TW201843136A - 治療活性組合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供治療特徵在於存在IDH1/2之突變對偶基因之癌症的方法，該方法包括向有需要之受試者投與本文所述之化合物。

Description

治療活性組合物及其使用方法 【優先權主張】
本申請案主張2012年1月19日申請之國際申請案第PCT/CN2012/070601號之優先權，該申請案以全文引用的方式併入本文中。
本發明係關於治療活性化合物及其使用方法。
異檸檬酸去氫酶(IDH)催化異檸檬酸鹽氧化去羧生成2-側氧基戊二酸鹽(亦即α-酮戊二酸鹽)。此等酶屬於兩個不同子類，其中一者利用NAD(+)作為電子接受體且另一者利用NADP(+)作為電子接受體。已報導五種異檸檬酸去氫酶：三種為NAD(+)依賴性異檸檬酸去氫酶，其定位於粒線體基質，且兩種為NADP(+)依賴性異檸檬酸去氫酶，其中一者位於粒線體中且另一者主要位於細胞溶質中。各NADP(+)依賴性同功酶皆為同源二聚體。
IDH1(異檸檬酸去氫酶1(NADP+)，細胞溶質的)亦稱為IDH；IDP；IDCD；IDPC或PICD。由此基因編碼之蛋白質為見於細胞質及過氧化體中之NADP(+)依賴性異檸 檬酸去氫酶。其含有PTS-1過氧化體靶向信號序列。過氧化體中存在此酶表明在以下中之作用：NADPH再生以便過氧化體內還原，諸如2,4-二烯醯基-CoA轉化為3-烯醯基-CoA，以及消耗2-側氧基戊二酸鹽之過氧化體反應，亦即植烷酸之α-羥化。細胞質酶在細胞質NADPH產生中起到重要作用。
人類IDH1基因編碼具有414個胺基酸之蛋白質。人類IDH1之核苷酸及胺基酸序列可分別以GenBank條目NM_005896.2及NP_005887.2見到。IDH1之核苷酸及胺基酸序列亦描述於例如Nekrutenko等人，Mol.Biol.Evol.15：1674-1684(1998)；Geisbrecht等人，J.Biol.Chem.274：30527-30533(1999)；Wiemann等人，Genome Res.11：422-435(2001)；The MGC Project Team,Genome Res.14：2121-2127(2004)；Lubec等人，提交(2008年12月)於UniProtKB之資料；Kullmann等人，提交(1996年6月)於EMBL/GenBank/DDBJ資料庫之資料；及Sjoeblom等人，Science 314：268-274(2006)中。
非突變(例如野生型)IDH1催化異檸檬酸鹽氧化去羧生成α-酮戊二酸鹽，藉此例如在正向反應中將NAD+(NADP+)還原成NADH(NADPH)。
異檸檬酸鹽+NAD+(NADP+) → α-KG+CO2+NADH(NADPH)+H+。
已發現存在於某些癌細胞中之IDH1之突變導致酶具 有催化α-酮戊二酸鹽以NAPH依賴性方式還原成R(-)-2-羥基戊二酸鹽(2HG)之新能力。咸信2HG之產生會促進癌症形成及進展(Dang,L等人，Nature 2009,462：739-44)。
因此，抑制突變型IDH1及其新活性為針對癌症之一種潛在治療性治療。因此，對具有α羥基新活性之IDH1突變體之抑制劑存在持續需要。
本文描述治療特徵在於存在IDH1或IDH2之突變對偶基因之癌症的方法。該方法包括向有需要之受試者投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、同位素物(isotopologue)或水合物的步驟，其中：
R1為視情況經取代之C4-C6碳環基；各R2及R3獨立地選自視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；R4為烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳烷基或視情況經取代之雜芳烷基；A環為具有0-1個選自N、O或S之其他雜原子之4-6員非芳環，其中A環視情況經一或兩個R5基團取代；各R5獨立地為鹵基；-CF3；-CN；-OR6；-N(R6)2；-C(O)C1-C4 烷基；C1-C4鹵烷基；視情況經-OR6或-N(R6)2取代之C1-C4烷基；視情況經鹵基、-OR6或-N(R6)2取代之-O-C1-C4烷基；-SO2N(R6)2；-SO2(C1-C4烷基)；-NR6SO2R6；視情況經一或兩個R6基團取代之C3-C5碳環基；-O-(視情況經一或兩個R6基團取代之C3-C6碳環基)；5-6員雜芳基；-C1-C4烷基-C(O)O-C1-C4烷基；或-C(O)O-C1-C4烷基；或各R6獨立地為H或C1-C3烷基。
式I化合物抑制突變型IDH1/2，特定言之具有α羥基新活性之突變型IDH1。本文亦描述包含式I化合物之醫藥組合物。
以下說明書中闡述或圖式中說明之組分的構築及配置細節不意欲具有限制性。明確包括實踐本發明之其他實施例及不同方式。又，本文中使用之措辭及術語係用於描述目的且不應視為具有限制性。在本文中使用「包括」、「包含」或「具有」、「含有」、「涉及」及其變化形式意欲涵蓋其後所列之條目及其等效物以及其他條目。
定義：
術語「鹵基」或「鹵素」係指氟基、氯基、溴基或碘基之任一者。
術語「烷基」係指含有規定碳原子數目之可為直鏈或 分支鏈之烴鏈。舉例而言，C1-C12烷基表示基團在其中可具有1至12(包括)個碳原子。術語「鹵烷基」係指一或多個氫原子經鹵基置換之烷基，且包括所有氫皆已經鹵基置換之烷基部分(例如全氟烷基)。術語「芳基烷基」或「芳烷基」係指烷基氫原子經芳基置換之烷基部分。芳基烷基或芳烷基包括一個以上氫原子已經芳基置換之基團。「芳基烷基」或「芳烷基」之實例包括苯甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、9-茀基、二苯甲基及三苯甲基。術語「雜芳基烷基」或「雜芳烷基」係指烷基氫原子經雜芳基置換之烷基部分。雜芳基烷基或雜芳烷基包括一個以上氫原子已經雜芳基置換之基團。
術語「伸烷基」係指二價烷基，例如-CH2-、-CH2CH2-及-CH2CH2CH2-。
術語「烯基」係指含有2-12個碳原子且具有一或多個雙鍵之直鏈或分支鏈烴鏈。烯基之實例包括(但不限於)烯丙基、丙烯基、2-丁烯基、3-己烯基及3-辛烯基。一個雙鍵碳可視情況為烯基取代基之連接點。術語「炔基」係指含有2-12個碳原子且特徵在於具有一或多個參鍵之直鏈或分支鏈烴鏈。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基、炔丙基及3-己炔基。一個參鍵碳可視情況為炔基取代基之連接點。
術語「烷氧基」係指-O-烷基。術語「鹵烷氧基」係指一或多個氫原子經鹵基置換之烷氧基，且包括所有氫皆 已經鹵基置換之烷氧基部分(例如全氟烷氧基)。
術語「碳環基」係指不為完全芳族之單環、雙環或三環烴環系統，其中能夠取代之任何環原子皆可經一或多個取代基取代。碳環基可為完全飽和或部分飽和。雙環或三環碳環基可含有一個(在雙環之情況下)或多達兩個(在三環之情況下)芳環，前提為碳環基中之至少一個環為非芳族的。除非另有說明，否則碳環基中能夠取代之任何環原子皆可經一或多個取代基取代。
術語「芳基」係指完全芳族單環、雙環或三環烴環系統。芳基部分之實例為苯基、萘基及蒽基。除非另外規定，否則芳基中之任何環原子皆可經一或多個取代基取代。
如本文所用之術語「環烷基」係指飽和環狀、雙環、三環或多環烴基。除非另有說明，否則任何環原子皆可經一或多個取代基取代。環烷基可含有稠環。稠環為共享共同碳原子之環。環烷基部分之實例包括(但不限於)環丙基、環己基、甲基環己基、金剛烷基(adamantyl)及降冰片基(norbornyl)。除非另有說明，否則任何環原子皆可經一或多個取代基取代。
術語「雜環基」係指不為完全芳族且在一或多個環中包括一至四個獨立地選自N、O或S之雜原子的單環、雙環或三環環結構。雜環基可為完全飽和或部分飽和。雙環或三環雜環基可含有一個(在雙環之情況下)或多達 兩個(在三環之情況下)芳環，前提為雜環基中之至少一個環為非芳族的。除非另有說明，否則雜環基中能夠取代之任何環原子皆可經一或多個取代基取代。雜環基包括例如噻吩、噻嗯、呋喃、哌喃、異苯并呋喃、烯、二苯并哌喃(xanthene)、啡噁噻(phenoxathiin)、吡咯、咪唑、吡唑、異噻唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲嗪、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、啶、喹喏啉、喹唑啉、啉、喋啶、咔唑、咔啉、啡啶、吖啶、嘧啶、啡啉、啡嗪、啡砷嗪、啡噻嗪、呋呫、啡噁嗪、吡咯啶、氧雜環戊烷(oxolane)、硫雜環戊烷(thiolane)、噁唑、哌啶、哌嗪、嗎啉、內酯、內醯胺(諸如氮雜環丁酮及吡咯啶酮)、磺內醯胺、磺內酯，及其類似物。
術語「雜芳基」係指單環時具有1-3個雜原子、雙環時具有1-6個雜原子或三環時具有1-9個雜原子之單環、雙環或三環環系統，該等雜原子獨立地選自O、N或S，其中雜芳基中之各環為完全芳族的。除非另有說明，否則雜芳基中能夠取代之任何環原子皆可經一或多個取代基取代。如本文所用，術語「雜芳烷基(hetaralkyl)」及「雜芳烷基(heteroaralkyl)」係指經雜芳基取代之烷基。本文提供之化合物的環雜原子包括N-O、S(O)及S(O)2。
術語「經取代」係指氫原子以另一部分置換。典型取代基包括烷基(例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、 C9、C10、C11、C12直鏈或分支鏈烷基)、環烷基、鹵烷基(例如全氟烷基，諸如CF3)、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基、烯基、炔基、環烯基、雜環烯基、烷氧基、鹵烷氧基(例如全氟烷氧基，諸如OCF3)、鹵基、羥基、羧基、羧酸酯、氰基、硝基、胺基、烷胺基、SO3H、硫酸酯、磷酸酯、亞甲二氧基(-O-CH2-O-，其中氧連接於附近原子)、伸乙二氧基、側氧基(不為雜芳基上之取代基)、硫酮基(例如C=S)(不為雜芳基上之取代基)、亞胺基(烷基、芳基、芳烷基)、S(O)n烷基(其中n為0-2)、S(O)n芳基(其中n為0-2)、S(O)n雜芳基(其中n為0-2)、S(O)n雜環基(其中n為0-2)、胺(單胺、二胺、烷基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基及其組合)、酯(烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基)、醯胺(單醯胺、二醯胺、烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基及其組合)、磺醯胺(單磺醯胺、二磺醯胺、烷基、芳烷基、雜芳烷基及其組合)。在一個態樣中，基團上之取代基獨立地為任一單一取代基或上述取代基之任何子集。在另一態樣中，取代基可自身經任一上述取代基取代。
術語「互變異構物」係指化合物之兩種或兩種以上異構體之各者(例如本文所述之化合物)，其平衡存在在一起且可易於藉由氫原子或質子遷移，伴隨單鍵與相鄰雙鍵之轉換來互換。
如本文所用，術語「2HG含量升高」意謂比不攜帶突 變型IDH1或IDH2對偶基因之受試者中存在之2HG含量高10%、20%、30%、50%、75%、100%、200%、500%或500%以上。術語「2HG含量升高」可指細胞內、腫瘤內、包含腫瘤之器官內或體液內之2HG量。
術語「體液」包括以下一或多者：圍繞胎兒之羊水、水狀液、血液(例如血漿)、血清、腦脊髓液、耳垢、食糜、考拔氏液(Cowper's fluid)、雌性射出液、間隙液、淋巴液、母乳、黏液(例如鼻排液或痰)、胸膜液、膿液、唾液、皮脂、精液、血清、汗、淚、尿、陰道分泌液或嘔吐物。
如本文所用，術語「抑制」或「防止」包括完全抑制及防止與部分抑制及防止兩者。抑制劑可完全或部分抑制。
術語「治療」意謂降低、抑制、削弱、減小、遏止或穩定癌症(例如本文所述之癌症)之發展或進展、減小癌症嚴重性或改良與癌症相關之症狀。
如本文所用，有效治療病症之化合物之量，或「治療有效量」係指在向受試者投與單次劑量或多次劑量後有效治療細胞或使患有病症之受試者得到治癒、緩解、減輕或改良超出不存在此治療下所預期之情形的化合物之量。
如本文所用，術語「受試者」意欲包括人類及非人類動物。例示性人類受試者包括患有病症(例如本文所述之 病症)之人類患者或正常受試者。本發明之術語「非人類動物」包括所有脊椎動物，例如非哺乳動物(諸如雞、兩棲動物、爬行動物)；及哺乳動物，諸如非人類靈長類動物、馴化及/或農業適用動物，例如綿羊、狗、貓、母牛、豬等。
化合物
提供具有式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、同位素物或水合物，其中：
R1為視情況經取代之C4-C6碳環基；各R2及R3獨立地選自視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；R4為烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳烷基或視情況經取代之雜芳烷基；A環為具有0-1個選自N、O或S之其他雜原子之4-6員非芳族環，其中A環視情況經一或兩個R5基團取代；各R5獨立地為鹵基；-CF3；-CN；-OR6；-N(R6)2；-C(O)C1-C4烷基；C1-C4鹵烷基；視情況經-OR6或-N(R6)2取代之C1-C4烷基；視情況經鹵基、-OR6或-N(R6)2取代之-O-C1-C4烷基；-SO2N(R6)2；-SO2(C1-C4烷基)；-NR6SO2R6；視情況經 一或兩個R6基團取代之C3-C5碳環基；-O-(視情況經一或兩個R6基團取代之C3-C6碳環基)；5-6員雜芳基；-C1-C4烷基-C(O)O-C1-C4烷基；或-C(O)O-C1-C4烷基；或各R6獨立地為H或C1-C3烷基。
亦提供具有式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物，其中：
R1為視情況經取代之C4-C6碳環基；各R2及R3獨立地選自視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；R4為烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳烷基或視情況經取代之雜芳烷基；A環為具有0-1個選自N、O或S之其他雜原子之4-6員非芳環，其中A環視情況經一或兩個R5基團取代；各R5獨立地為鹵基、-CF3、-CN、-OR6、-N(R6)2、-C(O)CH3；C1-C3鹵烷基、視情況經-OR6或-N(R6)2取代之C1-C3烷基；或各R6獨立地為H或C1-C3烷基。
亦提供具有式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、同位素物或水合物，其中：
R1為視情況經一至三個R7基團取代之C4-C6碳環基；各R2及R3獨立地選自芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基獨立地視情況經一至三個R7基團取代；R4為烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，其中該芳基、雜芳基、芳烷基及雜芳烷基各自獨立地視情況經一至三個R7基團取代；A環為具有0-1個選自N、O或S之其他雜原子之4-6員非芳環，其中A環視情況經一或兩個R5基團取代；各R5及R7獨立地為鹵基；-CF3；-CN；-OR6；-N(R6)2；-C(O)C1-C4烷基；C1-C4鹵烷基；視情況經-OR6或-N(R6)2取代之C1-C4烷基；視情況經鹵基、-OR6或-N(R6)2取代之-O-C1-C4烷基；-SO2N(R6)2；-SO2(C1-C4烷基)；-S(O)-C1-4烷基、-NR6SO2R6；視情況經一或兩個R6基團取代之C3-C5碳環基；-O-(視情況經一或兩個R6基團取代之C3-C6碳環基)；5-6員雜芳基；-C1-C4烷基-C(O)O-C1-C4烷基；或-C(O)O-C1-C4烷基；或各R6獨立地為H或C1-C4烷基。
亦提供具有式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、同位素物或水合物，其中：
R1為視情況經一至三個R7基團取代之C4-C6碳環基；各R2及R3獨立地選自芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基獨立地視情況經一至三個R7基團取代；R4為烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，其中該芳基、雜芳基、芳烷基及雜芳烷基各自獨立地視情況經一至三個R7基團取代；A環為具有0-1個選自N、O或S之其他雜原子之4-6員非芳環，其中A環視情況經一或兩個R5基團取代；各R5及R7獨立地為鹵基、-CF3、-CN、-OR6、-N(R6)2、-C(O)CH3；C1-C3鹵烷基、視情況經-OR6或-N(R6)2取代之C1-C3烷基；或各R6獨立地為H或C1-C3烷基。
在一個實施例中，R1為視情況經取代之C4-C6環烷基。在此實施例之一個態樣中，R1為視情況經一至三個R7基團取代之C4-C6環烷基。在此實施例之另一態樣中，R1為視情況經一至兩個R7基團取代之C4、C5或C6環烷基且R7為鹵基。在此實施例之另一態樣中，R1為視情況經一至兩個R7基團取代之C4或C6環烷基且R7為鹵基。在此實施例之又一態樣中，R1為
在此實施例之又一態樣中，R1為
在另一實施例中，R2為視情況被經取代之芳基。在此實施例之一個態樣中，R2為視情況經一至三個R7基團取代之芳基。在此實施例之另一態樣中，R2為視情況經一至兩個R7基團取代之苯基且R7為-Cl。
在另一實施例中，R3為視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳基雜芳基。在此實施例之一個態樣中，R3為視情況經取代之雜芳基。在此實施例之另一態樣中，R3為視情況經一至三個R7基團取代之雜芳基。在此實施例之又一態樣中，R3為吡啶基、吲唑基、苯并咪唑基、吲哚基或N-甲基吲哚基，其中各R3視情況經一個R7取代，其中R7為-F。在此實施例之另一態樣中，R3為視情況被經取代之芳基。在此實施例之另一態樣中，R3為視情況經一至三個R7基團取代之芳基。在此實施例之又一態樣中，R3為視情況經一個R7取代之苯基，其中R7為-F。在此實施例之又一態樣中，R3為視情況經一或兩個R7取代 之苯基，其中各R7獨立地為鹵基；-CN；-N(R6)2；視情況經-OR6取代之C1-C4烷基；視情況經鹵基或-OR6取代之-O-C1-C4烷基；-SO2N(R6)2；-SO2(C1-C4烷基)；-S(O)-C1-4烷基、-NR6SO2R6；視情況經一個R6取代之C3-C5碳環基；-O-(C3-C6碳環基)；5員雜芳基。在此實施例之又一態樣中，R3為視情況經一或兩個R7取代之苯基，其中各R7獨立地為-F、-SO2NH2、-SO2CH3、-S(O)CH3、-CN、甲氧基、-OCH2OH、-CH2OH、-SO2N(CH3)2、-SO2NHCH3、-NHSO2CH3、-CH2CH2OH、-N(CH3)2、第三丁基、環丙基、-C(OH)(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-O-環丙基、-1-甲基-環丙基或吡唑基。
在另一實施例中，R4為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳烷基或視情況經取代之雜芳烷基。在此實施例之一個態樣中，R4為芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，其中該芳基、雜芳基、芳烷基及雜芳烷基各自獨立地視情況經一至三個R7基團取代。在此實施例之另一態樣中，R4為芳基或雜芳基，各芳基或雜芳基視情況經一至三個R7基團取代。在此實施例之另一態樣中，R4為6員芳基或5-6員雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經一至三個R7基團取代。在此實施例之又一態樣中，R4為： 或，其中R4之各成員視情況經一或兩個R7基團取代且各R7獨立地為F、Cl、甲基、CF3、CN、OMe或N(R6)2。在此實施例之又一態樣中，R4為： ，或，其中各R100獨立地為H、甲基、F、Cl、CF3、CN、OCH3或N(R6)2。在此實 施例之又一態樣中，R4為： ，其中R100為H、甲基、F、Cl、CF3、CN、OCH3或N(R6)2。在又一實施例中，R4為： 、或，其中R100為H、甲基、Cl、CF3、CN、OCH3或N(R6)2且R101為H、F或甲基。
在另一實施例中，A環為、、 或，其中表示A環與式之醯胺部分 的連接且表示A環與R4之連接；且A環之各成員視情況經一或兩個R5基團取代。在另一實施例中，A環為 其中表示A環與式之醯胺部分的連接且表示A環與R4之連接；且A環之各成員視情況經一或兩個R5基團取代。在此實施例之一個態樣中，各R5獨立地為鹵基；-OR6；-C(O)C1-C4烷基；視情況經-OR6取代之C1-C4烷基；視情況經一或兩個R6基團取代之-C3-C5碳環基；-C1-C4烷基-C(O)O-C1-C4烷基；或-C(O)O-C1-C4烷基。在此實施例之一個態樣中，各R5獨立地為-OH、-F、-CH2CH2OH、-CH2C(O)OCH2CH3、-C(O)O-第三丁基、環丙基、甲基或-C(O)CH3。在此實施例之一個態樣中，各R5獨立地為甲基或-C(O)CH3。在此實施例之另一態樣中，A 環為：
在此實施例之另一態樣中，A環為：
亦提供一種具有式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物，其中R1、R2、R3、A環及R4係如式I或任一上述實施例中所定義。
亦提供一種具有式II-a之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物，其中R1、R4、A環及R7係如式I或任一上述實施例中所定義。
亦提供一種具有式II-a-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物，其中R1、R4、A環及R7係如式I或任一上述實施例中所定義且R10為CR11或N，其中R11為-F、-SO3NH2、-SO2CH3、-CN、甲氧基、-OCH2OH、-CH2OH、-SO2N(CH3)2、-SO2NHCH3、-NHSO2CH3、-CH2CH2OH、-N(CH3)2、第三丁基、環丙基、-C(OH)(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-O-環丙基、-1-甲基-環丙基或吡唑基。
亦提供一種具有式II-b之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物，其中R1、R4及A環係如式I或任一上述實施例中所定義；R7'為H或Cl；且R10為CR11或N，其中R11為-F、-SO2NH2、-SO2CH3、-CN、甲氧基、-OCH2OH、 -CH2OH、-SO2N(CH3)2、-SO2NHCH3、-NHSO2CH3、-CH2CH2OH、-N(CH3)2、第三丁基、環丙基、-C(OH)(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-O-環丙基、-1-甲基-環丙基或吡唑基。
亦提供一種具有式II-b-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物，其中R1、R4及A環係如式I或任一上述實施例中所定義且R7'為H或Cl。
在式II、II-a、II-a-1、II-b或II-b-1之另一實施例中，R1為： R4為： 、或，其中R100為H、甲基、Cl、CF3、CN、OCH3或N(R6)2且R101為H、F或甲基；A環為：
本文提供之其他實施例包括一或多個上述特定實施例之組合。
在另一實施例中，以下表1中描繪例示性式I化合物。
本文亦包括製造式I化合物或任一本文所述之實施例之化合物的方法，其包括使R1NC與R2CHO、R3NH2及 反應，其中R4'為H或R4且R1、R2、R3、R4 及A環如式I中或任一本文所述之實施例中所定義。在前述方法之一個態樣中，R4為烷基。
本文亦包括製造式I化合物或任一本文所述之實施例之化合物的方法，其包括(1)使R1NC與R2CHO、R3NH2 及反應，以得到及(2)使 與R4-鹵化物反應得到 ，其中R4為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；且R1、R2、R3、R4及A環如式I中或任一本文所述之實施例中所定義。在前述方法之一個態樣中，R4為芳基或雜芳基，其各自獨立地經一至三個R7基團取代。在前述方法之另一態樣中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及A環如任一本文實施例中所定義。本發明之化合物可含有一或多個不對稱中心且因此以外消旋物、外消旋混合物、非外消旋混合物(scalemic mixture)及非對映異構混合物、以及實質上不含另一可能之對映異構體或立體異構體之單一對映異構體或個別立體異構體形式存在。如本文所用之術語「實質上不含其他立體異構體」意謂製劑的在一或多個所選立體中心具有所選立體化學之化合物增濃至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%。 術語「增濃」意謂至少指定百分比之製劑為在一或多個所選立體中心具有所選立體化學之化合物。獲得或合成既定化合物之個別對映異構體或立體異構體之方法在此項技術中為已知的且在可實踐時可應用於最終化合物或起始物質或中間物。
在一個實施例中，化合物的特定立體異構體增濃至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%。
式I、II、II-a、II-a-1、II-b或II-b-1化合物亦可包含一或多個同位素取代。舉例而言，H可呈任何同位素形式，包括1H、2H(D或氘)及3H(T或氚)；C可呈任何同位素形式，包括12C、13C及14C；O可呈任何同位素形式，包括16O及18O；及其類似形式。舉例而言，化合物之H、C及/或O之特定同位素形式增濃至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%。
除非另外指示，否則當揭示之化合物由未規定立體化學之結構命名或描繪且具有一或多個對掌性中心時，應瞭解其表示該化合物之所有可能之立體異構體。
本發明之化合物亦可以多種互變異構形式表示，在此等情況下，本發明明確包括本文所述之化合物之所有互變異構形式，即使可能僅呈現單一互變異構形式(例如環系統烷基化可導致在多個位點烷基化，本發明明確包括所有此等反應產物)。此等化合物之所有此等異構形式皆 明確包括在本發明中。
本文所述之化合物可按照實例中詳述之程序及熟習此項技術者已知之其他類似方法製備。藉由任一下述流程製得之化合物均可經進一步修飾(例如經由將取代基添加至環中，等)以產生其他化合物。本文所示之特定方法及化合物不意欲具有限制性。用於合成另一化合物之化合物結構中之化學基團的適用性係在一般技藝人士之知識內。適用於合成適用化合物之合成化學轉化及保護基方法(保護及脫除保護)為此項技術中已知且包括例如以下中所述者：Larock R,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；Greene,TW等人，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley and Sons(1999)；Fieser,L等人，Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；及Paquette,L編，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其後續版本。
本發明設想之取代基及變數的組合僅為使得形成穩定化合物之組合。
可能適宜或需要的是製備、純化及/或處理活性化合物之相應鹽，例如醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之鹽之實例論述於Berge等人，1977,「Pharmaceutically Acceptable Salts.」J.Pharm.Sci.第66卷，第1-19頁中。
舉例而言，若化合物為陰離子化合物或具有可為陰離子之官能基(例如-COOH可為-COO-)，則鹽可用適合陽離子形成。適合無機陽離子之實例包括(但不限於)鹼金屬離子(諸如Na+及K+)、鹼土陽離子(諸如Ca2+及Mg2+)及其他陽離子(諸如Al3+)。適合有機陽離子之實例包括(但不限於)銨離子(亦即NH4 +)及經取代之銨離子(例如NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。一些適合經取代之銨離子之實例為衍生自以下者：乙胺、二乙胺、二環己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苯甲基胺、苯基苯甲基胺、膽鹼、葡甲胺(meglumine)及緩血酸胺(tromethamine)以及胺基酸(諸如離胺酸及精胺酸)。常見四級銨離子之一個實例為N(CH3)4 +。
若化合物為陽離子化合物或具有可為陽離子之官能基(例如-NH2可為-NH3 +)，則鹽可用適合陰離子形成。適合無機陰離子之實例包括(但不限於)衍生自以下無機酸者：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、亞硫酸、硝酸、亞硝酸、磷酸及亞磷酸。
適合有機陰離子之實例包括(但不限於)衍生自以下有機酸者：2-乙醯氧基苯甲酸、乙酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、肉桂酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、羥基順丁烯二酸、羥基萘羧酸、2-羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二 酸、蘋果酸、甲烷磺酸、黏酸、油酸、乙二酸、棕櫚酸、帕莫酸(pamoic)、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、對胺基苯磺酸、酒石酸、甲苯磺酸及戊酸。適合聚合有機陰離子之實例包括(但不限於)衍生自以下聚合酸者：鞣酸、羧甲基纖維素。
除非另有說明，否則提及特定化合物亦包括其鹽形式。
組合物及投藥途徑
用於本文所述之方法中之化合物可在向受試者投與之前與醫藥學上可接受之載劑或佐劑一起調配成醫藥學上可接受之組合物。在另一實施例中，此等醫藥學上可接受之組合物以有效達成對疾病或病徵(包括本文所述者)之調節的量進一步包含其他治療劑。
術語「醫藥學上可接受之載劑或佐劑」係指可連同本發明之化合物一起向受試者投與，且不會破壞其藥理學活性並在以足以傳遞治療量之化合物之劑量投與時無毒的載劑或佐劑。
可用於本發明之醫藥組合物中的醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁(alumina)、硬脂酸鋁、卵磷脂(lecithin)、自乳化藥物傳遞系統(SEDDS)(諸如d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯)、用於醫藥劑型中之界面活性劑(諸如吐溫(Tween)或其他類似聚合傳遞基質)、血清蛋白質(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨 酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白(protamine sulfate)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。環糊精(諸如α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精)或經化學改質衍生物(諸如羥烷基環糊精，包括2-羥丙基-β-環糊精及3-羥丙基-β-環糊精)或其他溶解衍生物亦宜可用於增強本文所述之各式化合物之傳遞。
本發明之醫藥組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧劑、以表面方式、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入儲集囊，較佳藉由經口投與或藉由注射投與來投與。本發明之醫藥組合物可含有任何習知無毒醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在一些情況下，可用醫藥學上可接受之酸、鹼或緩衝劑調節調配物之pH值以增強所調配化合物或其傳遞形式之穩定性。如本文所用之術語非經腸包括皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病變內及顱內注射或輸注技術。
醫藥組合物可呈無菌可注射製劑形式，例如呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式。可根據此項技術中已知之技術使用適合之分散劑或濕潤劑(諸如吐溫80)及懸浮劑 調配此懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈1,3-丁二醇中之溶液形式。可採用之可接受之媒劑及溶劑包括甘露糖醇、水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。諸如油酸之脂肪酸及其甘油酯衍生物適用於製備可注射劑，諸如橄欖油或蓖麻油之天然醫藥學上可接受之油亦如此，尤其是呈其聚氧乙基化形式。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑、或羧甲基纖維素或常用於調配醫藥學上可接受之劑型(諸如乳液及或懸浮液)之類似分散劑。常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之其他常用界面活性劑(諸如吐溫或斯盤(Span))及/或其他類似乳化劑或生物可用性增強劑亦可用於調配目的。
本發明之醫藥組合物可以任何經口可接受之劑型(包括(但不限於)膠囊、錠劑、乳液及水性懸浮液、分散液及溶液)經口投與。在供經口使用之錠劑之情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦通常添加諸如硬脂酸鎂之潤滑劑。對於以膠囊形式進行之經口投藥，適用稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當經口投與水性懸浮液及/或乳液時，活性成分可與乳化劑及/或懸浮劑組合懸浮或溶解於油相中。必要時，可添加某些甜味劑及/或調味劑 及/或著色劑。
本發明之醫藥組合物亦可以用於經直腸投藥之栓劑形式投與。此等組合物可藉由混合本發明之化合物與在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放活性組分之適合非刺激性賦形劑加以製備。此等物質包括(但不限於)可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
當所要治療涉及藉由表面施用輕易可達之區域或器官時，表面投與本發明之醫藥組合物為適用的。對於以表面方式向皮膚施用，醫藥組合物應用含有懸浮或溶解於載劑中之活性組分之適合軟膏調配。用於本發明之化合物的表面投藥之載劑包括(但不限於)礦物油、液體石油、白凡士林(white petroleum)、丙二醇、聚氧化乙烯聚氧化丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，醫藥組合物可用含有懸浮或溶解於載劑中之活性化合物與適合乳化劑之適合洗劑或乳膏調配。適合載劑包括(但不限於)礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、十六十八醇(cetearyl alcohol)、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水。本發明之醫藥組合物亦可藉由直腸栓劑調配物或以適合灌腸調配物形式以表面方式向下腸道施用。表面經皮貼片亦包括在本發明中。
本發明之醫藥組合物可藉由經鼻氣霧劑或吸入劑投與。此等組合物係根據醫藥調配技術中熟知之技術製備且可採用苯甲醇或其他適合防腐劑、增強生物可用性之 吸收促進劑、氟碳化合物及/或此項技術中已知之其他溶解劑或分散劑製備成鹽水中之溶液。
當本發明之組合物包含本文所述之各式化合物與一或多種其他治療劑或防治劑之組合時，化合物與其他藥劑兩者均應以通常在單一療法方案中投與之劑量之約1%至100%之間、且更佳約5%至95%之間的劑量存在。其他藥劑可作為多次劑量方案之一部分與本發明之化合物分開投與。或者，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，與本發明之化合物一起混合於單一組合物中。
本文所述之化合物可例如以在每公斤體重約0.5mg至約100mg之範圍內之劑量或者在每劑1mg與1000mg之間的劑量，每4至120小時或根據特定藥物之要求，藉由注射、靜脈內、動脈內、真皮下、腹膜內、肌肉內或皮下；或經口、經頰、經鼻、經黏膜、以表面方式、以眼用製劑形式或藉由吸入投與。本文方法涵蓋投與有效量之化合物或化合物組合物以達成所要或所述效果。通常，本發明之醫藥組合物將每天投與約1至約6次或者以連續輸注形式投與。此投藥可用作長期或短期療法。可與載劑物質組合以產生單一劑型之活性成分之量將視所治療宿主及特定投藥模式而變化。典型製劑將含有約5%至約95%活性化合物(w/w)。或者，此等製劑含有約20%至約80%活性化合物。
可能需要低於或高於上述劑量之劑量。用於任何特定 受試者之特定劑量及治療方案皆將取決於多種因素，包括所採用之特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、膳食、投藥時間、排出速率、藥物組合、疾病、病狀或症狀之嚴重性及病程、受試者對疾病、病狀或症狀之傾向、及治療醫師之判斷。
在受試者之病狀改良後，必要時可投與本發明之化合物、組合物或組合的維持劑量。隨後，當症狀已緩解至所要程度時，可將投藥劑量或頻率或兩者降低(隨症狀而變化)至改良病狀得以維持之程度。然而，在病徵之任何復發後受試者皆可能需要基於長期之間歇治療。
包含式I、1I、II-a、II-a-1、II-b或II-b-1化合物或本文任一實施例中所述之化合物之上述醫藥組合物可進一步包含適用於治療癌症之另一治療劑。
使用方法
提供一種抑制突變型IDH1或IDH2活性之方法，其包括使有需要之受試者與結構式I、II、II-a、II-a-1、II-b或II-b-1化合物(包括其互變異構物及/或同位素物)或本文任一實施例中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在一個實施例中，欲治療之癌症之特徵在於具有IDH1或IDH2之突變對偶基因，其中IDH1或IDH2突變導致酶在受試者體內催化α-酮戊二酸鹽以NAPH依賴性方式還原成R(-)-2-羥基戊二酸鹽之新能力。在此實施例之一個態樣中，突變型IDH1具有R132X突變。在此 實施例之一個態樣中，R132X突變係選自R132H、R132C、R132L、R132V、R132S及R132G。在另一態樣中，R132X突變為R132H或R132C。在又一態樣中，R132X突變為R132H。
亦提供治療特徵在於存在IDH1之突變對偶基因之癌症的方法，其包括向有需要之受試者投與以下之步驟：(a)式I、II、II-a、II-a-1、II-b或II-b-1化合物或本文任一實施例中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或(b)包含(a)及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物。
在一個實施例中，欲治療之癌症之特徵在於IDH1之突變對偶基因，其中IDH1突變導致酶在患者體內催化α-酮戊二酸鹽以NAPH依賴性方式還原成R(-)-2-羥基戊二酸鹽之新能力。在此實施例之一個態樣中，IDH1突變為R132X突變。在此實施例之另一態樣中，R132X突變係選自R132H、R132C、R132L、R132V、R132S及R132G。在另一態樣中，R132X突變為R132 H或R132C。可藉由對細胞樣品定序以確定在IDH1之胺基酸132處的突變之存在及特定性質(例如在突變處存在變化之胺基酸)來分析癌症。
不受理論約束，申請人咸信IDH1之突變對偶基因(其中IDH1突變導致酶具有催化α-酮戊二酸鹽以NAPH依賴性方式還原成R(-)-2-羥基戊二酸鹽之新能力，且特定言之為IDH1之R132H突變)為所有癌症類型之一個子集 的特徵而無論其在體內之細胞性質或位置如何。因此，本發明之化合物及方法適用於治療特徵在於存在IDH1之突變對偶基因之任何類型的癌症，該突變對偶基因賦予此活性且特定言之為IDH1 R132H或R132C突變。
在此實施例之一個態樣中，藉由量測受試者體內2HG之含量來監測癌症治療之功效。通常，在治療之前量測2HG之含量，其中含量升高指示使用式I、II、II-a、II-a-1、II-b或II-b-1化合物或本文所述之任一實施例中所述之化合物來治療癌症。一旦確定含量升高，即在治療過程期間及/或在終止治療之後測定2HG含量以確定功效。在某些實施例中，僅在治療過程期間及/或在終止治療之後測定2HG含量。在治療過程期間及在治療之後，2HG含量降低指示具有功效。類似地，在治療過程期間或在治療之後確定2HG含量不升高亦指示具有功效。通常，此等2HG量測結果將連同癌症治療之其他熟知功效測定結果一起加以利用，該等測定結果諸如為腫瘤及/或其他癌症相關病變之數目及尺寸降低、受試者之一般健康狀況之改良、及與癌症治療功效相關之其他生物標記之改變。
可藉由LC/MS偵測樣品中之2HG。樣品與甲醇以80：20混合，且在4攝氏度下在3,000rpm下離心20分鐘。所得上清液經收集並儲存在-80攝氏度下，隨後進行LC-MS/MS以評估2-羥基戊二酸鹽含量。可使用多種不同液相層析(LC)分離方法。各方法可藉由負電噴霧電離 (ESI，-3.0kV)與以多反應監測(MRM)模式操作之三階四極質譜儀偶聯，其中用輸注代謝物標準溶液使MS參數最佳化。可根據先前報導之方法(Luo等人，J Chromatogr A 1147,153-64,2007)之變化形式，藉由使用10mM三丁胺作為水性移動相中之離子配對試劑進行逆相層析來分離代謝物。一種方法允許解析TCA代謝物：t=0，50% B；t=5，95% B；t=7，95% B；t=8，0% B，其中B係指100%甲醇有機移動相。另一方法對2-羥基戊二酸鹽具有特異性，歷經5分鐘以50%-95% B(如上所定義之緩衝液)之快速線性梯度運作。如上所述，Synergi Hydro-RP(100mm×2mm，2.1μm粒度)(Phenomonex)可用作管柱。可藉由比較峰面積與已知濃度之純代謝物標準來定量代謝物。可如例如Munger等人，Nat Biotechnol 26,1179-86,2008中所述自13C-麩醯胺酸進行代謝物通量研究。
在一個實施例中，直接評估2HG。
在另一實施例中，評估在進行分析方法之過程中形成之2HG衍生物。舉例而言，該種衍生物可為在MS分析中形成之衍生物。衍生物可包括例如在MS分析中形成之鹽加合物(例如Na加合物)、水合變異體、或亦為鹽加合物(例如Na加合物)之水合變異體。
在另一實施例中，評估2HG之代謝衍生物。實例包括由於存在2HG而累積或升高或降低之物質，諸如將與2HG(例如R-2HG)相關聯之戊二酸鹽或麩胺酸鹽。
例示性2HG衍生物包括脫水衍生物，諸如以下提供之化合物或其鹽加合物：
在一個實施例中，癌症為腫瘤，其中在診斷或治療時至少30、40、50、60、70、80或90%之腫瘤細胞攜帶IDH1突變，且特定言之為IDH1 R132H或R132C突變。
已知IDH1 R132X突變出現於如下表2中所示之某些癌症類型中。
已在以下中識別出IDH1 R132H突變：神經膠質母細胞瘤、急性骨髓性白血病、肉瘤、黑素瘤、非小細胞肺 癌、膽管癌、軟骨肉瘤、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓增生性贅瘤(MPN)、結腸癌及血管免疫母細胞非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma；NHL)。因此，在一個實施例中，本文所述之方法係用以治療患者之神經膠質瘤(神經膠質母細胞瘤)、急性骨髓性白血病、肉瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)或膽管癌、軟骨肉瘤、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓增生性贅瘤(MPN)、結腸癌或血管免疫母細胞非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。
因此在一個實施例中，癌症為選自表2中所列之癌症類型中任一者的癌症，且對於特定癌症類型，IDH R132X突變為表2中所列之IDH1 R132X突變中一或多者。
本文所述之治療方法可在用式I、II、II-a、II-a-1、II-b或II-b-1化合物或本文所述之任一實施例中所述之化合物治療之前及/或之後另外包括各種評估步驟。
在一個實施例中，在用結構式I、II、II-a、II-a-1、II-b或II-b-1化合物或本文所述之任一實施例中所述之化合物治療之前及/或之後，方法進一步包括評估癌症之生長、尺寸、重量、侵襲性、階段及/或其他表型之步驟。
在一個實施例中，在用式I、II、II-a、II-a-1、II-b或II-b-1化合物或本文所述之任一實施例中所述之化合物治療之前及/或之後，方法進一步包括評估癌症之IDH1基因型之步驟。此可藉由此項技術中之普通方法達成，該等方法諸如為DNA定序、免疫分析及/或評估2HG之 存在、分佈或含量。
在一個實施例中，在用式I、II、II-a、II-a-1、II-b或II-b-1化合物或本文所述之任一實施例中所述之化合物治療之前及/或之後，方法進一步包括測定受試者體內2HG含量之步驟。此可藉由光譜分析(例如基於磁共振之分析，例如MRI及/或MRS量測)、體液樣品分析(諸如血清或脊髓液分析)或藉由手術材料分析(例如藉由質譜術)達成。
組合療法
在一些實施例中，本文所述之方法包括向有需要之受試者共投與第二療法，例如其他癌症治療劑或其他癌症治療之其他步驟。例示性其他癌症治療劑包括例如化學療法、靶向療法、抗體療法、免疫療法及激素療法。其他癌症治療包括例如：手術及放射療法。以下提供此等治療各者之實例。
如本文關於其他癌症治療劑所用之術語「共投與」意謂其他癌症治療劑可作為單一劑型(諸如包含本發明之化合物及如上所述之第二治療劑的本發明之組合物)之一部分或作為單獨多劑型連同本發明之化合物一起投與。或者，其他癌症治療劑可在投與本發明之化合物之前、與其連續或在其之後投與。在此組合療法治療中，本發明之化合物與第二治療劑兩者皆藉由習知方法投與。向受試者投與本發明之包含本發明之化合物與第二 治療劑的組合物不排除在治療過程期間之另一時間向該受試者單獨投與彼相同治療劑、任何其他第二治療劑或本發明之任何化合物。如本文關於其他癌症治療所用之術語「共投與」意謂該其他癌症治療可在投與本發明之化合物之前、與其連續、與其同時或在其之後發生。
在一些實施例中，其他癌症治療劑為化學療法藥劑。用於癌症療法中之化學治療劑之實例包括例如抗代謝物(例如葉酸、嘌呤及嘧啶衍生物)、烷化劑(例如氮芥、亞硝基脲、鉑、烷基磺酸鹽、肼、三氮烯、氮丙啶、紡錘體抑制劑(spindle poison)、細胞毒性劑、拓撲異構酶抑制劑及其他)、及低甲基化劑(例如地西他濱(decitabine)(5-氮雜-去氧胞苷)、澤布拉瑞(zebularine)、異硫氰酸鹽、阿紮胞苷(azacitidine)(5-氮胞苷、5-氟-2'-去氧胞苷、5,6-二氫-5-氮胞苷及其他)。例示性藥劑包括阿柔比星(Aclarubicin)、放線菌素(Actinomycin)、阿利維甲酸(Alitretinoin)、六甲蜜胺(Altretamine)、胺基喋呤(Aminopterin)、胺基乙醯丙酸(Aminolevulinic acid)、胺柔比星(Amrubicin)、安吖啶(Amsacrine)、阿那格雷(Anagrelide)、三氧化二砷(Arsenic trioxide)、天冬醯胺酸酶(Asparaginase)、阿曲生坦(Atrasentan)、貝洛替康(Belotecan)、貝瑟羅汀(Bexarotene)、苯達莫司汀(bendamustine)、博萊黴素(Bleomycin)、硼替佐米(Bortezomib)、硫酸布他卡因(Busulfan)、喜樹鹼 (Camptothecin)、卡培他濱(Capecitabine)、卡波鉑(Carboplatin)、卡波醌(Carboquone)、卡莫氟(Carmofur)、卡莫司丁(Carmustine)、塞來昔布(Celecoxib)、氯芥苯丁酸(Chlorambucil)、氮芥(Chlormethine)、順鉑(Cisplatin)、克拉屈濱(Cladribine)、氯法拉濱(Clofarabine)、克立他酶(Crisantaspase)、環磷醯胺(Cyclophosphamide)、阿糖胞苷(Cytarabine)、達卡巴嗪(Dacarbazine)、放線菌素D(Dactinomycin)、道諾黴素(Daunorubicin)、地西他濱(Decitabine)、地美可辛(Demecolcine)、多西他賽(Docetaxel)、小紅莓(Doxorubicin)、乙丙昔羅(Efaproxiral)、伊利司莫(Elesclomol)、依沙蘆星(Elsamitrucin)、依諾他濱(Enocitabine)、表柔比星(Epirubicin)、雌莫司汀(Estramustine)、依託格魯(Etoglucid)、依託泊苷(Etoposide)、氟尿苷(Floxuridine)、氟達拉濱(Fludarabine)、氟尿嘧啶(Fluorouracil，5FU)、福莫司汀(Fotemustine)、吉西他濱(Gemcitabine)、格立得(Gliadel)植入物、羥基脲(Hydroxycarbamide)、羥基脲(Hydroxyurea)、伊達比星(Idarubicin)、異環磷醯胺(Ifosfamide)、伊立替康(Irinotecan)、伊洛福芬(Irofulven)、伊沙匹隆(Ixabepilone)、拉洛他賽(Larotaxel)、甲醯四氫葉酸(Leucovorin)、脂質體小紅莓(Liposomal doxorubicin)、脂質體道諾黴素(Liposomal daunorubicin)、氯尼達明(Lonidamine)、洛莫司汀(Lomustine)、魯坎松(Lucanthone)、 甘露舒凡(Mannosulfan)、馬丙考(Masoprocol)、美法侖(Melphalan)、巰嘌呤(Mercaptopurine)、美司鈉(Mesna)、甲胺喋呤(Methotrexate)、胺基乙醯丙酸甲酯(Methyl aminolevulinate)、二溴甘露醇(Mitobronitol)、米托胍腙(Mitoguazone)、米托坦(Mitotane)、絲裂黴素(Mitomycin)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、奈達鉑(Nedaplatin)、尼莫司丁(Nimustine)、奧利默森(Oblimersen)、奧瑪他辛(Omacetaxine)、沃塔他賽(Ortataxel)、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(Paclitaxel)、培門冬酶(Pegaspargase)、培美曲塞(Pemetrexed)、噴司他丁(Pentostatin)、吡柔比星(Pirarubicin)、匹杉瓊(Pixantrone)、普卡黴素(Plicamycin)、卟吩姆鈉(Porfimer sodium)、松龍莫司汀(Prednimustine)、丙卡巴肼(Procarbazine)、雷替曲塞(Raltitrexed)、雷諾莫司汀(Ranimustine)、盧比替康(Rubitecan)、沙帕他濱(Sapacitabine)、司莫司汀(Semustine)、腺病毒載體定位碼基因(Sitimagene ceradenovec)、斯曲塔鉑(Strataplatin)、鏈佐星(Streptozocin)、他拉泊芬(Talaporfin)、替加氟-尿嘧啶(Tegafur-uracil)、替莫泊芬(Temoporfin)、替莫唑胺(Temozolomide)、替尼泊苷(Teniposide)、替西他賽(Tesetaxel)、睾內酯(Testolactone)、四硝酸酯(Tetranitrate)、噻替派(Thiotepa)、噻唑呋林(Tiazofurine)、硫鳥嘌呤(Tioguaniue)、替吡法尼(Tipifarnib)、拓撲替康 (Topotecan)、曲貝替定(Trabectedin)、三亞胺醌(Triaziquone)、三伸乙基蜜胺(Triethylenemelamine)、三鉑(Triplatin)、維甲酸(Tretinoin)、曲奧舒凡(Treosulfan)、氯乙環磷醯胺(Trofosfamide)、烏拉莫司汀(Uramustine)、伐柔比星(Valrubicin)、維替泊芬(Verteporfin)、長春花鹼(Vinblastine)、長春新鹼(Vincristine)、長春地辛(Vindesine)、長春氟寧(Vinflunine)、長春瑞濱(Vinorelbine)、伏立諾他(Vorinostat)、佐柔比星(Zorubicin)及本文所述之其他細胞抑制劑或細胞毒性劑。
因為一些藥物在一起會比單獨起更佳作用，所以常同時給予兩種或兩種以上藥物。兩種或兩種以上化學療法藥劑常用作組合化學療法。
在一些實施例中，其他癌症治療劑為分化劑。此分化劑包括類視色素(retinoid)(諸如全反式視黃酸(all-trans-retinoic acid，ATRA)、9-順式視黃酸、13-順式視黃酸(13-cRA)及4-羥基-苯基維甲醯胺(4-hydroxy-phenretinamide，4-HPR))；三氧化二砷；組蛋白去乙醯基酶抑制劑HDAC(諸如氮胞苷(維達紮(Vidaza))及丁酸鹽(例如苯基丁酸鈉))；雜化極性化合物(諸如六亞甲基雙乙醯胺(HMBA))；維生素D；及細胞因子(諸如群落刺激因子(包括G-CSF及GM-CSF)及干擾素)。
在一些實施例中，其他癌症治療劑為靶向療法藥劑。靶向療法構成對癌細胞之失調蛋白質具有特異性之藥劑 的使用。小分子靶向療法藥物通常為癌細胞內之突變、過度表現或另外重要蛋白質上之酶促域的抑制劑。突出實例為酪胺酸激酶抑制劑，諸如阿西替尼(Axitinib)、博舒替尼(Bosutinib)、西地尼布(Cediranib)、達沙替尼(dasatinib)、埃羅替尼(erlotinib)、伊馬替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、來他替尼(Lestaurtinib)、尼羅替尼(Nilotinib)、司馬沙尼(Semaxanib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)及凡德他尼(Vandetanib)；以及週期素(cyclin)依賴性激酶抑制劑，諸如阿洛西地(Alvocidib)及西立西比(Seliciclib)。單株抗體療法為另一策略，其中治療劑為特異性結合於癌細胞表面上之蛋白質之抗體。實例包括通常用於乳癌中之抗HER2/neu抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)(HERCEPTIN®)及通常用於多種B細胞惡性疾病中之抗CD20抗體利妥昔單抗(rituximab)及托西莫單抗(Tositumomab)。其他例示性抗體包括西妥昔單抗(Cetuximab)、帕尼單抗(Panitumumab)、曲妥珠單抗、阿來珠單抗(Alemtuzumab)、貝伐單抗(Bevacizumab)、依決洛單抗(Edrecolomab)及吉妥單抗(Gemtuzumab)。例示性融合蛋白包括阿柏西普(Aflibercept)及地尼介白素(Denileukin diftitox)。在一些實施例中，靶向療法可與本文所述之化合物(例如雙胍，諸如二甲雙胍(metformin)或苯乙雙胍(phenformin)，較佳為苯乙雙胍)組合使用。 靶向療法亦可涉及作為「導向裝置(homing device)」之小肽，其可結合於細胞表面受體或腫瘤周圍之受影響細胞外基質。若核種在細胞附近衰變，則連接於此等肽之放射性核種(例如RGD)最終會殺死癌細胞。此療法之一個實例包括BEXXAR®。
在一些實施例中，其他癌症治療劑為免疫療法藥劑。癌症免疫療法係指一組設計以誘導受試者之自身免疫系統來抗擊腫瘤之不同治療策略。用於產生針對腫瘤之免疫反應之現代方法包括針對淺表膀胱癌之囊泡內BCG免疫療法，及使用干擾素及其他細胞因子以在腎細胞癌及黑素瘤受試者中誘導免疫反應。
同種異體造血幹細胞移植可視為一種免疫療法形式，因為供體之免疫細胞將常以移植物抗腫瘤效應攻擊腫瘤。在一些實施例中，免疫療法藥劑可與本文所述之化合物或組合物組合使用。
在一些實施例中，其他癌症治療劑為激素療法藥劑。可藉由提供或阻斷某些激素來抑制一些癌症之生長。激素敏感性腫瘤之常見實例包括某些類型之乳癌及前列腺癌。移除或阻斷雌激素或睪固酮常為一種重要的其他治療。在某些癌症中，投與諸如助孕素(progestogen)之激素促效劑可在治療上有益。在一些實施例中，激素療法藥劑可與本文所述之化合物或組合物組合使用。
其他可能之其他治療模態包括伊馬替尼(imatinib)、基 因療法、肽及樹突細胞疫苗、合成氯毒素及放射性標記之藥物及抗體。
實例
下述各化合物之化學名稱係藉由ChemBioOffice軟體產生。
DCM=二氯甲烷 TEA=三乙胺
DPPA=二苯基磷醯基疊氮化物 TFA=三氟乙酸
DIPEA=N,N-二異丙基乙胺 TFAA=三氟乙酸酐
製備1,1-二氟-3-異氰基環丁烷之通用程序
方法A：
步驟A：3-側氧基環丁基胺基甲酸第三丁酯。 在0℃下向3-側氧基環丁烷甲酸(10g，88mmol)於無水DCM(60mL)中之溶液中逐滴添加SOCl2(20mL)。將混合物加熱至回流持續1.5小時，接著在真空中蒸發。使所得混合物與甲苯(2×8mL)共蒸發兩次且將殘餘物溶解於丙酮(30mL)中，接著在0℃下逐滴添加至NaN3(12g，185.0mmol)於H2O(35mL)中之溶液中。添加之後，再攪拌混合物1小時，接著用冰(110g)淬滅。以Et2O(2×100mL)萃取所得混合物。經合併之有機層以鹽水洗滌，經無水Mg2SO4 乾燥且濃縮至約15mL溶液。將甲苯(2×30mL)添加至殘餘物中且共蒸發混合物兩次以移除Et2O(每次剩下約30mL溶液以避免爆炸)。將所得甲苯溶液加熱至90℃直至N2逸出停止為止。接著，將40mL t-BuOH添加至反應混合物中且在90℃下攪拌所得混合物隔夜。冷卻混合物且加以濃縮。藉由管柱層析，使用石油醚/EtOAc(V：V，7：1至5：1)作為溶離劑來純化殘餘物以得到呈白色固體狀之所要產物。MS：186.1(M+1)+。
步驟B：3,3-二氟環丁基胺基甲酸第三丁酯。 在0℃下在N2氛圍下向3-側氧基環-丁基胺基甲酸第三丁酯(2.56g，111.07mmol)於無水DCM(190mL)中之溶液中逐滴添加DAST(三氟化二乙胺基硫)(41.0mL，222.14mmol)。接著使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將所得混合物緩慢添加至預冷卻之飽和NaHCO3水溶液中且以DCM(3×200mL)萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析，使用石油醚/EtOAc(V：V，15：1)作為溶離劑來純化殘餘物以得到所要產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 4.79(s,1H),4.07(s,1H),2.98(s,2H),2.58-2.29(m,2H),1.46(s,9H)。MS：208.1(M+1)+。
步驟C：N-(3,3-二氟環丁基)甲醯胺。 在0℃下以一份方式向MeOH(170mL)及CH3COCl(65mL)之溶液中逐滴添加3,3-二氟-環丁基胺基甲酸第三丁酯(12.1g，58.42 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物20分鐘，接著使其升溫至室溫且再攪拌1.5小時。濃縮反應混合物且溶解於H2O(200mL)中。藉由Et2O(150mL)萃取所得混合物且用固體Na2CO3將水層調節至pH=11且藉由DCM(2×150mL)萃取。經合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾且使用冷水浴(<20℃)在真空中濃縮。將殘餘物溶解於HCOOEt(90mL)中，且轉移至密封壓力管中。將此反應混合物加熱至80℃且攪拌隔夜。移除溶劑，且藉由管柱層析，使用石油醚/EtOAc(V：V，1：1至1：3)作為溶離劑純化殘餘物以得到所要產物。MS：136.1(M+1)+。
步驟D：1,1-二氟-3-異氰基環丁烷。 向N-(3,3-二氟環丁基)甲醯胺(2.0g，14.81mmol)及PPh3(4.27g，16.29mmol)於DCM(35mL)中之溶液中添加CCl4(1.43mL，14.81mmol)及TEA(2.06mL，14.81mmol)。在45℃下在N2氛圍下攪拌反應混合物隔夜。在真空中在0℃下蒸發所得混合物。在0℃下將殘餘物懸浮於Et2O(25mL)中持續30分鐘，接著過濾。在0℃下在減壓下將濾液蒸發至約5mL。藉由管柱層析，使用Et2O作為溶離劑純化殘餘物以得到所要產物，其直接用於下一步驟中。
方法B：
步驟A：3-側氧基環丁烷甲酸苯甲酯。 使3-側氧基環丁烷甲酸(5g，44mmol)、碳酸鉀(12g，88mmol)及苯甲基溴(11.2g，66mmol)於丙酮(50mL)中之混合物回流16小時。接著在減壓下移除溶劑且使殘餘物在乙酸乙酯與水之間分配。經合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾且濃縮。用以100%己烷至96%己烷/EtOAc之梯度溶離的矽膠層析純化殘餘物以得到所要化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.45-7.27(m,5H),5.19(s,2H),3.55-3.36(m,2H),3.33-3.11(m,3H)。
步驟B：3,3-二氟環丁烷甲酸苯甲酯。 在氮氣下向3-側氧基環丁烷甲酸苯甲酯(1.23g，6.03mmol)於DCM(35mL)中之溶液中逐滴添加DAST(0.8mL，6.03mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，接著以DCM稀釋。在以飽和碳酸氫鈉、1N鹽酸鹽酸水溶液及鹽水連續洗滌之後，經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由以93%己烷/EtOAc作為溶離劑之矽膠層析純化粗產物以得到呈油狀之所要化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.47-7.27(m,5H),5.16(s,2H),3.09-2.95(m,1H),2.90-2.60(m,4H)。
步驟C：3,3-二氟環丁烷甲酸。 將3,3-二氟環丁烷甲酸苯甲酯(0.84g，3.72mol)溶解於乙醇(40mL)中，且添加約0.02g鈀/活性碳。在H2氛圍下在室溫下攪拌混合物12小時，接著經由矽藻土墊過濾。濃縮濾液且在真空中乾燥得到所要化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.16-2.55(m,5H)。
步驟D：3,3-二氟環丁基胺基甲酸第三丁酯。 將苯甲基3,3-二氟環丁烷甲酸(3.7g，27.3mmol)、DPPA(7.87g，27mmol)及TEA(2.87g，28.4mmol)溶解於t-BuOH(25mL)中。使混合物回流5小時，接著以乙酸乙酯(約200mL)稀釋。有機相以5%檸檬酸及飽和碳酸氫鈉分別洗滌兩次，經無水Mg2SO4乾燥且在減壓下蒸發。藉由矽膠層析，用50%己烷/EtOAc純化殘餘物以得到所要產物。MS：208.1(M+1)+。
步驟E：3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽。 在0℃下向MeOH(170mL)及CH3COCl(65mL)之冷溶液中逐滴添加3,3-二氟環丁基胺基甲酸第三丁酯(12.1g，58.4mmol)。在添加完成之後，在0℃下攪拌混合物20分鐘，接著使其升溫至室溫。再攪拌反應混合物1.5小時，接著濃縮得到粗產物，其在乙醚中沈澱以得到呈白色固體狀之所要產物。MS：108.1(M+1)+。
步驟F：N-(3,3-二氟環丁基)甲醯胺。 在密封壓力管中在80℃下攪拌3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽(6.5g，60.7mmol) 及TEA(3當量)於HCOOEt(90mL)中之混合物隔夜。在真空中移除溶劑且藉由管柱層析，用50%石油醚/EtOAc至25%石油醚/EtOAc純化殘餘物以得到所要產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.54(s,1H),8.01-7.89(m,1H),4.16-3.84(m,1H),3.06-2.73(m,2H),2.72-2.33(m,2H)。MS：136.1(M+1)+。
步驟G：1,1-二氟-3-異氰基環丁烷。 如上述方法A之步驟D中所概述來合成化合物。
製備1-氟-3-異氰基環丁烷之通用程序
步驟A：3-羥基環丁基胺基甲酸第三丁酯。 在0℃下向3-側氧基環丁基胺基甲酸第三丁酯(2g，10.8mmol，2當量)於EtOH(20mL)中之溶液中添加NaBH4(204mg，1當量)。接著使混合物升溫至室溫且攪拌30分鐘。在真空中濃縮混合物，且藉由管柱層析，使用石油醚/EtOAc(V：V，2：1至純EtOAc)作為溶離劑純化殘餘物以得到呈白色固體狀之所要產物。MS：188.1(M+1)+。
步驟B：3-氟環丁基胺基甲酸第三丁酯。 在N2氛圍下在-70℃下向3-羥基環丁基-胺基甲酸第三丁酯(1g，5.35mmol)於無水DCM(20mL)中之溶液中逐滴添加DAST(1g，0.85mL，1.17當量)。接著使混合物緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。以稀釋之NaHCO3水溶液洗滌所得混合物。 有機層經無水Mg2SO4乾燥且加以濃縮。藉由急驟層析，使用石油醚/EtOAc(V：V，20：1至2：1)作為溶離劑純化殘餘物以得到作為所要產物之白色固體。MS：190.1(M+1)+。
步驟C：3-氟環丁胺。 如上述方法A之步驟E中所概述來合成化合物。
步驟D：N-(3-氟環丁基)甲醯胺。 如上述方法A之步驟F中所概述來合成化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.10(s,1H),5.94-5.89(brs,1H),5.32-5.25(m,0.5H),5.18-5.11(m,0.5H),4.63-4.42(m,1H),2.76-2.62(m,2H),2.44-2.31(m,2H)。
步驟E：1-氟-3-異氰基環丁烷。 經由如上述方法A之步驟G中的通用程序來合成化合物。
製備1,1-二氟-4-異氰基環己烷之通用程序
步驟A：4-羥基環己基胺基甲酸第三丁酯。 向4-胺基環己醇(23g，0.2mol)及Et3N(60g，0.6mol)於THF(230mL)中之溶液中添加(Boc)2O(87g，0.4mol)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。在減壓下移除溶劑且以EtOAc(3×200mL)萃取殘餘物。經合併之有機層以水(2×200mL)及鹽水(200mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠管 柱層析，使用DCM/MeOH(V：V，20：1)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之所要產物。MS：216.2(M+1)+。
步驟B：4-側氧基環己基胺基甲酸第三丁酯。 向4-羥基環己基胺基甲酸第三丁酯(10.0g，46.5mmol)於DCM(100mL)中之溶液中逐份添加戴斯-馬丁(Dess-Martin)高碘烷(39.4g，92.9mmol)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜，用Na2S2O3水溶液淬滅且用DCM(3×100mL)萃取。經合併之有機層以水(2×100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用石油醚/EtOAc(V：V，10：1)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之所要產物。
步驟C：4,4-二氟環己基胺基甲酸第三丁酯。 在-5℃下在氮氣下向4-側氧基環己基胺基甲酸第三丁酯(2.13g，10mmol)於無水DCM(25mL)中之溶液中逐滴添加DAST(2.58g，16mmol)。添加之後，在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物緩慢傾入冰水中且用DCM(3×100mL)萃取。經合併之有機層以2N NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析，使用石油醚/EtOAc(V：V，5：1)作為溶離劑純化殘餘物以得到標題化合物(約70%)與副產物4-氟環己-3-烯基胺基甲酸第三丁酯(約30%)之呈淺黃色固體狀之混合物。
在0℃下在將內部溫度保持在5℃以下之同時，向含上 述混合物(2.52g，10.7mmol)之DCM(25mL)中逐份添加m-CPBA(2.20g，12.9mmol)。添加之後，在室溫下下攪拌反應混合物隔夜。在0℃下向反應混合物中添加飽和Na2S2O3水溶液(8.0mL)。在0℃下攪拌所得混合物40分鐘，接著藉由DCM(3×5.0mL)萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且在真空中蒸發。殘餘物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
在0℃下向含上述殘餘物之MeOH(15mL)中添加NaBH4(0.202g，5.35mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在0℃下逐滴添加水(0.38g)以使反應淬滅。在0℃下攪拌所得混合物30分鐘，且在真空中濃縮。藉由管柱層析，使用DCM作為溶離劑純化殘餘物以得到呈白色固體狀之純化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.46(s,1H),3.59(s,1H),2.25-1.69(m,6H),1.61-1.20(m,11H)。MS：236.2(M+1)+。
步驟D：4,4-二氟環己胺鹽酸鹽。 在室溫下攪拌4,4-二氟環己基胺基甲酸第三丁酯(6.0g，25.5mmol)與6N HCl/MeOH(60mL)之混合物持續2小時。濃縮反應混合物以得到粗產物，該粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 4.89(s,2H),3.32-3.26(m,1H),2.14-2.01(m,4H),2.02-1.85(m,2H),1.74-1.65(m,2H)。MS：136.1(M+1)+。
步驟E：N-(4,4-二氟環己基)甲醯胺。 在密封箱中在 110℃下攪拌4,4-二氟環己胺(粗，3.4g，25.2mmol)、TEA(3當量)及甲酸乙酯(35mL)之混合物隔夜。移除溶劑，且藉由管柱層析，使用DCM/MeOH(V：V，10：1)作為溶離劑純化殘餘物以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.14(s,1H),5.98(s,1H),3.93(m,1H),2.54-2.19(m,1H),2.15-1.39(m,7H)。MS：164.1(M+1)+。
步驟F：1,1-二氟-4-異氰基環己烷 。將N-(4,4-二氟環己基)-甲醯胺(2.5g，15.3mmol)、PPh3(4.4g，16.8mmol)、CCl4(2.3g，15.1mmol)、Et3N(1.5g，14.9mmol)及DCM(50mL)之混合物加熱至45℃且攪拌隔夜。在真空中蒸發所得混合物且在0℃下將殘餘物懸浮於Et2O(125mL)中。濃縮濾液且藉由以Et2O溶離之矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所要產物，其直接用於下一步驟中。
製備2-(3-胺基苯氧基)乙醇之通用程序
步驟A：2-(3-硝基苯氧基)乙醇。 在90℃下攪拌3-硝基酚(1g，7.2mmol)、2-溴乙醇(1.2g，9.6mmol)及K2CO3(2g，14.4mmol)於MeCN(12mL)中之懸浮液隔夜。藉由過濾收集沈澱物以得到第一批產物。濃縮濾液且藉由管柱層析純化殘餘物以得到另一批呈黃色固體狀之所要產 物。
步驟B：2-(3-胺基苯氧基)乙醇。 在室溫下向2-(3-硝基苯氧基)乙醇(500mg，2.7mmol)及NH4Cl(720mg，13.5mmol)於EtOH(10mL)中之溶液中添加鐵粉(900mg，16.2mmol)。接著在90℃下攪拌反應液2小時，隨後冷卻。過濾混合物且濃縮濾液。藉由管柱層析純化所得殘餘物以得到呈黃色固體狀之所要產物。MS：154.1(M+1)+。
製備3-(1H-吡唑-4-基)苯胺之通用程序
步驟A：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯。 以一份方式向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(500mg，2.57mmol)及(Boc)2O(672mg，3.08mmol)於DMF(1.0mL)中之溶液中添加DMAP(63mg，0.52mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，接著使其在EtOAc與飽和NH4Cl水溶液之間分配。分離有機層，以鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且濃縮得到粗產物。
步驟B：4-(3-硝基苯基)-1H-吡唑。 在N2下向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(300mg，0.82mmol)、1-溴-3-硝基苯(137mg，0.68mmol)及Na2CO3(216mg，2.04mmol)於DME/H2O(5mL/1mL) 中之溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(24mg，0.034mmol)。在85℃下攪拌混合物隔夜，接著用H2O淬滅。以EtOAc(3×25mL)萃取所得混合物。分離有機層，以鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化所得殘餘物以得到所要產物。MS：190.2(M+1)+。
步驟C：3-(1H-吡唑-4-基)苯胺。 將鐵粉(296mg，5.30mmol)添加至4-(3-硝基苯基)-1H-吡唑(200mg，1.06mmol)於AcOH/EtOH(2mL/3mL)中之溶液中。在90℃下攪拌反應混合物2小時，接著冷卻至室溫。經由矽藻土過濾反應混合物。以H2O洗滌濾餅。濾液以1N NaOH中和至pH=8且以EtOAc(3×30mL)萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且濃縮。藉由管柱層析純化所得殘餘物以得到所要產物。MS：160.2(M+1)+。
製備2-(3-胺基苯基)丙-2-醇之通用程序
步驟A：3-(二苯甲胺基)苯甲酸乙酯2。 以一份方式向3-胺基苯甲酸乙酯(2g，0.012mmol)及Et3N(5.26mL，0.036mmol)於CH3CN(30mL)中之溶液中添加BnBr(4.32mL，0.036mmol)。將反應混合物加熱至回流持續18小時，接著冷卻至室溫。混合物在真空中濃縮至乾燥且殘餘物藉由管柱層析(PE：EtOAc=10：1作為溶離劑)純化以 得到呈白色固體狀之所要產物。MS：346.1(M+1)+。
步驟B：2-(3-(二苯甲胺基)苯基)丙-2-醇。 在0℃下在氮氣氛圍下向3-(二苯甲胺基)苯甲酸乙酯(1.85g，5.58mmol)於無水THF(15mL)中之溶液中歷經30分鐘逐滴添加MeMgBr(THF中之3M溶液，5.58mL，16.7mmol)。在室溫下攪拌反應液隔夜且藉由添加飽和NH4Cl淬滅。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得混合物。經合併之有機層以NaHCO3、水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮至乾燥。殘餘物藉由管柱層析(PE：EtOAc=2：1作為溶離劑)純化以得到呈無色油狀之所要產物。MS：332.1(M+1)+。
步驟C：2-(3-胺基苯基)丙-2-醇。 以一份方式向2-(3-(二苯甲胺基)苯基)丙-2-醇(268mg，0.81mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加10% Pd/C(27mg)。使反應混合物在室溫下在氫氣氛圍下氫化隔夜。經由矽藻土濾出催化劑且將濾液濃縮至乾燥。殘餘物藉由管柱層析(PE：EtOAc=1：2作為溶離劑)純化以得到呈黃色固體狀之所要產物。MS：152.1(M+1)+。
製備2-(3-胺基-5-氟苯基)丙-2-醇之通用程序
步驟A. 3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯。 在0℃下在氮氣氛圍下將亞硫醯氯(488mg，4.1mmol)逐滴添加至3-氟-5-硝基苯甲酸(500mg，2.7mmol)於無水甲醇(10mL)中之溶液中。使反應液升溫至室溫且攪拌6小時。在減壓下濃縮反應混合物以獲得呈蠟狀固體狀之相應甲酯鹽酸鹽，其直接用於下一步驟中。MS：200(M+1)+。
步驟B. 3-胺基-5-氟苯甲酸甲酯。 以一份方式向3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(400mg，2mmol)於乙醇(10mL)中之溶液中添加鐵粉(560mg，10mmol)及氯化銨(540mg，10mmol)。在80℃下攪拌反應混合物1小時。在冷卻反應液之後，經由矽藻土過濾混合物。在減壓下濃縮濾液以得到所要產物。MS：170(M+1)+。
步驟C. 3-(二苯甲胺基)-5-氟苯甲酸甲酯。 向3-胺基-5-氟苯甲酸甲酯(440mg，2.6mmol)於無水DMF(10mL)中之溶液中逐份添加NaH(187mg，7.8mmol)，接著添加苯甲基溴(1.1g，6.5mmol)。在40℃下攪拌反應混合物16小時且濃縮。藉由管柱層析純化所得殘餘物以得到所要產物。MS：350(M+1)+。
步驟D. 2-(3-(二苯甲胺基)-5-氟苯基)丙-2-醇。 將溴化甲基鎂(1M於THF中，2.4mL，2.4mmol)溶解於THF(5mL)中且置於冰水浴中。接著將含3-(二苯甲胺基)-5-氟苯甲酸甲酯(280mg，0.8mmol)之THF(5mL)緩慢添加至反應混合物中。在將內部溫度範圍維持在15℃至25℃之間的同時攪拌此混合物3小時。接著將混合物冷卻至0℃且用氯化銨溶液處理，接著用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。經合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物以得到所要產物。MS：350(M+1)+。
步驟E. 2-(3-胺基-5-氟苯基)丙-2-醇。 在氫氣氛圍下向2-(3-(二苯甲胺基)-5-氟苯基)丙-2-醇(150mg，0.43mmol)於乙醇(5mL)中之溶液中添加10% Pd/C(15mg)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。接著經由矽藻土過濾懸浮液且在真空中濃縮濾液。藉由管柱層析純化殘餘物以得到所要產物。MS：170(M+1)+。
製備乙基1-(3-胺基苯基)環丙醇之通用程序
步驟A. 3-(二苯甲胺基)苯甲酸乙酯。 以一份方式向3-胺基苯甲酸乙酯(2g，0.012mmol)及Et3N(5.26mL，0.036mmol)於CH3CN(30mL)中之溶液中添加BnBr(4.32mL， 0.036mmol)。將反應混合物加熱至回流持續18小時且冷卻至室溫。在真空中濃縮混合物且所得殘餘物藉由管柱層析純化以得到呈白色固體狀之所要產物。MS：346.1(M+1)+。
步驟B. 1-(3-(二苯甲胺基)苯基)環丙醇。 在室溫下在N2下歷經10分鐘向3-(二苯甲胺基)苯甲酸乙酯(1.85g，5.58mmol)於無水THF(20mL)中之溶液中逐滴添加四異丙醇鈦(0.25mL，0.84mmol)。在攪拌一小時之後，歷經30分鐘逐滴添加EtMgBr(THF溶液，4.1mL，12.3mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。所得混合物藉由添加飽和NH4Cl水溶液淬滅，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。經合併之有機層以NaHCO3、水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析(PE：EtOAc=5：1作為溶離劑)純化以得到呈無色油狀之所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.33-7.28(m,5H),7.25-7.18(m,5H),7.11(t,J=8.0Hz,1H),6.80-6.75(m,1H),6.61-6.56(m,2H),4.65(s,4H),1.17-1.13(m,2H),0.93-0.90(m,2H)。MS：330.1(M+1)+。
步驟C. 乙基1-(3-胺基苯基)環丙醇。 在室溫下以一份方式向1-(3-(二苯甲胺基)苯基)環丙醇(1.8g，5.45mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加10% Pd/C(200mg)。在氫氣氛圍下在室溫下攪拌反應混合物隔夜。經由矽藻土過濾懸浮液且在真空中濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析 (PE：EtOAc=2：1作為溶離劑)純化以得到呈黃色固體狀之所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.10(t,J=7.8Hz,1H),6.69(t,J=2.0Hz,1H),6.63-6.60(m,1H),6.56-6.53(m,1H),1.22-1.19(m,2H),1.01-0.98(m,2H)。MS：150.1(M+1)+。
製備3-氟-5-(甲硫基)苯胺之通用程序
步驟A. (3-氟-5-硝基苯基)(甲基)硫烷。 在30℃下攪拌3-氟-5-硝基苯胺(200mg，1.28mmol)、1,2-二甲基二硫烷(121mg，1.29mmol)及CH3CN(3mL)之溶液。經由注射器歷經5分鐘緩慢添加純亞硝酸異戊酯(150mg，1.28mmol)。將反應混合物緩慢加熱至回流歷經10分鐘且維持在溫和回流下直至N2逸出停止為止(30~60分鐘)。冷卻反應混合物且在真空中移除溶劑以得到深色油狀物。所得油狀物藉由管柱層析純化以得到呈淺黃色固體狀之所要產物。
步驟B：3-氟-5-(甲硫基)苯胺。 以一份方式向(3-氟-5-硝基苯基)(甲基)硫烷(90mg，0.48mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加10% Pd/C(9mg)。用H2淨化所得混合物三次且在室溫下攪拌1小時。經由矽藻土過濾懸浮液，且以MeOH(5mL)洗滌濾餅。在真空中濃縮濾液以得到 所要產物，其直接用於下一步驟中。MS：158.0(M+1)+。
製備(S)-2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-4-甲酸之通用程序
在0℃下歷經1小時向(S)-2-胺基-4-羥基丁酸(10g，84.0mmol)與250mL NaOH水溶液(2mol/L，20.4g，510mmol)之混合物中逐滴添加三光氣於二噁烷中之溶液(25.3g於125mL二噁烷中)中。在添加期間，將內部溫度保持在5℃以下。接著在室溫下攪拌混合物2日。接著在真空中濃縮反應混合物，接著添加200mL CH3CN。接著將所得混合物加熱至60℃且劇烈攪拌0.5小時。立即過濾熱混合物。濾液接著濃縮至100mL且沈澱出所要產物。粗產物藉由過濾來收集且未經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS：146.0(M+1)+。
製備(S)-4-(第三丁氧羰基)-6-側氧基哌嗪-2-甲酸之通用程序
步驟A：(S)-3-胺基-2-((( 苯甲氧基 )羰基)胺基)丙酸。 以一份方式向(S)-4-胺基-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-4-側氧基丁酸(3g，11.3mmol)於MeCN(20mL)、EtOAc(20mL)及H2O(10mL)中之混合物中添加PIAD(4.38g，13.5mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。過濾所得混合物，且在真空中濃縮濾液以得到所要產物。MS：239.1(M+1)+。
步驟B：(S)-3-胺基-2-((( 苯甲氧基 )羰基)胺基)丙酸甲酯鹽酸鹽。 在0℃下向經攪拌之MeOH(50mL)溶液中逐滴添加SOCl2(5mL)。在0℃下攪拌所得混合物0.5小時，隨後添加(S)-3-胺基-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)丙酸(2.6g，10mmol)。接著在室溫下攪拌反應混合物隔夜且在真空中濃縮以得到所要產物。MS：253.1(M+1)+。
步驟C：(S)-3-((2-(苯甲氧基)-2-側氧基乙基)胺基)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)丙酸甲酯。 在0℃下向 (S)-3-胺基-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)丙酸甲酯鹽酸鹽(2.6g，0.01mol)於THF(40mL)中之溶液中添加DIPEA(4.0g，0.03mol)。在0℃下攪拌混合物5分鐘，接著添加2-溴乙酸苯甲酯(4.7g，0.02mol)。接著使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。藉由添加H2O來淬滅反應混合物，接著以EtOAc(3×40mL)萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且濃縮。藉由管柱層析純化所得殘餘物以得到所要產物。MS：401.2(M+1)+。
步驟D：(S)-3-((2-(苯甲氧基)-2-側氧基乙基)(第三丁氧羰基)胺基)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)丙酸甲酯。 在0℃下向(S)-3-((2-(苯甲氧基)-2-側氧基乙基)胺基)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)丙酸甲酯(3.0g，7.5mmol)於THF(40mL)中之溶液中添加DIPEA(2.9g，22.5mmol)。在0℃下攪拌混合物5分鐘，接著添加二碳酸二第三丁酯(3.27g，15mmol)。接著使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。在用飽和NaHCO3溶液淬滅之後，以EtOAc(3×60mL)萃取所得混合物且濃縮。藉由管柱層析純化所得殘餘物以得到所要產物。MS：501.2(M+1)+。
步驟E：(S)-2-((2-胺基-3-甲氧基-3-側氧基丙基)(第三丁氧羰基)胺基)乙酸。 向(S)-3-((2-(苯甲氧基)-2-側氧基乙基)(第三丁氧羰基)胺基)-2-(((苯甲基-氧基)羰基)胺基)丙酸甲酯(2.5g，5mmol)於MeOH(30mL)中之溶液中添加10% Pd/C(250mg)。在氫氣氛圍下在室溫下攪拌混合 物隔夜。經由矽藻土過濾所得懸浮液，且在真空中濃縮濾液以得到所要產物。MS：277.1(M+1)+。
步驟E：(S)-5-側氧基哌嗪-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-甲酯。 在5℃下向(S)-2-((2-胺基-3-甲氧基-3-側氧基丙基)(第三丁氧羰基)胺基)乙酸(1.2g，4mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加DCC(1.34g，6mmol)。在10℃下攪拌混合物4小時，接著添加Et3N(0.88g，8mmol)。在室溫下攪拌所得混合物18小時，接著濃縮。將殘餘物添加至EtOAc(20mL)中且過濾沈澱物。濃縮濾液且殘餘物藉由管柱層析純化以得到所要產物。MS：259.1(M+1)+。
步驟F：(S)-4-(第三丁氧羰基)-6-側氧基哌嗪-2-甲酸。 在0℃下向(S)-5-側氧基哌嗪-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-甲酯(500mg，1.9mmol)於MeOH(20mL)及THF(20mL)中之混合物中添加LiOH．H2O(159mg，3.8mmol)於H2O(10mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物2小時，接著使其在EtOAc(25mL)與H2O之間分配。用2N HCl將水層酸化至pH 3-4，接著以EtOAc(3×20mL)萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮得到所要產物，其直接用於下一反應中。MS：245.1(M+1)+。
製備2-溴嘧啶-4-甲腈之通用程序
步驟A：2-羥基-4甲醛肟。 在0℃下將2-羥基-4-甲基嘧啶鹽酸鹽(25.0g 171mmol)及硝酸鈉(17.7mg，260mmol)緩慢添加至200mL 50%乙酸中。在室溫下攪拌反應混合物3小時。過濾所得懸浮液及固體，以水洗滌且乾燥得到所要產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.42(s,1H),11.89(s,1H),7.92(d,J=6.4Hz,1H),7.75(s,1H),6.43(d,J=6.4Hz,1H)。MS：140.0(M+1)+。
步驟B：2-溴嘧啶-4-甲腈。 在120℃下攪拌2-羥基-4-甲醛肟(9g，28.8mmol)、溴化四丁基銨(10g，71.9mmol)及五氧化二磷(2g，14.4mmol)於甲苯(300mL)中之混合物持續2小時。過濾所得混合物且濃縮濾液。藉由管柱層析純化所得殘餘物以得到呈黃色固體狀之所要化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.82(d,J=4.8Hz,1H),7.66(d,J=4.8Hz,1H)。MS：185.0(M+1)+。
製造式I化合物之通用合成程序：
UGI反應之通用程序：在室溫下攪拌醛(3.5mmol)及苯胺(3.5mmol)於MeOH(8mL)中之混合物持續30分鐘。接著添加酸(3.5mmol)且再攪拌反應混合物30分鐘，接著添加異腈(3.5mmol)。接著在室溫下攪拌所得混合物隔夜且用H2O淬滅。使所 得混合物在EtOAc與H2O之間分配。有機層以鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，接著濃縮。所得殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。
布赫瓦爾德反應(Buchwald reaction)之通用程序：在N2下在80℃下攪拌胺(0.30mmol)、芳基溴(0.30mmol)、Cs2CO3(129mg，0.39mmol)、Pd2(dba)3(18mg，0.02mmol)及Xant-Phos(9.4mg，0.02mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之混合物隔夜。過濾之後，在真空中濃縮濾液且殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。
實例1. 製備(S)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸甲酯。
根據以下流程，使用以下方案來製備化合物2。
步驟A：(S)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸甲酯。 在室溫下向(S)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸(5.0g，38.8mmol)於DMF(50mL)中之混合物中添加無水K2CO3(16g，116mmol)及碘甲烷(16.4g，116mmol)。使所得混合物升溫至40℃，攪拌24小時且在真空中濃縮。用EtOAc(80mL)使殘餘物沈澱且加以過濾。以EtOAc(2×10mL)洗滌濾餅。濃縮經合併之濾液且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化以得到所要產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.18-4.11(m,1H),3.70(s,3H),2.87(s,3H),2.56-2.29(m,3H), 2.16-2.04(m,1H)。MS：158.1(M+1)+。
步驟B：(S)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸。 在室溫下向(S)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸甲酯(0.6g，3.8mmol)於MeOH(6mL)中之溶液中添加THF(2mL)、H2O(2mL)及NaOH(0.45g，11.4mmol)。在室溫下攪拌所得混合物18小時，接著在0℃下用2N HCl酸化至pH=3-4。以EtOAc(3×30mL)萃取混合物，經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層且濃縮得到呈黃色固體狀之粗產物(0.8g)，其直接用於下一步驟中。MS：142.1(M-1)-。
步驟C：化合物2。 將2-氯苯甲醛(117mg，0.83mmol)、3-氟苯胺(92.5mg，0.83mmol)、粗(S)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸(200mg，約60%純度，0.83mmol)及1,1-二氟-3-異氰基環丁烷(119mg，90%純度，1.0mmol)用於UGI反應中以得到所要產物(非對映體混合物)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.52(d,J=4.9Hz,0.2H),8.16(m,0.3H),7.87-7.47(m,2H),7.42-7.31(m,1H),7.25-7.11(m,2H),7.08-6.89(m,3.3H),6.74(d,J=6.0Hz,0.7H),6.57(m,2H),4.42-4.26(m,1.3H),4.20-4.08(m,0.5H),4.00(m,1H),3.00(m,2H),2.74(m,3H),2.63-1.82(m,6H)。MS：494.1(M+1)+。
實例2. 製備(S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺。
根據以下流程，使用以下方案來製備化合物3及4。
化合物4
步驟A. (S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟-苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺。 將3-氟苯胺(86mg，0.78mmol)、2-氯苯甲醛(109mg，0.78mmol)、(S)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸(100mg，0.78mmol)及1,1-二氟-4-異氰基環己烷(135mg，0.91mmol)用於UGI反應中以得到所要產物。MS：508.1(M+1)+。
步驟B. (S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧基-1-(嘧啶-2-基)吡咯啶-2-甲醯胺及(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧基-1-(嘧啶-2-基)吡咯啶-2-甲醯胺。在N2下在80℃下攪拌(S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(100mg，0.20mmol)、2-溴嘧啶(47mg，0.30mmol)、Cs2CO3(129mg，0.39mmol)、Pd2(dba)3(18mg，0.02mmol)及Xant-Phos(9.4 mg，0.02mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之混合物隔夜。過濾之後，在真空中濃縮濾液且殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟-苯基)-5-側氧基-1-(嘧啶-2-基)吡咯啶-2-甲醯胺。化合物4 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.71(d,J=4.8Hz,2H),7.75(m,1H),7.33(m,2H),7.18(m,1H),7.09-6.87(m,5H),6.47(s,1H),5.61(d,J=7.6Hz,1H),4.86(d,J=6.6Hz,1H),3.98(m,1H),3.01-2.84(m,2H),2.58(m,1H),2.30-2.20(m,1H),1.93(m,7H),1.47(m,2H)；MS：586.2(M+1)+。
(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧基-1-(嘧啶-2-基)吡咯啶-2-甲醯胺。化合物3。 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.75(dd,J=4.8,2.0Hz,2H),7.40(d,J=7.8Hz,1H),7.23(s,3H),7.08(dt,J=11.3,6.3Hz,3H),6.99(d,J=3.7Hz,1H),6.27(s,1H),6.13-5.92(m,1H),5.02(m,1H),4.76(m,1H),3.92(m,1H),2.88(m,1H),2.67-2.46(m,1H),2.44-2.19(m,2H),2.00(m,8H)。MS：586.1(M+1)+。
經由上述程序，使用適當醛、胺、羧酸、異腈及鹵基取代之芳環或雜芳環，使用上述試劑及溶劑或其類似試劑及溶劑來合成以下類似物，且經由標準方法純化。
化合物6
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.75(d,J=4.8Hz,2H),7.35(m,3H),7.25-6.81(m,5H),6.28(s,1H),5.84(d,J=7.5Hz,1H),4.76(m,1H),3.98-3.59(m,1H),2.92(m,1H),2.58(m,1H),2.35-2.20(m,1H),2.07(m,1H),1.83(m,2H),1.57(m,4H),1.46-1.17(m,4H)。MS：550.2(M+1)+。
化合物7
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.73(m,2H),7.80(s,1H),7.35(s,1H),7.23-6.72(m,6H),6.47(s,1H),5.49(d,J=7.7Hz,1H),4.87(d,J=6.6Hz,1H),4.74-4.42(m,1H),3.86(d,J=8.0Hz,1H),3.19-2.77(m,1H),2.56(m,1H),2.44-2.21(m,1H),2.13-1.73(m,4H),1.60(s,2H),1.26(m,4H)。MS：550.2(M+1)+。
化合物49
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.69(s,2H),7.76(s,1H),7.49-6.68(m,7H),6.44(s,1H),6.19(s,1H),4.93(m,3H),2.23(m,8H)。MS：540.1(M+1)+。
化合物51
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.81(d,J=4.9Hz,1H),8.66(d,J=2.7Hz,1H),8.04-7.79(m,1H),7.49-7.31(m,1H),7.13-6.92(m,6H),6.60(m,1H),6.25-5.95(m,1H),5.68(m,1H),4.73(dd,J=16.0,6.9Hz,1H),4.39(m,1H),2.98(m,3H),2.53(m,4H),2.14-1.93(m,1H)。MS：592.1(M+1)+。
化合物5
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.46-8.32(m,1.7H),7.78-7.61(m,1.5H),7.39(m,1.5H),7.23(m,1.6H),7.13-6.88(m,4H),6.40(m,1H),6.11(m,1H),5.01-4.77(m,1H),4.26(m,1H),3.51(d,J=5.5Hz,0.3H),3.13-2.75(m,3H),2.61-2.22(m,3H),2.17-1.90(m,1H)。MS：557.1 (M+1)+。
化合物10
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.56(m,2H),8.16(s,1.3H),7.74(s,1H),7.36(s,2.6H),7.19(s,1H),7.12-6.82(m,3H),6.52(m,2H),6.19(m,1H),4.65-4.48(m,1H),4.26(m,1.3H),3.90-3.82(m,0.3H),2.87(m,3H),2.64-1.98(m,6H)。MS：557.1(M+1)+。
化合物41
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.98(m,1H),7.65(m,2H),7.44-7.30(m,2H),7.03(m,6H),6.51(m,1H),6.36(s,1H),5.12(d,J=6.3Hz,1H),4.33(s,1H),3.97(s,3H),3.10-2.63(m,3H),2.60-2.00(m,5H)。MS：587.1(M+1)+。
化合物26
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.32(m,1H),8.05(t,J=8.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.45-7.30(m,1H),7.25-6.78(m,6H),6.38(m,2H),4.88(m,1H),4.33(s,1H),3.89(s,3H),3.11-2.72(m,3H),2.66-2.29(m,3H),2.23-1.86(m,2H)。MS：587.1(M+1)+。
化合物17
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.93(m,1H),7.56(m,2H),7.21(m,3H),7.10-6.87(m,3H),6.42(m,3H),5.04(m,1H),4.25(m,1H),3.97(d,J=6.1Hz,3H),3.10-2.69(m,3H),2.60-2.15(m,4H),2.12-1.87(m,1H)。MS：587.2(M+1)+。
化合物28
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.19(m,1H),7.79-7.33(m,3H),7.28-7.06(m,4H),7.06-6.83(m,4H),6.47-6.32(m,2H),5.09-4.91(m,1H),4.25(m,1H),3.09-2.60(m,4H),2.57(s,3H),2.53-1.99(m,5H)。MS：571.0(M+1)+。
化合物21
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.26(d,J=8.5Hz,1H),8.15(s,1H),7.64(s,1H),7.48(m,1H),7.32(d,J=7.5Hz,1H),7.14(m,2H),7.04-6.83(m,3H),6.40(s,1H),6.04(s,1H),4.89(m,1H),4.31(s,1H),2.89(m,3H),2.48(m,2H),2.40-2.27(m,3H),2.26-1.84(m,3H)。MS：571.2(M+1)+。
化合物27
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.30-8.15(m,2H),7.68(s,1H),7.38(m,1H),7.24-6.85(m,6H),6.46-6.16(m,2H),4.94(d,J=6.0Hz,1H),4.32(s,1H),3.10-2.74(m,3H),2.60-2.43(m,2H),2.36(m,4H),2.23-1.91(m,2H)。MS：571.2(M+1)+。
化合物15
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.17(d,J=8.3Hz,1H), 7.56(m,2H),7.25-6.96(m,5H),6.89(m,2H),6.42(s,1H),6.21(s,1H),5.12-4.96(m,1H),4.31(m,1H),3.14-2.74(m,3H),2.55(s,3H),2.51-2.28(m,3H),2.20(m,1H),2.05-1.87(m,1H)。MS：571.2(M+1)+。
化合物25
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.72(m,1H),7.88(m,1H),7.65(s,1H),7.57-7.30(m,2H),7.23-7.09(m,2H),7.02(s,2H),6.96-6.83(m,1H),6.44(s,1H),6.05(d,J=6.5Hz,1H),5.31-4.93(m,1H),4.33(s,1H),3.02(m,2H),2.86(m,1H),2.63-2.45(m,2H),2.44-2.23(m,2H),2.01(m,1H)。MS：625.1(M+1)+。
化合物31
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.91-8.34(m,2H),8.03(s,1H),7.79-7.34(m,3H),7.22-6.75(m,5H),6.46(s,1H),6.02(d,J=6.5Hz,1H),4.95(dd,J=9.4,3.1Hz,1H),4.35(s,1H),3.13-2.76(m,3H),2.68-1.83(m,5H)。MS： 625.1(M+1)+。
化合物39
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.65(d,J=23.6Hz,2H),7.87(s,1H),7.59-7.29(m,3H),7.26-6.71(m,5H),6.59(s,1H),6.28(s,1H),4.83(d,J=8.2Hz,1H),4.12(s,1H),3.10-2.62(m,3H),2.56(m,1H),2.36-1.84(m,4H)。MS：625.1(M+1)+。
化合物40
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.74(s,1H),8.53(s,1H),7.71(s,1H),7.31(d,J=8.3Hz,1H),7.25-6.80(m,6H),6.44(s,1H),6.08(s,1H),4.95(m,1H),4.35(s,1H),3.15-2.76(m,3H),2.66-2.17(m,4H),2.03(s,1H)。MS：625.1(M+1)+。
化合物11
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.29(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.74(m,2H),7.31(m,2H),7.22-7.12(m,2H),7.00(s,2H),6.93(m,1H),6.67(dd,J=7.9,2.4Hz,1H),6.46(m,1H),6.06(m,1H),4.86(m,1H),4.35(m,1H),2.93(m,3H),2.59-2.39(m,2H),2.23(m,1H),2.02(m,1H)。MS：575.1(M+1)+。
化合物29
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.40(m,1H),8.24(m,1H),7.71(d,J=7.7Hz,1H),7.49-7.30(m,2H),7.28-7.21(m,1H),7.12(m,2H),7.04-6.88(m,3H),6.67(m,1H),6.42(s,2H),4.90(m,1H),4.27(m,1H),3.07-2.76(m,3H),2.58-2.29(m,3H)。MS：575.0(M+1)+。
化合物12
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.27(m,1H),7.64-7.30(m,3H),7.27-6.62(m,7H),6.47-6.30(m,1H),6.28-6.07(m,1H),5.00-4.55(m,1H),4.26(m,1H),3.12-2.67(m,3H),2.65-2.36(m,3H),2.22(m,2H)。MS：575.1(M+1)+。
化合物34
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.37(t,J=8.9Hz,1H),7.63(m,2H),7.49-6.84(m,8H),6.44(s,1H),5.94(m,1H),5.07-4.74(m,1H),4.25(d,J=51.6Hz,1H),3.10-2.67(m,3H),2.63-1.85(m,5H),1.25(s,1H)。MS：591.1(M+1)+。
化合物35
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.38(d,J=8.2Hz,1H),7.86-7.34(m,4H),7.25-6.79(m,6H),6.46(s,1H),5.99(s,1H),4.95(d,J=9.2Hz,1H),4.34(s,1H),3.12-2.70(m,3H),2.63-1.87(m,6H)。MS：591.1(M+1)+。
化合物48
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.59-8.19(m,2H),7.82-7.57(m,2H),7.45-7.34(m,2H),7.01(m,4H),6.45(s,1H),5.94(s,1H),4.89(dd,J=9.3,3.1Hz,1H),4.30(m,1H),3.21-2.69(m,3H),2.61-1.88(m,5H)。MS：591.1(M+1)+。
化合物33
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.63-8.03(m,2H),7.67(s,1H),7.23-6.65(m,8H),6.45-5.93(m,2H),4.84(m,1H),4.23(m,1H),3.04-2.65(m,4H),2.65-1.83(m,5H)。MS：591.1(M+1)+。
化合物36
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.79-8.51(m,2H),7.88(s,1H),7.51-7.29(m,2H),7.22(m,2H),7.08(t,J=7.3Hz, 1H),6.99(t,J=7.2Hz,1H),6.78(s,1H),6.51(d,J=5.8Hz,1H),6.28(s,1H),4.79(m,1H),4.14(s,1H),3.02-2.66(m,3H),2.55(m,1H),2.33-1.99(m,4H)。MS：582.1(M+1)+。
化合物37
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.74(s,1H),8.52(s,1H),7.85-7.30(m,3H),7.24-6.79(m,5H),6.43(s,1H),6.12(s,1H),4.92(d,J=6.8Hz,1H),4.34(s,1H),2.90(m,3H),2.64-2.46(m,1H),2.46-2.11(m,3H),1.97(m,1H)。MS：582.1(M+1)+。
化合物47
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.66-8.38(m,2H),7.90(d,J=7.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.37(m,1H),7.25-6.80(m,6H),6.44(s,1H),5.97(d,J=6.6Hz,1H),4.91(d,J=6.7Hz,1H),4.32(s,1H),3.30-2.78(m,4H),2.41(m,4H),2.02(s,1H)。MS：582.1(M+1)+。
化合物16
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.58(d,J=9.3Hz,1H),8.11(d,J=8.7Hz,1H),7.97(d,J=8.5Hz,1H),7.86-7.59(m,3H),7.48(m,2H),7.18(m,3H),6.97(m,3H),6.38(s,1H),6.11(s,1H),5.20(s,1H),4.30(s,1H),3.09-2.77(m,3H),2.67-2.44(m,2H),2.36-2.21(m,2H),2.10-1.92(m,1H)。MS：607.2(M+1)+。
化合物1
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.69(d,J=4.8Hz,2H),7.71(s,1H),7.31(m,1H),7.18(m,1H),7.13-6.77(m,6H),6.46(s,1H),6.22(s,1H),5.00-4.62(m,1H),4.35(s,1H),3.19-2.71(m,3H),2.69-1.83(m,5H)。MS：451.2(M+1)+。
化合物22
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.15-8.01(m,1H),7.62-7.52(m,1H),7.31-6.69(m,9H),6.24(s,1H),5.65-4.66(m,1H),2.60(m,1H),2.20-2.05(m,3H),1.76-0.83(m,4H)。MS：451.2(M+1)+。
化合物18
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.70(s,1H),8.48-8.26(m,2H),7.72(s,1H),7.46-7.31(m,1H),7.28-7.15(m,2H),7.13-6.89(m,3H),6.55-6.14(m,2H),4.82(m,1H),4.26(m,1H),2.90(m,3H),2.64-2.40(m,2H),2.34-1.99(m,3H)。 MS：558.1(M+1)+。
化合物13
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.54(d,J=3.5Hz,1H),7.45-7.29(m,3H),7.28-6.95(m,6H),6.44(d,J=6.0Hz,1H),6.24(s,1H),4.92(m,1H),4.25(s,1H),3.11-2.79(m,3H),2.61(m,1H),2.43(m,1H),2.39-2.27(m,2H),2.27-2.11(m,1H)。MS：563.1(M+1)+。
化合物14
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.66(s,1H),7.48(s,1H),7.35(s,1H),7.26-6.82(m,8H),6.43(s,1H),6.09(d,J=6.3Hz,1H),4.98(d,J=8.7Hz,1H),4.34(s,1H),3.08-2.84(m,2H),2.63-2.36(m,4H),2.32(m,1H),2.15(m,1H)。MS：563.1(M+1)+。
化合物23
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.78-7.49(m,2H),7.39(m,4H),7.24-6.82(m,4H),6.38(m,3H),5.94(m,1H),4.50(m,1H),4.22(m,1H),3.10-2.59(m,3H),2.59-1.99(m,6H)。MS：556.2(M+1)+。
實例3. 製備(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧基-1-(噻唑-4-基)吡咯啶-2-甲醯胺
根據以下流程，使用以下方案來製備化合物42及43。
化合物43
在110℃下在微波下攪拌(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(200mg，0.417mmol)、4-溴噻唑(0.045mL，0.626mmol，1.5當量)、K3PO4(124mg，0.585mmol，1.4當量)、CuI(8mg，0.1當量)及反式1,2-二胺基環己烷(0.24當量)於二噁烷(2mL)中之混合物持續30分鐘。經由矽藻土墊過濾所得混合物。濃縮濾液且藉由標準方法純化殘餘物以得到所要產物。
(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧基-1-(噻唑-4-基)吡咯啶-2-甲醯胺(化合物42)
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.68(d,J=2.1Hz,1H),7.65(m,5H),7.30-6.90(m,4H),6.47(s,1H),6.23(s,1H),4.88(dd,J=9.3,3.0Hz,1H),4.20(s,1H),3.17-2.63(m,3H),2.58-1.99(m,5H)。MS：563.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧基-1-(噻唑-4-基)吡咯啶-2-甲醯胺(化合物43)
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.60(s,1H),8.06-7.56(m,2H),7.35(s,1H),7.22-6.79(m,5H),6.42(s,1H),6.13(s,1H),4.96(d,J=7.8Hz,1H),4.25(m,1H),3.14-2.70(m,4H),2.63-2.21(m,4H)。MS：563.1(M+1)+。
實例4. 製備(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧基-1-(吡啶-2-基甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
根據以下流程，使用以下方案來製備化合物44。
化合物44. 在0℃下向(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基-胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(200mg，0.42mmol)於無水DMF(20mL)中之溶液中添加NaH(20mg，0.84mmol)。在此0℃下攪拌混合物0.5小時，接著添加2-(溴乙基)吡啶(106mg， 0.42mmol)。接著使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將所得混合物緩慢逐滴添加至100mL水中，接著以EtOAc(3×20mL)萃取。經合併之有機層以飽和LiCl水溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.51(s,1H),7.88-7.37(m,3H),7.19-5.95(m,10H),5.14(m,1H),4.34(m,1H),4.10(m,2H),3.00(m,2H),2.81-1.57(m,6H)。MS：571.2(M+1)+。
實例5. 製備(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟苯基)-3-羥基-2-(嘧啶-2-基胺基)丙醯胺。
根據以下流程，使用以下方案來製備化合物9。
步驟A：(S)-2-側氧基噁唑啶-4-甲酸。 在0℃下歷經3分鐘向NaOH(0.8g，20mmol)於(4mL)中之溶液中逐份添加(S)-2-(苯甲氧羰胺基)-3-羥基丙酸(1g，4.2mmol)。使所得溶液升溫至室溫且攪拌2小時。冷卻至0℃後， 用2N HCl將溶液調節至pH=1-2。以EtOAc(4×10mL)萃取混合物。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層且在真空中濃縮以得到呈白色固體狀之所要產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 13.93-12.30(m,1H),8.15(s,1H),4.49(t,J=8.6Hz,1H),4.32(m,2H)；MS：130.0(M-1)-。
步驟B：(4S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟-苯基)-2-側氧基噁唑啶-4-甲醯胺。 將2-氯苯甲醛(160mg，1.14mmol)、3-氟苯胺(127mg，1.14mmol)、(S)-2-側氧基噁唑啶-4-甲酸(150mg，1.14mmol)及1,1-二氟-3-異氰基環丁烷(181mg，90%純度，1.37mmol)用於UGI反應中以得到呈白色固體狀之所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.15-8.01(m,1H),7.62-7.52(m,1H),7.31-6.69(m,9H),6.24(s,1H),5.65-4.66(m,4H),2.60(m,1H),2.20-2.05(m,3H),1.76-1.51(m,5H),1.29-0.83(m,5H)；MS：482.1(M+1)+。
步驟C：(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3--氟苯基)-2-側氧基-3-(嘧啶-2-基)噁唑啶-4-甲醯胺及(S)-N-((S)-1-(2-氯-苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟苯基)-2-側氧基-3-(嘧啶-2-基)噁唑啶-4-甲醯胺。 在N2下在80℃下攪拌(4S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環-丁胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟苯基)-2-側氧基噁唑啶-4-甲醯胺(350mg，0.73mmol)、2-溴嘧啶(150mg，0.94mmol)、Cs2CO3(500mg， 1.52mmol)、Pd2(dba)3(66mg，0.07mmol)及Xant-Phos(42mg，0.07mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之混合物持續18小時，接著經由矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液且藉由標準方法純化殘餘物以得到(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟苯基)-2-側氧基-3-(嘧啶-2-基)噁唑啶-4-甲醯胺(8)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.73(d,J=4.8Hz,2H),7.95(s,0.8H),7.74(s,0.2H),7.41(d,J=7.5Hz,1.6H),7.24(t,J=7.2Hz,1H),7.17-6.94(m,4.3H),6.73(d,J=6.7Hz,1H),6.48(d,J=73.8Hz,2H),4.93(s,1H),4.41(dd,J=8.6,4.8Hz,1H),4.29(t,J=8.6Hz,1H),4.14(m,1H),2.80(m,2H),2.21(s,1H),2.18-2.07(m,1H)；MS：560.1(M+1)+，及(S)-N-((S)-1-(2-氯-苯基)-2-(3,3-二氟環-丁胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟-苯基)-2-側氧基-3-(嘧啶-2-基)噁唑啶-4-甲醯胺(9)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.68(d,J=4.8Hz,2H),7.65(s,1H),7.30(s,1H),7.18(s,1H),7.13-6.86(m,5H),6.50(s,1H),6.38(m,1H),5.00(m,1H),4.43(dd,J=8.7,4.8Hz,1H),4.32(m,1H),4.20(m,1H),2.99(m,2H),2.50(m,2H)。MS：560.1(M+1)+。
實例6. 製備(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)-胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟苯基)-6-側氧基-1-(嘧啶-2-基)哌啶-2-甲醯胺
根據以下流程，使用以下方案來製備化合物19及20。
步驟A. (S)-6-氧基哌啶-2-甲酸。 在110℃下攪拌(S)-2-胺基己二酸(470mg，2.9mmol)於20% AcOH(5mL)中之溶液隔夜。在真空中移除溶劑且將殘餘物溶解於EtOH(10mL)中。使未反應之胺基酸沈澱且加以濾出。濃縮濾液以得到粗的所要產物，其直接用於下一步驟中。MS：142.1(M-1)-。
步驟B. (S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟-苯基)-6-氧基哌啶-2-甲醯胺。 將3-氟苯胺(217mg，1.96mmol)、2-氯苯甲醛(274mg，1.96mmol)、(S)-6-氧基哌啶-2-甲酸(280mg，1.96mmol)及1,1-二氟-3-異氰基環丁烷(280mg，1.96mmol)用於UGI反應中以得到所要產物。MS：494.1(M+1)+。
步驟C. (S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟苯基)-6-側氧基-1-(嘧啶-2-基)哌啶-2-甲醯胺及(S)-N-((R)-1-(2-氯-苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟苯基)-6-側氧基-1-(嘧啶-2-基)哌啶-2-甲醯胺 在N2下在80℃下攪拌由(1R)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧 基乙基)-N-(3-氟苯基)-3-側氧基-2-(嘧啶-2-基)環己烷甲醯胺(250mg，0.51mmol)、2-溴嘧啶(121mg，0.76mmol)、Cs2CO3(331mg，1.01mmol)、Pd2(dba)3(46mg，0.05mmol)及Xant-Phos(29mg，0.04mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中組成之混合物隔夜，接著過濾。在真空中濃縮濾液且藉由標準方法純化殘餘物以得到所要產物。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟-苯基)-6-側氧基-1-(嘧啶-2-基)哌啶-2-甲醯胺(化合物19。 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.73(m,2H),7.70(s,1H),7.26-6.95(m,6H),6.87(t,J=7.2Hz,1H),6.53(s,1H),6.33(s,1H),4.77(d,J=5.3Hz,1H),4.33(s,1H),3.01(d,J=5.5Hz,2H),2.85-2.28(m,4H),2.05(m,2H),1.81(s,2H)。MS：571.1(M+1)+。
(S)-N-((R)-1-(2-氯-苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟-苯基)-6-側氧基-1-(嘧啶-2-基)哌啶-2-甲醯胺(化合物20)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.74(d,J=4.8Hz,2H),7.99(m,1H),7.56-7.32(m,1H),7.27-6.85(m,6H),6.72(s,1H),6.51(m,1H),4.67-4.48(m,1H),4.34-4.01(m,1H),2.95-2.60(m,2H),2.59-2.40(m,1H),2.40-2.19(m,2H),2.15-2.00(m,2H),1.97-1.59(m,4H)。MS：571.1(M+1)+。
實例7. 製備(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧基-4-(嘧啶 -2-基)嗎啉-3-甲醯胺
根據以下流程，使用以下方案來製備化合物30。
步驟A：(S)-3-羥基-2-(4-甲氧基苯甲胺基)丙酸。 將(S)-2-胺基-3-羥基-丙酸(8.4g，80mmol)溶解於NaOH(3.2g，80mmol)於H2O(40mL)中之溶液中。冷卻至10℃後，歷經10分鐘逐滴添加4-甲氧苯甲醛(21.7g，160mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，接著冷卻至0℃。逐份添加NaBH4(1.67g，44mmol)且使所得混合物緩慢升溫至室溫且攪拌2小時。以Et2O(2×50mL)洗滌混合物。在0℃下用2N HCl將水相調節至pH 4.5。過濾沈澱物，以石油醚(20mL)洗滌且在真空中乾燥以得到呈白色固體狀之所要產物。MS：226.1(M+1)+。
步驟B：(S)-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基嗎啉-3-甲酸苯甲酯。 將(S)-3-羥基-2-((4-甲氧基苯甲基)胺基)丙酸(5.0g，22mmol)溶解於NaOH(1.15g，29mmol)於H2O(60mL)中之溶液中。冷卻至0℃後，逐滴添加2-氯乙醯氯(3.6mL，44mmol)，接著添加NaOH(30重量%)以保持pH=13。再攪拌4小時之後，將反應液冷卻至0℃且用2N HCl 酸化以調節至pH=2~3。以EtOAc(2×30mL)萃取所得混合物。經合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，且濃縮。將殘餘物溶解於(150mL)中，接著用BnBr(9.7g，51mmol)及DIPEA(19mL，111mmol)處理。在室溫下攪拌反應混合物24小時且在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈白色固體狀之所要產物。MS：356.1(M+1)+。
步驟C：(S)-5-側氧基嗎啉-3-甲酸苯甲酯。 在0℃下向(S)-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基嗎啉-3-甲酸苯甲酯(200mg，0.56mmol)於CH3CN(5mL)及H2O(5mL)中之溶液中添加CAN(硝酸高鈰銨)(1.5g，2.8mmol)。在0℃下攪拌所得混合物1小時。在0℃下添加DIPEA以將pH值調節至6~7且在真空中濃縮混合物。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈白色固體狀之所要產物。MS：236.1(M+1)+。
步驟D：(S)-5-側氧基嗎啉-3-甲酸。 向(S)-5-側氧基嗎啉-3-甲酸苯甲酯(160mg，0.7mmol)於MeOH(8mL)中之混合物中添加10% Pd/C(約5mg)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應液30分鐘。經由矽藻土墊過濾反應混合物且在真空中濃縮以得到呈白色固體狀之所要產物。MS：146.1(M+1)+。
步驟E：(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧基嗎啉-3-甲醯胺。 將3-氯苯甲醛(104mg，0.74mmol)、3-氟苯胺(83 mg，0.74mmol)、(S)-5-側氧基嗎啉-3-甲酸(108mg，0.74mmol)及1,1-二氟-3-異氰基環丁烷(248mg，1.48mmol)用於UGI反應中以得到所要產物。MS：496.1(M+1)+。
步驟F：化合物30。 在100℃下在N2下攪拌(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟-環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧基嗎啉-3-甲醯胺(100mg，0.2mmol)、2-溴嘧啶(36mg，0.22mmol)、Pd2(dba)3(28mg，0.03mmol)、XantPhos(16mg，0.03mmol)及Cs2CO3(160mg，0.5mmol)於1,4-二噁烷(4mL)中之混合物持續3.5小時。接著將反應混合物冷卻至室溫且過濾。以DCM(2×20mL)洗滌固體。蒸發濾液且藉由標準方法純化殘餘物以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.77(m,2H),7.85(m,1H),7.41(s,1H),7.28-7.21(m,1H),7.21-7.10(m,2H),7.09-6.90(m,3H),6.87(m,1H),6.68-6.33(m,2H),4.80(m,1H),4.43-4.22(m,2H),4.13(m,2H),3.94(m,1H),2.99(m,1H),2.86(m,1H),2.63-2.26(m,2H)。MS：474.1(M+1)+。
實例8.
經由上述程序，使用適當醛、胺、羧酸、異腈及鹵基取代之芳環或雜環(雜芳)環，使用上述試劑及溶劑來合成以下類似物，且經由標準方法純化。
(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環戊基)胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧基-1-(嘧啶-2-基)吡咯啶 -2-甲醯胺(外消旋)-化合物73
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.71(d,J=4.8Hz,2H),7.72(s,1H),7.37(s,1H),7.18(s,1H),7.11-6.85(m,5H),6.47(s,1H),5.70(d,J=7.3Hz,1H),4.86(d,J=7.0Hz,1H),4.53(d,J=6.3Hz,1H),3.51(s,1H),2.95-2.88(m,1H),2.64-2.47(m,2H),2.40-1.65(m,8H)。MS：572.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物64
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.74(s,1H),8.52(s,1H),7.72(d,J=7.1Hz,1H),7.43-7,33(m,1H),7.25-7.17(m,1H),7.13-6.81(m,4H),6.43(s,1H),6.12(s,1H),4.92(d,J=6.8Hz,1H),4.37-4.28(m,1H),3.10-2.82(m,3H),2.59-2.49(m,2H),2.42-2.36(m,1H),2.31-2.22(m,1H),2.06-1.88(m,2H)。MS：582.1(M+1)+。
(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基-1-苯基乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物138
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.78(s,1H),8.44(d,J=4.9Hz,1H),7.65(s,1H),7.39-7.15(m,6H),7.14-6.92(m,4H),6.65(m,1H),6.16(s,1H),5.82(s,1H),4.86(d,J=6.8Hz,1H),4.31(s,1H),3.15-2.77(m,3H),2.68-1.91(m,5H)。MS：548.2(M+1)+。
(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-1-(2-氟苯基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物149
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.74(m,1H),8.50(d,J=4.2Hz,1H),7.65(s,1H),7.45-7.14(m,4H),7.13-6.69(m,5H),6.25(m,2H),4.88(dd,J=9.2,3.1Hz,1H),4.33(s,1H),3.21-2.72(m,3H),2.65-1.88(m,5H)。MS：566.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2- 側氧基乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物68
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.95(d,J=4.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.34(d,J=4.6Hz,2H),7.16(s,1H),7.04(d,J=3.6Hz,3H),6.92(s,2H),6.51(s,1H),5.92(s,1H),4.81(d,J=9.5Hz,1H),4.33(s,1H),2.91(m,3H),2.64-2.26(m,4H),2.01(s,1H)。MS：583.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物85
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.98(d,J=4.7Hz,1H),7.74(s,1H),7.38(dd,J=11.2,5.7Hz,2H),7.06(m,5H),6.52(s,1H),5.47(d,J=7.7Hz,1H),4.85(d,J=9.2Hz,1H),3.99(s,1H),2.93(dd,J=18.6,8.9Hz,1H),2.62(d,J=9.5Hz,1H),2.36(s,1H),1.97(m,7H),1.57-1.38(m,2H)。MS：611.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2- 側氧基乙基)-N-(3,5-二氟-苯基)-5-側氧基-1-(嘧啶-2-基)吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物70
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.70(d,J=4.8Hz,2H),7.60(s,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.26-7.19(m,1H),7.13-7.04(m,2H),7.03-6.97(m,1H),6.86(s,1H),6.69(dd,J=9.8,7.6Hz,1H),6.46(s,1H),6.07(d,J=6.7Hz,1H),4.87(dd,J=9.1,3.1Hz,1H),4.36(s,1H),3.11-2.83(m,3H),2.64-2.34(m,3H),2.21(m,1H),2.10-1.97(m,1H)。MS：576.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物71
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.73(d,J=7.1Hz,1H),8.60-8.46(m,1H),7.56(d,J=7.7Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.26-7.18(m,1H),7.14-7.00(m,1H),6.96(m,1H),6.85(s,1H),6.69(m,1H),6.40(s,1H),6.02(d,J=6.6Hz,1H),4.98-4.74(m,1H),4.39-4.10(m,1H),3.11-2.67(m,3H),2.64-1.95(m,5H)。MS：600.1 (M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物86
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.98(d,J=4.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.40(m,2H),7.23(t,J=7.0Hz,1H),7.08(t,J=7.6Hz,1H),7.01-6.84(m,2H),6.71(t,J=8.6Hz,1H),6.51(s,1H),6.00(d,J=6.7Hz,1H),4.85(dd,J=9.3,2.7Hz,1H),4.36(s,1H),3.15-2.80(m,3H),2.67-2.26(m,4H),2.08(dt,J=9.7,8.1Hz,1H)。MS：601(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧基-N-(3-胺磺醯基苯基)吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物53
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.74(s,1H),8.50(s,1H),7.73(d,J=7.5Hz,1H),7.33(d,J=9.3Hz,1H),7.25-6.80(m,6H),6.40(s,1H),5.61(d,J=6.9Hz,1H),4.91(d,J=8.0Hz,1H),3.97(s,1H),2.99-2.79(m,1H),2.55(dd,J= 13.7,9.9Hz,1H),2.25(t,J=11.3Hz,1H),2.03-1.74(m,5H),1.56-1.36(m,2H)。MS：610.2(M+1)+。
(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(4,4-二氟環己胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物81
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.75(s,1H),8.51(d,J=5.0Hz,1H),7.62(d,J=9.0Hz,1H),7.37(d,J=7.9Hz,1H),7.27(d,J=5.1Hz,1H),7.22(t,J=7.7Hz,1H),7.06(t,J=7.5Hz,1H),6.99(d,J=6.9Hz,1H),6.88(d,J=7.4Hz,1H),6.69(t,J=8.6Hz,1H),6.41(s,1H),5.69(d,J=7.8Hz,1H),4.95(dd,J=9.3,3.2Hz,1H),3.98(m,1H),2.95-2.84(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.30-2.20(m,1H),2.05-2.12(m,1H),2.03(s,2H),1.94-1.78(m,2H),1.68-1.35(m,3H),0.85-0.95(m,1H)。MS：628.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物87
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.97(d,J=4.8Hz,1 H),7.60(d,J=8.7Hz,1 H),7.46-7.34(m,2 H),7.22(t,J=7.8Hz,1 H),7.06(t,J=7.6Hz,1 H),7.00-6.87(m,2 H),6.70(t,J=8.6Hz,1 H),6.48(s,1 H),5.64(d,J=7.7Hz,1 H),4.86(dd,J=9.3,2.7Hz,1 H),3.98(d,J=7.7Hz,1 H),2.96-2.86(m,1 H),2.63-2.55(m,1 H),2.37-2.29(m,1 H),2.15-1.99(m,5 H),1.96-1.77(m,2 H),1.61-1.34(m,2 H)。MS：629.2(M+1)+。
(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-1-(2,4-二氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物196
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.77(s,1H),8.49(d,J=5.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.40(d,J=2.1Hz,1H),7.30(s,1H),7.08(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),6.90(s,1H),6.79-6.72(m,1H),6.35(s,1H),5.99(d,J=6.6Hz,1H),4.93(dd,J=9.3,3.1Hz,1H),4.33(s,1H),3.12-2.95(m,2H),2.95-2.83(m,1H),2.66-2.32(m,3H),2.24-2.18(m,1H),2.12-1.99(m,1H)。MS：634.1(M+1)+。
(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-1-(2,5-二氯苯 基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物201
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.76(s,1H),8.49(dd,J=5.0,0.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.30(t,J=5.2Hz,2H),7.22(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.02(d,J=2.4Hz,1H),6.88(s,1H),6.76(tt,J=8.6,2.3Hz,1H),6.34(s,1H),6.14(d,J=6.8Hz,1H),4.94(dd,J=9.3,3.2Hz,1H),4.43-4.28(m,1H),3.09-3.02(m,2H),2.93-2.84(m,1H),2.65-2.32(m,3H),2.27-2.16(m,1H),2.14-2.00(m,1H)。MS：634.1(M+1)+。
(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-1-(2,6-二氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物63
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.77(s,1H),8.45(t,J= 5.6Hz,1H),7.88(t,J=10.0Hz,1H),7.40-7.32(m,1H),7.26-7.21(m,2H),7.10-7.05(m,2H),6.92(d,J=2.4Hz,1H),6.62(d,J=8.6Hz,1H),5.53(d,J=5.3Hz,1H),4.84-4.75(m,1H),4.40(s,1H),3.06-2.92(m,3H),2.65-2.42(m,4H),2.18-2.02(m,1H)。MS：616.1(M+1)+。
(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-1-(2,6-二氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物199
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.78(s,1H),8.44(d,J=5.0Hz,1H),7.80-7.22(m,5H),6.91(s,1H),6.81(tt,J=8.7,2.3Hz,1H),6.45(d,J=8.5Hz,1H),5.56(d,J=6.8Hz,1H),4.83(dd,J=9.4,2.7Hz,1H),4.40(d,J=8.0Hz,1H),3.23-2.92(m,3H),2.69-2.39(m,4H),2.23-2.02(m,1H)。MS：634.2(M+1)+。
(2S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(1-(2,3-二氯苯基)-2-(3,3-二氟-環丁胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(外消旋)-化合物195
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.72(s,1H),8.57(s,1H),7.44(d,J=7.9,1H),7.32-7.29(m,1H),7.17-6.68(m,4H),6.53-6.41(m,1H),6.32-6.12(m,1H),4.90-4.65(m,1H),4.41-4.05(m,1H),3.13-2.01(m,8H)。MS：634.1(M+1)+。
(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-1-(2-氟苯基)-2-側氧基乙基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物208
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.63(s,1H),8.40(d,J=4.9Hz,1H),7.43(s,1H),7.20(s,1H),7.16(d,J=5.0Hz,1H),6.90(t,J=8.2Hz,3H),6.62(t,J=8.7Hz,2H),6.20(s,1H),6.14(d,J=6.4Hz,1H),4.81(dd,J=9.1,2.9Hz,1H),4.25(s,1H),2.92(s,2H),2.85-2.70(m,1H),2.56-2.22(m,3H),2.15(m,1H),2.04-1.90(m,1H)。MS：584.2(M+1)+。
(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基-1-苯基乙基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物210
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.77(s,1H),8.41(d,J=5.1Hz,1H),7.49(s,1H),7.27(dd,J=8.2,5.0Hz,2H),7.24(d,J=5.4Hz,2H),7.04(d,J=6.7Hz,2H),6.71(t,J=8.8Hz,1H),6.44(s,1H),6.15(s,1H),5.70(d,J=6.3Hz,1H),4.86(dd,J=9.3,2.8Hz,1H),4.29(s,1H),2.99(m,2H),2.90(m,1H),2.62-2.52(m,1H),2.45(m,1H),2.38-2.25(m,2H),2.07(m,1H)。MS：566.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(3-氯吡啶-2-基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物198
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.75(s,1H),8.49(d,J=5.0Hz,1H),8.31(d,J=3.4Hz,1H),7.65-7.56(m,2H),7.27(m,1H),7.19-7.15(m,1H),6.98(m,1H),6.76-6.56(m,2H),6.11(d,J=6.8Hz,1H),5.04-5.01(m,1H),4.38(m,1H),3.05-2.98(m,2H),2.92-2.83(m,1H),2.60-2.52(m,1H),2.51-2.37(m,2H),2.37-2.27(m,1H),2.07-2.02(m, 1H)。MS：601.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧基-N-(3-胺磺醯基苯基)吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物84
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.73(d,J=10.0Hz,1H),8.57-8.45(d,J=8.0Hz,1H),8.12(d,J=7.7Hz,1H),7.83-7.76(m,2H),7.61-7.56(m,1H),7.48-7.32(m,1H),7.19(t,J=7.1Hz,1H),7.05-6.87(m,2H),6.82-6.81(m,1H),6.55-6.43(m,1H),6.27(d,J=6.7Hz,1H),5.24(s,1H),4.84(d,J=7.2Hz,1H),4.69(s,1H),4.33(s,1H),2.98-2.87(m,3H),2.63-2.24(m,4H),2.09-2.00(m,1H).MS：643.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氰基-苯基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物128
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.76(s,1H),8.51(s,1H), 8.23(m,1H),7.58-7.27(m,4H),6.93(m,3H),6.43(s,1H),5.85(s,1H),4.78(s,1H),4.34(s,1H),3.10-2.82(m,3H),2.37-2.52(m,3H),2.21-2.23(m,1H),1.89-1.99(m,1H)。MS：589.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氰基苯基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物166
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.77(s,1H),8.49(d,J=13.9Hz,1H),8.22-8.32(m,1H),7.61-7.27(m,4H),7.17-7.19(m,2H),6.90-7.00(m,2H),6.42(s,1H),5.50(s,1H),4.80(d,J=9.5Hz,1H),3.97(s,1H),2.99-2.80(m,1H),2.56-2.58(m,1H),2.21-2.24(m,1H),1.70-2.10(m,6H),1.41-1.44(m,2H)。MS：617.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氰基苯基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物167
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.91-9.00(m,1H), 8.33-8.17(m,1H),7.62-7.32(m,5H),7.20(t,J=7.0Hz,1H),7.02-7.06(m,1H),6.95-6.83(m,1H),6.55(s,1H),6.05-5.88(m,1H),4.72(d,J=9.3Hz,1H),4.37(s,1H),2.91-3.05(m,3H),2.70-2.25(m,4H),2.13-1.92(m,1H)。MS：590.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氰基苯基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物178
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.99(s,1H),8.32(s,1H),7.57(m,1H),7.54-7.28(m,2H),7.19(t,J=7.2Hz,3H),7.04(t,J=6.8Hz,1H),6.93(d,J=7.7Hz,1H),6.53(s,1H),5.64-5.44(m,1H),4.74(d,J=9.3Hz,1H),3.99(s,1H),2.94(dd,J=17.8,9.4Hz,1H),2.62(m,1H),2.41-2.24(m,1H),2.10-1.82(m,7H)。MS：618.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物177
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.74(s,1H),8.50(s,1H),8.13-8.08(m,1H),7.44-7.27(m,2H),7.23(dd,J=12.6,6.3Hz,2H),7.07(t,J=7.3Hz,1H),6.93(t,J=6.4Hz,1H),6.43(d,J=6.1Hz,1H),6.14(dd,J=13.9,6.7Hz,1H),4.81(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),4.42-4.28(m,1H),3.12-2.94(m,2H),2.94-2.80(m,1H),2.67-2.29(m,3H),2.23-1.92(m,2H)。MS：607.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(4,4-二氟環己胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物184
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.77(s,1H),8.50(s,1H),8.25-8.03(m,1H),7.52-7.28(m,2H),7.22(t,J=7.7Hz,2H),7.01(dt,J=14.1,10.1Hz,2H),6.42(d,J=6.9Hz,1H),5.58(t,J=9.9Hz,1H),4.83(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),4.05-3.86(m,1H),3.04-2.81(m,1H),2.59(m,1H),2.36-1.70(m,7H),1.58-1.31(m,3H)。MS：636.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物185
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.97(d,J=4.4Hz,1H),8.12(m,1H),7.50-7.32(m,3H),7.23(d,J=6.7Hz,2H),7.06(m,1H),6.95(s,1H),6.50(d,J=8.6Hz,1H),5.60(d,J=7.5Hz,1H),4.74(d,J=8.8Hz,1H),3.98(s,1H),2.90(m,1H),2.72-2.49(m,1H),2.28(s,1H),2.17-1.67(m,7H),1.43(m,2H)。MS：637.2(M+1)+。
(S)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-2-(3,3-二氟環丁基-胺基)-2-側氧基-1-苯基乙基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物211
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.71(d,J=10.1Hz,1H),8.38(s,1H),8.02(m,1H),7.23(m,5H),6.97(d,J=7.3Hz,3H),6.20(s,1H),5.97(s,1H),4.70(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),4.27(s,1H),2.93(m,2H),2.85(t,J=8.9Hz,1H),2.59-2.48(m,1H),2.49-2.29(m,2H),2.29-2.20(m,1H),2.08-1.99(m,1H)。MS：573.2(M+1)+。
(S)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-1-(4-氰基吡啶-2- 基)-N-((S)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-1-(2-氟苯基)-2-側氧基乙基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物207
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.78(s,1H),8.62(d,J=5.1Hz,1H),8.48(s,1H),8.04-7.83(m,1H),7.78(s,1H),7.57(s,1H),7.23(m,2H),7.14(d,J=9.9Hz,1H),6.95(t,J=7.5Hz,1H),6.84(s,1H),6.20(s,1H),4.72(s,1H),4.04(s,1H),4.00-3.82(m,1H),3.09-2.67(m,2H),2.33(m,1H),1.91(s,2H),1.83(s,1H),1.27-1.05(m,1H)。MS：591.2(M+1)+。
(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(外消旋)-化合物91
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.10-8.03(m,4H),7.47-7.39(m,2H),7.27-6.84(m,3H),6.51-6.01(m,2H),4.84-4.70(m,1H),4.36-4.20(m,1H),3.25-1.86(m,8H)。MS：583.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物176
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.95-8.70(m,1H),8.49(d,J=4.7Hz,1H),8.36-8.11(m,1H),8.12(d,J=8.6Hz,1H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.21(t,J=7.8Hz,1H),7.04(t,J=7.6Hz,1H),6.48-6.41(m,1H),6.30-6.21(m,1H),4.84-6.79(m,1H),4.38-4.30(m,1H),3.11-2.74(m,3H),2.65-1.91(m,5H)。MS：583.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(4,4-二氟環己胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物193
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.77(s,1H),8.49(d,J=5.2Hz,1H),8.40-8.27(m,1H),8.21-8.04(m,1H),7.41-7.36(m,1H),7.26-7.23(m,1H),7.20(t,J=6.9Hz,1H),7.04(t,J=7.2Hz,1H),6.93(m,1H),6.52-6.34(m,1H),5.49(s,1H),4.84(d,J=7.4Hz,1H),4.01-3.94(m, 1H),2.99-2.91(m,1H),2.62-2.54(m,1H),2.22-1.71(m,7H),1.31(s,3H)。MS：611.2(M+1)+。
(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基-1-苯基乙基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物147
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.86(m,1H),8.39(m,2H),8.03(m,1H),7.28(d,J=5.9Hz,4H),6.98(m,2H),6.29(s,1H),5.85(s,1H),4.85(m,1H),4.33(s,1H),3.26-2.82(m,3H),2.69-1.88(m,5H)。MS：549.2(M+1)+。
(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-1-(2-氟苯基)-2-側氧基乙基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物148
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.99-8.60(m,1H),8.55-7.97(m,3H),7.35-7.19(m,3H),7.07-6.89(m,3H),6.36(m,1H),6.12(s,1H),4.80(s,1H),4.35(s,1H),3.22-2.79(m,3H),2.64-1.85(m,5H)。MS：567.2(M+1)+。
(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-((S)-2-((3,3-二氟環丁基)胺 基)-2-側氧基-1-苯基乙基)-N-(5-異氰基吡啶-3-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物212
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.34(s,1H),8.87-8.56(m,4H),8.41(s,2H),8.27(s,1H),7.54(s,7H),7.01(d,J=6.9Hz,3H),6.35(s,2H),5.73(s,2H),4.66(s,2H),4.35(s,2H),2.99(m,5H),2.73-2.20(m,7H),2.07(s,2H)。MS：556.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-1-(3-氰基-苯基)-N-(1H-吲唑-7-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物186
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.72-8.71(m,1H),8.66(s,1H),8.08(s,1H),7.69(s,1H),7.67(s,1H),7.50-7.49(m,1H),7.36-7.34(m,1H),7.11-7.07(m,1H),7.00-6.96(m,1H),6.83-6.76(m,2H),6.48(s,1H),5.07-5.07(m,1H),4.38-4.33(m,1H),3.05-2.91(m,2H),2.80-2.71(m,1H),2.65-2.60(m,1H),2.53-2.46(m,2H),2.03-1.99(m,1H),1.75-1.67(m,1H)。MS：603.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(4,4-二氟環己胺基)-2-側氧基乙基)-3-(3-氰基苯基)-N-(1H-吲唑-7-基)-2-側氧基噁唑啶-4-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物142
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 13.03(s,1H),8.73(s,1H),8.55-8.54(m,1H),8.02(s,1H),8.58-8.56(m,1H),8.50-8.48(m,1H),7.27-7.24(m,2H),7.03-6.99(m,1H),6.91-6.87(m,1H),6.80-6.78(m,1H),6.72-6.68(m,1H),6.33(s,2H),5.70-5.69(m,1H),4.99-4.97(m,1H),4.05-4.03(m,1H),2.78-2.95(m,1H),2.47-2.40(m,1H),2.08-4.99(m,6H),1.90-1.82(m,2H),1.67-1.63(m,1H),1.58-1.62(m,1H)。MS：633.2(M+1)+。
(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(1H-吲唑-4-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(外消旋)-化合物152
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 13.05(m,1H),8.70(m,2H),8.54(d,J=6.7Hz,1H),8.21(s,1H),7.80(d,J=6.9Hz,1H),7.63(d,J=5.0Hz,1H),7.36(m,2H),7.24(d,J= 8.0Hz,1H),7.18-6.97(m,1H),6.92-6.79(m,1H),6.77-6.70(m,1H),6.35(d,1H),4.66(m,1H),4.20-4.01(m,1H),3.05-2.78(m,2H),2.68-2.52(m,2H),2.49-2.26(m,2H),2.22-1.53(m,2H)。MS：604.2(M+1)+。
(S)-N-(3-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物200
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.73-8.54(m,2H),8.14-7.91(m,1H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.56-7.28(m,4H),7.25-6.92(m,4H),6.70(d,J=7.6Hz,1H),6.54-6.39(m,1H),5.03(dd,J=9.4,2.9Hz,1H),4.31-4.05(m,1H),3.00-2.73(m,3H),2.64-2.00(m,5H)。MS：630.2(M+1)+。
(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-5-側氧基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯啶-2-甲醯胺(外消旋)-化合物180
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.96(t,J=5.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.44-7.32(m,2H),7.21(m,2H),7.10(t,J=7.3Hz,1H),7.04-6.95(m,1H),6.91(m,1H),6.52(m,1H),6.18(m,1H),4.89-4.67(m,1H),4.31(m,1H),3.22-2.75(m,3H),2.70-1.92(m,5H)。MS：649.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(二氟甲氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物181
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.74(s,1H),8.44(m,1H),7.76(d,J=9.0Hz,1H),7.33(m,2H),7.21-6.83(m,6H),6.44(t,J=8.8Hz,1H),6.28-6.13(m,1H),4.91(m,1H),4.34(s,1H),3.10-2.66(m,3H),2.65-1.84(m,5H)。MS：630.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-(二氟甲氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物194
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.04-8.59(m,1H),7.74(s,1H),7.43-7.26(m,4H),6.96(m,3H),6.36(m,2H),4.81(t,J=9.3Hz,1H),4.55(m,1H),4.33(s,1H),4.06-3.89(m,1H),3.15-2.69(m,2H),2.69-1.86(m,5H)。MS：631.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2C)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-甲氧苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物129
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.75(s,1H),8.51(d,J=5.0Hz,1H),7.47(m,1H),7.38-7.08(m,3H),6.99(d,J=6.7Hz,3H),6.89-6.66(m,2H),6.41(s,1H),6.09(d,J=6.6Hz,1H),4.97(dd,J=9.3,3.2Hz,1H),4.34(s,1H),3.72(m,3H),3.01(dd,J=7.5,4.0Hz,3H),2.65-2.23(m,4H),2.04(d,J=9.0Hz,1H)。MS：594.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基-胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-甲氧苯基)-5-側氧 基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物164
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.92(s,1H),7.48-7.39(m,1H),7.33-7.26(m,2H),7.22-7.08(m,2H),7.04-6.82(m,3H),6.73(s,2H),6.48(d,J=9.5Hz,1H),6.18(m,1H),4.88-4.85(m,1H),4.32(s,1H),3.78(s,1H),3.62(s,2H),3.01-2.81(m,3H),2.58-2.49(m,2H),2.42-2.30(m,2H),2.09-1.98(m,1H)。MS：595(M+1)+。
(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-環丙氧基苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(外消旋)-化合物192
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.06-8.88(m,1H),7.61-7.30(m,4H),7.27-7.22(m,1H),7.18(t,J=7.4Hz,2H),7.08-6.92(m,1H),6.87(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.78(t,J=9.5Hz,1H),6.50(s,1H),6.04(m,3H),5.57-5.14(m,2H),4.88(m,1H),4.77-4.10(m,3H),3.15-2.75(m,3H),2.68-2.47(m,2H),2.45-2.21(m,3H),2.20-1.90(m,1H)。MS：621.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(羥甲基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物131
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.73(s,1H),8.53(s,1H),7.94-7.70(m,1H),7.31(s,1H),7.26(dd,J=5.1,1.3Hz,1H),7.22-7.10(m,4H),7.02-6.87(m,2H),6.44(d,J=10.5Hz,1H),6.12(d,J=6.4Hz,1H),4.91(dd,J=9.3,3.2Hz,1H),4.69(s,1H),4.48(s,1H),4.42-4.26(m,1H),3.07-2.85(m,3H),2.65-2.17(m,4H),2.01(s,2H)。MS：594.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(1-羥基環丙基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物140
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.73(s,1H),8.52-8.44(m,1H),7.64-7.30(m,3H),7.22-6.90(m,5H),6.42-6.38(m,1H),6.03(m,1H),4.87(m,1H),4.30(m,1H),3.05-2.82(m,3H),2.60-1.88(m, 5H),1.21(d,J=3.2Hz,4H)。MS：620.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2C)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(2-羥丙-2-基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物179
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.69(s,1H),8.54(d,J=5.0Hz,1H),7.93-7.70(m,1H),7.40-7.19(m,4H),7.11(m,2H),7.01-6.72(m,2H),6.45(m,2H),5.05-4.76(m,1H),4.33(s,1H),3.13-2.58(m,3H),2.42(m,4H),2.09-1.83(m,1H),1.33(s,6H)。MS：622.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙-基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-(2-羥丙-2-基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物150
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.66(s,1H),8.49(d,J=4.8Hz,1H),7.73-7.48(m,1H),7.26-6.83(m,7H),6.53-6.42(m,2H),4.91(d,J=6.4Hz,1H),4.32(s,1H), 3.02-2.72(m,3H),2.58-1.85(m,6H),1.63(s,2H),1.51(d,J=7.0Hz,2H),1.29(d,J=8.6Hz,4H)。MS：640.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-(2-羥丙-2-基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物155
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.80(s,1H),8.43(s,1H),7.51(d,1H),7.24(m,4H),7.06(s,3H),6.64(m,1H),6.15(m,1H),5.73(s,1H),4.86(s,1H),4.32(s,1H),3.01(m,3H),2.68-2.27(m,4H),2.12(s,1H),1.44(s,1H),1.29(d,J=9.0Hz,6H)。MS：639.2(M+1)+
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(2-羥乙基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物160
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.76(s,1H),8.52(d,J=5.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.32-7.36(m,1H),7.27-7.11(m, 2H),7.09-6.87(m,4H),6.39-6.45(m,1H),6.05(d,J=6.9Hz,1H),4.33(s,1H),3.82(s,1H),3.59(s,1H),3.12-2.79(m,4H),2.74-2.16(m,5H),1.99-2.07(m,1H)。MS：608.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物130
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.72(s,1H),8.48(d,J=5.0Hz,1H),7.54-7.28(m,2H),7.18-7.21(m,2H),7.01-6.94(m,2H),6.75-6.77(m,2H),6.39(s,1H),5.99(s,1H),4.94(dd,J=9.3,3.4Hz,1H),4.31(s,1H),3.79-4.06(m,4H),3.07-2.80(m,3H),2.58-2.21(m,4H),1.87-2.00(m,2H)。MS：62.4.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-((S)-甲基亞磺醯基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物190
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.75(s,1H),8.54(m,1H),8.02-7.78(m,1H),7.33(s,3H),7.21(m 1H),7.06(t,J=7.4Hz,1H),6.96(m,1H),6.45(m,1H),6.27(m,1H),4.86(m,1H),4.35(m,1H),3.16-2.82(m,3H),2.71(s,1H),2.65-2.47(m,2H),2.41(m,3H),2.22(m,1H),2.09(m,1H)。MS：644.1(M+1)+。
(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物96
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.84-8.11(m,3H),7.93-7.35(m,4H),7.25-6.75(m,2H),6.64-5.94(m,2H),4.89-4.69(m,1H),4.28(d,J=5.7Hz,1H),3.13-2.74(m,6H)2.68-2.48(m,2H),2.46-2.15(m,3H),2.04(s,1H)。MS：642.1(M+1)+。
(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側 氧基乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(外消旋)-化合物102
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.93(t,J=5.3Hz,1H),8.50-8.15(m,1H),7.94-7.71(m,2H),7.66-7.46(m,1H),7.38(t,J=6.4Hz,1H),7.28(t,J=3.6Hz,1H),7.20-7.07(m,1H),7.05-6.87(m,2H),6.74(m,1H),6.52(m,1H),4.72(dd,J=9.2,2.5Hz,1H),4.34(d,J=6.4Hz,1H),3.00(s,3H),2.90-2.75(m,3H),2.56-2.19(m,5H),1.98(m,1H)。MS：643.1(M+1)+。
(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(外消旋)-化合物95
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.87-8.13(m,3H),8.02-7.37(m,4H),7.24-6.87(m,2H),6.51-6.39(m,1H),5.77-5.28(m,1H),4.89-4.65(m,1H),3.94(d,J=5.2Hz,1H),3.16-2.73(m,4H),2.68-2.53(m,1H),2.44-2.20(m, 1H),2.03(m,8H),1.44(m,2H)。MS：670.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2C)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物103
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.94(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),8.56-8.15(m,1H),7.97-7.62(m,2H),7.56-7.29(m,3H),7.13(t,J=7.6Hz,1H),7.06-6.84(m,2H),6.51(d,J=4.2Hz,1H),6.10(dd,J=3.2,7.4Hz,1H),4.74(d,J=6.6Hz,1H),3.98(s,1H),3.01(s,1H),2.93-2.72(m,3H),2.52(d,J=9.6Hz,1H),2.37-2.20(m,1H),2.13-1.78(m,7H),1.63-1.40(m,2H)。MS：671(M+1)+。
(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-(甲基磺醯基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(外消旋)-化合物110
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.45-8.79(m,2H),8.40-8.13(s,1H),8.09-7.67(m,1H),7.63-7.30(m,2H), 7.23-6.87(m,3H),6.55-6.30(m,1H),6.22-5.94(m,1H),4.96-4.61(m,1H),4.26(m,4H),3.16-1.87(m,7H),1.27(d,1H)。MS：660.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-氟-5-(甲基磺醯基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物109
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.96(d,J=4.6Hz,3H),7.99(d,J=8.5Hz,2H),7.75(s,2H),7.52(d,J=7.0Hz,3H),7.37(d,J=4.9Hz,5H),7.19(t,J=7.7Hz,3H),7.01(dt,J=7.1Hz,6H),6.40-6.60(m,3H),6.06(d,J=6.5Hz,3H),4.76(d,J=9.2Hz,1H),4.35(m,4H),3.14-1.87(m,8H)。MS：661.1(M+1)+。
(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-(甲基磺醯基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(外消旋)-化合物105
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.96(t,J=4.6Hz,1H),7.53-7.36(m,3H),7.23(m,J=7.8,1.5Hz,1H),7.14-6.94(m,3H),6.68(m,J=8.6,2.3Hz,1H),6.60(d,J=3.1Hz,1H),6.07(d,J=6.7Hz,1H),4.75(q,J=4.0,2.1Hz,1H),4.38(d,J=6.7Hz,1H),3.78-3.67(m,2H),3.39(m,1H),3.26-2.92(m,3H),2.67-2.36(m,2H)。MS：688.1(M+1)+。
(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-氟-5-(甲基磺醯基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物108
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.97(s,1H),8.20-8.60(m,1H),8.09-7.68(m,1H),7.63-7.32(m,5H),7.22-6.93(m,3H),6.64-6.03(m,2H),5.62(s,1H),4.60-4.85(m,1H),3.21-1.70(m,12H),1.50-1.14(m,2H)。MS：689.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-氟-5-(甲基磺醯基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物168
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.0(s,1H),8.05-8.02(m,1H),7.80(m,1H),7.56-7.00(m,7H),6.58(m,1H),5.65(m,1H),4.80(m,1H),4.14(m,1H),3.00-0.88(m,15H)。MS：689.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(甲基磺醯胺基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物159
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.78(s,1H),8.84-8.61(m,2H),8.56(s,1H),7.66(m,2H),7.49-7.15(m,3H),7.15-6.79(m,4H),6.25(m,1H),4.89-4.74(m,1H),4.19-4.04(m,1H),3.03-2.83(m,3H),2.72-2.59(m,3H),2.54(m,2H),2.44-2.28(m,1H),1.99(m,2H)。MS：657.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(二甲胺基)苯基)-5- 側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物161
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.71(d,J=9.9Hz,1H),8.50-8.41(m,1H),7.29(d,J=7.8Hz,1H),7.22(dd,J=5.0,1.3Hz,1H),7.18-7.05(m,2H),6.99-6.86(m,3H),6.56-6.47(m,2H),6.37(d,J=6.6Hz,1H),6.11(s,1H),5.01(d,J=9.2Hz,1H),4.34-4.28(m,1H),3.07-2.70(m,8H),2.61-2.42(m,2H),2.35-2.25(m,2H),2.01-1.97(m,1H)。MS：607.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(2-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物187
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.74(m,1H),8.48(m,1H),7.96-7.92(m,1H),7.40(m,1H),7.28-6.72(m,7H),6.59-5.79(m,2H),4.86-4.78(m,1H),4.28(s,1H),3.04-2.90(m,3H),2.66-2.01(m,5H)。MS：582.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2- 側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(2,3-二氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物188
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.73(m,1H),8.47(d,J=5.0Hz,1H),7.84-7.73(m,1H),7.43(d,J=8.1Hz,1H),7.28-7.20(m,2H),7.13(dd,J=8.2,4.4Hz,2H),7.01-6.83(m,2H),6.62(s,1H),6.42-5.85(m,1H),4.85-4.77(m,1H),4.20(m,1H),3.13-2.78(m,3H),2.68-2.28(m,4H),2.25-2.04(m,1H)。MS：600.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(2,5-二氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物197
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.73(m,1H),8.54-8.41(m,1H),7.83-7.78(m,1H),7.44-7.39(m,1H),7.28-7.21(m,2H),7.13-6.88(m,3H),6.81-6.80(m,1H),6.61-6,31(m,1H),5.91(d,J=6.5Hz,1H),4.86-4.79(m,1H),4.29(dd,J=8.2,6.7Hz,1H),3.51(s,1H),3.12-2.85(m,3H), 2.68-2.56(m,1H),2.54-2.45(m,1H),2.43-2.24(m,2H),2.23-2.06(m,1H)。MS：600.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物203
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.78(s,1H),8.56(m,1H),8.39(s,1H),8.13-7.88(m,1H),7.44-7.32(m,2H),7.28-7.00(m,4H),6.99-6.79(m,2H),6.48(m,1H),5.75-5.48(m,1H),5.06-4.75(m,1H),4.00(s,1H),3.10-2.77(m,1H),2.63-2.44(m,1H),2.37-2.20(m,1H),2.15-1.77(m,7H),1.42(m,2H)。MS：632.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(1H-吲唑-6-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物205
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.78(s,1H),8.57(t,J=5.0Hz,1H),8.23-7.76(m,2H),7.54-7.30(m,2H),7.16(s, 1H),7.04-6.86(m,3H),6.47(d,J=11.7Hz,1H),6.02(d,J=6.1Hz,1H),4.92(m,1H),4.36(s,1H),2.97(m,3H),2.65-2.20(m,4H),1.99(m,1H)。MS：604.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(1H-吲唑-6-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物136
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.41-9.94(m,1H),8.79(s,1H),8.57(t,J=5.1Hz,1H),8.28-8.09(m,1H),7.93(m,1H),7.52(s,1H),7.40(d,J=7.9Hz,1H),7.33(d,J=7.5Hz,1H),7.15-6.98(m,1H),6.46(d,J=12.7Hz,1H),5.50(d,J=7.9Hz,1H),5.06-4.76(m,1H),4.02(s,1H),2.92(dd,1H),2.63-2.49(m,1H),2.31(s,1H),2.03(m,6H),1.45(s,2H)。MS：632.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物175
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.75(s,1H),8.64-8.46(m,1H),8.34(s,1H),8.09(s,1H),7.94-7.92(m,1H),7.42-7.32(m,2H),7.24-7.02(m,2H),6.94-6.85(m,2H),6.49-6.45(m,1H),6.08-6.06(m,1H),5.00-4.76(m,1H),4.35-4.31(s,1H),3.00-2.85(m,3H),2.64-2.11(m,4H),2.01-1.93(m,1H)。MS：604.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(1H-吲哚-5-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物206
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.74(s,1H),8.55(m,1H),8.12(d,J=13.8Hz,2H),7.52-7.29(m,2H),7.18-6.80(m,5H),6.46(m,2H),5.83(s,1H),5.83(s,1H),5.08-4.81(m,1H),4.33(s,1H),2.92(m,3H),2.64-2.16(m,4H),2.01(m,1H)。MS：603.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物209
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.83-8.39(m,1H),8.01(m,1H),7.68-7.32(m,1H),7.28-6.72(m,8H),6.55-6.38(m,1H),5.90(m,1H),5.00-4.73(m,1H),4.33(s,1H),3.80-3.62(m,3H),2.91(m,3H),2.62-1.78(m,5H)。MS：617.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-環丙基苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物173
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.76(s,1H),8.59(d,J=4.8Hz,1H),7.50-7.60(m,1H),7.41(d,J=7.8Hz,1H),7.28-7.19(m,2H),7.14-6.94(m,2H),6.62-6.79(m,1H),6.26-6.07(m,2H),4.86(dd,J=9.3,2.9Hz,1H),4.16-4.19(m,1H),3.02-2.76(m,3H),2.57-2.59(m,1H),2.40-2.16(m,3H),2.02-2.12(m,1H),1.28-1.29(m,2H),0.90(t,J=6.9Hz,2H)。MS：604.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2- 側氧基乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-環丙基苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物182
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.94(d,J=4.5Hz,1H),7.57-7.49(m,1H),7.43-7.28(m,2H),7.19-7.14(m,2H),7.05-6.79(m,4H),6.51-6.46(m,1H),6.00-5.97(m,1H),4.82-4.80(m,1H),4.32-4.33(m,1H),3.09-2.81(m,3H),2.64-2.24(m,4H),2.05-1.72(m,2H),0.99-0.76(m,4H)。MS：605.2(M+1)+。
(S)-N-(3-(第三丁基)苯基)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物165
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.94(d,J=4.8Hz,1H),8.00-7.54(m,1H),7.41-7.32(m,2H),7.24-7.15(m,2H),7.14-7.02(m,2H),6.97-6.81(m,2H),6.53(s,1H),6.20(dd,J=12.7,6.8Hz,1H),4.86(m,1H),4.34(s,1H),3.15-2.80 (m,3H),2.63-2.27(m,4H),2.13-1.92(m,1H),1.29(s,9H)。MS：621.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-環丙基-5-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物204
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.77(s,1H),8.50(s,1H),7.50-7.33(m,2H),7.24-7.17(m,1H),7.01(m,2H),6.68(m,2H),6.39(m,1H),6.00(s,1H),4.93(s,1H),4.34(s,1H),3.15-2.83(m,3H),2.59-2.53(m,2H),2.40-2.37(m,2H),2.07(s,1H),1.27(s,1H),1.05(s,1H),0.91(d,J=6.7Hz,1H),0.67(s,1H),0.43(m,1H)。MS：622.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-環丙基-5-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物202
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.79(s,1H),8.50(s,1H),7.40(m,2H),7.15(m,1H),7.01(m,3H),6.84-6.56(m,2H),6.38(m,1H),5.50(s,1H),4.94(s,1H),3.99(s,1H),2.90(m,1H),2.57(m,1H),2.28(s,1H),2.05(m,5H),1.92-1.77(m,2H),1.30(m,2H),0.91(t,J=6.7Hz,2H),0.67(s,2H)。MS：650.2(M+1)+。
((S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(N-甲基胺磺醯基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物157
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.89-8.59(m,3H),8.50-8.01(m,2H),7.69-7.31(m,5H),7.17(t,J=7.6Hz,2H),7.03(t,J=7.6Hz,2H),6.95(t,J=7.9Hz,2H),6.51(s,1H),4.98(s,1H),4.24(s,2H),3.01-2.45(m,7H),2.35(s,3H),2.10-2.05(m,1H)。MS：657.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物156
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.70(s,1H),8.60(d,J=4.9Hz,1H),8.17(d,J=7.7Hz,1H),7.86(s,1H),7.63-7.55(m,1H),7.49(t,J=7.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.20-6.92(m,4H),6.50(d,J=6.9Hz,2H),4.79(d,J=7.0Hz,1H),4.32(s,1H),3.05-2.75(m,4H),2.60-1.90(m,10H)。MS：671.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(3-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物69
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.14(d,J=8.0Hz,1H),7.93(d,J=4.0Hz,1H),7.92(m,1H),7.17-7.28(m,4H),6.91-7.04(m,4H),6.42(s,1H),6.31(s,1H),4.87-4.91(m,1H),4.35(m,1H),2.97-3.02(m,2H),2.79-2.86(m,1H),2.45-2.57(m,3H),2.23-2.26(m,1H),2.09-2.11(m,1H)。MS：582.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基-3-氟吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-5- 側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物82
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.36(d,J=4.7Hz,1H),7.70(s,1H),7.39(m,2H),7.25-6.63(m,5H),6.39(s,1H),5.96(s,1H),4.85(s,1H),4.34(s,1H),3.12-2.69(m,3H),2.64-2.01(m,5H)。MS：600.0(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基-3-氟吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物83
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.37(d,J=4.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.39(m,2H),7.24-6.89(m,4H),6.87-6.65(d,1H),6.50-6.27(m,1H),5.59-5.40(m,1H),4.92-4.75(m,1H),4.05-3.87(m,1H),2.95-2.68(m,1H),2.62-2.43(m,1H),2.41-2.25(m,1H),2.25-2.09(m,2H),2.05-1.74(m,4H),1.59-1.24(m,3H)。MS：628.0(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基-3-氟吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物 88
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.73(s,1H),8.49(m,1H),7.96(s,1H),7.59-7.30(m,3H),7.26-6.68(m,6H),6.52-6.12(m,1H),5.96(d,J=10.5Hz,1H),4.95(s,1H),4.63(m,1H),4.49(m,1H),4.22(s,1H),4.14-4.02(m,1H),3.46-2.65(m,4H),2.55-2.00(m,2H),1.69-1.49(m,2H)。MS：618.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(4,4-二氟環己胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟苯基)-5-側氧基-1-(吡嗪-2-基)吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物58
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.74(d,J=1.5Hz,1H),8.32(m,2H),7.71(s,1H),7.36(m,1H),7.16(m,1H),6.97(m,4H),6.41(s,1H),5.44(d,J=7.0Hz,1H),4.85(d,J=6.0Hz,1H),3.96(m,1H),2.98-2.82(m,1H),2.61-2.48(m,1H),2.35-2.21(m,1H),2.02(m,5H),1.88(m,2H),1.47-1.19(m,2H)。MS：586.2(M+1)+。
2-(((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧 基乙基)(3-氟苯基)胺甲醯基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸酯(單一對映異構體)-化合物74
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.60(s,1H),7.89(s,1H),7.71(s,1H),7.45-7.29(m,2H),7.25-6.86(m,5H),6.41(s,1H),5.54(s,1H),4.98(s,1H),3.98(s,1H),3.16-2.66(m,2H),2.51(s,1H),2.26(s,1H),1.98(m,7H),1.55(m,3H)。MS：591.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟-苯基)-2-側氧基-3-(嘧啶-2-基)噁唑啶-4-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物76
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.70(d,J=4.7Hz,2H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.43-7.31(m,1H),7.19(d,J=7.3Hz,1H),7.13-6.86(m,5H),6.46(s,1H),5.58(d,J=6.8Hz,1H),5.02(d,J=4.4Hz,1H),4.47(dd,J=8.7,5.0Hz,1H),4.24-4.13(m,1H),3.98(s,1H),2.14-1.79(m,6H),1.57-1.41(m,2H)。MS：588.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧 基乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-2-側氧基噁唑啶-4-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物77
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.48(s,1H),7.62(d,J=7.9Hz,1H),7.33(d,J=8.9Hz,1H),7.19(d,J=7.2Hz,2H),7.10-6.85(m,5H),6.44(d,J=5.1Hz,1H),6.20-6.08(m,1H),5.01(m,1H),4.46(dd,J=8.7,4.7Hz,1H),4.31-4.20(m,2H),3.09-2.91(m,2H),2.58-2.30(m,2H)。MS：584.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-3-(4-氰基-吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-2-側氧基噁唑啶-4-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物78
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.55(s,1H),8.50(t,J=5.8Hz,1H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),7.43-7.29(m,2H),7.20(d,J=7.6Hz,1H),7.15-6.89(m,4H),6.43(d,J=4.4Hz,1H),5.54(d,J=7.9Hz,1H),5.06(d,J=4.7Hz,1H),4.51(dd,J=8.8,5.0Hz,1H),4.25(m,1H),3.98(s,1H),2.19-1.74(m,6H),1.49(m,2H)。MS：612.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-3-(3-氰基苯基)-2-側氧基噁唑啶-4-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物134
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.51-8.47(m,1H),8.39-8.37(d,0.5H),8.07-7.99(m,1H),7.38(s,0.5H),7.33-7.31(m,1H),7.26-7.22(m,1H),7.08-7.07(m,1H),6.90-6.87(m,1H),6.53-6.46(m,2H),4.94-4.91(m,1H),4.44-4.40(m,1H)。4.34-4.32(m,1H),4.28-4.23(m,1H),3.00-2.99(m,2H),2.50-2.43(m,2H)。MS：608.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-2-側氧基噁唑啶-4-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物135
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.58-8.28(m,3H),8.08(d,J=8.5Hz,1H),7.32(dd,J=5.1,1.0Hz,2H),7.28-7.20(m,1H),7.07(m,1H),6.91(m,1H),6.66-6.22(m,2H),5.05-4.85(m,1H),4.57-4.09(m,3H),3.02(m,2H), 2.69-2.30(m,2H)。MS：585.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-2-側氧基噁唑啶-4-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物132
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.91(s,1H),8.41(m,4H),8.11(s,1H),7.23(s,1H),7.05(s,1H),6.91(s,1H),6.52(m,1H),6.05(m,1H),4.95(m,1H),4.37(m,2H),3.95(s,1H),1.71(m,10H)。MS：613.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟苯基)-2-側氧基-3-(噻唑-4-基)噁唑啶-4-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物72
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.70-8.47(m,1H),7.69-7.52(m,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.42-7.26(m,1H),7.25-6.84(m,5H),6.42(s,1H),6.21-6.02(m,1H),5.03(d,J=4.6Hz,1H),4.42(m,1H),4.38-4.05(m,2H),2.98(m,2H),2.64-2.29(m,2H)。MS：565.1(M+1)+。
(4S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-(2-羥丙-2-基)苯基)-2-側氧基噁唑啶-4-甲醯胺(外消旋)-化合物145
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.63-8.50(m,1H),8.42(m,1H),7.48-7.40(m,1H),7.29(d,J=7.0Hz,2H),7.25-7.19(m,2H),7.14-6.95(m,3H),6.89(m,1H),6.67(d,J=6.9Hz,1H),6.54-6.42(m,1H),5.11-4.96(m,1H),4.51-4.40(m,1H),4.32(d,J=9.1Hz,1H),4.24-4.09(m,1H),3.12-2.73(m,2H),1.52(m,2H),1.32(d,J=9.0Hz,4H)。MS：642.2(M+1)+。
(4S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-4-甲醯胺(外消旋)-化合物90
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.57(s,1H),8.40(s,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.25-6.91(m,8H),6.48(s,1H),6.25(s,1H),5.08(s,1H),4.51-4.46(m,1H),4.31(m,2H),3.01(m,2H),2.53-2.50(m,2H),2.29-2.13(m,2H)。MS： 598.1(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-4-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物133
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.55(d,J=5.0Hz,1H),8.34(s,1H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.31(dd,J=5.0,1.1Hz,1H),7.26-7.16(m,2H),7.13-7.04(m,1H),6.98(t,J=6.6Hz,2H),6.72-6.63(m,1H),6.49(s,1H),6.44(d,J=6.9Hz,1H),5.11(dd,J=6.4,3.5Hz,1H),4.51-4.22(m,3H),2.98-3.04(m,2H),2.67-2.41(m,2H),2.33-2.09(m,2H)。MS：627.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-4-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物139
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.64(d,J=5.0Hz,1H), 8.47(s,1H),7.45(d,J=7.4Hz,1H),7.38-7.30(m,2H),7.24(d,J=7.1Hz,1H),7.15-7.12(m,1H),6.81-6.77(m,1H),6.06(s,1H),5.51(d,J=7.5Hz,1H),5.05-4.88(m,1H),4.62-4.56(m,1H),4.42-4.30(m,1H),3.87(s,1H),2.35-2.15(m,2H),1.97-1.79(m,5H),1.40(m,2H)。MS：643.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-3-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-4-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物144
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.96(d,J=4.7Hz,1H),7.56(d,J=10.0Hz,1H),7.41(dd,J=9.7,6.4Hz,2H),7.24-7.22(m,1H),7.14-6.95(m,3H),6.70(t,J=8.6Hz,1H),6.52(s,1H),5.53(d,J=7.6Hz,1H),4.96(dd,J=7.8,4.0Hz,1H),4.46(d,J=8.8Hz,1H),4.31(dd,J=10.7,5.1Hz,1H),3.99(s,1H),2.49-2.31(m,1H),2.29-2.01(m,5H),1.98-1.78(m,2H),1.49(dd,J=17.9,8.5Hz,1H)。MS：645.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-3-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-2- 側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-4-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物154
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.89(d,J=4.8Hz,1H),7.52(d,J=8.9Hz,1H),7.40(d,J=4.8Hz,1H),7.22(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.16-7.15(m,1H),7.08-6.97(m,2H),6.94(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),6.66(dd,J=9.7,7.4Hz,1H),6.56(s,1H),6.43(d,J=6.8Hz,1H),4.91(dd,J=8.3,4.5Hz,1H),4.41-4.33(m,2H),4.24-4.20(m,1H),3.06-2.86(m,2H),2.66-2.42(m,2H),2.39-2.25(m,1H),2.24-2.12(m,1H)。MS：617.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-4-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物143
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.08-7.79(m,3H),7.62-6.70(m,5H),6.50(m,2H),4.95(m,1H),4.62-4.03(m,3H),2.99(s,2H),2.51(s,2H),2.18(m,2H)。MS：599.1 (M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-3-(4-氰基-吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-4-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物137
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.43-8.90(m,3H),8.30(s,1H),7.49-8.13(m,1H),7.29-7.31(m,2H),7.17-7.21(m,1H),6.94-7.08(m,2H),6.45-6.53(m,1H),5.80-593(m,1H),4.96-5.00(m,1H),4.47-4.51(m,1H),4.30-4.33(m,1H),3.96-3.98(m,1H),2.09-2.28(m,6H),1.83-1.95(m,2H),1.49-1.63(m,2H)。MS：627.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-(2-羥丙-2-基)苯基)-2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-4-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物146
1H NMR(400NHz,CDCl3)：δ 8.56(t,J=6.0Hz,1H), 8.36(s,1H),7.72-7.45(m,1H),7.23-7.16(m,1H),7.12(t,J=7.1Hz,1H),7.06-6.86(m,3H),6.38(s,1H),6.28(d,J=6.9Hz,1H),5.17-5.01(m,1H),4.50-4.44(m,1H),4.30(m,2H),2.99(d,J=7.8Hz,2H),2.62-2.37(m,2H),2.36-2.06(m,2H),1.49(d,J=6.2Hz,2H),1.32(m,4H)。MS：656.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-6-氧基哌啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物55
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.59(s,1H),8.28(s,1H),7.72(d,J=7.2Hz,1H),7.43-7.33(m,1H),,7.26-7.12(m,2H),7.11-6.96(m,2H),6.89(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.46(s,1H),6.27(s,1H),5.00(t,J=4.6Hz,1H),4.37-4.28(m,1H),3.13-2.95(m,2H),2.78-2.69(m,1H),2.62-2.35(m,3H),2.15-2.09(m,1H),2.05-1.92(m,1H),1.89-1.70(m,3H)。MS：596.2(M+1)+。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基-吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-6-氧基哌啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物75
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.60(s,1H),8.31(s,1H),7.73-7.75(m,1H),7.30(m,1H),7.00-7.17(m,5H),6.87-6.91(m,1H),6.45(s,1H),5.50(d,J=7.0Hz,1H),5.00-5.02(m,1H),3.99(m,1H),2.60-2.74(m,1H),2.58-2.60(m,1H),2.01-2.14(m,6H),1.83-1.92(m,4H),1.42-1.46(m,3H)。MS：624.2(M+1)+。
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-4-氟-N-(3-氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物151
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.75(s,1H),8.57(s,1H),7.76(s,1H),7.36(m,2H),7.06(m,6H),6.39(s,1H),5.51(d,J=6.6Hz,1H),5.12(m,1H),4.82(s,1H),3.91(m,1H),2.69-2.26(m,2H),2.05(m,6H),1.53-1.38(m,2H)。MS：628.2(M+1)+。
實例9. 製備(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氰 基苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(外消旋)-化合物191
步驟A：5-硝基異酞醯二氯。 向5-硝基異酞酸(2.3g，11mmol)於SOCl2(6mL)中之溶液中添加一滴DMF且在回流下攪拌混合物3小時。濃縮所得反應混合物以得到粗產物，其直接用於下一步驟中。
步驟B：5-硝基異酞醯胺。 在0℃下將5-硝基異酞醯二氯(2.7g，9.7mmol)逐份添加至NH3．H2O(40mL)之冷溶液中。攪拌反應混合物隔夜且形成白色沈澱物。接著過濾混合物，以過量水洗滌，且在110℃下乾燥以得到粗產物，其直接用於下一步驟中。
步驟C：5-胺基異酞醯胺。 向5-硝基異酞醯胺(2g，9.6mmol)於MeOH(200mL)中之溶液中添加Pd/C(200mg)。在氫氣氛圍下攪拌反應液隔夜。過濾懸浮液且濃縮濾液以得到所要產物，其直接用於下一步驟中。
步驟D：5-((2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)1-(4氰基吡啶-2-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺基)異酞醯胺。 在室溫下在N2下攪拌2-氯苯甲醛(1.0mL，7.3mmol)與5-胺基異酞醯胺(1.3g，7.3mmol) 之混合物持續30分鐘，接著添加(S)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸(1.7g，7.3mmol)。攪拌10分鐘之後，添加1,1-二氟-3-異氰基環丁烷(854mg，7.3mmol)。接著攪拌混合物隔夜且過濾，且藉由標準方法純化以得到標題產物。
步驟E：(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氰基苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺。 向5-((2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺基)異酞醯胺(850mg，1.3mmol)於吡啶(0.62mL，7.8mmol)及DCM(10mL)中之混合物中添加TFAA(0.9mL，6.5mmol)。在室溫下攪拌反應溶液隔夜。濃縮所得混合物且藉由標準方法純化殘餘物以得到標題產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.77(s,1H),8.62-8.42(m,2H),7.87(s,1H),7.75(s,1H),7.40(d,J=7.8Hz,1H),7.31(d,J=4.2Hz,1H),7.25(d,J=8.1Hz,1H),7.10(t,J=7.3Hz,1H),6.92(d,J=7.5Hz,1H),6.47(s,1H),6.11(d,J=6.6Hz,1H),4.73(dd,J=9.4,2.7Hz,1H),4.35(s,1H),3.14-2.82(m,3H),2.68-2.31(m,3H),2.19(m,1H),2.09-1.91(m,1H)。MS：614.1(M+1)+。
經由上述程序，使用適當醛、胺、羧酸、異腈及鹵基取代之芳環或雜環(雜芳)環，使用上述試劑及溶劑來合成以下類似物，且經由標準方法純化。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氰基苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物153
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.74(s,1H),8.53(m,2H),7.81(m,2H),7.48-7.16(m,4H),7.09(t,J=7.5Hz,1H),6.90(d,J=7.6Hz,1H),6.46(s,1H),6.17(d,J=6.7Hz,1H),4.72(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),4.35(s,1H),3.18-2.71(m,3H),2.68-1.83(m,5H)。MS：614.1(M+1)+。
實例10. 製備(S)-3-(((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-5-側氧基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(單一對映異構體)-化合物97
經由本文所述之UGI反應程序，使用適當醛、胺、羧酸、異腈及鹵基取代之芳環或雜環(雜芳)環來合成化合物97，且經由標準方法純化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.75-8.44(m,2H), 7.81-7.41(m,1H),7.46-7.35(m,2H),7.24(t,J=7.2Hz,1H),7.16-6.97(m,2H),6.84-6.75(m,2H),6.43-5.82(m,1H),5.09-4.98(m,1H),4.77-4.73(m,1H),4.48(d,J=13.5Hz,1H),4.27-4.07(m,2H),3.45-2.76(m,4H),1.54(s,9H)。MS：613.2(M+1)+。
實例11. 製備(3S)-3-((1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-4-(4-氰基嘧啶-2-基)-5-側氧基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(外消旋)-化合物98
在80℃下在N2下攪拌(3S)-3-((1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-5-側氧基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200mg，0.326mmol)、2-溴嘧啶-4-甲腈(0.489mmol)、Pd2(dba)3(30.2mg，0.0323mmol)、XantPhos(19.1mg，0.03mmol)及Cs2CO3(148.7mg，0.46mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之混合物持續3小時。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。濃縮濾液且藉由標準方法純化殘餘物以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.97(d,J=4.3Hz,1H),7.85-7.55(d,1H),7.51-7.39(m,2H),7.25(t,J=7.6Hz,1H),7.13-6.26(m,6H),5.91(d,J=7.6Hz,1H),4.92-4.08(m,5H),3.38(t,J= 14.9Hz,1H),3.02(s,2H),2.83-2.22(d,2H),1.61(s,9H)。MS：716.1(M+1)+。
經由上述程序，使用適當醛、胺、羧酸、異腈及鹵基取代之芳環或雜環(雜芳)環，使用上述試劑及溶劑來合成以下類似物，且經由標準方法純化。
(S)-3-(((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-4-(4-氰基嘧啶-2-基)-5-側氧基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(對掌性)-化合物93
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.96(d,J=4.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.43(m,2H),7.21(t,J=7.4Hz,1H),7.08-6.62(m,4H),6.63-6.37(m,1H),5.93(m,1H),4.85(t,J=3.6Hz,1H),4.63-4.23(m,2H),4.16(m,1H),3.93(s,1H),3.43(m,1H),2.24-1.91(m,5H),1.79(m,3H),1.60(m,1H)。MS：744.2(M+1)+。
(3S)-3-((1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)(3-氟苯基)胺甲醯基)-4-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(單一對映異構體)-化合物89
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.80-8.37(m,1H),8.05-7.57(m,1H),7.58-7.31(m,3H),7.21(s,1H),7.16-6.89(m,3H),6.90-6.68(m,1H),6.67-6.30(m,1H),6.22-5.84(m,1H),5.09-4.87(m,1H),5.83-4.57(m,1H),4.50(m,1H),4.25(s,1H),4.08(m,1H),3.50-2.70(m,4H),2.60-2.10(m,1H),1.70(s,2H),1.54(m,1H)。MS：697.2(M+1)+。
實例12. 製備(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-6-側氧基哌嗪-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物99
在0℃下將TFA(0.3mL)添加至(S)-3-(((R)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-4-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(60mg，0.08mmol)於DCM(1.0mL)中之溶液中。使混合物升溫至室溫且攪拌1小時，接著濃縮。藉由標 準方法純化殘餘物以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.94(t,J=4.6Hz,1H),7.48-7.36(m,3H),7.21(m,J=7.8,1.5Hz,1H),7.12-6.94(m,3H),6.71-6.55(m,2H),6.05(d,J=6.7Hz,1H),4.73(q,J=4.0,2.1Hz,1H),4.36(d,J=6.7Hz,1H),3.77-3.65(m,2H),3.50-3.35(m,1H),3.18(m,1H),3.12-2.96(m,2H),2.64-2.35(m,2H)。MS：616.1(M+1)+。
經由上述程序，使用適當醛、胺、羧酸、異腈及鹵基取代之芳環或雜環(雜芳)環，使用上述試劑及溶劑來合成以下化合物，且經由標準方法純化。
(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-6-側氧基哌嗪-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物100
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.68-8.28(m,1H),7.61-7.28(m,2H),7.20(dd,J=7.9,1.3Hz,0H),7.02-6.90(m,1H),6.66(tt,J=8.6,2.3Hz,1H),6.49(d,J=2.7Hz,0H),6.09(m,1H),4.90(dd,J=3.8,2.0Hz,1H),4.42-4.16(m,1H),3.71(m,1H),3.50-3.23(m,1H),3.18-2.78(m,2H),2.63-2.13(m,2H)。MS：615.2(M+1)+。
實例13. (S)-4-乙醯基-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟 環丁胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-6-側氧基哌嗪-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物92
在0℃下向(3S)-3-((1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)(3-氟苯基)胺甲醯基)-4-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100mg，0.14mmol)於DCM(3mL)中之溶液中逐滴添加TFA(1mL)。在室溫下攪拌混合物2小時，接著濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且冷卻至0℃。在0℃下將DIPEA(0.055mL，0.34mmol)添加至混合物中，接著添加Ac2O(0.031mL，0.34mmol)。接著在室溫下攪拌混合物2小時。濃縮溶液且藉由標準方法純化殘餘物以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.54(s,2H),7.70-744(m,2H),7.36(m,2H),7.20(t,J=7.2Hz,1H),7.14-6.99(m,2H),6.94(t,J=7.4Hz,1H),6.80(s,1H),6.66(d,J=7.8Hz,1H),6.58-6.42(m,1H),5.09(dt,J=5.2,3.1Hz,1H),4.93(m,1H),4.63(m,1H),4.54-4.41(m,1H),4.35-4.31(m,1H),3.16(s,1H),3.12-2.96(m,3H),2.86(s,1H),2.25(s,3H)。MS：639.2(M+1)+。
實例14. 製備(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環 丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-4-環丙基-N-(3,5-二氟苯基)-6-側氧基哌嗪-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物106
在0℃下將TFA(0.3mL)添加至(S)-3-(((R)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-4-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(60mg，0.084mmol)於DCM(1.0mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物1小時，接著濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(2mL)中，接著添加(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(88mg，0.50mmol)、AcOH(50mg，0.84mmol)及NaBH3(CN)(27mg，0.42mmol)。在80℃下在N2下攪拌所得懸浮液1.5小時。使反應混合物在EtOAc與H2O之間分配。分離有機層，以鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.64(d,J=7.8Hz,1H),7.30(d,J=5.3Hz,2H),7.19(s,1H),7.07(s,3H),6.66(s,1H),6.32(s,1H),6.09(m,1H),5.09(s,1H),4.28(s,1H),3.76-3.59(m,1H),3.46-3.33(m,1H),3.08-2.89(m,4H),2.59-2.31(m,2H),0.94(s,1H),0.61-0.37(m,4H)。MS：655.2(M+1)+。
實例15. 製備(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-4-甲基-6-側氧基哌嗪-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物101
在0℃下將TFA(0.6mL)添加至(3S)-3-((1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-4-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(30mg，0.042mmol)於DCM(2mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物1小時，接著濃縮。將殘餘物溶解於MeCN(4mL)中，接著添加K2CO3(10mg，0.072mmol)及碘甲烷(2mL)。在室溫下攪拌所得混合物2小時，接著濃縮。殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.60(m,2H),7.80(s,1H),7.45(d,J=7.9Hz,1H),7.33(m,1H),7.07(d,J=4.3Hz,2H),6.74(t,J=8.6Hz,1H),6.48-5.91(m,3H),4.92(t,J=4.7Hz,1H),4.20(m,1H),3.61-3.40(m,1H),3.14(m,1H),3.02-2.77(m,3H),2.71(m,1H),2.42-2.26(m,5H),2.04(d,J=9.0Hz,1H)。MS：629(M+1)+。
實例16. 製備(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5- 二氟苯基)-4-(2-羥乙基)-6-側氧基哌嗪-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物107
在0℃下向(S)-3-(((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-4-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(30mg，0.04mmol)於DCM(3mL)中之溶液中添加TFA(1mL)。在室溫下攪拌混合物1小時且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於EtOH(3mL)中，接著添加TBAI(16mg，0.04mmol)、Et3N(10mg，0.1mol)及2-溴乙醇(7mg，0.056mmol)。在85℃下攪拌所得混合物3小時，接著過濾。濃縮濾液且殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.96(t,J=4.6Hz,1H),7.53-7.36(m,3H),7.23(m,J=7.8,1.5Hz,1H),7.14-6.94(m,3H),6.68(m,J=8.6,2.3Hz,1H),6.60(d,J=3.1Hz,1H),6.07(d,J=6.7Hz,1H),4.75(q,J=4.0,2.1Hz,1H),4.38(d,J=6.7Hz,1H),3.78-3.67(m,2H),3.39(m,1H),3.26-2.92(m,3H),2.67-2.36(m,2H)。MS：659.2(M+1)+。
經由上述程序，使用適當醛、胺、羧酸、異腈及鹵基取代之芳環或雜環(雜芳)環，使用上述試劑及溶劑來合 成以下化合物，且經由標準方法純化。
化合物104
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.60-8.56(m,2H),7.47-7.28(m,3H),7.22-7.01(m,4H),6.72-6.67(m,1H),6.54-6.44(m,2H),5.24(m,1H),4.37-4.13(m,3H),3.63-2.97(m,8H),2.44-2.06(m,2H),1.34-1.28(m,3H)。MS：701.2(M+1)+。
實例17. 製備(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(5-氰基噁唑-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物162
步驟A：噁唑-5- 甲醯胺 。 將噁唑-5-甲酸乙酯(2g，14.2mmol)溶解於NH3溶液(7M於MeOH中，25mL)中。在室溫下攪拌溶液2小時且過濾。乾燥固體以得到呈白色粉末狀之所要產物(1.5g，92%產率)，其直接用於下一步驟中。
步驟B：2-碘噁唑-5-甲酸胺。 將噁唑-5-甲醯胺(560mg， 5.0mmol)溶解於無水THF(7.5mL)中且用N2沖洗。將溶液冷卻至-42℃且用新鮮LiHMDS(15mL，1M於THF中)處理。將變深黃色之溶液攪拌20分鐘，接著添加ZnCl2溶液(30mL，0.5M於THF中)。使反應液升溫至0℃持續1小時。添加固體碘(1.65g，6.5mmol)之後，在室溫下再攪拌反應混合物1小時，接著傾入含有25% NH3水溶液之飽和Na2S2O3溶液中。以EtOAc(3×30mL)萃取所得混合物。經合併之有機層以鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且濃縮。藉由標準方法純化所得殘餘物以得到所要產物。MS：239.0(M+1)+。
步驟C：2-((S)-2-(((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟苯基)胺甲醯基)-5-側氧基吡咯啶-1-基)噁唑-5-甲醯胺。 藉由用於布赫瓦爾德反應之通用程序製備產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.59(s,1H),7.53(s,1H),7.37(d,J=7.9Hz,1H),7.20(t,J=7.0Hz,1H),7.04(t,J=7.6Hz,1H),6.96(d,J=7.9Hz,2H),6.68(t,J=8.7Hz,1H),6.46(s,1H),6.36(d,J=6.4Hz,1H),5.68(s,1H),4.82(dd,J=9.3,2.6Hz,1H),4.33(s,1H),4.16-4.09(m,1H),3.03-3.00(m,2H),2.90-2.77(m,1H),2.62-2.35(m,3H),2.29-2.28(m,1H),2.19-2.08(m,1H)。MS：608.1(M+1)+。
步驟D：(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(5-氰基噁唑-2-基)-N-(3,5-二氟 苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺。
將2-((S)-2-(((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)(3,5-二氟-苯基)胺甲醯基)-5-側氧基吡咯啶-1-基)噁唑-5-甲醯胺(100mg，0.16mmol)溶解於DCM(3mL)及無水吡啶(0.8mL)中。添加TFAA(0.1mL)且在室溫下攪拌反應溶液25分鐘，接著在真空中濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中且以H2O、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。分離有機相，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由標準方法純化殘餘物以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.63(s,1H),7.55(d,J=7.0Hz,1H),7.41(d,J=7.1Hz,1H),7.25(td,J=7.8,1.5Hz,1H),7.08(t,J=7.6Hz,1H),6.98-6.91(m,1H),6.80(d,J=6.7Hz,1H),6.71(dd,J=9.7,7.4Hz,1H),6.49(s,1H),5.97(d,J=6.8Hz,1H),4.80(dd,J=9.3,2.8Hz,1H),4.36(s,1H),3.06-3.03(m,2H),2.92-2.79(m,1H),2.62-2.29(m,4H),2.18-2.12(m,1H)。MS：590.1(M+1)+。
實例18. 製備(2S,4R)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氰基-苯基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-4-羥基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(外消旋)-化合物170
步驟A：(2S,4R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯。 將咪唑(2.8g，40.8mmol)添加至(2S,4R)-4-經基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(5.0g，20.4mmol)及TBSCl(4.6g，30.6mmol)於DMF(100mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物隔夜，接著使其在EtOAc與H2O之間分配。有機層經分離，以LiCl水溶液(10%)及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，接著濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈無色油狀之所要產物。MS：360.2(M+1)+。
步驟B：(2S,4R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯。 在氮氣氛圍下向NaIO4(7.5g，35.0mmol)於水(80mL)中之溶液中添加RuO2(370mg，2.8mmol)。攪拌所得黃綠色溶液5分鐘，接著以一份方式添加含(2S,4R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯 (5.0g，14.0mmol)之EtOAc(44mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜。接著以EtOAc稀釋所得混合物且經由矽藻土墊過濾。分離有機層且以飽和NaHSO3水溶液洗滌，從而使Ru黑沈澱。接著以鹽水洗滌有機層且經無水Na2SO4乾燥。蒸發溶劑得到呈無色油狀之所要產物。MS：374.2(M+1)+。
步驟C：(2S,4R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸。 在0℃下將TFA(6mL)添加至(2S,4R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(2.5g，6.68mmol)於DCM(18mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物1小時，接著濃縮。將殘餘物溶解於MeOH/THF(10mL/10mL)中，接著添加LiOH(842mg，20.1mmol)於水(5mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物1小時，接著使其在EtOAc與H2O之間分配。分離水層，接著用1N HCl水溶液調節至pH=6且以EtOAc(3×20mL)萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，接著濃縮得到所要產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.87(s,1H),8.17(s,1H),4.21(t,J=8.0Hz,1H),4.02(d,J=8.4Hz,1H),2.39-2.23(m,1H),2.09(m,1H),0.84(s,9H),0.07(s,6H)。MS：260.1(M+1)+。
步驟D： 與用於本文所述之UGI反應的通用程序相同。
步驟E： 與用於本文所述之布赫瓦爾德反應的通用程 序相同。
步驟F：(2S,4R)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氰基-苯基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-4-羥基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺。 在0℃下將含TBAF之THF(1N，0.3mL)添加至(2S,4R)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氰基苯基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(0.15mmol)於THF中之溶液中且在此溫度下攪拌反應溶液20分鐘。濃縮所得混合物且殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.82-8.43(m,2H),8.40-8.17(m,1H),7.63-7.30(m,3H),7.26-6.66(m,4H),6.68-6.34(m,2H),6.65-6.31(m,2H),4.87-4.56(m,2H),4.23(m,1H),4.01-3.76(m,1H),3.15-1.96(m,6H)。MS：605.1(M+1)+。
經由本文所述之程序，使用適當醛、胺、羧酸、異腈及鹵基取代之芳環或雜環(雜芳)環，使用本文所述之試劑及溶劑來合成以下類似物，且經由各種標準方法純化。
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基-吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-羥基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物113
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.70(m,1H),8.53(s,1H),7.72(d,J=7.5Hz,1H),7.32(d,J=4.9Hz,2H),7.18(d,J=6.0Hz,1H),7.09-6.85(m,4H),6.43(s,1H),6.20(d,J=5.3Hz,1H),4.89(s,1H),4.74(t,J=9.2Hz,1H),4.37-4.32(m,1H),3.40(s,1H),3.11-2.87(m,2H),2.77-2.14(m,3H),2.03-1.91(m,1H)。MS：598.1(M+1)+。
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-羥基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺-化合物120
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.98(d,J=4.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.39(d,J=4.9Hz,2H),7.20-6.86(m,4H),6.50(s,1H),5.75(s,1H),5.35(s,1H),4.92-4.63(m,2H),4.34(s,1H),2.91(m,3H),2.21(m,4H)。MS：599.1(M+1)+。
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-羥基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物121
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.78(s,1H),8.54(s,1H),7.77(d,J=8.1Hz,1H),7.45-7.30(m,2H),7.25-6.83(m,5H),6.42(s,1H),5.49(d,J=7.4Hz,1H),4.83(m,,2H),4.00(s,1H),3.02(s,1H),2.74(m,1H),2. 25 -1.74(m,7H),1.56-1.33(m,2H)。MS：626.2(M+1)+。
(2S,4R)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-羥基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物122
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.00(d,J=4.8Hz,1H),7.83(m,1H),7.42(t,J=6.6Hz,2H),7.22(m,2H),7.18-7.08(m,1H),7.08-6.67(m,2H),6.17(m,1H),5.70(d,J=7.6Hz,1H),4.93-4.66(m,2H),3.88(d,J=7.7Hz,1H),3.37(s,1H),2.71(m,1H),2.03(m,5H),1.88-1.64(m,4H)。MS：627.2(M+1)+。
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-羥基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺-化合物123
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.99(d,J=4.4Hz,1H),7.74(d,J=7.9Hz,1H),7.47-7.29(m,3H),7.08(m,6H),6.51(s,1H),5.61(s,1H),4.81(m,2H),4.02(d,J=7.2Hz,1H),3.38(s,1H),2.89-2.65(m,1H),2.23-1.81(m,8H),1.58-1.48(m,1H)。MS：627.2(M+1)+。
(2S,4R)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-4-羥基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物114
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.71(d,J=5.8Hz,1H),8.64-8.50(m,1H),7.94-7.56(m,1H),7.47-7.31(m,2H),7.29(d,J=2.2Hz,1H),7.26-7.18(m,1H),7.16-6.95(m,2H),6.88-6.65(m,1H),6.44-6.35(m,1H),6.29(s,1H),6.11(d,J=6.7Hz,1H),4.77(m,2H),4.40-4.08(m,1H),3.27(s,1H),3.09-2.58(m,3H),2.54-2.12(m,2H),2.10-1.95(m,1H)。MS：616(M+1)+。
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-4-羥基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物115
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.65-8.50(m,2H),7.54(d,J=9.5Hz,1H),7.43-7.32(m,1H),7.22-7.12(m,2H),7.03(m,1H),6.97-6.87(m,1H),6.84-6.75(m,2H),6.36(d,J=8.5Hz,1H),4.89(d,J=8.6Hz,1H),4.65-4.49(m,2H),4.13(m,1H),2.93-2.72(m,2H),2.57-2.26(m,3H),1.85(m,1H)。MS：616.1(M+1)+。
(2S,4R)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-4-羥基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物116
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.98(t,J=5.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.88(s,1H),7.50-7.37(m,2H),7.33-7.20(m, 2H),7.19-7.06(m,2H),6.83-6.66(m,1H),6.48(m,2H),6.27(s,1H),4.23(s,1H),3.32(s,1H),2.87(m,2H),2.66(m,1H),2.35-2.02(m,3H)。MS：617.1(M+1)+。
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-4-羥基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺-化合物117
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.88(d,J=4.9Hz,1H),7.56(m,2H),7.34(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),7.16(td,J=7.8,1.6Hz,1H),7.09-7.00(m,1H),6.98-6.85(m,2H),6.81(m,1H),6.42(s,1H),4.87(d,J=8.8Hz,1H),4.59-4.42(m,2H),4.27-4.09(m,1H),2.98-2.74(m,2H),2.46(m,3H),2.02-1.76(m,1H)。MS：617.1(M+1)+。
(2S,4R)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-(4,4-二氟環己胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-4-羥基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物124
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.71(s,1H),8.64(d,J=5.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.45(d,J=7.8Hz,1H),7.35(dd,J=5.0,1.0Hz,1H),7.30-7.24(m,1H),7.16(d,J=6.3Hz,1H),7.14-7.05(m,1H),6.79-6.68(m,2H),6.27(s,1H),5.87(d,J=7.5Hz,1H),4.82(t,J=6.9Hz,1H),4.74(t,J=9.2Hz,1H),3.90-3.71(m,1H),3.27(s,1H),2.65(m,1H),2.15-1.72(m,8H),1.57-1.43(m,1H)。MS：644.2(M+1)+。
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(4,4-二氟環己胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-4-羥基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物125
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.83-8.47(m,2H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=5.0Hz,1H),7.21(t,J=7.1Hz,1H),7.05(t,J=7.5Hz,1H),6.98(d,J=7.7Hz,1H),6.85(d,J=7.7Hz,1H),6.68(t,J=8.6Hz,1H),6.40(s,1H),5.62(d,J=7.7Hz,1H),4.96-4.70(m,2H),4.01(d,J=7.6Hz,1H),3.37(s,1H),2.70(m,1H),2.14-1.74(m,8H),155-1.41(m,1H)。MS：644.2(M+1)+。
(2S,4R)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-(4,4-二氟環己胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-4- 羥基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物126
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.98(dd,J=4.7,2.1Hz,1H),7.63(d,J=7.3Hz,1H),7.50-7.33(m,2H),7.28-6.87(m,3H),6.84-6.38(m,2H),6.19(s,1H),5.82(d,J=7.6Hz,1H),4.94-4.65(m,2H),3.86(d,J=7.5Hz,1H),3.57-3.49(m,1H),2.68(m,1H),2.16-1.86(m,6H),1.81-1.77(m,2H)。MS：645.2(M+1)+。
(2S,4R)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(4,4-二氟環己胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-4-羥基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物127
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.99(d,J=4.8Hz,1H),7.62(d,J=8.7Hz,1H),7.49-7.35(m,2H),7.22(td,J=7.8,1.5Hz,1H),7.07(t,J=7.1Hz,JH),6.98(dd,J=7.8,1.3Hz,1H),6.91(d,J=8.2Hz,1H),6.72(tt,J=8.6,2.2Hz, 1H),6.48(s,1H),5.64(d,J=7.7Hz,1H),4.94-4.69(m,2H),4.11-3.91(m,1H),3.46(s,1H),2.79(m,1H),2.19-1.85(m,7H),1.61-1.40(m,2H)。MS：645.2(M+1)+。
(2S,4R)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-4-羥基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(外消旋)-化合物169
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.87-8.72(m,1H),8.67-8.48(m,1H),8.26-8.01(m,1H),7.56-7.30(m,4H),7.27-7.17(m,1H),7.10(m,1H),6.95(t,J=7.3Hz,1H),6.52-6.28(m,1H),6.21-5.95(m,1H),4.88-4.64(m,2H),4.30(m,1H),3.21-2.81(m,3H),2.74-2.19(m,3H),2.13-1.91(m,1H)。MS：623.1(M+1)+。
(2S,4S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基-吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-羥基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物118
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.97(d,J=4.7Hz,1H),7.81-7.62(m,2H),7.41-7.35(m,2H),7.26-6.96(m,5H), 6.46(d,J=12.0Hz,1H),4.81-4.75(m,1H),4.37-4.28(m,1H),4.25-4.15(m,1H),2.91(s,2H),2.60-2.37(m,3H),2.00-1.87(m,1H)。MS：598.1(M+1)+。
(2S,4S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基-嘧啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-羥基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物119
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.97(d,J=4.7Hz,1H),7.81-7.62(m,2H),7.41-7.35(m,2H),7.26-6.96(m,5H),6.46(d,J=12.0Hz,1H),4.81-4.75(m,1H),4.37-4.28(m,1H),4.25-4.15(m,1H),2.91(s,2H),2.60-2.37(m,3H),2.00-1.87(m,1H)。MS：599.1(M+1)+。
(2S,4S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基-吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-羥基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物172
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.87-8.57(m,2H),7.96(s, 1H),7.50-7.30(m,3H),7.26-7.12(m,2H),7.09-6.96(m,2H),6.28(s,1H),5.67(d,J=7.6Hz,1H),4.74(dd,J=8.1,4.6Hz,1H),4.42-4.36(m,1H),4.04(s,1H),3.87(d,J=7.8Hz,1H),2.54-2.41(m,1H),2.22-1.76(m,8H),1.50-1.32(m,2H)。MS：626.2(M+1)+。
(2S,4S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基嘧啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-羥基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物189
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.00(d,J=4.7Hz,1H),7.76(s,1H),7.47-7.30(m,2H),7.24-6.88(m,6H),6.47(d,J=6.7Hz,1H),5.54(s,1H),4.74(s,1H),4.35(s,1H),3.99(s,1H),3.72(d,J=34.8Hz,1H),2.58-2.18(m,2H),1.88(m,4H),1.56-1.42(m,2H)。MS：627.2(M+1)+。
(2S,4S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基-吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-4-羥基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物171
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.68(s,1H),8.52(d,J=5.0Hz,1H),7.60(d,J=8.2Hz,1H),7.45-7.17(m,4H),7.15-6.91(m,2H),6.84(d,J=8.7Hz,1H),6.69(t,J=8.7Hz,1H),6.54-6.36(m,2H),4.87-4.60(m,1H),4.31(m,2H),3.99-3.77(m,1H),3.15-2.78(m,2H),2.62-2.26(m,3H),2.26-2.08(m,1H)。MS：616.1(M+1)+。
(2S,4S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-4-羥基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物174
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.75(s,1H),8.53(d,J=4.5Hz,1H),7.62(s,1H),7.44-7.18(m,3H),7.09-6.96(m,2H),6.86(s,1H),6.71(t,J=8.7Hz,1H),6.38(s,1H),5.58(d,J=7.6Hz,1H),4.80(dd,J=8.0,5.2Hz,1H),4.37(d,J=5.6Hz,1H),3.96(s,1H),3.61(d,J=7.7Hz,1H),2.62-2.29(m,1H),2.13(m,6H),1.48(m,2H)。MS：644.2(M+1)+。
實例19. 製備(2S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-羥基-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物183
步驟A. (2S)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯。 在-78℃下在N2下將LiHMDS(1M於THF中，22.6mL，22.6mmol)添加至(2S,4R)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(6.5g，17.4mmol)於THF(60mL)中之混合物中。在-78℃下攪拌混合物1小時。歷經30分鐘將碘甲烷(2.7g，19.1mmol)於THF(10mL)中之溶液逐滴添加至上述混合物中。接著在-78℃下再攪拌溶液25分鐘。使所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。用NH4Cl淬滅混合物且藉由乙酸乙酯(60mL×3)萃取。乾燥經合併之有機層且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到所要產物。MS：388(M+1)+。
步驟B. (2S,4S)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸甲酯。 在室溫下攪拌(2S)-4-(第三丁 基二甲基矽烷基氧基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(960mg，25mmol)於TFA/DCM(V：V=1：3)中之溶液持續1小時。接著濃縮混合物以得到所要產物，其直接用於下一步驟中。MS：288(M+1)+。
步驟C. (2S)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸。 向(2S)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸甲酯(400mg，1.4mmol)於MeOH/THF/H2O(V：V：V=2：2：1)中之溶液中添加LiOH(50mg，2.1mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，接著濃縮。使殘餘物在乙酸乙酯與水之間分配。分離水相且用1N HCl溶液調節至pH=3-4。接著用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水層。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層且濃縮得到所要產物。MS：274(M+1)+。
步驟D. (2S)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟苯基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺。 在室溫下攪拌3-氟苯胺(83mg，0.75mmol)及2-氯苯甲醛(105mg，0.75mmol)於MeOH(5mL)中之溶液持續30分鐘，接著添加(2S)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸(205mg，0.75mmol)。攪拌所得混合物10分鐘，接著添加1,1-二氟-3-異氰基環丁烷(105mg，0.9mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜且濃縮，接著藉由標準方法純化殘餘物以得到所要產物。MS：624(M+1)+。
步驟E. (2S)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基-胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺。 在N2下在80℃下攪拌由(2S)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟苯基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(200mg，0.32mmol)、2-溴異菸鹼甲腈(88mg，0.48mmol)、Cs2CO3(146mg，0.45mmol)、Pd2(dba)3(29mg，0.032mmol)、Xant-Phos(19mg，0.032mmol)及1,4-二噁烷(5mL)組成之混合物隔夜。過濾之後，在真空中濃縮濾液且藉由標準方法純化殘餘物以得到所要產物。MS：726(M+1)+。
步驟F. (2S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-羥基-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺。 在0℃下向(2S)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-4-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(50mg，0.07mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加TBAF(36mg，0.14mmol)。在0℃下攪拌溶液30分鐘，接著使其在水與EtOAc之間分配。經合併之有機層經分離、乾燥，且在真空中濃縮。藉由標準方法純化所得殘餘物以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.57(d,J= 5.0Hz,1H),8.48(d,J=3.8Hz,1H),7.54-7.17(m,5H),6.98-6.84(m,3H),6.67(dd,J=8.6Hz,1H),6.33(d,J=5.2Hz,1H),6.08-6.01(m,1H),4.55-4.48(m,1H),4.29(s,1H),3.22-2.35(m,6H),1.93-1.80(m,1H),1.27(s,3H)。MS：612.2(M+1)+。
實例20. 製備(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基-乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-胺磺醯基苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(外消旋)-化合物158
步驟A.苯甲基(3-氟-5-硝基苯基)硫烷。 在0℃下向1,3-二氟-5-硝基苯(15.9g，100mmol)於DMF(160mL)中之溶液中添加K2CO3(15.8g，110mmol)及苯基甲硫醇(12.4g，100mmol)。在室溫下攪拌反應液2小時，接著用H2O淬滅。以EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。經合併之有 機層經無水Na2SO4乾燥且在真空中濃縮以得到呈黃色油狀之粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟B. 3-氟-5-硝基苯-1-磺醯氯。 向苯甲基(3-氟-5-硝基苯基)硫烷(3.0g)於DCM(30mL)中之溶液中添加去離子水(30mL)。接著使氯氣緩慢鼓泡進入混合物中直至觀察到(藉由TLC監測)起始物質完全耗盡為止。分離有機層，以飽和Na2S2O3水溶液洗滌， 乾燥且濃縮得到粗產物 。其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟C. N-第三丁基-3-氟-5-硝基苯磺醯胺。 在0℃下向3-氟-5-硝基苯-1-磺醯氯於無水二噁烷(30mL)中之溶液中緩慢添加第三丁胺(10mL)。將反應液升溫至室溫且攪拌2小時。接著濃縮混合物且藉由管柱層析純化殘餘物以得到所要產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.43(s,1H),8.40-8.32(m,1H),8.10-8.05(m,1H),7.99(s,1H),1.12(s,9H)。
步驟D. 3-胺基-N-第三丁基-5-氟苯磺醯胺。 在EtOH(95%，10mL)中混合N-第三丁基-3-氟-5-硝基苯磺醯胺(1.0g，3.6mmol)、鐵粉(1.0g，18mmol)及NH4Cl(1.0g，18mmol)。回流混合物16小時，接著過濾。濃縮濾液且殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.45(s,1H),6.88-6.85(m,1H),6.66-6. 62 (m,1H),6.48-6.42(m,1H),5.89(s,2H),1.11(s,9H)。
步驟E. 與用於本文所述之UGI反應的通用程序相同。
步驟F. 與用於本文所述之布赫瓦爾德反應的通用程序相同。
步驟G. (S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟-5-胺磺醯基苯基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺。 向(2S)-N-(3-(N-第三丁基胺磺醯基)-5-氟苯基)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環-丁胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(80mg，0.11mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加TFA(1mL)。在室溫下攪拌反應液16小時且以飽和NaHCO3水溶液中和。接著以EtOAc(3×10mL)萃取混合物。乾燥經合併之有機層且濃縮。殘餘物藉由標準方法純化以得到目標化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.90-8.84(m,1H),8.67-8.62(m,1H),8.55(s,1H),8.19(s,1H),7.87-7.76(m,1H),7.65-7.60(m,2H),7.45-7.40(m,3H),7.21(d,J=7.0Hz,2H),7.11-7.04(m,1H),6.93-6.86(m,1H),6.33-6.26(m,1H),4.83(m,1H),4.13(s,1H),2.94(m,2H),2.63-2.53(m,3H),2.42-2.32(m,1H),1.97(s,2H)。MS：661(M+1)+。
實例21. 製備(2S)-N-(1H-苯并[d]咪唑-7-基)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺(外消旋)-化合 物141
步驟A：7-硝基-1H-苯并[d]咪唑。 在100℃下攪拌3-硝基苯-1,2-二胺(900mg，5.88mmol)於AcOH(12mL)中之溶液隔夜。在0℃下以NaHCO3水溶液將混合物中和至pH=8，且藉由過濾收集沈澱物。在真空中乾燥沈澱物以得到所要產物。
步驟B：7-硝基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑。 在0℃下在N2下將NaH(331mg，8.28mmol)添加至7-硝基-1H-苯并[d]咪唑(900mg，5.52mmol)於DMF(7mL)中之溶液中。在0℃下攪拌1小時之後，添加SEMCl(1.38g，8.28mmol)且在室溫下攪拌所得混合物2小時。用H2O淬滅反應混合物且以EtOAc(3×30mL)萃取。經合併之有機層以鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈黃色油狀之所要產物。
步驟C：1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺。 向7-硝基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑(600mg，2.05mmol)於EtOH/EtOAc(10mL/2mL)中之溶液中添加Pd/C(60mg)。在氫氣氛圍下在室溫下攪拌隔夜之後，過濾反應混合物且濃縮濾液。殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。
步驟D： 與用於本文所述之UGI反應的通用程序相同。
步驟E：(2S)-N-(1H-苯并[d[咪唑-7-基)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧基吡咯啶-2-甲醯胺。 在0℃下在N2下將TBAF(1M於THF中，3mL)添加至(2S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟-環己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-5-側氧基-N-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)-甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺於THF(0.5mL)中之溶液中。在室溫下攪拌7小時之後，在0℃下用水淬滅反應。以EtOAc(3×10mL)萃取所得混合物。經合併之有機層以鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且濃縮。所得殘餘物藉由標準方法純化以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 13.08(s,1H),8.92-8.39(m,2H),8.19(m,1H),7.82(m,1H),7.51-7.31(m,2H),7.25(d,J=5.2Hz,1H),7.13-6.70(m,3H),6.41(m,1H),6.20-5.29(m,1H),4.85(m,1H),3.86(s,1H),2.97-2.39(m,2H),2.36-1.70(m,9H),1.40(m,2H)。MS：632.2(M+1)+。
實例22. 製備(4S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁 基)胺基)-2-側氧基乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-1-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺(外消旋)-化合物79
步驟A：(S)-3-(苯甲氧羰基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸。 在0℃下向6.6g氫氧化鈉於140mL水中之溶液中逐滴添加8.8g溴，接著歷經3分鐘逐份添加(S)-4-胺基-2-(苯甲氧羰胺基)-4-側氧基丁酸(13.4g，50mmol)。將所得黃色溶液加熱至50℃持續1小時，接著冷卻至室溫。在添加硫代硫酸鈉(2.0g)之後，以乙醚(2×30mL)洗滌反應混合物。用6N HCl將水層酸化至pH 1-2。在形成沈澱物之後，過濾懸浮液。收集黏性物質且在MeOH中再結晶以得到呈白色固體狀之所要產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 13.29(s,1H),7.57(s,1H),7.40-7.27(m,4H),5.27-5.04(m,2H),4.66(dd,J=10.2,3.2Hz,1H),3.63(t,J=10.0Hz,1H),3.20(dd,J=9.7,3.2Hz,1H)。
步驟B：(S)-2-側氧基咪唑啶-1,5-二甲酸二苯甲酯。 向500mL燒瓶中添加(S)-3-(苯甲氧羰基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸(5.3g，20mmol)、BnBr(2.8mL，23mmol)、K2CO3 (8.28g，60mmol)及乙腈(250mL)。將反應溶液加熱至回流持續6小時，冷卻，接著過濾。在真空中濃縮濾液且殘餘物藉由管柱層析純化以得到呈白色固體狀之所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.41-7.25(m,10H),6.36(s,1H),5.30-5.05(m,4H),4.80(dd,J=10.2,3.6Hz,1H),3.74(t,J=10.0Hz,1H),3.41(dd,J=9.7,3.7Hz,1H)。
步驟C：(S)-3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1,5-二甲酸二苯甲酯。 向乾燥100mL燒瓶中添加(S)-2-側氧基咪唑啶-1,5-二甲酸二苯甲酯(1.5g，4.24mmol)、K2CO3(1.17g，8.47mmol)、MeI(5.2mL，84.7mmol)及丙酮(50mL)。將反應溶液加熱至回流且攪拌隔夜。冷卻所得反應混合物且過濾。在真空中濃縮濾液且藉由管柱層析純化殘餘物以得到呈白色固體狀之所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.40-7.26(m,10H),5.27-5.07(m,4H),4.70(dd,J=10.2,3.8Hz,1H),3.63(dd,J=10.1,9.7Hz,1H),3.31(dd,J=9.6,3.8Hz,1H),2.84(s,3H)。MS：369(M+1)+。
步驟D：(S)-1-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸。 向乾燥50mL燒瓶中添加(S)-2-側氧基咪唑啶-1,5-二甲酸二苯甲酯(0.5g，1.36mmol)、Pd/C(10%，100mg)及MeOH(15mL)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌懸浮液隔夜。過濾所得反應混合物。在真空中濃縮濾液以得到呈灰白色固體狀之所要產物。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 4.21(dd,J=9.9,4.8Hz,1H),3.70(t,J=9.6Hz,1H),3.55(dd,J=9.3, 4.8Hz,1H),2.74(s,3H)。MS：145(M+1)+。
步驟E：(4S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-N-(3-氟-苯基)-1-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺。 在室溫下攪拌2-氯苯甲醛(165mg，1.18mmol)及3-氟苯胺(131mg，1.18mmol)於MeOH(3mL)中之混合物持續30分鐘。接著添加(S)-1-甲基-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸(170mg，1.18mmol)且再攪拌反應混合物15分鐘，接著添加1,1-二氟-3-異氰基環丁烷(138mg，1.18mmol)。攪拌反應混合物隔夜且在真空中濃縮。藉由標準方法純化殘餘物以得到所要產物。MS：495(M+1)+。
步驟F：與本文所述之布赫瓦爾德反應程序相同。 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.64-8.34(m,2H),7.94-7.59(m,1H),7.50-6.61(m,8H),6.34-6.07(m,1H),4.94-4.67(m,1H),4.3-4.2(m,1H),3.49(m,1H),3.46-3.22(m,1H),3.02-2.83(m,2H),2.87(s,3H),2.5-2.2(m,2H)。MS：597(M+1)+。
實例23. 製備(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺(單一對映異構體)-化合物80
步驟A：(S)-2-側氧基咪唑啶-1,3,4-三甲酸3,4-二苯甲酯1-第三丁酯。 向25mL燒瓶中添加(S)-2-側氧基咪唑啶-1,5-二甲酸二苯甲酯(40mg，0.11mmol)、(BOC)2O(26mg，0.12mmol)、TEtOAc(0.06mL，0.3mmol)、DMAP(催化劑)及CH2Cl2(2mL)。攪拌混合物隔夜。接著在真空中移除溶劑且藉由管柱層析純化殘餘物以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.39-7.27(m,10H),5.24(s,2H),5.16(s,2H),4.67(dd,J=10.2,3.5Hz,1H),3.94(dd,J=11.1,10.3Hz,1H),3.74(dd,J=11.2,3.5Hz,1H),1.51(s,9H)。
步驟B：(S)-1-(第三丁氧羰基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸。 向乾燥50mL燒瓶中添加(S)-2-側氧基咪唑啶-1,3,4-三甲酸3,4-二苯甲酯1-第三丁酯(1.24g，2.73mmol)、Pd/C(10%，200mg)及MeOH(30mL)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌懸浮液隔夜。過濾反應混合物，且在真空中濃縮濾液以得到所要產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 6.06(s,2H),4.31(s,1H),4.25-3.94(m,2H),1.52(s,9H)。
步驟C：(4S)-4-((1-(2-氯苯基)-2-(3，3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)(3-氟苯基)胺甲醯基)-2-側氧基咪唑啶-1-甲酸第三丁酯。 在室溫下攪拌2-氯苯甲醛(122mg，0.87mmol)及3-氟苯胺(97mg，0.87mmol)於MeOH(2mL)中之混合物持續30分鐘。接著添加(S)-1-(第三丁氧羰基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸(200mg，0.87mmol)且再攪拌反應混合物15分鐘，接著添加1,1-二氟-3-異氰基環丁烷(102mg，0.87mmol)。在室溫下進一步攪拌反應混合物隔夜，接著在真空中濃縮。藉由標準方法純化殘餘物以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.46-6.59(m,8H),6.45(s,1H),4.41-4.04(m,2H),4.01-3.78(m,1H),3.64-3.30(m,1H),2.92(m,2H),2.71-2.27(m,2H),1.46(s,9H)。MS：581(M+1)+。
步驟D：(4S)-4-((1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)(3-氟苯基)胺甲醯基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-2-側氧基咪唑啶-1-甲酸第三丁酯。 向饋有1,4-二噁烷(4.5mL)之25mL燒瓶中添加(4S)-4-((1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)(3-氟-苯基)胺甲醯基)-2-側氧基咪唑啶-1-甲酸酯(250mg，0.43mmol)、2-溴異菸鹼甲腈(122mg，0.65mmol)、Cs2CO3(281mg，0.862mmol)、Xant-Phos(25mg，0.043mmol)及Pd2(dba)3(40mg，0.043mmol)。使混合物脫氣且用氮氣再填充，接著加熱至100℃持續3小時。冷卻所得混合物且過濾。 在真空中濃縮濾液且藉由標準方法純化殘餘物以得到兩種差向異構體。藉由標準方法進一步分離差向異構體以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.58(s,1H),8.48(t,J=5.9Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.37-7.16(m,4H),7.15-6.76(m,4H),6.56-6.31(m,2H),4.95-4.75(m,1H),4.31(s,1H),3.86(dd,J=10.8,5.1Hz,1H),3.66(m,1H),2.99(m,2H),2.61-2.27(m,2H),1.56(s,9H)。MS：683(M+1)+。
步驟E：(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-2-基咪唑啶-4-甲醯胺。 在0℃下向2N HCl/MeOH(2mL)中添加50mg(S)-第三丁基-4-(((S)-1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)(3-氟苯基)胺甲醯基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-2-側氧基咪唑啶-1-甲酸酯。使反應混合物升溫至室溫且攪拌5小時。在真空中移除溶劑且藉由標準方法純化殘餘物以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.50(d,J=4.5Hz,1H),7.65(d,J=8.6Hz,1H),7.50-6.81(m,8H),6.47(d,J=11.6Hz,1H),5.04-4.92(m,1H),4.22(m,1H),3.59-3.46(m,1H),3.39(dd,J=9.9,4.5Hz,1H),2.91(m,2H),2.63-2.36(m,2H)。MS：583(M+1)+。
實例24. 製備(4S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基-胺基)-2-側氧基乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯 基)-1-(2-羥基乙-基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺(外消旋)
步驟A：(S)-3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2-側氧基咪唑啶-1,5-二甲酸二苯甲酯。 向饋有DME(5mL)之乾燥50mL燒瓶中添加(S)-2-側氧基咪唑啶-1,5-二甲酸二苯甲酯(200mg，0.56mmol)、K2CO3(156mg，1.13mmol)及2-溴乙酸乙酯(0.13mL，1.13mmol)。將混合物加熱至回流持續3小時。冷卻反應混合物且過濾。在真空中濃縮濾液且殘餘物藉由管柱層析純化以得到呈無色油狀之所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.45-7.25(m,10H),5.41-5.05(m,4H),4.80(dd,J=10.2,3.5Hz,2H),4.29-4.08(m,3H),3.90(dd,J=12.2,7.2Hz,2H),3.45(dd,J=9.2,3.5Hz,1H),1.28(td,J=7.1,2.1Hz,3H)。
步驟B：(S)-1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸。 向乾燥50mL燒瓶中添加(S)-3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2-側氧基咪唑啶-1,5-二甲酸二苯甲酯(170mg，0.386mmol)、Pd/C(10%，35mg)及MeOH(4mL)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌懸浮液隔夜。過濾反應混合 物，且在真空中濃縮濾液以得到呈灰白色固體狀之所要產物。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 4.30(dd,J=10.0,4.8Hz,1H),4.20(q,J=7.1Hz,2H),4.05-3.91(m,2H),3.91-3.85(m,1H),3.69(dd,J=9.0,4.8Hz,1H),1.29(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟C：2-((4S)-4-((1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)(3-氟苯基)胺甲醯基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)乙酸乙酯。 在室溫下攪拌2-氯苯甲醛(518mg，3.70mmol)及3-氟苯胺(411mg，3.7mmol)於MeOH(12mL)中之混合物30分鐘。接著添加(S)-1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲酸(800mg，3.7mmol)且再攪拌反應混合物30分鐘，接著添加1,1-二氟-3-異氰基環丁烷(600mg，3.7mmol)。攪拌反應混合物隔夜且在真空中濃縮。藉由標準方法純化殘餘物以得到所要產物。MS：567：(M+1)+。
步驟D：2-((4S)-4-((1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)(3-氟苯基)胺甲醯基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)乙酸乙酯-化合物94。 向25mL燒瓶中添加2-((4S)-4-((1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)(3-氟-苯基)胺甲醯基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)乙酸乙酯(50mg，0.0882mmol)、2-溴異菸鹼甲腈(21mg，0.115mmol)、Cs2CO3(58mg，0.176mmol)、Xant-Phos(5.2mg，0.009mmol)、Pd2(dba)3(8.2mg，0.009 mmol)及1,4-二噁烷(1mL)。使混合物脫氣且用氮氣再填充，接著加熱至100℃持續3小時。冷卻所得混合物且過濾，接著在真空中濃縮濾液。藉由標準方法純化殘餘物以得到兩種差向異構體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.63-8.57(S,1H),8.55-8.38(m,1H),7.63(s,1H),7.46-6.84(m,8H),6.45-6.37(m,1H),6.22-5.94(m,1H),5.06-4.77(m,1H),4.43-4.37(m,1H),4.32-4.20(m,1H),4.21(q,J=7.1Hz,2H),3.82-3.46(m,3H),3.12-2.82(m,2H),2.66-2.25(m,2H),1.29(t,J=7.1Hz,3H)。MS：669(M+1)+。
步驟E：(4S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁基-胺基)-2-側氧基乙基)-3-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-1-(2-羥基乙-基)-2-側氧基咪唑啶-4-甲醯胺-化合物112。 在0℃下以兩份之方式向2-((4S)-4-((1-(2-氯苯基)-2-(3,3-二氟環丁胺基)-2-側氧基乙基)(3-氟苯基)胺甲醯基)-2-側氧基-3-(嘧啶-2-基)咪唑啶-1-基)乙酸乙酯(100mg，0.155mmol)於DME(2mL)中之溶液中添加LiBH4(22mg)。攪拌混合物0.5小時，接著升溫至室溫。再攪拌所得混合物2小時且在0℃下用H2O(2mL)淬滅。以EtOAc(2×10mL)萃取所得混合物。合併經合併之有機層，以鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮。藉由標準方法純化殘餘物以得到所要產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.62-8.55(m,2H),7.63(d,J=8.1Hz,1H), 7.40-6.85(m,8H),6.47-6.2(m,2H),4.90-4.69(m,1H),4.30-4.15(m,1H),3.87-3.72(m,2H),3.71-3.19(m,5H),3.08-2.85(m,2H),2.63-2.35(m,2H)。M8：603(M+1)+。
經由上述程序，使用適當醛、胺、羧酸、異腈及鹵基取代之芳環或雜環(雜芳)環，使用上述試劑及溶劑來合成以下化合物，且經由標準方法純化。
2-((4S)-4-((1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟環丁基)胺基)-2-側氧基乙基)(3-氟苯基)胺甲醯基)-3-(4-氰基嘧啶-2-基)-2-側氧基咪唑啶-1-基)乙酸乙酯(外消旋)-化合物111
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.90-8.82(m,1H),7.62-7.57(m,1H),7.46-6.82(m,8H),6.52-6.48(m,1H),6.15-5.85(m,2H),4.88-4.82(m,1H),4.45-4.35(m,1H),4.32-4.13(m,2H),3.86-3.46(m,3H),3.05-2.85(m,2H),2.56-2.32(m,2H),1.29(t,J=7.1Hz,3H)。MS：670(M+1)+。
實例A：IDH1m(R132H或R132C)抑制劑之活體外分析
將測試化合物製備為10mM於DMSO中之儲備液，且在DMSO中稀釋至50×最終濃度，以得到50μl反應混合物。使用NADPH耗盡分析量測將α-酮戊二酸鹽轉化 為2-羥基戊二酸之IDH酶活性。在該分析中，在反應結束時如下量測其餘輔因子：添加催化過量之黃遞酶及刃天青以產生與剩餘NADPH之量成比例之螢光信號。將IDH1-R132同源二聚體酶在40μl分析緩衝液(150mM NaCl、20mM Tris-Cl(pH 7.5)、10mM MgCl2、0.05% BSA、2mM b-巰基乙醇)中稀釋至0.125μg/ml；添加DMSO中之1μl測試化合物稀釋液且在室溫下培育混合物60分鐘。添加10μl受質混合物(20μl NADPH、5mM α-酮戊二酸鹽，於分析緩衝液中)來開始反應且在室溫下培育混合物90分鐘。添加25μl偵測緩衝液(36μg/ml黃遞酶、30mM刃天青，於1×分析緩衝液中)來終止反應，且培育1分鐘，隨後在SpectraMax板讀數器上在Ex544/Em590下讀數。
按照與上述相同之分析，在以下修改下分析化合物針對IDH1 R132C之活性：分析緩衝液為(50mM磷酸鉀(pH 6.5)；40mM碳酸鈉、5mM MgCl2、10%甘油、2mM b-巰基乙醇及0.03% BSA)。受質緩衝液中NADPH及α-酮戊二酸鹽之濃度分別為20μM及1mM。
在此分析或類似分析中測試表1中所述之代表性式I化合物且在下表2中闡述結果。如表2中所用，「A」係指針對1DH1 R132H或IDH1 R132C之抑制活性的IC50 0.1μM；「B」係指針對IDH1 R132H或IDH1 R132C之抑制活性的IC50在0.1μM與0.5μM之間；「C」係指針 對IDH1 R132H或IDH1 R132C之抑制活性的IC50在0.5μM與1μM之間；「D」係指針對IDH1 R132H或IDH1 R132C之抑制活性的IC50在1μM與2μM之間。
表2. 代表性式I化合物之抑制活性
實例B：IDH1m(R132H或R132C)抑制劑之細胞分析
使細胞(HT1080或U87MG)在T125燒瓶中於含有10% FBS、1×青黴素/鏈黴素及500μg/mL G418(僅存在於U87MG細胞中)之DMEM中生長。其藉由胰蛋白酶收集且於具有含10% FBS之DMEM中以100微升/孔在5000個細胞/孔之密度下接種於96孔白底盤中。第1及12行中未置放細胞。細胞於5% CO2中在37℃下培育隔夜。次日，在2×最終濃度下配製測試化合物且將100ul添加至各細胞孔中。DMSO之最終濃度為0.2%且DMSO對照孔塗鋪在列G中。接著將各盤置放在培育箱中48小時。在48小時時，自各孔移除100ul培養基且藉由LC-MS分析2-HG濃度。將細胞盤放回培育箱中再持續24小時。在添加化合物後72小時，解凍且混合每盤10mL Promega Cell Titer Glo試劑。自培育箱移除細胞盤且使其平衡至室溫。接著將100ul Promega Cell Titer Glo試劑添加至具有培養基之各孔中。接著將細胞盤置放在回轉式震盪器上10分鐘，接著使其在室溫下靜置20分鐘。接著以積分時間500ms讀取該盤之發光。
上表2中闡述在此兩種細胞株中，各種式I化合物之2-HG產生抑制IC50(與對照物相比，將2HG產量降低50%之測試化合物濃度)。如表2中所用，「A」係指抑制2-HG產量之IC50 0.1μM；「B」係指抑制2-HG產量之IC50在0.1μM與0.5μM之間；「C」係指抑制2-HG產量之IC50在0.5 μM與1μM之間；「D」係指抑制2-HG產量之IC50在1μM與2μM之間。
實例C：式I化合物之代謝穩定性
可用以下分析測試式I化合物之代謝穩定性且可計算物種特異性肝微粒體(LM)提取率(Eh)：
1. 緩衝液A：1.0L含有1.0mM EDTA之0.1M磷酸二氫鉀緩衝液；緩衝液B：1.0L含有1.0mM EDTA之0.1M磷酸氫二鉀緩衝液；緩衝液C：0.1M磷酸鉀緩衝液、1.0mM EDTA(pH 7.4)，藉由用緩衝液A滴定700mL緩衝液B，同時用pH計監測來達成。
2. 參考化合物(凱坦色林(Ketanserin))及測試化合物加標溶液(spiking solution)：500μM加標溶液：將10μL 10mM DMSO儲備溶液添加至190μL CAN中；徽粒體中之1.5μM加標溶液(0.75mg/mL)：將1.5μL 500μM加標溶液及18.75μL 20mg/mL肝微粒體添加至479.75μL緩衝液C中。
3. 藉由將NADPH溶解於緩衝液C中來製備NADPH儲備溶液(6mM)。
4. 將30μL 1.5X化合物/肝微粒體溶液分配於96孔盤中且立即添加135μL含有IS之ACN，隨後添加15uL緩衝液C以製備真正0分鐘樣品。
5. 將15μL NADPH儲備溶液(6mM)添加至指定為時刻30之孔中，且開始計時。
6. 在培育結束時(0分鐘)，將135μL含有內標柳胺酚 (Osalmid)之ACN添加至所有孔(30分鐘，及0分鐘)中。接著將15μL NADPH儲備溶液(6mM)添加至指定為時刻0之孔中。
7. 淬滅之後，在3220g下離心反應混合物10分鐘。
8. 將50μL上清液自各孔轉移至含有50μL超純水(Millipore)之96孔樣品盤中以便LC/MS分析。

Claims (18)

  1. 一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、同位素物或水合物，其中： R 1為視情況經取代之C 4-C 6碳環基；各R 2及R 3獨立地選自視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基；R 4為烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳烷基或視情況經取代之雜芳烷基；A環為具有0-1個選自N、O或S之其他雜原子之4-6員非芳環，其中A環視情況經一或兩個R 5基團取代；各R 5獨立地為鹵基；-CF 3；-CN；-OR 6；-N(R 6) 2；-C(O)C 1-C 4烷基；C 1-C 4鹵烷基；視情況經-OR 6或-N(R 6) 2取代之C 1-C 4烷基；視情況經鹵基、-OR 6或-N(R 6) 2取代之-O-C 1-C 4烷基；-SO 2N(R 6) 2；-SO 2(C 1-C 4烷基)；-NR 6SO 2R 6；視情況經一或兩個R 6基團取代之C 3-C 5碳環基；-O-(視情況經一或兩個R 6基團取代之C 3-C 6碳環基)；5-6員雜芳基；-C 1-C 4烷基-C(O)O-C 1-C 4烷基；或-C(O)O-C 1-C 4烷基；或各R 6獨立地為H或C 1-C 3烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：R 1為視情況經一至三個R 7基團取代之C 4-C 6碳環基； 各R 2及R 3獨立地選自芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基獨立地視情況經一至三個R 7基團取代；R 4為烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，其中該芳基、雜芳基、芳烷基及雜芳烷基各自獨立地視情況經一至三個R 7基團取代；A環為具有0-1個選自N、O或S之其他雜原子之4-6員非芳環，其中A環視情況經一或兩個R 5基團取代；各R 5及R 7獨立地為鹵基；-CF 3；-CN；-OR 6；-N(R 6) 2；-C(O)C 1-C 4烷基；C 1-C 4鹵烷基；視情況經-OR 6或-N(R 6) 2取代之C 1-C 4烷基；視情況經鹵基、-OR 6或-N(R 6) 2取代之-O-C 1-C 4烷基；-SO 2N(R 6) 2；-S(O)-C 1-4烷基；-SO 2(C 1-C 4烷基)；-NR 6SO 2R 6；視情況經一或兩個R 6基團取代之C 3-C 5碳環基；-P-(視情況經一或兩個R 6基團取代之C 3-C 6碳環基)；5-6員雜芳基；-C 1-C 4烷基-C(O)O-C 1-C 4烷基；或-C(O)O-C 1-C 4烷基；或各R 6獨立地為H或C 1-C 4烷基。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中各R 2及R 3獨立地為視情況經一至三個R 7基團取代之芳基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有式II-a， 其中R 10為CR 11或N；且R 11為-F、-SO 2NH 2、-SO 2CH 3、-S(O)CH 3、-CN、甲氧基、-OCH 2OH、-CH 2OH、-SO 2N(CH 3) 2、-SO 2NHCH 3、-NHSO 2CH 3、-CH 2CH 2OH、-N(CH 3) 2、第三丁基、環丙基、-C(OH)(CH 3) 2、-OCF 3、-OCHF 2、-O-環丙基、-1-甲基-環丙基或吡唑基。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R 1為視情況經一至兩個R 7基團取代之C 4或C 6環烷基且與R 1相關之R 7為鹵基。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中R 1為
  7. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中A環為： 、 、 或 ，其中 表 示A環與式之醯胺部分的連接且 表示A環與R 4之連接；且A環之各成員視情況經一或兩個R 5基團取代。
  8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中A環為：
  9. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中R 4為芳基或雜芳基，各芳基或雜芳基視情況經一至三個R 7基團取代。
  10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中R 4為： 或 ，其中R 4之各成員視情況經一或兩個R 7基團取代且各R 7獨立地為F、Cl、甲基、CF 3、 CN、Ome或N(R 6) 2。
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中R 4為： 、 或 ，其中R 100為H、甲基、Cl、CF 3、CN、OCH 3或N(R 6) 2且R 101為H、F或甲基。
  12. 一種化合物，其係選自表1中之任一化合物。
  13. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物；及醫藥學上可接受之載劑。
  14. 如申請專利範圍第13項之組合物，其進一步包含適用於治療癌症之第二治療劑。
  15. 一種治療特徵在於存在IDH1突變之癌症之方法，其中該IDH1突變導致酶在患者體內催化α-酮戊二酸鹽以NAPH依賴性方式還原成 R(-)-2-羥基戊二酸鹽之新能力，該方法包括向有需要之該患者投與如申請專利範圍第13項之組合物之步驟。
  16. 如申請專利範圍第15項之方法，其中該IDH1突變為IDH1 R132H或R132C突變。
  17. 如申請專利範圍第15項之方法，其中該癌症係選自患者之神經膠質瘤(或神經膠質母細胞瘤)、急性骨髓性白血病、黑素瘤(melanoma)、非小細胞肺癌(NSCLC)、 膽管癌(cholangiocarcinomas)、軟骨肉瘤、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓增生性贅瘤(MPN)、結腸癌。
  18. 如申請專利範圍第17項之方法，其進一步包括向有需要之該患者投與適用於治療癌症之第二治療劑。
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