KR20140096770A - 비바리 비단망사 추출물을 유효성분으로 포함하는 자가면역질환 또는 염증질환의 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
비바리 비단망사 추출물을 유효성분으로 포함하는 자가면역질환 또는 염증질환의 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 비바리 비단망사 추출물의 신규 용도에 관한 것으로, 구체적으로는 비바리 비단망사(Martensia bibarii) 추출물을 유효성분으로 포함하는 자가면역질환 또는 염증질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 상기 비바리 비단망사(Martensia bibarii) 추출물은 내독성 물질인 지질다당류 (lipopolysaccharide: LPS)에 의하여 자극된 수지상세포(Dendritic Cells)에서 염증성 사이토카인인 TNF-α, IL-6 또는 IL-12의 생성을 억제하는 효과를 갖는다. 또한, STAT1 단백질의 인산화를 감소시켜서 염증성 케모카인의 생성을 감소시킬 수 있고, iNOS 또는 COX2 유전자의 발현을 억제 또는 저해시키는 역할을 한다. 따라서 본 발명에 따른 비바리 비단망사 추출물은 염증성 질환 및 자가면역질환을 예방 및 치료하기 위한 의약품, 건강기능성 식품 또는 화장품 등의 용도로 유용하게 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 비바리 비단망사(Martensia bibarii) 추출물을 유효성분으로 포함하는 자가면역질환 또는 염증질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
아토피 피부염은 염증성 침투, 가려움증 등과 같은 특성을 갖는 자가면역질환으로서, 이 질환의 발생과 관련된 중요한 원인으로는 유전적 요인, 피부 점막 손상, 그리고 면역 불균형이 대표적인 것으로 알려져 있다(Mizawa, Makino, Hikiami, Shimada, & Shimizu, 2012). 비록 항염증성 약물, 항히스타민, 그리고 면역억제제와 같은 몇 가지 부류의 약물들이 아토피 피부염을 치료하는데 사용되고 있지만, 질환 발병 원인이 명확히 규명되지 않고 있어 아토피 피부염의 발병을 초기에 조절하고 완전하게 치유하는 것은 여전히 어려운 실정이다(Lim, Lee, Kim, Kim, & Kim, 2012).
또한, 각질형성세포(keratinocyte)는 주요한 표피 세포로서, 각질층 구성에 필수적인 세포로 피부에서 발생하는 면역반응의 일차적인 유도체와 표적으로 작용하여 염증세포의 침투에 관여한다. 이러한 각질형성세포는 여러 자극에 의해 tumor necrosis factor (TNF-α), interferon-gamma (IFN-γ) 등 다양한 사이토카인을 분비하고, keratinocyte growth factor (KGF)의 수용체를 갖고 있어 이러한 사이토카인에 의해 영향을 받는다. 또한, 케모카인의 생성을 통하여 염증 세포의 활성을 지속시키는 기능을 갖는 등의 아토피 피부염과 밀접한 관련성을 가지고 있고, 아토피 피부염 환자의 각질형성세포에는 고농도의 thymic stromal lymphopoietin (TSLP)와 machrophage-derived chemokine/chemokine (C-C motif) ligand 22 (MDC/CCL22) 가 존재한다고 보고되었다(Soumelis et al., 2002). 또한, CC 케모카인의 family로 화학주성인자로 알려져 있으며, 단핵구, 자연 살해 세포 등에 대한 이주를 조절하는 케모카인인 MDC/CCL22는 아토피 피부염 환자의 혈청에서 현저하게 증가하는 양상을 확인할 수 있었고, 아토피 피부염의 발병도와 관련이 있음이 보고되었다(Shimada, Takehara, & Sato, 2004; Soumelis et al., 2002).
또한, STAT1(signal transducers and activator of transcription 1)은 type Ⅰ, Ⅱ 인터페론 (Interferon) 신호 전달에 관련된 인자이며, STAT family에 속한다. STAT1 신호전달기전의 활성화는 세포 밖의 수용체가 사이토카인과 결합하면서 시작되며, 이는 수용체의 이합체화를 이끌고, 그 다음 세포기질 내 티로신 인산화 효소인 Janus kinase(JAK) 단백질과 자기인산화를 이끈다. 특히 Type Ⅱ IFNs는 IFN-γ 수용체 복합체를 활성화를 이끈 후, JAK1/JAK2에 의존적인 메커니즘을 통하여 JaK이 인산화되고 이 때 세포기질에 있던 유전자 조절 단백질인 STAT1이 수용체의 인산화된 티로신에 결합하여 인산화된다. 그 후 STAT은 수용체 단백질로부터 떨어져 나와 이량체를 형성하고 핵 내로 이동하여 특정 유전자 전사가 활성화를 이끌어 염증과 관련된 사이토카인, 케모카인의 발현을 조절한다(Hald et al., 2012; Han, Song, Yun, & Yi, 2002; Ivashkiv & Hu, 2004).
따라서 이러한 STAT1의 활성을 조절하는 것은 염증 관련 사이토카인 및 케모카인의 발현을 조절할 수 있어 염증 질환 치료를 위한 방법이 될 수 있다.
나아가, 염증성 장애는 전 세계에서 가장 중요한 건강 문제 중 하나이다. 염증은 일반적으로 외부 물질 또는 해로운 자극에 의한 숙주 침입에 대해 신체 조직의 국소화된 보호 반응이다. 염증의 원인은 박테리아, 바이러스 및 기생충과 같은 감염성 원인; 화상 또는 방사선 조사와 같은 물리적 원인; 독소, 약물 또는 산업적 제제와 같은 화학약품; 알레르기 및 자가면역 반응과 같은 면역적 반응, 또는 산화성 스트레스와 연관된 상태일 수 있다.
염증은 통증, 적화현상, 부기, 열 및 감염된 영역의 궁극적인 기능 손실을 그 특징으로 한다. 이들 증상은 면역계의 세포사이에서 일어나는 일련의 복잡한 상호작용의 결과이다. 세포의 반응으로 인해 결과적으로 여러 그룹의 염증 매개자의 상호작용 네트워크가 생성된다: 단백질(예를 들면, 사이토카인, 효소(예를 들면 프로테아제, 퍼옥시다제), 주요 염기성 단백질, 점착 분자(ICAM, VCAM), 지질 매개자(예를 들면, 에이코사노이드, 프로스타글란딘, 류코트라이엔, 혈소판 활성화 인자(PAF)), 반응성 산소 종(예를 들면, 하이드로퍼옥사이드, 슈퍼옥사이드 음이온 O2-, 산화질소(NO) 등). 그러나, 염증의 이들 매개자중 대부분은 또한 정상적인 세포 활성의 조절자이다. 따라서, 염증 반응의 결핍으로 인해 숙주가 제어되지 않으면서 손상(즉, 감염)되고, 따라서 만성 염증으로 인해 부분적으로는 상기 언급된 매개자중 여럿이 과다 생성됨으로써 매개되는 염증성 질환이 야기된다.
특히, 염증성 질환 중 하나인 자가면역 질환은 면역 체계가 그 자신의 기관을 공격하여 자발적인 반응을 일으키는 것을 특징으로 한다. 이러한 반응들은 T 림프구에 의한 자가항원(auto-antigen)의 인식에 기인하며, 이로 인하여 체액상(자가항원 생성) 및 세포상 (림프구 및 대식세포 세포독성 활성 증가) 면역 반응이 유발된다. 자가면역 질환으로서는 다음과 같은 것들을 들 수 있다: 류마티스성 질환, 건선, 전신성 피부근염, 다발성 경화증, 홍반성 낭창, 아토피 피부염 또는 항원에 의한 면역반응 악화, 즉, 천식, 약물 또는 음식에 대한 알레르기 등. 이러한 질환들은 모두 제한성이고 만성인 질환들이며, 경우에 따라서는 치명적이고, 현재까지 상기 질환들을 치료할 수 있는 효과적인 치료 방법이 존재하지 않는 실정이다.
한편, 비단망사(Martensia)는 홍조류 비단풀목에 속하는 종으로 한국의 남해안, 특히 제주도의 해역에서 주로 분포하는 해조류이다. 여러 종의 비단망사가 존재하지만, 최근에 제주도 해역에 생육하는 4가지 새로운 비단망사 종이 보고 되고 있는데, 즉, 제주 비단망사(M. jejuensis Y.Lee), 비바리 비단망사(M. bibarii Y.Lee), 조막속 비단망사(M. palmata Y.Lee), 도톨 비단망사(M. projecta Y.Lee)가 보고되었다(Yongpil Lee, 2006).
이 중 비바리 비단망사(Martensia bibarii Y.Lee)는 홍조식물문 보라잎과로 분포지는 북태평양이다. 우리나라에는 목도ㆍ비진도ㆍ추자도ㆍ제주도 등 남해안의 따뜻한 지역에서 서식하며, 막조직의 기부에서 짧은 부착기를 내어 다른 식물체에 붙어 자라며 조하대에 자란다(이용필저, 아카데미서적, 제주의 바닷말, p274, 2008), (Yongpil Lee, 2006).
그러나 이러한 비단망사에 대해서는 현재까지 그 유용성에 대한 연구가 미비한 실정이며, 특히 비바리 비단망사의 약리학적 효능에 대한 연구는 거의 전무한 실정이다.
이에 본 발명자들은 자가면역질환 또는 염증질환의 새로운 치료제로서 체내 부작용이 없는 천연물 유래의 치료제를 개발하던 중, 비바리 비단망사의 추출물이 염증성 사이토카인의 생성을 억제하는 효과가 우수하여 자가면역질환 또는 염증질환의 치료제로서 유용하게 사용할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
그러므로 본 발명의 목적은 비바리 비단망사(Martensia bibarii) 추출물을 유효성분으로 포함하는 자가면역질환 또는 염증질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 비바리 비단망사(Martensia bibarii) 추출물을 유효성분으로 포함하는 자가면역질환 또는 염증질환의 예방 및 개선용 건강기능성 식품을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 비바리 비단망사(Martensia bibarii) 추출물을 유효성분으로 포함하는 아토피성 피부 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 비바리 비단망사(Martensia bibarii) 추출물을 유효성분으로 포함하는 자가면역질환 또는 염증질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 추출물은 물, C1~C4 의 알콜, 헥산, 에틸아세테이트, 부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린, 초산에칠, 에테르, 클로로포름 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 추출용매로 추출된 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 추출물은 1~30ug/ml의 농도로 조성물에 함유되어 있을 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 자가면역질환이란 아토피성 피부염, 원형탈모증, 알레르기, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열, 루푸스, 섬유근통 (fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 건주위염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome) 및 다발성 경화증으로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 염증질환은 전신성 염증 반응 또는 내독소 쇼크 (endotoxic shock) 증상을 보이는 패혈증일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 추출물은 염증성 사이토카인 및 케모카인의 생성을 억제하고, STAT1의 인산화를 억제하며, iNOS 또는 COX2 유전자의 발현을 억제 또는 저해시키는 활성을 갖는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 염증성 사이토카인은 TNF-α, IL-6, 또는 IL-12일 수 있다.
또한, 본 발명은 비바리 비단망사(Martensia bibarii) 추출물을 유효성분으로 포함하는 자가면역질환 또는 염증질환의 예방 및 개선용 건강기능성 식품을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 자가면역질환이란 아토피성 피부염, 원형탈모증, 알레르기, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열, 루푸스, 섬유근통 (fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 건주위염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome) 및 다발성 경화증으로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 염증질환은 전신성 염증 반응 또는 내독소 쇼크 (endotoxic shock) 증상을 보이는 패혈증일 수 있다.
또한, 본 발명은 비바리 비단망사(Martensia bibarii) 추출물을 유효성분으로 포함하는 아토피성 피부 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 화장료 조성물은 유연화장수, 영양화장수, 영양크림, 맛사지크림, 에센스 및 팩 중에서 선택되는 것으로 제형화될 수 있다.
본 발명에 따른 비바리 비단망사 추출물은 내독성 물질인 지질다당류 (lipopolysaccharide: LPS)에 의하여 자극된 수지상세포(Dendritic Cells)에서 염증성 사이토카인인 TNF-α, IL-6 또는 IL-12의 생성을 억제하는 효과를 갖는다. 또한, STAT1 단백질의 인산화를 감소시켜서 염증성 케모카인의 생성을 감소시키며, iNOS 또는 COX2 유전자의 발현을 억제 또는 저해시키는 역할을 한다. 따라서 본 발명에 따른 비바리 비단망사 추출물은 염증성 질환 및 자가면역질환을 예방 및 치료하기 위한 의약품, 건강기능성 식품 또는 화장품 등의 용도로 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 시험관내(In vitro)에서 비바리 비단망사 추출물의 세포에 미치는 독성을 분석한 결과이다.
도 2는 시험관내(In vitro)에서 비바리 비단망사 추출물의 염증성 케모카인(MDC) 생성에 미치는 영향을 분석한 결과이다.
도 3은 시험관내(In vitro)에서 비바리 비단망사 추출물의 STAT1 단백질 활성에 미치는 영향을 분석한 결과이다.
도 4는 LPS에 의해 자극된 DCs에서의 IL-12 p40 생성에 미치는 비바리 비단망사 추출물의 영향을 분석한 결과이다.
도 5는 LPS에 의해 자극된 DCs에서의 IL-6 생성에 미치는 비바리 비단망사 추출물의 영향을 분석한 결과이다.
도 6는 LPS에 의해 자극된 DCs에서의 TNF-α 생성에 미치는 비바리 비단망사 추출물의 영향을 분석한 결과이다.
도 2는 시험관내(In vitro)에서 비바리 비단망사 추출물의 염증성 케모카인(MDC) 생성에 미치는 영향을 분석한 결과이다.
도 3은 시험관내(In vitro)에서 비바리 비단망사 추출물의 STAT1 단백질 활성에 미치는 영향을 분석한 결과이다.
도 4는 LPS에 의해 자극된 DCs에서의 IL-12 p40 생성에 미치는 비바리 비단망사 추출물의 영향을 분석한 결과이다.
도 5는 LPS에 의해 자극된 DCs에서의 IL-6 생성에 미치는 비바리 비단망사 추출물의 영향을 분석한 결과이다.
도 6는 LPS에 의해 자극된 DCs에서의 TNF-α 생성에 미치는 비바리 비단망사 추출물의 영향을 분석한 결과이다.
본 발명은 천연 유래의 항염증 활성이 우수하고 세포 내 독성을 유발하지 않는 새로운 자가면역질환 또는 염증질환의 치료제로서 비바리 비단망사(Martensiabibarii) 추출물을 제공한다는 점에 특징이 있다.
비바리 비단망사(Martensiabibarii)는 앞서 종래기술에도 언급된 바와 같이, 아직 그 약리학적 활성에 대해 거의 연구된 바가 없는 홍조류 비단풀목에 속하는 종이다.
이에 본 발명에서는 이러한 비바리 비단망사의 약학적 효능으로서 비바리 비단망사 추출물이 지질다당류(lipopolysaccharide: LPS)에 의해 자극된 염증성 사이토카인의 생성(예를 들면, IL-12, IL-6, TNF-α)을 억제하는 활성을 갖는다는 사실을 확인하였고, iNOS 및 COX-2를 코딩하는 유전자의 발현도 효과적으로 억제한다는 사실을 확인하였다. 또한, IFN-γ와 TNF-α로 자극된 HaCaT 각질형성세포에서 염증성 케모카인인 MDC의 생성도 억제하며, STAT1의 인산화도 효과적으로 억제하는 활성이 있다는 사실을 확인하였다.
따라서 본 발명은 비바리 비단망사(Martensia bibarii) 추출물을 유효성분으로 포함하는 자가면역질환 또는 염증질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 비바리 비단망사 추출물은 당업계에 알려진 방법, 이의 변형된 방법 또는 본 발명에 의한 방법으로 제조하여 사용할 수 있는데, 본 발명의 추출물은 비바리 비단망사 중량의 약 1 내지 30배 부피량, 바람직하게는 5 내지 15배 부피량 (w/v%)의 정제수를 포함한 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매, 바람직하게는 물, 메탄올, 에탄올 혼합용매, 보다 바람직하게는 50~100% 메탄올 또는 에탄올을 가하여, 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 10 내지 60 시간, 바람직하게는 30 내지 50 시간 동안 열수추출, 초음파 추출, 환류냉각 추출, 또는 가열추출법 등의 추출방법 추출한 후, 여과하고 감압 농축하여 추출물을 얻을 수 있다. 본 발명의 일실시예에서는 80%의 에탄올을 사용하여 추출물을 수득하였다.
한편, 상기 기술된 방법에 의해 수득된 본 발명의 비바리 비단망사 추출물은 아래와 같은 기능을 갖는 특징이 있다.
본 발명의 비바리 비단망사 추출물은 지질다당류(lipopolysaccharide: LPS)에 의하여 자극된 골수 유래 수지상세포에서 TNF-α, IL-6 또는 IL-12의 생성을 억제한다.
내독성 물질인 지질다당류(lipopolysaccharide, LPS)는 수지상 세포에서의 염증유발 물질의 유도물질로서, 염증반응을 일으키는 염증성 사이토카인(Pro-inflammatory cytokines)들의 생성을 촉진한다. 즉, 염증반응을 일으킬 수 있는 외부자극이 가해지는 경우, TNF-α 등의 염증성 사이토카인들의 발현이 유도되고, 생성된 염증성 사이토카인들은 iNOS 및 COX-2를 코딩하는 유전자의 발현을 자극시켜, 염증반응에 관여하는 NO 및 PGE2 물질을 생성하여 염증반응을 일으킨다.
그러므로 이러한 TNF-α, IL-6 또는 IL-12의 염증성 사이토카인의 염증 유발 물질들이 과다하게 분비되거나 세포 자체가 활성화된 상태로 오래 지속될 경우 조직 손상이라는 심각한 부작용을 초래한다.
본 발명에 따른 비바리 비단망사 추출물은 상기와 같은 염증성 사이토카인의 생성을 억제하는 기능을 가진다.
또한, 본 발명의 비바리 비단망사 추출물은 지질다당류(lipopolysaccharide: LPS)에 의하여 자극된 염증성 매개체의 활성을 억제한다.
인터루킨-12는 항원 자극에 의해 수지상세포, 마크로파지 등의 항원제공세포에서 제조되는 인터루킨의 한 종류로, T세포를 자극하여 1형 헬퍼 T 세포로 분화시키는 역할을 수행하며, NK(natural killer) 세포, T림포사이트의 활성도에 중요한 역할을 한다. 이는 IL-12A(p35)와 IL-12B(p40)의 헤테로다이머 형태이며, IL-12A(p35)의 발현은 항상적(constitutive)이어서, 인터루킨-12의 생물학적 기능은 주로 IL-12B(p40)의 발현에 좌우되는데, 이러한 인터루킨-12의 억제가 인체 내 세포에 대한 과잉 면역반응인 자가면역 질환, 특히 1형 헬퍼 T 세포가 매개하는 자가면역질환의 치료에 도움이 될 수 있다는 연구결과가 보고되고 있다.
인터루킨-12는 항원 자극에 의해 수지상세포, 마크로파지 등의 항원제공세포에서 제조되는 인터루킨의 한 종류로, T세포를 자극하여 1형 헬퍼 T 세포로 분화시키는 역할을 수행하며, NK(natural killer) 세포, T림포사이트의 활성도에 중요한 역할을 한다. 이는 IL-12A(p35)와 IL-12B(p40)의 헤테로다이머 형태이며, IL-12A(p35)의 발현은 항상적(constitutive)이어서, 인터루킨-12의 생물학적 기능은 주로 IL-12B(p40)의 발현에 좌우되는데, 이러한 인터루킨-12의 억제가 인체 내 세포에 대한 과잉 면역반응인 자가면역 질환, 특히 1형 헬퍼 T 세포가 매개하는 자가면역질환의 치료에 도움이 될 수 있다는 연구결과가 보고되고 있다.
그러므로, 본 발명의 추출물은 TNF-α, IL-6 또는 IL-12의 생성을 억제하는 활성을 통하여 작용함을 특징으로 하는 염증성 질환의 치료 또는 예방적 용도에 사용될 수 있다.
특히, 본 발명에서의 "염증 질환"은 지질다당류(lipopolysaccharide, LPS)에 의해 유도되는 염증성 사이토카인 TNF-α, IL-6 또는 IL-12의 과량 생성에 기인하는 질환으로써, 자가면역질환 또는 패혈증 등을 들 수 있다.
더욱 상세하게, 상기 자가면역질환은 알레르기, 아토피성 피부염, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열, 루푸스, 섬유근통 (fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 건주위염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome), 다발성 경화증, 및 급성 및 만성 염증 질환 등을 포함하고, 패혈증(sepsis)은 체온이 38도 이상으로 올라가는 발열 증상, 36도 이하로 내려가는 저체온증, 호흡수가 분당 24회 이상으로 증가(빈호흡), 분당90회 이상의 심박수(빈맥), 혈액 검사상 백혈구 수의 증가 혹은 현저한 감소 증상을 보이는, 미생물의 감염에 의한 전신성 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome; SIRS) 및 내독소 쇼크 (endotoxic shock) 등을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 자가면역질환으로, ⅰ)면역계가 각종 관절의 조직을 공격하는 류마티스관절염(Rheumatoid Arthritis), ⅱ) T 세포에 의하여 유도되는 중추신경계의 자가면역증으로 대부분은 비교적 정상적인 생활이 가능하나, 심한 경우 실명, 마비,조기사망(premature death)으로 이어질 수 있는 다발성 경화증(MS, Multiple Sclerosis), ⅲ) 췌장의 인슐린 생산 세포를 면역세포가 파괴하여 생기며 MHC 유전자가 중요한 역할을 수행하는 면역매개, 또는 제 Ⅰ 형 당뇨병(Immune-Mediated orType Ⅰ Diabetes Mellitus), ⅳ) 면역계가 장을 공격하여 나타나는 질환인 염증성 장질환(Inflammatory Bowel Diseases), ⅴ) 피부나 혈관의 경화(thickening)를 유도하는 피부경화증(Scleroderma), ⅵ) 전신성 자가면역증으로 깊은 피로감, 발진, 관절통 등의 증세를 수반하며, 심한 경우 면역계가 신장, 뇌, 폐 등에 손상을 끼칠수 있는 전신성 루프스(Systemic Lupus Erythematosus, SLE)를 들 수 있다. 또한, 패혈증은 미생물에 감염되어 전신에 심각한 염증 반응이 나타나는 전신성 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome; SIRS) 및 패혈증(내독소) 쇼크를 들 수 있다. 특히, 상기 내독소 쇼크(패혈증 쇼크)는 과량 생성된 인터루킨-6와 TNF-α가 주된 원인이 된다.
또한, 아토피성 피부염은 주로 유아기 혹은 소아기에 시작되는 만성적이고 재발성의 염증성 피부질환으로 소양증(가려움증)과 피부건조증, 특징적인 습진을 동반 하며, 아토피 피부염의 발병 원인은 아직 확실하게 알려져 있지 않은 상태이다. 임상 증상도 피부건조증, 습진 등으로 다양하게 나타나기 때문에 발병 원인이 어느 한 가지로만 설명될 수는 없지만, 환경적인 요인과 유전적인 소인, 면역학적 반응 및 피부보호막의 이상 등이 주요 원인으로 여겨지고 있다.
아토피피부염 환자에서 피부의 T 세포의 이동(trafficking)은 특이 케모카인과 그에 대한 수용체에 의해서 매개된다. 케모카인은 다양한 종류의 백혈구의 이동과 활성화를 조절하는 사이토카인으로서 염증세포의 침윤을 조절한다. 최근의 연구결과 Th1과 Th2 세포는 서로 다른 케모카인 수용체를 발현하는 것으로 나타났다. Th1 세포는 선택적으로 CXCR3와 CCR5를 발현하는 반면에 Th2 세포는 CC케모카인 수용체-4(CCR4)를 발현하며 드물게 CCR3를 발현한다.
CCR4는 2CC케모카인인 thymus and activation regulated chemokine (TARC)/CCL17과 macrophage derived chmokine (MDC)/CCL22의 수용체이며 CCR3는 eotaxin/CCL11과 호산구에 작용하는 여러 CC 케모카인의 수용체이다. 따라서 CCR4 배위자는 CCR3 배위자와 함께 Th2 세포와 호산구의 선택적인 염증피부로의 recruitment를 통해서 아토피피부염의 병리기전에 중요한 역할을 하는 것으로 추측되며 실제로 CCR4- 표현 CD4(＋) T 림프구 수가 아토피피부염 환자의 피부병변에서 증가된 것이 관찰되었다. 따라서 케모카인의 생성은 염증 세포의 활성을 지속시키는 등, 아토피 피부염과 밀접한 관련성을 가지며, 아토피 피부염 환자의 각질형성세포에는 고농도의 thymic stromal lymphopoietin (TSLP)와 machrophage derived chemokine/chemokine (C-C motif) ligand 22 (MDC/CCL22) 가 존재한다고 보고되었다. CC 케모카인의 family로 화학주성인자로 알려져 있으며, 단핵구, 자연 살해 세포 등에 대한 이주를 조절하는 케모카인인 MDC/CCL22는 아토피 피부염 환자의 혈청에서 현저하게 증가한 양상을 확인할 수 있었고, 아토피 피부염의 발병도와 관련이 있다.
따라서, 본 발명의 추출물은 염증질환 중 특히 패혈증과 면역질환 중 특히 자가면역질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약학적으로 유효한 양의 비바리 비단망사 추출물을 단독으로 포함하거나 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기에서 약학적으로 유효한 양이란 염증 또는 면역질환의 증상을 예방, 개선 및 치료하기에 충분한 양을 말하며, 상기 조성물에 대해 비바리 비단망사 추출물은 1μg/ml~100 μg/ml의 농도, 바람직하게는 1μg/ml~30μg/ml로 함유될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 추출물의 약학적으로 유효한 양은 0.5 ~ 100 mg/day/체중kg, 바람직하게는 0.5 ~ 10mg/day/체중kg이다. 그러나 상기 약학적으로 유효한 양은 염증 또는 자가면역질환의 증상의 정도, 환자의 연령, 체중, 건강상태, 성별, 투여 경로 및 치료기간 등에 따라 적절히 변화될 수 있다.
또한, 상기에서 약학적으로 허용되는 이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 상기 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 제형은 분말, 과립, 정제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀, 멸균 주사용액, 멸균 분말의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있으며, 활성 성분의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 중증도 등의 여러 인자에 따라 적절히 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 염증 또는 자가면역질환의 증상의 예방 및 개선용 조성물은 염증 또는 면역질환의 증상을 예방, 개선 또는 치료하는 효과를 가지는 공지의 화합물과 병행하여 투여할 수 있다.
따라서 본 발명은 추출물을 함유하는 조성물을 포함하는 염증 또는 자가면역질환 증상의 예방 및 치료용 약제를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 염증질환 및 자가면역질환은 과다 염증반응으로 인해 유발되는 질환으로 신체가 통제되지 않은 염증반응으로 인해, 비특이적 자극에 과다 반응하는 것으로 특징지어진다. 이러한 과다 염증반응은 질환의 발병과 만성적 고착을 유발하는 병리학적 변화를 야기하는데, 과다활동성 염증 질환의 정의 및 실례는 EP-0 673 646을 참고한다.
나아가 본 발명에 따른 추출물은 세포에 대한 독성을 유발하지 않고 부작용을 일으키지 않아 안정성이 있어 체내에 안심하고 사용할 수 있으므로 염증 또는 면역질환의 예방 및 개선을 위한 식품용 조성물로도 사용할 수 있다.
그러므로 비바리 비단망사 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증 또는 자가면역질환의 예방 및 개선용 식품 조성물은 염증 및 자가면역질환 증상의 예방 및 개선에 효과가 있는 식품, 예컨대, 식품의 주원료, 부원료, 식품 첨가제, 기능성 식품 또는 음료로 용이하게 활용할 수 있다.
본원에서 상기 “식품”이란, 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서, 식품, 식품 첨가제, 기능성 식품 및 음료를 모두 포함하는 것을 말한다.
본원발명에 따른 염증 및 자가면역질환 증상의 예방 및 개선용 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 기능성 식품 등이 있다. 추가로, 본원발명에서 식품에는 특수영양식품(예, 조제유류, 영,유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예, 라면류, 국수류 등), 빵류, 건강보조식품, 조미식품(예, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예, 스넥류), 캔디류, 쵸코렛류, 껌류, 아이스크림류, 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예, 과실 음료, 채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료(예, 라면 스프 등)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
또한, 상기 “기능성 식품”이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체내조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미하며, 구체적으로는 건강 기능성 식품일 수 있다. 상기 기능성 식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 기능성 식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
또한, 본원발명에서 상기“음료”란 갈증을 해소하거나 맛을 즐기기 위하여 마시는 것의 총칭을 의미하며 기능성 음료를 포함한다. 상기 음료는 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 염증 및 면역질환 증상의 예방 및 개선용 조성물을 포함하는 것 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
나아가 상기 기술한 것 이외에 본원발명의 염증 및 자가면역질환 증상의 예방 및 개선용 조성물을 함유하는 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있으며, 상기 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본원발명의 염증 및 자가면역질환 증상의 예방 및 개선용 조성물을 함유하는 식품에 있어서, 상기 본 발명에 따른 조성물의 양은 전체 식품 중량의 0.001중량% 내지 90중량%로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 0.1중량% 내지 40중량%로 포함할 수 있고, 음료의 경우, 100ml를 기준으로 0.001g 내지 2g, 바람직하게는 0.01g 내지 0.1g의 비율로 포함할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 건강 조절을 목적으로 하는 장기간 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로 사용될 수 있으므로 상기 범위에 한정되는 것은 아니다.
나아가 본 발명은 비바리 비단망사(Martensia bibarii) 추출물을 유효성분으로 포함하는 아토피성 피부 개선용 화장료 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 유연 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징 크림, 클렌징 포옴, 클렌징 워터, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 성분은 유효 성분과 담체 성분 이외에, 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함하며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제를 포함할 수 있다. 바람직하게 상기 본 발명의 화장료 조성물은 유연화장수, 영양화장수, 영양크림, 맛사지크림, 에센스 및 팩 중에서 선택되는 것으로 제형화될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
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실시예
>
시약준비
본 연구에 사용한 시료는 제주 테크노파크에서 제공받은 비바리 비단망사 추출물을 사용하였고, 비바리 비단망사는 Dimethyl sulfoxide (DMSO)에 50 mg/mL로 희석하여 사용하였다. Human interfefon-γ (hIFN-γ, recombinant E.coli)는 GIBCO (Grand Island, NY)을 구입하여 사용하였다. 또한, MDC 생성은 Human MDC ELISA duoset kit (R&D system, St.Louis, MO)을 구입하여 사용하였다. Anti-STAT1은 Becton Dickison (Sandiego, CA)에서 구입하였고, Anti-phospho-STAT1은 Cell signaling (Beverly, MA, USA)에서 구입하여 사용하였다. 그리고 β-actin은 Sigma로부터 구입하여 사용하였다. 또한 기타 시약들은 모두 1등급 시약들을 사용하였다.
세포배양
HaCaT 각질형성세포는 10% 우태아혈청 (fetal bovine serum, FBS ; Gibco BRL)과 1%의 100X antibiotic (GIBCO, Grand Island, NY)을 첨가한 Dulbecco's Modified Eagles Medium (DMEM, USA)을 세포배양액으로 이용하였다. 세포는 37℃, 5% CO₂로 유지되는 항온기 (Incubator)에서 배양하였다. 세포의 계대 배양은 세포 배양접시 (culture dish) 면적의 약 80% 정도를 차지할 때까지 배양하였고, 그 다음 0.05%의 트립신을 사용하여 세포를 배양 플라스크로부터 분리하였다. 그 다음에 10% FBS와 1% antibiotic이 포함된 배양액으로 트립신을 중화한 후, 원심 분리하여 계대배양 하였다.
<
실시예
1>
비바리
비단망사
(
Martensia
bibarii
Y.
Lee
) 추출물의 제조
비바리 비단망사 시료는 제주도에서 채집하였으며, 증거표본을 제주생물종다양성연구소(Jeju Biodiversity Research Institute: JBRI)에 기탁하여 JBRI-20354를 부여받았다. 채집된 비바리 비단망사는 음건하고 건조시킨 후 건조된 비바리 비단망사 (100g)를 80% 에탄올(2L)로 실온에서 24시간 동안 3회 추출한 뒤 여과하고 회전농축기로 감압 농축하여 비바리 비단망사의 에탄올 가용성 추출물을 수득하였다.
<
실시예
2>
시험관내
(
In
vitro
)에서 세포 독성평가
본 발명에서 제조한 상기 비바리 비단망사의 추출물이 세포 독성이 있는지의 여부를 평가하기 위해 다음과 같은 실험을 수행하였다. HaCaT 각질형성세포 (1.0 x 105cells/mL)를 96well plate에 접종한 후 세포를 37℃, 5% CO2항온기에서 18시간 동안 배양하였다. 그 다음 IFN-γ와 TNF-α (10 ng/mL)와 비바리 비단망사 추출물을 각각 3.13, 6.25, 12.5, 25 /mL의 농도로 serum이 없는 DMEM 배지에 세포에 동시 처리하여 24시간 배양하였다. 배양이 끝난 후, 각각의 well에 3-(4,5-dimethylthiazol-2yl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide (MTT) solution을 10씩 넣고 2시간 동안 37℃, 5% CO2항온기에서 배양하였다. 이후, well의 배지를 제거하고, 각 well당 Dimethylsulfoxide (DMSO)를 50씩 넣고 VersaMax ELISA microplate reader (Molecular Devices, CA)로 540nm에서 흡광도를 측정하였다.
측정 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 비바리 비단망사 추출물은 세포 독성이 없는 것으로 나타났으며, 이러한 결과를 통해 상기 추출물이 인체에 무해하다는 것을 알 수 있었다.
<
실시예
3>
시험관내에서
염증성
케모카인
(
MDC
) 생성에 미치는 영향
비바리 비단망사 추출물이 염증성 케모카인인 MDC 생성에 영향을 주는지 확인하기 위하여 다음과 같이 실험을 실시하였다.
HaCaT 각질형성세포 (2.0 x 105cells/mL)를 96well plate에 접종하고, 세포를 18시간 동안 37℃, 5% CO2배양기에서 배양하였다. 그 후 IFN-γ와 TNF-α (10 ng/mL)와 비바리 비단망사 추출물(3.13, 6.25, 12.5, 25 /mL)을 no serum DMEM 배지에 희석하여 동시 처리하고, 24시간 동안 추가 배양하였다. 그 다음 각 well의 상층액을 human CCL22/MDC ELISA kit를 사용하여 정량하였다. 표준곡선 (standard curve)은 human MDC를 이용하여 1,000 pg/mL에서부터 1/2씩 순차적으로 희석하고(serial dilution) 광학밀도는 450nm 파장에서 VersaMax ELISA microplate reader로 분석하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 비바리 비단망사 추출물은 MDC의 생성을 억제하는 효과가 있다는 것을 알 수 있었고, 염증성 케모카인인 MDC의 생성 억제 정도는 추출물의 처리 농도에 비례하는 것으로 나타났다.
<
실시예
4>
HaCaT
keratinocyte
에서
STAT1
단백질 발현에 미치는 영향
(1) 단백질 분리
HaCaT keratinocyte를 60mm culture plate에 5x105cells/mL로 10% FBS DMEM 배지에서 18시간 동안 배양하였다. 배양 후 세포는 각각 plate에 비바리 비단망사 추출물을 3.13, 6.25, 12.5 /mL의 농도로 처리하여 2시간 배양하였다. 그 후 각 조건에 맞게 IFN-γ와 TNF-α (10 ng/mL) 를 처리한 후 시간에 맞게 차가운 Phosphate buffered saline (PBS)로 2번 세척하고 protein lysis buffer(basic lysis beffer 50 mM Tris-HCl (pH7.5), 150 mM NaCl, 1% Nonident P-40, 2 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1 mM NaVO₃, 10 mM NaF, 1 mM DTT, 1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride, 25 μg/mL leupeptin)를 이용하여 용혈 시킨 후 단백질을 분리하였다. 그 후 단백질을 튜브에 담고, 원심분리 (15000 RPM, 4℃, 15분)로 cell down한 후 상층액만 분리하였다. 단백질 농도는 Bovine serum albumin (BSA)를 표준화하였고, 단백질 정량은 bradford assay (bio-rad protein assay kit)를 사용하여 정량하였다.
(2)
웨스턴
블롯(
Western
blot
)
동량의 Lysate를 8% gel SDS-PAGE(Polyacrylamide gel electrophoresis)에 loading하여 변성 분리한 후, PVDF membrane에 100mA로 2시간동안 이식(transfer)하였다. 단백질이 옮겨진 membrane은 5% skin milk/TTBS로 1시간 동안 실온에서 blocking한 후, 각각의 1차 항체 (STAT1 1:1000, pSTAT1 1:1000, β-actin 1:5000)를 TTBS(TBS+0.1% Tween 20) 용액에 희석하여 상온에서 30분 반응시킨 후 4℃, overnight (O/N) 하여 처리하였다. 그 다음 상온에서 20분 반응시킨 후, TTBS로 3회 세정하였다. 2차 항체로는 Horse radish peroxide (HRP)가 결합된 항-래빗(anti-rabbit IgG)와 항-마우스(anti-mouse IgG) 항체를 1:5000으로 희석하여 상온에서 1시간 30분 동안 반응시켰다. 그 다음 TTBS로 5회 세정 후 western blot detection kit을 이용하여 X-ray film에 감광시켜 결과를 확인하였다.
분석 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 비바리 비단망사 추출물은 IFN-γ와 TNF-α로 자극되어 인산화된 STAT1의 인산화를 효과적으로 억제하는 것으로 나타났고, 인산화의 억제 정도는 추출물의 처리 농도에 비례하는 것으로 나타났다.
<
실시예
5>
골수 유래 수지상 세포를 대상으로 본 발명의 비바리
비단망사
추출물의 항염 활성 분석
(1) 세포 배양
골수 유래 수지상세포(Bone marrow-derived DCs)는 와일드 타입 C57BL/6 마우스(Taconic Farm, NY, U.S.A.)로부터 수득하였다. 보다 구체적으로는 마우스 정강이뼈 및 대퇴골을 DMEM(Dulbecco’s modified Eagles medium) 배지에서 플러싱(flushing)함으로써 골수 세포를 수득하였다. 상기 세포들은 그래뉼로사이트-마크로파지 콜로니-자극인자(GM-CSF)를 함유하는 3% J558L 하이브리도마 세포 배양 상청액으로 보충되어 있는, 10%의 열-비활성화된 FBS(Gibco,NY, U.S.A.), 50 μM β-머캅토에탄올, 2 mM 글루타민을 함유하는 RPMI 1640 배지에서 배양하였다.
상기 배양 배지를 격일로 신선한 배지로 교체해주고, 배양 6일째, 비-부착성 세포 및 느슨하게 부착되어 있는 DC 응집체들을 수확하여 세척하고, 5% FBS가 보충된 RPMI 1640 배지에 재현탁하였다. 상기 DC들을 웰 당 1×105cells를 함유하는 0.5 mL의 48-웰 플레이트에서 배양한 후, 1시간 동안 상기 실시예 1에서 수득한 비바리 비단망사 추출물들을 1.0, 2.0, 및 10 μg/mL 농도로 처리한 후 Salmonella minnesota LPS (10 ng/mL, Alexis, NY, U.S.A.)로 세포를 자극하였다. 자극 후 18시간 때 상청액을 수득하였다.
배양 상청액 분획에서의 마우스 TNF-α, IL-6, IL-12 p40 농도는 ELISA 분석(Pharmingen, CA, U.S.A.)에 의해 측정하였다. 최소 3회의 트리플리케이트에서 수행한 독립적 실험으로부터 평균±표준편차로 나타낸 데이터를 수득하였다.
(2) 골수-유래
수지상세포(dendritic cells, DCs)에서의
염증반응 평가
골수-유래 수지상세포(dendritic cells, DCs)에서의 염증반응을 관찰하였다.
비색의 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) 분석(Sigma, MO, U.S.A.)을 이용하여 상기 추출물의 처리가 세포 생존능에서는 거의 영향이 없음을 확인하였다.
LPS 처리에 있어서, DCs은 염증성 사이토카인, 예를 들어, TNF-α, IL-6, 및 IL-12를 분비함은 이미 공지되어 있었고, 염증성 반응은 이러한 사이토카인 분비, 활성화 및 호중구(neutro-phils)의 빠른 축적 및 이후의 단핵구 보충 등을 포함한다.
이러한 사실에 기초하여, 본 실험에서는 2×105cells/mL의 밀도로 48-웰 플레이트에서 배양한 DCs들에게 1, 2, 및 10 μg/mL 농도로 상기 비바리 비단망사 추출물들을 1시간동안 처리하고 LPS (10 ng/mL)로 자극하였다. 자극 후 18시간 때 상청액을 수득하였다. 이때 p38 kinase 억제제인 SB203580 처리군을 양성 대조군 (Pos.)으로 사용하였다.
분석 결과, 도 4 내지 도 6에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 비바리 비단망사 추출물은 TNF-α, IL-6, 및 IL-12 생성을 억제하는 효과가 우수함을 확인할 수 있었는데, 특히 LPS-자극된 TNF-α, IL-6 및 IL-12 생성능의 감소 정도는 각각 33.1 ± 1.25, 9.0 ± 1.25 및 0.60 ± 0.01 μg/mL의 IC50 값을 나타내었다.
이러한 결과로부터 본 발명자들은 종래 TNF-α 억제제로 사용되고 있는 cyclosporin A 및 dexamethasone과 같은 면역억제제들이 상당한 독성을 가지고 있기 때문에 체내 안정하지 못하다는 문제점을 극복할 수 있는 대안으로, 염증성 사이토카인인 IL-6, IL-12, TNF-α을 모두 강하게 억제할 수 있고 천연물 소재라는 점에서 인체 무해한 비바리 비단망사 추출물을 자가면역질환 및 염증질환 치료제로유용하게 사용할 수 있다는 사실을 알 수 있었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (12)
- 비바리 비단망사(Martensia bibarii) 추출물을 유효성분으로 포함하는 자가면역질환 또는 염증질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 추출물은 물, C1~C4 의 알콜, 헥산, 에틸아세테이트, 부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린, 초산에칠, 에테르, 클로로포름 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 추출용매로 추출된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 추출물은 1~30ug/ml의 농도로 조성물에 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 자가면역질환이란 아토피성 피부염, 원형탈모증, 알레르기, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열, 루푸스, 섬유근통 (fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 건주위염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome) 및 다발성 경화증으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 염증질환은 전신성 염증 반응 또는 내독소 쇼크 (endotoxic shock) 증상을 보이는 패혈증인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 추출물은 염증성 사이토카인 및 케모카인의 생성을 억제하고, STAT1의 인산화를 억제하며, iNOS 또는 COX2 유전자의 발현을 억제 또는 저해시키는 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제6항에 있어서.
상기 염증성 사이토카인은 TNF-α, IL-6, 또는 IL-12인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 비바리 비단망사(Martensia bibarii) 추출물을 유효성분으로 포함하는 자가면역질환 또는 염증질환의 예방 및 개선용 건강기능성 식품.
- 제8항에 있어서,
상기 자가면역질환이란 아토피성 피부염, 원형탈모증, 알레르기, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열, 루푸스, 섬유근통 (fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 건주위염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome) 및 다발성 경화증으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 건강기능성 식품. - 제8항에 있어서,
상기 염증질환은 전신성 염증 반응 또는 내독소 쇼크 (endotoxic shock) 증상을 보이는 패혈증인 것을 특징으로 하는 건강기능성 식품. - 비바리 비단망사(Martensia bibarii) 추출물을 유효성분으로 포함하는 아토피성 피부 개선용 화장료 조성물.
- 제11항에 있어서,
상기 화장료 조성물은 유연화장수, 영양화장수, 영양크림, 맛사지크림, 에센스 및 팩 중에서 선택되는 것으로 제형화된 것을 특징으로 하는 아토피성 피부 개선용 화장료 조성물.
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