JP6243335B2 - 血小板固有の糖タンパク質IIb/IIIaに結合する化合物と血栓造影のためのその使用 - Google Patents
血小板固有の糖タンパク質IIb/IIIaに結合する化合物と血栓造影のためのその使用 Download PDFInfo
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Description
心筋梗塞(MI)、脳卒中、一過性脳虚血発作(TIA)及び肺塞栓症(PE)は、世界中の罹患率及び死亡率の主な原因である。これらの命にかかわる臨床事象は、血栓によって引き起こされることがほとんどであり、そして血栓は、全身に広がる様々な血管に位置する可能性があり、且つ、様々なサイズや組成のものであり得る。例えば、脳卒中又はTIAの原因は、心臓の左心房(LA)又は頚動脈のような心臓と脳の間の大きな動脈の1本における血栓であることがある。PEの場合には、下腿に位置していることが多い静脈血栓が原因になることがある。
これらの技術の成功にもかかわらず、血栓検出及びモニタリングのための分子造影の解決策への強い必要性が存在し続けている:そもそも、十分に対応されていない特定の血管領域が存在する。例えば、最良の造影成果にもかかわらず、虚血性脳卒中の約30%〜40%が「原因不明の」ものである、すなわち、不明確な原因のものであり、言い換えれば、血栓塞栓の原因が決して特定されない(Guercini, F. et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008. 6(4): p. 549-554)。原因不明の脳卒中の根本原因には、大動脈弓又は頭蓋内動脈のアテローム性動脈硬化症が含まれる。特に、大動脈級又は他の主要な血管の粥腫崩壊が原因不明の脳卒中の主な原因であると考えられるが、常法で検出するのが難しいことがある。経食道心エコー法(TEE)試験からの最近の臨床試験データでは、大動脈弓内の厚くなった血管壁の存在は虚血性脳卒中の前兆ではなく、潰瘍性大動脈弓プラークが原因不明の脳卒中に関係していることを示した。血栓を標的とした分子造影アプローチは、動脈硬化プラークの存在下で凝血塊を識別する可能性がある。最終的には、一つのモダリティーで全身の血栓を識別するのに使用できるアプローチが必要である。例えば、TIA又は脳卒中の経過観察において、現在の複合的な検査法では、塞栓の原因を探す必要がある(Ciesienski, K.L. and P. Caravan, Curr Cardiovasc Imaging Rep., 2010. 4(1): p. 77-84)。
アプチシドは、深部静脈血栓の検出のために承認された。テクネチウム標識ペプチドによって得られた解像度は、非特異的結合及び高いバックグラウンドのため満足できるものではないことがわかった。
・本発明は、式(I)、式(II)、及び式(III)の新規化合物を提供する。
直接法:
−式(I)の化合物を18F放射性標識して、式(II)の化合物を得、そして、
−式(II)の化合物の保護基を切り離して、式(III)の化合物を得る。
間接法:
−式(I)の化合物を18Fの放射性標識ビルディングブロックと反応させ、そして、
−保護基を切り離して、式(III)の化合物を得る。
方法1:
−式(I)の化合物の19Fフッ素化によって、式(II)の化合物を得、
−式(II)の化合物の保護基を切り離して、式(III)の化合物を得る。
方法2:
−式(I)の化合物を19Fフッ素試薬又は19Fフッ素化ビルディングブロックと反応させ、
−保護基を切り離して、式(III)の化合物を得る。
詳細な説明の前に、主たる式(III)の化合物を強調する。本発明の主たる第三の態様は、E異性体、Z異性体及びジアステレオマー、その混合物、並びに任意の医薬的に許容され得るその塩又は複合体を含めた、次の式(III):
R3は、H、F、CF3、CN又はNO2であり;
R7は、Y、−O(CH2)n−Y、−(OCH2CH2)m−Y、Z、−OCH2−Z;−CH2−CH2−Z、−CH=CH−Z又は−C≡C−Zであり;
Xは、CH又はNであり;
Yは、18F又はFであり;
R5は、H、CF3、CN又はNO2であり;
R8は、Y、−O(CH2)n−Y又は−(OCH2CH2)m−Yである)であり;
nは、1〜3であり;そして、
mは、2〜3である}の化合物を対象とする。
R1は、水素又はアミン保護基であり;
R2は、水素又はカルボキシル保護基であり;
式中の少なくとも1つのR1及びR2が、Hでなく;
R3は、H、F、CF3、COR9、COOR10、SOR10、SO2R10、CN及びNO2から成る群から選択され;好ましくはR3は、H、F、CF3、CN及びNO2から成る群から選択され;
Xは、CH又はNから選択され;
LGは、脱離基であり;
R10は、(C1−C6)アルキルであり;好ましくは(C1−C4)アルキルであり、より好ましくはメチル、エチル又はtert−ブチルであり;
R11は、フェニル、(4−メチル)フェニル、(4−メトキシ)フェニル、2−フラニル及び2−チエニルから成る群から選択され;好ましくはR11は、(4−メトキシ)フェニル及び2−チエニルから成る群から選択され;
R5は、H、CF3、COR9、COOR10、SOR10、SO2R10、CN、及びNO2から成る群から選択され;好ましくはR5は、H、CF3、CN、及びNO2から成る群から選択され;
R6は、OH、ハロゲン、−NO2、−N+(Me)3(W−)、−I+R11(W−)、−O(CH2)n−LG、及び−(OCH2CH2)m−LGから成る群から選択され;好ましくはR6は、OH、ハロゲン、−N+(Me)3(W−)、−O(CH2)n−LG、及び−(OCH2CH2)m−LGから成る群から選択される)であり;
mは、2〜3である;
但し、R4が、ハロゲン、−NO2、−N+(Me)3(W−)又は−I+R11(W−)を意味する場合には、R3は、CF3、COR9、COOR10、SOR10、SO2R10、CN又はNO2を意味し、且つ、
但し、R6が、ハロゲン、−NO2、−N+(Me)3(W−)又は−I+R11(W−)を意味する場合には、R5は、CF3、COR9、COOR10、SOR10、SO2R10、CN又はNO2を意味する}の化合物を対象とする。
R1は、tert−ブチルオキシカルボニル(BOC)又はカルボベンジルオキシ(Cbz)であることがより好ましい。
R1は、tert−ブチルオキシカルボニル(BOC)であることがより一層好ましい。
R2は、メチル及びtert−ブチルを含む群から選択されることがより好ましい。
R1が窒素保護基であり、且つ、R2がカルボキシル保護基であることが好ましい。
R1がtert−ブチルオキシカルボニル(BOC)であり、且つ、R2がメチル又はtert−ブチルであることがより好ましい。
XはNであることが好ましい。
R1がtert−ブチルオキシカルボニル(BOC)であり、R2がメチル又はtert−ブチルであり、且つ、XがNであることが好ましい。
LGは、(4−メチルフェニル)スルホニルオキシであることがより好ましい。
好ましい実施形態において、XはNであり、R3はHであり、且つ、R4は−O(CH2)n−LGである。
好ましい実施形態において、XはNであり、R3はHであり、R4は−O(CH2)n−LGであり、R1はBocであり、R2はメチル又はtert−ブチルであり、且つ、LGはメチルスルホニルオキシ又は(4−メチルフェニル)スルホニルオキシである。
第一の実施形態において、式(I)の化合物は、式(I−A)の単一ジアステレオマーと規定される、表Aの構造を参照のこと。
すべての実施形態に関して、先に開示した好ましい特徴が本明細書中に盛り込まれる。
R1は、水素又はアミン保護基であり;
R2は、水素又はカルボキシル保護基であり;
式中のR1及びR2の少なくとも1は、水素でなはなく;
R7は、Y、−O(CH2)n−Y、−(OCH2CH2)m−Y、Z、−OCH2−Z;−CH2−CH2−Z、−CH=CH−Z、及び−C≡C−Zから成る群から選択され;
Xは、CH又はNから選択され;
Yは、18F又はFから選択され;
R10は、(C1−C6)アルキルであり;好ましくは(C1−C4)アルキルであり;より好ましくはメチル、エチル又はtert−ブチルであり;
R5は、H、CF3、COR9、COOR10、SOR10、SO2R10、CN、及びNO2から成る群から選択され;好ましくはR5は、H、CF3、CN、NO2から成る群から選択され;
R8は、Y、−O(CH2)n−Y、及び−(OCH2CH2)m−Yから成る群から選択される)であり;
mは、2〜3であり;
但し、R7がYを意味する場合には、R3は、CF3、COR9、COOR10、SOR10、SO2R10、CN又はNO2を意味し、且つ、
但し、R8がYを意味する場合には、R5は、CF3、COR9、COOR10、SOR10、SO2R10、CN又はNO2を意味する}の化合物を対象とする。
R1は、tert−ブチルオキシカルボニル(BOC)又はカルボベンジルオキシ(Cbz)であることがより好ましい。
R1は、tert−ブチルオキシカルボニル(BOC)であることがより一層好ましい。
R2は、メチル及びtert−ブチルを含む群から選択されることがより好ましい。
R1が窒素保護基であり、且つ、R2がカルボキシル保護基であることが好ましい。
R1がtert−ブチルオキシカルボニル(BOC)であり、且つ、R2がメチル又はtert−ブチルであることがより好ましい。
XはNであることが好ましい。
R1がtert−ブチルオキシカルボニル(BOC)であり、R2がメチル又はtert−ブチルであり、且つ、XがNであることが好ましい。
Yは、Fであることが好ましい。
好ましい実施形態において、XはNであり、R3はHであり、且つ、R7は−O(CH2)n−Fである。
好ましい実施形態において、XはNであり、R3はHであり、且つ、R7は−O(CH2)n−18Fである。
好ましい実施形態において、XはNであり、R3はHであり、R7は−O(CH2)n−Fであり、R1はBOCであり、且つ、R2はメチル又はtert−ブチルである。
好ましい実施形態において、XはNであり、R3はHであり、R7は−O(CH2)n−18Fであり、R1はBOCであり、且つ、R2はメチル又はtert−ブチルである。
第一の実施形態において、式(II)の化合物は、式(II−A)の単一ジアステレオマーと規定される、表Bの構造を参照のこと。
すべての実施形態に関して、先に開示した好ましい特徴が本明細書中に盛り込まれる。
R3は、H、F、CF3、COR9、COOR10、SOR10、SO2R10、CN、及びNO2から成る群から選択され;好ましくはR3は、H、F、CF3、CN、NO2から成る群から選択され;
R7は、Y、−O(CH2)n−Y、−(OCH2CH2)m−Y、Z、−OCH2−Z;−CH2−CH2−Z、−CH=CH−Z、及び−C≡C−Zから成る群から選択され;
Xは、CH又はNから選択され;
Yは、18F又はFから選択され;
R10は、(C1−C6)アルキルであり;好ましくは(C1−C4)アルキルであり;より好ましくはメチル、エチル又はtert−ブチルであり;
R5は、H、CF3、COR9、COOR10、SOR10、SO2R10、CN、及びNO2から成る群から選択され;好ましくはR5は、H、CF3、CN、NO2から成る群から選択され;
R8は、Y、−O(CH2)n−Y、及び−(OCH2CH2)m−Yから成る群から選択される)であり;
mは、2〜3であり;
但し、R7がYを意味する場合には、R3は、CF3、COR9、COOR10、SOR10、SO2R10、CN又はNO2を意味し、且つ、
但し、R8がYを意味する場合には、R5は、CF3、COR9、COOR10、SOR10、SO2R10、CN又はNO2を意味する}の化合物を対象とする。
Yは、18Fであることが好ましくは、
Yは、Fであることが好ましい。
好ましい実施形態において、XはNであり、R3はHであり、且つ、R7は−O(CH2)n−Fである。
好ましい実施形態において、XはNであり、R3はHであり、且つ、R7は−O(CH2)n−18Fである。
第一の実施形態において、式(III)の化合物は、式(III−A)の単一ジアステレオマーと規定される、表Cの構造を参照のこと。
すべての実施形態に関して、先に開示した好ましい特徴が本明細書中に盛り込まれる。
R3は、H、F、CF3、COR9、COOR10、SOR10、SO2R10、CN、及びNO2から成る群から選択され;好ましくはR3は、H、F、CF3、CN、NO2から成る群から選択され;
R7は、Y、−O(CH2)n−Y、−(OCH2CH2)m−Y、Z、−OCH2−Z;−CH2−CH2−Z、−CH=CH−Z、及び−C≡C−Zから成る群から選択され;
Xは、CH又はNから選択され;
Yは、18F又はFから選択され;
R10は、(C1−C6)アルキルであり;好ましくは(C1−C4)アルキルであり;より好ましくはメチル、エチル又はtert−ブチルであり;
R5は、H、CF3、COR9、COOR10、SOR10、SO2R10、CN、及びNO2から成る群から選択され;好ましくはR5は、H、CF3、CN、NO2から成る群から選択され;
R8は、Y、−O(CH2)n−Y、及び−(OCH2CH2)m−Yから成る群から選択される)であり;
mは、2〜3であり;
但し、R7がYを意味する場合には、R3は、CF3、COR9、COOR10、SOR10、SO2R10、CN又はNO2を意味し、且つ、
但し、R8がYを意味する場合には、R5は、CF3、COR9、COOR10、SOR10、SO2R10、CN又はNO2を意味する}の化合物の調製方法であって、
R1は、水素又はアミン保護基であり;
R2は、水素又はカルボキシル保護基であり;
式中の少なくとも1つのR1及びR2が、Hでなく;
R3は、H、F、CF3、COR9、COOR10、SOR10、SO2R10、CN及びNO2から成る群から選択され;好ましくはR3は、H、F、CF3、CN及びNO2から成る群から選択され;
Xは、CH又はNから選択され;
LGは、脱離基であり;
R10は、(C1−C6)アルキルであり;好ましくは(C1−C4)アルキルであり、より好ましくはメチル、エチル又はtert−ブチルであり;
R11は、フェニル、(4−メチル)フェニル、(4−メトキシ)フェニル、2−フラニル及び2−チエニルから成る群から選択され;好ましくはR11は、(4−メトキシ)フェニル及び2−チエニルから成る群から選択され;
R5は、H、CF3、COR9、COOR10、SOR10、SO2R10、CN、及びNO2から成る群から選択され;好ましくはR5は、H、CF3、CN、及びNO2から成る群から選択され;
R6は、OH、ハロゲン、−NO2、−N+(Me)3(W−)、−I+R11(W−)、−O(CH2)n−LG、及び−(OCH2CH2)m−LGから成る群から選択され;好ましくはR6は、OH、ハロゲン、−N+(Me)3(W−)、−O(CH2)n−LG、及び−(OCH2CH2)m−LGから成る群から選択される)であり;
nは、1〜3であり;そして、
mは、2〜3である;
但し、R6が、ハロゲン、−NO2、−N+(Me)3(W−)又は−I+R11(W−)を意味する場合には、R5は、CF3、COR9、COOR10、SOR10、SO2R10、CN又はNO2を意味する}の化合物から始めて;
R1は、水素又はアミン保護基であり;
R2は、水素又はカルボキシル保護基であり;
式中のR1及びR2の少なくとも1は、水素でなはなく;
R7は、Y、−O(CH2)n−Y、−(OCH2CH2)m−Y、Z、−OCH2−Z;−CH2−CH2−Z、−CH=CH−Z、及び−C≡C−Zから成る群から選択され;
Xは、CH又はNから選択され;
Yは、18F又はFから選択され;
R10は、(C1−C6)アルキルであり;好ましくは(C1−C4)アルキルであり;より好ましくはメチル、エチル又はtert−ブチルであり;
R5は、H、CF3、COR9、COOR10、SOR10、SO2R10、CN、及びNO2から成る群から選択され;好ましくはR5は、H、CF3、CN、NO2から成る群から選択され;
R8は、Y、−O(CH2)n−Y、及び−(OCH2CH2)m−Yから成る群から選択される)であり;
mは、2〜3であり;
但し、R7がYを意味する場合には、R3は、CF3、COR9、COOR10、SOR10、SO2R10、CN又はNO2を意味し、且つ、
但し、R8がYを意味する場合には、R5は、CF3、COR9、COOR10、SOR10、SO2R10、CN又はNO2を意味する}の化合物を得;そして、
(単数若しくは複数の)前記保護基を切り離して、或いは
R3は、H、F、CF3、CN又はNO2であり;
R7は、Y、−O(CH2)n−Y、−(OCH2CH2)m−Y、Z、−OCH2−Z;−CH2−CH2−Z、−CH=CH−Z又は−C≡C−Zであり;
Xは、CH又はNから選択され;
Yは、18F又はFであり;
R5は、H、CF3、CN又はNO2であり;
R8は、Y、−O(CH2)n−Y又は−(OCH2CH2)m−Yである)であり;
nは、1〜3であり;そして、
mは、2〜3である}の化合物の調製方法であって、
R1は、水素又はアミン保護基であり;
R2は、水素又はカルボキシル保護基であり;
式中の少なくとも1つのR1及びR2が、Hでなく;
R3は、H、F、CF3、CN及びNO2から成る群から選択され;
Xは、CH又はNから選択され;
LGは、脱離基であり;
W−は、CF3(S(O)2O−、臭化物陰イオン又はCF3C(O)O−であり;
R5は、H、CF3、CN又はNO2であり;
R6は、OH、ハロゲン、−N+(Me)3(W−)、−O(CH2)n−LG又は−(OCH2CH2)m−LGである)であり;
nは、1〜3であり;そして、
mは、2〜3である;
但し、R6が、ハロゲン、−NO2、−N+(Me)3(W−)又は−I+R11(W−)を意味する場合には、R5は、CF3、COR9、COOR10、SOR10、SO2R10、CN又はNO2を意味する}の化合物から始めて;
R1は、水素又はアミン保護基であり;
R2は、水素又はカルボキシル保護基であり;
式中のR1及びR2の少なくとも1は、水素でなはなく;
R7は、Y、−O(CH2)n−Y、−(OCH2CH2)m−Y、Z、−OCH2−Z;−CH2−CH2−Z、−CH=CH−Z又は−C≡C−Zであり;
Xは、CH又はNから選択され;
Yは、18F又はFから選択され;
R5は、H、CF3、CN又はNO2であり;
R8は、Y、−O(CH2)n−Y又は−(OCH2CH2)m−Yである)であり;
mは、2〜3であり;
但し、R7がYを意味する場合には、R3は、CF3、CN又はNO2を意味し、且つ、
但し、R8がYを意味する場合には、R5は、CF3、CN又はNO2を意味する}の化合物を得;そして、
(単数若しくは複数の)前記保護基を切り離して、或いは
−式(I)(式中、R4はOHではない)の化合物の18F放射性フッ素化、又は式(I)(式中、R6はOHではない)の化合物の18F放射性フッ素化によって、式(II)の化合物を得;その後、
−式(II)の化合物からの保護基の切り離しによって、式(III)の化合物を得る、
を含む式(III)の化合物の調製方法を対象とする。
−式(I)(式中、R4はOHである)の化合物又は式(I)(式中、R6はOHである)の化合物を、18F標識ビルディングブロックと反応させ、その後、
−式(II)の化合物から保護基を切り離し、式(III)の化合物を得る、
を含む式(III)の化合物の調製方法を対象とする。
−式(I)(式中、R4はOHである)の化合物又は式(I)(式中、R6はOHである)の化合物を、脱離基LGを含んでいるビルディングブロックと反応させ、
−得た式(I)の化合物を18F放射性フッ素化して、式(II)の化合物を得;その後、
−保護基を切り離して、式(III)の化合物を得る、
を含む式(III)の化合物の調製方法を対象とする。
−式(I)の化合物をフッ素化して、式(II)の化合物を得;その後、
−式(II)の化合物から保護基を切り離して、式(III)の化合物を得る、
を含む式(III)の化合物の調製方法を対象とする。
一般式(I)、(II)及び(III)の化合物に関して開示された好ましい特徴及び実施形態は、本明細書中に盛り込まれる。
−式(I)(式中、R4はOHである)の化合物又は式(I)(式中、R6はOHである)の化合物を、フッ素含有ビルディングブロックと反応させ、その後、
−保護基を切り離して、式(III)の化合物を得る、
を含む式(III)の化合物の調製方法を対象とする。
一般式(I)及び(III)の化合物に関して開示された好ましい特徴及び実施形態は、本明細書中に盛り込まれる。
−式(I)の化合物(式中、R4はOHである)又は式(I)、(式中、R6はOHである)の化合物を、脱離基LGを含んでいるビルディングブロックと反応させ;その後、
−得られた式(I)の化合物をフッ素化して、式(II)の化合物を得;その後、
−保護基を切り離して、式(III)の化合物を得る、
を含む式(III)の化合物の調製方法を対象とする。
一般式(I)、(II)及び(III)の化合物に関して開示された好ましい特徴及び実施形態は、本明細書中に盛り込まれる。
言い換えれば、本発明は、造影トレーサー又は放射性医薬品としての一般式(III)の18F標識化合物を対象とする。
本発明は、血栓造影に使用するための一般式(III)の18F標識化合物を対象とする。
−式(III)の18F標識化合物の有効量を哺乳動物に投与し、
−該哺乳動物の画像を得、そして、
画像を評価する、
を含む血栓の造影方法又は診断方法を対象とする。
本発明の別の態様は、患者、特に例えば、ヒトなどの哺乳動物において血栓を診断するための先に記載の及び本明細書中に記載の式(III)の化合物の使用である。
診断における本発明の化合物の使用は、陽電子放射断層撮影(PET)を使用して実施されるのが好ましい。
本発明の別の態様は、血栓の造影方法を対象とする。そうした方法は、a)検出可能な標識を含んでいる先に記載の及び本明細書中に記載の化合物を哺乳動物に投与し、そして、b)血栓によって特異的に溶解される化合物に起因するシグナルを検出すること、を含む。
a)式(I)の化合物、又は、
b)式(III)の19F標識化合物、
の所定の量の入った1本のバイアル又は2本以上のバイアルを含むキットを対象とする。
さらに、本発明のこの態様によると、該キットは、許容される担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント又はその混合物と共に先に開示した一般化学式を有する化合物を含む。
該キットは、生理学的に許容されるビヒクル又は担体、並びに任意のアジュバント及び保存料、本明細書中に開示した反応を実施、及び/又は18F標識試薬を製造するのに好適な試薬を含むことが好ましい。さらに、該キットは、その使用のための取扱説明書を含み得る。
一般式(III)の19F標識化合物は、標準物質及び/又は計測物質として有用である。
一般式(III)の化合物は、上述のとおり本明細書中に規定され、すべての実施形態及び好ましい特徴を包含する。
第一の実施形態において、本発明は、式(III)の18F標識化合物及び医薬的に好適なアジュバントを含む組成物を対象とする。これらのアジュバントとしてはとりわけ、担体、溶媒、又は安定化剤が挙げられる。
当業者は、その人の専門家知識によって所望の医薬製剤、調製又は組成物に好適なアジュバントに詳しい。
本発明による組成物は、造影のための活性化合物の用量が患者一人あたり3.7MBq(0.1mCi)〜740MBq(20mCi)の範囲内にあるように投与されるのが好ましい。
患者一人あたり3.7MBq〜400MBqの範囲内の用量が使用されることが好ましい。
(3S)−3−[3−(2−[18F]フルオロエトキシ)フェニル]−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
のうちの1種類を含んでいる。
次の用語は、本発明の化合物の化学足場の一般的構造及び特異的構造、並びにそれに取り付けられた官能基及び置換基を説明する。それらは、化学イオン価規則に則り、且つ、好適な化学的安定性の構造、すなわち、反応混合物、及び例えば、医薬組成物中への処方などのそれらの用途のために有用な純度までの分離を乗り切るのに十分に強固な化合物、をもたらす形で組み合わることができる。
本発明の目的のために、別段の定めがない限り、用語は以下の意味を有する。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、及び臭素を表す。
一般に、これらの化合物の合成は、以下の文献:
1)J. Med. Chem. 1999, 42, 5254-5265
2)Organic Progress Research & Development 2003, 7, 866-872
に記録されている。
スキーム1に概説した合成で得られた式(I)の化合物は、2種類のジアステレオマーの混合物である。これらは、合成の最後に調製用HPLCによって分離された。保護された3−アミノ−3−アリールプロパン酸への立体選択的なアプローチ(スキーム2〜4)を実施することが可能であった(実施例4、5、8、25及び27)。一般に、β−アミノ酸の合成のための立体選択的な方法は適切である(M. Liu, M.P. Sibi, Tetrahedron 2002 58, 7991-8035 or E. Juaristi, V. Soloshonok Eds. of Enantioselective Synthesis of Beta-Amino Acids, second edition, Wiley-Interscience, ISBN 0-471-46738-3)。
第二のアプローチ(スキーム3)において、3−ピリジルニトリルは、立体選択的に鏡像異性的に濃縮された3−アミノ−3−アリールプロパン酸tert.−ブチルエステルに還元される(Yi Hsiao et. al. J. Am. Chem. Soc. 2004 126,9918-9919)アリールエナミンに変換される場合がある。前記エステルは、活性化エステルを介してピペリジン断片と結合された。保護基の更なる標準的な変換又はSuzuki反応又はSonogashira反応のようなパラジウム触媒変換で、例示された化合物を提供した。
以下に概説した3つの一般的合成手順のうちの1つに従って、F−18標識を含む式(II)及び(III)の化合物を得た。
直接標識によるアルキルF−18化合物の一般的合成
18O(p、n)18F反応のために[18O]水で満たした銀標的物(1mL)を使用したサイクロトロンでの陽子衝撃によって、[18F]フッ化物を生じさせた。水性[18F]フッ化物を、カートリッジ(例えば、QMA-resin cartridge Waters, Sep Pak Light QMA Part.No.: WAT023525)に通した。そして、捕捉された[18F]フッ化物が、Kryptofix(登録商標)(1.5mlのアセトニトリル中に10.4mg)及び重炭酸カリウム(0.5mlの水中に2.8mg)の混合物を使用してカートリッジから溶出された。この18F−フッ化物(最大5GBq)溶液は、110〜120℃にて20〜30分間、窒素流下で加熱することによって共沸により乾燥させた。この間に、3x1mlのアセトニトリルが加えられ、留去された。乾燥後に、前駆体(200〜300μLのDMSO中に1〜2mg)の溶液が加えられた。その反応器は、150〜160℃にて10〜15分間加熱されて、標識を生じさせた。未精製の反応混合物は、HPLCで分析された。生成物ピークは、反応混合物と一般式(II)のF−19非放射性標準物質との混合注入によって識別された。この一般式(II)のF−18中間体は、二段階手順により加水分解された。0.5MのNaOH(100μl)が反応混合物に加えられ、25℃にて5〜10分間撹拌された後に、1MのHCl(200μl)が加えられ、そして、撹拌が70〜80℃にて5〜10分間続けられた。
18O(p、n)18F反応のために[18O]水で満たした銀標的物(1mL)を使用したサイクロトロンでの陽子衝撃によって、[18F]フッ化物を生じさせた。水性[18F]フッ化物を、カートリッジ(例えば、QMA-resin cartridge Waters, Sep Pak Light QMA Part.No.: WAT023525)に通した。そして、捕捉された[18F]フッ化物が、Kryptofix(登録商標)(1.5mlのアセトニトリル中に5.27mg)及び炭酸カリウム(0.5mlの水中に1.0mg)の混合物を使用してカートリッジから溶出された。この18F−フッ化物(最大5GBq)溶液は、110〜120℃にて20〜30分間、窒素流下で加熱することによって共沸により乾燥させた。この間に、3x1mlのアセトニトリルが加えられ、留去された。乾燥後に、DMF又はオルト−ジクロルベンゼン(500μl)中の補欠分子族の前駆体(10mg)の溶液が加えられた。その反応器は、100〜130℃にて10〜15分間加熱されて、標識を生じさせた。得られた、一般式18F−O(CH2)n−LG又は18F−(OCH2CH2)m−LGの補欠分子族は、(例えば、2−[18F]フルオロエチル臭素に関して)緩やかな窒素気流下での留去によって(100〜110℃にて15〜25分間)、又は(例えば、トルエン−4−スルホン酸2−[2−(2−[18F]フルオロエトキシ)エトキシ]エチルエステルに関して)水(4mL)での希釈後の分取用HPLCによって精製される。分取用HPLCによる精製の場合には、集められたピークが、水(15〜20ml)で希釈され、C18分離カートリッジで固定された。純粋なF−18標識生成物が、アセトニトリル(1〜2ml)によってカートリッジから溶出された。アセトニトリルは、90〜100℃にて留去された。
略語
機器:Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;溶出液A:水+0.1%のギ酸、溶出液B:アセトニトリル;グラジエント:0−1.6分 1−99%のB、1.6−2.0分 99%のB;流速 0.8ml/分;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:210−400nm;ELSD
方法2:UPLC(ACN−NH3):
機器:Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;溶出液A:水+0.2%のアンモニア、溶出液B:アセトニトリル;グラジエント:0−1.6分 1−99%のB、1.6−2.0分 99%のB;流速 0.8ml/分;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:210−400nm;ELSD
実施例1
(3S)−3−[3−(2−フルオロエトキシ)フェニル]−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
メチル3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(3−ヒドロキシフェニル)プロパノアート
メチル3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−[3−(2−フルオロエトキシ)フェニル)プロパノアート
メチル3−アミノ−3−[3−(2−フルオロエトキシ)フェニル]プロパノアート
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−({(1−[3−(2−フルオロエトキシ)フェニル]−3−メトキシ−3−オキソプロピル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.22/1.23分
MS(ES+):m/e=592.44(M+H+)
3−({[(3R)−1−{3−[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロパノイル}ピペリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)−3−[3−(2−フルオロエトキシ)フェニル]プロパン酸
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.12/1.14分
MS(ES+):m/e=578.3(M+H+)
(3S)−3−[3−(2−フルオロエトキシ)フェニル]−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
MS(ES+):m/e=478.29(M+H+)
(3S)−3−[4−(2−フルオロエトキシ)フェニル]−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
3−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=0.45分
MS(ES+):m/e=179.07(M+H+−NH3)
MS(ES):m/e=240.30(M+HCOO−)
tert−ブチル4−[3−((3R)−3−{[1−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メトキシ−3−オキソプロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピル]ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.11分
MS(ES+):m/e=546.31(M+H+)
MS(ES):m/e=590.23(M+HCOO−)
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−({1−[4−(2−フルオロエトキシ)フェニル]−3−メトキシ−3−オキソプロピル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.24〜1.25分
MS(ES+):m/e=592.31(M+H+)
MS(ES):m/e=590.29(M−H)、636.26(M+HCOO−)
3−({[(3R)−1−{3−[1−(Tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロパノイル}ピペリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)−3−[4−(2−フルオロエトキシ)フェニル]プロパン酸
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.14〜1.16分
MS(ES+):m/e=578.30(M+H+)
MS(ES):m/e=576.30(M−H)、622.16(M+HCOO−)
(3S)−3−[4−(2−フルオロエトキシ)フェニル]−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=0.65分
MS(ES+):m/e=478.37(M+H+)
MS(ES):m/e=476.43(M−H)
(3S)−3−[5−(2−フルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−({(1S)−3−tert−ブトキシ−1−[5−(2−フルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]−3−オキソプロピル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.24分
MS(ES+):m/e=633.5(M+H+)
(3S)−3−[5−(2−フルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
MS(ES+):m/e=479.4(M+H+)
(3S)−3−(3−{2−[2−(2−フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
tert−ブチル{[3−(ベンジルオキシ)フェニル](フェニルスルホニル)メチル}カルバマート
tert−ブチルメチル2−{(S)−[3−(ベンジルオキシ)フェニル][(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}プロパンジオアート
残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー(ヘキサン中の酢酸エチル0→35%)によって精製して、2.17gの鏡像異性的に濃縮されたtert−ブチルメチル2−{(S)−[3−(ベンジルオキシ)フェニル][(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}プロパンジオアートを得た。
tert−ブチルメチル2−[(S)−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]({[(3R)−1−{3−[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロパノイル}ピペリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]プロパンジオアート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.53分
MS(ES+):m/e=736.68(M+H+)
MS(ES):m/e=780.82(M+HCOO−)
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−({(1S)−1−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]−3−メトキシ−3−オキソプロピル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.41分
MS(ES+):m/e=636.59(M+H+)
MS(ES):m/e=680.44(M+HCOO−)
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−({(1S)−1−[3−ヒドロキシフェニル]−3−メトキシ−3−オキソプロピル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.14分
MS(ES+):m/e=546.53(M+H+)
MS(ES):m/e=590.43(M+HCOO−)
tert−ブチル−4−{3−[(3R)−3−{[(1S)−1−(3−{2−[2−(2−フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)−3−メトキシ−3−オキソプロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.26分
MS(ES+):m/e=680.54(M+H+)
MS(ES):m/e=724.50(M+HCOO−)
(3S)−3−(3−{2−[2−(2−フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
MS(ES+):m/e=566.41(M+H+)
MS(ES):m/e=564.37(M−H)
(3S)−3−(5−{2−[2−(2−フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピリジン−3−イル)−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
tert−ブチル{[5−(ベンジルオキシ)ピリジン−3−イル](フェニルスルホニル)メチル}カルバマート
tert−ブチルメチル2−{(S)−[5−(ベンジルオキシ)ピリジン−3−イル][(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}プロパンジオアート
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−{[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]カルボニル}ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.13分
MS(ES+):m/e=466.31(M+H+)
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−({(1S)−1−[5−(ベンジルオキシ)ピリジン−3−イル]−3−メトキシ−3−オキソプロピル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.25分
MS(ES+):m/e=637.6(M+H+)
MS(ES):m/e=681.5(M+HCOO−)
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−({(1S)−1−[5−(ヒドロキシ)ピリジン−3−イル]−3−メトキシ−3−オキソプロピル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=0.95分
MS(ES+):m/e=547.4(M+H+)
tert−ブチル−4−{3−[(3R)−3−{[(1S)−1−(5−{2−[2−(2−フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピリジン−3−イル)−3−メトキシ−3−オキソプロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.10分
MS(ES+):m/e=681.3(M+H+)
MS(ES):m/e=725.5(M+HCOO−)
(3S)−3−(5−{2−[2−(2−フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピリジン−3−イル)−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
MS(ES+):m/e=567.4(M+H+)
MS(ES):m/e=565.4(M−H)
(3S)−3−{5−[3−(2−フルオロエトキシ)フェニル]ピリジン−3−イル}−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−({1−[5−(3−ヒドロキシフェニル)ピリジン−3−イル]−3−メトキシ−3−オキソプロピル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.10分
MS(ES+):m/e=624.70(M+H+)
MS(ES):m/e=621.46(M−H)、667.57(M+HCOO−)
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−{[1−{5−[3−(2−フルオロエトキシ)フェニル]ピリジン−3−イル}−3−メトキシ−3−オキソプロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.20分
MS(ES+):m/e=669.3(M+H+)
MS(ES):m/e=713.5(M+HCOO−)
3−({[(3R)−1−{3−[1−(Tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロパノイル}ピペリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)−3−{5−[3−(2−フルオロエトキシ)フェニル]ピリジン−3−イル}プロパン酸
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.12分
MS(ES+):m/e=655.5(M+H+)
MS(ES):m/e=653.6(M−H)
(3S)−3−{5−[3−(2−フルオロエトキシ)フェニル]ピリジン−3−イル}−3−{[(3R)−1−(3−ピペリジン−4−イル−プロピオニル)ピペリジン−3−カルボニル]アミノ}プロピオン酸
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=0.95分
MS(ES+):m/e=555.12(M+H+)
MS(ES):m/e=553.17(M−H)
(3S)−3−{5−[4−(2−フルオロエトキシ)フェニル]ピリジン−3−イル}−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−({1−[5−(4−ヒドロキシフェニル)ピリジン−3−イル]−3−メトキシ−3−オキソプロピル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.02分
MS(ES+):m/e=624.8(M+H+)
MS(ES):m/e=621.5(M−H)、667.6(M+HCOO−)
tert−ブチル4−(3−{(3R)−3−[(1−{5−[4−(2−フルオロエトキシ)フェニル]ピリジン−3−イル}−3−メトキシ−3−オキソプロピル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−3−オキソプロピル)ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.16分
MS(ES+):m/e=669.3(M+H+)
MS(ES):m/e=713.5(M+HCOO−)
3−({[(3R)−1−{3−[1−(Tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロパノイル}ピペリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)−3−{5−[4−(2−フルオロエトキシ)フェニル]ピリジン−3−イル}プロパン酸
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.08分
MS(ES+):m/e=655.5(M+H+)
MS(ES):m/e=653.5(M−H)
(3S)−3−{5−[4−(2−フルオロエトキシ)フェニル]ピリジン−3−イル}−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=0.89分
MS(ES+):m/e=555.11(M+H+)
MS(ES):m/e=553.16(M−H)
(3S)−3−{5−[2−(2−フルオロエトキシ)フェニル]ピリジン−3−イル}−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
3−アミノ−3−(5−ヒドロキシピリジン−3−イル)プロピオン酸
3−アミノ−3−(5−ヒドロキシピリジン−3−イル)プロピオン酸メチルエステル
UPLC(ACN−NH3):Rt=0.74分
MS(ES+):m/e=261.2(M+H+)
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−{[1−(5−ブロモピリジン−3−イル)−3−メトキシ−3−オキソプロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.18分
MS(ES+):m/e=511.3(M+H+−BOC)
MS(ES):m/e=609.5(M−H)
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−({1−[5−(2−ヒドロキシフェニル)ピリジン−3−イル]−3−メトキシ−3−オキソプロピル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
ULC(ACN−HCOOH):Rt=1.02分
MS(ES+):m/e=624.58(M+H+)
MS(ES):m/e=621.55(M−H)、667.57(M+HCOO−)
tert−ブチル4−(3−{(3R)−3−[(1−{5−[2−(2−フルオロエトキシ)フェニル]ピリジン−3−イル}−3−メトキシ−3−オキソプロピル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−3−オキソプロピル)ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.18分
MS(ES+):m/e=669.57(M+H+)
MS(ES):m/e=667.57(M−H)、713.62(M+HCOO−)
3−({[(3R)−1−{3−[1−(Tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロパノイル}ピペリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)−3−{5−[2−(2−フルオロエトキシ)フェニル]ピリジン−3−イル}プロパン酸
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.09分
MS(ES+):m/e=655.5(M+H+)
MS(ES):m/e=653.5(M−H)、622.16(M+HCOO−)
(3S)−3−{5−[2−(2−フルオロエトキシ)フェニル]ピリジン−3−イル}−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=0.88分
MS(ES+):m/e=555.08(M+H+)
MS(ES):m/e=553.18(M−H)
(3S)−3−[5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル]−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−({1−[5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル]−3−メトキシ−3−オキソプロピル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.23分
MS(ES+):m/e=652.3(M+H+)
MS(ES):m/e=648.5(M−H)、694.5(M+HCOO−)
3−({[(3R)−1−{3−[1−(Tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロパノイル}ピペリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)−3−[5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル]プロパン酸
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.13分
MS(ES+):m/e=636.5(M+H+)
MS(ES):m/e=634.5(M−H)
(3S)−3−[5−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル]−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=0.95分
MS(ES+):m/e=536.11(M+H+)
MS(ES):m/e=534.11(M−H)
(3S)−3−[5−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル]−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−({1−[5−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル]−3−メトキシ−3−オキソプロピル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.23分
MS(ES+):m/e=652.3(M+H+)
MS(ES):m/e=648.5(M−H)、694.6(M+HCOO−)
3−({[(3R)−1−{3−[1−(Tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロパノイル}ピペリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)−3−[5−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル]プロパン酸
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.14分
MS(ES+):m/e=638.2(M+H+)
MS(ES):m/e=634.5(M−H)
(3S)−3−[5−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル]−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=0.79分
MS(ES+):m/e=536.4(M+H+)
MS(ES):m/e=534.4(M−H)、680.4(M+HCOO−)
(3S)−3−[5−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)ピリジン−3−イル]−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−({1−[5−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)ピリジン−3−イル]−3−メトキシ−3−オキソプロピル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.23分
MS(ES+):m/e=670.3(M+H+)
MS(ES):m/e=668.5(M−H)、714.6(M+HCOO−)
3−({[(3R)−1−{3−[1−(Tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロパノイル}ピペリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)−3−[5−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)ピリジン−3−イル]プロパン酸
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.15分
MS(ES+):m/e=656.4(M+H+)
MS(ES):m/e=654.5(M−H)
(3S)−3−[5−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)ピリジン−3−イル]−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=0.78分
MS(ES+):m/e=556.4(M+H+)
MS(ES):m/e=554.4(M−H)
(3R)−3−{5−[(3−シアノ−4−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−3−イル}−3−[({(3S)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−{[(1S)−1−{5−[(3−シアノ−4−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−3−イル}−3−メトキシ−3−オキソプロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.24分
MS(ES+):m/e=680.4(M+H+)
MS(ES):m/e=724.5(M+HCOO−)
(3R)−3−{5−[(3−シアノ−4−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−3−イル}−3−[({(3S)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
MS(ES+):m/e=567.3(M+H+)
MS(ES):m/e=565.3(M−H)。
(3S)−3−{5−[(4−シアノ−3−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−3−イル}−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−{[(1S)−1−{5−[(4−シアノ−3−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−3−イル}−3−メトキシ−3−オキソプロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
MS(ES+):m/e=680.4(M+H+)
MS(ES):m/e=678.6(M−H)、724.5(M+HCOO−)
(3S)−3−{5−[(4−シアノ−3−フルオロベンジル)オキシ]ピリジン−3−イル}−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
MS(ES+):m/e=566.4(M+H+)
(3S)−3−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
3−アミノ−3−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)プロピオン酸
3−アミノ−3−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステル
UPLC(ACN−NH3):Rt=0.77分
MS(ES+):m/e=222.74(M+H+)
(3S)−3−(4−シアノ−3−フルオロフェニル)−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
MS(ES+):m/e=459.1(M+H+)
MS(ES):m/e=457.3(M−H)
(3S)−3−(5−{[4−(2−フルオロエトキシ)フェニル]エチニル}ピリジン−3−イル)−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−{[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−(5−{[4−(2−フルオロエトキシ)フェニル]エチニル}ピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
MS(ES+):m/e=735.5(M+H+)
MS(ES):m/e=779.7(M+HCOO−)
(3S)−3−(5−{[4−(2−フルオロエトキシ)フェニル]エチニル}ピリジン−3−イル)−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
MS(ES+):m/e=579.3(M+H+)
(3S)−3−(5−{[3−(2−フルオロエトキシ)フェニル]エチニル}ピリジン−3−イル)−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−{[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−(5−{[3−(2−フルオロエトキシ)フェニル]エチニル}ピリジン−3−イル)3−オキソプロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
MS(ES+):m/e=735.5(M+H+)
MS(ES):m/e=779.5(M+HCOO−)
(3S)−3−(5−{[3−(2−フルオロエトキシ)フェニル]エチニル}ピリジン−3−イル)−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
MS(ES+):m/e=579.4(M+H+)
MS(ES):m/e=577.4(M−H)
(3S)−3−[5−フルオロ−4’−(2−フルオロエトキシ)ビフェニル−3−イル]−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
3−アミノ−3−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)プロピオン酸
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=0.58分
MS(ES+):m/e=264.1(M+H+)
MS(ES):m/e=262.1(M−H)
3−アミノ−3−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステル
UPLC(ACN−NH3):Rt=1.02分
MS(ES+):m/e=278.1(M+H+)
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−{[1−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−3−メトキシ−3−オキソプロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.35分
MS(ES+):m/e=628.5(M+H+)
MS(ES):m/e=626.4(M−H)、672.4(M+HCOO−)
Tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−{[(1−(5−フルオロ−4’−ヒドロキシビフェニル−3−イル)−3−メトキシ−3−オキソプロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.24分
MS(ES+):m/e=640.5(M+H+)
MS(ES):m/e=638.5(M−H)、684.5(M+HCOO−)
Tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−({1−[5−フルオロ−4’−(2−フルオロエトキシ)ビフェニル−3−イル]−3−メトキシ−3−オキソプロピル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.38分
MS(ES+):m/e=686.2(M+H+)
MS(ES):m/e=730.5(M+HCOO−)
3−({[(3R)−1−{3−[1−(Tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]プロパノイル}ピペリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)−3−[5−フルオロ−4’−(2−フルオロエトキシ)ビフェニル−3−イル]プロパン酸
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.32分
MS(ES+):m/e=672.3(M+H+)
MS(ES):m/e=670.4(M−H)
(3S)−3−[5−フルオロ−4’−(2−フルオロエトキシ)ビフェニル−3−イル]−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.12分
MS(ES+):m/e=572.19(M+H+)
MS(ES):m/e=570.16(M−H)
(3S)−3−(5−{2−[4−(2−フルオロエトキシ)フェニル]エチル}ピリジン−3−イル)−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−{[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−(5−{2−[4−(2−フルオロエトキシ)フェニル]エチル}ピリジン−3−イル)3−オキソプロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
MS(ES+):m/e=739.5(M+H+)
MS(ES):m/e=783.4(M+HCOO−)
(3S)−3−(5−{2−[4−(2−フルオロエトキシ)フェニル]エチル}ピリジン−3−イル)−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−{[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−({[4−(2−フルオロエトキシ)フェニル]エチル}ピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート(12.5mg、20μmol)を、ギ酸中で60℃まで30分間加熱した。そして、溶液を真空中で濃縮し、そして、残渣を調製用HPLCによって精製して、9.2mgの(3S)−3−(5−{2−[4−(2−フルオロエトキシ)フェニル]エチル}ピリジン−3−イル)−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸を得た。
MS(ES+):m/e=583.5(M+H+)
(3S)−3−(5−{2−[3−(2−フルオロエトキシ)フェニル]エチル}ピリジン−3−イル)−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−{[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−(5−{2−[3−(2−フルオロエトキシ)フェニル]エチル}ピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
MS(ES+):m/e=739.5(M+H+)
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.38分
MS(ES+):m/e=737.5(M+H+)
(3S)−3−(5−{2−[3−(2−フルオロエトキシ)フェニル]エチル}ピリジン−3−イル)−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−{[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−(5−{2−[3−(2−フルオロエトキシ)フェニル]エチル}ピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート(20mg、30μmol)を、ギ酸中で60℃まで50分間加熱した。そして、溶液を真空中で濃縮し、残渣を調製用HPLCによって精製して、12mgの(3S)−3−(5−{2−[3−(2−フルオロエトキシ)フェニル]エチル}ピリジン−3−イル)−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸を得た。
MS(ES+):m/e=583.3(M+H+)
(E/Z)(3S)−3−(5−{2−[3−(2−フルオロエトキシ)フェニル]エテニル}ピリジン−3−イル)−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=0.75/0.77分
MS(ES+):m/e=581.5(M+H+)
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−({(1S)−3−メトキシ−1−[3−(2−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エトキシ)フェニル]−3−オキソプロピル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
溶液を減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルによる調製用薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン中の酢酸エチル60%)によって精製して、67mgのtert−ブチル4−{3−[(3R)−3−({(1S)−3−メトキシ−1−[3−(2−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エトキシ)フェニル]−3−オキソプロピル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラートを得た。
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.39分
MS(ES+):m/e=744.60(M+H+)
MS(ES):m/e=788.52(M+HCOO−)
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−({3−メトキシ−1−[4−(2−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エトキシ)フェニル]−3−オキソプロピル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.37〜1.38分
MS(ES+):m/e=744.37(M+H+)
MS(ES):m/e=788.34(M+HCOO−)
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−({(1S)−3−tert−ブトキシ−1−[4−(2−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エトキシ)フェニル]−3−オキソプロピル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
(S)−3−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸tert−ブチルエステル
UPLC(ACN−NH3):Rt=0.81分
MS(ES+):m/e=239.18(M+H+)
MS(ES):m/e=236.18(M−H)、282.18(M+HCOO−)
文献:[]D=−8.5°(正四面体:Tetrahedron: Asymmetry 18 (2007) 1554-1566, 3.6.72 Compound (S)-46)
4−(3−{(R)−3−[(S)−2−tert−ブトキシカルボニル−1−(4−ヒドロキシフェニル)−エチルカルバモイル]ピペリジン−1−イル}−3−オキソプロピル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.24分
MS(ES+):m/e=588.5(M+H+)
MS(ES):m/e=586.6(M−H)、632.6(M+HCOO−)
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−({(1S)−3−tert−ブトキシ−1−[4−(2−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エトキシ)フェニル]−3−オキソプロピル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
MS(ES+):m/e=787.8(M+H+)
MS(ES):m/e=784.6(M−H)、830.6(M+HCOO−)
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−({(1S)−3−メトキシ−1−[5−(2−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エトキシ)ピリジン−3−イル]−3−オキソプロピル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−NH3):Rt=1.26分
MS(ES+):m/e=745.6(M+H+)
MS(ES):m/e=789.5(M+HCOO−)
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−({(1S)−3−tert−ブトキシ−1−[5−(2−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エトキシ)ピリジン−3−イル]−3−オキソプロピル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
5−(ベンジルオキシ)ピリジン−3−カルボニトリル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 5.16 (s, 2 H), 7.35 - 7.55 (m, 6 H), 8.50 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H) ppm.
tert−ブチル3−アミノ−3−[5−(ベンジルオキシ)ピリジン−3−イル]プロパ−2−エノアート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.53 (s, 9 H), 4.89 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 7.33 - 7.48 (m, 6 H), 8.42 (m, 2 H) ppm.
tert−ブチル(3S)−3−アミノ−3−[5−(ベンジルオキシ)ピリジン−3−イル]プロパノアート
旋光度(P2000 Polarimeter、CHCl3):[]D=−15.5°(c=1.0g/100mLのCHCl3)
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−({(1S)−1−[5−(ベンジルオキシ)ピリジン−3−イル]−3−tert−ブトキシ−3−オキソプロピル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−{[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−(5−ヒドロキシピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−({(1S)−3−tert−ブトキシ−1−[5−(2−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エトキシ)ピリジン−3−イル]−3−オキソプロピル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−NH2):Rt=1.37分
MS(ES+):m/e=787.5(M+H+)
MS(ES):m/e=785.5(M−H)、831.5(M+HCOO−)
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−{[3−メトキシ−1−{5−[4−(2−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エトキシ)フェニル]ピリジン−3−イル}−3−オキソプロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.30分
MS(ES+):m/e=821.4(M+H+)
MS(ES):m/e=819.6(M−H)、865.5(M+HCOO−)
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−{[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−{5−[4−(2−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エトキシ)フェニル]ピリジン−3−イル}−3−オキソプロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル3−アミノ−3−[5−ブロモピリジン−3−イル]プロパ−2−エノアート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.44 (s, 9 H), 4.77 (s, 1 H), 7.15 (br., 2 H), 8.22 (t, 1 H), 8.75 (d, 1 H), 8.76 (d, 1 H) ppm.
tert−ブチル(3S)−3−アミノ−3−(5−ブロモピリジン−3−イル)プロパノアート
α=−17.6°(1.0g/100c=mL、CHCl3)
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−({(1S)−1−[5−ブロモピリジン−3−イル]−3−tert−ブトキシ−3−オキソプロピル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.35分
MS(ES+):m/e=651.4/653.4(M+H+)
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−{[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−{5−[4−(2−{[4−ヒドロキシフェニル]ピリジン−3−イル}−3−オキソプロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.17分
MS(ES+):m/e=665.5(M+H+)
MS(ES):m/e=663.5(M−H)、709.5(M+HCOO−)
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−{[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−{5−[4−(2−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エトキシ)フェニル]ピリジン−3−イル}−3−オキソプロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−NH3):Rt=1.44分
MS(ES+):m/e=863.6(M+H+)
MS(ES):m/e=861.5(M−H)。
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−({1−[5−(4−クロロ−3−シアノフェニル)ピリジン−3−イル]−3−メトキシ−3−オキソプロピル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.27分
MS(ES+):m/e=668.6(M+H+)
MS(ES):m/e=664.5(M−H)、710.5(M+HCOO−)
tert−ブチル−4−{3−[(3R)−3−{[(1S)−1−{5−[(3−ブロモ−4−シアノベンジル)オキシ]ピリジン−3−イル}−3−メトキシ−3−オキソプロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
MS(ES+):m/e=740.3/742.3(M+H+)
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−{[3−メトキシ−1−{5−[3−(2−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エトキシ)フェニル]ピリジン−3−イル}−3−オキソプロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.33分
MS(ES+):m/e=821.3(M+H+)
MS(ES):m/e=865.5(M+HCOO−)
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−{[3−メトキシ−1−{5−[2−(2−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エトキシ)フェニル]ピリジン−3−イル}−3−オキソプロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.30分
MS(ES+):m/e=821.3(M+H+)
MS(ES):m/e=865.5(M+HCOO−)
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−({1−[5−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ピリジン−3−イル]−3−メトキシ−3−オキソプロピル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.30分
MS(ES+):m/e=686.2(M+H+)
MS(ES):m/e=730.4(M+HCOO−)
Tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−({1−[5−フルオロ−4’−(2−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エトキシ)ビフェニル−3−イル]−3−メトキシ−3−オキソプロピル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.47分
MS(ES+):m/e=838.4(M+H+)
MS(ES):m/e=882.4(M+HCOO−)
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−{[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−(5−{[4−(2−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチニル}ピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−{[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−{5−[(4−ヒドロキシフェニル)エチニル]ピリジン−3−イル}−3−オキソプロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
MS(ES+):m/e=689.5(M+H+)
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−{[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−(5−{[4−(2−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチニル}ピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.51分
MS(ES+):m/e=887.7(M+H+)
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−{[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−(5−{[3−(2−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチニル}ピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−{[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−{5−[(3−ヒドロキシフェニル)エチニル]ピリジン−3−イル}−3−オキソプロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
MS(ES+):m/e=689.6(M+H+)
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−{[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−(5−{[3−(2−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチニル}ピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt.=1.50分
MS(ES+):m/e=887.5(M+H+)
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−{[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−(5−{2−[4−(2−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}ピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−{[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−{5−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]ピリジン−3−イル}−3−オキソプロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
MS(ES+):m/e=693.6(M+H+)
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−{[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−(5−{2−[4−(2−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}ピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−NH3):Rt=1.48分
MS(ES+):m/e=891.6(M+H+)
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−{[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−(5−{2−[3−(2−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}ピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−{[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−{5−[(3−ヒドロキシフェニル)エチル]ピリジン−3−イル}−3−オキソプロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
MS(ES+):m/e=693.5(M+H+)
tert−ブチル4−{3−[(3R)−3−{[(1S)−3−tert−ブトキシ−1−(5−{2−[3−(2−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エトキシ)フェニル]エチル}ピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=1.43分
MS(ES+):m/e=891.5(M+H+)
(3S)−3−[3−(2−[18F]フルオロエトキシ)フェニル]−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
[18F]フッ化物を、RDS111サイクロトロンにおける11MeV陽子ビームを用いた98%の18O濃縮水標的の衝撃による18O(p、n)18F核反応によって生じさせた。[18F]フッ化物水溶液を小さい陰イオン交換Sep−Pak(商標) Plus QMAカートリッジ(Waters)(5mlの0.5M K2CO3溶液及び10mLの水であらかじめ調整した)で捕捉した。放射能を、溶液混合物(0.5mlの水中の1.0mgのK2CO3及び1.5mlのMeCN中の5.27mgのK222)でQMAカートリッジから5mLの円錐Wheatonバイアルに溶出した。溶媒を110℃にて窒素気流下で留去した。共沸乾燥をアセトニトリル1.0mLずつ用いて3回繰り返した。次に、無水MeCN(300μL)中のtert−ブチル4−{3−[(3R)−3−{3−メトキシ−1−[3−(2−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エトキシ)フェニル]−3−オキソプロピル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]−3−オキソプロピル}ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例21、2.0mg、2.69μmol)のジアステレオマー混合物を、乾燥させた[18F]KF−K222に加えた。密封したバイアル中で100℃にて10分間加熱した後に、容器を冷やし、そして、0.5MのNaOH(100μL)を加えた。撹拌を25℃にて10分間続け後、1MのHCl(200μL)を加えた。そして、再び密封したバイアルを再び100℃にて10分間加熱した。冷ました後に、反応混合物を4mLの水で希釈し、分取用HPLC(Zorbax Bonus RP 5μm C18-HL(9.4x250mm)、17/83/0.1−アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸(体積対体積対体積の比)、4mL/分、(3S)−3−[3−(2−[18F]フルオロ−エトキシ)フェニル]−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸の保持時間:18.3−19.5分;(3R)−3−[3−(2−[18F]フルオロ−エトキシ)フェニル]−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸の保持時間:12.8−14.0分)に供した。集めた画分を20mLの水で希釈し、あらかじめ調整したSep−Pak(商標) Light C18カートリッジ(5mlのEtOH及び10mLの水であらかじめ調整した)に供した。カートリッジを5mLの水で洗浄し、次に、放射能を1.5mLのEtOHで溶出した。90℃にて窒素気流下でのEtOHの完全な留去後に、水(300μL)で最終的なトレーサーを溶解して、73〜297MBqの(3S)−3−[3−(2−[18F]フルオロ−エトキシ)フェニル]−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸(放射化学的収率:14±5.4% d.c.;合成時間:116±9.6分)を得た。放射化学純度が>99%であった。F−18標識生成物を、分析用HPLC(カラム:ACE, C18 RP、50x4.6mm、3μ、2ml/分(Agilent)、溶媒A:H2O+0.1%のTFA、溶媒B:MeCN+0.1%のTFA、グラジエント:5%のBから7分の間に40%のBへ)によるF−19非放射性標準物質(実施例1)との混合注入で識別した。
[18F]フッ化物を、RDS111サイクロトロンにおける11MeV陽子ビームを用いた98%の18O濃縮水標的の衝撃による18O(p、n)18F核反応によって生じさせた。[18F]フッ化物水溶液を、小さい陰イオン交換Sep−Pak(商標) Plus QMAカートリッジ(Waters)(5mlの0.5M K2CO3溶液及び10mLの水であらかじめ調整した)で捕捉した。放射能を、溶液混合物(0.5mlの水中の1.0mgのK2CO3及び1.5mlのMeCN中の5.27mgのK222)でQMAカートリッジから5mLの円錐Wheatonバイアルに溶出した。溶媒を110℃にて窒素気流下で留去した。共沸乾燥を、アセトニトリル1.0mLずつ用いて3回繰り返した。500μLのオルトジクロロベンゼン(o−DCB)を乾燥させた[18F]KF−K222に加えた。密封したバイアル中で100℃にて2分間加熱した後に、容器を冷やし、次に、4−ニトロ−ベンゼンスルホン酸2−ブロモ−エチルエステル(10mg、32.24μmol)を加えた。再び密封したバイアルを、再び130℃にて10分間加熱した。その後、反応混合物を再び冷やし、そして、チューブが付いた2本の針を、テフロン(登録商標)膜密封反応バイアルに突き通した。一方のチューブを窒素流量調整弁に接続し、もう片方のチューブを400μLのDMFを入れた第二のバイアルに接続した。反応混合物を通した窒素ガスの一定のわずかな流量を使用して、この混合物を100℃にて更に20分間加熱すると同時に、窒素が400μLのDMFを通して絶えずバブリングされる第二のバイアルに、この窒素気流を導いた。加熱と窒素気流により、バイアル1中の形成された2−[18F]フルオロ−1−ブロモエタンは常にバイアル2に移される。20分後、バイアル2における放射能の更なる増加が検出できなかったので、蒸留を終了した。
(3S)−3−[4−(2−[18F]フルオロエトキシ)フェニル]−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
(3S)−3−[5−(2−[18F]フルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
(3S)−3−{5−(2−[18F]フルオロエトキシ)フェニル]ピリジン−3−イル}−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
(3S)−3−[5−(3−シアノ−4−[18F]フルオロフェニル)ピリジン−3−イル]−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
(3S)−3−[5−(4−シアノ−3−[18F]フルオロフェニル)ピリジン−3−イル]−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
(3S)−3−(5−{[4−(2−[18F]フルオロエトキシ)フェニル]エチニル}ピリジン−3−イル)−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
(3S)−3−(5−{[3−(2−[18F]フルオロエトキシ)フェニル]エチニル}ピリジン−3−イル)−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
(3S)−3−(5−{2−[4−(2−[18F]フルオロエトキシ)フェニル]エチル}ピリジン−3−イル)−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
(3S)−3−(5−{2−[3−(2−[18F]フルオロエトキシ)フェニル]エチル}ピリジン−3−イル)−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
(3S)−3−(3−{2−[2−(2−[18F]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
(3S)−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]−3−{6−[3H]ピリジン−3−イル}プロパン酸
ヒトGPIIb/IIIa受容体に対するGPIIb/IIIa拮抗物質の親和性
使用したGPIIb/IIIaアッセイの全手順を、図1に概説した。純化ヒト糖タンパク質IIb/IIIa(20mMのTris HCl、0.1MのNaCl、0.1%のTriton X−100、1mMのCaCl2、0.05%のNaN3、50%のグリセロール、pH7.4)を、Enzyme Research Laboratories Inc.(South Bend, IN)からを購入した。GPIIb/IIIa受容体を、0.01%のウシ血清アルブミン(ウシ血清由来アルブミン−凍結乾燥粉末、≧96%、Sigma)含有リン酸緩衝食塩水(カルシウム及びマグネシウムを含んでいるDulbecco's Phosphate Buffered Saline(D-PBS (+))、GIBCO(登録商標)、Invitrogen)中に希釈した。
生体外における特徴づけ
ヒト血栓への結合
血栓への化合物の結合を、「Wakhloo, A. K. et al. Thrombus and stroke 2008, in vitro models 57-66」に記載のものに類似しているが、血栓発生に関して変更した生体外血流モデルにおいてさらに調査した。簡単に言えば、粗面糸(釣り糸:Okuma UltraMax whitefish、直径:0.14mm、長さ:5cm;サンドペーパー:CAMI Grit指定:600, CP918a, VSM)のループを含んでいる、tygon−チューブ(Tygon R-1000, part NO AAU00007: I.D. 3.2 mm, O.D. 6.4 mm, Saint Gobain Performance Plastics North America)、中間チューブ(IntrafixR Infusion set, B.Braun, Melsungen, Germany)、開口リザーバ(10 mL Combitip, Eppendorf)及びポリエチレンチューブの部品でできているチャンバー(INTRAMEDIC Polyethylene Tubing, Clay Adams, PE160、長さ:6.5cm)から成る開口手作りのチューブ−セットを、血栓形成に使用した。中間体のチューブと血栓チャンバーとの接続を、トリムチップ(epTIPS, 200 μL, Eppendorff, Hamburg/Germany)で作製した。リザーバと血栓チャンバーを鉗子とスタンドによって固定した。ペリスタポンプ(Minipuls 3, Gilson, Middelton/USA)を、血栓チャンバーの中央で流量を毎秒70〜90cmに調整して周囲に血液を送り出すために使用し、そしてそれを、超音波ドップラー計測(Vevo 770 High-Resolution In Vivo Micro-Imaging System, VisualSonics, Toronto/Ontario, Canada;スキャンヘッド:RMV 704、40 MHz)によって観察した。チューブセット全体の体積は、7.5mL又は15mLであった。
表2及び3(試験管内における凝血塊対血液の比)中に示された血栓に対する化合物の強い特異的結合は、先に決定したIC50値(図2及び実施例49)との高い相関が示されている。血栓中への化合物の蓄積又は凝血塊対血液の比は、高い親和性に応じて増加する。
血漿タンパク結合
化合物の血漿タンパク結合の測定を、96ウェルHTプレートの平衡透析法によって実施した。試験化合物の溶液(0.3μM及び3μM)を、バッファー(50mMのリン酸バッファー)及び10%の血漿中に準備した。96ウェルHT透析プレート(Teflon)を、各ウェルが半透過性セルロース膜(再生セルロース、MWCO 12-14K)によって2つの区画に分割されるように構築した。リン酸緩衝溶液(150μL)を膜の半面に加え、そして、血漿溶液(150μL)を反対側に加えた。化合物を、血漿溶液側に追加し、37℃にてインキュベートした。化合物の非結合画分は膜を通り抜けることができるので、両側は平衡状態に達することができる(6〜8h、37℃)。両方の溶液を、LC−MSによって各化合物(血漿不含及び血漿含有)について分析した。それぞれの化合物の両方の溶液を、分析のための同じマトリックス(10%の血漿)に達するようにバッファー又は血漿で希釈し、そして、メタノールの添加によって沈殿させた。非結合画分(Fu)を、血漿不含及び血漿含有溶液中の化合物の平衡濃度の割合として計算した。
結果を表4中にまとめる。血漿タンパク結合の程度を、ヒト及びサルにおいて調査した。実施例では、調査した全ての種において10%を超える非結合画分(Fu)を有する血漿タンパクへの有意な結合は示されなかった。
肝ミクロソーム中での試験管内代謝安定性
懸濁液状態の肝ミクロソーム(タンパク質量0.5mg/mL)を代謝安定性研究のために使用した。インキュベーション濃度は0.3μMであった。全インキュベーション体積は3.03mLであり、その中で、リン酸バッファー(7.4pH)中のミクロソーム懸濁液2.4mLを、0.6mLのNADPH再生システム(補因子混合物:1.2mgのNADP、3IUのグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ、14.6mgのグルコース−6−リン酸及びリン酸バッファー中の4.9mgのMgCl2、pH7.4)の添加によって活性化した。30μLの試験化合物の添加後に、アッセイを開始した。化合物を、有機溶媒中に溶解し、そして、推奨濃度(ジメチルスルホキシドDMSO<0.2%及びメタノール<1%)を下回る有機溶媒含有量を保つように、同じ肝ミクロソーム培地で希釈した。懸濁液を、連続した撹拌(Tec Control Shaker RS 485、300UpMにて)下で37℃にて60分間インキュベートした。様々な時点(2、8、16、30、45、及び60分)で250μLのアリコートを採取し、非放射性メタノールに混ぜた。サンプルを−20℃にて一晩冷凍した。溶液を3000gにて15分間遠心分離した。透明な上清(100μL)を、濃度測定のために使用した。分析を、LCMS/MS検出装置を備えたAgilent 1200 HPLCシステムで実施した。
マウスにおける薬物動態
実施例41に記載の化合物の生体分布を、ヌードマウスで測定した。簡単に言えば、マウスに、185KBqのそれぞれ化合物を与えた。様々な時点(p.i.の1、3、10、30、120分後、1群あたり3匹)にて、動物を屠殺し、着目の臓器又はそのアリコートを摘出し、計量し、そして、最後にガンマ−カウンター(Automatic Gamma Counter Wizard2 3, Perkin Elmer)で計測した。
化合物は血液から急速に消失したので、血管壁おける増強はなかった。化合物は、腎臓及び肝臓を移動して迅速に排出されたので、p.i.の15分後に、体の残り部分全てでバックグラウンドが存在しなかった(図3)。
カニクイザルにおける血液クリアランス
実施例40に記載の化合物の血液クリアランスを、カニクイザルで測定した。雌のカニクイザルに、Xylazin(Rompun(登録商標)、Bayer HealthCare, Leverkusen, Germany)、0.12mL/kg体重及びKetamine(Ketavet(登録商標)、Pfizer)0.12mL/kg体重の混合物のi.m.で麻酔した。サルを、PETスキャナ(Inveon PET/CT, Siemens Medical, Erlangen)内に置き、そして、25MBqの化合物をi.vで注射すると同時に、PET造影を注射直前から注射後60分まで継続的に実施した。静脈血サンプルをp.iの3、10、30、及び60分後に採取し、そして、ガンマ−カウンター(Automatic Gamma Counter Wizard2 3, Perkin Elmer)で計測した。さらに、化合物の血中濃度を、全造影期間にわたってPET画像から計測した(図4)。
この結果は、マウスにおける薬物動力学研究の結果と高い相関があり、化合物の有利な薬物動力学プロフィールを再び明確に示した。そのうえ、健常な内皮におけるその他の構造物(例えば、インテグリン)への交差反応も存在しないことを示している。
カニクイザルの血栓造影
血栓造影に関して実施例40に記載の化合物の能力を、カニクイザルを用いたPET研究で調査した(雌2.8〜3.2kg)。
サル1:
第一のサルを、Xylazin(Rompun(登録商標)、Bayer HealthCare, Leverkusen, Germany)、0.12mL/kg及びKetamine(Ketavet(登録商標)、Pfizer)0.12mL/kg b.w.の混合物のi.m.で麻酔し、1kgあたり6μgのBuprenorphineのi.m.注射によって追加的に鎮痛した。調査の間、必要であれば、少量のKetamineをi.m.に注射した。左総頚動脈を外科的に露出し、サンドペーパー(600 - CAMI Grit指定)によって前もって粗面にしたポリエチレンチューブ(INTRAMEDIC Polyethylene Tubing, Clay Adams, PE50)を挿入し、下行大動脈に進出させ、そして、チューブの粗表面に血栓を発生させるために血管に30分間留めた。その間、サルはPETスキャナ(Inveon PET/CT, Siemens Medical, Erlangen)内に入れておいた。そして、サルに25MBqの化合物をi.vで与え、そして、PETスキャンを注射直前から注射後60分までおこなった。
血栓形成用チューブのわずかに異なった調製を用いて、別のサルにおいて同じ化合物で実験を繰り返した:このチューブは間にギャップがある2つの短い部分だけを粗面にした。それは別として、生体内における凝血塊対血液の比の測定を含めた実験計画は、サル1について先に記載したとおりのものであった。
第一のサルの血栓と異なって、間にギャップがある2つの別々の強いシグナルがPET造影に現れることがここでわかった(図6)。血管から血栓形成用チューブを取り出した後に、2つの別々の血栓がチューブの粗面部分に見られ、シグナルがチューブのみからではなく、血栓から単独で発せられたことを証明した(図7)。サル1から既に知られていたとおり、これらの2つの血栓もまた、非常に薄かった(図7)。
同じ化合物を用いて別のサルであったが、しかし、全動物について15MBqの低減した用量を用いて、実験を繰り返した。動脈カテーテルに加えて、この動物にはまた、同じくPE50カテーテルチューブで作られ、そして、先に記載したように間にギャップがあるいくつかの部分を粗面にした静脈カテーテルを与えた。このカテーテルを、左大腿静脈に挿入し、そして、上方の大静脈に進出させた。両方のカテーテルを30分間血管に放置し、その後に、化合物を静脈内に注射した。PET造影を、注射直前から注射60分後まで実施した。
他のサルのように、すべての動脈及び静脈の血栓が画像に明るいシグナルを示した(図8)。従来のように、シグナルの大部分は、数分以内に血液及び血栓の周りの他の組織から消えた。
生体内における凝血塊対血液の比を、先に記載したサルの実験のうちの5つの血栓から測定した。先に既に言及したとおり、血栓を、造影後に血管から取り出し、計量し、そして、動物から採取した血液サンプルと一緒にガンマ−カウンター(Automatic Gamma Counter Wizard2 3, Perkin Elmer)で計測した。プラスミン(ヒト血漿由来プラスミン、Sigma Aldrich、原液:500μLの150μM トリスバッファー(pH7.8)中に500μg、230μLの食塩溶液0.9%に対して20μLの原液)中での血栓のインキュベーション及びカテーテルチューブからの血栓の除去後に、血栓の正味の重量を計算し、そして、血栓(凝血塊)と血液中の化合物の濃度、並びにその2つの間の比を計算した。生体内における凝血塊対血液の比は、驚いたことに、高く(126+/−52、表6)、且つ、最も類似している従来技術(US2007/0189970A1)に記載されている比を有意に上回っている。
実施例40に記載の化合物は、驚いたことに、サルの最も細い静脈及び動脈の血栓においてさえ高い蓄積を示す。調査したサルの全てにおいてあらゆる周辺組織又は臓器において、バックグラウンドがほとんど存在していなかった。化合物は、長期間にわたり(60分を示した)、血栓内にほぼ完全に留まっている。最も類似している従来技術(US2007/0189970A1)とは対照的に、ここで記載した実験における所定の用量は、ほとんど1/50であり、そして、生体内における凝血塊対血液の比は、同じ時点において、顕著に高かった。
Claims (7)
- ジアステレオマー、その混合物、並びに任意の医薬的に許容され得るその塩を含めた、次の式(III):
R3は、Hであり;
R7は、−O(CH2) 2 −Yであり;
Xは、Nであり;
Yは、18F又はFである}の化合物。 - 次の式(III)の化合物:
(3S)−3−[5−(2−フルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸、又は
(3S)−3−[5−(2−[18F]フルオロエトキシ)ピリジン−3−イル]−3−[({(3R)−1−[3−(ピペリジン−4−イル)プロパノイル]ピペリジン−3−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸。 - 次の式(III):
R3は、Hであり;
R7は、−O(CH2) 2 −Yであり;
Xは、Nであり;
Yは、18F又はFである}の化合物の製造方法であって、
次の式(I):
R1は、アミン保護基であり;
R2は、カルボキシル保護基であり;
R 3は、Hであり;
R4は、−O(CH 2 ) 2 −LGであり;
Xは、Nであり、
LGは脱離基である}の化合物から始めて;
次の式(II):
R1は、アミン保護基であり;
R2は、カルボキシル保護基であり;
R 3は、Hであり;
R7は、−O(CH2) 2 −Yであり;
Xは、Nであり;
Yは、18F又はFである}の化合物を得;そして、
前記保護基を切り離して、式(III)の化合物を得る、前記方法。 - ジアステレオマー、その混合物、並びに任意の医薬的に許容され得るその塩を含めた、次の式(I):
R1は、アミン保護基であり;
R2は、カルボキシル保護基であり;
R 3は、Hであり;
R4は、−O(CH 2 ) 2 −LGであり;
Xは、Nであり、
LGは脱離基である}の化合物。 - ジアステレオマー、並びにその混合物を含めた、
前記式中、
R1は、tert−ブチルオキシカルボニル(BOC)であり;
R2は、メチル又はtert−ブチルである;
請求項4に記載の化合物。 - ジアステレオマー、その混合物、並びに任意の医薬的に許容され得るその塩を含めた、次の式(II):
R1は、アミン保護基であり;
R2は、カルボキシル保護基であり;
R 3は、Hであり;
R7は、−O(CH2) 2 −Yであり;
Xは、Nであり;
Yは、18F又はFである}の化合物。 - 血栓を造影するための、診断薬の製造のための請求項1に記載の式(III)の化合物及びその混合物の使用。
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