JP2015517514A - ピラゾール誘導体およびlpar5アンタゴニストとしてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、ArおよびAr−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R2およびR3は、水素、ハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、Ar、Ar−(C1〜C4)−アルキル−、(C1〜C4)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−O−、Ar−O−およびAr−(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から互いに独立に選択され、
R4およびR5は、水素、フッ素および(C1〜C6)−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され、
または、R4およびR5基は、これらを保持する炭素原子と一緒になって、非置換であるか、もしくはフッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基で置換されている(C3〜C7)−シクロアルカン環を形成し;
R11、R12、R13およびR14は、水素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され;
Arは、フェニル、ナフチル、ならびにN、OおよびSからなる系列から選択される1個または2個の同じまたは異なる環ヘテロ原子を含む芳香族で5員または6員の単環式複素環からなる系列から選択され、これらはすべて、非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、シアノおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基で置換されており;
Vは、R12−N(R13)−からなる系列から選択され、この場合、GおよびMは、存在せず、
または
Vは、−N(R14)−、−N(R14)−(C1〜C4)−アルキル−、−O−および−O−(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択され、この場合、
Gは、直接結合、および非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、シアノおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されているフェニレンからなる系列から選択され、但し、Vが、−N(R14)−または−O−の場合、Gは直接結合でなく、ならびに
Mは、R11−O−C(O)−およびR12−N(R13)−C(O)−からなる系列から選択され;
ここで、すべてのアルキル基は、非置換であるか、または1個もしくはそれ以上のフッ素置換基よって置換されており、すべてのシクロアルキル基は、非置換であるか、またはフッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されている]または立体異性体形態の任意の比率の混合物、および薬学的に許容されるこれらの塩である。
[式中、
R1は、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、ArおよびAr−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R2およびR3は、水素、(C1〜C4)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、Ar、Ar−(C1〜C4)−アルキル−、(C1〜C4)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−O−、Ar−O−およびAr−(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から互いに独立に選択され、
R4およびR5は、水素および(C1〜C6)−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され、
または、R4およびR5基は、これらを保持する炭素原子と一緒になって、非置換であるか、もしくはフッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されている(C3〜C7)−シクロアルカン環を形成し、
R11、R12、R13およびR14は、水素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され;
Arは、フェニル、ナフチル、ならびにN、OおよびSからなる系列から選択される1個または2個の同じまたは異なる環ヘテロ原子を含む芳香族で5員または6員の単環式複素環からなる系列から選択され、これらはすべて、非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、シアノおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており;
Vは、−N(R14)−、−N(R14)−(C1〜C4)−アルキル−および−O−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され、
Gは、直接結合、ならびに非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、シアノおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されているフェニレンからなる系列から選択され、但し、Vが−N(R14)−の場合、Gは直接結合ではなく、
Mは、R11−O−C(O)−およびR12−N(R13)−C(O)−からなる系列から選択され;
ここで、すべてのアルキル基は、非置換であるか、または1個もしくはそれ以上のフッ素置換基によって置換されており、すべてのシクロアルキル基は、非置換であるか、またはフッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されている]ならびにすべての立体異性体形態および立体異性体形態の任意の比率の混合物、ならびに薬学的に許容されるこれらの塩に関する。
[式中、
R1は、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、ArおよびAr−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R2およびR3は、水素、(C1〜C4)−アルキル、Ar、Ar−(C1〜C4)−アルキル−、(C1〜C4)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、Ar−O−およびAr−(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から互いに独立に選択され、
R4およびR5は、水素および(C1〜C6)−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され、
または、R4およびR5基は、これらを保持する炭素原子と一緒になって、非置換であるか、またはフッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されている(C3〜C7)−シクロアルカン環を形成し;
R11、R12、R13およびR14は、水素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され;
Arは、フェニル、ナフチル、ならびにN、OおよびSからなる系列から選択される1個または2個の同じまたは異なる環ヘテロ原子を含む芳香族で5員または6員の単環式複素環からなる系列から選択され、これらはすべて、非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキルおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており;
Vは、−N(R14)−および−N(R14)−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され、
Gは、直接結合、ならびに非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキルおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されているフェニレンからなる系列から選択され、但し、Vが−N(R14)−の場合、Gは直接結合ではなく、
Mは、R11−O−C(O)−およびR12−N(R13)−C(O)−からなる系列から選択され;
ここで、すべてのアルキル基は、非置換であるか、または1個もしくはそれ以上のフッ置換基によって置換されており、すべてのシクロアルキル基は、非置換であるか、またはフッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されている]ならびにすべての立体異性体形態および立体異性体形態の任意の比率の混合物、ならびに薬学的に許容されるこれらの塩に関する。
[式中、
R1は、(C1〜C4)−アルキル、ArおよびAr−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R2およびR3は、水素、(C1〜C4)−アルキル、Ar、Ar−(C1〜C4)−アルキル−、およびAr−O−からなる系列から互いに独立に選択され、
R4およびR5は、水素および(C1〜C6)−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され、
または、R4およびR5基は、これらを保持する炭素原子と一緒になって、非置換であるか、またはフッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されている(C3〜C7)−シクロアルカン環を形成し;
R11およびR14は、水素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され;
Arは、フェニル、ナフチル、ならびにN、OおよびSからなる系列から選択される1個または2個の同じまたは異なる環ヘテロ原子を含む芳香族で5員または6員の単環式複素環からなる系列から選択され、これらはすべて、非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキルおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており;
Vは、−N(R14)−および−N(R14)−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され、
Gは、直接結合、ならびに非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキルおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されているフェニレンからなる系列から選択され、但し、Vが−N(R14)の場合、Gは直接結合ではなく、
Mは、R11−O−C(O)−であり;
ここで、すべてのアルキル基は、非置換であるか、または1個もしくはそれ以上のフッ置換基によって置換されており、すべてのシクロアルキル基は、非置換であるか、またはフッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されている]ならびにすべての立体異性体形態および立体異性体形態の任意の比率の混合物、ならびに薬学的に許容されるこれらの塩に関する。
[式中、
R1は、(C1〜C4)−アルキル、ArおよびAr−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R2およびR3は、水素、(C1〜C4)−アルキル、Ar−およびAr−O−からなる系列から互いに独立に選択され;
R4およびR5は、水素および(C1〜C6)−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され;
または、R4およびR5基は、これらを保持する炭素原子と一緒になって、非置換であるか、または1個もしくはそれ以上のフッ置換基によって置換されている(C3〜C7)−シクロアルカン環を形成し;
R11およびR14は、水素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され;
Arは、フェニル、ナフチル、ならびにN、OおよびSからなる系列から選択される1個または2個の同じまたは異なる環ヘテロ原子を含む芳香族で5員または6員の単環式複素環からなる系列から選択され、これらはすべて、非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキルおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており;
Vは、−N(R14)−および−N(R14)−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
Gは、直接結合、ならびに非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキルおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されているフェニレンからなる系列から選択され、但し、Vが−N(R14)の場合、Gは直接結合ではなく、
Mは、R11−O−C(O)−であり;
ここで、すべてのアルキル基は、非置換であるか、または1個もしくはそれ以上のフッ素置換基によって置換されている]ならびにすべての立体異性体形態および立体異性体形態の任意の比率の混合物、ならびに薬学的に許容されるこれらの塩に関する。
一般に、R4およびR5によって、これらを保持する炭素原子と一緒になって形成された、置換されているシクロアルカン環中の置換基の数は、本発明の一実施形態において、1個、2個、3個または4個、別の実施形態において、1個、2個または3個、別の実施形態において、1個または2個であり、別の実施形態において、これらを保持する炭素原子と一緒になってR4およびR5によって形成されたシクロアルカン環は、非置換である。
からなる系列から、別の実施形態において、−N(R14)−および−N(R14)−(C1〜C3)−アルキル−からなる系列から選択され、この場合、Gは、直接結合およびフェニレンからなる系列から選択され、一実施形態において、フェニレンであり、この場合、すべてのフェニレン基は、非置換であるか、または明示された通り置換されており、但し、Vが−N(R14)−または−O−であり、MがR11−O−C(O)−またはR12−N(R13)−C(O)−、別の実施形態においてR11−O−C(O)−、別の実施形態においてHO−C(O)−の場合、Gは直接結合ではない。
の化合物中のR1からR5基、V、GおよびMは、式Iの化合物におけるのと同じに定義される。
4−({2−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−メチル)−安息香酸、
4−({2−[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−メチル)−安息香酸、
4−({2−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−アセチルアミノ}−メチル)−安息香酸、
4−({2−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−ブチリルアミノ}−メチル)−安息香酸、
4−({2−[1−(2−クロロ−フェニル)−4−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−メチル)−安息香酸、
4−({2−[1−(4−クロロ−フェニル)−4−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−メチル)−安息香酸、
4−({2−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−プロピオニルアミノ}−メチル)−安息香酸、
4−{2−[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−プロピオニルアミノ}−安息香酸、
4−{2−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−安息香酸、
4−{2−[1−(4−クロロ−フェニル)−4−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−プロピオニルアミノ}−安息香酸、
4−[2−(3−ナフタレン−2−イル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−プロピオニルアミノ]−安息香酸、
4−{2−[1−(2−クロロ−フェニル)−4−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−プロピオニルアミノ}−安息香酸、
4−[2−(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−プロピオニルアミノ]−安息香酸、
4−[2−(1,3−ジフェニル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−プロピオニルアミノ]−安息香酸、
4−{2−[1−ベンジル−3−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ]−プロピオニルアミノ}−安息香酸、
4−{2−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ]−プロピオニルアミノ}−安息香酸、
4−{2−[3−(4−シクロヘキシル−フェニル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ]−プロピオニルアミノ}−安息香酸、
4−[2−(1−フェニル−3−チオフェン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−プロピオニルアミノ]−安息香酸、および
4−[2−(1,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ)−プロピオニルアミノ]−安息香酸
からなる系列ならびにすべての立体異性体形態および立体異性体形態の任意の比率の混合物、ならびに薬学的に許容されるこれらの塩から選択される。
ン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタン環を意味するものと理解するべきである。
B1)得られた式IIIのピラゾール誘導体中のヒドロキシメチレン基を、脱離LG基への変換によって活性化して、式IVを得て、それに続いて後者の化合物を式Vのヒドロキシ化合物でエーテル化して、式I’のピラゾール誘導体(これは、すでに最終の式Iの化合物であり得る)を得る工程または、
B2)得られた式IIIのピラゾール誘導体を、式VIのアルキル化化合物(式中、LGは脱離基である)と反応させて、式I’のピラゾール誘導体(これは、すでに最終の式Iの化合物であり得る)を得る工程と、
C)得られた式I’の化合物を、任意の基の変換および/または導入によって、場合により修飾して、最終の式Iの化合物を得る工程、および/または該化合物を薬学的に許容されるその塩に変換する工程と、
D)最終の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を単離する工程と
を含み、
ここで、
式II、III、IV、V、VIおよびI’の化合物において、残基R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、V’、G’およびM’は、式Iの化合物の通り定義され、保護の形態または前駆体基の形態で官能基がさらに存在することができ、これらは、式Iの化合物に存在する最終の基にそれに続いて変換され、
LGは、例えば、塩素もしくは臭素のようなハロゲン、メタンスルホニルオキシもしくは4−メチルベンゼンスルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基、アジド基、またはジアゾニウム基のような脱離基であり、
R101は、例えば、(C1〜C6)−アルキル−O−またはHO−である。
K(編集)Solid Phase Organic Synthesis、New York、Wiley、2000年)。例えば、フェノール性ヒドロキシ基は、トリチル−ポリスチレン樹脂に結合され得て、保護基としての機能を果たし、該分子は、合成の後期でトリフルオロ酢酸(TFA)または他の酸による処理によって、この樹脂から切断される。
ン、アルキルもしくはアリール基のような多様な他の官能基に変換され得る(F.Diederich、P.Stang、Metal−catalyzed Cross−Coupling Reaction、Wiley−VCH、1998年;M.Beller、C.Bolm、Transition Metals for Organic Synthesis、Wiley−VCH、1998年;J.Tsuji、Palladium Reagents and Catalysts、Wiley、1996年;J.Hartwig、Angew.Chem.1998年、110巻、2154頁;B.Yang、S.Buchwald、J.Organomet.Chem、1999年、576巻、125頁;T.Sakamoto、K.Ohsawa、J.Chem.Soc.Perkin Trans I、1999年、2323頁;D.Nichols、S.Frescas、D.Marona−Lewicka、X.Huang、B.Roth、G.Gudelsky、J.Nash、J.Med.Chem、1994年、37巻、4347頁;P.Lam、C.Clark、S.Saubern、J.Adams、M.Winters、D.Chan、A.Combs、Tetrahedron Lett.、1998年、39巻、2941頁;D.Chan、K.Monaco、R.Wang、M.Winters、Tetrahedron Lett.1998年、39巻、2933頁;V.Farina、V.Krishnamurthy、W.Scott、The Stille Reaction、Wiley、1994年;F.Qingら、J.Chem.Soc.Perkin Trans、I 1997年、3053頁;S.Buchwaldら、J.Am.Chem.Soc.2001年、123巻、7727頁;S.Kangら、Synlett 2002年、3、427頁;S.Buchwaldら、Organic Lett.2002、4巻、581頁;T.Fuchikamiら、Tetrahedron Lett.1991年、32巻、91頁;Q.Chenら.Tetrahedron Lett.1991年、32巻、7689頁;M.R.Netherton、G.C.Fu、Topics in Organometalic Chemistry 2005年、14巻、85〜108頁;A.F.Littke、G.F.Fu、Angew.Chem.Int.編集 2002年、41巻、4176〜4211頁;A.R.Muci、S.L.Buchwald、Topics in Current Chemistry 2002年、219巻、131〜209頁)。
R1は、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、ArおよびAr−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R2およびR3は、水素、ハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、Ar、Ar−(C1〜C4)−アルキル−、(C1〜C4)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−O−、Ar−O−およびAr−(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から互いに独立に選択され、
または、R2およびR3基は、これらが隣接する環炭素原子に結合されている場合、これらを保持する炭素原子と一緒になって、非置換であるか、もしくはハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、シアノおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されているベンゼン環を形成し;
R4およびR5は、水素、フッ素および(C1〜C6)−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され、
または、R4およびR5基は、これらを保持する炭素原子と一緒になって、非置換であるか、もしくはフッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基で置換されている(C3〜C7)−シクロアルカン環を形成し;
R11、R12、R13およびR14は、水素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され;
Arは、フェニル、ナフチル、ならびにN、OおよびSからなる系列から選択される1個または2個の同じまたは異なる環ヘテロ原子を含む芳香族で5員または6員の単環式複素環からなる系列から選択され、これらはすべて、非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、シアノおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基で置換されており;
Vは、R11−O−およびR12−N(R13)−からなる系列から選択され、この場合、GおよびMは存在せず、
または
Vは、−N(R14)−、−N(R14)−(C1〜C4)−アルキル−、−O−および−O−(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択され、この場合、
Gは、直接結合、ならびに非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、シアノおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されているフェニレンからなる系列から選択され、但し、Vが、−N(R14)−または−O−の場合、Gは直接結合でなく、ならびに
Mは、R11−O−C(O)−およびR12−N(R13)−C(O)−からなる系列から選択され;
ここで、すべてのアルキル基は、非置換であるか、または1個もしくはそれ以上のフッ素置換基よって置換されており、すべてのシクロアルキル基は、非置換であるか、またはフッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されている]もしくは立体異性体形態の任意の比率の混合物または薬学的に許容されるこれらの塩。
[式中、
R1は、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、ArおよびAr−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R2およびR3は、水素、(C1〜C4)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、Ar、Ar−(C1〜C4)−アルキル−、(C1〜C4)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−O−、Ar−O−およびAr−(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から互いに独立に選択され、
または、R2およびR3基は、これらが隣接する環炭素原子に結合されている場合、これらを保持する炭素原子と一緒になって、非置換であるか、もしくはハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、シアノおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されているベンゼン環を形成し;
R4およびR5は、水素および(C1〜C6)−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され、
または、R4およびR5基は、これらを保持する炭素原子と一緒になって、非置換であるか、もしくはフッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されている(C3〜C7)−シクロアルカン環を形成し、
R11、R12、R13およびR14は、水素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され;
Arは、フェニル、ナフチル、ならびにN、OおよびSからなる系列から選択される1個または2個の同じまたは異なる環ヘテロ原子を含む芳香族で5員または6員の単環式複素環からなる系列から選択され、これらはすべて、非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、シアノおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており;
VはR11−O−であり、この場合、GおよびMは存在せず、
または
Vは、−N(R14)−、−N(R14)−(C1〜C4)−アルキル−および−O−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され、この場合、
Gは、直接結合、ならびに非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、シアノおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されているフェニレンからなる系列から選択され、但し、Vが−N(R14)−の場合、Gは直接結合ではなく、
Mは、R11−O−C(O)−およびR12−N(R13)−C(O)−からなる系列から選択され;
ここで、すべてのアルキル基は、非置換であるか、または1個もしくはそれ以上のフッ素置換基によって置換されており、すべてのシクロアルキル基は、非置換であるか、またはフッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されている]もしくは立体異性体形態の任意の比率の混合物、または薬学的に許容されるこれらの塩。
[式中、
R1は、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、ArおよびAr−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R2およびR3は、水素、(C1〜C4)−アルキル、Ar、Ar−(C1〜C4)−アルキル−、(C1〜C4)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、Ar−O−およびAr−(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から互いに独立に選択され、
または、R2およびR3基は、これらが隣接する環炭素原子に結合されている場合、これらを保持する炭素原子と一緒になって、非置換であるか、もしくはハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、シアノおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されているベンゼン環を形成し;
R4およびR5は、水素および(C1〜C6)−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され、
または、R4およびR5基は、これらを保持する炭素原子と一緒になって、非置換であるか、またはフッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されている(C3〜C7)−シクロアルカン環を形成し;
R11、R12、R13およびR14は、水素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され;
Arは、フェニル、ナフチル、ならびにN、OおよびSからなる系列から選択される1個または2個の同じまたは異なる環ヘテロ原子を含む芳香族で5員または6員の単環式複素環からなる系列から選択され、これらはすべて、非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキルおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており;
VはR11−O−であり、この場合、GおよびMは存在せず、
または
Vは、−N(R14)−および−N(R14)−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され、この場合、
Gは、直接結合、ならびに非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキルおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されているフェニレンからなる系列から選択され、但し、Vが−N(R14)−の場合、Gは直接結合ではなく、
Mは、R11−O−C(O)−およびR12−N(R13)−C(O)−からなる系列から選択され;
ここで、すべてのアルキル基は、非置換であるか、または1個もしくはそれ以上のフッ置換基によって置換されており、すべてのシクロアルキル基は、非置換であるか、またはフッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されている]もしくは立体異性体形態の任意の比率の混合物、または薬学的に許容されるこれらの塩。
[式中、
R1は、(C1〜C4)−アルキル、ArおよびAr−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R2およびR3は、水素、(C1〜C4)−アルキル、Ar、Ar−(C1〜C4)−アルキル−、およびAr−O−からなる系列から互いに独立に選択され、
または、R2およびR3基は、これらが隣接する環炭素原子に結合されている場合、これらを保持する炭素原子と一緒になって、非置換であるか、もしくはハロゲン、(C1〜C4)−アルキルおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されているベンゼン環を形成し;
R4およびR5は、水素および(C1〜C6)−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され、
または、R4およびR5基は、これらを保持する炭素原子と一緒になって、非置換であるか、またはフッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されている(C3〜C7)−シクロアルカン環を形成し;
R11およびR14は、水素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され;
Arは、フェニル、ナフチル、ならびにN、OおよびSからなる系列から選択される1個または2個の同じまたは異なる環ヘテロ原子を含む芳香族で5員または6員の単環式複素環からなる系列から選択され、これらはすべて、非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキルおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており;
VはR11−O−であり、この場合、GおよびMは存在せず、
または
Vは、−N(R14)−および−N(R14)−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され、この場合、
Gは、直接結合、ならびに非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキルおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されているフェニレンからなる系列から選択され、但し、Vが−N(R14)の場合、Gは直接結合ではなく、
Mは、R11−O−C(O)−であり;
ここで、すべてのアルキル基は、非置換であるか、または1個もしくはそれ以上のフッ置換基によって置換されており、すべてのシクロアルキル基は、非置換であるか、またはフッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されている]もしくは立体異性体形態の任意の比率の混合物、または薬学的に許容されるこれらの塩。
[式中、
R1は、(C1〜C4)−アルキル、ArおよびAr−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R2およびR3は、水素、(C1〜C4)−アルキル、Ar−およびAr−O−からなる系列から互いに独立に選択され、
または、R2およびR3基は、これらが隣接する環炭素原子に結合されている場合、これらを保持する炭素原子と一緒になって、非置換であるか、もしくはハロゲン、(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されているベンゼン環を形成し;
R4およびR5は、水素および(C1〜C6)−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され、
または、R4およびR5基は、これらを保持する炭素原子と一緒になって、非置換であるか、または1個もしくはそれ以上のフッ置換基によって置換されている(C3〜C7)−シクロアルカン環を形成し;
R11およびR14は、水素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され;
Arは、フェニル、ナフチル、ならびにN、OおよびSからなる系列から選択される1個または2個の同じまたは異なる環ヘテロ原子を含む芳香族で5員または6員の単環式複素環からなる系列から選択され、これらはすべて、非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキルおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており;
VはR11−O−であり、この場合、GおよびMは存在せず、
または
Vは、−N(R14)−および−N(R14)−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され、この場合、
Gは、直接結合、ならびに非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキルおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されているフェニレンからなる系列から選択され、但し、Vが−N(R14)の場合、Gは直接結合ではなく、
Mは、R11−O−C(O)−であり;
ここで、すべてのアルキル基は、非置換であるか、または1個もしくはそれ以上のフッ素置換基によって置換されている]もしくは立体異性体形態の任意の比率の混合物、または薬学的に許容されるこれらの塩。
2−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−2−メチル−プロピオン酸、
[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−酢酸、
1−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−シクロペンタンカルボン酸、
2−[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−2−メチル−プロピオン酸、
2−[1−(2−クロロ−フェニル)−4−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−2−メチル−プロピオン酸、
2−[1−(4−クロロ−フェニル)−4−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−2−メチル−プロピオン酸、
2−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−酪酸、
2−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−プロピオン酸、
4−({2−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−メチル)−安息香酸、
4−({2−[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−メチル)−安息香酸、
4−({2−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−アセチルアミノ}−メチル)−安息香酸、
4−({2−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−ブチリルアミノ}−メチル)−安息香酸、
4−({2−[1−(2−クロロ−フェニル)−4−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−メチル)−安息香酸、
4−({2−[1−(4−クロロ−フェニル)−4−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−メチル)−安息香酸、
4−({2−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−プロピオニルアミノ}−メチル)−安息香酸、
4−{2−[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−プロピオニルアミノ}−安息香酸、
4−{2−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−安息香酸、
4−{2−[1−(4−クロロ−フェニル)−4−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−プロピオニルアミノ}−安息香酸、
4−[2−(3−ナフタレン−2−イル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−プロピオニルアミノ]−安息香酸、
4−{2−[1−(2−クロロ−フェニル)−4−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−プロピオニルアミノ}−安息香酸、
4−[2−(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−プロピオニルアミノ]−安息香酸、
4−[2−(1,3−ジフェニル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−プロピオニルアミノ]−安息香酸、
4−{2−[1−ベンジル−3−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ]−プロピオニルアミノ}−安息香酸、
4−{2−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ]−プロピオニルアミノ}−安息香酸、
4−[2−(2−メチル−2H−インダゾール−3−イルメトキシ)−プロピオニルアミノ]−安息香酸、
4−{2−[3−(4−シクロヘキシル−フェニル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ]−プロピオニルアミノ}−安息香酸、
4−[2−(1−フェニル−3−チオフェン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−プロピオニルアミノ]−安息香酸、および
4−[2−(1,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ)−プロピオニルアミノ]−安息香酸
からなる系列から選択される)もしくは立体異性体形態の任意の比率の混合物、または薬学的に許容されるこれらの塩。
化合物の合成の最終の工程において、トリフルオロ酢酸または酢酸のような酸が使用される場合、例えば、トリフルオロ酢酸が酸不安定性保護基、例えば、tBu基に使用される場合、または化合物が、後処理手順、例えば、冷凍乾燥法の詳細に応じて、場合によりこのような酸を含有する溶離液を用いたクロマトグラフィーによって精製された場合、化合物は、部分的にまたは完全に使用された酸の塩の形態、例えば、酢酸塩、ギ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩の形態で得られた。同様に、例えば、塩基性窒素のような塩基性中心を保持する出発材料または中間体は、遊離の塩基としてまたは、例えば、トリフルオロ酢酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、もしくは塩酸塩のような塩の形態で得られ、使用された。室温は、約20℃から25℃の温度を意味する。
アセトニトリル MeCN
tert−ブチル tBu
N,N−ジメチルホルムアミド DMF
N−エチルモルホリン NEM
テトラヒドロフラン THF
トリフルオロ酢酸 TFA
5gの5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸のTHF(130ml)溶液に、ボランの1M THF溶液40mlを室温において滴下で添加した。次いで、反応混合物を10時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、20mlのメタノールを注意深く添加した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機層を、1M塩酸、飽和塩化ナトリウム溶液および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。組み合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を白色固体として得て、さらに精製せずに使用した。収量:4.6g。
1.6gの[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−メタノールのDMF(15ml)溶液に、870mgの水素化ナトリウム(鉱油中60%)を室温で添加した。15分後1.6gのテトラブチルアンモニウムヨージドおよび3.4gの2−ブロモ−2−メチル−プロピオン酸エチルエステルを添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、反応混合物を酢酸エチルで抽出することによってchem elut(登録商標)カートリッジを通してろ過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をn−ヘプタン/酢酸エチルの勾配で溶出し、シリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させた。収量:1.3g。
735mgの2−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−2−メチル−プロピオン酸エチルエステルのTHF(10ml)溶液に、51mgのLiOHの水(1ml)溶液を室温で添加した。16時間後、混合物を1M塩酸の添加によってpH2に合わせた。反応混合物を減圧下濃縮し、水層をジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含む水/MeCN勾配による溶離)によって精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、凍結乾燥して、白色固体を得た。収量:677mg。MS(ES−):m/e=451、クロロパターン。
[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−酢酸
MS(ES−):m/e=423、クロロパターン。
1−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−シクロペンタンカルボン酸
MS(ES−):m/e=477、クロロパターン。
118mlのリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(リチウムヘキサメチルジシラジド;メチルシクロヘキサン中0.9M)溶液に、メチルシクロヘキサン(51ml)中の20gの1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オンを15分にわたり滴下で添加し、同時に反応混合物を15〜25℃に維持した。2時間撹拌後、15mlのジエチルオキサラートを30分にわたり滴下で添加し、反応混合物を16時間撹拌した。次いで、沈澱した生成物をろ過によって回収し、n−ヘプタンで洗浄した。単離された粗生成物を真空で乾燥した後次の反応工程で使用した。収量:19g。
10gのリチウム3−エトキシカルボニル−2−メチル−3−オキソ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オラート、6.9gの(2,4−ジクロロ−フェニル)−ヒドラジンヒドロクロリドおよび74mlの硫酸(50%)のエタノール(184ml)溶液を7時間還流加熱した。室温まで冷却した後、有機溶媒を減圧下で除去し、残留物を100mlの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を100mlのTHFに溶解し、1.4gのLiOHの水(20ml)溶液を室温で添加した。反応混合物を60℃まで7時間加熱した。次いで、室温まで冷却した後、混合物を半濃縮塩酸の添加によってpH1まで酸性化した。沈澱した生成物をろ過によって回収し、水で洗浄した。残留物をジクロロメタンと共に2回およびトルエンと共に2回共蒸留した。単離された粗生成物を次の反応工程で使用した。収量:13g。
4.5gの1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸のTHF(30ml)溶液に、ボランの1M THF溶液43mlを室温において滴下で添加した。次いで、反応混合物を10時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、20mlのメタノールを注意深く添加した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機層を1M塩酸、飽和塩化ナトリウム溶液および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を組み合わせ、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を白色固体として得て、さらに精製せずに使用した。収量:4.3g。
2gの[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−メタノールのDMF(15ml)溶液に、997mgの水素化ナトリウム(鉱油中60%)を室温で添加した。15分後、1.8gのテトラブチルアンモニウムヨージドおよび2.9gの2−ブロモ−2−メチル−プロピオン酸エチルエステルを添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、反応混合物を酢酸エチルで抽出して、chem elut(登録商標)カートリッジを通してろ過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をn−ヘプタン/酢酸エチルの勾配で溶出し、シリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させた。収量:1.3g
1gの2−[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−2−メチル−プロピオン酸エチルエステルのTHF(6ml)溶液に、232mgのLiOHの水(1ml)溶液を室温で添加した。16時間後、混合物を1M塩酸の添加によってpH2に合わせた。反応混合物を減圧下濃縮し、水層をジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含む水/MeCN勾配による溶離)によって精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、凍結乾燥して、黄色固体を得た。収量:634mg。
MS(ES−):m/e=485、クロロパターン。
2−[1−(2−クロロ−フェニル)−4−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−2−メチル−プロピオン酸
MS(ES−):m/e=451、クロロパターン。
2−[1−(4−クロロ−フェニル)−4−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−2−メチル−プロピオン酸
MS(ES−):m/e=451、クロロパターン。
2−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−酪酸
MS(ES−):m/e=452、クロロパターン。
2−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−プロピオン酸
MS(ES−):m/e=439、クロロパターン。
5gの5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸のTHF(130ml)溶液に、ボランの1M THF溶液40mlを室温において滴下で添加した。次いで、反応混合物を10時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、20mlのメタノールを注意深く添加した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機層を、1M塩酸、飽和塩化ナトリウム溶液および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。組み合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を白色固体として得て、さらに精製せずに使用した。収量:4.6g。
1.6gの[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−メタノールのDMF(15ml)溶液に、870mgの水素化ナトリウム(鉱油中60%)を室温で添加した。15分後1.6gのテトラブチルアンモニウムヨージドおよび3.4gの2−ブロモ−2−メチル−プロピオン酸エチルエステルを添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、反応混合物を酢酸エチルで抽出することによってchem elut(登録商標)カートリッジを通してろ過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をn−ヘプタン/酢酸エチルの勾配で溶出して、シリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させた。収量:1.3g。
1.3gの2−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−2−メチル−プロピオン酸エチルエステルのTHF(10ml)溶液に、130mgのLiOHの水(3ml)溶液を室温で添加した。5時間後、混合物を1M塩酸の添加によってpH2に合わせた。反応混合物を減圧下濃縮し、水層をジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。単離された粗生成物を次の反応工程で使用した。収量:1.5g。
710mgの2−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−2−メチル−プロピオン酸のDMF(5ml)溶液に、360mgのN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDC)、345mgのペンタフルオロフェノールおよび392mgのNEMを添加し、反応混合物を室温3時間撹拌した。次いで、DMF(5ml)中の353mgの4−アミノメチル−安息香酸および540mgのNEMを添加した。16時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出してchem elut(登録商標)カートリッジを通してろ過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含む水/MeCN勾配による溶離)によって精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、凍結乾燥して、白色固体を得た。収量:288mg。
MS(ES−):m/e=586、クロロパターン。
4−({2−[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−メチル)−安息香酸
118mlのリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(リチウムヘキサメチルジシラジド;メチルシクロヘキサン中0.9M)溶液に、メチルシクロヘキサン(51ml)中の20gの1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オンを15分にわたり滴下で添加し、同時に反応混合物を15〜25℃に維持した。2時間撹拌後、15mlのジエチルオキサラートを30分にわたり滴下で添加し、反応混合物を16時間撹拌した。次いで、沈澱した生成物をろ過によって回収し、n−ヘプタンで洗浄した。単離された粗生成物を真空で乾燥した後、次の反応工程で使用した。収量:19g。
10gのリチウム3−エトキシカルボニル−2−メチル−3−オキソ−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オラート、6.9gの(2,4−ジクロロ−フェニル)−ヒドラジンヒドロクロリドおよび74mlの硫酸(50%)のエタノール(184ml)溶液を7時間還流加熱した。室温まで冷却した後、有機溶媒を減圧下で除去し、残留物を100mlの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を100mlのTHFに溶解し、1.4gのLiOHの水(20ml)溶液を室温で添加した。反応混合物を60℃まで7時間加熱した。次いで、室温まで冷却した後、混合物を半濃縮塩酸の添加によってpH1まで酸性化した。沈澱した生成物をろ過によって回収し、水で洗浄した。残留物をジクロロメタンと共に2回およびトルエンと共に2回共蒸留した。単離された粗生成物を次の反応工程で使用した。収量:13g。
4.5gの1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸のTHF(30ml)溶液に、ボランの1M THF溶液43mlを室温において滴下で添加した。次いで、反応混合物を10時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、20mlのメタノールを注意深く添加した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機層を1M塩酸、飽和塩化ナトリウム溶液および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。組み合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を白色固体として得て、さらに精製せずに使用した。収量:4.3g。
2gの[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−メタノールのDMF(12ml)溶液に、997mgの水素化ナトリウム(鉱油中60%)を室温で添加した。15分後、1.8gのテトラブチルアンモニウムヨージドおよび2.9gの2−ブロモ−2−メチル−プロピオン酸エチルエステルを添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、反応混合物を酢酸エチルで抽出して、chem elut(登録商標)カートリッジを通してろ過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をn−ヘプタン/酢酸エチルの勾配で溶出して、シリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させた。収量:735mg。
735mgの2−[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−2−メチル−プロピオン酸エチルエステルのTHF(5ml)溶液に、51mgのLiOHの水(1ml)溶液を室温で添加した。5時間後、混合物を1M塩酸の添加によってpH2に合わせた。反応混合物を減圧下濃縮し、水層をジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。単離された粗生成物を次の反応工程で使用した。収量:677mg。
600mgの2−[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−2−メチル−プロピオン酸のDMF(9ml)溶液に、283mgのN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDC)、271mgのペンタフルオロフェノールおよび300mgのNEMを添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、10mlのDMF中の、278mgの4−アミノメチル−安息香酸および424mgのNEMを添加した。16時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出して、chem elut(登録商標)カートリッジを通してろ過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含む水/MeCN勾配による溶離)によって精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、凍結乾燥して、白色固体を得た。収量:204mg。
MS(ES−):m/e=618、クロロパターン。
4−({2−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−アセチルアミノ}−メチル)−安息香酸
MS(ES−):m/e=556、クロロパターン。
4−({2−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−ブチリルアミノ}−メチル)−安息香酸
MS(ES−):m/e=586、クロロパターン。
4−({2−[1−(2−クロロ−フェニル)−4−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−メチル)−安息香酸
MS(ES−):m/e=584、クロロパターン。
4−({2−[1−(4−クロロ−フェニル)−4−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−メチル)−安息香酸
MS(ES−):m/e=584、クロロパターン。
4−({2−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−プロピオニルアミノ}−メチル)−安息香酸
MS(ES−):m/e=570、クロロパターン。
1.1gの4−アミノ−安息香酸メチルエステルのトルエン(17ml)溶液に、2.2mlのピリジンおよび1.5gの2−ブロモ−プロピオニルブロミドを室温で添加した。16時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出して、chem elut(登録商標)カートリッジを通してろ過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をn−ヘプタン/酢酸エチルの勾配で溶出して、シリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させた。収量:2g。
100mgの[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−メタノールのDMF(3ml)溶液に、54mgの水素化ナトリウム(鉱油中60%)を室温で添加した。15分後、100mgのテトラブチルアンモニウムヨージドおよび117mgの4−(2−ブロモ−プロピオニルアミノ)−安息香酸メチルエステルを添加し、反応混合物を80℃まで8時間加熱した。室温まで冷却した後、1M塩酸水溶液で希釈し、反応混合物を酢酸エチルで抽出することによってchem elut(登録商標)カートリッジを通してろ過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含む水/MeCN勾配による溶離)によって精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、凍結乾燥して、白色固体を得た。収量:24mg。
MS(ES−):m/e=590、クロロパターン。
4−{2−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−安息香酸
MS(ES−):m/e=584、クロロパターン。
4−{2−[1−(4−クロロ−フェニル)−4−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−プロピオニルアミノ}−安息香酸
MS(ES−):m/e=556、クロロパターン。
4−[2−(3−ナフタレン−2−イル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−プロピオニルアミノ]−安息香酸
MS(ES−):m/e=590。
4−{2−[1−(2−クロロ−フェニル)−4−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−プロピオニルアミノ}−安息香酸
MS(ES−):m/e=556、クロロパターン。
4−[2−(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−プロピオニルアミノ]−安息香酸
MS(ES−):m/e=392。
4−[2−(1,3−ジフェニル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−プロピオニルアミノ]−安息香酸
MS(ES−):m/e=440。
4−{2−[1−ベンジル−3−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ]−プロピオニルアミノ}−安息香酸
MS(ES−):m/e=484。
4−{2−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ]−プロピオニルアミノ}−安息香酸
MS(ES−):m/e=488。
4−[2−(2−メチル−2H−インダゾール3−イルメトキシ)−プロピオニルアミノ]−安息香酸
MS(ES−):m/e=352。
4−{2−[3−(4−シクロヘキシル−フェニル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ]−プロピオニルアミノ}−安息香酸
MS(ES−):m/e=522。
4−[2−(1−フェニル−3−チオフェン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−プロピオニルアミノ]−安息香酸
MS(ES−):m/e=446。
4−[2−(1,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ)−プロピオニルアミノ]−安息香酸
MS(ES−):m/e=440。
式Iの化合物のLPA受容体LPAR5を阻害するまたはそれに結合する能力は、細胞の機能への影響を決定することによって評価することができる。このような化合物のこの能力は、シングルキュベットを用いるBorn法のような血小板凝集アッセイ、ならびにマスト細胞およびミクログリア細胞のためには、Molecular Devices Inc.によるFluorometric Imaging Plate Reader(FLIPR)アッセイで評価される。
それぞれが1/10の体積の緩衝クエン酸塩を含有する3×20mlの注射器を用いて、健康なボランティアから全血を収集した。抗凝固剤処置された全血を50mlポリプロピレンコニカルチューブ(チューブ当たり30ml)に移した。チューブを遠心ブレーキを用いずに、150×gにおいて室温で10分間遠心分離した。この手順により、細胞成分の下相および血小板に富む血漿(PRP)の上清(上相)が生じた。PRP相を各チューブから回収し、各提供者に対してプールした。第1の遠心分離の後に細胞成分の持越しを回避するために、約5mlのPRPをチューブ中に残した。血小板濃度をABX Micros 60カウンターを用いて決定した。PRP相を50mlチューブに移した。室温に10分放置させた後、PRP 1ml当たり、1μl PGI2(トリス−HCl中1mM/pH8.8)および180μl ACD/Aを添加した。次いで、PRPを新規の10mlチューブに移し、500×gで10分間遠心分離した。遠心分離後、細胞の沈渣がチューブの底に見える。上清を注意深く廃棄し、次いでヒト血小板からなる細胞の沈渣を10ml緩衝液T(緩衝液T組成:145mM NaCl、5mM KCl、0.1mM MgCl2×6H2O、15mM HEPES、5.5mMグルコース、pH7.4)に溶解した。この溶液中の血小板濃度を決定し、緩衝液Tを添加して、1ml当たり3.5×105個の血小板の最終濃度を得た。
LPA受容体LPAR5を阻害するまたはそれに結合する式Iの化合物の能力を、ヒトまたは動物の細胞における、細胞内Ca2+放出を決定することによって評価することができる。式Iの化合物のLPAの活性化ポテンシャルおよび抑制性作用の解析のために、高いLPAR5発現を有する2種の細胞系、ヒトマスト細胞系HMC−1およびマウスのミクログリア細胞系BV−2(図1および2)を使用した。96ウェルフォーマットにおいて、ヒトマスト細胞を用いるFLIPRアッセイのために、フラスコ培養からのHMC−1懸濁細胞を回収し、再懸濁させ、カウントした。14×106個のHMC−1細胞を新規の50mlチューブに移し、540×gで3分間遠心分離した。チューブの底で得られた細胞沈渣を15mlの添加液(添加液は、HBSS緩衝液(pH7.4)、0.1%BSA(ウシ血清アルブミン)、2μM FLUO−4dyeを含有していた;HBSS緩衝液(pH7.4)は、1×HBSS、20mM HEPES、0.01% Pluronic F−127、2.5mMプロベニシドを含有していた)で再懸濁させた。
Claims (12)
- 任意の立体異性体形態の式Iの化合物
R1は、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、ArおよびAr−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R2およびR3は、水素、ハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、Ar、Ar−(C1〜C4)−アルキル−、(C1〜C4)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−O−、Ar−O−およびAr−(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から互いに独立に選択され、
R4およびR5は、水素、フッ素および(C1〜C6)−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され、
または、R4およびR5基は、これらを保持する炭素原子と一緒になって、非置換であるか、もしくはフッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基で置換されている(C3〜C7)−シクロアルカン環を形成し;
R11、R12、R13およびR14は、水素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され;
Arは、フェニル、ナフチル、ならびにN、OおよびSからなる系列から選択される1個または2個の同じまたは異なる環ヘテロ原子を含む芳香族で5員または6員の単環式複素環からなる系列から選択され、これらはすべて、非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、シアノおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基で置換されており;
Vは、R12−N(R13)−からなる系列から選択され、この場合、GおよびMは、存在せず、または
Vは、−N(R14)−、−N(R14)−(C1〜C4)−アルキル−、−O−および−O−(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択され、この場合、
Gは、直接結合、ならびに非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、シアノおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されているフェニレンからなる系列から選択され、但し、Vが、−N(R14)−または−O−の場合、Gは直接結合でなく、ならびに
Mは、R11−O−C(O)−およびR12−N(R13)−C(O)−からなる系列から選択され;
ここで、すべてのアルキル基は、非置換であるか、または1個もしくはそれ以上のフッ素置換基よって置換されており、すべてのシクロアルキル基は、非置換であるか、またはフッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されている]もしくは立体異性体形態の任意の比率の混合物、または薬学的に許容されるこれらの塩。 - R1は、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、ArおよびAr−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R2およびR3は、水素、(C1〜C4)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、Ar、Ar−(C1〜C4)−アルキル−、(C1〜C4)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−O−、Ar−O−およびAr−(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から互いに独立に選択され、
R4およびR5は、水素および(C1〜C6)−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され、
または、R4およびR5基は、これらを保持する炭素原子と一緒になって、非置換であるか、もしくはフッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されている(C3〜C7)−シクロアルカン環を形成し、
R11、R12、R13およびR14は、水素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され;
Arは、フェニル、ナフチル、ならびにN、OおよびSからなる系列から選択される1個または2個の同じまたは異なる環ヘテロ原子を含む芳香族で5員または6員の単環式複素環からなる系列から選択され、これらはすべて、非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、シアノおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており;
Vは、−N(R14)−、−N(R14)−(C1〜C4)−アルキル−および−O−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され、
Gは、直接結合、ならびに非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、シアノおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されているフェニレンからなる系列から選択され、但し、Vが−N(R14)−の場合、Gは直接結合ではなく、
Mは、R11−O−C(O)−およびR12−N(R13)−C(O)−からなる系列から選択され;
ここで、すべてのアルキル基は、非置換であるか、または1個もしくはそれ以上のフッ素置換基によって置換されており、すべてのシクロアルキル基は、非置換であるか、またはフッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されている、
請求項1に記載の、任意の立体異性体形態の式Iの化合物もしくは立体異性体形態の任意の比率の混合物、または薬学的に許容されるこれらの塩。 - R1は、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、ArおよびAr−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R2およびR3は、水素、(C1〜C4)−アルキル、Ar、Ar−(C1〜C4)−アルキル−、(C1〜C4)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、Ar−O−およびAr−(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から互いに独立に選択され、
R4およびR5は、水素および(C1〜C6)−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され、
または、R4およびR5基は、これらを保持する炭素原子と一緒になって、非置換であるか、もしくはフッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されている(C3〜C7)−シクロアルカン環を形成し;
R11、R12、R13およびR14は、水素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され;
Arは、フェニル、ナフチル、ならびにN、OおよびSからなる系列から選択される1個または2個の同じまたは異なる環ヘテロ原子を含む芳香族で5員または6員の単環式複素環からなる系列から選択され、これらはすべて、非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキルおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており;
Vは、−N(R14)−および−N(R14)−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され、
Gは、直接結合、ならびに非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキルおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されているフェニレンからなる系列から選択され、但し、Vが−N(R14)−の場合、Gは直接結合ではなく、
Mは、R11−O−C(O)−およびR12−N(R13)−C(O)−からなる系列から選択され;
ここで、すべてのアルキル基は、非置換であるか、または1個もしくはそれ以上のフッ置換基によって置換されており、すべてのシクロアルキル基は、非置換であるか、またはフッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されている、
請求項1または2に記載の、任意の立体異性体形態の式Iの化合物もしくは立体異性体形態の任意の比率の混合物、または薬学的に許容されるこれらの塩。 - R1は、(C1〜C4)−アルキル、ArおよびAr−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R2およびR3は、水素、(C1〜C4)−アルキル、Ar、Ar−(C1〜C4)−アルキル−、およびAr−O−からなる系列から互いに独立に選択され、
R4およびR5は、水素および(C1〜C6)−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され、
または、R4およびR5基は、これらを保持する炭素原子と一緒になって、非置換であるか、もしくはフッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されている(C3〜C7)−シクロアルカン環を形成し;
R11およびR14は、水素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され;
Arは、フェニル、ナフチル、ならびにN、OおよびSからなる系列から選択される1個または2個の同じまたは異なる環ヘテロ原子を含む芳香族で5員または6員の単環式複素環からなる系列から選択され、これらはすべて、非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキルおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており;
Vは、−N(R14)−および−N(R14)−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され、
Gは、直接結合、ならびに非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキルおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されているフェニレンからなる系列から選択され、但し、Vが−N(R14)の場合、Gは直接結合ではなく、
Mは、R11−O−C(O)−であり;
ここで、すべてのアルキル基は、非置換であるか、または1個もしくはそれ以上のフッ置換基によって置換されており、すべてのシクロアルキル基は、非置換であるか、またはフッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されている、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の、任意の立体異性体形態の式Iの化合物もしくは立体異性体形態の任意の比率の混合物、または薬学的に許容されるこれらの塩。 - R1は、(C1〜C4)−アルキル、ArおよびAr−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R2およびR3は、水素、(C1〜C4)−アルキル、Ar−およびAr−O−からなる系列から互いに独立に選択され;
R4およびR5は、水素および(C1〜C6)−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され;
または、R4およびR5基は、これらを保持する炭素原子と一緒になって、非置換であるか、もしくは1個もしくはそれ以上のフッ置換基によって置換されている(C3〜C7)−シクロアルカン環を形成し;
R11およびR14は、水素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から互いに独立に選択され;
Arは、フェニル、ナフチル、ならびにN、OおよびSからなる系列から選択される1個または2個の同じまたは異なる環ヘテロ原子を含む芳香族で5員または6員の単環式複素環からなる系列から選択され、これらはすべて、非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキルおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されており;
Vは、−N(R14)−および−N(R14)−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
Gは、直接結合、ならびに非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキルおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される、1個もしくはそれ以上の同じもしくは異なる置換基によって置換されているフェニレンからなる系列から選択され、但し、Vが−N(R14)の場合、Gは直接結合ではなく、
Mは、R11−O−C(O)−であり;
ここで、すべてのアルキル基は、非置換であるか、または1個もしくはそれ以上のフッ素置換基によって置換されている、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の、任意の立体異性体形態の式Iの化合物もしくは立体異性体形態の任意の比率の混合物、または薬学的に許容されるこれらの塩。 - 4−({2−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−メチル)−安息香酸、
4−({2−[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−メチル)−安息香酸、
4−({2−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−アセチルアミノ}−メチル)−安息香酸、
4−({2−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−ブチリルアミノ}−メチル)−安息香酸、
4−({2−[1−(2−クロロ−フェニル)−4−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−メチル)−安息香酸、
4−({2−[1−(4−クロロ−フェニル)−4−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−2−メチル−プロピオニルアミノ}−メチル)−安息香酸、
4−({2−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−プロピオニルアミノ}−メチル)−安息香酸、
4−{2−[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−プロピオニルアミノ}−安息香酸、
4−{2−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−3−メチル−ブチリルアミノ}−安息香酸、
4−{2−[1−(4−クロロ−フェニル)−4−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−プロピオニルアミノ}−安息香酸、
4−[2−(3−ナフタレン−2−イル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−プロピオニルアミノ]−安息香酸、
4−{2−[1−(2−クロロ−フェニル)−4−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ]−プロピオニルアミノ}−安息香酸、
4−[2−(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−プロピオニルアミノ]−安息香酸、
4−[2−(1,3−ジフェニル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−プロピオニルアミノ]−安息香酸、
4−{2−[1−ベンジル−3−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ]−プロピオニルアミノ}−安息香酸、
4−{2−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ]−プロピオニルアミノ}−安息香酸、
4−{2−[3−(4−シクロヘキシル−フェニル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ]−プロピオニルアミノ}−安息香酸、
4−[2−(1−フェニル−3−チオフェン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−プロピオニルアミノ]−安息香酸、および
4−[2−(1,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−3−イルメトキシ)−プロピオニルアミノ]−安息香酸
からなる系列から選択される、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の、任意の立体異性体形態の式Iの化合物もしくは立体異性体形態の任意の比率の混合物、または薬学的に許容されるこれらの塩。 - 医薬品として使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるこれらの塩。
- LPA受容体LPAR5の阻害、または血小板凝集もしくは血栓形成の低減もしくは阻害、またはマスト細胞の活性化の低減もしくは阻害、またはミクログリア細胞の活性化の低減もしくは阻害に応答する疾患の治療に使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるこれらの塩。
- 血栓塞栓性疾患、深部静脈血栓症、静脈もしくは動脈血栓塞栓症、血栓性静脈炎、冠動脈もしくは大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、播種性血管内凝固、心血管障害、一過性脳虚血発作、脳卒中、急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性安定狭心症、末梢血管疾患、妊娠高血圧腎症/子癇、血栓性血球減少紫斑症、炎症性障害、痛覚過敏、喘息、多発性硬化症、炎症性疼痛、血管新生、アテローム血栓症、アレルギー応答、または再狭窄の治療に使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるこれらの塩。
- 異常血栓形成、急性心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解療法もしくは経皮経管冠動脈形成術(PTCA)に関連する急性血管閉鎖、一過性脳虚血発作、脳卒中、間欠的跛行、冠動脈もしくは末梢動脈のバイパス移殖、血管狭窄、冠動脈静脈血管形成術後の再狭窄、長期の血液透析患者のバスキュラーアクセス開通性のメンテナンス、腹部、膝もしくは股関節手術に続いて下肢の静脈に出現する病理的血栓形成、肺血栓塞栓症のリスク、または敗血症性ショック、ウイルス感染症もしくは癌の間に血管系に出現する播種性全身性血管内凝固障害の治療に使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるこれらの塩。
- 炎症性疼痛、喘息、血管新生、中枢神経系もしくは末梢神経系の脱髄性疾患、多発性硬化症、横断性脊髄炎、視神経炎、デビック病、ギラン・バレー症候群または慢性炎症性脱髄性多発性神経障害の治療に使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるこれらの塩。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるこれらの塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
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