KR20140085426A - 혈소판 특이적 당단백질 iib/iiia에 결합하는 화합물 및 혈전의 영상화를 위한 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규 플루오린 함유 화합물, 그의 제조 방법, 합성 중간체, 특히 혈전 영상화를 위한 진단제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 양전자 방출 단층촬영 (PET) 작용제 및 연관된 전구체 시약, 및 포유동물 신체에서 혈전 영상화를 위한 이러한 방사성표지된 작용제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 혈전 영상화를 위한 소형의 비펩티드 고-친화도 특이적-결합 당단백질 IIb/IIIa 길항제에 관한 것이다.
<화학식 III>

Description

혈소판 특이적 당단백질 IIB/IIIA에 결합하는 화합물 및 혈전의 영상화를 위한 그의 용도 {COMPOUNDS FOR BINDING TO THE PLATELET SPECIFIC GLYCOPROTEIN IIB/IIIA AND THEIR USE FOR IMAGING OF THROMBI}
본 발명은 신규 플루오린 함유 화합물, 19F 및 상응하는 18F 표지된 화합물, 그의 제조 방법, 합성 중간체, 특히 혈전 영상화를 위한 진단제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 양전자 방출 단층촬영 (PET) 작용제 및 연관된 전구체 시약, 및 포유동물 신체에서 혈전 영상화를 위한 이러한 방사성표지된 작용제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 혈전 영상화를 위한 소형의 비펩티드 고-친화도 특이적-결합 당단백질 IIb/IIIa 길항제에 관한 것이다.
1. 도입
심근경색 (MI), 졸중, 일과성 허혈 발작 (TIA) 및 폐 색전증 (PE)은 전세계적으로 이환율 및 사망률의 주요 원인이다. 이들 생명-위협 임상 사건은 대부분 신체 전체에 퍼져있는 다양한 혈관에 위치할 수 있고 다양한 크기 및 조성일 수 있는 혈전에 의해 유발된다. 졸중 또는 TIA의 기원은 예를 들어 심장의 좌심방 (LA)에 있거나 또는 경동맥과 같은 심장 및 뇌 사이의 대동맥 중 하나에 있는 혈전일 수 있다. PE의 경우에, 종종 하퇴에 위치한 정맥 혈전증이 원인이 될 수 있다.
성장하는 혈전에서, 혈소판 응집의 최종 공통 단계는 혈소판 내부에 가교로 인해 생성되는 혈액 피브리노겐에의 활성화된 당단백질 IIb/IIIa의 결합을 특징으로 한다. 당단백질 IIb/IIIa 억제제의 디자인 및 개발 (문헌 [Scarborough R.M., Gretler D.D., J. Med. Chem. 2000, 43, 3453-3473])은 항혈소판 및 항혈전 활성과 관련된 약리학적 연구에서 상당히 흥미로운 것이다.
그러나, 건강 관리 전문가는 응급 치료 세팅에서 혈전증을 예방하는 화합물, 뿐만 아니라 1 mm3 크기 미만의 혈전의 만족스러운 영상화 방법을 필요로 한다. 보다 특히, 혈전 영상화는 혈전용해 개입과 같은 임상 적용이 혈전 형성 부위를 확인하는 것을 필요로 하고 요법 효과의 모니터링을 가능하게 할 수 있기 때문에 중요하다. 이 방법에서, 혈전 영상화는 불필요한 예방적 적용 및 그와 함께, 위험 (예를 들어, 감소된 응고 능력으로 인한 심각한 출혈)과 연관된 항응고제 처치를 피하는 것을 도울 수 있다.
이러한 진단 절차로부터 이익을 얻을 수 있는 환자 집단은 거대하다. 미국 심장 협회의 "심장 질환 및 졸중 통계 - 2010 업데이트"에 따르면, 미국에서만 17.6백만명이 관상동맥 심장 질환을 앓는다. 매년 추정되는 785,000명의 미국인이 새로운 관상동맥 발작을 가질 것이고, 대략 470,000명이 재발성 발작을 가질 것이다. 매년 약 795,000명의 환자가 새로운 또는 재발성 졸중을 경험한다. 이들 중 약 610,000명은 첫번째 발작이다. 모든 졸중 중 87%는 허혈성이고, 이들 중 대부분은 혈전색전성 원인으로 인한 것이다 (문헌 [Lloyd-Jones, D. et al., Circulation, 2010, 121(7): p. e46-215]). 미국에서 일과성 허혈 발작 (TIA)의 발생률은 연간 대략 200,000 내지 500,000명으로 추정되었고, 2.3%의 인구 유병률로 약 5백만명으로 해석된다 (문헌 [Easton, J.D. et al., Stroke, 2009, 40(6): p. 2276-2293]). TIA를 갖는 개체는 3.0% 내지 17.3%의 90-일 졸중 위험 및 18.8%의 10-년 졸중 위험을 갖는다. 합한 10-년 졸중, 심근경색 또는 혈관 사망 위험은 심지어 42.8%이다 (문헌 [Clark, T.G., M.F.G. Murphy, and P.M. Rothwell, Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2003. 74(5): p. 577-580]).
영상화는 혈전을 확인하는데 있어서 가장 중요하다. 현재, 혈전 영상화는 혈관 영역에 따라 다양한 양식에 의존한다. 경동맥 초음파는 경동맥 혈전을 탐색하는데 이용되고, 경식도 심장초음파검사 (TEE)는 심방실 혈병을 탐색하고, 초음파는 심부 정맥 혈전증을 탐색하고, CT는 PE 검출을 위한 최적 표준이 된다.
2. 선행 기술, 해결하려는 과제 및 그의 해법 기재
이들 기술의 성공에도 불구하고, 혈전 검출 및 모니터링을 위한 분자 영상화 해법에 대한 계속적인 강력한 필요성이 남아있다: 첫째로, 불충분하게 작용하는 특정 혈관 영역이 존재한다. 예를 들어, 최선의 영상화 노력에도 불구하고, 허혈 졸중 중 일부 30% 내지 40%는 불명확한 원인의 "잠재성"이거나, 또는 달리 말하면, 혈전색전증의 공급원이 결코 확인되지 않았다 (문헌 [Guercini, F. et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008. 6(4): p. 549-554]). 잠재성 졸중의 근본적 공급원은 대동맥궁 또는 두개내 동맥에서의 아테롬성동맥경화증을 포함한다. 대동맥궁 또는 다른 주요 혈관에서의 플라크 파열은 특히 잠재성 졸중의 주요 공급원인 것으로 여겨지고, 통상의 방법으로 검출하기 어려울 수 있다. 경식도 심장초음파검사 (TEE) 연구로부터의 최근 임상 시험 데이터는, 궤양성 대동맥궁 플라크가 잠재성 졸중과 연관되지만, 대동맥궁에서 비후된 혈관 벽의 존재가 허혈성 졸중의 예측은 아니었음을 나타내었다. 혈전-표적화 분자 영상화 접근법은 잠재적으로 아테롬성동맥경화 플라크의 존재 하에 혈병을 확인할 수 있었다. 최종적으로, 단일 양식이 신체 전체에 걸쳐 혈전을 확인하기 위해 사용될 수 있는 접근법에 대한 필요성이 존재한다. 예를 들어, TIA 또는 졸중 추적에서, 현재의 다중 시험이 색전 공급원에 대한 탐색을 위해 요구된다 (문헌 [Ciesienski, K.L. and P. Caravan, Curr Cardiovasc Imaging Rep., 2010. 4(1): p. 77-84).
이미 언급된 바와 같이, 당단백질 IIb/IIIa 억제제의 치료 용도 (문헌 [Scarborough R.M., Gretler D.D., J. Med. Chem. 2000, 43, 3453-3473])는 과거에 상당한 관심사였다. 한편, 3종의 당단백질 IIb/IIIa 길항제는 상업적으로 입수가능하다: 재조합 항체 (압식시맙(Abciximab)), 시클릭 헵타펩티드 (엡티피바티드(Eptifibatid)) 및 합성의 비-펩티드 억제제 (티로피반(Tirofiban)). 티로피반 (상표명 아그라스타트(AGGRASTAT))는 술폰아미드의 부류에 속하고, 상기 언급된 제약 중 유일한 합성 소분자이다. 미국 특허 번호 5,292,756 (Duggan et al., 1994)은 혈전 형성에 의해 유발된 질환의 예방 및 치료를 위한 치료제로서 술폰아미드 피브리노겐 수용체 길항제를 개시하고 있다.
혈전 영상화의 필요를 충족시키기 위한 하나의 시도는 SPECT 추적자 압티시드 (아큐텍트(AcuTect)®)에 의해 나타내어진다. 압티시드는 GPIIb/IIIa 수용체에 특이적으로 결합하는 Tc-99m 표지된 펩티드이고, 포유동물 신체에서 혈전의 영상화에 사용된다. 미국 특허 번호 5,508,020 (Dean et al., 1996)은 방사성표지된 펩티드, 테크네튬-99m으로 표지된 포유동물 신체 내의 부위를 Tc-99m 결합 모이어티를 통해 영상화하기 위한 이러한 펩티드를 제조하기 위한 방법 및 키트를 개시하고 있다. 딘(Dean) 및 리스터-제임스(Lister-James)는 활성화된 혈소판의 표면 상에서 GPIIb/IIIa 수용체에 특이적으로 결합하는 펩티드를 기재한다 (미국 특허 번호 5,645,815; 미국 특허 번호 5,830,856 및 미국 특허 번호 6,028,056). 압티시드는 심부 정맥 혈전증의 검출을 위해 승인되었다. 테크네튬 표지된 펩티드에 의해 달성되는 해상도는 비특이적 결합 및 높은 백그라운드로 인해 만족스럽지 않은 것으로 밝혀졌다.
신규의 고도로 특이적인 비-펩티드 당단백질 IIb/IIIa 길항제는 선행 기술 (문헌 [Damiano et al., Thrombosis Research 2001 104, 113-126; Hoekstra, W.J., et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 5254-5265])에 기재되어 있다. 이들 화합물은 항혈소판 및 항혈전 활성을 갖는 치료제로서 효과적인 GPIIb/IIIa 길항제인 것으로 공지되어 있다 (WO95/08536, WO96/29309, WO97/33869, WO9701/60813, 미국 특허 번호 6,515,130 참조). 조영제로서의 당단백질 IIb/IIIa 길항제의 잠재적인 사용이 또한 제안된다 (US 2007/0189970 A1 참조). 그러나, 이들 화합물을 사용한 혈전 영상화는 입증되지 않았다.
본 발명에 기재된 F-18 방사성표지된 화합물 및 그의 전구체는 놀랍게도 높은 대사 안정성, 낮은 단백질 결합 및 빠른 제거를 나타낸다. 18F-표지된 추적자를 사용한 생체내 초소형 혈전의 비-침습성 PET 영상화는 성공적으로 입증되었다.
영상은 동맥 및 정맥 혈전에서 강한 신호를 나타낸다. 압티시드 (미국 특허 번호 5,645,815; 미국 특허 번호 5,830,856 및 미국 특허 번호 6,028,056)와 달리, 배출 기관인 간 및 신장을 제외한 전신에서 가시적인 백그라운드는 존재하지 않는다. 가장 놀랍게도, 심지어 매우 소형 혈전 (두께 < 1 mm)도 영상에서 검출되어 밝은 신호를 보여줄 수 있다. 이러한 소형 혈전의 검출은 현재까지 기재되어 있지 않았다. 압티시드를 사용하여 나타내어지는 혈전은 89 +/- 26 mg [평균 +/- SEM]의 크기를 가졌다 (문헌 [Lister-James, J., et al., J Nucl Med, 1996. 37(5): p. 775-81]).
소형 혈전의 영상화는 혈전색전성 질환, 예컨대 심근경색, 폐 색전증, 졸중 및 일과성 허혈 발작의 경우에 특히 중요하다. 또한, 감수성 혈전 PET 마커는 심혈관 위험 환자의 정기적 건강 모니터링, 또는 생명 위협 질환, 예컨대 대동맥류, 만성 혈전색전성 폐고혈압 (CETPH), 심방 세동 및 관상동맥 혈전증의 진단에 사용될 수 있다.
개시된 화합물의 생체내 혈병-대-혈액 비는 높고, 특히 바람직한 범위 내에 있으며, 이는 이전에는 전혀 관찰되지 않았던 특성이다. 실제로, 이것은, 당업계 화합물의 현황에 비해 명백한 이점을 담당하고 잠재적 환자에게 투여하는데 있어서 보다 낮은 방사성 용량을 사용할 수 있는 신규 화합물의 결정적인 특성이다 (원숭이의 경우에 단지 15 MBq 필요, 이는 가장 가까운 선행 기술 US 2007/0189970 A1에 사용된 용량의 적어도 20배 미만임).
본 발명은, 당단백질 IIb/IIIa에 결합하고 혈전의 진단 영상화, 특히 양전자 방출 단층촬영 (PET)을 위한 방사성추적자로서 사용될 수 있는 화합물에 관한 것이다. 개시된 화합물은, 이전에 전혀 관찰되지 않았고 한 자릿수 밀리그램 범위의 가장 작은 혈전을 영상화하기에 충분한 감수성으로 동맥 및 정맥 혈전의 영상화를 가능하게 한다. 선행 기술과 비교하여, 개시된 화합물은 관련 조직 및 기관에서 기본적으로 백그라운드를 갖지 않는 영상 및 보다 낮은 범위의 방사성 용량의 투여를 얻는 것이 가능하다.
· 본 발명은 하기 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 신규 화합물을 제공한다.
Figure pct00001
· 본 발명은 또한 화학식 III의 화합물 또는 그의 무기 또는 유기 산 또는 염기의 제약상 허용되는 염, 그의 수화물, 착물 및 용매화물 및 임의로 제약상 허용되는 담체, 희석제, 아주반트 또는 부형제의 방사성제약 조성물을 제공한다.
· 화학식 III의 화합물은 쯔비터이온으로서 존재할 수 있다. 유리 산, 유리-염기 및 쯔비터이온을 비롯한 모든 형태의 화합물은 본 발명의 범주 내인 것으로 고려된다. 아미노 및 카르복실 기 둘 다를 함유하는 화합물은 그의 쯔비터이온성 형태와 종종 평형하게 존재하는 것으로 당업계에 널리 공지되어 있다. 따라서, 본원 전체에 기재된, 예를 들어 아미노 및 카르복실 기 둘 다를 함유하는 임의의 화합물은 그의 상응하는 쯔비터이온에 대한 언급을 또한 포함한다.
· 본 발명은 또한 18F를 함유하는 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
직접 방법:
- 화학식 I의 화합물을 18F 방사성표지하여 화학식 II의 화합물을 수득하고,
- 화학식 II의 화합물의 보호기를 절단하여 화학식 III의 화합물을 수득함.
간접 방법:
- 화학식 I의 화합물을 18F 방사성표지된 빌딩 블록과 반응시키고,
- 보호기를 절단하여 화학식 III의 화합물을 수득함.
· 본 발명은 또한 19F를 함유하는 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
방법 1:
- 화학식 I의 화합물을 19F 플루오린화시켜 화학식 II의 화합물을 수득하고,
- 화학식 II의 화합물의 보호기를 절단하여 화학식 III의 화합물을 수득함.
방법 2:
- 화학식 I의 화합물을 19F 플루오린 시약 또는 19F 플루오린화 빌딩 블록과 반응시키고,
- 보호기를 절단하여 화학식 III의 화합물을 수득함.
상세한 설명에 앞서, 화학식 III의 주요 화합물을 강조한다.
본 발명의 주요 및 제3 측면은 하기 화학식 III의 화합물 및 E- 및 Z-이성질체 및 부분입체이성질체, 그의 혼합물, 및 그의 임의의 제약상 허용되는 염 또는 착물에 관한 것이다.
<화학식 III>
Figure pct00002
상기 식에서,
R3은 H, F, CF3, CN 또는 NO2이고;
R7은 Y, -O(CH2)n-Y, -(OCH2CH2)m-Y, Z, -OCH2-Z; -CH2-CH2-Z, -CH=CH-Z 또는 -C≡C-Z이고;
X는 CH 또는 N이고;
Y는 18F 또는 F이고;
Z는 하기 기
Figure pct00003
이고;
식 중, *는 Z의 연결 원자를 나타내고;
R5는 H, CF3, CN 또는 NO2이고;
R8은 Y, -O(CH2)n-Y 또는 -(OCH2CH2)m-Y이고;
n은 1-3이고;
m은 2-3이다.
본 발명의 제1 측면은 하기 화학식 I의 화합물 및 E 및 Z-이성질체 및 부분입체이성질체, 그의 혼합물, 및 그의 임의의 제약상 허용되는 염 또는 착물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 수소 또는 아민-보호기이고;
R2는 수소 또는 카르복실-보호기이고;
여기서 R1 및 R2 중 적어도 1개는 H가 아니고;
R3은 H, F, CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R3은 H, F, CF3, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 OH, 할로겐, -NO2, -N+(Me)3(W-), -I+R11(W-), -O(CH2)n-LG, -(OCH2CH2)m-LG, Q, -OCH2-Q; -CH2-CH2-Q, -CH=CH-Q 및 -C≡C-Q로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R4는 OH, 할로겐, -N+(Me)3(W-), -O(CH2)n-LG, -(OCH2CH2)m-LG, Q, -OCH2-Q; -CH2-CH2-Q, -CH=CH-Q 및 -C≡C-Q로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 CH 또는 N으로부터 선택되고;
LG는 이탈기이고;
R9는 수소 또는 (C1-C6)알킬; 바람직하게는 수소 또는 (C1-C4) 알킬, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이고;
R10은 (C1-C6)알킬; 바람직하게는 (C1-C4) 알킬, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이고;
R11은 페닐, (4-메틸)페닐, (4-메톡시)페닐, 2-푸라닐 및 2-티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R11은 (4-메톡시)페닐 및 2-티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W-는 CF3(S(O)2O-, 아이오다이드 음이온, 브로마이드 음이온 및 CF3C(O)O-를 포함하는 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 W-는 기 CF3(S(O)2O-, 브로마이드 음이온 및 CF3C(O)O-로부터 선택되고;
Q는 하기 기
Figure pct00005
이고;
식 중, *는 Q의 연결 원자를 나타내고;
R5는 H, CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R5는 H, CF3, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 OH, 할로겐, -NO2, -N+(Me)3(W-), -I+R11(W-), -O(CH2)n-LG 및 -(OCH2CH2)m-LG로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R6은 OH, 할로겐, -N+(Me)3(W-), -O(CH2)n-LG 및 -(OCH2CH2)m-LG로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1-3이고;
m은 2-3이며;
단, R4가 할로겐, -NO2, -N+(Me)3(W-) 또는 -I+R11(W-)의 의미를 갖는 경우에, R3은 CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 또는 NO2의 의미를 갖고;
단, R6이 할로겐, -NO2, -N+(Me)3(W-) 또는 -I+R11(W-)의 의미를 갖는 경우에, R5는 CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 또는 NO2의 의미를 갖는다.
바람직하게는, R1은 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC), 카르보벤질옥시 (Cbz) 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC)을 포함하는 군으로부터 선택된 아민-보호기이다.
보다 바람직하게는, R1은 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC) 또는 카르보벤질옥시 (Cbz)이다.
보다 더 바람직하게는, R1은 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC)이다.
바람직하게는, R2는 메틸, 에틸, 프로필, tert-부틸, 벤질 및 p-메톡시벤질을 포함하는 군으로부터 선택된 카르복실-보호기이다.
보다 바람직하게는, R2는 메틸 및 tert-부틸을 포함하는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, R1은 질소-보호기이고, R2는 카르복실-보호기이다.
보다 바람직하게는, R1은 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC)이고, R2는 메틸 또는 tert-부틸이다.
바람직하게는, X는 N이다.
바람직하게는, R1은 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC)이고, R2는 메틸 또는 tert-부틸이고, X는 N이다.
바람직하게는, LG는 메틸술포닐옥시 및 (4-메틸페닐)술포닐옥시를 포함하는 군으로부터 선택된 이탈기이다.
보다 바람직하게는, LG는 (4-메틸페닐)술포닐옥시이다.
바람직한 실시양태에서, X는 N이고, R3은 H이고, R4는 -O(CH2)n-LG이다.
바람직한 실시양태에서, X는 N이고, R3은 H이고, R4는 -O(CH2)n-LG이고, R1은 Boc이고, R2는 메틸 또는 tert-부틸이고, LG는 메틸술포닐옥시 또는 (4-메틸페닐)술포닐옥시이다.
화학식 I의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 및/또는 바람직한 특징의 조합에 의해 정의된다.
제1 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-A의 단일 부분입체이성질체로서 정의되며, 표 A에서의 구조를 참조한다.
제2 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-A 및 화학식 I-B의 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 정의되며, 표 A에서의 구조를 참조한다.
상기 개시된 바와 같은 바람직한 특징은 모든 실시양태에 대해 본원에 포함된다.
표 A: 화학식 I 부분입체이성질체
Figure pct00006
화학식 I-A 및 화학식 I-B의 화합물은 또한 그의 무기 또는 유기 산 또는 염기의 제약상 허용되는 염, 그의 수화물, 착물 및 용매화물 및 임의로 제약상 허용되는 담체, 희석제, 아주반트 또는 부형제를 포괄한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 실시예 21
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-메톡시-1-[3-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)- 페닐]-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00007
화학식 I의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 22
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({3-메톡시-1-[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00008
화학식 I의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 23
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-tert-부톡시-1-[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00009
화학식 I의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 24
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-메톡시-1-[5-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)피리딘-3-일]-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00010
화학식 I의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 25
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-tert-부톡시-1-[5-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)피리딘-3-일]-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00011
화학식 I의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 26
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[3-메톡시-1-{5-[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00012
화학식 I의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 27
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-{5-[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필} 피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00013
화학식 I의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 28
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(4-클로로-3-시아노페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00014
화학식 I의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 29
tert-부틸-4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-{5-[(3-브로모-4-시아노벤질)옥시]피리딘-3-일}-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00015
화학식 I의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 30
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[3-메톡시-1-{5-[3-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00016
화학식 I의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 31
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[3-메톡시-1-{5-[2-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00017
화학식 I의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 32
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(4-클로로-3-니트로페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00018
화학식 I의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 33
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-플루오로-4'-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)비페닐-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필} 피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00019
화학식 I의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 34
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00020
화학식 I의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 35
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{[3-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00021
화학식 I의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 36
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{2-[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00022
화학식 I의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 37
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{2-[3-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00023
화학식 I의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 2b
tert-부틸 4-[3-((3R)-3-{[1-(4-히드록시페닐)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00024
화학식 I의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 4e
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-1-[3-히드록시페닐]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00025
화학식 I의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 5e
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-1-[5-(히드록시)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00026
화학식 I의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 6a
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(3-히드록시페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00027
화학식 I의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 7a
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(4-히드록시페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00028
화학식 I의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 8d
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(2-히드록시페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00029
화학식 I의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 17d
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1-(5-플루오로-4'-히드록시비페닐-3-일)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00030
화학식 I의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 23b
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(4-히드록시페닐)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00031
화학식 I의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 25e
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-히드록시피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00032
화학식 I의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 27d
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-tert-부톡시-1-[5-(4-히드록시페닐)피리딘-3-일]-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00033
화학식 I의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 34a
tert-부틸 4-(3-{(3R)-3-[(3-tert-부톡시-1-{5-[(4-히드록시페닐)에티닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필)카르바모일]피페리딘-1-일}-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00034
화학식 I의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 35a
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-{5-[(3-히드록시페닐)에티닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00035
.
화학식 I의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 36a
tert-부틸 4-(3-{(3R)-3-[(3-tert-부톡시-1-{5-[2-(4-히드록시페닐)에틸]피리딘-3-일}-3-옥소프로필)카르바모일]피페리딘-1-일}-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00036
화학식 I의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 37a
tert-부틸 4-(3-{(3R)-3-[(3-tert-부톡시-1-{5-[2-(3-히드록시페닐)에틸]피리딘-3-일}-3-옥소프로필)카르바모일]피페리딘-1-일}-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00037
본 발명의 제2 측면은 하기 화학식 II의 화합물 및 E 및 Z-이성질체 및 부분입체이성질체, 그의 혼합물, 및 그의 임의의 제약상 허용되는 염 또는 착물에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure pct00038
상기 식에서,
R1은 수소 또는 아민-보호기이고;
R2는 수소 또는 카르복실-보호기이고;
여기서 R1 및 R2 중 적어도 1개는 수소가 아니고;
R3은 H, F, CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R3은 H, F, CF3, CN, NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 Y, -O(CH2)n-Y, -(OCH2CH2)m-Y, Z, -OCH2-Z; -CH2-CH2-Z, -CH=CH-Z 및 -C≡C-Z로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 CH 또는 N으로부터 선택되고;
Y는 18F 또는 F로부터 선택되고;
R9는 수소 또는 (C1-C6)알킬; 바람직하게는 수소 또는 (C1-C4) 알킬, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이고;
R10은 (C1-C6)알킬; 바람직하게는 (C1-C4) 알킬, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이고;
Z는 하기 기
Figure pct00039
이고;
식 중, *는 Z의 연결 원자를 나타내고;
R5는 H, CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R5는 H, CF3, CN, NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 Y, -O(CH2)n-Y 및 -(OCH2CH2)m-Y로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1-3이고;
m은 2-3이며;
단, R7이 Y의 의미를 갖는 경우에, R3은 CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 또는 NO2의 의미를 갖고;
단, R8이 Y의 의미를 갖는 경우에, R5는 CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 또는 NO2의 의미를 갖는다.
바람직하게는, R1은 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC), 카르보벤질옥시 (Cbz) 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC)을 포함하는 군으로부터 선택된 아민-보호기이다.
보다 바람직하게는, R1은 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC) 또는 카르보벤질옥시 (Cbz)이다.
보다 더 바람직하게는, R1은 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC)이다.
바람직하게는, R2는 메틸, 에틸, 프로필, tert-부틸, 벤질 및 p-메톡시벤질을 포함하는 군으로부터 선택된 카르복실-보호기이다.
보다 바람직하게는, R2는 메틸 및 tert-부틸을 포함하는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, R1은 질소-보호기이고, R2는 카르복실-보호기이다.
보다 바람직하게는, R1은 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC)이고, R2는 메틸 또는 tert-부틸이다.
바람직하게는, X는 N이다.
바람직하게는, R1은 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC)이고, R2는 메틸 또는 tert-부틸이고, X는 N이다.
바람직하게는, Y는 18F이다.
바람직하게는, Y는 F이다.
바람직한 실시양태에서, X는 N이고, R3은 H이고, R7은 -O(CH2)n-F이다.
바람직한 실시양태에서, X는 N이고, R3은 H이고, R7은 -O(CH2)n-18F이다.
바람직한 실시양태에서, X는 N이고, R3은 H이고, R7은 -O(CH2)n-F이고, R1은 BOC이고, R2는 메틸 또는 tert-부틸이다.
바람직한 실시양태에서, X는 N이고, R3은 H이고, R7은 -O(CH2)n-18F이고, R1은 BOC이고, R2는 메틸 또는 tert-부틸이다.
화학식 II의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 및/또는 바람직한 특징의 조합에 의해 정의된다.
제1 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 II-A의 단일 부분입체이성질체로서 정의되며, 표 B에서의 구조를 참조한다.
제2 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 II-A 및 화학식 II-B의 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 정의되며, 표 B에서의 구조를 참조한다.
상기 개시된 바와 같은 바람직한 특징은 모든 실시양태에 대해 본원에 포함된다.
표 B: 화학식 II 부분입체이성질체
Figure pct00040
화학식 II-A 및 화학식 II-B의 화합물은 또한 그의 무기 또는 유기 산 또는 염기의 제약상 허용되는 염, 그의 수화물, 착물 및 용매화물 및 임의로 제약상 허용되는 담체, 희석제, 아주반트 또는 부형제를 포괄한다.
화학식 II의 바람직한 화합물은 하기 실시예 1d
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00041
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 1e
3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]프로판산이다.
Figure pct00042
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 2c
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00043
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 2d
3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]프로판산이다.
Figure pct00044
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 3a
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-tert-부톡시-1-[5-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일]-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00045
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 4f
tert-부틸-4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-(3-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}페닐)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00046
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 5f
tert-부틸-4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-(5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00047
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 6b
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[1-{5-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00048
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 6c
3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-{5-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}프로판산이다.
Figure pct00049
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 7b
tert-부틸 4-(3-{(3R)-3-[(1-{5-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-메톡시-3-옥소프로필)카르바모일]피페리딘-1-일}-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00050
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 7c
3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-{5-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}프로판산이다.
Figure pct00051
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 8e
tert-부틸 4-(3-{(3R)-3-[(1-{5-[2-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-메톡시-3-옥소프로필)카르바모일]피페리딘-1-일}-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00052
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 8f
3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-{5-[2-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}프로판산이다.
Figure pct00053
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 9a
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필} 카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00054
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 9b
3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-[5-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-3-일]프로판산이다.
Figure pct00055
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 10a
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(4-시아노-3-플루오로페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필} 카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00056
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 10b
3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일] 카르보닐}아미노)-3-[5-(4-시아노-3-플루오로페닐)피리딘-3-일]프로판산이다.
Figure pct00057
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 11a
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(4-플루오로-3-니트로페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필} 카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00058
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 11b
3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-[5-(4-플루오로-3-니트로페닐)피리딘-3-일]프로판산이다.
Figure pct00059
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 12a
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-{5-[(3-시아노-4-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00060
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 13a
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-{5-[(4-시아노-3-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00061
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 15a
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{[4-(2-플루오로에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00062
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 16a
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{[3-(2-플루오로에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00063
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 17e
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-플루오로-4'-(2-플루오로에톡시)비페닐-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필} 카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00064
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 17f
3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-[5-플루오로-4'-(2-플루오로에톡시)비페닐-3-일]프로판산이다.
Figure pct00065
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 18a
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-({[4-(2-플루오로에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00066
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 19a
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-({[3-(2-플루오로에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00067
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 20
(E/Z) tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-({[3-(2-플루오로에톡시)페닐]에테닐}피리딘-3-일)3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00068
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-{3-[2-[18F]플루오로에톡시]페닐}-3-메톡시-3-옥소프로필] 카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00069
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은
하기 (3S)-3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐} 아미노)-3-{3-[2-[18F]플루오로에톡시]페닐}프로판산이다.
Figure pct00070
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은
하기 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00071
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은
하기 3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-{4-[2-[18F]플루오로에톡시]페닐}프로판산이다.
Figure pct00072
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은
하기 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-tert-부톡시-1-[5-(2-[18F]플루오로에톡시)피리딘-3-일]-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00073
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은
하기 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-1-[5-(2-[18F]플루오로에톡시)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00074
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은
하기 (3S)-3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-{5-[2-[18F]플루오로에톡시]피리딘-3-일}프로판산이다.
Figure pct00075
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은
하기 tert-부틸 4-(3-{(3R)-3-[(1-{5-[2-[18F]플루오로에톡시]피리딘-3-일}-3-메톡시-3-옥소프로필)카르바모일]피페리딘-1-일}-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00076
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은
하기 3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-{5-[2-[18F]플루오로에톡시]피리딘-3-일}프로판산이다.
Figure pct00077
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은
하기 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-(5-{4-[2-[18F]플루오로에톡시]페닐}피리딘-3-일)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00078
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은
하기 (3S)-3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-(5-{4-[2-[18F]플루오로에톡시]페닐}피리딘-3-일)프로판산이다.
Figure pct00079
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은
하기 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{4-[2-[18F]플루오로에톡시]페닐}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00080
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은
하기 tert-부틸 4-(3-{(3R)-3-[(1-{5-[3-시아노-4-[18F]플루오로페닐]피리딘-3-일}-3-메톡시-3-옥소프로필)카르바모일]피페리딘-1-일}-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00081
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은
하기 3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-[5-(3-시아노-4-[18F]플루오로페닐)피리딘-3-일]프로판산이다.
Figure pct00082
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은
하기 tert-부틸 4-(3-{(3R)-3-[(1-{5-[4-시아노-3-[18F]플루오로페닐]피리딘-3-일}-3-메톡시-3-옥소프로필)카르바모일]피페리딘-1-일}-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00083
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은
하기 3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-{5-[4-시아노-3-[18F]플루오로페닐]피리딘-3-일}프로판산이다.
Figure pct00084
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은
하기 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00085
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은
하기 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{[3-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00086
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은
하기 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-({[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00087
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은
하기 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-({[3-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00088
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은
하기 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[3-(2-{2-[2-[18F]플루오로에톡시]에톡시}에톡시)페닐]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트이다.
Figure pct00089
화학식 II의 또 다른 바람직한 화합물은
하기 3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-[3-(2-{2-[2-[18F]플루오로에톡시]에톡시}에톡시)페닐]프로판산이다.
Figure pct00090
본 발명의 제3 측면은 하기 화학식 III의 화합물 및 E 및 Z-이성질체 및 부분입체이성질체, 그의 혼합물, 및 그의 임의의 제약상 허용되는 염 또는 착물에 관한 것이다.
<화학식 III>
Figure pct00091
상기 식에서,
R3은 H, F, CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R3은 H, F, CF3, CN, NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 Y, -O(CH2)n-Y, -(OCH2CH2)m-Y, Z, -OCH2-Z; -CH2-CH2-Z, -CH=CH-Z 및 -C≡C-Z로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 CH 또는 N으로부터 선택되고;
Y는 18F 또는 F로부터 선택되고;
R9는 수소 또는 (C1-C6) 알킬; 바람직하게는 수소 또는 (C1-C4) 알킬, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이고;
R10은 (C1-C6) 알킬; 바람직하게는 (C1-C4) 알킬, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이고;
Z는 하기 기
Figure pct00092
이고;
식 중, *는 Z의 연결 원자를 나타내고;
R5는 H, CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R3은 H, CF3, CN, NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 Y, -O(CH2)n-Y 및 -(OCH2CH2)m-Y로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1-3이고;
m은 2-3이며;
단, R7이 Y의 의미를 갖는 경우에, R3은 CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 또는 NO2의 의미를 갖고;
단, R8이 Y의 의미를 갖는 경우에, R5는 CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 또는 NO2의 의미를 갖는다.
바람직하게는, X는 N이다.
바람직하게는, Y는 18F이다.
바람직하게는, Y는 F이다.
바람직한 실시양태에서, X는 N이고, R3은 H이고, R7은 -O(CH2)n-F이다.
바람직한 실시양태에서, X는 N이고, R3은 H이고, R7은 -O(CH2)n-18F이다.
화학식 III의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 및/또는 바람직한 특징의 조합에 의해 정의된다.
제1 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 III-A의 단일 부분입체이성질체로서 정의되며, 표 C에서의 구조를 참조한다.
제2 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 III-A 및 화학식 III-B의 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 정의되며, 표 C에서의 구조를 참조한다.
상기 개시된 바와 같은 바람직한 특징은 모든 실시양태에 대해 본원에 포함된다.
표 C: 화학식 III 부분입체이성질체
Figure pct00093
화학식 III-A 및 화학식 III-B의 화합물은 또한 그의 무기 또는 유기 산 또는 염기의 제약상 허용되는 염, 그의 수화물, 착물 및 용매화물 및 임의로 제약상 허용되는 담체, 희석제, 아주반트 또는 부형제를 포괄한다.
화학식 III의 화합물은 쯔비터이온으로서 존재할 수 있다. 유리 산, 유리-염기 및 쯔비터이온을 비롯한 모든 형태의 화합물은 본 발명의 범주 내인 것으로 고려된다. 아미노 및 카르복실 기 둘 다를 함유하는 화합물은 그의 쯔비터이온성 형태와 종종 평형하게 존재하는 것으로 당업계에 널리 공지되어있다. 따라서, 본원의 전체에 기재된, 예를 들어 아미노 및 카르복실 기 둘 다를 함유하는 임의의 화합물은 그의 상응하는 쯔비터이온에 대한 언급을 또한 포함한다.
화학식 III의 바람직한 화합물은 하기 실시예 1
(3S)-3-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산이다.
Figure pct00094
화학식 III의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 2
(3S)-3-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산이다.
Figure pct00095
화학식 III의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 3
(3S)-3-[5-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산이다.
Figure pct00096
화학식 III의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 4
(3S)-3-(3-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}페닐)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산이다.
Figure pct00097
화학식 III의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 5
(3S)-3-(5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산이다.
Figure pct00098
화학식 III의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 6
(3S)-3-{5-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일) 프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산이다.
Figure pct00099
화학식 III의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 7
(3S)-3-{5-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산이다.
Figure pct00100
화학식 III의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 8
(3S)-3-{5-[2-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일) 프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산이다.
Figure pct00101
화학식 III의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 9
(3S)-3-[5-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-3-일]- 3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산이다.
Figure pct00102
화학식 III의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 10
(3S)-3-[5-(4-시아노-3-플루오로페닐)피리딘-3-일]- 3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산이다.
Figure pct00103
화학식 III의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 11
(3S)-3-[5-(4-플루오로-3-니트로페닐)피리딘-3-일]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]-피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산이다.
Figure pct00104
화학식 III의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 12
(3R)-3-{5-[(3-시아노-4-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}-3-[({(3S)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산이다.
Figure pct00105
화학식 III의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 13
(3S)-3-{5-[(4-시아노-3-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산이다.
Figure pct00106
화학식 III의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 14
(3S)-3-(4-시아노-3-플루오로페닐)- 3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산이다.
Figure pct00107
화학식 III의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 15
(3S)-3-(5-{[4-(2-플루오로에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산이다.
Figure pct00108
화학식 III의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 16
(3S)-3-(5-{[3-(2-플루오로에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산이다.
Figure pct00109
화학식 III의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 17
(3S)-3-[5-플루오로-4'-(2-플루오로에톡시)비페닐-3-일]- 3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산이다.
Figure pct00110
화학식 III의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 18
(3S)-3-(5-{2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산이다.
Figure pct00111
화학식 III의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 19
(3S)-3-(5-{2-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산이다.
Figure pct00112
화학식 III의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 20
(E/Z)(3S)-3-(5-{[3-(2-플루오로에톡시)페닐]에테닐}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산이다.
Figure pct00113
화학식 III의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 38
(3S)-3-[3-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산이다.
Figure pct00114
화학식 III의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 39
(3S)-3-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산이다.
Figure pct00115
화학식 III의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 40
(3S)-3-[5-(2-[18F]플루오로에톡시)피리딘-3-일]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산이다.
Figure pct00116
화학식 III의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 41
(3S)-3-{5-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일] 피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산이다.
Figure pct00117
화학식 III의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 42
(3S)-3-[5-(3-시아노-4-[18F]플루오로페닐)피리딘-3-일]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산이다.
Figure pct00118
화학식 III의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 43
(3S)-3-[5-(4-시아노-3-[18F]플루오로페닐)피리딘-3-일]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산이다.
Figure pct00119
화학식 III의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 44
(3S)-3-(5-{[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산이다.
Figure pct00120
화학식 III의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 45
(3S)-3-(5-{[3-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산이다.
Figure pct00121
화학식 III의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 46
(3S)-3-(5-{2-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산이다.
Figure pct00122
화학식 III의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 47
(3S)-3-(5-{2-[3-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산이다.
Figure pct00123
화학식 III의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 실시예 48
(3S)-3-(3-{2-[2-(2-[18F]플루오로에톡시)에톡시]에톡시}페닐)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산이다.
Figure pct00124
본 발명의 제4 측면은
하기 화학식 I의 화합물로 출발하여
<화학식 I>
Figure pct00125
(상기 식에서,
R1은 수소 또는 아민-보호기이고;
R2는 수소 또는 카르복실-보호기이고;
여기서 R1 및 R2 중 적어도 1개는 H가 아니고;
R3은 H, F, CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R3은 H, F, CF3, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 OH, 할로겐, -NO2, -N+(Me)3(W-), -I+R11(W-), -O(CH2)n-LG, -(OCH2CH2)m-LG, Q, -OCH2-Q; -CH2-CH2-Q, -CH=CH-Q 및 -C≡C-Q로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R4는 OH, 할로겐, -N+(Me)3(W-), -O(CH2)n-LG, -(OCH2CH2)m-LG, Q, -OCH2-Q; -CH2-CH2-Q, -CH=CH-Q 및 -C≡C-Q로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 CH 또는 N으로부터 선택되고;
LG는 이탈기이고;
R9는 수소 또는 (C1-C6)알킬; 바람직하게는 수소 또는 (C1-C4) 알킬, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이고;
R10은 (C1-C6)알킬; 바람직하게는 (C1-C4) 알킬, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이고;
R11은 페닐, (4-메틸)페닐, (4-메톡시)페닐, 2-푸라닐 및 2-티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R11은 (4-메톡시)페닐 및 2-티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W-는 CF3(S(O)2O-, 아이오다이드 음이온, 브로마이드 음이온 및 CF3C(O)O-를 포함하는 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 W-는 기 CF3(S(O)2O-, 브로마이드 음이온 및 CF3C(O)O-로부터 선택되고;
Q는 하기 기
Figure pct00126
이고;
식 중, *는 Q의 연결 원자를 나타내고;
R5는 H, CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R5는 H, CF3, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 OH, 할로겐, -NO2, -N+(Me)3(W-), -I+R11(W-), -O(CH2)n-LG 및 -(OCH2CH2)m-LG로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R6은 OH, 할로겐, -N+(Me)3(W-), -O(CH2)n-LG 및 -(OCH2CH2)m-LG로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1-3이고;
m은 2-3이며;
단, R4가 할로겐, -NO2, -N+(Me)3(W-) 또는 -I+R11(W-)의 의미를 갖는 경우에, R3은 CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 또는 NO2의 의미를 갖고;
단, R6이 할로겐, -NO2, -N+(Me)3(W-) 또는 -I+R11(W-)의 의미를 갖는 경우에, R5는 CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 또는 NO2의 의미를 가짐)
플루오린화 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 수득하고,
<화학식 II>
Figure pct00127
(상기 식에서,
R1은 수소 또는 아민-보호기이고;
R2는 수소 또는 카르복실-보호기이고;
여기서 R1 및 R2 중 적어도 1개는 수소가 아니고;
R3은 H, F, CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R3은 H, F, CF3, CN, NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 Y, -O(CH2)n-Y, -(OCH2CH2)m-Y, Z, -OCH2-Z; -CH2-CH2-Z, -CH=CH-Z 및 -C≡C-Z로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 CH 또는 N으로부터 선택되고;
Y는 18F 또는 F로부터 선택되고;
R9는 수소 또는 (C1-C6)알킬; 바람직하게는 수소 또는 (C1-C4) 알킬, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이고;
R10은 (C1-C6)알킬; 바람직하게는 (C1-C4) 알킬, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이고;
Z는 하기 기
Figure pct00128
이고;
식 중, *는 Z의 연결 원자를 나타내고;
R5는 H, CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R5는 H, CF3, CN, NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 Y, -O(CH2)n-Y 및 -(OCH2CH2)m-Y로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1-3이고;
m은 2-3이며;
단, R7이 Y의 의미를 갖는 경우에, R3은 CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 또는 NO2의 의미를 갖고;
단, R8이 Y의 의미를 갖는 경우에, R5는 CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 또는 NO2의 의미를 가짐)
보호기(들)을 절단하거나,
또는
화학식 I의 화합물을 18F 또는 F 시약 또는 18F 또는 F 빌딩 블록과 반응시키고 보호기를 절단하여 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는,
화학식 III의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 III>
Figure pct00129
(상기 식에서,
R3은 H, F, CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R3은 H, F, CF3, CN, NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 Y, -O(CH2)n-Y, -(OCH2CH2)m-Y, Z, -OCH2-Z; -CH2-CH2-Z, -CH=CH-Z 및 -C≡C-Z로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 CH 또는 N으로부터 선택되고;
Y는 18F 또는 F로부터 선택되고;
R9는 수소 또는 (C1-C6) 알킬; 바람직하게는 수소 또는 (C1-C4) 알킬, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이고;
R10은 (C1-C6) 알킬; 바람직하게는 (C1-C4) 알킬, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이고;
Z는 하기 기
Figure pct00130
이고;
식 중, *는 Z의 연결 원자를 나타내고;
R5는 H, CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R3은 H, CF3, CN, NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 Y, -O(CH2)n-Y 및 -(OCH2CH2)m-Y로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1-3이고;
m은 2-3이며;
단, R7이 Y의 의미를 갖는 경우에, R3은 CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 또는 NO2의 의미를 갖고;
단, R8이 Y의 의미를 갖는 경우에, R5는 CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 또는 NO2의 의미를 가짐)
추가로, 본 발명의 제4 측면은
하기 화학식 I의 화합물로 출발하여
<화학식 I>
Figure pct00131
(상기 식에서,
R1은 수소 또는 아민-보호기이고;
R2는 수소 또는 카르복실-보호기이고;
여기서 R1 및 R2 중 적어도 1개는 H가 아니고;
R3은 H, F, CF3, CN 및 NO2이고;
R4는 OH, 할로겐, -N+(Me)3(W-), -O(CH2)n-LG, -(OCH2CH2)m-LG, Q, -OCH2-Q; -CH2-CH2-Q, -CH=CH-Q 및 -C≡C-Q이고;
X는 CH 또는 N으로부터 선택되고;
LG는 이탈기이고;
W-는 CF3(S(O)2O-, 브로마이드 음이온 및 CF3C(O)O-이고;
Q는 하기 기
Figure pct00132
이고;
식 중, *는 Q의 연결 원자를 나타내고;
R5는 H, CF3, CN 및 NO2이고;
R6은 OH, 할로겐, -N+(Me)3(W-), -O(CH2)n-LG 및 -(OCH2CH2)m-LG이고;
n은 1-3이고;
m은 2-3이며;
단, R4가 할로겐 또는 -N+(Me)3(W-)의 의미를 갖는 경우에, R3은 CF3, CN 또는 NO2의 의미를 갖고;
단, R6이 할로겐 또는 -N+(Me)3(W-)의 의미를 갖는 경우에, R5는 CF3, CN 또는 NO2의 의미를 가짐)
플루오린화 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 수득하고,
<화학식 II>
Figure pct00133
(상기 식에서,
R1은 수소 또는 아민-보호기이고;
R2는 수소 또는 카르복실-보호기이고;
여기서 R1 및 R2 중 적어도 1개는 수소가 아니고;
R3은 H, F, CF3, CN 및 NO2이고;
R7은 Y, -O(CH2)n-Y, -(OCH2CH2)m-Y, Z, -OCH2-Z; -CH2-CH2-Z, -CH=CH-Z 또는 -C≡C-Z이고;
X는 CH 또는 N으로부터 선택되고;
Y는 18F 또는 F로부터 선택되고;
Z는 하기 기
Figure pct00134
이고;
식 중, *는 Z의 연결 원자를 나타내고;
R5는 H, CF3, CN 및 NO2이고;
R8은 Y, -O(CH2)n-Y 또는 -(OCH2CH2)m-Y이고;
n은 1-3이고;
m은 2-3이며;
단, R7이 Y의 의미를 갖는 경우에, R3은 CF3, CN 또는 NO2의 의미를 갖고;
단, R8이 Y의 의미를 갖는 경우에, R5는 CF3, CN 또는 NO2의 의미를 가짐)
보호기(들)을 절단하거나,
또는
화학식 I의 화합물을 18F 또는 F 시약 또는 18F 또는 F 빌딩 블록과 반응시키고 보호기를 절단하여 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는,
화학식 III의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 III>
Figure pct00135
(상기 식에서,
R3은 H, F, CF3, CN 또는 NO2이고;
R7은 Y, -O(CH2)n-Y, -(OCH2CH2)m-Y, Z, -OCH2-Z; -CH2-CH2-Z, -CH=CH-Z 또는 -C≡C-Z이고;
X는 CH 또는 N으로부터 선택되고;
Y는 18F 또는 F이고;
Z는 하기 기
Figure pct00136
이고;
식 중, *는 Z의 연결 원자를 나타내고;
R5는 H, CF3, CN 또는 NO2이고;
R8은 Y, -O(CH2)n-Y 또는 -(OCH2CH2)m-Y이고;
n은 1-3이고;
m은 2-3임)
제1 실시양태에서, 본 발명은
- R4가 OH 이외의 것인 화학식 I의 화합물을 18F-방사성플루오린화 또는 R6이 OH와 상이한 것인 화학식 I의 화합물을 18F-방사성플루오린화시켜 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계, 및 후속적인
- 화학식 II의 화합물로부터 보호기를 절단하여 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
임의로, 상기 방법에 이어서, 고체 상 추출에 의해 또는 세미-정제용 HPLC에 의해 화학식 III의 화합물을 정제한다. 바람직한 HPLC 칼럼은 역상 칼럼, 예컨대 ACE 5 μ C18-HL (10 x 250 mm), 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) 5μ C18 110A (10 x 250 mm) 또는 조르박스 보누스(Zorbax Bonus) RP 5μm C18-HL (9.4 x 250 mm)이다. 완충 용액, 산, 염기, 물 등과 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올 등과의 혼합물은 이동상으로서 사용될 수 있다. HPLC 정제로부터 수집된 피크는, 바람직하게는 C18 분리 카트리지를 통해 고체-상-추출 카트리지 상에 임의로 포획될 수 있다. 순수한 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올 등 또는 수성 완충 용액, 산, 염기, 물 등, 또는 유기 용매 및 인용된 수용액의 혼합물은 정제된 F-18 표지된 생성물을 카트리지로부터 용리하는데 사용될 수 있다. 바람직하게는, F-18 표지된 생성물은 순수한 에탄올 또는 물과의 혼합물로 용리된다.
화학식 I, II 및 III의 화합물에 대해 개시된 바람직한 특징 및 실시양태가 본원에 포함된다.
18F-플루오린화 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 18F 시약은 K18F, KH18F2, H18F, Rb18F, Cs18F, Na18F일 수 있다.
임의로, 18F 시약은 킬레이트화제, 예컨대 크립탄드 (예를 들어, 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]-헥사코산 - 크립토픽스(Kryptofix)®) 또는 크라운 에테르 (예를 들어, 18-크라운-6)를 포함한다.
18F 시약은 또한 당업자에게 공지되어 있는, 18F-의 테트라알킬암모늄 염 또는 18F-의 테트라알킬포스포늄 염, 예를 들어 테트라부틸암모늄 [18F]플루오라이드, 테트라부틸포스포늄 [18F]플루오라이드일 수 있다.
바람직하게는, 18F 시약은 Cs18F, K18F, KH18F2, 테트라부틸암모늄 [18F]플루오라이드이고, 크립토픽스®를 함유한다.
이 플루오린화에 사용될 수 있는 시약, 용매 및 조건은 본 분야의 당업자에게 일반적이고 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [J. Fluorine Chem., 27 (1985):177-191; Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), in: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp.15-50)]을 참조한다. 바람직하게는, 본 방법에서 사용되는 용매는 DMF, DMSO, 아세토니트릴, DMA, 또는 그의 혼합물이고, 바람직하게는 용매는 아세토니트릴, DMSO이다.
화학식 I의 알킬-18F 화합물에 대한 전구체 (여기서, R4 또는 R6은 OH, -할로겐, -NO2, -N+(Me)3(W-), -I+R11(W-)의 의미를 갖지 않음)는, 예를 들어 할로게나이드 또는 술포네이트, 예컨대 메틸술포닐옥시, (4-메틸페닐)술포닐옥시, 트리플루오르메틸술포닐옥시, 노나플루오로부틸술포닐옥시, (4-브로모페닐)술포닐옥시, (4-니트로페닐)술포닐옥시 등 (이탈기 (LG)를 함유하는 R4 또는 R6을 갖는 화학식 I)이며, 이는 당업계에 공지된 방법 (문헌 [J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed. 1992, John Wiley & Sons, pp 352ff])에 따라 각각의 히드록시 화합물로부터 합성될 수 있다.
화학식 I의 알킬-18F 화합물에 대한 전구체 (여기서, R4 또는 R6은 -OH의 의미를 가짐)는 우수한 이탈기, 예컨대 할로게나이드 또는 술포네이트, 예컨대 메틸술포닐옥시, (4-메틸페닐)술포닐옥시, 트리플루오르메틸술포닐옥시, 노나플루오로부틸술포닐옥시, (4-브로모페닐)술포닐옥시, (4-니트로페닐)술포닐옥시 등 및 F-18 표지 둘 다를 함유하는 보결분자단에 염기성 조건 하에 커플링될 수 있다. 본 발명에 기재되어 있는 이들 간접 표지는 당업계에 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다 (문헌 [Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp.15-50]).
화학식 I의 아릴-18F 화합물에 대한 전구체 (여기서, R4 또는 R6은 -할로겐, -NO2, -N+(Me)3(W-), -I+R11(W-)의 의미를 가짐)는, 당업계에 공지되어 있는 방법 (문헌 [L. Cai, S. Lu, V. Pike, Eur. J. Org. Chem. 2008, 2853-2873])에 의해 각각의 본 발명의 18F 화합물로 전환될 수 있는, 예를 들어 아릴 할로게나이드, 니트로 화합물, 트리메틸 암모늄 화합물, 아릴아이오도늄 화합물 등이다. 이들 전구체를 위한 출발 물질은 당업계에 공지된 방법에 따라 합성될 수 있다 (문헌 [R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers 1989]).
임의로, 상기 방법에 이어서, 고체 상 추출에 의해 또는 세미-정제용 HPLC에 의해 화학식 III의 화합물을 정제한다. 바람직한 HPLC 칼럼은 역상 칼럼, 예컨대 ACE 5 μ C18-HL (10 x 250 mm), 페노메넥스 제미니 5μ C18 110A (10 x 250 mm) 또는 조르박스 보누스 RP 5μm C18-HL (9.4 x 250 mm)이다. 완충 용액, 산, 염기, 물 등과 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올 등과의 혼합물은 이동상으로서 사용될 수 있다. HPLC 정제로부터 수집된 피크는, 바람직하게는 C18 분리 카트리지를 통해 고체-상-추출 카트리지 상에 임의로 포획될 수 있다. 순수한 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올 등 또는 수성 완충 용액, 산, 염기, 물 등, 또는 유기 용매 및 언급된 수용액의 혼합물은 정제된 F-18 표지된 생성물을 카트리지로부터 용리하는데 사용될 수 있다. 바람직하게는, F-18 표지된 생성물은 순수한 에탄올 또는 물과의 혼합물로 용리된다.
제2 실시양태에서, 본 발명은,
- R4가 OH인 화학식 I의 화합물 또는 R6이 OH인 화학식 I의 화합물을 18F 표지된 빌딩 블록과 반응시키는 단계, 및 후속적인
- 화학식 II의 화합물로부터 보호기를 절단하여 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
임의로, 상기 방법에 이어서, 고체 상 추출에 의해 또는 세미-정제용 HPLC에 의해 화학식 III의 화합물을 정제한다. 바람직한 HPLC 칼럼은 역상 칼럼, 예컨대 ACE 5 μ C18-HL (10 x 250 mm), 페노메넥스 제미니 5μ C18 110A (10 x 250 mm) 또는 조르박스 보누스 RP 5μm C18-HL (9.4 x 250 mm)이다. 완충 용액, 산, 염기, 물 등과 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올 등과의 혼합물은 이동상으로서 사용될 수 있다. HPLC 정제로부터 수집된 피크는, 바람직하게는 C18 분리 카트리지를 통해 고체-상-추출 카트리지 상에 임의로 포획될 수 있다. 순수한 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올 등 또는 수성 완충 용액, 산, 염기, 물 등, 또는 유기 용매 및 언급된 수용액의 혼합물은 정제된 F-18 표지된 생성물을 카트리지로부터 용리하는데 사용될 수 있다. 바람직하게는, F-18 표지된 생성물은 순수한 에탄올 또는 물과의 혼합물로 용리된다.
제3 실시양태에서, 본 발명은,
- R4가 OH인 화학식 I의 화합물 또는 R6이 OH인 화학식 I의 화합물을 이탈기 LG를 함유하는 빌딩 블록과 반응시키는 단계, 및 후속적인
- 수득된 화학식 I의 화합물을 18F-방사성플루오린화시켜 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계, 및 후속적인
- 보호기를 절단하여 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
임의로, 상기 방법에 이어서, 고체 상 추출에 의해 또는 세미-정제용 HPLC에 의해 화학식 III의 화합물을 정제한다. 바람직한 HPLC 칼럼은 역상 칼럼, 예컨대 ACE 5 μ C18-HL (10 x 250 mm), 페노메넥스 제미니 5μ C18 110A (10 x 250 mm) 또는 조르박스 보누스 RP 5μm C18-HL (9.4 x 250 mm)이다. 완충 용액, 산, 염기, 물 등과 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올 등과의 혼합물은 이동상으로서 사용될 수 있다. HPLC 정제로부터 수집된 피크는, 바람직하게는 C18 분리 카트리지를 통해 고체-상-추출 카트리지 상에 임의로 포획될 수 있다. 순수한 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올 등 또는 수성 완충 용액, 산, 염기, 물 등, 또는 유기 용매 및 언급된 수용액의 혼합물은 정제된 F-18 표지된 생성물을 카트리지로부터 용리하는데 사용될 수 있다. 바람직하게는, F-18 표지된 생성물은 순수한 에탄올 또는 물과의 혼합물로 용리된다.
본 발명의 제5 측면은 화학식 III의 화합물 (콜드(cold) 표준)의 제조 방법에 관한 것이다.
제1 실시양태에서, 본 발명은,
- 화학식 I의 화합물을 플루오린화시켜 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계, 및 후속적인
- 화학식 II의 화합물로부터 보호기를 절단하여 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
임의로, 상기 방법에 이어서, 화학식 III의 화합물을 정제한다. 적합한 정제 방법은 크로마토그래피 방법 (예를 들어, HPLC, 플래쉬-크로마토그래피)이다.
화학식 I, II 및 III의 화합물에 대해 개시된 바람직한 특징 및 실시양태가 본원에 포함된다.
제2 실시양태에서, 본 발명은,
- R4가 OH인 화학식 I의 화합물 또는 R6이 OH인 화학식 I의 화합물을 플루오린을 함유하는 빌딩 블록과 반응시키는 단계, 및 후속적인
- 보호기를 절단하여 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
임의로, 상기 방법에 이어서, 화학식 III의 화합물을 정제한다. 적합한 정제 방법은 크로마토그래피 방법 (예를 들어, HPLC, 플래쉬-크로마토그래피)이다.
화학식 I 및 III의 화합물에 대해 개시된 바람직한 특징 및 실시양태가 본원에 포함된다.
제3 실시양태에서, 본 발명은,
- R4가 OH인 화학식 I의 화합물 또는 R6이 OH인 화학식 I의 화합물을 이탈기 LG를 함유하는 빌딩 블록과 반응시키는 단계, 및 후속적인
- 수득된 화학식 I의 화합물을 플루오린화시켜 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계, 및 후속적인
- 보호기를 절단하여 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
임의로, 상기 방법에 이어서, 화학식 III의 화합물을 정제한다. 적합한 정제 방법은 크로마토그래피 방법 (예를 들어, HPLC, 플래쉬-크로마토그래피)이다.
본 발명은 또한 치료용 의약 또는 제약의 제조를 위한 화학식 III의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제6 측면에서, 본 발명은 혈전 영상화를 위한 영상화 추적자 또는 방사성제약 작용제의 제조를 위한 18F 표지된 화학식 III에 따른 화합물에 관한 것이다. 영상화제 또는 방사성제약 작용제는 바람직하게는 PET 적용을 위한 영상화제로서 적합하다.
달리 말하면, 본 발명은 영상화 추적자 또는 방사성제약 작용제로서의 18F 표지된 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 혈전의 영상화에 사용하기 위한 18F 표지된 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한,
- 포유동물에게 유효량의 18F 표지된 화학식 III의 화합물을 투여하는 단계,
- 포유동물의 영상을 얻는 단계, 및
- 영상을 평가하는 단계
를 포함하는, 혈전 영상화 또는 진단 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 환자 내로 검출가능한 양의 18F 표지된 화학식 III의 화합물을 도입하는 단계 및 상기 환자를 영상화하는 단계를 포함하는, 영상화 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자, 특히 포유동물, 예컨대 인간에서 혈전을 진단하기 위한 상기 및 본원에 기재된 바와 같은 화학식 III의 화합물의 용도이다.
바람직하게는, 진단에서 본 발명의 화합물의 사용은 양전자 방출 단층촬영 (PET)을 이용하여 수행된다.
본 발명의 또 다른 측면은 혈전의 영상화 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 a) 포유동물에게 검출가능한 표지를 함유하는 상기 및 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하고, b) 혈전에 의해 특이적으로 흡수되는 화합물로부터의 신호 스테밍(stemming)을 검출하는 것을 포함한다.
추가 측면에서, 본 발명은 혈전색전성 질환, 예컨대 심근경색, 폐 색전증, 졸중 및 일과성 허혈 발작을 갖는 환자를 진단하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 a) 이러한 진단을 필요로 하는 인간에게 상기 및 본원에 기재된 바와 같이 인간에서 본 발명의 화합물을 검출하기 위한 검출가능한 표지를 갖는 본 발명의 화합물을 투여하고, b) 화합물을 인간에게 투여하는 것으로부터 발생한 검출가능한 표지로부터의 신호를, 바람직하게는 양전자 방출 단층촬영 (PET)에 의해 측정하는 것을 포함한다.
추가 측면에서, 본 발명은 생명 위협 질환, 예컨대 대동맥류, 만성 혈전색전성 폐고혈압 (CETPH), 심방 세동 및 관상동맥 혈전증을 갖는 환자를 진단하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 a) 이러한 진단을 필요로 하는 인간에게 상기 및 본원에 기재된 바와 같이 인간에서 본 발명의 화합물을 검출하기 위한 검출가능한 표지를 갖는 본 발명의 화합물을 투여하고, b) 화합물을 인간에게 투여하는 것으로부터 발생한 검출가능한 표지로부터의 신호를, 바람직하게는 양전자 방출 단층촬영 (PET)에 의해 측정하는 것을 포함한다.
추가 측면에서, 본 발명은 심혈관 위험 환자의 진단 및 건강 모니터링 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 a) 이러한 진단을 필요로 하는 인간에게 상기 및 본원에 기재된 바와 같이 인간에서 본 발명의 화합물을 검출하기 위한 검출가능한 표지를 갖는 본 발명의 화합물을 투여하고, b) 화합물을 인간에게 투여하는 것으로부터 발생한 검출가능한 표지로부터의 신호를, 바람직하게는 양전자 방출 단층촬영 (PET)에 의해 측정하는 것을 포함한다.
혈전의 진단 방법 및 PET 영상화를 위한 용도는 하기 목록화된 바람직한 화합물 중 하나 및 그의 부분입체이성질체, 그의 혼합물 및 그의 적합한 염, 및 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제의 투여를 포함한다.
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(3S)-3-(5-{[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
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(3S)-3-(5-{2-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
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Figure pct00147
제7 측면에서, 본 발명은 예정량의
a) 화학식 I의 화합물, 또는
b) 19F 표지된 화학식 III의 화합물
을 포함하는 1개의 바이알 또는 1개 초과의 바이알을 포함하는 키트에 관한 것이다.
추가로, 본 발명의 이러한 측면에 따르면, 키트는 상기 개시된 바와 같은 화학식을 갖는 화합물을 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 아주반트 또는 그의 혼합물과 함께 포함한다.
바람직하게는, 키트는 생리학상 허용되는 비히클 또는 담체 및 임의적 아주반트 및 보존제, 본원에 개시된 반응을 수행하고/거나 18F 표지 시약을 생성하는데 적합한 시약을 포함한다. 추가로, 키트는 그의 사용을 위한 지침서를 함유할 수 있다.
제8 측면에서, 본 발명은 생물학적 검정 및 크로마토그래피 확인을 수행하기 위한 화학식 III의 화합물의 용도에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 용도는 19F 표지된 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.
19F 표지된 화학식 III의 화합물은 참조 및/또는 측정 작용제로서 유용하다.
화학식 III의 화합물은 본원에서 상기와 같이 정의되고, 모든 실시양태 및 바람직한 특징을 포괄한다.
제9 측면에서, 본 발명은 상기 측면 및 포함된 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
제1 실시양태에서, 본 발명은 18F 표지된 화학식 III의 화합물 및 제약상 적합한 아주반트를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이들 아주반트는 특히 담체, 용매 또는 안정화제를 포함한다.
당업자는 그의 전문 지식으로 목적하는 제약 제제, 제조법 또는 조성물에 적합한 아주반트에 정통하다.
본 발명에 따른 화합물, 제약 조성물 또는 조합물의 투여는 당업계에서 사용가능한 일반적으로 허용되는 임의의 투여 방식으로 수행된다. 비경구 투여는 생체흡수 단계를 회피하는데 사용될 수 있다. 정맥내 전달이 바람직하다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 영상화를 위한 활성 화합물의 용량이 환자당 3.7 MBq (0.1 mCi) 내지 740 MBq (20 mCi)의 범위 내에 있도록 투여된다.
보다 바람직하게는, 환자당 3.7 MBq 내지 400 MBq 범위의 용량이 사용될 것이다.
바람직하게는, 조성물은 하기 개시된 화합물 중 하나 및 그의 부분입체이성질체, 그의 혼합물, 및 그의 적합한 염, 및 상기 정의된 바와 같은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함한다.
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제2 실시양태에서, 본 발명은 19F 표지된 화학식 III의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 분석 목적을 위해 사용될 수 있다.
바람직하게는, 조성물은 하기 기재된 화합물 중 하나 및 그의 E 및 Z-이성질체 및 부분입체이성질체, 그의 혼합물, 및 그의 적합한 염을 포함한다.
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Figure pct00168
(3S)-3-[5-(4-플루오로-3-니트로페닐)피리딘-3-일]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]-피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
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(3R)-3-{5-[(3-시아노-4-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}-3-[({(3S)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00170
(3S)-3-{5-[(4-시아노-3-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00171
(3S)-3-(4-시아노-3-플루오로페닐)- 3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00172
(3S)-3-(5-{[4-(2-플루오로에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00173
(3S)-3-(5-{[3-(2-플루오로에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00174
(3S)-3-[5-플루오로-4'-(2-플루오로에톡시)비페닐-3-일]- 3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00175
(3S)-3-(5-{2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00176
(3S)-3-(5-{2-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00177
(E/Z)(3S)-3-(5-{[3-(2-플루오로에톡시)페닐]에테닐}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00178
제3 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 18F 표지된 화학식 III의 화합물 (방사성제약) 및 19F 표지된 화학식 III의 화합물 (콜드 표준)의 제조에 사용될 수 있다.
바람직하게는, 상기 조성물은 하기 기재된 화합물 중 하나 및 그의 부분입체이성질체, 그의 혼합물, 및 그의 적합한 염을 포함한다.
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-메톡시-1-[3-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)- 페닐]-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00179
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({3-메톡시-1-[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00180
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-tert-부톡시-1-[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00181
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-메톡시-1-[5-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)피리딘-3-일]-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00182
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-tert-부톡시-1-[5-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)피리딘-3-일]-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00183
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[3-메톡시-1-{5-[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00184
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-{5-[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필} 피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00185
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(4-클로로-3-시아노페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00186
tert-부틸-4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-{5-[(3-브로모-4-시아노벤질)옥시]피리딘-3-일}-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00187
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[3-메톡시-1-{5-[3-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00188
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[3-메톡시-1-{5-[2-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00189
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(4-클로로-3-니트로페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00190
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-플루오로-4'-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)비페닐-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필} 피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00191
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00192
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{[3-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00193
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{2-[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00194
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{2-[3-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00195
정의
하기 용어는 본 발명의 화합물의 화학적 스캐폴드의 포괄적 및 특정한 구조적 요소, 뿐만 아니라 그에 부착된 관능기 및 치환기를 기재한다. 이들은 화학적 원자가 규칙에 따른 구조 및 적합한 화학적 안정성의 구조, 즉, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도까지 단리를 견딜 만큼 충분히 강한 및 제약 조성물로의 제제화와 같은 그의 의도하는 용도를 위한 화합물을 생성하는 방식으로 조합될 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, 달리 명시되지 않는 한, 용어는 하기 의미를 갖는다.
단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "아민-보호기"는 당업자에게 공지되어 있거나 또는 명백하고, 이는 보호기, 즉 카르바메이트, 아미드, 이미드, N-알킬 아민, N-아릴 아민, 이민, 엔아민, 보란, N-P 보호기, N-술페닐, N-술포닐 및 N-실릴의 부류로부터 선택되나 이에 제한되는 것은 아니고, 본원에 참조로 포함되는 교재 [Greene and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, third edition, page 494-653]에 기재된 것으로부터 선택되나 이에 제한되는 것은 아니다. "아민-보호기"는 바람직하게는 카르보벤질옥시 (Cbz), p-메톡시벤질 카르보닐 (Moz 또는 MeOZ), tert-부틸옥시카르보닐 (BOC), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC), 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), 3,4-디메톡시벤질 (DMPM), p-메톡시페닐 (PMP), 트리페닐메틸 (트리틸), 메톡시페닐 디페닐메틸 (MMT)이거나, 또는 보호된 아미노 기는 1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일 (프탈이미도) 또는 아지도 기이다.
단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 "카르복실-보호기"는 당업자에게 공지되어 있거나 또는 명백하고, 이는 보호기, 즉 에스테르, 아미드 및 히드라지드의 부류로부터 선택되나 이에 제한되는 것은 아니고, 본원에 참조로 포함되는 교재 [Greene and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, third edition, page 369-453]에 기재된 것으로부터 선택되나 이에 제한되는 것은 아니다. "카르복실-보호기"는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 4-메톡시벤질 또는 4-메톡시페닐이다.
단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 용어 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예컨대, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실을 지칭한다.
용어 "할로겐"은 플루오린, 염소 및 브로민을 나타낸다.
단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "이탈기"는 당업자에게 공지되어 있거나 또는 명백하고, 원자 또는 원자의 기가 친핵제에 의해 화학 물질로부터 분리가능함을 의미한다. 그 예는 예를 들어 문헌 [P. Stang et al. Synthesis (1982), p. 85-125, table 2 (p. 86; (the last entry of this table 2 needs to be corrected: "n-C4F9S(O)2-O- nonaflat" instead of "n-C4H9S(O)2-O- nonaflat"), Carey and Sundberg, Organische Synthese, (1995), page 279-281, table 5.8; 또는 Netscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71-83, scheme 1, 2, 10 and 15 and others). (Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), in: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp.15-50, explicitly: scheme 4 pp. 25, scheme 5 pp 28, table 4 pp 30, Figure 7 pp 33)]에 제공된다.
바람직하게는, "이탈기"는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드 또는 술포네이트 이탈기, 예컨대 비제한적으로 메틸술포닐옥시, (4-메틸페닐)술포닐옥시, 트리플루오르메틸술포닐옥시, 노나플루오로부틸술포닐옥시, (4-브로모페닐)술포닐옥시, (4-니트로페닐)술포닐옥시, (2-니트로페닐)술포닐옥시, (4-이소프로필페닐)술포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-페닐)술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸페닐)술포닐옥시, (4-tert-부틸페닐)술포닐옥시, (4-메톡시페닐)술포닐옥시이다.
단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "18F 빌딩 블록"은 당업자에게 공지되어 있거나 또는 명백하고, 이는 보결분자단을 통한 18F 플루오린화의 간접 방법에 사용되는 화합물 부류로부터 선택된다. 이것은 1급 18F-표지된 화합물이 이 보결분자단의 제2 분자에 대한 커플링에 적합한 추가의 관능기를 함유한다는 것을 의미한다. 이 관능기는 할로겐 또는 술포네이트 이탈기를 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 이탈기일 수 있다. 그 예는 예를 들어 18F-플루오로알킬화의 경우에 문헌 [Block et al. J. Label. Compd. Radiopharm. (1988), p. 201-216] 및 18F-플루오로아실화의 경우에 문헌 [Block et al. J. Label. Compd. Radiopharm. (1988), p. 185-200]에 제공된다. 관능기는 또한 예를 들어 제2 분자에 대한 환원성 아미노화를 통한 커플링에 사용되는 알데히드와 같은 또 다른 친전자성 모이어티일 수 있다 (문헌 [Wilson et al. J. Label. Compd. Radiopharm. (1990), p. 1189-1199]). 대안적으로, 관능기는 또한 친핵성 모이어티, 예를 들어 문헌 [Shia et al. Biochem. (1989), p. 4801-4806]에서와 같은 18F-플루오로아미드화에 사용된 아민일 수 있다.
바람직하게는, "18F 빌딩 블록"은 18F-플루오로알킬화에 사용된 일군의 보결분자단, 예컨대 n-[18F]플루오로알킬-1-아릴 술포네이트, n-[18F]플루오로알콕시알킬-1-아릴 술포네이트 및 n-[18F]플루오로알킬-1-할로게나이드로부터 취해진다. 보다 바람직하게는, "18F 빌딩 블록"은 브로모-[18F]플루오로메탄, 1-브로모-2-[18F]플루오로에탄, 1-브로모-2-[18F]플루오로프로판, 2-[18F]플루오로에틸 메탄술포네이트, 2-[18F]플루오로에틸 4-메틸벤젠술포네이트, 2-[18F]플루오로에틸 4-니트로벤젠술포네이트, 2-[18F]플루오로프로필 메탄술포네이트, 2-[18F]플루오로프로필 4-메틸벤젠술포네이트, 2-[18F]플루오로프로필 4-니트로벤젠술포네이트, 2-[2-(2-[18F]플루오로에톡시)에톡시]에틸 메탄술포네이트, 2-[2-(2-[18F]플루오로에톡시)에톡시]-에틸 4-메틸벤젠술포네이트 및 2-[2-(2-[18F]플루오로에톡시)에톡시]에틸 4-니트로벤젠술포네이트이다.
키랄 중심 또는 다른 형태의 이성질체 중심이 본 발명에 따른 화합물에서 달리 정의되지 않는 경우에, E- 및 Z-이성질체 및 부분입체이성질체를 비롯한 모든 형태의 이러한 입체이성질체는 본원에 포함되는 것으로 의도된다. 키랄 중심을 함유하는 화합물은 부분입체이성질체 혼합물로서 또는 부분입체이성질체적으로 풍부한 혼합물로서 사용될 수 있거나, 또는 이들 이성질체 혼합물은 널리 공지된 기술을 이용하여 분리될 수 있거나, 또는 개별 입체이성질체는 단독으로 사용될 수 있다. 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우에, 각각의 호변이성질체 형태는 평형으로 존재하든지 또는 하나의 형태로 우세하게 존재하든지 본 발명 내에 포함되는 것으로서 고려된다.
본 발명에 따른 화합물의 적합한 염은 무기 산, 카르복실산 및 술폰산의 염, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌 디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 적합한 염은 또한 통상적인 염기의 염, 예컨대 예를 들어 및 바람직하게는, 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 염 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 염 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 유기 아민, 예컨대 예를 들어 및 바람직하게는, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘으로부터 유도되는 암모늄 염을 포함한다.
용어 "혈전"은 모든 종류의 혈액 혈병 (정맥 및 동맥 혈전)을 기재한다. 용어 "혈전"은 또한 "혈전성 침착물" 및 "혈전 형성 부위"와 같은 어구의 임의의 용어를 포함한다. 혈전은 통상적으로는 지혈에서의 혈액 응고 단계의 결과로서 또는 병리학상으로는 혈전성 장애와 같은 다양한 원인의 결과로서 발생한다. 이 조사에서, 혈전을 함유하는 모든 혈소판 뿐만 아니라 혈관계 내 어딘가에서 움직이지 못하게 된 순환성 혈전 (색전)이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "정제"는 과량의 부산물, 예컨대 18F-플루오라이드를 제거하고 반응 생성물을 농축 및 포획하기 위한 목적을 갖는다. 정제는 당업자들에게 공지되어 있는, 방사성추적자에 대해 적합한 임의의 방법, 예를 들어 크로마토그래피, HPLC, 고체-상-추출 카트리지 또는 칼럼에 의해 수행된다.
일반적 합성
일반적으로, 이들 화합물의 합성은 하기 문헌에 기록되어 있다.
1) J. Med. Chem. 1999, 42, 5254-5265
2) Organic Progress Research & Development 2003, 7, 866-872
이들 방법의 변형 및 개선은 실험 부분에 상세히 기재되어 있다. 화학식 I의 화합물에 대한 주 경로는 하기 반응식 1에 예시된다.
<반응식 1>
Figure pct00196
입체화학
반응식 1에 요약된 합성에서 수득된 화학식 I의 화합물은 2종의 부분입체이성질체의 혼합물이다. 이들은 합성 마지막에 정제용 HPLC에 의해 분리하였다. 보호된 3-아미노-3-아릴프로판산으로의 입체선택적 접근을 실현하는 것 (반응식 2 내지 4)이 가능하였다 (실시예 4, 5, 8, 25 및 27). 일반적으로, β-아미노산의 합성을 위한 입체선택적 방법은 적용가능하다 (문헌 [M. Liu, M.P. Sibi, Tetrahedron 2002 58, 7991-8035 또는 E. Juaristi, V. Soloshonok Eds. of Enantioselective Synthesis of Beta-Amino Acids, second edition, Wiley-Interscience, ISBN 0-471-46738-3]).
<반응식 2>
Figure pct00197
(E)-3-(5-브로모-피리딘-3-일)아크릴산 tert-부틸 에스테르는 WO 2010/038081, 페이지 143에 기재된 바와 같이 합성하였다. (S)-3-아미노-3-(5-브로모-피리딘-3-일)-프로피온산 tert-부틸 에스테르의 제조는 (S)-3-아미노-3-(피리딘-3-일)프로피온산 tert-부틸 에스테르 14에 대해 문헌 [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2002, 1858-1868]에 기재된 바와 같이 달성하였다. 이 화합물에 대해 광학 회전 [α]D -17.6°가 명시되어 있는 한편, 수득된 브로모-유도체는 [α]D -18.8°를 제공하였다. 이 순수한 거울상이성질체 중간체를 사용하는 합성의 최종 생성물은 53%의 거울상이성질체 과잉률을 갖는 활성 부분입체이성질체를 제공하였다 (반응식 2).
제2 접근법 (반응식 3)에서, 3-피리딜 니트릴은 아릴 엔아민으로 변환될 수 있고, 이는 거울상이성질체적으로 풍부한 3-아미노-3-아릴프로판산 tert.-부틸 에스테르로 입체선택적으로 환원되었다 (문헌 [Yi Hsiao et al. J. Am. Chem. Soc. 2004 126,9918-9919]). 에스테르는 활성화된 에스테르를 통해 피페리딘 단편과 커플링되었다. 보호기의 추가 표준 변환 또는 스즈키(Suzuki) 또는 소노가시라(Sonogashira) 반응과 같은 팔라듐 촉매 변환은 예시된 화합물을 산출하였다.
<반응식 3>
Figure pct00198
제3 접근법 (반응식 4)에서, 혼합 말론산 디에스테르는, 키랄 티오우레아 촉매의 존재 하에 상응하는 N-BOC 아미도 술폰으로부터 유래된 계내 발생된 BOC 이민 (문헌 [J. Song et al., Org. Lett. 2007, 9, 603-606])과의 입체선택적 만니히(Mannich) 반응에서 커플링되었다 (문헌 [Y. Yamaoka et al., Synthesis 2007, 16, 2571-2575]). 치환된 모노 말론산 에스테르의 탈카르복실화를 비롯한 보호기의 추가 표준 변환은 예시된 화합물을 산출하였다.
<반응식 4>
Figure pct00199
방사성화학
F-18 표지를 함유하는 화학식 II 및 III의 화합물은 하기 요약된 3개의 일반적 합성 절차 중 하나에 따라 수득하였다.
직접 표지를 통한 알킬-F-18 화합물의 일반적 합성
[18F]플루오라이드는 18O (p,n)18F 반응을 위해 [18O] 물로 채워진 은 표적 (1 mL)을 사용한 사이클로트론에서의 양성자 충격에 의해 생산되었다. 수성 [18F]플루오라이드를 카트리지 (예를 들어, QMA-수지 카트리지 워터스(Waters), 셉 팍 라이트(Sep Pak Light) QMA 부품 번호: WAT023525)를 통해 통과시켰다. 이어서, 포획된 [18F]플루오라이드를 카트리지로부터 크립토픽스® (크립토픽스®는 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]헥사코산임) (아세토니트릴 1.5 ml 중 5.27 mg) 및 탄산칼륨 (물 0.5 ml 중 1.0 mg)의 혼합물을 사용하여 용리하였다. 대안적으로, 탄산세슘 (물 0.5 ml 중 2.3 mg)을 염기로서 사용하였다. 이 18F-플루오라이드 (10 GBq 이하) 용액을 110-120℃에서 20-30분 동안 질소 스트림 하에 가열함으로써 공비적으로 건조시켰다. 이 시간 동안 아세토니트릴 3 x 1 ml를 첨가하고 증발시켰다. 건조시킨 후에 전구체의 용액 (아세토니트릴 200-300 μL 중 2-4 mg)을 첨가하였다. 반응 용기를 100-110℃에서 10-20분 동안 가열하여 표지를 달성하였다. 조 반응 혼합물을 HPLC에 의해 분석하였다. 생성물 피크를 반응 혼합물과 화학식 II의 F-19 콜드 표준과의 공-주사에 의해 확인하였다.
화학식 II의 F-18 중간체의 보호기에 따라, 1-단계 또는 2-단계 가수분해를 수행하였다. 화학식 II의 메틸 에스테르 화합물의 경우에 0.5 M NaOH (100 μl)를 반응 혼합물에 첨가하고, 25℃에서 5-10분 동안 교반한 후에, 1 M HCL (200 μl)을 첨가하고, 교반을 100-110℃에서 5-15분 동안 계속하였다. 화학식 II의 tert-부틸 에스테르 화합물의 경우에, 1 M HCl (150 - 400 μL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 교반을 5 - 15분 동안 100 - 110℃에서 계속하였다.
완전 가수분해 후에 반응 혼합물을 임의로 1 M NaOH로 중화시키거나 또는 직접적으로 물 (4 mL)로 희석하고, 정제를 위해 반 정제용 HPLC에 전달하였다. 수집된 생성물 피크를 물 (15-40 ml)로 희석하고, C18 분리 카트리지에 고정시켰다. 순수한 F-18 표지된 생성물을 카트리지로부터 순수한 에탄올 (1-2 ml)을 사용하여 용리하였다. 80-90℃에서 에탄올의 완전 증발 후에, 최종 F-18 생성물을 물 (100-300 μl)에 녹였다.
직접 표지를 통한 아릴-F-18 화합물의 일반적 합성
[18F]플루오라이드는 18O (p,n)18F 반응을 위해 [18O] 물로 채워진 은 표적 (1 mL)을 사용한 사이클로트론에서의 양성자 충격에 의해 생산되었다. 수성 [18F]플루오라이드를 카트리지 (예를 들어, QMA-수지 카트리지 워터스, 셉 팍 라이트 QMA 부품 번호: WAT023525)를 통해 통과시켰다. 이어서, 포획된 [18F]플루오라이드를 카트리지로부터 크립토픽스® (아세토니트릴 1.5 ml 중 10.4 mg) 및 중탄산칼륨 (물 0.5 ml 중 2.8 mg)의 혼합물을 사용하여 용리하였다. 이 18F-플루오라이드 (5 GBq 이하) 용액을 110 - 120℃에서 20 - 30분 동안 질소 스트림 하에 가열함으로써 공비적으로 건조시켰다. 이 시간 동안, 아세토니트릴 3 x 1 ml를 첨가하고 증발시켰다. 건조시킨 후에, 전구체의 용액 (DMSO 200-300 μL 중 1 - 2 mg)을 첨가하였다. 반응 용기를 150 - 160℃에서 10 - 15분 동안 가열하여 표지를 달성하였다. 조 반응 혼합물을 HPLC에 의해 분석하였다. 생성물 피크를 반응 혼합물과 화학식 II의 F-19 콜드 표준과의 공-주사에 의해 확인하였다. 화학식 II의 이 F-18 중간체를 2-단계 절차로 가수분해하였다. 0.5 M NaOH (100 μl)를 반응 혼합물에 첨가하고, 5 - 10분 동안 25℃에서 교반한 후에, 1 M HCl (200 μl)을 첨가하고, 교반을 5 - 10분 동안 70 - 80℃에서 계속하였다.
완전 가수분해 후에, 반응 혼합물을 임의로 1 M NaOH로 중화시키거나 또는 직접적으로 물 (4 mL)으로 희석하고, 정제를 위해 반 정제용 HPLC로 전달하였다. 수집된 생성물 피크를 물 (15 - 40 ml)로 희석하고, C18 분리 카트리지 상에 고정시켰다. 순수한 F-18 표지된 생성물을 카트리지로부터 순수한 에탄올 (1 - 2 ml)을 사용하여 용리하였다. 80 - 90℃에서 에탄올의 완전 증발 후에, 최종 F-18 생성물을 물 (100 - 300 μl)에 녹였다.
화학식 18F-O(CH2)n-LG, 18F-(OCH2CH2)m-LG (여기서, LG는 커플링에 적합한 이탈기를 나타냄)의 보결분자단을 사용하는 간접 표지를 통한 알킬-F18 화합물의 일반적 합성
[18F]플루오라이드는 18O (p,n)18F 반응을 위해 [18O] 물로 채워진 은 표적 (1 mL)을 사용한 사이클로트론에서의 양성자 충격에 의해 생산되었다. 수성 [18F]플루오라이드를 카트리지 (예를 들어, QMA-수지 카트리지 워터스, 셉 팍 라이트 QMA 부품 번호: WAT023525)를 통해 통과시켰다. 이어서, 포획된 [18F]플루오라이드를 카트리지로부터 크립토픽스® (아세토니트릴 1.5 ml 중 5.27 mg) 및 탄산칼륨 (물 0.5 ml 중 1.0 mg)의 혼합물을 사용하여 용리하였다. 이 18F-플루오라이드 (5 GBq 이하) 용액을 110 - 120℃에서 20 - 30분 동안 질소 스트림 하에 가열함으로써 공비적으로 건조시켰다. 이 시간 동안, 아세토니트릴 3 x 1 ml를 첨가하고 증발시켰다. 건조시킨 후에, DMF 또는 오르토-디클로로벤젠 (500 μl) 중 보결분자단의 전구체 (10 mg)의 용액을 첨가하였다. 반응 용기를 100 - 130℃에서 10 - 15분 동안 가열하여 표지를 달성하였다. 생성된 화학식 18F-O(CH2)n-LG 또는 18F-(OCH2CH2)m-LG의 보결분자단을 느린 질소 스트림 하에 증류 (100 - 110℃에서 15 - 25분)를 통해 (예를 들어, 2-[18F]플루오로에틸 브로마이드의 경우) 또는 물 (4 mL)로의 희석 후에 반 정제용 HPLC를 통해 (예를 들어, 톨루엔-4-술폰산 2-[2-(2-[18F]플루오로에톡시)에톡시]에틸 에스테르의 경우) 정제하였다. 반 정제용 HPLC를 통한 정제의 경우에, 수집된 피크를 물 (15 - 20 ml)로 희석하고, C18 분리 카트리지 상에 고정시켰다. 순수한 F-18 표지된 생성물을 카트리지로부터 아세토니트릴 (1 - 2 ml)을 사용하여 용리하였다. 아세토니트릴을 90-100℃에서 증발시켰다.
보결분자단에 커플링되는 전구체 (2.5 mg)를 DMF (100 - 300 μl) 중에 용해시키고, 2 M NaOH (20 μl)를 탈양성자화를 위해 첨가하였다. 이 혼합물을 보결분자단 18F-O(CH2)n-LG 또는 18F-(OCH2CH2)m-LG를 함유한 바이알에 첨가하였다. 100 - 110℃에서 20 - 25분 동안 가열한 후에, 재냉각된 반응 혼합물을 1 - 2 M NaOH (100 μl)로 처리하였다. 용액을 추가 10 - 15분 동안 교반한 후에, 2 - 4 M HCl (200 μl)을 첨가하였다. 혼합물을 100 - 110℃에서 10분 동안 가열하였다.
완전 가수분해 후에, 반응 혼합물을 임의로 1 M NaOH로 중화시키거나 또는 직접적으로 물 (4 mL)로 희석하고, 정제를 위해 반 정제용 HPLC에 전달하였다. 수집된 생성물 피크를 물 (15 - 40 ml)로 희석하고, C18 분리 카트리지 상에 고정시켰다. 순수한 F-18 표지된 생성물을 카트리지로부터 순수한 에탄올 (1 - 2 ml)을 사용하여 용리하였다. 80 - 90℃에서 에탄올의 완전 증발 후에, 최종 F-18 생성물을 물 (100 - 300 μl)에 녹였다.
도면 설명
도 1:
친화도 검정: 제1 단계에서, 인간 혈소판으로부터 정제된 인간 GPIIb/IIIa를 96-웰 고체 플레이트 상에 고정시켰다. 48시간 후에 플레이트는 세척하고, 비특이적 결합 부위를 로티®-블록(Roti®-Block)으로 차단하였다. 2. 다음 단계에서, 플레이트를 신규 소분자 화합물 (억제제, 19F)의 농도를 증가시키면서 혼합된 삼중수소로 표지된 공지된 GPIIb/IIIa 결합제 (3H)와 함께 동시에 인큐베이션하였다. 억제제의 친화도가 더 높을수록, 삼중수소화된 공지된 GPIIb/IIIa 결합제 (3H)의 결합된 분획은 더 낮아졌다. 억제제에 의해 대체되지 않은 삼중수소화된 화합물 (3H)의 분획을 마이크로플레이트 섬광 계수기에서 측정하였다.
도 2:
다이어그램은 조사 화합물의 혈액-대-혈병 비 대 IC50 값을 나타낸다. 각각의 점은 부수된 실시예 번호로 표시된다. 혈액-대-혈병 비는 친화도 증가시 감소한다.
도 3:
마우스에서 실시예 41에 기재된 화합물의 생체분포. 화합물은 혈액으로부터 빠르게 제거되었고, 신장 및 간을 통해 신속하게 배출되었다. p. i. 15분 후에 신체의 전체 나머지에서 어떠한 백그라운드도 거의 존재하지 않았다.
도 4:
시노몰구스 원숭이에서 실시예 40에 기재된 화합물의 혈액 동역학.
PET-영상화는 주사 직전부터 주사 후 60분까지 계속적으로 수행하였다. 정맥 혈액 샘플을 p.i. 3, 10, 30 및 60분에 채혈하였고, 감마-계수기 (자동 감마 계수기 위저드(Wizard)2 3, 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))에서 측정하였고, cpm/mg 혈액으로 표현하였다. 추가로, 화합물의 혈액-농도는 전체 영상화 기간에 걸친 PET-영상으로부터 측정하였고, %ID/g으로 표현하였다. 마우스에서 이미 나타난 바와 같이, 화합물은 혈액으로부터 빠르게 제거되었다.
도 5:
시노몰구스 원숭이에서 동맥 혈전의 PET-영상화: 본 도면은 조면화된 폴리에틸렌 카테터 튜브 (PE50)의 표면 상에 발생한 동맥 혈전을 보여준다 (화살표 2). 혈전은 처음 15분 내에 심장 근처의 하행 대동맥 (화살표 1) 내에서 이미 가시적이다 (좌측 영상). 60분까지 어떠한 신호 손실도 존재하지 않는다 (우측 영상). 화합물은 혈액으로부터 신속하게 제거되고, 15분 후에 인접한 조직 및 기관에는 어떠한 백그라운드도 존재하지 않는다 (우측 영상).
도 6:
시노몰구스 원숭이에서 동맥 혈전의 PET-영상화: 본 도면은 사이에 갭을 갖는 2개 부분에서 조면화된 폴리에틸렌 카테터 튜브 (PE50)의 표면 상에 발생한 2개의 동맥 혈전을 보여준다 (화살표 2). 혈전 사이에는 가시적인 어떠한 신호도 존재하지 않았으며, 이는 화합물이 오로지 혈전에만 결합하고 중합 튜브 단독에는 결합하지 않음을 입증한다. 혈전은 처음 15분 내에 심장 근처의 하행 대동맥 (화살표 1) 내에서 이미 가시적이다 (좌측 영상). 60분까지 어떠한 신호 손실도 존재하지 않는다 (우측 영상). 화합물은 혈액으로부터 신속하게 제거되고, 15분 후에 인접한 조직 및 기관에는 어떠한 백그라운드도 존재하지 않는다 (우측 영상).
도 7:
원숭이 2로부터 수거된 동맥 혈전: 영상은 사이에 갭 (2)을 갖는 2개의 부분 (1/3)에서 조면화된 폴리에틸렌 카테터 튜브 (PE50, 외부 직경: 1 mm)를 보여준다. 혈전은 튜브-표면의 조면 부분 상에 발생하였고, 매우 얇았다 (대략 1/10 mm [화살표 1] 또는 훨씬 그 미만 [화살표 3]). 이것은 가장 작은 혈전이라도 신체 내 어딘가에서 검출될 수 있다는 것을 보여준다.
도 8:
동물당 15 MBq의 감소된 추적자-투여량을 사용한, 시노몰구스 원숭이에서 동맥 및 정맥 혈전의 PET-영상화: 본 도면은 사이에 갭을 갖는 몇몇 부분에서 조면화된 폴리에틸렌 카테터 튜브 (PE50)의 표면 상에 발생한 몇몇 동맥 혈전 (화살표 3) 및 정맥 혈전 (화살표 4)을 보여준다. 모든 혈전은 처음 15분에 이미 보일 수 있다. 그러나, 콘트라스트는 낮은 백그라운드 때문에 15분 후에 보다 더 양호하였다. 혈전형성 카테터로부터 떨어져 있는 또 다른 동맥 혈전이 영상에 나타났고, 이는 이후에 우측 경동맥에서 발견되었으며, 대부분 제조 동안의 혈관 손상의 결과로서 발생하였다. 심장 (좌측 영상, 화살표 1)은 단지 처음 15분 내에만 가시적이지만, 간 (우측 영상, 화살표 5)은 60분까지도 여전히 볼 수 있다.
실험 부분
약어
Figure pct00200
Figure pct00201
실시예를 분석하였고, 특징적 체류 시간 및 질량 스펙트럼을 결정하기 위해 하기 분석 방법에 의해 특성화하였다:
Figure pct00202
방법 1: UPLC (ACN-HCOOH):
기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD 3001; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 ml/분; 온도: 60℃; 주입: 2 μl; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD
방법 2: UPLC (ACN-NH3):
기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD 3001; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.2% 암모니아 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 ml/분; 온도: 60℃; 주입: 2 μl; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD
실시예
실시예 1
(3S)-3-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00203
실시예 1a
메틸 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-(3-히드록시페닐)프로파노에이트
Figure pct00204
THF (70 mL) 중 메틸 3-아미노-3-(3-히드록시페닐)프로파노에이트 (2.78 g, 14.2 mmol) 및 트리에틸아민 (3 mL, 21.3 mmol)을 THF (70 mL) 중 디 tert.-부틸디카르보네이트 (4.66 g, 21.3 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 72시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 0→30%)에 의해 정제하여 메틸 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-(3-히드록시페닐)프로파노에이트 3.24 g을 수득하였다.
Figure pct00205
실시예 1b
메틸 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-(2-플루오로에톡시)페닐)프로파노에이트
Figure pct00206
THF 중 메틸 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-(3-히드록시페닐)프로파노에이트 (4.46 g, 20 mmol)에 탄산세슘 (9.84 g, 30 mmol) 및 1-플루오로-2-아이오도에탄 (5 g, 30 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 9시간 동안 교반하였다. 여과한 후, 여과물을 진공 하에 농축시켜 메틸 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-(2-플루오로에톡시)페닐) 프로파노에이트 5.0 g을 수득하였다.
Figure pct00207
실시예 1c
메틸 3-아미노-3-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]프로파노에이트
Figure pct00208
디클로로메탄 중 메틸 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[3-(2-플루오로에톡시)페닐)프로파노에이트 (5.0 g, 20 mmol)에 트리플루오로 아세트산 (5.64 mL, 73 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 추가의 트리플루오로 아세트산 (1.13 mL)을 첨가하고, 교반을 20시간 동안 계속하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 메탄올 0%→40%)에 의해 정제하여 메틸 3-아미노-3-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]프로파노에이트 4.9 g을 수득하였다.
Figure pct00209
실시예 1d
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]-3-메톡시-3-옥소프로필} 카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00210
(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-카르복실산 (105 mg, 286μmol, 문헌 [Bioorg. Med. Chem. 13 (2005) 4343-4352], 화합물 10)을 2 ml N,N-디메틸포름아미드 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. HATU (117 mg, 308 μmol), 3.4 ml N,N-디메틸포름아미드 중 메틸 3-아미노-3-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]프로파노에이트 (53 mg, 220 μmol)의 용액 및 N-에틸-디이소프로필아민 (0.11 ml, 660 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 및 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 아미노 상 칼럼 상에서 크로마토그래피 (세파르티스(Separtis)® 플래쉬-NH2, 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트 0%→100%)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일) 피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 88 mg을 수득하였다.
Figure pct00211
실시예 1e
3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]프로판산
Figure pct00212
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일) 피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (67 mg, 102 μmol)를 메탄올 (12.4 mL) 중에 용해시키고, 수산화바륨 8수화물 (2.2 g, 7.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 염수 및 디에틸 에테르로 희석하였다. 혼합물을 1 M 염산을 사용하여 산성화시키고, 상을 분리하였다. 유기 상을 농축하여 3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐) 피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]프로판산 70 mg을 수득하였다.
Figure pct00213
실시예 1f
(3S)-3-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
디옥산 중 3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐} 아미노)-3-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]프로판산 (65 mg, 90μmol)에 디옥산 중 염산의 4 M 용액 (0.23 ml, 900μmol)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (3S)-3-[5-(2-플루오로에톡시)페닐]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산 8.7 mg을 수득하였다.
Figure pct00214
실시예 2
(3S)-3-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00215
실시예 2a
3-아미노-3-(4-히드록시페닐)프로피온산 메틸 에스테르
Figure pct00216
5.298 g (29.24 mmol) 시판 3-아미노-3-(4-히드록시페닐)프로피온산을 136 ml 메탄올 중에 현탁시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3.20 ml (43.86 mmol) 티오닐 클로라이드를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 처리하고, 디클로로메탄 및 디클로로메탄/2-프로판올 8:2로 추출하였다. 유기 부분을 농축시켜 3-아미노-3-(4-히드록시페닐)프로피온산 메틸 에스테르 5.09 g (80%)을 수득하였다.
Figure pct00217
실시예 2b
tert-부틸 4-[3-((3R)-3-{[1-(4-히드록시페닐)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00218
490.75 mg (1.33 mmol) (3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-카르복실산 (문헌 [Bioorg. Med. Chem. 13 (2005) 4343-4352], 화합물 10)을 8 ml N,N-디메틸포름아미드 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. 0.545 g (1.43 mmol) HATU, 12 ml N,N-디메틸포름아미드 중 200.0 mg (1.0 mmol) 3-아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르의 용액 및 0.53 ml (3.07 mmol) N-에틸-디이소프로필아민을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 및 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 20 ml 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 28 g 염기성 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 100/0-95/5-90/10-80/20)하여 tert-부틸 4-[3-((3R)-3-{[1-(4-히드록시페닐)-3-메톡시-3-옥소프로필] 카르바모일}피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]피페리딘-1-카르복실레이트 465 mg (83%)을 수득하였다.
Figure pct00219
실시예 2c
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00220
150 mg (0.28 mmol) 4-(3-{(R)-3-[1-(4-히드록시-페닐)-2-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 3 ml 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 179 mg (0.55 mmol) 탄산세슘 및 91 mg (0.52 mmol) 1-아이오도-2-플루오로에탄을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 10 g 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄 /에탄올 100/0-90/10)하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[4-(2-플루오로에톡시) 페닐]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 90 mg (50%) 및 출발 물질 40 mg을 수득하였다.
Figure pct00221
실시예 2d
3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]프로판산
Figure pct00222
96 mg (0.16 mmol) tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트를 20 ml 메탄올 중에 용해시켰다. 512 mg (1.62 mmol) 수산화바륨 8수화물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 70시간 동안 교반한 다음, 20 ml 물로 희석하였다. 혼합물을 1 N 염산을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, 2 x 40 ml 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 농축시켜 3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]프로판산 93 mg (99%)을 수득하였다.
Figure pct00223
실시예 2e
(3S)-3-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00224
93 mg (0.16 mmol) 3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]프로판산 에스테르를 3.3 ml 디옥산 중에 용해시켰다. 0.4 ml (1.6 mmol) 4 N 염산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 131 mg을 수득하였으며, 이를 HPLC에 의해 정제하였다:
Figure pct00225
실시예 3
(3S)-3-[5-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00226
실시예 3a
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-tert-부톡시-1-[5-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일]-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00227
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-히드록시피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일} 피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 25e, 800 mg, 1.36 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (52mL) 중에 용해시켰다. 탄산세슘 (1.1 g, 3.4 mmol) 및 2-플루오로에틸토실레이트 (445 mg, 2.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하고, 추가의 탄산세슘 (70 mg, 0.21 mmol) 및 2-플루오로에틸토실레이트 (28 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 2.5시간 동안 및 5℃에서 17시간 동안 계속하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 20→100%에 이어서 에틸 아세테이트 중 디옥산 0→50%)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-tert-부톡시-1-[5-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일]-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 670 mg을 수득하였다.
Figure pct00228
실시예 3b
(3S)-3-[5-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
포름산 (12 mL) 중 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-tert-부톡시-1-[5-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일]-3-옥소프로필} 카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (660 mg, 1.06 mmol)를 30분 동안 60℃로 및 10분 동안 100℃로 가열하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (3S)-3-[5-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일] 피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산 311 mg을 수득하였다.
Figure pct00229
실시예 4
(3S)-3-(3-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}페닐)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일) 프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00230
실시예 4a
tert-부틸 {[3-(벤질옥시)페닐](페닐술포닐)메틸}카르바메이트
Figure pct00231
THF (23 mL) 중 3-(벤질옥시)벤즈알데히드 (5 g, 23.6 mmol) 및 벤젠술핀산 나트륨 염 (3.9 g, 23.6 mmol)에 물 (51.5 mL), tert-부틸 카르바메이트 (2.76 g, 23.6 mmol) 및 포름산 (2.66 mL, 70 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4일 동안 교반하고, 여과하였다. 침전물을 물로 세척하고, 9% 디클로로메탄을 함유하는 헥산 중에 연화처리하였다. 여과한 후, 고체를 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 {[3-(벤질옥시)페닐](페닐술포닐)메틸}카르바메이트 7.24 g을 수득하였다.
Figure pct00232
실시예 4b
tert-부틸 메틸 2-{(S)-[3-(벤질옥시)페닐][(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}프로판디오에이트
Figure pct00233
tert-부틸 {[3-(벤질옥시)페닐](페닐술포닐)메틸}카르바메이트 (3.0 g, 5.93 mmol)를 톨루엔 (21.6 mL) 물 (16 mL) 혼합물 중에 현탁시켰다. 0℃에서, tert-부틸 메틸 말로네이트 (1.2 mL, 7.1 mmol), 탄산세슘 (1.94 g, 5.9 mmol) 및 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸) 페닐]-3-[(1R,2R)-(-)-2-(디메틸아미노)시클로헥실]티오우레아 (246 mg, 0.59 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 72시간 동안 교반하였다. 72시간 동안 -20℃에서 저장 후, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과 후에 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 0→35%)에 의해 정제하여 거울상이성질체적으로 풍부한 tert-부틸 메틸 2-{(S)-[3-(벤질옥시)페닐][(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}프로판디오에이트 2.17 g을 수득하였다.
Figure pct00234
실시예 4c
tert-부틸 메틸 2-[(S)-[3-(벤질옥시)페닐]({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐) 피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)메틸]프로판디오에이트
Figure pct00235
tert-부틸 메틸 2-{(S)-[3-(벤질옥시)페닐][(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸} 프로판디오에이트 (600 mg, 1.24 mmol)에 0℃ 차가운 포름산 (13.8 mL)을 첨가하고, 용액을 5℃에서 20시간 동안 저장하였다. 얼음을 첨가하고, pH를 수성 탄산수소나트륨 용액의 첨가에 의해 8로 조정하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 수성 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 농축시켜 조 tert-부틸 메틸 2-{(S)-아미노[3-(벤질옥시)페닐]메틸} 프로판디오에이트 390 mg을 수득하였다. (3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-카르복실산 (447 mg, 1.21 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (14 mL) 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. HATU (646 mg, 1.7 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (14 mL) 중 조 tert-부틸 메틸 2-{(S)-아미노[3-(벤질옥시)페닐]메틸}프로판디오에이트 (780 mg, 1.21 mmol)의 용액 및 N-에틸-디이소프로필아민 (350 μL, 3.64 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 빙수 및 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 아미노 상 칼럼 상에서 크로마토그래피 (세파르티스® 플래쉬-NH2, 헥산 중 에틸 아세테이트 0→100%)에 의해 정제하여 tert-부틸 메틸-[(S)-[3-(벤질옥시)페닐]({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)메틸]프로판디오에이트 700 mg을 수득하였다.
Figure pct00236
실시예 4d
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-1-[3-(벤질옥시)페닐]-3-메톡시-3-옥소프로필} 카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00237
tert-부틸 메틸 2-[(S)-[3-(벤질옥시)페닐]({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)메틸]프로판디오에이트 (700 mg, 0.95 mmol)를 포름산 (5.4 mL) 중에 용해시키고, 5일 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 (3S)-3-[3-(벤질옥시)페닐]-2-(메톡시카르보닐)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노] 프로판산 640 g을 수득하였다. THF 중 메틸 에스테르 (65 mL) 및 트리에틸아민 (2.5 mL, 18 mmol)를 60℃로 4시간 동안 가열하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 메틸 (3S)-3-[3-(벤질옥시)페닐]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로파노에이트 147 mg을 수득하였다.
Figure pct00238
디클로로메탄 (1.5 mL) 및 트리에틸아민 (0.11 mL) 중 유리 피페리딘에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (90 μL, 0.38 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하여 진공 하에 농축시킨 후에 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-1-[3-(벤질옥시)페닐]-3-메톡시-3-옥소프로필} 카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 159 mg을 수득하였다.
Figure pct00239
실시예 4e
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-1-[3-히드록시페닐]-3-메톡시-3-옥소프로필} 카르바모일) 피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00240
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-1-[3-(벤질옥시)페닐]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일) 피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (650 mg, 1.02 mmol)를 에틸 아세테이트 (45 mL) 및 메탄올 (7.4 mL) 중에 용해시키고, 목탄상 팔라듐 (65 mg, 10%)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 16시간 동안 진탕시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 이를 메탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 메탄올 0%→25%)에 의해 정제하여 tert-부틸-4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-(3-히드록시페닐)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 422 mg을 수득하였다.
Figure pct00241
실시예 4f
tert-부틸-4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-(3-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}페닐)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00242
DMF (6.6 mL) 중 tert-부틸-4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-(3-히드록시페닐)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일} 피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (26 mg, 50 μmol)에 탄산세슘 (38.8 mg, 120 μmol) 및 2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (22 mg, 70 μmol)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 5시간 후, 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. DMF 유리 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 박층 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 디클로로메탄 30%)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-(3-{2-[2-(2-플루오로에톡시) 에톡시]에톡시}페닐)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필} 피페리딘-1-카르복실레이트 21 mg을 수득하였다.
Figure pct00243
실시예 4g
(3S)-3-(3-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}페닐)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-(3-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}페닐)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (20.3 mg, 27 μmol)를 tert.-부탄올 (0.77 mL) 및 메탄올 (0.76 mL) 중에 용해시키고, 수산화바륨 8수화물 (42 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 60분 동안 교반한 후, 용매를 0℃에서 고진공에 의해 증류시켰다. 잔류물을 물 (1 mL) 중에 용해시키고, 포름산 (2 mL)에 의해 산성화시켰다. 5℃에서 18시간 후, 추가의 포름산 (2 mL)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 후, 용매를 0℃에서 고진공에 의해 증류시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (3S)-3-(3-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}페닐)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산 8.4 mg을 수득하였다.
Figure pct00244
실시예 5
(3S)-3-(5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00245
실시예 5a
tert-부틸 {[5-(벤질옥시)피리딘-3-일](페닐술포닐)메틸}카르바메이트
Figure pct00246
THF (16.3 mL) 중 5-(벤질옥시)피리딘-3-카르브알데히드 (3.61 g, 16.9 mmol, 문헌 [Harrowven, D.C.et all Tetrahedron, 2001 57 p. 4447 - 4454]) 및 벤젠술핀산 나트륨 염 (2.7 g, 16.6 mmol)에 물 (36.3 mL), tert-부틸 카르바메이트 (1.94 g, 16.6 mmol) 및 포름산 (1.9 mL, 49 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4일 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 추가 2일 동안 교반하고, 다시 여과하였다. 형성된 침전물을 물로 세척하고, 9% 디클로로메탄을 함유한 헥산 중에 연화처리하였다. 여과 후, 고체를 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 {[5-(벤질옥시)피리딘-3-일](페닐술포닐)메틸}카르바메이트 3.17 g을 수득하였다.
Figure pct00247
실시예 5b
tert-부틸 메틸 2-{(S)-[5-(벤질옥시)피리딘-3-일][(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}프로판디오에이트
Figure pct00248
tert-부틸 {[5-(벤질옥시)피리딘-3-일](페닐술포닐)메틸}카르바메이트 (2.2 g, 4.84 mmol)를 톨루엔 (16.5 ML) 물 (13 mL) 혼합물 중에 현탁시켰다. 0℃에서, tert-부틸 메틸 말로네이트 (1.0 mL, 5.8 mmol), 탄산세슘 (1.58 g, 4.84 mmol) 및 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(1R,2R)-(-)-2-(디메틸아미노)시클로헥실]티오우레아 (200 mg, 0.48 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 48시간 동안 교반하였다. 5℃에서 72시간 동안 저장한 후, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 0%→60%)에 의해 정제하여 거울상이성질체적으로 풍부한 tert-부틸 메틸 2-{(S)-[5-(벤질옥시)피리딘-3-일][(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}프로판디오에이트 1.54 g을 수득하였다.
Figure pct00249
실시예 5c
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]카르보닐}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00250
1,2-디메톡시에탄 (13.5 mL) 중 (3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-카르복실산 (1.91 g, 5.18 mmol)에 N-히드록시숙신이미드 (0.60 g, 5.18 mmol) 및 1,3-디시클로헥실 카르보디이미드 (1.18 g, 5.7 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하는 동안, 침전물이 형성되었다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여과하고, 고체를 디에틸 에테르로 세척하였다. 여과물 및 디에틸 에테르 세척액을 합하고, 농축시켜 조 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]카르보닐}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 2.61 g을 수득하였다.
Figure pct00251
실시예 5d
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-1-[5-(벤질옥시)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필} 카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00252
디옥산 (15mL) 중 tert-부틸 메틸 2-{(S)-[5-(벤질옥시)피리딘-3-일][(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸} 프로판디오에이트에 디옥산 중 염산의 4 M 용액 (11.2 mL, 45 mmol)을 첨가하고, 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디옥산 및 톨루엔으로 희석하고, 감압 하에 농축시켰다. 희석 및 농축 절차를 톨루엔 및 디클로로메탄을 사용하여 반복하여 조 2-[(S)-아미노-(5-벤질옥시)피리딘-3-일)메틸]말론산 모노메틸 에스테르 1.64 g을 수득하였다. 모노메틸 에스테르를 DMF (18 mL), 및 디클로로메탄 (18 mL) 중 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]카르보닐}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (3.0 g, 5.15 mmol) 및 트리에틸아민 (1.94 mL, 13.9 mmol)의 용액 중에서 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 0℃에서 21시간 동안 교반한 다음, 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 수성 염화암모늄 용액을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 메탄올 0%→15%)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-1-[5-(벤질옥시)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 1.4 g을 수득하였다.
Figure pct00253
실시예 5e
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-1-[5-(히드록시)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필} 카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00254
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-1-[5-(벤질옥시)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일) 피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (650 mg, 1.02 mmol)를 에틸 아세테이트 (45 mL) 및 메탄올 (7.4 mL) 중에 용해시키고, 목탄상 팔라듐 (65 mg, 10%)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 16시간 동안 진탕시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 이를 메탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 0%→25% 중 메탄올)에 의해 정제하여 tert-부틸-4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-(5-히드록시피리딘-3-일)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일} 피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 422 mg을 수득하였다.
Figure pct00255
실시예 5f
tert-부틸-4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-(5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00256
DMF (7.6 mL) 중 tert-부틸-4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-(5-히드록시피리딘-3-일)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일} 피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (30 mg, 60μmol)에 탄산세슘 (44.7 mg, 140μmol) 및 2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (25 mg, 80μmol)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 5시간 후, 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. DMF 유리 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 박층 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-(5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 16.7 mg을 수득하였다.
Figure pct00257
실시예 5g
(3S)-3-(5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-(5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (16.5 mg, 22 μmol)를 tert.-부탄올 (0.62 mL) 및 메탄올 (0.6 mL) 중에 용해시키고, 수산화바륨 8수화물 (34 mg, 315μmol)을 첨가하였다. 실온에서 45분 동안 교반한 후, 용매를 0℃에서 고진공에 의해 증류시켰다. 잔류물을 물 (0.3 mL) 중에 용해시키고, 포름산 (0.9 mL)에 의해 산성화시켰다. 5℃에서 18시간 후, 용매를 0℃에서 고진공에 의해 증류시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (3R)-3-(5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일)-3-[({(3S)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산 1.6 mg을 수득하였다.
Figure pct00258
실시예 6
(3S)-3-{5-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일) 프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00259
실시예 6a
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(3-히드록시페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필} 카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00260
16 ml 톨루엔 중 400.0 mg (0.66 mmol) tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[1-(5-브로모피리딘-3-일)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 8c)에 15.17 mg (0.01 mmol) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 4.0 ml 에탄올 중 108.6 mg (0.79 mmol) (3-히드록시페닐)보론산 및 4.0 ml 물 중 118.3 mg (2.04 mmol) 플루오린화칼륨을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 26시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 10 g 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄 / 에탄올 100/0-95/5-90/10)하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(3-히드록시페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필} 피페리딘-1-카르복실레이트 236 mg (58%)을 수득하였다.
Figure pct00261
실시예 6b
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[1-{5-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00262
128 mg (0.21 mmol) tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(3-히드록시페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트를 2.25 ml 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 134 mg (0.41 mmol) 탄산세슘 및 68 mg (0.39 mmol) 1-아이오도-2-플루오로에탄을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 70시간 동안 교반하였다. 68 mg (0.39 mmol) 1-아이오도-2-플루오로에탄을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 68 mg (0.39 mmol) 1-아이오도-2-플루오로에탄을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 70시간 동안 교반하였다. 68 mg (0.39 mmol) 1-아이오도-2-플루오로에탄을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 68 mg (0.39 mmol) 1-아이오도-2-플루오로에탄, 2 ml 테트라히드로푸란 및 134 mg (0.41 mmol) 탄산세슘을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 68 mg (0.39 mmol) 1-아이오도-2-플루오로에탄을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 68 mg (0.39 mmol) 1-아이오도-2-플루오로에탄을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 68 mg (0.39 mmol) 1-아이오도-2-플루오로에탄을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 70시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 10 g 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 100/0-90/10)하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[1-{5-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일} 피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 100 mg (65%)을 수득하였다.
Figure pct00263
실시예 6c
3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐} 아미노)-3-{5-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}프로판산
Figure pct00264
95 mg (0.14 mmol) tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[1-{5-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일} 피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트를 17 ml 메탄올 중에 용해시켰다. 448 mg (1.42 mmol) 수산화바륨 8수화물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-{5-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}프로판산을 수득하였다.
Figure pct00265
실시예 6d
(3S)-3-{5-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-{[(3R)-1-(3-피페리딘-4-일-프로피오닐) 피페리딘-3-카르보닐]아미노}프로피온산
Figure pct00266
93 mg (0.14 mmol) 4-{3-[(R)-3-(2-카르복시-1-{5-[3-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-피리딘-3-일}-에틸카르바모일)-피페리딘-1-일]-3-옥소-프로필}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 함유하는 실시예 9c에서 수득된 혼합물을 8.7 ml 디옥산 중에 용해시켰다. 1.07 ml (4.26 mmol) 4 N 염산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 0.178 ml (0.71 mmol) 4 N 염산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 8.0 ml 디옥산 및 0.178 ml (0.71 mmol) 4 N 염산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물에 약간 량의 물 및 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 pH=6을 수득하였다. 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트/에탄올 9:1 및 디클로로메탄/메탄올 9:1로 추출하였다. 유기 용액을 여과하고, 합하고, 농축시켜 55 mg을 수득하였으며, 이를 HPLC에 의해 정제하였다:
Figure pct00267
실시예 7
(3S)-3-{5-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00268
실시예 7a
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(4-히드록시페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필} 카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00269
12 ml 톨루엔 중 300.0 mg (0.49 mmol) tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[1-(5-브로모피리딘-3-일)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 8c)에 11.4 mg (0.01 mmol) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 3.0 ml 에탄올 중 81.5 mg (0.59 mmol) (4-히드록시페닐)보론산 및 3.0 ml 물 중 88.7 mg (1.53 mmol) 플루오린화칼륨을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 10 g 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 100/0-95/5-90/10)하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(4-히드록시페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 218 mg (71%)을 수득하였다.
Figure pct00270
실시예 7b
tert-부틸 4-(3-{(3R)-3-[(1-{5-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-메톡시-3-옥소프로필)카르바모일]피페리딘-1-일}-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00271
120 mg (0.19 mmol) tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(4-히드록시페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트를 2.11 ml 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 126 mg (0.39 mmol) 탄산세슘 및 64 mg (0.37 mmol) 1-아이오도-2-플루오로에탄을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 70시간 동안 교반하였다. 64 mg (0.37 mmol) 1-아이오도-2-플루오로에탄을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 64 mg (0.37 mmol) 1-아이오도-2-플루오로에탄을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 70시간 동안 교반하였다. 64 mg (0.37 mmol) 1-아이오도-2-플루오로에탄을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 64 mg (0.37 mmol) 1-아이오도-2-플루오로에탄, 2 ml 테트라히드로푸란 및 126 mg (0.39 mmol) 탄산세슘을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 64 mg (0.37 mmol) 1-아이오도-2-플루오로에탄을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 10 g 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 100/0-90/10)하여 tert-부틸 4-(3-{(3R)-3-[(1-{5-[4-(2-플루오로에톡시)페닐] 피리딘-3-일}-3-메톡시-3-옥소프로필)카르바모일]피페리딘-1-일}-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 84 mg (62%)을 수득하였다.
Figure pct00272
실시예 7c
3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-{5-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}프로판산
Figure pct00273
76 mg (0.11 mmol) tert-부틸 4-(3-{(3R)-3-[(1-{5-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-메톡시-3-옥소프로필)카르바모일]피페리딘-1-일}-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트를 14 ml 메탄올 중에 용해시켰다. 358.5 mg (1.14 mmol) 수산화바륨 8수화물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐} 아미노)-3-{5-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}프로판산을 수득하였다.
Figure pct00274
실시예 7d
(3S)-3-{5-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00275
74 mg (0.11 mmol) 3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-{5-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}프로판산을 함유하는 실시예 7c에서 수득된 혼합물을 6.9 ml 디옥산 중에 용해시켰다. 0.85 ml (3.39 mmol) 4 N 염산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 0.141 ml (0.56 mmol) 4 N 염산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물에 약간 량의 물 및 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 pH=6을 수득하였다. 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트/에탄올 9:1로 추출하였다. 유기 용액을 여과하고, 농축시켜 49 mg을 수득하였으며, 이를 HPLC에 의해 정제하였다:
Figure pct00276
실시예 8
(3S)-3-{5-[2-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일) 프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00277
실시예 8a
3-아미노-3-(5-브로모피리딘-3-일)프로피온산
Figure pct00278
9.50 g (51.07 mmol) 5-브로모피리딘-3-카르브알데히드를 22 ml 에탄올 중에 현탁시켰다. 5.31 g (51.07 mmol) 프로판디오산 및 8.27 g (107.25 mmol) 아세트산암모늄을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시킨 후에 여과하였다. 잔류물을 차가운 에탄올로 세척하고, 진공 하에 45℃에서 건조시켜 3-아미노-3-(5-브로모-피리딘-3-일)프로피온산 8.69 g (69%)을 수득하였다.
Figure pct00279
실시예 8b
3-아미노-3-(5-브로모피리딘-3-일)프로피온산 메틸 에스테르
Figure pct00280
9.54 g (38.93 mmol) 3-아미노-3-(5-브로모피리딘-3-일)프로피온산을 158 ml 메탄올 중에 현탁시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 4.26 ml (58.39 mmol) 티오닐 클로라이드를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 100/0-50/50)하여 3-아미노-3-(5-브로모피리딘-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르 5.84 g (52%)을 수득하였다.
Figure pct00281
실시예 8c
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[1-(5-브로모피리딘-3-일)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일} 피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00282
3.324 g (9.02 mmol) (3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-카르복실산 (문헌 [Bioorg. Med. Chem. 13 (2005) 4343-4352], 화합물 10)을 52 ml N,N-디메틸포름아미드 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. 3.694 g (9.71 mmol) HATU, 78 ml N,N-디메틸포름아미드 중 1.798 g (6.94 mmol) 3-아미노-3-(5-브로모-피리딘-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르의 용액 및 3.56 ml (20.82 mmol) N-에틸-디이소프로필아민을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 160 ml 물을 첨가하고, 혼합물을 280 ml 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 55 g 염기성 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 100/0-97/3-94/6)하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[1-(5-브로모피리딘-3-일)-3-메톡시-3-옥소프로필] 카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 4395 mg (104%)을 수득하였다.
Figure pct00283
실시예 8d
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(2-히드록시페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필} 카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00284
16 ml 톨루엔 중 400.0 mg (0.66 mmol) tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[1-(5-브로모피리딘-3-일)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트에 15.17 mg (0.01 mmol) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 4.0 ml 에탄올 중 108.6 mg (0.79 mmol) (2-히드록시페닐)보론산 및 4.0 ml 물 중 118.3 mg (2.04 mmol) 플루오린화칼륨을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 10 g 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 100/0-95/5-90/10)하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(2-히드록시페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 240 mg (59%)을 수득하였다.
Figure pct00285
실시예 8e
tert-부틸 4-(3-{(3R)-3-[(1-{5-[2-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-메톡시-3-옥소프로필)카르바모일]피페리딘-1-일}-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00286
124 mg (0.20 mmol) tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(2-히드록시페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트를 2.2 ml 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 130 mg (0.40 mmol) 탄산세슘 및 66 mg (0.38 mmol) 1-아이오도-2-플루오로에탄을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90시간 동안 교반하였다. 66 mg (0.38 mmol) 1-아이오도-2-플루오로에탄을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 66 mg (0.38 mmol) 1-아이오도-2-플루오로에탄을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 10 g 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 100/0-90/10)하여 tert-부틸 4-(3-{(3R)-3-[(1-{5-[2-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-메톡시-3-옥소프로필)카르바모일]피페리딘-1-일}-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 80 mg (54%)을 수득하였다.
Figure pct00287
실시예 8f
3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일] 카르보닐}아미노)-3-{5-[2-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}프로판산
Figure pct00288
73 mg (0.11 mmol) tert-부틸 4-(3-{(3R)-3-[(1-{5-[2-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-메톡시-3-옥소프로필)카르바모일]피페리딘-1-일}-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트를 13 ml 메탄올 중에 용해시켰다. 344 mg (1.09 mmol) 수산화바륨 8수화물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일] 카르보닐}아미노)-3-{5-[2-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}프로판산을 수득하였다.
Figure pct00289
실시예 8g
(3S)-3-{5-[2-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00290
71 mg (0.11 mmol) 3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-{5-[2-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}프로판산을 함유하는 실시예 8f에서 수득된 혼합물을 6.6 ml 디옥산 중에 용해시켰다. 0.81 ml (3.25 mmol) 4 N 염산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 0.136 ml (0.54 mmol) 4 N 염산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 6.0 ml 디옥산 및 0.136 ml (0.54 mmol) 4 N 염산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물에 약간 량의 물 및 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 pH=6을 수득하였다. 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트/에탄올 9:1 및 디클로로메탄/메탄올 9:1로 추출하였다. 유기 용액을 여과하고, 합하고, 농축시켜 76 mg을 수득하였으며, 이를 HPLC에 의해 정제하였다:
Figure pct00291
실시예 9
(3S)-3-[5-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-3-일]- 3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일) 프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00292
실시예 9a
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00293
12 ml 톨루엔 중 300.0 mg (0.49 mmol) tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[1-(5-브로모피리딘-3-일)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 8c)에 11.4 mg (0.01 mmol) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 3.0 ml 에탄올 중 97.4 mg (0.59 mmol) (3-시아노-4-플루오로-페닐)보론산 및 3.0 ml 물 중 88.7 mg (1.53 mmol) 플루오린화칼륨을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 10 g 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄 / 에탄올 100/0-95/5-90/10)하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 206 mg (58%)을 수득하였다.
Figure pct00294
실시예 9b
3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일] 카르보닐}아미노)-3-[5-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-3-일]프로판산
Figure pct00295
100 mg (0.15 mmol) tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트를 5 ml 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 2.5 ml 0.1N 수산화나트륨 용액으로 처리하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 농축시켜 97 mg (99%)을 수득하였다.
Figure pct00296
실시예 9c
(3S)-3-[5-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-3-일]- 3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일) 프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00297
97 mg (0.15 mmol) 3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-[5-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-3-일]프로판산을 함유하는 실시예 9b에서 수득된 혼합물을 9.6 ml 디옥산 중에 용해시켰다. 0.39 ml (1.57 mmol) 4 N 염산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물에 약간 량의 물 및 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 pH=6을 수득하였다. 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄/2-프로판올 8:2로 추출하였다. 유기 용액을 여과하고, 농축시켜 44 mg을 수득하였으며, 이를 HPLC에 의해 정제하였다:
Figure pct00298
실시예 10
(3S)-3-[5-(4-시아노-3-플루오로페닐)피리딘-3-일]- 3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00299
실시예 10a
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(4-시아노-3-플루오로페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00300
12 ml 톨루엔 중 300.0 mg (0.49 mmol) tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[1-(5-브로모피리딘-3-일)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 8c)에 11.4 mg (0.01 mmol) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 3.0 ml 에탄올 중 97.4 mg (0.59 mmol) (4-시아노-3-플루오로-페닐)보론산 및 3.0 ml 물 중 57.2 mg (0.98 mmol) 플루오린화칼륨을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 및 60℃에서 20시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 용액으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 10 g 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 100/0-95/5-90/10)하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(4-시아노-3-플루오로페닐) 피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 157 mg (44%)을 수득하였다.
Figure pct00301
실시예 10b
3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-[5-(4-시아노-3-플루오로페닐)피리딘-3-일]프로판산
Figure pct00302
220 mg (0.34 mmol) tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(4-시아노-3-플루오로페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트를 11 ml 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 4.1 ml 0.1N 수산화나트륨 용액으로 처리하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 농축시켜 215 mg (100%)을 수득하였다.
Figure pct00303
실시예 10c
(3S)-3-[5-(4-시아노-3-플루오로페닐)피리딘-3-일]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일] 피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00304
215 mg (0.34 mmol) 3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-[5-(4-시아노-3-플루오로페닐)피리딘-3-일]프로판산을 함유하는 실시예 10b에서 수득된 혼합물을 20.6 ml 디옥산 중에 용해시켰다. 0.85 ml (3.4 mmol) 4 N 염산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물에 약간 량의 물 및 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 pH=6을 수득하였다. 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄/2-프로판올 8:2로 추출하였다. 유기 용액을 여과하고, 농축시켜 205 mg을 수득하였으며, 이 중 203 mg을 HPLC에 의해 정제하였다:
Figure pct00305
실시예 11
(3S)-3-[5-(4-플루오로-3-니트로페닐)피리딘-3-일]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일] 피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00306
실시예 11a
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(4-플루오로-3-니트로페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00307
12 ml 톨루엔 중 300.0 mg (0.49 mmol) tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[1-(5-브로모피리딘-3-일)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 8c)에 11.4 mg (0.01 mmol) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 3.0 ml 에탄올 중 109.2 mg (0.59 mmol) (4-플루오로-3-니트로-페닐)보론산 및 3.0 ml 물 중 88.7 mg (1.53 mmol) 플루오린화칼륨을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 9시간 동안 및 60℃에서 20시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 10 g 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 100/0-95/5-90/10)하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(4-플루오로-3-니트로페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일) 피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 147 mg (40%)을 수득하였다.
Figure pct00308
실시예 11b
3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일] 카르보닐}아미노)-3-[5-(4-플루오로-3-니트로페닐)피리딘-3-일]프로판산
Figure pct00309
225 mg (0.34 mmol) tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(4-플루오로-3-니트로페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일) 피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트를 11 ml 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 4.0 ml 0.1N 수산화나트륨 용액으로 처리하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 농축시켜 220 mg (100%)을 수득하였다.
Figure pct00310
실시예 11c
(3S)-3-[5-(4-플루오로-3-니트로페닐)피리딘-3-일]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일] 피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00311
220 mg (0.34 mmol) 3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-[5-(4-플루오로-3-니트로페닐)피리딘-3-일]프로판산을 함유하는 실시예 11b에서 수득된 혼합물을 20.5 ml 디옥산 중에 용해시켰다. 0.84 ml (3.4 mmol) 4N 염산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물에 약간 량의 물 및 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 pH=6을 수득하였다. 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄/2-프로판올 8:2로 추출하였다. 유기 용액을 여과하고, 농축시켜 213 mg을 수득하였으며, 이 중 211 mg을 HPLC에 의해 정제하였다:
Figure pct00312
실시예 12
(3R)-3-{5-[(3-시아노-4-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}-3-[({(3S)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00313
실시예 12a
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-{5-[(3-시아노-4-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00314
중합체 결합된 트리페닐포스핀 (30 mg) 및 tert-부틸-4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-(5-히드록시피리딘-3-일)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필} 피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 5e, 30 mg, 60 μmol)를 디클로로메탄 중에서 30분 동안 교반하였다. THF 중 2-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조니트릴 (26 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 디프로판-2-일 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (20 μL, 0.11 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 5℃에서 16시간 동안 저장하였다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 박층 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 100%)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-{5-[(3-시아노-4-플루오로벤질)옥시] 피리딘-3-일}-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 3.2 mg을 수득하였다.
Figure pct00315
실시예 12b
(3R)-3-{5-[(3-시아노-4-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}-3-[({(3S)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-{5-[(3-시아노-4-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (3.2 mg, 10 μmol)를 tert.-부탄올 (0.15 mL) 및 메탄올 (0.13 mL) 중에 용해시키고, 수산화바륨 8수화물 (7.4 mg, 20 μmol)을 첨가하였다. 실온에서 45분 동안 교반한 후, 용매를 0℃에서 고진공에 의해 증류시켰다. 잔류물을 물 (0.3 mL) 중에 용해시키고, 포름산 (0.9 mL)에 의해 산성화시켰다. 실온에서 3시간 후, 용매를 0℃에서 고진공에 의해 증류시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (3R)-3-{5-[(3-시아노-4-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}-3-[({(3S)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산 0.8 mg을 수득하였다.
Figure pct00316
실시예 13
(3S)-3-{5-[(4-시아노-3-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00317
실시예 13a
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-{5-[(4-시아노-3-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00318
DMF (5 mL) 중 tert-부틸-4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-(5-히드록시피리딘-3-일)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일} 피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 5e, 200 mg, 0.37 mmol)에 수소화나트륨 (60%, 9.6 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DMF (3 mL) 중 4-(브로모메틸)-2-플루오로벤조니트릴 (70.5 mg, 0.33 mmol)을 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후, 물, 염수 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-{5-[(4-시아노-3-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 10 mg을 수득하였다.
Figure pct00319
실시예 13b
(3S)-3-{5-[(4-시아노-3-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-(5-(4-시아노-3-플루오로벤질옥시)피리딘-3-일)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (10 mg, 15 μmol)를 tert.-부탄올 (0.6 mL) 및 메탄올 (0.6 mL) 중에 용해시키고, 수산화바륨 8수화물 (23 mg, 74 μmol)을 첨가하였다. 실온에서 45분 동안 교반한 후, 용매를 0℃에서 고진공에 의해 증류시켰다. 잔류물을 포름산 (1 mL)으로 산성화시켰다. 5℃에서 18시간 후, 용매를 0℃에서 고진공에 의해 증류시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (3R)-3-{5-[(4-시아노-3-플루오로벤질)옥시] 피리딘-3-일}-3-[({(3S)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산 4 mg을 수득하였다.
Figure pct00320
실시예 14
(3S)-3-(4-시아노-3-플루오로페닐)- 3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00321
실시예 14a
3-아미노-3-(4-시아노-3-플루오로페닐)프로피온산
Figure pct00322
500 mg (3.35 mmol) 2-플루오로-4-포르밀벤조니트릴을 2 ml 에탄올 중에 현탁시켰다. 349 mg (3.35 mmol) 프로판디오산 및 0.54 g (7.04 mmol) 아세트산암모늄을 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 환류하고, 냉각시킨 후에 여과하였다. 잔류물을 에탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 3-아미노-3-(4-시아노-3-플루오로페닐) 프로피온산 360 mg (52%)을 수득하였다.
실시예 14b
3-아미노-3-(4-시아노-3-플루오로페닐)프로피온산 메틸 에스테르
Figure pct00323
436 mg (2.09 mmol) 3-아미노-3-(4-시아노-3-플루오로페닐)프로피온산을 8.5 ml 메탄올 중에 현탁시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 0.23 ml (3.14 mmol) 티오닐 클로라이드를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 100/0-97/3-94/6)하여 3-아미노-3-(4-시아노-3-플루오로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 245 mg (47%)을 수득하였다.
Figure pct00324
실시예 14c
(3S)-3-(4-시아노-3-플루오로페닐)- 3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일) 프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00325
이를 실시예 17b로 출발하여 실시예 2b - 2e와 유사하게 생성하여 254 mg을 수득하였으며, 이를 HPLC에 의해 정제하였다:
Figure pct00326
실시예 15
(3S)-3-(5-{[4-(2-플루오로에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00327
실시예 15a
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{[4-(2-플루오로에톡시)페닐]에티닐} 피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00328
1,2-디메톡시에탄 (0.9 mL) 및 n-부틸 아민 (0.23 mL) 중 tert-부틸 4-[3-((3R)-3-{[(1S)-1-(5-브로모피리딘-3-일)-3-tert-부톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 27c, 100 mg, 150 μmol), 아이오딘화구리 (3.5 mg, 20 μmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (17.7 mg, 20 μmol) 및 {[4-(2-플루오로에톡시)페닐]에티닐}(트리메틸)실란 (73 mg, 310 μmol)의 탈기된 용액에 THF 중 1 M 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 용액 (200 μL)을 80℃에서 15분에 걸쳐 첨가하였다. 80℃에서 추가 20분 후에, (36 mg, mmol)를 첨가하고, 20분 후에 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-({[4-(2-플루오로에톡시)페닐] 에티닐}피리딘-3-일)3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 43 mg을 수득하였다.
Figure pct00329
실시예 15b
(3S)-3-(5-{[4-(2-플루오로에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-({[4-(2-플루오로에톡시)페닐]에티닐} 피리딘-3-일)3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (15.7 mg, 20 μmol)를 포름산 중에서 40분 동안 60℃로 가열하였다. 이어서, 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (3S)-3-(5-{[4-(2-플루오로에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일] 피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산 8.9 mg을 수득하였다.
Figure pct00330
실시예 16
(3S)-3-(5-{[3-(2-플루오로에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00331
실시예 16a
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{[3-(2-플루오로에톡시)페닐]에티닐} 피리딘-3-일)3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00332
DMF (0.4 mL) 및 n-부틸 아민 (0.23 mL) 중 tert-부틸 4-[3-((3R)-3-{[(1S)-1-(5-브로모피리딘-3-일)-3-tert-부톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 27c, 100 mg, 15 mmol), 아이오딘화구리 (4.4 mg, 23 μmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (18 mg, 15 μmol)의 탈기된 용액에 DMF (0.6 mL) 중 1-에티닐-3-(2-플루오로에톡시)벤젠 (50 mg, 0.31 mmol)의 용액을 100℃에서 60분에 걸쳐 첨가하였다. 100℃에서 추가 20분 후, 혼합물을 DMSO로 희석하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{[3-(2-플루오로에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 90 mg을 수득하였다.
Figure pct00333
실시예 16b
(3S)-3-(5-{[3-(2-플루오로에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{[3-(2-플루오로에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (15.7 mg, 20 μmol)를 포름산 (1.5 mL) 중에서 40분 동안 60℃로 가열하였다. 이어서, 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (3S)-3-(5-{[3-(2-플루오로에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일) 프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산 9.6 mg을 수득하였다.
Figure pct00334
실시예 17
(3S)-3-[5-플루오로-4'-(2-플루오로에톡시)비페닐-3-일]- 3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일) 프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00335
실시예 17a
3-아미노-3-(3-브로모-5-플루오로페닐)프로피온산
Figure pct00336
4.72 g (23.25 mmol) 3-브로모-5-플루오로벤즈알데히드를 10 ml 에탄올 중에 현탁시켰다. 2.42 g (23.25 mmol) 프로판디오산 및 3.76 g (48.82 mmol) 아세트산암모늄을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시킨 후에 여과하였다. 잔류물을 차가운 에탄올로 세척하고, 진공 하에 30℃에서 건조시켜 3-아미노-3-(3-브로모-5-플루오로페닐)프로피온산 880 mg (13%)을 수득하였다. 여과물을 농축시키고, 에탄올로부터 결정화하여 3-아미노-3-(3-브로모-5-플루오로페닐) 프로피온산 추가 706 mg (12%)을 수득하였다.
Figure pct00337
실시예 17b
3-아미노-3-(3-브로모-5-플루오로페닐)프로피온산 메틸 에스테르
Figure pct00338
1.59 g (6.05 mmol) 3-아미노-3-(3-브로모-5-플루오로페닐)프로피온산을 24.5 ml 메탄올 중에 현탁시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 0.66 ml (9.08 mmol) 티오닐 클로라이드를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 10 g 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 100/0-95/5-90/10)하여 3-아미노-3-(3-브로모-5-플루오로페닐)프로피온산 메틸 에스테르 1.55 g (93%)을 수득하였다.
Figure pct00339
실시예 17c
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-3-메톡시-3-옥소프로필] 카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00340
587.2 mg (2.13 mmol) 3-아미노-3-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 8.2 ml N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 8.2 ml 디클로로메탄 중 1100 mg (2.36 mmol) tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]카르보닐}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 5c) 및 0.89 ml (6.38 mmol) 트리에틸아민의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 6℃에서 20시간 동안 유지하였다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 1.66 g (125%)을 80% 순도로 수득하였다.
Figure pct00341
실시예 17d
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1-(5-플루오로-4'-히드록시비페닐-3-일)-3-메톡시-3-옥소프로필] 카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00342
17.4 ml 톨루엔 중 558.0 mg (0.71 mmol) tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트에 16.5 mg (0.01 mmol) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 4.3 ml 에탄올 중 117.9 mg (0.85 mmol) (4-히드록시페닐)보론산 및 4.4 ml 물 중 82.8 mg (1.43 mmol) 플루오린화칼륨을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 10 g 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 100/0-95/5-90/10)하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1-(5-플루오로-4'-히드록시비페닐-3-일)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 417 mg (92%)을 수득하였다.
Figure pct00343
실시예 17e
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-플루오로-4'-(2-플루오로에톡시)비페닐-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00344
234 mg (0.37 mmol) tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1-(5-플루오로-4'-히드록시비페닐-3-일)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트를 4.0 ml 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 238 mg (0.73 mmol) 탄산세슘 및 120.9 mg (0.70 mmol) 1-아이오도-2-플루오로에탄을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 120.9 mg (0.70 mmol) 1-아이오도-2-플루오로에탄을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 70시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 10 g 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 100/0-90/10)하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-플루오로-4'-(2-플루오로에톡시)비페닐-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일) 피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 225 mg (90%)을 수득하였다.
Figure pct00345
실시예 17f
3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐} 아미노)-3-[5-플루오로-4'-(2-플루오로에톡시)비페닐-3-일]프로판산
Figure pct00346
220 mg (0.32 mmol) tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-플루오로-4'-(2-플루오로에톡시)비페닐-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트를 10.4 ml 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 3.85 ml (0.39 mmol) 0.1N 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 물 및 소량의 1N 수산화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층을 10% 수성 시트르산 용액을 사용하여 pH=4.5가 되게 하고, 디클로로메탄 및 디클로로메탄/2-프로판올 8/2로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-[5-플루오로-4'-(2-플루오로에톡시)비페닐-3-일]프로판산 150 mg (70%)을 수득하였다.
Figure pct00347
실시예 17g
(3S)-3-[5-플루오로-4'-(2-플루오로에톡시)비페닐-3-일]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00348
148 mg (0.22 mmol) 3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-[5-플루오로-4'-(2-플루오로에톡시)비페닐-3-일]프로판산을 13.4 ml 디옥산 중에 현탁시켰다. 0.55 ml (2.20 mmol) 4 N 염산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 150 mg을 수득하였으며, 이를 HPLC에 의해 정제하였다:
Figure pct00349
실시예 18
(3S)-3-(5-{2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00350
실시예 18a
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]에틸} 피리딘-3-일)3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00351
에틸 아세테이트 (0.8 mL) 및 메탄올 (013 mL) 중 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{[4-(2-플루오로에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (20 mg, 30 μmol)를 목탄상 팔라듐 (10%, 19 mg)의 존재 하에 수소 분위기 하에 실온에서 4.45시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 이를 메탄올로 완전히 세척하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필} 피페리딘-1-카르복실레이트 13.9 mg을 수득하였다.
Figure pct00352
실시예 18b
(3S)-3-(5-{2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-({[4-(2-플루오로에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (12.5 mg, 20 μmol)를 포름산 중에서 30분 동안 60℃로 가열하였다. 이어서, 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (3S)-3-(5-{2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산 9.2 mg을 수득하였다.
Figure pct00353
실시예 19
(3S)-3-(5-{2-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00354
실시예 19a
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{2-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]에틸} 피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00355
에틸 아세테이트 (1.2 mL) 및 메탄올 (0.2 mL) 중 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{[3-(2-플루오로에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (30 mg, 40 μmol)를 목탄상 팔라듐 (10%, 3 mg)의 존재 하에 수소 분위기 하에 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 이를 메탄올로 완전히 세척하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{2-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필} 피페리딘-1-카르복실레이트 21.9 mg
Figure pct00356
및 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{2-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]에테닐}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트의 E/Z 혼합물 2.4 mg
Figure pct00357
을 수득하였다.
실시예 19b
(3S)-3-(5-{2-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{2-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필} 피페리딘-1-카르복실레이트 (20 mg, 30 μmol)를 포름산 중에서 50분 동안 60℃로 가열하였다. 이어서, 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (3S)-3-(5-{2-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산 12 mg을 수득하였다.
Figure pct00358
실시예 20
(E/Z)(3S)-3-(5-{2-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]에테닐}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00359
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-({[3-(2-플루오로에톡시)페닐]에테닐}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (2.4 mg, 3.2 μmol)를 포름산 중에서 40분 동안 60℃로 가열하였다. 이어서, 용액을 진공 하에 농축시켜 (E/Z)(3S)-3-(5-{2-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]에테닐}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산 1.6 mg을 수득하였다.
Figure pct00360
실시예 21
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-메톡시-1-[3-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시) 페닐]-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00361
tert-부틸-4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-(5-히드록시피리딘-3-일)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일} 피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 4e, 80 mg, 0.15 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중에 용해시켰다. 탄산세슘 (120 mg, 0.37 mmol) 및 에틸렌 글리콜 비스-p-톨루엔술포네이트 (81 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 박층 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 에틸 아세테이트 60%)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-메톡시-1-[3-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]-3-옥소프로필} 카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 67 mg을 수득하였다.
Figure pct00362
실시예 22
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({3-메톡시-1-[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시) 페닐]-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00363
100 mg (0.18 mmol) tert-부틸 4-[3-((3R)-3-{[1-(4-히드록시페닐)-3-메톡시-3-옥소프로필] 카르바모일}피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 2b)를 7 ml N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. 179 mg (0.55 mmol) 탄산세슘 및 102 mg (0.28 mmol) 에틸렌 글리콜 비스-p-톨루엔술포네이트를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 나머지를 포화 염화암모늄 용액 및 에틸 아세테이트로 녹였다. 수성 상을 3 x 20 ml 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 195 mg을 수득하였다. 5 g 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 100/0-95/5)하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({3-메톡시-1-[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시) 페닐]-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 95 mg (63%)을 수득하였다.
Figure pct00364
실시예 23
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-tert-부톡시-1-[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시} 에톡시)페닐]-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00365
실시예 23a
(S)-3-아미노-3-(4-히드록시페닐)프로피온산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00366
1.00 g (5.52 mmol) 시판 3-아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산을 20 ml tert-부틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 혼합물을 15℃로 냉각시켰다. 0.90 ml (11.10 mmol) 과염소산을 천천히 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 추출하였다. 수성 층을 탄산나트륨을 사용하여 pH=8이 되게 하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 라세미 3-아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 1.0 g (60%)을 수득하였다. 이를 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하였다:
Figure pct00367
실시예 23b
4-(3-{(R)-3-[(S)-2-tert-부톡시카르보닐-1-(4-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00368
214.0 mg (0.90 mmol) (S)-3-아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르를 3.5 ml N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 3.5 ml 디클로로메탄 중 466.4 mg (1.00 mmol) tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]카르보닐}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 5c) 및 0.38 ml (2.71 mmol) 트리에틸아민의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 6℃에서 20시간 동안 유지하였다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 820 mg을 수득하였다. 5 g 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 100/0-95/5-90/10)하여 4-(3-{(R)-3-[(S)-2-tert-부톡시카르보닐-1-(4-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 539 mg (102%)을 수득하였다.
Figure pct00369
실시예 23c
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-tert-부톡시-1-[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시} 에톡시)페닐]-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00370
270.0 mg (0.46 mmol) 4-(3-{(R)-3-[(S)-2-tert-부톡시카르보닐-1-(4-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 17.7 ml N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. 449 mg (1.38 mmol) 탄산세슘 및 255.3 mg (0.69 mmol) 에틸렌 글리콜 비스-p-톨루엔술포네이트를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 나머지를 포화 염화암모늄 용액 및 에틸 아세테이트로 녹였다. 수성 상을 3 x 20 ml 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 10 g 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 100/0-90/10)하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-tert-부톡시-1-[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시) 페닐]-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 227 mg (63%)을 수득하였으며, 이를 HPLC에 의해 정제하였다:
Figure pct00371
실시예 24
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-메톡시-1-[5-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시) 피리딘-3-일]-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00372
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-1-[5-(벤질옥시)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일) 피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 5e, 200 mg, 0.37 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (25.3 mL) 중에 용해시켰다. 탄산세슘 (298 mg, 0.92 mmol) 및 에틸렌 글리콜 비스-p-톨루엔술포네이트 (203 mg, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 5℃에서 17시간 동안 저장하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용 박층 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 100%)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-메톡시-1-[5-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시) 피리딘-3-일]-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 109 mg을 수득하였다.
Figure pct00373
실시예 25
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-tert-부톡시-1-[5-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시} 에톡시)피리딘-3-일]-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00374
실시예 25a
5-(벤질옥시)피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00375
DMF (33 mL) 중 3-(벤질옥시)-5-브로모피리딘 (5.38 g, 20.4 mmol, 문헌 [Harrowven et al. Tetrahedron, 2001, 57, 4447-4454])을 시안화구리 (2.9 g, 32.6 mmol)와 함께 160℃에서 7시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 형성된 현탁액을 50℃에서 15분 동안 교반하였다. 여과한 후, 액체 상을 분리하였다. 침전물을 에틸 아세테이트 중 10% DMF (500 mL) 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (100 mL)으로 50℃에서 연화처리하고, 여과 및 상 분리를 수행하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 에틸 아세테이트 중 10% DMF를 사용한 침전물의 처리를 2회 반복하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 0→65%)에 의해 정제하여 5-(벤질옥시)피리딘-3-카르보니트릴 3.13 g을 수득하였다.
Figure pct00376
실시예 25b
tert-부틸 3-아미노-3-[5-(벤질옥시)피리딘-3-일]프로프-2-에노에이트
Figure pct00377
디이소프로필아민 (12.8 mL, 91 mmol)을 디에틸 에테르 중 에틸 마그네슘 브로마이드의 3M 용액 (15 mL, 45 mmol) 및 추가의 디에틸 에테르 (40 mL)에 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1시간 후, t-부틸 아세테이트를 첨가하고, 교반을 30분 동안 계속하였다. 디에틸 에테르 (40 mL) 중 5-(벤질옥시)피리딘-3-카르보니트릴 (2.9 g, 13.8 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 2.5시간 후, 포화 수성 염화암모늄 용액을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트, 0→45%)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-아미노-3-[5-(벤질옥시)피리딘-3-일]프로프-2-에노에이트 1.95 g을 수득하였다.
Figure pct00378
실시예 25c
tert-부틸 (3S)-3-아미노-3-[5-(벤질옥시)피리딘-3-일]프로파노에이트
Figure pct00379
아르곤 분위기 하에 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (29 mg, 60 μmol) 및 (R)-(-)-1-[(S)-2-디-tert.-부틸-포스피노)페로세닐]에틸디-(4-트리플루오르메틸페닐)포스핀 (81 mg, 120μmol)에 2,2,2-트리플루오로에탄올 (4 mL)을 첨가하고, 용액을 40분 동안 교반하였다. 압력 용기에 들은 탈기된 2,2,2-트리플루오로에탄올 (10 mL) 중 tert-부틸 3-아미노-3-[5-(벤질옥시)피리딘-3-일]프로프-2-에노에이트 (1.95 g 5.97 mmol)에 로듐 촉매 용액을 첨가하고, 용액을 10 bar의 수소압 하에 50℃에서 22시간 동안 교반하였다. 2,2,2-트리플루오로에탄올 (4 mL) 중 동일하게 제조된 로듐 촉매 용액의 첨가를 반복하고, 교반을 10 bar 수소압 하에 50℃에서 추가 16시간 동안 계속하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 12→100%에 이어서 에틸 아세테이트 중 메탄올 0→15%)에 의해 정제하여 거울상이성질체적으로 풍부한 tert-부틸 (3S)-3-아미노-3-[5-(벤질옥시)피리딘-3-일]프로파노에이트 1.16 g을 수득하였다.
Figure pct00380
실시예 25d
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-1-[5-(벤질옥시)피리딘-3-일]-3-tert-부톡시-3-옥소프로필} 카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00381
DMF (13.4 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-아미노-3-[5-(벤질옥시)피리딘-3-일]프로파노에이트 (1.15 g, 3.5 mmol)에 0℃에서 디클로로메탄 (13.5 mL) 중 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]카르보닐}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 및 트리에틸아민 (1.46 mL, 10.5 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 상을 분리하고, 수성 상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 20→100%에 이어서 에틸 아세테이트 중 메탄올 0→20%)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-1-[5-(벤질옥시)피리딘-3-일]-3-tert-부톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 1.76 g을 수득하였다.
Figure pct00382
실시예 25e
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-히드록시피리딘-3-일)-3-옥소프로필] 카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00383
에틸 아세테이트 (73 mL) 및 메탄올 (12 mL) 중 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-1-[5-(벤질옥시)피리딘-3-일]-3-tert-부톡시-3-옥소프로필} 카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (1.69 g, 2.49 mmol)를 목탄상 팔라듐 (10%, 170 mg)의 존재 하에 수소 분위기 하에 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 이를 메탄올로 완전히 세척하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 메탄올 0→15%)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-히드록시피리딘-3-일)-3-옥소프로필] 카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 1.37 g을 수득하였다.
Figure pct00384
실시예 25f
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-tert-부톡시-1-[5-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시} 에톡시)피리딘-3-일]-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-히드록시피리딘-3-일)-3-옥소프로필] 카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.34 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (39 mL) 중에 용해시켰다. 탄산세슘 (277 mg, 0.85 mmol) 및 에틸렌 글리콜 비스-p-톨루엔술포네이트 (188 mg, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 탄산세슘 (277 mg, 0.85 mmol) 및 에틸렌 글리콜 비스-p-톨루엔술포네이트 (188 mg, 0.51 mmol)의 첨가를 반복하고, 교반을 5℃에서 17시간 동안 계속하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 20%→100%에 이어서 에틸 아세테이트 중 디옥산 0→60%)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-tert-부톡시-1-[5-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)피리딘-3-일]-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 207 mg을 수득하였다.
Figure pct00385
실시예 26
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[3-메톡시-1-{5-[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시) 페닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00386
82.0 mg (0.13 mmol) tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(4-히드록시페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 7a)를 5.1 ml N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. 129 mg (0.40 mmol) 탄산세슘 및 73.2 mg (0.20 mmol) 에틸렌 글리콜 비스-p-톨루엔술포네이트를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 나머지를 포화 염화암모늄 용액 및 에틸 아세테이트로 녹였다. 수성 상을 3 x 20 ml 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 10 g 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 100/0-90/10)하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[3-메톡시-1-{5-[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐] 옥시}에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필} 피페리딘-1-카르복실레이트 64 mg (59%)을 수득하였다.
Figure pct00387
실시예 27
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-{5-[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시} 에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필} 피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00388
실시예 27a
tert-부틸 3-아미노-3-[5-브로모피리딘-3-일]프로프-2-에노에이트
Figure pct00389
디이소프로필아민 (9.2 mL, 65 mmol)을 디에틸 에테르 중 에틸 마그네슘 브로마이드의 3M 용액 (10.9 mL, 32.7 mmol) 및 추가의 디에틸 에테르 (20 mL)에 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1시간 후, tert-부틸 아세테이트 (4.3 mL, 32.7 mmol)를 첨가하고, 교반을 30분 동안 계속하였다. 디에틸 에테르 (42 mL) 중 5-브로모피리딘-3-카르보니트릴 (2.0 g, 10.9 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 2시간 후, 포화 수성 염화암모늄 용액을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 0→60%)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-아미노-3-(5-브로모피리딘-3-일)프로프-2-에노에이트 1.12 g을 수득하였다.
실시예 27b
tert-부틸 (3S)-3-아미노-3-(5-브로모피리딘-3-일)프로파노에이트
Figure pct00391
아르곤 분위기 하에 클로로(1,5-시클로옥탄디엔)로듐(I) 이량체 (39 mg, 80 μmol) 및 (R)-(-)-1-[(S)-2-디-tert.-부틸-포스피노)페로세닐]에틸디-(4-트리플루오르메틸페닐)포스핀 (108 mg, 160 μmol)에 2,2,2-트리플루오로에탄올 (5.8 mL)을 첨가하고, 용액을 40분 동안 교반하였다. 압력 용기에 들은 탈기된 2,2,2-트리플루오로에탄올 (11.6 mL) 중 tert-부틸 3-아미노-3-(5-브로모피리딘-3-일)프로프-2-에노에이트 (1.59 g 5.32 mmol)에 로듐 촉매 용액을 첨가하고, 용액을 11 bar의 수소압 하에 50℃에서 22시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 12→100%에 이어서 에틸 아세테이트 중 메탄올 0→15%)에 의해 정제하여 거울상이성질체적으로 풍부한 tert-부틸 (3S)-3-아미노-3-[5-(벤질옥시)피리딘-3-일]프로파노에이트 1.16 g을 수득하였다.
Figure pct00392
실시예 27c
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-1-[5-브로모피리딘-3-일]-3-tert-부톡시-3-옥소프로필} 카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00393
DMF (17 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-아미노-3-(5-브로모피리딘-3-일)프로파노에이트 (1.33 g, 4.42 mmol)에 0℃에서 디클로로메탄 (17 mL) 중 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]카르보닐}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 25c 2.54 g, 4.91 mmol) 및 트리에틸아민 (1.85 mL, 13.2 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 상을 분리하고, 수성 상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 12→100%에 이어서 에틸 아세테이트 중 메탄올 0→15%)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[3-((3R)-3-{[(1S)-1-(5-브로모피리딘-3-일)-3-tert-부톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일)-3-옥소프로필] 피페리딘-1-카르복실레이트 2.1 g을 수득하였다.
Figure pct00394
실시예 27d
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-{5-[4-(2-{[4-히드록시페닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필} 피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00395
톨루엔 (7.5 mL) 중 tert-부틸 4-[3-((3R)-3-{[(1S)-1-(5-브로모피리딘-3-일)-3-tert-부톡시-3-옥소프로필]카르바모일} 피페리딘-1-일)-3-옥소프로필] 피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 307 μmol)에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (14 mg, 0.01 mmol), 에탄올 (1.87 mL) 중 (4-히드록시페닐) 보론산 (55 mg, 399 μmol) 및 물 (1.87 mL) 중 플루오린화칼륨 (55 mg, 0.61 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 12→100%에 이어서 에틸 아세테이트 중 메탄올 0→15%)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-{5-[4-(2-{[4-히드록시페닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필} 피페리딘-1-카르복실레이트 156 mg을 수득하였다.
Figure pct00396
실시예 27e
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-{5-[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐] 옥시}에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필} 피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-{5-[4-(2-{[4-히드록시페닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.15 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (17.4 mL) 중에 용해시켰다. 탄산세슘 (122 mg, 0.38 mmol) 및 에틸렌 글리콜 비스-p-톨루엔술포네이트 (84 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 탄산세슘 (122 mg, 0.38 mmol) 및 에틸렌 글리콜 비스-p-톨루엔술포네이트 (84 mg, 0.23 mmol)의 첨가를 반복하고, 교반을 5℃에서 17시간 동안 계속하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 20→100%에 이어서 에틸 아세테이트 중 디옥산 0→60%)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-{5-[4-(2-{[(4-메틸페닐) 술포닐]옥시}에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필} 피페리딘-1-카르복실레이트 85 mg을 수득하였다.
Figure pct00397
실시예 28
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(4-클로로-3-시아노페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00398
4 ml 톨루엔 중 100.0 mg (0.16 mmol) tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[1-(5-브로모피리딘-3-일)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 8c)에 3.8 mg 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 1.0 ml 에탄올 중 35.7 mg (0.20 mmol) (4-클로로-3-시아노-페닐)보론산 및 1.0 ml 물 중 29.6 mg (0.51 mmol) 플루오린화칼륨을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하고, 물 및 포화 탄산수소나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 10 g 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 100/0-95/5-90/10)하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(4-클로로-3-시아노페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 44 mg (36%)을 수득하였다.
Figure pct00399
실시예 29
tert-부틸-4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-{5-[(3-브로모-4-시아노벤질)옥시]피리딘-3-일}-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00400
DMF (3 mL) 중 tert-부틸-4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-(5-히드록시피리딘-3-일)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일} 피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.18 mmol)에 수소화나트륨 (8 mg, 60% 0.2 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 교반하면서 2-브로모-4-(브로모메틸)벤조니트릴 (55 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 45분 후에 물 및 에틸 아세테이트의 첨가에 의해 켄칭하였다. 상을 분리하고, 물 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸-4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-{5-[(3-브로모-4-시아노벤질) 옥시]피리딘-3-일}-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 46 mg을 수득하였다.
Figure pct00401
실시예 30
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[3-메톡시-1-{5-[3-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시) 페닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00402
98.0 mg (0.16 mmol) tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(3-히드록시페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 6a)를 6.1 ml N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. 154 mg (0.47 mmol) 탄산세슘 및 87.4 mg (0.24 mmol) 에틸렌 글리콜 비스-p-톨루엔술포네이트를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 68시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 나머지를 포화 염화암모늄 용액 및 에틸 아세테이트로 녹였다. 수성 상을 3 x 20 ml 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 10 g 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 100/0-90/10)하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[3-메톡시-1-{5-[3-(2-{[(4-메틸페닐) 술포닐]옥시}에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필} 피페리딘-1-카르복실레이트 70 mg (49%)을 수득하였다.
Figure pct00403
실시예 31
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[3-메톡시-1-{5-[2-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시) 페닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00404
108.0 mg (0.17 mmol) tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(2-히드록시페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 8d)를 6.7 ml N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. 170 mg (0.52 mmol) 탄산세슘 및 96.4 mg (0.26 mmol) 에틸렌 글리콜 비스-p-톨루엔술포네이트를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 68시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 나머지를 포화 염화암모늄 용액 및 에틸 아세테이트로 녹였다. 수성 상을 3 x 20 ml 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 10 g 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올 100/0-90/10)하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[3-메톡시-1-{5-[2-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐] 옥시}에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 55 mg (37%)을 수득하였다.
Figure pct00405
실시예 32
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(4-클로로-3-니트로페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00406
7 ml 톨루엔 중 171.5 mg (0.28 mmol) tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[1-(5-브로모피리딘-3-일)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 8c)에 6.5 mg (0.01 mmol) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 1.7 ml 에탄올 중 68.0 mg (0.34 mmol) (4-클로로-3-니트로-페닐)보론산 및 1.7 ml 물 중 50.7 mg (0.87 mmol) 플루오린화칼륨을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 60시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 10 g 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄 / 에탄올 100/0-95/5-90/10)하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(4-클로로-3-니트로페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필} 피페리딘-1-카르복실레이트 100 mg (47%)을 수득하였다.
Figure pct00407
실시예 33
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-플루오로-4'-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시) 비페닐-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필} 피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00408
178.0 mg (0.28 mmol) 4-(3-{(R)-3-[1-(5-플루오로-4'-히드록시-비페닐-3-일)-2-메톡시카르보닐-에틸카르바모일]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 17d)를 10.7 ml N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. 272 mg (0.84 mmol) 탄산세슘 및 154.6 mg (0.42 mmol) 에틸렌 글리콜 비스-p-톨루엔술포네이트를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 70시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 나머지를 포화 염화암모늄 용액 및 에틸 아세테이트로 녹였다. 수성 상을 3 x 20 ml 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 10 g 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄 / 에탄올 100/0-95/5)하여 167 mg을 수득하였으며, 이를 추가의 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-플루오로-4'-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시} 에톡시)비페닐-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필} 피페리딘-1-카르복실레이트 27 mg (11%)을 수득하였다.
Figure pct00409
실시예 34
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐] 옥시}에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00410
실시예 34a
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-{5-[(4-히드록시페닐)에티닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00411
1,2-디메톡시에탄 (3.5 mL) 및 n-부틸 아민 (0.91 mL) 중 tert-부틸 4-[3-((3R)-3-{[(1S)-1-(5-브로모피리딘-3-일)-3-tert-부톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]피페리딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 0.61mol), 아이오딘화구리 (14 mg, 70 μmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (71 mg, 60 μmol) 및 4-[(트리메틸실릴)에티닐]페놀 (234 mg, 1.23 mmol)의 탈기된 용액에 THF 중 1 M 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 용액 (800μL, 0.8 mmol)을 80℃에서 60분에 걸쳐 첨가하였다. 80℃에서 추가 10분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-{5-[(4-히드록시페닐)에티닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 338 mg을 수득하였다.
Figure pct00412
실시예 34b
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐] 옥시}에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-{5-[(4-히드록시페닐)에티닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.09 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중에 용해시켰다. 탄산세슘 (71 mg, 0.22 mmol) 및 에탄-1,2-디일 비스(4-메틸벤젠술포네이트 (48 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25시간 동안 실온에서 교반하면서 탄산세슘 (71 mg, 0.22 mmol) 및 에탄-1,2-디일 비스(4-메틸벤젠술포네이트 (48 mg, 0.13 mmol)의 첨가를 4 및 6시간 후에 반복하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 20%→100%에 이어서 에틸 아세테이트 중 디옥산 0→50%)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{[4-(2-{[(4-메틸페닐) 술포닐]옥시}에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 48 mg을 수득하였다.
Figure pct00413
실시예 35
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{[3-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐] 옥시}에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00414
실시예 35a
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-{5-[(3-히드록시페닐)에티닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00415
DMF (1.5 mL) 및 n-부틸 아민 (0.68 mL) 중 tert-부틸 4-[3-((3R)-3-{[(1S)-1-(5-브로모피리딘-3-일)-3-tert-부톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 27c, 300 mg, 0.46 mmol), 아이오딘화구리 (13 mg, 70 μmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (53 mg, 50 μmol)의 탈기된 용액에 DMF (1.0 mL) 중 3-에티닐페놀 (103 mg, 0.88 mmol)의 용액을 100℃에서 35분에 걸쳐 첨가하였다. 100℃에서 추가 5분 후, 혼합물을 DMSO로 희석하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-{5-[(3-히드록시페닐)에티닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 289 mg을 수득하였다.
Figure pct00416
실시예 35b
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{[3-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐] 옥시}에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-{5-[(3-히드록시페닐)에티닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.06 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (6.7 mL) 중에 용해시켰다. 탄산세슘 (47 mg, 0.15 mmol) 및 에탄-1,2-디일 비스(4-메틸벤젠술포네이트 (32 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 5℃에서 72시간 동안 저장하였다. 탄산세슘 (47 mg, 0.15 mmol) 및 에탄-1,2-디일 비스(4-메틸벤젠술포네이트 (32 mg, 0.09 mmol)의 첨가를 반복하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 20%→100%에 이어서 에틸 아세테이트 중 디옥산 0→50%)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{[3-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시) 페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 24 mg을 수득하였다.
Figure pct00417
실시예 36
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{2-[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐] 옥시}에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00418
실시예 36a
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-{5-[2-(4-히드록시페닐)에틸]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00419
에틸 아세테이트 (8.1 mL) 및 메탄올 (1.34 mL) 중 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-{5-[(4-히드록시페닐)에티닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (190 mg, 0.28 mmol)를 목탄상 팔라듐 (10%, 19 mg)의 존재 하에 수소 분위기 하에 실온에서 4.45시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 이를 메탄올로 완전히 세척하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-{5-[2-(4-히드록시페닐)에틸]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 89 mg을 수득하였다.
Figure pct00420
실시예 36b
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{2-[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐] 옥시}에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-{5-[(4-히드록시페닐)에틸]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (67 mg, 0.10 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (9.7 mL) 중에 용해시켰다. 탄산세슘 (79 mg, 0.24 mmol) 및 에탄-1,2-디일 비스(4-메틸벤젠술포네이트) (54 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 20%→100%에 이어서 에틸 아세테이트 중 디옥산 0→60%)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{2-[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 64 mg을 수득하였다.
Figure pct00421
실시예 37
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{2-[3-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐] 옥시}에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00422
실시예 37a
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-{5-[(3-히드록시페닐)에틸]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00423
에틸 아세테이트 (8.5 mL) 및 메탄올 (1.4 mL) 중 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-{5-[(3-히드록시페닐)에티닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.29 mmol)를 목탄상 팔라듐 (10%, 20 mg)의 존재 하에 수소 분위기 하에 실온에서 7시간 동안 교반하면서, 목탄상 팔라듐 (10%, 20 mg)의 첨가를 4시간 후에 반복하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 이를 메탄올로 완전히 세척하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-{5-[2-(3-히드록시페닐)에틸]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 125 mg을 수득하였다.
Figure pct00424
실시예 37b
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{2-[3-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐] 옥시}에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-{5-[(3-히드록시페닐)에틸]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (67 mg, 0.10 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (9.7 mL) 중에 용해시켰다. 탄산세슘 (79 mg, 0.24 mmol) 및 에탄-1,2-디일 비스(4-메틸벤젠술포네이트 (54 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 20%→100%에 이어서 에틸 아세테이트 중 디옥산 0→50%)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{2-[3-(2-{[(4-메틸페닐) 술포닐] 옥시}에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 49 mg을 수득하였다.
Figure pct00425
실시예 38
(3S)-3-[3-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00426
직접 표지를 통한 방사성합성:
[18F] 플루오라이드는 RDS111 사이클로트론에서 11MeV 양성자 빔을 사용한 98% 18O-풍부한 물 표적의 충격에 따른 18O (p, n) 18F 핵 반응에 의해 생성되었다. 수성 [18F]플루오라이드 용액을 소형 음이온 교환 셉-팍™ 플러스 QMA 카트리지 (워터스) (5 ml 0.5 M K2CO3 용액 및 10 mL 물로 사전컨디셔닝함)에 포획하였다. 방사능을 용액 혼합물 (0.5 ml 물 중 1.0 mg K2CO3 및 1.5 ml MeCN 중 5.27 mg K222)을 사용하여 QMA 카트리지로부터 5 mL 원뿔형 휘톤(Wheaton) 바이알 내로 용리하였다. 용매를 질소 스트림 하에 110℃에서 증발시켰다. 공비 건조를 1.0 mL 부분의 아세토니트릴로 3회 반복하였다. 이어서, 건조 MeCN (300 μL) 중 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({3-메톡시-1-[3-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]-3-옥소프로필} 카르보닐) 피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 21, 2.0 mg, 2.69 μmol)의 부분입체이성질체 혼합물을 건조된 [18F]KF-K222에 첨가하였다. 밀봉된 바이알에서 10분 동안 100℃에서 가열한 후에, 용기를 냉각시키고, 0.5 M NaOH (100 μL)를 첨가하였다. 교반을 10분 동안 25℃에서 계속한 후에, 1 M HCl (200 μL)을 첨가하였다. 이어서, 재밀봉된 바이알을 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 4 mL 물로 희석하고, 반정제용 HPLC (조르박스 보누스 RP 5μm C18-HL (9.4 x 250 mm), 17/83/0.1 - 아세토니트릴/물/트리플루오로 아세트산 (부피-대-부피-대-부피 비), 4 mL/분, (3S)-3-[3-(2-[18F]플루오로-에톡시)페닐]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노] 프로판산의 체류 시간: 18.3-19.5분; (3R)-3-[3-(2-[18F]플루오로-에톡시)페닐]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노] 프로판산의 체류 시간: 12.8-14.0분) 상에 제공하였다. 수집된 분획을 20 mL 물로 희석하고, 사전컨디셔닝된 셉-팍™ 라이트 C18 카트리지 (5 ml EtOH 및 10 mL 물로 사전컨디셔닝함) 상에 제공하였다. 카트리지를 5 mL 물로 세척하고, 활성을 1.5 mL EtOH로 용리하였다. 질소 스트림 하에 90℃에서 EtOH의 완전 증발 후에, 최종 추적자를 물 (300 μL) 중에 녹여 73 내지 297 MBq (3S)-3-[3-(2-[18F]플루오로-에톡시)페닐]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노] 프로판산 (방사화학적 수율: 14±5.4% d.c.; 합성 시간: 116±9.6분)을 수득하였다. 방사화학적 순도는 >99%였다. F-18 표지된 생성물을 분석용 HPLC (칼럼: ACE, C18 RP, 50 x 4.6 mm, 3 μ, 2 ml/분 (애질런트(Agilent)), 용매 A: H2O + 0.1% TFA, 용매 B: MeCN + 0.1% TFA, 구배: 5%B→40% B, 7분) 상에서 F-19 콜드 표준 (실시예 1)과의 공-주사에 의해 확인하였다.
간접 표지를 통한 방사성합성:
[18F] 플루오라이드는 RDS111 사이클로트론에서 11MeV 양성자 빔을 사용한 98% 18O-풍부한 물 표적의 충격에 따른 18O (p,n) 18F 핵 반응에 의해 생성되었다. 수성 [18F]플루오라이드 용액을 소형 음이온 교환 셉-팍™ 플러스 QMA 카트리지 (워터스) (5 ml 0.5 M K2CO3 용액 및 10 mL 물로 사전컨디셔닝함)에 포획하였다. 방사능을 용액 혼합물 (0.5 ml 물 중 1.0 mg K2CO3 및 1.5 ml MeCN 중 5.27 mg K222)을 사용하여 QMA 카트리지로부터 5 mL 원뿔형 휘톤 바이알 내로 용리하였다. 용매를 질소 스트림 하에 110℃에서 증발시켰다. 공비 건조를 1.0 mL 부분의 아세토니트릴로 3회 반복하였다. 500 μL o-디클로로벤젠 (o-DCB)을 건조된 [18F]KF-K222에 첨가하였다. 밀봉된 바이알에서 2분 동안 100℃에서 가열한 후에, 용기를 냉각시키고, 이어서 4-니트로-벤젠술폰산 2-브로모-에틸 에스테르 (10 mg, 32.24 μmol)를 첨가하였다. 재밀봉된 바이알을 130℃에서 10분 동안 다시 가열하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 다시 냉각시키고, 튜빙을 갖는 2개의 바늘을 테플론(Teflon) 막 밀봉된 반응 바이알을 통해 부착시켰다. 하나의 튜빙은 질소 흐름 조절기에 연결하고, 다른 튜빙은 400 μL DMF가 장착된 제2 바이알에 연결하였다. 반응 혼합물을 통한 질소 기체의 일정한 작은 흐름을 이용하면서 이 혼합물을 100℃에서 추가 20분 동안 가열하였고, 그 동안 이 질소 스트림을 제2 바이알에 이어지게 하여, 여기서 질소 스트림을 400 μL DMF를 통해 끊임없이 버블링시켰다. 가열 및 질소 스트림과 함께, 바이알 1에서 형성된 2-[18F]플루오로-1-브로모-에탄을 끊임없이 바이알 2로 공급하였다. 20분 후에, 바이알 2에서의 방사능 증가가 더 이상 검출되지 않을 수 있기 때문에 증류를 중지하였다.
개별 바이알에서, tert-부틸-4-{3-[(3R)-3-{[1-(5-히드록시피리딘-3-일)-3-메톡시-3-옥소프로필] 카르보닐}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 4e, 2.50 mg, 4.58 μmol)를 100 μL DMF 중에 용해시켰다. 이어서, 2 M NaOH 용액 (20 μL, 40.0 μmol)을 첨가하고, 1분 동안 25℃에서 방치한 후에, 이 혼합물을 400 μL DMSO 중 2-[18F]플루오로-1-브로모-에탄을 함유하는 바이알 2에 첨가하였다. 밀봉된 바이알 2를 25분 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 추가 100 μL 2 M NaOH를 반응 혼합물에 첨가하고, 교반을 15분 동안 25℃에서 계속하였다. 용액을 200 μL 4 M HCl로 산성화시키고, 밀봉된 바이알에서 10분 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 4 M NaOH로 중화시키고, 3 mL 물로 희석하고, 반정제용 HPLC (조르박스 보누스 RP 5μm C18-HL (9.4 x 250 mm), 17/83/0.1 - 아세토니트릴/물/트리플루오로 아세트산 (부피-대-부피-대-부피 비), 4 mL/분, (3S)-3-[3-(2-[18F]플루오로-에톡시)페닐]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노] 프로판산의 체류 시간: 13.4-14.7분; (3R)-3-[3-(2-[18F]플루오로-에톡시)페닐]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노] 프로판산의 체류 시간: 8.6-9.7분) 상에 제공하였다. 수집된 분획을 20 mL 물로 희석하고, 사전컨디셔닝된 셉-팍™ 라이트 C18 카트리지 (5 ml EtOH 및 10 mL로 사전컨디셔닝함) 상에 제공하였다. 카트리지를 5 mL 물로 세척하고, 이어서 활성을 1.5 mL EtOH로 용리하였다. 질소 스트림 하에 90℃에서 EtOH의 완전 증발 후에, 최종 추적자를 물 (100 μL)에 녹여 10 내지 15 MBq (3S)-3-[3-(2-[18F]플루오로-에톡시)-페닐]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산 (방사화학적 수율: 3±1.7% d.c.; 합성 시간: 195±14.3분)을 수득하였다. 방사화학적 순도는 >99%였다. F-18 표지된 생성물을 분석용 HPLC (칼럼: ACE, C18 RP, 50 x 4.6 mm, 3 μ, 2 ml/분 (애질런트), 용매 A: H2O + 0.1% TFA, 용매 B: MeCN + 0.1% TFA, 구배: 5%B→40% B, 7분) 상에서 F-19 콜드 표준 (실시예 1)과의 공-주사에 의해 확인하였다.
실시예 39
(3S)-3-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일] 피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00427
[18F] 플루오라이드는 RDS111 사이클로트론에서 11MeV 양성자 빔을 사용한 98% 18O-풍부한 물 표적의 충격에 따른 18O (p,n) 18F 핵 반응에 의해 생성되었다. 수성 [18F]플루오라이드 용액을 소형 음이온 교환 셉-팍™ 플러스 QMA 카트리지 (워터스) (5 ml 0.5 M K2CO3 용액 및 10 mL 물로 사전컨디셔닝함)에 포획하였다. 방사능을 용액 혼합물 (0.5 ml 물 중 1.0 mg K2CO3 및 1.5 ml MeCN 중 5.27 mg K222)을 사용하여 QMA 카트리지로부터 5 mL 원뿔형 휘톤 바이알 내로 용리하였다. 용매를 질소 스트림 하에 110℃에서 증발시켰다. 공비 건조를 1.0 mL 부분의 아세토니트릴을 사용하여 3회 반복하였다. 이어서, 건조 MeCN (300 μL) 중 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({3-메톡시-1-[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]-3-옥소프로필}카르보닐) 피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 22, 2.0 mg, 2.69 μmol)의 부분입체이성질체 혼합물을 건조된 [18F]KF-K222에 첨가하였다. 밀봉된 바이알에서 10분 동안 100℃에서 가열한 후에, 용기를 냉각시키고, 0.5 M NaOH (100 μL)를 첨가하였다. 교반을 10분 동안 25℃에서 계속한 후에, 1 M HCl (200 μL)을 첨가하였다. 이어서, 재밀봉된 바이알을 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 4 mL 물로 희석하고, 반정제용 HPLC (조르박스 보누스 RP 5μm C18-HL (9.4 x 250 mm), 19/81/0.1 - 아세토니트릴/물/트리플루오로 아세트산 (부피-대-부피-대-부피 비), 4 mL/분, (3S)-3-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐) 아미노]프로판산의 체류 시간: 10.3-12.4분; (3R)-3-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐) 아미노]프로판산의 체류 시간: 8.3-10.3분) 상에 제공하였다. 수집된 분획을 20 mL 물로 희석하고, 사전컨디셔닝된 셉-팍™ 라이트 C18 카트리지 (5 ml EtOH 및 10 mL로 사전컨디셔닝함) 상에 제공하였다. 카트리지를 5 mL 물로 세척하고, 이어서 활성을 1.5 mL EtOH로 용리하였다. 질소 스트림 하에 90℃에서 EtOH의 완전 증발 후에, 최종 추적자를 물 (300 μL)에 녹이고, 멸균 여과하여 115 내지 151 MBq (3S)-3-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐) 아미노]프로판산 (방사화학적 수율: 11±4.0% d.c.; 합성 시간: 108±10.5분)을 수득하였다. 방사화학적 순도는 >99%였다. F-18 표지된 생성물을 분석용 HPLC (칼럼: ACE, C18 RP, 50 x 4.6 mm, 3 μ, 2 ml/분 (애질런트), 용매 A: H2O + 0.1% TFA, 용매 B: MeCN + 0.1% TFA, 구배: 5%B → 50% B, 7분) 상에서 F-19 콜드 표준 (실시예 2)과의 공동-주사에 의해 확인하였다.
실시예 40
(3S)-3-[5-(2-[18F]플루오로에톡시)피리딘-3-일]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일] 피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00428
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({3-메톡시-1-[5-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시} 에톡시)피리딘-3-일]-3-옥소프로필}카르바모일) 피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트의 표지화:
[18F] 플루오라이드는 RDS111 사이클로트론에서 11MeV 양성자 빔을 사용한 98% 18O-풍부한 물 표적의 충격에 따른 18O (p,n) 18F 핵 반응에 의해 생성되었다. 수성 [18F]플루오라이드 용액을 소형 음이온 교환 셉-팍™ 플러스 QMA 카트리지 (워터스) (5 ml 0.5 M K2CO3 용액 및 10 mL 물로 사전컨디셔닝함)에 포획하였다. 방사능을 용액 혼합물 (0.5 ml 물 중 1.0 mg K2CO3 및 1.5 ml MeCN 중 5.27 mg K222)을 사용하여 QMA 카트리지로부터 5 mL 원뿔형 휘톤 바이알 내로 용리하였다. 용매를 질소 스트림 하에 110℃에서 증발시켰다. 공비 건조를 1.0 mL 부분의 아세토니트릴로 3회 반복하였다. 이어서, 건조 MeCN (300 μL) 중 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({3-메톡시-1-[5-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)피리딘-3-일]-3-옥소프로필}카르보닐) 피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 24, 2.0 mg, 2.68 μmol)의 부분입체이성질체 혼합물을 건조된 [18F]KF-K222에 첨가하였다. 밀봉된 바이알에서 10분 동안 100℃에서 가열한 후에, 용기를 냉각시키고, 0.5 M NaOH (100 μL)를 첨가하였다. 교반을 10분 동안 25℃에서 계속한 후에, 1 M HCl (200 μL)을 첨가하였다. 이어서, 재밀봉된 바이알을 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 4 mL 물로 희석하고, 반 정제용 HPLC (페노메넥스 제미니 5μm C18 110A (S/N: 337148-3; 10.0 x 250 mm), 10/90/0.1 - 아세토니트릴/물/트리플루오로 아세트산 (부피-대-부피-대-부피 비), 4 mL/분, (3S)-3-[5-(2-[18F]플루오로에톡시)피리딘-3-일]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일} 카르보닐)아미노]프로판산의 체류 시간: 15.1-17.0분; (3R)-3-[5-(2-[18F]플루오로에톡시)피리딘-3-일]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일} 카르보닐)아미노]프로판산의 체류 시간: 8.0-8.4분) 상에 제공하였다. 수집된 분획을 40 mL 물로 희석하고, 사전컨디셔닝된 셉-팍™ 플러스 C18 카트리지 (5 ml EtOH 및 10 mL로 사전컨디셔닝함) 상에 제공하였다. 카트리지를 5 mL 물로 세척하고, 이어서 활성을 1.5 mL EtOH로 용리하였다. 질소 스트림 하에 90℃에서 EtOH의 완전 증발 후에, 최종 추적자를 물 (300 μL)에 녹여 113 내지 168 MBq (3S)-3-[5-(2-[18F]플루오로에톡시)피리딘-3-일]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일} 카르보닐)아미노]프로판산 (방사화학적 수율: 8.7±1.5% d.c.; 합성 시간: 132±15.4분)을 수득하였다. 방사화학적 순도는 >99%였다. F-18 표지된 생성물을 분석용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니, C18 RP, 50 x 4.6 mm, 3 μ, 1.5 ml/분 (애질런트), 용매 A: H2O + 0.1% TFA, 용매 B: MeCN + 0.1% TFA, 등용매 12%B, 7분) 상에서 F-19 콜드 표준 (실시예 3)와의 공-주사에 의해 확인하였다.
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-메톡시-1-[5-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시} 에톡시)피리딘-3-일]-3-옥소프로필}카르바모일) 피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트의 표지화
[18F] 플루오라이드는 RDS111 사이클로트론에서 11MeV 양성자 빔을 사용한 98% 18O-풍부한 물 표적의 충격에 따른 18O (p,n) 18F 핵 반응에 의해 생성되었다. 수성 [18F]플루오라이드 용액을 소형 음이온 교환 셉-팍™ 플러스 QMA 카트리지 (워터스) (5 ml 0.5 M K2CO3 용액 및 10 mL 물로 사전컨디셔닝함)에 포획하였다. 방사능을 용액 혼합물 (0.5 ml 물 중 1.0 mg K2CO3 및 1.5 ml MeCN 중 5.27 mg K222)을 사용하여 QMA 카트리지로부터 5 mL 원뿔형 휘톤 바이알 내로 용리하였다. 용매를 질소 스트림 하에 110℃에서 증발시켰다. 공비 건조를 1.0 mL 부분의 아세토니트릴을 사용하여 3회 반복하였다. 이어서, 건조 MeCN (300 μL) 중 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-메톡시-1-[5-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)피리딘-3-일]-3-옥소프로필}카르보닐) 피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 24, 2.0 mg, 2.68 μmol)를 건조된 [18F]KF-K222에 첨가하였다. 밀봉된 바이알에서 10분 동안 100℃에서 가열한 후에, 용기를 냉각시키고, 0.5 M NaOH (100 μL)를 첨가하였다. 교반을 10분 동안 25℃에서 계속한 후에, 1 M HCl (200 μL)을 첨가하였다. 이어서, 재밀봉된 바이알을 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 4 mL 물로 희석하고, 반 정제용 HPLC (페노메넥스 제미니 5μm C18 110A (S/N: 337148-3; 10.0 x 250 mm), 10/90/0.1 - 아세토니트릴/물/트리플루오로 아세트산 (부피-대-부피-대-부피 비), 4 mL/분, (3S)-3-[5-(2-[18F]플루오로에톡시)피리딘-3-일]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일} 카르보닐)아미노]프로판산의 체류 시간: 15.4-18.4분) 상에 제공하였다. 수집된 분획을 40 mL 물로 희석하고, 사전컨디셔닝된 셉-팍™ 플러스 C18 카트리지 (5 ml EtOH 및 10 mL로 사전컨디셔닝함) 상에 제공하였다. 카트리지를 5 mL 물로 세척하고, 이어서 활성을 1.5 mL EtOH로 용리하였다. 질소 스트림 하에 90℃에서 EtOH의 완전 증발 후에, 최종 추적자를 물 (300 μL)에 녹여 127 내지 435 MBq (3S)-3-[5-(2-[18F]플루오로에톡시)피리딘-3-일]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일} 카르보닐)아미노]프로판산 (방사화학적 수율: 19.5±4.6% d.c.; 합성 시간: 117±10분)을 수득하였다. 방사화학적 순도는 >99%였고, 비활성은 38 내지 107 GBq/μmol이었다. F-18 표지된 생성물을 분석용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니, C18 RP, 50 x 4.6 mm, 3 μ, 1.5 ml/분 (애질런트), 용매 A: H2O + 0.1% TFA, 용매 B: MeCN + 0.1% TFA, 등용매 12%B, 7분) 상에서 F-19 콜드 표준 (실시예 3)과의 공-주사에 의해 확인하였다.
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-tert-부톡시-1-[5-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)피리딘-3-일]-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트의 표지화
[18F] 플루오라이드는 RDS111 사이클로트론에서 11MeV 양성자 빔을 사용한 98% 18O-풍부한 물 표적의 충격에 따른 18O (p,n) 18F 핵 반응에 의해 생성되었다. 수성 [18F]플루오라이드 용액을 소형 음이온 교환 셉-팍™ 플러스 QMA 카트리지 (워터스) (5 ml 0.5 M K2CO3 용액 및 10 mL 물로 사전컨디셔닝함)에 포획하였다. 방사능을 용액 혼합물 (0.5 ml 물 중 2.28 mg Cs2CO3 및 1.5 mL MeCN 중 5.27 mg K222)을 사용하여 QMA 카트리지로부터 5 mL 원뿔형 휘톤 바이알 내로 용리하였다. 용매를 질소 스트림 하에 110℃에서 증발시켰다. 공비 건조를 1.0 mL 부분의 아세토니트릴로 3회 반복하였다. 이어서, 건조 MeCN (400 μL) 중 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-tert-부톡시-1-[5-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)피리딘-3-일]-3-옥소프로필}카르보닐)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 25, 4.0 mg, 5.08 μmol)를 건조된 [18F]CsF-K222에 첨가하였다. 밀봉된 바이알에서 20분 동안 100℃에서 가열한 후에, 용기를 냉각시키고, 1 M HCl (400 μL)을 첨가하였다. 이어서, 재밀봉된 바이알을 12분 동안 100℃에서 다시 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 4 mL 물로 희석하고, 반 정제용 HPLC (페노메넥스 제미니 5μm C18 110A (S/N: 337148-3; 10.0 x 250 mm), 9/91/0.1 - 아세토니트릴/물/트리플루오로 아세트산 (부피-대-부피-대-부피 비), 4 mL/분, (3S)-3-[5-(2-[18F]플루오로에톡시)피리딘-3-일]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일} 카르보닐)아미노]프로판산의 체류 시간: 11.0 - 17.2분) 상에 제공하였다. 수집된 분획을 40 mL 물로 희석하고, 사전컨디셔닝된 셉-팍™ 플러스 C18 카트리지 (5 ml EtOH 및 10 mL로 사전컨디셔닝함) 상에 제공하였다. 카트리지를 5 mL 물로 세척하고, 이어서 활성을 1.0 mL EtOH로 용리하였다. 질소 스트림 하에 90℃에서 EtOH의 완전 증발 후에, 최종 추적자를 물 (300 μL)에 녹여 154 내지 1351 MBq (3S)-3-[5-(2-[18F]플루오로에톡시)피리딘-3-일]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일} 카르보닐)아미노]프로판산 (방사화학적 수율: 21.3±5.9% d.c.; 합성 시간: 126±20분)을 수득하였다. 방사화학적 순도는 >99%였고, 비활성은 28.5 내지 61.2 GBq/μmol이었다. F-18 표지된 생성물을 분석용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 제미니, C18 RP, 50 x 4.6 mm, 3 μ, 1.5 ml/분 (애질런트), 용매 A: H2O + 0.1% TFA, 용매 B: MeCN + 0.1% TFA, 등용매 12%B, 7분) 상에서 F-19 콜드 표준 (실시예 3)과의 공-주사에 의해 확인하였다.
실시예 41
(3S)-3-{5-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일] 피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00429
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[3-메톡시-1-{5-[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필] 카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트의 표지화
[18F] 플루오라이드는 RDS111 사이클로트론에서 11MeV 양성자 빔을 사용한 98% 18O-풍부한 물 표적의 충격에 따른 18O (p,n) 18F 핵 반응에 의해 생성되었다. 수성 [18F]플루오라이드 용액을 소형 음이온 교환 셉-팍™ 플러스 QMA 카트리지 (워터스) (5 ml 0.5 M K2CO3 용액 및 10 mL 물로 사전컨디셔닝함)에 포획하였다. 방사능을 용액 혼합물 (0.5 ml 물 중 1.0 mg K2CO3 및 1.5 ml MeCN 중 5.27 mg K222)을 사용하여 QMA 카트리지로부터 5 mL 원뿔형 휘톤 바이알 내로 용리하였다. 용매를 질소 스트림 하에 110℃에서 증발시켰다. 공비 건조를 1.0 mL 부분의 아세토니트릴로 3회 반복하였다. 이어서, 건조 MeCN (300 μL) 중 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[3-메톡시-1-{5-[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필] 카르보닐}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트의 부분입체이성질체 혼합물 (실시예 26, 2.0 mg, 2.44 μmol)을 건조된 [18F]KF-K222에 첨가하였다. 밀봉된 바이알에서 10분 동안 100℃에서 가열한 후에, 용기를 냉각시키고, 0.5 M NaOH (100 μL)를 첨가하였다. 교반을 10분 동안 25℃에서 계속한 후에, 1 M HCl (200 μL)을 첨가하였다. 이어서, 재밀봉된 바이알을 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 4 mL 물로 희석하고, 반 정제용 HPLC (ACE 5μm C18 HL (10.0 x 250 mm), 구배 (20분): 20/80/0.1 - 35/65/0.1 아세토니트릴/물/트리플루오로 아세트산 (부피-대-부피-대-부피 비), 4 mL/분, (3S)-3-{5-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일} 카르보닐)아미노]프로판산의 체류 시간: 15.5-16.8분; (3R)-3-{5-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일} 카르보닐)아미노]프로판산의 체류 시간: 13.2-15.4분) 상에 제공하였다. 수집된 분획을 40 mL 물로 희석하고, 사전컨디셔닝된 셉-팍™ 플러스 C18 카트리지 (5 ml EtOH 및 10 mL로 사전컨디셔닝함) 상에 제공하였다. 카트리지를 5 mL 물로 세척하고, 이어서 활성을 1.5 mL EtOH로 용리하였다. 질소 스트림 하에 90℃에서 EtOH의 완전 증발 후에, 최종 추적자를 물 (300 μL)에 녹여 65 내지 163 MBq (3S)-3-{5-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일} 카르보닐)아미노]프로판산 (방사화학적 수율: 9.0±1.0% d.c.; 합성 시간: 128±10.0분)을 수득하였다. 방사화학적 순도는 >99%였다. F-18 표지된 생성물을 분석용 HPLC (칼럼: ACE, C18 RP, 50 x 4.6 mm, 3 μ, 2 ml/분 (애질런트), 용매 A: H2O + 0.1% TFA, 용매 B: MeCN + 0.1% TFA, 등용매 15%B, 7분) 상에서 F-19 콜드 표준 (실시예 7)과의 공-주사에 의해 확인하였다.
tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-{5-[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일} 피페리딘-1-일]-3-옥소프로필} 피페리딘-1-카르복실레이트의 표지화
[18F] 플루오라이드는 RDS111 사이클로트론에서 11MeV 양성자 빔을 사용한 98% 18O-풍부한 물 표적의 충격에 따른 18O (p,n) 18F 핵 반응에 의해 생성되었다. 수성 [18F]플루오라이드 용액을 소형 음이온 교환 셉-팍™ 플러스 QMA 카트리지 (워터스) (5 ml 0.5 M K2CO3 용액 및 10 mL 물로 사전컨디셔닝함)에 포획하였다. 방사능을 용액 혼합물 (0.5 ml 물 중 2.28 mg Cs2CO3 및 1.5 mL MeCN 중 5.27 mg K222)을 사용하여 QMA 카트리지로부터 5 mL 원뿔형 휘톤 바이알 내로 용리하였다. 용매를 질소 스트림 하에 110℃에서 증발시켰다. 공비 건조를 1.0 mL 부분의 아세토니트릴로 3회 반복하였다. 이어서, 건조 MeCN (300 μL) 중 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-{5-[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르보닐} 피페리딘-1-일]-3-옥소프로필} 피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 27, 2.0 mg, 2.31 μmol)를 건조된 [18F]CsF-K222에 첨가하였다. 밀봉된 바이알에서 15분 동안 100℃에서 가열한 후에, 용기를 냉각시키고, 1 M HCl (150 μL)을 첨가하였다. 이어서, 재밀봉된 바이알을 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 1 M NaOH (150 μL)로 중화시키고, 4 mL 물로 희석하고, 반 정제용 HPLC (ACE 5μm C18 HL (10.0 x 250 mm), 21/79/0.1 - 아세토니트릴/물/트리플루오로 아세트산 (부피-대-부피-대-부피 비), 4 mL/분, (3S)-3-{5-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산의 체류 시간: 13.0분) 상에 제공하였다. 수집된 분획을 30 mL 물로 희석하고, 사전컨디셔닝된 셉-팍™ 플러스 C18 카트리지 (5 ml EtOH 및 10 mL로 사전컨디셔닝함) 상에 제공하였다. 카트리지를 5 mL 물로 세척하고, 이어서 활성을 1.0 mL EtOH로 용리하였다. 질소 스트림 하에 90℃에서 EtOH의 완전 증발 후에, 최종 추적자를 물 (300 μL)에 녹여 226 MBq (3S)-3-{5-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산 (방사화학적 수율: 11% d.c.; 합성 시간: 113분)을 수득하였다. 방사화학적 순도는 >99%였다. F-18 표지된 생성물을 분석용 HPLC (칼럼: ACE, C18 RP, 50 x 4.6 mm, 3 μ, 2 ml/분 (애질런트), 용매 A: H2O + 0.1% TFA, 용매 B: MeCN + 0.1% TFA, 등용매 15%B, 7분) 상에서 F-19 콜드 표준 (실시예 7)과의 공-주사에 의해 확인하였다.
실시예 42
(3S)-3-[5-(3-시아노-4-[18F]플루오로페닐)피리딘-3-일]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00430
[18F] 플루오라이드는 RDS111 사이클로트론에서 11MeV 양성자 빔을 사용한 98% 18O-풍부한 물 표적의 충격에 따른 18O (p,n) 18F 핵 반응에 의해 생성되었다. 수성 [18F]플루오라이드 용액을 소형 음이온 교환 셉-팍™ 플러스 QMA 카트리지 (워터스) (5 ml 0.5 M K2CO3 용액 및 10 mL 물로 사전컨디셔닝함)에 포획하였다. 방사능을 용액 혼합물 (100 μL 물 중 2.8 mg KHCO3 및 1.9 mL MeCN 중 10.4 mg K222)을 사용하여 QMA 카트리지로부터 5 mL 원뿔형 휘톤 바이알 내로 용리하였다. 용매를 질소 스트림 하에 110℃에서 증발시켰다. 공비 건조를 1.0 mL 부분의 아세토니트릴로 3회 반복하였다. 이어서, 건조 DMSO (300 μL) 중 4-[3-((R)-3-{1-[5-(4-클로로-3-시아노-페닐)-피리딘-3-일]-2-메톡시카르보닐-에틸카르보닐}-피페리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 부분입체이성질체 혼합물 (2.0 mg, 3.00 μmol)을 건조된 [18F]KHF2-K222에 첨가하였다. 밀봉된 바이알에서 10분 동안 160℃에서 가열한 후에, 용기를 냉각시키고, 0.5 M NaOH (100 μL)를 첨가하였다. 교반을 25℃에서 5분 동안 계속한 후에, 1 M HCl (200 μL)을 첨가하였다. 이어서, 재밀봉된 바이알을 70℃에서 5분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 4 mL 물로 희석하고, 반 정제용 HPLC (ACE 5μm C18 HL (10.0 x 250 mm), 구배 (20분): 20/80/0.1 - 30/70/0.1 아세토니트릴/물/트리플루오로 아세트산 (부피-대-부피-대-부피 비), 4 mL/분, (3S)-3-[5-(3-시아노-4-[18F]플루오로페닐)피리딘-3-일]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐) 아미노]프로판산의 체류 시간: 12.0-11.8분; (3R)-3-[5-(3-시아노-4-[18F]플루오로페닐)피리딘-3-일]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐) 아미노]프로판산의 체류 시간: 10.0-10.5분) 상에 제공하였다. 수집된 분획을 30 mL 물로 희석하고, 사전컨디셔닝된 셉-팍™ 라이트 C18 카트리지 (5 ml EtOH 및 10 mL로 사전컨디셔닝함) 상에 제공하였다. 카트리지를 5 mL 물로 세척하고, 이어서 활성을 0.7 mL EtOH로 용리하였다. 질소 스트림 하에 90℃에서 EtOH의 완전 증발 후에, 최종 추적자를 물 (200 μL)에 녹여 12 내지 111 MBq (3S)-3-[5-(3-시아노-4-[18F]플루오로페닐)피리딘-3-일]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐) 아미노]프로판산 (방사화학적 수율: 4.0±1.0% d.c.; 합성 시간: 125±19.8분)을 수득하였다. 방사화학적 순도는 >99%였다. 방사화학적 순도는 >99%였다. F-18 표지된 생성물을 분석용 HPLC (칼럼: ACE, C18 RP, 50 x 4.6 mm, 3 μ, 2 ml/분 (애질런트), 용매 A: H2O + 0.1% TFA, 용매 B: MeCN + 0.1% TFA, 등용매 15%B, 7분) 상에서 F-19 콜드 표준 (실시예 9)과의 공-주사에 의해 확인하였다.
실시예 43
(3S)-3-[5-(4-시아노-3-[18F]플루오로페닐)피리딘-3-일]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00431
[18F] 플루오라이드는 RDS111 사이클로트론에서 11MeV 양성자 빔을 사용한 98% 18O-풍부한 물 표적의 충격에 따른 18O (p,n) 18F 핵 반응에 의해 생성되었다. 수성 [18F]플루오라이드 용액을 소형 음이온 교환 셉-팍™ 플러스 QMA 카트리지 (워터스) (5 ml 0.5 M K2CO3 용액 및 10 mL 물로 사전컨디셔닝함)에 포획하였다. 방사능을 용액 혼합물 (100 μL 물 중 2.8 mg KHCO3 및 1.9 mL MeCN 중 10.4 mg K222)을 사용하여 QMA 카트리지로부터 5 mL 원뿔형 휘톤 바이알 내로 용리하였다. 용매를 질소 스트림 하에 110℃에서 증발시켰다. 공비 건조를 1.0 mL 부분의 아세토니트릴로 3회 반복하였다. 이어서, 건조 DMSO (300 μL) 중 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(4-클로로-3-시아노페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르보닐)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트의 부분입체이성질체 혼합물 (실시예 28, 1.0 mg, 1.87 μmol)을 건조된 [18F]KHF2-K222에 첨가하였다. 밀봉된 바이알에서 15분 동안 160℃에서 가열한 후에, 용기를 냉각시키고, 0.5 M NaOH (100 μL)를 첨가하였다. 교반을 10분 동안 25℃에서 계속한 후에, 1 M HCl (200 μL)을 첨가하였다. 이어서, 재밀봉된 바이알을 10분 동안 70℃에서 다시 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 4 mL 물로 희석하고, 반 정제용 HPLC (ACE 5μm C18 HL (10.0 x 250 mm), 구배 (20분): 20/80/0.1 - 30/70/0.1 아세토니트릴/물/트리플루오로 아세트산 (부피-대-부피-대-부피 비), 4 mL/분, (3S)-3-[5-(4-시아노-3-[18F]플루오로페닐)피리딘-3-일]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐) 아미노]프로판산의 체류 시간: 11.5-12.2분; (3R)-3-[5-(4-시아노-3-[18F]플루오로페닐)피리딘-3-일]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐) 아미노]프로판산의 체류 시간: 9.9-10.8분) 상에 제공하였다. 수집된 분획을 15 mL 물로 희석하고, 사전컨디셔닝된 셉-팍™ 라이트 C18 카트리지 (5 ml EtOH 및 10 mL로 사전컨디셔닝함) 상에 제공하였다. 카트리지를 5 mL 물로 세척하고, 이어서 활성을 1.0 mL EtOH로 용리하였다. 질소 스트림 하에 90℃에서 EtOH의 완전 증발 후에, 최종 추적자를 물 (100 μL)에 녹여 7 내지 38 MBq (3S)-3-[5-(4-시아노-3-[18F]플루오로페닐)피리딘-3-일]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐) 아미노]프로판산 (방사화학적 수율: 2.4±1.0% d.c.; 합성 시간: 111±10.6분)을 수득하였다. 방사화학적 순도는 >99%였다. F-18 표지된 생성물을 분석용 HPLC (칼럼: ACE, C18 RP, 50 x 4.6 mm, 3 μ, 2 ml/분 (애질런트), 용매 A: H2O + 0.1% TFA, 용매 B: MeCN + 0.1% TFA, 등용매 15%B, 7분) 상에서 F-19 콜드 표준 (실시예 10)과의 공-주사에 의해 확인하였다.
실시예 44
(3S)-3-(5-{[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00432
[18F] 플루오라이드는 RDS111 사이클로트론에서 11MeV 양성자 빔을 사용한 98% 18O-풍부한 물 표적의 충격에 따른 18O (p,n) 18F 핵 반응에 의해 생성되었다. 수성 [18F]플루오라이드 용액을 소형 음이온 교환 셉-팍™ 플러스 QMA 카트리지 (워터스) (5 ml 0.5 M K2CO3 용액 및 10 mL 물로 사전컨디셔닝함)에 포획하였다. 방사능을 용액 혼합물 (0.5 ml 물 중 2.28 mg Cs2CO3 및 1.5 mL MeCN 중 5.25 mg K222)을 사용하여 QMA 카트리지로부터 5 mL 원뿔형 휘톤 바이알 내로 용리하였다. 용매를 질소 스트림 하에 110℃에서 증발시켰다. 공비 건조를 1.0 mL 부분의 아세토니트릴로 3회 반복하였다. 이어서, 건조 MeCN (300 μL) 중 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르보닐} 피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 34, 2.0 mg, 2.25 μmol)를 건조된 [18F]CsF-K222에 첨가하였다. 밀봉된 바이알에서 15분 동안 100℃에서 가열한 후에, 용기를 냉각시키고, 1 M HCl (150 μL)을 첨가하였다. 이어서, 재밀봉된 바이알을 12분 동안 100℃에서 다시 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 4 mL 물로 희석하고, 반 정제용 HPLC (ACE 5μm C18 (10.0 x 250 mm), 28/72/0.1 - 아세토니트릴/물/트리플루오로 아세트산 (부피-대-부피-대-부피 비), 4 mL/분, (3S)-3-(5-{[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일] 피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산의 체류 시간: 17.8분) 상에 제공하였다. 수집된 분획을 15 mL 물로 희석하고, 사전컨디셔닝된 셉-팍™ 라이트 C18 카트리지 (5 ml EtOH 및 10 mL로 사전컨디셔닝함) 상에 제공하였다. 카트리지를 5 mL 물로 세척하고, 이어서 활성을 1.0 mL EtOH로 용리하였다. 질소 스트림 하에 90℃에서 EtOH의 완전 증발 후에, 최종 추적자를 물 (100 μL)에 녹여 44 MBq (3S)-3-(5-{[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일] 피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산 (방사화학적 수율: 5.0% d.c.; 합성 시간: 139분)을 수득하였다. 방사화학적 순도는 >99%였다. F-18 표지된 생성물을 분석용 HPLC (칼럼: ACE, C18 RP, 50 x 4.6 mm, 3 μ, 2 ml/분 (애질런트), 용매 A: H2O + 0.1% TFA, 용매 B: MeCN + 0.1% TFA, 등용매 20%B, 7분) 상에서 F-19 콜드 표준 (실시예 15)과의 공-주사에 의해 확인하였다.
실시예 45
(3S)-3-(5-{[3-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00433
[18F] 플루오라이드는 RDS111 사이클로트론에서 11MeV 양성자 빔을 사용한 98% 18O-풍부한 물 표적의 충격에 따른 18O (p,n) 18F 핵 반응에 의해 생성되었다. 수성 [18F]플루오라이드 용액을 소형 음이온 교환 셉-팍™ 플러스 QMA 카트리지 (워터스) (5 ml 0.5 M K2CO3 용액 및 10 mL 물로 사전컨디셔닝함)에 포획하였다. 방사능을 용액 혼합물 (500 μL 물 중 2.28 mg Cs2CO3 및 1.5 mL MeCN 중 5.25 mg K222)을 사용하여 QMA 카트리지로부터 5 mL 원뿔형 휘톤 바이알 내로 용리하였다. 용매를 질소 스트림 하에 110℃에서 증발시켰다. 공비 건조를 1.0 mL 부분의 아세토니트릴로 3회 반복하였다. 이어서, 건조 MeCN (300 μL) 중 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{[3-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르보닐} 피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 35, 2.0 mg, 2.25 μmol)를 건조된 [18F]CsF-K222에 첨가하였다. 밀봉된 바이알에서 15분 동안 100℃에서 가열한 후에, 용기를 냉각시키고, 1 M HCl (150 μL)을 첨가하였다. 이어서, 재밀봉된 바이알을 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 4 mL 물로 희석하고, 반 정제용 HPLC (ACE 5μm C18 HL (10.0 x 250 mm), 31/69/0.1 - 아세토니트릴/물/트리플루오로 아세트산 (부피-대-부피-대-부피 비), 4 mL/분, (3S)-3-(5-{[3-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일] 피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산의 체류 시간: 14.9분) 상에 제공하였다. 수집된 분획을 15 mL 물로 희석하고, 사전컨디셔닝된 셉-팍™ 라이트 C18 카트리지 (5 ml EtOH 및 10 mL로 사전컨디셔닝함) 상에 제공하였다. 카트리지를 5 mL 물로 세척하고, 이어서 활성을 0.5 mL EtOH로 용리하였다. 질소 스트림 하에 90℃에서 EtOH의 완전 증발 후에, 최종 추적자를 물 (100 μL)에 녹여 63 MBq (3S)-3-(5-{[3-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일] 피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산 (방사화학적 수율: 5.0% d.c.; 합성 시간: 115분)을 수득하였다. 방사화학적 순도는 >99%였다. F-18 표지된 생성물을 분석용 HPLC (칼럼: ACE, C18 RP, 50 x 4.6 mm, 3 μ, 2 ml/분 (애질런트), 용매 A: H2O + 0.1% TFA, 용매 B: MeCN + 0.1% TFA, 등용매 23%B, 7분) 상에서 F-19 콜드 표준 (실시예 16)과의 공-주사에 의해 확인하였다.
실시예 46
(3S)-3-(5-{2-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00434
[18F] 플루오라이드는 RDS111 사이클로트론에서 11MeV 양성자 빔을 사용한 98% 18O-풍부한 물 표적의 충격에 따른 18O (p,n) 18F 핵 반응에 의해 생성되었다. 수성 [18F]플루오라이드 용액을 소형 음이온 교환 셉-팍™ 플러스 QMA 카트리지 (워터스) (5 ml 0.5 M K2CO3 용액 및 10 mL 물로 사전컨디셔닝함)에 포획하였다. 방사능을 용액 혼합물 (0.5 ml 물 중 1.0 mg K2CO3 및 1.5 ml MeCN 중 5.27 mg K222)을 사용하여 QMA 카트리지로부터 5 mL 원뿔형 휘톤 바이알 내로 용리하였다. 용매를 질소 스트림 하에 110℃에서 증발시켰다. 공비 건조를 1.0 mL 부분의 아세토니트릴로 3회 반복하였다. 이어서, 건조 MeCN (300 μL) 중 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{2-[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르보닐}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 36, 3.0 mg, 3.37 μmol)를 건조된 [18F]KF-K222에 첨가하였다. 밀봉된 바이알에서 15분 동안 100℃에서 가열한 후에, 용기를 냉각시키고, 1 M HCl (150 μL)을 첨가하였다. 이어서, 재밀봉된 바이알을 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 4 mL 물로 희석하고, 반 정제용 HPLC (페노메넥스 시너지 히드로(Phenomenex Synergi Hydro)-RP 4μm (250 x 10 mm), 18/82/0.1 - 아세토니트릴/물/트리플루오로 아세트산 (부피-대-부피-대-부피 비), 4 mL/분, (3S)-3-(5-{2-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산의 체류 시간: 17.8분) 상에 제공하였다. 수집된 분획을 15 mL 물로 희석하고, 사전컨디셔닝된 셉-팍™ 라이트 C18 카트리지 (5 ml EtOH 및 10 mL로 사전컨디셔닝함) 상에 제공하였다. 카트리지를 5 mL 물로 세척하고, 이어서 활성을 1.0 mL EtOH로 용리하였다. 질소 스트림 하에 90℃에서 EtOH의 완전 증발 후에, 최종 추적자를 물 (100 μL)에 녹이고, 멸균 여과하여 52 MBq (3S)-3-(5-{2-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산 (방사화학적 수율: 5.5% d.c.; 합성 시간: 145분)을 수득하였다. 방사화학적 순도는 >99%였다. F-18 표지된 생성물을 분석용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 시너지 히드로, C18 RP, 50 x 4.6 mm, 4 μ, 2 ml/분 (애질런트), 용매 A: H2O + 0.1% TFA, 용매 B: MeCN + 0.1% TFA, 등용매 18%B, 7분) 상에서 F-19 콜드 표준과의 공-주사에 의해 확인하였다.
실시예 47
(3S)-3-(5-{2-[3-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00435
[18F] 플루오라이드는 RDS111 사이클로트론에서 11MeV 양성자 빔을 사용한 98% 18O-풍부한 물 표적의 충격에 따른 18O (p,n) 18F 핵 반응에 의해 생성되었다. 수성 [18F]플루오라이드 용액을 소형 음이온 교환 셉-팍™ 플러스 QMA 카트리지 (워터스) (5 ml 0.5 M K2CO3 용액 및 10 mL 물로 사전컨디셔닝함)에 포획하였다. 방사능을 용액 혼합물 (0.5 ml 물 중 2.28 mg Cs2CO3 및 1.5 mL MeCN 중 5.27 mg K222)을 사용하여 QMA 카트리지로부터 5 mL 원뿔형 휘톤 바이알 내로 용리하였다. 용매를 질소 스트림 하에 110℃에서 증발시켰다. 공비 건조를 1.0 mL 부분의 아세토니트릴로 3회 반복하였다. 이어서, 건조 MeCN (200 μL) 중 tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{2-[3-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르보닐} 피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 37, 2.5 mg, 2.81 μmol)를 건조된 [18F]CsF-K222에 첨가하였다. 밀봉된 바이알에서 10분 동안 100℃에서 가열한 후에, 용기를 냉각시키고, 1 M HCl (150 μL)을 첨가하였다. 이어서, 재밀봉된 바이알을 8분 동안 100℃에서 다시 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 4 mL 물로 희석하고, 반 정제용 HPLC (ACE 5μm C18 HL (10.0 x 250 mm), 25/75/0.1 - 아세토니트릴/물/트리플루오로 아세트산 (부피-대-부피-대-부피 비), 4 mL/분, (3S)-3-(5-{2-[3-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산의 체류 시간: 13.2분) 상에 제공하였다. 수집된 분획을 15 mL 물로 희석하고, 사전컨디셔닝된 셉-팍™ 라이트 C18 카트리지 (5 ml EtOH 및 10 mL로 사전컨디셔닝함) 상에 제공하였다. 카트리지를 5 mL 물로 세척하고, 이어서 활성을 1.0 mL EtOH로 용리하였다. 질소 스트림 하에 90℃에서 EtOH의 완전 증발 후에, 최종 추적자를 물 (200 μL)에 녹여 290 MBq (3S)-3-(5-{2-[3-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산 (방사화학적 수율:19.1% d.c.; 합성 시간: 88분)을 수득하였다. 방사화학적 순도는 >99%였다. F-18 표지된 생성물을 분석용 HPLC (칼럼: ACE, C18 RP, 50 x 4.6 mm, 3 μ, 2 ml/분 (애질런트), 용매 A: H2O + 0.1% TFA, 용매 B: MeCN + 0.1% TFA, 구배: 5%B → 50% B, 7분) 상에서 F-19 콜드 표준 (실시예 19)과의 공-주사에 의해 확인하였다.
실시예 48
(3S)-3-(3-{2-[2-(2-[18F]플루오로에톡시)에톡시]에톡시}페닐)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
Figure pct00436
[18F] 플루오라이드는 RDS111 사이클로트론에서 11MeV 양성자 빔을 사용한 98% 18O-풍부한 물 표적의 충격에 따른 18O (p,n) 18F 핵 반응에 의해 생성되었다. 수성 [18F]플루오라이드 용액을 소형 음이온 교환 셉-팍™ 플러스 QMA 카트리지 (워터스) (5 ml 0.5 M K2CO3 용액 및 10 mL 물로 사전컨디셔닝함)에 포획하였다. 방사능을 용액 혼합물 (0.5 ml 물 중 1.0 mg K2CO3 및 1.5 ml MeCN 중 5.27 mg K222)을 사용하여 QMA 카트리지로부터 5 mL 원뿔형 휘톤 바이알 내로 용리하였다. 용매를 질소 스트림 하에 110℃에서 증발시켰다. 공비 건조를 1.0 mL 부분의 아세토니트릴로 3회 반복하였다. 이어서, 건조 MeCN (500 μL) 중 트리(에틸렌 글리콜) 디-p-톨루엔술포네이트 (10 mg, 21.81 μmol)를 건조된 [18F]KF-K222에 첨가하였다. 밀봉된 바이알에서 10분 동안 100℃에서 가열한 후에, 용기를 냉각시키고, 4 mL 물로 희석하고, 반 정제용 HPLC ACE 5μm C18 HL (10.0 x 250 mm), 50/50/0.1 - 아세토니트릴/물/트리플루오로 아세트산 (부피-대-부피-대-부피 비), 4 mL/분, 톨루엔-4-술폰산 2-[2-(2-[18F]-플루오로에톡시)에톡시]에틸 에스테르의 체류 시간: 12.5분) 상에 제공하였다. 수집된 분획을 20 mL 물로 희석하고, 사전컨디셔닝된 셉-팍™ 라이트 C18 카트리지 (5 ml EtOH 및 10 mL로 사전컨디셔닝함) 상에 제공하였다. 카트리지를 5 mL 물로 세척하고, 이어서 활성을 1.0 mL MeCN으로 용리하였다. 그 후에, MeCN을 90℃에서 느린 질소 스트림 하에 완전 증발시켜 순수한 보결분자단 톨루엔-4-술폰산 2-[2-(2-[18F]플루오로에톡시)에톡시]에틸 에스테르 (570 MBq)를 수득하였다.
개별 바이알에서, tert-부틸-4-{3-[(3R)-3-{[1-(5-히드록시피리딘-3-일)-3-메톡시-3-옥소프로필] 카르보닐}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 4e, 2.50 mg, 4.58 μmol)를 300 μL DMF 중에 용해시켰다. 이어서, 2 M NaOH 용액 (20 μL, 40.0 μmol)을 첨가하고, 25℃에서 1분 동안 방치한 후에 이 혼합물을 건조된 톨루엔-4-술폰산 2-[2-(2-[18F]플루오로에톡시)에톡시]에틸 에스테르를 함유한 바이알 1에 첨가하였다. 밀봉된 바이알 2를 20분 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 추가 100 μL 1 M NaOH를 반응 혼합물에 첨가하고, 교반을 10분 동안 25℃에서 계속하였다. 용액을 200 μL 2 M HCl로 산성화시키고, 밀봉된 바이알에서 10분 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물/MeCN의 4 mL 혼합물 (1:1)로 희석하고, 반 정제용 HPLC ACE 5μm C18 HL (10.0 x 250 mm), 구배 (20분): 15/85/0.1 - 50/50/0.1 아세토니트릴/물/트리플루오로 아세트산 (부피-대-부피-대-부피 비), 4 mL/분, (3S)-3-(3-{2-[2-(2-[18F]플루오로에톡시)에톡시]에톡시}페닐)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산 체류 시간: 28.3분; (3R)-3-(3-{2-[2-(2-[18F]플루오로에톡시)에톡시]에톡시}페닐)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산 체류 시간: 29.0분) 상에 제공하였다. 수집된 분획을 20 mL 물로 희석하고, 사전컨디셔닝된 셉-팍™ 플러스 C18 카트리지 (5 ml EtOH 및 10 mL로 사전컨디셔닝함) 상에 제공하였다. 카트리지를 5 mL 물로 세척하고, 이어서 활성을 2.0 mL EtOH로 용리하였다. 질소 스트림 하에 90℃에서 EtOH의 완전 증발 후에, 최종 추적자를 물 (100 μL)에 녹여 34 MBq (3S)-3-(3-{2-[2-(2-[18F]플루오로에톡시)에톡시]에톡시}페닐)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산 (방사화학적 수율: 4.5% d.c.; 합성 시간: 172분)을 수득하였다. 방사화학적 순도는 >99%였다. F-18 표지된 생성물을 분석용 HPLC (칼럼: ACE, C18 RP, 50 x 4.6 mm, 3 μ, 2 ml/분 (애질런트), 용매 A: H2O + 0.1% TFA, 용매 B: MeCN + 0.1% TFA, 등용매 20%B, 7분) 상에서 F-19 콜드 표준 (실시예 4)과의 공-주사에 의해 확인하였다.
참조 화합물
(3S)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3-{6-[3H]피리딘-3-일}프로판산
Figure pct00437
(3S)-3-(6-브로모피리딘-3-일)-3-{[(3R)-1-(3-피페리딘-4-일-프로파노일)피페리딘-3-카르보닐] 아미노}프로판산 (1.85 mg, 3.73 μmol)을 DMF (500 μL) 및 Et3N (25 μL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 이 용액에 목탄상 팔라듐 (20%) (6.45 mg)을 첨가하고, 혼합물을 삼중수소 매니폴드에 연결하여 삼중수소 기체로 밤새 삼중수소화하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 매니폴드 내에서 3회 저온유지 증발시켰다. 수득된 조 생성물을 반 정제용 HPLC (크로마실(Kromasil) 100 C8 5 μm (250x 4.6 mm), 용리액: 35 mM 암모니아/메탄올, 유량: 1 mL/분) 상에서 정제하였다. 수집된 분획은 2061 MBq (S)-3-{5-3H-피리딘-3-일}-3-{[(R)-1-(3-피페리딘-4-일-프로파노일)-피페리딘-3-카르보닐]-아미노}-프로판산 (방사화학적 수율: 12.6%; 방사화학적 순도: 98%; 비활성: 7.81 Ci/mmol)을 함유하였다.
실시예 49
인간 GPIIb/IIIa 수용체에 대한 GPIIb/IIIa 길항제의 친화도
이용된 GPIIb/IIIa 검정의 전체 절차는 도 1에 도식으로 보여준다.
정제된 인간 당단백질 IIb/IIIa (20 mM 트리스(Tris)-HCl, 0.1 M NaCl, 0.1% 트리톤(Triton) X-100, 1 mM CaCl2, 0.05% NaN3, 50% 글리세롤, pH 7.4)는 엔자임 리서치 래보러토리즈 인크.(Enzyme Research Laboratories Inc.) (인디애나주 사우스 벤드)로부터 구입하였다. GPIIb/IIIa 수용체는 0.01% 소 혈청 알부민 (소 혈청으로부터의 알부민 - 동결건조 분말, ≥96%, 시그마(Sigma))을 함유한 포스페이트-완충 염수 (칼슘 및 마그네슘을 함유한 둘베코 포스페이트 완충 염수 (D-PBS (+)), 깁코(GIBCO)®, 인비트로젠(Invitrogen)) 중에 희석하였다.
GPIIb/IIIa 수용체를 277 K 내지 280 K에서 및 0.1 μg/웰 내지 1 μg/웰의 농도로 96-웰 고체 플레이트 (이뮤노 플레이트 맥시소르프(Immuno Plate MaxiSorp)™, 눈크(Nunc), 덴마크 로스킬데) 상에 적어도 48시간 (100 μL/웰, 48 내지 최대 96시간) 고정시켰다. 음성 대조군으로서 플레이트의 한 열 (n=8)을 단지 2% 소 혈청 알부민 (200 μL/웰, 소 혈청으로부터의 알부민 - 동결건조 분말, ≥96%, 시그마, D-PBS (+) 중에 희석됨)와 함께 인큐베이션하였다.
세척 완충제 (230 μL/웰, 둘베코 포스페이트 완충 염수 (D-PBS (-))는 칼슘 또는 마그네슘을 전혀 함유하지 않음, 깁코®, 인비트로젠)로 3회 세척한 후에, 플레이트를 2% 소 혈청 알부민 (소 혈청으로부터의 알부민 - 동결건조 분말, ≥96%, 시그마)을 함유한 특수 차단 용액 (200 μL/웰, 로티®-블록, 칼 로트 게엠바하 코 카케(Carl Roth GmbH Co KG), 카를스루에)과 함께 1시간 동안 실온에서 인큐베이션함으로써 남아있는 노출된 플라스틱 및 비특이적 결합 부위를 차단하였다.
세척 완충액으로 3회 세척한 후에, 50 μL 삼중수소화된 참조 화합물 (60 nM, 3H-표지된 화합물) 및 50 μL 신규 화합물 (억제제, 19F)을 각 웰에 동시에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 각 신규 억제제의 여러 농도 (0.1, 1, 2, 5, 10, 20 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 10000 및 20000 nM)를 조사하였다. 억제제의 각 농도에서 4중 결정을 수행하였다. 검사된 억제제에 대한 결과를 표 1에 요약하였다.
삼중수소화된 참조 화합물의 최대 값은 억제제의 첨가 없이 결정하였다 (n=8). 3H- 참조 화합물의 비특이적 결합을 제외하기 위해, 당단백질 수용체가 없는 웰을 음성 대조군으로서 사용하였다 (n=12, 단지 GPIIb/IIIa 수용체만 없이 동일하게 처리됨).
1시간 후에, 플레이트를 포스페이트-완충 염수 (200 μL/웰, 둘베코 포스페이트 완충 염수 (D-PBS (+)),깁코®, 인비트로젠)로 3회 세척하였다. 그 후에, 140 μL 액체 섬광 칵테일 (마이크로신트(MicroScint)™ 40 수성, 퍼킨 엘머)을 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 15분 후에, 플레이트를 마이크로플레이트 섬광 계수기 (탑카운트(TopCount) NXT v2.13, 퍼킨 엘머, 팩커드 인스트루먼트 캄파니(Packard Instrument Company))에서 측정하였다.
도 1은 GPIIb/IIIa 검정의 개략적 다이어그램을 나타낸다. 제1 단계에서, 인간 혈소판으로부터 정제된 인간 당단백질 IIb/IIIa를 96-웰 고체 플레이트 상에 고정시켰다. 적어도 48시간 후에 플레이트를 세척하고, 비특이적 결합 부위를 로티®-블록으로 차단하였다. 다음 단계에서, 플레이트를 삼중수소 표지된 참조 화합물 및 신규 소분자 화합물 (억제제)과 동시에 인큐베이션하였다. 억제제의 친화도가 더 높을수록, 참조 화합물의 결합 분획이 더 작아진다. 억제제에 의해 대체되지 않은 삼중수소화된 참조 화합물의 분획을 마이크로플레이트 섬광 계수기에서 측정하였다.
결과를 표 1에 요약하였다.
표 1: 인간 GPIIb/IIIa 수용체에 대한 화합물의 결합 친화도.
Figure pct00438
억제제의 친화도가 더 높을수록, 삼중수소-표지된 참조 화합물의 결합 분획이 더 작아진다. 본 검정에 의해, 활성 부분입체이성질체를 확인하였고, 친화도 (IC50 값)를 결정할 수 있었다. 상기 기재된 연구는 화학식 I의 화합물이 혈전의 영상화를 위한 조영제로서 유용하다는 것을 나타내었다. IC50-값 및 실제 혈전 축적 사이의 우수한 상관관계는 실시예 50에 기재되어 있다.
실시예 50
생체외 특성화
인간 혈전에의 결합:
혈전에의 화합물의 결합은 문헌 ["Wakhloo, A. K. et al. Thrombus and stroke 2008, in vitro models 57-66"]에 기재된 바와 유사하지만 혈전 발생과 관련하여 변형된 생체외 혈류 모델에서 추가로 조사하였다. 간단하게, 타이곤-튜브 (타이곤(Tygon) R-1000, 부품 번호 AAU00007: I.D. 3.2 mm, O.D. 6.4 mm, 생 고뱅 퍼포먼스 플라스틱스 노스 아메리카(Saint Gobain Performance Plastics North America)), 중간 튜브 (인프라픽스(Intrafix)® 주입 세트, 비.브라운(B.Braun), 독일 멜중겐), 개방 저장소 (10 mL 콤비팁(Combitip), 에펜도르프(Eppendorf)) 및 폴리에틸렌-튜브 조각으로 제조된 챔버 (인트라메딕 폴리에틸렌 튜빙(INTRAMEDIC Polyethylene Tubing), 클레이 아담스(Clay Adams), PE160, 길이: 6.5 cm)로 이루어지고, 조면화된 스레드의 루프 (낚시줄: 오쿠마 울트라맥스 화이트피시(Okuma UltraMax whitefish), 직경: 0.14 mm, 길이: 5 cm; 연마지: CAMI 그릿(Grit) 명칭: 600, CP918a, VSM)를 함유하는 개방 수제-튜브 세트를 혈전 형성에 사용하였다. 중간 튜브 및 혈전 챔버 사이의 연결은 트리밍된 팁 (epTIPS, 200 μL, 에펜도르프, 독일/함부르크)으로 제조하였다. 저장소 및 혈전 챔버를 클램프 및 스탠드로 고정시켰다. 연동-펌프 (미니풀스(Minipuls) 3, 길슨(Gilson), 미국/미들톤)를 이용하여 주변 혈액을 펌핑하여, 이에 의해 혈전 챔버 중간에서의 유량을 70-90 cm/초로 조정하였으며, 이를 초음파 도플러(Doppler) 측정 (베보(Vevo) 770 고-해상도 생체내 마이크로-영상화 시스템, 비주얼소닉스(VisualSonics), 캐나다 토론토/온타리오; 스캔헤드: RMV 704, 40 MHz)에 의해 모니터링하였다. 전체 튜브-세트의 부피는 7.5 또는 15 mL였다.
각 실험을 위해, 신선한 혈액을 지원자로부터 10 mL 시트레이트-튜브 (사르스테트(Sarstedt) S-모노벳(Monovette) 02.1067.001, 10 mL, 시트레이트 3.13%)를 이용하여 채혈하고, 37℃의 온도에서 인큐베이터의 터닝-장치 (통합된 회전- 및 터닝 장치를 갖는 헤라우스 미니테름(Heraeus miniTherm) CTT, 터닝 속도: 분당 19 회전, 헤라우스 인스트루먼츠 게엠바하(Heraeus Instruments GmbH), 독일/하나우)에 즉시 넣었다. 필요에 따라, 2개의 튜브를 터닝-장치로부터 꺼내고, 15 mL를 20 mL 시린지 (옴니픽스(Omnifix)®, 비. 브라운, 독일/멜중겐)에 옮기고, 0.75 mL CaCl2-용액과 부드럽게 혼합한 후에, 연동 펌프를 시작하고, 시린지의 전체 내용물을 세포 스트레이너 (BD 팔콘(Falcon)™ 세포 스트레이너, 40 μm, BD, 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스)를 통해 튜브-세트의 저장소에 옮겼다. 7분 후에, 1 MBq 또는 0.5 MBq (15 mL 또는 7.5 mL)의 화합물을 피펫에 의해 저장소에 첨가하고, 이에 따라 내용물을 피펫의 팁으로 부드럽게 혼합하였다. 혈액을 추가 3분 동안 순환하도록 두었다. 이어서, 펌프를 중지시키고, 분취액을 혈액으로부터 채취하고, 조면화된 스레드와 함께 있는 혈전을 혈전-챔버로부터 수거한 후에, 둘 다를 칭량하고, 감마 계수기 (자동 감마 계수기 위저드2 3, 퍼킨 엘머)에서 측정하였다. 이어서, 스레드와 함께 있는 혈전을 플라스민-용액 (인간 혈장으로부터의 플라스민, 시그마 알드리치(Sigma Aldrich), 원액: 500μL 150μM 트리스-완충액 (pH 7.8) 중 500μg, 230μL 염수 용액 0.9%에 대해 20μL 원액) 중에 48시간 동안 인큐베이션하여 혈소판을 스레드로부터 분리하고, 혈전의 순 질량을 결정하였다. 최종적으로, 혈액 및 혈전 중 화합물의 활성 뿐만 아니라 이 둘 사이의 비를 결정하였다 (cpm/중량 [mg]). 조사된 화합물에 대한 결과를 표 2에 요약하였다.
표 2: 시험관내 혈병-대-혈액 비 및 상응하는 IC50-값
Figure pct00439
* 기재된 시험관내 혈전 모델에서 18F-표지된 화합물의 주사 후 3분 경과시 시험관내 혈병-대-혈액의 비 ± 평균의 표준 오차 (SEM).
화합물의 특이성을 검증하기 위해 경쟁 실험을 수행하였으며, 여기서 콜드 화합물을 핫(hot) 화합물과 함께 저장소에 첨가하였다. 콜드 화합물의 최종 혈장 농도는 2.8 μM였다. 결과를 표 3에 요약하였다.
표 3: 경쟁 실험
Figure pct00440
* 기재된 시험관내 혈전 모델에서 18F-표지된 화합물의 주사 후 3분 경과시 값 ± 평균의 표준 오차 (SEM).
경쟁 실험은 추적자의 축적이 콜드 화합물의 첨가에 의해 대체될 수 있다는 것을 나타내고, 결합이 특이적임을 입증하였다.
표 2 및 3에 나타낸, 혈전에의 화합물의 강한 특이적 결합 (시험관내 혈병-대-혈액 비)은 이전에 결정된 IC50-값과 양호한 상관관계가 있다 (도 2 및 실시예 49). 혈전 내 화합물의 축적 및 혈병-대-혈액 비는 친화도가 증가할수록 성장한다.
실시예 51
혈장 단백질 결합
화합물의 혈장 단백질 결합의 결정은 96-웰 HT 플레이트에서 평형 투석에 의해 수행하였다. 시험 화합물의 용액 (0.3 μM 및 3 μM)은 완충제 (50 mM 포스페이트 완충제) 및 10% 혈장 중에 제조하였다. 96 웰 HT 투석 플레이트 (테플론)를 조립하여 각 웰이 반-투과성 셀룰로스 막 (재생된 셀룰로스, MWCO 12-14K)에 의해 2개의 구획으로 분리되도록 하였다. 포스페이트 완충제 용액 (150 μL)을 막의 한 측면에 첨가하고, 다른 측면에 혈장 용액 (150 μL)을 첨가하였다. 화합물을 혈장 용액 측면에 첨가하고, 37℃에서 인큐베이션하였다. 화합물의 미결합 분획은 막을 통해 통과할 수 있고, 2개 측면 사이의 평형이 도달될 수 있었다 (6-8시간, 37℃). 양쪽 용액을 LC-MS에 의해 각 화합물에 대해 분석하였다 (혈장-무함유 및 혈장-함유). 각 화합물에 대한 양쪽 용액을 완충제 또는 혈장으로 희석하여, 분석을 위해 동일한 매트릭스 (10% 혈장)에 도달하도록 하였고, 메탄올의 첨가에 의해 침전시켰다. 미결합 분획 (Fu)을 혈장-무함유 및 혈장-함유 용액에서의 화합물의 평형 농도의 지수로 계산하였다.
결과를 표 4에 요약하였다. 혈장 단백질 결합의 정도는 인간 및 원숭이에서 조사하였다. 실시예는 혈장 단백질에 대한 어떠한 유의한 결합도 나타내지 않았으며, 미결합 분획 (Fu)은 모든 조사 종에서 10% 초과였다.
표 4: 0.3 μM 및 3 μM 농도에서 인간 및 원숭이 혈장에서의 혈장 단백질 결합
Figure pct00441
실시예 52
간 마이크로솜에서의 시험관내 대사 안정성
현탁액 중 인간 간 마이크로솜 (단백질 함량 0.5 mg/mL)을 대사 안정성 연구에 사용하였다. 인큐베이션 농도는 0.3 μM이었다. 전체 인큐베이션 부피는 3.03 mL였고, 여기서 포스페이트 완충제 (7.4 pH) 중 마이크로솜 현탁액 중 2.4 mL를 0.6 mL NADPH 재생 시스템 (보조인자 혼합물: 포스페이트 완충제 (pH 7.4) 중 1.2 mg NADP, 3 IU 글루코스-6-포스페이트 데히드로게나제, 14.6 mg 글루코스-6-포스페이트 및 4.9 mg MgCl2)의 첨가에 의해 활성화시켰다. 30 μL 시험 화합물의 첨가 후에, 검정을 시작하였다. 화합물을 유기 용매 중에 용해시키고, 동일한 간 마이크로솜 배지로 희석하여 권장 농도 미만의 유기 함량을 유지하였다 (디메틸술폭시드 DMSO < 0.2% 및 메탄올 < 1%). 현탁액을 37℃에서 60분 동안 계속적인 교반 (텍 컨트롤 셰이커(Tec Control Shaker) RS 485, 300UpM) 하에 인큐베이션하였다. 다양한 시점 (2, 8, 16, 30, 45 및 60분)에 250 μL 분취액을 취하고, 차가운 메탄올과 혼합하였다. 샘플을 -20℃에서 밤새 동결시켰다. 용액을 15분 동안 3000 g에서 원심분리하였다. 투명한 상청액 (100 μL)을 사용하여 농도를 결정하였다. 분석을 LCMS/MS 검출기를 갖는 애질런트 1200 HPLC 시스템으로 수행하였다.
상-I 산화적 대사에 의한 분해에 대한 조사 화합물의 감수성은 다양한 종으로부터의 간 마이크로솜을 사용하여 조사하였다. 화합물 1 및 3은 인간, 원숭이 및 래트에서 매우 높은 대사 안정성을 나타내었다 (계산된 CL혈액=0.0001 L/h/kg). 모든 조사 종에 대해 회수율은 거의 100%였다. 시험관내 대 시험관내 클리어런스 (Clint)의 외삽은 인간, 마우스, 래트 및 원숭이에서의 매우 낮은 대사 클리어런스를 시사한다.
표 5: 인간, 원숭이, 래트 및 마우스 마이크로솜에서의 시험관내 대사 안정성
Figure pct00442
실시예 53
마우스에서의 약동학
실시예 41에 기재되어 있는 화합물의 생체분포는 누드 마우스에서 결정하였다.
간단하게, 마우스는 185 KBq의 각 화합물을 제공받았다. 다양한 시점 (p.i. 1, 3, 10, 30, 120분, 군당 3마리 마우스)에 동물들을 희생시켰고, 관심 기관 및 그의 분취물을 수거하고, 칭량하고, 최종적으로 감마 계수기 (자동 감마 계수기 위저드2 3, 퍼킨 엘머)에서 측정하였다.
화합물은 혈액으로부터 빠르게 제거되었고, 혈관-벽에서의 어떠한 증강도 존재하지 않았다. 화합물은 신장 및 간을 통해 신속하게 배출되었고, p.i. 15분 후에 신체의 전체 나머지에서는 어떠한 백그라운드도 거의 존재하지 않았다 (도 3).
실시예 54
시노몰구스 원숭이에서의 혈액 클리어런스
실시예 40에 기재된 화합물의 혈액 클리어런스는 시노몰구스 원숭이에서 결정하였다. 암컷 시노몰구스 원숭이를 크실라진(Xylazin) (롬푼(Rompun)®, 바이엘 헬스케어(Bayer HealthCare), 독일 레버쿠젠), 0.12 mL/kg 체중 및 케타민(Ketamine) (케타베트(Ketavet)®, 화이자(Pfizer)) 0.12 mL/kg 체중의 혼합물로 i.m. 마취시켰다. 원숭이를 PET-스캐너 (인베온(Inveon) PET/CT, 지멘스 메디칼(Siemens Medical), 에르랑겐) 내에 넣고, 25 MBq의 화합물을 i.v. 주사하면서, 주사 직전부터 주사 후 60분까지 PET-영상화를 계속 수행하였다. 정맥 혈액 샘플을 p.i. 3, 10, 30 및 60분에 채혈하고, 감마-계수기 (자동 감마 계수기 위저드2 3, 퍼킨 엘머)에서 측정하였다. 추가로, 화합물의 혈액-농도는 전체 영상화 기간에 걸쳐 PET-영상으로부터 측정하였다 (도 4).
실시예 40에 기재된 화합물은 혈액으로부터 빠르게 제거되는 것으로 밝혀졌다. 임의의 다른 조직에서는 단지 미미한 가시적 신호만이 존재하였다. 뇌는 콘트라스트가 전혀 없었다.
이 결과는 마우스에서 약동학적 연구로부터의 결과와 상당히 상관관계가 있고, 화합물의 유리한 약동학적 프로파일을 다시 강조한다. 더욱이, 건강한 내피에서 임의의 다른 구조 (예를 들어, 인테그린)에 대한 어떠한 교차 반응도 존재하지 않는 것으로 나타났다.
실시예 55
시노몰구스 원숭이에서의 혈전-영상화
혈전의 영상화를 위한 실시예 40에 기재된 화합물의 능력은 시노몰구스 원숭이 (암컷, 2.8 - 3.2 kg)을 이용하여 PET-연구에서 조사하였다.
원숭이 1:
첫번째 원숭이를 크실라진 (롬푼®, 바이엘 헬스케어, 독일 레버쿠젠), 0.12 ml/kg 및 케타민 (케타베트®, 화이자) 0.12 ml/kg의 혼합물로 b.w. i.m. 마취시키고, kg당 6 μg 부프레노르핀의 i.m. 주사에 의해 추가로 마취시켰다. 조사 동안, 필요한 경우에 소량의 케타민을 i.m. 주사하였다. 좌측 총경 동맥을 외과적으로 노출시키고, 연마지 (600 - CAMI 그릿 명칭)에 의해 미리 조면화된 폴리에틸렌-튜브 (인트라메틱 폴리에틸렌 튜빙, 클레이 아담스, PE50)를 혈관 내에 삽입하고, 하행 대동맥 내로 진행시키고, 30분 동안 그곳에 두어 튜브의 조면 표면 상에 혈전의 발생을 허용하였다. 한편, 원숭이를 PET-스캐너 (인베온 PET/CT, 지멘스 메디컬, 에르랑겐) 내에 넣었다. 이어서, 원숭이는 25 MBq의 화합물을 i.v. 제공받았고, 주사 직전부터 주사 후 60분까지 PET-스캔을 취하였다.
영상은 튜브의 조면화된 부분을 따라 하행 대동맥 내에서 밝은 신호를 나타냈지만 (도 5), 튜브 주변의 임의의 조직에서는 단지 희박한 신호만이 존재하였다. 놀랍게도, 동물로부터 조면화된 튜브의 제거 후에 가시적인 튜브 조면 부분을 덮고 있는 단지 매우 얇은 혈전만이 존재하였다. 이 층의 두께는 1 mm 훨씬 미만이었고 (또한 원숭이 2의 수거된 혈전 참조, 도 7), 이와 함께 또한 영상 해상도 (대략 1 mm임) 훨씬 미만이었다. 이는 또한, 심지어 가장 경미한 혈전이, 그의 크기가 영상화-장치의 해상도 훨씬 미만인 경우라도, 혈전의 혈소판 상에서의 화합물의 대량 축적으로 인해 가시화될 수 있다는 것을 의미한다.
실험 종료시, 튜브를 혈관으로부터 조심스럽게 수거한 후에, 이를 칭량하고 감마 계수기 (자동 감마 계수기 위저드2 3, 퍼킨 엘머)에서 측정하였다. 이어서, 튜브와 함께 있는 혈전을 플라스민-용액 (인간 혈장으로부터의 플라스민, 시그마 알드리치, 플라스민-원액: 500 μL 트리스-완충액 (150 μM, pH 7.8) 중 500 μg 플라스민), 230 μL 염수 용액 0.9%에 대해 20 μL 플라스민-원액) 중에 48시간 동안 인큐베이션하여 튜브로부터 혈소판을 분리하고, 혈전의 순 중량을 결정하였다. 최종적으로, 혈액 및 혈전 중 화합물의 활성 뿐만 아니라 이 둘 사이의 비를 결정하였다 (cpm/중량 [mg]).
원숭이 2:
상기 실험을 약간 상이한 혈전형성 튜브의 제작과 함께 또 다른 원숭이에서 동일한 화합물을 사용하여 반복하였다: 이 튜브는 사이에 갭을 갖는 단지 2개의 짧은 섹션에서만 조면화하였다. 이것 외에, 생체내 혈병-대-혈액 비의 결정을 비롯한 실험 디자인은 원숭이 1에 대해 상기 기재된 바와 같다.
첫번째 원숭이의 혈전과 달리, 사이에 갭을 갖는 PET 영상으로 나타난 2개의 분리된 강한 신호를 발견하였다 (도 6). 혈전형성 튜브를 혈관으로부터 수거한 후, 2개의 분리된 혈전은 튜브의 조면화된 부분에서 발견될 수 있으며, 이는 신호가 오로지 혈전으로부터 유발되고 튜브 단독으로부터 유발되지 않음을 입증하였다 (도 7). 원숭이 1로부터 이미 공지된 바와 같이, 이들 2개의 혈전은 또한 매우 ?았다 (도 7).
원숭이 3, 용량 감소 & 정맥 혈전
또 다른 원숭이에서 동일한 화합물을 사용하지만 전체 동물에 대해 15 MBq의 감소된 용량을 사용하여 실험을 반복하였다. 동맥 카테터 외에도, 이 동물은 또한 정맥 카테터 (PE50-카테터-튜브로도 이루어지고, 상기 기재된 바와 같이 사이에 갭을 갖도록 일부 부분에서 조면화됨)를 제공받았다. 이 카테터를 좌대퇴 정맥 내에 삽입하고, 상부 대정맥 내로 진행시켰다. 양 카테터를 30분 동안 혈관 내에 넣은 후에, 화합물을 정맥내 주사하였다. PET 영상화를 주사 직전부터 주사 후 60분까지 수행하였다.
다른 원숭이에서와 같이, 모든 동맥 및 정맥 혈전은 영상에서 밝은 신호를 나타내었다 (도 8). 이전과 같이, 대부분의 신호는 수분 내에 혈액 및 혈전 주위의 다른 조직으로부터 사라졌다.
생체내 혈병-대-혈액 비:
생체내 혈병-대-혈액 비는 상기 기재된 원숭이 실험에서의 5개 혈전으로부터 결정되었다. 상기 이미 언급된 바와 같이, 혈전을 영상화 후에 혈관으로부터 수거하고, 칭량하고, 동물로부터 채혈한 혈액 샘플과 함께 감마-계수기 (자동 감마 계수기 위저드2 3, 퍼킨 엘머)에서 측정하였다. 플라스민 (인간 혈장으로부터의 플라스민, 시그마 알드리치, 플라스민-원액: 500 μL 트리스-완충제 (150 μM, pH 7.8) 중 500 μg 플라스민, 230 μL 염수 용액 0.9%에 대해 20 μL 플라스민-원액) 중에서 혈전을 인큐베이션하고, 카테터 튜브로부터 혈전을 수거한 후에, 혈전의 순 중량을 계산하고, 혈전 (혈병) 및 혈액에서의 화합물 농도, 뿐만 아니라 이 둘 사이의 비를 계산하였다. 생체내 혈병-대-혈액 비는 대단히 높았고 (126 +/- 52, 표 6), 가장 최근의 선행 기술 (US 2007/0189970 A1)에 기재된 비를 상당히 초과하였다.
표 6: 생체내 혈병-대-혈액 비 (시노몰구스 원숭이)
Figure pct00443
표 6은 상기 기재된 원숭이 영상화 실험에서의 5개 혈전으로부터 결정된 혈전 (혈병) 및 혈액에서의 화합물 농도 및 생성된 생체내 혈병-대-혈액 비를 나타내었다. 이것은 대단히 높고, 가장 최근의 선행 기술 (US 2007/0189970 A1)에서 나타낸 것보다 상당히 더 높은 것으로 밝혀졌다.
결론:
실시에 40에 기재된 화합물은 원숭이에서 심지어 가장 작은 정맥 및 동맥 혈전에서도 대단히 높은 축적을 나타내었다. 조사된 원숭이 중 어느 것에서도 임의의 주위 조직 또는 기관에서는 백그라운드가 거의 존재하지 않았다. 화합물은 장시간 (60분을 나타냄)에 걸쳐 혈전 내에 거의 완전히 남아있었다. 가장 최근의 선행 기술 (US 2007/0189970 A1)과 달리, 본원에 기재된 실험에서 제공된 용량은 거의 50배 더 낮았고, 생체내 혈병-대-혈액 비는 동일한 시간에서 상당히 더 높았다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 III의 화합물 및 E 및 Z-이성질체 및 부분입체이성질체, 그의 혼합물, 및 그의 임의의 제약상 허용되는 염 또는 착물.
    <화학식 III>
    Figure pct00444

    상기 식에서,
    R3은 H, F, CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 Y, -O(CH2)n-Y, -(OCH2CH2)m-Y, Z, -OCH2-Z; -CH2-CH2-Z, -CH=CH-Z 및 -C≡C-Z로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 CH 또는 N으로부터 선택되고;
    Y는 18F 또는 F로부터 선택되고;
    R9는 수소 또는 (C1-C6) 알킬이고;
    R10은 (C1-C6) 알킬이고;
    Z는 하기 기
    Figure pct00445
    이고;
    식 중, *는 Z의 연결 원자를 나타내고;
    R5는 H, CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 Y, -O(CH2)n-Y 및 -(OCH2CH2)m-Y로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1-3이고;
    m은 2-3이며;
    단, R7이 Y의 의미를 갖는 경우에, R3은 CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 또는 NO2의 의미를 갖고;
    단, R8이 Y의 의미를 갖는 경우에, R5는 CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 또는 NO2의 의미를 갖는다.
  2. 제1항에 있어서,
    R3이 H, F, CF3, CN 또는 NO2이고;
    R7이 Y, -O(CH2)n-Y, -(OCH2CH2)m-Y, Z, -OCH2-Z; -CH2-CH2-Z, -CH=CH-Z 또는 -C≡C-Z이고;
    X가 CH 또는 N이고;
    Y가 18F 또는 F이고;
    Z가 하기 기
    Figure pct00446
    이고;
    식 중, *가 Z의 연결 원자를 나타내고;
    R5가 H, CF3, CN 또는 NO2이고;
    R8이 Y, -O(CH2)n-Y 또는 -(OCH2CH2)m-Y이고;
    n이 1-3이고;
    m이 2-3인
    화합물 및 E 및 Z-이성질체 및 부분입체이성질체, 그의 혼합물, 및 그의 임의의 제약상 허용되는 염 또는 착물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3이 H이고;
    R7이 -O(CH2)n-Y이고;
    X가 N이고;
    Y가 18F 또는 F이고;
    Z가 하기 기
    Figure pct00447
    이고;
    식 중, *가 Z의 연결 원자를 나타내고;
    R5가 H, CF3, CN 또는 NO2이고;
    R8이 Y, -O(CH2)n-Y 또는 -(OCH2CH2)m-Y이고;
    n이 1-3이고;
    m이 2-3인
    화합물 및 E 및 Z-이성질체 및 부분입체이성질체, 그의 혼합물, 및 그의 임의의 제약상 허용되는 염 또는 착물.
  4. (3S)-3-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산,
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    (3S)-3-{5-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일] 피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산,
    (3S)-3-[5-(3-시아노-4-[18F]플루오로페닐)피리딘-3-일]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산,
    (3S)-3-[5-(4-시아노-3-[18F]플루오로페닐)피리딘-3-일]-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산,
    (3S)-3-(5-{[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산,
    (3S)-3-(5-{[3-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산,
    (3S)-3-(5-{2-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산,
    (3S)-3-(5-{2-[3-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산,
    (3S)-3-(3-{2-[2-(2-[18F]플루오로에톡시)에톡시]에톡시}페닐)-3-[({(3R)-1-[3-(피페리딘-4-일)프로파노일]피페리딘-3-일}카르보닐)아미노]프로판산
    인 화학식 III의 화합물.
  5. 하기 화학식 I의 화합물로 출발하여
    <화학식 I>
    Figure pct00448

    (상기 식에서,
    R1은 수소 또는 아민-보호기이고;
    R2는 수소 또는 카르복실-보호기이고;
    여기서 R1 및 R2 중 적어도 1개는 H가 아니고;
    R3은 H, F, CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R3은 H, F, CF3, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 OH, 할로겐, -NO2, -N+(Me)3(W-), -I+R11(W-), -O(CH2)n-LG, -(OCH2CH2)m-LG, Q, -OCH2-Q; -CH2-CH2-Q, -CH=CH-Q 및 -C≡C-Q로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R4는 OH, 할로겐, -N+(Me)3(W-), -O(CH2)n-LG, -(OCH2CH2)m-LG, Q, -OCH2-Q; -CH2-CH2-Q, -CH=CH-Q 및 -C≡C-Q로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 CH 또는 N으로부터 선택되고;
    LG는 이탈기이고;
    R9는 수소 또는 (C1-C6)알킬; 바람직하게는 수소 또는 (C1-C4) 알킬, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이고;
    R10은 (C1-C6)알킬; 바람직하게는 (C1-C4) 알킬, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이고;
    R11은 페닐, (4-메틸)페닐, (4-메톡시)페닐, 2-푸라닐 및 2-티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R11은 (4-메톡시)페닐 및 2-티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W-는 CF3(S(O)2O-, 아이오다이드 음이온, 브로마이드 음이온 및 CF3C(O)O-를 포함하는 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 W-는 기 CF3(S(O)2O-, 브로마이드 음이온 및 CF3C(O)O-로부터 선택되고;
    Q는 하기 기
    Figure pct00449
    이고;
    식 중, *는 Q의 연결 원자를 나타내고;
    R5는 H, CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R5는 H, CF3, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 OH, 할로겐, -NO2, -N+(Me)3(W-), -I+R11(W-), -O(CH2)n-LG 및 -(OCH2CH2)m-LG로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R6은 OH, 할로겐, -N+(Me)3(W-), -O(CH2)n-LG 및 -(OCH2CH2)m-LG로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1-3이고;
    m은 2-3이며;
    단, R4가 할로겐, -NO2, -N+(Me)3(W-) 또는 -I+R11(W-)의 의미를 갖는 경우에, R3은 CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 또는 NO2의 의미를 갖고;
    단, R6이 할로겐, -NO2, -N+(Me)3(W-) 또는 -I+R11(W-)의 의미를 갖는 경우에, R5는 CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 또는 NO2의 의미를 가짐)
    플루오린화 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 수득하고,
    <화학식 II>
    Figure pct00450

    (상기 식에서,
    R1은 수소 또는 아민-보호기이고;
    R2는 수소 또는 카르복실-보호기이고;
    여기서 R1 및 R2 중 적어도 1개는 수소가 아니고;
    R3은 H, F, CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R3은 H, F, CF3, CN, NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 Y, -O(CH2)n-Y, -(OCH2CH2)m-Y, Z, -OCH2-Z; -CH2-CH2-Z, -CH=CH-Z 및 -C≡C-Z로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 CH 또는 N으로부터 선택되고;
    Y는 18F 또는 F로부터 선택되고;
    R9는 수소 또는 (C1-C6)알킬; 바람직하게는 수소 또는 (C1-C4) 알킬, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이고;
    R10은 (C1-C6)알킬; 바람직하게는 (C1-C4) 알킬, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이고;
    Z는 하기 기
    Figure pct00451
    이고;
    식 중, *는 Z의 연결 원자를 나타내고;
    R5는 H, CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R5는 H, CF3, CN, NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 Y, -O(CH2)n-Y 및 -(OCH2CH2)m-Y로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1-3이고;
    m은 2-3이며;
    단, R7이 Y의 의미를 갖는 경우에, R3은 CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 또는 NO2의 의미를 갖고;
    단, R8이 Y의 의미를 갖는 경우에, R5는 CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 또는 NO2의 의미를 가짐)
    보호기(들)을 절단하거나,
    또는
    화학식 I의 화합물을 18F 또는 F 시약 또는 18F 또는 F 빌딩 블록과 반응시키고 보호기를 절단하여 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는,
    화학식 III의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 III>
    Figure pct00452

    (상기 식에서,
    R3은 H, F, CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R3은 H, F, CF3, CN, NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 Y, -O(CH2)n-Y, -(OCH2CH2)m-Y, Z, -OCH2-Z; -CH2-CH2-Z, -CH=CH-Z 및 -C≡C-Z로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 CH 또는 N으로부터 선택되고;
    Y는 18F 또는 F로부터 선택되고;
    R9는 수소 또는 (C1-C6) 알킬; 바람직하게는 수소 또는 (C1-C4) 알킬, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이고;
    R10은 (C1-C6) 알킬; 바람직하게는 (C1-C4) 알킬, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이고;
    Z는 하기 기
    Figure pct00453
    이고;
    식 중, *는 Z의 연결 원자를 나타내고;
    R5는 H, CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R3은 H, CF3, CN, NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 Y, -O(CH2)n-Y 및 -(OCH2CH2)m-Y로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1-3이고;
    m은 2-3이며;
    단, R7이 Y의 의미를 갖는 경우에, R3은 CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 또는 NO2의 의미를 갖고;
    단, R8이 Y의 의미를 갖는 경우에, R5는 CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 또는 NO2의 의미를 가짐)
  6. 제5항에 있어서,
    하기 화학식 I의 화합물로 출발하여
    <화학식 I>
    Figure pct00454

    (상기 식에서,
    R1은 수소 또는 아민-보호기이고;
    R2는 수소 또는 카르복실-보호기이고;
    여기서 R1 및 R2 중 적어도 1개는 H가 아니고;
    R3은 H, F, CF3, CN 및 NO2이고;
    R4는 OH, 할로겐, -N+(Me)3(W-), -O(CH2)n-LG, -(OCH2CH2)m-LG, Q, -OCH2-Q; -CH2-CH2-Q, -CH=CH-Q 및 -C≡C-Q이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    LG는 이탈기이고;
    W-는 CF3(S(O)2O-, 브로마이드 음이온 및 CF3C(O)O-이고;
    Q는 하기 기
    Figure pct00455
    이고;
    식 중, *는 Q의 연결 원자를 나타내고;
    R5는 H, CF3, CN 및 NO2이고;
    R6은 OH, 할로겐, -N+(Me)3(W-), -O(CH2)n-LG 및 -(OCH2CH2)m-LG이고;
    n은 1-3이고;
    m은 2-3이며;
    단, R4가 할로겐 또는 -N+(Me)3(W-)의 의미를 갖는 경우에, R3은 CF3, CN 또는 NO2의 의미를 갖고;
    단, R6이 할로겐 또는 -N+(Me)3(W-)의 의미를 갖는 경우에, R5는 CF3, CN 또는 NO2의 의미를 가짐)
    플루오린화 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 수득하고,
    <화학식 II>
    Figure pct00456

    (상기 식에서,
    R1은 수소 또는 아민-보호기이고;
    R2는 수소 또는 카르복실-보호기이고;
    여기서 R1 및 R2 중 적어도 1개는 수소가 아니고;
    R3은 H, F, CF3, CN 및 NO2이고;
    R7은 Y, -O(CH2)n-Y, -(OCH2CH2)m-Y, Z, -OCH2-Z; -CH2-CH2-Z, -CH=CH-Z 또는 -C≡C-Z이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    Y는 18F 또는 F이고;
    Z는 하기 기
    Figure pct00457
    이고;
    식 중, *는 Z의 연결 원자를 나타내고;
    R5는 H, CF3, CN 및 NO2이고;
    R8은 Y, -O(CH2)n-Y 또는 -(OCH2CH2)m-Y이고;
    n은 1-3이고;
    m은 2-3이며;
    단, R7이 Y의 의미를 갖는 경우에, R3은 CF3, CN 또는 NO2의 의미를 갖고;
    단, R8이 Y의 의미를 갖는 경우에, R5는 CF3, CN 또는 NO2의 의미를 가짐)
    보호기(들)을 절단하거나,
    또는
    화학식 I의 화합물을 18F 또는 F 시약 또는 18F 또는 F 빌딩 블록과 반응시키고 보호기를 절단하여 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는,
    화학식 III의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 III>
    Figure pct00458

    (상기 식에서,
    R3은 H, F, CF3, CN 또는 NO2이고;
    R7은 Y, -O(CH2)n-Y, -(OCH2CH2)m-Y, Z, -OCH2-Z; -CH2-CH2-Z, -CH=CH-Z 또는 -C≡C-Z이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    Y는 18F 또는 F이고;
    Z는 하기 기
    Figure pct00459
    이고;
    식 중, *는 Z의 연결 원자를 나타내고;
    R5는 H, CF3, CN 또는 NO2이고;
    R8은 Y, -O(CH2)n-Y 또는 -(OCH2CH2)m-Y이고;
    n은 1-3이고;
    m은 2-3임)
  7. 하기 화학식 I의 화합물 및 E 및 Z-이성질체 및 부분입체이성질체, 그의 혼합물, 및 그의 임의의 제약상 허용되는 염 또는 착물.
    <화학식 I>
    Figure pct00460

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 아민-보호기이고;
    R2는 수소 또는 카르복실-보호기이고;
    여기서 R1 및 R2 중 적어도 1개는 H가 아니고;
    R3은 H, F, CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R3은 H, F, CF3, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 OH, 할로겐, -NO2, -N+(Me)3(W-), -I+R11(W-), -O(CH2)n-LG, -(OCH2CH2)m-LG, Q, -OCH2-Q; -CH2-CH2-Q, -CH=CH-Q 및 -C≡C-Q로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R4는 OH, 할로겐, -N+(Me)3(W-), -O(CH2)n-LG, -(OCH2CH2)m-LG, Q, -OCH2-Q; -CH2-CH2-Q, -CH=CH-Q 및 -C≡C-Q로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 CH 또는 N으로부터 선택되고;
    LG는 이탈기이고;
    R9는 수소 또는 (C1-C6)알킬; 바람직하게는 수소 또는 (C1-C4) 알킬, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이고;
    R10은 (C1-C6)알킬; 바람직하게는 (C1-C4) 알킬, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이고;
    R11은 페닐, (4-메틸)페닐, (4-메톡시)페닐, 2-푸라닐 및 2-티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R11은 (4-메톡시)페닐 및 2-티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W-는 CF3(S(O)2O-, 아이오다이드 음이온, 브로마이드 음이온 및 CF3C(O)O-를 포함하는 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 W-는 기 CF3(S(O)2O-, 브로마이드 음이온 및 CF3C(O)O-로부터 선택되고;
    Q는 하기 기
    Figure pct00461
    이고;
    식 중, *는 Q의 연결 원자를 나타내고;
    R5는 H, CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R5는 H, CF3, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 OH, 할로겐, -NO2, -N+(Me)3(W-), -I+R11(W-), -O(CH2)n-LG 및 -(OCH2CH2)m-LG로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R6은 OH, 할로겐, -N+(Me)3(W-), -O(CH2)n-LG 및 -(OCH2CH2)m-LG로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1-3이고;
    m은 2-3이며;
    단, R4가 할로겐, -NO2, -N+(Me)3(W-) 또는 -I+R11(W-)의 의미를 갖는 경우에, R3은 CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 또는 NO2의 의미를 갖고;
    단, R6이 할로겐, -NO2, -N+(Me)3(W-) 또는 -I+R11(W-)의 의미를 갖는 경우에, R5는 CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 또는 NO2의 의미를 갖는다.
  8. 제7항에 있어서,
    R1이 수소 또는 아민-보호기이고;
    R2가 수소 또는 카르복실-보호기이고;
    여기서 R1 및 R2 중 적어도 1개가 H가 아니고;
    R3이 H, F, CF3, CN 및 NO2이고;
    R4가 OH, 할로겐, -N+(Me)3(W-), -O(CH2)n-LG, -(OCH2CH2)m-LG, Q, -OCH2-Q; -CH2-CH2-Q, -CH=CH-Q 및 -C≡C-Q이고;
    X가 CH 또는 N이고;
    LG가 이탈기이고;
    W-가 CF3(S(O)2O-, 브로마이드 음이온 및 CF3C(O)O-이고;
    Q가 하기 기
    Figure pct00462
    이고;
    식 중, *가 Q의 연결 원자를 나타내고;
    R5가 H, CF3, CN 및 NO2이고;
    R6이 OH, 할로겐, -N+(Me)3(W-), -O(CH2)n-LG 및 -(OCH2CH2)m-LG이고;
    n이 1-3이고;
    m이 2-3이며;
    단, R4가 할로겐 또는 -N+(Me)3(W-)의 의미를 갖는 경우에, R3이 CF3, CN 또는 NO2의 의미를 갖고;
    단, R6이 할로겐 또는 -N+(Me)3(W-)의 의미를 갖는 경우에, R5가 CF3, CN 또는 NO2의 의미를 갖는 것인
    화합물 및 E 및 Z-이성질체 및 부분입체이성질체 및 그의 혼합물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    R1이 수소, 또는 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC), 카르보벤질옥시 (Cbz) 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC)을 포함하는 군으로부터 선택된 아민-보호기이고;
    R2가 수소, 또는 메틸, 에틸, 프로필, tert-부틸, 벤질 및 p-메톡시벤질을 포함하는 군으로부터 선택된 카르복실-보호기이고;
    여기서 R1 및 R2 중 적어도 1개가 H가 아니고;
    R3이 H, F, CF3, CN 및 NO2이고;
    R4가 OH, 할로겐, -N+(Me)3(W-), -O(CH2)n-LG, -(OCH2CH2)m-LG, Q, -OCH2-Q; -CH2-CH2-Q, -CH=CH-Q 및 -C≡C-Q이고;
    X가 CH 또는 N이고;
    LG가 메틸술포닐옥시 및 (4-메틸페닐)술포닐옥시를 포함하는 군으로부터 선택된 이탈기이고;
    W-가 CF3(S(O)2O-, 브로마이드 음이온 및 CF3C(O)O-이고;
    Q가 하기 기
    Figure pct00463
    이고;
    식 중, *가 Q의 연결 원자를 나타내고;
    R5가 H, CF3, CN 및 NO2이고;
    R6이 OH, 할로겐, -N+(Me)3(W-), -O(CH2)n-LG 및 -(OCH2CH2)m-LG이고;
    n이 1-3이고;
    m이 2-3이며;
    단, R4가 할로겐 또는 -N+(Me)3(W-)의 의미를 갖는 경우에, R3이 CF3, CN 또는 NO2의 의미를 갖고;
    단, R6이 할로겐 또는 -N+(Me)3(W-)의 의미를 갖는 경우에, R5가 CF3, CN 또는 NO2의 의미를 갖는 것인
    화합물 및 E 및 Z-이성질체 및 부분입체이성질체 및 그의 혼합물.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC)이고;
    R2가 메틸 또는 tert-부틸이고;
    여기서 R1 및 R2 중 적어도 1개가 H가 아니고;
    R3이 H이고;
    R4가 -O(CH2)n-LG이고;
    X가 N이고;
    LG가 메틸술포닐옥시 및 (4-메틸페닐)술포닐옥시이고;
    W-가 CF3(S(O)2O-, 브로마이드 음이온 및 CF3C(O)O-이고;
    Q가 하기 기
    Figure pct00464
    이고;
    식 중, *가 Q의 연결 원자를 나타내고;
    R5가 H, CF3, CN 및 NO2이고;
    R6이 OH, 할로겐, -N+(Me)3(W-), -O(CH2)n-LG 및 -(OCH2CH2)m-LG이고;
    n이 1-3이고;
    m이 2-3이며;
    단, R4가 할로겐 또는 -N+(Me)3(W-)의 의미를 갖는 경우에, R3이 CF3, CN 또는 NO2의 의미를 갖고;
    단, R6이 할로겐 또는 -N+(Me)3(W-)의 의미를 갖는 경우에, R5가 CF3, CN 또는 NO2의 의미를 갖는 것인
    화합물 및 E 및 Z-이성질체 및 부분입체이성질체 및 그의 혼합물.
  11. tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-메톡시-1-[3-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)- 페닐]-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({3-메톡시-1-[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-tert-부톡시-1-[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-메톡시-1-[5-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)피리딘-3-일]-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-tert-부톡시-1-[5-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)피리딘-3-일]-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[3-메톡시-1-{5-[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-{5-[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필} 피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(4-클로로-3-시아노페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸-4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-{5-[(3-브로모-4-시아노벤질)옥시]피리딘-3-일}-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[3-메톡시-1-{5-[3-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[3-메톡시-1-{5-[2-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(4-클로로-3-니트로페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-플루오로-4'-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)비페닐-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필} 피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{[3-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{2-[4-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{2-[3-(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-[3-((3R)-3-{[1-(4-히드록시페닐)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일)-3-옥소프로필]피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-1-[3-히드록시페닐]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-1-[5-(히드록시)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(3-히드록시페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(4-히드록시페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(2-히드록시페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1-(5-플루오로-4'-히드록시비페닐-3-일)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(4-히드록시페닐)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-히드록시피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-tert-부톡시-1-[5-(4-히드록시페닐)피리딘-3-일]-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-(3-{(3R)-3-[(3-tert-부톡시-1-{5-[(4-히드록시페닐)에티닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필)카르바모일]피페리딘-1-일}-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-{5-[(3-히드록시페닐)에티닐]피리딘-3-일}-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-(3-{(3R)-3-[(3-tert-부톡시-1-{5-[2-(4-히드록시페닐)에틸]피리딘-3-일}-3-옥소프로필)카르바모일]피페리딘-1-일}-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-(3-{(3R)-3-[(3-tert-부톡시-1-{5-[2-(3-히드록시페닐)에틸]피리딘-3-일}-3-옥소프로필)카르바모일]피페리딘-1-일}-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트
    인 화학식 I의 화합물.
  12. 하기 화학식 II의 화합물 및 E 및 Z-이성질체 및 부분입체이성질체, 그의 혼합물, 및 그의 임의의 제약상 허용되는 염 또는 착물.
    <화학식 II>
    Figure pct00465

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 아민-보호기이고;
    R2는 수소 또는 카르복실-보호기이고;
    여기서 R1 및 R2 중 적어도 1개는 수소가 아니고;
    R3은 H, F, CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R3은 H, F, CF3, CN, NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 Y, -O(CH2)n-Y, -(OCH2CH2)m-Y, Z, -OCH2-Z; -CH2-CH2-Z, -CH=CH-Z 및 -C≡C-Z로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 CH 또는 N으로부터 선택되고;
    Y는 18F 또는 F로부터 선택되고;
    R9는 수소 또는 (C1-C6)알킬; 바람직하게는 수소 또는 (C1-C4) 알킬, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이고;
    R10은 (C1-C6)알킬; 바람직하게는 (C1-C4) 알킬, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이고;
    Z는 하기 기
    Figure pct00466
    이고;
    식 중, *는 Z의 연결 원자를 나타내고;
    R5는 H, CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R5는 H, CF3, CN, NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 Y, -O(CH2)n-Y 및 -(OCH2CH2)m-Y로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1-3이고;
    m은 2-3이며;
    단, R7이 Y의 의미를 갖는 경우에, R3은 CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 또는 NO2의 의미를 갖고;
    단, R8이 Y의 의미를 갖는 경우에, R5는 CF3, COR9, COOR10, SOR10, SO2R10, CN 또는 NO2의 의미를 갖는다.
  13. 제12항에 있어서,
    R1이 수소 또는 아민-보호기이고;
    R2가 수소 또는 카르복실-보호기이고;
    여기서 R1 및 R2 중 적어도 1개가 수소가 아니고;
    R3이 H, F, CF3, CN 및 NO2이고;
    R7이 Y, -O(CH2)n-Y, -(OCH2CH2)m-Y, Z, -OCH2-Z; -CH2-CH2-Z, -CH=CH-Z 또는 -C≡C-Z이고;
    X가 CH 또는 N이고;
    Y가 18F 또는 F이고;
    Z가 하기 기
    Figure pct00467
    이고;
    식 중, *가 Z의 연결 원자를 나타내고;
    R5가 H, CF3, CN 및 NO2이고;
    R8이 Y, -O(CH2)n-Y 또는 -(OCH2CH2)m-Y이고;
    n이 1-3이고;
    m이 2-3이며;
    단, R7이 Y의 의미를 갖는 경우에, R3이 CF3, CN 또는 NO2의 의미를 갖고;
    단, R8이 Y의 의미를 갖는 경우에, R5가 CF3, CN 또는 NO2의 의미를 갖는 것인
    화합물 및 E 및 Z-이성질체 및 부분입체이성질체 및 그의 혼합물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서,
    R1이 수소, 또는 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC), 카르보벤질옥시 (Cbz) 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC)을 포함하는 군으로부터 선택된 아민-보호기이고;
    R2가 수소, 또는 메틸, 에틸, 프로필, tert-부틸, 벤질 및 p-메톡시벤질을 포함하는 군으로부터 선택된 카르복실-보호기이고;
    여기서 R1 및 R2 중 적어도 1개가 수소가 아니고;
    R3이 H, F, CF3, CN 및 NO2이고;
    R7이 Y, -O(CH2)n-Y, -(OCH2CH2)m-Y, Z, -OCH2-Z; -CH2-CH2-Z, -CH=CH-Z 또는 -C≡C-Z이고;
    X가 N이고;
    Y가 18F 또는 F이고;
    Z가 하기 기
    Figure pct00468
    이고;
    식 중, *가 Z의 연결 원자를 나타내고;
    R5가 H, CF3, CN 및 NO2이고;
    R8이 Y, -O(CH2)n-Y 또는 -(OCH2CH2)m-Y이고;
    n이 1-3이고;
    m이 2-3이며;
    단, R7이 Y의 의미를 갖는 경우에, R3이 CF3, CN 또는 NO2의 의미를 갖고;
    단, R8이 Y의 의미를 갖는 경우에, R5가 CF3, CN 또는 NO2의 의미를 갖는 것인
    화합물 및 E 및 Z-이성질체 및 부분입체이성질체 및 그의 혼합물.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC)이고;
    R2가 메틸 또는 tert-부틸이고;
    여기서 R1 및 R2 중 적어도 1개가 수소가 아니고;
    R3이 H이고;
    R7이 -O(CH2)n-Y이고;
    X가 N이고;
    Y가 18F 또는 F이고;
    Z가 하기 기
    Figure pct00469
    이고;
    식 중, *가 Z의 연결 원자를 나타내고;
    R5가 H, CF3, CN 및 NO2이고;
    R8이 Y, -O(CH2)n-Y 또는 -(OCH2CH2)m-Y이고;
    n이 1-3이고;
    m이 2-3이며;
    단, R7이 Y의 의미를 갖는 경우에, R3이 CF3, CN 또는 NO2의 의미를 갖고;
    단, R8이 Y의 의미를 갖는 경우에, R5가 CF3, CN 또는 NO2의 의미를 갖는 것인
    화합물 및 E 및 Z-이성질체 및 부분입체이성질체 및 그의 혼합물.
  16. 3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]프로판산,
    3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]프로판산,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-tert-부톡시-1-[5-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일]-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸-4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-(3-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}페닐)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸-4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-(5-{2-[2-(2-플루오로에톡시)에톡시]에톡시}피리딘-3-일)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[1-{5-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-{5-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}프로판산,
    tert-부틸 4-(3-{(3R)-3-[(1-{5-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-메톡시-3-옥소프로필)카르바모일]피페리딘-1-일}-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트,
    3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-{5-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}프로판산,
    tert-부틸 4-(3-{(3R)-3-[(1-{5-[2-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}-3-메톡시-3-옥소프로필)카르바모일]피페리딘-1-일}-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트,
    3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-{5-[2-(2-플루오로에톡시)페닐]피리딘-3-일}프로판산,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일] 카르보닐}아미노)-3-[5-(3-시아노-4-플루오로페닐)피리딘-3-일]프로판산,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(4-시아노-3-플루오로페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일] 카르보닐}아미노)-3-[5-(4-시아노-3-플루오로페닐)피리딘-3-일]프로판산,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-(4-플루오로-3-니트로페닐)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일] 카르보닐}아미노)-3-[5-(4-플루오로-3-니트로페닐)피리딘-3-일]프로판산,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-{5-[(3-시아노-4-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-{5-[(4-시아노-3-플루오로벤질)옥시]피리딘-3-일}-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{[4-(2-플루오로에톡시)페닐]에티닐}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{[3-(2-플루오로에톡시)페닐]에티닐} 피리딘-3-일)3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[5-플루오로-4'-(2-플루오로에톡시)비페닐-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-[5-플루오로-4'-(2-플루오로에톡시)비페닐-3-일]프로판산,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-({[4-(2-플루오로에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-({[3-(2-플루오로에톡시)페닐]에틸}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    (E/Z) tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-({[3-(2-플루오로에톡시)페닐]에테닐}피리딘-3-일)3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-{3-[2-[18F]플루오로에톡시]페닐}-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    (3S)-3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-{3-[2-[18F]플루오로에톡시]페닐}프로판산,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-{4-[2-[18F]플루오로에톡시]페닐}프로판산,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-3-tert-부톡시-1-[5-(2-[18F]플루오로에톡시)피리딘-3-일]-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({(1S)-1-[5-(2-[18F]플루오로에톡시)피리딘-3-일]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    (3S)-3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-{5-[2-[18F]플루오로에톡시]피리딘-3-일}프로판산,
    tert-부틸 4-(3-{(3R)-3-[(1-{5-[2-[18F]플루오로에톡시]피리딘-3-일}-3-메톡시-3-옥소프로필)카르바모일]피페리딘-1-일}-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트,
    3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-{5-[2-[18F]플루오로에톡시]피리딘-3-일}프로판산,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-1-(5-{4-[2-[18F]플루오로에톡시]페닐}피리딘-3-일)-3-메톡시-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    (3S)-3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-(5-{4-[2-[18F]플루오로에톡시]페닐}피리딘-3-일)프로판산,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{4-[2-[18F]플루오로에톡시]페닐}피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-(3-{(3R)-3-[(1-{5-[3-시아노-4-[18F]플루오로페닐]피리딘-3-일}-3-메톡시-3-옥소프로필)카르바모일]피페리딘-1-일}-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트,
    3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-[5-(3-시아노-4-[18F]플루오로페닐)피리딘-3-일]프로판산,
    tert-부틸 4-(3-{(3R)-3-[(1-{5-[4-시아노-3-[18F]플루오로페닐]피리딘-3-일}-3-메톡시-3-옥소프로필)카르바모일]피페리딘-1-일}-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트,
    3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-{5-[4-시아노-3-[18F]플루오로페닐]피리딘-3-일}프로판산,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]에티닐} 피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-(5-{[3-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]에티닐} 피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-({[4-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]에틸} 피리딘-3-일)-3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-{[(1S)-3-tert-부톡시-1-({[3-(2-[18F]플루오로에톡시)페닐]에틸} 피리딘-3-일)3-옥소프로필]카르바모일}피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-{3-[(3R)-3-({1-[3-(2-{2-[2-[18F]플루오로에톡시]에톡시}에톡시)페닐]-3-메톡시-3-옥소프로필}카르바모일)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트,
    3-({[(3R)-1-{3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로파노일}피페리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-[3-(2-{2-[2-[18F]플루오로에톡시]에톡시}에톡시)페닐]프로판산
    인 화학식 II의 화합물.
  17. 특히 혈전 영상화를 위한 진단제의 제조를 위한 화학식 III의 화합물 또는 그의 혼합물의 용도.
  18. 예정량의 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체 및 그의 혼합물, 및 그의 무기 또는 유기 염기 및 산의 적합한 염, 그의 수화물, 착물, 에스테르, 아미드 및 용매화물을 함유하는 밀봉된 바이알을 포함하는 키트.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021201488A1 (ko) * 2020-03-31 2021-10-07 재단법인 아산사회복지재단 혈전영상을 위한 방사성의약품 및 조성물

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2744802T3 (en) * 2011-08-17 2017-04-03 Piramal Imaging Sa CONNECTIONS FOR BINDING TO THE TROMBOCYTE SPECIFIC GLYCOPROTEIN IIB / IIIA AND ITS APPLICATION FOR IMAGE DIAGNOSIS OF TROMBER
KR101493571B1 (ko) * 2012-12-24 2015-02-13 (주)엘지하우시스 저방사 투명 적층체 및 이를 포함하는 건축 자재
JP6099045B2 (ja) * 2013-04-30 2017-03-22 国立大学法人京都大学 トリアゾロピリミジン誘導体化合物
JP5847140B2 (ja) * 2013-08-29 2016-01-20 国立大学法人東北大学 慢性血栓塞栓性肺高血圧症の検査方法
JP2017506633A (ja) * 2014-02-11 2017-03-09 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 血小板特異的糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに結合するための金属キレート化合物
JP2015193545A (ja) * 2014-03-31 2015-11-05 国立大学法人京都大学 ２−（３−ピリジニル）−１ｈ−ベンズイミダゾール誘導体化合物、これを含む放射性医薬
CN105699563A (zh) * 2016-04-25 2016-06-22 广西壮族自治区梧州食品药品检验所 双波长高效液相色谱检测血栓通的方法
US20180206726A1 (en) 2016-12-07 2018-07-26 Progenity Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
KR20190095936A (ko) 2016-12-14 2019-08-16 프로제너티, 인크. 인테그린 저해제로의 위장관 질환의 치료
EP3810085A1 (en) 2018-06-20 2021-04-28 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor
US20220249814A1 (en) 2018-11-19 2022-08-11 Progenity, Inc. Methods and devices for treating a disease with biotherapeutics
WO2021119482A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Progenity, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ239846A (en) 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5645815A (en) 1991-02-08 1997-07-08 Diatide, Inc. Radiolabled compounds for thrombus imaging
US5830856A (en) 1991-02-08 1998-11-03 Diatide, Inc. Radiolabeled compounds for thrombus imaging
US5508020A (en) 1992-06-05 1996-04-16 Diatech, Inc. Technetium-99M labeled peptides for imaging
PT669912E (pt) 1993-09-22 2002-03-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivados de n-(3-piperidinil-carbonil)-beta-alanina como antagonistas de paf
IL117495A (en) 1995-03-17 2002-05-23 Fujisawa Pharmaceutical Co History of b-alanine, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
DE19540700A1 (de) 1995-11-02 1997-05-07 Daniels & Korff Gmbh Oberhemd mit Kragen
JP2000506524A (ja) 1996-03-13 2000-05-30 藤沢薬品工業株式会社 フィブリノーゲン受容体拮抗剤であるＮ―［（Ｒ）―１―｛３―（４―ピペリジル）プロピオニル｝―３―ピペリジルカルボニル］―２（Ｓ）―アセチルアミノ―β―アラニン
UA70285C2 (en) * 1996-05-01 2004-10-15 Carboxamide derivatives of piperidine, a compositicarboxamide derivatives of piperidine, a composition based thereon and a method for treatment of thron based thereon and a method for treatment of thrombotic disorders ombotic disorders
US6066651A (en) 1997-10-29 2000-05-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Orally-active nipecotamide glycolamide esters for the treatment of thrombosis disorders
US6028056A (en) 1998-02-06 2000-02-22 Diatide, Inc. Pharmaceutical compositions for imaging and treating thrombi
CN1351600A (zh) 1999-03-22 2002-05-29 奥索一麦克尼尔药品公司 制备[S－(R*,S*)]－β－[[[1－[1－氧代－3－(4－(哌啶基)丙基]－3－哌啶基]羰基]氨基]－3－吡啶丙酸及其衍生物的方法
WO2005079863A1 (ja) * 2004-02-25 2005-09-01 Astellas Pharma Inc. 血栓造影剤
US20110137063A1 (en) * 2008-07-03 2011-06-09 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Compounds and processes for production of radiopharmaceuticals
TW201016676A (en) 2008-10-03 2010-05-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives and methods of use thereof
DK2744802T3 (en) * 2011-08-17 2017-04-03 Piramal Imaging Sa CONNECTIONS FOR BINDING TO THE TROMBOCYTE SPECIFIC GLYCOPROTEIN IIB / IIIA AND ITS APPLICATION FOR IMAGE DIAGNOSIS OF TROMBER

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021201488A1 (ko) * 2020-03-31 2021-10-07 재단법인 아산사회복지재단 혈전영상을 위한 방사성의약품 및 조성물
KR20210121959A (ko) * 2020-03-31 2021-10-08 재단법인 아산사회복지재단 혈전영상을 위한 방사성의약품 및 조성물

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