KR20150008515A - Pde10 억제제 및 관련 조성물 및 방법 - Google Patents

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토마스 네일 윌러
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Abstract

PDE10을 억제하는 화합물이 기술되며, 또한 다양한 증상, 예를 들면, (이들로 제한되지 않지만), 신경계 장애, 예컨대 정신장애, 불안장애, 운동 장애 및/또는 신경계 장애 예컨대 파킨슨 병, 헌팅톤 병, 알쯔하이머 병, 뇌염, 공포증, 간질, 언어상실증, 안면신경마비, 뇌성 소아마비, 수면장애, 통증, 토우렛트 증후군, 정신분열병, 망상장애, 양극성 장애, 심적 외상후 스트레스 장애, 약물 유발성 정신병, 공포 장애, 강박성 장애, 주의 집중 장애, 파괴적 행동장애, 자폐증, 우울증, 치매, 인지장애, 간질, 불면증 및 다발성 경화증의 치료에 유용성을 갖는 화합물이 제공된다. 또한 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 조합되게 포함하는 조성물은 물론 이를 필요로 하는 온혈동물에서 PDE10을 억제하기 위한 이의 용도에 관한 방법이 기술된다.

Description

PDE10 억제제 및 관련 조성물 및 방법 {PDE10 INHIBITORS AND RELATED COMPOSITIONS AND METHODS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2010년 3월 12일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/313,544호, 및 2011년 1월 7일자 출원된 미국 가특허출원 제61/430,841호의 우선권을 주장하며, 이들 출원은 그의 전체가 여기에 참고로 인용된다.
기술 분야
본 발명은 일반적으로 PDE10 억제제로서 활성을 갖는 화합물, 및 이를 함유하는 조성물은 물론, 이러한 화합물을 치료가 필요한 온혈 동물에게 투여하여 다양한 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
사이클릭 뉴클레오타이드 포스포디에스테라제(PDE)는 효소의 큰 슈퍼 패미리(superfamily)로 나타낸다. PDE는 카르복실 말단 근위의 보존 촉매 도메인, 및 흔히 아미노 말단 부근의 조절 도메인 또는 모티프를 갖는 모듈 구성을 소유하는 것으로 알려져 있다. PDE 슈퍼 패미리는 현재 11개의 PDE 패미리 내에 서브 그룹화된 20 개 이상의 상이한 유전자를 포함한다 (Lugnier, C., 사이클릭 뉴클레오타이드 포스포디에스테라제(PDE) 슈퍼패미리: a new target for the development of specific therapeutic agents." Pharmacol Ther. 2006 Mar; 109(3):366-98).
최근에 기술된 PDE 즉 PDE10는 동시에 3개의 독립적인 그룹으로 보고되었다 (Fujishige et al ., cAMP 및 cGMP (PDE10A)을 둘 다 가수분해하는 신규의 인간 포스포디에스테라제의 클로닝 및 특징화), J Biol Chem 1999, 274:18438-18445; Loughney et al., "PDE10A, 신규의 인간 3',5'-사이클릭 뉴클레오타이드 포스포디에스테라제의 분리 및 특징화," Gene 1999, 234:109-117; Soderling et al., "Isolation and characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family: PDE10A" Proc Natl Acad Sci USA 1999, 96:7071-7076). PDE10은 cAMP 및 cGMP를 둘 다 가수분해하는 능력을 갖지만, cAMP의 경우 K m는 대략 0.05μM인 반면, cGMP의 경우 K M 는 3μM이다. 그 외에, cAMP 가수분해의 경우V max는 cGMP의 경우보다 5배 더 낮다. 이들 운동학(kinetic) 때문에, PDE10에 의한 cGMP 가수분해는 시험관내 cAMP에 의해 강력하게 억제되며, 이는 PDE10가 생체내 cAMP-억제된 cGMP 포스포디에스테라제로서 작용할 수 있음을 제안한다. PDE8 또는 PDE9와 달리, PDE10는 2.6μM의 IC50 (50% 억제 농도)을 갖는 IBMX에 의해 억제된다. (참조: Soderling and Beavo, "cAMP 및 cGMP 시그날링의 조절: 신규의 포스포디에스테라제 및 신규의 작용", Current Opinion in Cell Biology, 2000, 12:174-179.)
PDE10은 광범위하고 다양한 단백질에 걸쳐 보존된 도메인인 PDE2, PDE5 및 PDE6의 cGMP-결합 도메인에 유사한 두 개의 아미노 말단 도메인을 함유한다. 이러한 도메인의 광범위한 보존 때문에, GAF 도메인으로서 언급된다 (GAF 단백질의 경우: cGMP 결합 포스포디에스테라제; 감조류 아나바에나(cynobacterial Anabaena ) 아데닐일 사이클라제; 및 Escherichia coli 전자 조절 인자 fhlA). PDE2, PDE5 및 PDE6에서 GAF 도메인이 cGMP를 결합하더라도 이것은 아마 모든 경우에 이런 도메인의 주요 작용이 아니다 (예, E. coli는 cGMP를 합성하는 것으로 생각되지 않는다). 흥미롭게는, PDE10의 시험관내 결합 연구는 cGMP 결합에 대한 해리 상수(Kd)가 9μM 이상이다는 것을 나타낸다. cGMP의 생체내 농도가 대부분의 경우에 이런 높은 수준에 도달한 것으로 생각되지 않기 때문에, cGMP에 대한 PDE10의 친화성은 조절에 의해 증가하고, PDE10에서 GAP 도메인의 주요 작용은 cGMP 결합 이외의 어떤 것이 존재할 수 있는 것으로 보인다.
효소의 PDE 패미리의 억제는 광범위한 증상의 치료 용도에 대해 널리 추구되었다. PDE 억제제의 보고된 치료학적 용도는 알레르기, 두드러진 폐질환, 고혈압, 콩팥 암종, 협심증, 울혈성 심장기능 상실, 우울증 및 발기장애를 포함한다(국제출원공개 WO 01/41807 A2). 허혈성 심장병의 치료를 위한 PDE의 다른 억제제가 기술되어 있다 (미국 특허 제5,693,652호). 더욱 구체적으로, 특정의 신경계 및 정신질환 예를 들면 파킨슨병, 헌팅톤 병, 정신분열병, 망상장애, 약물 유발성 정신증 및 공황 및 강박 반응성 장애의 치료를 위한 PDE10의 억제제가 기술되었다(미국 특허출원 제 2003/0032579호). PDE10는 많은 신경계 및 정신 질환과 밀접하게 연관되어 있는 뇌의 영역에서 신경세포중 높은 수준으로 존재하는 것으로 나타났다. PDE10 활성을 억제함으로써, cAMP 및 cGMP의 수준은 신경세포 내에서 증가하며, 따라서 적절히 작용하는 이들 신경세포의 능력이 향상된다. 따라서 PDE10의 억제는 상기 언급된 이들 신경계, 정신계, 불안 및/또는 운동장애를 포함하는 신경세포 내에서 cAMP 및 cGMP의 증가하는 수준으로부터 혜택을 얻는 광범위하고 다양한 증상의 치료에 유용한 것으로 믿어진다.
PDE10의 억제에 관하여 진전이 있었지만, PDE10의 억제제의 분야에서 필요성이 존재함은 물론 이로부터 혜택을 얻는 다양한 증상 및/또는 장애를 치료할 필요성이 존재하고 있다.
요컨대, 본 발명은 일반적으로 PDE10 억제제로서 활성을 갖는 화합물은 물론 그의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 화합물은 하기 화학식(I)을 가지며 그의 약제학적으로 허용되는 염, 입체 이성체, 용매화물 및 그의 전구 약물을 포함한다.
Figure pat00001
상기 식에서,
A, R1 , R2 및 R3는 하기에 정의된다.
본 발명의 화합물은 광범위한 치료 적용에 걸쳐 유용성을 가지며 또한, 특히 신경세포 내에서, cAMP 및 cGMP의 증가하는 수준으로부터 유익한 광범위하고 다양한 증상 또는 장애, 예를 들면, (이들로 제한되지 않지만), 신경계 장애, 예컨대 정신장애, 불안장애, 운동 장애 및/또는 신경계 장애 예컨대 파킨슨 병, 헌팅톤 병, 알쯔하이머 병, 뇌염, 공포증, 간질, 언어상실증, 안면신경마비, 뇌성 소아마비, 수면장애, 통증, 토우렛트 증후군, 정신분열병, 망상장애, 양극성 장애, 심적 외상후 스트레스 장애, 약물 유발성 정신병, 공포 장애, 강박성 장애, 주의 집중 장애, 파괴적 행동장애, 자폐증, 우울증, 치매, 인지장애, 간질, 불면증 및 다발성 경화증의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 방법은 유효량의 전술한 화학식의 화합물을, 전형적으로는 약제학적 조성물 형태로, 이를 필요로 하는 인간을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함한다. 따라서 추가의 실시양태에서, 하나 이상의 전술한 화학식의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 함유하는 약학적 조성물이 기술된다.
본 발명의 이들 및 다른 양상은 다음의 상세한 설명을 참조하여 명확해질 것이다. 이를 위해, 특정의 배경 정보, 절차, 화합물 및/또는 조성물을 더욱 상세하게 기술하는 다양한 참조문헌들이 기술되며, 또한 이들 각각은 그의 전체가 참고로 인용된다.
본 발명에 따르면, PDE10 억제제로서 활성을 갖는 신규 화합물 및 그의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물이 제공되며, 본 발명의 화합물은 광범위한 치료 적용에 걸쳐 유용성을 가지며 또한, 특히 신경세포 내에서, cAMP 및 cGMP의 증가하는 수준으로부터 유익한 광범위하고 다양한 증상 또는 장애, 예를 들면, (이들로 제한되지 않지만), 신경계 장애, 예컨대 정신장애, 불안장애, 운동 장애 및/또는 신경계 장애 예컨대 파킨슨 병, 헌팅톤 병, 알쯔하이머 병, 뇌염, 공포증, 간질, 언어상실증, 안면신경마비, 뇌성 소아마비, 수면장애, 통증, 토우렛트 증후군, 정신분열병, 망상장애, 양극성 장애, 심적 외상후 스트레스 장애, 약물 유발성 정신병, 공포 장애, 강박성 장애, 주의 집중 장애, 파괴적 행동장애, 자폐증, 우울증, 치매, 인지장애, 간질, 불면증 및 다발성 경화증의 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 복강내 주사에 의해 투여된 본 발명의 화합물 1-1 (실시예 1)이 부형제 대조군에 비하여 정신병의 정신자극제(PCP) 유발성 모델에서 마우스의 과다 활동을 현저하게 감소시킴을 예시한다.
도 2는 경구 위관영양(oral gavage)에 의해 투여된 본 발명의 화합물 1-1 (실시예 1)이 부형제 대조군에 비하여 정신병의 정신자극제(PCP) 유발성 모델에서 마우스의 과다 활동을 현저하게 감소시킴을 예시한다.
도 3은 복강내 주사에 의해 투여된 본 발명의 화합물 2-1 (실시예 2)이 부형제 대조군에 비하여 정신병의 정신자극제(PCP) 유발성 모델에서 마우스의 과다 활동을 현저하게 감소시킴을 예시한다.
도 4는 경구 위관영양에 의해 투여된 본 발명의 화합물 2-1 (실시예 2)이 부형제 대조군에 비하여 정신병의 정신자극제(PCP) 유발성 모델에서 마우스의 과다 활동을 현저하게 감소시킴을 예시한다.
도 5는 본 발명의 화합물 2-1 (실시예 2)이 부형제 대조군에 비하여 정신병의 조건 회피 반응(CAR) 모델에서 훈련된 마우스의 조건회피 반응을 현저하게 감소시킴을 예시한다.
도 6은 본 발명의 화합물 11-1 (실시예 11)이 부형제 대조군에 비하여 정신병의 정신자극제(PCP) 유발성 모델에서 훈련된 마우스의 과다 활동을 현저하게 감소시킴을 예시한다.
도 7은 본 발명의 화합물 34-1 (실시예 34)이 부형제 대조군에 비하여 정신병의 조건 회피 반응(CAR) 모델에서 훈련된 마우스의 조건회피 반응을 현저하게 감소시킴을 예시한다.
도 8은 본 발명의 화합물 36-1 (실시예 36)이 부형제 대조군에 비하여 정신병의 조건 회피 반응(CAR) 모델에서 훈련된 마우스의 조건회피 반응을 현저하게 감소시킴을 예시한다.
도 9는 본 발명의 화합물 47-1 (실시예 47)이 부형제 대조군에 비하여 정신병의 조건 회피 반응(CAR) 모델에서 훈련된 마우스의 조건회피 반응을 현저하게 감소시킴을 예시한다.
도 10은 본 발명의 화합물 61-1 (실시예 61)이 부형제 대조군에 비하여 정신병의 조건 회피 반응(CAR) 모델에서 훈련된 마우스의 조건회피 반응을 현저하게 감소시킴을 예시한다.
도 11은 본 발명의 화합물 63-1 (실시예 63)이 부형제 대조군에 비하여 정신병의 조건 회피 반응(CAR) 모델에서 훈련된 마우스의 조건회피 반응을 현저하게 감소시킴을 예시한다.
도 12는 본 발명의 화합물 49-1 (실시예 49)이 부형제 대조군에 비하여 정신병의 조건 회피 반응(CAR) 모델에서 훈련된 마우스의 조건회피 반응을 현저하게 감소시킴을 예시한다.
도 13은 본 발명의 화합물 65-10 (실시예 65, 표 1)이 부형제 대조군에 비하여 정신병의 조건 회피 반응(CAR) 모델에서 훈련된 마우스의 조건회피 반응을 현저하게 감소시킴을 예시한다.
상기 언급한 바와 같이 본 발명은 일반적으로 PDE10 억제제로서 유용한 화합물은 물론 이의 제조 및 사용방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 PDE10 억제제는 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체 이성체, 용매화물 또는 전구 약물을 포함한다.
Figure pat00002
상기 식에서,
A는
Figure pat00003
Figure pat00004
Figure pat00005
또는
Figure pat00006
이고;
R1은 C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6아르알킬, 아릴, -(CH2) n O(CH2) m CH3 또는 -(CH2) n N(CH3)2이고;
R2는 (i) 치환 또는 비치환된 아릴 또는 (ii) 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이고;
R3는 치환 또는 비치환된 아릴이고;
R4는 수소, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬이고;
n 은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; 또한
m 은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
본 명세서에서 사용되는 상기 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다:
"아미노"는 -NH2 라디칼을 일컫는다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 일컫는다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 라디칼을 일컫는다.
"이미노"는 =NH 치환체를 일컫는다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 일컫는다.
"옥소"는 =O 치환체를 일컫는다.
"티옥소"는 =S 치환체를 일컫는다.
"C1 - 6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄, 비환식 또는 환식, 불포화 또는 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 대표적인 포화된 직쇄 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함하는 반면, 포화된 분지 알킬은 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이소펜틸 등을 포함한다. 대표적인 포화된 사이클릭 알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하는 반면, 불포화 사이클릭 알킬은 사이클로펜테닐 및 사이클로헥센일 등을 포함한다. 불포화 알킬은 인접한 탄소 원자들 사이에 적어도 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유한다 (각각 "알케닐" 또는 "알키닐"로 인용된다). 대표적인 직쇄 및 분지 알케닐은 에틸렌일, 프로필렌일, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸렌일, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐 등을 포함하며; 반면 대표적인 직쇄 및 분지 알키닐은 아세틸렌일, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐을 포함한다.
"C1 - 6알킬렌" 또는 "C1 - 6알킬렌 체인"은 포화 및 불포화된 (즉 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유함) 오로지 탄소 및 수소로 구성되고, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 라디칼 그룹에 나머지 분자를 결합하는 직쇄 또는 분지 이가 탄화수소, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌, 프로피닐렌, n-부티닐렌 등을 언급한다. 알킬렌 체인은 단일 또는 이중 결합을 통하여 나머지 분자에 부착되고 단일 또는 이중 결합을 통하여 라디칼 그룹에 부착된다. 나머지 분자에 및 라디칼 그룹에 알킬렌 체인의 부착점(point of attachment)은 체인 내에 하나의 탄소 또는 임의의 두 개의 탄소를 통하여 존재할 수 있다.
"C1 - 6알콕시" 는 Ra가 상기 정의된 바와 같은 식 -ORa의 라디칼, 예를 들면 메톡시, 에톡시 등을 언급한다.
"아릴"은 수소, 6 내지 18개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼을 의미한다. 상기 아릴 라디칼은 융합 또는 다리 결합 고리 시스템을 포함할 수 있는, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템일 수 있다. 아릴 라디칼은, 이들로 제한되지 않지만, 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세펜안트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센(chrysene), 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴(pleiadene), 피렌 및 트리페닐렌로부터 유도된 아릴 라디칼을 포함한다.
"C1 - 6아르알킬" 은 식 -Rb-Rc의 라디칼 (여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 체인이고, Rc가 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼임), 예를 들면 벤질, 디페닐메틸 등을 의미한다.
"사이클로알킬" 또는 "카르보사이클릭 고리"는 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖는, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 융합 또는 다리 결합 고리 시스템을 포함할 수 있고, 또한 포화 또는 불포화되고 단일 결합에 의해 나머지 분자에 부착되는 오로지 탄소 및 수소 원자로 구성된 안정한 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼을 언급한다. 모노사이클릭 라디칼은 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 폴리사이클릭 라디칼은 예를 들면 아다만틸, 노르보르닐, 데카리닐, 7,7-디메틸-바이사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 언급한다.
"C1 - 6할로알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 C1 - 6알킬 라디칼, 예를 들면, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2- 트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모메틸 등을 언급한다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 포화, 불포화 또는 방향족이고, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 7-원 모노사이클릭, 또는 7- 내지 10-원 바이사이클릭, 헤테로사이클릭 고리를 언급하며, 또한 여기서 상기 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 상기 질소 헤테로원자가 임의로 4급화될 수 있고 바이사이클릭 고리를 포함하며, 여기서 상기 헤테로사이클의 어느 것이 벤젠 고리에 융합된다. 상기 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 방향족 헤테로사이클은 여기에서 "헤테로아릴"로서 언급되고 또한 (이들로 제한되지 않지만) 푸릴, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 피롤릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 아자인돌릴, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 신놀리닐, 프탈아지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴 및 퀴나졸리닐을 포함한다. 상기 나열된 헤테로 아릴 외에도, 헤테로사이클은 또한 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 등을 포함한다. 그 외에, 헤테로사이클은 또한 벤조티오펜-2-일, 2,3-디하이드로벤조-1,4-디옥신-6-일, 벤조-1,3-디옥솔-5-일 등을 포함한다.
본 명세서에서 (예를 들면 치환된 헤테로사이클 또는 치환된 아릴의 문맥에서) 사용되는 용어 "치환된"은 적어도 하나의 수소 원자가 치환체로 치환된다는 것을 의미한다. 본 발명의 문맥 중에서 "치환체"(substituent)는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 니트로, 이미노, 티옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클 및 헤테로사이클알킬은 물론, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaNRb, -NRaC(=O)ORb -NRaSO2Rb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -ORa, -SRa, -SORa, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2Ra, -S(=O)2ORa, =NSO2Ra 및 -SO2NRaRb를 포함한다. 본 문맥 중에서 전술한 Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴이다. 그 외에, 전술한 치환체는 상기 치환체 중의 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.
화학식(I)의 추가 실시양태에서, 상기 화합물은 다음의 화학식(I-A)를 갖는다:
Figure pat00007
화학식(I)의 다른 추가 실시양태에서, 상기 화합물은 다음의 화학식(I-B)를 갖는다:
Figure pat00008
화학식(I)의 다른 추가 실시양태에서, 상기 화합물은 다음의 화학식(I-C)를 갖는다:
Figure pat00009
화학식(I)의 다른 추가 실시양태에서, 상기 화합물은 다음의 화학식(I-D)를 갖는다:
Figure pat00010
화학식(I)의 다른 추가 실시양태에서, 상기 화합물은 다음의 화학식(I-E)를 갖는다:
Figure pat00011
화학식(I)의 다른 추가 실시양태에서, 상기 화합물은 다음의 화학식(I-F)를 갖는다:
Figure pat00012
화학식(I)의 다른 추가 실시양태에서, 상기 화합물은 다음의 화학식(I-G)를 갖는다:
Figure pat00013
화학식(I)의 다른 추가 실시양태에서, 상기 화합물은 다음의 화학식(I-H)를 갖는다:
Figure pat00014
화학식(I)의 다른 추가 실시양태에서, 상기 화합물은 다음의 화학식(I-I)를 갖는다:
Figure pat00015
화학식(I)의 다른 추가 실시양태에서, 특히 화학식(I-B) 및 (I-C)에서, R4는 수소이거나 또는 R4는 C1 - 6알킬 (가령, 예를 들어 메틸)이다.
화학식(I)의 다른 추가 실시양태에서, R1는 C1 - 6알킬 (가령, 예를 들어 R1은 메틸 또는 에틸)이다.
화학식(I)의 다른 추가 실시양태에서, R3는 치환 또는 비치환된 페닐 (가령, 예를 들어 4-브로모-3,5-디메톡시페닐, 4-클로로-3,5-디메톡시페닐 또는 3,4,5-트리메톡시페닐)이다.
화학식(I)의 다른 추가 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 아릴, 예를 들어 치환 또는 비치환된 페닐이다. 더욱 구체적인 실시양태에서, R2는 치환된 페닐이고, R2는 C1 - 6알콕시로 치환된 페닐이거나 또는 R2는 치환 또는 비치환된 헤테로아시클릴로 치환된 페닐 (가령, 예를 들어 4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐, 4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐 또는 4-모르폴리노페닐)이다.
화학식(I)의 다른 추가 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 유리산 또는 유리 염기로서 사용될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 산 또는 염기 부가염 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 유리 아미노 화합물의 산 부가 염은 당해 분야에 잘 알려진 방법에 의해 제조할 수 있으며 또한 유기산 및 무기산으로부터 형성될 수 있다. 적절한 유기산은 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 메탄설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프로피온산, 타타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 만델산, 신남산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 글리콜산, 글루탐산, 및 벤젠설폰산을 포함한다. 적절한 무기산은 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산, 및 질산을 포함한다. 염기 부가 염은 카르복실레이트 음이온과 함께 형성하는 염을 포함하고, 유기 및 무기 양이온, 예를 들어 알칼리 및 알칼리성 금속 (예를 들면, 리튬, 소듐, 칼륨, 마그네슘, 바륨 및 칼슘)으로부터 선택된 것들은 물론 암모늄 이온으로 형성된 염들 및 그의 치환된 유도체 (예를 들어, 디벤질암모늄, 벤질암모늄, 2-하이드록시에틸암모늄 등)을 포함한다. 따라서 화학식(I)의 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 임의의 모든 허용되는 염 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
그 외에, 전구 약물이 또한 본 발명의 문맥 내에 포함된다. 전구 약물은 이러한 전구 약물이 환자에게 투여될 때 생체내에서 화학식(I)의 화합물을 방출하는 공유 결합된 담체이다. 전구 약물은 일반적으로 상기 변형(modification)이 통상의 조작에 의해 또는 생체내에서 분할되어 모체 화합물을 생성하는 방식으로 작용기를 변형시킴으로써 제조된다. 전구 약물은 하이드록시, 아민 또는 설프히드릴 그룹이 예를 들면 환자에게 투여되었을 때 분할되어 하이드록시, 아민 또는 설프히드릴 그룹을 형성하는 임의의 그룹에 결합되는 본 발명의 화합물을 포함한다. 따라서, 전구 약물의 대표적인 예는 (이들로 제한되지 않지만) 화학식(I)의 화합물의 알코올 및 아민 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함한다. 추가로, 카르복실산(-COOH)의 경우에, 에스테르, 예를 들어 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 명세서에 기술된 본 발명은 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 치환된 하나 이상의 원자에 의해 동위체적으로 표지된 (isotopically-labelled) 화학식(I)의 모든 약제학적으로 허용되는 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 상기 기술된 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 옥소의 동위원소, 예를 들어 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 각각 포함한다. 이들 방사성 표지 화합물은 예를 들면 작용 부분 또는 양상, 또는 약리학적으로 중요한 작용 부분에 대한 결합 친화성을 특징화함으로써, 화합물의 유효성을 결정하거나 측정하는데 유용할 수 있다. 화학식(I)의 특정 동위체적 표지 화합물, 예를 들면, 방사성 동위원소를 혼입한 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소 트리튬, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 이들의 혼입 용이성 및 용이한 검출 수단 면에서 이러한 목적에 특히 유용하다. 중 동위원소 예컨대 중수소 즉 2H로 치환은 특정의 치료적 이점을 제공할 수 있어, 더 큰 대사 안정성, 예를 들면 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 조건을 가능하게 하므로, 몇몇 환경에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소 예를 들어 11C, 18F, 15O 및 13N,로 치환은 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 양전자 방사 단층촬영(PET) 연구에 유용할 수 있다. 동위체적으로 표지된 화학식(I)의 화합물은 일반적으로 당해 분야의 기술자들에게 알려진 통상적인 기술 또는 이전에 사용된 비표지 시약 대신에 적절한 동위체적 표지 시약을 사용하여 하기 언급된 바와 같이 실시예에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
입체이성체에 대하여, 화학식(I)의 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있으며, 라세미체, 라세미 혼합물로서 및 개개의 에난티오머 또는 부분입체 이성체로서 발생할 수 있다. 모든 이런 이성체 형태는, 그의 혼합물을 포함하여, 본 발명의 범위에 포함된다. 더욱이 화학식(I)의 화합물의 결정성 형태의 일부는 본 발명의 범위에 포함되는 다형체로서 존재할 수 있다. 그 외에, 화학식(I)의 화합물의 일부는 또한 물 또는 다른 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 용매화물은 마찬가지로 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 화학식(I)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물이 기술된다. 투여의 목적으로, 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물로서 제형화할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함한다. PDE10 억제제는 특별한 장애를 치료하는데 유효한 량으로, 즉 원하는 PDE10 억제를 달성하는데 충분한 량으로, 및 바람직하게는 온혈동물에 허용 가능한 독성을 갖는 조성물로 존재한다. 전형적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 투여 경로에 따라 투여마다 0.1 mg 내지 250 mg, 및 더욱 전형적으로 1 mg 내지 60 mg의 량으로 PDE10 억제제를 포함할 수 있다. 적절한 농도 및 투여량은 당해 분야의 기술자에 의해 용이하게 결정할 수 있다.
일반적인 용어에서, 전형적인 일일 투여량은 예를 들면 하나 이상의 별개 투여든 간에 질환의 유형 및 중증도에 따라 약 1 ㎍/kg 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.01-100 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1-70 mg/kg 범위일 수 있다. 증상에 따라 여러 일 이상에 걸쳐 반복 투여의 경우에, 상기 치료는 질환 증후군의 원하는 억제가 일어날 때까지 지속된다. 그러나 다른 투여량 계획이 유용할 수 있다. 이러한 요법의 진전은 표준 기술 및 분석에 의해 검색할 수 있다. 본 발명의 투여량 단위 형태에 대한 상세한 사항은 본 활성 화합물의 독특한 특성 및 달성하고자 하는 특수한 치료 효과, 및 개체를 치료하기 위한 이런 활성화합물을 복합하는 기술에서 고유한 제한에 의해 지시되고 또한 이들에 직접적으로 의존한다.
약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제는 당해 분야의 기술자에게 친숙하다. 액체 용액으로 제형화된 조성물의 경우, 허용되는 담체 및/또는 희석제는 식염수 및 무균수를 포함하고, 임의로 항산화제, 완충제, 정균제 및 다른 통상의 첨가제를 포함할 수 있다. 본 조성물은 또한 알약, 캡슐제, 과립제, 또는 정제로서 제형화될 수 있으며, 이들은 PDE10 억제제 외에도, 희석제, 분산제 및 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 함유한다. 당해 분야의 기술자는 적절한 방식으로, 및 허용되는 관행에 따라, 예를 들면 Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990에 기술된 방법에 따라 PDE10 억제제를 추가로 제형화할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 논의된 바와 같은 질환들, 예를 들면, (이들로 제한되지 않지만), 신경계 장애, 예컨대 정신장애, 불안장애, 운동 장애 및/또는 신경계 장애 예컨대 파킨슨 병, 헌팅톤 병, 알쯔하이머 병, 뇌염, 공포증, 간질, 언어상실증, 안면신경마비, 뇌성 소아마비, 수면장애, 통증, 토우렛트 증후군, 정신분열병, 망상장애, 양극성 장애, 심적 외상후 스트레스 장애, 약물 유발성 정신병, 공포 장애, 강박성 장애, 주의 집중 장애, 파괴적 행동장애, 자폐증, 우울증, 치매, 인지장애, 간질, 불면증 및 다발성 경화증을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 상기 증상을 치료하기에 충분한 량으로 온혈 동물에게 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 문맥에서, "치료하다"는 예방적 치료를 포함한다. 이러한 방법은 본 발명의 PDE10 억제제를 바람직하게는 상기 논의한 바와 같은 약제학적 조성물 형태로 전신 투여하는 것을 포함한다. 여기에서 사용되는 전신 투여는 경구 및 비경구 투여방법, 예를 들면 피하, 근육내, 두개내, 안와내, 안과, 심실내, 낭내, 관절내, 척수내, 수조내, 복강내, 비내, 분무, 정맥내, 진피내, 흡입, 경피, 경점막, 및 직장투여를 포함한다.
경구 투여의 경우, PDE10 억제제의 적절한 약제학적 조성물은 분말, 과립, 알약, 정제 및 캡슐은 물론 액제, 시럽, 현탁제, 및 유제를 포함한다. 이들 조성물은 또한 향미제, 보존제, 현탁제, 증점제, 및 유화제, 및 기타 약제학적으로 허용되는 첨가제 및 부형제를 포함한다. 비경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은, PDE10 억제제 외에도, 완충제, 항산화제, 정균제, 및 이러한 용액에서 통상 사용되는 기타 첨가제 및 부형제를 함유할 수 있는 수성 주사 용액으로 제조할 수 있다. 본 발명의 조성물은 전달 시스템으로 운반되어 본 치료적 화합물, 예컨대 주사용 리포좀 또는 하이드로겔 시스템, 경구 또는 비경구 전달용 미세입자, 나노입자 또는 미셀 시스템, 또는 경구 전달용 단계적 캡슐의 서방성 또는 증가된 흡입 또는 활성을 제공할 수 있다.
본 발명의 추가 이점에서, 화학식(I)의 화합물은 통상적인 항정신병약과 관련된 대사 부작용, 특히 치료학적으로 유발된 비만의 빈도를 피하거나 줄이는 것으로 기대된다. 예를 들면, 오란자핀(olanzapine; Zyprexa®), 즉 정신분열병을 치료하기 위해 가장 널리 사용되는 약물, 및 관련 비정형 항정신병약의 만성적 사용은 비만 및 관련 증상 예컨대 당뇨를 포함하는 현저한 대사 부작용과 관련되어 있다.
동물에서, 오란자핀으로 아만성 치료(subchronic treatment)는, 인간 상황에 부합하도록, 음식물 섭취를 촉진하며 체중을 증가시킨다. 더욱이, 오란자핀은 혈액 렙틴 농도를 급격하게 저하시킨다. 렙틴은 지방조직으로부터 생산된 포만 호르몬이며 또한 렙틴 농도의 저하는 식욕을 촉진한다. 오란자핀이 적어도 부분적으로 렙틴 농도를 감소키셔 음식물 섭취를 촉진할 수 있다는 것이 이론화되어 있다. 오란자핀의 급성 투여는 또한 글루코오스 내성 시험에서 글루코오스 및 인슐린 농도에서 동물 반응을 변화시키며, 이것은 또한 음식물 섭취 및 체중 증가에서 오란자핀 효과에 직접 연결될 수 있다. 표준 동물 모델에서 대사 도전 중에 렙틴, 인슐린 및 글루코오스 변화 등의 대사에 대한 본 발명의 PDE10 억제제의 급성 효과의 검사는 물론, 오란자핀과 비교하여, 음식물 섭취, 체중 및 에너지 항상성에서 본 발명의 PDE10 억제제의 만성 효과는 적은 부작용 측면에서 PDE10 억제제의 약제학적 이점에 대한 증거를 제공하여야 한다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 추가적인 치료제와 조합되게, 조합 또는 동시 또는 연속 투여에 의해 투여할 수 있다. 적절한 추가제 (즉 보조제)는 도파민-D2 수용체 및 세로토닌 5HT2 수용체, 예, 할로페리돌(haloperidol), 플루펜아진(fluphenazine), 클로르프로마진(chlorpromazine), 및 비정형 항정신병약, 예, 클로자핀(clozapine), 올란자핀(olanzapine), 리스페리돈(risperidone), 쿠에티아핀(quetiapine), 지프라시돈(ziprasidone)을 차단하는 전형적인 항정신병약을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 Thompson and Appleman(Biochemistry 10; 311-316; 1971)의 2단계 방법을 변형시켜 이들의 IC50 값을 결정하여 평가할 수 있다. 요컨대, cAMP는 (3H)cAMP로 첨가(spike)하고 PDE10 및 다양한 농도의 화학식(I) 화합물로 배양한다. 적절한 배양시간 후에, 반응은 가열에 의해 정지시킨다. 이어서 혼합물은 뱀독 인산분해 효소로 처리한다. 인산분해 효소는 혼합물 중에 AMP를 가수분해하지만 미반응된 cAMP를 무손상으로 남긴다. 따라서 혼합물로부터 cAMP를 분리하고 그의 농도를 (방사선 투과 사진에 의해) 측정함으로써, 억제율을 결정할 수 있다. IC50 값은 표준 그래픽 수단을 사용하여 여러 가지 농도에서 실험을 수행함으로써 계산할 수 있다. IC50 분석에 사용된 실제 기술의 상세한 설명은 다음의 실시예들에서 기술된 바와 같다. 이것을 위하여, 본 발명의 PDE10 억제제는 100μM 또는 그 미만, 일반적으로 10μM 미만, 및 전형적으로 1μM 미만의 IC50를 갖는다.
본 발명의 화합물은 다음의 실시예에서 더욱 상세하게 기술되는 방법들을 포함하는, 공지된 유기 합성 기술에 의해 제조할 수 있다. 다음의 실시예는 제한 없이 예시 목적으로 제공된다.
실시예
실시예 1
1-(4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)티아졸-2-일)-2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)에타논
Figure pat00016
오븐 건조 플라스크를 4-(4-모르폴리닐)벤즈알데히드 (10.1 g, 53 mmol), 무수 메타놀 (60 mL) 및 무수 디옥산(60 mL)으로 채운 다음, 첨가 깔대기(addition funnel)로 맞추었다. 첨가 깔대기는 무수 메타놀(60 mL) 중 KOH (14.8 g, 264 mmol)의 용액으로 채우고 분할량(~2 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 브로모포름 (5.8 mL, 67.1 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 다음 잔류 KOH/MeOH 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 18 시간 교반한 후, 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하고 메타놀로 헹구었다. 여과물을 수집하여 진공하에 농축하였다. 이어서 잔류물을 포화 수성 NH4Cl로 세적하고 EtOAc로 추출하였다. 이어서 추가적인 EtOAc를 사용하여 농축 HCl로 pH를 ~8 내지 ~2로 서서히 조절하면서 수성 상을 추출하였다. 총 대략 1.5 L의 EtOAc를 추출 공정에서 사용하였다. 결합된 EtOAc 추출물을 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시켜 황갈색 고체로서 2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)아세트산(7.25 g, 58%)을 얻었다.
Figure pat00017
아르곤 하에 오븐 건조 플라스크 중에 무수 CH2Cl2 (66 mL)중 2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)아세트산 (2.97 g, 11.8 mmol)의 현탁액에 N-메틸모르폴린 (3 mL, 27.3 mmol)을 첨가하고 수득된 용액을 얼음으로 냉각하였다. 이소부틸클로로포르메이트(1.8 mL, 13.76 mmol)를 적가하였다. 50분 동안 교반한 후, N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.5 g, 15.3 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온으로 서서시 가온시켰다. 16 시간 동안 교반한 후, 포화된 수성 NaHCO3를 첨가하고 혼합물을 >15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 층을 분리하였다. 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4/Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 크로마토그래피 (60-85% EtOAc-헥산)로 정제하여 황백색 고체로서 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-모르폴리노페닐)아세트아미드 (3.15 g, 수율 90%)을 얻었다.
Figure pat00018
아르곤 하에 오븐 건조 플라스크를 4-브로모-3,5-디메톡시벤즈알데히드 (10.08 g, 41.1 mmol) 및 무수 THF (70 mL)로 채웠다. 혼합물을 -78℃ 욕에 냉각한 다음 MeMgBr 용액(디에틸 에테르 중 3.0 M, 17.8 mL, 53.4 mmol)을 45분에 걸쳐 첨가 깔대기로부터 적가하였다. 20분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음 19 시간 동안 교반하였다. 수성 NH4Cl의 용액으로 퀀칭한 후, H2O 및 EtOAc로 희석한 다음, 얼음 욕으로 냉각하였다. 혼합물을 냉각한 후, 층들을 분리하였다. 유기물을 H2O 및 염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해하고 다시 진공하에 농축시켜 백색 고체로서 1-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)에타놀을 얻었다(10.8g, 정량적 수율). 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00019
무수 CH2Cl2 (150 mL)중 1-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)에타놀(10.8 g, 41.1 mmol)의 용액에 MnO2 (48 g, 552 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 건조 튜브 하에 넣고 실온에서 22시간 동안 교반한 후, 셀라이트 패드 및 실리카 겔을 통하여 여과하고 EtOAc로 헹구었다. 진공하에 여과물을 농축시켜 백색 고체로서 1-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)에타논을 수득하였다 (10.3g, 수율 97%). 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00020
건조 튜브 하에 무수 CH2Cl2 (5 mL)중 1-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)에타논(0.895 g, 3.45 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (1.95 M, 1.9 mL, 3.7 mmol)중 Br2의 새로 만든 용액을 적가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3의 용액으로 중화하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석한 다음 층들을 분리하였다. 유기물을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음 MgSO4/Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 CH2Cl2 용액으로서 실리카 겔(2.9 g)상에 흡수시켰다. 크로마토그래피(0-20% EtOAc-핵산)로 정제하여 백색 고체로서 2-브로모-1-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)에타논 (0.737 g, 수율 63%)을 수득하였다. 2-브로모-1-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)에타놀의 대규모 합성은 브롬화물의 크로마토그래피의 정제 없이 수행하였다.
Figure pat00021
아르곤 하에 오븐 건조 플라스크를 P2S5 (0.53 g, 1.2 mmol), 무수 디옥산 (5 mL), 및 포름아미드 (0.53 mL, 13.3 mmol)로 채웠다. 반응 플라스크를 환류 응축기 및 건조 튜브로 맞추고 2.25 시간 동안 재환류 하였다. 아르곤 하에 별도의 오븐 건조 플라스크를 2-브로모-1-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)에타논(0.313 g, 0.93 mmol) 및 무수 디옥산 (6 mL)으로 채웠다. 티오포름알데히드 혼합물 (상기)는 고체를 뒤에 남기면서 반응 플라스크에 부었다. 반응 플라스크는 환류 응축기에 맞추고, 건조 튜브에 넣고, 3 시간 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각하였다. 하룻밤 교반한 후에, 혼합물은 2M Na2CO3 수용액을 첨가하여 염기성으로 만들고, H2O로 희석한 다음, EtOAc로 세 번 추출하였다. 결합된 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축시켰다. 미정제 고체를 CH2Cl2중에 용해하고 실리카 겔상에 흡착시켰다. 크로마토그래피(0-35% EtOAc-핵산)로 정제하여 백색 고체로서 4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)티아졸(0.20 g, 수율 73%)을 수득하였다.
Figure pat00022
아르곤 하에 무수 THF (2 mL)중 4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)티아졸 (0.096 g, 0.32 mmol)의 -78℃ 용액에 LiHMDS (THF 중 1.0M, 0.35 mmol)의 용액을 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 무수 THF (1.5 mL, 1.0 mL)중 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-모르폴리노페닐)아세트아미드(0.121 g, 0.41 mmol)의 용액을 적가하였다. 35분 동안 교반한 후에, 차가운 욕을 제거하고 반응물을 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 염수로 퀀칭하고 EtOAc로 희석하였다. 층들을 분리하고 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축시켰다. 크로마토그래피(25-45% EtOAc-핵산)로 정제하여 황색 고체로서 1-(4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)티아졸-2-일)-2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)에타논(0.050g, 수율 29%)를 수득하였다. MS: m/z 533.1 [M+H]+.
실시예 2
1-(4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)옥사졸-2-일)-2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)-에타논
Figure pat00023
아르곤 하에 오븐 건조 플라스크 중 2-브로모-1-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)에타논 (0.8 g, 0.96 mmol)의 용액을 100℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3를 조심스럼게 첨가하고 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 이어서 EtOAc로 두 번 추출하고 결합된 유기물을 H2O 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 농축시켰다. 크로마토그래피(20-40% EtOAc-핵산)로 정제하여 황색 고체로서 4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)옥사졸(0.387g, 수율 58%)을 수득하였다.
Figure pat00024
아르곤 하에 오븐 건조 플라스크 중에 무수 THF (2 mL)중 4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)옥사졸 (0.158 g, 0.56 mmol)의 -20℃ 용액에 LDA (THF/헵탄/에틸벤젠 중 2.0M; 0.37 mL, 0.74 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -20 내지 -10℃에서 50분 동안 교반한 다음 -20℃로 냉각하였다. 무수 THF (3 mL)중 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-모르폴리노페닐)아세트아미드(0.245 g, 0.83 mmol)의 용액을 첨가한 다음, 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 총 21 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 퀀칭하고 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 농축시켰다. 크로마토그래피(50-60% EtOAc-핵산)로 정제하여 황색 고체로서 1-(4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)옥사졸-2-일)-2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)-에타논(0.097 g, 수율 34%)을 수득하였다. MS: m/z 517.1 [M+H]+.
실시예 3
2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1-(4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)티아졸-2-일)-2-메톡시에타논
Figure pat00025
MeOH (10 mL) 및 디옥산(10 mL)중 4-(1H-피라졸-1-일)벤즈알데히드 (1.3 g, 7.55 mmol) 및 브로모포름 (0.85 mL, 9.75 mmol)의 교반 용액에 MeOH (10 mL)중 수산화 포타슘 (2.2g, 39 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 이어서 교반은 23 시간 동안 계속하였다. 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 헹구고 감압하에 농축하여 엷은 황색 고체로서 포타슘 2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-2-메톡시아세테이트(3.2g)를 수득하고 추가의 정제 없이 사용하였다. 미국특허 제7,129,238호를 참조.
Figure pat00026
아르곤 하에 건조 MeOH중 포타슘 2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-2-메톡시아세테이트(~7.55 mmol)의 교반 용액에 황산(2.0 mL)을 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 17 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 물을 첨가한 다음 혼합물은 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 염기성으로 만들었다. 수성상을 EtOAc로 추출하고 결합된 유기물을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피(20-35% EtOAc-핵산)로 정제하여 무색 오일로서 메틸 2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-2-메톡시아세테이트를 수득하였다 (0.88 g, 2단계 수율 47% ).
Figure pat00027
아르곤 하에 건조 MeOH (5 mL)중 메틸 2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-2-메톡시아세테이트(0.204 g, 0.83 mmol)의 교반 용액에 MeOH (1.6 mL의 0.5M 용액, 8.3 mmol)중 KOH의 용액을 첨가한 다음 반응물을 환류하에 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 포화 수성 NH4Cl로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 이어서 추가적인 EtOAc를 사용하여 수성상을 추출하고 농축 HCl을 사용하여 pH를 ~8 내지 ~2로 조절하였다. 결합된 유기물을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 용매를 감압하에 제거하여 2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-2-메톡시아세트산(0.18g, 95%)을 수득하고 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00028
아르곤 하에 건조 디클로로메탄 (5 ml) 중 메틸 2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-2-메톡시아세트산 (0.18 g, 0.77 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린(0.18 mL, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 이소부틸클로로포르메이트를 첨가하고(0.11 mL, 0.85 mmol), 혼합물을 40 분 동안 교반하였다. 이어서 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.098 g, 1 mmol)를 한 부분으로 첨가하고 실온으로 서서히 가온시키고 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (0-80% EtOAc-핵산)로 정제하여 2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-N,2-디메톡시-N-메틸아세트아미드 (0.16 g, 수율 76%)을 수득하였다.
Figure pat00029
아르곤 하에 무수 THF (2 ml)중 4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)티아졸 (0.092g, 0.305 mmol)의 -20℃ 용액에, LDA의 용액 (THF/헵탄/에틸벤젠 중 0.18mL의 2.0M 용액, 0.37 mmol)을 적가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 반응물을 -78℃로 냉각하고 무수 THF (1.5 mL, 1.0 mL)중 2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-N,2-디메톡시-N-메틸아세트아미드(0.15 g, 0.55 mmol)의 용액을 적가하였다. 90분 동안 교반한 후에, 혼합물을 염수로 퀀칭하고 EtOAc로 희석하였다. 층들을 분리하고 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 농축시켰다. 크로마토그래피(0-35% EtOAc-핵산)로 정제하여 황색 고체로서 2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1-(4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)티아졸-2-일)-2-메톡시에타논 (0.030g, 수율 20%)을 수득하였다. MS: m/z 514.0 [M+H]+.
실시예 4
1-(4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)에타논
Figure pat00030
아르곤 하에 오븐 건조 플라스크에 4-브로모-3,5-디메톡시벤즈알데히드 (1.0g, 4.08 mmol), 무수 EtOH (34 mL), p-톨루엔설포닐메틸 이소시아나이드 (0.78 g, 4.0 mmol) 및 KCN (0.035 g, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반한 다음 진공하에 농축시켜 5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-4-토실-4,5-디하이드로옥사졸을 수득하고 정제 없이 다음 합성 단계에서 사용하였다.
Figure pat00031
오븐 건조 압력 튜브에 5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-4-토실-4,5-디하이드로옥사졸(0.4 g, 0.91 mmol), 메틸아민-THF 용액(1.8 mL의 2.0M 용액, 3.6 mmol), 및 자일렌(5mL)을 첨가하였다. 튜브를 아르곤 하에 밀봉한 다음 135℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 옮기고 진공하에 농축한 다음 EtOAc와 H2O로 분할하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기물을 염수로 두 번 세척하고 Na2SO4로 건조하고 농축시켰다. 크로마토그래피(50-100% EtOAc-핵산에 이어서 2-5% MeOH-EtOAc)로 정제하여 엷은 황색 고체로서 4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-이미다졸 (0.056g, 수율 21%)을 수득하였다.
Figure pat00032
실시예 3의 최종 커플링 단계에서 사용된 방법을 변형(modification)으로 사용하였다. 반응물을 하룻밤 가온시켰다. 크로마토그래피(40-55% EtOAc-핵산)로 정제하여 1-(4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)에타논 (0.0039 g, 수율 4%)을 수득하였다. MS: m/z 530.1 [M+H]+.
실시예 5
2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1-(4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)옥사졸-2-일)-2-메톡시에타논
Figure pat00033
반응 혼합물에 아미드를 -50℃에서 첨가하는 것을 제외하고는 실시예 2에서 사용된 것과 유사한 방법으로 2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-N,2-디메톡시-N-메틸아세트아미드 및 4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)옥사졸로부터 2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1-(4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)옥사졸-2-일)-2-메톡시에타논을 합성하였다. MS: m/z 498.1 [M+H]+.
실시예 6
1-(4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)옥사졸-2-일)-2-메톡시-2-(4-(피페리딘-1-일)페닐)에타논
Figure pat00034
실시예 1에서 사용된 방법에 따라 4-(피페리딘-1-일)벤즈알데히드로부터 2 단계로 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-(피페리딘-1-일)페닐)아세트아미드를 합성하였다. 실시예 5에서 사용된 방법에 따라 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-(피페리딘-1-일)페닐)아세트아미드 및 4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)옥사졸로부터 1-(4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)옥사졸-2-일)-2-메톡시-2-(4-(피페리딘-1-일)페닐)에타놀을 합성하였다. MS: m/z 515.1 [M+H]+.
실시예 7
1-(4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)옥사졸-2-일)-2-메톡시-2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)에타논
Figure pat00035
실시예 1의 합성에서 사용된 방법에 따라 4-(피롤리딘-1-일)벤즈알데히드로부터 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)아세트아미드를 합성하였다. 반응 혼합물에 -45℃에서 상기 아미드를 첨가하는 것을 제외하고는 실시예 2에서 사용된 방법에 따라 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)아세트아미드 및 4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)옥사졸로부터 1-(4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)옥사졸-2-일)-2-메톡시-2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)에탄을 합성하였다. MS: m/z 501.1 [M+H]+.
실시예 8
1-(4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)옥사졸-2-일)-2-(4-이소프로폭시페닐)-2-메톡시에타논
Figure pat00036
오븐 건조 플라스크를 4-이소프로폭시벤즈알데히드(4.9g, 29.9 mmol), 무수 메타놀(30 mL) 및 무수 디옥산(30 mL)으로 채운 다음 첨가 깔대기로 맞추었다. 첨가 깔대기를 무수 메타놀 (30 mL) 중 KOH (8.4 g, 149.5 mmol)의 용액으로 채운 다음 분할량 (~2 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 브로모포름(3.4 mL, 38.8 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 다음 잔류하는 KOH/MeOH 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 18 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 물로 세척하고 pH는 농축 HCl을 사용하여 ~2로 조절한 다음 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기물을 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시켜 엷은 황색 고체로서 2-(4-이소프로폭시페닐)-2-메톡시아세트산(6.8 g)을 수득하고 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00037
실시예 1의 합성에서 사용된 방법에 따라 2-(4-이소프로폭시페닐)-2-메톡시아세트산으로부터 2-(4-이소프로폭시페닐)-N,2-디메톡시-N-메틸아세트아미드를 합성하였다. 실시예 7의 합성에서 사용된 방법에 따라 2-(4-이소프로폭시페닐)-N,2-디메톡시-N-메틸아세트아미드 및 4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)옥사졸로부터 1-(4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)옥사졸-2-일)-2-(4-이소프로폭시페닐)-2-메톡시에타논을 합성하였다. MS: m/z 490.1 [M+H]+.
실시예 9
1-(4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)옥사졸-2-일)-2-메톡시-2-(퀴놀린-5-일)에타논
Figure pat00038
실시예 1의 합성에서 사용된 방법에 따라 2 단계로 퀴놀린-5-카르브알데히드로부터 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(퀴놀린-5-일)아세트아미드를 합성하였다. 실시예 2에서 사용된 방법에 따라 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(퀴놀린-5-일)아세트아미드 및 4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)옥사졸로부터 1-(4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)옥사졸-2-일)-2-메톡시-2-(퀴놀린-5-일)에타논을 합성하였다. MS: m/z 483.0 [M+H]+.
실시예 10
1-(4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)옥사졸-2-일)-2-메톡시-2-(퀴놀린-3-일)에타논
Figure pat00039
실시예 1의 합성에서 사용된 방법에 따라 2단계로 퀴놀린-3-카르발데히드로부터 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(퀴놀린-3-일)아세트아미드를 합성하였다. 실시예 2에서 사용된 방법에 따라 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(퀴놀린-3-일)아세트아미드 및 4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)옥사졸로부터 1-(4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)옥사졸-2-일)-2-메톡시-2-(퀴놀린-3-일)에타논을 합성하였다. MS: m/z 483.1 [M+H]+.
실시예 11
1-(4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)옥사졸-2-일)-2-메톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)에타논
Figure pat00040
실시예 1의 합성에서 사용된 방법에 따라 2단계로 4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤즈알데히드로부터 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아세트아미드를 합성하였다. 아미드를 -30℃에서 반응 혼합물에 첨가하는 것을 제외하고는 실시예 2에서 사용된 방법에 따라 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아세트아미드 및 4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)옥사졸로부터 1-(4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)옥사졸-2-일)-2-메톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)에타논을 합성하였다. MS: m/z 514.0 [M+H]+.
실시예 12
1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)에타논
Figure pat00041
H2O (60mL)중 4-브로모-3,5-디메톡시아닐린(1.99g, 8.56 mmol; 미국출원공개 2006/128695호에 따라 합성)의 현탁액을 함유하는 플라스크에, 농축된 H2SO4 (10 mL)을 서서히 첨가하였다. 발열선은 얼음으로 냉각하여 조절한 다음 반응물을 -10 내지 -8℃ (욕 온도)로 냉각하였다. H2O (3.5 mL)중 NaNO2 (0.70 g, 10 mmol)의 용액을 6분에 걸쳐 적가한 후, 혼합물을 70 분 동안 교반하였다. H2O (3.5 mL) 중 KI (2.8 g, 16.9 mmol)의 용액을 적가하고 혼합물을 -10 내지 -5℃에서 30분 동안 교반하였다. 냉욕을 제거한 후, 혼합물을 80 분 동안 교반한 다음 EtOAc를 첨가하고 혼합물을 추가로 40분 동안 교반하였다. 층들을 분리하고 수성층을 EtOAc로 여러 번 추출하였다. 결합된 유기물을 1M NaOH로 두 번, 10% Na2S2O3로 두 번 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다 크로마토그래피(0-20% EtOAc-핵산)로 정제하여 2-브로모-5-요오도-1,3-디메톡시벤젠(1.86 g, 수율 63%)을 수득하였다.
Figure pat00042
2-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란을 다음과 같이 국제출원공개 WO 2008/040669호에 보고된 절차에 따라 합성하였다. 3,5-디메톡시-4-브로모-요오도벤젠(7.9 g, 순도 85%, 19.6 mmol), 2-푸릴보론산(3.4g, 30.4mmol), 트리페닐포스핀 (0.358 g, 1.37 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(7.94 g, 14.6 mmol) 및 Na2CO3 (4.9 g, 46.2 mmol)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에, THF (87 mL) 및 H2O (87 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 하우스 진공(house vacuum) 및 아르곤 하에 각각 수분 동안 선택적으로 넣고 가스 제거하였다. 10% Pd/C (1.36 g)을 첨가하고 혼합물을 아르곤 하에 60℃에서 17 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 THF 및 EtOAc로 헹구었다. 여과물 층을 분리하고 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(0-25% Et2O-핵산)로 정제하여 백색 고체로서 2-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란(5.06g, 수율 91%)을 얻었다. 생성물 TLC Rf 0.35 (15% EtOAc-핵산 TLC 용출물).
Figure pat00043
-78℃로 냉각된 오븐 건조 플라스크 중에서 아르곤 하에 무수 THF (2 mL)중 2-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란 (0.203g, 0.72 mmol)의 용액에 리튬 디이소프로필아미드(THF/헵탄/에틸벤젠 중 2.0 M; 0.4 mL, 0.8 mmol)의 용액을 적가하였다. -78℃에서 35분 동안 교반한 후에, THF (2 mL)중 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-모르폴리노페닐)아세트아미드(0.315g, 1.1mmol)를 적가하였다. 25분 동안 교반한 후에, 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 반응물은 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 퀀칭한 다음 염수 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고 유기층들을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(35-65% EtOAc-핵산)로 정제하여 초음파로 MeOH-Et2O (1:1)로 분쇄딘 오일을 얻었다. 고체를 부흐너(Buhner)상에 수집하고 MeOH-Et2O (1:1)로 헹구고 진공하에 건조시켜 황색 고체로서 1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)에타논을 얻었다. 두 번째 욕은 MeOH-Et2O (~10%)로부터 수집하여 추가적인 생성물(총 0.220 g, 수율 59%)를 수득하였다. MS: m/z 516.1 [M+H]+.
실시예 13
1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)에타논
Figure pat00044
-15 내지 -10℃ (욕 온도)에서 무수 MeOH (27 mL) 및 무수 디옥산 (27 mL)중 4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤즈알데히드(5.12 g, 27.2mmol)의 용액에 MeOH (27mL)중 KOH (7.6 g, 135.4 mmol)의 용액을 여러 방울 첨가하였다. 브로모포름(3 mL, 34.4 mmol)을 첨가한 다음, 잔류하는 KOH/ MeOH 용액을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 냉욕을 제거하였다. 30분 동안 교반한 후에, 반응물을 얼음 욕에 붓고 실온으로 하룻밤 서서히 가온시킨 다음 농축 건조시켰다. 최소량의 H2O 중에 용해한 후에, 잔류물은 6M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 수성 혼합물은 추출 중에 염수를 첨가하여 EtOAc로 여러 번 추출하였다. 결합된 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축시켜 반고체로서 2-메톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아세트산(6.8g, 정량적 수율)을 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00045
아르곤 하에 무수 CH2Cl2 (270 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (17 mL, 97 mmol) 중 2-메톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아세트산(6.8 g, 27.4 mmol)의 얼음 냉각 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오로라이드 (5.6 mL, 30.3 mmol)를 적가하였다. 얼음 욕에 45분 동안 교반한 후에, N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.40 g, 34.8 mmol)를 15분에 걸쳐 3개의 분할량으로 적가하였다. 혼합물은 15분 동안 교반한 다음, 얼음 욕을 제거하였다. 3시간 후에, 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 결합된 유기물을 포화 수성 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고 셀라이트를 통해 여과하고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피(75-100% EtOAc-핵산에 이어서 0-5% EtOH-EtOAc)로 정제하여 정치시 고화된 오일로서 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아세트아미드 (2.06 g, 수율 26%)을 수득하였다.
Figure pat00046
2-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란은 실시예 12의 합성에서 사용된 방법에 따라 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아세트아미드로 커플링하였다. 크로마토그래피(50-80% EtOAc-핵산)로 정제하여 황색 폼으로서 1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)에타논 (0.356 g, 수율 40%)을 수득하였다. MS: m/z 513.2 [M+H]+.
실시예 14
2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시에타논
Figure pat00047
실시예 12의 최종 커플링 단계에서 사용된 방법을 사용하였다. 크로마토그래피(20-55% EtOAc-핵산)로 정제하여 엷은 황색 고체로서 2-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시에타논(0.0625g, 수율 37%)을 수득하였다. MS: m/z 497.2 [M+H]+.
실시예 15
2-(4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시에타논
Figure pat00048
아르곤 하에 무수 DMF (20 mL) 중 4-브로모피라졸 (1.5 g, 10.2 mmol) 및 4,4',4''-트리메톡시트리틸 클로라이드(4.5 g, 12.2 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(3 mL, 21.5 mmol)을 첨가하고 혼합물을 얼음 욕에 냉각하였다. 10분 동안 교반한 후에, 얼음 욕을 제거하고 반응물을 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기물을 H2O로 3번 세척한 다음 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 용액을 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축시켰다. 미정제 오일을 이소프로판올로부터 재결정화시켜 황백색 결정으로서 4-브모로-1-(트리스(4-메톡시페닐)메틸)-1H-피라졸을 수득하였다(2개의 배치; 2.55 g, 수율 52%)
Figure pat00049
DME-H2O (25 mL, 4:1)중 4-브모로-1-(트리스(4-메톡시페닐)메틸)-1H-피라졸 (1.47 g, 3.1 mmol), (4-포르밀페닐)보론산 (0.94 g, 6.3 mmol), 및 K2CO3 (0.65 g, 4.7 mmol)의 혼합물을 하우스 진공 및 아르곤 하에 각각 수분에 걸쳐 선택적으로 넣으므로써 가스 제거하였다. 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.35 g, 0.3 mmol)을 첨가하고 혼합물을 다시 가스 제거하였다. 80℃에서 16.5 시간 동안 가열하고 실온으로 냉각한 후에, H2O를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 결합된 유기물을 H2O, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조하고 진공 하에 농축시켰다. 크로마토그래피(20-30% EtOAc-핵산; 1% Et3N 함유 EtOAc)로 정제하여 4-(1-(트리스(4-메톡시페닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈알데히드를 수득하였다 (2개의 반응으로부터 결합된 1.31g, 33%).
Figure pat00050
포타슘 염을 분리하는 것을 제외하고는 실시예 1의 합성에서 사용된 방법을 사용하였다. 실온에서 반응에 따라, EtOAc를 첨가하고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc중에 용해하고 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성물을 EtOAc-톨루엔 중에 용해하고 농축시켜 포타슘 2-메톡시-2-(4-(1-(트리스(4-메톡시페닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)아세테이트(1.75 g, 정량적 수율)를 수득하고 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00051
아르곤 하에 무수 DMF (10 mL)중 포타슘 2-메톡시-2-(4-(1-(트리스(4-메톡시페닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)아세테이트 (1.25 g, 2.1 mmol)의 얼음 냉 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.54 mL, 3.1 mmol) 및 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드(0.46 mL, 2.5 mmol)를 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 다음, N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.303 g, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 얼음 욕에서 추가로 15분 더 교반한 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고 3.5시간 동안 교반하였다. H2O를 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기물을 H2O, 포화 수성 NH4Cl, 포화 수성 NaHCO3 , 및 염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축하였다. 크로마토그래피(45-90% EtOAc-핵산; 1% Et3N를 함유하는 EtOAc)로 정제하여 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-(1-(트리스(4-메톡시페닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)아세트아미드를 수득하였다(2개의 반응으로부터 0.478 g, 전체 수율 32%).
Figure pat00052
실온에서 70분의 더 짧은 반응 시간을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 12의 최종 커플링 단계에서 사용된 방법을 사용하였다. 크로마토그래피 (35-90% EtOAc-핵산; 1% Et3N을 함유하는 EtOAc)로 정제하여 고체로서 1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-(1-(트리스(4-메톡시페닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)에타논 (0.10 g, 수율 18%)을 수득하였다.
Figure pat00053
MeOH-H2O (22 mL, 10:1)중 1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-(1-(트리스(4-메톡시페닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)에타논(0.10g, 0.12mmol)의 현탁액에 피리디늄 파라-톨루엔설포네이트(0.046g, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후에, 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고 휘발성물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 소량의 H2O로 희석한 다음 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기물을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피(50-100% EtOAc-핵산)로 정제하여 황색 폼으로서 2-(4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시에타논 (0.010 g, 수율 17%)을 수득하였다. MS: m/z 497.0 [M+H]+.
실시예 16
1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-(5-메틸퓨란-2-일)페닐)에타논
Figure pat00054
실시예 1에 기술된 방법을 사용하여 4-(5-메틸퓨란-2-일)벤즈알데히드로부터 2-메톡시-2-(4-(5-메틸퓨란-2-일)페닐)아세트산을 합성하였다 (3.3 g, 정량적 수율). 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00055
실시예 13에서 사용된 방법에 따라 2-메톡시-2-(4-(5-메틸퓨란-2-일)페닐)아세트산을 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-(5-메틸퓨란-2-일)페닐)아세트아미드를 합성하였다. 생성물을 주황색 오일로서 분리하였다 (0.693 g, 수율 18%).
Figure pat00056
실시예 12의 최종 커플링 단계에서 사용된 방법에 따라 2-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란을 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-(5-메틸퓨란-2-일)페닐)아세트아미드와 커플링하였다. 크로마토그래피(30-60% EtOAc-핵산)로 정제하여 옅은 주황색 고체로서 1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-(5-메틸퓨란-2-일)페닐)에타논 (0.172 g, 수율 47%)을 수득하였다. MS: m/z 511.0 [M+H]+.
실시예 17
2,3-디메톡시-5-(5-(2-메톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아세틸)퓨란-2-일)벤조니트릴
Figure pat00057
5-브로모-2,3-디메톡시벤조니트릴 (0.958 g, 4.0 mmol), 2-푸릴보론산 (0.53 g, 4.7 mmol), 디옥산 (24 mL), H2O (8 mL) 및 Na2CO3 (1.1 g, 10.4 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.23g, 0.2mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 하우스 진공 및 아르곤 하에 3회 수분에 걸쳐 각각 선택적으로 넣으므로써 가스 제거 한 다음, 아르곤하에 16.5 시간 동안 85℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기물을 H2O 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (0-20% EtOAc-핵산)로 정제하여 백색 고체로서 5-(퓨란-2-일)-2,3-디메톡시벤조니트릴(0.85 g, 수율 94%)을 수득하였다.
Figure pat00058
실시예 12의 최종 커플린 단계에서 사용된 방법에 따라 5-(퓨란-2-일)-2,3-디메톡시벤조니트릴 및 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아세트아미드를 반응시키며, 단 상기 반응은 -40 내지 -25℃에서 수행한 다음 실온으로 가온시켰다. 크로마토그래피(20-100% EtOAc-핵산)로 정제하여 2,3-디메톡시-5-(5-(2-메톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아세틸)퓨란-2-일)일)벤조니트릴 (0.040 g, 수율 13%)을 수득하였다. MS: m/z 460.2 [M+H]+.
실시예 18
1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-(4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-2-메톡시에타논
Figure pat00059
EtOH (120 mL)중 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)벤조하이드라지드 (6.0 g, 21.4 mmol; Tanaka, A. 등 J. Med . Chem. 1998, 41, 2390에서 보고됨) 및 에틸 프로피온이미데이트 하이드로클로라이드 (3.5 g, 25.7 mmol; 국제출원 공개 WO2007/73299 A1호에 보고된 제조)의 용액에 Et3N (2.59 g, 25.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 H2O로 분할하고 유기물을 H2O 및 염수로 세척하고, 진공하에 농축하였다. 크로마토그래피 (EtOAc-핵산)로 정제하여 갈색 오일로서 2-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)-5-에틸-1,3,4-옥사디아졸 (3.0 g, 수율 44%)을 수득하였다.
Figure pat00060
MeOH (30 mL)중 2-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)-5-에틸-1,3,4-옥사디아졸(3.0 g, 9.4 mmol)의 얼음 냉각 용액에 1M HCl (20 mL, 20 mmol)을 적가하였다. 반응물을 얼음 위에 1 시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3로 퀀칭하고 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기물을 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축시켜 황백색 고체로서 (4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)메타놀 (1.92 g, 수율 93%)을 수득하였다.
Figure pat00061
CH2Cl2 (50 mL)중 (4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)메타놀 (1.8 g, 8.8 mmol)의 용액에 분자체(1.5 g, 4Å)를 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 피리디늄 클로로크로메이트 (2.27 g, 10.5 mmol)를 반응 혼합물에 조금씩 첨가한 다음 실온으로 가온시켰다. 2 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 추가적인 CH2Cl2로 헹구었다. 여과물을 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (EtOAc-핵산)로 정제하여 황백색 고체로서 4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤즈알데히드(1.3 g, 70%)를 수득하였다.
Figure pat00062
무수 DMF (7 mL) 중 4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤즈알데히드 (1.6 g, 7.9 mmol)의 용액에 CHCl3 (2.13 g, 17.8 mmol)를 첨가하였다. -10℃로 냉각한 후에, 무수 MeOH (1.5 mL) 중 KOH (0.31 g, 5.5 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. -10℃에서 1 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 1M HCl로 퀀칭하였다. 형성된 고체를 부흐너(Buhner)상에서 수집하고, H2O로 세척하고 진공하에 건조시켜 백색 고체로서 2,2,2-트리클로로-1-(4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)에타놀 (2.0 g, 수율 80%)을 수득하였다.
Figure pat00063
무수 1,4-디옥산 (12.5 mL) 및 무수 MeOH (15 mL) 중 2,2,2-트리클로로-1-(4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)에타놀(2.0 g, 6.25 mmol)의 용액에 무수 MeOH (15 mL)중 NaOH (1.25 g, 31.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 55℃에서 4 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 포화 수성 NH4Cl로 중화하고, 1M HCl로 조심스럽게 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기물을 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 Et2O로 분쇄하여 황백색 고체로서 2-(4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-2-메톡시아세트산 (1.2 g, 수율 73%)을 수득하였다.
Figure pat00064
실시예 1의 합성에서 사용된 방법에 따라 2-(4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-2-메톡시아세트산으로부터 2-(4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-N,2-디메톡시-N-메틸아세트아미드를 합성하였다. 크로마토그래피 (20% EtOAc-핵산)로 정제하여 무정형 고체로서 2-(4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-N,2-디메톡시-N-메틸아세트아미드 (0.55 g, 수율 40%)를 수득하였다.
Figure pat00065
실시예 12의 최종 커플링 단계에서 사용된 방법에 따라 2-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란을 2-(4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-N,2-디메톡시-N-메틸아세트아미드와 반응시켰다. 크로마토그래피(20-100% EtOAc-핵산)로 정제하여 황색 폼으로서 1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-(4-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-2-메톡시에타논 (0.037 g, 수율 12%)을 수득하였다. MS: m/z 527.1 [M+H]+.
실시예 19
1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-(4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)페닐)-2-메톡시에타논
Figure pat00066
실시예 1의 합성에서 사용된 방법에 따라 4-니트로벤즈알데히드로부터 2-메톡시-2-(4-니트로페닐)아세트산을 합성하였다. 수성 추출 후에 분리된 산을 추가의 정제 없이 사용하였다 (5.3 g, 수율 76%).
Figure pat00067
실시예 3의 합성에서 사용된 절차에 따라 2-메톡시-2-(4-니트로페닐)아세트산을 에스테르화시켰다. 크로마토그래피 (15-22% EtOAc-핵산)로 정제하여 황색 오일로서 메틸 2-메톡시-2-(4-니트로페닐)아세테이트(2.15 g, 수율 38%)를 수득하였다.
Figure pat00068
무수 EtOH (15 mL)중 메틸 2-메톡시-2-(4-니트로페닐)아세테이트 (0.42 g, 1.87 mmol)는 하우스 진공 및 아르곤 하에 3회 수 분 동안 각각 선택적으로 넣으므로써 가스 제거한 다음 10% Pd/C (0.19 g)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 (1 기압)하에 3 시간 동안 교반한 다음 EtOAc로 희석하고 셀라이트 패드 및 실리카 겔을 통해 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하였다. 크로마토그래피(25-40% EtOAc-핵산)로 정제하여 불순물을 함유하는 황색 오일로서 메틸 2-(4-아미노페닐)-2-메톡시아세테이트 (2개의 배치로부터 0.6 g, 수율 77%)를 수득하였다. 화합물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00069
아르곤 하에 무수 피리딘 (6 mL) 중 메틸 2-(4-아미노페닐)-2-메톡시아세테이트 (0.6 g, 3.07 mmol)의 용액에 3-클로로프로판-1-설포닐 클로라이드(0.5 mL, 4.11 mmol)를 적가하였다. 발열 반응물을 차가운 H2O 욕으로 간단하게 냉각하였다. 1 시간 동안 교반한 후에, 반응물을 H2O, 1M HCl 및 염수로 세척하였다. 결합된 유기물을 1M HCl, H2O 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축시켜 주황색 오일로서 메틸 2-(4-(3-클로로프로필설폰아미도)페닐)-2-메톡시아세테이트(1.03 g, 정량적 수율)를 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00070
무수 DMF (10 mL)중 메틸 2-(4-(3-클로로프로필설폰아미도)페닐)-2-메톡시아세테이트(1.03 g, 3.07 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.0 mL, 11.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 50℃에서 17 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응물을 H2O, 1M HCl 및 염수로 희석한 다음 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기물을 1M HCl, H2O 및 염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 Et2O-EtOAc로 처리하였다. 하룻밤 교반한 후에, 용액을 고체로부터 옮겨 따라낸 다음 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (50-70% EtOAc-핵산)로 정제하여 불순물 오일로서 메틸 2-(4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)페닐)-2-메톡시아세테이트 (0.69 g, 수율 75%)를 수득하였다. 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pat00071
MeOH (21 mL)중 메틸 2-(4-(1,1-디이속시도이소티아졸리딘-2-일)페닐)-2-메톡시아세테이트 (0.48 g, 1.6 mmol)의 용액에 1M NaOH (7 mL, 7 mmol)을 서서히 첨가하였다. 실온에서 23시간 교반한 후에, 휘발성 물질을 진공하에 제거한 다음 잔류물을 H2O중에 용해하였다. EtOAc를 수용액에 첨가하고 포화 수성 NH4Cl 및 1M HCl를 pH ~3까지 서서히 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출한 다음 수성층을 pH 1로 산성화하고 EtOAc로 다시 추출하였다. 결합된 유기물을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축시켜 황색 폼으로서 2-(4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)페닐)-2-메톡시아세트산 (0.378 g, 수율 82%)을 얻었다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pat00072
실시예 13의 합성 절차에 따라 2-(4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)페닐)-2-메톡시아세트산으로부터 2-(4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)페닐)-N,2-디메톡시-N-메틸아세트아미드를 합성하였다. 크로마토그래피 (0-4% EtOH-EtOAc)로 정제하여 Et2O로 분쇄된 오일을 생성시켰다. 고체를 진공하에 건조시켜 엷은 황색 분말로서 2-(4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)페닐)-N,2-디메톡시-N-메틸아세트아미드 (0.182 g, 수율 64%)를 수득하였다.
Figure pat00073
실시예 12의 합성에서 사용된 절차에 따라 2-(4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)페닐)-N,2-디메톡시-N-메틸아세트아미드 및 2-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란으로부터 1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-(4-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)페닐)-2-메톡시에타논을 합성하였다. 크로마토그래피 (EtOAc-핵산)으로 정제하여 황색 고체로서 실시예 19 (0.111 g, 수율 37%)을 얻었다. MS: m/z 550.1 [M+H]+.
실시예 20
1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(퀴놀린-5-일)에타논
Figure pat00074
무수 MeOH (30 mL) 및 무수 디옥산 (30 mL)중 퀴놀린-5-카르발데히드(3.5 g, 22.3 mmol)의 얼음 냉 용액에 MeOH (30 mL)중 KOH (6.2 g, 113.4 mmol)의 용액을 여러 방울 첨가하였다. 브로모포름(2.5 mL, 30 mmol)을 첨가한 다음, 잔류하는 KOH/MeOH 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 하룻밤 서서히 가온시킨 다음 농축 건조시켰다. 최소량의 H2O중에 용해한 후, 잔류물은 농축 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 수성 혼합물은 추출 중에 수성 층에 염수를 첨가하여 EtOAc로 여러 번 추출하였다. 결합된 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축시켜 반고체로서 2-메톡시-2-(퀴놀린-5-일)아세트산(2.8 g, 수율 58%)을 얻었다. 생성물은 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00075
아르곤 하에 무수 CH2Cl2 (50 mL) 및 NMM (3.1 mL, 29 mmol)중 2-메톡시-2-(퀴놀린-5-일)아세트산(2.8 g, 12.9 mmol)의 얼음 냉 용액에 이소부틸 클로로포르메이트(1.9 mL, 14 mmol)를 적가하였다. 얼음 욕에 40 분 동안 교반한 후에, N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.63 g, 16.8 mmol)를 15분에 걸쳐 3개의 분할량으로 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 다음 얼음 욕을 제거하였다. 24 시간 후에, 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 결합된 유기물을 포화 수성 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (0-100% EtOAc-핵산)으로 정제하여 정치시 결정성이 된 오일로서 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(퀴놀린-5-일)아세트아미드 (1.8 g, 수율 60%)을 얻었다.
Figure pat00076
실시예 12의 합성에서 사용된 절차에 따라 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(퀴놀린-5-일)아세트아미드 및 2-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란으로부터 1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(퀴놀린-5-일)에타논을 합성하였다. 크로마토그래피(EtOAc-핵산)으로 정제하여 엷은 황색 폼으로서 1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(퀴놀린-5-일)에타논 (0.102 g, 수율 46%)을 었다. MS: m/z 482.1 [M+H]+.
실시예 21
1-(5-(3,5-디메톡시-4-메틸페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)에타논
Figure pat00077
CH2Cl2 (35 mL)중 3,5-디메톡시-4-메틸벤즈알데히드 (3.0 g, 16.8 mmol)의 용액에 meta-클로로퍼옥시벤조산 (순도 77%; 5.8 g, 25.9 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 19 시간 동안 교반한 후에, 추가적인 meta-클로로퍼옥시벤조산 (순도 77%; 3.5 g, 15.6 mmol)을 첨가하였다. 40℃에서 4 시간 동안 가열하고 실온으로 냉각한 후에, 10% 수성 Na2S2O5를 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 층들을 분리하였다. 유기물을 10% 수성 Na2S2O5, ~5% 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 농축시켜 황색 고체로서 3,5-디메톡시-4-메틸페닐 포르메이트(2.9 g, 수율 88%)를 얻었다.
습윤 MeOH (81 mL)중 3,5-디메톡시-4-메틸페닐 포르메이트(2.9g, 14.8 mmol)의 용액에 K2CO3 (8.1 g, 58.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음 H2O (2-3 mL)를 첨가하였다. 21 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 H2O로 희석하고, 6M HCl을 사용하여 pH 3-4로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (0-35% EtOAc-핵산)로 정제하여 불순한 황색 분말로서 3,5-디메톡시-4-메틸페놀 (0.71 g, 수율 29%)을 얻었다.
Figure pat00078
아르곤 하에 무수 CH2Cl2 (10 mL) 중 3,5-디메톡시-4-메틸페놀의 현탁액에 건조 피리딘 (0.4 mL, 4.9 mmol)을 첨가한 다음 혼합물을 얼음 욕에 냉각시켰다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (0.52 g, 3.1 mmol)을 적가하고 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고 교반한 다음 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 층들을 분리하였다. 유기물을 H2O 및 포화 수성 NaHCO3로 세척한 다음 MgSO4로 건조하고 진공하에 농축시켜 황색 오일로서 3,5-디메톡시-4-메틸페닐 트리플루오로메탄설포네이트 (0.508 g, 수율 60%)를 얻었다. 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00079
DME (15 mL)중 3,5-디메톡시-4-메틸페닐 트리플루오로메탄설포네이트 (0.50 g, 1.67 mmol)의 용액에 2-푸릴보론산 (0.245 g, 2.2 mmol), LiCl (0.149 g, 3.5 mmol), 2M 수성 Na2CO3 (1.8mL, 3.6mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.098 g, 0.085 mmol)을 첨가하고 혼합물을 전술한 바와 같이 가스 제거하였다. 반응물을 아르곤 하에 80℃에서 22시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기물을 H2O, 포화 수성 NH4Cl, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (0-25% Et2O-핵산)로 정제하여 백색 고체로서 2-(3,5-디메톡시-4-메틸페닐)퓨란 (0.28 g, 수율 77%)을 얻었다.
Figure pat00080
N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아세트아미드를 실시예 12의 합성에서 사용된 절차를 따라 2-(3,5-디메톡시-4-메틸페닐)퓨란과 합성하였다. 크로마토그래피 (EtOAc-핵산)로 정제하여 황색 폼으로서 1-(5-(3,5-디메톡시-4-메틸페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)에타논 (0.148 g, 수율 29%)을 얻었다. MS: m/z 449.2 [M+H]+.
실시예 22
1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-(4-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-2-메톡시에타논
Figure pat00081
4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)벤조히드라진을 실시예 18의 합성에서 사용된 절차에 따라 에틸 사이클로프로판카르브이미데이트 하이드로클로라이드와 반응시켰다. 크로마토그래피(EtOAc-핵산)로 정제하여 갈색 오일로서 2-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)-5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸(3.7 g, 수율 40%)을 얻었다.
Figure pat00082
실시예 18의 절차에 따라 2-(4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페닐)-5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸로부터 (4-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)메타놀을 합성하였다. (4-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)메타놀을 황백색 고체로서 분리하고 추가의 정제 없이 다음 합성 단계에서 사용하였다 (2.2 g, 수율 84%).
Figure pat00083
실시예 18의 절차에 따라 (4-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)메타놀로부터 4-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤즈알데히드를 합성하였다. 크로마토그래피(EtOAc-핵산)로 정제하여 백색 고체로서 4-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤즈알데히드 (1.8 g, 수율 82%)를 얻었다.
Figure pat00084
실시예 18의 합성 절차에 따라 4-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤즈알데히드로부터 2,2,2-트리클로로-1-(4-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)에타놀을 합성하였다. 생성물을 백색 고체로서 분리하고 추가의 정제 없이 사용하였다 (2.5 g, 수율 89%).
Figure pat00085
실시예 18의 합성 방법에 따라 2,2,2-트리클로로-1-(4-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)에타놀로부터 2-(4-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-2-메톡시아세트산을 합성하였다. 생성물을 황색 반고체로서 분리하고 추가의 정제 없이 다음 합성 단계를 위해 사용하였다(1.8 g, 수율 90%).
Figure pat00086
실시예 18의 합성 절차에 따라 2-(4-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-2-메톡시아세트산으로부터 2-(4-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-N,2-디메톡시-N-메틸아세트아미드를 합성하였다. 생성물을 백색 반고체로서 분리하였다(0.56 g, 수율 27%).
Figure pat00087
실시예 12의 합성 절차에 따라 2-(4-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-N,2-디메톡시-N-메틸아세트아미드를 2-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란과 반응시켰다. 크로마토그래피(EtOAc-핵산)으로 정제하여 황색 폼으로서 1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-(4-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-2-메톡시에타논 (0.126 g, 수율 31%)을 얻었다. MS: m/z 539.2 [M+H]+.
실시예 23
1-(5-(4-브로모-3,5-디톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(6-(피레리딘-1-일)피리딘-3-일)에타논
Figure pat00088
KOH-MeOH 용액의 첨가 전에 반응 혼합물을 얼음 위에서 냉각시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 합성에서 사용된 절차에 따라 6-(피레리딘-1-일)니코틴알데히드로부터 2-메톡시-2-(6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아세트산을 합성하였다. 생성물을 엷은 베이지색 폼으로 분리하고 추가의 정제 없이 사용하였다(0.569 g, 수율 52%).
Figure pat00089
실시예 13의 합성에서 사용된 절차에 따라 2-메톡시-2-(6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아세트산으로부터 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아세트아미드를 합성하였다. 크로마토그래피(50-100% EtOAc-핵산)로 정제하여 주황색 오일로서 생성물을 얻었다 (0.295 g, 수율 46%).
Figure pat00090
실시예 12에서 사용된 절차를 따라 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(6-(피레리딘-1-일)피리딘-3-일)아세트아미드를 2-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란과 반응시켰다. 크로마토그래피(20-75% EtOAc-핵산)로 정제하여 엷은 황색 고체로서 1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(6-(피레리딘-1-일)피리딘-3-일)에타논 (0.328 g, 수율 65%)을 수득하였다. MS: m/z 515.4 [M+H]+.
실시예 24
2,6-디메톡시-4-(5-(2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)아세틸)퓨란-2-일)페닐 벤조에이트
Figure pat00091
실시예 21의 합성에서 사용된 절차에 따라 4-브로모-2,6-디메톡시페놀 (Lee, H.; et al. Tetrahedron Letters, 2004, 45, 1019)을 2-푸릴보론산과 커플링하였다. 크로마토그래피(20-40% EtOAc-핵산)로 정제하여 엷은 주황색 고체로서 4-(퓨란-2-일)-2,6-디메톡시페놀(1.95 g, 수율 79%)을 수득하였다.
Figure pat00092
아르곤 하에 무수 CH2Cl2 (20 mL) 중 4-(퓨란-2-일)-2,6-디메톡시페놀(1.3 g, 5.9 mmol)의 용액에 Et3N (1.6 mL, 11.5 mmol)를 첨가한 다음 혼합물을 얼음 욕으로 냉각하였다. 벤조일 클로라이드(0.75 mL, 6.4 mmol)를 적가하고 반응물을 3 시간 동안 교반하였다. 10% 수성 NaHCO3 및 CH2Cl2를 첨가하고, 교반하고, 층들을 분리하였다. 유기물을 H2O 및 포화 수성 NaHCO3로 세척하고 MgSO4로 건조하고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피(0-25% EtOAc-핵산)로 정제하여 엷은 황색 고체로서 4-(퓨란-2-일)-2,6-디메톡시페닐 벤조에이트(미정제 생성물의 대략 절반의 크로마토그래피로부터 분리된 0.54 g; 수율 57%)를 얻었다.
Figure pat00093
반응물을 단지 0℃로 가온시키는 것을 제외하고는 실시예 12의 합성에서 사용된 절차에 따라 4-(퓨란-2-일)-2,6-디메톡시페닐 벤조에이트를 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-모르폴리노페닐)아세트아미드와 반응시켰다. 크로마토그래피 (EtOAc-핵산)으로 정제하여 황색 고체로서 2,6-디메톡시-4-(5-(2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)아세틸)퓨란-2-일)페닐 벤조에이트(0.257 g, 수율 50%)를 수득하였다. MS: m/z 558.2 [M+H]+.
실시예 25
1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)에타논
Figure pat00094
실시예 23의 합성 절차에 따라 1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-카르발데히드로부터 2-메톡시-2-(1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아세트산(1.5 g, 수율 96% )을 합성하였다.
Figure pat00095
실시예 13의 합성에서 사용된 방법에 따라 2-메톡시-2-(1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아세트산으로부터 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아세트아미드를 합성하였다. 크로마토그래피(60-100% EtOAc-핵산)로 정제하여 황색 고체로서 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아세트아미드 (1.02 g, 수율 57%)를 수득하였다.
Figure pat00096
실시예 13의 합성 절차에 따라 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)아세트아미드를 2-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란과 커플링하였다. 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 폼으로서 1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)에타논 (0.153 g, 수율 34%)을 수득하였다. MS: m/z 486.1 [M+H]+.
실시예 26
1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-(모르폴리노메틸)페닐)에타논
Figure pat00097
실시예 23의 합성 절차에 따라 4-(모르폴리노메틸)벤즈알데히드로부터 2-메톡시-2-(4-(모르폴리노메틸)페닐)아세트산을 합성하였다. 반응 후에, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 최소량의 H2O 중에 다시 용해시키고 1M HCl를 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 수성 층을 진공하에 농축하고 잔류물을 MeOH 중에 현탁시키고 초음파 처리하고 약간 가온하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공하에 농축시켜 백색 고체 (3 g, 정량적 수율)를 얻었다. 생성물을 정제 없이 다음의 합성 단계에서 사용하였다.
Figure pat00098
실시예 13에서 사용된 절차에 따라 2-메톡시-2-(4-(모르폴리노메틸)페닐)아세트산으로부터 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-(모르폴리노메틸)페닐)아세트아미드를 합성하였다. 크로마토그래피 (CH2Cl2중 0-7% NH3-MeOH 용액; 0.7 M NH3-MeOH)로 정제하여 주황색 오일로서 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-(모르폴리노메틸)페닐)아세트아미드 (0.743 g, 수율 41%)를 얻었다.
Figure pat00099
실시예 12의 절차에 따라 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-(모르폴리노메틸)페닐)아세트아미드를 2-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란과 커플링시켰다. 크로마토그래피(CH2Cl2중 0-9% NH3-MeOH; 0.7M NH3-MeOH 사용함)로 정제하여 30-40℃에서 EtOAc로 소화된 혼합물을 생성시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 결정을 부흐너 상에 수집하고 EtOAc로 헹구고 진공하에 건조시켜 백색 고체로서 1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-(모르폴리노메틸)페닐)에타논을 생성시켰다. 두 번째 배치를 또한 분리하였다 (두 개의 배치의 경우 0.125 g, 수율 13%). MS: m/z 530.1 [M+H]+.
실시예 27
1-(5-(3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)에타논
Figure pat00100
실시예 21의 절차에 따라 1-브로모-3,5-디메톡시벤젠을 2-푸릴보론산과 커플링시켰다. 2-(3,5-디메톡시페닐)퓨란을 무색 액체로서 분리하였다 (0.746 g, 수율 79%).
Figure pat00101
실시예 12의 방법에 따라 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-모르폴리노페닐)아세트아미드를 2-(3,5-디메톡시페닐)퓨란과 커플링시켰다. 1-(5-(3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)에타논을 황색 오일상 폼으로서 분리하였다 (0.343 g, 수율 62%). MS: m/z 438.2 [M+H]+.
실시예 28
1-(5-(4-(디플루오로메톡시)-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)에타논
Figure pat00102
다음과 같이 문헌(Zafrani, Y. Tetrahedron 2009, 65, 5278)의 절차에 따라 4-브로모-2,6-디메톡시페놀로부터 5-브로모-2-(디플루오로메톡시)-1,3-디메톡시벤젠을 합성하였다. MeCN (27 mL)중 4-브로모-2,6-디메톡시페놀 (1.08 g, 4.6 mmol)의 용액에 H2O (27 mL)중 KOH (5.0 g, 89 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃ 욕에서 즉시 냉각하고 디에틸(브로모디플루오로메틸)포스포네이트 (1.6 mL, 8.9 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 중격(septum)으로 밀봉하고 냉욕을 제거하였다. 혼합물을 총 3.5 시간 교반하고, 교반 중에 중격을 플라스크로부터 배출하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고 결합된 유기물을 1M NaOH, H2O 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피(0-30% EtOAc-핵산)로 정제하여 백색 고체로서 5-브로모-2-(디플루오로메톡시)-1,3-디메톡시벤젠 (0.808 g, 수율 62%)을 얻었다.
Figure pat00103
실시예 21의 합성 절차에 따라 5-브로모-2-(디플루오로메톡시)-1,3-디메톡시벤젠을 2-푸릴보론산과 커플링시켰다. 크로마토그래피(0-30% EtOAc-핵산)로 정제하여 백색 결정 물질로서 2-(4-(디플루오로메톡시)-3,5-디메톡시페닐)퓨란 (0.555 g, 수율 67%)을 얻었다.
Figure pat00104
실시예 12의 합성에서 사용된 절차에 따라 2-(4-(디플루오로메톡시)-3,5-디메톡시페닐)퓨란을 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-모르폴리노페닐)아세트아미드와 커플링시켰다. 크로마토그래피 (EtOAc-핵산)로 정제하여 갈색 오일로서 1-(5-(4-(디플루오로메톡시)-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)-에타논(0.021 g, 수율 6%)을 얻었다. MS: m/z 504.2 [M+H]+.
실시예 29
1-(5-(4-에톡시-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)에타논
Figure pat00105
아르곤 하에 무수 DMF (10 mL)중 4-(퓨란-2-일)-2,6-디메톡시페놀 (0.493 g, 2.24 mmol)의 현탁액에 Cs2CO3 (1.2 g, 3.7 mmol) 및 요오도에탄 (0.22 mL, 2.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응물을 H2O 및 EtOAc으로 희석한 다음 6M HCl을 첨가하여 산성화시켰다. 층들을 분리하고 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기물을 핵산으로 희석하고 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 셀라이트 상에 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하여 베이지색 고체로서 2-(4-에톡시-3,5-디메톡시페닐)퓨란(0.513 g, 수율 92%)을 얻었다. 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00106
실시예 12의 합성 절차에 따라 2-(4-에톡시-3,5-디메톡시페닐)퓨란을 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-모르폴리노페닐)아세트아미드와 커플링시켰다. 크로마토그래피(EtOAc-핵산)으로 정제하여 황색 폼으로서 1-(5-(4-에톡시-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)에타논 (0.263 g, 수율 58%)을 얻었다. MS: m/z 482.2 [M+H]+.
실시예 30
2-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시에타논
Figure pat00107
0℃ (욕 온도)에서 MeOH (15 mL)중 4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈알데히드(1.0 g, 5.77 mmol)의 용액에 교반하면서 브로모포름 (1.82 g, 7.21 mmol)을 첨가하였다. 고체 KOH (1.62 g, 28.9 mmol)를 10분에 걸쳐 분할량으로 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 냉욕을 제거하였다. 30분 동안 교반한 후에, 반응 물을 실온으로 하룻밤 가온시키고 농축 건조시켰다. 최소량의 H2O중에 용해한 후에, 잔류물을 6M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 수성 혼합물은 추출 중에 수성층에 염수를 첨가하여 EtOAc로 여러 번 추출하였다. 결합된 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축시켜 오일로서 2-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-2-메톡시아세트산 (1.19 g, 수율 88%)을 얻었다. 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00108
무수 CH2Cl2 (15 ml)중 2-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-2-메톡시아세트산(1.19 g, 5.1 mmol)의 용액에 4-메틸모르폴린(1.55 g, 15.3 mmol)을 첨가하고 얼음 욕으로 냉각하였다. 이소부틸클로로포르메이트 (0.84 g, 6.12 mmol)를 첨가하고 45분 동안 교반하였다. N,O-디메틸하이드록실아민 HCl (0.746 g, 7.65 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온하면서 하룻밤 교반시켰다. 초화 수성 NaHCO3 (15 ml)을 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조하고 증발 건조시켰다. 크로마토그래피(100% EtOAc)로 정제하여 백색 고체로서 2-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-N,2-디메톡시-N-메틸아세트아미드(0.63 g, 수율 44%)를 얻었다.
Figure pat00109
-78℃로 냉각된 오븐 건조 깔대기 중에서 아르곤 하에 무수 THF (10 mL)중 2-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란(0.20 g, 0.71 mmol)의 용액에 리튬 디이소프로필아미드 (THF/헵탄/에틸벤젠 중 2.0M; 0.43 mL, 0.85 mmol)를 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후에, THF (2 mL)중 2-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-N,2-디메톡시-N-메틸아세트아미드 (0.195 g, 0.71 mmol)의 용액을 적가하였다. 25분 동안 교반한 후에, 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 반응물은 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 퀀칭하고 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피(30% EtOAc-핵산)로 정제하여 황색 고체로서 2-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시에타논(0.07 g, 수율 10%)을 얻었다. MS: m/z 497.9 [M+H]+.
실시예 31
2-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시에타논
Figure pat00110
실시예 30에서 사용된 절차에 따라 4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤즈알데히드로부터 2-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-2-메톡시아세트산을 제조하였다. 생성물을 오일로서 제조하고 추가의 정제 없이 사용하였다(1.02 g, 수율 76%).
Figure pat00111
실시예 30에서 사용된 절차에 따라 2-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-2-메톡시아세트산으로부터 2-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-N,2-디메톡시-N-메틸아세트아미드를 제조하였다. 크로마토그래피(60% EtOAc/핵산)로 정제하여 오일로서 생성물(0.73 g, 수율 58%)을 얻었다.
Figure pat00112
실시예 30에서 사용된 절차에 따라 2-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란 및 2-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-N,2-디메톡시-N-메틸아세트아미드로부터 2-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시에타논을 제조하였다. 크로마토그래피(50% EtOAc/핵산)로 정제하여 황색 고체로서 2-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시에타논 (0.025 g, 수율 7%)을 얻었다. MS: m/z 498.2 [M+H]+.
실시예 32
2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시에타논
Figure pat00113
실시예 30에서 사용된 절차에 따라 4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤즈알데히드로부터 2-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-메톡시아세트산을 제조하였다. 생성물을 백색 고체로서 얻었고, 추가의 정제 없이 사용하였다(1.9 g, 수율 47%).
Figure pat00114
실시예 30에서 사용된 절차에 따라 2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-메톡시아세트산으로부터 2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-N,2-디메톡시-N-메틸아세트아미드를 제조하였다. 크로마토그래피(100% EtOAc)로 정제하여 황백색 고체로서 생성물을 얻었다(0.30 g, 수율 26%).
Figure pat00115
실시예 30에서 사용된 절차에 따라 2-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란 및 2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-N,2-디메톡시-N-메틸아세트아미드로부터 2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시에타논을 제조하였다. 크로마토그래피(60% EtOAc-핵산)로 정제한 다음 추가로 정제(40% 아세톤-핵산)를 수행하여 옅은 황색 고체로서 2-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시에타논을 얻었다(0.078 g, 수율 11% ). MS: m/z 498.2 [M+H]+.
실시예 33
1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)에타논
Figure pat00116
실시예 30에서 사용된 절차에 따라 4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)벤즈알데히드로부터 2-메톡시-2-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아세트산을 제조하였다. 미정제 생성물을 오일로서 수득하고 추가의 정제 없이 사용하였다 (0.88 g, 수율 86%).
Figure pat00117
무수 CH2Cl2 (10 ml)중 2-메톡시-2-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아세트산 (0.87 g, 3.5 mmol)의 용액에 얼음 욕으로 냉각하면서 N,N-디이소프로필에틸아민(1.36 g, 10.5 mmol)을 첨가하였다. 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.93 g, 4.2 mmol)를 첨가하고 15 분 동안 교반하였다. N,O-디메틸하이드록실아민 HCl (0.512 g, 5.25 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온하면서 하룻밤 교반시켰다. 포화 수성 NaHCO3 (15 ml)를 첨가하고 5 분 동안 교반하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조하고 증발 건조시켰다. 크로마토그래피(60% EtOAc-핵산)로 정제하여 투명한 오일로서 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아세트아미드를 얻었다 (0.425 g, 수율 42%).
Figure pat00118
실시예 30에서 사용된 절차에 따라 2-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란 및 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아세트아미드로부터 1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)에타논을 제조하였다. 크로마토그래피(40% EtOAc/핵산)로 정제하여 옅은 황색 고체로서 생성물을 얻었다 (0.106 g, 수율 29% ). MS: m/z 513.3 [M+H]+.
실시예 34
1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)에타논
Figure pat00119
디옥산 (40 ml)중 2-브로모-5-메틸-1,3,4-티아디아졸 (2.0 g, 11.17 mmol)의 용액에 4-포르밀벤젠보론산 (3.35 g, 22.34 mmol) 및 2M Na2CO3 (23 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤의 흐름으로 2분 동안 가스 제거하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.636 g, 0.55 mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 아르곤하에 하룻밤 환류 교반하였다. 실온으로 냉각한 후에, H2O (30 ml) 및 EtOAc (50 ml)를 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피(10 내지 20% EtOAc/핵산)으로 정제하여 옅은 황색 액체로서 4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈알데히드를 얻었다 (1.16 g, 수율 51%).
Figure pat00120
실시예 30에서 사용된 절차에 따라 4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈알데히드로부터 2-메톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)아세트산을 제조하였다. 미정제 생성물을 오일로서 수득하고 추가의 정제 없이 사용하였다 (1.12 g, 수율 75%).
Figure pat00121
실시예 33에서 사용된 절차에 따라 2-메톡시-2-(4-(5-메톡시-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)아세트산으로부터 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)아세트아미드를 제조하였다. 크로마토그래피(100% EtOAc)로 정제하여 옅은 황색 오일로서 생성물을 얻었다 (0.177 g, 수율 26%).
Figure pat00122
실시예 30에서 사용된 절차에 따라 2-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란 및 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)아세트아미드로부터 1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)에타논을 제조하였다. 크로마토그래피(70% EtOAc/핵산)로 정제하여 옅은 황색 고체로서 생성물을 수득하였다 (0.044 g, 수율 15%). MS: m/z 529.3 [M+H]+.
실시예 35
1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-(2- 메틸티아졸-4-일)페닐)에타논
Figure pat00123
실시예 30에서 사용된 절차에 따라 4-(2-메틸티아졸-4-일)벤즈알데히드로부터 2-메톡시-2-(4-(2-메틸티아졸-4-일)페닐)아세트산을 제조하였다. 미정제 생성물을 오일로서 수득하고 추가의 정제 없이 사용하였다 (0.972 g, 수율 78% ).
Figure pat00124
실시예 33에서 사용된 절차에 따라 2-메톡시-2-(4-(2-메틸티아졸-4-일)페닐)아세트산으로부터 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-(2-메틸티아졸-4-일)페닐)아세트아미드를 제조하였다. 크로마토그패리(70% EtOAc/핵산)로 정제하여 오일로서 생성물을 수득하였다 (0.516 g, 수율 46%).
Figure pat00125
실시예 30에서 사용된 절차에 따라 2-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란 및 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-(2-메틸티아졸-4-일)페닐)아세트아미드로부터 1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-(2-메틸티아졸-4-일)페닐)에타논을 제조하였다. 크로마토그래피(60% EtOAc/핵산)로 정제하여 황백색 고체로서 생성물을 제조하였다 (0.039 g, 수율 10%). MS: m/z 528.2 [M+H]+.
실시예 36
2-메톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-1-(5-(3,4,5-트리메톡시페닐)퓨란-2-일)에타논
Figure pat00126
실시예 12에서 사용된 절차에 따라 5-요오도-1,2,3-트리메톡시벤젠으로부터 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)퓨란을 제조하였다. 크로마토그래피(10% EtOAc/핵산)로 정제하여 황백색 고체로서 생성물을 수득하였다 (1.2 g, 수율 60%).
Figure pat00127
-78 ℃로 냉각된 오븐 건조 플라스크 속에 아르곤 하에 무수 THF (70 mL)중 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)퓨란(1.4 g, 5.98 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬 (핵산 중 2.5M; 2.63 mL, 6.28 mmol)을 적가하였다. -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후에, THF (5 mL)중 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아세트아미드(1.75 g, 6.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 25분 동안 교반한 후에, 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 반응물은 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 퀀칭한 다음 염수 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하고 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(60% EtOAc-핵산)로 정제하여 거품 같은 황색 고체로서 2-메톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-1-(5-(3,4,5-트리메톡시페닐)퓨란-2-일)에타논을 수득하였다 (0.81 g, 수율 29%). MS: m/z 465.3 [M+H]+.
실시예 37
1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-(피리딘-3-일)페닐)에타논
Figure pat00128
추출 워크업(work-up) 중에 pH4를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 30에서 사용된 절차에 따라 4-(피리딘-3-일)벤즈알데히드로부터 2-메톡시-2-(4-(피리딘-3-일)페닐)아세트산을 제조하였다. 미정제 생성물을 오일로서 수득하고 추가의 정제 없이 사용하였다 (0.415 g, 수율 33%).
Figure pat00129
실시예 33에서 사용된 절차에 따라 2-메톡시-2-(4-(피리딘-3-일)페닐)아세트산으로부터 N,2-디메톡시-N-메틸l-2-(4-(피리딘-3-일)페닐)아세트아미드를 제조하였다. 크로마토그래피 (100% EtOAc)로 정제하여 오일로서 생성물을 수득하였다l (0.232 g, 수율 48%).
Figure pat00130
.
실시예 30에서 사용된 절차에 따라 2-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란 및 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-(피리딘-3-일)페닐)아세트아미들로부터 1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-(피리딘-3-일)페닐)에타논을 제조하였다. 크로마토그래피(50% EtOAc/핵산)로 정제하여 황백색 고체로서 생성물을 수득항였다(0.126 g, 수율 35%). MS: m/z 508.2 [M+H]+.
실시예 38
1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-에톡시-2-(4-모르폴리노페닐)에타논
Figure pat00131
용매로서 EtOH를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 합성에서 사용된 절차에 따라 4-모르폴리리노벤즈알데히드로부터 2-에톡시-2-(4-모르폴리노페닐)아세트산을 합성하였다. 생성물을 옅은 적색 오일로서 분리하고 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00132
실시예 13에서 사용된 절차에 따라 2-에톡시-2-(4-모르폴리노페닐)아세트산으로부터 2-에톡시-N-메톡시-N-메틸-2-(4-모르폴리노페닐)아세트아미드를 합성하였다. 크로마토그래피(EtOAc-핵산)로 정제하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다 (1.0 g, 2 단계에 대해 31%).
Figure pat00133
실시예 30에서 사용된 절차에 따라 2-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란 및 2-에톡시-N-메톡시-N-메틸-2-(4-모르폴리노페닐)아세트아미드로부터 1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-에톡시-2-(4-모르폴리노페닐)에타논을 제조하였다. 크로마토그래피(50% EtOAc/핵산)로 정제하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다 (0.129 g, 수율 34%). MS: m/z 530.2 [M+H]+.
실시예 39
1-(5-(3-브로모-4,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)에타논
Figure pat00134
실시예 21에서 사용된 절차에 따라 3-브로모-4,5-디메톡시벤즈알데히드로부터 3-브로모-4,5-디메톡시페놀을 제조하였다. 에테르/핵산으로부터 결정화시켜 백색 고체로서 생성물을 수득하였다(2.02 g, 수율 39%).
Figure pat00135
실시예 21에서 사용된 절차를 따라 3-브로모-4,5-디메톡시페놀로부터 3-브로모-4,5-디메톡시페닐 트리플루오로메탄설포네이트를 제조하였다. 증발 건조시켜 옅은 황색 오일로서 생성물을 수득하였다 (3.3 g, 수율 100%).
Figure pat00136
실시예 21에서 사용된 절차에 따라 3-브로모-4,5-디메톡시페닐 트리플루오로메탄설포네이트로부터 2-(3-브로모-4,5-디메톡시페닐)퓨란을 제조하였다. 크로마토그래피(10% 에테르/핵산)로 정제하여 옅은 황색 오일로서 생성물을 수득하였다 (1.7 g, 수율 73%).
Figure pat00137
실시예 30에서 사용된 절차에 따라 2-(3-브로모-4,5-디메톡시페닐)퓨란 및 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아세트아미드로부터 1-(5-(3-브로모-4,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)에타논을 제조하였다. 크로마토그래피(70% EtOAc/핵산)로 정제하여 옅은 황색 고체로서 생성물을 수득하였다 (0.037g, 수율 10%). MS: m/z 513.1 [M+H]+.
실시예 40
1-(5-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)에타논
Figure pat00138
실시예 21에서 사용된 절차에 따라 3-클로로-4,5-디메톡시벤즈알데히드로부터 3-클로로-4,5-디메톡시페놀을 합성하였다. 수득된 미정제 고체를 40℃에서 1 시간 동안 ~10% EtOAc-핵산으로 소화시켰다. 실온으로 냉각한 후에, 고체를 부흐너 상에서 수집하고 진공하에 건조시켜 결정성 베이지색 고체를 수득하였다 (1.44 g, 2단계에 대한 수율 38%).
Figure pat00139
실시예 21의 합성 절차에서 사용된 절차에 따라 3-클로로-4,5-디메톡시페놀로부터 3-클로로-4,5-디메톡시페닐 트리플루오로메탄설포네이트를 합성하였다. 생성물을 옅은 황색 액체로서 분리하고 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (2.33 g, 수율 96%).
Figure pat00140
실시예 21의 합성에서 사용된 절차에 따라 3-클로로-4,5-디메톡시페닐 트리플루오로메탄설포네이트로부터 2-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐)퓨란을 합성하였다. 크로마토그래피(10% Et2O-핵산)로 정제하여 옅은 황색 오일로서 생성물을 수득하였다 (1.6 g, 수율 94% ).
Figure pat00141
실시예 30에서 사용된 절차에 따라 2-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐)퓨란 및 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아세트아미드로부터 1-(5-(3-클로로-4,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-(5-메틸l-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)에타논을 제조하였다. 크로마토그래피(70% EtOAc/핵산)로 정제하여 옅은 황색 고체로서 생성물을 수득하였다 (0.051 g, 수율 12%). MS: m/z 469.2 [M+H]+.
실시예 41
1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-(사이클로프로필메톡시)-2-(4-모르폴리노페닐)에타논
Figure pat00142
0℃ (욕 온도)에서 사이클로프로필메타놀 (25 mL) 및 무수 디옥산(25 mL)중 4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤즈알데히드(5.3 g, 27.7 mmol)의 용액에 사이클로프로필메타놀 (35 mL)중 KOH (7.77 g, 138.5 mmol)의 용액을 여러 방울 첨가하였다. 브로모포름(3.1 mL, 35.2 mmol)을 첨가한 다음, 잔류하는 KOH/사이클로프로필메타놀 용액을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 하룻밤 서서히 가온시킨 다음 농축 건조시켰다. 최소량의 H2O중에 용해한 후, 잔류물은 농축 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 수성 혼합물은 추출 중에 수성 층에 염수를 첨가하여 EtOAc로 여러 번 추출하였다. 결합된 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축시켜 반고체로서 2-(사이클로프로필메톡시)-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아세트산을 수득한 다음 Et2O로부터 재결정화하였다 (0.5 g, 수율 7%).
Figure pat00143
실시예 13의 합성에서 사용된 절차에 따라 2-(사이클로프로필메톡시)-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아세트산으로부터 2-(사이클로프로필메톡시)-N-메톡시-N-메틸-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아세트아미드를 합성하였다. 크로마토그래피(0-70% EtOAc-핵산)로 정제하여 오일로서 생성물을 수득하였다 (0.48 g, 수율 77%).
Figure pat00144
실시예 30에서 사용된 절차에 따라 2-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란 및 2-(사이클로프로필메톡시)-N-메톡시-N-메틸-2-(4-모르폴리노페닐)아세트아미드로부터 1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-(사이클로프로필메톡시)-2-(4-모르폴리노페닐)에타논을 제조하였다. 크로마토그래피(40% EtOAc/핵산)로 정제하여 옅은 황색 고체로서 생성물을 수득하였다 (0.092 g, 수율 23%). MS: m/z 556.3 [M+H]+.
실시예 42
1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)에타논
Figure pat00145
실시예 37에서 사용된 절차에 따라 6-메톡시니코틴알데히드로부터 2-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)아세트산을 제조하였다. 미정제 생성물을 오일로서 수득하고 추가의 정제 없이 사용하였다 (5.67 g, 수율 79%).
Figure pat00146
실시예 33에서 사용된 절차에 따라 2-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)아세트산으로부터 N,2-디메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드를 제조하였다. 크로마토그래피(60% EtOAc/핵산)로 정제하여 오일로서 생성물을 수득하였다 (0.97 g, 수율 40%).
Figure pat00147
실시예 30에서 사용된 절차에 따라 2-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란 및 N,2-디메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드로부터 1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(6-메톡시피리딘-3-일)에타논을 제조하였다. 크로마토그래피(50% EtOAc/핵산)로 정제하여 옅은 황색 고체로서 생성물을 수득하였다 (0.092 g, 수율 28%). MS: m/z 462.2 [M+H]+.
실시예 43
1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-2-메톡시에타논
Figure pat00148
실시예 37에서 사용된 절차에 따라 4-((디메틸아미노)메틸)벤즈알데히드로부터 2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-2-메톡시아세트산을 제조하였다. pH를 4로 조절한 후에, 수용액을 증발 건조시켰다. MeOH (20 ml)를 소용돌이치면서 첨가하고 물질을 여과하였다. 증발 건조시켜 미정제 생성물을 수득하고 추가의 정제 없이 사용하였다 (1.3 g, 수율 95%).
Figure pat00149
실시예 33에서 사용된 절차에 따라 2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-2-메톡시아세트산으로부터 2-(4-((디메톡시아미노)메틸)페닐)-N,2-디메톡시-N-메틸아세트아미드를 제조하였다. 크로마토그래피(100% EtOAc)로 정제하여 오일로서 생성물을 수득하였다 (0.212 g, 수율 14%).
Figure pat00150
실시예 30에서 사용된 절차에 따라 2-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란 및 2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-N,2-디메톡시-N-메틸아세트아미드로부터 1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-2-메톡시에타논을 제조하였다. 크로마토그래피(4% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 옅은 황색 오일로서 생성물을 수득하였다 (0.004 g, 수율 1%). MS: m/z 488.3 [M+H]+.
실시예 44
1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(6-모르폴리노피리딘-3-일)에타논
Figure pat00151
추출 워크업 중에 수성 혼합물을 pH 4로 조절하는 것을 제외하고는 실시예 30에서 사용된 절차에 따라 6-모르폴리노니코틴알데히드로부터 2-메톡시-2-(6-모르폴리노피리딘-3-일)아세트산을 제조하였다. 미정제 생성물을 오일로서 수득하고 추가의 정제 없이 사용하였다 (1.17 g, 수율 89%).
Figure pat00152
실시예 33에서 사용된 절차에 따라 2-메톡시-2-(6-모르폴리노피리딘-3-일)아세트산으로부터 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(6-모르폴리노피리딘-3-일)아세트아미드를 제조하였다. 크로마토그래피(80% EtOAc/핵산)로 정제하여 오일로서 생성물을 수득하였다 (0.692 g, 수율 51%).
Figure pat00153
실시예 30에서 사용된 절차에 따라 2-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란 및 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(6-모르폴리노피리딘-3-일)아세트아미드로부터 1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(6-모르폴리노피리딘-3-일)에타논을 제조하였다. 크로마토그래피(60% EtOAc/핵산)로 정제하여 옅은 황색 고체로서 생성물을 수득하였다 (0.04 g, 수율 11%). MS: m/z 517.3 [M+H]+.
실시예 45
1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-(피라진-2-일)페닐)에타논
Figure pat00154
추출 워크업 중에 수성 혼합물을 pH 4로 조절하는 것을 제외하고는 실시예 30에서 사용된 절차에 따라 4-(피라진-2-일)벤즈알데히드로부터 2-메톡시-2-(4-(피라진-2-일)페닐)아세트산을 제조하였다. 미정제 생성물을 오일로서 수득하고 추가의 정제 없이 사용하였다 (1.21 g, 수율 91%).
Figure pat00155
실시예 33에서 사용된 절차에 따라 2-메톡시-2-(4-피라진-2-일)페닐)아세트산으로부터 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-(피라진-2-일)페닐)아세트아미드를 제조하였다. 크로마토그래피(80% EtOAc/핵산)로 정제하여 오일로서 생성물을 수득하였다 (0.493 g, 수율 35%).
Figure pat00156
실시예 30에서 사용된 절차에 따라 2-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란 및 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-(피라진-2-일)페닐)아세트아미드로부터 1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-(피라진-2-일)페닐)에타논을 제조하였다. 크로마토그래피(60% EtOAc/핵산)로 정제하여 옅은 황색 고체로서 생성물을 수득하였다 (0.060 g, 수율 17%). MS: m/z 509.3 [M+H]+.
실시예 46
2-에톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-1-(5-(3,4,5-트리메톡시페닐)퓨란-2-일)에타논
Figure pat00157
실시예 47에서의 절차에 따라 4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤즈알데히드로부터 2-에톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아세트산을 합성하였다. 생성물을 반고체로서 분리하고 추가의 정제 없이 사용하였다 (2.6 g, 수율 93%).
Figure pat00158
실시예 41의 합성 절차에 따라 2-에톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아세트산으로부터 2-에톡시-N-메톡시-N-메틸-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아세트아미드를 합성하였다. 크로마토그래피(0-60% EtOAc-핵산)로 정제하여 오일로서 생성물을 수득하였다 (1.0 g, 수율 30%).
Figure pat00159
실시예 30에서 사용된 절차에 따라 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)퓨란 및 2-에톡시-N-메톡시-N-메틸-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아세트아미드로부터 2-에톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-1-(5-(3,4,5-트리메톡시페닐)퓨란-2-일)에타논을 제조하였다. 크로마토그래피(60% EtOAc/핵산)로 정제하여 옅은 황색 고체로서 생성물을 수득하였다 (0.060 g, 수율 15%). MS: m/z 479.4 [M+H]+.
실시예 47
1-(5-(4-브모로-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-에톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)에타논
Figure pat00160
실시예 30에서 사용된 절차에 따라 2-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란 및 2-에톡시-N-메톡시-N-메틸-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아세트아미드로부터 1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-에톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)에타논을 제조하였다. 크로마토그래피 (60% EtOAc/핵산)로 정제하여 옅은 황색 고체로서 생성물을 수득하였다 (0.070 g, 수율 19%). MS: m/z 527.3 [M+H]+.
실시예 48
1-(5-(4-플루오로-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)에타논
Figure pat00161
실시예 15에서 사용된 절차에 따라 5-브로모-2-플루오로-1,3-디메톡시벤젠 (US 6177154 B1)으로부터 2-(4-플루오로-3,5-디메톡시페닐)퓨란을 제조하였다. 크로마토그래피 (10% EtOAc/핵산)로 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다 (2.1 g, 수율 58%)
Figure pat00162
실시예 30에서 사용된 절차에 따라 2-(4-플루오로-3,5-디메톡시페닐)퓨란 및 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-모르폴리노페닐)아세트아미드로부터 1-(5-(4-플루오로-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)에타논을 제조하였다. 크로마토그래피(60% EtOAc/핵산)로 정제하여 옅은 황색 고체로서 생성물을 수득하였다 (0.072 g, 수율 16%). MS: m/z 456.4 [M+H]+.
실시예 49
1-(5-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)에타논
Figure pat00163
실시예 30에서 사용된 절차에 따라 2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)퓨란 및 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)아세트아미드로부터 1-(5-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)에타논을 제조하였다. 크로마토그래피(80% EtOAc-핵산)로 정제하여 옅은 황색 고체로서 생성물을 수득하였다 (0.106 g, 수율 26%). MS: m/z 485.4 [M+H]+.
실시예 50
1-(5-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)에타논
Figure pat00164
실시예 15에서 사용된 절차에 따라 5-브로모-2-클로로-1,3-디메톡시벤젠 (EP1568691 A1)으로부터 2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)퓨란을 제조하였다. 크로마토그래피 (10% 에테르/핵산)로 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다 (1.24 g, 수율 75%).
Figure pat00165
실시예 30에서 사용된 절차에 따라 2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)퓨란 및 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-모르폴리노페닐)아세트아미드로부터 1-(5-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)에타논을 제조하였다. 크로마토그래피(70% EtOAc/핵산)로 정제하여 옅은 황색 고체로서 생성물을 수득하였다 (0.201 g, 수율 43%). MS: m/z 472.2 [M+H]+.
실시예 51
1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시에타논
Figure pat00166
실온에서 무수 THF (2 mL)중 2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시아세트산 (0.11 g, 0.61 mmol)의 용액에 DCC (0.14g, 0.67 mmol)를 한번에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후에, 3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피라졸(0.14 g, 0.67 mmol)을 한번에 첨가하였다. 48 시간 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 고체를 여과를 통해 제거하였다. 여과물을 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (0-30% EtOAc-핵산)로 정제하여 오일로서 생성물을 수득하였다 (0.12 g, 수율 46%). MS: m/z 371.1 [M+H]+.
실시예 52
1-(3-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)에타논
Figure pat00167
실시예 51에 유사한 절차를 사용하여 3-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-1H-피라졸(Journal of Org . Chem., 2003, 68, 5381에 따라 제조됨) 및 2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)아세트산으로부터 1-(3-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)에타논을 합성함으로써 고체로서 1-(3-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)에타논을 수득하였다 (0.065 g, 수율 22%). MS: m/z 516.1 [M+H]+.
실시예 53
1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)에타논
Figure pat00168
실온에서 무수 DMF (4 mL)중 2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)아세트산 (0.1 g, 0.42 mmol) 및 3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피라졸(0.86 g, 0.42 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.22 ml, 1.26 mmol)을 첨가한 다음, 브모로트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (0.23g, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 24 시간 후에, 포화 수성 NaHCO3를 첨가하였다. 층들을 분리하고 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기물을 H2O 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피(0-60% EtOAc-핵산)로 정제하여 백색 고체로서 1-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일)-2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)에타논을 수득하였다 (0.90 g, 수율 50%). MS: m/z 438.2 [M+H]+.
실시예 54
1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)에타논
Figure pat00169
-78℃에서 무수 CH2Cl2 (12 mL) 및 무수 톨루엔(6 mL)중 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-모르폴리노페닐)아세트아미드(1.5 g, 5.1 mmol)의 용액에 DIBALH (핵산 중 1M, 7.8 mL, 7.8 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후에, 반응물은 EtOAc를 적가하여 퀀칭하였다. 혼합물을 2분 동안 교반한 다음 Et2O 및 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 30 분 동안 교반한 후에, 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하고 층들을 분리하였다. 10% 수성 타타르산 칼륨 나트륨을 수성 층에 첨가하고 EtOAc/Et2O로 추출하였다. 결합된 유기물을 포화 수성 NH4Cl로 세척하고 Na2SO4로 건조시켜 황색 오일로서 2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)아세트알데히드(1.27 g)를 수득하였다. 생성물은 추가의 정제 없이 다음 합성 단계에서 사용하였다.
Figure pat00170
건조 튜브 속에서 Et2O (35 mL)중 2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)아세트알데히드 (1.27 g, ~5.1 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 시아나이드 (1 mL, 8 mmol) 및 ZnI2 (50 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15.5시간 동안 교반한 후에, 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고 혼합물을 여러 시간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 H2O 로 희석하고 층들을 분리하였다. 유기 층들을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축시켜 주황색 폼으로서 2-하이드록시-3-메톡시-3-(4-모르폴리노페닐)프로판니트릴(1.26 g)을 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00171
아르곤 하에 무수 CH2Cl2 (17 mL) 중 2-하이드록시-3-메톡시-3-(4-모르폴리노페닐)프로판니트릴(~5.1 mmol)의 용액에 피리디늄 para-톨루엔설포네이트 (0.094 g, 0.37 mmol) 및 에틸 비닐 에테르 (17 mL, 178 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 건조 튜브 하에 놓고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 추가적인 에틸비닐 에테르 (4 mL, 42 mmol) 및 피리디늄 para-톨루엔설포네이트(0.11 g, 0.44 mmol)를 첨가하고 혼합물을 24 시간 더 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3를 반응 혼합물에 첨가한 다음 H2O 및 CH2Cl2로 희석하였다. 층들을 분리하고 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 결합된 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피(1% Et3N 함유 20-35% EtOAc-핵산)로 정제하여 2-(1-에톡시에톡시)-3-메톡시-3-(4-모르폴리노페닐)프로판니트릴 (0.606 g, 3개 단계에서 35%)를 수득하였다.
Figure pat00172
아르곤 하에 무수 MeOH (10 mL)중 2-(1-에톡시에톡시)-3-메톡시-3-(4-모르폴리노페닐)프로판니트릴(0.60 g, 1.8 mmol)의 용액에 NH2OH·HCl (0.175 g, 2.5 mmol) 및 NaHCO3 (0.234 g, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 간단하게 가열한 다음 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 진공하에 농축시켜 (Z)-2-(1-에톡시에톡시)-N'-하이드록시-3-메톡시-3-(4-모르폴리노페닐)프로판이미다미드를 수득하고 추가의 정제 없이 다음 합성 단계에서 사용하였다 (0.777 g).
Figure pat00173
아르곤 하에 무수 CH2Cl2중 (Z)-2-(1-에톡시에톡시)-N'-하이드록시-3-메톡시-3-(4-모르폴리노페닐)프로판이미다미드(~1.41 mmol)의 얼음 냉 현탁액에 Et3N (0.8 mL, 5.7 mmol), 4-브로모-3,5-디메톡시벤조일 클로라이드 (0.434 g, 1.6 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.015 g, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 얼음 욕에 1 시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온시켰다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후에, 추가적인 4-브로모-3,5-디메톡시벤조일 클로라이드(0.047 g, 0.17 mmol)를 첨가하고 혼합물을 추가의 시간 동안 교반하였다. 10% 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 층들을 분리하고 유기층을 H2O, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 진공하에 농축시켜 황백색 폼을 수득하였다.
이 합성 중간체를 아르곤 하에 무수 DMF (15 mL)중에 용해한 다음 120℃에서 7 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기물을 H2O 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피(1% Et3N 함유 25-35% EtOAc-핵산)로 정제하여 옅은 황색 오일로서 4-(4-(2-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-(1-에톡시에톡시)-1-메톡시에틸)페닐)모르폴린을 수득하였다(0.335 g, 수율 40%).
Figure pat00174
MeOH (15 mL)중 4-(4-(2-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-(1-에톡시에톡시)-1-메톡시에틸)페닐)모르폴린 (0.335 g, 0.57 mmol)의 용액에 피리디늄 para-톨루엔설포네이트 (0.15 g, 0.6 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 16.5 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 40℃에서 6시간 동안 가열하고 실온으로 냉각하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc중에 용해하고 H2O, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피(50-60% EtOAc-핵산)로 정제하여 무색 잔류물로서 1-(5-(4- 브로모-3,5-디메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)에타놀을 수득하였다 (0.234, 수율 79%).
Figure pat00175
아르곤 하에 무수 CH2Cl2 (4 mL)중 1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)에타놀(0.18 g, 0.35 mmol)의 용액에 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디하이드로-1,2-벤지요오독솔-3-(1H)-온 (0.198 g, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 50분 동안 교반한 후에, 혼합물을 Et2O, 포화 수성 NaHCO3 및 20% Na2S2O3로 세척하였다. 층들을 분리하고 유기층을 포화 NaHCO3로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피(40-50% EtOAc-핵산)로 정제하여 밝은 황색 고체로서 생성물을 수득하였다(0.1249 g, 수율 70%). MS: m/z 518.1 [M+H]+.
실시예 55
1-(4-(4-브로모-3,5-미메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-2-일)-2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)에타논
Figure pat00176
아르곤 하에 오븐 건조 플라스크를 4-브로모-3,5-디메톡시벤즈알데히드 (5.0 g, 20.4 mmol) 및 무수 THF (30 mL)로 채웠다. 혼합물을 얼음으로 냉각한 다음 에틸 마그네슘 브로마이드(디에틸에테르중 3.0M, 8.2 mL, 24.5 mmol)의 용액을 추가의 깔대기로부터 45분 동안 적가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고 19 시간 동안 교반하였다. 수성 NH4Cl의 용액으로 퀀칭한 후에, H2O 및 EtOAc로 희석한 다음 얼음욕으로 냉각시켰다. 혼합물을 냉각한 후에, 층들을 분리하였다. 유기물을 H2O 및 염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2중에 용해하고 진공하에 다시 농축시켜 투명한 오일로서 1-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)프로판-1-올을 수득하였다 (5.43 g, 수율 97%). 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00177
무수 CH2Cl2 (75 mL)중 1-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)프로판-1-올 (5.4 g, 19.6 mmol)의 용액에 MnO2 (17 g, 196 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 건조 튜브하에 넣고 실온에서 22 시간 동안 교반한 후에, 셀라이트 패드 및 실리카 겔을 통해 여과하고 EtOAc로 헹구었다. 여과물을 진공하에 농축시켜 백색 고체로서 1-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)프로판-1-온을 수득하였다(5.4 g, 수율 100%). 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00178
무수 THF (20 mL)중 1-(4-브모로-3,5-디메톡시페닐)프로판-1-온 (1.50g, 5.49 mmol)의 용액에 피리디늄 트리브로마이드(1.93 g, 6.04 mmole)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음 포화 수성 NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 결합된 유기물을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피(10-20% EtOAc-핵산)로 정제하여 주황색 오일로서 2-브로모-1-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)프로판-1-온을 수득하였다 (1.09 g, 수율 56%).
Figure pat00179
아르곤 하에 오븐 건조 플라스크 속에 포름아미드(10 mL)중 2-브로모-1-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)프로판-1-온(1.07 g, 3.04 mmol)의 용액을 110℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3를 조심스럽게 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서 EtOAc로 두 번 추출하고 결합된 유기물을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축시켰다. 크로마토그래피(30% EtOAc-핵산)로 정제하여 황색 고체로서 4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-5-메틸옥사졸을 수득하였다 (0.496 g, 수율 55%).
Figure pat00180
실시예 30에서 사용된 절차에 따라 4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-5-메틸옥사졸 및 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-모르폴리노페닐)아세트아미드로부터 1-(4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-2-일)-2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)에타논을 제조하였다. 크로마토그래피(40% EtOAc-핵산)로 정제하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다(0.048 g, 수율 13%). MS: m/z 531.1 [M+H]+.
실시예 56
1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)옥사졸-2-일)-2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)에타논
Figure pat00181
MeOH (50 ml)중 4-브로모-3,5-디메톡시벤즈알데히드(5.04 g, 20.57 mmole) 및 톨루엔설포닐메틸 이소시아나이드(4.22 g, 21.6 mmole)의 용액을 환류하에 3 시간 동안 가열하였다. 증발 및 거의 건조한 후에, H2O (50 ml) 및 EtOAc (200 ml)를 교반하면서 첨가하였다. 유기층을 분리하고 염수(50 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공하에 농축시켰다. Et2O (50 ml)를 소용돌이치면서 첨가하고 생성물을 여과 수집하고, Et2O (2 x 25 ml)로 세척하고 건조시켜 옅은 황색 고체로서 5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)옥사졸을 수득하였다 (2.25 g, 수율 39%).
Figure pat00182
실시예 30에서 사용된 절차에 따라 5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)옥사졸 및 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-모르폴리노페닐)아세트아미드로부터 1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)옥사졸-2-일)-2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)에타논을 제조하였다. EtOAc로부터 재결정화시켜 황색 고체로서 생성물을 수득하였다 (0.308 g, 수율 56%). MS: m/z 517.3 [M+H]+.
실시예 57
1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)티오펜-2-일)-2-메톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)에타논
Figure pat00183
실시예 12에서 사용된 절차에 따라 2-브로모-5-요오도-1,3-디메톡시벤젠 및 티오펜-2-일보론산으로부터 2-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)티오펜을 제조하였다. 크로마토그래피(0-10% EtOAc-핵산)로 정제하여 황색 고체를 수득하였다(0.624 g, 수율 55%).
Figure pat00184
실시예 30에서 사용된 절차에 따라 2-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)티오펜 및 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아세트아미드로부터 1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)티오펜-2-일)-2-메톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)에타논을 제조하였다. 크로마토그래피(70% EtOAc-핵산)로 정제하여 황색 폼으로서 생성물을 수득하였다 (0.031 g, 수율 11%). MS: m/z 529.2 [M+H]+.
실시예 58
1-(4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-2-일)-2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)에타논
Figure pat00185
실시예 30에서 사용된 절차에 따라 4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-5-(트리플루오로메틸)옥사졸(Heterocycles, 1992, 34, 1047에 따른 4-브로모-3,5-디메톡시벤즈알데히드로부터 제조됨) 및 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-모르폴리노페닐)아세트아미드로부터 1-(4-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-2-일)-2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)에타논을 제조하였다. 크로마토그래피(20-40% EtOAc-핵산)로 정제하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다 (0.032 g, 수율 14%). MS: m/z 585.3 [M+H]+.
실시예 59
1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)티오펜-2-일)-2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)에타논
Figure pat00186
실시예 30에서 사용된 절차에 따라 2-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)티오펜 및 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-모르폴리노페닐)아세트아미드로부터 1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)티오펜-2-일)-2-메톡시-2-(4-모르폴리노페닐)에타논을 제조하였다. 크로마토그래피(40% EtOAc-핵산)로 정제하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다 (0.122 g, 수율 46%). MS: m/z 532.4 [M+H]+.
실시예 60
2-(4-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-2-메톡시-1-(5-(3,4,5-트리메톡시페닐)퓨란-2-일)에타논
Figure pat00187
실시예 30에서 사용된 절차에 따라 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)퓨란 및 2-(4-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-N,2-디메톡시-N-메틸아세트아미드로부터 2-(4-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-2-메톡시-1-(5-(3,4,5-트리메톡시페닐)퓨란-2-일)에타논을 제조하였다. 크로마토그래피(60% EtOAc-핵산)로 정제하여 옅은 황색 고체로서 생성물을 수득하였다 (0.129 g, 수율 42%). MS: m/z 491.1 [M+H]+.
실시예 61
1-(5-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)에타논
Figure pat00188
실시예 30에서 사용된 절차에 따라 2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)퓨란 및 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아세트아미드로부터 1-(5-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)에타논을 제조하였다. 크로마토그래피(60% EtOAc-핵산)로 정제하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다 (0.116 g, 수율 25%). MS: m/z 469.1 [M+H]+.
실시예 62
1-(5-(4-플루오로-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)에타논
Figure pat00189
실시예 30에서 사용된 절차에 따라 2-(4-플루오로-3,5-디메톡시페닐)퓨란 및 N,2-디메톡시-N-메틸-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아세트아미드로부터 1-(5-(4-플루오로-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)에타논을 제조하였다. 크로마토그래피(60% EtOAc-핵산)로 정제하여 옅은 황색 고체로서 생성물을 수득하였다 (0.036 g, 수율 8%). MS: m/z 453.2 [M+H]+.
실시예 63
1-(5-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-에톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)에타논
Figure pat00190
실시예 30에서 사용된 절차에 따라 2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)퓨란 및 2-에톡시-N-메톡시-N-메틸-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)아세트아미드로부터 1-(5-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-에톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)에타논을 제조하였다. 크로마토그래피(60% EtOAc-핵산)로 정제하여 옅은 황색 고체로서 생성물을 수득하였다(0.122 g, 수율 25%). MS: m/z 483.1 [M+H]+.
실시예 64
1-(5-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-에톡시-2-(4-모르폴리노페닐)에타논
Figure pat00191
실시예 30에서 사용된 절차에 따라 2-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)퓨란 및 2-에톡시-N-메톡시-N-메틸-2-(4-모르폴리노페닐)아세트아미드로부터 1-(5-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-에톡시-2-(4-모르폴리노페닐)에타논을 제조하였다. 크로마토그래피(60% EtOAc-핵산)로 정제하여 옅은 황색 고체로서 생성물을 수득하였다 (0.127 g, 수율 26%). MS: m/z 486.5 [M+H]+.
실시예 65
추가의 대표적인 화합물의 합성
표 1에서 다음 대표적인 화합물들은 (i) 적절한 출발물질들을 선택하여 전술한 절차 및 (ii) 공지된 유기 합성 기술에 따라 합성하였다.
표 1
Figure pat00192

Figure pat00193

Figure pat00194

표 2에서 다음 대표적인 화합물들은 (i) 적절한 출발물질들을 선택하여 전술한 절차 및 (ii) 공지된 유기 합성 기술에 따라 합성하였다.
표 2
Figure pat00195

Figure pat00196

실시예 66
화합물 분석
PDE10 생화학적 분석
포스포디에스테라제(PDE)분석은 재조합 인간 PDE 1A3, 2A3, 3개의 촉매영역, 4개의 촉매 영역, 5개의 촉매 영역, Sf9 세포를 사용하는 바큐로바이러스 시스템 중에서 발현되는 7A, 8A, 9A2, 10A1 및 11A1 효소를 사용하여 수행하였다. PDE활성은 96 웰 플레이트 형태에 적합한 상술한 Thompson and Appleman 의 2단계 방법의 변형을 이용하여 측정하였다. PDE 억제제의 효과는 Ki가 IC50과 동일하도록 Km 농도 이하의 시험 화합물 농도 및 기질 농도의 존재하에 고정량의 효소를 평가하여 결정하였다. 최종 분석량은 분석 완충제 (10mM MgCl2; 40mM 트리스.HCl; pH 7.4)로 110㎕이었다. 반응은 효소로 개시하고 30℃에서 20분 동안 (3H)-기질 및 물질로 배양하였다. 반응은 효소를 변성시켜 (반응을 70℃로 2분 동안 가열시켜) 정지시켰다. 이어서 반응물은 30℃에서 10분 동안 뱀독(Crotalus atrox, 0.2 mg/ml)을 첨가하기 전에 4℃에서 10분 동안 냉각하여, 분말화 기질을 비 특이적으로 가수분해시켰다. 나머지 미가수분해된 사이클릭 뉴클레이티드의 분리는 활성화 Dowex (200 ㎕) 음이온 교환수지에 혼합물을 배치 결합시켜 수행하였다. 음이온 수지는 하전된 뉴클레이티드를 결합시켜 가용성 분획 중에 단지 가수분해된 (3H)만 남겼다. 이어서 가용성 분획 (50 ㎕)은 microscint-20 (200 ㎕)에 첨가하고 Top Count Plate reader로 계산하였다. 방사능 단위는 Graph Pad Prism 소프트웨어를 사용하여 얻은 억제제 농도 및 IC50 값에 대하여 플롯하였다(plotted).
대안적으로, 포스포디에스테라제 활성은 기질로서 [3H] - cGMP를 사용하여 신틸레이션 근접 분석(SPA)으로 측정하였다. 정제된 PDE10를 희석하고 25 mM 트리스-Cl (pH 8.0)/100 mM NaCl/0.05% 트윈 20/50% 글리세롤/3 mM DTT중에 희석하였다. 분석은 (최종 농도): 50 mM 트리스-Cl (pH 7.5)/8.3 mM MgCl2/1.7 mM EGTA/0.5 mg/ml BSA/5% DMSO 및 2 ng PDE10을 0.1 mL의 최종 용적으로 함유하였다. 억제는 8개의 농도에서 2번 평가하였다. 반응은 효소를 첨가하여 개시하고 Zn++를 함유하는 50㎕의 SPA 비드를 첨가하여 30℃에서 20분 후에 정지시킨다. 혼합물을 진탕하고 3시간 동안 정착시키고, Wallac 플레이트 카운터로 계산하였다. 결과 (net cpm)는 Excel Solver®을 사용하여 4개의 파라미터 로지스틱 모델에 맞추었다.
추가로, PDE10 억제제에 의한 다른 PDE 효소의 억제는 첨가된 효소의 량이 각각의 PDE에 대해 최적화하는 것을 제외하고는 PDE10에 대해 상술한 동일 조건하에 평가하였다. 분할억제는 4개의 농도 (0.1, 1, 10, 및 100 μM)에서 평가하였다. 최고 농도에서 억제가 50% 미만인 경우에, 로지스틱 모델에서 하한 값은 0% 활성으로 고정하였다.
상기 분석에서, 본 발명의 화합물은 100μM 또는 그 미만, 일반적으로 10 μM 또는 그 미만, 및 전형적으로 1 μM 또는 그 미만의 IC50를 갖는 PDE10 억제제이다. 이 목적을 위해, 화합물 1-1, 2-1, 3-1, 4-1, 5-1, 6-1, 7-1, 8-1, 9-1, 10-1, 11-1, 12-1, 13-1, 14-1, 15-1, 16-1, 17-1, 18-1, 19-1, 20-1, 21-1, 22-1, 23-1, 25-1, 26-1, 27-1, 28-1, 29-1, 30-1, 31-1, 32-1, 33-1, 34-1, 35-1, 36-1, 37-1, 38-1, 39-1, 40-1, 41-1, 42-1, 43-1, 44-1, 45-1, 46-1, 47-1, 48-1, 49-1, 50-1, 51-1, 52-1, 53-1, 54-1, 55-1, 56-1, 57-1, 58-1, 59-1, 60-1, 61-1, 62-1, 63-1, 64-1, 65-1, 65-2, 65-3, 65-4, 65-5, 65-6, 65-7, 65-8, 65-9, 65-10, 65-11, 65-12, 65-13, 65-14, 및 65-15은 예를 들면 1μM 미만이거나 이와 동일한 IC50을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 67-77
거동 모델에서 대표적 화합물의 평가
정신분열병은 도파민 작동성, 글루타민산 작동성 및 세로토닌 작동성 신경전달의 기능장애와 연관되어 있다. 이들 3개의 부류의 정신분열병약, 즉 도파민 작동성 작용제 (예컨대 암페타민 및 아포모르핀), 글루타민산 작동성 길항제 (예컨대 펜사이클리딘(PCP) 및 케타민), 및 스로토닌 작동성 작용제 (예컨대 LSD 및 MDMA)는 모두 동물에서 정신이상 발현성 상태 (예, 프레펄스 억제의 과다활동 및 분열)을 유발하며, 이는 인간에서 정신분열증후군과 매우 유사하다. 항정신병약 (예, 할로페리돌) 및 비정형 항정신병약 (예, 올란자핀)을 포함하는 공지된 항정신병약은 동물에서 이러한 정신이상 발현성 상태를 반전시킨다. 하기 기술된 실시예 67-77은 수득된 효과와 공지된 항정신병약의 효과의 비교를 가능하게 하기 위해 동물 거동 모델에서 본 발명의 대표적 화합물을 평가한다. 실시예 67-77에서 사용된 방법은 다음과 같다.
본 화합물의 투여는 복강내(i.p.) 주사 또는 경구 위관영양(p.o.)에 의한다. 복강내 주사는 동물을 구속하고, 복부를 노출하고 마우스의 우측에서 무릎 바로 위에 니들을 삽입함으로써 달성된다. 경구 위관영양은 그의 헤드가 뒤로 경사지고 식도가 비교적 똑바르게 되도록 하는 방식으로 동물을 구속함으로써 수행된다. 위관영양침 (20G x 1.5" Cadence Science)은 인체와 함께 마우스 내로 삽입하고 식도를 따라 위내로 가만히 밀어 넣는다. 저항을 만나면, 침을 제거하고 다시 삽입한다.
정신자극제 유발성 과다 활동은 동물을 PCP로 주입하고 40 x 40 cm로 측정하는 VersaMax 챔버(Accuscan Instruments, Columbus, OH)에서 동물의 활동 수준을 검색함으로써 측정한다. 보행활동은 동물이 각각의 광선을 교차함에 따라 포토 비임 브레크에 의해 검출한다. 동물은 들판의 중앙에 놓고 20분 동안 방해하지 않고 놓아두어 새로운 환경에서 그의 자발적 활동을 측정한다. 보행 활동을 평가하기 위해 사용된 측정은 수평 활동, 총 이동거리, 수직 활동(사육 이벤트 - 동물은 뒷다리에 대해 사육한다), 회전, 상동증, 및 총 여행 거리에 비하여 중앙에서 여행한 거리 (중앙: 총 거리비)를 포함한다. NMDA 길항제 PCP는 과다 활동 및 증가된 상동 행동으로서 명백한 정신병 유사 증후군을 유발한다. 공지된 항정신병약은 정신 자극제 유도성 과다 활동 및 상동 행동을 역전시킬 수 있다.
조건회피 반응(CAR)은 시험 화합물의 항정신병성 효과를 평가하기 위한 거동 시험이다. 이것은 신축 자재의 문으로 분리된 2개의 동일한 챔버를 갖는 셔틀 박스 (Med Associates, St. Albans, VT)을 이용한다. 각각의 챔버는 전기 충격을 독립적으로 전달할 수 있는 금속 그리드 플루어(metal grid floor)로 맞춘다. 컴퓨터 프로그램은 시험 파라다임(testing paradigm)을 수행함은 물론 적외선 발광 센서를 통하여 2개의 챔버 사이의 동물 운동을 이행하기 위하여 사용한다. 시험 파라다임은 다음과 같다. 마우스는 하나의 챔버 내에 넣는다. 광선 (조건 자극, CS)을 준다. 5초 후에, 온화한 전기 충격 (0.4 mA; (무조건 자극, US)은 마우스가 인접한 챔버에 달아날 때까지 또는 10초가 경과하였을 때까지 마우그사 (적외선 비임에 의해 탐지되는 바와 같이) 위치하는 챔버에 공급한다. US 및 CS은 항상 동시 정지한다. 평균 15초의 랜덤 시험 간격으로, 30개의 이런 CS-US 쌍 시험은 매일 각각의 마우스에 주어진다. 각각의 시험에 있어서, 회피 반응은 마우스가 충격받은 후 (즉 10초 US 기간 중에) 다른 챔버에 건너가는 경우에 기록하며, 또한 회피 반응은 마우스가 첫 번째 5초 CS 기간 중에 다른 챔버에 건너가는 경우에 기록한다. 동물은 이런 파라다임으로 30-40초 동안 훈련시키며, 이 과정에서 회피 반응의 평균 백분율은 80-90%로 향상할 것이다. 이것은 동물이 CS(광선)의 활성화시 반대편 챔버에 이동함으로써 발 충격의 공격을 피하기 위해 배웠음을 나타낸다. 이어서 이들 훈련된 동물은 동일한 파라다임으로 시험하는 화합물에 대해 사용한다. 공지된 항정신병약은 조건 회피반응을 억제하는 것으로 밝혀졌으며, 또한 새로운 화합물이 이런 반응을 억제할 수 있는 능력은 인간에서 항정신분열 효과를 예측하는 것으로 생각된다.
실시예 67
화합물 1-1에 의한 PCP - 유발성 과다활동의 감소
화합물 1-1 (실시예 1)은 도 1 및 2에서 도시된 바와 같이 PCP 유발성 과다활동을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. C57BL/6 암컷 마우스에 복강내 주사 (도 1) 또는 경구 위관 영양 (도 2)에 의해 화합물 1-1 또는 부형제를 제공하였다. 20분 (복강내 주사) 또는 40분 (경구 위관영양) 후에, 이들은 PCP (5 mg/kg, 복강내 주사)로 주입하였다. 10분 후에, 마우스를 활성 챔버에 넣었고, 수평 차원(horizontal dimension)에서 이들의 보행활동은 적외선 비임 브레크에 의해 20분 동안 (지시된 바와 같이 5개의 연속 4분 간격(INT)으로) 검색하였다. 도 1은 화합물 1-1 (10 mg/kg)이 부형제+PCP 대조군 (p=0.0088, 그룹당 n=8, 독립적 샘플 t-검정)과 비교로 알 수 있는 바와 같이 PCP로 유발된 과다활동을 현저하게 감소시킴을 도시한다. 도 2는 화합물 1-1가 또한 경구 위관 영양으로 제공되었을 때 (p=0.0045, 그룹당 n=8, 독립적 샘플 t-검정) 효과적임을 도시한다.
실시예 68
화합물 2-1에 의한 PCP 유발성 과다활동의 감소
화합물 2-1 (실시예 2)은 도 3 및 4에서 도시된 바와 같이 PCP 유발성 과다활동을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. C57BL/6 수컷 마우스에게 복강내 주사 (도 3) 또는 경구 위관영양(도 4)에 의해 화합물 2-1 또는 부형제를 제공하였다. 20분 (복강내 주사) 또는 40분 (경구 위관 영양) 후에, 이들은 PCP (5 mg/kg, 복강내 주사)로 주입하였다. 10분 후에, 마우스는 활동 챔버에 넣었고 수평 차원에서 이들의 보행 활동은 적외선 비임 브레크로 20분 동안 (지시된 바와 같이 5개의 연속 4분 간격으로) 검색하였다. 도 3은 화합물 2-1 (10 mg/kg)이 부형제+PCP 대조군 (p=0.0021, 그룹당 n=8, 독립적 샘플 t-검정)과 비교로 알 수 있는 바와 같이 PCP로 유발된 과다활동을 현저하게 감소시킴을 도시한다. 도 4는 화합물 2-1이 또한 경구 위관 영양으로 제공되었을 때 (10 mg/kg 투여당 p=0.000005, 그룹당 n=8, 독립적 샘플 t-검정) 효과적임을 도시한다.
실시예 69
화합물 2-1에 의한 조건 회피 반응의 감소
화합물 2-1 (실시예 2)는 도 5에 도시된 바와 같이 조건 회피 반응(CAR)을 감소시키는 것으로 발견되었다. C57BL/6 수컷 마우스는, 매일 30개의 시험당 대략 25개의 회피 반응의 정점(plateau)에 도달하는, 독성 자극 (발 충격)을 예측하고 회피하기 위해 CAR 파라다임으로 훈련시켰다. 이어서 마우스에게 CAR 파라다임에서 30개의 시험에서 테스트하기 30분 전에 경구 위관 영양에 의해 부형제 또는 화합물 2-1을 제공하였다. 부형제 처리 및 화합물 처리는 격일에 동일한 동물에게 주어졌고, 회피 반응을 감소시키는 화합물의 효과는 대상간 비교(쌍 t-검정)을 통하여 분석하였다. 부형제 노출은 이들 훈련된 동물의 회피 반응을 변화시키지 않는다. 도 5는 화합물 2-1 (12 mg/kg)이 회피 반응의 수(p = 0.0048, 그룹 당 n=7, 쌍 t-검정)를 현저하게 감소시키는 것을 도시한다.
실시예 70
화합물 11-1에 의한 PCP 유발성 과다활동의 감소
화합물 11-1 (실시예 11)은 도 6에 도시된 바와 같이 PCP 유발성 과다활동을 감소시키는 것으로 발견되었다. C57BL/6 수컷 마우스에 복강내 주사에 의해 화합물 11-1 또는 부형제를 공급하였다. 5분 후에, 이들은 PCP (5 mg/kg, 복강내 주사)로 주입하였다. 10분 후에, 마우스는 활동 챔버에 넣었고 수평 차원에서 이들의 보행활동은 적외선 비임 브레크로 20분 동안 (지시된 바와 같이 5개의 연속 4-분 간격으로) 검색하였다. 도 6은 화합물 11-1 (10 mg/kg)이 부형제+PCP 대조군 (p=0.00040, 그룹당 n=8, 독립적 샘플 t-검정)과 비교로 알 수 있는 바와 같이 PCP로 유발된 과다활동을 현저하게 감소시킴을 도시한다.
실시예 71
화합물 34-1에 의한 조건 회피 반응의 감소
화합물 34-1 (실시예 34)은 도 7에 도시된 바와 같이 조건 회피 반응(CAR)을 감소시키는 것으로 발견되었다. C57BL/6 수컷 마우스는, 매일 30개의 시험 ("훈련 고지")당 대략 25-28개의 회피 반응의 정점(plateau)에 도달하는, 독성 자극 (발 충격)을 예측하고 회피하기 위해 CAR 파라다임으로 훈련시켰다. 이어서 마우스에게 경구 위관 영양에 의해 부형제 또는 화합물 (시험 25분전)을 제공한 다음 CAR 파라다임에서 30개의 시험에서 테스트하였다. 부형제 처리 및 화합물 처리는 격일에 동일한 동물에게 주어졌고, 회피 반응을 감소시키는 화합물의 효과는 대상간 비교(쌍 t-검정)을 통하여 분석하였다. 부형제 노출 ("부형제")은 이들 훈련된 동물의 회피 반응을 변화시키지 않는다. 도 7은 화합물 34-1이 10mg/kg에서 회피 반응의 수(p = 0.0003, 그룹 당 n=7)를 현저하게 감소시키는 것을 도시한다.
실시예 72
화합물 36-1에 의한 조건 회피 반응의 감소
화합물 36-1 (실시예 36)은 도 8에 도시된 바와 같이 조건 회피 반응(CAR)을 감소시키는 것으로 발견되었다. C57BL/6 수컷 마우스는, 매일 30개의 시험 ("훈련 고지")당 대략 25-28개의 회피 반응의 정점(plateau)에 도달하는, 독성 자극 (발 충격)을 예측하고 회피하기 위해 CAR 파라다임으로 훈련시켰다. 이어서 마우스에게 경구 위관 영양에 의해 부형제 또는 화합물 (시험 25분 전)을 제공한 다음 CAR 파라다임에서 30개의 시험에서 테스트하였다. 부형제 처리 및 화합물 처리는 격일에 동일한 동물에게 주어졌고, 회피 반응을 감소시키는 화합물의 효과는 대상간 비교(쌍 t-검정)을 통하여 분석하였다. 부형제 노출 ("부형제")은 이들 훈련된 동물의 회피 반응을 변화시키지 않는다. 도 8은 화합물 36-1이 15 mg/kg에서 회피 반응의 수(p = 0.00004, 그룹 당 n=5)를 현저하게 감소시키고 또한 5 및 10 mg/kg에서 유의성에 도달하지 않았음을 도시한다.
실시예 73
화합물 47-1에 의한 조건 회피 반응의 감소
화합물 47-1 (실시예 47)은 도 9에 도시된 바와 같이 조건 회피 반응(CAR)을 감소시키는 것으로 발견되었다. C57BL/6 수컷 마우스는, 매일 30개의 시험 ("훈련 고지")당 대략 25-28개의 회피 반응의 정점(plateau)에 도달하는, 독성 자극 (발 충격)을 예측하고 회피하기 위해 CAR 파라다임으로 훈련시켰다. 이어서 마우스에게 경구 위관 영양에 의해 부형제 또는 화합물 (시험 55분 전)을 제공한 다음 CAR 파라다임에서 30개의 시험으로 테스트하였다. 부형제 처리 및 화합물 처리는 격일에 동일한 동물에게 주어졌고, 회피 반응을 감소시키는 화합물의 효과는 대상간 비교(쌍 t-검정)을 통하여 분석하였다. 부형제 노출 ("부형제")은 이들 훈련된 동물의 회피 반응을 변화시키지 않는다. 도 9는 화합물 47-1이 5 및 10 mg/kg에서 회피 반응의 수(p = 0.0002 및 p=3.3, E-10, 그룹 당 n=8)를 현저하게 감소시키고 또한 2 mg/kg에서 유의성에 도달하지 않았음을 도시한다.
실시예 74
화합물 61-1에 의한 조건 회피 반응의 감소
화합물 61-1 (실시예 61)은 도 10에 도시된 바와 같이 조건 회피 반응(CAR)을 감소시키는 것으로 발견되었다. C57BL/6 수컷 마우스는, 매일 30개의 시험 ("훈련 고지")당 대략 25-28개의 회피 반응의 정점(plateau)에 도달하는, 독성 자극 (발 충격)을 예측하고 회피하기 위해 CAR 파라다임으로 훈련시켰다. 이어서 마우스에게 경구 위관 영양에 의해 부형제 또는 화합물 (시험 55분 전)을 제공한 다음 CAR 파라다임에서 30개의 시험으로 테스트하였다. 부형제 처리 및 화합물 처리는 격일에 동일한 동물에게 주어졌고, 회피 반응을 감소시키는 화합물의 효과는 대상간 비교(쌍 t-검정)을 통하여 분석하였다. 부형제 노출 ("부형제")은 이들 훈련된 동물의 회피 반응을 변화시키지 않는다. 도 10은 화합물 61-1이 2, 5 및 10 mg/kg에서 회피 반응의 수(p = 0.015, p=0.00008 및 p=2.1, E-7, 각각, 그룹 당 n=8)를 현저하게 감소시킴을 도시한다.
실시예 75
화합물 63-1에 의한 조건 회피 반응의 감소
화합물 63-1 (실시예 63)은 도 11에 도시된 바와 같이 조건 회피 반응(CAR)을 감소시키는 것으로 발견되었다. C57BL/6 수컷 마우스는, 매일 30개의 시험 ("훈련 고지")당 대략 25-28개의 회피 반응의 정점(plateau)에 도달하는, 독성 자극 (발 충격)을 예측하고 회피하기 위해 CAR 파라다임으로 훈련시켰다. 이어서 마우스에게 경구 위관 영양에 의해 부형제 또는 화합물 (시험 55분 전)을 제공한 다음 CAR 파라다임에서 30개의 시험으로 테스트하였다. 부형제 처리 및 화합물 처리는 격일에 동일한 동물에게 주어졌고, 회피 반응을 감소시키는 화합물의 효과는 대상간 비교(쌍 t-검정)을 통하여 분석하였다. 부형제 노출 ("부형제")은 이들 훈련된 동물의 회피 반응을 변화시키지 않는다. 도 11은 화합물 63-1이 2, 5 및 10 mg/kg에서 회피 반응의 수(p = 0.0099, p=0.00011, 및 p=6.6 E-16, 각각, 그룹 당 n=6)를 현저하게 감소시킴을 도시한다.
실시예 76
화합물 49-1에 의한 조건 회피 반응의 감소
화합물 49-1 (실시예 49)은 도 12에 도시된 바와 같이 조건 회피 반응(CAR)을 감소시키는 것으로 발견되었다. C57BL/6 수컷 마우스는, 매일 30개의 시험 ("훈련 고지")당 대략 25-28개의 회피 반응의 정점(plateau)에 도달하는, 독성 자극 (발 충격)을 예측하고 회피하기 위해 CAR 파라다임으로 훈련시켰다. 이어서 마우스에게 경구 위관 영양에 의해 부형제 또는 화합물 (시험 55분 전)을 제공한 다음 CAR 파라다임에서 30개의 시험으로 테스트하였다. 부형제 처리 및 화합물 처리는 격일에 동일한 동물에게 주어졌고, 회피 반응을 감소시키는 화합물의 효과는 대상간 비교(쌍 t-검정)을 통하여 분석하였다. 부형제 노출 ("부형제")은 이들 훈련된 동물의 회피 반응을 변화시키지 않는다. 도 12는 화합물 49-1이 10 mg/kg에서 회피 반응의 수(p=5.7 E-9, 그룹 당 n=8)를 현저하게 감소시킴을 도시한다.
실시예 77
화합물 65-10에 의한 조건 회피 반응의 감소
화합물 65-10 (실시예 65, 표 1)은 도 13에 도시된 바와 같이 조건 회피 반응(CAR)을 감소시키는 것으로 발견되었다. C57BL/6 수컷 마우스는, 매일 30개의 시험 ("훈련 고지")당 대략 25-28개의 회피 반응의 정점(plateau)에 도달하는, 독성 자극 (발 충격)을 예측하고 회피하기 위해 CAR 파라다임으로 훈련시켰다. 이어서 마우스에게 경구 위관 영양에 의해 부형제 또는 화합물 (시험 55분 전)을 제공한 다음 CAR 파라다임에서 30개의 시험으로 테스트하였다. 부형제 처리 및 화합물 처리는 격일에 동일한 동물에게 주어졌고, 회피 반응을 감소시키는 화합물의 효과는 대상간 비교(쌍 t-검정)을 통하여 분석하였다. 부형제 노출 ("부형제")은 이들 훈련된 동물의 회피 반응을 변화시키지 않는다. 도 13은 화합물 65-10이 5 및 10 mg/kg에서 회피 반응의 수(p= 0.0145 및 p=0.00011, 그룹 당 n=8)를 현저하게 감소시킴을 도시한다.
본 발명의 구체적인 실시양태가 여기에서 예시할 목적으로 기술되었지만, 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변형이 이루어질 수 있는 것으로 이해될 것이다. 따라서 본 발명은 첨부된 특허청구범위 외에 제한되는 것이 아니다.

Claims (39)

  1. 하기 화학식(I)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체 이성체, 용매화물 또는 전구 약물:
    Figure pat00197

    상기 식에서,
    A는
    Figure pat00198

    Figure pat00199

    Figure pat00200
    또는
    Figure pat00201
    이고,
    R1은 C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6아르알킬, 아릴, -(CH2) n O(CH2) m CH3 또는 -(CH2) n N(CH3)2이고;
    R2는 (i) 치환 또는 비치환된 아릴 또는 (ii) 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴이고;
    R3는 치환 또는 비치환된 아릴이고;
    R4는 수소, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬이고;
    n 은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    m 은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식(I-A)을 갖는 화합물:
    Figure pat00202
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식(I-B)을 갖는 화합물:
    Figure pat00203
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식(I-C)을 갖는 화합물:
    Figure pat00204
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식(I-D)을 갖는 화합물:
    Figure pat00205
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식(I-E)을 갖는 화합물:
    Figure pat00206
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식(I-F)을 갖는 화합물:
    Figure pat00207
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식(I-G)을 갖는 화합물:
    Figure pat00208
  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식(I-H)을 갖는 화합물:
    Figure pat00209
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식(I-I)을 갖는 화합물:
    Figure pat00210
  11. 제1항, 제3항 또는 제4항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
  12. 제1항, 제3항 또는 제4항에 있어서, R4가 C1 - 6알킬인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R4가 메틸인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1 - 6알킬인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  16. 제14항에 있어서, R1이 에틸인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R3이 치환된 페닐인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R3가 4-브로모-3,5-디메톡시페닐인 화합물.
  20. 제18항에 있어서, R3가 4-클로로-3,5-디메톡시페닐인 화합물.
  21. 제18항에 있어서, R3이 3,4,5-트리메톡시페닐인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 치환 또는 비치환된 아릴인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, R2가 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R2가 치환된 페닐인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R2가 C1 - 6알콕시로 치환된 페닐인 화합물.
  26. 제24항에 있어서, R2가 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴로 치환된 페닐인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R2가 치환된 헤테로사이클릴로 치환된 페닐인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R2가 4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐인 화합물.
  29. 제27항에 있어서, R2가 4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐인 화합물.
  30. 제26항에 있어서, R2가 비치환된 헤테로사이클릴로 치환된 페닐인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, R2가 4-모르폴리노페닐인 화합물.
  32. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)에타논;
    2-메톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-1-(5-(3,4,5-트리메톡시페닐)퓨란-2-일)에타논;
    1-(5-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-에톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)에타논;
    1-(5-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)에타논;
    1-(5-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-에톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)에타논;
    1-(5-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-메톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)에타논; 또는
    1-(5-(4-클로로-3,5-디메톡시페닐)퓨란-2-일)-2-에톡시-2-(4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)에타논인 화합물:
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  35. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제34항의 약제학적 조성물의 유효량을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 온혈동물에서의 PDE10을 억제하는 방법.
  36. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제34항의 약제학적 조성물의 유효량을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 치료가 필요한 온혈동물에서의 신경계 장애의 치료방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 신경계 장애가 정신장애, 불안장애, 운동 장애 및/또는 신경계 장애 예컨대 파킨슨 병, 헌팅톤 병, 알쯔하이머 병, 뇌염, 공포증, 간질, 언어상실증, 안면신경마비, 뇌성 소아마비, 수면장애, 통증, 토우렛트 증후군, 정신분열병, 망상장애, 양극성 장애, 심적 외상후 스트레스 장애, 약물 유발성 정신병, 공포 장애, 강박성 장애, 주의 집중 장애, 파괴적 행동장애, 자폐증, 우울증, 치매, 인지장애, 간질, 불면증 및 다발성 경화증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 신경계 장애가 정신분열병인 방법.
  39. 제37항에 있어서, 상기 신경계 장애가 심적 외상후 스트레스 장애인 방법.
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