KR20140127255A - 치료학적으로 활성인 화합물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

치료학적으로 활성인 화합물 및 이의 사용 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20140127255A
KR20140127255A KR1020147022964A KR20147022964A KR20140127255A KR 20140127255 A KR20140127255 A KR 20140127255A KR 1020147022964 A KR1020147022964 A KR 1020147022964A KR 20147022964 A KR20147022964 A KR 20147022964A KR 20140127255 A KR20140127255 A KR 20140127255A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
optionally substituted
mhz
nmr
mmol
Prior art date
Application number
KR1020147022964A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102044730B1 (ko
Inventor
르네 엠. 레미억스
자네타 포포비치-뮬러
제레미 트레빈스
진위 카이
대위 췌이
딩 주오
Original Assignee
아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48797706&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20140127255(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. filed Critical 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨.
Publication of KR20140127255A publication Critical patent/KR20140127255A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102044730B1 publication Critical patent/KR102044730B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/005—Enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

본 명세서에 기재된 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IDH1/2의 돌연변이체 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 암을 치료하는 방법이 제공된다.

Description

치료학적으로 활성인 화합물 및 이의 사용 방법{THERAPEUTICALLY ACTIVE COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE}
우선권 주장
본 출원은 2012년 1월 19일자로 출원된 국제 출원 번호 제PCT/CN2012/070601호로부터의 우선권을 주장하며, 상기 기초 출원은 자체의 전문이 참조로 본 명세서에서 포함된다.
아이소시트레이트 디하이드로게나제(IDH)는 아이소시트레이트의 2-옥소글루타레이트(즉, α-케토글루타레이트)로의 산화적 탈카복실화를 촉매한다. 이들 효소는 2개의 별개의 하위부류에 속하는데, 그 중 하나는 전자 수용체로서 NAD(+)를 활용하고 다른 하나는 NADP(+)를 사용한다. 5가지의 아이소시트레이트 디하이드로게나제가 보고된 바 있다: 미토콘드리아 기질로 이동되는 3가지의 NAD(+)-의존적 아이소시트레이트 디하이드로게나제, 및 하나는 미토콘트리아에 있는 것이고 다른 하나는 대부분 세포질에 대한 것인 2가지의 NADP(+)-의존적 아이소시트레이트 디하이드로게나제이다. 각각의 NADP(+)-의존적 동질효소(isozyme)는 호모다이머(homodimer)이다.
IDH1(아이소시트레이트 디하이드로게나제 1(NADP+), 세포질)는 IDH; IDP; IDCD; IDPC 또는 PICD로서도 알려져 있다. 상기 유전자에 의해 암호화된 단백질은 세포질 및 퍼옥시좀에서 발견되는 NADP(+)-의존적 아이소시트레이트 디하이드로게나제이다. 이것은 PTS-1 퍼옥시좀 표적화 신호 서열을 함유한다. 퍼옥시좀 내에서의 상기 효소의 존재는, 2-옥소글루타레이트를 소비하는 퍼옥시좀 반응, 즉, 피탄산의 알파-하이드록실화뿐만 아니라, 2,4-다이에노일-CoAs의 3-에노일-CoAs로의 전환 등과 같은 퍼옥시좀내 환원을 위한 NADPH의 재생에서의 역할을 제시한다. 세포질 효소는 세포질 NADPH 생산에서 중요한 역할을 한다.
인간 IDH1 유전자는 414개의 아미노산의 단백질을 암호화한다. 인간 IDH1에 대한 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 젠뱅크(GenBank) 등록 번호 NM_005896.2 및 NP_005887.2로서 각각 찾아볼 수 있다. IDH1에 대한 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 예를 들면, 문헌[Nekrutenko et al., Mol. Biol. Evol. 15:1674-1684(1998); Geisbrecht et al., J. Biol. Chem. 274:30527-30533(1999); Wiemann et al., Genome Res. 11:422-435(2001); The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004); Lubec et al., UniProtKB에 제출됨(2008년 12월); Kullmann et al., EMBL/GenBank/DDBJ 데이터베이스에 제출됨(1996년 6월); 및 Sjoeblom et al., Science 314:268-274(2006)]에도 기재되어 있다.
비돌연변이체, 예를 들면, 야생형 IDH1은 아이소시트레이트의 α-케토글루타레이트로의 산화적 탈카복실화를 촉매함으로써, 예컨대, 순방향(forward) 반응으로 NAD+(NADP+)를 NADH(NADPH)로 환원시킨다:
아이소시트레이트 + NAD+ (NADP+) → α-KG + CO2 + NADH (NADPH) + H+.
소정의 암 세포에 존재하는 IDH1의 돌연변이는 α-케토글루타레이트의 R(-)-2-하이드록시글루타레이트(2HG)로의 NAPH-의존적 환원을 촉매하는 효소의 새로운 활성을 유발하는 것이 발견되었다. 2HG의 생산은 암의 형성 및 진행에 기여하는 것으로 여겨진다(Dang, L et al, Nature 2009, 462:739-44).
따라서, 돌연변이체 IDH1 및 이의 신생활성(neoactivity)의 저해는 암에 대한 잠재적인 치료학적 치료이다. 따라서, 알파 하이드록실 신생활성을 갖는 IDH1 돌연변이체의 저해제에 대한 진행 중인 필요가 있다.
본 명세서는 IDH1 또는 IDH2의 돌연변이체 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 암을 치료하는 방법들을 설명한다. 상기 방법은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체(tautomer), 아이소토폴로그(isotopologue) 또는 수화물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 방법을 포함하고, 여기서,
Figure pct00001
화학식 I
R1은 선택적으로 치환된 C4-C6 카보사이클릴이고;
각각의 R2 및 R3은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
R4는 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬이고;
고리 A는 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 하나 의 추가의 헤테로원자(heteroatoms)를 지니는 4 내지 6원의 비방향족 고리이되, 여기서 고리 A는 하나 또는 2개의 R5기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 할로; -CF3; -CN; -OR6; -N(R6)2; -C(O)C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; -OR6 또는 -N(R6)2로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬; 할로, -OR6 또는 -N(R6)2로 선택적으로 치환된 -O-C1-C4 알킬; -SO2N(R6)2; -SO2(C1-C4 알킬); -NR6SO2R6; 하나 또는 2개의 R6기로 선택적으로 치환된 C3-C5 카보사이클릴; 하나 또는 2개의 R6기로 선택적으로 치환된 -O-(C3-C6 카보사이클릴); 5 내지 6원 헤테로아릴; -C1-C4 알킬-C(O)O-C1-C4 알킬; 또는 -C(O)O-C1-C4 알킬이거나; 또는
각각의 R6은 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 I의 화합물은 돌연변이체 IDH1/2, 특히 알파 하이드록실 신생활성을 갖는 돌연변이체 IDH1을 저해한다. 또한, 본 명세서는, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 설명한다.
이하의 설명에 기재되거나 또는 도면에 예시된 성분의 상세한 구조 및 배열은 제한하기 위한 것이 아니다. 본 발명을 수행하는 기타 실시형태 및 상이한 방식들은 명시적으로 포함된다. 또한, 본 발명에서 사용된 어법(phraseology) 및 전문용어(terminology)는 설명을 위한 것이며 제한되는 것으로 간주되어서는 안 된다. 본 명세서에서의 "포함하는(including)", "포함하는(comprising)", 또는 "가진(having)", "함유하는(containing)", "수반하는(involving)" 및 이들의 변형어의 사용은 추가적인 항목들뿐만 아니라 그 후에 나열되는 항목들 및 그들의 등가물을 포함하기 위한 것이다.
정의:
"할로" 또는 "할로겐"이란 용어는 불소(fluorine), 염소(chlorine), 브로민(bromine) 또는 요오드(iodine)의 임의의 라디칼을 지칭한다.
"알킬"이란 용어는, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는, 표시된 수의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소(hydrocarbon) 사슬을 지칭한다. 예를 들어, C1-C12 알킬은, 그 기가 하나 내지 12(1 및 12를 포함함)개의 탄소 원자를 그 안에 지닐 수 있는 것을 나타낸다. "할로알킬"이란 용어는, 하나 이상의 수소 원자가 할로에 의해 교체된 알킬을 지칭하며, 모든 수소가 할로로 교체된 알킬 모이어티(moiety)(예컨대, 퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl))를 포함한다. "아릴알킬" 또는 "아르알킬"이란 용어는, 알킬 수소 원자가 아릴기에 의해 교체된 알킬 모이어티를 지칭한다. 아릴알킬 또는 아르알킬은 하나 보다 많은 수소 원자가 아릴기에 의해 교체된 기를 포함한다. "아릴알킬" 또는 "아르알킬"의 예는 벤질(benzyl), 2-페닐에틸, 3-페닐프로필(phenylpropyl), 9-플루오레닐, 벤즈하이드릴 및 트리틸기를 포함한다. "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"이란 용어는 알킬 수소 원자가 헤테로아릴기로 교체된 알킬 모이어티를 지칭한다. 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아르알킬은, 하나 보다 많은 수소 원자가 헤테로아릴기로 교체된 기들을 포함한다.
"알킬렌"이란 용어는, 2가의 알킬, 예를 들면, -CH2-, -CH2CH2- 및 -CH2CH2CH2-를 지칭한다.
"알케닐"이란 용어는, 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 이중 결합을 지니는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알케닐기의 예는, 알릴, 프로페닐, 2-뷰테닐, 3-헥세닐 및 3-옥테닐기를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 이중 결합 탄소들 중 하나는 선택적으로 알케닐 치환체의 부착점일 수 있다. "알키닐"이란 용어는, 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 삼중 결합을 지니는 것을 특징으로 하는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알키닐기의 예는 에티닐, 프로파길 및 3-헥시닐을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 삼중 결합 탄소들 중 하나는 선택적으로 알키닐 치환체의 부착점일 수 있다.
"알콕시"란 용어는, -O-알킬 라디칼을 지칭한다. "할로알콕시"란 용어는, 하나 이상의 수소 원자가 할로로 교체된 알콕시를 지칭하며, 모든 수소가 할로로 교체된 알콕시 모이어티(예컨대, 퍼플루오로알콕시)를 포함한다.
"카보사이클릴"이란 용어는, 완전 방향족이 아닌, 단환식(monocyclic), 이환식(bicyclic) 또는 삼환식(tricyclic) 탄화수소 고리계를 지칭하되, 여기서, 치환가능한 임의의 고리 원자는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 카보사이클릴은 완전 또는 부분 포화될 수 있다. 이환식 또는 삼환식 카보사이클릴은, 카보사이클릴 중의 적어도 하나의 고리가 비방향족인 한, 하나 (이환식의 경우) 또는 2개까지(삼환식의 경우)의 방향족 고리를 함유할 수 있다. 달리 특정되지 않는 한, 카보사이클릴 중의 치환가능한 임의의 고리 원자는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
"아릴"이란 용어는, 완전 방향족 단환식, 이환식 또는 삼환식 탄화수소 고리계를 지칭한다. 아릴 모이어티의 예는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐이다. 달리 특정되지 않는 한, 아릴 중의 임의의 고리 원자는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "사이클로알킬"이란 용어는 포화 환식, 이환식, 삼환식 또는 다환식 탄화수소기를 지칭한다. 달리 특정되지 않는 한, 임의의 고리 원자는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 사이클로알킬기는 축합된 고리(fused rings)를 함유할 수 있다. 축합된 고리는 공통의 탄소 원자를 공유하는 고리이다. 사이클로알킬 모이어티의 예는 사이클로프로필, 사이클로헥실, 메틸사이클로헥실, 아다만틸(adamantyl) 및 노보닐(norbonyl)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 달리 특정되지 않는 한, 임의의 고리 원자는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴"이란 용어는, 완전 방향족이 아니면서 고리들의 하나 이상에서 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 단환식, 이환식 또는 삼환식 고리 구조를 지칭한다. 헤테로사이클릴은 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있다. 이환식 또는 삼환식 헤테로사이클릴은, 헤테로사이클릴 중의 적어도 하나의 고리가 비방향족인 한, 하나 (이환식의 경우) 또는 2개까지(삼환식의 경우)의 방향족 고리를 함유할 수 있다. 달리 특정되지 않는 한, 헤테로사이클릴 중의 치환 가능한 임의의 고리 원자는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴기는, 예를 들어, 티오펜, 티안트렌, 퓨란, 피란, 아이소벤조퓨란, 크로멘, 잔텐, 페녹사티인, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 아이소티아졸, 아이소옥사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 아이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 아이소퀴나졸린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카바졸, 카볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 피리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페나사진, 페노티아진, 푸라잔, 페녹사진, 피롤리딘, 옥솔란, 티올란, 옥사졸, 피페리딘, 피페라진, 몰폴린, 락톤, 락탐, 예컨대, 아제티디논 및 피롤리디논, 설탐, 설톤 등을 포함한다.
"헤테로아릴"이란 용어는, 단환식이면 하나 내지 3개의 헤테로원자, 이환식이면 하나 내지 6개의 헤테로원자, 또는 삼환식이면 하나 내지 9개의 헤테로원자를 지니는 단환식, 이환식 또는 삼환식 고리계를 지칭하며, 상기 헤테로원자는 독립적으로 O, N 또는 S로부터 선택되되, 여기서 헤테로아릴 중의 각 고리는 완전 방향족이다. 달리 특정되지 않는 한, 헤테로아릴 중의 치환 가능한 임의의 고리 원자는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "헤트아르알킬(hetaralkyl)" 및 "헤테로아르알킬(heteroalkyl)"이란 용어는, 헤테로아릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 본 명세서에서 제공된 화합물의 고리 헤테로원자는 N-O, S(O) 및 S(O)2를 포함한다.
"치환된"이란 용어는, 수소 원자를 다른 모이어티로 교체하는 것을 지칭한다. 전형적인 치환체는 알킬(예컨대, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12 직쇄 또는 분지쇄 알킬), 사이클로알킬, 할로알킬(예컨대, 퍼플루오로알킬, 예를 들어, CF3), 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 알콕시, 할로알콕시(예컨대, 퍼플루오로알콕시, 예를 들어, OCF3), 할로, 하이드록시, 카복시, 카복실레이트, 사이아노, 나이트로, 아미노, 알킬 아미노, SO3H, 설페이트, 포스페이트, 메틸렌다이옥시(-O-CH2-O-, 여기서 산소는 인접한 원자에 부착됨), 에틸렌다이옥시, 옥소(헤테로아릴 상의 치환체가 아님), 티옥소(예컨대, C=S)(헤테로아릴 상의 치환체가 아님), 이미노(알킬, 아릴, 아르알킬), S(O)n알킬(여기서 n은 0 내지 2임), S(O)n 아릴(여기서 n은 0 내지 2), S(O)n 헤테로아릴(여기서 n은 0 내지 2), S(O)n 헤테로사이클릴(여기서 n은 0 내지 2), 아민(모노-, 다이-, 알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 이의 조합), 에스터(알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴), 아마이드(모노-, 다이-, 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 이의 조합), 설폰아마이드(모노-, 다이-, 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬 및 이의 조합)를 포함한다. 일 양상에 있어서, 하나의 기 상의 치환체들은, 독립적으로 상기 치환체들의 임의의 하나의 단일의 또는 임의의 서브세트이다. 다른 양상에 있어서, 치환체는 그 자체가 상기 치환체들 중 어느 하나로 치환될 수 있다.
"호변이성질체"란 용어는 함께 평형 상태로 존재하는 화합물(예컨대, 본 명세서에 기재된 화합물)의 둘 이상의 이성질체를 지칭하며, 단일 결합과 이웃하는 이중 결합의 전환에 의해 수반되는, 수소 원자 또는 프로톤의 이동에 의해 용이하게 상호변환가능하다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "상승된 수준의 2HG"란 용어는, 돌연변이체 IDH1 또는 IDH2 대립유전자를 보유하지 않는 대상체에 존재하는 것보다 10%, 20%, 30%, 50%, 75%, 100%, 200%, 500% 또는 그보다 많은 2HG를 의미한다. "상승된 수준의 2HG"란 용어는, 세포 내, 종양 내, 종양을 포함하는 기관 내 또는 체액 내 2HG의 양을 지칭할 수 있다.
"체액"이란 용어는, 태아를 둘러싸고 있는 양수, 수양액, 혈액(예컨대, 혈장), 혈청, 뇌척수액, 귀지, 유미즙(chyme), 쿠퍼액(Cowper's fluid), 여성 사정액(female ejaculate), 간질액, 림프액, 모유, 점액(예컨대, 비강 배액(nasal drainage) 또는 가래), 여출액(pleural fluid), 고름, 침, 피지, 정액, 혈청, 땀, 눈물, 소변, 질 분비물 또는 토사물 중 하나 이상을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "저해하다" 또는 "예방하다"란 용어는 완전 및 부분 저해와 예방의 양쪽 모두를 포함한다. 저해제는 목적으로 표적을 완전히 또는 부분적으로 저해할 수 있다.
"치료하다"란 용어는, 암의 발달 또는 진행을 감소(decrease), 억제(suppress), 감쇠(attenuate), 약화(diminish), 저지(arrest) 또는 안정화(stabilize)시키거나(예를 들면, 본 명세서에서 서술된 암), 암의 중증도를 완화시키거나, 또는 암과 연관된 증후군을 개선시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 장애를 치료하는데 유효한 화합물의 양 또는 "치료적 유효량"이란, 세포를 치료하거나 이러한 치료의 부재 시 예상되는 것을 넘어 장애를 가진 대상체를 치유, 완화, 경감 또는 개선시키는데 있어서, 대상체에 대한 단일 또는 다회 용량 투여 시, 유효한 화합물의 양을 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "대상체"란 용어는 인간 및 비-인간(즉, 인간이 아닌) 동물을 포함하도록 의도된다. 예시적인 인간 대상체는 장애, 예컨대, 본 명세서에 기재된 장애를 가진 인간 환자 또는 정상 대상체를 포함한다. 본 발명의 "비-인간 동물"이란 용어는 모든 척추 동물, 예컨대, 비-포유류(닭, 양서류, 파충류와 같은) 및 비-인간 유인원, 길들여진 및/또는 농업적으로 유용한 동물들, 예를 들어, 양, 개, 고양이, 소, 돼지 등과 같은 포유류를 포함한다.
화합물
하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 아이소토폴로그 또는 수화물이 제공되되, 여기서,
Figure pct00002
화학식 I
R1은 선택적으로 치환된 C4-C6 카보사이클릴이고;
각각의 R2 및 R3은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
R4는 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬;
고리 A는 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 하나 의 추가의 헤테로원자를 지니는 4 내지 6원의 비방향족 고리이되, 여기서 고리 A는 하나 또는 2개의 R5기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 할로; -CF3; -CN; -OR6; -N(R6)2; -C(O)C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; -OR6 또는 -N(R6)2로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬; 할로, -OR6 또는 -N(R6)2로 선택적으로 치환된 -O-C1-C4 알킬; -SO2N(R6)2; -SO2(C1-C4 알킬); -NR6SO2R6; 하나 또는 2개의 R6기로 선택적으로 치환된 C3-C5 카보사이클릴; 하나 또는 2개의 R6기로 선택적으로 치환된 -O-(C3-C6 카보사이클릴); 5 내지 6원 헤테로아릴; -C1-C4 알킬-C(O)O-C1-C4 알킬; 또는 -C(O)O-C1-C4 알킬이거나; 또는
각각의 R6은 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이다.
또한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이 제공되되, 여기서,
Figure pct00003
화학식 I
R1은 선택적으로 치환된 C4-C6 카보사이클릴이고;
각각의 R2 및 R3은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
R4는 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬이고;
고리 A는 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 하나 의 추가의 헤테로원자를 지니는 4 내지 6원의 비방향족 고리이되, 여기서 고리 A는 하나 또는 2개의 R5기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R5는 독립적으로 할로, -CF3, -CN, -OR6, -N(R6)2, -C(O)CH3; C1-C3 할로알킬, -OR6 또는 -N(R6)2이로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬이거나; 또는
각각의 R6은 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 아이소토폴로그 또는 수화물이 제공되되, 여기서,
Figure pct00004
화학식 I
R1은 하나 내지 3개의 R7기로 선택적으로 치환된 C4-C6 카보사이클릴이고;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 내지 3개의 R7기로 선택적으로 치환되며;
R4는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이되, 여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬은 각각 독립적으로 하나 내지 3개의 R7기로 선택적으로 치환되고;
고리 A는 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 하나 의 추가의 헤테로원자를 지니는 4 내지 6원의 비방향족 고리이되, 여기서 고리 A는 하나 또는 2개의 R5기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R5 및 R7은 독립적으로 할로; -CF3; -CN; -OR6; -N(R6)2; -C(O)C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; -OR6 또는 -N(R6)2로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬; 할로, -OR6 또는 -N(R6)2로 선택적으로 치환된 -O-C1-C4 알킬; -SO2N(R6)2; -SO2(C1-C4 알킬); -S(O)-C1-4 알킬, -NR6SO2R6; 하나 또는 2개의 R6기로 선택적으로 치환된 C3-C5 카보사이클릴; 하나 또는 2개의 R6기로 선택적으로 치환된 -O-(C3-C6 카보사이클릴); 5 내지 6원 헤테로아릴; -C1-C4 알킬-C(O)O-C1-C4 알킬; 또는 -C(O)O-C1-C4 알킬이거나; 또는
각각의 R6은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
또한, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 아이소토폴로그 또는 수화물이 제공되되, 여기서,
Figure pct00005
화학식 I
R1은 하나 내지 3개의 R7기로 선택적으로 치환된 C4-C6 카보사이클릴이고;
각각의 R2 및 R3은 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되되, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 하나 내지 3개의 R7기로 선택적으로 치환되며;
R4는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이되, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬은 각각 독립적으로 하나 내지 3개의 R7기로 선택적으로 치환되고;
고리 A는 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 하나 의 추가의 헤테로원자를 지니는 4 내지 6원의 비방향족 고리이되, 여기서 고리 A는 하나 또는 2개의 R5기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R5 및 R7은 독립적으로 할로, -CF3, -CN, -OR6, -N(R6)2, -C(O)CH3; C1-C3 할로알킬, -OR6 또는 -N(R6)2로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬이거나; 또는
각각의 R6은 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이다.
일 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C4-C6 사이클로알킬이다. 본 실시형태의 일 양상에 있어서, R1은 하나 내지 3개의 R7기로 선택적으로 치환된 C4-C6 사이클로알킬이다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, R1은 하나 내지 2개의 R7기로 선택적으로 치환된 C4, C5 또는 C6 사이클로알킬이고, R7은 할로이다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, R1은 하나 내지 2개의 R7기로 선택적으로 치환된 C4 또는 C6 사이클로알킬이고, R7은 할로이다. 본 실시형태의 또 다른 양상에 있어서, R1은
Figure pct00006
이다.
본 실시형태의 또 다른 양상에 있어서, R1은
Figure pct00007
이다.
다른 실시형태에 있어서, R2는 선택적으로 치환된 아릴이다. 본 실시형태의 일 양상에 있어서, R2는 하나 내지 3개의 R7기로 선택적으로 치환된 아릴이다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, R2는 하나 내지 2개의 R7기로 선택적으로 치환된 페닐이고, R7은 -Cl이다.
다른 실시형태에 있어서, R3은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 아릴 헤테로아릴이다. 본 실시형태의 일 양상에 있어서, R3은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, R3은 하나 내지 3개의 R7기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 본 실시형태의 또 다른 양상에 있어서, R3은 피리디닐, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴 또는 N-메틸인돌릴이되, 여기서 각각의 R3은 하나 의 R7로 선택적으로 치환되되, 여기서 R7은 -F이다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, R3은 선택적으로 치환된 아릴이다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, R3은 하나 내지 3개의 R7기로 선택적으로 치환된 아릴이다. 본 실시형태의 또 다른 양상에 있어서, R3은 하나 의 R7로 선택적으로 치환된 페닐이되, 여기서 R7은 -F이다. 본 실시형태의 또 다른 양상에 있어서, R3은 하나 또는 2개의 R7기로 선택적으로 치환된 페닐이되, 여기서 각각의 R7은 독립적으로 할로; -CN; -N(R6)2; -OR6으로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬; 할로 또는 -OR6으로 선택적으로 치환된 -O-C1-C4 알킬; -SO2N(R6)2; -SO2(C1-C4 알킬); -S(O)-C1-4 알킬, -NR6SO2R6; 하나 의 R6으로 선택적으로 치환된 C3-C5 카보사이클릴; -O-(C3-C6 카보사이클릴); 5-원 헤테로아릴이다. 본 실시형태의 또 다른 양상에 있어서, R3은 하나 또는 2개의 R7로 선택적으로 치환된 페닐이되, 여기서 각각의 R7은 독립적으로 -F, -SO2NH2, -SO2CH3, -S(O)CH3, -CN, 메톡시, -OCH2OH, -CH2OH, -SO2N(CH3)2, -SO2NHCH3, -NHSO2CH3, -CH2CH2OH, -N(CH3)2, t-뷰틸, 사이클로프로필, -C(OH)(CH3)2, -OCF3, -OCHF2, -O-사이클로프로필, -1-메틸-사이클로프로필 또는 피라졸릴이다.
다른 실시형태에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬이다. 본 실시형태의 일 양상에 있어서, R4는 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이되, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬은 각각 독립적으로 하나 내지 3개의 R7기로 선택적으로 치환된다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 내지 3개의 R7기로 선택적으로 치환된다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, R4는 6-원 아릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 내지 3개의 R7기로 선택적으로 치환된다. 본 실시형태의 또 다른 양상에 있어서, R4는,
Figure pct00008
이되, 여기서, R4의 각 구성원(member)은 하나 또는 2개의 R7기로 선택적으로 치환되고, 각각의 R7은 독립적으로 F, Cl, 메틸, CF3, CN, OMe 또는 N(R6)2이다. 본 실시형태의 또 다른 양상에 있어서, R4는,
Figure pct00009
이되, 여기서 각각의 R100은 독립적으로 H, 메틸, F, Cl, CF3, CN, OCH3 또는 N(R6)2이다. 본 실시형태의 또 다른 양상에 있어서, R4는
Figure pct00010
Figure pct00011
이되, 여기서 R100은 H, 메틸, F, Cl, CF3, CN, OCH3 또는 N(R6)2이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R4는
Figure pct00012
Figure pct00013
이되, 여기서 R100은 H, 메틸, Cl, CF3, CN, OCH3 또는 N(R6)2이고, R101은 H, F 또는 메틸이다.
다른 실시형태에 있어서, 고리 A는
Figure pct00014
Figure pct00015
이되, 여기서
Figure pct00016
는 화학식 중의 아마이드 모이어티에 대한 고리 A의 부착을 나타내고,
Figure pct00017
는 R4에 대한 고리 A의 부착을 나타내며; 고리 A의 각 구성원은 하나 또는 2개의 R5기로 선택적으로 치환된다. 다른 실시형태에 있어서, 고리 A는
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
이되,
여기서
Figure pct00021
는 화학식 중의 아마이드 모이어티에 대한 고리 A의 부착을 나타내고,
Figure pct00022
는 R4에 대한 고리 A의 부착을 나타내며; 고리 A의 각 구성원은 하나 또는 2개의 R5기로 선택적으로 치환된다. 본 실시형태의 일 양상에 있어서, 각각의 R5는 독립적으로 할로; -OR6; -C(O)C1-C4 알킬; -OR6으로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬; 하나 또는 2개의 R6기로 선택적으로 치환된 C3-C5 카보사이클릴; -C1-C4 알킬-C(O)O-C1-C4 알킬; 또는 -C(O)O-C1-C4 알킬이다. 본 실시형태의 일 양상에 있어서, 각각의 R5는 독립적으로 -OH, -F, -CH2CH2OH, -CH2C(O)OCH2CH3, -C(O)O-t-뷰틸, 사이클로프로필, 메틸 또는 -C(O)CH3이다. 본 실시형태의 일 양상에 있어서, 각각의 R5는 독립적으로 메틸 또는 -C(O)CH3이다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 고리 A는,
Figure pct00023
이다.
본 실시형태의 다른 양상에 있어서, 고리 A는,
Figure pct00024
이다.
또한, 하기 화학식 II를 지니는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이 제공되되, 여기서 R1, R2, R3, 고리 A 및 R4는 화학식 I 또는 상기 실시형태들 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
Figure pct00025
화학식 II
또한 하기 화학식 II-a를 지니는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이 제공되되, 여기서 R1, R4, 고리 A 및 R7은 화학식 I 또는 상기 실시형태들 중 어느 하나에 정의된 바와 같다:
Figure pct00026
화학식 II-a
또한, 하기 화학식 II-a-1을 지니는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이 제공되되, 여기서 R1, R4, 고리 A 및 R7은 화학식 I 또는 상기 실시형태들 중 어느 하나에 정의된 바와 같으며, R10은 CR11 또는 N이되, 여기서 R11은 -F, -SO2NH2, -SO2CH3, -CN, 메톡시, -OCH2OH, -CH2OH, -SO2N(CH3)2, -SO2NHCH3, -NHSO2CH3, -CH2CH2OH, -N(CH3)2, t-뷰틸, 사이클로프로필, -C(OH)(CH3)2, -OCF3, -OCHF2, -O-사이클로프로필, -1-메틸-사이클로프로필 또는 피라졸릴이다.
Figure pct00027
화학식 II-a-1
또한 하기 화학식 II-b를 지니는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이 제공되되, 여기서 R1, R4 및 고리 A는 화학식 I 또는 상기 실시형태들 중 어느 하나에 정의된 바와 같으며; R7'는 H 또는 Cl이고; R10은 CR11 또는 N이되, 여기서 R11은 -F, -SO2NH2, -SO2CH3, -CN, 메톡시, -OCH2OH, -CH2OH, -SO2N(CH3)2, -SO2NHCH3, -NHSO2CH3, -CH2CH2OH, -N(CH3)2, t-뷰틸, 사이클로프로필, -C(OH)(CH3)2, -OCF3, -OCHF2, -O-사이클로프로필, -1-메틸-사이클로프로필 또는 피라졸릴이다.
Figure pct00028
화학식 II-b
또한, 하기 화학식 II-b-1을 지니는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이 제공되되, 여기서 R1, R4 및 고리 A는 화학식 I 또는 상기 실시형태들 중 어느 하나에 정의된 바와 같으며, R7'는 H 또는 Cl이다.
Figure pct00029
화학식 II-b-1
화학식 II, II-a, II-a-1, II-b 또는 II-b-1의 다른 실시형태에 있어서,
R1은
Figure pct00030
이고;
R4는
Figure pct00031
,
Figure pct00032
이되, 여기서 R100은 H, 메틸, Cl, CF3, CN, OCH3 또는 N(R6)2이고, R101은 H, F 또는 메틸이며;
고리 A는
Figure pct00033
이다.
본 명세서에서 제공되는 추가의 실시형태는 위에서 기재된 특정 실시형태들 중 하나 이상의 조합을 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 화학식 I의 예시적인 화합물은 이하의 표 1에 표시되어 있다.
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
본 명세서에는 또한, R1NC를 R2CHO, R3NH2 및
Figure pct00062
와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 본 명세서에 기재된 실시형태들 중 어느 하나의 실시형태의 화합물을 제조하는 방법이 포함되되, 여기서, R4'는 H 또는 R4이고, R1, R2, R3, R4 및 고리 A는 화학식 I에서 또는 본 명세서에 기재된 실시형태들 중 어느 것인가에서 정의된 바와 같다. 상기 방법의 일 양상에 있어서, R4는 알킬이다.
또한 (1) R1NC를 R2CHO, R3NH2 및
Figure pct00063
와 반응시켜,
Figure pct00064
를 제공하는 단계 및 (2)
Figure pct00065
를 R4-할라이드와 반응시켜
Figure pct00066
를 제공하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 본 명세서에 기재된 실시형태들 중 어느 하나의 실시형태의 화합물을 제공하는 방법이 포함되되; 여기서 R4는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; R1, R2, R3, R4 및 고리 A는 화학식 I에서 또는 본 명세서에 기재된 실시형태들 중 어느 것인가에서 정의된 바와 같다. 상기 방법의 일 양상에 있어서, R4는, 각각 독립적으로 하나 내지 3개의 R7기로 선택적으로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 상기 방법의 다른 양상에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 고리 A는 본 명세서에 기재된 실시형태들 중 어느 것인가에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 라세미체, 라세미 혼합물, 스칼레믹 혼합물(scalemic mixture) 및 부분입체이성질체 혼합물뿐만 아니라 단일의 거울상이성질체 또는 다른 가능한 거울상이성질체 또는 입체이성질체가 실질적으로 없는 개별의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이 "다른 입체이성질체가 실질적으로 없는"이란 용어는, 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%만큼 하나 이상의 선택된 입체중심에서 선택된 입체화학을 지니는 화합물에 풍부한 제제를 의미한다. "풍부한"이란 용어는, 적어도 제제의 지정된 퍼센트가 하나 이상의 선택된 입체중심에서 선택된 입체화학을 지니는 화합물인 풍부한 제제를 의미한다. 주어진 화합물에 대한 개별적인 거울상이성질체 또는 입체이성질체를 얻거나 합성하는 방법은 당업계에 공지되어 있고, 실시가능한 바와 같이 최종 화합물에 또는 출발 물질 또는 중간생성물에 적용될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 화합물은 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%만큼 특정 입체이성질체가 풍부하다
화학식 I, II, II-a, II-a-1, II-b 또는 II-b-1의 화합물은 또한 하나 이상의 동위원소 치환을 포함할 수 있다. 예를 들어, H는 1H, 2H(D 또는 중수소) 및 3H(T 또는 삼중수소)를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있고; C는 12C, 13C 및 14C를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있으며; O는 16O 및 18O를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있는 등등이다. 예를 들어, 화합물은 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%만큼 H, C 및/또는 O의 특정 동위원소 형태가 풍부하다.
달리 표시되지 않는 한, 개시된 화합물이 입체화학을 특정하는 일 없이 하나의 구조에 의해 묘사되거나 지칭되고 하나 이상의 카이럴 중심을 지닌 경우, 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 나타낸다는 것이 이해된다.
본 발명의 화합물은 또한 다수의 호변이성질체 형태로 표시될 수 있고, 이러한 경우에, 본 발명은, 오직 단일의 호변이성질체 형태가 표시될 수 있을 지라도, 본 명세서에 기재된 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 명확히 포함한다(예를 들어, 고리계의 알킬화는 다수의 자리에 알킬화를 일으킬 수 있으며, 본 발명은 이러한 반응 생성물을 모두 명확하게 포함한다). 이러한 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태가 본 명세서에 명확히 포함된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 실시예들에 상세히 설명된 절차 및 당업자에게 공지된 기타 유사한 방법에 따라서 제조될 수 있다. 이하에 기술된 반응식들 중 어느 하나에 의해 제조된 화합물은 추가의 화합물을 제조하기 위하여 (예컨대, 고리에 치환체의 부가 등을 통해서) 더욱 변형될 수 있다. 본 명세서에 표시된 구체적인 접근법 및 화합물은 제한하기 위하여 의도된 것은 아니다. 다른 화합물의 합성에 이용하기 위한 화합물 구조에서의 화학적 기의 적합성은 당업자의 지식 이내이다. 적용가능한 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변형 및 보호기 방법(보호 및 탈보호)은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[Larock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Greene, TW et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); Fieser, L et al., Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 및 Paquette, L, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) 및 이의 후속의 편집판]에 기재된 것들을 포함한다.
본 발명에 의해 상정되는 치환체들과 변형예들의 조합은 오로지 안정적인 화합물의 형성을 가져오는 것들이다.
활성 화합물의 대응하는 염, 예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 염을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것인 편리하거나 바람직할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 문헌[Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts." J. Pharm. Sci. Vol. 66, pp. 1-19]에 논의되어 있다.
예를 들어, 화합물이 음이온성이거나 또는 음이온성일 수 있는 작용기(예컨대, -COOH는 -COO-일 수 있음)를 지닐 경우, 염은 적절한 양이온으로 형성될 수 있다. 적절한 무기 양이온의 예는, Na+ 및 K+ 등과 같은 알칼리 금속 이온, Ca2+ 및 Mg2+ 등과 같은 알칼리 토류 양이온 및 Al3+ 등과 같은 기타 양이온을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 적절한 유기 양이온의 예는, 암모늄 이온(즉, NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온(예컨대, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 일부 적절한 치환된 암모늄 이온의 예는 에틸아민, 다이에틸아민, 다이사이클로헥실아민, 트라이에틸아민, 뷰틸아민, 에틸렌다이아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메타민뿐만 아니라, 라이신 및 아르기닌 등과 같은 아미노산으로부터 유래된 것이다. 통상적인 4급 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
화합물이 양이온이거나 또는 양이온일 수 있는 작용기(예컨대, -NH2는 -NH3 +일 수 있음)를 지닌다면, 염은 적절한 음이온으로 형성될 수 있다. 적절한 무기 음이온의 예는, 이하의 무기산들: 염산, 브로민화수소산, 요오드화수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산 및 아인산으로부터 유래된 것들을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
적절한 유기 음이온의 예는 이하의 유기산들: 2-아세틸옥시벤조산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 캄퍼설폰산, 신남산, 시트르산, 에디트산, 에탄다이설폰산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글라이콜산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프탈렌 카복실산, 이세티온산, 락트산, 락토바이온산, 라우르산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 점액산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 페닐설폰산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 설파닐산, 타르타르산, 톨루엔설폰산 및 발레르산으로부터 유래된 것들을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 적절한 중합체성 유기 음이온의 예는 이하의 중합체성 산: 타닌산, 카복시메틸 셀룰로스로부터 유래된 것들을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
달리 특정되지 않는 한, 특정 화합물에 대한 언급은 또한 이의 염 형태를 포함한다.
조성물 및 투여 경로
본 명세서에 기재된 방법에 이용되는 화합물은 대상체에게 투여되기 전에 약제학적으로 허용가능한 조성물 내로 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 애주번트와 함께 조제될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 이러한 약제학적으로 허용가능한 조성물은 본 명세서에 기재된 것을 비롯하여 질환 또는 질환 증후군의 조절을 달성하는데 유효한 양으로 추가의 치료제를 더 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 담체 또는 애주번트"란 용어는, 본 발명의 화합물과 함께 대상체에게 투여될 수 있고 이의 약리학적 활성을 파괴하지 않고 치료량의 화합물을 전달하기에 충분한 용량으로 투여될 경우 비독성인 담체 또는 애주번트를 지칭한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 이용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체, 애주번트 및 비히클은, 이온교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자가-유화 약물 전달 시스템(self-emulsifying drug delivery system: SEDDS), 예컨대, d-α-토코페롤 폴리에틸렌글라이콜 1000 숙시네이트, 약제학적 투약 형태에 이용되는 계면활성제, 예컨대, 트윈(Tween) 또는 기타 유사한 중합체성 전달 기질, 혈청 단백질, 예컨대, 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대, 포스페이트, 글라이신, 솔브산, 솔브산칼륨, 포화 식물성 지방산들의 부분 글라이세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대, 프로타민 설페이트, 인산수소 이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트라이실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글라이콜, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글라이콜 및 양모지를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 사이클로덱스트린, 예컨대, α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체, 예컨대, 하이드록시알킬사이클로덱스트린, 예를 들어, 2- 및 3-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 또는 기타 가용화 유도체가 또한 본 명세서에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 증대시키기 위하여 유리하게 이용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구로, 비경구적으로, 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 구강으로(buccally), 질내로(vaginally) 또는 이식된 저장포(implanted reservoir)를 통해, 바람직하게는 경구 투여 또는 주사에 의한 투여에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 어떤 종래의 무독성의 약제학적으로 허용가능한 담체, 애주번트 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우에서, 제형의 pH는 조제된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 증대시키기 위해 약제학적으로 허용가능한 산, 염기 또는 완충제로 조절될 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 비경구적이란 용어는 피하, 피부내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내(intrasynovial), 흉골내, 척추강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
약제학적 조성물은, 예를 들어, 멸균된 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액과 같은 멸균된 주사 가능한 제제의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예를 들어, 트윈(Tween) 80 등) 및 현탁제를 이용하여 당업계에 자명한 기술에 따라서 조제될 수 있다. 또한, 멸균된 주사 가능한 제제는 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석액 또는 용제 중의 멸균된 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄다이올 용액일 수 있다. 허용가능한 비히클 및 용제 중에서, 이용될 수 있는 것은 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 수용액이다. 또한, 멸균된 고정유(fixed oil)는 종래 용제 또는 현탁 매질로서 사용되고 있다. 이 목적을 위하여, 임의의 완하성 지방유(bland fixed oil)는 합성된 모노- 또는 다이글라이세라이드를 포함하여 사용될 수 있다. 올레산 및 이의 글라이세라이드 유도체와 같은 지방산은, 올리브유 또는 피마자유, 특히, 그들의 폴리옥시에틸화된 버전과 같은 천연의 제약제학적으로-허용가능한 오일이기 때문에, 주사 가능한 제제에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 에멀전 또는 현탁액과 같은 약제학적으로 허용가능한 투약 형태의 제형에 통상적으로 이용되는 장쇄 알코올 희석액 또는 분산제, 또는 카복시메틸 셀룰로스 또는 유사 분산제를 포함한다. 다른 통상적으로 이용되는 트윈(Tween) 또는 스팬(Span)과 같은 계면활성제 및/또는 다른 유사 에멀전 약제 또는 약제학적으로 허용가능한 고체, 액체, 또는 다른 투약 형태의 제조에 통상적으로 이용되는 생물학적 이용 가능한 증강제 또한 제형의 목적을 위해 이용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 캡슐, 정제, 에멀전 및 수성 현탁액, 분산제 및 용액을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 어떠한 경구적으로 허용가능한 투약 형태로도 경구적으로 투여될 수 있다. 경구 용도의 정제의 경우에, 통상적으로 이용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 스테아르산 마그네슘 등과 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위하여, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 에멀전이 경구적으로 투여될 경우, 활성 성분은 유화제 및/또는 현탁제와 배합하여 오일 상에 현탁되거나 용해될 수 있다. 필요한 경우 소정의 감미 및/또는 향미 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 직장 투여를 위해 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 본 발명의 화합물을 상온에서 고체이지만 직장에서 액체이므로 유효 성분을 방출하기 위해 직장 내에서 녹게 될 것인 적절한 비자극 부형제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글라이콜을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물의 국소 투여는 원하는 치료가 국소 적용에 의해 용이하게 접근 가능한 영역 또는 기관에 관련될 때 유용하다. 피부에 국소 적용을 위하여, 상기 약제학적 조성물은 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 연고로 제형화되어야 한다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 액화 석유, 백색 석유, 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀전화 왁스 및 물을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 대안적으로, 상기 약제학적 조성물은 적절한 유화제와 함께 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적절한 담체는 미네랄 오일, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리솔베이트 60, 세틸 에스터 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 하부 장관 국부에 좌약 제형에 의해 또는 적절한 관장 제형으로 국소 적용될 수 있다. 국소-경피 패치 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형의 분야에서 잘 알려진 기술에 따라서 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생물 이용 가능성을 증대시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 당업계에서 알려진 다른 가용화 또는 분산제를 사용하여, 식염수 중에 용액으로서 제조될 수 있다. 본 발명의 조성물이 본 명세서에 기재된 화학식의 화합물과 1종 이상의 추가의 치료제 또는 예방제의 조합을 포함할 경우, 상기 화합물과 상기 추가의 제제 둘 모두는 단일치료 요법에서 통상 투여되는 용량의 약 하나 내지 100%, 더 바람직하게는 약 5 내지 95%의 용량 수준에서 존재해야만 한다. 상기 추가의 제제는 본 발명의 화합물로부터, 다회 용량 요법의 일부로서 개별적으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들 제제는, 단일 조성물에서 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투약 형태의 일부일 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은, 예를 들어, 정맥내로, 동맥내로, 피하로(subdermally), 복강내로, 근육내로, 또는 피부 아래로(subskinly) 주사에 의해; 또는 경구적으로, 구강으로, 비강으로, 경점막으로, 국소로, 안과용 제형으로, 또는 흡입에 의해, 체중의 약 0.5 내지 약 100 ㎎/㎏ 범위의 용량, 대안적으로 하나 ㎎/용량 내지 1000 ㎎/용량의 용량으로 매 4 내지 120시간마다, 또는 특정 약물의 요건에 따라 투여될 수 있다. 본 명세서의 방법은, 목적으로 하는 또는 기술된 효과를 달성하기 위하여 유효량의 화합물 또는 화합물 조성물의 투여를 상정한다. 전형적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 1일당 약 하나 내지 약 6회 또는 대안적으로 연속 주입으로서 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로서 이용될 수 있다. 단일 용량 형태를 제조하기 위하여 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여모드에 따라 좌우될 것이다. 전형적인 제제는 약 5% 내지 약 95%의 활성 화합물(w/w)을 함유할 것이다. 대안적으로, 이러한 제제는 약 20% 내지 약 80%의 활성 화합물을 함유한다.
상기 나열된 것보다 더 낮은 또는 더 높은 용량이 요구될 수 있다. 임의의 특정 환자를 위한 특정 용량 및 치료 요법은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 횟수, 배출률, 약물 병용, 질환, 병태 또는 증상의 중증도 및 과정, 질환, 병태 또는 증상에 대한 환자의 성향, 및 치료하는 의사의 판단을 포함한 다양한 인자에 좌우될 것이다.
환자의 병태의 개선 시, 필요하다면, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 병용물의 유지 용량이 투여될 수 있다. 이어서, 투여의 용량 또는 빈도, 또는 이들 둘 다는, 원하는 수준까지 증상이 개선되었을 때 개선된 병태가 유지되는 정도까지 증상의 함수로서 감소될 수 있다. 그러나, 대상체들은 질환 증상의 어떠한 재발에 대한 장기적인 기준에서 간헐적인 치료를 요구할 수도 있다.
화학식 I, II, II-a, II-a-1, II-b 또는 II-b-1의 화합물 또는 본 명세서의 실시형태들 중 어느 하나에 기재된 화합물을 포함하는 위에서 기재된 약제학적 조성물은 암을 치료하는데 유용한 또 다른 치료제를 더 포함할 수 있다
사용 방법
돌연변이체의 활성의 저해를 필요로 하는 대상체를 구조 화학식 I, II, II-a, II-a-1, II-b 또는 II-b-1의 화합물(그의 호변이성질체 및/또는 아이소토폴로그를 포함함) 또는 본 명세서의 실시형태들 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 돌연변이체 IDH1 또는 IDH2 활성을 저해하는 방법이 제공된다. 일 실시형태에 있어서, 치료될 암은 IDH1 또는 IDH2의 돌연변이체 대립유전자를 특징으로 하며, 여기서 IDH1 또는 IDH2 돌연변이는 대상체에서 α-케토글루타레이트의 R(-)-2-하이드록시글루타레이트로의 NAPH-의존적 환원을 촉매하는 효소의 새로운 능력을 유발한다. 본 실시형태의 일 양상에 있어서, 돌연변이체 IDH1은 R132X 돌연변이를 지닌다. 본 실시형태의 일 양상에 있어서, R132X 돌연변이는 R132H, R132C, R132L, R132V, R132S 및 R132G로부터 선택된다. 다른 양상에 있어서, R132X 돌연변이는 R132H 또는 R132C이다. 또 다른 양상에 있어서, R132X 돌연변이는 R132H이다.
또한, (a) 화학식 I, II, II-a, II-a-1, II-b 또는 II-b-1의 화합물, 또는 본 명세서의 실시형태들 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 (b) (a) 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IDH1의 돌연변이체 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 암을 치료하는 방법이 제공된다
일 실시형태에 있어서, 치료될 암은 IDH1의 돌연변이체 대립유전자를 특징으로 하며, 여기서 IDH1 돌연변이는 대상체에서 α-케토글루타레이트의 R(-)-2-하이드록시글루타레이트로의 NAPH-의존적 환원을 촉매하는 효소의 새로운 능력을 유발한다. 본 실시형태의 일 양상에 있어서, IDH1 돌연변이는 R132X 돌연변이이다. 본 실시형태의 다른 양상에 있어서, R132X 돌연변이는 R132H, R132C, R132L, R132V, R132S 및 R132G로부터 선택된다. 다른 양상에 있어서, R132X 돌연변이는 R132H 또는 R132C이다. 암은 IDH1의 아미노산 132에서 돌연변이(예컨대, 이에 존재하는 변화된 아미노산)의 존재 및 특정 속성을 결정하기 위하여 세포 샘플을 서열결정함으로써 분석될 수 있다.
이론에 의해 얽매이길 원치 않지만, 출원인은, IDH1의 돌연변이체 대립유전자(여기서 IDH1 돌연변이는 α-케토글루타레이트의 R(-)-2-하이드록시글루타레이트로의 NAPH-의존적 환원을 촉매하는 효소의 새로운 능력을 유발함), 특히 IDH1의 R132H 돌연변이는, 신체 내에서 그들의 세포 속성 또는 위치에 관련되는 일 없이 모든 유형의 암의 서브세트를 특징으로 하는 것으로 생각한다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 방법은 그러한 활성을 부여하는 IDH1의 돌연변이체 대립유전자, 특히 IDH1 R132H 또는 R132C 돌연변이의 존재를 특징으로 하는 임의의 유형의 암을 치료하는데 유용하다.
본 실시형태의 일 양상에 있어서, 암 치료의 효능은 대상체에서 2HG의 수준을 측정함으로써 모니터링된다. 전형적으로 2HG의 수준은 치료 전에 측정되며, 여기서, 상승된 수준이 암을 치료하기 위한 화학식 I, II, II-a, II-a-1, II-b 또는 II-b-1의 화합물 또는 본 명세서에 기재된 실시형태들 중 어느 하나에 기재된 화합물의 용도를 나타낸다. 일단 상승된 수준이 확립되면, 2HG의 수준은 효능을 확립시키기 위하여 치료 과정 및/또는 그 후의 종료 동안 결정된다. 소정의 실시형태에 있어서, 2HG의 수준은 단지 치료 과정 및/또는 그 후의 종료 동안 결정된다. 치료 과정 및 그 후의 치료 동안 2HG의 감소는 효능을 나타낸다. 마찬가지로, 2HG 수준이 치료 과정 또는 그 후의 치료 동안 상승되지 않는다는 판정도 또한 효능을 나타낸다. 전형적으로, 이들 2HG 측정치는, 암 치료의 효능, 예컨대, 종양 및/또는 기타 염-관련 병변의 개수 및 크기의 저감의 기타 잘 알려진 판정, 대상체의 일반적인 건강의 향상, 그리고 암 치료 효능과 관련된 기타 바이오마커의 변경과 함께 이용될 것이다.
2HG는 LC/MS에 의해 샘플에서 검출될 수 있다. 샘플은 메탄올과 80:20으로 혼합되고, 섭씨 4도에서 20분 동안 3,000 rpm에서 원심분리된다. 얻어진 상청액은 2-하이드록시글루타레이트 수준을 평가하기 위하여 LC-MS/MS 전에 수집되어 섭씨 -80도에서 보존될 수 있다. 각종 상이한 액체 크로마토그래피(LC) 분리법이 이용될 수 있다. 각 방법은 다중 반응 모니터링(multiple reaction monitoring: MRM) 모드에서 동작하는 3중-4중극 질량 분광기에 음성 전기분무 이온화(ESI, -3.0 kV)에 의해 결합될 수 있으며, 이때 MS 파라미터는 주입된 대사산물 표준 용액에 대해 최적화된다. 대사산물은, 이전에 보고된 방법의 변화에 따라서, 수성 이동상에서 이온 쌍화제(ion pairing Agent)로서 10mM 트라이뷰틸-아민을 이용해서 역상 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다(Luo et al. J Chromatogr A 1147, 153-64, 2007). 하나의 방법은 TCA 대사산물의 분해를 허용한다: t = 0, 50% B; t = 5, 95% B; t = 7, 95% B; t = 8, 0% B, 여기서 B는 100% 메탄올이 유기 이동상을 지칭한다. 다른 방법은, 5분에 걸쳐서 50%-95% B(위에서 정의된 바와 같은 완충제)의 신속한 직선 구배를 이동하는, 2-하이드록시글루타레이트에 대해서 특이적이다. 시너지 하이드로-RP(Synergi Hydro-RP), 100㎜×2㎜, 2.1㎛ 입자 크기(Phenomonex)가 위에서 기재된 바와 같이 칼럼으로서 이용될 수 있다. 대사산물은 공지된 농도에서 순수한 대사산물 표준과 피크 면적을 비교함으로써 정량화될 수 있다. 13C-글루타민으로부터의 대사산물 플럭스 연구는, 예컨대, 문헌[Munger et al. Nat Biotechnol 26, 1179-86, 2008]에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 2HG는 직접 평가된다.
다른 실시형태에 있어서, 분석 방법을 수행하는 과정에서 형성된 2HG의 유도체가 평가된다. 예로서, 이러한 유도체는 MS 분석에서 형성된 유도체일 수 있다. 유도체는 염 부가체, 예컨대, Na 부가체, 수소화 변이체, 또는 예컨대, 염 부가체이기도 한 수소화 변이체, 예컨대, MS 분석에서 형성된 바와 같은 Na 부가체를 포함할 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 2HG의 대사 유도체가 평가된다. 그 예로는, 2HG, 예컨대, R-2HG와 상관이 있게 될 글루타레이트 또는 글루타메이트 등과 같은 2HG의 존재의 결과로서 축적되거나, 상승되거나, 또는 감소되는 종들을 포함한다.
예시적인 2HG 유도체는 이하에 제공된 화합물 또는 이의 염 등과 같은 탈수소화 유도체를 포함한다:
Figure pct00067
.
일 실시형태에 있어서, 암은, 종양 세포의 적어도 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90%가, 진단 또는 치료 시에, IDH1 돌연변이, 특히 IDH1 R132H 또는 R132C 돌연변이를 동반하는 종양이다.
IDH1 R132X 돌연변이는 이하의 표 2에 표시된 바와 같이 소정 유형의 암에서 일어나는 것이 공지되어 있다.
Figure pct00068
IDH1 R132H 돌연변이는 교모세포종, 급성골수성 백혈병, 육종, 흑색종, 비소세포 폐암, 쓸개관암종, 연골육종, 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome: MDS), 골수증식성 신생물(myeloproliferative neoplasm: MPN), 결장암, 및 혈관면역모세포성 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma: NHL)에서 확인되어 있다. 따라서, 일 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 방법은 환자에서 신경교종(교모세포종), 급성골수성 백혈병, 육종, 흑색종, 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer: NSCLC) 또는 쓸개관암종, 연골육종, 골수이형성 증후군(MDS), 골수증식성 신생물(MPN), 결장암, 또는 혈관면역모세포성 비호지킨 림프종(NHL)을 치료하는데 이용된다.
따라서, 일 실시형태에 있어서, 암은 표 2에 열거된 암 유형들 중 어느 하나로부터 선택된 암이고, IDH R132X 돌연변이는 그 특정 암 유형에 대해서 표 2에 열거된 IDH1 R132X 돌연변이들 중 하나 이상이다.
본 명세서에 기재된 치료 방법은 화학식 I, II, II-a, II-a-1, II-b 또는 II-b-1의 화합물 또는 본 명세서에 기재된 실시형태들 중 어느 하나에 기재된 화합물에 의한 후속 치료 전 및/또는 후에 각종 평가 단계를 추가로 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 구조 화학식 I, II, II-a, II-a-1, II-b 또는 II-b-1의 화합물 또는 본 명세서에 기재된 실시형태들 중 어느 하나에 기재된 화합물의 처리 전 및/또는 후에, 상기 방법은 암의 성장, 크기, 중량, 침습, 병상(stage) 및/또는 기타 표현형을 평가하는 단계를 더 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 화학식 I, II, II-a, II-a-1, II-b 또는 II-b-1의 화합물 또는 본 명세서에 기재된 실시형태들 중 어느 하나에 기재된 화합물의 처리 전 및/또는 후에, 상기 방법은 암의 IDH1 표현형을 평가하는 단계를 더 포함한다. 이것은, DNA 서열결정, 면역 분석, 및/또는 2HG의 존재, 분포 또는 수준의 평가 등과 같이, 당업자에 의해 달성될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 화학식 I, II, II-a, II-a-1, II-b 또는 II-b-1의 화합물 또는 본 명세서에 기재된 실시형태들 중 어느 하나에 기재된 화합물의 처리 전 및/또는 후에, 상기 방법은 대상체 내의 2HG 수준을 결정하는 단계를 더 포함한다. 이것은 분광 분석, 예컨대, 자기 공명-기반 분석, 예컨대, MRI 및/또는 MRS 측정, 체액의 샘플 분석, 예컨대, 혈청 또는 척수액 분석에 의해, 또는 수술 자료의 분석에 의해, 예컨대, 질량 분광법에 의해 달성될 수 있다.
병용 요법
일부 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 방법은, 치료를 필요로 하는 대상체에게 제2 요법, 예를 들어, 추가의 암 치료제 또는 추가의 암 치료를 공동-투여하는 추가의 단계를 포함한다. 예시적인 추가의 암 치료제는, 예를 들어, 화학요법, 표적화 요법, 항체 요법, 면역 요법 및 호르몬 요법을 포함한다. 추가의 암 치료는, 예를 들어, 수술 및 방사선 요법을 포함한다. 이들 치료의 각각의 예는 이하에 제공된다.
추가의 암 치료제에 관하여 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "공동-투여하는"이란 용어는, 추가의 암 치료제가 단일 투약 형태의 일부(본 발명의 화합물과 위에서 기재된 바와 같은 제2 치료제를 포함하는 본 발명의 조성물 등)로서 또는 개별의 다회 용량 형태로서 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 대안적으로, 추가의 암 치료제는 본 발명의 화합물의 투여 전에, 이의 투여와 연속하여 또는 이의 투여 후에 투여될 수 있다. 이러한 병용 요법 치료에 있어서, 본 발명의 화합물과 제2 치료제(들)는 둘 모두 종래의 방법에 의해 투여된다. 본 발명의 화합물 및 제2 치료제를 둘 모두 포함하는 본 발명의 조성물의 대상체에게의 투여는 동일한 치료제, 임의의 다른 제2 치료제 또는 본 발명의 다른 화합물을 상기 대상체에게 치료의 과정 동안 다른 시각에 개별의 투여를 배제하는 것은 아니다. 추가의 암 치료에 관하여 본 명세서에서 이용되는 바와 같은, "공동-투여하는"이란 용어는, 추가의 암 치료가 본 발명의 화합물의 투여 전, 이의 투여에 연속하여, 또는 그 투여 후에 일어날 수 있는 것을 의미한다.
일부 실시형태에 있어서, 추가의 암 치료제는 화학요법제이다. 암 요법에 이용되는 화학치료제의 예는, 예를 들어, 항대사성물질(antimetabolite)(예를 들어, 엽산(folic acid), 퓨린(purine), 및 피리미딘 유도체) 및 알킬화제(예를 들어, 질소 머스타드(nitrogen mustard), 니트로소요소(nitrosourea), 백금, 알킬 설포네이트, 하이드라진, 트리아젠, 아지리딘, 방추체 저해제(spindle poison), 세포독성제, 토포아이소머라제 저해제(topoisomerase inhibitor) 등) 및 하이포메틸화제(hypomethylating agent)(예컨대, 데시타빈(decitabine)(5-아자-데옥시시티딘), 제불라린(zebularine), 아이소티오사이아네이트, 아자시티딘(5-아자시티딘), 5-플루오로-2'-데옥시시티딘, 5,6-다이하이드로-5-아자시티딘 등)을 포함한다. 예시적인 약제는 아클라루비신(Aclarubicin), 액티노마이신(Actinomycin), 알리트레티논(Alitretinon), 알트레타민(Altretamine), 아미노프테린(aminopterin), 아미노레불린산(aminolevulinic acid), 암루비신(Amrubicin), 암사크린(Amsacrine), 아그렐라이드(Anagrelide), 삼산화비소(Arsenic trioxide), 아스파라기나제(Asparaginase), 아트라센탄(Atrasentan), 벨로테칸(Belotecan), 벡사로텐(Bexarotene), 벤다무스틴(bendamustine), 블레오마이신(Bleomycin), 보르테조밉(Bortezomib), 부설판(Busulfan), 캄프토테신(Camptothecin), 카페시타빈(Capecitabine), 카보플라틴(Carboplatin), 카보퀀(Carboquone), 카모퍼(Carmofur), 카무스틴(Carmustine), 셀레콕시브(Celecoxib), 클로람부실(Chlorambucil), 클로르메틴(Chlormethine), 시스플라틴(Cisplatin), 클라드리빈(Cladribine), 클로파라빈(Clofarabine), 크리산타스파제(Crisantaspase), 사이클로포스파마이드(Cyclophosphamide), 시타라빈(Cytarabine), 다카바진(Dacarbazine), 닥티노마이신(Dactinomycin), 다우노루비신(Daunorubicin), 데시타빈(Decitabine), 데메콜신(Demecolcine), 도세탁셀(Docetaxel), 독소루비신(Doxorubicin), 에파프록시랄(Efaproxiral), 엘레클로몰(Elesclomol), 엘사미트루신(Elsamitrucin), 에노시타빈(Enocitabine), 에피루비신(Epirubicin), 에스트라무스틴(Estramustine), 에토글루시드(Etoglucid), 에토포사이드(Etoposide), 플록스유리딘(Floxuridine), 플루다라빈(Fludarabine), 플루오르유라실(fluorouracil, 5FU), 포테무스틴(Fotemustine), 젬시타빈(Gemcitabine), 글리아델 임플란트(Gliadel implants), 하이드록시카바마이드(Hydroxycarbamide), 하이드록시유레아(Hydroxyurea), 이다루비신(Idarubicin), 이포스파마이드(Ifosfamide), 이리노테칸(Irinotecan), 이로풀벤(Irofulven), 익사베필론(Ixabepilone), 라로탁셀(Larotaxel), 류코보린(Leucovorin), 리포조말 독소루비신(Liposomal doxorubicin), 리포조말 다우노루비신(Liposomal daunorubicin), 로니다민(Lonidamine), 로무스틴(Lomustine), 루칸톤(Lucanthone), 마노설판(Mannosulfan), 마소프로콜(Masoprocol), 멜팔란(Melphalan), 머캅토 퓨린(Mercaptopurine), 메스나(Mesna), 메토트렉세이트(Methotrexate), 메틸 아미노레불리네이트(Methyl aminolevulinate), 미토브로니톨(Mitobronitol), 미토구아존(Mitoguazone), 미토테인(Mitotane), 미토마이신(Mitomycin), 미톡산트론(Mitoxantrone), 네다플라틴(Nedaplatin), 니무스틴(Nimustine), 오블리메르센(Oblimersen), 오마세탁신(Omacetaxine), 오르타탁셀(Ortataxel), 옥살리플라틴(Oxaliplatin), 파클리탁셀(Paclitaxel), 페가스파르게이즈(Pegaspargase), 페메트렉스트(Pemetrexed), 펜토스타틴(Pentostatin), 피라루비신(Pirarubicin), 픽산트론(Pixantrone), 플리카마이신(Plicamycin), 포르피머 나트륨(Porfimer sodium), 프레드니무스틴(Prednimustine), 프로카바진(Procarbazine), 랄티트렉스트(Raltitrexed), 라니무스틴(Ranimustine), 루비테칸(Rubitecan), 사파시타빈(Sapacitabine), 세무스틴(Semustine), 시티마젠 세라데노벡(Sitimagene ceradenovec), 사트라플라틴(Satraplatin), 스트렙토조신(Streptozocin), 타라포르핀(Talaporfin), 테가퍼-유라실(Tegafur-uracil), 테모포르핀(Temoporfin), 테모졸로마이드(Temozolomide), 테니포사이드(Teniposide), 테세탁셀(Tesetaxel), 테스토락톤(Testolactone), 테트라나이트레이트(Tetranitrate), 티오테파(Thiotepa), 티아조퓨린(Tiazofurin), 티오구아닌(Tioguanine), 티피파르닙(Tipifarnib), 토포테칸(Topotecan), 트라벡테딘(Trabectedin), 트라이아지퀀(Triaziquone), 트라이에틸렌멜라민(Triethylenemelamine), 트라이플라틴(Triplatin), 트레티노인(Tretinoin), 트레오설판(Treosulfan), 트로포스파마이드(Trofosfamide), 우라무스틴(Uramustine), 발루비신(Valrubicin), 베르테포르핀(Verteporfin), 빈블라스틴(Vinblastine), 빈크리스틴(Vincristine), 빈데신(Vindesine), 빈플루닌(Vinflunine), 비노렐빈(Vinorelbine), 보리노스텟(Vorinostat), 조루비신(Zorubicin) 및 본 명세서에 기재된 기타 세포 분열 억제제 또는 세포 독성제를 포함한다.
일부 약물은 단독보다는 함께 더 양호하게 작용하기 때문에, 2종 이상의 약물이 종종 동시에 제공된다. 종종, 2종 이상의 화학요법제가 병용 화학요법으로서 이용된다.
일부 실시형태에 있어서, 추가의 암 치료제는 분화제이다. 이러한 분화제는 레티노이드(예컨대, 모든-트랜스-레티노산(ATRA), 9-시스 레티노산, 13-시스-레티노산(13-cRA) 및 4-하이드록시-펜레틴아마이드(4-HPR)); 삼산화비소; 히스톤 데아세틸라제 저해제 HDAC(예컨대, 아자사이티딘(비다자(Vidaza)) 및 뷰티레이트(예컨대, 페닐뷰티르산 나트륨)); 혼성 극성 화합물(예컨대, 헥사메틸렌 비스아세트아마이드((HMBA)); 비타민 D; 및 사이토카인(예컨대, G-CSF 및 GM-CSF, 그리고 인터페론을 포함하는 집락-자극 인자)을 포함한다.
일부 실시형태에 있어서, 추가의 암 치료제는 표적화 요법제이다. 표적화 요법은 암 세포의 탈조절된(deregulated) 단백질에 대해서 특이적인 제제의 용도를 구성한다. 소분자 표적화 요법 약물은 일반적으로 돌연변이된, 과발현된 효소 도메인, 또는 다르게는 암세포 내에서의 필수 단백질의 저해제이다. 유명한 예는 악시티닙(Axitinib), 보수티닙(Bosutinib), 세디라닙(Cediranib), 다사티닙(dasatinib), 엘로티닙(erlotinib), 이마티닙(imatinib), 제피티닙(gefitinib), 라파티닙(lapatinib), 레스타우티닙(Lestaurtinib), 닐로티닙(Nilotinib), 세막사닙(Semaxanib), 소라페닙(Sorafenib), 수니티닙(Sunitinib) 및 반데타닙(Vandetanib)과 같은 티로신 키나제(tyrosine kinase) 저해제, 또한 알보시딥(Alvocidib) 및 셀리시클립(Seliciclib)과 같은 사이클린-의존적 키나아제(cyclindependent kinase) 저해제이다. 단클론성 항체 요법은, 치료제가 암세포의 표면 상의 단백질에 특이적으로 결합되는 항체인 것인 다른 전략이다. 예로는 전형적으로 유방암에 이용되는 항-HER2/neu 항체 트라스투주맙(trastuzumab)(허셉틴(HERCEPTIN)®), 및 전형적으로 다양한 B-세포 악성종양에 이용되는 항-CD20 항체 리툭시맙(rituximab) 및 토시투모맙(Tositumomab)을 포함한다. 기타 예시적인 항체는 세툭시맙(Cetuximab), 파니투무맙(Panitumumab), 트라스투주맙(Trastuzumab), 알렘투주맙(Alemtuzumab), 베바시주맙(Bevacizumab), 에드레콜로맙(Edrecolomab) 및 젬투주맙(Gemtuzumab)을 포함한다. 예시적인 융합 단백질은 아플리버셉트(Aflibercept) 및 데니류킨 디프티톡스(Denileukin diftitox)를 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 표적화 요법은 본 명세서에 기재된 화합물, 예컨대, 메트포민 또는 펜포민, 바람직하게는 펜포민 등과 같은 바이구아나이드와 병용하여 이용할 수 있다.
표적화 요법은 또한 세포 표면 수용체 또는 종양 주위의 영향을 받은 세포외 기질에 결합할 수 있는 "귀소 기구"(homing device)로서 작은 펩타이드들을 내포할 수 있다. 이들 펩타이드(예를 들어, RGD들)에 부착된 방사성핵종은 해당 핵종이 세포 부근에서 붕괴되면 결국 암세포를 죽인다. 이러한 요법의 예는 벡사(BEXXAR)®를 포함한다.
일부 실시형태에 있어서, 추가의 암 치료제는 면역 요법제이다. 암 면역 요법이란 종양과 싸우기 위한 대상체 자신의 면역 시스템을 유도하기 위하여 설계된 일련의 다양한 치료 전략을 지칭한다. 종양에 대한 면역 반응을 발생시키기 위한 현재의 방법들은 표재성 방광암(superficial bladder cancer)을 위한 혈관 내 BCG 면역 요법, 및 신장 세포 암종 및 흑색종 대상체에서 면역 반응을 유도하는 인터페론 및 다른 사이토사인의 사용을 포함한다.
동종이계(allogeneic)의 조혈모 줄기세포 이식은, 공여자의 면역 세포들이 자주 이식편-대-종양 효과(graft-versus-tumor effect)에서 종양을 공격하기 때문에, 면역 요법의 형성이 고려될 수 있다. 일부 실시형태에 있어서, 면역 요법제는 본 명세서에 기재된 화합물과 병용해서 이용될 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 추가의 암 치료제는 호르몬 요법제이다. 일부 암의 성장은 소정의 호르몬을 제공하거나 차단함으로써 저해될 수 있다. 호르몬-민감성 종양의 통상적인 예는 소정 유형의 유방암 및 전립선암을 포함한다. 에스트로겐 또는 테스토스테론의 제거 또는 차단은 종종 중요한 추가적 치료이다. 어떤 암들에서, 황체 호르몬과 같은 호르몬 작용제의 투여는 치료적으로 유익할 수 있다. 일부 실시형태에서, 호르몬 요법제는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물과 병용해서 이용될 수 있다.
기타 가능한 부가적인 치료 방식은 이마티님, 유전자 요법, 펩타이드 및 수지상 세포 백신, 합성 클로로톡신, 그리고 방사능표지된 약물 및 항체를 포함한다.
실시예
이하에 기재된 각 화합물의 화학명은 켐바이오오피스 소프트웨어(ChemBioOffice software)에 의해 생성된다.
DCM = 다이클로로메탄 TEA = 트라이에틸아민
DPPA = 다이페닐포스포릴 아자이드 TFA = 트라이플루오로아세트산
DIPEA = N,N-다이아이소프로필에틸아민
TFAA = 트라이플루오로아세트산 무수물
1,1-다이플루오로-3-아이소사이아노사이클로뷰탄의 제조를 위한 일반적인 절차
방법 A:
Figure pct00069
단계 A:　tert-뷰틸 3-옥소사이클로뷰틸카바메이트. 0℃에서 건조 DCM(60㎖) 중 3-옥소사이클로뷰탄카복실산(10g, 88 m㏖)의 용액에 SOCl2(20㎖)를 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 1.5시간 동안 가열 환류시키고 나서, 진공 중 증발시켰다. 얻어진 혼합물을 톨루엔(2 x 8㎖)과 함께 2회 공증발시키고, 잔사를 아세톤(30㎖) 중에 용해시키고 나서, 0℃에서 H2O(35㎖) 중 NaN3(12g, 185.0 m㏖)의 용액에 적가방식으로 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 더욱 1시간 동안 교반하고 나서, 얼음(110g)으로 반응중지시켰다(quenched). 얻어진 혼합물을 Et2O(2 x100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Mg2SO4 상에서 건조시키고 나서, 약 15㎖ 용액으로 농축시켰다. 톨루엔(2 x 30㎖)을 잔사에 첨가하고, 이 혼합물을 2회 공증발시켜 Et2O를 제거하였다(폭발을 피하기 위하여 매회마다 약 30㎖의 용액을 남겼다). 얻어진 톨루엔 용액을 N2의 발생이 중지될 때까지 90℃로 가열하였다. 다음에, 이 반응 혼합물에 t-BuOH 40㎖를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 90℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 냉각시키고 농축시켰다. 잔사를 석유 에터/EtOAc(V:V, 7:1 내지 5:1)를 용리액으로서 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 186.1 (M+1)+.
단계 B: tert-뷰틸 3,3-다이플루오로사이클로뷰틸카바메이트. 건조 DCM(190㎖) 중 tert-뷰틸-3-옥소사이클로-뷰틸카바메이트(2.56g, 111.07 m㏖)의 용액에, DAST(다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드)(41.0㎖, 222.14 m㏖)를 N2의 분위기 하에 0℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 이어서 실온까지 가온시키고 하룻밤 교반하였다. 얻어진 혼합물을 미리 냉각된 포화 수성 NaHCO3 용액에 서서히 첨가하고, DCM(3 x 200㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 석유 에터/EtOAc(V:V, 15:1)를 용리액으로서 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.79 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.58 - 2.29 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). MS: 208.1 (M+1)+.
단계 C: N-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)포름아마이드. MeOH(170㎖) 및 CH3COCl(65㎖)의 용액에, tert-뷰틸 3,3-다이플루오로-사이클로뷰틸카바메이트(12.1g, 58.42 m㏖)를 0℃에서 적가방식으로 한번에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고 나서, 실온까지 가온시키고, 더욱 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고 H2O(200㎖) 중에 용해시켰다. 얻어진 혼합물을 Et2O(150㎖)에 의해 추출하고, 수성 층을 고체 Na2CO3를 이용해서 pH=11로 조정하고, DCM(2 x 150㎖)에 의해 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 냉수욕(20℃ 미만)을 이용해서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 HCOOEt(90㎖)에 용해시키고, 밀봉된 압력 튜브 속으로 옮겼다. 이 반응 혼합물을 80℃까지 가열하고, 하룻밤 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 석유 에터/EtOAc(V:V, 1:1 내지 1:3)를 용리액으로서 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. MS: 136.1 (M+1)+.
단계 D: 1,1-다이플루오로-3-아이소사이아노사이클로뷰탄. DCM(35㎖) 중 N-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-포름아마이드(2.0g, 14.81 m㏖) 및 PPh3(4.27g, 16.29 m㏖)의 용액에 CCl4(1.43㎖, 14.81 m㏖) 및 TEA(2.06㎖, 14.81 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 45℃에서 하룻밤 N2 분위기 하에 교반하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 진공 중 증발시켰다. 잔사를 Et2O(25㎖) 중에 0℃에서 30분 동안 현탁시키고 나서, 여과시켰다. 여과액을 0℃에서 감압 하에 약 5㎖로 증발시켰다. 잔사를 Et2O를 용리액으로서 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 얻었으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
방법 B:
Figure pct00070
단계 A: 벤질 3-옥소사이클로뷰탄카복실레이트. 아세톤(50㎖) 중 3-옥소사이클로뷰탄카복실산(5g, 44 m㏖), 탄산칼륨(12g, 88 m㏖) 및 벤질 브로마이드(11.2g, 66 m㏖)의 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물 간에 분배시켰다. 유기 층을 합하여 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 농축시켰다. 잔사를 100% 헥산 내지 96% 헥산/EtOAc의 구배로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45 - 7.27 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 3.55 - 3.36 (m, 2H), 3.33 - 3.11 (m, 3H).
단계 B: 벤질 3,3-다이플루오로사이클로뷰탄카복실레이트. DCM(35㎖) 중 벤질 3-옥소사이클로뷰탄카복실레이트(1.23g, 6.03 m㏖)의 용액에 DAST(0.8㎖, 6.03 m㏖)를 질소 하에 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 나서, DCM으로 희석시켰다. 포화 중탄산나트륨, 1N 수성 염산 및 염수에 의해 연속 세척 후, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 나서 농축시켰다. 조질의 생성물을 93% 헥산/EtOAc를 용리액으로서 이용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 화합물을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.47 - 7.27 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 2.90 - 2.60 (m, 4H).
단계 C: 3,3-다이플루오로사이클로뷰탄카복실산. 벤질 3,3-다이플루오로사이클로뷰탄카복실레이트(0.84g, 3.72 ㏖)를 에탄올(40㎖) 중에 용해시키고, 대략 0.02g의 활성탄 상의 팔라듐을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 H2의 분위기 하에 교반하고 나서 셀라이트(Celite)의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시키고 진공 중 건조시켜 목적으로 하는 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.16 - 2.55 (m, 5H).
단계 D: tert-뷰틸 3,3-다이플루오로사이클로뷰틸카바메이트. 벤질 3,3-다이플루오로사이클로뷰탄카복실산(3.7g, 27.3 m㏖), DPPA(7.87g, 27 m㏖) 및 TEA(2.87g, 28.4 m㏖)를 t-BuOH(25㎖) 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 5시간 동안 환류시키고 나서 에틸 아세테이트(약 200㎖)로 희석시켰다. 유기 상을 5% 시트르산 및 포화 탄산수소나트륨으로 각각 2회 세척하고, 무수 Mg2SO4 상에서 건조 후 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 50% 헥산/EtOAc를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. MS: 208.1 (M+1)+.
단계 E: 3,3-다이플루오로사이클로뷰탄아민 염산염. MeOH(170㎖) 및 CH3COCl(65㎖)의 냉 용액에 tert-뷰틸 3,3-다이플루오로사이클로뷰틸카바메이트(12.1g, 58.4 m㏖)를 적가방식으로 0℃에서 첨가하였다. 첨가 완료 후, 이 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고 나서, 실온까지 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 더욱 1.5시간 동안 교반하고 나서 농축시켜 조질의 생성물을 얻었으며, 이것을 에터 중에 침전시켜 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 108.1 (M+1)+.
단계 F: N-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)포름아마이드. HCOOEt(90㎖) 중 3,3-다이플루오로사이클로뷰탄아민 염산염(6.5g, 60.7 m㏖) 및 TEA(3 eq)의 혼합물을 밀봉된 압력 튜브 속에서 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 50% 석유 에터/EtOAc 내지 25% 석유 에터/EtOAc를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (s, 1H), 8.01 - 7.89 (m, 1H), 4.16 - 3.84 (m, 1H), 3.06 - 2.73 (m, 2H), 2.72 - 2.33 (m, 2H). MS: 136.1 (M+1)+.
단계 G: 1,1-다이플루오로-3-아이소사이아노사이클로뷰탄. 이 화합물은 위에서 기술된 방법 A의 단계 D에 개략적으로 요약된 바와 같이 합성하였다.
1-플루오로-3-아이소사이아노사이클로뷰탄의 제조를 위한 일반적인 절차
Figure pct00071
단계 A: tert-뷰틸 3-하이드록시사이클로뷰틸카바메이트. EtOH(20㎖) 중 tert-뷰틸 3-옥소사이클로뷰틸카바메이트(2g, 10.8 mmol, 2 eq)의 용액에 NaBH4(204㎎, 하나 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 이어서 실온까지 가온시키고 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔사를 석유 에터/EtOAc(V:V, 2:1 내지 순수한 EtOAc)를 용리액으로서 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 188.1 (M+1)+.
단계 B: tert-뷰틸 3-플루오로사이클로뷰틸카바메이트. -70℃에서 건조 DCM(20㎖) 중 tert-뷰틸 3-하이드록시사이클로뷰틸-카바메이트(1g, 5.35 m㏖)의 용액에 N2의 분위기 하에 DAST(1g, 0.85㎖, 1.17 eq)를 적가방식으로 첨가하였다. 그 후, 이 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고 나서 하룻밤 교반하였다. 얻어진 혼합물을 희석된 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 층을 무수 Mg2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 석유 에터/EtOAc(V:V, 20:1 내지 2:1)를 용리액으로서 이용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체를 목적으로 하는 생성물로서 수득하였다. MS: 190.1 (M+1)+.
단계 C: 3-플루오로사이클로뷰탄아민. 이 화합물은 위에서 기술된 방법 A의 단계 E에 요약된 바와 같이 합성하였다.
단계 D: N-(3-플루오로사이클로뷰틸)포름아마이드. 이 화합물은 위에서 기술된 방법 A의 단계 F에 요약된 바와 같이 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (s, 1H), 5.94 - 5.89 (brs, 1H), 5.32 - 5.25 (m, 0.5H), 5.18 - 5.11 (m, 0.5H), 4.63 - 4.42 (m, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 2H).
단계 E: 1-플루오로-3-아이소사이아노사이클로뷰탄. 이 화합물은 위에서 기술된 방법 A의 단계 G에서와 같은 일반적인 절차를 통해서 합성하였다.
1,1-다이플루오로-4-아이소사이아노사이클로헥산의 제조를 위한 일반적인 절차
Figure pct00072
단계 A: tert-뷰틸 4-하이드록시사이클로헥실카바메이트. THF(230㎖) 중 4-아미노사이클로헥산올(23g, 0.2 ㏖) 및 Et3N(60g, 0.6 ㏖)의 용액에 (Boc)2O(87g, 0.4 ㏖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 EtOAc(3 x 200㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물(2 x 200㎖) 및 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH(V:V, 20:1)를 이용하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 216.2 (M+1)+.
단계 B: tert-뷰틸 4-옥소사이클로헥실카바메이트 . DCM(100㎖) 중 tert-뷰틸 4-하이드록시-사이클로헥실-카바메이트(10.0g, 46.5 m㏖)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)(39.4g, 92.9 m㏖)을 한번에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 교반하고, 수성 Na2S2O3 용액으로 반응중지시키고 나서, DCM(3 x 100㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물(2 x 100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 석유 에터/EtOAc(V:V, 10:1)를 이용하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 C: tert-뷰틸 4,4-다이플루오로사이클로헥실카바메이트. 건조 DCM(25㎖) 중 tert-뷰틸 4-옥소사이클로헥실-카바메이트(2.13g, 10 m㏖)의 용액에 -5℃에서 질소 하에 DAST(2.58g, 16 m㏖)를 적가방식으로 첨가하였다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수에 서서히 붓고, DCM(3 x 100㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 2N 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 여과 후 진공 중 농축시켰다. 잔사를 석유 에터/EtOAc(V:V, 5:1)를 용리액으로서 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(~70%) 및 부산물 tert-뷰틸 4-플루오로사이클로헥스-3-에닐카바메이트(~30%)를 옅은 황색 고체로서 얻었다.
DCM(25㎖) 중 상기 혼합물(2.52g, 10.7 m㏖)에 m-CPBA(2.20g, 12.9 m㏖)를 0℃에서 조금씩 첨가하는 한편 5℃ 이하의 내부 온도를 유지시켰다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물에 포화 수성 Na2S2O3(8.0㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하고 나서 DCM(3 x 5.0㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 증발시켰다. 잔사를 추가의 정제 없이 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
MeOH(15㎖) 중의 상기 잔사에 NaBH4(0.202g, 5.35 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물(0.38g)을 적가방식으로 첨가하여 이 반응물을 0℃에서 반응중지시켰다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 DCM을 용리액으로서 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 순수한 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.46 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 2.25 - 1.69 (m, 6H), 1.61 - 1.20 (m, 11H). MS: 236.2 (M+1)+.
단계 D: 4,4-다이플루오로사이클로헥산아민 염산염. tert-뷰틸 4,4-다이플루오로-사이클로헥실-카바메이트(6.0g, 25.5 m㏖)와 6N HCl/MeOH(60㎖)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 조질의 생성물을 얻었으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.89 (s, 2H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 4H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 2H). MS: 136.1 (M+1)+.
단계 E: N-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)포름아마이드. 4,4-다이플루오로사이클로헥산아민(조질물 3.4g, 25.2 m㏖), TEA(3 eq) 및 에틸 폼메이트(35㎖)의 혼합물을 밀봉된 탱크 내에서 110℃에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 DCM/MeOH(V:V, 10:1)를 용리액으로서 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.14 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.93 (m, 1H), 2.54 - 2.19 (m, 1H), 2.15 - 1.39 (m, 7H). MS: 164.1 (M+1)+.
단계 F: 1,1-다이플루오로-4-아이소사이아노사이클로헥산 . N-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-포름아마이드(2.5g, 15.3 m㏖), PPh3(4.4g, 16.8 m㏖), CCl4(2.3g, 15.1 m㏖), Et3N(1.5g, 14.9 m㏖) 및 DCM(50㎖)의 혼합물을 45℃로 가열하고, 하룻밤 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 중 증발시키고, 잔사를 Et2O(125㎖) 중에 0℃에서 현탁시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 Et2O로 용리시키는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 황색 오일로서 수득하였으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
2-(3-아미노페녹시)에탄올의 제조를 위한 일반적인 절차
Figure pct00073
단계 A: 2-(3-나이트로페녹시)에탄올. MeCN(12㎖) 중 3-나이트로페놀(1g, 7.2 m㏖), 2-브로모에탄올(1.2g, 9.6 m㏖) 및 K2CO3(2g, 14.4 m㏖)의 현탁액을 90℃에서 하룻밤 교반하였다. 석출물을 여과에 의해 수집하여 생성물의 제1 배취를 얻었다. 여과액을 농축시키고 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물물의 다른 배취를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 　 2-(3-아미노페녹시)에탄올. EtOH(10㎖) 중 2-(3-나이트로페녹시)에탄올(500㎎, 2.7 m㏖) 및 NH4Cl(720㎎, 13.5 m㏖)의 용액에 철 분말(900㎎, 16.2 m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 이어서 이 반응물을 90℃에서 2시간 동안 교반하고 나서 냉각시켰다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 154.1 (M+1)+.
3-(1H-피라졸-4-일)아닐린의 제조를 위한 일반적인 절차
Figure pct00074
단계 A: tert-뷰틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트. DMF(1.0㎖) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(500㎎, 2.57 m㏖) 및 (Boc)2O(672㎎, 3.08 m㏖)의 용액에 DMAP(63㎎, 0.52 m㏖)를 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 나서, EtOAc와 포화 수성 NH4Cl 간에 분배시켰다. 유기 층을 분액하고, 염수로 세척 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 수득하였다.
단계 B: 4-(3-나이트로페닐)-1H-피라졸. N2 하에 DME/H2O(5㎖/1㎖) 중 tert-뷰틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트(300㎎, 0.82 m㏖), 1-브로모-3-나이트로벤젠(137㎎, 0.68 m㏖) 및 Na2CO3(216㎎, 2.04 m㏖)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(24㎎, 0.034 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 85℃에서 하룻밤 교반하고 나서, H2O로 반응중지시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(3 x 25㎖)로 추출하였다. 유기 층으로 분액시키고, 염수로 세척 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. MS: 190.2 (M+1)+.
단계 C: 3-(1H-피라졸-4-일)아닐린. 철 분말(296㎎, 5.30 m㏖)을 AcOH/EtOH(2㎖/3㎖) 중 4-(3-나이트로페닐)-1H-피라졸(200㎎, 1.06 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하고 나서 실온까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 여과 케이크를 H2O로 세척하였다. 여과액을 1N NaOH로 pH = 8로 중화시키고 EtOAc(3 x 30㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. MS: 160.2 (M+1)+.
2-(3-아미노페닐)프로판-2-올의 제조를 위한 일반적인 절차
Figure pct00075
단계 A: 에틸 3-(다이벤질아미노)벤조에이트 2. CH3CN(30㎖) 중 에틸 3-아미노벤조에이트(2g, 0.012 m㏖) 및 Et3N(5.26㎖, 0.036 m㏖)의 용액에 BnBr(4.32㎖, 0.036 m㏖)을 한번에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시키고 나서 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고 잔사를 칼럼 크로마토그래피(용리액으로서 PE:EtOAc = 10:1)에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 346.1 (M+1)+.
단계 B: 2-(3-(다이벤질아미노)페닐)프로판-2-올 . 0℃에서 질소 분위기 하에 무수 THF(15㎖) 중 에틸 3-(다이벤질아미노)벤조에이트(1.85g, 5.58 m㏖)의 용액에 MeMgBr(THF 중 3M 용액, 5.58㎖, 16.7 m㏖)을 30분에 걸쳐서 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 반응중지시켰다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 여과 후 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(용리액으로서 PE:EtOAc = 2:1)에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 332.1 (M+1)+.
단계 C: 2-(3-아미노페닐)프로판-2-올. MeOH(5㎖) 중 2-(3-(다이벤질아미노)페닐)프로판-2-올(268㎎, 0.81 m㏖)의 용액에 10% Pd/C(27㎎)를 한번에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통해서 여과 제거하고, 여과액을 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(용리액으로 PE:EtOAc = 1:2)에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 152.1 (M+1)+.
2-(3-아미노-5-플루오로페닐)프로판-2-올의 제조를 위한 일반적인 절차
Figure pct00076
단계 A. 메틸 3-플루오로-5-나이트로벤조에이트. 염화 티오닐(488㎎, 4.1 m㏖)을 0℃에서 질소 분위기 하에 건조 메탄올(10㎖) 중 3-플루오로-5-나이트로벤조산(500㎎, 2.7 m㏖)의 용액에 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응물을 실온까지 가온시키고, 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 대응하는 메틸 에스터 염산염을 왁스형태 고형물로서 얻었으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다. MS: 200 (M+1)+.
단계 B. 메틸 3-아미노-5-플루오로벤조에이트. 에탄올(10㎖) 중 메틸 3-플루오로-5-나이트로벤조에이트(400㎎, 2 m㏖)의 용액에 철 분말(560㎎, 10 m㏖) 및 염화암모늄(540㎎, 10 m㏖)을 한번에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응물을 냉각 후, 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. MS: 170 (M+1) +.
단계 C. 메틸 3-(다이벤질아미노)-5-플루오로벤조에이트. 건조 DMF(10㎖) 중의 메틸 3-아미노-5-플루오로벤조에이트(440㎎, 2.6 m㏖)의 용액에 NaH(187㎎, 7.8 m㏖)를 조금씩 첨가하고 나서 벤질 브로마이드(1.1g, 6.5 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하고 농축시켰다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. MS: 350 (M+1)+.
단계 D. 2-(3-(다이벤질아미노)-5-플루오로페닐)프로판-2-올. 메틸마그네슘 브로마이드(THF 중 1M, 2.4㎖, 2.4 m㏖)를 THF(5㎖) 중에 용해시키고, 빙수욕 속에 배치하였다. THF(5㎖) 중 메틸 3-(다이벤질아미노)-5-플루오로벤조에이트(280㎎, 0.8 m㏖)를 이어서 이 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 교반하는 한편 15 내지 25℃ 범위의 내부 온도를 유지하였다. 이어서 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 염화암모늄 용액으로 처리하고 나서 에틸 아세테이트(3 x 30㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고. 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. MS: 350 (M+1)+.
단계 E. 2-(3-아미노-5-플루오로페닐)프로판-2-올. 에탄올(5㎖) 중 2-(3-(다이벤질아미노)-5-플루오로페닐)프로판-2-올(150㎎, 0.43 m㏖)의 용액에 10% Pd/C(15㎎)를 수소 분위기 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 이어서 셀라이트를 통해서 여과시키고 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. MS: 170 (M+1)+.
에틸 1-(3-아미노페닐)사이클로프로판올의 제조를 위한 일반적인 절차
Figure pct00077
단계 A. 에틸 3-(다이벤질아미노)벤조에이트. CH3CN(30㎖) 중 에틸 3-아미노벤조에이트(2g, 0.012 m㏖) 및 Et3N(5.26㎖, 0.036 m㏖)의 용액에 BnBr(4.32㎖, 0.036 m㏖)를 한번에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시키고 나서, 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 진공 중 농축시키고 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 346.1 (M+1)+.
단계 B. 1-(3-(다이벤질아미노)페닐)사이클로프로판올. N2 하에 실온에서 무수 THF(20㎖) 중 에틸 3-(다이벤질아미노)벤조에이트(1.85g, 5.58 m㏖)의 용액에 티타늄 테트라아이소프록사이드(0.25㎖, 0.84 m㏖)를 10분에 걸쳐서 적가방식으로 첨가하였다. 1시간 교반 후, EtMgBr(THF 용액, 4.1㎖, 12.3 m㏖)을 30분에 걸쳐서 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 반응중지시키고, 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(용리액으로서 PE:EtOAc = 5:1)에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 - 7.28 (m, 5H), 7.25 - 7.18 (m, 5H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.75 (m, 1H), 6.61 - 6.56 (m, 2H), 4.65 (s, 4H), 1.17 - 1.13 (m, 2H), 0.93 - 0.90 (m, 2H). MS: 330.1 (M+1)+.
단계 C. 에틸 1-(3-아미노페닐)사이클로프로판올 . 실온에서 MeOH(10㎖) 중 1-(3-(다이벤질아미노)페닐)사이클로프로판올(1.8g, 5.45 m㏖)의 용액에 10% Pd/C(200㎎)를 한번에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 하룻밤 교반하였다. 얻어진 현탁액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(용리액으로서 PE:EtOAc = 2:1)에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.63 - 6.60 (m, 1H), 6.56 - 6.53 (m, 1H), 1.22 - 1.19 (m, 2H), 1.01 - 0.98 (m, 2H). MS: 150.1 (M+1)+.
3-플루오로-5-(메틸티오)아닐린의 제조를 위한 일반적인 절차
Figure pct00078
단계 A. (3-플루오로-5-나이트로페닐)(메틸)설판. 3-플루오로-5-나이트로아닐린(200㎎, 1.28 m㏖), 1,2-다이메틸다이설판(121㎎, 1.29 m㏖) 및 CH3CN(3㎖)의 용액을 30℃에서 교반하였다. 순수한 아이소아밀 나이트레이트(150㎎, 1.28 m㏖)를 주사기를 통해서 5분에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 10분에 걸쳐서 서서히 가열 환류시키고, N2 발생이 중지될 때까지(30 내지 60분) 온화한 환류를 유지시켰다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공 중에서 제거하여 어두운 색의 오일을 얻었다. 얻어진 오일을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 3-플루오로-5-(메틸티오)아닐린. MeOH(10㎖) 중 (3-플루오로-5-나이트로페닐)(메틸)설판(90㎎, 0.48 m㏖)의 용액에 10% Pd/C(9㎎)를 한번에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 H2로 3회 퍼지시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과 케이크를 MeOH(5㎖)로 세척하였다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 목적으로 하는 생성물을 수득하였으며, 이것은 그대로 다음 단계에서 사용되었다. MS: 158.0(M+1)+.
(S)-2-옥소-1,3-옥사지난-4-카복실산의 제조를 위한 일반적인 절차
Figure pct00079
0℃에서 (S)-2-아미노-4-하이드록시뷰탄산(10g, 84.0 m㏖)과 수성 NaOH 250㎖(2 ㏖/ℓ, 20.4g, 510 m㏖)의 혼합물을 다이옥산(다이옥산 125㎖ 중 25.3g) 중 트라이포스겐의 용액을 적가방식으로 1시간에 걸쳐서 첨가하였다. 내부 온도는 첨가 동안 5℃ 이하로 유지시켰다. 이 혼합물을 이어서 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 진공 중 농축시키고 나서, CH3CN 200㎖를 첨가하였다. 그 후, 얻어진 혼합물을 60℃로 가열하고, 0.5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이 뜨거운 혼합물을 즉시 여과시켰다. 여과액을 이어서 100㎖로 농축시키고 목적으로 하는 생성물을 석출· 제거하였다. 조질의 생성물을 여과에 의해 수집하고, 이것을 그대로 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: 146.0(M+1)+.
(S)-4-(tert-뷰톡시카보닐)-6-옥소피페라진-2-카복실산의 제조를 위한 일반적인 절차
Figure pct00080
단계 A: (S)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로판산. MeCN(20㎖), EtOAc(20㎖) 및 H2O(10㎖) 중 (S)-4-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-4-옥소뷰탄산(3g, 11.3 m㏖)의 혼합물에 PIAD(4.38g, 13.5 m㏖)를 한번에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시키고,목적으로 하는 생성물을 수득하였다. MS: 239.1 (M+1)+.
단계 B:(S)-메틸 3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트 염산염. MeOH(50㎖)의 교반된 용액에 SOCl2(5㎖)를 적가방식으로 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 0.5시간 교반하고 나서 (S)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노) 프로판산(2.6g, 10 m㏖)을 첨가하였다. 그 후, 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 진공 중 농축시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. MS: 253.1 (M+1)+.
단계 C: (S)-메틸 3-((2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)아미노)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트. THF(40㎖) 중 (S)-메틸 3-아미노-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트 염산염(2.6g, 0.01 ㏖)의 용액에 DIPEA(4.0g, 0.03 ㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고 나서 벤질 2-브로모아세테이트(4.7g, 0.02 ㏖)를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O의 첨가에 의해 반응중지시키고 나서 EtOAc(3 x 40㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. MS: 401.2 (M+1)+.
단계 D: (S)-메틸 3-((2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-(((벤질옥시) 카보닐)아미노)프로파노에이트. THF(40㎖) 중 (S)-메틸 3-((2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)아미노)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(3.0g, 7.5 m㏖)의 용액에 DIPEA(2.9g, 22.5 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고 나서 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(3.27g, 15 m㏖)를 첨가하였다. 그 후, 이 혼합물을 실온까지 가온시키고 하룻밤 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액으로 반응중지시킨 후, 얻어진 혼합물을 EtOAc(3 x 60㎖)로 추출하고 농축시켰다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. MS: 501.2 (M+1)+.
단계 E: (S)-2-((2-아미노-3-메톡시-3-옥소프로필)(tert-뷰톡시카보닐)아미노)아세트산. MeOH(30㎖) 중 (S)-메틸 3-((2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-2-(((벤질-옥시)카보닐)아미노)프로파노에이트(2.5g, 5 m㏖)의 용액에 10% Pd/C(250㎎)를 첨가하였다. 이 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 얻어진 현탁액을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시키고, 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. MS: 277.1 (M+1)+.
단계 E:(S)-1-tert-뷰틸 3-메틸 5-옥소피페라진-1,3-다이카복실레이트. DCM(100㎖) 중 (S)-2-((2-아미노-3-메톡시-3-옥소프로필)(tert-뷰톡시카보닐)아미노)아세트산(1.2g, 4 m㏖)의 용액에 DCC(1.34g, 6 m㏖)를 5℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 10℃에서 교반하고 나서 Et3N(0.88g, 8 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 18시간 교반하고 나서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(20㎖)에 첨가하고 석출물을 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. MS: 259.1 (M+1)+.
단계 F:(S)-4-(tert-뷰톡시카보닐)-6-옥소피페라진-2-카복실산. MeOH(20㎖) 및 THF(20㎖) 중 (S)-1-tert-뷰틸 3-메틸 5-옥소피페라진-1,3-다이카복실레이트(500㎎, 1.9 m㏖)의 용액에 0℃에서 H2O(10㎖) 중LiOH
Figure pct00081
H2O(159㎎, 3.8 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 나서 EtOAc(25㎖)와 H2O 간에 분배시켰다. 수성 층을 2N HCl로 pH 3 내지 4로 산성화시키고 나서, EtOAc(3 x 20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였으며, 이것을 그대로 다음 단계에서 사용하였다. MS: 245.1 (M+1)+.
2-브로모피리미딘-4-카보나이트릴의 제조를 위한 일반적인 절차
Figure pct00082
단계 A:　 2-하이드록시-4-카복시알데하이드 옥심. 2-하이드록시-4-메틸 피리미딘 염산염(25.0 g 171 m㏖) 및 질산나트륨(17.7㎎, 260 m㏖)을 0℃에서 50% 아세트산 200㎖에 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액 및 고형물을 여과하고, 물로 세척 후 건조시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다.　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.42 (s, 1H), 11.89 (s, 1H), 7.92 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.43 (d, J = 6.4 Hz, 1H). MS: 140.0 (M+1)+.
단계 B:　 2-브로모피리미딘-4-카보나이트릴. 톨루엔(300㎖) 중 2-하이드록시-4-카복시알데하이드 옥심(9g, 28.8 m㏖), 테트라뷰틸 암모늄 브로마이드(10g, 71.9 m㏖) 및 오산화인(2g, 14.4 m㏖)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H). MS: 185.0 (M+1)+.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 절차:
Figure pct00083
UGI 반응을 위한 일반적인 절차:
MeOH(8㎖) 중 알데하이드(3.5 m㏖)와 아닐린(3.5 m㏖)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 산(3.5 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 더욱 30분 동안 교반하고 나서, 아이소사이아나이드(3.5 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 이어서 실온에서 하룻밤 교반하고, H2O로 반응중지시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc와 H2O 간에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 얻어진 잔사를 표준 방법에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다.
부흐발트 반응(Buchwald reaciton)을 위한 일반적인 절차:
1,4-다이옥산(10㎖) 중 아민(0.30 m㏖), 아릴 브로마이드(0.30 m㏖), Cs2CO3(129㎎, 0.39 m㏖), Pd2(dba)3(18㎎, 0.02 m㏖) 및 잔트-포스(Xant-Phos)(9.4㎎, 0.02 m㏖)의 혼합물을 N2 하에 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 여과 후, 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔사를 표준 방법에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다.
실시예 1. (S)-메틸 1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트의 제조.
화합물 2는 이하의 프로토콜을 이용해서, 이하의 반응식에 따라서 제조하였다.
Figure pct00084
단계 A: (S)-메틸 1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트. 　 DMF(50㎖) 중 (S)-5-옥소-피롤리딘-2-카복실산(5.0g, 38.8 m㏖)의 혼합물에 무수 K2CO3(16g, 116 m㏖) 및 아이오도메탄(16.4g, 116 m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 40℃로 가온사키고, 24시간 동안 교반하고 나서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(80㎖)로 석출시키고 여과시켰다. 여과 케이크를 EtOAc(2 x 10㎖)로 추출하였다. 여과액을 합하여 농축시키고 잔사를 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다.　1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.18 - 4.11 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.56 - 2.29 (m, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 1H). MS: 158.1 (M+1)+.
단계 B: (S)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복실산. MeOH(6㎖) 중 (S)-메틸 1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트(0.6g, 3.8 m㏖)의 용액에 THF(2㎖), H2O(2㎖) 및 NaOH(0.45g, 11.4 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 18시간 교반하고 나서, 0℃에서 2N HCl에 의해 pH = 3 내지 4로 산성화시켰다. 이 혼합물을 EtOAc(3 x 30㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 조질의 생성물을 황색 고체로서 수득하였으며(0.8g), 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다. MS: 142.1 (M-1)-.
단계 C: 화합물 2. 2-클로로벤즈알데하이드(117㎎, 0.83 m㏖), 3-플루오로아닐린(92.5㎎, 0.83 m㏖), 조질의 (S)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복실산(200㎎, 순도 ~60%, 0.83 m㏖) 및 1,1-다이플루오로-3-아이소사이아노사이클로뷰탄(119㎎, 순도 90%, 1.0 m㏖)을 UGI 반응에 이용하여 목적으로 하는 생성물(부분입체이성질체 혼합물)을 수득하였다.　 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (d, J = 4.9 Hz, 0.2H), 8.16 (m, 0.3H), 7.87 - 7.47 (m, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 2H), 7.08 - 6.89 (m, 3.3H), 6.74 (d, J = 6.0 Hz, 0.7H), 6.57 (m, 2H), 4.42 - 4.26 (m, 1.3H), 4.20 - 4.08 (m, 0.5H), 4.00 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.74 (m, 3H), 2.63 - 1.82 (m, 6H). MS: 494.1 (M+1)+.
실시예 2. (S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조.
화합물 3 및 4는 이하의 프로토콜을 이용해서, 이하의 반응식에 따라서 제조하였다.
Figure pct00085
단계 A. (S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로-페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드. 3-플루오로아닐린(86㎎, 0.78 m㏖), 2-클로로벤즈알데하이드(109㎎, 0.78 m㏖), (S)-5-옥소피롤리딘-2-카복실산(100㎎, 0.78 m㏖) 및 1,1-다이플루오로-4-아이소사이아노사이클로헥산(135㎎, 0.91 m㏖)을 UGI 반응에 이용하여 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. MS: 508.1 (M+1)+.
단계 B. (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-5-옥소-1-(피리미딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드 및 (S)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-5-옥소-1-(피리미딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드. 1,4-다이옥산(10㎖) 중 (S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(100㎎, 0.20 m㏖), 2-브로모피리미딘(47㎎, 0.30 m㏖), Cs2CO3(129㎎, 0.39 m㏖), Pd2(dba)3(18㎎, 0.02 m㏖) 및 잔트-포스(9.4㎎, 0.02 m㏖)의 혼합물을 N2 하에 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 여과 후, 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔사를 표준 방법에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로-페닐)-5-옥소-1-(피리미딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드. 화합물 4 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.09 - 6.87 (m, 5H), 6.47 (s, 1H), 5.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.01 - 2.84 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 1.93 (m, 7H), 1.47 (m, 2H); MS: 586.2 (M+1)+.
(S)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-5-옥소-1-(피리미딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드. 화합물 3 . 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 3H), 7.08 (dt, J = 11.3, 6.3 Hz, 3H), 6.99 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.13 - 5.92 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.67 - 2.46 (m, 1H), 2.44 - 2.19 (m, 2H), 2.00 (m, 8H). MS: 586.1 (M+1)+.
이하의 유사체들은 위에서 기재된 시약 및 용매 또는 이의 유사한 시약 및 용매를 이용해서 적절한 알데하이드, 아민, 카복실산, 아이소사이아나이드 및 할로-치환된-방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리를 이용해서 위에서 기술된 절차를 통해서 합성하고, 표준 방법을 통해서 정제시켰다.
화합물 6
Figure pct00086
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.25 - 6.81 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.98 - 3.59 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.46 - 1.17 (m, 4H). MS: 550.2 (M+1)+.
화합물 7
Figure pct00087
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 - 6.72 (m, 6H), 6.47 (s, 1H), 5.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.74 - 4.42 (m, 1H), 3.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.19 - 2.77 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.21 (m, 1H), 2.13 - 1.73 (m, 4H), 1.60 (s, 2H), 1.26 (m, 4H). MS: 550.2 (M+1)+.
화합물 49
Figure pct00088
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.49 - 6.68 (m, 7H), 6.44 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.93 (m, 3H), 2.23 (m, 8H). MS: 540.1 (M+1)+.
화합물 51
Figure pct00089
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.79 (m, 1H), 7.49 - 7.31 (m, 1H), 7.13 - 6.92 (m, 6H), 6.60 (m, 1H), 6.25 - 5.95 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 16.0, 6.9 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 2.98 (m, 3H), 2.53 (m, 4H), 2.14 - 1.93 (m, 1H). MS: 592.1 (M+1)+.
화합물 5
Figure pct00090
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 - 8.32 (m, 1.7H), 7.78 - 7.61 (m, 1.5H), 7.39 (m, 1.5H), 7.23 (m, 1.6H), 7.13 - 6.88 (m, 4H), 6.40 (m, 1H), 6.11 (m, 1H), 5.01 - 4.77 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.51 (d, J = 5.5 Hz, 0.3H), 3.13 - 2.75 (m, 3H), 2.61 - 2.22 (m, 3H), 2.17 - 1.90 (m, 1H). MS: 557.1 (M+1)+.
화합물 10
Figure pct00091
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (m, 2H), 8.16 (s, 1.3H), 7.74 (s, 1H), 7.36 (s, 2.6H), 7.19 (s, 1H), 7.12 - 6.82 (m, 3H), 6.52 (m, 2H), 6.19 (m, 1H), 4.65 - 4.48 (m, 1H), 4.26 (m, 1.3H), 3.90 - 3.82 (m, 0.3H), 2.87 (m, 3H), 2.64 - 1.98 (m, 6H). MS: 557.1 (M+1)+.
화합물 41
Figure pct00092
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.44 - 7.30 (m, 2H), 7.03 (m, 6H), 6.51 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.12 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.10 - 2.63 (m, 3H), 2.60 - 2.00 (m, 5H). MS: 587.1 (M+1)+.
화합물 26
Figure pct00093
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (m, 1H), 8.05 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 1H), 7.25 - 6.78 (m, 6H), 6.38 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.11 - 2.72 (m, 3H), 2.66 - 2.29 (m, 3H), 2.23 - 1.86 (m, 2H). MS: 587.1 (M+1)+.
화합물 17
Figure pct00094
　
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.10 - 6.87 (m, 3H), 6.42 (m, 3H), 5.04 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.97 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 3.10 - 2.69 (m, 3H), 2.60 - 2.15 (m, 4H), 2.12 - 1.87 (m, 1H). MS: 587.2 (M+1)+.
화합물 28
Figure pct00095
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.19 (m, 1H), 7.79 - 7.33 (m, 3H), 7.28 - 7.06 (m, 4H), 7.06 - 6.83 (m, 4H), 6.47 - 6.32 (m, 2H), 5.09 - 4.91 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.09 - 2.60 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.53 - 1.99 (m, 5H). MS: 571.0 (M+1)+.
화합물 21
Figure pct00096
　
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.04 - 6.83 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 2.89 (m, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 3H), 2.26 - 1.84 (m, 3H). MS: 571.2 (M+1)+.
화합물 27
Figure pct00097
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 - 8.15 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.24 - 6.85 (m, 6H), 6.46 - 6.16 (m, 2H), 4.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.10 - 2.74 (m, 3H), 2.60 - 2.43 (m, 2H), 2.36 (m, 4H), 2.23 - 1.91 (m, 2H). MS: 571.2 (M+1)+.
화합물 15
Figure pct00098
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.25 - 6.96 (m, 5H), 6.89 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.12 - 4.96 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.14 - 2.74 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.51 - 2.28 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 1H). MS: 571.2 (M+1)+.
화합물 25
Figure pct00099
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 - 7.30 (m, 2H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 7.02 (s, 2H), 6.96 - 6.83 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.05 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.31 - 4.93 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.63 - 2.45 (m, 2H), 2.44 - 2.23 (m, 2H), 2.01 (m, 1H). MS: 625.1(M+1)+.
화합물 31
Figure pct00100
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.91 - 8.34 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.79 - 7.34 (m, 3H), 7.22 - 6.75 (m, 5H), 6.46 (s, 1H), 6.02 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 9.4, 3.1 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.13 - 2.76 (m, 3H), 2.68 - 1.83 (m, 5H). MS: 625.1(M+1)+.
화합물 39
Figure pct00101
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.65 (d, J = 23.6 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.59 - 7.29 (m, 3H), 7.26 - 6.71 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.10 - 2.62 (m, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.36 - 1.84 (m, 4H). MS: 625.1(M+1)+.
화합물 40
Figure pct00102
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 - 6.80 (m, 6H), 6.44 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.15 - 2.76 (m, 3H), 2.66 - 2.17 (m, 4H), 2.03 (s, 1H). MS: 625.1(M+1)+.
화합물 11
Figure pct00103
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 7.00 (s, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.06 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 2.93 (m, 3H), 2.59 - 2.39 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.02 (m, 1H). MS: 575.1 (M+1)+.
화합물 29
Figure pct00104
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.04 - 6.88 (m, 3H), 6.67 (m, 1H), 6.42 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.07 - 2.76 (m, 3H), 2.58 - 2.29 (m, 3H). MS: 575.0 (M+1)+.
화합물 12
Figure pct00105
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27 (m, 1H), 7.64 - 7.30 (m, 3H), 7.27 - 6.62 (m, 7H), 6.47 - 6.30 (m, 1H), 6.28 - 6.07 (m, 1H), 5.00 - 4.55 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.12 - 2.67 (m, 3H), 2.65 - 2.36 (m, 3H), 2.22 (m, 2H). MS: 575.1(M+1)+.
화합물 34
Figure pct00106
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.49 - 6.84 (m, 8H), 6.44 (s, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.07 - 4.74 (m, 1H), 4.25 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 3.10 - 2.67 (m, 3H), 2.63 - 1.85 (m, 5H), 1.25 (s, 1H). MS: 591.1(M+1)+.
화합물 35
Figure pct00107
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.34 (m, 4H), 7.25 - 6.79 (m, 6H), 6.46 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.12 - 2.70 (m, 3H), 2.63 - 1.87 (m, 6H). MS: 591.1(M+1)+.
화합물 48
Figure pct00108
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.59 - 8.19 (m, 2H), 7.82 - 7.57 (m, 2H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.01 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.89 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.21 - 2.69 (m, 3H), 2.61 - 1.88 (m, 5H). MS: 591.1(M+1)+.
화합물 33
Figure pct00109
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63 - 8.03 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.23 - 6.65 (m, 8H), 6.45 - 5.93 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.04 - 2.65 (m, 4H), 2.65 - 1.83 (m, 5H). MS: 591.1(M+1)+.
화합물 36
Figure pct00110
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.79 - 8.51 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.51 - 7.29 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.08 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.51 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.02 - 2.66 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.33 - 1.99 (m, 4H). MS: 582.1(M+1)+.
화합물 37
Figure pct00111
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.85 - 7.30 (m, 3H), 7.24 - 6.79 (m, 5H), 6.43 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 2.90 (m, 3H), 2.64 - 2.46 (m, 1H), 2.46 - 2.11 (m, 3H), 1.97 (m, 1H). MS: 582.1(M+1)+.
화합물 47
Figure pct00112
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 - 8.38 (m, 2H), 7.90 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.25 - 6.80 (m, 6H), 6.44 (s, 1H), 5.97 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.30 - 2.78 (m, 4H), 2.41 (m, 4H), 2.02 (s, 1H). MS: 582.1(M+1)+.
화합물 16
Figure pct00113
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 - 7.59 (m, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 6.97 (m, 3H), 6.38 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.09 - 2.77 (m, 3H), 2.67 - 2.44 (m, 2H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 2.10 - 1.92 (m, 1H). MS: 607.2 (M+1)+.
화합물 1
Figure pct00114
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.13 - 6.77 (m, 6H), 6.46 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.00 - 4.62 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.19 - 2.71 (m, 3H), 2.69 - 1.83 (m, 5H). MS: 451.2 (M+1)+.
화합물 22
Figure pct00115
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.15-8.01 (m, 1H), 7.62-7.52 (m, 1H), 7.31-6.69 (m, 9H), 6.24 (s, 1H), 5.65-4.66 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 3H), 1.76-0.83 (m, 4H). MS: 451.2 (M+1)+.
화합물 18
Figure pct00116
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (s, 1H), 8.48 - 8.26 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 7.13 - 6.89 (m, 3H), 6.55 - 6.14 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.90 (m, 3H), 2.64 - 2.40 (m, 2H), 2.34 - 1.99 (m, 3H). MS: 558.1 (M+1)+.
화합물 13
Figure pct00117
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 3H), 7.28 - 6.95 (m, 6H), 6.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.11 - 2.79 (m, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 2.27 - 2.11 (m, 1H). MS: 563.1 (M+1)+.
화합물 14
Figure pct00118
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 - 6.82 (m, 8H), 6.43 (s, 1H), 6.09 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.08 - 2.84 (m, 2H), 2.63 - 2.36 (m, 4H), 2.32 (m, 1H), 2.15 (m, 1H). MS: 563.1 (M+1)+.
화합물 23
Figure pct00119
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 - 7.49 (m, 2H), 7.39 (m, 4H), 7.24 - 6.82 (m, 4H), 6.38 (m, 3H), 5.94 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.10 - 2.59 (m, 3H), 2.59 - 1.99 (m, 6H). MS: 556.2 (M+1)+.
실시예 3. (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-5-옥소-1-(티아졸-4-일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
화합물 42 및 43은 이하의 프로토콜을 이용해서, 이하의 반응식에 따라서 제조하였다.
Figure pct00120
다이옥산(2㎖) 중 (2S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(200㎎, 0.417 m㏖), 4-브로모티아졸(0.045㎖, 0.626 mmol, 1.5 eq), K3PO4(124㎎, 0.585 mmol, 1.4 eq), CuI(8㎎, 0.1 eq) 및 트랜스-1,2-다이아미노사이클로헥산(0.24 eq)의 용액을 마이크로파 하에 30분 동안 110℃에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 표준 방법에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다.
(S)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-5-옥소-1-(티아졸-4-일)피롤리딘-2-카복스아마이드( 화합물 42)
Figure pct00121
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (m, 5H), 7.30 - 6.90 (m, 4H), 6.47 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.88 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.17 - 2.63 (m, 3H), 2.58 - 1.99 (m, 5H). MS: 563.1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-5-옥소-1-(티아졸-4-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(화합물 43)
Figure pct00122
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.60 (s, 1H), 8.06 - 7.56 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.22 - 6.79 (m, 5H), 6.42 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.14 - 2.70 (m, 4H), 2.63 - 2.21 (m, 4H). MS: 563.1 (M+1)+.
실시예 4. (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-5-옥소-1-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
화합물 44는 이하의 프로토콜을 이용해서, 이하의 반응식에 따라서 제조하였다.
Figure pct00123
화합물 44. 건조 DMF(20㎖) 중 (2S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸-아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(200㎎, 0.42 m㏖)의 용액에 NaH(20㎎, 0.84 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 이 0℃에서 0,5시간 동안 교반하고 나서 2-(브로모메틸)피리딘(106㎎, 0.42 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 이어서 실온까지 가온시키고 하룻밤 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물 100㎖에 서서히 적가방식으로 첨가하고 나서, EtOAc(3 x 20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 수성 LiCl로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 표준 방법에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 1H), 7.88 - 7.37 (m, 3H), 7.19 - 5.95 (m, 10H), 5.14 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.81 - 1.57 (m, 6H). MS: 571.2 (M+1)+.
실시예 5. (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시-2-(피리미딘-2-일아미노)프로판아마이드의 제조.
화합물 9는 이하의 프로토콜을 이용해서, 이하의 반응식에 따라서 제조하였다.
Figure pct00124
단계 A: (S)-2-옥소옥사졸리딘-4-카복실산. 　 물(4㎖) 중 NaOH(0.8g, 20 m㏖)의 용액에 (S)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-3-하이드록시프로판산(1g, 4.2 m㏖)을 0℃에서 3분에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 얻어진 용액 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각 후, 이 용액을 2N HCl에 의해 pH=1 내지 2로 조정하였다. 이 혼합물을 EtOAc(4 x 10㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중 농축시켜 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.93 - 12.30 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.49 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.32 (m, 2H); MS: 130.0 (M-1)-.
단계 B: (4S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로-페닐)-2-옥소옥사졸리딘-4-카복스아마이드.　 2-클로로벤즈알데하이드(160㎎, 1.14 m㏖), 3-플루오로아닐린(127㎎, 1.14 m㏖), (S)-2-옥소옥사졸리딘-4-카복실산(150㎎, 1.14 m㏖) 및 1,1-다이플루오로-3-아이소사이아노사이클로뷰탄(181㎎, 순도 90%, 1.37 m㏖)을 UGI 반응에 이용하여 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.　 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.15-8.01 (m, 1H), 7.62-7.52 (m, 1H), 7.31-6.69 (m, 9H), 6.24 (s, 1H), 5.65-4.66 (m, 4H), 2.60 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 3H), 1.76-1.51 (m, 5H), 1.29-0.83 (m, 5H); MS: 482.1 (M+1)+.
단계 C: (S)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-N-(3- -플루오로페닐)-2-옥소-3-(피리미딘-2-일)옥사졸리딘-4-카복스아마이드 및 (S)-N-((S)-1-(2-클로로-페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-2-옥소-3-(피리미딘-2-일)옥사졸리딘-4-카복스아마이드. 1,4-다이옥산(15㎖) 중 (4S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로-뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-4-카복스아마이드(350㎎, 0.73 m㏖), 2-브로모피리미딘(150㎎, 0.94 m㏖), Cs2CO3(500㎎, 1.52 m㏖), Pd2(dba)3(66㎎, 0.07 m㏖) 및 잔트-포스(42㎎, 0.07 m㏖)의 용액을 18시간 동안 80℃에서 N2 하에 교반하고 나서, 셀라이트 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔사를 표준 방법에 의해 정제시켜 (S)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-2-옥소-3-(피리미딘-2-일)옥사졸리딘-4-카복스아마이드( 8 )를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.95 (s, 0.8H), 7.74 (s, 0.2H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1.6H), 7.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 - 6.94 (m, 4.3H), 6.73 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 73.8 Hz, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 8.6, 4.8 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.21 (s, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H); MS: 560.1 (M+1)+, 및 (S)-N-((S)-1-(2-클로로-페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로-뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로-페닐)-2-옥소-3-(피리미딘-2-일)옥사졸리딘-4-카복스아마이드( 9 ). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.13 - 6.86 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 6.38 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 8.7, 4.8 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.50 (m, 2H). MS: 560.1 (M+1)+.
실시예 6. (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-6-옥소-1-(피리미딘-2-일)피페리딘-2-카복스아마이드의 제조
화합물 19 및 20은 이하의 프로토콜을 이용해서, 이하의 반응식에 따라서 제조하였다.
Figure pct00125
단계 A. (S)-6-옥소피페리딘-2-카복실산. 20% AcOH(5㎖) 중 (S)-2-아미노헥산이산(470㎎, 2.9 m㏖)의 용액을 110℃에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 EtOH(10㎖) 중에 용해시켰다. 미반응 아미노산을 석출시키고, 여과 제거하였다. 여과액을 농축시켜 조질의 목적으로 하는 생성물을 수득하였으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다. MS: 142.1 (M-1)-.
단계 B. (S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로-페닐)-6-옥소피페리딘-2-카복스아마이드. 3-플루오로아닐린(217㎎, 1.96 m㏖), 2-클로로-벤즈알데하이드(274㎎, 1.96 m㏖), (S)-6-옥소피페리딘-2-카복실산(280㎎, 1.96 m㏖) 및 1,1-다이플루오로-3-아이소사이아노사이클로뷰탄(280㎎, 1.96 m㏖)을 UGI 반응에 이용하여 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. MS: 494.1 (M+1)+.
단계 C. (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-6-옥소-1-(피리미딘-2-일)피페리딘-2-카복스아마이드 및 (S)-N-((R)-1-(2-클로로-페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-6-옥소-1-(피리미딘-2-일)피페리딘-2-카복스아마이드 1,4-다이옥산(15㎖) 중 (1R)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-3-옥소-2-(피리미딘-2-일)사이클로헥산카복스아마이드(250㎎, 0.51 m㏖), 2-브로모피리미딘(121㎎, 0.76 m㏖), Cs2CO3(331㎎, 1.01 m㏖), Pd2(dba)3(46㎎, 0.05 m㏖) 및 잔트-포스(29㎎, 0.04 m㏖)로 이루어진 혼합물을 N2 하에 80℃에서 하룻밤 교반하고 나서 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔사를 표준 방법에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로-페닐)-6-옥소-1-(피리미딘-2-일)피페리딘-2-카복스아마이드(화합물 19). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.26 - 6.95 (m, 6H), 6.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.77 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.01 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.85 - 2.28 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.81 (s, 2H). MS: 571.1 (M+1)+.
(S)-N-((R)-1-(2-클로로-페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로-페닐)-6-옥소-1-(피리미딘-2-일)피페리딘-2-카복스아마이드(화합물 20). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.99 (m, 1H), 7.56 - 7.32 (m, 1H), 7.27 - 6.85 (m, 6H), 6.72 (s, 1H), 6.51 (m, 1H), 4.67 - 4.48 (m, 1H), 4.34 - 4.01 (m, 1H), 2.95 - 2.60 (m, 2H), 2.59 - 2.40 (m, 1H), 2.40 - 2.19 (m, 2H), 2.15 - 2.00 (m, 2H), 1.97 - 1.59 (m, 4H). MS: 571.1 (M+1)+.
실시예 7.　(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-5-옥소-4-(피리미딘-2-일)몰폴린-3-카복스아마이드의 제조
화합물 30은 이하의 프로토콜을 이용해서, 이하의 반응식에 따라서 제조하였다.
Figure pct00126
단계 A:　 (S)-3-하이드록시-2-(4-메톡시벤질아미노)프로판산. 　 (S)-2-아미노-3-하이드록시-프로판산(8.4g, 80 m㏖)을 H2O(40㎖) 중 NaOH(3.2g, 80 m㏖)의 용액에 용해시켰다. 10℃까지 냉각 후, 4-메톡시벤즈알데하이드(21.7g, 160 m㏖)를 적가방식으로 10분에 걸쳐서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 나서 0℃로 냉각시켰다. NaBH4(1.67g, 44 m㏖)를 조금씩 첨가하고 얻어진 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 Et2O(2 x 50㎖)로 세척하고. 수성 상을 2N HCl로 0℃에서 pH 4.5로 조정하였다. 석출물을 여과시키고, 석유 에터(20㎖) 세척 후, 진공 중 건조시켜 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.　 MS: 226.1 (M+1)+.
단계 B:　 (S)-벤질 4-(4-메톡시벤질)-5-옥소몰폴린-3-카복실레이트. 　 (S)-3-하이드록시-2-((4-메톡시벤질)아미노)프로판산(5.0g, 22 m㏖)을 H2O(60㎖) 중 NaOH(1.15g, 29 m㏖)의 용액에 용해시켰다. 0℃로 냉각 후, 2-클로로아세틸 클로라이드(3.6㎖, 44 m㏖)를 적가방식으로 첨가하고 나서 수성 NaOH(30중량%)를 첨가하여 pH=13을 유지시켰다. 더욱 4시간 동안 교반 후, 이 반응물을 0℃로 냉각시키고, 2N HCl로 산성화시켜 pH = 2 내지 3으로 조정하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(2 x 30㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 아세톤(150㎖)에 용해시키고 나서 BnBr(9.7g, 51 m㏖) 및 DIPEA(19㎖, 111 m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 356.1 (M+1)+.
단계 C:　 (S)-벤질 5-옥소몰폴린-3-카복실레이트. CH3CN(5㎖) 및 H2O(5㎖) 중 (S)-벤질 4-(4-메톡시벤질)-5-옥소몰폴린-3-카복실레이트(200㎎, 0.56 m㏖)의 용액에 CAN(세릭 암모늄 나이트레이트)(1.5g, 2.8 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. DIPEA를 0℃에서 첨가하여 pH를 6 내지 7로 조정하고, 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 236.1 (M+1)+.
단계 D:　 (S)-5-옥소몰폴린-3-카복실산. MeOH(8㎖) 중 (S)-벤질 5-옥소몰폴린-3-카복실레이트(160㎎, 0.7 m㏖)의 혼합물에 10% Pd/C(약 5㎎)을 첨가하였다. 이 반응물을 수소 분위기 하에서 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고 진공 중 농축시켜 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 146.1 (M+1)+.
단계 E:　 (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-5-옥소몰폴린-3-카복스아마이드. 　 3-클로로벤즈알데하이드(104㎎, 0.74 m㏖), 3-플루오로아닐린(83㎎, 0.74 m㏖), 　(S)-5-옥소몰폴린-3-카복실산(108㎎, 0.74 m㏖) 및 1,1-다이플루오로-3-아이소사이아노사이클로뷰탄(248㎎, 1.48 m㏖)을 UGI 반응에 이용해서 목적으로 하는 생성물을 수득하였다.　 MS: 496.1 (M+1)+.
단계 F:　화합물 30. 　1,4-다이옥산(4㎖) 중 (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로-사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-5-옥소몰폴린-3-카복스아마이드(100㎎, 0.2 m㏖), 2-브로모피리미딘(36㎎, 0.22 m㏖), Pd2(dba)3(28㎎, 0.03 m㏖), 잔트포스(XantPhos)(16㎎, 0.03 m㏖) 및 Cs2CO3(160㎎, 0.5 m㏖)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 실온까지 냉각시키고 여과시켰다. 고형물을 DCM(2 x 20㎖)으로 세척하였다. 여과액을 증발시키고 잔사를 표준 방법에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다.　 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 7.09 - 6.90 (m, 3H), 6.87 (m, 1H), 6.68 - 6.33 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.43 - 4.22 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.63 - 2.26 (m, 2H). MS: 474.1 (M+1)+.
실시예 8.
이하의 유사체들은, 위에서 기재된 시약 및 용매를 이용해서 적절한 알데하이드, 아민, 카복실산, 아이소사이아나이드 및 할로-치환된 방향족 고리 또는 복소환식 (헤테로방향족) 고리를 이용하여 위에서 기술된 절차를 통해서 합성하고 표준 방법을 통해서 정제시켰다.
(2S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로펜틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-5-옥소-1-(피리미딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(라세미체) - 화합물 73
Figure pct00127
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 - 6.85 (m, 5H), 6.47 (s, 1H), 5.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.64 - 2.47 (m, 2H), 2.40 - 1.65 (m, 8H). MS: 572.2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 64
Figure pct00128
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.13 - 6.81 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 3.10 - 2.82 (m, 3H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.06 - 1.88 (m, 2H). MS: 582.1 (M+1)+.
(S)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-((S)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소-1-페닐에틸)-N-(3-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 138
Figure pct00129
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 - 7.15 (m, 6H), 7.14 - 6.92 (m, 4H), 6.65 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.15 - 2.77 (m, 3H), 2.68 - 1.91 (m, 5H). MS: 548.2 (M+1)+.
(S)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-((S)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 149
Figure pct00130
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (m, 1H), 8.50 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 - 7.14 (m, 4H), 7.13 - 6.69 (m, 5H), 6.25 (m, 2H), 4.88 (dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.21 - 2.72 (m, 3H), 2.65 - 1.88 (m, 5H).MS: 566.2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리미딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 68
Figure pct00131
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.95 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.34 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 6.92 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.81 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 2.91 (m, 3H), 2.64 - 2.26 (m, 4H), 2.01 (s, 1H). MS: 583.1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리미딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 85
Figure pct00132
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.98 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 11.2, 5.7 Hz, 2H), 7.06 (m, 5H), 6.52 (s, 1H), 5.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 2.93 (dd, J = 18.6, 8.9 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 1H), 1.97 (m, 7H), 1.57 - 1.38 (m, 2H). MS: 611.2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3,5-다이플루오로-페닐)-5-옥소-1-(피리미딘-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 70
Figure pct00133
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.69 (dd, J = 9.8, 7.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.07 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.11 - 2.83 (m, 3H), 2.64 - 2.34 (m, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 1H). MS: 576.1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3,5-다이플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 71
Figure pct00134
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.60 - 8.46 (m, 1H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.14 - 7.00 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.02 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.98 - 4.74 (m,1H), 4.39 - 4.10 (m, 1H), 3.11 - 2.67 (m, 3H), 2.64 - 1.95 (m, 5H). MS: 600.1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리미딘-2-일)-N-(3,5-다이플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 86
Figure pct00135
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.84 (m, 2H), 6.71 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.00 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.15 - 2.80 (m, 3H), 2.67 - 2.26 (m, 4H), 2.08 (dt, J = 9.7, 8.1 Hz, 1H). MS: 601 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-5-옥소-N-(3-설파모일페닐)피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 53
Figure pct00136
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.25 - 6.80 (m, 6H), 6.40 (s, 1H), 5.61 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 2.99 - 2.79 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 13.7, 9.9 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.03 - 1.74 (m, 5H), 1.56 - 1.36 (m, 2H). MS: 610.2 (M+1)+.
(2S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-(4,4-다이플루오로사이클로헥실아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3,5-다이플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 81
Figure pct00137
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 9.3, 3.2 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 2.12 (m, 1H), 2.03 (s, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.68 - 1.35 (m, 3H), 0.85 - 0.95 (m, 1H). MS: 628.2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리미딘-2-일)-N-(3,5-다이플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 87
Figure pct00138
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.97 (d, J = 4.8 Hz, 하나 H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 하나 H), 7.46 - 7.34 (m, 2 H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 하나 H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 하나 H), 7.00 - 6.87 (m, 2 H), 6.70 (t, J = 8.6 Hz, 하나 H), 6.48 (s, 하나 H), 5.64 (d, J = 7.7 Hz, 하나 H), 4.86 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 하나 H), 3.98 (d, J = 7.7 Hz, 하나 H), 2.96 - 2.86 (m, 하나 H), 2.63 - 2.55 (m, 하나 H), 2.37 - 2.29 (m, 하나 H), 2.15 - 1.99 (m, 5 H), 1.96 - 1.77 (m, 2 H), 1.61 - 1.34 (m, 2 H). MS: 629.2 (M+1)+.
(S)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-((S)-1-(2,4-다이클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로-사이클로뷰틸)-아미노)-2-옥소에틸)-N-(3,5-다이플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 196
Figure pct00139
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.99 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.12 - 2.95 (m, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.66 - 2.32 (m, 3H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H). MS: 634.1 (M+1)+.
(S)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-((S)-1-(2,5-다이클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)-아미노)-2-옥소에틸)-N-(3,5-다이플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 201
Figure pct00140
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 5.0, 0.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.30 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.76 (tt, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 9.3, 3.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.28 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.65 - 2.32 (m, 3H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 1H).MS: 634.1 (M+1)+.
(S)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-((S)-1-(2,6-다이클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 63
Figure pct00141
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.84 - 4.75 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 3H), 2.65 - 2.42 (m, 4H), 2.18 - 2.02 (m, 1H). MS: 616.1 (M+1)+.
(S)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-((S)-1-(2,6-다이클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3,5-다이플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 199
Figure pct00142
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.22 (m, 5H), 6.91 (s, 1H), 6.81 (tt, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.23 - 2.92 (m, 3H), 2.69 - 2.39 (m, 4H), 2.23 - 2.02 (m, 1H). MS: 634.2 (M+1)+.
(2S)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(1-(2,3-다이클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로-사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-N-(3,5-다이플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(라세미체) - 화합물 195
Figure pct00143
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.9, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.17 - 6.68 (m, 4H), 6.53 - 6.41 (m, 1H), 6.32 - 6.12 (m, 1H), 4.90 - 4.65 (m, 1H), 4.41 - 4.05 (m, 1H), 3.13 -2.01 (m, 8H). MS: 634.1 (M+1)+.
(S)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-((S)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸)-N-(3,5-다이플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 208
Figure pct00144
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63 (s, 1H), 8.40 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.2 Hz, 3H), 6.62 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.14 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 2.56 - 2.22 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 1H). MS: 584.2 (M+1)+.
(S)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-((S)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소-1-페닐에틸)-N-(3,5-다이플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 210
Figure pct00145
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 8.2, 5.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.71 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.38 - 2.25 (m, 2H), 2.07 (m, 1H). MS: 566.2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(3-클로로피리딘-2-일)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3,5-다이플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 198
Figure pct00146
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.76 - 6.56 (m, 2H), 6.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.04 - 5.01 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.51 - 2.37 (m, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 2.07 - 2.02 (m, 1H). MS: 601.1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-5-옥소-N-(3-설파모일페닐)피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 84
Figure pct00147
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.57 - 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.87 (m, 2H), 6.82 - 6.81 (m, 1H), 6.55 - 6.43 (m, 1H), 6.27 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 3H), 2.63 - 2.24 (m, 4H), 2.09 - 2.00 (m, 1H). MS: 643.1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-사이아노-페닐)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 128
Figure pct00148
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.58 - 7.27 (m, 4H), 6.93 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.10 - 2.82 (m, 3H), 2.37 - 2.52(m, 3H), 2.21 - 2.23 (m, 1H), 1.89 - 1.99 (m, 1H). MS: 589.1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-사이아노페닐)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 166
Figure pct00149
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.49 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 8.22 - 8.32 (m, 1H), 7.61 - 7.27 (m, 4H), 7.17 - 7.19 (m, 2H), 6.90 - 7.00 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 2.99 - 2.80 (m, 1H), 2.56 - 2.58 (m, 1H), 2.21 - 2.24 (m, 1H), 1.70 - 2.10 (m, 6H), 1.41 - 1.44 (m, 2H). MS: 617.2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-사이아노페닐)-1-(4-사이아노피리미딘-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 167
Figure pct00150
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.91 - 9.00 (m, 1H), 8.33 - 8.17 (m, 1H), 7.62 - 7.32 (m, 5H), 7.20 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.02 - 7.06 (m, 1H), 6.95 - 6.83 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.05 - 5.88 (m, 1H), 4.72 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 2.91 - 3.05 (m, 3H), 2.70 - 2.25 (m, 4H), 2.13 - 1.92 (m, 1H). MS: 590.1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-사이아노페닐)-1-(4-사이아노피리미딘-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 178
Figure pct00151
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.99 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.54 - 7.28 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 7.04 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.64 - 5.44 (m, 1H), 4.74 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 2.94 (dd, J = 17.8, 9.4 Hz, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.41 - 2.24 (m, 1H), 2.10 - 1.82 (m, 7H). MS: 618.2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-사이아노-5-플루오로페닐)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 177
Figure pct00152
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 12.6, 6.3 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 13.9, 6.7 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 3.12 - 2.94 (m, 2H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.67 - 2.29 (m, 3H), 2.23 - 1.92 (m, 2H). MS: 607.1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(4,4-다이플루오로사이클로헥실아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-사이아노-5-플루오로페닐)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 184
Figure pct00153
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.25 - 8.03 (m, 1H), 7.52 - 7.28 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.01 (dt, J = 14.1, 10.1 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.58 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.05 - 3.86 (m, 1H), 3.04 - 2.81 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.36 - 1.70 (m, 7H), 1.58 - 1.31 (m, 3H). MS: 636.2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-사이아노-5-플루오로페닐)-1-(4-사이아노피리미딘-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 185
Figure pct00154
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.50 - 7.32 (m, 3H), 7.23 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.72 - 2.49 (m, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.17 - 1.67 (m, 7H), 1.43 (m, 2H). MS: 637.2 (M+1)+.
(S)-N-(3-사이아노-5-플루오로페닐)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-((S)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸-아미노)-2-옥소-1-페닐에틸)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 211
Figure pct00155
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.23 (m, 5H), 6.97 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 6.20 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.70 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.85 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.59 - 2.48 (m, 1H), 2.49 - 2.29 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H). MS: 573.2 (M+1)+.
(S)-N-(3-사이아노-5-플루오로페닐)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-((S)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 207
Figure pct00156
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.78 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.04 - 7.83 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.14 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 4.00 - 3.82 (m, 1H), 3.09 - 2.67 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.83 (s, 1H), 1.27 - 1.05 (m, 1H). MS: 591.2 (M+1)+.
(2S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(라세미체) - 화합물 91
Figure pct00157
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.10 - 8.03 (m, 4H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.27 - 6.84 (m, 3H), 6.51 - 6.01 (m, 2H), 4.84 - 4.70 (m, 1H), 4.36 - 4.20 (m, 1H), 3.25 - 1.86 (m, 8H). MS: 583.1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 176
Figure pct00158
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.95 - 8.70 (m, 1H), 8.49 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.36 - 8.11 (m, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.48 - 6.41(m, 1H), 6.30 - 6.21 (m, 1H), 4.84 - 6.79 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 3.11 - 2.74 (m, 3H), 2.65 - 1.91 (m, 5H). MS: 583.1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(4,4-다이플루오로사이클로헥실아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 193
Figure pct00159
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.40 - 8.27 (m, 1H), 8.21 - 8.04 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.20 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.52 - 6.34 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.22 - 1.71 (m, 7H), 1.31 (s, 3H). MS: 611.2 (M+1)+.
(S)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-((S)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소-1-페닐에틸)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 147
Figure pct00160
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.86 (m, 1H), 8.39 (m, 2H), 8.03 (m, 1H), 7.28 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 6.98 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.26 - 2.82 (m, 3H), 2.69 - 1.88 (m, 5H). MS: 549.2 (M+1)+.
(S)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-((S)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 148
Figure pct00161
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.99 - 8.60 (m, 1H), 8.55 - 7.97 (m, 3H), 7.35 - 7.19 (m, 3H), 7.07 - 6.89 (m, 3H), 6.36 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.22 - 2.79 (m, 3H), 2.64 - 1.85 (m, 5H). MS: 567.2 (M+1)+.
(S)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-((S)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소-1-페닐에틸)-N-(5-아이소사이아노피리딘-3-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 212
Figure pct00162
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.34 (s, 1H), 8.87 - 8.56 (m, 4H), 8.41 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.54 (s, 7H), 7.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 6.35 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 2.99 (m, 5H), 2.73 - 2.20 (m, 7H), 2.07 (s, 2H). MS: 556.2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-1-(3-사이아노-페닐)-N-(1H-인다졸-7-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 186
Figure pct00163
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 - 8.71 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 - 7.49 (m, 1H), 7.36 - 7.34 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.83-6.76 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.07 - 5.07 (m, 1H), 4.38 - 4.33 (m, 1H), 3.05 - 2.91 (m, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.53 - 2.46 (m, 2H), 2.03- 1.99 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H). MS: 603.2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(4,4-다이플루오로사이클로헥실아미노)-2-옥소에틸)-3-(3-사이아노페닐)-N-(1H-인다졸-7-일)-2-옥소옥사졸리딘-4-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 142
Figure pct00164
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.03 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 - 8.54 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.58 - 8.56 (m, 1H), 8.50 - 8.48 (m, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 2H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 6.80 - 6.78 (m, 1H), 6.72 - 6.68 (m, 1H), 6.33 (s, 2H), 5.70 - 5.69 (m, 1H), 4.99 - 4.97 (m, 1H), 4.05 - 4.03 (m, 1H), 2.78 - 2.95 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.08 - 4.99 (m, 6H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.67 - 1.63 (m, 1H), 1.58 - 1.62 (m, 1H). MS: 633.2 (M+1)+.
(2S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(1H-인다졸-4-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(라세미체) - 화합물 152
Figure pct00165
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.05 (m, 1H), 8.70 (m, 2H), 8.54 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.80 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 - 6.97 (m, 1H), 6.92 - 6.79 (m, 1H), 6.77 - 6.70 (m, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.20 - 4.01 (m, 1H), 3.05 - 2.78 (m, 2H), 2.68 - 2.52 (m, 2H), 2.49 - 2.26 (m, 2H), 2.22 - 1.53 (m, 2H). MS: 604.2 (M+1)+.
(S)-N-(3-(1H-피라졸-4-일)페닐)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 200
Figure pct00166
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.73 - 8.54 (m, 2H), 8.14 - 7.91 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.28 (m, 4H), 7.25 - 6.92 (m, 4H), 6.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.54 - 6.39 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, 1H), 4.31 - 4.05 (m, 1H), 3.00 - 2.73 (m, 3H), 2.64 - 2.00 (m, 5H). MS: 630.2 (M+1)+.
(2S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리미딘-2-일)-5-옥소-N-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피롤리딘-2-카복스아마이드(라세미체) - 화합물 180
Figure pct00167
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.96 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.10 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 4.89 - 4.67 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.22 - 2.75 (m, 3H), 2.70 - 1.92 (m, 5H). MS: 649.1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 181
Figure pct00168
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.44 (m, 1H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.21 - 6.83 (m, 6H), 6.44 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.28 - 6.13 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.10 - 2.66 (m, 3H), 2.65 - 1.84 (m, 5H). MS: 630.1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리미딘-2-일)-N-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 194
Figure pct00169
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.04 - 8.59 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 4H), 6.96 (m, 3H), 6.36 (m, 2H), 4.81 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 1H), 3.15 - 2.69 (m, 2H), 2.69 - 1.86 (m, 5H). MS: 631.1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2C)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 129
Figure pct00170
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.38 - 7.08 (m, 3H), 6.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 6.89 - 6.66 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.09 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 9.3, 3.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.72 (m, 3H), 3.01 (dd, J = 7.5, 4.0 Hz, 3H), 2.65 - 2.23 (m, 4H), 2.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H). MS: 594.2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸-아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리미딘-2-일)-N-(3-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 164
Figure pct00171
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.92 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 7.04 - 6.82 (m, 3H), 6.73 (s, 2H), 6.48 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.18 (m, 1H), 4.88 - 4.85 (m, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.01 - 2.81 (m, 3H), 2.58 - 2.49 (m, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 1H). MS: 595 (M+1)+.
(2S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리미딘-2-일)-N-(3-사이클로프로폭시페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(라세미체) - 화합물 192
Figure pct00172
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.06 - 8.88 (m, 1H), 7.61 - 7.30 (m, 4H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.08 - 6.92 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.04 (m, 3H), 5.57 - 5.14 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.77 - 4.10 (m, 3H), 3.15 - 2.75 (m, 3H), 2.68 - 2.47 (m, 2H), 2.45 - 2.21 (m, 3H), 2.20 - 1.90 (m, 1H). MS: 621.1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-(하이드록시메틸)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 131
Figure pct00173
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.94 - 7.70 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 4H), 7.02 - 6.87 (m, 2H), 6.44 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 9.3, 3.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 1H), 3.07 - 2.85 (m, 3H), 2.65 - 2.17 (m, 4H), 2.01 (s, 2H). MS: 594.2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-(1-하이드록시사이클로프로필)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 140
Figure pct00174
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 8.52 - 8.44 (m, 1H), 7.64 - 7.30 (m, 3H), 7.22 - 6.90 (m, 5H), 6.42 - 6.38 (m, 1H), 6.03 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.05 - 2.82 (m, 3H), 2.60 - 1.88 (m, 5H), 1.21 (d, J = 3.2 Hz, 4H). MS: 620.2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2C)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 179
Figure pct00175
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.70 (m, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 4H), 7.11 (m, 2H), 7.01 - 6.72 (m, 2H), 6.45 (m, 2H), 5.05 - 4.76 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.13 - 2.58 (m, 3H), 2.42 (m, 4H), 2.09 - 1.83 (m, 1H), 1.33 (s, 6H). MS: 622.2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소eth-일)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 150
Figure pct00176
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.48 (m, 1H), 7.26 - 6.83 (m, 7H), 6.53 - 6.42 (m, 2H), 4.91 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.02 - 2.72 (m, 3H), 2.58 - 1.85 (m, 6H), 1.63 (s, 2H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 8.6 Hz, 4H). MS: 640.2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 155
Figure pct00177
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.80 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.24 (m, 4H), 7.06 (s, 3H), 6.64 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.01 (m, 3H), 2.68 - 2.27 (m, 4H), 2.12 (s, 1H), 1.44 (s, 1H), 1.29 (d, J = 9.0 Hz, 6H). MS: 639.2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-(2-하이드록시에틸)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 160
Figure pct00178
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 2H), 7.09 - 6.87 (m, 4H), 6.39 - 6.45 (m, 1H), 6.05 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.12 - 2.79 (m, 4H), 2.74 - 2.16 (m, 5H), 1.99 - 2.07 (m, 1H). MS: 608.2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-(2-하이드록시에톡시)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 130
Figure pct00179
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.28 (m, 2H), 7.18 - 7.21 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.75 - 6.77 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.94 (dd, J = 9.3, 3.4 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.79 - 4.06 (m, 4H), 3.07 - 2.80 (m, 3H), 2.58 - 2.21 (m, 4H), 1.87 - 2.00 (m, 2H). MS: 624.2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-5-((S)-메틸설피닐)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 190
Figure pct00180
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.02 - 7.78 (m, 1H), 7.33 (s, 3H), 7.21 (m 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.16 - 2.82 (m, 3H), 2.71 (s, 1H), 2.65 - 2.47 (m, 2H), 2.41 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.09 (m, 1H). MS: 644.1 (M+1)+.
(2S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-(메틸설포닐)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 96
Figure pct00181
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.84 - 8.11 (m, 3H), 7.93 - 7.35 (m, 4H), 7.25 - 6.75 (m, 2H), 6.64 - 5.94 (m, 2H), 4.89 - 4.69 (m, 1H), 4.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.13 - 2.74 (m, 6H), 2.68 - 2.48 (m, 2H), 2.46 - 2.15 (m, 3H), 2.04 (s, 1H). MS: 642.1 (M+1)+.
(2S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리미딘-2-일)-N-(3-(메틸설포닐)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(라세미체) - 화합물 102
Figure pct00182
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.93 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.50 - 8.15 (m, 1H), 7.94 - 7.71 (m, 2H), 7.66 - 7.46 (m, 1H), 7.38 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 1H), 7.05 - 6.87 (m, 2H), 6.74 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 4.72 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.90 - 2.75 (m, 3H), 2.56 - 2.19 (m, 5H), 1.98 (m, 1H). MS: 643.1 (M+1)+.
(2S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-(메틸설포닐)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(라세미체) - 화합물 95
Figure pct00183
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 - 8.13 (m, 3H), 8.02 - 7.37 (m, 4H), 7.24 - 6.87 (m, 2H), 6.51 - 6.39 (m, 1H), 5.77 - 5.28 (m, 1H), 4.89 - 4.65 (m, 1H), 3.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.16 - 2.73 (m, 4H), 2.68 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.20 (m, 1H), 2.03 (m, 8H), 1.44 (m, 2H). MS: 670.2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2C)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리미딘-2-일)-N-(3-(메틸설포닐)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 103
Figure pct00184
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.94 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 8.56 - 8.15 (m, 1H), 7.97 - 7.62 (m, 2H), 7.56 - 7.29 (m, 3H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 - 6.84 (m, 2H), 6.51 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 3.2, 7.4 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.93 - 2.72 (m, 3H), 2.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.37 - 2.20 (m, 1H), 2.13 - 1.78 (m, 7H), 1.63 - 1.40 (m, 2H). MS: 671 (M+1)+.
(2S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-5-(메틸설포닐)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(라세미체) - 화합물 110
Figure pct00185
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45-8.79 (m, 2H), 8.40 - 8.13 (s, 1H), 8.09 - 7.67 (m, 1H), 7.63 - 7.30 (m, 2H), 7.23 - 6.87 (m, 3H), 6.55 - 6.30 (m, 1H), 6.22 - 5.94 (m, 1H), 4.96 - 4.61 (m, 1H), 4.26 (m, 4H), 3.16 - 1.87 (m, 7H), 1.27 (d, 1H). MS: 660.1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리미딘-2-일)-N-(3-플루오로-5-(메틸설포닐)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 109
Figure pct00186
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.96 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 7.37 (d, J = 4.9 Hz, 5H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 7.01 (dt, J = 7.1 Hz, 6H), 6.40 - 6.60 (m, 3H), 6.06 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 4.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.35 (m, 4H), 3.14 - 1.87 (m, 8H). MS: 661.1 (M+1)+.
(2S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-5-(메틸설포닐)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(라세미체) - 화합물 105
Figure pct00187
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.96 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 3H), 7.23 (m, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.14 - 6.94 (m, 3H), 6.68 (m, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.75 (q, J = 4.0, 2.1 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.26 - 2.92 (m, 3H), 2.67 - 2.36 (m, 2H). MS: 688.1 (M+1)+.
(2S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리미딘-2-일)-N-(3-플루오로-5-(메틸설포닐)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 108
Figure pct00188
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.97 (s, 1H), 8.20 - 8.60 (m, 1H), 8.09 - 7.68 (m, 1H), 7.63 - 7.32 (m,5H), 7.22 - 6.93 (m, 3H), 6.64 - 6.03 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 4.60 - 4.85 (m, 1H), 3.21 - 1.70 (m, 12H), 1.50 - 1.14 (m, 2H). MS: 689.1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리미딘-2-일)-N-(3-플루오로-5-(메틸설포닐)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 168
Figure pct00189
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.0 (s, 1H), 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.56 - 7.00 (m, 7H), 6.58 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.00-0.88 (m, 15H). MS: 689.1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-(메틸설폰아마이도)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 159
Figure pct00190
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.78 (s, 1H), 8.84 - 8.61 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.49 - 7.15 (m, 3H), 7.15 - 6.79 (m, 4H), 6.25 (m, 1H), 4.89 - 4.74 (m, 1H), 4.19 - 4.04 (m, 1H), 3.03 - 2.83 (m, 3H), 2.72 - 2.59 (m, 3H), 2.54 (m, 2H), 2.44 - 2.28 (m, 1H), 1.99 (m, 2H). MS: 657.1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-(다이메틸아미노)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 161
Figure pct00191
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.50 - 8.41 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 6.99 - 6.86 (m, 3H), 6.56 - 6.47 (m, 2H), 6.37 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 1H), 3.07 - 2.70 (m, 8H), 2.61 - 2.42 (m, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.01 - 1.97 (m, 1H). MS: 607.2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(2-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 187
Figure pct00192
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (m, 1H), 8.48 (m, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.28 - 6.72 (m, 7H), 6.59 - 5.79 (m, 2H), 4.86 - 4.78 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 3H), 2.66 - 2.01 (m, 5H). MS: 582.1 (M+1) +.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(2,3-다이플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 188
Figure pct00193
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (m, 1H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 2H), 7.01 - 6.83 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.42 - 5.85 (m, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.13 - 2.78 (m, 3H), 2.68 - 2.28 (m, 4H), 2.25 - 2.04 (m, 1H). MS: 600.1 (M+1) +.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(2,5-다이플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 197
Figure pct00194
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (m, 1H), 8.54 - 8.41 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.13 - 6.88 (m, 3H), 6.81-6.80 (m, 1H), 6.61 - 6.31 (m, 1H), 5.91 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.86-4.79 (m,1H), 4.29 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.12 - 2.85 (m, 3H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 2.43 - 2.24 (m, 2H), 2.23 - 2.06 (m, 1H). MS: 600.1 (M+1) +.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(1H-인다졸-5-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 203
Figure pct00195
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.13 - 7.88 (m, 1H), 7.44-7.32(m, 2H), 7.28 - 7.00 (m, 4H), 6.99 - 6.79 (m, 2H), 6.48 (m, 1H), 5.75 - 5.48 (m, 1H), 5.06 - 4.75 (m, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.10 - 2.77 (m, 1H), 2.63 - 2.44 (m, 1H), 2.37 - 2.20 (m, 1H), 2.15 - 1.77 (m, 7H), 1.42 (m, 2H). MS: 632.2 (M+1) +.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(1H-인다졸-6-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 205
Figure pct00196
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 8.57 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 8.23 - 7.76 (m, 2H), 7.54 - 7.30 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.04 - 6.86 (m, 3H), 6.47 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 2.97 (m, 3H), 2.65 - 2.20 (m, 4H), 1.99 (m, 1H). MS: 604.2 (M+1) +.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(1H-인다졸-6-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 136
Figure pct00197
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.41 - 9.94 (m, 1H), 8.79 (s,1H), 8.57 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.28 - 8.09 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 - 6.98 (m, 1H), 6.46 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.06 - 4.76 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.92 (dd, 1H), 2.63 - 2.49 (m, 1H), 2.31 (s, 1H), 2.03 (m, 6H), 1.45 (s, 2H). MS: 632.2 (M+1) +.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(1H-인다졸-5-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 175
Figure pct00198
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.64 - 8.46 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 - 7.92 (m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.24 - 7.02 (m, 2H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 6.49 - 6.45 (m, 1H), 6.08 - 6.06 (m, 1H), 5.00 - 4.76 (m, 1H), 4.35 - 4.31 (s, 1H), 3.00 - 2.85 (m, 3H), 2.64 - 2.11 (m, 4H), 2.01 - 1.93 (m, 1H). MS: 604.2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(1H-인돌-5-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 206
Figure pct00199
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.12 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 7.52 - 7.29 (m, 2H), 7.18 - 6.80 (m, 5H), 6.46 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.08 - 4.81 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 2.92 (m, 3H), 2.64 - 2.16 (m, 4H), 2.01 (m, 1H). MS: 603.2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 209
Figure pct00200
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.83 - 8.39 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.68 - 7.32 (m, 1H), 7.28 - 6.72 (m, 8H), 6.55 - 6.38 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.00 - 4.73 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.80 - 3.62 (m, 3H), 2.91 (m, 3H), 2.62 - 1.78 (m, 5H). MS: 617.2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-사이클로프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 173
Figure pct00201
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.14 - 6.94 (m, 2H), 6.62 - 6.79 (m, 1H), 6.26 - 6.07 (m, 2H), 4.86 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 4.16 - 4.19 (m, 1H), 3.02 - 2.76 (m, 3H), 2.57 - 2.59 (m, 1H), 2.40 - 2.16 (m, 3H), 2.02 - 2.12 (m, 1H), 1.28 - 1.29(m, 2H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 2H). MS: 604.2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-c클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리미딘-2-일)-N-(3-사이클로프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 182
Figure pct00202
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.94 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.05 - 6.79 (m, 4H), 6.51-6.46 (m, 1H), 6.00 - 5.97 (m, 1H), 4.82 - 4.80 (m, 1H), 4.32 - 4.33 (m, 1H), 3.09 - 2.81 (m, 3H), 2.64 - 2.24 (m, 4H), 2.05 - 1.72 (m, 2H), 0.99 - 0.76 (m, 4H). MS: 605.2 (M+1)+.
(S)-N-(3-(tert-뷰틸)페닐)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리미딘-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 165
Figure pct00203
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.00 - 7.54 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.97 - 6.81 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.20 (dd, J = 12.7, 6.8 Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.15 - 2.80 (m, 3H), 2.63 - 2.27 (m, 4H), 2.13 - 1.92 (m, 1H), 1.29 (s, 9H). MS: 621.2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-사이클로프로필-5-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 204
Figure pct00204
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.50 - 7.33 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.68 (m, 2H), 6.39 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.15 - 2.83 (m, 3H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.40 - 2.37 (m, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.27 (s, 1H), 1.05 (s, 1H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 0.67 (s, 1H), 0.43 (m, 1H). MS: 622.2 (M+1) +.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-사이클로프로필-5-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 202
Figure pct00205
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.79 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.01 (m, 3H), 6.84 - 6.56 (m, 2H), 6.38 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.05 (m, 5H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 0.91 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 0.67 (s, 2H). MS: 650.2 (M+1) +.
((S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-(N-메틸설파모일)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 157
Figure pct00206
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.89 - 8.59 (m, 3H), 8.50 - 8.01 (m, 2H), 7.69 - 7.31 (m, 5H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.01 - 2.45 (m, 7H), 2.35 (s, 3H), 2.10 - 2.05 (m, 1H). MS: 657.1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-(N,N-다이메틸설파모일)페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 156
Figure pct00207
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 - 6.92 (m, 4H), 6.50 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.05 - 2.75 (m, 4H), 2.60 - 1.90 (m, 10H). MS: 671.2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(3-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 69
Figure pct00208
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.17-7.28 (m, 4H), 6.91-7.04 (m, 4H), 6.42 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.87-4.91 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 2.97-3.02 (m, 2H), 2.79 - 2.86 (m, 1H), 2.45-2.57 (m, 3H), 2.23 - 2.26 (m, 1H), 2.09 - 2.11 (m, 1H). MS: 582.1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노-3-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 82
Figure pct00209
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.25-6.63 (m, 5H), 6.39 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.12-2.69 (m, 3H), 2.64-2.01 (m, 5H). MS: 600.0 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노-3-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 83
Figure pct00210
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.24-6.89 (m, 4H), 6.87-6.65 (d, 1H), 6.50-6.27 (m, 1H), 5.59-5.40 (m, 1H), 4.92-4.75 (m, 1H), 4.05-3.87 (m, 1H), 2.95-2.68 (m, 1H), 2.62-2.43 (m, 1H), 2.41-2.25 (m, 1H), 2.25-2.09 (m, 2H), 2.05-1.74 (m, 4H), 1.59-1.24 (m, 3H). MS: 628.0 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노-3-플루오로피리딘-2-일)-N-(3,5-다이플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 88
Figure pct00211
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.73 (s, 1H), 8.49 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59-7.30 (m, 3H), 7.26-6.68 (m, 6H), 6.52-6.12 (m, 1H), 5.96 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.14 -4.02 (m, 1H), 3.46-2.65 (m, 4H), 2.55-2.00 (m, 2H), 1.69-1.49 (m, 2H). MS: 618.1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(4,4-다이플루오로사이클로헥실아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-5-옥소-1-(피라진-2-일)피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 58
Figure pct00212
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.32 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.97 (m, 4H), 6.41 (s, 1H), 5.44 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 2.98 - 2.82 (m, 1H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.35 - 2.21 (m, 1H), 2.02 (m, 5H), 1.88 (m, 2H), 1.47 - 1.19 (m, 2H). MS: 586.2 (M+1)+.
2-(((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)(3-플루오로페닐)카바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(단일의 거울상이성질체) - 화합물 74
Figure pct00213
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.60 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 2H), 7.25 - 6.86 (m, 5H), 6.41 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.16 - 2.66 (m, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.26 (s, 1H), 1.98 (m, 7H), 1.55 (m, 3H). MS: 591.1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로-페닐)-2-옥소-3-(피리미딘-2-일)옥사졸리딘-4-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 76
Figure pct00214
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 - 6.86 (m, 5H), 6.46 (s, 1H), 5.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz, 1H), 4.24-4.13 (m, 1H), 3.98 (s, 1H), 2.14 - 1.79 (m, 6H), 1.57-1.41 (m, 2H). MS: 588.2 (M+1) +.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-4-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 77
Figure pct00215
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.48 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.10 - 6.85 (m, 5H), 6.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.20 - 6.08 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 4.31-4.20 (m, 2H), 3.09 - 2.91 (m, 2H), 2.58 - 2.30 (m, 2H). MS: 584.1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-3-(4-사이아노-피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-4-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 78
Figure pct00216
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (s, 1H), 8.50 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 - 6.89 (m, 4H), 6.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.98 (s, 1H), 2.19 - 1.74 (m, 6H), 1.49 (m, 2H). MS: 612.2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-사이아노-5-플루오로페닐)-3-(3-사이아노페닐)-2-옥소옥사졸리딘-4-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 134
Figure pct00217
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 - 8.47 (m, 1H), 8.39-8.37 (d, 0.5H), 8.07-7.99 (m, 1H), 7.38 (s, 0.5H), 7.33 - 7.31 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.08-7.07 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.53-6.46 (m, 2H), 4.94 - 4.91 (m, 1H), 4.44 - 4.40 (m, 1H). 4.34 - 4.32 (m, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 3.00 - 2.99(m, 2H), 2.50 - 2.43(m, 2H). MS: 608.1 (M+1) +.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-3-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-2-옥소옥사졸리딘-4-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 135
Figure pct00218
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 - 8.28 (m, 3H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 5.1, 1.0 Hz, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.66 - 6.22 (m, 2H), 5.05 - 4.85 (m, 1H), 4.57 - 4.09 (m, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.69 - 2.30 (m, 2H). MS: 585.1 (M+1) +.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-3-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-2-옥소옥사졸리딘-4-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 132
Figure pct00219
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.91 (s, 1H), 8.41 (m, 4H), 8.11 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 1.71 (m, 10H). MS: 613.2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-2-옥소-3-(티아졸-4-일)옥사졸리딘-4-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 72
Figure pct00220
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70-8.47 (m, 1H), 7.69-7.52 (m, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42-7.26 (m, 1H), 7.25-6.84 (m, 5H), 6.42 (s, 1H), 6.21-6.02 (m, 1H), 5.03 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.38- 4.05 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.64-2.29 (m, 2H). MS: 565.1 (M+1)+.
(4S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-4-카복스아마이드(라세미체) - 화합물 145
Figure pct00221
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63 - 8.50 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.14 - 6.95 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.54 - 6.42 (m, 1H), 5.11 - 4.96 (m, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 4.32 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 1H), 3.12 - 2.73 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.32 (d, J = 9.0 Hz, 4H). MS: 642.2 (M+1)+.
(4S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-옥사지난-4-카복스아마이드(라세미체) - 화합물 90
Figure pct00222
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57 (s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 6.91 (m, 8H), 6.48 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.53 - 2.50 (m, 2H), 2.29 - 2.13 (m, 2H). MS: 598.1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-3-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3,5-다이플루오로페닐)-2-옥소-1,3-옥사지난-4-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 133
Figure pct00223
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 6.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.72 - 6.63 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.44 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 6.4, 3.5 Hz, 1H), 4.51 - 4.22 (m, 3H), 2.98-3.04 (m, 2H), 2.67 - 2.41 (m, 2H), 2.33 - 2.09 (m, 2H).MS: 627.2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-3-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3,5-다이플루오로페닐)-2-옥소-1,3-옥사지난-4-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 139
Figure pct00224
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.05 - 4.88 (m, 1H), 4.62-4.56(m, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 3.87 (s, 1H), 2.35 - 2.15 (m, 2H), 1.97-1.79 (m, 5H), 1.40 (m, 2H). MS: 643.2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-3-(4-사이아노피리미딘-2-일)-N-(3,5-다이플루오로페닐)-2-옥소-1,3-옥사지난-4-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 144
Figure pct00225
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.96 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.7, 6.4 Hz, 2H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.14 - 6.95 (m, 3H), 6.70 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 10.7, 5.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 2.49 - 2.31 (m, 1H), 2.29 - 2.01 (m, 5H), 1.98 - 1.78 (m, 2H), 1.49 (dd, J = 17.9, 8.5 Hz, 1H). MS: 645.2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-3-(4-사이아노피리미딘-2-일)-N-(3,5-다이플루오로페닐)-2-옥소-1,3-옥사지난-4-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 154
Figure pct00226
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.15 (m, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 9.7, 7.4 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 8.3, 4.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 2H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 3.06 - 2.86 (m, 2H), 2.66 - 2.42 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 1H). MS: 617.2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-3-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-2-옥소-1,3-옥사지난-4-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 143
Figure pct00227
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.08 - 7.79 (m, 3H), 7.62 - 6.70 (m, 5H), 6.50 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.62 - 4.03 (m, 3H), 2.99 (s, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.18 (m, 2H). MS: 599.1 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-3-(4-사이아노-피리딘-2-일)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-2-옥소-1,3-옥사지난-4-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 137
Figure pct00228
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.43 - 8.90 (m, 3H), 8.30 (s, 1H), 7.49 - 8.13 (m, 1H), 7.29 - 7.31 (m, 2H), 7.17 - 7.21 (m, 1H), 6.94 - 7.08 (m, 2H), 6.45 - 6.53 (m, 1H), 5.80 - 593 (m, 1H), 4.96 - 5.00 (m, 1H), 4.47 - 4.51 (m, 1H), 4.30 - 4.33 (m, 1H), 3.96 - 3.98 (m, 1H), 2.09 - 2.28 (m, 6H), 1.83 - 1.95 (m, 2H), 1.49 - 1.63 (m, 2H). MS: 627.2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-5-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-2-옥소-1,3-옥사지난-4-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 146
Figure pct00229
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.72 - 7.45 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.12 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.06 - 6.86 (m, 3H), 6.38 (s, 1H), 6.28 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.17 - 5.01 (m, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 2.99 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.62 - 2.37 (m, 2H), 2.36 - 2.06 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.32 (m, 4H). MS: 656.2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-6-옥소피페리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 55
Figure pct00230
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.59 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H),, 7.26 - 7.12 (m, 2H), 7.11 - 6.96 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.00 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.37-4.28 (m, 1H), 3.13 - 2.95 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.62 - 2.35 (m, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.89 - 1.70 (m, 3H). MS: 596.2 (M+1)+.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노-피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-6-옥소피페리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 75
Figure pct00231
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.60 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.73-7.75 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.00-7.17 (m, 5H), 6.87-6.91 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.50 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.00-5.02 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 2.60 - 2.74 (m, 1H), 2.58-2.60 (m, 1H), 2.01 - 2.14 (m, 6H), 1.83 - 1.92 (m, 4H), 1.42 - 1.46 (m, 3H). MS: 624.2 (M+1)+.
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-4-플루오로-N-(3-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 151
Figure pct00232
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.06 (m, 6H), 6.39 (s, 1H), 5.51 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.91 (m, 1H), 2.69 - 2.26 (m, 2H), 2.05 (m, 6H), 1.53 - 1.38 (m, 2H). MS: 628.2 (M+1)+.
실시예 9. (2S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3,5-다이사이아노페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(라세미체) - 화합물 191 의 제조
Figure pct00233
단계 A: 5-나이트로아이소프탈로일 다이클로라이드. SOCl2(6㎖) 중 5-나이트로아이소프탈산(2.3g, 11 m㏖)의 용액에 1점적의 DMF를 첨가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 농축시켜 조질의 생성물을 수득하였으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 B: 5-나이트로아이소프탈아마이드 . 5-나이트로아이소프탈로일 다이클로라이드(2.7g, 9.7 m㏖)를 NH3 . H2O(40㎖)의 냉 용액에 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 교반하자, 백색 석출물이 형성되었다. 이 혼합물을 이어서 여과시키고, 과잉의 물로 세척 후, 110℃로 건조시켜 조질의 생성물을 수득하였으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 C: 5-아미노아이소프탈아마이드. MeOH(200㎖) 중 5-나이트로아이소프탈아마이드(2g, 9.6 m㏖)의 용액에 Pd/C(200㎎)를 첨가하였다. 이 반응물을 하룻밤 수소 분위기 하에 교반하였다. 얻어진 현탁액을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 D: 5-((2S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)1-(4-사이아노피리딘-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이도)아이소프탈아마이드. 2-클로로벤즈알데하이드(1.0㎖, 7.3 m㏖)와 5-아미노아이소프탈아마이드(1.3g, 7.3 m㏖)의 혼합물을 N2 하에 실온에서 30분 동안 교반하고 나서, (S)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복실산(1.7g, 7.3 m㏖)을 첨가하였다. 10분 동안 교반 후, 1,1-다이플루오로-3-아이소사이아노사이클로뷰탄(854㎎, 7.3 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 이어서 하룻밤 교반하고 여과 후 표준 방법에 의해 정제시켜 표제의 생성물을 수득하였다.
단계 E: (2S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3,5-다이사이아노페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드. DCM(10㎖) 및 피리딘(0.62㎖, 7.8 m㏖) 중 5-((2S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)1-(4-사이아노피리딘-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이도)아이소프탈아마이드(850㎎, 1.3 m㏖)의 혼합물에 TFAA(0.9㎖, 6.5 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축시켜, 잔사를 표준 방법에 의해 정제시켜 표제의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.62 - 8.42 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.11 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.14 - 2.82 (m, 3H), 2.68-2.31 (m, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 1H). MS: 614.1 (M+1)+.
이하의 유사체들은, 위에서 기재된 시약 및 용매를 이용해서 적절한 알데하이드, 아민, 카복실산, 아이소사이아나이드 및 할로-치환된 방향족 고리 또는 복소환식 (헤테로방향족) 고리를 이용하여 위에서 기술된 절차를 통해서 합성하고, 표준 방법을 통해서 정제시켰다.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3,5-다이사이아노페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 153
Figure pct00234
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.53 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.48 - 7.16 (m, 4H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.17 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.18 - 2.71 (m, 3H), 2.68 - 1.83 (m, 5H). MS: 614.1 (M+1)+.
실시예 10. (S)-tert-뷰틸 3-(((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)(3,5-다이플루오로페닐)카바모일)-5-옥소피페라진-1-카복실레이트(단일의 거울상이성질체) - 화합물 97 의 제조
화합물 97은 적절한 알데하이드, 아민, 카복실산, 아이소사이아나이드 및 할로-치환된 방향족 고리 또는 복소환식 (헤테로방향족) 고리 A를 이용해서 본 명세서에서 기술된 UGI 반응 절차를 통해서 합성하고, 표준 방법을 통해서 정제시켰다.
Figure pct00235
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 - 8.44 (m, 2H), 7.81-7.41 (m, 1H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 - 6.97 (m, 2H), 6.84-6.75 (m, 2H), 6.43 - 5.82 (m, 1H), 5.09-4.98 (m, 1H), 4.77-4.73 (m, 1H), 4.48 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.27-4.07 (m, 2H), 3.45-2.76 (m, 4H), 1.54 (s, 9H). MS: 613.2 (M+1)+.
실시예 11. (3S)-tert-뷰틸 3-((1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)(3,5-다이플루오로페닐)카바모일)-4-(4-사이아노피리미딘-2-일)-5-옥소피페라진-1-카복실레이트(라세미체) - 화합물 98 의 제조
Figure pct00236
1,4-다이옥산(10㎖) 중 (3S)-tert-뷰틸 3-((1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)(3,5-다이플루오로페닐)카바모일)-5-옥소피페라진-1-카복실레이트(200㎎, 0.326 m㏖), 2-브로모피리미딘-4-카보나이트릴(0.489 m㏖), Pd2(dba)3(30.2㎎, 0.0323 m㏖), 잔트포스(19.1㎎, 0.03 m㏖) 및 Cs2CO3(148.7㎎, 0.46 m㏖)의 혼합물을 N2 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 표준 방법에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.97 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.85-7.55 (d, 1H), 7.51-7.39 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13-6.26 (m, 6H), 5.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.92-4.08 (m, 5H), 3.38 (t, J = 14.9 Hz, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.83-2.22 (d, 2H), 1.61 (s, 9H). MS: 716.1 (M+1)+.
이하의 유사체는, 위에서 기재된 시약 및 용매를 이용해서 적절한 알데하이드, 아민, 카복실산, 아이소사이아나이드 및 할로-치환된 방향족 고리 또는 복소환식 (헤테로방향족) 고리를 이용하여 위에서 기술된 절차를 통해서 합성하고, 표준 방법을 통해서 정제시켰다.
(S)-tert-뷰틸 3-(((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)(3,5-다이플루오로페닐)카바모일)-4-(4-사이아노피리미딘-2-일)-5-옥소피페라진-1-카복실레이트(카이럴)- 화합물 93
Figure pct00237
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.96 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 - 6.62 (m, 4H), 6.63 - 6.37 (m, 1H), 5.93 (m, 1H), 4.85 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.63 - 4.23 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.24 - 1.91 (m, 5H), 1.79 (m, 3H), 1.60 (m, 1H). MS: 744.2 (M+1)+.
(3S)-tert-뷰틸 3-((1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)(3-플루오로-페닐)카바모일)-4-(4-사이아노피리딘-2-일)-5-옥소피페라진-1-카복실레이트(단일의 거울상이성질체) - 화합물 89
Figure pct00238
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.80-8.37 (m, 1H), 8.05-7.57 (m, 1H), 7.58-7.31 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.16-6.89 (m, 3H), 6.90-6.68 (m, 1H), 6.67-6.30 (m, 1H), 6.22 -5.84 (m, 1H), 5.09-4.87(m, 1H), 5.83-4.57 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.50-2.70 (m, 4H), 2.60-2.10 (m, 1H), 1.70 (s, 2H), 1.54 (m, 1H). MS: 697.2 (M+1)+.
실시예 12. (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리미딘-2-일)-N-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소피페라진-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 99 의 제조
Figure pct00239
TFA(0.3㎖)를 DCM(1.0㎖) 중 (S)-tert-뷰틸 3-(((R)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)(3,5-다이플루오로페닐)카바모일)-4-(4-사이아노피리딘-2-일)-5-옥소피페라진-1-카복실레이트(60㎎, 0.08 m㏖)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하고 나서, 농축시켰다. 잔사를 표준 방법에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.94 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.48-7.36 (m, 3H), 7.21 (m, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.12-6.94 (m, 3H), 6.71-6.55 (m, 2H), 6.05 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.73 (q, J = 4.0, 2.1 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.77-3.65 (m, 2H), 3.50-3.35 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.12 - 2.96 (m, 2H), 2.64-2.35 (m, 2H). MS: 616.1 (M+1)+.
이하의 화합물은 위에서 기재된 시약 및 용매를 이용해서 적절한 알데하이드, 아민, 카복실산, 아이소사이아나이드 및 할로-치환된 방향족 고리 또는 복소환식 (헤테로방향족) 고리를 이용하여 위에서 기술된 절차를 통해서 합성하고, 표준 방법을 통해서 정제시켰다.
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소피페라진-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 100
Figure pct00240
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 - 8.28 (m, 1H), 7.61 - 7.28 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 0H), 7.02 - 6.90 (m, 1H), 6.66 (tt, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.7 Hz, 0H), 6.09 (m, 1H), 4.90 (dd, J = 3.8, 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.16 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.50 - 3.23 (m, 1H), 3.18 - 2.78 (m, 2H), 2.63 - 2.13 (m, 2H). MS: 615.2 (M+1)+.
실시예 13. (S)-4-아세틸-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-6-옥소피페라진-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 92
Figure pct00241
DCM(3㎖) 중 (3S)-tert-뷰틸 3-((1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)(3-플루오로페닐)카바모일)-4-(4-사이아노피리딘-2-일)-5-옥소피페라진-1-카복실레이트(100㎎, 0.14 m㏖)의 용액에 0℃에서 TFA(1㎖)를 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 나서, 농축시켰다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. DIPEA(0.055㎖, 0.34 m㏖)를 이 혼합물에 첨가하고 나서 Ac2O(0.031㎖, 0.34 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 농축시키고, 잔사를 표준 방법에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.54 (s, 2H), 7.70-744 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 - 6.99 (m, 2H), 6.94 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.58 - 6.42 (m, 1H), 5.09 (dt, J = 5.2, 3.1 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 3.16 (s, 1H), 3.12 - 2.96 (m, 3H), 2.86 (s, 1H), 2.25 (s, 3H). MS: 639.2 (M+1)+.
실시예 14. (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-4-사이클로프로필-N-(3,5-다이플루오로페닐)-6-옥소피페라진-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 106 의 제조
Figure pct00242
TFA(0.3㎖)를 DCM(1.0㎖) 중 (S)-tert-뷰틸 3-(((R)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)(3,5-다이플루오로페닐)카바모일)-4-(4-사이아노피리딘-2-일)-5-옥소피페라진-1-카복실레이트(60㎎, 0.084 m㏖)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서 농축시켰다. 잔사를 MeOH(2㎖) 중에 용해시키고 나서 (1-에톡시사이클로프로폭시)트라이메틸실란(88㎎, 0.50 m㏖), AcOH(50㎎, 0.84 m㏖) 및 NaBH3(CN)(27㎎, 0.42 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 80℃에서 N2 하에 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 간에 분배시켰다. 유기 층을 분액하고, 염수로 세척 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 표준 방법에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.07 (s, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.09 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.76 - 3.59 (m, 1H), 3.46 - 3.33 (m, 1H), 3.08-2.89 (m, 4H), 2.59 - 2.31 (m, 2H), 0.94 (s, 1H), 0.61-0.37 (m, 4H). MS: 655.2 (M+1)+.
실시예 15. (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3,5-다이플루오로페닐)-4-메틸-6-옥소피페라진-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 101 의 제조
Figure pct00243
TFA(0.6㎖)를 DCM(2㎖) 중 (3S)-tert-뷰틸 3-((1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)(3,5-다이플루오로페닐)카바모일)-4-(4-사이아노피리딘-2-일)-5-옥소피페라진-1-카복실레이트(30㎎, 0.042 m㏖)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서 농축시켰다. 잔사를 MeCN(4㎖) 중에 용해시키고 나서 K2CO3(10㎎, 0.072 m㏖) 및 아이오도메탄(2㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 나서 농축시켰다. 잔사를 표준 방법에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.60 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.07 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.48 - 5.91 (m, 3H), 4.92 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.61 - 3.40 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.02 - 2.77 (m, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.42 - 2.26 (m, 5H), 2.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H). MS: 629 (M+1) +.
실시예 16. (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3,5-다이플루오로페닐)-4-(2-하이드록시에틸)-6-옥소피페라진-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 107 의 제조
Figure pct00244
DCM(3㎖) 중 (S)-tert-뷰틸 3-(((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)(3,5-다이플루오로페닐)카바모일)-4-(4-사이아노피리딘-2-일)-5-옥소피페라진-1-카복실레이트(30㎎, 0.04 m㏖)의 용액에 TFA(1㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 진공 중 농축시켰다. 잔사를 EtOH(3㎖) 중에 용해시키고 나서 TBAI(16㎎, 0.04 m㏖), Et3N (10㎎, 0.1 ㏖) 및 2-브로모에탄올(7㎎, 0.056 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반하고 나서 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 표준 방법에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.96 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.53-7.36 (m, 3H), 7.23 (m, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.14-6.94 (m, 3H), 6.68 (m, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.75 (q, J = 4.0, 2.1 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.78-3.67 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.26-2.92 (m, 3H), 2.67-2.36 (m, 2H). MS: 659.2 (M+1)+.
이하의 화합물은 위에서 기재된 시약 및 용매를 이용해서 적절한 알데하이드, 아민, 카복실산, 아이소사이아나이드 및 할로-치환된 방향족 고리 또는 복소환식 (헤테로방향족) 고리를 이용하여 위에서 기술된 절차를 통해서 합성하고, 표준 방법을 통해서 정제시켰다.
화합물 104
Figure pct00245
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.60-8.56 (m, 2H), 7.47-7.28 (m, 3H), 7.22-7.01 (m, 4H), 6.72-6.67 (m, 1H), 6.54-6.44 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 4.37-4.13 (m, 3H), 3.63-2.97 (m, 8H), 2.44-2.06 (m, 2H), 1.34-1.28 (m, 3H). MS: 701.2 (M+1)+.
실시예 17. (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(5-사이아노옥사졸-2-일)-N-(3,5-다이플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 162 의 제조
Figure pct00246
단계 A：옥사졸-5-카복스아마이드. 에틸 옥사졸-5-카복실레이트(2g, 14.2 m㏖)를 NH3 용액(MeOH 중 7M, 25㎖) 중에 용해시켰다. 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 고형물을 건조시켜 목적으로 하는 생성물(1.5g, 수율 92%)을 백색 분말로서 수득하였으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 B ： 2-아이오도옥사졸-5-카복스아마이드. 옥사졸-5-카복스아마이드(560㎎, 5.0 m㏖)를 무수 THF(7.5㎖) 중에 용해시키고, N2로 플러싱하였다. 이 용액을 -42℃로 냉각시키고 신선한 LiHMDS(15㎖, THF 중 1M)로 처리하였다. 암황색으로 된 용액을 20분 동안 교반 후 ZnCl2(30㎖, THF 중 0.5M)의 용액을 첨가하였다. 이 반응물을 0℃까지 1시간 동안 가온시켰다. 고체 요오드(1.65g, 6.5 m㏖)를 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 실온에서 더욱 1시간 동안 교반하고 나서 25% 수성 NH3 용액을 함유하는 포화 Na2S2O3 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(3 x 30㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 표준 방법에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. MS: 239.0 (M+1)+.
단계 C ： 2-((S)-2-(((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)(3,5-다이플루오로페닐)카바모일)-5-옥소피롤리딘-1-일)옥사졸-5-카복스아마이드 . 생성물은 부흐발트 반응을 위한 일반적인 절차에 의해 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.68 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.82 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.62 - 2.35 (m, 3H), 2.29-2.28 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H). MS: 608.1 (M+1)+.
단계 D ： (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(5-사이아노옥사졸-2-일)-N-(3,5-다이플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드.
2-((S)-2-(((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)(3,5-다이플루오로-페닐)카바모일)-5-옥소피롤리딘-1-일)옥사졸-5-카복스아마이드(100㎎, 0.16 m㏖)를 DCM(3㎖) 및 건조 피리딘(0.8㎖)에 용해시켰다. TFAA(0.1㎖)를 첨가하고, 이 반응 용액을 25분 동안 실온에서 교반하고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 중에 용해시키고 H2O, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 분액시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 표준 방법에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.80 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 9.7, 7.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.62 - 2.29 (m, 4H), 2.18-2.12 (m, 1H). MS: 590.1 (M+1)+.
실시예 18. (2S,4R)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-사이아노-페닐)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-4-하이드록시-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(라세미체) - 화합물 170 의 제조
Figure pct00247
단계 A: (2S,4R)-1-tert-뷰틸 2-메틸 4-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트. 이미다졸(2.8g, 40.8 m㏖)을 무수 DMF(100㎖) 중 (2S,4R)-1-tert-뷰틸 2-메틸 4-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(5.0g, 20.4 m㏖) 및 TBSCl(4.6g, 30.6 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 나서 EtOAc와 H2O 간에 분배시켰다. 유기 층을 분액시키고, 수성 LiCl(10%) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 360.2 (M+1)+.
단계 B: (2S,4R)-1-tert-뷰틸 2-메틸 4-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-5-옥소피롤리딘-1,2-다이카복실레이트. 물(80㎖) 중 NaIO4(7.5g, 35.0 m㏖)의 용액에 RuO2(370㎎, 2.8 m㏖)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 얻어진 녹황색 용액을 5분 동안 교반하고 나서 EtOAc(44㎖) 중 (2S,4R)-1-tert-뷰틸-2-메틸 4-((tert-뷰틸다이메틸 실릴)옥시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(5.0g, 14.0 m㏖)를 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 얻어진 혼합물을 이어서 EtOAc로 희석시키고 나서 셀라이트의 패드를 통해서 여과시켰다. 유기 층을 분액시키고 포화 수성 NaHSO3로 세척하여, Ru 블랙의 석출을 유발시켰다. 유기 층을 이어서 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매의 증발에 의해 목적으로 하는 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 374.2 (M+1)+.
단계 C: (2S,4R)-4-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-5-옥소피롤리딘-2-카복실산. TFA(6㎖)를 DCM(18㎖) 중 (2S,4R)-1-tert-뷰틸 2-메틸 4-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-5-옥소피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(2.5g, 6.68 m㏖)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서 농축시켰다. 잔사를 MeOH/THF(10㎖/10㎖) 중에 용해시키고 나서 물(5㎖) 중 LiOH(842㎎, 20.1 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서, EtOAc와 H2O 간에 분배시켰다. 수성 층을 분액시키고 나서 수성 1N HCl로 pH=6으로 조정하고 EtOAc(3 x 20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 농축시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.87 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 4.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.39 - 2.23 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 0.84 (s, 9H), 0.07 (s, 6H). MS: 260.1 (M+1)+.
단계 D ： 본 명세서에 기재된 UGI 반응을 위한 일반적인 절차와 동일.
단계 E ： 본 명세서에 기술된 부흐발트 반응을 위한 일반적인 절차.
단계 F ： (2S,4R)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-사이아노-페닐)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-4-하이드록시-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드. THF(1N, 0.3㎖) 중 TBAF를 THF 중 (2S,4R)-4-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-사이아노페닐)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(0.15 m㏖)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 이 반응 용액을 이 온도에서 20분 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축시키고, 잔사를 표준 방법에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.82 - 8.43 (m, 2H), 8.40 - 8.17 (m, 1H), 7.63 - 7.30 (m, 3H), 7.26 - 6.66 (m, 4H), 6.68 - 6.34 (m, 2H), 6.65 - 6.31 (m, 2H), 4.87 - 4.56 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.01 - 3.76 (m, 1H), 3.15 - 1.96 (m, 6H). MS: 605.1 (M+1)+.
이하의 유사체들은 본 명세서에 기재된 시약 및 용매를 이용해서 적절한 알데하이드, 아민, 카복실산, 아이소사이아나이드 및 할로-치환된 방향족 고리 또는 복소환식 (헤테로방향족) 고리를 이용하여 본 명세서에 기재된 절차를 통해서 합성하고, 각종 표준 방법을 통해서 정제시켰다.
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노-피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 113
Figure pct00248
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.09 - 6.85 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 6.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.74 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.32 (m, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.11 - 2.87 (m, 2H), 2.77 - 2.14 (m, 3H), 2.03 - 1.91 (m, 1H). MS: 598.1 (M+1)+.
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리미딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드 - 화합물 120
Figure pct00249
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.98 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.39 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.20 - 6.86 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.92 - 4.63 (m, 2H), 4.34 (s, 1H), 2.91 (m, 3H), 2.21 (m, 4H). MS: 599.1 (M+1)+.
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 121
Figure pct00250
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 6.83 (m, 5H), 6.42 (s, 1H), 5.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.83 (m,, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.25 - 1.74 (m, 7H), 1.56 - 1.33 (m, 2H). MS: 626.2 (M+1)+.
(2S,4R)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리미딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 122
Figure pct00251
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.42 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 7.08 - 6.67 (m, 2H), 6.17 (m, 1H), 5.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.93 - 4.66 (m, 2H), 3.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.03 (m, 5H), 1.88 - 1.64 (m, 4H). MS: 627.2 (M+1)+.
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리미딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드 - 화합물 123
Figure pct00252
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.99 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.29 (m, 3H), 7.08 (m, 6H), 6.51 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.81 (m, 2H), 4.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.89 - 2.65 (m, 1H), 2.23 - 1.81 (m, 8H), 1.58 - 1.48 (m, 1H). MS: 627.2 (M+1)+.
(2S,4R)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3,5-다이플루오로페닐)-4-하이드록시-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 114
Figure pct00253
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.64 - 8.50 (m, 1H), 7.94 - 7.56 (m, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 2H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.16 - 6.95 (m, 2H), 6.88 - 6.65 (m, 1H), 6.44 - 6.35 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.11 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.40 - 4.08 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.09 - 2.58 (m, 3H), 2.54 - 2.12 (m, 2H), 2.10 - 1.95 (m, 1H). MS: 616 (M+1) +.
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3,5-다이플루오로페닐)-4-하이드록시-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 115
Figure pct00254
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.65 - 8.50 (m, 2H), 7.54 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 2H), 6.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.65 - 4.49 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 2.93 - 2.72 (m, 2H), 2.57 - 2.26 (m, 3H), 1.85 (m, 1H). MS: 616.1 (M+1)+.
(2S,4R)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리미딘-2-일)-N-(3,5-다이플루오로페닐)-4-하이드록시-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 116
Figure pct00255
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.98 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 7.19 - 7.06 (m, 2H), 6.83 - 6.66 (m, 1H), 6.48 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.35 - 2.02 (m, 3H). MS: 617.1 (M+1)+.
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리미딘-2-일)-N-(3,5-다이플루오로페닐)-4-하이드록시-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드 - 화합물 117
Figure pct00256
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.88 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.42 (m, 2H), 4.27 - 4.09 (m, 1H), 2.98 - 2.74 (m, 2H), 2.46 (m, 3H), 2.02 - 1.76 (m, 1H). MS: 617.1 (M+1)+.
(2S,4R)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-(4,4-다이플루오로사이클로헥실아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3,5-다이플루오로페닐)-4-하이드록시-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 124
Figure pct00257
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.16 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 6.79-6.68 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.71 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.15 - 1.72 (m, 8H), 1.57-1.43 (m, 1H). MS: 644.2 (M+1)+.
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(4,4-다이플루오로사이클로헥실아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3,5-다이플루오로페닐)-4-하이드록시-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 125
Figure pct00258
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.83 - 8.47 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.96 - 4.70 (m, 2H), 4.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.14 - 1.74 (m, 8H), 155-1.41(m, 1H). MS: 644.2 (M+1)+.
(2S,4R)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-(4,4-다이플루오로사이클로헥실아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리미딘-2-일)-N-(3,5-다이플루오로페닐)-4-하이드록시-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 126
Figure pct00259
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.98 (dd, J = 4.7, 2.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.33 (m, 2H), 7.28 - 6.87 (m, 3H), 6.84 - 6.38 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.94 - 4.65 (m, 2H), 3.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.57-3.49 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.16 - 1.86 (m, 6H), 1.81-1.77 (m, 2H). MS: 645.2 (M+1)+.
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(4,4-다이플루오로사이클로헥실아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리미딘-2-일)-N-(3,5-다이플루오로페닐)-4-하이드록시-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 127
Figure pct00260
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 2H), 7.22 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.72 (tt, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.94 - 4.69 (m, 2H), 4.11 - 3.91 (m, 1H), 3.46 (s, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.19 - 1.85 (m, 7H), 1.61 - 1.40 (m, 2H). MS: 645.2 (M+1)+.
(2S,4R)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-사이아노-5-플루오로페닐)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-4-하이드록시-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(라세미체) - 화합물 169
Figure pct00261
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87-8.72 (m, 1H), 8.67 - 8.48 (m, 1H), 8.26 - 8.01 (m, 1H), 7.56 - 7.30 (m, 4H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.95 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.52 - 6.28 (m, 1H), 6.21 - 5.95 (m, 1H), 4.88 - 4.64 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.21 - 2.81 (m, 3H), 2.74 - 2.19 (m, 3H), 2.13 - 1.91 (m, 1H). MS: 623.1 (M+1)+.
(2S,4S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노-피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 118
Figure pct00262
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.97 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.62 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.26 - 6.96 (m, 5H), 6.46 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.60 - 2.37 (m, 3H), 2.00 - 1.87 (m, 1H). MS: 598.1 (M+1)+.
(2S,4S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노-피리미딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 119
Figure pct00263
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.97 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.62 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.26 - 6.96 (m, 5H), 6.46 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.60 - 2.37 (m, 3H), 2.00 - 1.87 (m, 1H). MS: 599.1 (M+1)+.
(2S,4S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노-피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 172
Figure pct00264
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 - 8.57 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.50 - 7.30 (m, 3H), 7.26 - 7.12 (m, 2H), 7.09 - 6.96 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.54 - 2.41 (m, 1H), 2.22-1.76 (m, 8H), 1.50-1.32 (m,2H). MS: 626.2 (M+1) +.
(2S,4S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리미딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 189
Figure pct00265
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.00 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 2H), 7.24 - 6.88 (m, 6H), 6.47 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.72 (d, J = 34.8 Hz, 1H), 2.58 - 2.18 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.56-1.42 (m, 2H). MS: 627.2 (M+1) +.
(2S,4S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노-피리딘-2-일)-N-(3,5-다이플루오로페닐)-4-하이드록시-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 171
Figure pct00266
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.17 (m, 4H), 7.15 - 6.91 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.54 - 6.36 (m, 2H), 4.87 - 4.60 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.99 - 3.77 (m, 1H), 3.15 - 2.78 (m, 2H), 2.62 - 2.26 (m, 3H), 2.26 - 2.08 (m, 1H). MS: 616.1 (M+1)+.
(2S,4S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3,5-다이플루오로페닐)-4-하이드록시-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 174
Figure pct00267
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 - 7.18 (m, 3H), 7.09 - 6.96 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.71 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.62 - 2.29 (m, 1H), 2.13 (m, 6H), 1.48 (m, 2H). MS: 644.2 (M+1)+.
실시예 19. (2S)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-4-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 183 의 제조
Figure pct00268
단계 A. (2S)-1-tert-뷰틸 2-메틸 4-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-1,2-다이카복실레이트. LiHMDS(THF 중 1M, 22.6㎖, 22.6 m㏖)를 THF(60㎖) 중 (2S,4R)-1-tert-뷰틸 2-메틸 4-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-5-옥소피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(6.5g, 17.4 m㏖)의 혼합물에 -78℃에서 N2 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(10㎖) 중 아이오도메탄(2.7g, 19.1 m㏖)의 용액을 상기 혼합물에 30분에 걸쳐서 적가방식으로 첨가하였다. 이어서 이 용액을 -78℃에서 더욱 25분 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 실온까지 가온시키고 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 NH4Cl로 반응중지시키고, 에틸 아세테이트(60㎖ x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. MS: 388 (M+1)+.
단계 B. (2S,4S)-메틸 4-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트. TFA/DCM(V:V = 1:3) 중 (2S)-1-tert-뷰틸 2-메틸 4-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(960㎎, 25 m㏖)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 농축시켜 목적으로 하는 생성물을 얻었으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용하였다. MS: 288 (M+1)+.
단계 C. (2S)-4-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복실산. MeOH/THF/H2O(V:V:V = 2:2:1) 중 (2S)-메틸 4-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트(400㎎, 1.4 m㏖)의 용액에 LiOH(50㎎, 2.1 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서, 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 간에 분배시켰다. 수성 상을 분액시키고 1N HCl 용액으로 pH 3 내지 4로 조정하였다. 이어서 수성 층을 에틸 아세테이트(2x 20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. MS: 274 (M+1)+.
단계 D. (2S)-4-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰트-일아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드. MeOH(5㎖) 중 3-플루오로아닐린(83㎎, 0.75 m㏖) 및 2-클로로벤즈알데하이드(105㎎, 0.75 m㏖)의 용액을 30분 동안 실온에서 교반하고 나서 (2S)-4-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복실산(205㎎, 0.75 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 10분 동안 교반하고 나서 1,1-다이플루오로-3-아이소사이아노사이클로뷰탄(105㎎, 0.9 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 농축시키고 나서, 잔사를 표준 방법에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. MS: 624 (M+1)+.
단계 E. (2S)-4-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸-아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드. (2S)-4-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(200㎎, 0.32 m㏖), 2-브로모아이소니코티노나이트릴(88㎎, 0.48 m㏖), Cs2CO3(146㎎, 0.45 m㏖), Pd2(dba)3(29㎎, 0.032 m㏖), 잔트-포스(19㎎, 0.032 m㏖) 및 1,4-다이옥산(5㎖)으로 이루어진 혼합물을 N2 하에 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 여과 후, 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔사를 표준 방법에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. MS: 726 (M+1)+.
단계 F. (2S)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-4-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드. THF(2㎖) 중 (2S)-4-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(50㎎, 0.07 m㏖)의 용액에 TBAF(36㎎, 0.14 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하고 나서 물과 EtOAc 간에 분배시켰다. 유기 층을 합하여 분액시키고 건조 후 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 표준 방법에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.17 (m, 5H), 6.98 - 6.84 (m, 3H), 6.67 (dd, J = 8.6 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.08 - 6.01 (m, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.22 - 2.35 (m, 6H), 1.93 - 1.80 (m, 1H), 1.27 (s, 3H). MS: 612.2 (M+1)+.
실시예 20. (2S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소-에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-5-설파모일페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(라세미체) - 화합물 158 의 제조
Figure pct00269
단계 A. 벤질(3-플루오로-5-나이트로페닐)설판. DMF(160㎖) 중 1,3-다이플루오로-5-나이트로벤젠(15.9g, 100 m㏖)의 용액에 K2CO3(15.8g, 110 m㏖) 및 페닐메탄티올(12.4g, 100 m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 나서 H2O로 반응중지시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(3x 100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중 농축시켜 조질의 생성물을 황색 오일로서 수득하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B. 3-플루오로-5-나이트로벤젠-1-설포닐 클로라이드. DCM(30㎖) 중 벤질(3-플루오로-5-나이트로페닐)설판(3.0g)의 용액에 탈이온수(30㎖)를 첨가하였다. 이어서 출발 물질의 완전한 소비가 관찰될 때까지(TLC에 의해 모니터링됨) 염소를 서서히 이 혼합물 속에 발포시켰다. 유기 층을 분액시키고 포화 수성 Na2S2O3 용액으로 세척하고, 건조 후 농축시켜 조질의 생성물을 수득하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 C. N-tert-뷰틸-3-플루오로-5-나이트로벤젠설폰아마이드. 건조 다이옥산(30㎖) 중 3-플루오로-5-나이트로벤젠-1-설포닐 클로라이드의 용액에 tert-뷰틸아민(10㎖)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 이 반응물을 실온까지 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 농축시키고 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (s, 1H), 8.40 - 8.32 (m, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 1.12 (s, 9H).
단계 D. 3-아미노-N-tert-뷰틸-5-플루오로벤젠설폰아마이드. N-tert-뷰틸-3-플루오로-5-나이트로-벤젠-설폰아마이드(1.0g, 3.6 m㏖), 철 분말(1.0g, 18 m㏖) 및 NH4Cl(1.0g, 18 m㏖)을 EtOH(95%, 10㎖) 중에 혼합하였다. 이 혼합물을 16시간 동안 환류시키고 나서 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 표준 방법에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.45 (s, 1H), 6.88 - 6.85 (m, 1H), 6.66 - 6.62 (m, 1H), 6.48 - 6.42 (m, 1H), 5.89 (s, 2H), 1.11 (s, 9H).
단계 E. 본 명세서에 기재된 UGI 반응을 위한 일반적인 절차와 동일.
단계 F. 본 명세서에 기재된 부흐발트 반응을 위한 일반적인 절차와 동일.
단계 G. (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-5-설파모일페닐)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드. DCM(1㎖) 중 (2S)-N-(3-(N-tert-뷰틸설파모일)-5-플루오로페닐)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로-뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(80㎎, 0.11 m㏖)의 용액에 TFA(1㎖)를 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3로 중화시켰다. 그 후, 이 혼합물을 EtOAc(3 x 10㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 표준 방법에 의해 정제시켜 표적 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 - 8.84 (m, 1H), 8.67 - 8.62 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 6.33 - 6.26 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.13 (s, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 3H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 1.97 (s, 2H). MS: 661 (M+1)+.
실시예 21. (2S)-N-(1H-벤조[d]이미다졸-7-일)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드(라세미체) - 화합물 141 의 제조
Figure pct00270
단계 A: 7-나이트로-1H-벤조[d]이미다졸. AcOH(12㎖) 중 3-나이트로벤젠-1,2-다이아민(900㎎, 5.88 m㏖)의 용액을 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 0℃에서 수성 NaHCO3에 의해 pH = 8로 중화시키고, 석출물을 여과에 의해 수집하였다. 석출물을 진공 중 건조시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다.
단계 B: 7-나이트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸. NaH(331㎎, 8.28 m㏖)를 DMF(7㎖) 중 7-나이트로-1H-벤조[d]이미다졸(900㎎, 5.52 m㏖)의 용액에 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반 후, SEMCl(1.38g, 8.28 m㏖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O로 반응중지시키고 EtOAc(3 x 30㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 C: 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-아민. EtOH/EtOAc(10㎖/2㎖) 중 7-나이트로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(600㎎, 2.05 m㏖)의 용액에 Pd/C(60㎎)를 첨가하였다. 수소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반 후, 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 표준 방법에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다.
단계 D: 본 명세서에 기재된 UGI 반응을 위한 일반적인 절차와 동일.
단계 E: (2S)-N-(1H-벤조[d]이미다졸-7-일)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아마이드. TBAF(THF 중 1M, 3㎖)를 THF(0.5㎖) 중 (2S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-다이플루오로-사이클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-사이아노피리딘-2-일)-5-옥소-N-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-7-일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 용액에 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 실온에서 7시간 동안 교반 후, 이 반응물을 0℃에서 물로 반응중지시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(3 x 10㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 얻어진 잔사를 표준 방법에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.08 (s, 1H), 8.92 - 8.39 (m, 2H), 8.19 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.51 - 7.31 (m, 2H), 7.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.13 - 6.70 (m, 3H), 6.41 (m, 1H), 6.20 - 5.29 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.86 (s, 1H), 2.97 - 2.39 (m, 2H), 2.36 - 1.70 (m, 9H), 1.40 (m, 2H). MS: 632.2 (M+1)+.
실시예 22. (4S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)-3-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-1-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아마이드(라세미체) - 화합물 79 의 제조
Figure pct00271
단계 A: (S)-3-(벤질옥시카보닐)-2-옥소이미다졸리딘-4-카복실산. 0℃에서 물 140㎖ 중 수산화나트륨 6.6g의 용액에 브로민 8.8g을 적가방식으로 첨가하고 나서, (S)-4-아미노-2-(벤질옥시카보닐아미노)-4-옥소뷰탄산(13.4g, 50 m㏖)을 3분에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 얻어진 황색 용액을 1시간 동안 50℃로 가열하고 나서 실온까지 냉각시켰다. 티오황산나트륨(2.0g)의 첨가 후, 이 반응 혼합물을 에터(2 x 30㎖)로 세척하였다. 수성 층을 6N HCl을 이용해서 pH 하나 내지 2로 산성화시켰다. 석출물이 형성된 후, 얻어진 현탁액을 여과시켰다. 점착성의 물질을 수집하고, MeOH 중에 재결정화시켜 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.29 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 4H), 5.27 - 5.04 (m, 2H), 4.66 (dd, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 9.7, 3.2 Hz, 1H).
단계 B: ( S)-다이벤질 2-옥소이미다졸리딘-1,5-다이카복실레이트. 500㎖-플라스크에 (S)-3-(벤질옥시카보닐)-2-옥소이미다졸리딘-4-카복실산(5.3g, 20 m㏖), BnBr(2.8㎖, 23 m㏖), K2CO3(8.28g, 60 m㏖) 및 아세토나이트릴(250㎖)을 첨가하였다. 이 반응 용액을 6시간 동안 가열 환류시키고, 냉각 후 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41 - 7.25 (m, 10H), 6.36 (s, 1H), 5.30 - 5.05 (m, 4H), 4.80 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 9.7, 3.7 Hz, 1H).
단계 C: (S)-다이벤질 3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1,5-다이카복실레이트. 건조 100㎖-플라스크에 (S)-다이벤질 2-옥소이미다졸리딘-1,5-다이카복실레이트(1.5g, 4.24 m㏖), K2CO3(1.17g, 8.47 m㏖), MeI(5.2㎖, 84.7 m㏖) 및 아세톤(50㎖)을 첨가하였다. 이 반응 용액을 가열 환류시키고, 하룻밤 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 냉각시키고 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 - 7.26 (m, 10H), 5.27 - 5.07 (m, 4H), 4.70 (dd, J = 10.2, 3.8 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 10.1, 9.7 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 9.6, 3.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H). MS: 369 (M+1)+.
단계 D: (S)-1-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복실산. 건조 50㎖-플라스크에 (S)-다이벤질 2-옥소이미다졸리딘-1,5-다이카복실레이트(0.5g, 1.36 m㏖), Pd/C(10%, 100㎎) 및 MeOH(15㎖)를 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 하룻밤 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시켜 목적으로 하는 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.21 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 9.3, 4.8 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H). MS: 145 (M+1)+.
단계 E: (4S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로-페닐)-1-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아마이드. MeOH(3㎖) 중 2-클로로벤즈알데하이드(165㎎, 1.18 m㏖) 및 3-플루오로벤젠아민(131㎎, 1.18 m㏖)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 (S)-1-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카복실산(170㎎, 1.18 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 더욱 15분 동안 교반하고 나서, 1,1-다이플루오로-3-아이소사이아노사이클로뷰탄(138㎎, 1.18 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 교반하고 진공 중 농축시켰다. 잔사를 표준 방법에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. MS: 495 (M+1)+.
단계 F: 본 명세서에 기재된 부흐발트 반응 절차와 동일. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 - 8.34 (m, 2H), 7.94 - 7.59 (m, 1H), 7.50 - 6.61 (m, 8H), 6.34 - 6.07 (m, 1H), 4.94 - 4.67 (m, 1H), 4.3-4.2 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.46 - 3.22 (m, 1H), 3.02-2.83 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.5-2.2 (m, 2H). MS: 597 (M+1)+.
실시예 23. (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아마이드(단일의 거울상이성질체) - 화합물 80 의 제조
Figure pct00272
단계 A: (S)-3,4-다이벤질 1-tert-뷰틸 2-옥소이미다졸리딘-1,3,4-트라이카복실레이트. 25㎖-플라스크에 (S)-다이벤질 2-옥소이미다졸리딘-1,5-다이카복실레이트(40㎎, 0.11 m㏖), (BOC)2O(26㎎, 0.12 m㏖), TEtOAc(0.06㎖, 0.3 m㏖), DMAP(촉매량) 및 CH2Cl2(2㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 이어서 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 - 7.27 (m, 10H), 5.24(s, 2H), 5.16(s, 2H), 4.67 (dd, J = 10.2, 3.5 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.1, 10.3 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.2, 3.5 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H).
단계 B: (S)-1-(tert-뷰톡시카보닐)-2-옥소이미다졸리딘-4-카복실산. 건조 50㎖-플라스크에 (S)-3,4-다이벤질 1-tert-뷰틸 2-옥소이미다졸리딘-1,3,4-트라이카복실레이트(1.24g, 2.73 m㏖), Pd/C(10%, 200㎎) 및 MeOH(30㎖)를 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 수소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켜, 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.06 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 4.25 - 3.94 (m, 2H), 1.52 (s, 9H).
단계 C: (4S)-tert-뷰틸 4-((1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)(3-플루오로페닐)카바모일)-2-옥소이미다졸리딘-1-카복실레이트. MeOH(2㎖) 중 2-클로로벤즈알데하이드(122㎎, 0.87 m㏖)와 3-플루오로벤젠아민(97㎎, 0.87 m㏖)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, (S)-1-(tert-뷰톡시카보닐)-2-옥소이미다졸리딘-4-카복실산(200㎎, 0.87 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 더욱 15분 동안 교반하고 나서, 1,1-다이플루오로-3-아이소사이아노사이클로뷰탄(102㎎, 0.87 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 더욱 교반하고 나서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 표준 방법에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.46 - 6.59 (m, 8H), 6.45 (s, 1H), 4.41 - 4.04 (m, 2H), 4.01 - 3.78 (m, 1H), 3.64 - 3.30 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.71 - 2.27 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). MS: 581 (M+1)+.
단계 D: (4S)-tert-뷰틸 4-((1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)(3-플루오로페닐)카바모일)-3-(4-사이아노피리딘-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-카복실레이트. 1,4-다이옥산(4.5㎖)이 채워진 25㎖ 플라스크에 (4S)-tert-뷰틸 4-((1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)(3-플루오로-페닐)카바모일)-2-옥소이미다졸리딘-1-카복실레이트(250㎎, 0.43 m㏖), 2-브로모아이소니코티노나이트릴(122㎎, 0.65 m㏖), Cs2CO3(281㎎, 0.862 m㏖), 잔트-포스(25㎎, 0.043 m㏖) 및 Pd2(dba)3(40㎎, 0.043 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 탈기시키고, 질소로 재충전하고 나서 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 얻어진 혼합물을 냉각시키고 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔사를 표준 방법에 의해 정제시켜 두 에피머를 얻었다. 이들 에피머를 표준 방법에 의해 더욱 분리시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 (s, 1H), 8.48 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.16 (m, 4H), 7.15 - 6.76 (m, 4H), 6.56 - 6.31 (m, 2H), 4.95 - 4.75 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.86 (dd, J = 10.8, 5.1 Hz, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.61 - 2.27 (m, 2H), 1.56 (s, 9H). MS: 683 (M+1)+.
단계 E: (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아마이드. 0℃에서 2N HCl/MeOH(2㎖)의 용액에 (S)-tert-뷰틸-4-(((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)(3-플루오로페닐)카바모일)-3-(4-사이아노피리딘-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-카복실레이트 50㎎을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 표준 방법에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.50 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 - 6.81 (m, 8H), 6.47 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.04 - 4.92 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.59 - 3.46 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 9.9, 4.5 Hz, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.63 - 2.36 (m, 2H). MS: 583 (M+1)+.
실시예 24. (4S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸 -아미노)-2-옥소에틸)-3-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시eth-일)-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아마이드(라세미체)의 제조
Figure pct00273
단계 A: (S)-다이벤질 3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-옥소이미다졸리딘- 1,5- 다이카복실레이트. DME(5㎖)가 채워진 건조 50㎖-플라스크에 (S)-다이벤질 2-옥소이미다졸리딘-1,5-다이카복실레이트(200㎎, 0.56 m㏖), K2CO3(156㎎, 1.13 m㏖) 및 에틸 2-브로모아세테이트(0.13㎖, 1.13 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45 - 7.25 (m, 10H), 5.41 - 5.05 (m, 4H), 4.80 (dd, J = 10.2, 3.5 Hz, 2H), 4.29 - 4.08 (m, 3H), 3.90 (dd, J = 12.2, 7.2 Hz, 2H), 3.45 (dd, J = 9.2, 3.5 Hz, 1H), 1.28 (td, J = 7.1, 2.1 Hz, 3H).
단계 B: (S)-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-옥소이미다졸리딘-4-카복실산. 건조 50㎖-플라스크에 (S)-다이벤질 3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1,5-다이카복실레이트(170㎎, 0.386 m㏖), Pd/C(10%, 35㎎) 및 MeOH(4㎖)를 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 하룻밤 수소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켜 목적으로 하는 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.30 (dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 - 3.91 (m, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 C: 에틸 2-((4S)-4-((1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)(3-플루오로페닐)카바모일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트. MeOH(12㎖) 중 2-클로로벤즈알데하이드(518㎎, 3.70 m㏖) 및 3-플루오로벤젠아민(411㎎, 3.7 m㏖)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, (S)-1-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-옥소이미다졸리딘-4-카복실산(800㎎, 3.7 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 더욱 30분 동안 교반하고 나서 1,1-다이플루오로-3-아이소사이아노사이클로뷰탄(600㎎, 3.7 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 교반하고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 표준 방법에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. MS: 567: (M+1)+.
단계 D: 에틸 2-((4S)-4-((1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)(3-플루오로페닐)카바모일)-3-(4-사이아노피리딘-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트 - 화합물 94. 25㎖-플라스크에 에틸 2-((4S)-4-((1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)(3-플루오로-페닐)카바모일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트(50㎎, 0.0882 m㏖), 2-브로모아이소니코티노나이트릴(21㎎, 0.115 m㏖), Cs2CO3(58㎎, 0.176 m㏖), 잔트-포스(5.2㎎, 0.009 m㏖), Pd2(dba)3(8.2㎎, 0.009 m㏖) 및 1,4-다이옥산(1㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 탈기시키고, 질소로 다시 채운 후, 3시간 동안 100℃까지 가열하였다. 얻어진 혼합물을 냉각시키고, 여과 후, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 표준 방법에 의해 정제시켜 두 에피머를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63 - 8.57 (S, 1H), 8.55 - 8.38 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46 - 6.84 (m, 8H), 6.45 - 6.37 (m, 1H), 6.22 - 5.94 (m,1H), 5.06 - 4.77 (m, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.82 - 3.46 (m, 3H), 3.12 - 2.82 (m, 2H), 2.66 - 2.25 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS: 669 (M+1)+.
단계 E: (4S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸-아미노)-2-옥소에틸)-3-(4-사이아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시eth-일)-2-옥소이미다졸리딘-4-카복스아마이드 - 화합물 112. 0℃에서 DME(2㎖) 중 에틸 2-((4S)-4-((1-(2-클로로페닐)-2-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-2-옥소에틸)(3-플루오로페닐)카바모일)-2-옥소-3-(피리미딘-2-일)이미다졸리딘-1-일)아세테이트(100㎎, 0.155 m㏖)의 용액에 LiBH4(22㎎)를 두 부분으로 나누어서 첨가하였다. 이 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고 나서, 실온까지 가온시켰다. 얻어진 혼합물을 더욱 2시간 동안 교반하고 나서, H2O(2㎖)로 0℃에서 반응중지시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(2 x 10㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 표준 방법에 의해 정제시켜 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62-8.55 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 - 6.85 (m, 8H), 6.47 - 6.2 (m, 2H), 4.90 - 4.69 (m, 1H), 4.30 - 4.15 (m,1H), 3.87 - 3.72 (m, 2H), 3.71 - 3.19 (m, 5H), 3.08 - 2.85 (m, 2H), 2.63 - 2.35(m, 2H). MS: 603 (M+1)+.
이하의 화합물은 위에서 기재된 시약 및 용매를 이용해서 적절한 알데하이드, 아민, 카복실산, 아이소사이아나이드 및 할로-치환된 방향족 고리 또는 복소환식 (헤테로방향족) 고리를 이용하여 위에서 기술된 절차를 통해서 합성하고, 표준 방법을 통해서 정제시켰다.
에틸 2-((4S)-4-((1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)아미노)-2-옥소에틸)(3-플루오로페닐)카바모일)-3-(4-사이아노피리미딘-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트(라세미체) - 화합물 111
Figure pct00274
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.90-8.82 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.46 - 6.82 (m, 8H), 6.52-6.48(m, 1H), 6.15 - 5.85 (m, 2H), 4.88-4.82 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.32-4.13 (m, 2H), 3.86 - 3.46 (m, 3H), 3.05-2.85(m, 2H), 2.56-2.32 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS: 670 (M+1)+.
실시예 A: IDH1m(R132H 또는 R132C) 저해제에 대한 시험관내 검정
테스트 화합물은 DMSO 중 10mM 스톡으로서 제조하고, 50㎕ 반응 혼합물을 위하여, DMSO 중 50배 최종 농도로 희석시킨다. 알파-케토글루타레이트를 2-하이드록시글루타르산으로 전환시키는 IDH 효소 활성은 NADPH 결핍 검정을 이용해서 측정한다. 이 검정에서, 촉매적 과잉량의 다이아포라제 및 레자루린의 첨가로 반응의 말기에 나머지 보조인자를 측정하여 나머지 NADPH의 양에 비례하여 형광 신호를 발생한다. IDH1-R132 호모다이머 효소는 검정 완충액(150mM NaCl, 20mM 트리스(Tris)-Cl pH 7.5, 10mM MgCl2, 0.05% BSA, 2mM b-머캅토에탄올) 40㎕ 중에 0.125 ㎍/㎖로 희석시키고; DMSO 중 테스트 화합물 희석액 1㎕를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 60분 동안 인큐베이팅한다. 반응은 기질 믹스(Substrate Mix)(검정 완충액 중, 20㎕ NADPH, 5mM 알파-케토글루타레이트) 10㎕의 첨가에 의해 개시되고, 이 혼합물은 실온에서 90분 동안 인큐베이팅한다. 검출 완충액(1X 검정 완충액 중 36 ㎍/㎖ 다이아포라제, 30mM 레자루린) 25㎕의 첨가에 의해 반응이 종료되며, 이 반응물은, Ex544/Em590에서 스펙트라맥스 플레이트리더(SpectraMax platereader) 상에서 판독하기 전에 1분 동안 인큐베이팅한다.
화합물들은 이하의 변형에 의해 상기와 같은 검정에 따라서 IDH1 R132C에 대한 그들의 활성에 대해서 검정된다: 검정 완충액은 (50mM 인산칼륨, pH 6.5; 40mM 탄산나트륨, 5mM MgCl2, 10% 글라이세롤, 2mM b-머캅토에탄올 및 0.03% BSA)이다. 기질 완충액 중 NADPH 및 알파-케토글루타레이트의 농도는 각각 20μM 및 1mM이다.
표 1에 기재된 화학식 I의 대표적인 화합물은 이 검정 또는 유사한 검정에서 테스트되었고, 그 결과는 이하의 표 2에 기재되어 있다. 표 2에 표시된 바와 같이, "A"는 IC50 ≤ 0.1μM을 갖는 IDH1 R132H 또는 IDH1 R132C에 대한 저해 활성을 지칭하고; "B"는 0.1μM 내지 0.5μM의 IC50을 갖는 IDH1 R132H 또는 IDH1 R132C에 대한 저해 활성을 지칭하며; "C"는 0.5μM 내지 1μM의 IC50을 갖는 IDH1 R132H 또는 IDH1 R132C에 대한 저해 활성을 지칭하고; "D"는 1μM 내지 2μM의 IC50을 갖는 IDH1 R132H 또는 IDH1 R132C에 대한 저해 활성을 지칭한다.
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
실시예 B: IDH1m(R132H 또는 R132C) 저해제에 대한 세포 검정.
세포들(HT1080 또는 U87MG)은 T125 플라스크 내에서 10% FBS, 1x 페니실린/스트렙토마이신 및 500㎍/㎖ G418(U87MG 세포에만 존재)을 함유하는 DMEM 중에서 성장시킨다. 이들은 트립신에 의해 수거하고 10% FBS를 지니는 DMEM 중 100 ㎕/웰로 5000 세포/웰의 밀도로 96웰 백색 바닥 플레이트 내로 파종한다. 제1 및 제12열에는 세포를 배치하지 않는다. 세포는 5% CO2 중에서 37℃에서 하룻밤 인큐베이팅시킨다. 다음날 테스트 화합물을 2배의 최종 농도로 조성하고, 100㎕를 각 세포 웰에 첨가한다. DMSO의 최종 농도는 0.2%이고, DMSO 대조군 웰은 G행에 평판배양한다. 이 플레이트를 이어서 48시간 동안 인큐베이터 안에 배치한다. 48시간째에, 배지 100㎕를 각 웰로부터 제거하고, 2-HG 농도에 대해서 LC-MS에 의해 분석한다. 세포 플레이트는 더욱 24시간 동안 인큐베이터에 도로 배치한다. 화합물 첨가 후 72시간째에, 프로메가 셀 타이터 글리오 시약(Promega Cell Titer Glo Reagent) 10 ㎖/플레이트를 해동시키고 혼합시킨다.　세포 플레이트를 인큐베이터로부터 빼내어 실온으로 평형화시킨다. 이어서, 배지의 각 웰에 프로메가 셀 타이터 글리오 시약 100㎕를 첨가한다.　이 세포 플레이트를 이어서 회전 진탕기에 10분 동안 배치하고 나서 실온에서 20분 동안 방치시킨다.　그 후 플레이트에 대해서 500㎳의 누적 시간에 발광을 판독한다.
화학식 I의 각종 화합물에 대해서 이들 두 세포주 내의 2-HG 생산의 저해에 대한 IC50(대조군에 비해서 50%만큼 2HG 생산을 저감시키기 위한 테스트 화합물의 농도)은 상기 표 2에 기재되어 있다. 표 2에서 이용된 바와 같이, "A"는 2-HG 생산의 저해에 대한 IC50이 0.1μM 이하인 것을 지칭하고; "B"는 0.1μM 내지 0.5μM의 2-HG 생산의 저해에 대한 IC50을 지칭하며; "C"는 0.5μM 내지 1μM의 2-HG 생산의 저해에 대한 IC50을 지칭하고; "D"는 1μM 내지 2μM의 2-HG 생산의 저해에 대한 IC50을 지칭한다.
실시예 C: 화학식 I의 화합물의 대사 안정성
화학식 I의 화합물의 대사 안정성은 이하의 검정에 의해 테스트될 수 있고, 종 특이적 간 마이크로솜(LM) 추출비(Eh)가 산출될 수 있다:
1. 완충액 A: 1.0mM EDTA를 함유하는 0.1M 제1인산칼륨 완충액 1.0ℓ;　완충액 B: 1.0mM EDTA를 함유하는 0.1M 제2인산칼륨 완충액 1.0ℓ; 완충액 C: 0.1M 인산칼륨 완충액, 1.0mM EDTA, pH 미터로 모니터링하면서 완충액 B 700㎖를 완충액 A로 적정함으로써 pH 7.4.
2. 참조 화합물(케탄세린(Ketanserin)) 및 테스트 화합물 스파이킹 용액(spiking solution):
500μM 스파이킹 용액: 10mM DMSO 스톡 용액 10㎕를 CAN 190㎕ 내로 첨가한다;
마이크로솜(0.75 ㎎/㎖) 중 1.5μM 스파이킹 용액: 500μM 스파이킹 용액 1.5㎕ 및 20 ㎎/㎖ 간 마이크로솜 18.75㎕를 완충액 C 479.75㎕ 내로 첨가한다.
3. NADPH 스톡 용액(6mM)은 NADPH를 완충액 C 내로 용해시킴으로써 제조한다.
4. 96-웰 플레이트 내에 1.5X 화합물/간 마이크로솜 용액 30㎕를 분배시키고 즉시 IS를 함유하는 ACN 135㎕를 첨가하고 나서, 완충액 C 15㎕를 첨가하여 실제 0분 샘플을 제조한다.
5. NADPH 스톡 용액(6mM) 15㎕를 타임 30으로서 지정된 웰에 첨가하고 타이밍을 개시한다.
6. 인큐베이션(0분) 종료 후, 내부 표준 오살미드(Osalmid))를 함유하는 ACN 135㎕를 모든 웰에 첨가한다(30분 및 0분). 이어서, NADPH 스톡 용액(6mM) 15㎕를 타임 0으로서 지정된 웰에 첨가한다.
7. 반응중지 후, 10분 동안 3220g에서 반응 혼합물을 원심분리한다.
8. LC/MS 분석을 위하여 초순수(밀리포어사(Millipore)) 50㎕를 함유하는 96-웰 샘플 플레이트 내로 각 웰로부터의 상청액 50㎕를 이송한다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 아이소토폴로그(isotopologue) 또는 수화물:
    Figure pct00278
    화학식 I
    여기서, R1은 선택적으로 치환된 C4-C6 카보사이클릴(carbocyclyl)이고;
    각각의 R2 및 R3은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
    R4는 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬이고;
    고리 A는 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 하나 의 추가의 헤테로원자(heteroatoms)를 지니는 4 내지 6원의 비방향족 고리이되, 고리 A는 하나 또는 2개의 R5기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로; -CF3; -CN; -OR6; -N(R6)2; -C(O)C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; -OR6 또는 -N(R6)2로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬; 할로, -OR6 또는 -N(R6)2로 선택적으로 치환된 -O-C1-C4 알킬; -SO2N(R6)2; -SO2(C1-C4 알킬); -NR6SO2R6; 하나 또는 2개의 R6기로 선택적으로 치환된 C3-C5 카보사이클릴; 하나 또는 2개의 R6기로 선택적으로 치환된 -O-(C3-C6 카보사이클릴); 5 내지 6원 헤테로아릴; -C1-C4 알킬-C(O)O-C1-C4 알킬; 또는 -C(O)O-C1-C4 알킬이거나; 또는
    각각의 R6은 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 하나 내지 3개의 R7기로 선택적으로 치환된 C4-C6 카보사이클릴이고;
    각각의 R2 및 R3은 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되되, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 하나 내지 3개의 R7기로 선택적으로 치환되며;
    R4는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬이되, 상기 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 및 헤테로아르알킬은 각각 독립적으로 하나 내지 3개의 R7기로 선택적으로 치환되며;
    고리 A는 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 하나 의 추가의 헤테로원자를 지니는 4 내지 6원의 비방향족 고리이되, 고리 A는 하나 또는 2개의 R5기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R5 및 R7은 독립적으로 할로; -CF3; -CN; -OR6; -N(R6)2; -C(O)C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; -OR6 또는 -N(R6)2로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬; 할로, -OR6 또는 -N(R6)2로 선택적으로 치환된 -O-C1-C4 알킬; -SO2N(R6)2; -S(O)-C1-4 알킬; -SO2(C1-C4 알킬); -NR6SO2R6; 하나 또는 2개의 R6기로 선택적으로 치환된 C3-C5 카보사이클릴; 하나 또는 2개의 R6기로 선택적으로 치환된 -O-(C3-C6 카보사이클릴); 5 내지 6원 헤테로아릴; -C1-C4 알킬-C(O)O-C1-C4 알킬; 또는 -C(O)O-C1-C4 알킬이거나; 또는
    각각의 R6은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬인 것를 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 하나 내지 3개의 R7기로 선택적으로 치환된 아릴인 것를 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II-a를 지니는 것를 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00279
    화학식 II-a
    여기서, R10은 CR11 또는 N이고; R11은 -F, -SO2NH2, -SO2CH3, -S(O)CH3, -CN, 메톡시, -OCH2OH, -CH2OH, -SO2N(CH3)2, -SO2NHCH3, -NHSO2CH3, -CH2CH2OH, -N(CH3)2, t-뷰틸, 사이클로프로필, -C(OH)(CH3)2, -OCF3, -OCHF2, -O-사이클로프로필, -1-메틸-사이클로프로필 또는 피라졸릴이다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 하나 내지 2개의 R7기로 선택적으로 치환된 C4 또는 C6 사이클로알킬이고, R1과 연관된 R7은 할로인 것를 특징으로 하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1은
    Figure pct00280
    .
    것인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, 고리 A는
    Figure pct00281

    Figure pct00282
    이되,
    Figure pct00283
    는 화학식 중의 아마이드 모이어티에 대한 고리 A의 부착을 나타내고,
    Figure pct00284
    는 R4에 대한 고리 A의 부착을 나타내며; 고리 A의 각 구성원(member)은 하나 또는 2개의 R5기로 선택적으로 치환되는 것를 특징으로 하는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 고리 A는
    Figure pct00285
    인 것를 특징으로 하는 화합물.
  9. 제7항에 있어서, R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 내지 3개의 R7기로 선택적으로 치환되는 것를 특징으로 하는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R4는
    Figure pct00286
    이되, R4의 각 구성원은 하나 또는 2개의 R7기로 선택적으로 치환되고, 각각의 R7은 독립적으로 F, Cl, 메틸, CF3, CN, OMe 또는 N(R6)2인 것를 특징으로 하는 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R4는
    Figure pct00287

    Figure pct00288
    이되, R100은 H, 메틸, Cl, CF3, CN, OCH3 또는 N(R6)2이고, R101은 H, F 또는 메틸인 것를 특징으로 하는 화합물.
  12. 표 1로부터의 화합물들 중 어느 하나로부터 선택된 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 암의 치료에 유용한 제2 치료제를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  15. IDH1 돌연변이의 존재를 특징으로 하는 암을 치료하는 방법으로서, 상기 IDH1 돌연변이는 환자에서 α-케토글루타레이트의 R(-)-2-하이드록시글루타레이트로의 NAPH-의존적 환원을 촉매하는 효소의 새로운 능력을 유발하며, 치료를 필요로 하는 환자에게 제13항의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 IDH1 돌연변이는 IDH1 R132H 또는 R132C 돌연변이인 것를 특징으로 하는, 암의 치료방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 암은 환자의 신경교종(교모세포종), 급성골수성 백혈병, 흑색종, 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer: NSCLC), 쓸개관암종, 연골육종, 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome: MDS), 골수증식성 신생물(myeloproliferative neoplasm: MPN), 결장암으로부터 선택된 것를 특징으로 하는, 암의 치료방법.
  18. 제17항에 있어서, 치료를 필요로 하는 상기 환자에게 암의 치료에 유용한 제2 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 암의 치료방법.
KR1020147022964A 2012-01-19 2013-01-21 치료학적으로 활성인 화합물 및 이의 사용 방법 KR102044730B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2012070601 2012-01-19
CNPCT/CN2012/070601 2012-01-19
PCT/CN2013/000068 WO2013107291A1 (en) 2012-01-19 2013-01-21 Therapeutically active compounds and their methods of use

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197033106A Division KR102108507B1 (ko) 2012-01-19 2013-01-21 치료학적으로 활성인 화합물 및 이의 사용 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140127255A true KR20140127255A (ko) 2014-11-03
KR102044730B1 KR102044730B1 (ko) 2019-11-15

Family

ID=48797706

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147022964A KR102044730B1 (ko) 2012-01-19 2013-01-21 치료학적으로 활성인 화합물 및 이의 사용 방법
KR1020197033106A KR102108507B1 (ko) 2012-01-19 2013-01-21 치료학적으로 활성인 화합물 및 이의 사용 방법
KR1020207012665A KR102144739B1 (ko) 2012-01-19 2013-01-21 치료학적으로 활성인 화합물 및 이의 사용 방법

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197033106A KR102108507B1 (ko) 2012-01-19 2013-01-21 치료학적으로 활성인 화합물 및 이의 사용 방법
KR1020207012665A KR102144739B1 (ko) 2012-01-19 2013-01-21 치료학적으로 활성인 화합물 및 이의 사용 방법

Country Status (41)

Country Link
US (7) US9474779B2 (ko)
EP (3) EP3447052B1 (ko)
JP (4) JP6313714B2 (ko)
KR (3) KR102044730B1 (ko)
CN (2) CN106496090B (ko)
AR (2) AR089768A1 (ko)
AU (3) AU2013211436B2 (ko)
BR (1) BR112014017840B1 (ko)
CA (2) CA2861556C (ko)
CL (1) CL2014001891A1 (ko)
CO (1) CO7010834A2 (ko)
CR (2) CR20170097A (ko)
CY (3) CY1120651T1 (ko)
DK (2) DK2804851T3 (ko)
EA (2) EA035662B1 (ko)
EC (1) ECSP14014544A (ko)
ES (2) ES2685746T3 (ko)
FI (1) FIC20230031I1 (ko)
FR (1) FR23C1031I1 (ko)
HK (1) HK1198439A1 (ko)
HR (2) HRP20220017T1 (ko)
HU (3) HUE039110T2 (ko)
IL (3) IL233683B (ko)
IN (1) IN2014DN05986A (ko)
LT (2) LT2804851T (ko)
MX (1) MX351166B (ko)
MY (1) MY178486A (ko)
NI (1) NI201400078A (ko)
NL (1) NL301243I2 (ko)
NZ (2) NZ722400A (ko)
PE (2) PE20190801A1 (ko)
PH (3) PH12014501626B1 (ko)
PL (2) PL3447052T3 (ko)
PT (2) PT2804851T (ko)
RS (2) RS62919B1 (ko)
SG (3) SG11201404190PA (ko)
SI (2) SI2804851T1 (ko)
TW (2) TWI713847B (ko)
UA (2) UA115047C2 (ko)
WO (1) WO2013107291A1 (ko)
ZA (1) ZA202100373B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180128935A (ko) * 2016-03-22 2018-12-04 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 설탐 화합물 및 이의 사용 방법

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX346801B (es) 2009-03-13 2017-03-31 Agios Pharmaceuticals Inc Métodos y composiciones para trastornos relacionados con la proliferación celular.
KR101850813B1 (ko) 2009-06-29 2018-04-20 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료용 화합물 및 조성물
ES2594402T3 (es) 2009-10-21 2016-12-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Métodos y composiciones para trastornos relacionados con la proliferación celular
ME03074B (me) 2011-05-03 2019-01-20 Agios Pharmaceuticals Inc Akтivatori piruvat kinaze za upotrebu u terapiji
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
HUE038403T2 (hu) 2012-01-06 2018-10-29 Agios Pharmaceuticals Inc Terápiásan alkalmazható vegyületek és alkalmazási módszereik
JP6228130B2 (ja) * 2012-01-19 2017-11-08 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 治療活性化合物およびそれらの使用方法
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
AU2013331626B2 (en) 2012-10-15 2018-08-02 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
CA2917671A1 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4-or 4,6-diaminopyrimidine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
MX2016000336A (es) 2013-07-11 2016-08-08 Agios Pharmaceuticals Inc Compuestos de n,6-bis(aril o heteroaril)-1,3,5-triazin-2,4-diamina como inhibidores de idh2 mutantes para el tratamiento de cancer.
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) * 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015010297A1 (en) * 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
CN103694142A (zh) * 2013-11-28 2014-04-02 浙江科技学院 4-N-Boc-氨基环己酮的制备方法
WO2015127173A1 (en) * 2014-02-20 2015-08-27 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015127172A1 (en) * 2014-02-20 2015-08-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
MA39725B1 (fr) * 2014-03-14 2021-09-30 Les Laboratoires Servier Sas Compositions pharmaceutiques de composés thérapeutiquement actifs
US9968595B2 (en) * 2014-03-14 2018-05-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
SG11201700777VA (en) 2014-08-04 2017-02-27 Nuevolution As Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
CN106795146B (zh) 2014-10-01 2020-06-26 第一三共株式会社 作为突变型异柠檬酸脱氢酶1抑制剂的异噁唑衍生物
JP7320339B2 (ja) 2015-06-11 2023-08-03 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピルビン酸キナーゼ活性化因子を使用する方法
MX2018004587A (es) * 2015-10-15 2018-08-14 Agios Pharmaceuticals Inc Terapia de combinacion para tratar tumores malignos.
KR20180067658A (ko) * 2015-10-15 2018-06-20 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 악성 종양의 치료를 위한 조합물 요법
EA039805B1 (ru) * 2015-11-13 2022-03-15 Аджиос Фармасьютикалз, Инк. Комбинированная терапия для лечения злокачественных опухолей
IL298663A (en) * 2015-12-04 2023-01-01 Agios Pharmaceuticals Inc Methods for treating acute myeloid leukemia characterized by the presence of a mutant allele of idh2 and the absence of a mutant allele of nras
WO2017140758A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Debiopharm International S.A. Derivatives of 2-amino-4-(2-oxazolidinon-3-yl)-pyrimidine fused with a five-membered heteroaromatic ring in 5,6-position which are useful for the treatment of various cancers
AU2016393869B2 (en) * 2016-02-26 2022-10-27 Celgene Corporation IDH2 inhibitors for the treatment of haematological maligancies and solid tumours
WO2018010142A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Shanghai Meton Pharmaceutical Co., Ltd Iso-citrate dehydrogenase (idh) inhibitor
EP3507290A1 (en) 2016-08-31 2019-07-10 Agios Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cellular metabolic processes
BR112019026435A2 (pt) 2017-06-12 2020-07-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. métodos de tratamento de tumores cerebrais usando terapia de combinação
BR112019026378A2 (pt) 2017-06-12 2020-07-21 Agios Pharmaceuticals, Inc. métodos de tratamento de tumores cerebrais usando terapia de combinação
CN111065630B (zh) * 2017-09-22 2022-12-30 正大天晴药业集团股份有限公司 一种内磺酰胺化合物结晶
US11066390B2 (en) * 2017-11-27 2021-07-20 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of Ivosidenib
EP3756187A4 (en) * 2018-02-19 2021-12-08 The Regents of the University of Colorado, a body corporate OXOPIPERIDE INQUANTIZATION USING MASS SPECTROMETRY
US11311527B2 (en) 2018-05-16 2022-04-26 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mIDH-1)
US11013734B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Treating patients harboring an isocitrate dehydrogenase-1 (IDH-1) mutation
WO2019222553A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant idh-1
US11013733B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mlDH-1)
US10532047B2 (en) 2018-05-16 2020-01-14 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of ((S)-5-((1-(6-chloro-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)ethyl)amino)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbonitrile
US10980788B2 (en) * 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
CA3103498A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Ivosidenib forms and pharmaceutical compositions
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
CN109535025B (zh) * 2018-12-18 2022-09-09 尚科生物医药（上海）有限公司 一种艾伏尼布中间体3,3-二氟环丁胺盐酸盐的制备方法
WO2020127887A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Sandoz Ag Process for the preparation of an intermediate product of ivosidenib
HUE064193T2 (hu) 2019-08-08 2024-02-28 Servier Lab Eljárás ivoszidenib elõállítására és egy köztiterméke
JP7401651B2 (ja) * 2019-08-09 2023-12-19 アルティオス ファーマ リミテッド がんの治療における使用のためのヘテロ環式化合物
TW202120486A (zh) * 2019-08-09 2021-06-01 英商阿帝歐斯製藥有限公司 新穎化合物
WO2021028791A1 (en) * 2019-08-09 2021-02-18 Alembic Pharmaceuticals Limited An improved process of preparation of ivosidenib
WO2021079380A1 (en) * 2019-10-23 2021-04-29 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Improved process for the preparation of (2s)-n-{(1s)-1-(2-chlorophenyl)-2-[(3,3-difluorocyclobutyl)-amino]-2-oxoethyl}-1-(4-cyanopyridin-2-yl)-n-(5-fluoropyridin-3-yl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide
MX2022007265A (es) 2019-12-20 2022-09-09 Nuevolution As Compuestos activos frente a receptores nucleares.
EP4126875A1 (en) 2020-03-31 2023-02-08 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
US11780843B2 (en) 2020-03-31 2023-10-10 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
CN111349081B (zh) * 2020-04-28 2021-01-15 宁波大学科学技术学院 一种Ivosidenib及其中间体的手性合成方法
IL299859A (en) 2020-07-21 2023-03-01 Daiichi Sankyo Co Ltd A combination drug of temozolomide and a mutant IDH1 enzyme inhibitor
WO2023125918A1 (zh) * 2021-12-30 2023-07-06 上海湃隆生物科技有限公司 一种DNA聚合酶theta抑制剂及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009150248A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Cytomics Systems Compounds which can be used for the treatment of cancers
WO2011072174A1 (en) * 2009-12-09 2011-06-16 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds for use in the treatment of cancer characterized as having an idh mutation

Family Cites Families (161)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2390529A (en) 1942-02-03 1945-12-11 Ernst A H Friedheim Hydrazino-1,3,5-triazino derivatives of substituted phenylarsenic compounds
NL125847C (ko) 1963-02-15
BE754242A (fr) 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3867383A (en) 1971-03-29 1975-02-18 Ciba Geigy Corp Monoanthranilatoanilino-s-triazines
BE793501A (fr) 1971-12-31 1973-06-29 Ciba Geigy Composes heterocycliques et produits phytopharmaceutiques qui en contiennent
CH606334A5 (ko) 1974-06-21 1978-10-31 Ciba Geigy Ag
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
JPS58186682A (ja) 1982-04-27 1983-10-31 日本化薬株式会社 セルロ−ス又はセルロ−ス含有繊維材料の染色法
DE3512630A1 (de) 1985-04-06 1986-10-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zum faerben oder bedrucken von cellulosefasern oder cellulosemischfasern
US5041443A (en) 1989-02-21 1991-08-20 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof
DE69010232T2 (de) 1989-03-03 1994-12-01 Dainippon Pharmaceutical Co 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanpyridin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
JPH0491034A (ja) 1990-08-02 1992-03-24 Fujimoto Daiagunosuteitsukusu:Kk 中枢神経保護剤
JPH0499768A (ja) 1990-08-17 1992-03-31 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体
JPH05140126A (ja) 1991-11-26 1993-06-08 Hokko Chem Ind Co Ltd トリアゾール誘導体および除草剤
WO1993017009A1 (en) 1992-02-28 1993-09-02 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha s-TRIAZINE DERIVATIVE AND REMEDY FOR ESTROGEN-DEPENDENT DISEASES CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
FR2735127B1 (fr) 1995-06-09 1997-08-22 Pf Medicament Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments.
ES2100129B1 (es) 1995-10-11 1998-02-16 Medichem Sa Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US6313127B1 (en) 1996-02-02 2001-11-06 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
JPH09291034A (ja) 1996-02-27 1997-11-11 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途
US6262113B1 (en) 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
AU722662B2 (en) 1996-05-20 2000-08-10 Darwin Discovery Limited Quinoline sulfonamides as TNF inhibitors and as PDE-IV inhibitors
US5984882A (en) 1996-08-19 1999-11-16 Angiosonics Inc. Methods for prevention and treatment of cancer and other proliferative diseases with ultrasonic energy
CA2271744A1 (en) 1996-11-14 1998-05-22 Isao Hashiba Cyanoethylmelamine derivatives and process for producing the same
US6399358B1 (en) 1997-03-31 2002-06-04 Thomas Jefferson University Human gene encoding human chondroitin 6-sulfotransferase
JPH11158073A (ja) 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
DE1042305T1 (de) 1997-12-22 2001-04-19 Bayer Ag HEMMUNG DER p38 KINASE UNTER VERWENDUNG VON SYMMETRISCHEN UND ASYMMETRISCHEN DIPHENYLHARNSTOFFEN
AU9064598A (en) 1998-07-10 2000-02-01 Harald Groger Precusors for pna-monomers
US6783965B1 (en) 2000-02-10 2004-08-31 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Aggregate-free urate oxidase for preparation of non-immunogenic polymer conjugates
CA2338665C (en) 1998-08-06 2011-01-18 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Peg-urate oxidase conjugates and use thereof
UY25842A1 (es) 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
AU5379900A (en) 1999-06-07 2000-12-28 Shire Biochem Inc. Thiophene integrin inhibitors
AU775625B2 (en) 1999-08-27 2004-08-05 Sugen, Inc. Phosphate mimics and methods of treatment using phosphatase inhibitors
EP1216228B1 (en) 1999-09-17 2008-10-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa
TR200201413T2 (tr) 1999-09-17 2003-02-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Faktör Xa' nın inhibitörleri.
WO2001047921A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
EP1259485B1 (en) 2000-02-29 2005-11-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa
IL153884A0 (en) 2000-07-20 2003-07-31 Neurogen Corp Capsaicin receptor ligands
JP4113323B2 (ja) 2000-08-07 2008-07-09 富士フイルム株式会社 アゾ色素及びそれを含むインクジェット記録用インク、並びにインクジェット記録方法
US6525091B2 (en) 2001-03-07 2003-02-25 Telik, Inc. Substituted diarylureas as stimulators for Fas-mediated apoptosis
AU2002256418A1 (en) 2001-04-27 2002-11-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
WO2002100822A1 (en) 2001-06-11 2002-12-19 Biovitrum Ab Substituted sulfonamide compounds, process for their use as medicament for the treatment of cns disorders, obesity and type ii diabetes
WO2002102313A2 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
DE60238066D1 (de) 2001-08-17 2010-12-02 Basf Se Triazinderivate und deren verwendung als sonnenschutzmittel
JP4753336B2 (ja) 2001-09-04 2011-08-24 日本化薬株式会社 新規アリル化合物及びその製法
US6878196B2 (en) 2002-01-15 2005-04-12 Fuji Photo Film Co., Ltd. Ink, ink jet recording method and azo compound
US20040067234A1 (en) 2002-07-11 2004-04-08 Paz Einat Isocitrate dehydrogenase and uses thereof
DK2256108T3 (en) 2002-07-18 2016-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted triazinkinaseinhibitorer
JP2004083610A (ja) 2002-08-22 2004-03-18 Fuji Photo Film Co Ltd インクセット、インクカートリッジ、記録方法、プリンター及び記録物
JP2004107220A (ja) 2002-09-13 2004-04-08 Mitsubishi Pharma Corp ＴＮＦ−α産生抑制剤
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
EP1575580A4 (en) 2002-12-02 2009-06-10 Arqule Inc METHODS OF TREATING CANCERS
ATE527278T1 (de) 2002-12-16 2011-10-15 Genmab As Humane monoklonale antikörper gegen interleukin 8 (il-8)
US6979675B2 (en) 2003-01-10 2005-12-27 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer with 2-deoxyglucose
US7358262B2 (en) 2003-01-29 2008-04-15 Whitehead Institute For Biomedical Research Identification of genotype-selective anti-tumor agents
WO2004073619A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
WO2004074438A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
ATE467616T1 (de) 2003-04-11 2010-05-15 High Point Pharmaceuticals Llc Verbindungen mit aktivität an der 11beta- hydroxasteroiddehydrogenase
ATE455546T1 (de) 2003-08-06 2010-02-15 Vertex Pharma Aminotriazol-verbindungen als proteinkinase- hemmer
WO2005035507A2 (en) 2003-10-10 2005-04-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-aminopyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders
JP4099768B2 (ja) 2003-11-10 2008-06-11 富士電機デバイステクノロジー株式会社 電子写真感光体および該電子写真感光体に起因する干渉縞有無の判定方法
AU2003297904A1 (en) 2003-12-12 2005-07-14 University Of Maryland, Baltimore Immunomodulatory compounds that target and inhibit the py+3 binding site of tyrosene kinase p56 lck sh2 domain
CN1921864A (zh) 2003-12-24 2007-02-28 西奥斯公司 使用TGF－β抑制剂治疗神经胶质瘤
JP2005264016A (ja) 2004-03-19 2005-09-29 Fuji Photo Film Co Ltd インクジェット記録用インク、インクセット及びインクジェット記録方法
US7335770B2 (en) 2004-03-24 2008-02-26 Reddy U5 Therapeutics, Inc. Triazine compounds and their analogs, compositions, and methods
GB0412526D0 (en) 2004-06-05 2004-07-14 Leuven K U Res & Dev Type 2 diabetes
AU2005286731A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
CA2581454A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
WO2006038594A1 (ja) 2004-10-04 2006-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
WO2006070198A1 (en) 2004-12-30 2006-07-06 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
AU2006208834A1 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1871877A2 (en) 2005-04-11 2008-01-02 Savient Pharmaceuticals, Inc. A variant form of urate oxidase and use thereof
CA2611728A1 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification, assessment, and treatment of patients with cancer therapy
GB0513702D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Sterix Ltd Compound
EP1917252B1 (en) 2005-08-26 2014-01-01 Merck Serono SA Pyrazine derivatives and use as pi3k inhibitors
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
TW200815426A (en) 2006-06-28 2008-04-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues II 333
US8343548B2 (en) 2006-08-08 2013-01-01 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Solid dosage form comprising solid dispersion
US20100297673A1 (en) 2006-09-20 2010-11-25 Reddy Us Therapeutics Methods and compositions for upregulation of peroxiredoxin activity
US20080109846A1 (en) 2006-10-23 2008-05-08 Ewertz C Christian System and method for audiovisual content playback
CA2669117A1 (en) 2006-10-26 2008-05-02 Gary A. Flynn Aquaporin modulators and methods of using them for the treatment of edema and fluid imbalance
HUP0600810A3 (en) 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
US20100234341A1 (en) 2006-12-04 2010-09-16 Marion Lanier Substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
PT2101760E (pt) 2006-12-08 2013-05-07 Millennium Pharm Inc Formulações de dose unitária e métodos de tratamento da trombose com um inibidor oral do fator xa
WO2008076883A2 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Abraxis Bioscience, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
JP5450381B2 (ja) 2007-04-30 2014-03-26 プロメティック・バイオサイエンスィズ・インコーポレーテッド 化合物、そのような化合物を含有する組成物、及びそのような化合物を用いるがん及び自己免疫疾患の治療法
JP2010529193A (ja) 2007-06-11 2010-08-26 ミイカナ セラピューティクス インコーポレイテッド 置換ピラゾール化合物
PL2176231T3 (pl) 2007-07-20 2017-04-28 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Podstawione pochodne indazolu aktywne jako inhibitory kinazy
CN101808693A (zh) 2007-07-25 2010-08-18 百时美施贵宝公司 三嗪激酶抑制剂
TW200906818A (en) 2007-07-31 2009-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2009048101A1 (ja) 2007-10-10 2009-04-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited アミド化合物
WO2009051910A1 (en) * 2007-10-16 2009-04-23 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-cftr and uses thereof
JP2011507910A (ja) 2007-12-21 2011-03-10 ユニバーシティー オブ ロチェスター 真核生物の寿命を変更するための方法
GB0805477D0 (en) 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
JP5277685B2 (ja) 2008-03-26 2013-08-28 富士ゼロックス株式会社 電子写真感光体、画像形成装置、プロセスカートリッジ及び画像形成方法
US20090281089A1 (en) 2008-04-11 2009-11-12 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
CN101575408B (zh) 2008-05-09 2013-10-30 Mca技术有限公司 用作阻燃剂和光稳定剂的聚三嗪基化合物
ES2969144T3 (es) 2008-05-15 2024-05-16 Celgene Corp Formulaciones orales de análogos de citidina y métodos de uso de los mismos
TW201028381A (en) 2008-07-14 2010-08-01 Shionogi & Co Pyridine derivative having ttk inhibition activity
WO2010028179A1 (en) 2008-09-03 2010-03-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds as gata modulators
CN102177251B (zh) 2008-09-03 2017-06-16 约翰·霍普金斯大学 恶性神经胶质瘤的异柠檬酸脱氢酶和其他基因的遗传改变
JP2010079130A (ja) 2008-09-29 2010-04-08 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
WO2010059239A2 (en) 2008-11-21 2010-05-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc Lactate salt of 4-(6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid(4-isopropoxyphenyl)-amide and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cancer and other diseases or disorders
JP2010181540A (ja) 2009-02-04 2010-08-19 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置
ES2453474T3 (es) 2009-02-06 2014-04-07 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derivados de aminopirazina y medicamento correspondiente
MX346801B (es) 2009-03-13 2017-03-31 Agios Pharmaceuticals Inc Métodos y composiciones para trastornos relacionados con la proliferación celular.
EP2427441B1 (en) 2009-05-04 2016-12-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators for use in the treatment of cancer
WO2010130638A1 (en) 2009-05-14 2010-11-18 Evotec Ag Sulfonamide compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20120238576A1 (en) 2009-06-08 2012-09-20 California Capital Equity, Llc Triazine Derivatives and their Therapeutical Applications
KR20120016676A (ko) 2009-06-09 2012-02-24 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 우레이도페닐치환 트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도
CA2765047A1 (en) 2009-06-09 2010-12-16 California Capital Equity, Llc Pyridyl-triazine inhibitors of hedgehog signaling
KR101850813B1 (ko) 2009-06-29 2018-04-20 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료용 화합물 및 조성물
EP2451402B1 (en) 2009-07-10 2016-04-27 Kirk Promotion LTD. Knee joint device
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
WO2011032169A2 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Phusis Therapeutics Inc. Pharmaceutical compositions and formulations including inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same
JP5473851B2 (ja) 2009-09-30 2014-04-16 富士フイルム株式会社 高分子フィルム、位相差フィルム、偏光板及び液晶表示装置
US8652534B2 (en) 2009-10-14 2014-02-18 Berry Pharmaceuticals, LLC Compositions and methods for treatment of mammalian skin
ES2594402T3 (es) 2009-10-21 2016-12-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Métodos y composiciones para trastornos relacionados con la proliferación celular
US9062076B2 (en) 2009-10-22 2015-06-23 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Fused ring analogues of anti-fibrotic agents
NZ578968A (en) 2010-02-10 2011-03-31 Allans Sheetmetal And Engineering Services Fuel feed system for a pellet fire
EP2553116A4 (en) 2010-04-01 2013-10-23 Agios Pharmaceuticals Inc METHOD FOR IDENTIFYING A CANDIDATE COMPOUND
US20130109643A1 (en) 2010-05-10 2013-05-02 The Johns Hopkins University Metabolic inhibitor against tumors having an idh mutation
US10064885B2 (en) 2010-07-09 2018-09-04 Massachusetts Institute Of Technology Metabolic gene, enzyme, and flux targets for cancer therapy
WO2012009678A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their method of use
BR112013009117A2 (pt) 2010-10-21 2016-07-19 Biomarin Pharm Inc sal tosilato de (8s,9r)-5-fluor-8-(4-fluorefenil)-9-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro-2h-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7h)-ona, método para preparar uma forma cristalina e uso do mesmo,composição farmacêutica e método para tratar um câncer ou um sintoma do mesmo.
WO2012078288A2 (en) 2010-11-08 2012-06-14 Washington University Methods of determining risk of adverse outcomes in acute myeloid leukemia
US9351972B2 (en) 2010-11-29 2016-05-31 Galleon Pharmaceuticals, Inc. Compounds as respiratory stimulants for treatment of breathing control disorders or diseases
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
WO2012173682A2 (en) 2011-03-29 2012-12-20 The Broad Institute, Inc. Compounds and methods for the treatment of isocitrate dehydrognase related diseases
CN103608016A (zh) 2011-05-03 2014-02-26 安吉奥斯医药品有限公司 丙酮酸激酶激活剂在治疗中的用途
TWI555737B (zh) 2011-05-24 2016-11-01 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
AU2012268619B2 (en) 2011-06-06 2017-08-17 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of isocitrate dehydrogenase (IDH1) gene expression
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN103649074B (zh) 2011-07-07 2016-05-11 默克专利股份公司 用于治疗癌症的取代的氮杂环
EP3111937B1 (en) 2011-07-08 2020-06-17 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Medicament for treatment of liver cancer
EP2734519B1 (en) 2011-07-22 2016-05-04 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Anti-biofilm compounds
MX342326B (es) 2011-09-27 2016-09-26 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidoras de idh mutante.
CN102659765B (zh) 2011-12-31 2014-09-10 沈阳药科大学 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用
HUE038403T2 (hu) 2012-01-06 2018-10-29 Agios Pharmaceuticals Inc Terápiásan alkalmazható vegyületek és alkalmazási módszereik
JP6228130B2 (ja) 2012-01-19 2017-11-08 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 治療活性化合物およびそれらの使用方法
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
EP2634259A1 (en) 2012-03-01 2013-09-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Means and methods for the determination of (D)-2-hydroxyglutarate (D2HG)
WO2013133367A1 (ja) 2012-03-09 2013-09-12 カルナバイオサイエンス株式会社 新規トリアジン誘導体
WO2014015422A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Ontario Institute For Cancer Research Cellulose-based nanoparticles for drug delivery
AU2013331626B2 (en) 2012-10-15 2018-08-02 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015127173A1 (en) 2014-02-20 2015-08-27 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
US9968595B2 (en) 2014-03-14 2018-05-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
MA39725B1 (fr) 2014-03-14 2021-09-30 Les Laboratoires Servier Sas Compositions pharmaceutiques de composés thérapeutiquement actifs
MX2018004587A (es) 2015-10-15 2018-08-14 Agios Pharmaceuticals Inc Terapia de combinacion para tratar tumores malignos.
KR20180067658A (ko) 2015-10-15 2018-06-20 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 악성 종양의 치료를 위한 조합물 요법
IL298663A (en) 2015-12-04 2023-01-01 Agios Pharmaceuticals Inc Methods for treating acute myeloid leukemia characterized by the presence of a mutant allele of idh2 and the absence of a mutant allele of nras
AU2016393869B2 (en) 2016-02-26 2022-10-27 Celgene Corporation IDH2 inhibitors for the treatment of haematological maligancies and solid tumours

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009150248A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Cytomics Systems Compounds which can be used for the treatment of cancers
WO2011072174A1 (en) * 2009-12-09 2011-06-16 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds for use in the treatment of cancer characterized as having an idh mutation

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180128935A (ko) * 2016-03-22 2018-12-04 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 설탐 화합물 및 이의 사용 방법

Also Published As

Publication number Publication date
SG10202103521PA (en) 2021-05-28
EA201491391A1 (ru) 2014-10-30
JP2015509098A (ja) 2015-03-26
MX351166B (es) 2017-10-04
CN106496090B (zh) 2020-04-21
KR20200049913A (ko) 2020-05-08
FR23C1031I1 (fr) 2023-10-13
JP2021038263A (ja) 2021-03-11
ZA202100373B (en) 2023-04-26
FIC20230031I1 (fi) 2023-10-10
CA2861556A1 (en) 2013-07-25
ECSP14014544A (es) 2015-12-31
PH12017501419B1 (en) 2018-10-08
PH12014501626A1 (en) 2014-10-13
PH12017501419A1 (en) 2018-10-08
US20210024575A1 (en) 2021-01-28
EP2804851A4 (en) 2015-06-24
ES2685746T3 (es) 2018-10-11
CR20140388A (es) 2014-11-13
UA115047C2 (uk) 2017-09-11
TWI713847B (zh) 2020-12-21
PT2804851T (pt) 2018-10-15
HK1198439A1 (en) 2015-04-24
PH12018501410A1 (en) 2019-08-14
US20240059733A1 (en) 2024-02-22
DK2804851T3 (en) 2018-09-03
EP3985001A1 (en) 2022-04-20
MY178486A (en) 2020-10-14
LT3447052T (lt) 2022-02-10
IN2014DN05986A (ko) 2015-06-26
UA122324C2 (uk) 2020-10-26
BR112014017840A2 (ko) 2017-06-20
DK3447052T3 (da) 2022-01-17
EP2804851B1 (en) 2018-07-18
PL2804851T3 (pl) 2018-11-30
PH12014501626B1 (en) 2014-10-13
AR122902A2 (es) 2022-10-12
IL264516B (en) 2021-04-29
SI3447052T1 (sl) 2022-04-29
CA2861556C (en) 2021-07-13
AR089768A1 (es) 2014-09-17
EP3447052B1 (en) 2021-10-20
LT2804851T (lt) 2018-09-10
KR102144739B1 (ko) 2020-08-18
JP6313714B2 (ja) 2018-04-18
KR20190128747A (ko) 2019-11-18
SG11201404190PA (en) 2014-08-28
HUS2300035I1 (hu) 2023-11-28
CY1124988T1 (el) 2023-01-05
HUE039110T2 (hu) 2018-12-28
NI201400078A (es) 2014-10-10
US10640534B2 (en) 2020-05-05
IL281942A (en) 2021-05-31
PE20141824A1 (es) 2014-12-11
NZ627053A (en) 2017-01-27
US9850277B2 (en) 2017-12-26
RS62919B1 (sr) 2022-03-31
EP2804851A1 (en) 2014-11-26
AU2019283951A1 (en) 2020-01-23
PE20190801A1 (es) 2019-06-10
SG10201608374XA (en) 2016-12-29
BR112014017840B1 (pt) 2023-01-17
TWI636040B (zh) 2018-09-21
IL281942B (en) 2022-03-01
KR102108507B1 (ko) 2020-05-08
CA3077245A1 (en) 2013-07-25
RS57730B1 (sr) 2018-12-31
PL3447052T3 (pl) 2022-05-09
US10717764B2 (en) 2020-07-21
AU2013211436A1 (en) 2014-07-24
CY2023023I1 (el) 2024-02-16
CL2014001891A1 (es) 2014-11-14
AU2017265100B2 (en) 2019-10-03
US20130190249A1 (en) 2013-07-25
HRP20220017T1 (hr) 2022-04-01
NL301243I2 (nl) 2023-10-04
US20190315802A1 (en) 2019-10-17
CN106496090A (zh) 2017-03-15
CO7010834A2 (es) 2014-07-31
JP6805220B2 (ja) 2020-12-23
TW201331177A (zh) 2013-08-01
JP2017101067A (ja) 2017-06-08
AU2017265100A1 (en) 2017-12-14
US9474779B2 (en) 2016-10-25
EA026723B1 (ru) 2017-05-31
CN104136411B (zh) 2016-10-12
CY1120651T1 (el) 2019-12-11
US20160130298A1 (en) 2016-05-12
IL264516A (en) 2019-02-28
ES2903390T3 (es) 2022-04-01
BR112014017840A8 (pt) 2017-07-11
PT3447052T (pt) 2022-01-18
KR102044730B1 (ko) 2019-11-15
NZ722400A (en) 2018-02-23
EA201692271A1 (ru) 2018-01-31
US20170015703A1 (en) 2017-01-19
CN104136411A (zh) 2014-11-05
EP3447052A1 (en) 2019-02-27
TW201843136A (zh) 2018-12-16
IL233683A0 (en) 2014-09-30
IL233683B (en) 2019-02-28
CR20170097A (es) 2017-06-30
AU2019283951B2 (en) 2021-05-13
WO2013107291A1 (en) 2013-07-25
EA035662B1 (ru) 2020-07-23
JP2019031562A (ja) 2019-02-28
US20180194802A1 (en) 2018-07-12
US11667673B2 (en) 2023-06-06
SI2804851T1 (sl) 2018-11-30
AU2013211436B2 (en) 2017-08-24
HRP20181199T1 (hr) 2018-11-16
HUE057264T2 (hu) 2022-05-28
MX2014008744A (es) 2014-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11667673B2 (en) Therapeutically active compounds and their methods of use
US11021515B2 (en) Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015010626A1 (en) Therapeutically active compounds and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right