의 LPA-매개 활성화에서의 혈소판 LPA 수용체 LPAR5가 갖는 중추적 역할로 인해, 본 발명은 또한 비정상적 혈전 형성, 급성심근경색, 가변성 협심증, 혈전색전증, 혈전용해 치료 또는 경피적 관동맥 확장술(PTCA)과 관련된 급성 혈관 폐쇄, 일과성 내허혈 발작, 뇌졸중, 관상동맥 또는 말초 동맥의 간헐성 파행 또는 우회로 이식, 관 내강 협소화, 재협착증 포스트 관상동맥 또는 정맥 확장술, 장기 혈액투석 환자의 혈관 삽입 개방률의 유지, 복부 수술, 무릎 수술 또는 히프 수술에 따른 하지장골의 정맥에서 발생하는 병리학적 혈전 형성, 폐 혈전색전증의 위험, 또는 패혈성 쇼크, 바이러스 감염 또는 암 도중에 혈관계 내에서 발생하는 파종성 전신 혈관내 혈액 응고 장애와 같은 질환 상태들의 치료 및 예방을 포함한 치유법에 사용되는 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 질환 상태들의 치료 및 예방을 포함한 치유법을 위한 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
비만 세포 및/또는 소교 세포의 LPA-매개 활성화에서의 LPA 수용체 LPAR5가 갖는 중추적 역할로 인해, 본 발명은 또한 염증성 통증, 천식, 혈관형성, (a) 중추 신경계의 탈수 질환들, 이를테면, 다발성 경화증, 횡단 척수염, 시신경염, 데빅병 및 (b) 말초 신경계의 탈수 질환들, 이를테면 Guillain-Barre 증후군 또는 만성 염증성 탈수 다발성 신경장애와 같은 질환 상태들의 치료 및 예방을 포함한 치유법에 사용되는 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 물론, 상기 질환 상태들의 치료 및 예방을 포함한 치유법을 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 그의 약물전구체는 동물, 바람직하게는 포유동물, 구체적으로는 인간에, 치료 또는 예방용 제약품으로 투여될 수 있다. 이들은 단독으로, 또는 다른 것과의 혼합물로, 또는 약학적 조성물 형태로 투여될 수 있으며, 소화관내 투여 또는 비경구적 투여가 가능하다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 예를 들면, 알약, 정제, 당이 코팅된 정제, 코팅된 정제, 과립제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 용액, 시럽, 에멀젼, 현탁액, 또는 에어로졸 혼합물 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 이러한 투여는 예를 들면 좌제 형태의 직장 투여로 시행될 수 있거나, 또는 예를 들면 주사액 또는 주입액, 마이크로캡슐, 임플란트 또는 로드 형태의 정맥내, 근육내 또는 피하내 등 비경구적 투여로 시행될 수 있거나, 또는 예를 들면 연고, 용액 또는 팅크 형태의 경피 또는 국소적 투여로 시행될 수 있거나; 또는 예를 들면 에어로졸 또는 비강 분무제 형태의 다른 방식의 투여로 시행될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 전적으로 공지되어 있고 당업자에 친숙한 방식으로 제조되며, 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 약물전구체 외에도, 약학적으로 허용되는 비활성 무기 및/또는 유기 운반체 물질 및/또는 보조제가 사용된다. 알약, 정제, 코팅된 정제 및 경질 젤라틴 캡슐 생산을 위해, 예를 들면, 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐 및 좌제를 위한 운반체 물질은, 예를 들면, 지방, 왁스, 반-고체 및 액체 폴리올, 천연유 또는 경화유 등이다. 주사액과 같은 용액이나 에멀젼 또는 시럽 생산에 적합한 운반체 물질은, 예를 들어, 물, 식염수, 알코올, 글리세롤, 폴리올, 수크로오스, 전화당, 글루코오스, 식물유 등이다. 마이크로캡슐, 임플란트 또는 로드에 적합한 운반체 물질은, 예를 들어, 글리콜산 및 젖산의 공중합체이다. 약학적 조성물은 보통 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 약물전구체를 약 0.5 내지 약 90 중량% 함유한다. 약학적 조성물 내 화학식 I의 유효 성분 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 약물전구체의 양은 일반적으로 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 500 mg이다.
화학식 I의 유효 성분 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 약물전구체 및 운반체 물질 또는 부형제 외에, 약학적 조성물은 보조제 또는 첨가제, 예를 들면, 충전재, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정제, 유화제, 방부제, 감미료, 착색제, 향료, 방향제, 증점제, 희석제, 완충 물질, 용매, 가용화제, 저장 효과를 위한 제제, 삼투압 조절용 염, 코팅제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 약학적 조성물은 또한 2종 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 약물전구체를 함유할 수 있다. 약학적 조성물이 화학식 I의 화합물을 2종 이상 함유하는 경우, 개별적 화합물의 선택은 약학적 조성물의 특정한 전체 약리학적 프로파일에 맞출 수 있다. 예를 들어, 작용 지속 기간이 더 짧은 고효능 화합물은 작용 지속 기간이 길고 효능은 더 낮은 화합물과 조합될 수 있다. 화학식 I의 화합물 내의 치환기 선택과 관련하여 허용된 융통성 덕분에 상기 화합물의 생물학적 및 물리화학적 특성을 상당히 제어할 수 있게 되어, 원하는 화합물을 선택할 수 있게 된다. 더 나아가, 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 약물전구체 외에, 약학적 조성물은 1종 이상의 다른 약학적, 치료학적 및/또는 예방적 유효 성분을 더 함유할 수도 있다.
화학식 I의 화합물을 사용할 때, 용량은 넓은 범위 내에서 다양할 수 있으며, 관례적으로 의사가 인지하고 있는 대로 각 개인의 경우에 개인 병태에 따라 적합하도록 정해진다. 이는, 예를 들면, 사용된 특정 화합물, 치료 대상 질환의 성격 및 중증도, 투여 방식 및 스케쥴, 또는 치료가 급성 또는 만성용인지, 또는 예방 처치가 이루어졌는 지에 따라 결정된다. 의학 분야의 당업자에 공지된 임상적 접근법을 이용하여 적당한 용량을 설정할 수 있다. 일반적으로, 체중이 약 75 kg인 성인에서 원하는 결과를 얻기 위한 1일 용량은 (각각의 경우 체중 1 kg당 mg 단위로) 0.01 mg 내지 100 mg의 용량, 바람직하게는 0.1 mg 내지 50 mg, 특히 0.1 mg 내지 10 mg이다. 특히 비교적 많은 양을 투여하는 경우, 1일 용량을 여러 부분으로, 예를 들면, 2, 3 또는 4 부분 투여량으로 나눌 수 있다. 통상적으로, 개인 거동에 따라, 제시된 1일 용량보다 많이 또는 적게 투여하는 것이 필요할 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 LPA 수용체 LPAR5의 억제에 대한 시험 또는 검정에서 표준 또는 기준 화합물로, 예를 들면 품질 표준 또는 대조군으로도 유용하다. 이러한 화합물은 예를 들어 LPA 수용체 LPAR5가 관련된 약제학적 연구에 사용하기 위해 상업용 키트에 제공될 수 있다. 예를 들어, 활성이 알려진 본 발명의 화합물을 아직 그 활성이 알려지지 않은 화합물과 비교하기 위한 분석에서 기준으로 사용할 수 있다. 이는 검정이 제대로 수행되고 있었는지 실험자로 하여금 확인할 수 있게 하고, 특히 특히 테스트 화합물이 기준 화합물의 유도체였다면 비교를 위한 근거를 제공한다. 새로운 검정법이나 방식을 개발할 때, 이들의 효과를 본 발명의 화합물을 사용하여 시험해볼 수 있다.
화학식 I의 화합물은 환자의 외부측에서 응집억제제로 또한 유리하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 새로 뽑은 혈액 샘플과 접촉시켜 혈액 샘플의 응집을 막을 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 진단 목적, 예를 들면 in vitro 진단 목적으로 사용될 수 있으며, 생화학적 연구에서 보조제로서 사용될 수 있다. 예컨대, 화학식 I의 화합물은 LPA 수용체 LPAR5의 존재를 확인하기 위한 검정, 또는 LPA 수용체 LPAR5-함유 조직을 상당히 정제시킨 형태로 분리하기 위한 검정에서 사용될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 in vivo, in vitro 또는 ex vivo에서 LPAR5 활성의 위치 또는 양을 검출하기 위한 프로브로 사용가능하다.
더 나아가, 화학식 I의 화합물은 다른 화합물, 특히 예를 들면 치환기 도입 또는 관능기 개질을 통해 화학식 I의 화합물로부터 수득가능한 다른 약학적 유효 성분들을 제조하기 위한 합성 중간체로 사용가능하다.
본 발명에 유용한 화합물을 제조하기 위한 전반적 합성 순서를 아래에 제공되는 실시예 부분에서 상세하게 개략적으로 설명하기로 하되, 이들은 본 발명을 단지 예시하고자 할 뿐, 본 발명의 범주나 사상을 제한하고자 함이 아니다. 당업자라면 실시예들에 설명되는 조건 및 방법의 공지된 변형예들을 이용하여 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다.
또한, 본원에서는 아래와 같은 주제(1) 내지 (12)를 개시하는 것으로, 청구범위에 포함된 화합물들 외에 추가 화합물들을 포함한다. 상기 추가 화합물들은 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 본원에 개시된 것과 동일한 방법으로 제조될 수 있다.
(1) 입체 이성질체 형태들 중 임의의 하나 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00028
화학식에서,
R1은 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, Ar 및 Ar-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, Ar, Ar-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-O-, Ar-O- 및 Ar-(C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
R2 및 R3기는, 인접한 고리 탄소 원자들에 결합된 경우에, 자신들이 속한 탄소 원자와 함께 벤젠 고리를 형성하되, 이러한 벤젠 고리는 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 시아노 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 불소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
R4 및 R5 기는 자신들이 속한 탄소 원자와 함께, 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 (C3-C7)-사이클로알칸 고리를 형성하고;
R11, R12, R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
Ar은 모두 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, 시아노 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는, 페닐; 나프틸; 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한 방향족의 5-원 또는 6-원 단일환 헤테로사이클로 이루어진 군에서 선택되고;
V는 R11-O- 및 R12-N(R13)-로 이루어진 군에서 선택되며, 이 경우에 G 및 M은 존재하지 않거나, 또는
V는 -N(R14)-, -N(R14)-(C1-C4)-알킬- 및 -O-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되며, 이 경우에
G는 직접 결합; 및 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 시아노 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 페닐렌으로 이루어진 군에서 선택되되, 단 V가 -N(R14)- 또는 -O-이면 G는 직접 결합이 아니며;
M은 R11-O-C(O)- 및 R12-N(R13)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
모든 알킬기는 비치환되거나 또는 1개 이상의 불소 치환기에 의해 치환되고, 모든 사이클로알킬기는 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환된다.
(2) 입체 이성질체 형태들 중 임의의 하나 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는, 주제(1)에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로서,
R1은 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, Ar 및 Ar-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, Ar, Ar-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-O-, Ar-O- 및 Ar-(C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
R2 및 R3기는, 인접한 고리 탄소 원자들에 결합된 경우에, 자신들이 속한 탄소 원자와 함께 벤젠 고리를 형성하되, 이러한 벤젠 고리는 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 시아노 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
R4 및 R5 기는 자신들이 속한 탄소 원자와 함께, 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 (C3-C7)-사이클로알칸 고리를 형성하고;
R11, R12, R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
Ar은 모두 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, 시아노 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는, 페닐; 나프틸; 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한 방향족의 5-원 또는 6-원 단일환 헤테로사이클로 이루어진 군에서 선택되고;
V는 R11-O-이고, 이 경우 G와 M은 존재하지 않거나, 또는
V는 -N(R14)-, -N(R14)-(C1-C4)-알킬-, -O- 및 -O-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되며, 이 경우에
G는 직접 결합; 및 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 시아노 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 페닐렌으로 이루어진 군에서 선택되되, 단 V가 -N(R14)-이면 G는 직접 결합이 아니며;
M은 R11-O-C(O)- 및 R12-N(R13)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
모든 알킬기는 비치환되거나 또는 1개 이상의 불소 치환기에 의해 치환되고, 모든 사이클로알킬기는 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환된다.
(3) 입체 이성질체 형태들 중 임의의 하나 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는, 주제(1) 및 주제(2) 중 하나 이상에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로서,
R1은 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, Ar 및 Ar-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, Ar, Ar-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, Ar-O- 및 Ar-(C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
R2 및 R3기는, 인접한 고리 탄소 원자들에 결합된 경우에, 자신들이 속한 탄소 원자와 함께 벤젠 고리를 형성하되, 이러한 벤젠 고리는 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 시아노 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
R4 및 R5 기는 자신들이 속한 탄소 원자와 함께, 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 (C3-C7)-사이클로알칸 고리를 형성하고;
R11, R12, R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
Ar은 모두 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는, 페닐; 나프틸; 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한 방향족의 5-원 또는 6-원 단일환 헤테로사이클로 이루어진 군에서 선택되고;
V는 R11-O-이고, 이 경우 G와 M은 존재하지 않거나, 또는
V는 -N(R14)- 및 -N(R14)-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되며, 이 경우에
G는 직접 결합; 및 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 페닐렌으로 이루어진 군에서 선택되되, 단 V가 -N(R14)-이면 G는 직접 결합이 아니며;
M은 R11-O-C(O)- 및 R12-N(R13)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
모든 알킬기는 비치환되거나 또는 1개 이상의 불소 치환기에 의해 치환되고, 모든 사이클로알킬기는 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환된다.
(4) 입체 이성질체 형태들 중 임의의 하나 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는, 주제(1) 내지 (3) 중 하나 이상에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로서,
R1은 (C1-C4)-알킬, Ar 및 Ar-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, Ar, Ar-(C1-C4)-알킬- 및 Ar-O-로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
R2 및 R3기는, 인접한 고리 탄소 원자들에 결합된 경우에, 자신들이 속한 탄소 원자와 함께 벤젠 고리를 형성하되, 이러한 벤젠 고리는 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 시아노 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
R4 및 R5 기는 자신들이 속한 탄소 원자와 함께, 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 (C3-C7)-사이클로알칸 고리를 형성하고;
R11 및 R14는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
Ar은 모두 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는, 페닐; 나프틸; 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한 방향족의 5-원 또는 6-원 단일환 헤테로사이클로 이루어진 군에서 선택되고;
V는 R11-O-이고, 이 경우 G와 M은 존재하지 않거나, 또는
V는 -N(R14)- 및 -N(R14)-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되며, 이 경우에
G는 직접 결합; 및 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 페닐렌으로 이루어진 군에서 선택되되, 단 V가 -N(R14)-이면 G는 직접 결합이 아니며;
M은 R11-O-C(O)-이고;
모든 알킬기는 비치환되거나 또는 1개 이상의 불소 치환기에 의해 치환되고, 모든 사이클로알킬기는 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환된다.
(5) 입체 이성질체 형태들 중 임의의 하나 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는, 주제(1) 내지 (4) 중 하나 이상에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로서,
R1은 (C1-C4)-알킬, Ar 및 Ar-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, Ar 및 Ar-O-로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
R2 및 R3기는, 인접한 고리 탄소 원자들에 결합된 경우에, 자신들이 속한 탄소 원자와 함께 벤젠 고리를 형성하되, 이러한 벤젠 고리는 비치환되거나 또는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
R4 및 R5 기는 자신들이 속한 탄소 원자와 함께, 비치환되거나 또는 1개 이상의 불소 치환기에 의해 치환되는 (C3-C7)-사이클로알칸 고리를 형성하고;
R11 및 R14는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
Ar은 모두 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는, 페닐; 나프틸; 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한 방향족의 5-원 또는 6-원 단일환 헤테로사이클로 이루어진 군에서 선택되고;
V는 R11-O-이고, 이 경우 G와 M은 존재하지 않거나, 또는
V는 -N(R14)- 및 -N(R14)-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되며, 이 경우에
G는 직접 결합; 및 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 페닐렌으로 이루어진 군에서 선택되되, 단 V가 -N(R14)-이면 G는 직접 결합이 아니며;
M은 R11-O-C(O)-이고;
모든 알킬기는 비치환되거나 또는 1개 이상의 불소 치환기에 의해 치환된다.
(6) 입체 이성질체 형태들 중 임의의 하나 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는, 주제(1) 내지 (5) 중 하나 이상에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로서, 하기로 이루어진 군에서 선택된다:
2-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피온산,
[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-아세트산,
1-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-사이클로펜탄카복실산,
2-[1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피온산,
2-[1-(2-클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피온산,
2-[1-(4-클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피온산,
2-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-부티르산,
2-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-프로피온산,
4-({2-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피오닐아미노}-메틸)-벤조산,
4-({2-[1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피오닐아미노}-메틸)-벤조산,
4-({2-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-아세틸아미노}-메틸)-벤조산,
4-({2-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-부티릴아미노}-메틸)-벤조산,
4-({2-[1-(2-클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피오닐아미노}-메틸)-벤조산,
4-({2-[1-(4-클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피오닐아미노}-메틸)-벤조산,
4-({2-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-프로피오닐아미노}-메틸)-벤조산,
4-{2-[1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-프로피오닐아미노}-벤조산,
4-{2-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-3-메틸-부티릴아미노}-벤조산,
4-{2-[1-(4-클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-프로피오닐아미노}-벤조산,
4-[2-(3-나프탈렌-2-일-1-페닐-1H-피라졸-4-일메톡시)-프로피오닐아미노]-벤조산,
4-{2-[1-(2-클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-프로피오닐아미노}-벤조산,
4-[2-(3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메톡시)-프로피오닐아미노]-벤조산,
4-[2-(1,3-디페닐-1H-피라졸-4-일메톡시)-프로피오닐아미노]-벤조산,
4-{2-[1-벤질-3-(3-메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-일메톡시]-프로피오닐아미노}-벤조산,
4-{2-[5-(4-플루오로-페녹시)-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일메톡시]-프로피오닐아미노}-벤조산,
4-[2-(2-메틸-2H-인다졸-3-일메톡시)-프로피오닐아미노]-벤조산,
4-{2-[3-(4-사이클로헥실-페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일메톡시]-프로피오닐아미노}-벤조산,
4-[2-(1-페닐-3-티오펜-2-일-1H-피라졸-4-일메톡시)-프로피오닐아미노]-벤조산, 및
4-[2-(1,5-디페닐-1H-피라졸-3-일메톡시)-프로피오닐아미노]-벤조산.
(7) 약제로 사용되는, 주제(1) 내지 (6) 중 하나 이상에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(8) LPA 수용체 LPAR5의 억제, 또는 혈소판 응집 또는 혈전 형성의 감소 또는 억제, 또는 비만 세포의 활성화 감소 또는 억제, 또는 소교 세포의 활성화 감소 또는 억제에 반응하는 질환의 치료에 사용되는, 주제(1) 내지 (6) 중 하나 이상에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(9) 혈전색전증 질환, 심정맥 혈전증, 정맥 또는 동맥혈 혈전색전증, 혈전정맥염, 관상동맥 또는 대뇌동맥 혈전증, 대뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 파종성 혈관내 응고, 심혈관 장애, 일과성 내허혈 발작, 뇌졸중, 급성심근경색, 가변성 협심증, 만성 불변성 협심증, 말초 혈관계 질환, 자간전증/자간, 및 혈전성 감소성 자반병, 염증성 질환, 통각 과민증, 천식, 다발성 경화증, 염증성 통증, 혈관 형성, 죽상혈전증, 알레르기성 반응 또는 재협착증의 치유법에 사용되는, 주제(1) 내지 (6) 중 하나 이상에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(10) 비정상적 혈전 형성, 급성심근경색, 가변성 협심증, 혈전색전증, 혈전용해 치료 또는 경피적 관동맥 확장술(PTCA)과 관련된 급성 혈관 폐쇄, 일과성 내허혈 발작, 뇌졸중, 관상동맥 또는 말초 동맥의 간헐성 파행 또는 우회로 이식, 관 내강 협소화, 재협착증 포스트 관상동맥 또는 정맥 확장술, 장기 혈액투석 환자의 혈관 삽입 개방률의 유지, 복부 수술, 무릎 수술 또는 히프 수술에 따른 하지장골의 정맥에서 발생하는 병리학적 혈전 형성, 폐 혈전색전증의 위험, 또는 패혈성 쇼크, 바이러스 감염 또는 암 도중에 혈관계 내에서 발생하는 파종성 전신 혈관내 혈액 응고 장애의 치유법에 사용되는, 주제(1) 내지 (6) 중 하나 이상에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(11) 염증성 통증, 천식, 혈관형성, 중추 신경계 또는 말초 신경계의 탈수 질환, 다발성 경화증, 횡단 척수염, 시신경염, 데빅병, Guillain-Barre 증후군 또는 만성 염증성 탈수 다발성 신경장애의 치유법에 사용되는, 주제(1) 내지 (6) 중 하나 이상에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(12) 주제(1) 내지 (6) 중 하나 이상에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 운반체를 포함하는, 약학적 조성물.
화합물의 합성시 최종 단계에서 트리플루오로아세트산 또는 아세트산과 같은 산을 사용하였을 때, 예를 들어, 트리플루오로아세트산을 산-분해성 보호기(예컨대, tBu 기)로 이용하였을 때, 또는 이러한 산을 함유한 용리액을 사용한 크로마토그래피법으로 화합물을 정제하였을 때, 일부 경우, 후처리 과정, 예를 들어 동결-건조 공정의 상세 사항에 따라, 화합물의 일부 또는 전부는 사용된 산의 염 형태로, 예를 들면 아세트산 염, 포름산염 또는 트리플루오로아세트산염 또는 염산염의 형태로 수득되었다. 마찬가지로, 가령 염기성 질소와 같은 염기성 중심을 갖는 출발물질 또는 중간체를 수득하여, 유리 염기 또는 가령 트리플루오로아세트산염, 브롬화수소산 염, 황산 염, 또는 염산 염과 같은 염 형태로 사용하였다. 실온은 약 20℃ 내지 25℃의 온도를 의미한다.
약어들
아세토니트릴 MeCN
tert-부틸 tBu
N,N-디메틸포름아미드 DMF
N-에틸모르폴린 NEM
테트라하이드로퓨란 THF
트리플루오로아세트산 TFA
실시예 1: 2-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피온산
Figure pct00029
(i) [5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]-메탄올
130 ml의 THF 중에 5 g의 5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산을 용해시켜 얻은 용액에, THF 중의 1M 보란 용액 40 ml를 실온에서 적가하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 10시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 20 ml의 메탄올을 조심스럽게 첨가하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 잔기를 에틸 아세테이트에 용해하였다. 유기층을 1M 염산, 염화나트륨 포화 용액, 및 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기층들을 합친 다음, MgSO4 상에서 건조하고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 백색 고형물 형태의 생성물을 수득하였으며, 추가 정제 없이 사용하였다.
수율: 4.6 g.
(ii) 2-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
15 ml의 DMF에 1.6 g의 [5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]-메탄올을 용해시켜 얻은 용액에, 870 mg의 수소화나트륨(광물유 중 60%)을 실온에서 첨가하였다. 15분 후에, 1.6 g의 요오드화테트라부틸암모늄과 3.4 g의 2-브로모-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 희석시킨 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 용리시키면서 chem elut® 카트리지를 통해 여과시켰다. 감압 하에 용매를 제거하고, 조 생성물을 n-헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피법으로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 모으고, 감압 하에 용매를 증발시켰다.
수율: 1.3 g.
(iii) 2-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피온산
10 ml THF에 735 mg의 2-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 용해시켜 얻은 용액에, 1 ml 물 중의 51 mg LiOH 용액을 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에, 1M 염산을 첨가하여 혼합물을 pH 2로 만들었다. 감압 하에 반응 혼합물을 농축시키고, 수용액층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층들을 합치고, MgSO4 상에서 건조한 다음, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔기를 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 용리: 0.1% TFA를 함유한 물/MeCN의 구배)로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 증발시키고 동결건조시켜, 백색 고형물을 수득하였다. 수율: 677 mg.
MS (ES-): m/e= 451, 클로로 패턴.
실시예 2: [5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-아세트산
Figure pct00030
표제 화합물을 실시예 1에 설명된 것과 유사하게 제조하였다.
MS (ES-): m/e = 423, 클로로 패턴.
실시예 3: 1-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-사이클로펜탄카복실산
Figure pct00031
표제 화합물을 실시예 1에 설명된 것과 유사하게 제조하였다.
MS (ES-): m/e = 477, 클로로 패턴.
실시예 4: 2-[1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피온산
Figure pct00032
(i) 리튬 3-에톡시카보닐-2-메틸-3-옥소-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올레이트
118 ml의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (리튬 헥사메틸디실아지드; 메틸사이클로헥산 중 0.9 M) 용액에, 51 ml 메틸사이클로헥산 중의 1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온 20 g을 15분에 걸쳐 적가하는 동시에, 반응 혼합물을 15 내지 25℃에 유지하였다. 2시간 동안 교반한 후, 15 ml의 디에틸 옥살레이트를 30분에 걸쳐 적가하고, 그 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 그런 후, 침전된 생성물을 여과법으로 수거한 다음, n-헵탄으로 세척하였다. 단리된 조 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 다음 반응 단계에서 사용하였다. 수율: 19 g.
(ii) 1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산
184 ml의 에탄올에 10 g의 리튬 3-에톡시카보닐-2-메틸-3-옥소-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올레이트, 6.9 g의 (2,4-디클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드 및 74 ml의 황산(50%)을 용해시켜 얻은 용액을 7시간 동안 가열 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 감압 하에 유기 용매를 제거하고, 잔기를 100 ml의 물로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, MgSO4 상에서 건조한 후, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔기를 100 ml THF에 용해시키고, 20 ml 물 중의 LiOH 1.4 g 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃까지 7시간 동안 가열하였다. 이어서, 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물에 반-농축된 염산을 첨가하여, pH 1까지 산성화하였다. 침전되는 생성물을 여과법으로 수거한 다음, 물로 세척하였다. 잔기를 디클로로메탄으로 2회, 톨루엔으로 2회 함께 증류시켰다. 단리된 조 생성물을 다음 반응 단계에서 사용하였다. 수율: 13 g.
(iii) [1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일]-메탄올
30 ml의 THF에 4.5 g의 1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 용해시켜 얻은 용액에, THF 중의 1M 보란 용액 43 ml를 실온에서 적가하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 10시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 20 ml의 메탄올을 조심스럽게 첨가하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 잔기를 에틸 아세테이트에 용해하였다. 유기층을 1M 염산, 염화나트륨 포화 용액, 및 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기층들을 합친 다음, MgSO4 상에서 건조하고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 백색 고형물 형태의 생성물을 수득하였으며, 추가 정제 없이 사용하였다.
수율: 4.3 g.
(iv) 2-[1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
15 ml의 DMF에 2 g의 [1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일]-메탄올을 용해시켜 얻은 용액에, 997 mg의 수소화나트륨(광물유 중 60%)을 실온에서 첨가하였다. 15분 후에, 1.8 g의 요오드화테트라부틸암모늄과 2.9 g의 2-브로모-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 희석시킨 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 용리시키면서 chem elut® 카트리지를 통해 여과시켰다. 감압 하에 용매를 제거하고, 조 생성물을 n-헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피법으로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 모으고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 수율: 1.3 g.
(v) 2-[1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피온산
6 ml THF에 1 g의 2-[1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 용해시켜 얻은 용액에, 1 ml 물 중의 232 mg LiOH 용액을 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에, 1M 염산을 첨가하여 혼합물을 pH 2로 만들었다. 감압 하에 반응 혼합물을 농축시키고, 수용액층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층들을 합치고, MgSO4 상에서 건조한 다음, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔기를 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 용리: 0.1% TFA를 함유한 물/MeCN의 구배)로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 증발시키고 동결건조시켜, 황색 고형물을 수득하였다. 수율: 634 mg.
MS (ES-): m/e= 485, 클로로 패턴.
실시예 5: 2-[1-(2-클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피온산
Figure pct00033
표제 화합물을 실시예 5에 설명된 것과 유사하게 제조하였다.
MS (ES-): m/e= 451, 클로로 패턴.
실시예 6: 2-[1-(4-클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피온산
Figure pct00034
표제 화합물을 실시예 5에 설명된 것과 유사하게 제조하였다.
MS (ES-): m/e= 451, 클로로 패턴.
실시예 7: 2-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-부티르산
Figure pct00035
표제 화합물을 실시예 5에 설명된 것과 유사하게 제조하였다.
MS (ES-): m/e= 452, 클로로 패턴.
실시예 8: 2-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-프로피온산
Figure pct00036
표제 화합물을 실시예 5에 설명된 것과 유사하게 제조하였다.
MS (ES-): m/e= 439, 클로로 패턴.
실시예 9: 4-({2-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피오닐아미노}-메틸)-벤조산
Figure pct00037
(i) [5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]-메탄올
130 ml의 THF 중에 5 g의 5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산을 용해시켜 얻은 용액에, THF 중의 1M 보란 용액 40 ml를 실온에서 적가하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 10시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 20 ml의 메탄올을 조심스럽게 첨가하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 잔기를 에틸 아세테이트에 용해하였다. 유기층을 1M 염산, 염화나트륨 포화 용액, 및 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기층들을 합친 다음, MgSO4 상에서 건조하고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 백색 고형물 형태의 생성물을 수득하였으며, 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 4.6 g.
(ii) 2-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
15 ml의 DMF에 1.6 g의 [5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]-메탄올을 용해시켜 얻은 용액에, 870 mg의 수소화나트륨(광물유 중 60%)을 실온에서 첨가하였다. 15분 후에, 1.6 g의 요오드화테트라부틸암모늄과 3.4 g의 2-브로모-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 희석시킨 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 용리시키면서 chem elut® 카트리지를 통해 여과시켰다. 감압 하에 용매를 제거하고, 조 생성물을 n-헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피법으로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 모으고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 수율: 1.3 g.
(iii) 2-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피온산
10 ml THF에 1.3 g의 2-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 용해시켜 얻은 용액에, 3 ml 물 중의 130 mg LiOH 용액을 실온에서 첨가하였다. 5시간 후에, 1M 염산을 첨가하여 혼합물을 pH 2로 만들었다. 감압 하에 반응 혼합물을 농축시키고, 수용액층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층들을 합치고, MgSO4 상에서 건조한 다음, 감압 하에 용매를 제거하였다. 단리된 조 생성물을 다음 반응 단계에서 사용하였다. 수율: 1.5 g.
(iv) 4-({2-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피오닐아미노}-메틸)-벤조산
5 ml DMF에 710 mg의 2-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 용해시켜 얻은 용액에, 360 mg의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC), 345 mg의 펜타플루오로페놀 및 392 mg의 NEM을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 후, 353 mg의 4-아미노메틸-벤조산, 및 5 ml DMF 중의 540 mg NEM을 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트로 용리시키면서 chem elut® 카트리지를 통해 여과시켰다. 감압 하에 용매를 제거하고, 잔기를 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 용리: 0.1% TFA를 함유한 물/MeCN의 구배)로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 증발시키고 동결건조시켜, 백색 고형물을 수득하였다. 수율: 288 mg.
MS (ES-): m/e= 586, 클로로 패턴.
실시예 10: 4-({2-[1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피오닐아미노}-메틸)-벤조산
Figure pct00038
(i) 리튬 3-에톡시카보닐-2-메틸-3-옥소-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올레이트
118 ml의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (리튬 헥사메틸디실아지드; 메틸사이클로헥산 중 0.9 M) 용액에, 51 ml 메틸사이클로헥산 중의 1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온 20 g을 15분에 걸쳐 적가하는 동시에, 반응 혼합물을 15 내지 25℃에 유지하였다. 2시간 동안 교반한 후, 15 ml의 디에틸 옥살레이트를 30분에 걸쳐 적가하고, 그 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 그런 후, 침전된 생성물을 여과법으로 수거한 다음, n-헵탄으로 세척하였다. 단리된 조 생성물을 진공 하에 건조시킨 후에 다음 반응 단계에서 사용하였다. 수율: 19 g.
(ii) 1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산
184 ml의 에탄올에 10 g의 리튬 3-에톡시카보닐-2-메틸-3-옥소-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올레이트, 6.9 g의 (2,4-디클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드 및 74 ml의 황산(50%)을 용해시켜 얻은 용액을 7시간 동안 가열 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 감압 하에 유기 용매를 제거하고, 잔기를 100 ml의 물로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, MgSO4 상에서 건조한 후, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔기를 100 ml THF에 용해시키고, 20 ml 물 중의 LiOH 1.4 g 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃까지 7시간 동안 가열하였다. 이어서, 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물에 반-농축된 염산을 첨가하여, pH 1까지 산성화하였다. 침전되는 생성물을 여과법으로 수거한 다음, 물로 세척하였다. 잔기를 디클로로메탄으로 2회, 톨루엔으로 2회 함께 증류시켰다. 단리된 조 생성물을 다음 반응 단계에서 사용하였다. 수율: 13 g.
(iii) [1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일]-메탄올
30 ml의 THF에 4.5 g의 1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 용해시켜 얻은 용액에, THF 중의 1M 보란 용액 43 ml를 실온에서 적가하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 10시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 20 ml의 메탄올을 조심스럽게 첨가하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 잔기를 에틸 아세테이트에 용해하였다. 유기층을 1M 염산, 염화나트륨 포화 용액, 및 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기층들을 합친 다음, MgSO4 상에서 건조하고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 백색 고형물 형태의 생성물을 수득하였으며, 추가 정제 없이 사용하였다.
수율: 4.3 g.
(iv) 2-[1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
12 ml의 DMF에 2 g의 [1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일]-메탄올을 용해시켜 얻은 용액에, 997 mg의 수소화나트륨(광물유 중 60%)을 실온에서 첨가하였다. 15분 후에, 1.8 g의 요오드화테트라부틸암모늄과 2.9 g의 2-브로모-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 희석시킨 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 용리시키면서 chem elut® 카트리지를 통해 여과시켰다. 감압 하에 용매를 제거하고, 조 생성물을 n-헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피법으로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 모으고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 수율: 735 mg.
(v) 2-[1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피온산
5 ml THF에 735 mg의 2-[1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 용해시켜 얻은 용액에, 1 ml 물 중의 51 mg LiOH 용액을 실온에서 첨가하였다. 5시간 후에, 1M 염산을 첨가하여 혼합물을 pH 2로 만들었다. 감압 하에 반응 혼합물을 농축시키고, 수용액층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층들을 합치고, MgSO4 상에서 건조한 다음, 감압 하에 용매를 제거하였다. 단리된 조 생성물을 다음 반응 단계에서 사용하였다. 수율: 677 mg.
(vi) 4-({2-[1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피오닐아미노}-메틸)-벤조산
9 ml DMF에 600 mg의 2-[1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피온산을 용해시켜 얻은 용액에, 283 mg의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC), 271 mg의 펜타플루오로페놀 및 300 mg의 NEM을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 후, 278 mg의 4-아미노메틸-벤조산, 및 10 ml DMF 중의 424 mg NEM을 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트로 용리시키면서 chem elut® 카트리지를 통해 여과시켰다. 감압 하에 용매를 제거하고, 잔기를 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 용리: 0.1% TFA를 함유한 물/MeCN의 구배)로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 증발시키고 동결건조시켜, 백색 고형물을 수득하였다. 수율: 204 mg.
MS (ES-): m/e= 618, 클로로 패턴.
실시예 11: 4-({2-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-아세틸아미노}-메틸)-벤조산
Figure pct00039
표제 화합물을 실시예 11에 설명된 것과 유사하게 제조하였다.
MS (ES-): m/e = 556, 클로로 패턴.
실시예 12: 4-({2-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-부티릴아미노}-메틸)-벤조산
Figure pct00040
표제 화합물을 실시예 11에 설명된 것과 유사하게 제조하였다.
MS (ES-): m/e = 586, 클로로 패턴.
실시예 13: 4-({2-[1-(2-클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피오닐아미노}-메틸)-벤조산
Figure pct00041
표제 화합물을 실시예 11에 설명된 것과 유사하게 제조하였다.
MS (ES-): m/e = 584, 클로로 패턴.
실시예 14: 4-({2-[1-(4-클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피오닐아미노}-메틸)-벤조산
Figure pct00042
표제 화합물을 실시예 11에 설명된 것과 유사하게 제조하였다.
MS (ES-): m/e = 584, 클로로 패턴.
실시예 15: 4-({2-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-프로피오닐아미노}-메틸)-벤조산
Figure pct00043
표제 화합물을 실시예 11에 설명된 것과 유사하게 제조하였다.
MS (ES-): m/e = 570, 클로로 패턴.
실시예 16: 4-{2-[1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-프로피오닐아미노}-벤조산
Figure pct00044
(i) 4-(2-브로모-프로피오닐아미노)-벤조산 메틸 에스테르
17 ml의 톨루엔에 1.1 g의 4-아미노-벤조산 메틸 에스테르를 용해시켜 얻은 용액에, 2.2 ml의 피리딘과 1.5 g의 2-브로모-프로피오닐 브로마이드를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 물로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트로 용리시키면서 chem elut® 카트리지를 통해 여과시켰다. 감압 하에 용매를 제거하고, 조 생성물을 n-헵탄/에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피법으로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 모으고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 수율: 2 g.
(ii) 4-{2-[1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-프로피오닐아미노}-벤조산
3 ml의 DMF에 100 mg의 [1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일]-메탄올을 용해시켜 얻은 용액에, 54 mg의 수소화나트륨(광물유 중 60%)을 실온에서 첨가하였다. 15분 후에, 100 mg의 요오드화테트라부틸암모늄과 117 mg의 4-(2-브로모-프로피오닐아미노)-벤조산 메틸 에스테르를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃까지 8시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 1M 염산 수용액으로 희석하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 용리시키면서 chem elut® 카트리지를 통해 여과시켰다. 감압 하에 용매를 제거하고, 잔기를 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 용리: 0.1% TFA를 함유한 물/MeCN의 구배)로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 증발시키고 동결건조시켜, 백색 고형물을 수득하였다. 수율:24 mg.
MS (ES-): m/e= 590, 클로로 패턴.
실시예 17: 4-{2-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-3-메틸-부티릴아미노}-벤조산
Figure pct00045
표제 화합물을 실시예 16에 설명된 것과 유사하게 제조하였다.
MS (ES-): m/e= 584, 클로로 패턴.
실시예 18: 4-{2-[1-(4-클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-프로피오닐아미노}-벤조산
Figure pct00046
표제 화합물을 실시예 16에 설명된 것과 유사하게 제조하였다.
MS (ES-): m/e= 556, 클로로 패턴.
실시예 19: 4-[2-(3-나프탈렌-2-일-1-페닐-1H-피라졸-4-일메톡시)-프로피오닐아미노]-벤조산
Figure pct00047
표제 화합물을 실시예 16에 설명된 것과 유사하게 제조하였다.
MS (ES-): m/e= 590.
실시예 20: 4-{2-[1-(2-클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-프로피오닐아미노}-벤조산
Figure pct00048
표제 화합물을 실시예 16에 설명된 것과 유사하게 제조하였다.
MS (ES-): m/e= 556, 클로로 패턴.
실시예 21: 4-[2-(3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메톡시)-프로피오닐아미노]-벤조산
Figure pct00049
표제 화합물을 실시예 16에 설명된 것과 유사하게 제조하였다.
MS (ES-): m/e = 392.
실시예 22: 4-[2-(1,3-디페닐-1H-피라졸-4-일메톡시)-프로피오닐아미노]-벤조산
Figure pct00050
표제 화합물을 실시예 16에 설명된 것과 유사하게 제조하였다.
MS (ES-): m/e = 440.
실시예 23: 4-{2-[1-벤질-3-(3-메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-일메톡시]-프로피오닐아미노}-벤조산
Figure pct00051
표제 화합물을 실시예 16에 설명된 것과 유사하게 제조하였다.
MS (ES-): m/e = 484.
실시예 24: 4-{2-[5-(4-플루오로-페녹시)-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일메톡시]-프로피오닐아미노}-벤조산
Figure pct00052
표제 화합물을 실시예 16에 설명된 것과 유사하게 제조하였다.
MS (ES-): m/e = 488.
실시예 25: 4-[2-(2-메틸-2H-인다졸-3-일메톡시)-프로피오닐아미노]-벤조산
Figure pct00053
표제 화합물을 실시예 16에 설명된 것과 유사하게 제조하였다.
MS (ES-): m/e = 352.
실시예 26: 4-{2-[3-(4-사이클로헥실-페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일메톡시]-프로피오닐아미노}-벤조산
Figure pct00054
표제 화합물을 실시예 16에 설명된 것과 유사하게 제조하였다.
MS (ES-): m/e = 522.
실시예 27: 4-[2-(1-페닐-3-티오펜-2-일-1H-피라졸-4-일메톡시)-프로피오닐아미노]-벤조산
Figure pct00055
표제 화합물을 실시예 16에 설명된 것과 유사하게 제조하였다.
MS (ES-): m/e = 446.
실시예 28: 4-[2-(1,5-디페닐-1H-피라졸-3-일메톡시)-프로피오닐아미노]-벤조산
Figure pct00056
표제 화합물을 실시예 16에 설명된 것과 유사하게 제조하였다.
MS (ES-): m/e = 440.
약물성 시험
LPA 수용체 LPAR5를 억제하거나 또는 봉쇄시키기 위한 화학식 I의 화합물의 능력은 세포 기능에 미치는 영향을 측정함으로써 평가될 수 있다. 단일 큐벳을 사용하는 Born 방법과 같은 혈소판 응집 검정, 그리고 비만 세포 및 소교 세포의 경우에는 Molecular Devices Inc.의 형광 이미징 플레이트 판독기(FLIPR) 검정을 이용하여 상기 화합물의 능력을 평가하였다.
A) 세척처리된 인간 혈소판(전구, thrombocyte)에 대한 응집 검정
각각 1/10 부피의 구연산염 버퍼를 함유한 3 x 20 ml 주사기를 사용하여 건강한 지원자들로부터 전혈을 제공받았다. 항응고 전혈을 50 ml 폴리프로필렌 원뿔형 튜브(튜브 당 30 ml)에 옮겨 담았다. 원심 제동장치를 사용하지 않고, 이들 튜브를 실온에서 150 x g로 10분 동안 원심분리시켰다. 이 과정의 결과로, 하층에는 세포 성분들이 위치하고, 혈소판이 풍부한 혈장(PRP)은 상청액(상층)이 되었다. 각 튜브로부터 PRP층을 수거한 후, 각 기증자를 위해 하나로 합쳤다. 첫 번째의 원심분리 후에 세포 성분들이 동반배출되는 것을 막기 위해, 대략 5 ml의 PRP를 튜브에 남겨 두었다. ABX Micros 60 카운터를 사용하여 혈소판 농도를 측정하였다. PRP 층을 50 ml 새 튜브에 옮겨 담았다. 실온에 10분간 방치한 후, PRP 1 ml 당 1 μl의 PGI2(트리스-HCl 중 1mM / pH 8.8)와 180 μl의 ACD/A를 첨가하였다. 그런 후에는 PRP를 10 ml 새 튜브에 옮겨 담고, 10분 동안 500 x g로 원심분리시켰다. 원심분리가 끝났을 때, 튜브 바닥에 세포 펠렛이 보였다. 상청액을 조심스럽게 따라 버리고, 인간의 혈소판으로 구성된 상기 세포 펠렛을 10 ml 버퍼 T(버퍼 T 조성: 145mM NaCl, 5mM KCl, 0.1mM MgCl2 x 6 H2O, 15mM HEPES, 5.5mM 글루코오스, pH 7.4)에 용해시켰다. 이 용액 내의 혈소판 농도를 측정하고, 버퍼 T를 첨가하여, 최종 농도 3.5 X 105 혈소판/ml를 얻었다.
실온에서의 10분이 지난 후, 혈소판 용액 1 ml 당 1 μl의 PGI2를 첨가하고, 10 ml 새 튜브들에 분배하였다. 10분 동안 500 x g에서의 원심분리 단계를 수행한 다음, 상청액을 따라 버리고, 혈소판을 버퍼 T에 재현탁시켜, 최종 농도 3.5 x 105 혈소판/버퍼 T ml를 얻었다. 사용하기 전, 혈소판-함유 버퍼를 실온에서 30분 동안 평형 상태로 만들었다. Platelet Aggregation Profiler®(PAP-4 또는 -8E, BIO/DATA Corporation)을 사용하여 1회용 큐벳에서 인간 혈소판 응집 검정을 수행하였다. 단일 실험으로, 320 μl의 혈소판 용액을 검정용 큐벳에 옮겨 담고, 여기에 20 μl의 구연산칼슘 용액(H2O 중 10mM)과 20 μl의 피브리노겐 용액(H2O 중20mg/ml)을 첨가하였다. 검정용 큐벳을 37℃에서 1,200 rpm으로 교반하면서 응집 검정을 수행하였다. EC50를 구하기 위해, 8개의 검정용 큐벳을 전술한 바와 같이 상이한 농도의 LPA로 채웠다. 37℃에서 1,200 rpm(분당 회전수)으로 교반하면서 6분에 걸쳐 응집 현상을 측정하였다. 본 검정의 결과를 활성도%로 표현하고, 6분에 걸쳐 최대 응집(Tmax) 또는 흡광도의 곡선 아래 면적(AUC)을 이용하여 계산하였다. 테스트 화합물들의 억제 효과(IC50)는 최대 응집의 감소값으로 결정되었다. 실험을 시작하기에 앞서 테스트 화합물을 37℃에서 1200 rpm으로 교반하면서 5분 동안 배양하였다. 세척처리된 인간 혈소판을 사용하여 전술된 바와 같은 혈소판 응집 검정을 수행하여 본 발명의 예시적 화합물에 대한 IC50 데이터를 표 1에 나타내었다.
실시예 IC50(μM) 실시예 IC50(μM)
7 4.7 12 4.3
8 4.1 15 6.5
9 2.9 17 15.9
B) 형광 이미징 플레이트 판독기(FLIPR) 검정법을 이용한, 인간의 비만 세포주 HMC-1 및 쥐의 소교 세포주 BV-2에서의 세포내 Ca2 + 방출 측정
LPA 수용체 LPAR5를 억제하거나 또는 봉쇄시키기 위한 화학식 I의 화합물의 능력은 인간 또는 동물의 세포에서의 세포내 Ca2 + 방출을 측정함으로써 평가될 수 있다. LPA의 활성화 잠재성과 화학식 I의 화합물의 억제 효과를 분석하기 위해, LPAR5 발현이 높은 두 개의 세포주, 인간의 비만 세포주 HMC-1 및 쥐의 소교 세포주 BV-2(도 1 및 도 2)를 사용하였다. 인간의 비만 세포를 사용한 FLIPR 검정의 경우, 96-웰-포맷으로, 플라스크 배양으로부터 HMC-1 현탁 세포들을 수확하고, 재현탁시킨 후, 개수를 세었다. 14 x 106 HMC-1 세포들을 50 ml 새 튜브에 옮겨 담고, 3분 동안 540 x g으로 원심분리시켰다. 튜브의 바닥에 생긴 세포 펠렛을 15 ml의 로딩 버퍼(loading buffer)(로딩 버퍼는 HBSS 버퍼(pH 7.4), 0.1% BSA(소 혈청 알부민), 2 μM FLUO-4 염료를 함유하였고; HBSS 버퍼(pH 7.4)는 1 x HBSS, 20mM HEPES, 0.01% Pluronic F-127, 2.5mM Probenicid를 함유함)를 사용하여 재현탁시켰다.
로딩 버퍼 내의 세포들을 45 내지 60분 동안 37℃에서 배양하였다. 배양 세포를 3분 동안 540 x g으로 원심분리시킨 다음, 21 ml의 HBSS 버퍼(pH 7.4)를 사용하여 재현탁시켰다. 폴리-D-리신이 코팅된 96-웰-플레이트의 각 웰에 100,000 세포/웰과 등량인 150 μl의 셀 용액을 채웠다. 96-웰-플레이트를 2분 동안 100 x g(제동장치를 사용하지 않음)으로 원심분리시킨 다음, 37℃에서 30분 동안 회수하였다. 이 과정이 끝나면 세포들을 LPA(HBSS 중 pH 7.4 및 0.1% BSA)로 자극하여 HMC-1 세포에서 LPA의 EC50을 구하였다. 화학식 I의 화합물의 억제 효과를 측정하기 위해, LPA 첨가 10분 전에 테스트 화합물을 96-웰-플레이트에 담긴 세포들에 첨가하였다. 검정 결과를 활성화%로 표현하고, 활성화의 최대 피크(Amax)를 이용하여 계산하였다. 인간의 비만 세포주 HMC-1을 사용하여 전술된 바와 같은 FLIPR 검정을 수행하여 본 발명의 예시적 화합물에 대한 IC50 데이터를 표 2에 나타내었다. FLIPR 검정을 수행하기 하루 전에 부착 BV-2 세포들을 폴리-D-리신 코팅된 96-웰-플레이트 상에 씨딩하였다(100000 세포/웰). FLIPR 검정 당일에 96-웰-플레이트 내 세포의 농도는 90%여야 한다. 배양 배지를 흡인한 다음, BV-2 세포를 로딩 버퍼로 37℃에서 30분 동안 배양하고, 37℃에서 30분 동안 150 μl의 HBSS 버퍼에서 회수하였다. 이 과정이 끝나면 세포들을 LPA(HBSS 중 pH 7.4 및 0.1% BSA)로 자극하여 BV-2 세포에서 LPA의 EC50을 구하였다. 화학식 I의 화합물의 억제 효과를 측정하기 위해, LPA 첨가 10분 전에 테스트 화합물을 96-웰-플레이트에 담긴 세포들에 첨가하였다. 쥐의 소교 세포주 BV-2를 사용하여 전술된 바와 같은 FLIPR 검정을 수행하여 본 발명의 예시적 화합물에 대한 IC50 데이터를 표 3에 나타내었다.
실시예 IC50(μM) 실시예 IC50(μM)
1 8.3 13 1.3
3 8.8 14 3.4
4 6.6 15 8.8
7 11.4 16 4.1
8 6.3 17 4.2
9 1.3 18 3.8
10 0.03 20 5.2
11 8.6 22 16
12 6.3
실시예 IC50(μM)
9 1.8
10 0.2

Claims (12)

  1. 입체 이성질체 형태들 중 임의의 하나 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00057

    (화학식에서,
    R1은 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, Ar 및 Ar-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, Ar, Ar-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-O-, Ar-O- 및 Ar-(C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 불소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
    R4 및 R5 기는 자신들이 속한 탄소 원자와 함께, 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 (C3-C7)-사이클로알칸 고리를 형성하고;
    R11, R12, R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    Ar은 모두 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, 시아노 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는, 페닐; 나프틸; 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한 방향족의 5-원 또는 6-원 단일환 헤테로사이클로 이루어진 군에서 선택되고;
    V는 R12-N(R13)-로 이루어진 군에서 선택되며, 이 경우에 G 및 M은 존재하지 않거나, 또는
    V는 -N(R14)-, -N(R14)-(C1-C4)-알킬-, -O- 및 -O-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되며, 이 경우에
    G는 직접 결합; 및 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 시아노 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 페닐렌으로 이루어진 군에서 선택되되, 단 V가 -N(R14)- 또는 -O-이면 G는 직접 결합이 아니며;
    M은 R11-O-C(O)- 및 R12-N(R13)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
    모든 알킬기는 비치환되거나 또는 1개 이상의 불소 치환기에 의해 치환되고, 모든 사이클로알킬기는 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환됨).
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, Ar 및 Ar-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, Ar, Ar-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-O-, Ar-O- 및 Ar-(C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
    R4 및 R5 기는 자신들이 속한 탄소 원자와 함께, 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 (C3-C7)-사이클로알칸 고리를 형성하고;
    R11, R12, R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    Ar은 모두 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, 시아노 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는, 페닐; 나프틸; 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한 방향족의 5-원 또는 6-원 단일환 헤테로사이클로 이루어진 군에서 선택되고;
    V는 -N(R14)-, -N(R14)-(C1-C4)-알킬- 및 -O-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되며,
    G는 직접 결합; 및 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, 시아노 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 페닐렌으로 이루어진 군에서 선택되되, 단 V가 -N(R14)-이면 G는 직접 결합이 아니며;
    M은 R11-O-C(O)- 및 R12-N(R13)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
    모든 알킬기는 비치환되거나 또는 1개 이상의 불소 치환기에 의해 치환되고, 모든 사이클로알킬기는 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 것인,
    입체 이성질체 형태들 중 임의의 하나 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, Ar 및 Ar-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, Ar, Ar-(C1-C4)-알킬-, (C1-C4)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, Ar-O- 및 Ar-(C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
    R4 및 R5 기는 자신들이 속한 탄소 원자와 함께, 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 (C3-C7)-사이클로알칸 고리를 형성하고;
    R11, R12, R13 및 R14는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    Ar은 모두 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는, 페닐; 나프틸; 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한 방향족의 5-원 또는 6-원 단일환 헤테로사이클로 이루어진 군에서 선택되고;
    V는 -N(R14)- 및 -N(R14)-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되며,
    G는 직접 결합; 및 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 페닐렌으로 이루어진 군에서 선택되되, 단 V가 -N(R14)-이면 G는 직접 결합이 아니며;
    M은 R11-O-C(O)- 및 R12-N(R13)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
    모든 알킬기는 비치환되거나 또는 1개 이상의 불소 치환기에 의해 치환되고, 모든 사이클로알킬기는 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 것인,
    입체 이성질체 형태들 중 임의의 하나 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 (C1-C4)-알킬, Ar 및 Ar-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, Ar, Ar-(C1-C4)-알킬- 및 Ar-O-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
    R4 및 R5 기는 자신들이 속한 탄소 원자와 함께, 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 (C3-C7)-사이클로알칸 고리를 형성하고;
    R11 및 R14는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    Ar은 모두 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는, 페닐; 나프틸; 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한 방향족의 5-원 또는 6-원 단일환 헤테로사이클로 이루어진 군에서 선택되고;
    V는 -N(R14)- 및 -N(R14)-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되며,
    G는 직접 결합; 및 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 페닐렌으로 이루어진 군에서 선택되되, 단 V가 -N(R14)-이면 G는 직접 결합이 아니며;
    M은 R11-O-C(O)-이고;
    모든 알킬기는 비치환되거나 또는 1개 이상의 불소 치환기에 의해 치환되고, 모든 사이클로알킬기는 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 것인,
    입체 이성질체 형태들 중 임의의 하나 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 (C1-C4)-알킬, Ar 및 Ar-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, Ar 및 Ar-O-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
    R4 및 R5 기는 자신들이 속한 탄소 원자와 함께, 비치환되거나 또는 1개 이상의 불소 치환기에 의해 치환되는 (C3-C7)-사이클로알칸 고리를 형성하고;
    R11 및 R14는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    Ar은 모두 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는, 페닐; 나프틸; 및 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한 방향족의 5-원 또는 6-원 단일환 헤테로사이클로 이루어진 군에서 선택되고;
    V는 -N(R14)- 및 -N(R14)-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되며,
    G는 직접 결합; 및 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 페닐렌으로 이루어진 군에서 선택되되, 단 V가 -N(R14)-이면 G는 직접 결합이 아니며;
    M은 R11-O-C(O)-이고;
    모든 알킬기는 비치환되거나 또는 1개 이상의 불소 치환기에 의해 치환되는 것인,
    입체 이성질체 형태들 중 임의의 하나 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    4-({2-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피오닐아미노}-메틸)-벤조산,
    4-({2-[1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피오닐아미노}-메틸)-벤조산,
    4-({2-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-아세틸아미노}-메틸)-벤조산,
    4-({2-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-부티릴아미노}-메틸)-벤조산,
    4-({2-[1-(2-클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피오닐아미노}-메틸)-벤조산,
    4-({2-[1-(4-클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-2-메틸-프로피오닐아미노}-메틸)-벤조산,
    4-({2-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-프로피오닐아미노}-메틸)-벤조산,
    4-{2-[1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-프로피오닐아미노}-벤조산,
    4-{2-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일메톡시]-3-메틸-부티릴아미노}-벤조산,
    4-{2-[1-(4-클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-프로피오닐아미노}-벤조산,
    4-[2-(3-나프탈렌-2-일-1-페닐-1H-피라졸-4-일메톡시)-프로피오닐아미노]-벤조산,
    4-{2-[1-(2-클로로-페닐)-4-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-일메톡시]-프로피오닐아미노}-벤조산,
    4-[2-(3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메톡시)-프로피오닐아미노]-벤조산,
    4-[2-(1,3-디페닐-1H-피라졸-4-일메톡시)-프로피오닐아미노]-벤조산,
    4-{2-[1-벤질-3-(3-메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-일메톡시]-프로피오닐아미노}-벤조산,
    4-{2-[5-(4-플루오로-페녹시)-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일메톡시]-프로피오닐아미노}-벤조산,
    4-{2-[3-(4-사이클로헥실-페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일메톡시]-프로피오닐아미노}-벤조산,
    4-[2-(1-페닐-3-티오펜-2-일-1H-피라졸-4-일메톡시)-프로피오닐아미노]-벤조산, 및
    4-[2-(1,5-디페닐-1H-피라졸-3-일메톡시)-프로피오닐아미노]-벤조산
    으로 이루어진 군에서 선택되는,
    입체 이성질체 형태들 중 임의의 하나 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 약제로 사용되는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  8. LPA 수용체 LPAR5의 억제, 또는 혈소판 응집 또는 혈전 형성의 감소 또는 억제, 또는 비만 세포의 활성화 감소 또는 억제, 또는 소교 세포의 활성화 감소 또는 억제에 반응하는 질환의 치유법에 사용되는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 혈전색전증 질환, 심정맥 혈전증, 정맥 또는 동맥혈 혈전색전증, 혈전정맥염, 관상동맥 또는 대뇌동맥 혈전증, 대뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 파종성 혈관내 응고, 심혈관 장애, 일과성 내허혈 발작, 뇌졸중, 급성심근경색, 가변성 협심증, 만성 불변성 협심증, 말초 혈관계 질환, 자간전증/자간, 및 혈전성 감소성 자반병, 염증성 질환, 통각 과민증, 천식, 다발성 경화증, 염증성 통증, 혈관 형성, 죽상혈전증, 알레르기성 반응 또는 재협착증의 치유법에 사용되는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 비정상적 혈전 형성, 급성심근경색, 가변성 협심증, 혈전색전증, 혈전용해 치료 또는 경피적 관동맥 확장술(PTCA)과 관련된 급성 혈관 폐쇄, 일과성 내허혈 발작, 뇌졸중, 관상동맥 또는 말초 동맥의 간헐성 파행 또는 우회로 이식, 관 내강 협소화, 재협착증 포스트 관상동맥 또는 정맥 확장술, 장기 혈액투석 환자의 혈관 삽입 개방률의 유지, 복부 수술, 무릎 수술 또는 히프 수술에 따른 하지장골의 정맥에서 발생하는 병리학적 혈전 형성, 폐 혈전색전증의 위험, 또는 패혈성 쇼크, 바이러스 감염 또는 암 도중에 혈관계 내에서 발생하는 파종성 전신 혈관내 혈액 응고 장애의 치유법에 사용되는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 염증성 통증, 천식, 혈관형성, 중추 신경계 또는 말초 신경계의 탈수 질환, 다발성 경화증, 횡단 척수염, 시신경염, 데빅병, Guillain-Barre 증후군 또는 만성 염증성 탈수 다발성 신경장애의 치유법에 사용되는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 운반체를 포함하는, 약학적 조성물.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015521183A (ja) 2012-05-18 2015-07-27 サノフイ ピリジン誘導体および病理学的血栓形成に関連する状態の治療へのその使用
EP3307068B1 (en) * 2015-06-12 2021-08-25 Vettore, LLC Mct4 inhibitors for treating disease
US10214492B2 (en) * 2016-12-12 2019-02-26 Vettore, LLC Heterocyclic inhibitors of MCT4
WO2024092205A1 (en) * 2022-10-27 2024-05-02 The Trustees Of Indiana University Inhibition of ship1 as a therapeutic strategy for the treatment of alzheimer's disease

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1230441B (it) 1989-02-07 1991-10-23 Acraf Eteri della serie dell'indazolo
JP4505329B2 (ja) 2002-09-04 2010-07-21 メルク フロスト カナダ リミテツド カテプシンシステインプロテアーゼ阻害薬
WO2008099794A1 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused ring compounds as partial agonists of ppar-gamma
EP2238127B1 (en) 2007-12-26 2012-08-15 Sanofi Pyrazole-carboxamide derivatives as p2y12 antagonists
KR101581828B1 (ko) 2008-03-07 2015-12-31 아지엔드 키미쉐 리유나이트 안젤리니 프란체스코 에이.씨.알.에이.에프. 에스.피.에이 신규한 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들 및 ｍｃｐ-1, ｃｘ3ｃｒ1 및 ｐ40의 발현을 기초로 한 질환들의 치료에서 이의 용도
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AR075874A1 (es) * 2009-03-19 2011-05-04 Sanofi Aventis Derivados de indazol inhibidores de hsp90 composiciones que los contienen y utilizacion
ES2481393T3 (es) * 2009-08-03 2014-07-30 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. Procedimiento para la preparación de 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol y sus derivados y productos intermedios de magnesio requeridos
CN103189378B (zh) * 2010-09-02 2016-03-02 默克专利股份公司 作为lpa受体拮抗剂的吡唑并吡啶酮衍生物
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