JP2017101067A - 治療上活性な化合物およびそれらの使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年1月19日出願の国際出願第PCT/CN2012/070601号の優先権を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
al.,J.BIOL.Chem.274:30527−30533(1999)、Wiemann et al.,Genome Res.11:422−435(2001)、The MGC Project Team,Genome Res.14:2121−2127(2004)、Lubec et al.,UniProtKBに提出(2008年12月)、Kullmann et al.,EMBL/GenBank/DDBJデータベースに提出(1996年6月)、およびSjoeblom et al.,Science 314:268−274(2006)にも記載されている。
イソクエン酸塩+NAD+(NADP+)→α−KG+CO2+NADH(NADPH)+H+。
したがって、変異体IDH1およびその新活性の阻害は、癌の潜在的な治療処置である。それ故に、αヒドロキシル新活性を有するIDH1の阻害剤の継続的な必要性が存在する。
R1は、任意に置換されたC4〜C6カルボシクリルであるか、
各R2およびR3は、独立して、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールから選択されるか、
R4は、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであるか、
環Aは、N、O、またはSから選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する4〜6員の非芳香族環であって、環Aは、1または2個のR5基で任意に置換されるか、
各R5は、独立して、ハロ;−CF3;−CN;−OR6;−N(R6)2;−C(O)C1〜C4アルキル;C1〜C4ハロアルキル;−OR6または−N(R6)2で任意に置換されたC1〜C4アルキル;ハロ、−OR6、または−N(R6)2で任意に置換された−O−C1〜C4アルキル;−SO2N(R6)2;−SO2(C1〜C4アルキル);−NR6SO2R6;1または2個のR6基で任意に置換されたC3〜C5カルボシクリル;1または2個のR6基で任意に置換された−O−(C3〜C6カルボシクリル);5〜6員のヘテロアリール;−C1〜C4アルキル−C(O)O−C1〜C4アルキル;または−C(O)O−C1〜C4アルキルであるか、あるいは
各R6は、独立して、HまたはC1〜C3アルキルである。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体、もしくは水和物であって、式中、
R1が、任意に置換されたC4〜C6カルボシクリルであるか、
各R2およびR3が、独立して、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールから選択されるか、
R4が、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであるか、
環Aが、N、O、またはSから選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する4〜6員の非芳香族環であり、環Aが、1または2個のR5基で任意に置換されるか、
各R5が、独立して、ハロ;−CF3;−CN;−OR6;−N(R6)2;−C(O)C1〜C4アルキル;C1〜C4ハロアルキル;−OR6または−N(R6)2で任意に置換されたC1〜C4アルキル;ハロ、−OR6、または−N(R6)2で任意に置換された−O−C1〜C4アルキル;−SO2N(R6)2;−SO2(C1〜C4アルキル);−NR6SO2R6;1または2個のR6基で任意に置換されたC3〜C5カルボシクリル;1または2個のR6基で任意に置換された−O−(C3〜C6カルボシクリル);5〜6員のヘテロアリール;−C1〜C4アルキル−C(O)O−C1〜C4アルキル;または−C(O)O−C1〜C4アルキルであるか、あるいは
各R6が、独立して、HまたはC1〜C3アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体、もしくは水和物。
(項目2)
R1が、1〜3個のR7基で任意に置換されたC4〜C6カルボシクリルであるか、
各R2およびR3が、独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され、前記アリールまたはヘテロアリールが、独立して、1〜3個のR7基で任意に置換されるか、
R4が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、前記アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルが、それぞれ独立して、1〜3個のR7基で任意に置換されるか、
環Aが、N、O、またはSから選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する4〜6員の非芳香族環であり、環Aが、1または2個のR5基で任意に置換されるか、
各R5およびR7が、独立して、ハロ;−CF3;−CN;−OR6;−N(R6)2;−C(O)C1〜C4アルキル;C1〜C4ハロアルキル;−OR6または−N(R6)2で任意に置換されたC1〜C4アルキル;ハロ、−OR6、または−N(R6)2で任意に置換された−O−C1〜C4アルキル;−SO2N(R6)2;−S(O)−C1〜4アルキル;−SO2(C1〜C4アルキル);−NR6SO2R6;1または2個のR6基で任意に置換されたC3〜C5カルボシクリル;−O−(1または2個のR6基で任意に置換されたC3〜C6カルボシクリル);5〜6員のヘテロアリール;−C1〜C4アルキル−C(O)O−C1〜C4アルキル;または−C(O)O−C1〜C4アルキルであるか、あるいは
各R6が、独立して、HまたはC1〜C4アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
各R2およびR3が、独立して、1〜3個のR7基で任意に置換されたアリールである、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
式II−aを有し、
式中、R10が、CR11またはNであり、R11が、−F、−SO2NH2、−SO2CH3、−S(O)CH3、−CN、メトキシ、−OCH2OH、−CH2OH、−SO2N(CH3)2、−SO2NHCH3、−NHSO2CH3、−CH2CH2OH、−N(CH3)2、t−ブチル、シクロプロピル、−C(OH)(CH3)2、−OCF3、−OCHF2、−O−シクロプロピル、−1−メチル−シクロプロピル、またはピラゾリルである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
R1が、1つまたは2個のR7基で任意に置換されたC4またはC6シクロアルキルシクロアルキルであり、R1と関連付けられるR7が、ハロである、項目1〜4のうちのいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
R1が、
である、項目5に記載の化合物。
(項目7)
環Aが、
であり、式中、
が、式のアミド部分への環Aの結合を示し、
が、R4への環Aの結合を示し、環Aの各構成員が、1つまたは2個のR5基で任意に置換される、項目5に記載の化合物。
(項目8)
環Aが、
である、項目7に記載の化合物。
(項目9)
R4が、アリールまたはヘテロアリールであり、各アリールまたはヘテロアリールが、1〜3個のR7基で任意に置換される、項目7に記載の化合物。
(項目10)
R4が、
であり、式中、R4の各構成員が、1つまたは2個のR7基で任意に置換され、各R7が、独立して、F、Cl、メチル、CF3、CN、OMe、またはN(R6)2である、項目9に記載の化合物。
(項目11)
R4が、
であり、式中、R100が、H、メチル、Cl、CF3、CN、OCH3、またはN(R6)2であり、R101が、H、F、またはメチルである、項目10に記載の化合物。
(項目12)
表1の化合物のうちのいずれか1つから選択される、化合物。
(項目13)
項目1〜12のうちのいずれか1項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
(項目14)
癌の治療に有用な第2の治療薬をさらに含む、項目13に記載の組成物。
(項目15)
IDH1変異の存在を特徴とする癌を治療する方法であって、前記IDH1変異が、前記酵素が患者においてα−ケトグルタル酸塩のR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸塩へのNAPH依存性還元を触媒する、新たな能力をもたらし、治療を必要とする前記患者に項目13に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目16)
前記IDH1変異が、IDH1 R132HまたはR132C変異である、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記癌が、前記患者における神経膠腫(神経膠芽腫)、急性骨髄性白血病、黒色腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、結腸癌から選択される、項目15に記載の方法。
(項目18)
治療を必要とする前記患者に、前記癌の治療に有用な第2の治療薬を投与することをさらに含む、項目17に記載の方法。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、任意のフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素のラジカルを指す。
式Iを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、同位体、もしくは水和物が提供され、式中、
R1は、任意に置換されたC4〜C6カルボシクリルであるか、
各R2およびR3は、独立して、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールから選択されるか、
R4は、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであるか、
環Aは、N、O、またはSから選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する4〜6員の非芳香族環であり、環Aは、1または2個のR5基で任意に置換されるか、
各R5は、独立して、ハロ;−CF3;−CN;−OR6;−N(R6)2;−C(O)C1〜C4アルキル;C1〜C4ハロアルキル;−OR6または−N(R6)2で任意に置換されたC1〜C4アルキル;ハロ、−OR6、または−N(R6)2で任意に置換された−O−C1〜C4アルキル;−SO2N(R6)2;−SO2(C1〜C4アルキル);−NR6SO2R6;1または2個のR6基で任意に置換されたC3〜C5カルボシクリル;1または2個のR6基で任意に置換された−O−(C3〜C6カルボシクリル);5〜6員のヘテロアリール;−C1〜C4アルキル−C(O)O−C1〜C4アルキル;または−C(O)O−C1〜C4アルキルであるか、あるいは
各R6は、独立して、HまたはC1〜C3アルキルである。
R1は、任意に置換されたC4〜C6カルボシクリルであるか、
各R2およびR3は、独立して、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールから選択されるか、
R4は、アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであるか、
環Aは、N、O、またはSから選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する4〜6員の非芳香族環であり、環Aは、1または2個のR5基で任意に置換されるか、
各R5は、独立して、ハロ、−CF3、−CN、−OR6、−N(R6)2、−C(O)CH3;C1〜C3ハロアルキル、−OR6または−N(R6)2で任意に置換されたC1〜C3アルキルであるか、あるいは
各R6は、独立してHまたはC1〜C3アルキルである。
R1は、1〜3個のR7基で任意に置換されたC4〜C6カルボシクリルであるか、
各R2およびR3は、独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され、該アリールまたはヘテロアリールは、独立して、1〜3個のR7基で任意に置換されるか、
R4は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、該アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルは、それぞれ独立して、1〜3個のR7基で任意に置換されるか、
環Aは、N、O、またはSから選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する4〜6員の非芳香族環であり、環Aは、1または2個のR5基で任意に置換されるか、
各R5およびR7は、独立して、ハロ;−CF3;−CN;−OR6;−N(R6)2;−C(O)C1〜C4アルキル;C1〜C4ハロアルキル;−OR6または−N(R6)2で任意に置換されたC1〜C4アルキル;ハロ、−OR6、または−N(R6)2で任意に置換された−O−C1〜C4アルキル;−SO2N(R6)2;−SO2(C1〜C4アルキル);−S(O)−C1〜4アルキル、−NR6SO2R6;1または2個のR6基で任意に置換されたC3〜C5カルボシクリル;1または2個のR6基で任意に置換された−O−(C3〜C6カルボシクリル);5〜6員のヘテロアリール;−C1〜C4アルキル−C(O)O−C1〜C4アルキル;または−C(O)O−C1〜C4アルキルであるか、あるいは
各R6は、独立して、HまたはC1〜C4アルキルである。
R1は、1〜3個のR7基で任意に置換されたC4〜C6カルボシクリルであるか、
各R2およびR3は、独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され、該アリールまたはヘテロアリールは、独立して、1〜3個のR7基で任意に置換されるか、
R4は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、該アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルは、それぞれ独立して、1〜3個のR7基で任意に置換されるか、
環Aは、N、O、またはSから選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する4〜6員の非芳香族環であり、環Aは、1または2個のR5基で任意に置換されるか、
各R5およびR7は、独立して、ハロ、−CF3、−CN、−OR6、−N(R6)2、−C(O)CH3;C1〜C3ハロアルキル、−OR6または−N(R6)2で任意に置換されたC1〜C3アルキルであるか、あるいは
各R6は、独立して、HまたはC1〜C3アルキルである。
である。
この実施形態のさらに別の態様では、R1は、
である。
であり、式中、R4の各要素は、1または2個のR7基で任意に置換され、各R7は、独立して、F、Cl、メチル、CF3、CN、OMe、またはN(R6)2である。この実施形態のさらに別の態様では、R4は、
であり、式中、各R100は、独立して、H、メチル、F、Cl、CF3、CN、OCH3、またはN(R6)2である。この実施形態のさらに別の態様では、R4は、
であり、式中、R100は、H、メチル、F、Cl、CF3、CN、OCH3、またはN(R6)2である。さらに別の実施形態では、R4は、
であり、式中、R100は、H、メチル、Cl、CF3、CN、OCH3、またはN(R6)2であり、R101は、H、F、またはメチルである。
別の実施形態では、環Aは、
であり、式中、
は、環Aの式のアミド部分への結合を示し、
は、環AのR4への結合を示し、環Aの各要素は、1または2個のR5基で任意に置換される。別の実施形態では、環Aは、
であり、式中、
は、環Aの式のアミド部分への結合を示し、
は、環AのR4への結合を示し、環Aの各要素は、1または2個のR5基で任意に置換される。この実施形態の一態様では、各R5は、独立して、ハロ;−OR6;−C(O)C1〜C4アルキル;−OR6で任意に置換されたC1〜C4アルキル;1または2個のR6基で任意に置換された−C3〜C5カルボシクリル;−C1〜C4アルキル−C(O)O−C1〜C4アルキル;または−C(O)O−C1〜C4アルキルである。この実施形態の一態様では、各R5は、独立して、−OH、−F、−CH2CH2OH、−CH2C(O)OCH2CH3、−C(O)O−t−ブチル、シクロプロピル、メチル、または−C(O)CH3である。この実施形態の一態様では、各R5は、独立して、メチルまたは−C(O)CH3である。
この実施形態の別の態様では、環Aは、
である。
この実施形態の別の態様では、環Aは、
である。
R1は、
であり、
R4は、
であり、式中、R100は、H、メチル、Cl、CF3、CN、OCH3、またはN(R6)2であり、R101は、H、F、またはメチルであり、
環Aは、
である。
と反応させることを含み、式中、R4’は、HまたはR4であり、R1、R2、R3、R4、および環Aは、式Iまたは本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかに定義されるとおりである。前述の方法の一態様では、R4はアルキルである。
と反応させて、
を得ることと、(2)
をR4−ハロゲン化物と反応させて、
を得ることと、を含み、
式中、R4は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、R1、R2、R3、R4、および環Aは、式Iまたは本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかに定義されるとおりである。前述の方法の一態様では、R4は、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ独立して、1〜3個のR7基で置換される。前述の方法の別の態様では、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、および環Aは、本明細書における実施形態のうちのいずれかに定義されるとおりである。
形成され得る。適切な無機カチオンの例としては、Na+およびK+等のアルカリ金属イオン、Ca2+およびMg2+等のアルカリ土類カチオン、およびAl3+等の他のカチオンが挙げられるが、これらに限定されない。適切な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン(すなわち、NH4 +)および置換アンモニウムイオン(例えば、NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにリシンおよびアルギニン等のアミノ酸に由来するものである。一般的な第4級アンモニウムの例は、N(CH3)4 +である。
本明細書に記載の方法において用いられる化合物は、対象に投与される前に、薬学的に許容される担体またはアジュバントと一緒に、薬学的に許容される組成物に製剤され得る。別の実施形態では、そのような薬学的に許容される組成物は、本明細書に記載のものを含む、疾患または疾患症状の調節を達成するために有効な量のさらなる治療薬をさらに含む。
本発明の組成物が、本明細書において説明される式の化合物および1つ以上のさらなる治療薬剤または予防薬剤の組合せを含む場合、化合物およびさらなる薬剤の両方が、単剤治療計画において通常投与される用量の約1%から100%の間、より好ましくは約5%から95%の間の用量レベルで存在するべきである。さらなる薬剤は、複数投薬計画の一部として、本発明の化合物とは別個に投与され得る。代替として、それらの薬剤は、単一組成物として本発明の化合物とともに混合された、単回投薬形態の一部であってもよい。
変異体IDH1またはIDH2活性を阻害するための方法が提供され、治療を必要とする対象を、構造式I、II、II−a、II−a−1、II−b、もしくはII−b−1の化合物(その互変異性体および/または同位体を含む)、または本明細書の実施形態のうちのいずれか1つに記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。一実施形態では、治療される癌は、IDH1またはIDH2の変異対立遺伝子を特徴とし、このIDH1またはIDH2変異は、対象において、酵素がα−ケトグルタル酸塩のR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸塩へのNAPH依存性還元を触媒する、新たな能力をもたらす。この実施形態の一態様では、変異体IDH1は、R132X変異を有する。この実施形態の一態様では、R132X変異は、R132H、R132C、R132L、R132V、R132S、およびR132Gから選択される。別の態様では、R132X変異は、R132HまたはR132Cである。さらに別の態様では、R132X変異は、R132Hである。
表2 ある癌と関連付けられるIDH変異
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、治療を必要とする対象に、第2の治療、例えば、さらなる癌治療薬またはさらなる癌治療を共投与するさらなるステップを含む。例示のさらなる癌治療としては、例えば、化学療法、標的治療、抗体治療、免疫治療、およびホルモン治療が挙げられる。さらなる癌治療としては、例えば、手術および放射線治療が挙げられる。これらの治療のそれぞれの例は、以下に提供される。
DCM=ジクロロメタン TEA=トリエチルアミンDPPA=ジフェニルホスホリルアジド TFA=トリフルオロ酢酸DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン TFAA=トリフルオロ酢酸無水物
方法A:
ステップA:Tert−ブチル3−オキソシクロブチルカルバミン酸塩。無水DCM(60mL)中の3−オキソシクロブタンカルボン酸(10g、88mmol)溶液に、0℃でSOCl2(20mL)を滴加した。混合液を1.5時間加熱還流した後、真空で蒸発させた。得られた混合液を2回トルエン(2×8mL)で共蒸発させ、残渣をアセトン(30mL)に溶解し、続いてH2O(35mL)中のNaN3(12g、185.0mmol)溶液を0℃で滴加した。添加後、混合液をさらに1時間攪拌し、次いで氷(110g)で反応停止処理をした。得られた混合液をEt2O(2×100mL)で抽出した。複合有機層を塩水で洗浄し、無水Mg2SO4上で乾燥させて、約15mL溶液に濃縮した。トルエン(2×30mL)を残渣に添加し、混合液を2回共蒸発させてEt2Oを除去した(爆発を避けるために毎回約30mL溶液を残した)。N2の発生が停止するまで、得られたトルエン溶液を90℃に加熱した。次に、40mLのt−BuOHを反応混合液に添加し、得られた混合液を一晩90℃で攪拌した。混合液を冷却して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル/EtOAc(V:V、7:1〜5:1)を溶離液として使用して精製し、所望の生成物を白色固体として得た。MS:186.1(M+1)+。
ステップA:ベンジル3−オキソシクロブタンカルボン酸塩。アセトン(50mL)中の3−オキソシクロブタンカルボン酸(5g、44mmol)、カルボン酸カリウム(12g、88mmol)、および臭化ベンジル(11.2g、66mmol)混合液を、16時間還流した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水とに分割した。複合有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、100%ヘキサンから96%ヘキサン/EtOAcの勾配で溶離して、所望の化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45−7.27(m,5H)、5.19(s,2H)、3.55−3.36(m,2H)、3.33−3.11(m,3H)。
ステップA:Tert−ブチル3−ヒドロキシシクロブチルカルバミン酸塩。EtOH(20mL)中のtert−ブチル3−オキソシクロブチルカルバミン酸塩(2g、10.8mmol、2当量)溶液に、NaBH4(204mg、1当量)を0℃で添加した。次いで、混合液を室温まで加温し、30分間攪拌した。混合液を真空で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル/EtOAc(V:V、2:1 純粋なEtOAcに対して)を溶離剤として使用して精製し、所望の生成物を白色固体として得た。MS:188.1(M+1)+。
ステップA:Tert−ブチル4−ヒドロキシシクロヘキシルカルバミン酸塩。THF(230mL)中の4−アミノシクロヘキサノール(23g、0.2mol)およびEt3N(60g、0.6mol)溶液に、(Boc)2O(87g、0.4mol)を添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc(3×200mL)で抽出した。複合有機層を水(2×200mL)および塩水(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル上でDCM/MeOH(V:V、20:1)を使用して精製し、所望の生成物を白色固体として得た。MS:216.2(M+1)+。
NMR(400MHz,CD3OD):δ4.89(s,2H)、3.32−3.26(m,1H)、2.14−2.01(m,4H)、2.02−1.85(m,2H)、1.74−1.65(m,2H)。MS:136.1(M+1)+。
ステップA:2−(3−ニトロフェノキシ)エタノール。MeCN(12mL)中の3−ニトロフェノール(1g、7.2mmol)、2−ブロモエタノール(1.2g、9.6mmol)、およびK2CO3(2g、14.4mmol)懸濁液を、90℃で一晩攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、生成物の第1のバッチを得た。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物の別のバッチを黄色固体として得た。
ステップA:Tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−lH−ピラゾール−1−カルボン酸塩。
DMF(1.0mL)中の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(500mg、2.57mmol)、および(Boc)2O(672mg、3.08mmol)溶液に、DMAP(63mg、0.52mmol)を一度に添加した。混合液を室温で一晩攪拌した後、EtOAcと飽和水性NH4Clとに分割した。有機層を分離し、塩水で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。
ステップA:エチル3−(ジベンジルアミノ)安息香酸2。CH3CN(30mL)中のエチル3−アミノ安息香酸塩(2g、0.012mmol)およびEt3N(5.26mL、0.036mmol)溶液に、BnBr(4.32mL、0.036mmol)を一度に添加した。反応混合液を18時間加熱還流した後、室温に冷却した。この混合液を濃縮して真空で乾燥させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1、溶離液として)によって精製し、所望の生成物を白色固体として得た。MS:346.1(M+1)+。
ステップA.メチル3−フルオロ−5−ニトロ安息香酸塩。塩化チオニル(488mg、4.1mmol)を、無水メタノール(10mL)中の3−フルオロ−5−ニトロ安息香酸(500mg、2.7mmol)溶液に0℃で窒素雰囲気下、滴加した。この反応液を室温まで加温し、6時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮して、対応する塩酸メチルエステルをろう状固体として得て、これを次のステップに直接使用した。MS:200(M+1)+。
ステップA.エチル3−(ジベンジルアミノ)安息香酸塩。CH3CN(30mL)中のエチル3−アミノ安息香酸塩(2g、0.012mmol)およびEt3N(5.26mL、0.036mmol)溶液に、BnBr(4.32mL、0.036mmol)を一度に添加した。この反応混合液を18時間加熱還流し、室温に冷却した。混合液を真空で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を白色固体として得た。MS:346.1(M+1)+。
ステップA.(3−フルオロ−5−ニトロフェニル)(メチル)硫酸塩。3−フルオロ−5−ニトロアニリン(200mg、1.28mmol)、1,2−ジメチル硫酸塩(121mg、1.29mmol)、およびCH3CN(3mL)の溶液を30℃で攪拌した。純イソアミル亜硝酸塩(150mg、1.28mmol)を、シリンジを介して5分間かけて緩徐に添加した。反応混合液を10分間かけて緩徐に加熱還流し、N2の発生が停止するまで(30〜60分)穏やかな還流で維持した。この反応混合液を冷却し、溶媒を真空で除去して暗色油を得た。得られた油をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物として薄黄色固体として得た。
(S)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−4−カルボン酸の調製のための一般手順
(S)−2−アミノ−4−ヒドロキシブタン酸(10g、84.0mmol)および250mLの水性NaOH(2mol/L、20.4g、510mmol)の混合液を0℃で、ジオキサン(125mLジオキサン中25.3g)中のトリホスゲン溶液に1時間かけて滴加した。内部温度は、添加中5℃以下に維持した。次いで、混合液を室温で2日間攪拌した。次いで、反応混合液を真空で濃縮し、続いて200mLのCH3CNを添加した。次いで、得られた混合液を60℃に加熱し、0.5時間激しく攪拌した。熱い混合液を速やかに濾過した。次いで、濾液を100mLに濃縮し、所望の生成物を沈殿させた。粗製生物を濾過によって回収し、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。MS:146.0(M+1)+。
ステップA:(S)−3−アミノ−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸。MeCN(20mL)、EtOAc(20mL)、およびH2O(10mL)中の(S)−4−アミノ−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−4−オキソブタン酸(3g、11.3mmol)混合液に、PIAD(4.38g、13.5mmol)を一度に添加した。反応混合液を室温で一晩攪拌した。得られた混合液を濾過し、濾液を真空で濃縮して所望の生成物を得た。MS:239.1(M+1)+。
ステップA:2−ヒドロキシ−4−カルボキシアルデヒドオキシム。2−ヒドロキシ−4−メチルピリミジン塩酸塩(25.0g、171mmol)および硝酸ナトリウム(17.7mg、260mmol)を200mLの50%酢酸に0℃で緩徐に添加した。反応混合液を室温で3時間攪拌した。得られた懸濁液および固体を濾過し、水で洗浄して所望の生成物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.42(s,1H)、11.89(s,1H)、7.92(d,J=6.4Hz,1H)、7.75(s,1H)、6.43(d,J=6.4Hz,1H)。MS:140.0(M+1)+。
UGI反応のための一般手順:
MeOH(8mL)中のアルデヒド(3.5mmol)およびアニリン(3.5mmol)混合液を室温で30分間攪拌した。次いで、酸(3.5mmol)を添加し、反応混合液をさらに30分間攪拌し、続いてイソシアニド(3.5mmol)を添加した。次いで、得られた混合液を室温で一晩攪拌し、H2Oで反応停止処理をした。得られた混合液をEtOAcとH2Oとに分割した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた後、濃縮した。得られた残渣を標準方法によって精製し、所望の生成物を得た。
ブッフバルト反応のための一般手順:
1,4−ジオキサン(10mL)中のアミン(0.30mmol)、臭化アリール(0.30mmol)、Cs2CO3(129mg、0.39mmol)、Pd2(dba)3(18mg、0.02mmol)、およびキサント−フォス(9.4mg、0.02mmol)混合液を、N2下、80℃で一晩攪拌した。濾過後、濾液を真空で濃縮し、残渣を標準方法によって精製して所望の生成物を得た。
化合物2を以下のプロトコルを用いて以下のスキームに従い調製した。
ステップA:(S)−メチル1−メチル−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸塩。DMF(50mL)中の(S)−5−オキソピロ−リジン−2−カルボン酸(5.0g、38.8mmol)混合物に、無水K2CO3(16g、116mmol)およびヨードメタン(16.4g、116mmol)を室温で添加した。得られた混合液を40℃まで加温し、24時間攪拌して、真空で濃縮した。残渣をEtOAc(80mL)で沈殿させて濾過した。フィルターケーキをEtOAc(2×10mL)で洗浄した。複合濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製し、所望の生成物を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ4.18−4.11(m,1H)、3.70(s,3H)、2.87(s,3H)、2.56−2.29(m,3H)、2.16−2.04(m,1H)。MS:158.1(M+1)+。
化合物3および4を以下のプロトコルを用いて以下のスキームに従い調製した。
化合物4
ステップA.(S)−N−(1−(2−クロロフェニル)−2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロ−フェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド。3−フルオロアニリン(86mg、0.78mmol)、2−クロロベンズアルデヒド(109mg、0.78mmol)、(S)−5−オキソピロリジン−2−カルボン酸(100mg、0.78mmol)、および1,1−ジフルオロ−4−イソシアノシクロヘキサン(135mg、0.91mmol)を、UGI反応で使用し、所望の生成物を得た。MS:508.1(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロ−フェニル)−5−オキソ−1−(ピリミジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキシアミド。化合物4 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.71(d,J=4.8Hz,2H)、7.75(m,1H)、7.33(m,2H)、7.18(m,1H)、7.09−6.87(m,5H)、6.47(s,1H)、5.61(d,J=7.6Hz,1H)、4.86(d,J=6.6Hz,1H)、3.98(m,1H)、3.01−2.84(m,2H)、2.58(m,1H)、2.30−2.20(m,1H)、1.93(m,7H)、1.47(m,2H);MS:586.2(M+1)+。
(S)−N−((R)−1−(2−クロロフェニル)−2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−1−(ピリミジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキシアミド。化合物3。1H
NMR(400MHz,CDCI3):δ8.75(dd,J=4.8,2.0Hz,2H)、7.40(d,J=7.8Hz,1H)、7.23(s,3H)、7.08(dt,J=11.3,6.3Hz,3H)、6.99(d,J=3.7Hz,1H)、6.27(s,1H)、6.13−5.92(m,1H)、5.02(m,1H)、4.76(m,1H)、3.92(m,1H)、2.88(m,1H)、2.67−2.46(m,1H)、2.44−2.19(m,2H)、2.00(m,8H)。MS:586.1(M+1)+。
化合物6
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.75(d,J=4.8Hz,2H)、7.35(m,3H)、7.25−6.81(m,5H)、6.28(s,1H)、5.84(d,J=7.5Hz,1H)、4.76(m,1H)、3.98−3.59(m,1H)、2.92(m,1H)、2.58(m,1H)、2.35−2.20(m,1H)、2.07(m,1H)、1.83(m,2H)、1.57(m,4H)、1.46−1.17(m,4H)。MS:550.2(M+1)+。
化合物7
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.73(m,2H)、7.80(s,1H)、7.35(s,1H)、7.23−6.72(m,6H)、6.47(s,1H)、5.49(d,J=7.7Hz,1H)、4.87(d,J=6.6Hz,1H)、4.74−4.42(m,1H)、3.86(d,J=8.0Hz,1H)、3.19−2.77(m,1H)、2.56(m,1H)、2.44−2.21(m,1H)、2.13−1.73(m,4H)、1.60(s,2H)、1.26(m,4H)。MS:550.2(M+1)+。
化合物49
1H NMR(400MHz,CDCI3):δ8.69(s,2H)、7.76(s,1H)、7.49−6.68(m,7H)、6.44(s,1H)、6.19(s,1H)、4.93(m,3H)、2.23(m,8H)。MS:540.1(M+1)+。
化合物51
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.81(d,J=4.9Hz,1H)、8.66(d,J=2.7Hz,1H)、8.04−7.79(m,1H)、7.49−7.31(m,1H)、7.13−6.92(m,6H)、6.60(m,1H)、6.25−5.95(m,1H)、5.68(m,1H)、4.73(dd,J=16.0,6.9Hz,1H)、4.39(m,1H),2.98(m,3H)、2.53(m,4H)、2.14−1.93(m,1H)。MS:592.1(M+1)+。
化合物5
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.46−8.32(m,1.7H)、7.78−7.61(m,1.5H)、7.39(m,1.5H)、7.23(m,1.6H)、7.13−6.88(m,4H)、6.40(m,1H)、6.11(m,1H)、5.01−4.77(m,1H)、4.26(m,1H)、3.51(d,J=5.5Hz,0.3H)、3.13−2.75(m,3H)、2.61−2.22(m,3H)、2.17−1.90(m,1H)。MS:557.1(M+1)+。
化合物10
1H NMR(400MHz,CDCI3):δ8.56(m,2H)、8.16(s,1.3H)、7.74(s,1H)、7.36(s,2.6H)、7.19(s,1H)、7.12−6.82(m,3H)、6.52(m,2H)、6.19(m,1H)、4.65−4.48(m,1H)、4.26(m,1.3H)、3.90−3.82(m,0.3H)、2.87(m,3H)、2.64−1.98(m,6H)。MS:557.1(M+1)+。
化合物41
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(m,1H)、7.65(m,2H)、7.44−7.30(m,2H)、7.03(m,6H)、6.51(m,1H)、6.36(s,1H)、5.12(d,J=6.3Hz,1H)、4.33(s,1H)、3.97(s,3H)、3.10−2.63(m,3H)、2.60−2.00(m,5H)。MS:587.1(M+1)+。
化合物26
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(m,1H)、8.05(t,J=8.6Hz,1H)、7.69(s,1H)、7.45−7.30(m,1H)、7.25−6.78(m,6H)、6.38(m,2H)、4.88(m,1H)、4.33(s,1H)、3.89(s,3H)、3.11−2.72(m,3H)、2.66−2.29(m,3H)、2.23−1.86(m,2H)。MS:587.1(M+1)+。
化合物17
1H NMR(400MHz,CDCI3):δ7.93(m,1H)、7.56(m,2H)、7.21(m,3H)、7.10−6.87(m,3H)、6.42(m,3H)、5.04(m,1H)、4.25(m,1H)、3.97(d,J=6.1Hz,3H)、3.10−2.69(m,3H)、2.60−2.15(m,4H)、2.12−1.87(m,1H)。MS:587.2(M+1)+。
化合物28
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.19(m,1H)、7.79−7.33(m,3H)、7.28−7.06(m,4H)、7.06−6.83(m,4H)、6.47−6.32(m,2H)、5.09−4.91(m,1H)、4.25(m,1H)、3.09−2.60(m,4H)、2.57(s,3H)、2.53−1.99(m,5H)。MS:571.0(M+1)+。
化合物21
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.26(d,J=8.5Hz,1H)、8.15(s,1H)、7.64(s,1H)、7.48(m,1H)、7.32(d,J=7.5Hz,1H)、7.14(m,2H)、7.04−6.83(m,3H)、6.40(s,1H)、6.04(s,1H)、4.89(m,1H)、4.31(s,1H)、2.89(m,3H)、2.48(m,2H)、2.40−2.27(m,3H)、2.26−1.84(m,3H)。MS:571.2(M+1)+。
化合物27
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.30−8.15(m,2H)、7.68(s,1H)、7.38(m,1H)、7.24−6.85(m,6H)、6.46−6.16(m,2H)、4.94(d,J=6.0Hz,1H)、4.32(s,1H)、3.10−2.74(m,3H)、2.60−2.43(m,2H)、2.36(m,4H)、2.23−1.91(m,2H)。MS:571.2(M+1)+。
化合物15
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.17(d,J=8.3Hz,1H)、7.56(m,2H)、7.25−6.96(m,5H)、6.89(m,2H)、6.42(s,1H)、6.21(s,1H)、5.12−4.96(m,1H)、4.31(m,1H)、3.14−2.74(m,3H)、2.55(s,3H)、2.51−2.28(m,3H)、2.20(m,1H)、2.05−1.87(m,1H)。MS:571.2(M+1)+。
化合物25
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.72(m,1H)、7.88(m,1H)、7.65(s,1H)、7.57−7.30(m,2H)、7.23−7.09(m,2H)、7.02(s,2H)、6.96−6.83(m,1H)、6.44(s,1H)、6.05(d,J=6.5Hz,1H)、5.31−4.93(m,1H)、4.33(s,1H)、3.02(m,2H)、2.86(m,1H)、2.63−2.45(m,2H)、2.44−2.23(m,2H)、2.01(m,1H)。MS:625.1(M+1)+。
化合物31
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.91−8.34(m,2H)、8.03(s,1H)、7.79−7.34(m,3H)、7.22−6.75(m,5H)、6.46(s,1H)、6.02(d,J=6.5Hz,1H)、4.95(dd,J=9.4,3.1Hz,1H)、4.35(s,1H)、3.13−2.76(m,3H)、2.68−1.83(m,5H)。MS:625.1(M+1)+。
化合物39
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.65(d,J=23.6Hz,2H)、7.87(s,1H)、7.59−7.29(m,3H)、7.26−6.71(m,5H)、6.59(s,1H)、6.28(s,1H)、4.83(d,J=8.2Hz,1H)、4.12(s,1H)、3.10−2.62(m,3H)、2.56(m,1H)、2.36−1.84(m,4H)。MS:625.1(M+1)+。
化合物40
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.74(s,1H)、8.53(s,1H)、7.71(s,1H)、7.31(d,J=8.3Hz,1H)、7.25−6.80(m,6H)、6.44(s,1H)、6.08(s,1H)、4.95(m,1H)、4.35(s,1H)、3.15−2.76(m,3H)、2.66−2.17(m,4H)、2.03(s,1H)。MS:625.1(M+1)+。
化合物11
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.29(dd,J=8.1,2.0Hz,1H)、7.74(m,2H)、7.31(m,2H)、7.22−7.12(m,2H)、7.00(s,2H)、6.93(m,1H)、6.67(dd,J=7.9,2.4Hz,1H)、6.46(m,1H)、6.06(m,1H)、4.86(m,1H)、4.35(m,1H)、2.93(m,3H)、2.59−2.39(m,2H)、2.23(m,1H)、2.02(m,1H)。MS:575.1(M+1)+。
化合物29
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.40(m,1H)、8.24(m,1H)、7.71(d,J=7.7Hz,1H)、7.49−7.30(m,2H)、7.28−7.21(m,1H)、7.12(m,2H)、7.04−6.88(m,3H)、6.67(m,1H)、6.42(s,2H)、4.90(m,1H)、4.27(m,1H)、3.07−2.76(m,3H)、2.58−2.29(m,3H)。MS:575.0(M+1)+。
化合物12
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27(m,1H)、7.64−7.30(m,3H)、7.27−6.62(m,7H)、6.47−6.30(m,1H)、6.28−6.07(m,1H)、5.00−4.55(m,1H)、4.26(m,1H)、3.12−2.67(m,3H)、2.65−2.36(m,3H)、2.22(m,2H)。MS:575.1(M+1)+。
化合物34
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.37(t,J=8.9Hz,1H)、7.63(m,2H)、7.49−6.84(m,8H)、6.44(s,1H)、5.94(m,1H)、5.07−4.74(m,1H)、4.25(d,J=51.6Hz,1H)、3.10−2.67(m,3H)、2.63−1.85(m,5H)、1.25(s,1H)。MS:591.1(M+1)+。
化合物35
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.38(d,J=8.2Hz,1H)、7.86−7.34(m,4H)、7.25−6.79(m,6H)、6.46(s,1H)、5.99(s,1H)、4.95(d,J=9.2Hz,1H)、4.34(s,1H)、3.12−2.70(m,3H)、2.63−1.87(m,6H)。MS:591.1(M+1)+。
化合物48
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.59−8.19(m,2H)、7.82−7.57(m,2H)、7.45−7.34(m,2H)、7.01(m,4H)、6.45(s,1H)、5.94(s,1H)、4.89(dd,J=9.3,3.1Hz,1H)、4.30(m,1H)、3.21−2.69(m,3H)、2.61−1.88(m,5H)。MS:591.1(M+1)+。
化合物33
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.63−8.03(m,2H)、7.67(s,1H)、7.23−6.65(m,8H)、6.45−5.93(m,2H)、4.84(m,1H)、4.23(m,1H)、3.04−2.65(m,4H)、2.65−1.83(m,5H)。MS:591.1(M+1)+。
化合物36
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.79−8.51(m,2H)、7.88(s,1H)、7.51−7.29(m,2H)、7.22(m,2H)、7.08(t,J=7.3Hz,1H)、6.99(t,J=7.2Hz,1H)、6.78(s,1H)、6.51(d,J=5.8Hz,1H)、6.28(s,1H)、4.79(m,1H)、4.14(s,1H)、3.02−2.66(m,3H)、2.55(m,1H)、2.33−1.99(m,4H)。MS:582.1(M+1)+。
化合物37
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.74(s,1H)、8.52(s,1H)、7.85−7.30(m,3H)、7.24−6.79(m,5H)、6.43(s,1H)、6.12(s,1H)、4.92(d,J=6.8Hz,1H)、4.34(s,1H)、2.90(m,3H)、2.64−2.46(m,1H)、2.46−2.11(m,3H)、1.97(m,1H)。MS:582.1(M+1)+。
化合物47
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.66−8.38(m,2H)、7.90(d,J=7.0Hz,1H)、7.68(s,1H)、7.37(m,1H)、7.25−6.80(m,6H)、6.44(s,1H)、5.97(d,J=6.6Hz,1H)、4.91(d,J=6.7Hz,1H)、4.32(s,1H)、3.30−2.78(m,4H)、2.41(m,4H)、2.02(s,1H)。MS:582.1(M+1)+。
化合物16
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.58(d,J=9.3Hz,1H)、8.11(d,J=8.7Hz,1H)、7.97(d,J=8.5Hz,1H)、7.86−7.59(m,3H)、7.48(m,2H)、7.18(m,3H)、6.97(m,3H)、6.38(s,1H)、6.11(s,1H)、5.20(s,1H)、4.30(s,1H)、3.09−2.77(m,3H)、2.67−2.44(m,2H)、2.36−2.21(m,2H)、2.10−1.92(m,1H)。MS:607.2(M+1)+。
化合物1
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.69(d,J=4.8Hz,2H)、7.71(s,1H)、7.31(m,1H)、7.18(m,1H)、7.13−6.77(m,6H)、6.46(s,1H)、6.22(s,1H)、5.00−4.62(m,1H)、4.35(s,1H)、3.19−2.71(m,3H)、2.69−1.83(m,5H)。MS:451.2(M+1)+。
化合物22
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.15−8.01(m,1H)、7.62−7.52(m,1H)、7.31−6.69(m,9H)、6.24(s,1H)、5.65−4.66(m,1H)、2.60(m,1H)、2.20−2.05(m,3H)、1.76−0.83(m,4H)。MS:451.2(M+1)+。
化合物18
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.70(s,1H)、8.48−8.26(m,2H)、7.72(s,1H)、7.46−7.31(m,1H)、7.28−7.15(m,2H)、7.13−6.89(m,3H)、6.55−6.14(m,2H)、4.82(m,1H)、4.26(m,1H)、2.90(m,3H)、2.64−2.40(m,2H)、2.34−1.99(m,3H)。MS:558.1(M+1)+。
化合物13
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.54(d,J=3.5Hz,1H)、7.45−7.29(m,3H)、7.28−6.95(m,6H)、6.44(d,J=6.0Hz,1H)、6.24(s,1H)、4.92(m,1H)、4.25(s,1H)、3.11−2.79(m,3H)、2.61(m,1H)、2.43(m,1H)、2.39−2.27(m,2H)、2.27−2.11(m,1H)。MS:563.1(M+1)+。
化合物14
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.66(s,1H)、7.48(s,1H)、7.35(s,1H)、7.26−6.82(m,8H)、6.43(s,1H)、6.09(d,J=6.3Hz,1H)、4.98(d,J=8.7Hz,1H)、4.34(s,1H)、3.08−2.84(m,2H)、2.63−2.36(m,4H)、2.32(m,1H)、2.15(m,1H)。MS:563.1(M+1)+。化合物23
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78−7.49(m,2H)、7.39(m,4H)、7.24−6.82(m,4H)、6.38(m,3H)、5.94(m,1H)、4.50(m,1H)、4.22(m,1H)、3.10−2.59(m,3H)、2.59−1.99(m,6H)。MS:556.2(M+1)+。
化合物42および43を以下のプロトコルを用いて以下のスキームに従い調製した。
ジオキサン(2mL)中の(2S)−N−(1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(200mg、0.417mmol)、4−ブロモチアゾール(0.045mL、0.626mmol、1.5当量)、K3PO4(124mg、0.585mmol、1.4当量)、CuI(8mg、0.1当量)、およびトランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン(0.24当量)混合液を、電磁波下、110℃で30分間攪拌した。得られた混合液を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を標準方法によって精製して所望の生成物を得た。
(S)−N−((R)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−1−(チアゾール−4−イル)ピロリジン−2−カルボキシアミド(化合物42)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.68(d,J=2.1Hz,1H)、7.65(m,5H)、7.30−6.90(m,4H)、6.47(s,1H)、6.23(s,1H)、4.88(dd,J=9.3,3.0Hz,1H)、4.20(s,1H)、3.17−2.63(m,3H)、2.58−1.99(m,5H)。MS:563.1(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−1−(チアゾール−4−イル)ピロリジン−2−カルボキシアミド(化合物43)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.60(s,1H)、8.06−7.56(m,2H)、7.35(s,1H)、7.22−6.79(m,5H)、6.42(s,1H)、6.13(s,1H)、4.96(d,J=7.8Hz,1H)、4.25(m,1H)、3.14−2.70(m,4H)、2.63−2.21(m,4H)。MS:563.1(M+1)+。
化合物44を以下のプロトコルを用いて以下のスキームに従い調製した。
化合物44。無水DMF(20mL)中の(2S)−N−(1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチル−アミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(200mg、0.42mmol)溶液に、NaH(20mg、0.84mmol)を添加した。混合液を、0℃で0.5時間攪拌し、続いて2−(ブロモメチル)ピリジン(106mg、0.42mmol)を添加した。次いで、混合液を室温まで加温し、一晩攪拌した。得られた混合液を100mLの水に緩徐に滴加した後、EtOAc(3×20mL)で抽出した。複合有機層を飽和水性LiClで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣を標準方法によって精製し、所望の生成物を得た。 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.51(s,1H)、7.88−7.37(m,3H)、7.19−5.95(m,10H)、5.14(m,1H)、4.34(m,1H)、4.10(m,2H)、3.00(m,2H)、2.81−1.57(m,6H)。MS:571.2(M+1)+。
化合物9を以下のプロトコルを用いて以下のスキームに従い調製した。
ステップA:(S)−2−オキソオキサゾリジン−4−カルボン酸。水(4mL)中のNaOH(0.8g、20mmol)溶液に、(S)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸(1g、4.2mmol)を、0℃で3分間かけて少量ずつ添加した。得られた溶液を室温まで加温し、2時間攪拌した。0℃に冷却した後、溶液を2N HClでpH1〜2に調整した。混合液をEtOAc(4×10mL)で抽出した。複合有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空で濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た。1Η ΝΜΚ(400MHz,DMSO−d6):δ13.93−12.30(m,1H)、8.15(s,1H)、4.49(t,J=8.6Hz,1H)、4.32(m,2H);MS:130.0(M−l)−。
ステップA.(S)−6−オキソピペリジン−2−カルボン酸。20%AcOH(5mL)中の(S)−2−アミノヘキサンジオン酸(470mg、2.9mmol)溶液を110℃で一晩攪拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をEtOH(10mL)に溶解した。未反応のアミノ酸を沈殿させ、濾過して除去した。濾液を濃縮して所望の粗生成物を得て、これを次のステップに直接使用した。MS:142.1(M−1)−。
ステップC.(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−2−カルボキシアミドおよび(S)−N−((R)−1−(2−クロロ−フェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロフェニル)−6−オキソ−1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−2−カルボキシアミド。1,4−ジオキサン(15mL)中の(1R)−N−(1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロフェニル)−3−オキソ−2−(ピリミジン−2−イル)シクロヘキサンカルボキシアミド(250mg、0.51mmol)、2−ブロモピリミジン(121mg、0.76mmol)、Cs2CO3(331mg、1.01mmol)、Pd2(dba)3(46mg、0.05mmol)、およびキサント−フォス(29mg、0.04mmol)からなる混合液を、N2下、80℃で一晩攪拌した後、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を標準方法によって精製して所望の生成物を得た。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロ−フェニル)−6−オキソ−1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−2−カルボキシアミド(化合物19)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.73(m,2H)、7.70(s,1H)、7.26−6.95(m,6H)、6.87(t,J=7.2Hz,1H)、6.53(s,1H)、6.33(s,1H)、4.77(d,J=5.3Hz,1H)、4.33(s,1H)、3.01(d,J=5.5Hz,2H)、2.85−2.28(m,4H)、2.05(m,2H)、1.81(s,2H)。MS:571.1(M+1)+。
(S)−N−((R)−1−(2−クロロ−フェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロ−フェニル)−6−オキソ−1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−2−カルボキシアミド(化合物20)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.74(d,J=4.8Hz,2H)、7.99(m,1H)、7.56−7.32(m,1H)、7.27−6.85(m,6H)、6.72(s,1H)、6.51(m,1H)、4.67−4.48(m,1H)、4.34−4.01(m,1H)、2.95−2.60(m,2H)、2.59−2.40(m,1H)、2.40−2.19(m,2H)、2.15−2.00(m,2H)、1.97−1.59(m,4H)。MS:571.1(M+1)+。
化合物30を以下のプロトコルを用いて以下のスキームに従い調製した。
ステップA:(S)−3−ヒドロキシ−2−(4−メトキシベンジルアミノ)プロパン酸。(S)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−プロパン酸(8.4g、80mmol)を、H2O(40mL)中のNaOH(3.2g、80mmol)溶液に溶解した。10℃に冷却した後、4−メトキシベンズアルデヒド(21.7g、160mmol)を10分間かけて滴加した。混合液を室温で30分間攪拌した後、0℃に冷却した。NaBH4(1.67g、44mmol)を少量ずつ添加し、得られた混合液を緩徐に室温まで加温し、2時間攪拌した。混合液をEt2O(2×50mL)で洗浄した。水性相を2N HClを用いて0℃でpH4.5に調整した。沈殿物を濾過して、石油エーテル(20mL)で洗浄し、真空で乾燥させて所望の生成物を白色固体として得た。MS:226.1(M+1)+。
以下の類似体は、上記の手順によって、適切なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、およびハロ置換された芳香族環または複素環式(複素環式芳香族)環を使用し、上記の試薬および溶媒を使用して合成し、標準方法によって精製した。
(2S)−N−(1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロペンチル)アミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−1−(ピリミジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキシアミド(ラセミ)−化合物73
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.71(d,J=4.8Hz,2H)、7.72(s,1H)、7.37(s,1H)、7.18(s,1H)、7.11−6.85(m,5H)、6.47(s,1H)、5.70(d,J=7.3Hz,1H)、4.86(d,J=7.0Hz,1H)、4.53(d,J=6.3Hz,1H)、3.51(s,1H)、2.95−2.88(m,1H)、2.64−2.47(m,2H)、2.40−1.65(m,8H)。MS:572.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(3−フルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物64
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.74(s,1H)、8.52(s,1H)、7.72(d,J=7.1Hz,1H)、7.43−7.33(m,1H)、7.25−7.17(m,1H)、7.13−6.81(m,4H)、6.43(s,1H)、6.12(s,1H)、4.92(d,J=6.8Hz,1H)、4.37−4.28(m,1H)、3.10−2.82(m,3H)、2.59−2.49(m,2H)、2.42−2.36(m,1H)、2.31−2.22(m,1H)、2.06−1.88(m,2H)。MS:582.1(M+1)+。
(S)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−((S)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソ−1−フェニルエチル)−N−(3−フルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物138
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.78(s,1H)、8.44(d,J=4.9Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.39−7.15(m,6H)、7.14−6.92(m,4H)、6.65(m,1H)、6.16(s,1H)、5.82(s,1H)、4.86(d,J=6.8Hz,1H)、4.31(s,1H)、3.15−2.77(m,3H)、2.68−1.91(m,5H)。MS:548.2(M+1)+。
(S)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−((S)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物149
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.74(m,1H)、8.50(d,J=4.2Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.45−7.14(m,4H)、7.13−6.69(m,5H)、6.25(m,2H)、4.88(dd,J=9.2,3.1Hz,1H)、4.33(s,1H)、3.21−2.72(m,3H)、2.65−1.88(m,5H).MS:566.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリミジン−2−イル)−N−(3−フルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物68
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.95(d,J=4.7Hz,1H)、7.68(s,1H)、7.34(d,J=4.6Hz,2H)、7.16(s,1H)、7.04(d,J=3.6Hz,3H)、6.92(s,2H)、6.51(s,1H)、5.92(s,1H)、4.81(d,J=9.5Hz,1H)、4.33(s,1H)、2.91(m,3H)、2.64−2.26(m,4H)、2.01(s,1H)。MS:583.1(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリミジン−2−イル)−N−(3−フルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物85
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.98(d,J=4.7Hz,1H)、7.74(s,1H)、7.38(dd,J=11.2,5.7Hz,2H)、7.06(m,5H)、6.52(s,1H)、5.47(d,J=7.7Hz,1H)、4.85(d,J=9.2Hz,1H)、3.99(s,1H)、2.93(dd,J=18.6,8.9Hz,1H)、2.62(d,J=9.5Hz,1H)、2.36(s,1H)、1.97(m,7H)、1.57−1.38(m,2H)。MS:611.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−N−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−5−オキソ−1−(ピリミジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物70
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.70(d,J=4.8Hz,2H)、7.60(s,1H)、7.37(d,J=8.0Hz,1H)、7.26−7.19(m,1H)、7.13−7.04(m,2H)、7.03−6.97(m,1H)、6.86(s,1H)、6.69(dd,J=9.8,7.6Hz,1H)、6.46(s,1H)、6.07(d,J=6.7Hz,1H)、4.87(dd,J=9.1,3.1Hz,1H)、4.36(s,1H)、3.11−2.83(m,3H)、2.64−2.34(m,3H)、2.21(m,1H)、2.10−1.97(m,1H)。MS:576.1(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物71
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.73(d,J=7.1Hz,1H)、8.60−8.46(m,1H)、7.56(d,J=7.7Hz,1H)、7.38−7.32(m,1H)、7.31−7.27(m,1H)、7.26−7.18(m,1H)、7.14−7.00(m,1H)、6.96(m,1H)、6.85(s,1H)、6.69(m,1H)、6.40(s,1H)、6.02(d,J=6.6Hz,1H)、4.98−4.74(m,1H)、4.39−4.10(m,1H)、3.11−2.67(m,3H)、2.64−1.95(m,5H)。MS:600.1(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリミジン−2−イル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物86
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.98(d,J=4.8Hz,1H)、7.56(s,1H)、7.40(m,2H)、7.23(t,J=7.0Hz,1H)、7.08(t,J=7.6Hz,1H)、7.01−6.84(m,2H)、6.71(t,J=8.6Hz,1H)、6.51(s,1H)、6.00(d,J=6.7Hz,1H)、4.85(dd,J=9.3,2.7Hz,1H)、4.36(s,1H)、3.15−2.80(m,3H)、2.67−2.26(m,4H)、2.08(dt,J=9.7,8.1Hz,1H)。MS:601(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−5−オキソ−N−(3−スルファモイルフェニル)ピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物53
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.74(s,1H)、8.50(s,1H)、7.73(d,J=7.5Hz,1H)、7.33(d,J=9.3Hz,1H)、7.25−6.80(m,6H)、6.40(s,1H)、5.61(d,J=6.9Hz,1H)、4.91(d,J=8.0Hz,1H)、3.97(s,1H)、2.99−2.79(m,1H)、2.55(dd,J=13.7,9.9Hz,1H)、2.25(t,J=11.3Hz,1H)、2.03−1.74(m,5H)、1.56−1.36(m,2H)。MS:610.2(M+1)+。
(2S)−N−(1−(2−クロロフェニル)−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物81
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.75(s,1H)、8.51(d,J=5.0Hz,1H)、7.62(d,J=9.0Hz,1H)、7.37(d,J=7.9Hz,1H)、7.27(d,J=5.1Hz,1H)、7.22(t,J=7.7Hz,1H)、7.06(t,J=7.5Hz,1H)、6.99(d,J=6.9Hz,1H)、6.88(d,J=7.4Hz,1H)、6.69(t,J=8.6Hz,1H)、6.41(s,1H)、5.69(d,J=7.8Hz,1H)、4.95(dd,J=9.3,3.2Hz,1H)、3.98(m,1H)、2.95−2.84(m,1H)、2.65−2.55(m,1H)、2.30−2.20(m,1H)、2.05−2.12(m,1H)、2.03(s,2H)、1.94−1.78(m,2H)、1.68−1.35(m,3H)、0.85−0.95(m,1H)。MS:628.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリミジン−2−イル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物87
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.97(d,J=4.8Hz,1 H)、7.60(d,J=8.7Hz,1 H)、7.46−7.34(m,2 H)、7.22(t,J=7.8Hz,1 H)、7.06(t,J=7.6Hz,1 H)、7.00−6.87(m,2 H)、6.70(t,J=8.6Hz,1 H)、6.48(s,1 H)、5.64(d,J=7.7Hz,1 H)、4.86(dd,J=9.3,2.7Hz,1 H)、3.98(d,J=7.7Hz,1 H)、2.96−2.86(m,1 H)、2.63−2.55(m,1 H)、2.37−2.29(m,1
H)、2.15−1.99(m,5 H)、1.96−1.77(m,2 H)、1.61−1.34(m,2 H)。MS:629.2(M+1)+。
(S)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−((S)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物196
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.77(s,1H)、8.49(d,J=5.1Hz,1H)、7.56(s,1H)、7.40(d,J=2.1Hz,1H)、7.30(s,1H)、7.08(dd,J=8.4,2.1Hz,1H)、6.97(d,J=8.4Hz,1H)、6.90(s,1H)、6.79−6.72(m,1H)、6.35(s,1H)、5.99(d,J=6.6Hz,1H)、4.93(dd,J=9.3,3.1Hz,1H)、4.33(s,1H)、3.12−2.95(m,2H)、2.95−2.83(m,1H)、2.66−2.32(m,3H)、2.24−2.18(m,1H)、2.12−1.99(m,1H)。MS:634.1(M+1)+。
(S)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−((S)−1−(2,5−ジクロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物201
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H)、8.49(dd,J=5.0,0.6Hz,1H)、7.58(s,1H)、7.30(t,J=5.2Hz,2H)、7.22(dd,J=8.6,2.5Hz,1H)、7.02(d,J=2.4Hz,1H)、6.88(s,1H)、6.76(tt,J=8.6,2.3Hz,1H)、6.34(s,1H)、6.14(d,J=6.8Hz,1H)、4.94(dd,J=9.3,3.2Hz,1H)、4.43−4.28(m,1H)、3.09−3.02(m,2H)、2.93−2.84(m,1H)、2.65−2.32(m,3H)、2.27−2.16(m,1H)、2.14−2.00(m,1H)。MS:634.1(M+1)+。
(S)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−((S)−1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物63
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.77(s,1H)、8.45(t,J=5.6Hz,1H)、7.88(t,J=10.0Hz,1H)、7.40−7.32(m,1H)、7.26−7.21(m,2H)、7.10−7.05(m,2H)、6.92(d,J=2.4Hz,1H)、6.62(d,J=8.6Hz,1H)、5.53(d,J=5.3Hz,1H)、4.84−4.75(m,1H)、4.40(s,1H)、3.06−2.92(m,3H)、2.65−2.42(m,4H)、2.18−2.02(m,1H)。MS:616.1(M+1)+。
(S)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−((S)−1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物199
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.78(s,1H)、8.44(d,J=5.0Hz,1H)、7.80−7.22(m,5H)、6.91(s,1H)、6.81(tt,J=8.7,2.3Hz,1H)、6.45(d,J=8.5Hz,1H)、5.56(d,J=6.8Hz,1H)、4.83(dd,J=9.4,2.7Hz,1H)、4.40(d,J=8.0Hz,1H)、3.23−2.92(m,3H)、2.69−2.39(m,4H)、2.23−2.02(m,1H)。MS:634.2(M+1)+。
(2S)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(1−(2,3−ジクロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロ−シクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(ラセミ)−化合物195
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.72(s,1H)、8.57(s,1H)、7.44(d,J=7.9,1H)、7.32−7.29(m,1H)、7.17−6.68(m,4H)、6.53−6.41(m,1H)、6.32−6.12(m,1H)、4.90−4.65(m,1H)、4.41−4.05(m,1H)、3.13−2.01(m,8H)。MS:634.1(M+1)+。
(S)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−((S)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物208
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.63(s,1H)、8.40(d,J=4.9Hz,1H)、7.43(s,1H)、7.20(s,1H)、7.16(d,J=5.0Hz,1H)、6.90(t,J=8.2Hz,3H)、6.62(t,J=8.7Hz,2H)、6.20(s,1H)、6.14(d,J=6.4Hz,1H)、4.81(dd,J=9.1,2.9Hz,1H)、4.25(s,1H)、2.92(s,2H)、2.85−2.70(m,1H)、2.56−2.22(m,3H)、2.15(m,1H)、2.04−1.90(m,1H)。MS:584.2(M+1)+。
(S)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−((S)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソ−1−フェニルエチル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物210
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.77(s,1H)、8.41(d,J=5.1Hz,1H)、7.49(s,1H)、7.27(dd,J=8.2,5.0Hz,2H)、7.24(d,J=5.4Hz,2H)、7.04(d,J=6.7Hz,2H)、6.71(t,J=8.8Hz,1H)、6.44(s,1H)、6.15(s,1H)、5.70(d,J=6.3Hz,1H)、4.86(dd,J=9.3,2.8Hz,1H)、4.29(s,1H)、2.99(m,2H)、2.90(m,1H)、2.62−2.52(m,1H)、2.45(m,1H)、2.38−2.25(m,2H)、2.07(m,1H)。MS:566.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物198
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.75(s,1H)、8.49(d,J=5.0Hz,1H)、8.31(d,J=3.4Hz,1H)、7.65−7.56(m,2H)、7.27(m,1H)、7.19−7.15(m,1H)、6.98(m,1H)、6.76−6.56(m,2H)、6.11(d,J=6.8Hz,1H)、5.04−5.01(m,1H)、4.38(m,1H)、3.05−2.98(m,2H)、2.92−2.83(m,1H)、2.60−2.52(m,1H)、2.51−2.37(m,2H)、2.37−2.27(m,1H)、2.07−2.02(m,1H)。MS:601.1(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリ−ジン−2−イル)−5−オキソ−N−(3−スルファモイルフェニル)ピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物84
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.73(d,J=10.0Hz,1H)、8.57−8.45(d,J=8.0Hz,1H)、8.12(d,J=7.7Hz,1H)、7.83−7.76(m,2H)、7.61−7.56(m,1H)、7.48−7.32(m,1H)、7.19(t,J=7.1Hz,1H)、7.05−6.87(m,2H)、6.82−6.81(m,1H)、6.55−6.43(m,1H)、6.27(d,J=6.7Hz,1H)、5.24(s,1H)、4.84(d,J=7.2Hz,1H)、4.69(s,1H)、4.33(s,1H)、2.98−2.87(m,3H)、2.63−2.24(m,4H)、2.09−2.00(m,1H)。MS:643.1(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−シアノ−フェニル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物128
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H)、8.51(s,1H)、8.23(m,1H)、7.58−7.27(m,4H)、6.93(m,3H)、6.43(s,1H)、5.85(s,1H)、4.78(s,1H)、4.34(s,1H)、3.10−2.82(m,3H)、2.37−2.52(m,3H)、2.21−2.23(m,1H)、1.89−1.99(m,1H)。MS:589.1(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−シアノフェニル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物166
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.77(s,1H)、8.49(d,J=13.9Hz,1H)、8.22−8.32(m,1H)、7.61−7.27(m,4H)、7.17−7.19(m,2H)、6.90−7.00(m,2H)、6.42(s,1H)、5.50(s,1H)、4.80(d,J=9.5Hz,1H)、3.97(s,1H)、2.99−2.80(m,1H)、2.56−2.58(m,1H)、2.21−2.24(m,1H)、1.70−2.10(m,6H)、1.41−1.44(m,2H)。MS:617.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−シアノフェニル)−1−(4−シアノピリミジン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物167
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.91−9.00(m,1H)、8.33−8.17(m,1H)、7.62−7.32(m,5H)、7.20(t,J=7.0Hz,1H)、7.02−7.06(m,1H)、6.95−6.83(m,1H)、6.55(s,1H)、6.05−5.88(m,1H)、4.72(d,J=9.3Hz,1H)、4.37(s,1H)、2.91−3.05(m,3H)、2.70−2.25(m,4H)、2.13−1.92(m,1H)。MS:590.1(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−シアノフェニル)−1−(4−シアノピリミジン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物178
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.99(s,1H)、8.32(s,1H)、7.57(m,1H)、7.54−7.28(m,2H)、7.19(t,J=7.2Hz,3H)、7.04(t,J=6.8Hz,1H)、6.93(d,J=7.7Hz,1H)、6.53(s,1H)、5.64−5.44(m,1H)、4.74(d,J=9.3Hz,1H)、3.99(s,1H)、2.94(dd,J=17.8,9.4Hz,1H)、2.62(m,1H)、2.41−2.24(m,1H)、2.10−1.82(m,7H)。MS:618.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物177
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.74(s,1H)、8.50(s,1H)、8.13−8.08(m,1H)、7.44−7.27(m,2H)、7.23(dd,J=12.6,6.3Hz,2H)、7.07(t,J=7.3Hz,1H)、6.93(t,J=6.4Hz,1H)、6.43(d,J=6.1Hz,1H)、6.14(dd,J=13.9,6.7Hz,1H)、4.81(dd,J=9.0,2.3Hz,1H)、4.42−4.28(m,1H)、3.12−2.94(m,2H)、2.94−2.80(m,1H)、2.67−2.29(m,3H)、2.23−1.92(m,2H)。MS:607.1(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物184
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.77(s,1H)、8.50(s,1H)、8.25−8.03(m,1H)、7.52−7.28(m,2H)、7.22(t,J=7.7Hz,2H)、7.01(dt,J=14.1,10.1Hz,2H)、6.42(d,J=6.9Hz,1H)、5.58(t,J=9.9Hz,1H)、4.83(dd,J=9.1,2.3Hz,1H)、4.05−3.86(m,1H)、3.04−2.81(m,1H)、2.59(m,1H)、2.36−1.70(m,7H)、1.58−1.31(m,3H)。MS:636.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−1−(4−シアノピリミジン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物185
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.97(d,J=4.4Hz,1H)、8.12(m,1H)、7.50−7.32(m,3H)、7.23(d,J=6.7Hz,2H)、7.06(m,1H)、6.95(s,1H)、6.50(d,J=8.6Hz,1H)、5.60(d,J=7.5Hz,1H)、4.74(d,J=8.8Hz,1H)、3.98(s,1H)、2.90(m,1H)、2.72−2.49(m,1H)、2.28(s,1H)、2.17−1.67(m,7H)、1.43(m,2H)。MS:637.2(M+1)+。
(S)−N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−((S)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチル−アミノ)−2−オキソ−1−フェニルエチル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物211
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.71(d,J=10.1Hz,1H)、8.38(s,1H)、8.02(m,1H)、7.23(m,5H)、6.97(d,J=7.3Hz,3H)、6.20(s,1H)、5.97(s,1H)、4.70(dd,J=9.2,2.4Hz,1H)、4.27(s,1H)、2.93(m,2H)、2.85(t,J=8.9Hz,1H)、2.59−2.48(m,1H)、2.49−2.29(m,2H)、2.29−2.20(m,1H)、2.08−1.99(m,1H)。MS:573.2(M+1)+。
(S)−N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−((S)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物207
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.78(s,1H)、8.62(d,J=5.1Hz,1H)、8.48(s,1H)、8.04−7.83(m,1H)、7.78(s,1H)、7.57(s,1H)、7.23(m,2H)、7.14(d,J=9.9Hz,1H)、6.95(t,J=7.5Hz,1H)、6.84(s,1H)、6.20(s,1H)、4.72(s,1H)、4.04(s,1H)、4.00−3.82(m,1H)、3.09−2.67(m,2H)、2.33(m,1H)、1.91(s,2H)、1.83(s,1H)、1.27−1.05(m,1H)。MS:591.2(M+1)+。
(2S)−N−(1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリ−ジン−2−イル)−N−(5−フルオロピリジン−3−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(ラセミ)−化合物91
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.10−8.03(m,4H)、7.47−7.39(m,2H)、7.27−6.84(m,3H)、6.51−6.01(m,2H)、4.84−4.70(m,1H)、4.36−4.20(m,1H)、3.25−1.86(m,8H)。MS:583.1(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリ−ジン−2−イル)−N−(5−フルオロピリジン−3−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物176
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.95−8.70(m,1H)、8.49(d,J=4.7Hz,1H)、8.36−8.11(m,1H)、8.12(d,J=8.6Hz,1H)、7.33(d,J=8.0Hz,1H)、7.21(t,J=7.8Hz,1H)、7.04(t,J=7.6Hz,1H)、6.48−6.41(m,1H)、6.30−6.21(m,1H)、4.84−6.79(m,1H)、4.38−4.30(m,1H)、3.11−2.74(m,3H)、2.65−1.91(m,5H)。MS:583.1(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリ−ジン−2−イル)−N−(5−フルオロピリジン−3−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物193
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.77(s,1H)、8.49(d,J=5.2Hz,1H)、8.40−8.27(m,1H)、8.21−8.04(m,1H)、7.41−7.36(m,1H)、7.26−7.23(m,1H)、7.20(t,J=6.9Hz,1H)、7.04(t,J=7.2Hz,1H)、6.93(m,1H)、6.52−6.34(m,1H)、5.49(s,1H)、4.84(d,J=7.4Hz,1H)、4.01−3.94(m,1H)、2.99−2.91(m,1H)、2.62−2.54(m,1H)、2.22−1.71(m,7H)、1.31(s,3H)。MS:611.2(M+1)+。
(S)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−((S)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソ−1−フェニルエチル)−N−(5−フルオロピリジン−3−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物147
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.86(m,1H)、8.39(m,2H)、8.03(m,1H)、7.28(d,J=5.9Hz,4H)、6.98(m,2H)、6.29(s,1H)、5.85(s,1H)、4.85(m,1H)、4.33(s,1H)、3.26−2.82(m,3H)、2.69−1.88(m,5H)。MS:549.2(M+1)+。
(S)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−((S)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)−N−(5−フルオロピリジン−3−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物148
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.99−8.60(m,1H)、8.55−7.97(m,3H)、7.35−7.19(m,3H)、7.07−6.89(m,3H)、6.36(m,1H)、6.12(s,1H)、4.80(s,1H)、4.35(s,1H)、3.22−2.79(m,3H)、2.64−1.85(m,5H)。MS:567.2(M+1)+。
(S)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−((S)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソ−1−フェニルエチル)−N−(5−イソシアノピリジン−3−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物212
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.34(s,1H)、8.87−8.56(m,4H)、8.41(s,2H)、8.27(s,1H)、7.54(s,7H)、7.01(d,J=6.9Hz,3H)、6.35(s,2H)、5.73(s,2H)、4.66(s,2H)、4.35(s,2H)、2.99(m,5H)、2.73−2.20(m,7H)、2.07(s,2H)。MS:556.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−1−(3−シアノ−フェニル)−N−(1H−インダゾール−7−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物186
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.72−8.71(m,1H)、8.66(s,1H)、8.08(s,1H)、7.69(s,1H)、7.67(s,1H)、7.50−7.49(m,1H)、7.36−7.34(m,1H)、7.11−7.07(m,1H)、7.00−6.96(m,1H)、6.83−6.76(m,2H)、6.48(s,1H)、5.07−5.07(m,1H)、4.38−4.33(m,1H)、3.05−2.91(m,2H)、2.80−2.71(m,1H)、2.65−2.60(m,1H)、2.53−2.46(m,2H)、2.03−1.99(m,1H)、1.75−1.67(m,1H)。MS:603.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチル)−3−(3−シアノフェニル)−N−(1H−インダゾール−7−イル)−2−オキソオキサゾリジン−4−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物142
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.03(s,1H)、8.73(s,1H)、8.55−8.54(m,1H)、8.02(s,1H)、8.58−8.56(m,1H)、8.50−8.48(m,1H)、7.27−7.24(m,2H)、7.03−6.99(m,1H)、6.91−6.87(m,1H)、6.80−6.78(m,1H)、6.72−6.68(m,1H)、6.33(s,2H)、5.70−5.69(m,1H)、4.99−4.97(m,1H)、4.05−4.03(m,1H)、2.78−2.95(m,1H)、2.47−2.40(m,1H)、2.08−4.99(m,6H)、1.90−1.82(m,2H)、1.67−1.63(m,1H)、1.58−1.62(m,1H)。MS:633.2(M+1)+。
(2S)−N−(1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(1H−インダゾール−4−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(ラセミ)−化合物152
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ13.05(m,1H)、8.70(m,2H)、8.54(d,J=6.7Hz,1H)、8.21(s,1H)、7.80(d,J=6.9Hz,1H)、7.63(d,J=5.0Hz,1H)、7.36(m,2H)、7.24(d,J=8.0Hz,1H)、7.18−6.97(m,1H)、6.92−6.79(m,1H)、6.77−6.70(m,1H)、6.35(d,1H)、4.66(m,1H)、4.20−4.01(m,1H)、3.05−2.78(m,2H)、2.68−2.52(m,2H)、2.49−2.26(m,2H)、2.22−1.53(m,2H)。MS:604.2(M+1)+。
(S)−N−(3−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物200
1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.73−8.54(m,2H)、8.14−7.91(m,1H)、7.71(d,J=7.6Hz,1H)、7.56−7.28(m,4H)、7.25−6.92(m,4H)、6.70(d,J=7.6Hz,1H)、6.54−6.39(m,1H)、5.03(dd,J=9.4,2.9Hz,1H)、4.31−4.05(m,1H)、3.00−2.73(m,3H)、2.64−2.00(m,5H)。MS:630.2(M+1)+。
(2S)−N−(1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリ−ミジン−2−イル)−5−オキソ−N−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン−2−カルボキシアミド(ラセミ)−化合物180
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.96(t,J=5.5Hz,1H)、7.88(s,1H)、7.44−7.32(m,2H)、7.21(m,2H)、7.10(t,J=7.3Hz,1H)、7.04−6.95(m,1H)、6.91(m,1H)、6.52(m,1H)、6.18(m,1H)、4.89−4.67(m,1H)、4.31(m,1H)、3.22−2.75(m,3H)、2.70−1.92(m,5H)。MS:649.1(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物181
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.74(s,1H)、8.44(m,1H)、7.76(d,J=9.0Hz,1H)、7.33(m,2H)、7.21−6.83(m,6H)、6.44(t,J=8.8Hz,1H)、6.28−6.13(m,1H)、4.91(m,1H)、4.34(s,1H)、3.10−2.66(m,3H)、2.65−1.84(m,5H)。MS:630.1(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリミジン−2−イル)−N−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物194
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.04−8.59(m,1H)、7.74(s,1H)、7.43−7.26(m,4H)、6.96(m,3H)、6.36(m,2H)、4.81(t,J=9.3Hz,1H)、4.55(m,1H)、4.33(s,1H)、4.06−3.89(m,1H)、3.15−2.69(m,2H)、2.69−1.86(m,5H)。MS:631.1(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2C)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(3−メトキシフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物129
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.75(s,1H)、8.51(d,J=5.0Hz,1H)、7.47(m,1H)、7.38−7.08(m,3H)、6.99(d,J=6.7Hz,3H)、6.89−6.66(m,2H)、6.41(s,1H)、6.09(d,J=6.6Hz,1H)、4.97(dd,J=9.3,3.2Hz,1H)、4.34(s,1H)、3.72(m,3H)、3.01(dd,J=7.5,4.0Hz,3H)、2.65−2.23(m,4H)、2.04(d,J=9.0Hz,1H)。MS:594.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチル−アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリミジン−2−イル)−N−(3−メトキシフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物164
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.92(s,1H)、7.48−7.39(m,1H)、7.33−7.26(m,2H)、7.22−7.08(m,2H)、7.04−6.82(m,3H)、6.73(s,2H)、6.48(d,J=9.5Hz,1H)、6.18(m,1H)、4.88−4.85(m,1H)、4.32(s,1H)、3.78(s,1H)、3.62(s,2H)、3.01−2.81(m,3H)、2.58−2.49(m,2H)、2.42−2.30(m,2H)、2.09−1.98(m,1H)。MS:595(M+1)+。
(2S)−N−(1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリミ−ジン−2−イル)−N−(3−シクロプロポキシフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(ラセミ)−化合物192
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.06−8.88(m,1H)、7.61−7.30(m,4H)、7.27−7.22(m,1H)、7.18(t,J=7.4Hz,2H)、7.08−6.92(m,1H)、6.87(dd,J=8.7,2.1Hz,1H)、6.78(t,J=9.5Hz,1H)、6.50(s,1H)、6.04(m,3H)、5.57−5.14(m,2H)、4.88(m,1H)、4.77−4.10(m,3H)、3.15−2.75(m,3H)、2.68−2.47(m,2H)、2.45−2.21(m,3H)、2.20−1.90(m,1H)。MS:621.1(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリ−ジン−2−イル)−N−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物131
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.73(s,1H)、8.53(s,1H)、7.94−7.70(m,1H)、7.31(s,1H)、7.26(dd,J=5.1,1.3Hz,1H)、7.22−7.10(m,4H)、7.02−6.87(m,2H)、6.44(d,J=10.5Hz,1H)、6.12(d,J=6.4Hz,1H)、4.91(dd,J=9.3,3.2Hz,1H)、4.69(s,1H)、4.48(s,1H)、4.42−4.26(m,1H)、3.07−2.85(m,3H)、2.65−2.17(m,4H)、2.01(s,2H)。MS:594.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(3−(1−ヒドロキシシクロプロピル)フェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物140
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.73(s,1H)、8.52−8.44(m,1H)、7.64−7.30(m,3H)、7.22−6.90(m,5H)、6.42−6.38(m,1H)、6.03(m,1H)、4.87(m,1H)、4.30(m,1H)、3.05−2.82(m,3H)、2.60−1.88(m,5H)、1.21(d,J=3.2Hz,4H)。MS:620.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2C)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物179
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.69(s,1H)、8.54(d,J=5.0Hz,1H)、7.93−7.70(m,1H)、7.40−7.19(m,4H)、7.11(m,2H)、7.01−6.72(m,2H)、6.45(m,2H)、5.05−4.76(m,1H)、4.33(s,1H)、3.13−2.58(m,3H)、2.42(m,4H)、2.09−1.83(m,1H)、1.33(s,6H)。MS:622.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエト−イル)−1−(4−シアノピリ−ジン−2−イル)−N−(3−フルオロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物150
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.66(s,1H)、8.49(d,J=4.8Hz,1H)、7.73−7.48(m,1H)、7.26−6.83(m,7H)、6.53−6.42(m,2H)、4.91(d,J=6.4Hz,1H)、4.32(s,1H)、3.02−2.72(m,3H)、2.58−1.85(m,6H)、1.63(s,2H)、1.51(d,J=7.0Hz,2H)、1.29(d,J=8.6Hz,4H)。MS:640.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(3−フルオロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物155
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.80(s,1H)、8.43(s,1H)、7.51(d,1H)、7.24(m,4H)、7.06(s,3H)、6.64(m,1H)、6.15(m,1H)、5.73(s,1H)、4.86(s,1H)、4.32(s,1H)、3.01(m,3H)、2.68−2.27(m,4H)、2.12(s,1H)、1.44(s,1H)、1.29(d,J=9.0Hz,6H)。MS:639.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリ−ジン−2−イル)−N−(3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物160
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H)、8.52(d,J=5.0Hz,1H)、7.74(s,1H)、7.32−7.36(m,1H)、7.27−7.11(m,2H)、7.09−6.87(m,4H)、6.39−6.45(m,1H)、6.05(d,J=6.9Hz,1H)、4.33(s,1H)、3.82(s,1H)、3.59(s,1H)、3.12−2.79(m,4H)、2.74−2.16(m,5H)、1.99−2.07(m,1H)。MS:608.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物130
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.72(s,1H)、8.48(d,J=5.0Hz,1H)、7.54−7.28(m,2H)、7.18−7.21(m,2H)、7.01−6.94(m,2H)、6.75−6.77(m,2H)、6.39(s,1H)、5.99(s,1H)、4.94(dd,J=9.3,3.4Hz,1H)、4.31(s,1H)、3.79−4.06(m,4H)、3.07−2.80(m,3H)、2.58−2.21(m,4H)、1.87−2.00(m,2H)。MS:624.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(3−フルオロ−5−((S)−メチルスルフィニル)フェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物190
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.75(s,1H)、8.54(m,1H)、8.02−7.78(m,1H)、7.33(s,3H)、7.21(m 1H)、7.06(t,J=7.4Hz,1H)、6.96(m,1H)、6.45(m,1H)、6.27(m,1H)、4.86(m,1H)、4.35(m,1H)、3.16−2.82(m,3H)、2.71(s,1H)、2.65−2.47(m,2H)、2.41(m,3H)、2.22(m,1H)、2.09(m,1H)。MS:644.1(M+1)+。
(2S)−N−(1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(3−(メチルスルフォニル)フェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物96
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.84−8.11(m,3H)、7.93−7.35(m,4H)、7.25−6.75(m,2H)、6.64−5.94(m,2H)、4.89−4.69(m,1H)、4.28(d,J=5.7Hz,1H)、3.13−2.74(m,6H)、2.68−2.48(m,2H)、2.46−2.15(m,3H)、2.04(s,1H)。MS:642.1(M+1)+。
(2S)−N−(1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリミジン−2−イル)−N−(3−(メチルスルフォニル)フェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(ラセミ)−化合物102
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(t,J=5.3Hz,1H)、8.50−8.15(m,1H)、7.94−7.71(m,2H)、7.66−7.46(m,1H)、7.38(t,J=6.4Hz,1H)、7.28(t,J=3.6Hz,1H)、7.20−7.07(m,1H)、7.05−6.87(m,2H)、6.74(m,1H)、6.52(m,1H)、4.72(dd,J=9.2,2.5Hz,1H)、4.34(d,J=6.4Hz,1H)、3.00(s,3H)、2.90−2.75(m,3H)、2.56−2.19(m,5H)、1.98(m,1H)。MS:643.1(M+1)+。
(2S)−N−(1−(2−クロロフェニル)−2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(3−(メチルスルフォニル)フェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(ラセミ)−化合物95
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.87−8.13(m,3H)、8.02−7.37(m,4H)、7.24−6.87(m,2H)、6.51−6.39(m,1H)、5.77−5.28(m,1H)、4.89−4.65(m,1H)、3.94(d,J=5.2Hz,1H)、3.16−2.73(m,4H)、2.68−2.53(m,1H)、2.44−2.20(m,1H)、2.03(m,8H)、1.44(m,2H)。MS:670.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2C)−2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリミジン−2−イル)−N−(3−(メチルスルフォニル)フェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物103
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.94(dd,J=7.9,4.8Hz,1H)、8.56−8.15(m,1H)、7.97−7.62(m,2H)、7.56−7.29(m,3H)、7.13(t,J=7.6Hz,1H)、7.06−6.84(m,2H)、6.51(d,J=4.2Hz,1H)、6.10(dd,J=3.2,7.4Hz,1H)、4.74(d,J=6.6Hz,1H)、3.98(s,1H)、3.01(s,1H)、2.93−2.72(m,3H)、2.52(d,J=9.6Hz,1H)、2.37−2.20(m,1H)、2.13−1.78(m,7H)、1.63−1.40(m,2H)。MS:671(M+1)+。
(2S)−N−(1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(3−フルオロ−5−(メチルスルフォニル)フェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(ラセミ)−化合物110
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.45−8.79(m,2H)、8.40−8.13(s,1H)、8.09−7.67(m,1H)、7.63−7.30(m,2H)、7.23−6.87(m,3H)、6.55−6.30(m,1H)、6.22−5.94(m,1H)、4.96−4.61(m,1H)、4.26(m,4H)、3.16−1.87(m,7H)、1.27(d,1H)。MS:660.1(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリミジン−2−イル)−N−(3−フルオロ−5−(メチルスルフォニル)フェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシ−アミド(単一エナンチオマー)−化合物109
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.96(d,J=4.6Hz,3H)、7.99(d,J=8.5Hz,2H)、7.75(s,2H)、7.52(d,J=7.0Hz,3H)、7.37(d,J=4.9Hz,5H)、7.19(t,J=7.7Hz,3H)、7.01(dt,J=7.1Hz,6H)、6.40−6.60(m,3H)、6.06(d,J=6.5Hz,3H)、4.76(d,J=9.2Hz,1H)、4.35(m,4H)、3.14−1.87(m,8H)。MS:661.1(M+1)+。
(2S)−N−(1−(2−クロロフェニル)−2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(3−フルオロ−5−(メチルスルフォニル)フェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(ラセミ)−化合物105
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.96(t,J=4.6Hz,1H)、7.53−7.36(m,3H)、7.23(m,J=7.8,1.5Hz,1H)、7.14−6.94(m,3H)、6.68(m,J=8.6,2.3Hz,1H)、6.60(d,J=3.1Hz,1H)、6.07(d,J=6.7Hz,1H)、4.75(q,J=4.0,2.1Hz,1H)、4.38(d,J=6.7Hz,1H)、3.78−3.67(m,2H)、3.39(m,1H)、3.26−2.92(m,3H)、2.67−2.36(m,2H)。MS:688.1(M+1)+。
(2S)−N−(1−(2−クロロフェニル)−2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリミジン−2−イル)−N−(3−フルオロ−5−(メチルスルフォニル)フェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物108
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.97(s,1H)、8.20−8.60(m,1H)、8.09−7.68(m,1H)、7.63−7.32(m,5H)、7.22−6.93(m,3H)、6.64−6.03(m,2H)、5.62(s,1H)、4.60−4.85(m,1H)、3.21−1.70(m,12H)、1.50−1.14(m,2H)。MS:689.1(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリミジン−2−イル)−N−(3−フルオロ−5−(メチルスルフォニル)フェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物168
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.0(s,1H)、8.05−8.02(m,1H)、7.80(m,1H)、7.56−7.00(m,7H)、6.58(m,1H)、5.65(m,1H)、4.80(m,1H)、4.14(m,1H)、3.00−0.88(m,15H)。MS:689.1(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリ−ジン−2−イル)−N−(3−(メチルスルフォンアミド)フェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物159
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.78(s,1H)、8.84−8.61(m,2H)、8.56(s,1H)、7.66(m,2H)、7.49−7.15(m,3H)、7.15−6.79(m,4H)、6.25(m,1H)、4.89−4.74(m,1H)、4.19−4.04(m,1H)、3.03−2.83(m,3H)、2.72−2.59(m,3H)、2.54(m,2H)、2.44−2.28(m,1H)、1.99(m,2H)。MS:657.1(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリ−ジン−2−イル)−N−(3−(ジメチルアミノ)フェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物161
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.71(d,J=9.9Hz,1H)、8.50−8.41(m,1H)、7.29(d,J=7.8Hz,1H)、7.22(dd,J=5.0,1.3Hz,1H)、7.18−7.05(m,2H)、6.99−6.86(m,3H)、6.56−6.47(m,2H)、6.37(d,J=6.6Hz,1H)、6.11(s,1H)、5.01(d,J=9.2Hz,1H)、4.34−4.28(m,1H)、3.07−2.70(m,8H)、2.61−2.42(m,2H)、2.35−2.25(m,2H)、2.01−1.97(m,1H)。MS:607.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(2−フルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物187
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.74(m,1H)、8.48(m,1H)、7.96−7.92(m,1H)、7.40(m,1H)、7.28−6.72(m,7H)、6.59−5.79(m,2H)、4.86−4.78(m,1H)、4.28(s,1H)、3.04−2.90(m,3H)、2.66−2.01(m,5H)。MS:582.1(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物188
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.73(m,1H)、8.47(d,J=5.0Hz,1H)、7.84−7.73(m,1H)、7.43(d,J=8.1Hz,1H)、7.28−7.20(m,2H)、7.13(dd,J=8.2,4.4Hz,2H)、7.01−6.83(m,2H)、6.62(s,1H)、6.42−5.85(m,1H)、4.85−4.77(m,1H)、4.20(m,1H)、3.13−2.78(m,3H)、2.68−2.28(m,4H)、2.25−2.04(m,1H)。MS:600.1(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物197
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.73(m,1H)、8.54−8.41(m,1H)、7.83−7.78(m,1H)、7.44−7.39(m,1H)、7.28−7.21(m,2H)、7.13−6.88(m,3H)、6.81−6.80(m,1H)、6.61−6.31(m,1H)、5.91(d,J=6.5Hz,1H)、4.86−4.79(m,1H)、4.29(dd,J=8.2,6.7Hz,1H)、3.51(s,1H)、3.12−2.85(m,3H)、2.68−2.56(m,1H)、2.54−2.45(m,1H)、2.43−2.24(m,2H)、2.23−2.06(m,1H)。MS:600.1(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(1H−インダゾール−5−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物203
1Η ΝΜΚ(400MHz,CDCl3):δ8.78(s,1H)、8.56(m,1H)、8.39(s,1H)、8.13−7.88(m,1H)、7.44−7.32(m,2H)、7.28−7.00(m,4H)、6.99−6.79(m,2H)、6.48(m,1H)、5.75−5.48(m,1H)、5.06−4.75(m,1H)、4.00(s,1H)、3.10−2.77(m,1H)、2.63−2.44(m,1H)、2.37−2.20(m,1H)、2.15−1.77(m,7H)、1.42(m,2H)。MS:632.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(1H−インダゾール−6−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物205
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.78(s,1H)、8.57(t,J=5.0Hz,1H)、8.23−7.76(m,2H)、7.54−7.30(m,2H)、7.16(s,1H)、7.04−6.86(m,3H)、6.47(d,J=11.7Hz,1H)、6.02(d,J=6.1Hz,1H)、4.92(m,1H)、4.36(s,1H)、2.97(m,3H)、2.65−2.20(m,4H)、1.99(m,1H)。MS:604.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(1H−インダゾール−6−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物136
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.41−9.94(m,1H)、8.79(s,1H)、8.57(t,J=5.1Hz,1H)、8.28−8.09(m,1H)、7.93(m,1H)、7.52(s,1H)、7.40(d,J=7.9Hz,1H)、7.33(d,J=7.5Hz,1H)、7.15−6.98(m,1H)、6.46(d,J=12.7Hz,1H)、5.50(d,J=7.9Hz,1H)、5.06−4.76(m,1H)、4.02(s,1H)、2.92(dd,1H)、2.63−2.49(m,1H)、2.31(s,1H)、2.03(m,6H)、1.45(s,2H)。MS:632.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリ−ジン−2−イル)−N−(1H−インダゾール−5−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物175
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.75(s,1H)、8.64−8.46(m,1H)、8.34(s,1H)、8.09(s,1H)、7.94−7.92(m,1H)、7.42−7.32(m,2H)、7.24−7.02(m,2H)、6.94−6.85(m,2H)、6.49−6.45(m,1H)、6.08−6.06(m,1H)、5.00−4.76(m,1H)、4.35−4.31(s,1H)、3.00−2.85(m,3H)、2.64−2.11(m,4H)、2.01−1.93(m,1H)。MS:604.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(1H−インドール−5−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物206
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.74(s,1H)、8.55(m,1H)、8.12(d,J=13.8Hz,2H)、7.52−7.29(m,2H)、7.18−6.80(m,5H)、6.46(m,2H)、5.83(s,1H)、5.83(s,1H)、5.08−4.81(m,1H)、4.33(s,1H)、2.92(m,3H)、2.64−2.16(m,4H)、2.01(m,1H)。MS:603.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリ−ジン−2−イル)−N−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物209
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.83−8.39(m,1H)、8.01(m,1H)、7.68−7.32(m,1H)、7.28−6.72(m,8H)、6.55−6.38(m,1H)、5.90(m,1H)、5.00−4.73(m,1H)、4.33(s,1H)、3.80−3.62(m,3H)、2.91(m,3H)、2.62−1.78(m,5H)。MS:617.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(3−シクロプロピルフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物173
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H)、8.59(d,J=4.8Hz,1H)、7.50−7.60(m,1H)、7.41(d,J=7.8Hz,1H)、7.28−7.19(m,2H)、7.14−6.94(m,2H)、6.62−6.79(m,1H)、6.26−6.07(m,2H)、4.86(dd,J=9.3,2.9Hz,1H)、4.16−4.19(m,1H)、3.02−2.76(m,3H)、2.57−2.59(m,1H)、2.40−2.16(m,3H)、2.02−2.12(m,1H)、1.28−1.29(m,2H)、0.90(t,J=6.9Hz,2H)。MS:604.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−cクロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリ−ミジン−2−イル)−N−(3−シクロプロピルフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物182
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.94(d,J=4.5Hz,1H)、7.57−7.49(m,1H)、7.43−7.28(m,2H)、7.19−7.14(m,2H)、7.05−6.79(m,4H)、6.51−6.46(m,1H)、6.00−5.97(m,1H)、4.82−4.80(m,1H)、4.32−4.33(m,1H)、3.09−2.81(m,3H)、2.64−2.24(m,4H)、2.05−1.72(m,2H)、0.99−0.76(m,4H)。MS:605.2(M+1)+。
(S)−N−(3−(tert−ブチル)フェニル)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリミジン−2−イル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物165
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.94(d,J=4.8Hz,1H)、8.00−7.54(m,1H)、7.41−7.32(m,2H)、7.24−7.15(m,2H)、7.14−7.02(m,2H)、6.97−6.81(m,2H)、6.53(s,1H)、6.20(dd,J=12.7,6.8Hz,1H)、4.86(m,1H)、4.34(s,1H)、3.15−2.80(m,3H)、2.63−2.27(m,4H)、2.13−1.92(m,1H)、1.29(s,9H)。MS:621.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリ−ジン−2−イル)−N−(3−シクロプロピル−5−フルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物204
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.77(s,1H)、8.50(s,1H)、7.50−7.33(m,2H)、7.24−7.17(m,1H)、7.01(m,2H)、6.68(m,2H)、6.39(m,1H)、6.00(s,1H)、4.93(s,1H)、4.34(s,1H)、3.15−2.83(m,3H)、2.59−2.53(m,2H)、2.40−2.37(m,2H)、2.07(s,1H)、1.27(s,1H)、1.05(s,1H)、0.91(d,J=6.7Hz,1H)、0.67(s,1H)、0.43(m,1H)。MS:622.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(3−シクロプロピル−5−フルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物202
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.79(s,1H)、8.50(s,1H)、7.40(m,2H)、7.15(m,1H)、7.01(m,3H)、6.84−6.56(m,2H)、6.38(m,1H)、5.50(s,1H)、4.94(s,1H)、3.99(s,1H)、2.90(m,1H)、2.57(m,1H)、2.28(s,1H)、2.05(m,5H)、1.92−1.77(m,2H)、1.30(m,2H)、0.91(t,J=6.7Hz,2H)、0.67(s,2H)。MS:650.2(M+1)+。
((S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリ−ジン−2−イル)−N−(3−(N−メチルスルファモイル)フェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物157
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.89−8.59(m,3H)、8.50−8.01(m,2H)、7.69−7.31(m,5H)、7.17(t,J=7.6Hz,2H)、7.03(t,J=7.6Hz,2H)、6.95(t,J=7.9Hz,2H)、6.51(s,1H)、4.98(s,1H)、4.24(s,2H)、3.01−2.45(m,7H)、2.35(s,3H)、2.10−2.05(m,1H)。MS:657.1(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリ−ジン−2−イル)−N−(3−(N,N−ジメチルスルファモイル)フェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物156
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.70(s,1H)、8.60(d,J=4.9Hz,1H)、8.17(d,J=7.7Hz,1H)、7.86(s,1H)、7.63−7.55(m,1H)、7.49(t,J=7.8Hz,1H)、7.27(s,1H)、7.20−6.92(m,4H)、6.50(d,J=6.9Hz,2H)、4.79(d,J=7.0Hz,1H)、4.32(s,1H)、3.05−2.75(m,4H)、2.60−1.90(m,10H)。MS:671.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(3−シアノピリ−ジン−2−イル)−N−(3−フルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物69
1H ΝΜΚ(400MHz,CDCl3):δ8.14(d,J=8.0Hz,1H)、7.93(d,J=4.0Hz,1H)、7.92(m,1H)、7.17−7.28(m,4H)、6.91−7.04(m,4H)、6.42(s,1H)、6.31(s,1H)、4.87−4.91(m,1H)、4.35(m,1H)、2.97−3.02(m,2H)、2.79−2.86(m,1H)、2.45−2.57(m,3H)、2.23−2.26(m,1H),2.09−2.11(m,1H)。MS:582.1(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−N−(3−フルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物82
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.36(d,J=4.7Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.39(m,2H)、7.25−6.63(m,5H)、6.39(s,1H)、5.96(s,1H)、4.85(s,1H)、4.34(s,1H)、3.12−2.69(m,3H)、2.64−2.01(m,5H)。MS:600.0(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−N−(3−フルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物83
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.37(d,J=4.6Hz,1H)、7.75(s,1H)、7.39(m,2H)、7.24−6.89(m,4H)、6.87−6.65(d,1H)、6.50−6.27(m,1H)、5.59−5.40(m,1H)、4.92−4.75(m,1H)、4.05−3.87(m,1H)、2.95−2.68(m,1H)、2.62−2.43(m,1H)、2.41−2.25(m,1H)、2.25−2.09(m,2H)、2.05−1.74(m,4H)、1.59−1.24(m,3H)。MS:628.0(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物88
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.73(s,1H)、8.49(m,1H)、7.96(s,1H)、7.59−7.30(m,3H)、7.26−6.68(m,6H)、6.52−6.12(m,1H)、5.96(d,J=10.5Hz,1H)、4.95(s,1H)、4.63(m,1H)、4.49(m,1H)、4.22(s,1H)、4.14−4.02(m,1H)、3.46−2.65(m,4H)、2.55−2.00(m,2H)、1.69−1.49(m,2H)。MS:618.1(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−1−(ピラジン−2−イル)ピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物58
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.74(d,J=1.5Hz,1H)、8.32(m,2H)、7.71(s,1H)、7.36(m,1H)、7.16(m,1H)、6.97(m,4H)、6.41(s,1H)、5.44(d,J=7.0Hz,1H)、4.85(d,J=6.0Hz,1H)、3.96(m,1H)、2.98−2.82(m,1H)、2.61−2.48(m,1H)、2.35−2.21(m,1H)、2.02(m,5H)、1.88(m,2H)、1.47−1.19(m,2H)。MS:586.2(M+1)+。
2−(((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸塩(単一エナンチオマー)−化合物74
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.60(s,1H)、7.89(s,1H)、7.71(s,1H)、7.45−7.29(m,2H)、7.25−6.86(m,5H)、6.41(s,1H)、5.54(s,1H)、4.98(s,1H)、3.98(s,1H)、3.16−2.66(m,2H)、2.51(s,1H)、2.26(s,1H)、1.98(m,7H)、1.55(m,3H)。MS:591.1(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−3−(ピリミジン−2−イル)オキサゾリジン−4−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物76
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.70(d,J=4.7Hz,2H)、7.67(d,J=8.0Hz,1H)、7.43−7.31(m,1H)、7.19(d,J=7.3Hz,1H)、7.13−6.86(m,5H)、6.46(s,1H)、5.58(d,J=6.8Hz,1H)、5.02(d,J=4.4Hz,1H)、4.47(dd,J=8.7,5.0Hz,1H)、4.24−4.13(m,1H)、3.98(s,1H)、2.14−1.79(m,6H)、1.57−1.41(m,2H)。MS:588.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−3−(4−シアノピリ−ジン−2−イル)−N−(3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−4−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物77
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.48(s,1H)、7.62(d,J=7.9Hz,1H)、7.33(d,J=8.9Hz,1H)、7.19(d,J=7.2Hz,2H)、7.10−6.85(m,5H)、6.44(d,J=5.1Hz,1H)、6.20−6.08(m,1H)、5.01(m,1H)、4.46(dd,J=8.7,4.7Hz,1H)、4.31−4.20(m,2H)、3.09−2.91(m,2H)、2.58−2.30(m,2H)。MS:584.1(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−2−オキソエチル)−3−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−N−(3−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−4−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物78
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.55(s,1H)、8.50(t,J=5.8Hz,1H)、7.67(d,J=8.5Hz,1H)、7.43−7.29(m,2H)、7.20(d,J=7.6Hz,1H)、7.15−6.89(m,4H)、6.43(d,J=4.4Hz,1H)、5.54(d,J=7.9Hz,1H)、5.06(d,J=4.7Hz,1H)、4.51(dd,J=8.8,5.0Hz,1H)、4.25(m,1H)、3.98(s,1H)、2.19−1.74(m,6H)、1.49(m,2H)。MS:612.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−3−(3−シアノフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−4−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物134
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.51−8.47(m,1H)、8.39−8.37(d,0.5H)、8.07−7.99(m,1H)、7.38(s,0.5H)、7.33−7.31(m,1H)、7.26−7.22(m,1H)、7.08−7.07(m,1H)、6.90−6.87(m,1H)、6.53−6.46(m,2H)、4.94−4.91(m,1H)、4.44−4.40(m,1H)。4.34−4.32(m,1H)、4.28−4.23(m,1H)、3.00−2.99(m,2H)、2.50−2.43(m,2H)。MS:608.1(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−3−(4−シアノピリ−ジン−2−イル)−N−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−オキソオキサゾリジン−4−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物135
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.58−8.28(m,3H)、8.08(d,J=8.5Hz,1H)、7.32(dd,J=5.1,1.0Hz,2H)、7.28−7.20(m,1H)、7.07(m,1H)、6.91(m,1H)、6.66−6.22(m,2H)、5.05−4.85(m,1H)、4.57−4.09(m,3H)、3.02(m,2H)、2.69−2.30(m,2H)。MS:585.1(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−2−オキソエチル)−3−(4−シアノピリ−ジン−2−イル)−N−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−オキソオキサゾリジン−4−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物132
1H ΝΜΚ(400MHz,CDCl3):δ8.91(s,1H)、8.41(m,4H)、8.11(s,1H)、7.23(s,1H)、7.05(s,1H)、6.91(s,1H)、6.52(m,1H)、6.05(m,1H)、4.95(m,1H)、4.37(m,2H)、3.95(s,1H)、1.71(m,10H)。MS:613.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロフェニル)−2−オキソ−3−(チアゾール−4−イル)オキサゾリジン−4−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物72
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.70−8.47(m,1H)、7.69−7.52(m,1H)、7.49(d,J=2.0Hz,1H)、7.42−7.26(m,1H)、7.25−6.84(m,5H)、6.42(s,1H)、6.21−6.02(m,1H)、5.03(d,J=4.6Hz,1H)、4.42(m,1H)、4.38− 4.05(m,2H)、2.98(m,2H)、2.64−2.29(m,2H)。MS:565.1(M+1)+。
(4S)−N−(1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−3−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(3−フルオロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−オキソオキサゾリジン−4−カルボキシアミド(ラセミ)−化合物145
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.63−8.50(m,1H)、8.42(m,1H)、7.48−7.40(m,1H)、7.29(d,J=7.0Hz,2H)、7.25−7.19(m,2H)、7.14−6.95(m,3H)、6.89(m,1H)、6.67(d,J=6.9Hz,1H)、6.54−6.42(m,1H)、5.11−4.96(m,1H)、4.51−4.40(m,1H)、4.32(d,J=9.1Hz,1H)、4.24−4.09(m,1H)、3.12−2.73(m,2H)、1.52(m,2H)、1.32(d,J=9.0Hz,4H)。MS:642.2(M+1)+。
(4S)−N−(1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−3−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−4−カルボキシアミド(ラセミ)−化合物90
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.57(s,1H)、8.40(s,1H)、7.68(d,J=8.0Hz,1H)、7.25−6.91(m,8H)、6.48(s,1H)、6.25(s,1H)、5.08(s,1H)、4.51−4.46(m,1H)、4.31(m,2H)、3.01(m,2H)、2.53−2.50(m,2H)、2.29−2.13(m,2H)。MS:598.1(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−3−(4−シアノピ−リジン−2−イル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−4−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物133
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.55(d,J=5.0Hz,1H)、8.34(s,1H)、7.54(d,J=8.4Hz,1H)、7.31(dd,J=5.0,1.1Hz,1H)、7.26−7.16(m,2H)、7.13−7.04(m,1H)、6.98(t,J=6.6Hz,2H)、6.72−6.63(m,1H)、6.49(s,1H)、6.44(d,J=6.9Hz,1H)、5.11(dd,J=6.4,3.5Hz,1H)、4.51−4.22(m,3H)、2.98−3.04(m,2H)、2.67−2.41(m,2H)、2.33−2.09(m,2H).MS:627.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−2−オキソエチル)−3−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−4−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物139
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.64(d,J=5.0Hz,1H)、8.47(s,1H)、7.45(d,J=7.4Hz,1H)、7.38−7.30(m,2H)、7.24(d,J=7.1Hz,1H)、7.15−7.12(m,1H)、6.81−6.77(m,1H)、6.06(s,1H)、5.51(d,J=7.5Hz,1H)、5.05−4.88(m,1H)、4.62−4.56(m,1H)、4.42−4.30(m,1H)、3.87(s,1H)、2.35−2.15(m,2H)、1.97−1.79(m,5H)、1.40(m,2H)。MS:643.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−2−オキソエチル)−3−(4−シアノピリミジン−2−イル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−4−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物144
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.96(d,J=4.7Hz,1H)、7.56(d,J=10.0Hz,1H)、7.41(dd,J=9.7,6.4Hz,2H)、7.24−7.22(m,1H)、7.14−6.95(m,3H)、6.70(t,J=8.6Hz,1H)、6.52(s,1H)、5.53(d,J=7.6Hz,1H)、4.96(dd,J=7.8,4.0Hz,1H)、4.46(d,J=8.8Hz,1H)、4.31(dd,J=10.7,5.1Hz,1H)、3.99(s,1H)、2.49−2.31(m,1H)、2.29−2.01(m,5H)、1.98−1.78(m,2H)、1.49(dd,J=17.9,8.5Hz,1H)。MS:645.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−3−(4−シアノピ−リミジン−2−イル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−4−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物154
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.89(d,J=4.8Hz,1H)、7.52(d,J=8.9Hz,1H)、7.40(d,J=4.8Hz,1H)、7.22(dd,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.16−7.15(m,1H)、7.08−6.97(m,2H)、6.94(dd,J=7.7,1.5Hz,1H)、6.66(dd,J=9.7,7.4Hz,1H)、6.56(s,1H)、6.43(d,J=6.8Hz,1H)、4.91(dd,J=8.3,4.5Hz,1H)、4.41−4.33(m,2H)、4.24−4.20(m,1H)、3.06−2.86(m,2H)、2.66−2.42(m,2H)、2.39−2.25(m,1H)、2.24−2.12(m,1H)。MS:617.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−3−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−4−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物143
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.08−7.79(m,3H)、7.62−6.70(m,5H)、6.50(m,2H)、4.95(m,1H)、4.62−4.03(m,3H)、2.99(s,2H)、2.51(s,2H)、2.18(m,2H)。MS:599.1(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−2−オキソエチル)−3−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−N−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−4−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物137
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.43−8.90(m,3H)、8.30(s,1H)、7.49−8.13(m,1H)、7.29−7.31(m,2H)、7.17−7.21(m,1H)、6.94−7.08(m,2H)、6.45−6.53(m,1H)、5.80−593(m,1H)、4.96−5.00(m,1H)、4.47−4.51(m,1H)、4.30−4.33(m,1H)、3.96−3.98(m,1H)、2.09−2.28(m,6H),1.83−1.95(m,2H)、1.49−1.63(m,2H)。MS:627.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−3−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(3−フルオロ−5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−4−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物146
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.56(t,J=6.0Hz,1H)、8.36(s,1H)、7.72−7.45(m,1H)、7.23−7.16(m,1H)、7.12(t,J=7.1Hz,1H)、7.06−6.86(m,3H)、6.38(s,1H)、6.28(d,J=6.9Hz,1H)、5.17−5.01(m,1H)、4.50−4.44(m,1H)、4.30(m,2H)、2.99(d,J=7.8Hz,2H)、2.62−2.37(m,2H)、2.36−2.06(m,2H)、1.49(d,J=6.2Hz,2H)、1.32(m,4H)。MS:656.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリ−ジン−2−イル)−N−(3−フルオロフェニル)−6−オキソピペリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物55
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.59(s,1H)、8.28(s,1H)、7.72(d,J=7.2Hz,1H)、7.43−7.33(m,1H)、7.26−7.12(m,2H)、7.11−6.96(m,2H)、6.89(dd,J=8.3,2.2Hz,1H)、6.46(s,1H)、6.27(s,1H)、5.00(t,J=4.6Hz,1H)、4.37−4.28(m,1H)、3.13−2.95(m,2H)、2.78−2.69(m,1H)、2.62−2.35(m,3H)、2.15−2.09(m,1H)、2.05−1.92(m,1H)、1.89−1.70(m,3H)。MS:596.2(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−N−(3−フルオロフェニル)−6−オキソピペリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物75
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.60(s,1H)、8.31(s,1H)、7.73−7.75(m,1H)、7.30(m,1H)、7.00−7.17(m,5H)、6.87−6.91(m,1H)、6.45(s,1H)、5.50(d,J=7.0Hz,1H)、5.00−5.02(m,1H)、3.99(m,1H)、2.60−2.74(m,1H)、2.58−2.60(m,1H)、2.01−2.14(m,6H),1.83−1.92(m,4H)、1.42−1.46(m,3H)。MS:624.2(M+1)+。
(2S,4R)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−4−フルオロ−N−(3−フルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物151
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.75(s,1H)、8.57(s,1H)、7.76(s,1H)、7.36(m,2H)、7.06(m,6H)、6.39(s,1H)、5.51(d,J=6.6Hz,1H)、5.12(m,1H)、4.82(s,1H)、3.91(m,1H)、2.69−2.26(m,2H)、2.05(m,6H)、1.53−1.38(m,2H)。MS:628.2(M+1)+。
ステップA:5−ニトロイソフタロイル二塩化物。SOCl2(6mL)中の5−ニトロイソフタル酸(2.3g、11mmol)溶液に、DMFを滴加し、混合液を3時間還流攪拌した。得られた反応混合液を濃縮して粗成生物を得て、これを次のステップに直接使用した。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(3,5−ジシアノフェニル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物153
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.74(s,1H)、8.53(m,2H)、7.81(m,2H)、7.48−7.16(m,4H)、7.09(t,J=7.5Hz,1H)、6.90(d,J=7.6Hz,1H)、6.46(s,1H)、6.17(d,J=6.7Hz,1H)、4.72(dd,J=9.1,2.3Hz,1H)、4.35(s,1H)、3.18−2.71(m,3H)、2.68−1.83(m,5H)。MS:614.1(M+1)+。
化合物97は、本明細書に記載のUGI反応手順によって、適切なアルデヒド、アミン、カルボン酸、イソシアニド、およびハロ置換芳香族環、または複素環式(複素芳香族)環を使用して合成し、標準方法によって精製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.75−8.44(m,2H)、7.81−7.41(m,1H)、7.46−7.35(m,2H)、7.24(t,J=7.2Hz,1H)、7.16−6.97(m,2H)、6.84−6.75(m,2H)、6.43−5.82(m,1H)、5.09−4.98(m,1H)、4.77−4.73(m,1H)、4.48(d,J=13.5Hz,1H)、4.27−4.07(m,2H)、3.45−2.76(m,4H)、1.54(s,9H)。MS:613.2(M+1)+。
1,4−ジオキサン(10mL)中の(3S)−tert−ブチル3−((1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)(3,5−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸塩(200mg、0.326mmol)、2−ブロモピリミジン−4−カルボニトリル(0.489mmol)、Pd2(dba)3(30.2mg、0.0323mmol)、キサントホス(19.1mg、0.03mmol)、およびCs2CO3(148.7mg、0.46mmol)混合液を、80℃で3時間、N2下で攪拌した。この反応混合液を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を標準方法によって精製して所望の生成物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.97(d,J=4.3Hz,1H)、7.85−7.55(d,1H)、7.51−7.39(m,2H)、7.25(t,J=7.6Hz,1H)、7.13−6.26(m,6H)、5.91(d,J=7.6Hz,1H)、4.92−4.08(m,5H)、3.38(t,J=14.9Hz,1H)、3.02(s,2H)、2.83−2.22(d,2H)、1.61(s,9H)。MS:716.1(M+1)+。
(S)−tert−ブチル3−(((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−2−オキソエチル)(3,5−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−4−(4−シアノピリミジン−2−イル)−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸塩(キラル)−化合物93
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.96(d,J=4.3Hz,1H)、7.83(s,1H)、7.43(m,2H)、7.21(t,J=7.4Hz,1H)、7.08−6.62(m,4H)、6.63−6.37(m,1H)、5.93(m,1H)、4.85(t,J=3.6Hz,1H)、4.63−4.23(m,2H)、4.16(m,1H)、3.93(s,1H)、3.43(m,1H)、2.24−1.91(m,5H)、1.79(m,3H)、1.60(m,1H)。MS:744.2(M+1)+。
(3S)−tert−ブチル3−((1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)−4−(4−シアノピリジン−2−イル)−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸塩(単一エナンチオマー)−化合物89
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.80−8.37(m,1H)、8.05−7.57(m,1H)、7.58−7.31(m,3H)、7.21(s,1H)、7.16−6.89(m,3H)、6.90−6.68(m,1H)、6.67−6.30(m,1H)、6.22−5.84(m,1H)、5.09−4.87(m,1H)、5.83−4.57(m,1H)、4.50(m,1H)、4.25(s,1H)、4.08(m,1H)、3.50−2.70(m,4H)、2.60−2.10(m,1H)、1.70(s,2H)、1.54(m,1H)。MS:697.2(M+1)+。
TFA(0.3mL)を、DCM(1.0mL)中の(S)−tert−ブチル3−(((R)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)(3,5−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−4−(4−シアノピリジン−2−イル)−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸塩(60mg、0.08mmol)溶液に0℃で添加した。この混合液を室温まで加温し、1時間攪拌した後、濃縮した。残渣を標準方法によって精製し、所望の生成物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.94(t,J=4.6Hz,1H)、7.48−7.36(m,3H)、7.21(m,J=7.8,1.5Hz,1H)、7.12−6.94(m,3H)、6.71−6.55(m,2H)、6.05(d,J=6.7Hz,1H)、4.73(q,J=4.0,2.1Hz,1H)、4.36(d,J=6.7Hz,1H)、3.77−3.65(m,2H)、3.50−3.35(m,1H)、3.18(m,1H)、3.12−2.96(m,2H)、2.64−2.35(m,2H)。MS:616.1(M+1)+。
(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−オキソピペラジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物100
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.68−8.28(m,1H)、7.61−7.28(m,2H)、7.20(dd,J=7.9,1.3Hz,OH)、7.02−6.90(m,1H)、6.66(tt,J=8.6,2.3Hz,1H)、6.49(d,J=2.7Hz,OH)、6.09(m,1H)、4.90(dd,J=3.8,2.0Hz,1H)、4.42−4.16(m,1H)、3.71(m,1H)、3.50−3.23(m,1H)、3.18−2.78(m,2H)、2.63−2.13(m,2H)。MS:615.2(M+1)+。
DCM(3mL)中の(3S)−tert−ブチル3−((1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)−4−(4−シアノピリジン−2−イル)−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸塩(100mg、0.14mmol)溶液に、TFA(1mL)を0℃で滴加した。この混合液を室温で2時間攪拌した後、濃縮した。残渣をDCMに溶解し、0℃に冷却した。DIPEA(0.055mL、0.34mmol)、続いてAc2O(0.031mL、0.34mmol)を、この混合液に0℃で添加した。次いで、混合液を室温で2時間攪拌した。この溶液を濃縮し、残渣を標準方法によって精製して所望の生成物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.54(s,2H)、7.70−744(m ,2H)、7.36(m,2H)、7.20(t,J=7.2Hz,1H)、7.14−6.99(m,2H)、6.94(t,J=7.4Hz,1H)、6.80(s,1H)、6.66(d,J=7.8Hz,1H)、6.58−6.42(m,1H)、5.09(dt,J=5.2,3.1Hz,1H)、4.93(m,1H)、4.63(m,1H)、4.54−4.41(m,1H)、4.35−4.31(m,1H)、3.16(s,1H)、3.12−2.96(m,3H)、2.86(s,1H)、2.25(s,3H)。MS:639.2(M+1)+。
DCM(1.0mL)中のTFA(0.3mL)を、(S)−tert−ブチル3−(((R)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)(3,5−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−4−(4−シアノピリジン−2−イル)− 5−オキソピペラジン−1−カルボン酸塩(60mg、0.084mmol)溶液に0℃で添加した。この混合液を室温で1時間攪拌した後、濃縮した。残渣をMeOH(2mL)に溶解し、続いて(1−エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(88mg、0.50mmol)、AcOH(50mg、0.84mmol)、およびNaBH3(CN)(27mg、0.42mmol)を添加した。得られた懸濁液を、80℃でN2下、1.5時間攪拌した。反応混合液をEtOAcとH2Oとに分割した。有機層を分離し、塩水で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。残渣を標準方法によって精製し、所望の生成物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.64(d,J=7.8Hz,1H)、7.30(d,J=5.3Hz,2H)、7.19(s,1H)、7.07(s,3H)、6.66(s,1H)、6.32(s,1H)、6.09(m,1H)、5.09(s,1H)、4.28(s,1H)、3.76−3.59(m,1H)、3.46−3.33(m,1H)、3.08−2.89(m,4H)、2.59−2.31(m,2H)、0.94(s,1H)、0.61−0.37(m,4H)。MS:655.2(M+1)+。
DCM(2mL)中のTFA(0.6mL)を、(3S)−tert−ブチル3−((1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)(3,5−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−4−(4−シアノピリジン−2−イル)−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸塩(30mg、0.042mmol)溶液に0℃で添加した。混合液を室温で1時間攪拌した後、濃縮した。残渣をMeCN(4mL)に溶解し、続いてK2CO3(10mg、0.072mmol)およびヨードメタン(2mL)を添加した。得られた混合液を室温で2時間攪拌した後、濃縮した。残渣を標準方法によって精製し、所望の生成物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.60(m,2H)、7.80(s,1H)、7.45(d,J=7.9Hz,1H)、7.33(m,1H)、7.07(d,J=4.3Hz,2H)、6.74(t,J=8.6Hz,1H)、6.48−5.91(m,3H)、4.92(t,J=4.7Hz,1H)、4.20(m,1H)、3.61−3.40(m,1H)、3.14(m,1H)、3.02−2.77(m,3H)、2.71(m,1H)、2.42−2.26(m,5H)、2.04(d,J=9.0Hz,1H)。MS:629(M+1)+。
DCM(3mL)中の(S)−tert−ブチル3−(((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)(3,5−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−4−(4−シアノピリジン−2−イル)−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸塩(30mg、0.04mmol)溶液に、TFA(1mL)を0℃で添加した。混合液を室温で1時間攪拌し、真空で濃縮した。残渣をEtOH(3mL)に溶解し、続いてTBAI(16mg、0.04mmol)、Et3N(10mg、0.1mol)、および2−ブロモエタノール(7mg、0.056mmol)を添加した。得られた混合液を85℃で3時間攪拌した後、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を標準方法によって精製して所望の生成物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.96(t,J=4.6Hz,1H)、7.53−7.36(m,3H)、7.23(m,J=7.8,1.5Hz,1H)、7.14−6.94(m,3H)、6.68(m,J=8.6,2.3Hz,1H)、6.60(d,J=3.1Hz,1H)、6.07(d,J=6.7Hz,1H)、4.75(q,J=4.0,2.1Hz,1H)、4.38(d,J=6.7Hz,1H)、3.78−3.67(m,2H)、3.39(m,1H)、3.26−2.92(m,3H)、2.67−2.36(m,2H)。MS:659.2(M+1)+。
化合物104
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.60−8.56(m,2H)、7.47−7.28(m,3H)、7.22−7.01(m,4H)、6.72−6.67(m,1H)、6.54−6.44(m,2H)、5.24(m,1H)、4.37−4.13(m,3H)、3.63−2.97(m,8H)、2.44−2.06(m,2H)、1.34−1.28(m,3H)。MS:701.2(M+1)+。
ステップA:オキサゾール−5−カルボキシアミド。エチルオキサゾール−5−カルボン酸塩(2g、14.2mmol)を、NH3溶液(MeOH中7M、25mL)に溶解した。この溶液を室温で2時間攪拌した後、濾過した。固体を乾燥させて、所望の生成物(1.5g、収率92%)を白色粉末として得て、これを次のステップに直接使用した。
2−((S)−2−(((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)(3,5−ジフルオロ−フェニル)カルバモイル)−5−オキソピロリジン−1−イル)オキサゾール−5−カルボキシアミド(100mg、0.16mmol)を、DCM(3mL)および無水ピリジン(0.8mL)に溶解した。TFAA(0.1mL)を添加し、反応溶液を25分間室温で攪拌した後、真空で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、H2O、飽和水性NaHCO3、および塩水で洗浄した。有機相を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。残渣を標準方法によって精製し、所望の生成物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.63(s,1H)、7.55(d,J=7.0Hz,1H)、7.41(d,J=7.1Hz,1H)、7.25(td,J=7.8,1.5Hz,1H)、7.08(t,J=7.6Hz,1H)、6.98−6.91(m,1H)、6.80(d,J=6.7Hz,1H)、6.71(dd,J=9.7,7.4Hz,1H)、6.49(s,1H)、5.97(d,J=6.8Hz,1H)、4.80(dd,J=9.3,2.8Hz,1H)、4.36(s,1H)、3.06−3.03(m,2H)、2.92−2.79(m,1H)、2.62−2.29(m,4H)、2.18−2.12(m,1H)。MS:590.1(M+1)+。
ステップA:(2S,4R)−1−tert−ブチル2−メチル4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボン酸塩。イミダゾール(2.8g、40.8mmol)を、無水DMF(100mL)中の(2S,4R)−1−tert−ブチル2−メチル4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボン酸塩(5.0g、20.4mmol)、およびTBSCl(4.6g、30.6mmol)溶液に添加した。混合液を室温で一晩攪拌した後、EtOAcとH2Oとに分割した。有機層を分離し、水性LiCl(10%)および塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を無色の油として得た。MS:360.2(M+1)+。
(2S,4R)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−N−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物113
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.70(m,1H)、8.53(s,1H)、7.72(d,J=7.5Hz,1H)、7.32(d,J=4.9Hz,2H)、7.18(d,J=6.0Hz,1H)、7.09−6.85(m,4H)、6.43(s,1H)、6.20(d,J=5.3Hz,1H)、4.89(s,1H)、4.74(t,J=9.2Hz,1H)、4.37−4.32(m,1H)、3.40(s,1H)、3.11−2.87(m,2H)、2.77−2.14(m,3H)、2.03−1.91(m,1H)。MS:598.1(M+1)+。
(2S,4R)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリミジン−2−イル)−N−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド−化合物120
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.98(d,J=4.4Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.39(d,J=4.9Hz,2H)、7.20−6.86(m,4H)、6.50(s,1H)、5.75(s,1H)、5.35(s,1H)、4.92−4.63(m,2H)、4.34(s,1H)、2.91(m,3H)、2.21(m,4H)。MS:599.1(M+1)+。
(2S,4R)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物121
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.78(s,1H)、8.54(s,1H)、7.77(d,J=8.1Hz,1H)、7.45 − 7.30(m,2H)、7.25−6.83(m,5H)、6.42(s,1H)、5.49(d,J=7.4Hz,1H)、4.83(m、 2H)、4.00(s,1H)、3.02(s,1H)、2.74(m,1H)、2.25−1.74(m,7H)、1.56−1.33(m,2H)。MS:626.2(M+1)+。
(2S,4R)−N−((R)−1−(2−クロロフェニル)−2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリミジン−2−イル)−N−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物122
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.00(d,J=4.8Hz,1H)、7.83(m,1H)、7.42(t,J=6.6Hz,2H)、7.22(m,2H)、7.18−7.08(m,1H)、7.08−6.67(m,2H)、6.17(m,1H)、5.70(d,J=7.6Hz,1H)、4.93−4.66(m,2H)、3.88(d,J=7.7Hz,1H)、3.37(s,1H)、2.71(m,1H)、2.03(m,5H)、1.88−1.64(m,4H)。MS:627.2(M+1)+。
(2S,4R)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリミジン−2−イル)−N−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド−化合物123
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.99(d,J=4.4Hz,1H)、7.74(d,J=7.9Hz,1H)、7.47−7.29(m,3H)、7.08(m,6H)、6.51(s,1H)、5.61(s,1H)、4.81(m,2H)、4.02(d,J=7.2Hz,1H)、3.38(s,1H)、2.89−2.65(m,1H)、2.23−1.81(m,8H)、1.58−1.48(m,1H)。MS:627.2(M+1)+。
(2S,4R)−N−((R)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物114
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.71(d,J=5.8Hz,1H)、8.64−8.50(m,1H)、7.94−7.56(m,1H)、7.47−7.31(m,2H)、7.29(d,J=2.2Hz,1H)、7.26−7.18(m,1H)、7.16−6.95(m,2H)、6.88−6.65(m,1H)、6.44−6.35(m,1H)、6.29(s,1H)、6.11(d,J=6.7Hz,1H)、4.77(m,2H)、4.40−4.08(m,1H)、3.27(s,1H)、3.09−2.58(m,3H)、2.54−2.12(m,2H)、2.10−1.95(m,1H)。MS:616(M+1)+。
(2S,4R)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物115
1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.65−8.50(m,2H)、7.54(d,J=9.5Hz,1H)、7.43−7.32(m,1H)、7.22−7.12(m,2H)、7.03(m,1H)、6.97−6.87(m,1H)、6.84−6.75(m,2H)、6.36(d,J=8.5Hz,1H)、4.89(d,J=8.6Hz,1H)、4.65−4.49(m,2H)、4.13(m,1H)、2.93−2.72(m,2H)、2.57−2.26(m,3H)、1.85(m,1H)。MS:616.1(M+1)+。
(2S,4R)−N−((R)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリミジン−2−イル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物116
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.98(t,J=5.0Hz,1H)、7.88(s,1H)、7.88(s,1H)、7.50−7.37(m,2H)、7.33−7.20(m,2H)、7.19−7.06(m,2H)、6.83−6.66(m,1H)、6.48(m,2H)、6.27(s,1H)、4.23(s,1H)、3.32(s,1H)、2.87(m,2H)、2.66(m,1H)、2.35−2.02(m,3H)。MS:617.1(M+1)+。
(2S,4R)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリミジン−2−イル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド−化合物117
1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.88(d,J=4.9Hz,1H)、7.56(m,2H)、7.34(dd,J=8.0,1.1Hz,1H)、7.16(td,J=7.8,1.6Hz,1H)、7.09−7.00(m,1H)、6.98−6.85(m,2H)、6.81(m,1H)、6.42(s,1H)、4.87(d,J=8.8Hz,1H)、4.59−4.42(m,2H)、4.27−4.09(m,1H)、2.98−2.74(m,2H)、2.46(m,3H)、2.02−1.76(m,1H)。MS:617.1(M+1)+。
(2S,4R)−N−((R)−1−(2−クロロフェニル)−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物124
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H)、8.64(d,J=5.0Hz,1H)、7.79(s,1H)、7.45(d,J=7.8Hz,1H)、7.35(dd,J=5.0,1.0Hz,1H)、7.30−7.24(m,1H)、7.16(d,J=6.3Hz,1H)、7.14−7.05(m,1H)、6.79−6.68(m,2H)、6.27(s,1H)、5.87(d,J=7.5Hz,1H)、4.82(t,J=6.9Hz,1H)、4.74(t,J=9.2Hz,1H)、3.90−3.71(m,1H)、3.27(s,1H)、2.65(m,1H)、2.15−1.72(m,8H)、1.57−1.43(m,1H)。MS:644.2(M+1)+。
(2S,4R)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物125
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.83−8.47(m,2H)、7.62(d,J=8.0Hz,1H)、7.38(d,J=8.0Hz,1H)、7.32(d,J=5.0Hz,1H)、7.21(t,J=7.1Hz,1H)、7.05(t,J=7.5Hz,1H)、6.98(d,J=7.7Hz,1H)、6.85(d,J=7.7Hz,1H)、6.68(t,J=8.6Hz,1H)、6.40(s,1H)、5.62(d,J=7.7Hz,1H)、4.96−4.70(m,2H)、4.01(d,J=7.6Hz,1H)、3.37(s,1H)、2.70(m,1H)、2.14−1.74(m,8H)、155−1.41(m,1H)。MS:644.2(M+1)+。
(2S,4R)−N−((R)−1−(2−クロロフェニル)−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリミジン−2−イル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物126
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.98(dd,J=4.7,2.1Hz,1H)、7.63(d,J=7.3Hz,1H)、7.50−7.33(m,2H)、7.28−6.87(m,3H)、6.84−6.38(m,2H)、6.19(s,1H)、5.82(d,J=7.6Hz,1H)、4.94−4.65(m,2H)、3.86(d,J=7.5Hz,1H)、3.57−3.49(m,1H)、2.68(m,1H)、2.16−1.86(m,6H)、1.81−1.77(m,2H)。MS:645.2(M+1)+。
(2S,4R)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(4,4−ジフルオロシクロヘキシルアミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリミジン−2−イル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物127
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.99(d,J=4.8Hz,1H)、7.62(d,J=8.7Hz,1H)、7.49−7.35(m,2H)、7.22(td,J=7.8,1.5Hz,1H)、7.07(t,J=7.1Hz,1H)、6.98(dd,J=7.8,1.3Hz,1H)、6.91(d,J=8.2Hz,1H)、6.72(tt,J=8.6,2.2Hz,1H)、6.48(s,1H)、5.64(d,J=7.7Hz,1H)、4.94−4.69(m,2H)、4.11−3.91(m,1H)、3.46(s,1H)、2.79(m,1H)、2.19−1.85(m,7H)、1.61−1.40(m,2H)。MS:645.2(M+1)+。
(2S,4R)−N−(1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(ラセミ)−化合物169
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.87−8.72(m,1H)、8.67−8.48(m,1H)、8.26−8.01(m,1H)、7.56−7.30(m,4H)、7.27−7.17(m,1H)、7.10(m,1H)、6.95(t,J=7.3Hz,1H)、6.52−6.28(m,1H)、6.21−5.95(m,1H)、4.88−4.64(m,2H)、4.30(m,1H)、3.21−2.81(m,3H)、2.74−2.19(m,3H)、2.13−1.91(m,1H)。MS:623.1(M+1)+。
(2S,4S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノ−ピリ−ジン−2−イル)−N−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物118
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.97(d,J=4.7Hz,1H)、7.81−7.62(m,2H)、7.41−7.35(m,2H)、7.26−6.96(m,5H)、6.46(d,J=12.0Hz,1H)、4.81−4.75(m,1H)、4.37−4.28(m,1H)、4.25−4.15(m,1H)、2.91(s,2H)、2.60−2.37(m,3H)、2.00−1.87(m,1H)。MS:598.1(M+1)+。
(2S,4S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロシクロブチルアミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノ−ピリミジン−2−イル)−N−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物119
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.97(d,J=4.7Hz,1H)、7.81−7.62(m,2H)、7.41−7.35(m,2H)、7.26−6.96(m,5H)、6.46(d,J=12.0Hz,1H)、4.81−4.75(m,1H)、4.37−4.28(m,1H)、4.25−4.15(m,1H)、2.91(s,2H)、2.60−2.37(m,3H)、2.00−1.87(m,1H)。MS:599.1(M+1)+。
(2S,4S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−N−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物172
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.87−8.57(m,2H)、7.96(s,1H)、7.50−7.30(m,3H)、7.26−7.12(m,2H)、7.09−6.96(m,2H)、6.28(s,1H)、5.67(d,J=7.6Hz,1H)、4.74(dd,J=8.1,4.6Hz,1H)、4.42−4.36(m,1H)、4.04(s,1H)、3.87(d,J=7.8Hz,1H)、2.54−2.41(m,1H)、2.22−1.76(m,8H)、1.50−1.32(m,2H)。MS:626.2(M+1)+。
(2S,4S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シア−ノピリミジン−2−イル)−N−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物189
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.00(d,J=4.7Hz,1H)、7.76(s,1H)、7.47−7.30(m,2H)、7.24−6.88(m,6H)、6.47(d,J=6.7Hz,1H)、5.54(s,1H)、4.74(s,1H)、4.35(s,1H)、3.99(s,1H)、3.72(d,J=34.8Hz,1H)、2.58−2.18(m,2H)、1.88(m,4H)、1.56−1.42(m,2H)。MS:627.2(M+1)+。
(2S,4S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノ−ピリジン−2−イル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物171
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.68(s,1H)、8.52(d,J=5.0Hz,1H)、7.60(d,J=8.2Hz,1H)、7.45−7.17(m,4H)、7.15−6.91(m,2H)、6.84(d,J=8.7Hz,1H)、6.69(t,J=8.7Hz,1H)、6.54−6.36(m,2H)、4.87−4.60(m,1H)、4.31(m,2H)、3.99−3.77(m,1H)、3.15−2.78(m,2H)、2.62−2.26(m,3H)、2.26−2.08(m,1H)。MS:616.1(M+1)+。
(2S,4S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)−2−オキソエチル)−1−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−5−オキソピロリジン−2−カルボキシアミド(単一エナンチオマー)−化合物174
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.75(s,1H)、8.53(d,J=4.5Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.44−7.18(m,3H)、7.09−6.96(m,2H)、6.86(s,1H)、6.71(t,J=8.7Hz,1H)、6.38(s,1H)、5.58(d,J=7.6Hz,1H)、4.80(dd,J=8.0,5.2Hz,1H)、4.37(d,J=5.6Hz,1H)、3.96(s,1H)、3.61(d,J=7.7Hz,1H)、2.62−2.29(m,1H)、2.13(m,6H)、1.48(m,2H)。MS:644.2(M+1)+。
ステップA.(2S)−1−tert−ブチル2−メチル4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−メチル−5−オキソピロリジン−1,2−ジカルボン酸塩。
LiHMDS(THF中1M、22.6mL、22.6mmol)を、THF(60mL)中(2S,4R)−1−tert−ブチル2−メチル4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−オキソピロリジン−1,2−ジカル−ボン酸塩(6.5g、17.4mmol)の混合液に、−78℃、N2下で添加した。この混合液を−78℃で1時間攪拌した。THF(10mL)中のヨードメタン(2.7g、19.1mmol)溶液を、上記混合液に30分かけて滴加した。次いで、この溶液を−78℃でさらに25分間攪拌した。得られた混合液を室温まで加温し、一晩攪拌した。この混合液をNH4Clで反応停止処理をし、酢酸エチル(60mL×3)によって抽出した。複合有機層を乾燥させて濃縮した。残基をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。 MS:388(M+1)+。
ステップA.ベンジル(3−フルオロ−5−ニトロフェニル)スルファン。DMF(160mL)中の1,3−ジフルオロ−5−ニトロベンゼン(15.9g、100mmol)溶液に、K2CO3(15.8g、110mmol)およびフェニルメタンチオール(12.4g、100mmol)を0℃で添加した。この反応液を室温で2時間攪拌した後、H2Oで反応停止処理をした。得られた混合液をEtOAc(3×100mL)で抽出した。複合有機層を無水Na2SO4上で乾燥させて真空で濃縮し、粗生成物を黄色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップA:7−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール。AcOH(12mL)中の3−ニトロベンゼン−1,2−ジアミン(900mg、5.88mmol)溶液を、100℃で一晩攪拌した。この混合液を水性NaHCO3でpH8にして、0℃で中和し、沈殿物を濾過によって回収した。この沈殿物を真空で乾燥させて所望の生成物を得た。
ステップA:(S)−3−(ベンジルオキシカルボニル)−2−オキソイミダゾリジン−4−カルボン−酸。140mLの水中の6.6g水酸化ナトリウム溶液に、0℃で8.8gの臭素を滴加し、続いて(S)−4−アミノ−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−オキソブタン酸(13.4g、50mmol)を少量ずつ3分かけて添加した。得られた黄色溶液を50℃に1時間加熱した後、室温に冷却した。チオ硫酸ナトリウム(2.0g)を添加した後、反応混合液をエーテル(2×30mL)で洗浄した。水性層を6N HClで酸性化してpH1〜2にした。沈殿物が形成された後、懸濁液を濾過した。粘性物質を回収し、MeOH中で再結晶化して、所望の生成物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ13.29(s,1H)、7.57(s,1H)、7.40−7.27(m,4H)、5.27−5.04(m,2H)、4.66(dd,J=10.2,3.2Hz,1H)、3.63(t,J=10.0Hz,1H)、3.20(dd,J=9.7,3.2Hz,1H)。
ステップA:(S)−3,4−ジベンジル1−tert−ブチル2−オキソイミダゾリジン−1,3,4−トリカルボン酸塩。25mLフラスコに、(S)−ジベンジル2−オキソイミダゾリジン−1,5−ジカルボン酸塩(40mg、0.11mmol)、(BOC)2O(26mg、0.12mmol)、TEtOAc(0.06mL、0.3mmol)、DMAP(cat.)、およびCH2Cl2(2mL)を添加した。混合液を一晩攪拌した。次いで、溶媒を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39−7.27(m,10H)、5.24(s,2H)、5.16(s,2H)、4.67(dd,J=10.2,3.5Hz,1H)、3.94(dd,J=11.1,10.3Hz,1H)、3.74(dd,J=11.2,3.5Hz,1H)、1.51(s,9H)。
ステップA:(S)−ジベンジル3−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソイミダゾリジン−1,5−ジカルボン酸塩。DME(5mL)を入れた乾燥した50mLフラスコに、(S)−ジベンジル2−オキソイミダゾリジン−1,5−ジカルボン酸塩(200mg、0.56mmol)、K2CO3(156mg、1.13mmol)、およびエチル2−ブロモ酢酸塩(0.13mL、1.13mmol)を添加した。混合液を3時間加熱還流した。反応混合液を冷却して濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を無色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45−7.25(m,10H)、5.41−5.05(m,4H)、4.80(dd,J=10.2,3.5Hz,2H)、4.29−4.08(m,3H)、3.90(dd,J=12.2,7.2Hz,2H)、3.45(dd,J=9.2,3.5Hz,1H)、1.28(td,J=7.1,2.1Hz,3H)。
エチル2−((4S)−4−((1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)(3−フルオロフェニル)カルバモイル)−3−(4−シアノピリミジン−2−イル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)酢酸塩(ラセミ)−化合物111
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.90−8.82(m,1H)、7.62−7.57(m,1H)、7.46−6.82(m,8H)、6.52−6.48(m,1H)、6.15−5.85(m,2H)、4.88−4.82(m,1H)、4.45−4.35(m,1H)、4.32−4.13(m,2H)、3.86−3.46(m,3H)、3.05−2.85(m,2H)、2.56−2.32(m,2H)、1.29(t,J=7.1Hz,3H)。MS:670(M+1)+。
試験化合物をDMSO中の10mMストックとして調製し、50μL反応混合液の場合、DMSO中50X最終濃度に希釈する。α−ケトグルタル酸塩を2−ヒドロキシグルタル酸に変換するIDH酵素活性を、NADPH枯渇アッセイを使用して測定する。このアッセイでは、残りの共因子を反応の最後に測定し、触媒的に過剰のジアホラーゼおよびレサズリンを添加して、蛍光シグナルをNADPHの残量に比例して生成する。IDH1−R132ホモ二量体酵素を、40μLのアッセイ緩衝液(150mM NaCl、20mM トリス−Cl(pH7.5)、10mM MgCl2、0.05%BSA、2mM b−メルカプトエタノール)中0.125μg/mLに希釈し、DMSO中1μLの試験化合物希釈液を添加し、混合液を60分間室温で培養する。10μLの基質ミックス(20μL NADPH、5mM α−ケトグルタル酸塩、アッセイ緩衝液中)の添加によって反応を開始し、混合液を90分間室温で培養する。25μLの検出緩衝液(36μg/mL ジアホラーゼ、30mM レサズリン、1Xアッセイ緩衝液中)の添加によって反応を終了させて、1分間培養した後、SpectraMaxプレートリーダー上のEx544/Em590を読み取る。
R132HまたはIDH1 R132Cに対する阻害活性を指し、IC50≦0.1μMであり、「B」は、IDH1 R132HまたはIDH1 R132Cに対する阻害活性を指し、IC50は0.1μM〜0.5μMであり、「C」は、IDH1 R132HまたはIDH1 R132Cに対する阻害活性を指し、IC50は0.5μM〜1μMであり、「D」は、IDH1 R132HまたはIDH1 R132Cに対する阻害活性を指し、IC50は1μM〜2μMである。
細胞(HT1080またはU87MG)を、T125フラスコ内の10%FBS、1xペニシリン/ストレプトマイシン、および500μg/mL G418(U87MG細胞中のみに存在)を含むDMEM中で成長させる。それらをトリプシンによって収穫し、96ウェル白底プレートに1ウェル当たり5000細胞の密度で、10%FBSを含むDMEM中100μL/ウェルで播種する。カラム1および12には細胞を置かない。細胞を37℃で一晩、5%CO2中で培養する。翌日の試験化合物は、最終濃度の2倍で形成し、100μLを各細胞ウェルに添加する。DMSOの最終濃度は0.2%であり、DMSO対照ウェルをG列に置く。次いで、プレートを培養器内に48時間置く。48時間目に、100μLの媒質を各ウェルから除去し、LC−MSによって2−HG濃度について分析する。細胞プレートを培養器に戻し、さらに24時間置く。化合物添加後72時間目に、10mL/プレートのPromega Cell Titer Glo試薬を解凍して混合する。この細胞プレートを培養器から除去し、室温と平衡させる。次いで、100μLのPromega Cell Titer Glo試薬を各ウェルの媒質に添加する。次いで、この細胞プレートを軌道振とう器上に10分間置いた後、室温で20分間放置する。次いで、500msの積分時間でこのプレートを発光について読み取る。
式Iの化合物の代謝安定性は、以下のアッセイを用いて試験することができ、種特異的肝臓ミクロソーム(LM)抽出比(Eh)は、以下のように計算することができる。
1.緩衝液A:1.0mM EDTAを含む1.0Lの0.1M 一塩基リン酸カリウム緩衝液;緩衝液B:1.0mM EDTAを含む1.0Lの0.1M 二塩基リン酸カリウム緩衝液;緩衝液C:0.1M リン酸カリウム緩衝液、1.0mM EDTA、pH7.4(pHメーターで監視しながら緩衝液Aで700mLの緩衝液Bを滴定することによって)。
2.基準化合物(ケタンセリン)および試験化合物スパイク溶液:
500μM スパイク溶液:10μLの10mM DMSO貯蔵液を190μLのCANに添加する;
ミクロソーム中の1.5μMのスパイク溶液(0.75mg/mL):1.5μLの500μMのスパイク溶液および18.75μLの20mg/mL肝臓ミクロソームを479.75μLの緩衝液Cに添加する。
3.NADPH貯蔵液(6mM)は、NADPHを緩衝液Cに溶解することによって調製する。
4.30μLの1.5X化合物/肝臓ミクロソーム溶液を96−ウェルプレートに分注し、15μLの緩衝液Cを添加する前に、ISを含有する135μLのACNを速やかに添加して実際の0分試料を調製する。
5.15μLのNADPH貯蔵液(6mM)を、時間30として指定したウェルに添加し、計時を開始する。
6.培養の最後に(0分)、内部標準オサルミドを含有する135μLのACNを、全てのウェルに添加する(30分、および0分)。次いで、15μLのNADPH貯蔵液(6mM)を、時間0として指定したウェルに添加する。
7.反応停止処理後、反応混合液を3220gで10分間遠心分離する。
8.各ウェルから50μLの上清を、LC/MS分析のために、50μLの超純水(Millipore)を含む96−ウェル試料プレートに移す。
Claims (1)
- 本明細書に記載の発明。
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