KR20140077945A - 신규 인도메타신 제제 - Google Patents

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KR20140077945A
KR20140077945A KR1020147011503A KR20147011503A KR20140077945A KR 20140077945 A KR20140077945 A KR 20140077945A KR 1020147011503 A KR1020147011503 A KR 1020147011503A KR 20147011503 A KR20147011503 A KR 20147011503A KR 20140077945 A KR20140077945 A KR 20140077945A
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lauryl sulfate
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아론 도드
펠릭스 메이서
마크 노레트
에이드리언 러셀
에이치. 윌리엄 보쉬
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아이슈티카 피티와이 리미티드
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Abstract

본 발명은 건조 밀링 방법을 이용하여 인도메타신 입자를 제조하는 방법, 인도메타신을 포함하는 조성물, 미립자 형태의 인도메타신 및/또는 조성물을 사용하여 제조된 약제, 및 상기 약제 형태로 투여된 치료적 유효량의 인도메타신을 이용하여 인간을 포함한 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

신규 인도메타신 제제{A Novel formulation of indomethacin}
본 발명은 건조 밀링 방법을 이용하여 인도메타신 입자를 제조하는 방법, 인도메타신을 포함하는 조성물, 미립자 형태의 인도메타신 및/또는 조성물을 사용하여 제조된 약제, 및 상기 약제 형태로 투여된 치료적 유효량의 인도메타신을 이용하여 인간을 포함한 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
생체이용성 부진은 치료제, 화장품, 농약 및 식품 산업에 있어서 조성물, 특히 생리적 pH에서 수난용성인 생물학적 활성 물질을 함유하는 물질을 개발하는데 부딪히게 되는 심각한 문제이다. 활성 물질의 생체이용성은 활성 물질이 예를 들어, 경구 또는 정맥내 수단을 통해 전신 투여된 후 체내 표적 조직 또는 다른 매개체에서 이용가능한 정도를 나타낸다. 복용 형태와 활성 물질의 용해도 및 용해 속도 (dissolution rate)를 비롯하여, 많은 인자가 생체이용성에 영향을 미친다.
치료제 적용시, 물에 잘 용해되지 않고 서서히 용해되는 물질은 순환계로 흡수되기 전에 위장관으로부터 제거되는 경향이 있다. 또한, 난용성 활성 약제는 정맥내 투여에 바람직하지 않거나, 심지어는 약제의 입자가 모세관을 통한 혈류를 차단할 위험이 있기 때문에, 안전하지 않다.
미립자 약물의 용해 속도는 표면적이 증가함에 따라 증가할 것이다. 표면적을 증가시키는 한 방법은 입자 크기를 감소시키는 것이다. 따라서, 약학 조성물에 대한 약물 입자의 크기 및 크기 범위를 제어하여 미분 또는 미세화 약물을 제조하는 방법이 연구되고 있다.
예를 들어, 건식 밀링 기술이 입자 크기를 감소시키고, 그에 따라 약물 흡수에 영향을 미치기 위해 이용되고 있다. 그러나, 통상적인 건식 밀링에서, 분말도 한계는 일반적으로 약 100 미크론(100,000 nm) 영역에 이르며, 이 점에서 물질은 밀링 챔버상에 케이킹하여 입자 크기의 추가 감소를 방해한다. 다른 한편으로, 입자 크기를 감소시키는데 습식 분쇄를 이용할 수 있으나, 응집이 작은 입자 크기 한계를 약 10 미크론(10,000 nm)으로 제한할 수 있다. 그러나, 습식 밀링 공정은 오염이 쉬워서 제약 업계에서는 습식 밀링에 편견이 있다. 또 다른 대체 밀링 기술인 상업적 에어젯 밀링은 입자의 평균 크기 범위를 약 1 내지 약 50 미크론(1,000-50,000 nm) 정도로 낮게 제공한다.
현재 난용성 활성 약제를 제제화하기 위한 몇 가지 방법이 이용되고 있다. 한가지 방법은 활성 약제를 가용성 염으로 제조하는 것이다. 이러한 방법을 사용할 수 없는 경우, 활성 약제의 용해도를 개선시키기 위해 대안적인 (보통 물리적) 방법이 이용된다. 대안의 방법은 일반적으로 활성 약제를 약제의 물리적 및 또는 화학적 성질을 변화시켜 그의 용해도를 개선시키는 물리적 조건에 적용하는 것이다. 이들은 미소화, 결정 또는 다형상 구조 개선, 오일을 기반으로 한 용액 개발, 공용매, 표면 안정화제 또는 복합화제 사용, 마이크로-에멀젼, 초임계 유체 및 고체 분산물 또는 용액 생성과 같은 공정 기술을 포함한다. 이들 공정 중 복수 개를 조합하여 특정 치료 물질의 제제를 개선할 수 있다. 이들 방법중 다수는 약물을 무정형 상태로 전환시키는데, 이는 일반적으로 고 용해 속도에 이르게 한다. 그러나, 무정형 물질을 생성하는 제제 접근 방법은 물질의 안정성 문제 및 재결정화 가능성 때문에, 상용화 제제에 일반적이지 않다.
상기 약학 조성물을 제조하기 위한 이들 기술은 복잡한 경향이 있다. 예를 들어, 에멀젼 중합에서 마주치게 되는 주요 기술 장애는 제조 공정 종료시 비반응 모노머 또는 개시제와 같은 오염물(독성 수준이 바람직하지 않을 수 있다) 제거이다.
입자 크기를 감소시키기 위한 또 다른 방법은 약학적 약물의 마이크로캡슐 제조이며, 이 기술은 미크론화, 중합 및 공분산을 포함한다. 그러나, 이들 기술은 적어도 밀링으로 얻은 것과 같은 충분히 작은 입자를 생성할 수 없고, 공용매 및/또는 제거가 어려운 독성 모노머와 같은 오염물의 존재로 해서 제조 공정에 비용이 드는 것을 비롯한 다수의 단점이 있다.
지난 십년 동안, 밀링(milling) 및 분쇄(grinding)와 같은 방법으로 약제를 초미세 분말로 전환시킴으로써 활성 약제의 용해도를 개선시키는데 집중적인 과학적 연구가 행해졌다. 이들 기술을 이용하여 전체 표면적을 증가시키고 평균입자 크기를 감소시킴으로써 미립자 고체의 용해 속도를 증가시킬 수 있다.
미국 특허 제6,634,576호에 "상승적 공혼합물"을 제조하기 위해서, 약학적 활성 화합물과 같은 고체 물질을 습식 밀링하는 실시예에 대해 개시되었다.
국제 특허 출원 제PCT/AU2005/001977호(나노입자 조성물(들) 및 그의 합성 방법)에는 특히 전구체 화합물을 기계화학적 합성 조건하에서 공반응물과 접촉시키는 단계를 포함하고, 전구체 화합물과 공반응물의 고체상태 화학적 반응으로 담체 매트릭스중에 분산된 치료적으로 활성인 나노입자를 생성하는 방법이 기술되었다. 국제 특허 출원 제PCT/AU2005/001977호에 기술된 기계화학적 합성은, 예를 들어 반응 혼합물을 밀링 매질의 존재하에 교반하여 기계적 에너지를 반응 혼합물로 전달시킴으로써 기계적 에너지를 사용하여 물질 또는 물질 혼합물의 화학적 반응, 결정 구조 변경 또는 상 변화를 활성화, 개시 또는 촉진하는 것에 관한 것이며, "기계화학적 활성화", "기계화학적 처리", "반응성 밀링" 및 관련 공정을 제한없이 포함한다.
국제 특허 출원 제PCT/AU2007/000910호(나노미립자 형태의 생물학적 활성 화합물의 제조방법)는, 특히 랄록시펜과 락토스 및 NaCl을 건식 밀링하여 상당한 응집 문제없이 나노미립자 랄록시펜을 제조하는 방법에 대해 기재하였다.
대다수 선행 기술 방법의 한결같은 제한은 상업적 규모의 밀링에 적합치 않다는 것이다.
본 발명은 표면적이 증가된 입자를 제공하는 동시에 상업적 규모로 확대할 수 있는 밀링 방법을 제공함으로써 선행 기술에서 드러난 문제를 해결하기 위한 방법을 제공한다.
이러한 기술이 적용될 수 있는 치료 분야의 한 예는 통증 관리 분야이다. 인도메타신 통증 약제는 만성 및 급성 통증에 처방된다. 의사가 인도메타신 처방시 개별 환자 치료 목표와 일관된 제일 짧은 기간동안 제일 낮은 효과적인 용량을 사용하도록 권장한다. 인도메타신은 수난용성 약물이므로 체내에 용해 및 흡수가 느리다. 용해도를 개선하는 본 발명과 같은 방법은 흡수를 보다 빨리 일어나게 하여 치료 효과를 보다 신속히 개시시킬 수 있을 것이다. 본 발명의 방법은 또한 수난용성 약물의 생체이용성을 증가시킬 잠재력을 가진다. 만약 본 발명이 제제의 속도와 흡수의 양을 향상시키면 활성제의 적은 양으로 개발될 수 있다. 이것은 환자와 의사에게 이득일 것이며, 제일 낮은 효과적인 용량인 치료 목표와 부응한다.
수난용성 또는 물에 서서히 용해되는 물질의 생체이용성 개선과 관련하여 본 발명의 배경이 검토되었으나, 본 발명의 방법은 이하 본 발명의 내용으로부터 명백한 바와 같이, 그로만 적용이 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 배경이 치료제 또는 약학 화합물의 생체이용성 개선에 대해 주로 다루어 졌으나, 본 발명의 방법 적용이 명백히 이로만 제한되지 않는다. 예를 들어, 이하 본 발명의 내용으로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 방법의 적용 범위는 기능성 및 영양성 화합물, 보완 의약 화합물, 수의학적 치료 적용 및 농약적 적용, 예컨대 살충제, 살진균제 또는 제초제를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명은 치료 또는 약학 화합물, 기능성 식품 또는 영양제, 보완 의약품, 예컨대 식물 또는 다른 천연 물질중의 활성 성분, 수의학적 치료 화합물 또는 농약 화합물, 예컨대 살충제, 살진균제 또는 제초제를 예로 들 수 있으나, 이들로 제한되지 않는 생물학적 활성 화합물을 함유하는 물질에 적용된다. 특정 예는 활성 화합물 커큐민을 함유하는 강황 향신료, 또는 영양물질 ALA 오메가-3 지방산을 함유하는 아마씨이다. 이들 특정 예로서, 본 발명이 천연 산물 범위, 예컨대 종자, 코코아 및 코코아 고체, 커피, 허브, 향신료, 생물학적 활성 화합물을 함유하는 다른 식물 물질 또는 식품 재료에 제한 없이 적용될 수 있음을 보여준다. 상기 종류의 물질에 본 발명이 적용됨으로 해서 물질 내 활성 화합물의 이용성이 관련 출원에서 사용된 것보다 더 확대될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 적용되는 물질은 경구적으로 섭취되는 경우 활성제는 더 생체 이용성이 될 것이다.
일 측면으로, 본 발명은 생물학적 활성 물질의 입자가 건조 밀링 방법에 의해 상업적 규모로 제조될 수 있다는 예기치 않은 발견에 관한 것이다. 놀라운 일 측면으로, 상기 방법으로 생성된 입자 크기는 2000 nm 이하이다. 다른 놀라운 측면으로, 상기 방법으로 생성된 입자 크기는 1000 nm 이하이다. 또 다른 놀라운 측면으로, 활성 물질의 결정도가 변하지 않거나, 실질적으로 변하지 않는다. 바람직한 구체예로, 본 발명은 인도메타신 입자가 건조 밀링 방법에 의해 상업적 규모로 제조될 수 있다는 예기치 않은 발견에 관한 것이다.
요컨대, 일 측면으로, 본 발명은 고체의 생물학적 활성 물질 및 제분가능한(millable) 분쇄 매트릭스를 다수의 밀링 바디(milling body)를 포함하는 밀에서 적어도 부분적으로 밀링된 분쇄 물질에 분산된 생물학적 활성 물질의 입자를 제공하기에 충분한 시간 동안 건식 밀링하는 단계를 포함하는, 조성물의 제조방법을 포함한다.
바람직한 일 구체예에 있어서, 입자 수에 기초해 측정된 입자의 평균 입자 크기는 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm의 군중에서 선택되는 크기와 같거나 이보다 작다. 바람직하게, 평균 입자 크기는 25 nm와 같거나 이보다 크다.
다른 바람직한 구체예에 있어서, 입자는 입자 부피에 기초해 측정된 중간 입자 크기가 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm의 군중에서 선택되는 크기와 같거나 이보다 작다. 바람직하게, 중간 입자 크기는 25 nm와 같거나 이보다 크다. 바람직하게, 입자 부피에 기초해 2000 nm 미만(% < 2000 nm)인 입자 비율은 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게, 입자 부피에 기초해 1000 nm 미만(% < 1000 nm)인 입자 비율은 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게, 입자 부피에 기초해 500 nm 미만(% < 500 nm)인 입자 비율은 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게, 입자 부피에 기초해 300 nm 미만(% < 300 nm)인 입자 비율은 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게, 입자 부피에 기초해 200 nm 미만(% < 200 nm)인 입자 비율은 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게, 입자 부피에 기초해 측정된 입자 크기 분포의 Dx는 10,000 nm, 5000 nm, 3000 nm, 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm와 같거나 그보다 작은 것으로 구성된 군중에서 선택되며; 여기에서 x는 90 이상이다.
또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 생물학적 활성 물질의 결정도 프로파일은 생물학적 활성 물질의 적어도 50%가 결정성, 생물학적 활성 물질의 적어도 60%가 결정성, 생물학적 활성 물질의 적어도 70%가 결정성, 생물학적 활성 물질의 적어도 75%가 결정성, 생물학적 활성 물질의 적어도 85%가 결정성, 생물학적 활성 물질의 적어도 90%가 결정성, 생물학적 활성 물질의 적어도 95%가 결정성 및 생물학적 활성 물질의 적어도 98%가 결정성인 것으로 구성된 군중에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, 생물학적 활성 물질의 결정도 프로파일은 물질이 본 원에 기재된 방법에 적용되기 전 생물학적 활성 물질의 결정도 프로파일과 실질적으로 동일하다.
또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 생물학적 활성 물질의 무정형 함량은 생물학적 활성 물질의 50% 미만이 무정형, 생물학적 활성 물질의 40% 미만이 무정형, 생물학적 활성 물질의 30% 미만이 무정형, 생물학적 활성 물질의 25% 미만이 무정형, 생물학적 활성 물질의 15% 미만이 무정형, 생물학적 활성 물질의 10% 미만이 무정형, 생물학적 활성 물질의 5% 미만이 무정형 및 생물학적 활성 물질의 2% 미만이 무정형인 것으로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게, 생물학적 활성 물질은 물질이 본 원에 기재된 방법에 적용된 후 무정형 함량이 유의적으로 증가하지 않는다.
또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 밀링 기간은 10 분 내지 2 시간, 10 분 내지 90 분, 10 분 내지 1 시간, 10 분 내지 45 분, 10 분 내지 30 분, 5 분 내지 30 분, 5 분 내지 20 분, 2 분 내지 10 분, 2 분 내지 5 분, 1 분 내지 20 분, 1 분 내지 10 분, 및 1 분 내지 5 분으로 구성된 군중에서 선택되는 범위이다.
또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 밀링 매질은 세라믹, 유리, 폴리머, 강자성 물질 및 금속으로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게, 밀링 매질은 1 내지 20 mm, 2 내지 15 mm 및 3 내지 10 mm로 구성된 군중에서 선택되는 직경을 가지는 강구(steel ball)이다. 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 밀링 매질은 1 내지 20 mm, 2 내지 15 mm 및 3 내지 10 mm로 구성된 군중에서 선택되는 직경을 가지는 산화지르콘 볼이다. 바람직하게, 건식 밀링 장치는 어트리터(attritor) 밀(수평 또는 수직), 장동(nutating) 밀, 타워(tower) 밀, 펄(pearl) 밀, 플래너터리(planetary) 밀, 진동(vibratory) 밀, 에센트릭 진동(eccentric vibratory) 밀, 중력 의존식(gravity-dependent-type) 볼 밀, 로드(rod) 밀, 롤러 밀 및 크루셔(crusher) 밀로 구성된 군중에서 선택되는 밀이다. 바람직하게, 밀링 장치내 밀링 매질은 1, 2 또는 3개의 회전축으로 기계적으로 교반된다. 바람직하게, 방법은 생물학적 활성 물질을 연속식으로 생산하도록 구성된다.
바람직하게, 임의의 주어진 시간에서 밀내 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 총 배합량은 200 g, 500 g, 1 kg, 2 kg, 5 kg, 10 kg, 20 kg, 30 kg, 50 kg, 75 kg, 100 kg, 150 kg, 200 kg으로 구성된 군중에서 선택되는 질량 이상이다. 바람직하게, 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 총 배합량은 2000 kg 미만이다.
바람직하게, 생물학적 활성 물질은 인도메타신 또는 그의 유도체 또는 염으로 구성된 군중에서 선택된다.
다른 바람직한 구체예에 있어서, 분쇄 매트릭스는 단일 물질이거나, 임의 비율의 2 이상의 물질의 혼합물이다. 바람직하게, 단일 물질 또는 2 이상의 물질의 혼합물은 만니톨, 소르비톨, 이소말트, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 에리스리톨, 아라비톨, 리비톨, 글루코스, 프럭토스, 만노스, 갈락토스, 무수 락토스, 락토스 모노하이드레이트, 수크로스, 말토스, 트레할로스, 말토덱스트린, 덱스트린, 이눌린, 덱스트레이트, 폴리덱스트로스, 전분, 밀가루, 옥수수가루, 쌀가루, 쌀 전분, 타피오카가루, 타피오카 전분, 감자가루, 감자 전분, 그밖의 다른 가루 및 전분, 분유, 탈지 분유, 다른 우유 고형분 및 유도체, 대두가루, 대두 밀 또는 다른 대두 제품, 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 미정질 셀룰로스를 기반으로 한 공블렌드 물질, 전호화 (또는 부분) 전분, HPMC, CMC, HPC, 시트르산, 타르타르산, 말산, 말레산, 푸마르산, 아스코르브산, 숙신산, 시트르산나트륨, 타르트산나트륨, 말산나트륨, 아스코르브산나트륨, 시트르산칼륨, 타르트산칼륨, 말산칼륨, 아세트산나트륨, 아스코르브산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 및 탄산칼슘, 제2 인산칼슘, 제3 인산칼슘, 황산나트륨, 염화나트륨, 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 염화암모늄, 글라우버(Glauber's) 염, 탄산암모늄, 중황산나트륨, 황산마그네슘, 명반, 염화칼륨, 황산수소나트륨, 수산화나트륨, 결정성 수산화물, 탄산수소염, 염화암모늄, 메틸아민 하이드로클로라이드, 브롬화암모늄, 실리카, 서멀(thermal) 실리카, 알루미나, 이산화티탄, 탈크, 쵸크, 운모, 카올린, 벤토나이트, 헥토라이트, 삼규산마그네슘, 클레이 기반 물질 또는 규산알루미늄, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 설페이트, 나트륨 세틸 설페이트, 나트륨 세토스테아릴 설페이트, 나트륨 도큐세이트, 데옥시콜산나트륨, N-라우로일사르코신 나트륨 염, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 올레에이트, 벤잘코늄 클로라이드, CTAB, CTAC, 세트리미드(Cetrimide), 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸피리디늄 브로마이드, 벤제토늄 클로라이드, PEG 40 스테아레이트, PEG 100 스테아레이트, 폴록사머 188, 폴록사머 338, 폴록사머 407, 폴리옥실 2 스테아릴 에테르, 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 스테아릴 에테르, 폴리옥실 10 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 세틸 에테르, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유, 폴리옥실 60 피마자유, 폴리옥실 100 피마자유, 폴리옥실 200 피마자유, 폴리옥실 40 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 60 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 100 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 200 수소첨가 피마자유, 세토스테아릴 알콜, 마크로겔 15 하이드록시스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 수크로스 팔미테이트, 수크로스 스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 라우레이트, 글리코콜산, 글리콜산나트륨, 콜산, 콜산나트륨, 데옥시콜산나트륨, 데옥시콜산, 타우로콜산나트륨, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산나트륨, 타우로데옥시콜산, 대두 레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드, 칼슘 도데실벤젠 설포네이트, 나트륨 도데실벤젠 설포네이트, 디이소프로필 나프탈렌설포네이트, 에리스리톨 디스테아레이트, 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물, 노닐페놀 에톡실레이트(poe-30), 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물, 나트륨 알킬벤젠 설포네이트, 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 메틸 나프탈렌 포름알데하이드 설포네이트, 나트륨 n-부틸 나프탈렌 설포네이트, 트리데실 알콜 에톡실레이트(poe-18), 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르, 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트, 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게, 단일 (또는 제1) 물질의 농도는 5-99% w/w, 10-95% w/w, 15-85% w/w, 20-80% w/w, 25-75% w/w, 30-60% w/w, 40-50% w/w로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게, 제2 또는 후속 물질의 농도는 5-50% w/w, 5-40% w/w, 5-30% w/w, 5-20% w/w, 10-40% w/w, 10-30% w/w, 10-20% w/w, 20-40% w/w, 또는 20-30% w/w로 구성된 군중에서 선택되거나, 또는 제2 또는 후속 물질이 계면활성제 또는 수용성 폴리머인 경우, 농도는 0.1-10% w/w, 0.1-5% w/w, 0.1-2.5% w/w, 0.1-2% w/w, 0.1-1%, 0.5-5% w/w, 0.5-3% w/w, 0.5-2% w/w, 0.5-1.5%, 0.5-1% w/w, 0.75-1.25% w/w, 0.75-1% 및 1% w/w로 구성된 군중에서 선택된다.
바람직하게, 분쇄 매트릭스는 다음 (a) 내지 (k)로 구성된 군중에서 선택된다:
(a) 락토스 모노하이드레이트; 또는 자일리톨; 무수 락토스; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈(brij)700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실(aerosil) R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 락토스 모노하이드레이트.
(b) 무수 락토스; 또는 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 무수 락토스.
(c) 만니톨; 또는 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토스; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 만니톨.
(d) 수크로스; 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 수크로스.
(e) 글루코스; 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 글루코스.
(f) 염화나트륨; 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴 포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 염화나트륨.
(g) 자일리톨; 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴 포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 자일리톨.
(h) 타르타르산; 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴 포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 타르타르산.
(i) 미정질 셀룰로스; 또는 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토스; 만니톨; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴 포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 미정질 셀룰로스.
(j) 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 카올린.
(k) 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 탈크.
바람직하게, 분쇄 매트릭스는 약학 제품용으로 GRAS(일반적으로 안전하다고 간주되는) 물질; 농약 제제에 사용될 수 있는 것으로 간주되는 물질; 및 수의학적 제제에 사용될 수 있는 것으로 간주되는 물질로 구성된 군중에서 선택된다.
또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 밀링 조제 또는 밀링 조제의 배합물이 사용된다. 바람직하게, 밀링 조제는 콜로이드성 실리카, 계면활성제, 폴리머, 스테아르산 및 그의 유도체로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게, 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴록사머, 폴록사민, 사르코신 기반 계면활성제, 폴리소르베이트, 지방족 알콜, 알킬 및 아릴 설페이트, 알킬 및 아릴 폴리에테르 설포네이트 및 다른 설페이트 계면활성제, 트리메틸 암모늄 기반 계면활성제, 레시틴 및 다른 포스포리피드, 담즙산염, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 수크로스 지방산 에스테르, 알킬 글루코피라노사이드, 알킬 말토피라노사이드, 글리세롤 지방산 에스테르, 알킬 벤젠 설폰산, 알킬 에테르 카복실산, 알킬 및 아릴 포스페이트 에스테르, 알킬 및 아릴 설페이트 에스테르, 알킬 및 아릴 설폰산, 알킬 페놀 포스페이트 에스테르, 알킬 페놀 설페이트 에스테르, 알킬 및 아릴 포스페이트, 알킬 폴리사카라이드, 알킬아민 에톡실레이트, 알킬-나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물, 설포숙시네이트, 리그노설포네이트, 세토-올레일 알콜 에톡실레이트, 축합 나프탈렌 설포네이트, 디알킬 및 알킬 나프탈렌 설포네이트, 디알킬 설포숙시네이트, 에톡실화 노닐페놀, 에틸렌 글리콜 에스테르, 지방 알콜 알콕실레이트, 수소첨가 탤로알킬아민, 모노-알킬 설포숙시나메이트, 노닐 페놀 에톡실레이트, 나트륨 올레일 N-메틸 타우레이트, 탤로알킬아민, 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산으로 구성된 군중에서 선택된다.
바람직하게, 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 설페이트, 나트륨 세틸 설페이트, 나트륨 세토스테아릴 설페이트, 나트륨 도큐세이트, 데옥시콜산나트륨, N-라우로일사르코신 나트륨 염, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 올레에이트, 벤잘코늄 클로라이드, CTAB, CTAC, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸피리디늄 브로마이드, 벤제토늄 클로라이드, PEG 40 스테아레이트, PEG 100 스테아레이트, 폴록사머 188, 폴록사머 338, 폴록사머 407, 폴리옥실 2 스테아릴 에테르, 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 스테아릴 에테르, 폴리옥실 10 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 세틸 에테르, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유, 폴리옥실 60 피마자유, 폴리옥실 100 피마자유, 폴리옥실 200 피마자유, 폴리옥실 40 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 60 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 100 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 200 수소첨가 피마자유, 세토스테아릴 알콜, 마크로겔 15 하이드록시스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 수크로스 팔미테이트, 수크로스 스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 라우레이트, 글리코콜산, 글리콜산나트륨, 콜산, 콜산나트륨, 데옥시콜산나트륨, 데옥시콜산, 타우로콜산나트륨, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산나트륨, 타우로데옥시콜산, 대두 레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드, 칼슘 도데실벤젠 설포네이트, 나트륨 도데실벤젠 설포네이트, 디이소프로필 나프탈렌설포네이트, 에리스리톨 디스테아레이트, 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물, 노닐페놀 에톡실레이트(poe-30), 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물, 나트륨 알킬벤젠 설포네이트, 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 메틸 나프탈렌 포름알데하이드 설포네이트, 나트륨 n-부틸 나프탈렌 설포네이트, 트리데실 알콜 에톡실레이트 (poe-18), 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르, 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트, 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택된다.
바람직하게, 폴리머는 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비닐알콜, 아크릴산 기반 폴리머 및 아크릴산 코폴리머로 구성된 군중에서 선택된다.
바람직하게, 밀링 조제의 농도는 0.1-10% w/w, 0.1-5% w/w, 0.1-2.5% w/w, 0.1-2% w/w, 0.1-1%, 0.5-5% w/w, 0.5-3% w/w, 0.5-2% w/w, 0.5-1.5%, 0.5-1% w/w, 0.75-1.25% w/w, 0.75-1% 및 1% w/w로 구성된 군중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 촉진제(facilitating agent) 또는 촉진제 배합물이 사용된다. 바람직하게, 촉진제는 계면활성제, 폴리머, 결합제, 충전제, 윤활제, 감미제, 향미제, 방부제, 완충제, 습윤제, 붕해제, 발포제, 고체 복용형 또는 건조 분말 흡입 제제를 포함한 약제의 일부를 형성할 수 있는 제제 및 특정 약물 전달에 필요한 다른 물질로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게, 촉진제는 건식 밀링중에 첨가된다. 바람직하게, 촉진제는 건식 밀링에서 총 밀링 시간의 1-5% 잔존, 총 밀링 시간의 1-10% 잔존, 총 밀링 시간의 1-20% 잔존, 총 밀링 시간의 1-30% 잔존, 총 밀링 시간의 2-5% 잔존, 총 밀링 시간의 2-10% 잔존, 총 밀링 시간의 5-20% 잔존 및 총 밀링 시간의 5-20% 잔존으로 구성된 군중에서 선택되는 시기에 첨가된다. 바람직하게, 붕해제는 가교화 PVP, 가교화 카멜로스 및 나트륨 전분 글리콜레이트로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게, 촉진제는 밀링된 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스에 첨가되고, 메카노퓨전 (mechanofusion) 공정중에 추가로 처리된다. 메카노퓨전 밀링은 마이크로미터 및 나노미터 범위 입자의 분말 또는 혼합물에 기계적 에너지가 인가되도록 한다.
촉진제를 포함하는 이유는 분산성 향상, 응집 제어, 전달 매트릭스로부터 활성 입자의 방출 또는 체류를 제공하기 위한 것이나, 이로 한정되지는 않는다. 촉진제의 예로는 가교화 PVP(크로스포비돈), 가교화 카멜로스(크로스카멜로스), 나트륨 전분 글리콜레이트, 포비돈(PVP), 포비돈 K12, 포비돈 K17, 포비돈 K25, 포비돈 K29/32 및 포비돈 K30, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 나트륨 스테아릴 락틸레이트, 스테아르산아연, 스테아르산나트륨 또는 스테아르산리튬, 다른 고체 상태 지방산, 예컨대 올레산, 라우르산, 팔미트산, 에루신산, 베헨산, 또는 유도체(에스테르 및 염 등), 아미노산, 예컨대 류신, 이소류신, 라이신, 발린, 메티오닌, 페닐알라닌, 아스파탐 또는 아세설팜 K를 들 수 있으나, 이들로만 한정되는 것은 아니다. 이러한 제제의 바람직한 제조 측면에서, 촉진제는 생물학적 활성 물질 및 공분쇄 매트릭스의 밀링된 혼합물에 첨가되고, 또 다른 밀링 장치, 예컨대 메카노퓨전, 사이클로믹싱(cyclomixing), 또는 볼 밀링, 제트 밀링 또는 고압 호모게나이저를 이용한 밀링과 같은 충격 밀링, 또는 이들의 조합에서 추가 처리된다. 매우 바람직한 측면으로, 촉진제는 밀링 공정이 끝나기 전 임의 시점에 생물학적 활성 물질 및 공분쇄 매트릭스의 밀링 혼합물에 첨가된다.
또 다른 바람직한 구체예로, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트 및 알킬 설페이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트 및 나트륨 옥타데실 설페이트와 함께 밀링된다. 또 다른 바람직한 구체예로, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트, 알킬 설페이트 및 다른 계면활성제 또는 폴리머와 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에테르 설페이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머와 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407과 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338과 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188과 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 고체 폴리에틸렌 글리콜과 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 6000과 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 3000과 함께 밀링된다. 또 다른 바람직한 구체예로, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리에테르 설페이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트와 함께 밀링된다. 또 다른 바람직한 구체예로 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리비닐피롤리딘과 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트 및 근사 분자량 30,000-40,000의 폴리비닐피롤리돈과 함께 밀링된다. 또 다른 바람직한 구체예로, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트 및 알킬 설포네이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트 및 도큐세이트 나트륨과 함께 밀링된다. 또 다른 바람직한 구체예로, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트 및 계면활성제와 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트 및 레시틴과 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트 및 나트륨 n-라우로일 사르코신과 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 계면활성제와 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트 및 PEG 6000과 함께 밀링된다. 다른 바람직한 제제에서, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트 및 실리카와 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트 및 에어로실 R972 발연 실리카와 함께 밀링된다. 또 다른 바람직한 구체예로, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트, 타르타르산 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링된다. 또 다른 바람직한 구체예로, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트, 중탄산나트륨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링된다. 또 다른 바람직한 구체예로, 인도메타신은 락토스 모노하이드레이트, 중탄산칼륨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링된다. 또 다른 바람직한 구체예로, 인도메타신은 만니톨 및 알킬 설페이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 만니톨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 만니톨 및 나트륨 옥타데실 설페이트와 함께 밀링된다. 또 다른 바람직한 구체예로, 인도메타신은 만니톨, 알킬 설페이트 및 다른 계면활성제 또는 폴리머와 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에테르 설페이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머와 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407과 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338과 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188과 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 고체 폴리에틸렌 글리콜과 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 6000과 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 3000과 함께 밀링된다. 또 다른 바람직한 구체예로, 인도메타신은 만니톨 및 폴리에테르 설페이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트와 함께 밀링된다. 또 다른 바람직한 구체예로 인도메타신은 만니톨 및 폴리비닐-피롤리딘과 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 만니톨 및 근사 분자량 30,000-40,000의 폴리비닐피롤리돈과 함께 밀링된다. 또 다른 바람직한 구체예로, 인도메타신은 만니톨 및 알킬 설포네이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 만니톨 및 도큐세이트 나트륨와 함께 밀링된다. 또 다른 바람직한 구체예로, 인도메타신은 만니톨 및 계면활성제와 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 만니톨 및 레시틴과 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 만니톨 및 나트륨 n-라우로일 사르코신과 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 만니톨 및 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 계면활성제와 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 만니톨 및 PEG 6000과 함께 밀링된다. 다른 바람직한 제제에서, 인도메타신은 만니톨 및 실리카와 함께 밀링된다. 바람직하게, 인도메타신은 만니톨 및 에어로실 R972 발연 실리카와 함께 밀링된다. 또 다른 바람직한 구체예로, 인도메타신은 만니톨, 타르타르산 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링된다. 또 다른 바람직한 구체예로, 인도메타신은 만니톨, 중탄산나트륨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링된다. 또 다른 바람직한 구체예로, 인도메타신은 만니톨, 중탄산칼륨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링된다.
두 번째 측면으로, 본 발명은 본 원에 기재된 방법으로 생성된 생물학적 활성 물질 및 본 원에 기재된 생물학적 활성 물질을 함유하는 조성물을 포함한다. 바람직하게, 입자 수에 기초해 측정된 평균 입자 크기는 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm의 군중에서 선택되는 크기와 같거나 이보다 작다. 바람직하게, 평균 입자 크기는 25 nm와 같거나 이보다 크다. 바람직하게, 입자 부피에 기초해 측정된 중간 입자 크기는 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm의 군중에서 선택되는 크기와 같거나 이보다 작다. 바람직하게, 중간 입자 크기는 25 nm와 같거나 이보다 크다. 바람직하게, 입자 부피에 기초해 2000 nm 미만(% < 2000 nm)인 입자 비율은 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게, 입자 부피에 기초해 1000 nm 미만(% < 1000 nm)인 입자 비율은 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게, 입자 부피에 기초해 500 nm 미만(% < 500 nm)인 입자 비율은 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게, 입자 부피에 기초해 300 nm 미만(% < 300 nm)인 입자 비율은 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게, 입자 부피에 기초해 200 nm 미만(% < 200 nm)인 입자 비율은 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게, 입자 부피에 기초해 측정된 입자 크기 분포의 Dx는 10,000 nm, 5000 nm, 3000 nm, 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm와 같거나 그보다 작은 것으로 구성된 군중에서 선택되며; 여기에서 x는 90 이상이다. 바람직하게, 생물학적 활성 물질의 결정도 프로파일은 생물학적 활성 물질의 적어도 50%가 결정성, 생물학적 활성 물질의 적어도 60%가 결정성, 생물학적 활성 물질의 적어도 70%가 결정성, 생물학적 활성 물질의 적어도 75%가 결정성, 생물학적 활성 물질의 적어도 85%가 결정성, 생물학적 활성 물질의 적어도 90%가 결정성, 생물학적 활성 물질의 적어도 95%가 결정성 및 생물학적 활성 물질의 적어도 98%가 결정성인 것으로 구성된 군중에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, 생물학적 활성 물질의 결정도 프로파일은 물질이 본 원에 기재된 방법에 적용되기 전 생물학적 활성 물질의 결정도 프로파일과 실질적으로 동일하다. 바람직하게, 생물학적 활성 물질의 무정형 함량은 생물학적 활성 물질의 50% 미만이 무정형, 생물학적 활성 물질의 40% 미만이 무정형, 생물학적 활성 물질의 30% 미만이 무정형, 생물학적 활성 물질의 25% 미만이 무정형, 생물학적 활성 물질의 15% 미만이 무정형, 생물학적 활성 물질의 10% 미만이 무정형, 생물학적 활성 물질의 5% 미만이 무정형 및 생물학적 활성 물질의 2% 미만이 무정형인 것으로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게, 생물학적 활성 물질은 물질이 본 원에 기재된 방법에 적용된 후 무정형 함량이 유의적으로 증가하지 않는다.
바람직한 일 구체예에 있어서, 본 발명은 본 원에 기재된 분쇄 매트릭스, 분쇄 매트릭스 물질의 혼합물, 밀링 조제, 밀링 조제 혼합물, 촉진제 및/또는 촉진제 혼합물과 함께, 생물학적 활성 성분을 본 발명의 방법아래 본 원에 기재된 바와 같은 농도 및 비로 함유하는 조성물을 포함한다.
세 번째 측면으로, 본 발명은 본 원에 기재된 방법으로 생성된 생물학적 활성 물질 및 본 원에 기재된 조성물을 함유하는 약학 조성물을 포함한다. 바람직하게, 본 발명은 본 원에 기재된 분쇄 매트릭스, 분쇄 매트릭스 물질의 혼합물, 밀링 조제, 밀링 조제 혼합물, 촉진제 및/또는 촉진제 혼합물과 함께, 생물학적 활성 성분을 본원에 기재된 바와 같은 농도 및 비로 함유하는 약학 조성물을 포함한다. 바람직하게, 입자 수에 기초해 측정된 입자의 평균 입자 크기는 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm의 군중에서 선택되는 크기와 같거나 이보다 작다. 바람직하게, 평균 입자 크기는 25 nm와 같거나 이보다 크다. 바람직하게, 입자는 입자 부피에 기초해 측정된 중간 입자 크기가 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm의 군중에서 선택되는 크기와 같거나 이보다 작다. 바람직하게, 중간 입자 크기는 25 nm와 같거나 이보다 크다. 바람직하게, 입자 부피에 기초해 2000 nm 미만(% < 2000 nm)인 입자 비율은 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군; 1000 nm 미만(% < 1000 nm)인 입자 비율은 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군; 500 nm 미만(% < 500 nm)인 입자 비율은 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군; 300 nm 미만(% < 300 nm)인 입자 비율은 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군; 200 nm 미만(% < 200 nm)인 입자 비율은 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게, 조성물은 Tmax가 동일 용량으로 투여된 동등한 종래 조성물 Tmax 미만이며, 여기에서 조성물은 인도메타신을 포함한다. 바람직하게, 조성물은 Cmax가 동일 용량으로 투여된 동등한 종래 조성물 Cmax를 초과하며, 여기에서 조성물은 인도메타신을 포함한다. 바람직하게, 조성물은 AUC가 동일 용량으로 투여된 동등한 종래 조성물 AUC를 초과하며, 여기에서 조성물은 인도메타신을 포함한다.
네 번째 측면으로, 본 발명은 본 원에 기재된 약학 조성물의 유효량을 인간에 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 인간의 치료방법을 포함한다.
다섯 번째 측면으로, 본 발명은 치료를 필요로 하는 인간의 치료용 약제를 제조하는데 있어 본 원에 기재된 약학 조성물의 용도를 포함한다.
여섯 번째 측면으로, 본 발명은 본 원에 기재된 방법으로 제조된 생물학적 활성 물질 또는 본원에 기재된 것과 같은 조성물의 치료학적 유효량을 약학적으로 허용가능한 담체와 배합하여 약학적으로 허용가능한 복용형을 제공하는 단계를 포함하는, 본 원에 기재된 약학 조성물의 제조방법을 포함한다.
일곱 번째 측면으로, 본 발명은 본 원에 기재된 방법으로 제조된 생물학적 활성 물질 또는 본원에 기재된 것과 같은 조성물의 치료학적 유효량을 허용가능한 부형제와 배합하여 수의학적으로 사용하기에 허용가능한 복용형을 제공하는 단계를 포함하는, 수의학적 제품의 제조방법을 포함한다.
여덟 번째 측면으로, 본 발명은 본 원에 기재된 방법으로 제조된 유효량의 생물학적 활성 물질을 허용가능한 부형제와 배합하여 치료적 유효량의 활성제를 폐 또는 비강에 전달할 수 있는 제제를 제공하는 단계를 포함하는, 약학 제제의 제조방법을 포함한다. 이 제제는 폐로 경구 흡입하기 위한 건조 분말제 또는 비강 흡입용 제제일 수 있으나, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 바람직하게, 이같은 제제의 제조방법은 공분쇄 매트릭스로서 락토스, 만니톨, 수크로스, 소르비톨, 자일리톨 또는 다른 당 또는 폴리올을 레시틴, DPPC(디팔미토일 포스파티딜콜린), PG(포스파티딜글리세롤), 디팔미토일 포스파티딜 에탄올아민(DPPE), 디팔미토일 포스파티딜이노시톨(DPPI) 또는 다른 포스포리피드를 예로 들 수 있으나 이들에만 제한되지 않는 계면활성제와 함께 사용한다. 본 원에 기재된 방법으로 제조된 물질의 입자 크기에 의해, 물질은 용이하게 에어졸화될 수 있고, 폐 및 비강 전달 방법을 비롯한, 이를 필요로 하는 대상에 전달하는 방법에 적합해진다.
본 발명의 방법이 특히 수난용성 생물학적 활성 물질의 제조에 적용되기는 하지만, 본 발명의 영역이 이로만 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 본 발명의 방법으로 고 수용성 생물학적 활성 물질을 생성하는 것도 가능하다. 이 물질은 예를 들어, 신속한 치료 작용 또는 저용량과 같이 통상의 물질에 비해 이점을 나타낸다. 이에 반해, 물(또는 다른 유사 극성 용매)을 이용하는 습식 분쇄 기술은 입자가 용매에 현저히 용해되기 때문에, 이러한 물질에 적용될 수 없다. 본 발명의 다른 측면 및 이점에 대해서는 이하 설명을 검토함으로써 당업자들이 용이하게 알 수 있을 것이다.
만성 및 급성 통증에 처방되는 인도메타신 통증 약제의 용해도를 개선하는 본 발명과 같은 방법으로 흡수를 보다 빨리 일어나게 하여 치료 효과를 보다 신속히 개시시킬 수 있을 것이다.
도 1A는 SPEX 밀에서 밀링된 물질, 예 A 내지 S의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 1B는 SPEX 밀에서 밀링된 물질, 예 T 내지 AL의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 1C는 SPEX 밀에서 밀링된 물질, 예 AM 내지 BE의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 1D는 SPEX 밀에서 밀링된 물질, 예 BF 내지 BX의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 1E는 SPEX 밀에서 밀링된 물질, 예 BY 내지 CQ의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 1F는 SPEX 밀에서 밀링된 물질, 예 CR 내지 DJ의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 1G는 SPEX 밀에서 밀링된 물질, 예 DK 내지 EC의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 1H는 (A) 타르타르산중 나프록센 나트륨의 밀링후; (B) 비밀링 나프록센 나트륨 및 (C) 비밀링 나프록센산의 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
도 2A는 110 mL HD01 어트리터(Attritor) 밀에서 밀링된 물질, 예 A 내지 F의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 3A는 SPEX 밀에서 밀링된 2 매트릭스 혼합물을 함유하는 물질, 예 A 내지 E의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 4A는 1L HD01 어트리터 밀에서 밀링된 물질, 예 A 내지 G의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 5A는 75O mL 1S 어트리터 밀에서 밀링된 물질, 예 A 내지 F의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 6A는 ½ 갤론 1S 어트리터 밀에서 밀링된 물질, 예 A 내지 R의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 6B는 ½ 갤론 1S 어트리터 밀에서 밀링된 물질, 예 S 내지 AK의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 6C는 ½ 갤론 1S 어트리터 밀에서 밀링된 물질, 예 AL 내지 AU의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 7A는 다양한 밀에서 밀링된 메탁살론의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다(예 A 내지 O).
도 8A는 HICOM 밀에서 밀링된 물질, 예 A 내지 P의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 9A는 1½ 갤론 1S 어트리터 밀에서 밀링된 물질, 예 A 내지 S의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 9B는 1½ 갤론 1S 어트리터 밀에서 밀링된 물질, 예 T 내지 AL의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 1OA는 다양한 대규모 밀에서 밀링된 물질, 예 A 내지 F의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 11A는 ½ 갤론 1S 어트리터 밀내 만니톨중에서 밀링된 나프록센산의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다(예 A 내지 M).
도 12A는 SPEX 밀에서 밀링된 나프록센산의 분말 충전물의 조성 및 입자 크기 분포, 및 여과 후 입자 크기 분포를 나타낸다(예 A 내지 L).
발명의 상세한 설명
일반적인 설명
당업자들이라면 본 원에서 본 발명에 대해 구체적으로 기술된 것과 다르게 변형 및 수정이 가해질 수 있음을 알 수 있을 것이다. 본 발명은 이러한 모든 변형 및 수정을 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 본 발명은 또한 명세서에 언급되거나 제시된 모든 단계, 특징, 조성물 및 물질을 개별적으로 또는 조합하여 포함하고, 임의 2 이상의 단계 또는 특징을 임의 및 모두 포함한다.
본 발명의 영역이 본 원에 기재된 특정 구체예로만 한정되는 것은 아니며, 상기 구체예는 예시만을 목적으로 한다. 기능적으로 동등한 제품, 조성물 및 방법은 명백히 본 원에 기재된 본 발명의 영역 내에 속한다.
본 원에 기재된 본 발명은 하나 이상의 범위 값 (예를 들면, 크기, 농도 등)을 포함할 수 있다. 값의 범위는 범위를 한정하는 값, 및 범위의 경계를 한정하는 값에 바로 인접한 값과 같거나 실질적으로 같은 결과로 이어지는 범위에 근접한 값을 포함하여, 범위 내 모든 값을 포함하도록 이해하여야 한다.
본 원에 인용된 모든 문헌(특허, 특허 출원, 저널 기사, 실험 매뉴얼, 책 또는 다른 문서)의 전체 내용은 본 원에 참고로 원용된다. 임의 참조 요소가 선행 기술이거나, 본 발명의 관련 분야에 종사하는 업자들에게 일반적인 지식 수준내에 있다고 인정하는 것은 아니다.
본 원 명세서를 통해 문맥상 달리 언급이 없으면, 용어 "포함한다 (comprise)" 또는 "포함한다 (comprises)" 또는 "포함하는 (comprising)"과 같은 이형은 제시된 정수 또는 정수군을 포함하고 어떤 다른 정수 또는 정수군을 배제하지는 않는 것으로 이해하여야 할 것이다. 또한, 본 원 설명, 및 특히 청구범위 및/또는 단락에서, "포함하다", "포함한", "포함하는" 등과 같은 용어는 미국 특허법에 따른 의미를 가질 수 있으며; 예를 들어 이들은 "함유하다", "함유한", "함유하는" 등을 의미할 수 있다.
치료 방법 및 특정 약물 용량과 관련하여 본 원에 사용된 "치료적 유효량"은 약물이 이를 필요로 하는 상당수의 대상에 투여되어 특정 약리 반응을 제공하는 용량을 의미할 것이다. 특정의 경우에 특정 대상에 투여되는 "치료적 유효량"이 본 원에 기재된 질병을 치료하는데 언제나 효과적인 것은 아닐 것이나, 이러한 용량이 당업자들에 의해 "치료적 유효량"으로 간주됨을 강조하고자 한다. 약물 용량이 특정의 경우에 경구 용량으로서 측정되거나, 또는 혈액에서 측정된 약물 수준과 관련된 것임을 이해하여야 한다.
용어 "억제하다"는 진행 또는 중증 및 수반되는 증상에 대한 이러한 작용의 금지, 예방, 억제, 및 저하, 중단 또는 역전을 포함하여, 그의 일반적으로 허용되는 의미를 포함하도록 정의된다. 이에 따라, 본 발명은 필요에 따라 의학적 치료 및 예방적 투여를 모두 포함한다.
용어 "생물학적 활성 물질"은 생물학적 활성 화합물 또는 생물학적 활성 화합물을 포함하는 물질을 의미하도록 정의된다. 이 정의에서, 화합물은 일반적으로 이를 나타내는데 화학식(들)이 사용될 수 있는 상이한 화학적 실체를 의미한다. 이러한 화합물은 일반적으로 문헌에서 독자적인 분류 시스템, 예컨대 CAS 넘버로 확인할 수 있지만 반드시 그러하지는 않다. 일부 화합물은 보다 복잡할 수 있으며, 혼합 화학 구조를 가질 수 있다. 이러한 화합물의 경우, 이들은 실험식만을 가질 수 있거나, 정성적으로만 확인될 수 있다. 화합물은 일반적으로 순수 물질일 것이지만, 물질의 최대 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%는 다른 불순물들로 이루어질 수 있다. 생물학적 활성 화합물의 예로는 활성 약제 및 그의 유사체, 동족체 및 일차 유도체를 들 수 있으나, 이들에만 한정되지는 않는다. 생물학적 활성 화합물을 함유하는 물질은 그의 성분중 하나로 생물학적 활성 화합물을 가지는 임의 물질이다. 생물학적 활성 화합물을 함유하는 물질의 예로는 약학 제제 및 제품을 들 수 있으나, 이들에만 한정되지는 않는다.
용어, "생물학적(으로) 활성제", "활성제", "활성 물질"은 생물학적 활성 물질과 동일한 의미를 가질 것이다.
용어 "분쇄 매트릭스"는 생물학적 활성 물질이 함께 조합되고 밀링될 수 있거나, 조합 및 밀링되는 임의의 불활성 물질로 정의된다. 용어 "공분쇄 매트릭스" 및 "매트릭스"는 "분쇄 매트릭스"와 혼용하여 사용된다.
입자 크기
물질의 입자 크기를 특정하는데 광범위 기술이 이용될 수 있다. 입자크기는 자를 이용하여 측정되기도 하지만, 입자 크기를 나타내도록 해석되는 물리적 현상도 측정되기 때문에, 당업자들이라면 거의 모든 이들 기술이 실제 입자 크기를 물리적으로 측정하는 것은 아니라는 것을 알고 있다. 해석 과정의 일부로서 수학적 계산이 이루어질 수 있도록 만들기 위해서 약간의 가정이 필요할 수 있다. 이러한 가정으로 동등한 구형 입자 크기 또는 유체학적 반경을 유도할 수 있다.
다양한 이들 방법 중에서도, 두 가지 측정 방법이 가장 일반적으로 사용되고 있다. '동적광산란' (DLS)으로도 알려져 있는 광자상관측정법 (PCS)이 크기가 10 미크론 미만인 입자를 측정하는데 보통 사용된다. 전형적으로, 이 측정에 따라 수 분포의 평균 크기로 종종 표현되는 동등한 유체학적 반경이 산출된다. 다른 일반적인 입자 크기 측정은 100 nm 내지 2000 미크론의 입자 크기를 측정하는데 보통 사용되는 레이저 회절이다. 이 기술은 중간 입자 크기 또는 제시된 크기 아래의 입자%와 같은 기술어를 이용하여 표현될 수 있는 동등한 구형 입자의 부피 분포를 계산한다.
당업자들은 상이한 특정화 기술, 예컨대 광자상관측정법 및 레이저 회절이 전체적인 입자의 상이한 성질을 측정한다는 것을 인식하고 있다. 따라서, 다중 기술은 "입자 크기가 무엇일까"에 대한 문제에 여러 가지 답을 줄 것이다. 이론적으로는, 각 기술 측정에 대한 여러 파라미터들을 전환시키고 비교할 수 있지만, 현실적인 입자 시스템에서 이는 실현성이 없다. 따라서, 본 발명을 기술하기 위해 사용된 입자 크기는 각각 이들 두 가지 일반적인 측정 기술과 관련된 두 개의 상이한 값 세트로서 주어질 것이어서, 양 기술에 대해 측정을 행한 후 본 발명의 내용을 평가할 수 있을 것이다.
광자상관측정장치 또는 당업계에 공지된 동등한 방법을 이용하여 행해진 측정에서, 용어 "수 평균 입자 크기"는 개수를 기초로 결정된 평균 입자 직경으로 정의된다.
레이저 회절 장치 또는 당업계에 공지된 동등한 방법을 이용하여 행해진 측정에서, 용어 "중간 입자 크기"는 동등한 구형 입자의 부피를 기초로 결정된 중간 입자 직경으로 정의된다. 용어 중간이 사용되는 경우, 이는 전체 집단의 50%가 이 크기보다 크거나 작게 전체 집단을 반으로 나눈 입자 크기를 나타내기 위한 것으로 이해하여야 한다. 중간 입자 크기는 종종 D50, D(0.50) 또는 D[0.5] 또는 유사한 방식으로 쓰여진다. 본 원에 사용된 D50, D(0.50) 또는 D[0.5] 또는 유사 표현은 '중간 입자 크기'를 의미하도록 취해질 것이다.
용어 "입자 크기 분포의 Dx"는 x 번째 분포 백분위수를 가리킨다; 따라서, D90은 90번째 백분위수를, D95는 95번째 백분위수 등등을 나타낸다. 예시로 D90은 D(0.90) 또는 D[0.9] 또는 유사 표현으로 나타내어질 수 있다. 중간 입자 크기 및 Dx 대문자 D 또는 소문자 d는 상호호환적이며, 동일한 의미를 가진다. 레이저 회절 또는 당업계에 공지된 동등한 방법을 이용하여 측정된 입자 크기 분포를 표현하는 다른 일반적으로 사용되는 방식은 지정 크기 아래 또는 위에 있는 분포%를 나타내는 것이다. "% <"로도 사용되는 용어 "백분율 미만"은 지정 크기 아래에 있는 입자 크기 분포의 부피 백분율로서 정의되며, 예를 들면, % <1000 nm이다. "%>"로도 사용되는 용어 "백분율 초과"는 지정 크기 위에 있는 입자 크기 분포의 부피 백분율로서 정의되며, 예를 들면, % >1000 nm이다.
본 발명을 설명하기 위해 사용된 입자 크기는 사용시 또는 사용 직전에 측정된 입자 크기를 의미하도록 취해져야 한다. 예를 들어, 입자 크기는 물질을 본 발명의 밀링 방법에 적용시키고 2 개월 후에 측정된다. 바람직한 형태로, 입자 크기는 밀링 1일 후, 밀링 2일 후, 밀링 5일 후, 밀링 1개월 후, 밀링 2개월 후, 밀링 3개월 후, 밀링 4개월 후, 밀링 5개월 후, 밀링 6개월 후, 밀링 1년 후, 밀링 2년 후, 밀링 5년 후로 구성된 군중에서 선택되는 시간에 측정된다,
본 발명의 방법에 적용되는 많은 물질은 입자 크기가 용이하게 측정될 수 있다. 활성 물질이 수난용성이고 밀링된 매트릭스의 수용해도가 우수한 경우, 분말은 수성 용매에 단순히 분산될 수 있다. 이러한 시나리오상, 매트릭스는 활성 물질이 용매에 분산되도록 용해된다. 이어, 이 현탁물을 PCS 또는 레이저 회절 등의 기술로 측정할 수 있다.
활성 물질이 상당한 수성 용해도를 가지거나, 매트릭스가 수계 분산물에 용해도가 낮은 경우, 정확한 입자 크기를 측정하기에 적당한 방법을 아래에 예시하였다.
1. 불용성 매트릭스, 예컨대 미정질 셀룰로스가 활성 물질의 측정을 방해하는 경우, 분리 기술, 예컨대 여과 또는 원심분리를 이용하여 활성 물질 입자로부터 불용성 매트릭스를 분리할 수 있다. 임의 활성 물질을 분리 기술로 제거하여 고려해야 하는지를 결정하기 위해 다른 보조 기술이 또한 필요할 수 있다.
2. 활성 물질이 물에 너무 잘 용해되는 경우, 입자 크기를 측정하는데 다른 용매가 평가될 수 있다. 용매가 활성 물질은 난용성이지만, 매트릭스에 우수한 용매인 것으로 밝혀진 경우, 측정은 비교적 간단할 수 있다. 이러한 용매를 찾는 것이 어려운 경우 둘 다 불용성인 용매 (예컨대 이소-옥탄)에서 매트릭스 및 활성 물질 조합을 측정하기 위한 다른 방법이 이용될 수 있다. 이어, 분말을 활성 물질이 가용성이나 매트릭스는 가용성이 아닌 다른 용매에서 측정할 수 있다. 매트릭스 입자 크기를 측정한 것과 매트릭스 및 활성 물질의 크기를 함께 측정한 것을 이용하여 활성 물질의 입자 크기를 해석할 수 있다.
3. 일부 경우에는, 이미지 분석을 이용하여 활성 물질의 대략적인 입자 크기 분포를 얻을 수 있다. 적합한 이미지 측정 기술은 투과전자현미경 (TEM), 주사전자현미경 (SEM), 광현미경 및 공초점 현미경을 포함할 수 있다. 또한, 이들 표준 기술외에, 활성 물질 및 매트릭스 입자를 구별하기 위하여 일부 추가의 기술이 병행하여 사용될 필요가 있다. 물질의 화학적 구성에 따라, 포함될 수 있는 가능한 기술은 원소 분석, 라만 분광법, FTIR 분광법 또는 형광 분광법이다.
기타 정의
본 원 명세서를 통해, 문맥상 달리 언급이 없으면, "건식 밀"이란 문구 또는 그의 변형어구, 예컨대 "건식 밀링"은 적어도 액체가 실질적으로 존재하지 않는 상태에서의 밀링을 가리키는 것으로 이해하여야 한다. 액체가 존재한다면, 밀의 함량은 건조 분말의 특성을 유지하는 양으로 존재한다.
"유동가능한"은 분말이 약학 조성물 및 제제를 제조하는데 사용되는 전형적인 장치를 사용하여 추가 처리하기에 적합한 물리적 특성을 가짐을 의미한다.
본 원에 사용된 선택된 용어에 대한 기타 정의는 본 발명의 상세한 설명으로부터 확인할 수 있으며, 도처에 쓰여있다. 달리 정의되지 않으면, 본 원에 사용된 다른 모든 과학 및 기술 용어는 본 발명이 속하는 당업자들이 일반적으로 이해하고 있는 의미와 동일하다.
용어 "제분가능한(millable)"은 분쇄 매트릭스가 본 발명의 방법의 건식 밀링 조건하에서 물리적으로 분해될 수 있음을 의미한다. 본 발명의 일 구체예에 있어서, 밀링된 분쇄 매트릭스는 그 입자 크기가 생물학적 활성 물질에 비할만하다. 본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 매트릭스의 입자 크기는 실질적으로 감소되나, 생물학적 활성 물질 정도로 작지는 않다.
본 원에서 사용된 선택된 다른 용어는 본 발명의 상세한 설명으로부터 확인할 수 있으며, 도처에 쓰여있다. 달리 정의되지 않으면, 본 원에 사용된 다른 모든 과학 및 기술 용어는 본 발명이 속하는 당업자들이 일반적으로 이해하고 있는 의미와 동일하다.
구체예
일 구체예로, 본 발명은 고체의 생물학적 활성 물질 및 제분가능한 분쇄 매트릭스를 다수의 밀링 바디를 포함하는 밀에서 충분한 시간 동안 건식 밀링하여 적어도 부분적으로 밀링된 분쇄 매트릭스에 분산된 생물학적 활성 물질의 입자를 생성하는 단계를 포함하는, 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
이어, 활성 물질 및 매트릭스의 혼합물을 밀링 바디로부터 분리하여 밀로부터 제거할 수 있다.
일 측면으로, 활성 물질 및 매트릭스의 혼합물이 추가로 처리될 수 있다. 또 다른 측면으로, 분쇄 매트릭스를 생물학적 활성 물질의 입자로부터 제거할 수 있다. 그 밖의 다른 측면으로, 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부를 미립자 생물학적 활성 물질로부터 제거한다.
밀링 바디는 건식 밀링 공정 시에 파괴 (fracture) 및 부식 (erosion)에 실질적으로 내성이 있다. 미립자 형태인 생물학적 활성물질의 양에 대비한 분쇄 매트릭스의 양, 및 분쇄 매트릭스의 밀링 정도는 활성 물질의 입자가 재응집되는 것을 억제하기에 충분하다.
본 발명은 또한 상기 방법으로 제조된 생물학적 활성 물질, 상기 생물학적 활성 물질을 사용하여 제조된 약제 및 상기 약제 형태로 투여된 치료적 유효량의 상기 생물학적 활성 물질을 이용하여 인간을 포함한 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
상업적 규모
본 발명은 생물학적 활성 물질의 입자가 본 원에 기술된 건조 밀링 방법에 의해 상업적 규모로 제조될 수 있다는 예기치 않은 발견에 관한 것이다. 놀라운 일 측면으로, 상기 방법으로 생성된 입자 크기는 2000 nm 이하이다. 다른 놀라운 측면으로, 상기 방법으로 생성된 입자 크기는 1000 nm 이하이다. 이에 따라, 공정이 보다 효과적이고 비용 효율적으로 될 수 있다.
제조비용을 절감하기 위한 주된 비결 중 하나는 제거할 필요가 없는 물질에 나노입자를 캡슐화하는 것이다. 이는 통상의 제조기술을 이용하여 매트릭스에 캡슐화된 나노입자를 직접 최종 생성물로 만들 수 있어서 제조공정을 단순화할 수 있다. 이를 위해, 매트릭스 내에 사용된 물질은 상업적 규제가 가능하여야 한다. 일부의 경우, 물질은 제한량으로만 사용이 허용될 수 있다. 매트릭스의 또 다른 선택 측면은 기능성이다. 우수한 캡슐화 나노입자를 생성하는 일부 매트릭스가 안정성 면에서 허용될 수 있으나, 이들 물질은 정제와 같은 복용형으로 제조가 제한될 수 있다.
용해 프로파일 개선
본 방법에 따라서 생물학적 활성 물질의 용해 프로파일이 개선된다. 개선된 용해 프로파일은 생물학적 활성 물질의 생체 내 생체이용성의 개선을 비롯하여 상당한 이점을 가진다. 바람직하게, 개선된 용해 프로파일은 시험관 내에서 관찰된다. 다른 한편으로, 개선된 용해 프로파일은 생체 내에서 개선된 생체이용성 프로파일 관측으로 관찰된다. 물질의 시험관 내 용해 프로파일을 결정하기 위한 표준 방법은 업계에 공지되어 있다. 시험관 내 개선된 용해 프로파일을 결정하기에 적합한 방법은 용액중 샘플 물질의 농도를 시간 경과에 따라 측정하여 샘플 물질에서 얻은 결과를 대조 샘플에서 얻은 결과와 비교하는 것을 포함할 수 있다. 샘플 물질이 대조 샘플보다 짧은 시간에 피크 용액 농도에 도달한 것으로 관찰되었다는 것 (가령 통계학적 유의성으로부터)은 샘플 물질의 용해 프로파일이 개선되었음을 나타낸다.
본 원에서 측정 샘플은 본 원에 기재된 본 발명의 공정에 적용되는 생물학적 활성 물질과 분쇄 매트릭스 및/또는 다른 첨가제의 혼합물로 정의된다. 본 원에서 대조 샘플은 측정 샘플 중 성분들의 물리적 혼합물 (본 원에 기재된 공정에 적용되지 않음)로 정의되며, 측정 샘플로서 활성제, 매트릭스 및/또는 첨가제의 상대 비율은 동일하다. 용해도를 측정하기 위해 측정 샘플의 원형 제제가 또한 사용될 수 있다. 이 경우, 대조 샘플이 동일한 방식으로 제제화될 수 있다. 생체 내에서 물질의 개선된 용해 프로파일을 측정하기 위한 표준 방법은 업계에 공지되어 있다. 인간에서 개선된 용해 프로파일을 측정하기에 적합한 방법은 활성 물질의 흡수 속도를 측정하기 위한 용량 전달 후 샘플 화합물의 혈장 농도를 특정 시간에 걸쳐 측정하고, 샘플 화합물의 결과를 대조군의 것과 비교함으로써 얻을 수 있다. 샘플 물질이 대조 샘플보다 짧은 시간에 피크 혈장 농도에 도달한 것으로 관찰되었다는 것 (가령 통계학적 유의성으로부터)은 샘플 화합물의 생체이용성 및 용해 프로파일이 개선되었음을 나타낸다. 바람직하게는, 시험관 내에서 관찰하였을 때 관련 위장 pH에서 개선된 용해 프로파일이 관찰된다. 바람직하게, 측정 샘플을 대조 화합물과 비교하였을 때 용해 개선을 나타내기에 유리한 pH에서 개선된 용해 프로파일이 관찰된다. 시험관 내 샘플 또는 생체 내 샘플 중 화합물의 농도를 정량하기에 적합한 방법은 업계에 널리 알려져 있다. 적합한 방법은 분광법 또는 방사성동위원소 표지의 사용을 포함한다. 바람직한 일 구체예에 있어서, 용해도의 정량 방법은 pH 1, pH 2, pH 3, pH 4, pH 5, pH 6, pH 7, pH 7.3, pH 7.4, pH 8, pH 9, pH 10, pH 11, pH 12, pH 13, pH 14로 구성된 군중에서 선택되는 pH 또는 상기 임의 군에서 pH 단위가 0.5인 pH 용액에서 결정된다.
결정화 프로파일
생물학적 활성 물질의 결정도 프로파일을 결정하는 방법은 업계에 널리 알려져 있다. 적합한 방법은 X-선 회절, 시차주사열량측정, 라만 또는 IR 분광법을 포함할 수 있다.
무정형 프로파일
생물학적 활성 물질의 무정형 함량을 결정하는 방법은 업계에 널리 알려져 있다. 적합한 방법은 X-선 회절, 시차주사열량측정, 라만 또는 IR 분광법을 포함할 수 있다.
분쇄 매트릭스
이후 기술되는 바와 같이, 적절한 분쇄 매트릭스의 선택으로 본 발명의 방법에 특정 이점을 제공한다.
본 발명의 방법의 매우 이로운 적용은 수난용성 생물학적 활성 물질과 관련하여서 수용성 분쇄 매트릭스를 사용하는 것이다. 이는 적어도 두 가지 이점을 제공한다. 첫째는 생물학적 활성 물질을 함유하는 분말을 물에 위치시키면 - 예컨대 경구 약제의 부분으로 분말이 소화되어 - 매트릭스가 용해되어 최대 표면적이 용액에 노출되도록 미립자 활성 물질을 방출함으로써 활성 화합물이 신속히 용해될 수 있도록 할 수 있다는 것이다. 두 번째 이점은, 필요하다면 추가 처리 또는 제제화 전에 매트릭스를 제거하거나, 또는 부분적으로 제거할 수 있다는 것이다.
본 발명의 방법의 또 다른 이점은, 특히 농약 사용 분야에서, 살진균제와 같은 생물학적 활성 물질이 건조 분말 또는 현탁물 부분으로 통상 전달되는 경우 수불용성 분쇄 매트릭스를 사용하는 것이다. 수불용성 매트릭스의 존재는 예컨대 비견뢰도 증가와 같은 혜택을 제공할 것이다. 이론적인 결부없이, 제분가능한 분쇄 매트릭스의 물리적 분해 (입자 크기 감소를 포함하나 이에 제한되지 않음)는 입자 크기가 더 큰 분쇄 매트릭스보다 효과적인 희석제로 작용함으로써 본 발명의 이점을 제공할 것으로 판단된다. 다시, 이후 기술되는 바와 같이, 본 발명의 매우 유리한 측면은 본 발명의 방법에 사용하기에 적절한 특정 분쇄 매트릭스가 약제에 사용하기에도 적절하다는 것이다. 본 발명은 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스를 모두 포함하거나, 또는 일부의 경우 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 일부를 포함하는 약제의 제조방법, 제조된 약제 및 및 상기 약제에 의해 치료적 유효량의 상기 생물학적 활성 물질을 이용하여 인간을 포함한 동물을 치료하는 방법을 포함한다.
유사하게, 이후 기술되는 바와 같이, 본 발명의 매우 유리한 측면은 본 발명의 방법에 사용하기에 적절한 특정 분쇄 매트릭스가 농약, 예컨대 살충제, 살진균제, 또는 제초제의 담체에 사용하기에도 적절하다는 것이다. 본 발명은 미립자 형태의 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스를 모두 포함하거나, 또는 일부의 경우 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 일부를 포함하는 농화학적 조성물의 제조방법, 및 제조된 농화학적 조성물을 포함한다. 약제는 생물학적 활성 물질만을 밀링된 분쇄 매트릭스와 함께 포함하거나, 또는 더욱 바람직하게는, 생물학적 활성 물질 및 밀링된 분쇄 매트릭스가 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체뿐 아니라 임의의 필요한 부형제 또는 약제 제조시 통상 사용되는 다른 유사 제제와 배합될 수 있다.
유사하게, 농화학적 조성물은 생물학적 활성 물질만을 밀링된 분쇄 매트릭스와 함께 포함하거나, 또는 더욱 바람직하게는, 생물학적 활성 물질 및 밀링된 분쇄 매트릭스가 하나 이상의 담체 뿐만 아니라 임의의 필요한 부형제 또는 농화학적 조성물 제조시 통상 사용되는 다른 유사 제제와 배합될 수 있다.
본 발명의 특정 일 양태로, 분쇄 매트릭스는 약제에 사용하기에 적합하며, 입자 크기에 좌우되지 않는 방법으로 생물학적 활성 물질로부터 용이하게 분리될 수 있다. 이러한 분쇄 매트릭스는 이하 본 발명의 상세한 설명에 기술되어 있다. 상기 분쇄 매트릭스는 분쇄 매트릭스가 생물학적 활성 물질과 함께 약제로 도입될 수 있는 정도로 상당한 유연성을 제공한다는 점에서 매우 유리하다.
매우 바람직한 양태로, 분쇄 매트릭스는 생물학적 활성 물질보다 경질이며, 따라서 본 발명의 건식 밀링 조건하에서 활성 물질의 입자 크기의 감소가 가능하다. 이론적인 결부없이, 이러한 상황에서 제분가능한 분쇄 매트릭스는 제2 경로를 통해 본 발명의 이점을 제공할 것으로 판단되며, 건식 밀링 조건하에 생성된 분쇄 매트릭스의 소형 입자는 생물학적 활성 물질과 더 많이 상호작용을 한다. 생물학적 활성 물질의 양에 대비한 분쇄 매트릭스의 양, 및 분쇄 매트릭스의 물리적 분해 정도는 활성 물질의 입자가 재응집되는 것을 억제하기에 충분하다. 바람직하게, 생물학적 활성 물질의 양에 대비한 분쇄 매트릭스의 양, 및 분쇄 매트릭스의 물리적 분해 정도는 나노미립자 형태의 활성 물질의 입자가 재응집되는 것을 억제하기에 충분하다. 분쇄 매트릭스는 예를 들어, 매트릭스가 기계-화학적 반응을 거치도록 의도적으로 선택되는 경우를 제외하고는, 일반적으로 본 발명의 밀링 조건하에서 생물학적 활성 물질과 화학적으로 반응성이 있도록 선택되지 않는다. 이 반응으로 유리 염기 또는 산은 염으로 전환되거나, 이의 반대 현상이 일어난다.
상술된 바와 같이, 본 발명의 방법은 생물학적 활성 물질과 밀링될 분쇄 매트릭스를 필요로 한다; 즉, 분쇄 매트릭스는 본 발명의 건식 밀링 조건하에서 물리적으로 분해되어 입자 크기 감소와 동시에 생물학적 활성 물질의 미립자 형성 및 보유를 돕는다. 필요한 정확한 분해 정도는 분쇄 매트릭스 및 생물학적 활성 물질의 특정 성질, 생물학적 활성 물질 대 분쇄 매트릭스의 비, 및 생물학적 활성 물질을 포함하는 입자의 입자 크기 분포에 따라 달라질 것이다.
필요한 분해를 제공하기 위해 필요한 분쇄 매트릭스의 물리적 성질은 정확한 밀링 조건에 좌우된다. 예를 들어, 경질 분쇄 매트릭스는 보다 격렬한 건식 밀링 조건이 제공된다면 충분한 정도로 분해될 수 있다. 건식 밀링 조건하에서 제제의 분해 정도를 좌우할 분쇄 매트릭스의 물리적 성질은 경도, 파괴 인성 및 취성도 등의 지수로 측정되는 경도, 견고성도를 포함한다.
처리 동안 입자를 반드시 파괴 (fracture)시켜 밀링 동안 복합 마이크로구조가 발생하도록 하기 위해, 생물학적 활성 물질의 경도가 낮은 (전형적인 모스(Mohs) 경도가 7 미만) 것이 바람직하다. 바람직하게, 경도는 모스 경도 스케일로 측정된 것으로 3 미만이다.
바람직하게, 분쇄 매트릭스는 저마모성 (low-abrasivity)이다. 매질 밀의 밀링 바디 및/또는 밀링 챔버에 의한 분쇄 매트릭스 중 생물학적 활성 물질의 혼합물의 오염을 최소화하기 위해 저마모성인 것이 바람직하다. 밀링-기반 오염물 수준을 측정하여 간접 마모성 표시를 구할 수 있다.
바람직하게, 분쇄 매트릭스는 건식 밀링 동안 응집 경향이 낮다. 밀링 중 응집 경향을 객관적으로 정량화하는 것이 어렵긴 하지만, 건식 밀링이 진행됨에 따라 매질 밀의 밀링 바디 및 밀링 챔버 상에서 분쇄 매트릭스의 "케이킹" 수준을 주관적으로 측정하는 것은 가능하다.
분쇄 매트릭스는 무기 또는 유기 물질일 수 있다.
일 구체예로, 분쇄 매트릭스는 다음 중에서 선택되는 단일 물질 또는 2 이상의 물질의 조합물일 수 있다: 폴리올 (당 알콜), 예를 들어 (한정되는 것은 아님) 만니톨, 소르비톨, 이소말트, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 에리스리톨, 아라비톨, 리비톨, 모노사카라이드, 예를 들어 (한정되는 것은 아님) 글루코스, 프럭토스, 만노스, 갈락토스, 디사카라이드 및 트리사카라이드, 예를 들어 (한정되는 것은 아님) 무수 락토스, 락토스 모노하이드레이트, 수크로스, 말토스, 트레할로스, 폴리사카라이드, 예를 들어 (한정되는 것은 아님) 말토덱스트린, 덱스트린, 이눌린, 덱스트레이트, 폴리덱스트로스, 다른 탄수화물, 예를 들어 (한정되는 것은 아님) 전분, 밀가루, 옥수수가루, 쌀가루, 쌀 전분, 타피오카가루, 타피오카 전분, 감자가루, 감자 전분, 다른 가루 및 전분, 대두가루, 대두 밀 또는 다른 대두 제품, 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 미정질 셀룰로스 기반의 공블렌드 부형제, 화학적으로 변형된 부형제, 예컨대 전호화 (또는 부분) 전분, 변형 셀룰로스, 예컨대 HPMC, CMC, HPC, 장용 폴리머 코팅, 예컨대 하이프로멜로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (Aquacoat®), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (Sureteric®), 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 (AQOAT®), 및 폴메타크릴레이트 (Eudragit® 및 아크릴-EZE®), 유제품, 예를 들어 (한정되는 것은 아님) 분유, 탈지 분유, 다른 우유 고형분 및 유도체, 다른 기능성 부형제, 유기산, 예를 들어 (한정되는 것은 아님) 시트르산, 타르타르산, 말산, 말레산, 푸마르산, 아스코르브산, 숙신산, 유기산의 접합염, 예를 들어 (한정되는 것은 아님) 시트르산나트륨, 타르트산나트륨, 말산나트륨, 아스코르브산나트륨, 시트르산칼륨, 타르트산칼륨, 말레산칼륨, 아스코르브산칼륨, 무기물, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 및 탄산칼슘, 제2 인산칼슘, 제3 인산칼슘, 황산나트륨, 염화나트륨, 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 염화암모늄, 글라우버 염, 탄산암모늄, 중황산나트륨, 황산마그네슘, 명반, 염화칼륨, 황산수소나트륨, 수산화나트륨, 결정성 수산화물, 탄산수소염, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 및 바륨이 예시되나 이로 한정되지 않는 약학적으로 허용가능한 알칼리 금속의 탄산수소염, 암모늄 염 (또는 휘발성 아민염), 예를 들어 (한정되는 것은 아님) 염화암모늄, 메틸아민 하이드로클로라이드, 브롬화암모늄, 다른 무기물, 예를 들어 (한정되는 것은 아님), 서멀 실리카, 쵸크, 운모, 실리카, 알루미나, 이산화티탄, 탈크, 카올린, 벤토나이트, 헥토라이트, 삼규산마그네슘, 다른 클레이 또는 클레이 유도체 또는 규산알루미늄, 계면활성제 예를 들어 (한정되는 것은 아님) 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 설페이트, 나트륨 세틸 설페이트, 나트륨 세토스테아릴 설페이트, 나트륨 도큐세이트, 데옥시콜산나트륨, N-라우로일사르코신 나트륨 염, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 올레에이트, 벤잘코늄 클로라이드, CTAB, CTAC, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸피리디늄 브로마이드, 벤제토늄 클로라이드, PEG 40 스테아레이트, PEG 100 스테아레이트, 폴록사머 188, 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴리옥실 2 스테아릴 에테르, 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 스테아릴 에테르, 폴리옥실 10 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 세틸 에테르, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유, 폴리옥실 60 피마자유, 폴리옥실 100 피마자유, 폴리옥실 200 피마자유, 폴리옥실 40 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 60 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 100 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 200 수소첨가 피마자유, 세토스테아릴 알콜, 마크로겔 15 하이드록시스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 수크로스 팔미테이트, 수크로스 스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 라우레이트, 글리코콜산, 글리콜산나트륨, 콜산, 콜산나트륨, 데옥시콜산나트륨, 데옥시콜산, 타우로콜산나트륨, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산나트륨, 타우로데옥시콜산, 대두 레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드, 칼슘 도데실벤젠 설포네이트, 나트륨 도데실벤젠 설포네이트, 디이소프로필 나프탈렌설포네이트, 에리스리톨 디스테아레이트, 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물, 노닐페놀 에톡실레이트 (poe-30), 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물, 나트륨 알킬벤젠 설포네이트, 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 메틸 나프탈렌 포름알데하이드 설포네이트, 나트륨 n-부틸 나프탈렌 설포네이트, 트리데실 알콜 에톡실레이트 (poe-18), 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르, 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트, 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민.
바람직한 구체예에 있어서, 분쇄 매트릭스는 제약 업자들에 의해 GRAS로 간주되는 (일반적으로 안전한 것으로 간주되는) 매트릭스이다.
또 다른 바람직한 측면으로, 2 이상의 적합한 매트릭스, 예컨대 상술된 것의 배합물이 개선된 성질, 예컨대 케이킹 감소 및 용해 프로파일의 향상된 개선을 제공하기 위해 분쇄 매트릭스로 사용될 수 있다. 매트릭스가 상이한 용해도를 가짐으로써 한 매트릭스의 제거 또는 부분적 제거가 가능하면서 다른 매트릭스 또는 다른 매트릭스 부분은 남겨 생물학적 활성 물질의 캡슐화 또는 부분 캡슐화를 제공하는 경우, 조합 매트릭스가 또한 유리할 수 있다.
방법의 또 다른 매우 바람직한 측면은 매트릭스 중에 적합한 밀링 조제를 포함시켜 밀링 성능을 개선하는 것이다. 밀링 성능 개선은 예컨대, 케이킹 감소 또는 밀로부터 분말의 고도 회수를 들 수 있으나, 이들로만 한정되는 것은 아니다.
적합한 밀링 조제의 예에는 계면활성제, 폴리머 및 무기물, 예컨대 실리카 (콜로이드성 실리카 포함), 규산알루미늄 및 클레이가 포함된다.
적합한 밀링 조제를 만들 수 있는 계면활성제는 광범위하다. 매우 바람직한 형태는 계면활성제가 고체이거나, 또는 고체로 제조될 수 있는 것이다. 바람직하게, 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴록사머, 폴록사민, 사르코신 기반 계면활성제, 폴리소르베이트, 지방족 알콜, 알킬 및 아릴 설페이트, 알킬 및 아릴 폴리에테르 설포네이트 및 다른 설페이트 계면활성제, 트리메틸 암모늄 기반 계면활성제, 레시틴 및 다른 포스포리피드, 담즙산염, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 수크로스 지방산 에스테르, 알킬 글루코피라노사이드, 알킬 말토피라노사이드, 글리세롤 지방산 에스테르, 알킬 벤젠 설폰산, 알킬 에테르 카복실산, 알킬 및 아릴 포스페이트 에스테르, 알킬 및 아릴 설페이트 에스테르, 알킬 및 아릴 설폰산, 알킬 페놀 포스페이트 에스테르, 알킬 페놀 설페이트 에스테르, 알킬 및 아릴 포스페이트, 알킬 폴리사카라이드, 알킬아민 에톡실레이트, 알킬-나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물, 설포숙시네이트, 리그노설포네이트, 세토-올레일 알콜 에톡실레이트, 축합 나프탈렌 설포네이트, 디알킬 및 알킬 나프탈렌 설포네이트, 디알킬 설포숙시네이트, 에톡실화 노닐페놀, 에틸렌 글리콜 에스테르, 지방 알콜 알콕실레이트, 수소첨가 탤로알킬아민, 모노-알킬 설포숙시나메이트, 노닐 페놀 에톡실레이트, 나트륨 올레일 N-메틸 타우레이트, 탤로알킬아민, 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산으로 구성된 군중에서 선택된다.
바람직하게는, 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 설페이트, 나트륨 세틸 설페이트, 나트륨 세토스테아릴 설페이트, 나트륨 도큐세이트, 데옥시콜산나트륨, N-라우로일사르코신 나트륨 염, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 올레에이트, 벤잘코늄 클로라이드, CTAB, CTAC, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸피리디늄 브로마이드, 벤제토늄 클로라이드, PEG 40 스테아레이트, PEG 100 스테아레이트, 폴록사머 188, 폴록사머 338, 폴록사머 407, 폴리옥실 2 스테아릴 에테르, 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 스테아릴 에테르, 폴리옥실 10 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 세틸 에테르, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유, 폴리옥실 60 피마자유, 폴리옥실 100 피마자유, 폴리옥실 200 피마자유, 폴리옥실 40 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 60 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 100 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 200 수소첨가 피마자유, 세토스테아릴 알콜, 마크로겔 15 하이드록시스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 수크로스 팔미테이트, 수크로스 스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 라우레이트, 글리코콜산, 글리콜산나트륨, 콜산, 콜산나트륨, 데옥시콜산나트륨, 데옥시콜산, 타우로콜산나트륨, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산나트륨, 타우로데옥시콜산, 대두 레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드, 칼슘 도데실벤젠 설포네이트, 나트륨 도데실벤젠 설포네이트, 디이소프로필 나프탈렌설포네이트, 에리스리톨 디스테아레이트, 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물, 노닐페놀 에톡실레이트 (poe-30), 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물, 나트륨 알킬벤젠 설포네이트, 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 메틸 나프탈렌 포름알데하이드 설포네이트, 나트륨 n-부틸 나프탈렌 설포네이트, 트리데실 알콜 에톡실레이트 (poe-18), 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르, 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트, 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택된다.
바람직하게, 폴리머는 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비닐알콜, 아크릴산 기반 폴리머 및 아크릴산 코폴리머 중에서 선택된다.
바람직하게, 밀링 조제는 0.1-10% w/w, 0.1-5% w/w, 0.1-2.5% w/w, 0.1-2% w/w, 0.1-1%, 0.5-5% w/w, 0.5-3% w/w, 0.5-2% w/w, 0.5-1.5%, 0.5-1% w/w, 0.75-1.25% w/w, 0.75-1% 및 1% w/w로 구성된 군중에서 선택되는 농도를 가진다.
밀링 바디
본 발명의 방법에서, 밀링 바디는 바람직하게는 화학적으로 불활성이고, 강성이다. 본 원에 사용된 용어 "화학적으로 불활성"이란 밀링 바디가 생물학적 활성 물질 또는 분쇄 매트릭스와 화학적으로 반응하지 않음을 의미한다.
상술한 바와 같이, 밀링 바디는 밀링 공정시 실질적으로 파괴 및 부식에 내성이다.
밀링 바디는 바람직하게는 각종 평활, 규칙적 형상, 평탄 또는 만곡 표면중 임의 것을 가질 수 있고, 날카롭거나 융기된 모서리를 갖지 않는 바디 형태로 제공된다. 예를 들어, 적합한 밀링 바디는 타원형, 난형, 구형 또는 직원형 형상의 바디 형태일 수 있다. 바람직하게, 밀링 바디는 비드, 볼, 구체, 막대, 직원형, 드럼 또는 반경-끝 직원형 (즉, 실린더와 동일한 반경의 반구형을 갖는 직원형)의 하나 이상의 형태로 제공된다.
생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 특성에 따라, 밀링 매질 바디는 바람직하게는 약 0.1 내지 30 mm, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 15 mm, 더욱 더 바람직하게는 약 3 내지 10 mm의 유효 중간 입자 직경 (즉, "입자 크기")을 가진다.
밀링 바디는 미립자 형태의 다양한 물질, 예컨대 세라믹, 유리, 금속 또는 폴리머 조성물을 포함할 수 있다. 적합한 금속 밀링 바디는 전형적으로 구형이며, 일반적으로 우수한 경도 (즉, RHC 60-70), 원마도, 고내마모성, 및 좁은 크기 분포를 지니며, 예를 들어, 52100 타입의 크롬 스틸, 316 또는 440C 타입의 스테인레스강 또는 1065 타입의 고탄소강으로 제조된 볼을 포함할 수 있다.
바람직한 세라믹은 예를 들어, 바람직하게는 충분한 경도 및 내파괴성을 가져 밀링 동안 잘리거나 파쇄되지 않고 충분한 고밀도를 가지는 광범위 세라믹으로부터 선택될 수 있다. 밀링 매질에 적합한 밀도는 약 1 내지 15 g/cm3, 바람직하게는 약 1 내지 8 g/cm3 범위일 수 있다. 바람직한 세라믹은 동석, 산화알루미늄, 산화지르콘, 지르코니아-실리카, 이트리아-안정화 산화지르콘, 마그네시아-안정화 산화지르콘, 실리콘 니트라이드, 실리콘 카바이드, 코발트-안정화 텅스텐 카바이드 등 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
바람직한 유리 밀링 매질은 구형 (예: 비드)이며, 좁은 크기 분포를 갖고, 내구성이 있으며, 예를 들어, 무납 소다 석회 유리 및 보로실리케이트 유리를 포함한다. 폴리머 밀링 매질은 바람직하게는 실질적으로 구형이며, 밀링 동안 잘리거나 파쇄되는 것을 피할 수 있을 정도로 충분한 경도 및 견고성도를 갖고 제품의 오염을 최소화하기 위한 내마모성을 가지면서 불순물, 예컨대 금속, 용매, 및 잔류 모노머를 함유하지 않는 다양한 폴리머 수지로부터 선택될 수 있다. 바람직한 폴리머 수지는, 예를 들어, 가교화 폴리스티렌, 예컨대 디비닐벤젠과 가교화된 폴리스티렌, 스티렌 코폴리머, 폴리아크릴레이트, 예컨대 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리카보네이트, 폴리아세탈, 비닐 클로라이드 폴리머 및 코폴리머, 폴리우레탄, 폴리아미드, 고밀도 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등으로부터 선택될 수 있다. (기계화학적 합성과 반대로) 물질이 매우 작은 입자 크기로 축소되도록 분쇄하기 위해 폴리머 밀링 매질을 사용하는 것에 대해, 예를 들어, 미국 특허 제5,478,705호 및 5,500,331호에 기술되었다. 폴리머 수지는 전형적으로 밀도 범위가 약 0.8 내지 3.0 g/cm3일 수 있다. 고밀도 폴리머 수지가 바람직하다. 다른 한편으로, 밀링 매질은 폴리머 수지가 흡착된 조밀한 코어 입자를 가지는 복합 입자일 수 있다. 코어 입자는 밀링 매질로서 유용한 것으로 공지된 물질, 예를 들어, 유리, 알루미나, 지르코니아 실리카, 산화지르콘, 스테인레스강 등으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 코어 물질은 밀도가 약 2.5 g/cm3을 초과한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 밀링 매질은 강자성 물질로 형성되기 때문에 자성 분리 기술의 사용으로 밀링 매질이 마모되어 초래되는 오염물의 제거 촉진이 가능하다.
각 형태의 밀링 바디는 그의 고유 이점을 갖는다. 예를 들어, 금속은 비중이 가장 높아서, 충격 에너지 증가로 분쇄 효율이 증가한다. 금속 비용 범위는 낮은 것에서 높은 것에 이르기까지 다양하나, 최종 제품의 금속 오염이 문제가 될 수 있다. 비용이 저렴하고 0.004 mm 정도로 낮은 비드 크기가 가능하다는 점에서, 유리가 유리하다. 그러나, 유리의 비중은 다른 매질의 것보다 떨어지며, 밀링 시간이 훨씬 더 많이 필요하다. 마지막으로, 저마모 및 오염, 세정 용이 및 고경도 측면에서 세라믹이 유리하다.
건식 밀링
본 발명의 건식 밀링 공정에서, 결정, 분말 등의 형태의 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스는 밀링 챔버에서 적당한 비율로 다수 밀링 바디와 조합되어 예정된 시간 동안 예정된 진탕 강도로 기계적으로 진탕된다 (즉, 교반하에 또는 교반없이). 전형적으로, 밀링 장치는 외부 진탕 적용으로 다양한 병진, 회전 또는 반전 운동, 또는 이들의 조합을 밀링 챔버 및 그의 내용물에 적용시키거나, 회전축을 통해 날, 프로펠러, 임펠러 또는 패들에서 끝나는 내부 진탕 적용에 의해서 또는 이들 두 작용의 조합으로 밀링 바디에 운동성을 부여하도록 사용된다.
밀링 동안, 밀링 바디에 부여된 운동성으로 밀링 바디와 생물학적 활성 물질의 입자 및 분쇄 매트릭스 사이에 상당한 강도를 지니는 다수의 충격 또는 충돌뿐만 아니라 전단력이 인가될 수 있다. 밀링 바디에 의해 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스에 적용되는 힘의 성격 및 강도는 밀링 장치의 종류; 발생된 힘의 강도, 공정의 운동학적 측면; 밀링 바디의 크기, 밀도, 형상 및 조성; 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스 혼합물 대 밀링 바디의 중량비; 밀링 시간; 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 물리적 성질; 활성화 동안 존재하는 대기 등을 포함하는 각종 처리 파라미터에 영향을 받는다.
유리하게, 매질 밀은 기계적 압축력 및 전단 스트레스를 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스에 반복하여 연속적으로 적용할 수 있다. 적합한 매질 밀은 고에너지 볼, 모래, 비드 또는 펄 밀, 바스켓 밀, 플래너터리 밀, 진동 작용 볼 밀, 다축 진탕기/믹서, 교반 볼 밀, 수평 소형 매질 밀, 다환 분말화 밀 등, 예를 들어 소형 밀링 매질을 포함하나, 이들에만 한정되지는 않는다. 밀링 장치는 또한 하나 이상의 회전축을 가질 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태로, 건식 밀링은 볼 밀에서 수행된다. 이하 명세서 부분에서는 건식 밀링과 관련하여 볼 밀을 예로 들어 설명된다. 이러한 타입의 밀의 예로는 어트리터 밀, 장동 밀, 타워 밀, 플래너터리 밀, 진동 밀 및 중력 의존형 볼 밀이 있다. 본 발명의 방법에 따른 건식 밀링이 볼 밀링 이외의 다른 임의 적합한 수단으로 행해질 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 예를 들어, 건식 밀링은 제트 밀, 로드 밀, 롤러 밀 또는 크루셔 밀을 사용하여서도 수행될 수 있다.
생물학적 활성 물질
생물학적 활성 물질은 활성 약제 등이 예시되나, 이들에 한정되지 않는 수의학 및 인간에 사용하기 위한 화합물을 비롯한 활성 화합물을 포함한다.
생물학적 활성 물질은 통상 당업자들에 의해서 용해 성질이 개선되기를 희망하는 물질이다. 생물학적 활성 물질은 통상적인 활성 약제 또는 약물일 수 있으나, 본 발명의 방법은 그의 통상적인 형태에 비해 입자 크기가 감소된 제제 또는 약제에도 사용될 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 생물학적 활성 물질은 인도메타신을 포함한다.
본 발명의 배경기술에서 논의한 바와 같이, 위장 pH에서 수난용성인 생물학적 활성 물질이 제조면에서 특히 유리하고, 본 발명의 방법은 위장 pH에서 수난용성인 물질에 특히 유리하게 적용된다.
편의상, 생물학적 활성 물질은 80 ℃를 초과할 수 있는 비냉각 건식 밀링에 전형적인 온도를 견딜 수 있다. 따라서, 융점이 약 80 ℃ 이상인 물질이 매우 적합하다. 저융점 생물학적 활성 물질의 경우, 매질 밀은 냉각될 수 있으며, 그에 따라 상당히 낮은 용융 온도를 갖는 물질이 본 발명의 방법에 따라 처리될 수 있다. 예를 들어, 단순 수냉 밀은 50 ℃ 아래의 온도를 유지하거나, 또는 냉수가 밀링 온도를 추가로 저하시키는데 사용될 수 있다. 당업자들이라면 고에너지 볼 밀이 -30 내지 200 ℃의 임의 온도에서 행해지도록 설계될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 일부 생물학적 활성 물질의 경우, 밀링 온도를 생물학적 활성 물질의 융점보다 상당히 낮은 온도로 제어하는 것이 유리할 수 있다.
생물학적 활성 물질은 통상적인 상업적 형태로 얻어지고/지거나, 당업계에 공지된 기술로 제조된다.
체 분석으로 측정하였을 때 생물학적 활성 물질의 입자 크기가 약 1000 μm 미만인 것이 바람직하지만 필수적인 것은 아니다. 생물학적 활성 물질의 거친 (coarse) 입자 크기가 약 1000 μm를 초과하는 경우에는, 또 다른 표준 밀링 방법을 이용하여 생물학적 활성 물질의 입자 크기를 1000 μm 미만으로 감소시키는 것이 바람직하다.
처리된 생물학적 활성 물질
바람직하게, 본 발명의 방법에 적용되는 생물학적 활성 물질은 입자 수에 기초해 결정된 것으로, 평균 입자 크기가 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm의 군중에서 선택되는 크기와 같거나 이보다 작은 생물학적 활성 물질의 입자를 포함한다.
바람직하게, 본 발명의 방법에 적용되는 생물학적 활성 물질은 입자 부피에 기초해 결정된 것으로, 중간 입자 크기가 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm의 군중에서 선택되는 크기와 같거나 이보다 작은 생물학적 활성 물질의 입자를 포함한다.
바람직하게, 본 발명의 방법에 적용되는 생물학적 활성 물질은 입자 부피에 기초해 측정된 입자 크기 분포의 Dx(여기에서 x는 90 이상이다)가 10,000 nm, 5000 nm, 3000 nm, 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm와 같거나 그보다 작은 것으로 구성된 군중에서 선택되는 생물학적 활성 물질의 입자를 포함한다.
상기 크기는 완전히 분산되었거나, 부분적으로 응집된 입자를 가리킨다.
처리후 생물학적 활성 물질의 응집물
입자 크기가 상술된 범위 내에 드는 생물학적 활성 물질의 입자를 포함하는 응집물은 응집물이 상기 명시된 범위를 벗어나는 것에 상관없이 본 발명의 영역 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 총 응집물 크기가 상술된 범위 내에 드는 생물학적 활성 물질의 입자를 포함하는 응집물은 본 발명의 영역 내에 포함되는 것으로 이해하여야 한다.
사용 시간 또는 추가 처리시에 응집물의 입자 크기가 상술된 범위 내에 드는 생물학적 활성 물질의 입자를 포함하는 응집물은 본 발명의 영역 내에 포함되는 것으로 이해하여야 한다.
사용 시간 또는 추가 처리시에 입자 크기가 상술된 범위 내에 드는 생물학적 활성 물질의 입자를 포함하는 응집물은 응집물이 상기 명시된 범위를 벗어나는 것에 상관없이 본 발명의 영역 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
처리 시간
바람직하게, 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스는, 활성 물질의 용해 개선으로 매질 밀 및/또는 다수의 밀링 바디로부터의 임의 가능한 오염을 최소화하도록 하기 위해서, 분쇄 매트릭스 중에 생물학적 활성 물질의 혼합물을 형성하는데 필요한 최단 시간 동안 건식 밀링된다. 이러한 시간은 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스에 따라 상당히 달라지며, 1 분 정도로 짧은 시간에서 수 시간에 이르는 범위일 수 있다. 건식 밀링 시간이 2 시간을 초과하면, 생물학적 활성 물질의 분해를 야기하여 바람직하지 않은 오염물의 수준이 증가할 수 있다.
적합한 진탕 속도 및 총 밀링 시간은 밀링 장치 및 밀링 매질의 타입 및 크기, 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스 혼합물 대다수 밀링 바디의 중량비, 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 화학적 및 물리적 성질, 및 실험적으로 최적화될 수 있는 다른 파라미터로 조정된다.
분쇄 매트릭스에 생물학적 활성 물질의 포함 및 생물학적 활성 물질로부터 분쇄 매트릭스 분리
바람직한 측면으로, 분쇄 매트릭스는 생물학적 활성 물질로부터 분리되지 않고 최종 생성물 중에 생물학적 활성 물질과 유지된다. 바람직하게, 분쇄 매트릭스는 약학 제품의 GRAS인 것으로 간주된다.
다른 측면으로, 분쇄 매트릭스는 생물학적 활성 물질로부터 분리된다. 일 측면으로, 분쇄 매트릭스가 완전히 밀링되지 않은 경우, 밀링되지 않은 분쇄 매트릭스는 생물학적 활성 물질로부터 분리된다. 또 다른 측면으로, 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부가 생물학적 활성 물질로부터 분리된다.
분쇄 매트릭스의 10%, 25%, 50%, 75%, 또는 실질적으로 전부를 포함하나, 이들에 한정되지 않는 분쇄 매트릭스의 임의 부분이 제거될 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 밀링된 분쇄 매트릭스의 상당 부분은 생물학적 활성 물질을 포함하는 입자와 유사하고/하거나 그보다 작은 크기의 입자를 포함할 수 있다. 생물학적 활성 물질을 포함하는 입자로부터 분리되는 밀링된 분쇄 매트릭스 부분이 생물학적 활성 물질을 포함하는 입자와 유사하고/하거나 그보다 작은 크기의 입자를 포함하는 경우, 크기 분포에 기초한 분리 기술은 적용할 수 없다.
이 경우, 본 발명의 방법은 정전기적 분리, 자성 분리, 원심분리 (밀도 분리), 유체학적 분리, 부유를 포함하나 이들에 한정되지 않는 기술에 의해 생물학적 활성 물질로부터 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부를 분리하는 것을 포함할 수 있다.
유리하게, 생물학적 활성 물질로부터 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부를 제거하는 단계는 선택적 용해, 세척 또는 승화와 같은 수단을 통해 수행될 수 있다.
본 발명의 유리한 측면은 적어도 하나의 성분은 수용성이고, 적어도 하나의 성분은 수용해도가 낮은 2 이상의 성분을 가지는 분쇄 매트릭스를 사용하는 것이다. 이 경우에는 세척을 이용하여 수용성 매트릭스 성분을 제거함으로써 남겨진 매트릭스 성분에 캡슐화된 생물학적 활성 물질이 남게 된다. 본 발명의 매우 유리한 측면으로, 용해도가 낮은 매트릭스는 기능성 부형제이다.
본 발명의 매우 유리한 측면은 (건식 밀링 조건하에서 필요한 정도로 물리적으로 분해될 수 있다는 점에서) 본 발명의 방법에 사용하기에 적절한 특정 분쇄 매트릭스가 또한 약학적으로 허용가능하며, 따라서 약제에 사용하기에 적절하다는 것이다. 본 발명의 방법이 생물학적 활성 물질로부터 분쇄 매트릭스의 완전한 분리를 포함하지 않는 경우, 본 발명은 생물학적 활성 물질 및 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부를 다 포함하는 약제의 제조방법, 상기 제조된 약제, 및 상기 약제 형태로 투여된 치료적 유효량의 상기 생물학적 활성 물질을 이용하여 인간을 포함한 동물을 치료하는 방법을 포함한다.
약제는 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스만을 포함할 수 있거나, 더욱 바람직하게는, 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체뿐 아니라 임의의 필요한 부형제 또는 약제 제조시 통상 사용되는 다른 유사 제제와 배합될 수 있다.
유사하게, 본 발명의 매우 유리한 측면은 또한 (건식 밀링 조건하에서 필요한 정도로 물리적으로 분해될 수 있다는 점에서) 본 발명의 방법에 사용하기에 적절한 특정 분쇄 매트릭스가 또한 농화학적 조성물에 사용하기에 적절하다는 것이다. 본 발명의 방법이 생물학적 활성 물질로부터 분쇄 매트릭스의 완전한 분리를 포함하지 않는 경우, 본 발명은 생물학적 활성 물질 및 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부를 다 포함하는 농화학적 조성물의 제조방법, 상기 제조된 농화학적 조성물, 및 상기 조성물의 사용방법을 포함한다.
농화학적 조성물은 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스만을 포함할 수 있거나, 더욱 바람직하게는, 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스는 하나 이상의 허용가능한 담체뿐 아니라 임의의 필요한 부형제 또는 농화학적 조성물 제조시 통상 사용되는 다른 유사 제제와 배합될 수 있다.
본 발명의 특정 일 양태로, 분쇄 매트릭스는 약제에 사용하기에 적합하며, 입자 크기에 좌우되지 않는 방법으로 생물학적 활성 물질로부터 용이하게 분리될 수 있다. 이러한 분쇄 매트릭스에 대해서는 이하 본 발명의 상세한 설명에 기술되어 있다. 상기 분쇄 매트릭스는 분쇄 매트릭스가 생물학적 활성 물질과 함께 약제로 도입될 수 있는 정도로 상당한 유연성을 제공한다는 점에서 매우 유리하다.
생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 혼합물은 밀링 바디로부터 분리되어 밀에서 제거될 수 있다.
일 구체예로, 분쇄 매트릭스는 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 혼합물로부터 분리된다. 분쇄 매트릭스가 완전히 밀링되지 않은 경우, 밀링되지 않은 분쇄 매트릭스는 생물학적 활성 물질로부터 분리된다. 또 다른 측면으로, 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부가 생물학적 활성 물질로부터 분리된다.
밀링 바디는 건식 밀링 공정 시에 파괴 및 부식에 실질적으로 내성이 있다. 생물학적 활성 물질의 양에 대비한 분쇄 매트릭스의 양, 및 분쇄 매트릭스의 밀링 정도는 활성 물질의 입자 크기를 감소시키기에 충분하다.
분쇄 매트릭스는, 예를 들어 매트릭스가 기계-화학적 반응을 거치도록 의도적으로 선택되는 경우를 제외하고는, 본 발명의 방법의 건식 밀링 조건하에서 약학 물질과 화학적으로나 기계적으로 반응성이 없다. 이 반응으로 유리 염기 또는 산은 염으로 전환되거나, 이의 반대 현상이 일어난다.
바람직하게, 약제는 고체 복용형이나, 당업자들에 의해 다른 복용형도 제조될 수 있다.
일 양태로, 다수의 밀링 바디로부터 상기 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 혼합물을 분리하는 단계 후, 그리고 약제 제조에 상기 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 혼합물을 사용하는 단계 전에, 방법은 상기 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 혼합물로부터 분쇄 매트릭스의 일부를 제거하여 생물학적 활성 물질이 풍부한 혼합물을 제공하는 단계; 및 약제 제조에 상기 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 혼합물, 더욱 특히 약제 제조에 생물학적 활성 물질 형태가 풍부한 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 혼합물을 사용하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 방법으로 제조된 약제, 및 상기 약제 형태로 투여된 치료적 유효량의 상기 생물학적 활성 물질을 투여하여 인간을 포함한 동물을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 촉진제 또는 촉진제 배합물이 또한 밀링된 혼합물에 포함된다. 본 발명에 사용하기에 적절한 이러한 촉진제로는 희석제, 계면활성제, 폴리머, 결합제, 충전제, 윤활제, 감미제, 향미제, 방부제, 완충제, 습윤제, 붕해제, 발포제 및 약제의 일부를 형성할 수 있는 제제, 예를 들면 고체 복용형, 또는 다른 특정 약물 전달에 필요한 기타 부형제, 예컨대 Medicinal and Pharmaceutical Compositions 제목 아래에 기술되어 있는 제제 및 매질, 또는 이들의 임의 조합이 포함된다.
생물학적 활성 물질 및 조성물
본 발명은 본 발명의 방법에 따라 제조된 약학적으로 허용가능한 물질, 이러한 물질을 포함하는 조성물, 예컨대 상기 물질을 밀링 조제, 촉진제의 존재 또는 부재하에 분쇄 매트릭스, 분쇄 매트릭스의 적어도 일부와 함께, 또는 분쇄 매트릭스 없이 포함하는 조성물을 포함한다.
본 발명의 조성물 내에 약학적으로 허용가능한 물질은 약 0.1 내지 약 99.0 중량%의 농도로 존재한다. 바람직하게, 조성물 내 약학적으로 허용가능한 물질의 농도는 약 5 내지 약 80 중량%이지만, 10 내지 약 50 중량%의 농도가 매우 바람직하다. 바람직하게, (필요에 따라) 분쇄 매트릭스의 임의 부분을 임의로 후속 제거하기 전 조성물에서, 상기 농도는 약 10 내지 15 중량%, 15 내지 20 중량%, 20 내지 25 중량%, 25 내지 30 중량%, 30 내지 35 중량%, 35 내지 40 중량%, 40 내지 45 중량%, 45 내지 50 중량%, 50 내지 55 중량%, 55 내지 60 중량%, 60 내지 65 중량%, 65 내지 70 중량%, 70 내지 75 중량% 또는 75 내지 80 중량% 범위일 것이다. 분쇄 매트릭스의 일부 또는 전부가 제거되는 경우, 조성물 중 약학적으로 허용가능한 물질의 상대 농도는 제거되는 분쇄 매트릭스의 양에 따라 상당히 높아질 수 있다. 예를 들어, 분쇄 매트릭스의 전부가 제거되는 경우, 제제 중 입자의 농도는 100 중량%에 근접할 수 있다(촉진제의 존재 하를 조건으로).
본 발명에 따라 제조된 조성물은 약학적으로 허용가능한 물질의 단일 종만을 포함하는 것에 한하지 않는다. 따라서, 복수 종의 약학적으로 허용가능한 물질이 조성물중에 존재할 수 있다. 복수 종의 약학적으로 허용가능한 물질이 존재하는 경우, 형성된 조성물은 건식 밀링 단계에서 제조될 수 있거나, 또는 약학적으로 허용가능한 물질을 별도로 제조하고 배합하여 단일 조성물을 형성할 수 있다.
약제
본 발명의 약제는 약학적으로 허용가능한 물질을 밀링 조제, 촉진제의 존재 또는 부재하에, 임의로 분쇄 매트릭스 또는 분쇄 매트릭스의 적어도 일부와 함께, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체뿐 아니라 약학적으로 허용가능한 조성물의 제조시 통상 사용되는 다른 제제와 배합하여 포함할 수 있다.
본 원에 사용된 "약학적으로 허용가능한 담체"는 생리적으로 상용성인 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 바람직하게, 담체는 비경구 투여, 정맥내, 복강내, 근육내, 설하, 폐, 경피 또는 경구 투여에 적합하다. 약학적으로 허용가능한 담체는 멸균 주사 용액 또는 분산물의 즉석 제제용 멸균 수용액 또는 분산물 및 멸균 분말을 포함한다. 약제를 제조하는데 이러한 매질 및 제제를 사용하는 것은 업계에 주지 사실이다. 임의 통상적인 매질 또는 제제가 약학적으로 허용가능한 물질과 비상용성인 경우를 제외하고, 본 발명에 따른 약학 조성물의 제조에 이들을 사용하는 것이 구상된다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 담체는 하기예 (1) 내지 (13) 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(1) 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비닐알콜, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아크릴레이트 코폴리머, 셀룰로스 유도체, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 카복시메틸에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트, 우레아, 당, 폴리올, 및 그의 폴리머, 유화제, 구아검, 전분, 유기산 및 그의 염, 비닐 피롤리돈 및 비닐 아세테이트를 포함하나 이들에 한정되지 않는 계면활성제 및 폴리머;
(2) 각종 셀룰로스 및 가교화 폴리비닐피롤리돈, 미정질 셀룰로스와 같은 결합제; 및/또는
(3) 락토스 모노하이드레이트, 무수 락토스, 미정질 셀룰로스 및 각종 전분과 같은 충전제; 및/또는
(4) 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 실리카겔을 비롯한 압축될 분말의 유동성에 작용하는 제제와 같은 윤활제; 및/또는
(5) 수크로스, 자일리톨, 사카린 나트륨, 사이클라메이트, 아스파탐 및 아세설팜 K를 비롯한 임의의 천연 또는 인공 감미제와 같은 감미제; 및/또는
(6) 향미제; 및/또는
(7) 소르브산칼륨, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산 및 그의 염, 파라하이드록시벤조산의 다른 에스테르, 예컨대 부틸파라벤, 알콜, 예컨대 에틸 또는 벤질 알콜, 페놀 화합물, 예컨대 페놀, 또는 사급 화합물, 예컨대 벤잘코늄 클로라이드와 같은 방부제; 및/또는
(8) 완충제; 및/또는
(9) 약학적으로 허용가능한 불활성 충전제, 예컨대 미정질 셀룰로스, 락토스, 제2 인산칼슘, 사카라이드, 및/또는 이들의 임의 혼합물과 같은 희석제; 및/또는
(10) 콘 전분, 감자 전분, 옥수수 전분, 및 변성 전분, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 이들의 혼합물과 같은 습윤제; 및/또는
(11) 붕해제; 및/또는
(12) 유기산 (예: 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 숙신산 및 알긴산 및 무수물 및 산 염), 또는 탄산염 (예: 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 나트륨 글리신 카보네이트, L-라이신 카보네이트 및 아르기닌 카보네이트) 또는 중탄산염 (예; 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨)과 같은 발포 결합제 등의 발포제; 및/또는
(13) 다른 약학적으로 허용가능한 부형제.
동물 및 특히 인간에 사용하기에 적합한 본 발명의 약제는 전형적으로 제조 및 저장 조건하에서 안정하여야 한다. 생물학적 활성 물질을 포함하는 본 발명의 약제는 고체, 용액, 마이크로에멀젼, 리포좀이나 고약물 농도에 적합한 다른 규칙적 구조로서 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제 중 생물학적 활성 물질의 실제 용량 수준은 생물학적 활성 물질의 특성뿐 아니라 생물학적 활성 물질의 제공 및 투여 이점으로 인한 효율 증가 잠재성 (예를 들면, 생물학적 활성 물질의 용해도 증가, 보다 신속한 용해, 표면적 증가 등)에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 원에 사용된 "치료적 유효량"은 동물에서 치료 반응을 일으키는데 필요한 생물학적 활성 물질의 양을 가리킨다. 그의 유효한 사용량은 필요한 치료 효과; 투여 경로; 생물학적 활성 물질의 효능; 필요한 치료기간; 치료할 질병의 단계 및 경중도; 환자의 체중 및 일반적인 건강 상태; 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명의 생물학적 활성 물질은 임의로 분쇄 매트릭스 또는 분쇄 매트릭스의 적어도 일부와 함께, 다른 생물학적 활성 물질 또는 심지어는 동일한 생물학적 활성 물질과 약제로 배합될 수 있다. 후자의 구체예에서, 초기에는 생물학적 활성 물질로부터 방출되고, 나중에는 평균 크기보다 더 큰 생물학적 활성 물질로부터 방출되는 것과 같이, 방출 특성이 상이한 약제가 구현될 수 있다.
인도메타신 조성물의 약물동태 특성
약물동태 파라미터를 측정하기에 적합한 동물 모델은 선행기술에 기재되었으며, 예컨대 미국 특허 제7,101,576호에 기술된 비글견 모델이다.
활성의 신속 발현
본 발명의 인도메타신 조성물은 보다 신속한 치료 효과를 나타낸다.
일례로, 투여 후, 인도메타신을 포함하는 본 발명의 인도메타신 조성물은 Tmax가 약 5 시간 미만, 약 4.5 시간 미만, 약 4 시간 미만, 약 3.5 시간 미만, 약 3 시간 미만, 약 2.75 시간 미만, 약 2.5 시간 미만, 약 2.25 시간 미만, 약 2 시간 미만, 약 1.75 시간 미만, 약 1.5 시간 미만, 약 1.25 시간 미만, 약 1.0 시간 미만, 약 50 분 미만, 약 40 분 미만, 약 30 분 미만, 약 25 분 미만, 약 20 분 미만, 약 15 분 미만, 약 10 분 미만, 약 5 분 미만 또는 약 1 분 미만이다.
생체이용성 증가
본 발명의 인도메타신 조성물은 바람직하게는 증가된 생체이용성(AUC)을 나타내며, 동일 용량으로 투여된 통상의 종래 조성물과 비교하여 더 작은 용량을 필요로 한다. 임의의 약물 조성물은 부작용을 가질 수 있다. 따라서, 통상의 조성물보다 많은 용량으로 관찰되는 것과 같거나 이보다 나은 치료 효과를 제공할 수 있는 저용량의 약물이 바람직하다. 통상의 약물 제제에 비해 조성물로 관찰된 생체이용성이 더 크다는 것은 소정 치료 효과를 이루는데 약물의 용량이 더 적게 필요하다는 것을 의미하기 때문에, 상기 저용량은 본 발명의 조성물로 실현될 수 있다.
본 발명의 조성물의 약물동태 프로파일은 조성물을 섭취한 대상이 식사를 한 상태인지 절식 상태인지에 실질적으로 영향을 받지 않는다
본 발명은 조성물의 약물동태 프로파일이 조성물을 섭취한 대상이 식사를 한 상태인지 절식 상태인지에 실질적으로 영향을 받지 않는 인도메타신 조성물을 포괄한다. 이는 조성물이 식사를 한 상태와 절식 상태에 투여된 경우, 조성물의 흡수 속도 또는 조성물의 양에 유의적인 차가 없음을 의미한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 조성물의 약물동태에 대한 음식물의 효과를 실질적으로 없앴다.
식사를 한 상태와 절식 상태에 투여된 경우, 본 발명의 인도메타신 조성물의 흡수차는 약 35% 미만, 약 30% 미만, 약 25% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만 또는 약 3%미만이다. 이는 음식 섭취 상태를 유지하는 것이 어려운 환자를 치료하는데 특히 중요한 일면이다.
또한, 바람직하게, 식사를 한 상태와 절식 상태에 투여된 경우, 본 발명의 인도메타신 조성물의 흡수 속도(즉, Tmax) 차이는 약 100% 미만, 약 90% 미만, 약 80% 미만, 약 70% 미만, 약 60% 미만, 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 3% 미만이거나, 또는 실질적으로 차이가 없다. 음식물의 효과를 실질적으로 없앤 복용형의 이점으로는 대상이 복용량을 음식물과 함께, 또는 음식물 없이 섭취해야 하는지를 생각할 필요가 없기 때문에, 대상의 편의성을 높임으로써 대상의 순응성을 높인 것을 예로 들 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 인도메타신 조성물의 투여 용량에 대한 Tmax는 동일 용량으로 투여된 통상의 약물 활성 조성물 Tmax 미만이다.
본 발명의 바람직한 인도메타신 조성물은 경구 현탁물, 캅셀제 또는 정제형으로 종래 표준 약물 활성 조성물과 비교한 약물동태 시험에서 종래 표준 약물 활성 조성물이 나타낸 Tmax의 약 100% 미만, 약 90% 미만, 약 80% 미만, 약 70% 미만, 약 60% 미만, 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 25% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만 또는 약 10% 미만의 Tmax를 나타낸다.
또한, 바람직하게, 본 발명의 인도메타신 조성물의 Cmax는 동일 용량으로 투여된 통상의 약물 활성 조성물 Cmax을 초과한다. 본 발명의 바람직한 인도메타신 조성물은 경구 현탁물, 캅셀제 또는 정제형으로 종래 표준 약물 활성 조성물과 비교한 약물동태 시험에서 종래 표준 약물 활성 조성물이 나타낸 Cmax의 약 5% 초과, 약 10% 초과, 약 15% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과, 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 약 90% 초과, 약 100% 초과, 약 110% 초과, 약 120% 초과, 약 130% 초과, 약 140% 초과 또는 약 150% 초과의 Cmax를 나타낸다.
또한, 바람직하게, 본 발명의 인도메타신 조성물의 AUC는 동일 용량으로 투여된 동등한 종래 조성물 AUC를 초과한다. 본 발명의 바람직한 인도메타신 조성물은 경구 현탁물, 캅셀제 또는 정제형으로 종래 표준 약물 활성 조성물과 비교한 약물동태 시험에서 종래 표준 약물 활성 조성물이 나타낸 AUC의 약 5% 초과, 약 10% 초과, 약 15% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과, 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 약 90% 초과, 약 100% 초과, 약 110% 초과, 약 120% 초과, 약 130% 초과, 약 140% 초과 또는 약 150% 초과의 AUC를 나타낸다.
조성물 투여 후, 임의의 표준 약물동태 프로토콜을 사용하여 인간의 혈장 농도 프로파일을 결정함으로써 조성물이 본 원에서 제시한 약물동태 기준을 만족하는지를 설정할 수 있다. 예를 들어, 건강한 성인 대상 그룹을 이용하여 무작위 단일 용량 교차 연구를 수행할 수 있다. 대상수는 통계 분석에서 적정한 변동 제어가 이루어질 만큼 충분하여야 하며, 전형적으로는 약 10 이상이나, 특정의 경우에는 더 소규모 그룹도 충분할 수 있다. 각 대상은 단일 용량(예: 300 mg)의 시험 조성물 제제를 보통 밤새 굶은 후 대략 오전 8 시에 경구 투여받는다(0 시로 설정). 대상은 계속 금식 상태를 유지하고, 조성물을 투여한 후 약 4 시간 동안은 똑바른 상태를 유지하여야 한다. 각 대상에게서 혈액 샘플을 투여 전(예를 들면 15 분) 및 투여 후 일정한 간격으로 수집한다. 본 발명의 목적상, 최초 1 시간 내에 수개의 샘플을 취하고, 이후에는 덜 빈번하게 샘플을 취하는 것이 바람직하다. 예를 들자면, 혈액 샘플은 투여 후 15, 30, 45, 60 및 90 분에 수집한 다음, 투여 후 2 내지 10 시의 매시간마다 수집할 수 있다. 이후, 예를 들면 투여 후 12 및 24 시간에 추가의 혈액 샘플을 또한 취할 수 있다. 동일한 대상이 제2 시험 제제의 조사에 참여한 경우에는, 제2 제제를 투여하기 전 적어도 7일의 기간이 경과하여야 한다. 혈장을 원심분리에 의해 혈액 샘플로부터 분리하고, 분리된 혈장의 조성을 유효한 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 액체 크로마토그래피 질량 분석(LCMS)법으로 분석한다. 본 원에서 언급된 조성물의 혈장 농도는 유리 (free) 및 결합 조성물 모두를 포함한 총 농도를 포함하고자 한다.
목적하는 약물동태 프로파일을 제공하는 어떤 제제도 본 발명의 방법에 따른 투여에 적합하다. 이러한 프로파일을 제공하는 예시적인 제제의 타입으로는 조성물의 액체 분산물 및 고체 복용형이 있다. 액체 분산 매질이 조성물이 난용성이면, 입자는 현탁 입자로 존재한다. 입자가 작을수록 제제가 목적하는 약물동태 프로파일을 나타낼 가능성이 높아진다.
따라서, 본 발명의 인도메타신 조성물은 대상에 투여시 흡수 속도, 용량 효능, 유효성 및 안정성중 적어도 하나로 측정한 경우, 표준의 기준 인도메타신 조성물에 비해 개선된 약물동태 및/또는 약력학 특성을 나타낸다.
생물학적 활성 물질을 포함하는 약제의 투여 방식
본 발명의 약제는 약학적으로 허용가능한 임의의 방식, 예컨대 경구, 직장, 폐, 질내, 국소 (분말, 연고제 또는 점적제), 경피, 비경구 투여, 정맥내, 복강내, 근육내, 설하, 또는 구강 또는 비강 스프레이에 의해 인간을 비롯한 동물에 투여될 수 있다.
경구 투여용 고체 복용형은 캡슐, 정제, 환제, 분말제, 펠렛 및 과립을 포함한다. 또한, 예컨대 전술한 것과 같은 통상적으로 사용되는 임의의 부형제 및 일반적으로 5-95% 및 더욱 바람직하게는 10%-75% 농도의 생물학적 활성 약제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 비독성 경구 조성물이 형성될 것이다.
본 발명의 약제는 허용가능한 담체, 바람직하게는 수성 담체에 현탁된 생물학적 활성 약제의 용액으로서 비경구적으로 투여될 수 있다. 각종 수성 담체, 예를 들면, 물, 완충용수, 0.4% 염수, 0.3% 글리신, 히알루론산 등이 사용될 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 주지의 멸균화 기술로 멸균될 수 있거나, 또는 멸균 여과될 수 있다. 생성된 수용액은 그대로 사용되도록 패키징되거나, 동결건조될 수 있으며, 동결건조된 제제는 투여전에 멸균 용액과 배합된다.
에어로졸 투여의 경우, 본 발명의 약제는 바람직하게는 계면활성제 또는 폴리머 및 추진제와 함께 공급된다. 계면활성제 또는 폴리머는 물론 비독성이어야 하고, 바람직하게는 추진제에 용해되어야 한다. 이의 대표적인 예는 탄소수 6 내지 22의 지방산 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 카프로산, 옥탄산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 올레스테르산 및 올레산과 지방족 다가 알콜 또는 그의 사이클릭 무수물의 것이다. 혼합 에스테르, 예컨대 혼합 또는 천연 글리세리드가 사용될 수 있다. 계면활성제 또는 폴리머는 조성물의 0.1-20 중량%, 바람직하게는 0.25-5%를 구성할 수 있다. 조성물의 잔량은 통상적으로 추진제이다. 비강 전달용 레시틴과 같이, 필요에 따라 담체가 또한 포함될 수 있다.
본 발명의 약제는 또한 특정 조직, 예컨대 림프 조직에 활성 약제를 표적화하도록 제공되거나, 세포에 선택적으로 표적화된 리포좀으로 투여될 수 있다. 리포좀은 에멀젼, 폼, 미셀, 불용성 단층, 액정, 포스포리피드 분산물, 라멜라층 등을 포함한다. 이들 제제에, 복합 마이크로구조 조성물이 리포좀의 일부로, 단독으로 또는 다른 치료 또는 면역원성 조성물에 결합되거나 이와 결합된 분자와 함께 포함된다.
상술한 바와 같이, 생물학적 활성 물질은 분쇄 매트릭스 또는 그의 적어도 일부와 함께 고체 복용형 (예: 경구 또는 좌약 투여)으로 제형화될 수 있다. 이 경우에는, 분쇄 매트릭스가 고체 상태의 안정화제로서 효과적으로 작용할 수 있기 때문에 안정화제를 첨가할 필요가 거의 없거나, 전혀 없다.
그러나, 생물학적 활성 물질이 액체 현탁물에 사용될 경우, 생물학적 활성 물질을 포함하는 입자는, 고체 담체를 실질적으로 제거하여 배제시키거나, 또는 적어도 입자 응집이 최소화된 경우 추가로 안정화될 필요가 있다.
치료 용도
본 발명의 약제의 치료 용도는 통증 경감, 항염증, 편두통, 천식 및 활성 약제를 고생체이용성으로 투여할 필요가 있는 다른 질환을 포함한다.
생물학적 활성 물질의 신속한 생체이용성이 요구되는 주된 분야 중 한 분야는 통증 경감이다. 약한 진통제, 예컨대 사이클옥스게나제 저해제 (아스피린 관련 약물)가 본 발명에 따라 약제로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제는 또한 안질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 즉, 생물학적 활성 물질은 생리염수중 수성 현탁물 또는 겔로서 눈에 투여하도록 제형화될 수 있다. 또한, 생물학적 활성 물질은 중추신경계에 신속히 침투하도록 코를 통해 투여하기 위한 분말형으로 제조될 수 있다.
협심증과 같은 심혈관 질환의 치료가 또한 본 발명에 따른 생물학적 활성 물질로 혜택을 받을 수 있으며, 특히, 몰시도민이 더 좋은 생체이용성으로 유리할 수 있다.
본 발명의 약제의 다른 치료 용도는 탈모, 성기능장애 치료, 또는 건선 피부의 치료를 포함한다.
본 발명이 이하 비한정적인 실시예로 설명될 것이다. 실시예의 설명은 상술된 명세서 내용을 제한하기 위한 것은 아니며, 단지 본 발명의 방법 및 조성물을 구체화할 목적으로 제공된다.
실시예
밀링 및 제약 업계의 숙련자들에게 기본적인 발명의 구상으로부터 벗어남이 없이 다양하게 개선 및 수정이 이루어질 수 있음은 자명할 것이다. 예를 들어, 일부 적용에서, 생물학적 활성 물질은 예비처리되고, 예비처리된 형태로 공정에 공급될 수 있다. 이 같은 모든 수정 및 개선은 본 발명의 영역 내에 포함되는 것으로 간주되며, 그의 존재는 상술된 내용 및 청구범위로부터 결정될 것이다. 또한, 다음의 실시예는 설명만을 목적으로 제공되며, 본 발명의 방법 또는 조성물을 한정할 의도는 아니다.
다음의 물질들이 실시예에서 사용되었다
약학적 활성 성분은 상업적 공급처로부터 구입하였고, 부형제는 시그마-알드리히(Sigma-Aldrich)와 같은 상업적 공급처 또는 소매업자로부터 구입하였으며, 식품 원료는 소매업자로부터 구입하였다.
다음의 밀들이 분쇄 실험에 사용되었다
스펙스 ( Spex )-타입 밀
진동 Spex 8000D 믹서/밀을 사용하여 소규모 밀링 실험을 수행하였다. 12개의 3/8" 스테인레스 강구를 분쇄 매질로 사용하였다. 분말 충전물 및 분쇄 매질을 내부 용적 약 75 mL의 경화강 바이얼에 적재하였다. 밀링 후, 밀링된 물질을 바이얼로부터 방출하고 체질하여 분쇄 매질을 제거하였다.
어트리터 -타입 밀
110 mL 분쇄 챔버를 구비한 1HD Union Process 어트리터 밀을 사용하여 소규모 어트리터 밀링 실험을 수행하였다. 분쇄 매질로는 5/16" 스테인레스 강구 33O g이 사용되었다. 밀에는 적재 포트(loading port)를 통해 건조 물질이 먼저 첨가되고 이어서 분쇄 매질이 첨가되어 적재되었다. 밀링 공정은 10 내지 20 ℃로 냉각된 자켓에서 500 rpm으로 회전하는 축을 이용하여 수행되었다. 밀링이 완결되면, 밀링된 물질을 밀에서 방출하고 체질하여 분쇄 매질을 제거하였다.
1L 분쇄 챔버를 구비한 1HD Union Process 어트리터 밀, 또는 750 mL 분쇄 챔버를 구비한 1S Union Process 어트리터 밀을 이용하여 중간 규모의 어트리터 밀링 실험을 수행하였다. 분쇄 매질로는 3 kg의 5/16" 스테인레스 강구 또는 1S 어트리터의 경우에는 1.5 kg의 3/8" 스테인레스 강구가 이용되었다. 1HD 밀에는 적재 포트를 통해 건조 물질이 먼저 첨가되고 이어서 분쇄 매질이 첨가되어 적재되었으나, 1S 어트리터 밀에서는 분쇄 매질이 먼저 첨가되고 이어서 건조 물질이 첨가되어 적재되었다. 밀링 공정은 10 내지 20 ℃로 냉각된 자켓에서 1 HD 어트리터에서는 350 rpm 또는 1S 어트리터에서는 550 rpm으로 회전하는 축을 이용하여 수행되었다. 밀링이 완결되면, 밀링된 물질을 밀에서 방출하고 체질하여 분쇄 매질을 제거하였다.
½ 갤론 분쇄 챔버가 장착된 1S Union Process 어트리터 밀을 이용하여 중·대규모 어트리터 밀링 실험을 수행하였다. 분쇄 매질로는 7 kg의 3/8" 스테인레스 강구가 사용되었다. 밀에는 적재 포트를 통해 분쇄 매질이 먼저 첨가되고 이어서 건조 분말이 첨가되어 적재되었다. 밀링 공정은 18 ℃로 냉각된 자켓에서 550-555 rpm으로 회전하는 축을 이용하여 수행되었다. 밀링이 완결되면, 밀링된 분말을 저부 배출 포트를 통해 5 분간 77 rpm으로 밀에서 방출시켰다.
1½ 갤론 분쇄 챔버가 장착된 1S Union Process 어트리터 밀을 이용하여 대규모 어트리터 밀링 실험을 수행하였다. 분쇄 매질로는 20 kg의 3/8" 스테인레스 강구가 사용되었다. 밀에는 적재 포트를 통해 분쇄 매질이 먼저 첨가되고 이어서 건조 분말이 첨가되어 적재되었다. 밀링 공정은 주변온도로 냉각된 자켓에서 300 rpm으로 회전하는 축을 이용하여 수행되었다. 밀링이 완결되면, 밀링된 분말을 저부 배출 포트를 통해 5 분간 77 rpm으로 밀에서 방출시켰다.
25 갤론 분쇄 챔버가 장착된 30S Union Process 밀 (Union Process, Akron OH, USA)을 이용하여 최대 규모의 어트리터 밀링 실험을 수행하였다. 분쇄 매질로는 454 kg의 3/8" 스테인레스 강구가 사용되었다. 밀에는 그의 분리된 상부 뚜껑을 통해 분쇄 매질이 먼저 첨가되고 이어서 건조 분말 (25 kg)이 첨가되어 적재되었다. 밀링 공정은 10 ℃로 냉각된 자켓에서 130 rpm으로 회전하는 축을 이용하여 수행되었다. 밀링이 완결되면, 밀링된 분말을 저부 배출 포트를 통해 5 분간 77 rpm으로 밀에서 방출시켰다.
지브테크니크 ( Siebtechnik ) 밀
중간 규모 밀링 실험은 두개의 1L 밀링 챔버를 구비한 Siebtechnik GSM06 (Siebtechnik, GmbH, 독일)에서도 수행되었다. 각 챔버에 직경 3/8"의 스테인레스강 매질 2.7 kg을 충전하였다. 뚜껑을 열어 매질 및 분말을 적재하였다. 밀은 주변온도에서 작동시키고, 진동 속도는 표준 밀로 세팅하였다. 밀링이 완결되면, 체질하여 분말로부터 매질을 분리하였다.
시몰로이어 ( Simoloyer ) 밀
2L 밀링 챔버를 구비한 Simoloyer CM01 (ZOZ GmbH, 독일)에서 중간 규모의 밀링 실험을 수행하였다. 분쇄 매질로는 직경 5 mm의 스테인레스강 매질 2.5 kg이 사용되었다. 매질은 적재 포트를 통해 건조 물질에 이어 적재되었다. 밀링 용기는 물을 사용하여 약 18 ℃의 온도로 냉각하였다. 밀 속도는 1300 rpm으로 2 분 및 500 rpm으로 0.5 분, 등등과 같이 사이클 모드로 행해졌다. 밀링이 완결되면, 분쇄 매질을 보유하기 위한 그레이트 (grated) 밸브를 이용하여 매질을 밀에서 방출시켰다.
100 L 밀링 챔버를 구비한 Simoloyer CM100 (ZOZ GmbH, 독일)에서 대규모 밀링 실험을 수행하였다. 분쇄 매질로는 직경 3/16"의 스테인레스강 매질 100 kg을 사용하였다. 분쇄 매질을 함유한 밀링 챔버에 분말 충전물 (11 kg)을 적재 포트를 통해 첨가하였다. 밀링 챔버를 18 ℃로 냉각하고, 분말을 CM-01 타입 밀에서 2/0.5 분동안 1300/500 rpm의 선단 속도와 동등한 사이클 모드로 총 20 분동안 밀링하였다. 밀링이 완결되면, 분말을 사이클론으로 흡인하여 밀을 비웠다.
하이콤 ( Hicom ) 밀
분말 충전물 48O g과 함께 스테인레스강 0.25" 분쇄 매질 14 kg을 사용하여 장동 하이콤 밀에서 밀링을 수행하였다. 매질 및 분말을 사전 혼합한 후, 혼합물을 밀 상부에서 적재 포트를 통해 분쇄 챔버에 첨가하여 밀을 충전하였다. 밀링을 1OOO rpm으로 수행한 후, 밀을 뒤집고 적재 포트를 통해 비워 밀 방출을 행하였다. 회수한 물질을 체질하여 분말로부터 분쇄 매질을 분리하였다.
상술한 밀링 조건에서 변동사항은 데이터 표에서 변동 칼럼에 나타내었다. 이들 변동에서 주요 사항은 표 A에 나타내었다.
입자 크기 측정:
입자 크기 분포 (PSD)를 Malvern Hydro 2000S 펌프 유닛이 장착된 Malvern Mastersizer 2000으로 측정하였다. 측정 시간: 12 초, 측정 사이클: 3의 측정 세팅이 이용되었다. 3회 측정을 평균내어 결과를 산출하였다. 200 mg의 밀링 물질을 5.O mL의 10 mM 염산 (HCl)중 1% PVP 용액에 첨가하고, 1 분간 와동시킨 후, 초음파처리하여 샘플을 제조하였다. 이 현탁액을 분산제 (1O mM HCl)에 충분히 첨가하여 소정 차폐 수준으로 만들었다. 필요하다면, 측정 셀에서 내부 초음파 프로브를 이용하여 1 내지 2 분 더 초음파처리를 하였다. 활성 성분의 굴절률은 1.49-1.73의 범위로 측정되었다. 상기 일반적인 방법에서의 임의 변동은 표 B에 나타내었다.
XRD 분석:
분말 X-선 회절 (XRD) 패턴을 회절계 D 5000, Kristalloflex (Siemens)로 측정하였다. 측정 범위는 5-18o 2θ 였다. 슬릿 폭은 2 mm로 설정하고, 음극선 튜브는 40 kV 및 35 mA로 작동시켰다. 측정은 실온에서 기록하였다. 기록 과정을 Bruker EVA 소프트웨어로 처리하여 회절 패턴을 얻었다.
<표 A>
밀링 조건의 변화: 표에 보고된 조건만을 상기 보고된 조건에 비해서 변경시켰다.
Figure pat00001

<표 B>
입자 크기 측정 조건에 대한 변화
Figure pat00002
약어:
HCl: 염산
Nap: 나프록센산
PSD: 입자 크기 분포
PVP: 폴리비닐 피롤리돈
RI: 굴절률
Rpm: 분당 회전
SLS: 나트륨 라우릴 설페이트
SSB: 스테인레스 강 볼
XRD: X-선 회절.
데이터 표에 사용된 기타 약어들은 표 C (활성제에 해당), 표 D (매트릭스에 해당) 및 표 E (계면활성제에 해당)에 기술하였다. 데이터 표에서 실시예 번호 약어를 갖는 한자리 문자가 표내 특정 샘플의 번호를 나타내기 위해 사용되었다. 도면에 나타낸 데이터 표에서 계면활성제, 매트릭스는 교환이 가능하며, 반드시 물질의 종류를 정의하는 것은 아니다.
<표 C> 약학적 활성 성분에 대해 사용된 약어.
Figure pat00003
<표 D> 부형제에 대해 사용된 약어.
Figure pat00004
<표 E> 계면활성제에 대해 사용된 약어.
Figure pat00005

실시예 1: 스펙스 밀링
광범위 활성제, 매트릭스 및 계면활성제를 다양하게 배합하여 스펙스 밀에서 밀링하였다. 이들 밀링의 세부사항은 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 1A 내지 1G에 나타내었다.
상기 밀링에 의해 밀링 매트릭스에 소량의 계면활성제를 첨가하면 활성제 및 단일 매트릭스 단독의 밀링에 비해 더 작은 입자 크기가 제공되는 것이 입증되었다. 이의 일부 실시예는 샘플 Z 및 AA를 샘플 Y와 비교; 샘플 AB를 샘플 AC와 비교; 샘플 AE를 샘플 AD와 비교; 샘플 AG를 샘플 AF와 비교; 샘플 AP를 샘플 AO와 비교; 샘플 AR을 샘플 AQ와 비교; 샘플 AT를 샘플 AS와 비교; 샘플 AX, AY 및 AZ를 샘플 AW와 비교; 샘플 BC를 샘플 BD와 비교; 샘플 BI를 샘플 BH와 비교; 샘플 BL-BR을 샘플 BK와 비교; 샘플 CS-DB를 샘플 DC와 비교한 것이다. 이중 마지막 실시예는 밀링이 45% v/v에서 수행되었기 때문에 특히 주목할만하다. 이는 본 발명의 광범위한 응용성을 입증한다. 크기 감소에 이로운 일부 다른 계면활성제 첨가 실시예는 샘플 DD-DG 및 DI-DK를 샘플 DH와 비교; 샘플 DM을 샘플 DL과 비교한 것이다. 샘플 DX에 비교된 샘플 DY-EC; 샘플 AU에 비교된 샘플 AV; 샘플 A에 비교된 샘플 B-H 및 샘플 J에 비교된 샘플 K-M과 같은 그 밖의 다른 샘플은 % <1 미크론의 입자 크기 통계가 사용된 경우 또한 적용될 수 있음을 나타내었다.
이는 기계화학적 매트릭스 밀링에도 또한 적용됨을 주목하여야 한다. 이는 나프록센 나트륨이 타르타르산과 밀링되어 나프록센산으로 전환된 샘플 BI로 증명되었다. 도 1H는 변환을 입증하는 XRD 데이터를 나타낸다.
CB-CR과 같은 다른 샘플은 실시예들이 매우 작은 입자를 제조하는데 사용될 수 있는 IV 제제와 함께 사용하기에 적합한 계면활성제임을 보여준다.
샘플 DS 및 DT가 포화 활성제 (살부타몰) 용액을 사용하여 규격화될 수 있고, 이는 크기를 측정하는데 주의만 기울이면 고수용성 활성제가 측정될 수 있음을 입증한다는 것이 또한 주목할만하다.
샘플 N-Q 및 샘플 R-U의 두 세트의 데이터도 또한 본 원에 기술된 발명이 특징적임을 나타낸다. 이들 샘플에서 매트릭스 및 계면활성제와 밀링된 활성제는 작은 입자를 생성한다. 매트릭스와 단독으로 밀링되는 경우, 입자 크기는 더 커지고, 샘플 Q의 경우, 이들은 균일한 나노입자가 아니다. 활성제가 단 1%의 계면활성제와 밀링되는 경우, 생성된 입자 크기는 매우 크다. 80%의 계면활성제를 사용한 경우에서도 크기는 크다.
실시예 2: 11O mL 어트리터
광범위 활성제, 매트릭스 및 계면활성제를 다양하게 배합하여 110 ml 교반 어트리터 밀에서 밀링하였다. 이들 밀링의 세부사항은 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 2A에 나타내었다.
이들 밀링도 또한 밀링 매트릭스에 소량의 계면활성제를 첨가하면 소규모 교반 밀 및 진동 스펙스 밀에서 활성제 및 단일 매트릭스만으로 밀링된 것에 비해 더 작은 입자 크기가 제공된다고 나타내었다. 샘플 F 또한 계면활성제가 존재하는 경우, 소형 입자가 높은 %의 활성제로 이뤄질 수 있다고 입증하였다. 샘플 D 및 E 또한 계면활성제의 첨가가 밀로부터 분말의 수율을 증가시킨다고 보여주었다.
실시예 3: 제2 매트릭스
본 실시예에서는 스펙스 밀을 사용하여 나프록센을 두 매트릭스의 혼합물과 밀링하였다. 이들 밀링의 세부사항은 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 3A에 나타내었다. 샘플 A 및 B를 락토스 모노하이드레이트의 제1 매트릭스 및 20%의 제2 매트릭스와 밀링하였다. 이들 밀링시 입자 크기는 락토스 모노하이드레이트와만 동일하게 밀링된 경우보다 작았다 (실시예 1 샘플 번호 AH, 도 1B 참조). 입자 크기는 또한 제2 매트릭스에서 밀링된 나프록센보다도 작았다 (실시예 1 샘플 번호 AI 및 AJ, 도 1B 참조). 이는 혼합 매트릭스가 함께 상승작용을 한다는 것을 보여준다.
샘플 C-E를 무수 락토스에서 20%의 제2 매트릭스와 밀링하였다. 이들 샘플은 모두 입자 크기가 무수 락토스 단독에서 밀링된 나프록센보다 훨씬 작았다 (실시예 1 샘플 번호 AK, 도 1B 참조).
이들 밀링은 제1 밀링 매트릭스에 제2 매트릭스를 첨가하면 단일 매트릭스만과 밀링된 것에 비해 더 작은 입자 크기가 제공됨을 입증한다.
실시예 4: 1L 어트리터
락토스 모노하이드레이트 및 SDS의 다양한 배합물과 두 활성제를 1L 교반 어트리터 밀에서 밀링하였다. 이들 밀링의 세부사항은 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 4A에 나타내었다.
샘플 A 및 B를 20% 멜록시캄과 밀링하였다. 샘플 B는 샘플 A 보다 입자 크기가 다소 작았지만, 밀링으로부터 회수된 물질의 양에는 현격한 차이가 있었다. 3% SDS와 밀링된 샘플 A는 90%의 고수율을 가진 반면, 계면활성제가 없는 샘플 B는 모든 분말이 밀에서 케이킹되어 실질적인 수율이 없었다.
샘플 C-F에서 13% 인도메타신의 밀링은 제2 매트릭스 (타르타르산)를 1% SDS와 함께 사용하는 경우 우수한 입자 크기 및 고수율의 가장 좋은 성과를 보여주었다. 단지 혼합 매트릭스만을 가지는 샘플 D는 입자 크기가 매우 우수하였으나, 수율이 좋지 않았다.
이 같은 결과는 소량의 계면활성제 첨가가 밀링 성능을 개선시킴을 입증하는 것이다.
실시예 5: 75O mL 어트리터
두 활성제를 다양하게 배합된 계면활성제와 750 ml 교반 어트리터 밀에서 밀링하였다. 이들 밀링의 세부사항은 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 5A에 나타내었다.
샘플 A-C에 세개의 나프록센 밀링을 나타내었다. 샘플 A는 계면활성제로 1% SDS 만을 함유하였다. 샘플 B 및 C는 제2 계면활성제가 존재하였고, 이들 샘플은 % < 500 nm, % < 1OOOnm 및 % < 2000 nm로 측정된바, 입자 크기가 더 작았다.
샘플 D-F에 세 개의 인도메타신 밀링을 나타내었다. 샘플 D는 계면활성제로 1% SDS 만을 함유하였다. 샘플 E 및 F는 제2 계면활성제가 존재하였고, 이들 샘플은 입자 크기가 샘플 D에 비해 작았다.
이들 실시예는 계면활성제의 배합 사용이 입자 크기를 좀 더 감소시키는데 유용할 수 있음을 입증한다.
실시예 6: ½ 갤론 1S
광범위 활성제, 매트릭스 및 계면활성제를 다양하게 배합하여 ½ 갤론 1S 밀에서 밀링하였다. 이들 밀링의 세부사항은 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 6A-C에 나타내었다.
하기 실시예는 ½갤론 1S 어트리터 밀에서 다른 모든 요인들은 동일하게 하고, 활성제를 계면활성제와 밀링하게 되면 계면활성제가 존재하지 않는 경우보다 수율이 증가한다는 것을 입증한다. 샘플 C 및 D (도 6A)는 만니톨에서 밀링된 나프록센산의 수율이 계면활성제 존재시 92%이고, 계면활성제 부재시 23%이었다. 샘플 S 및 AL (도 6B 및 C)은 글리포세이트와 동일하게, 수율이 각각 95% 및 26%이었다. 샘플 AI 및 AJ (도 6B)는 사이프로플록사신의 수율이 계면활성제 존재시 94%이고, 계면활성제 부재시 37%인데 반해, 샘플 AM 및 AN (도 6C)은 셀레콕시브 수율이 계면활성제 존재시 86%이고, 계면활성제 부재시 57%이었다. 마지막으로, 샘플 AP 및 AQ (도 6C)는 밀링 만코제브의 경우 계면활성제 존재시 90%이고, 계면활성제 부재시 56%이었다.
다음 실시예는 ½갤론 1S 어트리터 밀에서 다른 모든 요인들은 동일하게 하고, 활성제를 계면활성제와 밀링하게 되면 계면활성제가 존재하지 않는 경우에 비해 밀링후 입자 크기가 더 작아짐을 입증한다. 샘플 C 및 D (도 6A)는 계면활성제가 존재하는 경우 및 존재하지 않는 경우 D(0.5)가 각각 0.181 및 0.319인 반면, 샘플 AM 및 AN (도 6C)은 계면활성제가 존재하는 경우 및 존재하지 않는 경우 D(0.5)가 각각 0.205 및 4.775임을 보여준다.
샘플 Q-S 시리즈는 단일 글리포세이트 밀링으로부터 취한 시점이다. 데이터는 활성제의 크기가 밀링 시간에 비례해 감소함을 입증한다.
V-AA와 같은 다른 샘플들은 실시예가 매우 작은 입자를 제조하는데 사용될 수 있는 IV 제제와 함께 사용하기에 적합한 계면활성제임을 보여준다.
도 6A-C의 입자 크기 데이터 일부를 수평균 입자 크기로 전환시키고, 표에 나타내었다. 이 수는 다음의 방식으로 계산하였다. Malvern Mastersizer 소프트웨어를 이용하여 부피 분포를 수 분포로 변환시켰다. 각 크기의 빈(bin)에 대해 빈 크기를 빈 내 입자 %와 곱하였다. 이 수를 합산하고, 100으로 나누어 수평균 입자 크기를 산출하였다.
실시예 7: 메탁살론
메탁살론을 매트릭스 및 계면활성제의 다양한 배합물과 각종 밀에서 밀링하였다. 이들 밀링의 세부사항은 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 7A에 나타내었다. 샘플 A, B, E, G, H 및 I는 스펙스 밀에서 밀링하였다. 샘플 C, D 및 F는 750 ml 어트리터에서 밀링하였다. 남은 샘플은 ½ 갤론 1S 밀에서 밀링하였다.
샘플 A와 샘플 B 비교 및 샘플 H와 샘플 G의 비교시 하나 이상의 계면활성제 첨가로 더 작은 활성제 입자를 생성할 수 있음이 입증되었다. 샘플 C-F와 같은 다른 밀링은 메탁살론이 매우 높은 활성제 적재량으로 더 작게 밀링될 수 있음을 나타낸다. 샘플 I는 붕해제가 밀링중에 첨가될 수 있으나, 소형 활성제 입자를 생성하는데에는 효과가 없음을 보여준다. 샘플 I 중의 입자 크기는 10 미크론 필터를 통해 여과한 후의 것임에 유의바란다. 샘플 N은 소형 입자 및 붕해제를 함유한 제제를 제조하기 위한 다른 방식을 나타낸다. 이 실시예에서는 샘플 M의 분말을 밀에 유지한 채, 습윤제 (PVP) 및 붕해제를 첨가하였다. 분말을 추가로 2 분간 밀링한 후, 97%의 매우 고수율로 제거하였다.
샘플 J-M 시리즈는 단일 밀링으로부터 취한 시점이다. 데이터는 활성제의 크기가 밀링 시간에 비례해 감소함을 입증한다.
실시예 8: 하이콤
광범위 활성제, 매트릭스 및 계면활성제를 다양하게 배합하여 하이콤 밀에서 밀링하였다. 이들 밀링의 세부사항은 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 8A에 나타내었다.
데이터는 본 원에 기술된 발명이 장동 작용하는 하이콤 밀과 함께 사용될 수 있음을 나타낸다. 도 8A의 데이터는 각종 활성제가 매우 짧은 시간 내에 소형 크기로 밀링될 수 있고 500 g의 스케일로 매우 우수한 수율을 제공함을 보여준다.
샘플 N 및 O는 코코아 분말이 하이콤 장동 밀과 함께 본 원에 기술된 발명을 이용하여 단시간내에 매우 미세한 크기로 감소될 수 있음을 보여준다. 마찬가지로, 샘플 P는 이것이 코코아 닙의 경우에도 해당됨을 나타낸다.
실시예 9: 1.5 갤론 1S
광범위 활성제, 매트릭스 및 계면활성제를 다양하게 배합하여 1.5 갤론 1S 밀에서 밀링하였다. 이들 밀링의 세부사항은 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 9A-B에 나타내었다.
다음 실시예는 활성제를 1.5 갤론 1S 어트리터 밀에서 다른 모든 요인들을 동일하게 하고 계면활성제와 함께 밀링하는 경우 계면활성제가 없는 경우에 비해 수율이 증가함을 입증한다. 샘플 J 및 N (도 9A)은 계면활성제 존재 및 부재시 수율이 각각 51% 및 80%임을 나타낸다. 샘플 K 및 P (도 9A)는 계면활성제 존재 및 부재시 수율이 각각 27% 및 80%인데 반해, 샘플 L (도 9A)은 계면활성제 존재시 수율이 94%이고 계면활성제가 존재하지 않는 대조군 (샘플 M, 도 9A)은 밀 내 케이킹으로 인해 수율을 얻을 수 없음을 나타낸다.
다음 실시예는 활성제를 1.5 갤론 1S 어트리터 밀에서 다른 모든 요인들을 동일하게 하고 계면활성제와 함께 밀링하는 경우 계면활성제가 없는 경우에 비해 밀링 후 입자 크기가 작아짐을 입증한다. 샘플 F 및 G (도 9A)는 계면활성제 존재 및 부재시 D(0.5)가 0.137 및 4.94인데 반해, 샘플 K 및 P (도 9A)는 계면활성제 부재 및 존재시 D(0.5)가 0.242 및 0.152임을 나타낸다.
샘플 AI-AL 시리즈는 단일 멜록시캄의 밀링으로부터 취한 시점이다. 데이터는 활성제의 크기가 밀링 시간에 비례해 감소함을 입증한다.
A-E와 같은 다른 샘플은 실시예들이 매우 작은 입자를 제조하는데 사용될 수 있는 IV 제제와 함께 사용하기에 적합한 계면활성제임을 보여준다.
샘플 M은 계면활성제 부재시 락토스 모노하이드레이트에서 밀링된 멜록시캄이다. 3 분 밀링 후 밀이 회전되지 않았다. 밀링이 중단되어, 다시 착수하였으나, 3 분 실행된 후 다시 중단되었다. 이 시점에 밀을 분해하였으나 케이킹 증거는 없었다. 그러나, 분말은 모래와 같은 느낌이었고, 매질 및 축이 로킹되어 회전할 수가 없었다. 매질의 무게를 달고 분말 150 g이 매질에 있음을 확인하였는데, 이는 매질에 들러붙어 회전을 어렵게 하는 요인이었음을 나타낸다. 이 시점에 밀을 재조립하고, 분말 및 매질을 투입하였다. 30.4 g의 SDS를 밀링에 포함시켜 밀링 L과 유사하게 만들었다. 계면활성제 첨가 후, 밀은 고장없이 14 분 더 (총 20 분) 작동되었다. 분말을 오프로딩하여 매질의 무게를 달았더니, 매질상의 분말 무게는 고작 40.5 g 밖에 되지 않았다. 이는 계면활성제 첨가가 밀링 성능 및 분말의 밀링능을 개선시킴을 보여준다.
도 9A-B 중의 입자 크기 데이터 일부를 수평균 입자 크기로 전환시키고, 표에 나타내었다. 이 수는 다음의 방식으로 계산하였다. Malvern Mastersizer 소프트웨어를 이용하여 부피 분포를 수 분포로 변환시켰다. 각 크기의 빈(bin)에 대해 빈 크기를 빈내 입자 %와 곱하였다. 이 수를 합산하고, 100으로 나누어 수평균 입자 크기를 산출하였다.
실시예 10: 대규모 25/11 kg
샘플 A (도 10A)를 지브테크니크 밀에서 15 분동안 밀링하였다. 밀링 후, 분말은 밀의 벽 및 매질 상에 완전히 케이킹되었다. 입자 크기를 측정할 만한 분말을 제거할 수 없었다. 이 시점에 0.25 g (1 w/w%)의 SLS를 밀 챔버에 첨가하고, 15 분 더 밀링하였다. SLS 분말의 존재에서 이차 밀링 후 매질상에 케이킹은 더이상 없었으며, 일부 자유 분말이 또한 존재하였다. SLS 첨가 전, 후를 관찰하여 계면활성제 첨가로 케이킹 문제를 줄일 수 있음이 입증되었다. 계면활성제 첨가로 케이킹된 물질을 다시 소형 입자 크기의 자유로운 분말로 회수할 수 있었다.
샘플 B-E를 수평 시몰로이어 밀에서 밀링하였다. 이들 밀링의 세부사항은 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 10A에 나타내었다.
데이터는 본 원에 기술된 발명이 수평 어트리터 작용의 시몰로이어 밀과 함께 사용될 수 있음을 입증한다. 11 kg 스케일로 밀링된 실시예 E가 특히 주목할만하다. 이는 본 원에 기술된 발명이 상업적 규모의 밀링에 적합함을 보여준다.
샘플 F를 수직 어트리터 밀 (Union Process S-30)에서 밀링하였다. 이들 밀링의 세부사항은 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 10A에 나타내었다.
데이터는 본 원에 기술된 발명이 수직 어트리터 작용의 S-30 밀과 함께 사용될 수 있음을 입증한다. 이 밀링은 25 kg 스케일임이 특히 주목할만하다. 이는 본 원에 기술된 발명이 상업적 규모의 밀링에 적합함을 보여준다.
실시예 11: 나프록센
나프록센을 광범위 계면활성제와 함께 만니톨에서 ½ 갤론 1S 밀을 사용하여 밀링하였다. 이들 밀링의 세부사항은 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 11A에 나타내었다.
계면활성제와 함께 만니톨에서 밀링된 나프록센산 (샘플 A, D-J, 도 11A)은 계면활성제 없이 만니톨에서 밀링된 나프록센산 (샘플 K, 도 11A)에 비해 수율이 높았다. 만니톨 및 미정질 셀룰로스 또는 붕해제 프리멜로스에서 밀링된 나프록센산 (샘플 L 또는 M, 도 11A) 두 경우 모두 D(0.5)가 약 0.25인 소형 입자 크기를 생성하였다.
실시예 12: 여과
본 발명에 사용된 일부 매트릭스, 밀링 조제 또는 촉진제는 수불용성이다. 이들의 예로는 미정질 셀룰로스 및 붕해제, 예컨대 크로스카멜로스 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 들 수 있다. 이들 물질과 밀링 후, 활성제의 입자 크기를 보다 용이하게 특정화하기 위하여, 여과 방법을 제거에 사용함으로써 활성제를 특정화할 수 있다. 다음 실시예에서는 나프록센을 락토스 모노하이드레이트 및 미정질 셀룰로스 (MCC)와 밀링하였다. 여과 전, 후 입자 크기를 특정화하고, 필터의 나프록센 통과능을 HPLC 분석법으로 증명하였다. 밀링 세부사항 및 입자 크기는 도 12a에 나타내었다. 이 표에서 입자 크기와 밀링 세부사항은 여과되지 않은 것임을 주목바란다. 밀링 세부사항이 없는 열 (row)의 입자 크기는 여과 후의 것이다. 여과된 샘플은 활성제 물질 섹션에 나타내었다. 10 미크론 포로플라스트 (poroplast) 필터를 통해 여과하기 전, 후에 샘플을 취해 HPLC 분석을 수행하였다. 취한 샘플을 100 μg/ml의 공칭 농도가 되도록 희석하였다. HPLC 분석 데이터를 표 12에 나타내었다.
샘플 A를 5% MCC와 밀링하였다. 여과 전 D50은 2.5 μm이었고, 여과 후 (샘플 B) D50은 183 nm이었다. 샘플 B를 분석하였을 때, 농도는 94 μg/ml이었으며, 이는 여과 과정으로 나프록센이 거의 남아 있지 않음을 제시한다. 제2 밀링 (샘플 C)을 MCC 없이 행하였다. D50은 기대한 바와 같이 160 nm이었다. 여과 후 (샘플 D) 입자 크기는 변하지 않았으며, 이는 여과 과정이 임의의 나프록센을 제거하였다면, 이것이 동등한 방식으로 제거되었음을 나타낸다. 이어, 샘플 C의 일부를 MCC와 1 분동안 밀링하였다. 이는 MCC를 분말에 도입시키기에는 충분히 기나 입자 크기 분포에 영향을 미치기에는 충분히 길지 않다. 두 밀링을 수행하였다. 샘플 E는 5% w/w MCC가 분말에 도입된 것이고, 샘플 F는 9% w/w가 도입된 것이다. MCC 도입 후, 입자 크기는 현저히 증가하였다. 이들 샘플을 여과한 후 (샘플 E 및 F), 크기를 제측정하였다. 여과 후, 입자 크기는 출발 물질인 샘플 C와 동일하였다. 샘플 E-H를 분석하였더니 여과가 어떠한 나프록센도 임의의 유의적인 수준으로 제거하지 않은 것으로 나타났다. 입자 크기 및 분석 데이터를 조합하면 분명히 MCC와 같은 물질이 활성제의 실제 입자 크기를 측정할 만큼 용이하면서 성공적으로 제거되었음을 알 수 있다.
샘플 I 및 J는 10 및 20% w/w MCC로 밀링을 수행한 것이다. 여과 후 입자 크기는 샘플 K 및 L로 나타난다. 또다시 여과로 MCC 성분이 제거되어 입자 크기가 감소되었다. 샘플 I-L을 HPLC로 분석하여 여과동안 나프록센이 거의 손실되지 않았음을 알 수 있다.
상기 데이터는 또한 MCC가 본 원에 기술된 발명에 공매트릭스로서 성공적으로 사용될 수 있음을 입증한다.
표 12: 샘플의 여과 전 및 후 나프록센의 HPLC 분석
Figure pat00006

실시예 13: 인도메타신 나노제제 캅셀제의 제조
실시예 13(a): 20 mg
인도메타신 밀링된 분말 (750.0 g, 실시예 9, 샘플 T)을 KG-5 고전단 과립화기의 보울 (bowl)에 충진하였다. 별도로, 정제수 중의 포비돈 K30의 30% 용액은 47.8 g의 포비돈을 111.6 g의 정제수에 용해시킴으로써 제조하였다.
고전단 과립화기는 250 rpm의 임펠러 (impeller) 속도 및 2500 rpm의 초퍼 (chopper) 속도로 작동시켰다. 포비돈 용액의 일부분 (80.3 g)을 연동 펌프를 사용하여 약 8 분의 기간에 걸쳐서 과립화기에 도입시켰다. 그 후, 추가로 30 g의 정제수를 과립화에 첨가하였다.
포비돈 용액 및 물의 첨가가 완료된 후에, 습윤 과립을 종이-라이닝 트레이 (paper-lined tray) 상에 약 1/2"의 두께로 펼쳐 놓고, 70℃의 오븐에서 약 1 시간 동안 건조시켰다. 그 후, 과립을 10 메쉬 핸드 스크린 (hand screen)을 통해서 수동으로 선별하고, 추가의 건조를 위해서 종이-라이닝 트레이 상에 펼쳐 놓았다. 과립을 두 번째 시간 동안 건조시킨 다음에, 건조감량에 대해서 시험하였다; LOD 값은 1.987%였다.
건조된 과립을 2500 rpm으로 쿠아드로 코밀 (20 메쉬 스크린, 0.225 인치 스페이서)에서 처리하여 12.60% 인도메타신, 62.50% 락토즈 일수화물, 20.86% 타르타르산, 0.95% 나트륨 라우릴 설페이트, 3.09% 포비돈 K30의 최종 조성을 갖는 689.9 g의 밀링된 과립을 수득하였다.
과립을 사이즈 4 캅셀 변경 부분이 장치된 미니캡 100 캅셀 충전기를 사용하여 사이즈 4의 백색 불투명 경질 젤라틴 캅셀에 수동으로 충전하였다. 각각의 캅셀의 표적 충전 중량은 158.7 ㎎이었으며, 평균 공 캅셀 외피 중량은 38 ㎎이었다. 캅셀은 스크레이퍼를 사용하여 수동으로 충전하였으며, 총중량에 대해서 주기적으로 시험하였다. 탬핑(tamping) 및 진동을 필요에 따라 조정하여 표적 충전 중량을 달성하였다.
충전된 캅셀을 캅셀 광택기에서 광택을 내어 순 중량 803 g의 충전된 캅셀제 (약 4,056 캅셀제)를 얻었다.
실시예 13(b): 40 mg
2 가지 별도의 과립화 서브로트를 제조하고 합하여 인도메타신 나노제제 캅셀제 40 ㎎을 생산하였다.
과립화 서브로트 A는 인도메타신 밀링 분말 (750.0 g, 실시예 9, 샘플 U)을 KG-5 고전단 과립화기의 보울에 충진함으로써 제조하였다. 별도로, 정제수 중의 포비돈 K30의 30% 용액은 47.8 g의 포비돈을 111.5 g의 정제수에 용해시킴으로써 제조하였다. 과립화기는 250 rpm의 임펠러 속도 및 2500 rpm의 초퍼 속도로 작동시켰다. 포비돈 용액의 일부분 (80.3 g)을 연동 펌프를 사용하여 약 9 분의 기간에 걸쳐서 과립화기에 도입시켰다. 그 후, 추가로 20 g의 정제수를 과립화에 첨가하였다.
포비돈 용액 및 물의 첨가가 완료된 후에, 습윤 과립을 종이-라이닝 트레이 상에 약 1/2"의 두께로 펼쳐 놓았다.
과립화 서브로트 B는 인도메타신 밀링 분말 (731.6 g, 실시예 9, 샘플 V 및 18.4 g, 실시예 9, 샘플 U)을 KG-5 고전단 과립화기의 보울에 충진함으로써 제조하였다. 별도로, 정제수 중의 포비돈 K30의 30% 용액은 47.8 g의 포비돈을 111.5 g의 정제수에 용해시킴으로써 제조하였다. 과립화기는 250 rpm의 임펠러 속도 및 2500 rpm의 초퍼 속도로 작동시켰다. 포비돈 용액의 일부분 (80.3 g)을 연동 펌프를 사용하여 약 10 분의 기간에 걸쳐서 과립화기에 도입시켰다. 그 후, 추가로 20 g의 정제수를 과립화에 첨가하였다. 포비돈 용액 및 물의 첨가가 완료된 후에, 습윤 과립을 종이-라이닝 트레이 상에 약 1/2"의 두께로 펼쳐 놓았다. 2 가지 서브로트로부터의 습윤 과립을 70℃의 오븐에서 약 2.5 시간 동안 건조시켰다. 그 후, 과립을 10 메쉬 핸드 스크린을 통해서 수동으로 선별하고, 추가의 건조를 위해서 종이-라이닝 트레이 상에 펼쳐 놓았다. 과립은 LOD 값이 1.699%가 될 때까지 추가로 1.5 시간 동안 건조시켰다.
건조된 과립을 2500 rpm으로 쿠아드로 코밀 (20 메쉬 스크린, 0.225 인치 스페이서)에서 처리하였다. 그 후, 밀링된 과립을 8 qt V-블렌더에 첨가하고, 5 분 동안 혼합시켜 12.60% 인도메타신, 62.50% 락토즈 일수화물, 20.86% 타르타르산, 0.95% 나트륨 라우릴 설페이트, 3.09% 포비돈 K30의 최종 조성을 갖는 1390.7 g의 과립을 얻었다.
IN-CAP® 자동화 캅셀 충전기 (Dott. Bonapace & C., Milano, Italy)는 사이즈 (2) 16 ㎜ 도징 디스크 (dosing disc) 및 사이즈 (2) 탬핑 핀을 갖도록 조립하였다. 밀링된 과립을 사이즈 1의 백색 불투명 경질 젤라틴 캅셀 외피와 함께 캅셀화기(encapsulator)에 충전하였다. 표적 캅셀 충전 중량은 317.7 ㎎이었으며, 평균 공캅셀 외피 중량은 75 ㎎이었다. 탬핑 핀 1-4를 모두 9 ㎜로 설정하고, 캅셀화기를 속도 2로 운전하였다. 중량 검사, 폐쇄부 검사, 및 외관 검사는 매 15 분 마다 수행하였다. 충전된 캅셀은 캅셀 광택기에서 광택을 내었다. 광택을 낸 충전 캅셀제의 순 중량은 1225.5 g (약 3,183 캅셀제)이었다.
실시예 14: 밀링된 인도메타신의 용해속도
본 실시예에서는, 본 발명의 20 mg 및 40 mg 나노제제 (실시예 13(a) 및 13(b))와 시판 기준 인도메타신 USP 25 mg 캅셀 (밀란 제약(주), Mylan Pharmaceuticals Inc)간의 용해속도를 비교하였다. 용해는 USP <711>에 따라 장치 I (바스켓)을 사용하여 수행하였다. 용해 매질(900 ml, 37 ℃)로는 100 mM 시트르산 완충액 (pH 5.5±0.05); 장치를 100 rpm으로 교반하였다. 샘플을 5, 10, 20, 30, 45, 및 60 분 플러스 추가적 시점 75 분 (250 rpm)에서 취하였다. 각 샘플에 대해 8 mL를 취해 0.45 μm PVDF 필터를 통해 여과하였다. 319 nm의 검출 파장에서 자외-가시 분광기(UV-visible spectroscopy)로 분석하였다. 표 14a의 데이터는 지정 시점에 각 시험품 내 활성제의 용해된 퍼센트 량을 나타낸다.
<표 14a> 인도메타신 캅셀 USP (25 mg) 및 인도메타신 나노제제 캅셀 (20 mg 및 40 mg)의 용해 프로파일
Figure pat00007

결과로부터 밀링된 인도메타신 캅셀이 시판 기준 인도메타신보다 신속하면서 보다 완전히 용해됨을 알 수 있다. 당업자들은 보다 신속한 용해로 부여되는 이점, 즉 임의의 주어진 시점에 더 많은 활성제가 이용가능함을 용이하게 알 수 있을 것이다. 다른 방식으로, 동일량의 용해된 인도메타신에 도달하기 위해 기준 인도메타신이 초기에 다량의 용량을 필요로 하는 것과 달리, 초기 소량의 밀링된 인도메타신으로 동량의 용해된 인도메타신을 얻을 수 있었다. 또한, 결과로부터 분명히 알 수 있는 바와 같이, 기준 인도메타신은 최종 시점까지도 완전한 용해가 이뤄지지 않은 반면, 두 가지 용량형의, 밀링된 인도메타신은 20 분내에 90% 용해 초과로 도달하였다. 또다시, 동등한 수준이 되기 위해 다량의 기준 인도메타신이 요구되는 것에 대해, 소량의 밀링된 인도메타신으로 다량의 용해된 인도메타신을 얻을 수 있었다.
실시예 15: 밀링된 인도메타신의 생체이용성.
본 실시예는 음식물 섭취 및 절식 조건하에 건강한 대상에서 인도메타신 20 mg, 40 mg, 및 50 mg 캅셀의 단일-용량, 5-웨이(five-way) 교차, 상대 생체이용성 조사에 대해 설명한다.
본 실시예에 기술된 약물동태 연구는 실시예 13(a) 및 13(b)에 기술된 바와 같이 제조된 인도메타신 나노제제 캅셀 20 mg 및 40 mg을 사용하였다.
목적:
1) 절식 상태하에서 건강한 대상에 단일 용량을 투여한 후 50 mg의 기준 캅셀과 비교하여 20 mg 및 40 mg의 인도메타신 시험 캅셀 제제의 흡수 속도 및 흡수도를 결정하기 위함.
2) 건강한 대상에 투여된 단일 용량의 40 mg 인도메타신 시험 및 기준 캅셀 제제의 흡수 속도 및 흡수도에 미치는 음식물 효과를 결정하기 위함.
3) 절식 상태하에서 건강한 대상에 투여된 단일 40 mg 인도메타신 시험 캅셀 및 20 mg 인도메타신 시험 캅셀 제제의 사이의 복용량 비례원칙 (dose proportionality)을 평가하기 위함.
4) 절식 및 섭취 상태하에서 건강한 대상에 투여된 40 mg 인도메타신 시험 캅셀 및 50 mg 인도메타신 기존 캅셀 제제의 상대적인 생체이용성을 결정하기 위함.
방법론:
이는, 절식 및 섭취 상태하에서 시험 생성물 (즉, 20 mg 및 40 mg 캅셀의 인도메타신) 대 기준 생성물 (50 mg 캅셀의 인도메타신)의 생체이용성 및 복용량-비례원칙을 시험하는 단일-기관(center), 단일-복용, 무작위적이고, 개방-표지된, 5회 기간의, 5회-처리된, 교차 연구이었다. 모든 연구 자격규정을 충족하는 40명의 건강한 성인 남성 및 여성 대상을 처치 투여의 10회 전-결정된 서열(sequence) 중 1개에 대해 1:1:1;1:1 기준으로 동등하게 무작위 처리하였다. 각각의 대상에게 무작위화 스케쥴에 따라 이들의 지정된 서열(sequence)의 순서(order)로 5회 처치를 제공하였다. 대상을 처치 주기 1의 -1일째에 임상에 도입시키고 밤새 절식시켰다. 1일째 아침에, 대상에게 절식 상태에서 시험 또는 기준 생성물을 투여하거나 FDA 고-지방 조식(연구 처치에 따라)의 개시 후 30분째에 시험 또는 기준 생성물을 투여하였다. 인도메타신 혈장 농도의 약동학적(PK) 평가를 위한 혈액 샘플을 복용 전 및 복용 후 32시간에 걸쳐 수득하였다. 대상은 2일째의 모든 후-복용 혈액 샘플이 수집될 때까지 구속되어 유지되었다. 이후에, 대상을 떠나도록 하고 7일의 세척 간격 후 임상에 복귀하도록 하여 2, 3, 4 및 5 주기 동안 처치 서열(sequence)를 지속하였다. 안정성 평가를 위한 혈액 샘플을 처치 주기 5에서 마지막 PK 샘플를 사용하여 수집하였다. 구속 동안 유발되거나 외래환자 방문시 보고된 부작용(AE) 정보를 검토하여 문서화하였다.
대상의 수 (계획되고 분석됨):
등록이 계획된 대상의 수: 40명까지
연구중 등록된 대상의 수: 40명
연구를 종결한 대상의 수: 40명
생분석적으로 분석한 대상의 수: 40명
통계적으로 분석한 대상의 수: 40명
시험대상의 진단 및 주요 기준:
대상은 서면 동의한 남성 및 여성이었고, 연령이 적어도 18세 이상이었으며, 체중이 적어도 110 파운드이었고 체질량지수(BMI)가 18 내지 30kg/m2이었으며, 병력, 물리적 시험, 심전도(ECG) 및 임상 실험 시험 결과를 기준으로 건강하였다. 모든 여성은 임신 및 수유중이 아니었으며; 가임기 여성은 임신을 하지 말 것에 대해 주의를 받았다. 적격성 기준은, 대상이 B형 간염, C형 간염 및 사람 면역결핍성 바이러스에 대해서 음성 실험 결과를 입증하고, 및 약물 남용에 대한 뇨 스크린에 대해서 음성을 입증하는 것을 필요로 한다.
시험 생성물, 용량, 및 투여 방식:
20 mg 시험 생성물은 인도메타신 나노제제 20 mg 캅셀이었다. 20 mg 시험 생성물을 처치 B로서 투여하였다. 처치 B로 지정된 대상은 밤새 절식 후 단일 20 mg 캅셀을 240 ml의 물을 사용하여 구강으로 섭취하였다.
40 mg 시험 생성물은 인도메타신 나노제제 40 mg 캅셀이었다. 40 mg 시험 생성물을 처치 A 및 D로서 투여하였다. 처치 A로 지정된 대상은 밤새 절식 후 단일 40 mg 캅셀을 240 mL물과 함께 구강으로 섭취하였다. 처치 D로 지정된 대상은 단일 40 mg 캅셀을 240 mL 물과 함께 FDA 고지방 조식의 개시 후 30분째에 구강으로 섭취하였다.
처치 기간:
처치 지속은 각각의 처치 기간에서 단일 복용량이었다.
기준 처치요법, 투여 방식 및 로트 번호:
기준 생성물은 밀란® 제약(주)에 의해 제조된 인도메타신 50 mg 캅셀이었다. 단일 로트의 기준 생성물을 당해 연구(로트 번호 3001162)에서 사용하였다. 기준 생성물은 처치 C와 E로서 투여하였다. 처치 C로 지정된 대상은 밤새 절식 후 단일의 50 mg 캅셀을 240 mL의 물과 함께 구강으로 섭취하였다. 처치 E로 지정된 대상은 단일의 50 mg 캅셀을 240 mL의 물과 함께 FDA 고-지방 조식의 개시 후 30분째에 구강으로 섭취하였다.
평가 기준:
약물동태:
혈장 속에서 인도메타신 농도의 측정을 위한 혈액 샘플을 복용전 및 복용 후 0.167, 0.33, 0.50, 0.75, 1, 1.33, 1.67, 2, 2.33, 2.67, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 24, 및 34 시간에 수집하였다. 주요 PK 변수는 다음을 포함하였다: 0시간째로부터 정량화가능한 농도를 갖는 최종 샘플의 시간까지 농도-시간 곡선 아래 영역(AUC0 -t); 0시간째로부터 무한대까지 외삽된 농도 시간 곡선 아래의 영역(AUC0 -∞); 및 측정된 최대 농도(Cmax). 두번째 PK 변수는 다음을 포함한다: 최대 농도에 이르는 시간(Tmax); 말기 제거율 상수(Ke); 및 말기 제거 반감기(T1 /2).
안정성:
물리학적 시험, 12개-리드 ECG, HIV, B형 간염 및 C형 간염에 대한 혈청학적 시험 및 뇨 약물 시험을 스크리닝 방문(Screening Visit)시 수행하였다. 일반적인 임상 실험실 시험용 샘플을 수집하고, 활력 신호를 측정하며, 임신 시험(여성 대상의 경우)을 스크리닝 방문시 명시된 시점에서 수행하였다. 연구 동안, 대상을 부작용의 임상적 및 시험실적 증거에 대해 모니터링 하였다. 추가적 안정성 평가는 명시한다면 수행할 수 있다.
통계학적 방법:
약물동태:
통계적 분석을 SAS® 통계 프로그램 (PC 버젼 9.1.3)을 사용하여 윈도우 XP 프로페셔널 환경하에 수행하였다. 약물동태 파라미터 추정치를 혼합된 모델 분석 (PROC MIXED)을 사용하여 평가하였다. 당해 모델은 서열, 기간 및 처치에 대한 고정된 효과; 및 서열내 내포된 대상에 대한 무작위적 효과를 포함한다. 이들 분석치로부터 최소 제곱 평균 및 평균 표준 오차 값을 사용하여 FDA의 추천 과정에 따라 상대적인 생체이용성 평가에 대해 90% 신뢰 구간을 작제하였다. 20 mg 및 40 mg 캅셀 시험 생성물에 대한 복용량 표준화된 AUCs 및 Cmax 값을 내부-변환시키고 변이 분석(Analysis of Variance: ANOVA)으로 분석하였다. 복용량 비례원칙은, ANOVA로 부터의 전체 처치 효과가 5% 수준에서 유의적이지 않은 경우, 또는 기하학적 평균의 비에 대한 90% 신뢰 구간이 80% 내지 125% 일 경우, 결론지었다.
안정성:
치료-응급 AE를 발생 빈도로 요약하였다. 사건(event)을 조절 활성에 대한 의학 사전(Medical Dictionary for Regulatory Activities: MedDRA)을 사용하여 코드화하고 시스템 오간 클라스(SOC) 및 바람직한 용어(PT)로 요약하였다.
요약-결과
대상의 인구통계학적 특징:
40명의 대상을 처치에 무작위로 참여시켰으며 40명의 대상이 모든 연구를 종결하였다. 적어도 1회 복용량의 연구 약물을 제공받은 40명의 대상이 전체 분석 세트에 포함되었고 18 내지 79세 연령 범위의 평균 연령은 37.6세였다. 20명의 남성 대상 (50.0%) 및 20명의 여성 대상 (50.0%)이 존재하였다. 가계/민족성과 관련하여, 21 대상 (52.5%)는 흑인, 14 대상 (35.0%)는 백인이며, 1 대상 (2.5%)는 히스페닉계, 및 4 대상 (10.0%)는 기타였다. 평균 신장은 169.6 cm이고, 151 내지 191 cm의 범위였다. 평균 체중은 73.6 kg이고, 51.1 내지 98.5 kg의 범위였다. 평균 BMI는 25.5 kg/m2였다. 인구통계학적 발견은 건강한 성인 집단을 반영한다.
약물 동태 결과:
모든 5회 기간을 종결한 40명의 대상으로부터의 모든 이용가능한 데이터를 약물 동태 분석에 사용하였다. 인도메타신에 대한 약물 동태 파라미터에 있어서의 통계학적 시험 결과는 하기 표 15a 내지 15f에 요약하였다.
<표 15a>
Figure pat00008

처치 A:C (40 mg 시험 생성물 대 50 mg 기준 생성물[절식 대상]):
절식 상태하에서 기준 생성물 (50 mg) 보다 시험 생성물 (40 mg)에 대한 AUC(0-t) 및 AUC(0-∞)값은 26% 낮았고 Cmax는 14% 더 컸다. 이 두 제제는 생물학적 등가성이 아니었다.
약어: ANOVA(변수 분석); AUC(0-t)(0으로부터 마지막 측정가능한 농도까지 농도-시간 곡선 아래 영역); AUC(0-∞)(0으로부터 무한대까지 농도-시간 곡선 아래의 영역); CI(신뢰 구간); Cmax(측정된 최대 혈장 농도); Ke(말기 제거율 상수); T1 /2(말기 제거 반감기); Tmax(최대 농도에 이를 때까지 시간).
a. 영역 및 최대 농도에 대한 최소-제곱 기하 평균. 다른 파라미터에 대한 최소 제곱 산술 평균.
b. 기준 최소-제곱 평균으로 나눈 시험 최소-제곱 평균으로 계산된 비.
c. 시험-대 기준 비에 있어서 신뢰 구간.
d. Tmax에 대해 보고된 평균(중간).
* 비교는 ANOVA로α=0.05를 사용하여 통계적으로 유의적인 것으로 검출되었다.
<표 15b>
Figure pat00009

처치 B:C (20 mg 시험 생성물 대 50 mg 기준 생성물[절식 대상]):
절식 상태하에서 기준 생성물 (50 mg) 보다 시험 생성물 (20 mg)에 대한 AUC(0-t) 및 AUC(0-∞)값은 63% 낮았고 Cmax는 48% 낮았다. 이 두 제제는 생물학적 등가성이 아니었다.
약어: ANOVA(변수 분석); AUC(0-t)(0으로부터 마지막 측정가능한 농도까지 농도-시간 곡선 아래 영역); AUC(0-∞)(0으로부터 무한대까지 농도-시간 곡선 아래의 영역); CI(신뢰 구간); Cmax(측정된 최대 혈장 농도); Ke(말기 제거율 상수); T1 /2(말기 제거 반감기); Tmax(최대 농도에 이를 때까지 시간).
a. 영역 및 최대 농도에 대한 최소-제곱 기하 평균. 다른 파라미터에 대한 최소 제곱 산술 평균.
b. 기준 최소-제곱 평균으로 나눈 시험 최소-제곱 평균으로 계산된 비.
c. 시험-대 기준 비에 있어서 신뢰 구간.
d. Tmax에 대해 보고된 평균(중간).
* 비교는 ANOVA로α=0.05를 사용하여 통계적으로 유의적인 것으로 검출되었다.
<표 15c>
Figure pat00010

처치 D:A (40 mg 시험 생성물 [섭취 대 절식 대상]):
음식물은 AUC(0-t) 및 AUC(0-∞) 값을 각각 17% 및 15% 씩 감소시켰다. Cmax는 57%만큼 감소하였다. 섭취 상태하에서 투여된 시험 생성물 (40 mg)은 절식 상태하에서 투여된 시험 생성물 (40 mg)에 대하여 생물학적 등가성이 아니었다.
약어: ANOVA(변수 분석); AUC(0-t)(0으로부터 마지막 측정가능한 농도까지 농도-시간 곡선 아래 영역); AUC(0-∞)(0으로부터 무한대까지 농도-시간 곡선 아래의 영역); CI(신뢰 구간); Cmax(측정된 최대 혈장 농도); Ke(말기 제거율 상수); T1 /2(말기 제거 반감기); Tmax(최대 농도에 이를 때까지 시간).
a. 영역 및 최대 농도에 대한 최소-제곱 기하 평균. 다른 파라미터에 대한 최소 제곱 산술 평균.
b. 시험 생성물 (절식) 최소-제곱 평균으로 나눈 시험 생성물 (섭취) 최소-제곱 평균으로 계산된 비.
c. 시험(섭취)-대 시험(절식) 비에 있어서 신뢰 구간.
d. Tmax에 대해 보고된 평균(중간).
* 비교는 ANOVA로α=0.05를 사용하여 통계적으로 유의적인 것으로 검출되었다.
<표 15d>
Figure pat00011

처치 E:C (50 mg 기준 생성물 [섭취 대 절식 대상]):
음식물은 AUC(0-t) 및 AUC(0-∞) 값을 19%만큼 감소시켰다. Cmax는 49%만큼 감소하였다. 섭취 상태하에서 투여된 기준 생성물 (50 mg)은 절식 상태하에서 투여된 기준 생성물에 대하여 생물학적 등가성이 아니었다.
약어: ANOVA(변수 분석); AUC(0-t)(0으로부터 마지막 측정가능한 농도까지 농도-시간 곡선 아래 영역); AUC(0-∞)(0으로부터 무한대까지 농도-시간 곡선 아래의 영역); CI(신뢰 구간); Cmax(측정된 최대 혈장 농도); Ke(말기 제거율 상수); T1 /2(말기 제거 반감기); Tmax(최대 농도에 이를 때까지 시간).
a. 영역 및 최대 농도에 대한 최소-제곱 기하 평균. 다른 파라미터에 대한 최소 제곱 산술 평균.
b. 기준 생성물 (절식) 최소-제곱 평균으로 나눈 기준 생성물 (섭취) 최소-제곱 평균으로 계산된 비.
c. 기준(섭취)-대 기준(절식) 비에 있어서 신뢰 구간.
d. Tmax에 대해 보고된 평균(중간).
* 비교는 ANOVA로α=0.05를 사용하여 통계적으로 유의적인 것으로 검출되었다.
<표 15e>
Figure pat00012

처치 D:E (40 mg 시험 생성물 대 50 mg 기준 생성물 [섭취 대상]):
섭취 상태하에서 기준 생성물 (50 mg) 보다 시험 생성물 (40 mg)에 대한 AUC(0-t) 및 AUC(0-∞)값은 23% 낮았고 Cmax는 3% 낮았다. 이 두 제제는 생물학적 등가성이 아니었다.
약어: ANOVA(변수 분석); AUC(0-t)(0으로부터 마지막 측정가능한 농도까지 농도-시간 곡선 아래 영역); AUC(0-∞)(0으로부터 무한대까지 농도-시간 곡선 아래의 영역); CI(신뢰 구간); Cmax(측정된 최대 혈장 농도); Ke(말기 제거율 상수); T1 /2(말기 제거 반감기); Tmax(최대 농도에 이를 때까지 시간).
a. 영역 및 최대 농도에 대한 최소-제곱 기하 평균. 다른 파라미터에 대한 최소 제곱 산술 평균.
b. 기준 최소-제곱 평균으로 나눈 시험 최소-제곱 평균으로 계산된 비.
c. 시험-대 기준 비에 있어서 신뢰 구간.
d. Tmax에 대해 보고된 평균(중간).
* 비교는 ANOVA로α=0.05를 사용하여 통계적으로 유의적인 것으로 검출되었다.
<표 15f>
Figure pat00013

복용량 비례원칙:(20 mg 시험 생성물 대 40 mg 시험 생성물 [절식 대상]:
절식 상태하에서 다음 복용량 표준화 기준 생성물 (40 mg)에 비교하였을 때시험 생성물 (20 mg)은 복용량 비례원칙을 보였다.
약어: ANOVA(변수 분석); AUC(0-t)(0으로부터 마지막 측정가능한 농도까지 농도-시간 곡선 아래 영역); AUC(0-∞)(0으로부터 무한대까지 농도-시간 곡선 아래의 영역); CI(신뢰 구간); Cmax(측정된 최대 혈장 농도); Ke(말기 제거율 상수); T1 /2(말기 제거 반감기); Tmax(최대 농도에 이를 때까지 시간).
a. 영역 및 최대 농도에 대한 최소-제곱 기하 평균. 다른 파라미터에 대한 최소 제곱 산술 평균.
b. 시험 생성물 (40 mg) 최소-제곱 평균으로 나눈 시험 생성물 (20 mg, 복용량-표준화) 최소-제곱 평균으로 계산된 비.
c. 시험 (20 mg, 복용량-표준화)-대 시험(40 mg) 비에 있어서 신뢰 구간.
d. Tmax에 대해 보고된 평균(중간).
* 비교는 ANOVA로α=0.05를 사용하여 통계적으로 유의적인 것으로 검출되었다.
안정성 결과:
총 40명(100%) 대상이 안정성 집단에 포함되었다. 40개의 치료-응급 부작용(AE)을 17명의 대상(43.0%)가 경험하였다. 22개의 치료-응급 AE가 시험 생성물을 섭취한 14명의 대상(35.0%)에서 보고되었고 18개의 치료-응급 AE가 기존 생성물을 섭취한 10명(40.0%)의 대상에서 보고되었다. 40명의 대상 중 10명(25.0%)는 시험 약물 투여와 적어도 가능하게 관련된 19개의 치료-응급 AE (10개의 구역 경험을 포함)을 보고하였다. 부작용 때문에 연구를 중단한 대상은 없었다. 40개의 치료-응급 AE 중 38개(95.0%)는 격렬함이 약하다고 여겨졌다. 2개의 AE(5.0%)는 격렬함이 보통(즉, 설사 [대상 23] 및 두통 [대상 34])이라고 여겨졌다. 실험실 결과 또는 활력 신호에 있어서 임상적으로 유의적인 변화는 시험자의 의견상 일어나지 않았다. 당해 연구에서 사망 또는 다른 심각한 부작용은 없었다.
결론:
이는 섭취 및 절식 상태하에서 인도메타신의 세 개의 다른 캅셀 제제가 평가된 5회 주기, 5회 처치 교차, 상대적인 생체이용성 연구였다. 40명의 건강한 성인 대상을 무작위하게 처치하였고, 40명 (100%)의 대상이 모든 5개의 연구 기간을 완료하였다. 단일 용량의 인도메타신(20 mg, 40 mg, 또는 50 mg)은 안전하고 잘-견딜 수 있다. 17명의 대상(17; 43%)은 40개의 치료-응급 부작용(AE)를 보고하였다. 10명의 대상(25.0%)은 시험 약물과 적어도 가능하게 관련된 19개의 치료-응급 AE을 보고하였다. 40개 치료-응급 AE 중 38개 (95%)는 격렬함이 약하고; 2개는 보통이라고 여겨졌다. 부작용 때문에 연구를 중단한 대상은 없었다. 사망 또는 심각한 부작용은 발생하지 않았다.
연구의 모든 5회 기간을 완료한 40명의 대상으로부터의 모든 이용가능한 데이타를 약물 동태 분석에 사용하였다. 인도메타신에 대한 약물 동태 파라미터의 통계학적 시험 결론을 하기 요약한다.
40 mg 시험 생성물 대 50 mg 기준 생성물 (절식 대상):
절식 상태하에서 시험 생성물, 인도메타신 나노제제 40 mg 캅셀은 기준 생성물, 밀란 50 mg 캅셀보다 AUC(0-t) 및 AUC(0-∞)이 26% 낮았다. Cmax는 기준 생성물 보다 14% 높았다. Tmax는 기준 생성물 보다 37% 낮았다. 인도메타신에 대한 기하 평균 영역 및 최대 농도 비에 있어서 90% 신뢰구간이 간격 0.800 내지 1.250을 벗어나므로 이 두 제제는 생물학적 등가성이 아니었다.
20 mg 시험 생성물 대 50 mg 기준 생성물 (절식 대상):
절식 상태하에서, 시험 생성물, 인도메타신 나노제제 20 mg 캅셀은 기준 생성물, 밀란 50 mg 캅셀보다 AUC(0-t) 및 AUC(0-∞)이 63% 낮았다. Cmax는 기준 생성물보다 48% 낮았다. Tmax는 기준 생성물보다 44% 낮았다. 인도메타신에 대한 기하 평균 영역 및 최대 농도 비에 있어서 90% 신뢰구간이 간격 0.800 내지 1.240을 벗어나므로 이 두 제제는 생물학적 등가성이 아니었다.
40 mg 시험 생성물 (섭취 대 절식 대상):
음식물은 AUC(0-t) 및 AUC(0-∞) 값을 각각 17% 및 15% 씩 감소시켰다. Cmax는 57%만큼 감소하였다. 역으로, Tmax는 98% 증가하였다. 섭취 상태하에서 주어진 시험 생성물, 인도메타신 나노제제 40 mg 캅셀은 절식 상태하에서 주어진 시험 생성물(40 mg 인도메타신 캅셀)에 대하여 생물학적 등가성이 아니었다.
50 mg 기준 생성물 (섭취 대 절식 대상):
음식물은 AUC(0-t) 및 AUC(0-∞) 값을 19%만큼 감소시켰다. Cmax는 49%만큼 감소하였다. 역으로, Tmax는 85% 증가하였다. 섭취 상태하에서 주어진 기준 생성물 (밀란 캡슐 50 mg)은 절식 상태하에서 주어진 기준 생성물에 대하여 생물학적 등가성이 아니었다.
40 mg 시험 생성물 대 50 mg 기준 생성물 (섭취 대상):
섭취 상태하에서, 시험 생성물, 인도메타신 나노제제 40 mg 캅셀은 기준 생성물, 밀란 50 mg 캅셀보다 AUC(0-t) 및 AUC(0-∞)이 23% 낮았다. Cmax는 기준 생성물보다 3% 낮았다. Tmax는 기준 생성물보다 32% 낮았다. 인도메타신에 대한 기하 평균 영역 및 최대 농도 비에 있어서 90% 신뢰구간이 간격 0.800 내지 1.250을 벗어나므로 이 두 제제는 생물학적 등가성이 아니었다.
실시예 16: 약화된 인도메타신의 효능 및 안정성
당해 실시예는 매복 제3 대구치(Impacted Third Molar)의 외과적 제거 후 통증 치료를 위한 인도메타신 나노제제 캅셀의 2상, 무작위적이고, 이중-블라인드(Double-Blind)의, 단일-복용량의, 평행-군의, 활성- 및 위약-제어된 연구를 기술한다.
본 실시예에 임상 연구 기술은 인도메타신을 사용하여 수행하였다. 나노제제 캅셀 20 mg 및 40 mg은 실시예 13(a) 및 13(b)에 기술된 바로 제조되었다.
제 1의 목적:
제3 대구치 추출 후 급성 치통이 있는 대상에서 위약과 비교하여 인도메타신 나노제제 캅셀의 무통증 (analgesia) 효능 및 안정성을 평가하기 위한 것이다.
제 2의 목적:
셀레콕시브의 표준 제제과 비교하여 인도메타신 나노제제 캅셀에 대한 무통증 개시까지의 시간을 평가하기 위한 것이다.
방법론:
이는 치과수술 후 통증이 있는 대상에서 인도메타신 나노제제 캅셀(20 mg 및 40 mg)의 효능 및 안정성을 평가하기 위한, 2상, 다기관의, 무작위적이고, 이중-블라인드(Double-Blind)의, 단일-복용량의, 평행-군의, 활성- 및 위약-제어된 연구이었다.
1일째, 적격인 대상은 제 2 또는 제 3의 대구치를 발치하였고, 적어도 1개는 완전히 또는 부분적으로 하악 대구치를 결합-매복시켜야 했다. 2개의 대구치만이 제거된 경우, 이들은 동측이어야 했다. 수술 후 6시간 내에 중간 내지 심각한 통증 강도(100-mm 가시적인 유사체 규모(VAS)에서 ≥ 50mm의 점수)를 경험했고 모든 연구 포함 기준을 지속적으로 충족하는 대상은 1:1:1:1 비로 무작위로 나누어 1회 경구 복용량의 인도메타신 나노제제 캅셀(20 mg 또는 40 mg), 셀레콕시브 캅셀(400 mg), 또는 위약을 제공받을 것이며, 어떠한 효능 또는 안정성 평가를 수행하지 않을 언블랜드된(unblinded) 않은, 제3-의 복용자에 의해 투여하였다.
연구 약물(예비복용량, 0시)을 제공받기 전 이들의 기본 통증 강도(VAS) 및 0시 이후로, 15, 30 및 45분, 및 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8 시간 및 구조 약제의 처음 복용량 직전에 이들의 통증 강도(VAS) 및 통증 완화(5-점 범주 규모)를 평가하였다. 2-스톱워치(stopwatch) 방법을 사용하여 감지하기 위한 시간 및 의미있는 통증 완화에 대한 시간을 각각 기록하였다. 아세트아미노펜(1000 mg)은 초기 구조 약제로서 허용될 것이다. 대상은 구조 약제를 섭취하기 전에 연구 약물을 제공받은 후 적어도 60분을 기다릴 것을 주문받았다. 대상은 연구 현장으로부터 떠날때 까지 (0시 이후 약 8시간) 연구 약물을 복용하기 전에 5 반감기 (또는, 반감기가 알려져 있지 않을 경우, 48시간 내)내에 의약 (호르몬 피임제, 비타민, 영양 보충물 및 연구 약물을 제외함)을 섭취하는 것이 허용되지 않았다. 다른 제한은 다음을 포함한다: 알콜을 1일째에 떠날 때까지 수술 전 24시간으로부터 사용 않는다; 수술 전 자정으로부터 수술 후 1시간까지 구강으로 아무것도 먹지 않는다(NPO); 수술 후 1시간째부터 복용 후 1시간째까지 투명한 액체만; 및 복용 1시간 후 식이는 표준 실시에 따라 진행할 수 있다.
효능은 0 시간 후 8시간 동안 평가하였다. 안정성은 치료-응급 AEs (TEAEs)발생 정도 및 활력 신호 측정의 변화로 평가하였다.
대상의 수 (계획된 및 분석된)
계획된 : 200명 대상 (50명 당 각 처리 그룹)
분석된 : 총 203명 대상이 연구에 등록하고 치료 의사(intent-to-test) 분석에 포함됨; 202명 대상은 프로토콜당(per-protocol) 집단 분석에 포함됨; 203명 대상은 안정성 분석에 포함됨.
시험대상의 진단 및 주요 기준:
나이가 ≥18살 및 ≤50살 사이; 체중이 ≥45kg; 체질량지수(BMI) ≤35kg/m2 을 가지는; 제 2 또는 제 3의 대구치의 발치, 적어도 1개의 완전히 또는 부분적으로 하악 대구치를 결합-매복을 요구; 및 수술 후 6시간 내에 중간 내지 심각한 통증 강도(100-mm 가시적인 유사체 규모(VAS)에서 ≥ 50mm의 점수)를 경험한 대상이 본 연구 시험대상으로 적합하였다. 가임기의 여성 대상은 스크리닝 시 또는 수술하는 날 수술 하기 전에 수유 중이 아니고 또는 임신이 아니었다. 모든 다른 여성 대상은 가임기가 아니거나 임상적으로 허용되는 출산 조절 방법이 적어도 1회 실시되어야 한다.
시험 생성물, 용량, 및 투여 방식:
구강 투여를 위한 인도메타신 나노제제 캅셀 (20 mg 및 40 mg).
처치기간:
시험 생성물을 단일 용량으로 투여하였다.
기준 처치, 용량 및 투여 방식:
400 mg 용량으로 투여된 셀레콕시브 200 mg 캅셀, 위약을 구강 투여.
평가 기준:
효능:
주요 효능 종점은 0시간 이후부터 0 내지 8시간(TOTPAR-8)에 걸친 총 통증 완화(TOTPAR)의 합이다. TOTPAR는 사전 평가부터 시간의 양을 사용하여 편중된 (증가된) 각각의 후속 시점에서 통증 완화 스코어(5-점 범주 규모)를 사용하여 계산한다.
두 번째 종점은 다음과 같다:
● 0시간 이후 0 내지 4시간(TOTPAR-4)에 걸친에 걸친 TOTPAR
● 0시간 이후 각각의 계획된 시점에서 가시적인 유사체 규모(VAS) 통증 강도 차이(VASPID)
● 무통증 될 때까지 시간(의미있는 통증 완화로 확인된 감지할 수 있는 통증 완화까지의 시간으로 측정됨)
● 각각의 계획된 시점에서 VAS 통증 강도 점수
● 0 시간 이후 0 내지 4시간(VASSPID-4), 및 0 내지 8시간(VASSPID-8)에 걸친 VAS 합해진 통증 강도 차이(VASSPID)
● 0시간 이후 각각의 계획된 시점에서 통증 완화 점수
● 최대 통증 완화
● 최대 통증 완화까지의 시간
● 처음 감지가능한 통증 완화까지 시간
● 의미있는 통증 완화까지의 시간
● 구조 약제를 사용하는 대상의 비율
● 구조 약제의 처음 사용까지의 시간(무통증 기간)
● 연구 약물의 환자의 전반적인 평가
안정성
안정성 종점은 TEAE의 발생 및 활력 신호 측정에 있어서의 변화이다.
통계학적 방법:
분석 집단
세 가지 분석 집단이 정의된다:
● 치료 의사(intent-to-treat: ITT) 집단: 연구 약물로 치료되고 0시간 이후 적어도 1회 통증 완화 평가를 갖는 모든 대상. ITT 집단은 효능 분석에 대한 주요 집단이다.
● 프로토콜당(per-protocol: PP) 집단: 적어도 8시간의 치료 동안 연구에 잔존하며 이들의 데이타의 유효성에 도전할 수 있는 주요 프로토콜 위반이 발생하지 않는 모든 ITT 대상. (데이타베이스 락 전에 스폰서에 의해 제공되는 주요 프로토콜 위반으로 고려될 수 있는 리스트) 잘못된 처치를 받은 대상은(미스도즈[misdosed] 대상) 주요 프로토콜 위반을 가진 것으로 여겨지고 PP 집단에서 제외된다. 당해 집단을 이용하여 주요 효능 분석의 민감성을 평가할 것이다.
● 안정성 집단: 연구 약물로 치료한 모든 대상. 이 집단은 모든 안정성 분석에 사용하였다.
대상 특성
인구학적 및 기본 특성(연령, 성별, 인종, 민족성, 신장, 체중, BMI, 병력, 활성 신호, 수술 외상 비율, 기본 통증 강도, 및 임상 실험실 시험 결과)는 처치 그룹에 의해 기술적으로 요약하였고, 안정성 집단을 종합적으로 사용하였다. 공식적인 통계학적 분석은 수행하지 않았다.
효능 분석
귀무(null) 가설은 위약에 대한 0시간 이후부터 0 내지 8시간 TOTPAR (TOTPAR-8)가 40-mg 인도메타신 나노제제 캅셀에 대한 TOTPAR-8과 동일하다는 것이다. 이 귀무 가설은 치료 효과 및 유의적인 공변인을 포함하는 공분산분석(ANCOVA) 모델을 이용하여 분석하였다. 성별, 기본 통증 강도 및 수술 외상 비율과 같은 잠재적인 공변인의 효과는 적절한 ANCOVA 모델을 사용하여 평가하였다. 분석은 0.05의 유의성 수준에서 2-측면 시험을 기초로 하였다.
각 처치 요법을 위한 최소 제곱(LS) 평균 및 95% 신뢰구간(CI), 2 처치 간의 평균(LS 평균) 차, 및 평균차를 위한 연관된 P값과 95% CI를 ANCOVA 모델로부터 계산하였다. 분석은 주로 ITT 집단을 활용하였고, 민감도 분석은 PP 집단을 활용하였다.
20-mg 인도메타신 나노제제 캅셀 대 위약 및 400-mg 셀레콕시브 캅셀 대 위약을 포함하는, 처치 요법 사이의 다른 비교는 부차적으로 고려하였으나 또한 ITT 집단을 활용하였다. 주요 효능 변수를 또한 싸이트에 의해 요약하였지만, 싸이트를 위한 P값 또는 통계학적 시험은 계산하지 않았다. 각각의 효능 종점을 처치 그룹에 의해 기술적으로 요약하였다.
계속된 두 번째 종점을 위해 예컨데, 통증 강도 점수, 각각의 계획된 시점에서 VASPID, 최대 통증 강도, TOTPAR-4, VASSPID-4, 및 VASSPID-8, 기술적 통계(예를 들면, 평균, 표준오차, 중간값, 최소, 및 최대)을 각각의 처치 요법을 위해 제공하였다. 위약군을 다른 치료군과 비교하는 2개-샘플 시험으로부터의 공칭 P값을 제공하였지만, 공식적인 통계학적 추론은 이들 시험을 기초로 하여 유추하지는 않았다.
각각의 계획된 시점에서 통증 완화, 최대 통증 완화, 및 연구 약물의 전반적인 평가와 같은 두 번째 순서 종점을 위해, 각각의 범주 내 대상의 수 및 비율을 포함하는 기술적 요약을 각각의 치료군에 대해 제공하였다. 위약군을 다른 처리군과 비교하는 코크란-맨틀-헨첼(cochran-mantel-Haenszel) 시험으로부터의 공칭 P값을 제공하였지만, 공식적인 통계학적 추론은 이들 시험을 기초로 유추하지는 않았다.
각각의 시간-대-사건 종점의 경우, 카플란-마이어법(Kaplan-Meier method)을 이용하여 처리 효과를 평가하였다. 무통증 될 때까지의 시간(의미 있는 통증 완화로 확인된 감지가능한 통증 완화까지의 시간으로 측정됨)은 2-스톱워치 방법을 사용하여 수집한 데이타를 기초로 하였다. 무통증 될 때까지의 시간은 0시간 이후 8-시간 간격 동안 감지가능한 통증 완화 및 의미 있는 통증 완화를 경험하지 않는 대상에 대해 8시간째에 우-검열 (right-censored)되었다. 요약표는 분석된 대상의 수, 검열한 대상의 수, 사분위수에 대한 추정, 및 추정된 중간값에 대한 95% 신뢰 구간(CI)을 제공하였다. 또한 로그-랭크 시험으로부터의 P값은 처치 효과를 시험하기 위해 사용하였다. Cox 비례 위험 모델(proportional hazard model)을 사용하여 적절하게는, 성별, 기본 통증 강도, 및 수술 외상 비율과 같은 잠재적인 공변인을 실험하였다.
구조 약제를 사용하는 대상의 비에 대해, 기본 통증 강도에 대해 조절한 로지스틱 회귀 모델(logistic regression model)을 사용하여 처치 효과를 평가하였다. TOTPAR-8에 대한 통계학적으로 유의적인 공변인이 존재하는 지를 확인해야 하는 경우 성별에 의한 서브군 분석을 수행하였다. 기본 값은 연구 약물로 복용 전에 수행된 마지막 측정으로 정의하였다.
통증 강도의 경우, 빠진 관측은 효능의 부재 또는 연구 약물에 대한 AE/내성으로 인해 연구를 포기한 대상에 대한 기본-관측-수반된-포워드(baseline-observation-carried-forward: BOCF)를 사용하여 전가하였다. BOCF 전가는 0 시간 전에 취한 기본 관측을 사용하여 효능의 결여 또는 연구 약물에 대한 AE/내성으로 인한 조기 종결의 시간 후 모든 계획된 평가 대신 적용하였다.
통증 완화의 경우, 빠진 관측은 효능의 부재 또는 연구 약물에 대한 AE/내성으로 인해 연구를 포기한 대상에 대한 0을(통증 완화가 없음) 사용하여 전가하였다 (통증 완화에 대한 기본값은 0이었다).
효능의 부재 또는 연구 약물에 대한 AE/내성 이외의 다른 이유로 인하여 연구를 포기하는 대상의 경우, 통증 강도 및 통증 완화에 대해 빠진 관측은 최종-관측-수반된 포워드(last-observation-carried-forward: LOCF)를 사용하여 전가하였다. LOCF 전가는 효능의 부재 또는 약물에 대한 AE/내성 이외의 이유로 인하여 조기 종결 시간 이후 모든 계획된 평가 대신 적용하였다.
구조 약제의 특정 복용량을 제공받은 대상의 경우, 구조 약제의 처음 복용량 후 후속적인 측정은 무시하였다. 대신, 처음 복용량의 구조 약제 후 모든 계획된 평가를 0시간 이전에 입수한 기본 관측을 사용한 BOCF를 이용하여 전가하였다 (통증 완화에 대한 기본값은 0이었다).
안정성 분석:
프로토콜-명시된 안정성 데이타는 데이타 목록에 제공하였다. 조절 활성을 위한 의학 사전(Medical Dictionary for Regulatory Activities: MedDRA)(버전 11.0)을 사용하여 시스템 기관 부류 및 바람직한 용어와 관련한 모든 AE를 분류하였다. 부작용 요약은 각각의 처치군에 대한 연구 약물에 발생 정도, 격렬함, 및 관계에 대해 요약한 TEAE만을 포함하였다. 코크란-맨틀-헨첼(cochran-mantel-Haenszel)을 사용하여 모든 TEAE에 대한 위약 및 인도메타신 나노제제 캅셀 군 사이의 발생률을 비교할 것이다. 시험 중지를 초래하는 AE의 리스트는 상기에 기술되어 요약한 것에 따르며, 또한 제공하였다.
활력 신호 측정을 위해, 각각의 처치군에서 각각의 계획된 시점에서 기술적 통계(평균, 표준 편차[SD], 중간값, 최소 및 최대)의 사용을 요약하였다. 활력 신호에 대한 기준선으로부터의 변화를 각각의 대상에 대해 계산하고, 기준선 이후 각각의 계획된 시점에서 각각의 처치군에 대해 요약하였다. 공식적인 통계학적 시험은 수행하지 않았다.
시료 크기:
TOTPAR-8의 표준 편차는 ≤9.3으로 추정하였다. 처치 군당 50명의 대상의 샘플 크기는 ≥80% 능력을 제공하여 0.05 2-측면 유의성 수준(nQuery v 6.0)으로 2-샘플 t-시험을 사용하는 TOTPAR-8에서 5.3의 최소 차이를 검출하였다.
결과:
효능:
주요 효능 변수 TOTPAR-8의 경우, 각각의 3개의 활성 처치군 내의 (인도메타신 나노제제 캅셀 40 mg, 인도메타신 나노제제 캅셀 20 mg, 및 셀레콕시브 400 mg) 평균 스코어는 위약군에서보다 통계학적으로 유의미하게 컸다. (PP 집단을 사용한 TOTPAR-8의 분석도 비슷한 결과를 생성하였다.
2차 효능 변수 TOTPAR-4의 경우, 각각의 활성 처치군 내의 평균 스코어는 위약군에서보다 통계학적으로 유의미하게 컸다.
0시간 이후부터 하기 계획된 시점에서: 셀레콕시브 400 mg군 30분으로부터 줄곧 및 인도메타신 나노제제 캅셀 20 mg과 40 mg군 1시간으로부터 줄곧, 위약군에서보다 각각의 활성 처치군 내에서 평균 VASPID 스코어는 통계학적으로 유의미하게 컸고, 평균 VAS 통증 강도 스코어는 통계학적으로 유의미하게 적었다.
각각의 활성 처치군 내의 무통증의 개시 평균 시간은 위약군에서보다 통계학적으로 유의미하게 짧았다. 추가적으로 인도메타신 나노제제 캅셀 40 mg 군에서의 무통증 개시 평균 시간은 셀레콕시브 400 mg군에서와 비교가능하였지만, 이 활성 처치군 간의 비교는 공식적으로 통계학적으로 유의미하게 분석되지 않았다.
각각의 활성 처치군 내의 평균 VASSPID-4 및 VASSPID-8 스코어는 위약군에서보다 통계학적으로 유의미하게 컸다.
0시간 이후부터 하기 계획된 시점에서: 셀레콕시브 400 mg군 45분으로부터 줄곧 및 인도메타신 나노제제 캅셀 20 mg과 40 mg군 1시간으로부터 줄곧, 통증 완화 스코어는 각각의 활성 처치군 내에서 위약군에서보다 통계학적으로 유의미하게 더욱 바람직하였다.
각각의 활성 처치군 내에서 최대 통증 완화의 평가는 위약군에서보다 통계학적으로 유의미하게 더욱 바람직하였다.
최대 통증 완화의 평균 시간은 오직 한 개의 활성 처치군 내 (인도메타신 나노제제 캅셀 40 mg)에서 위약군에서보다 통계학적으로 유의미하게 짧았다.
첫 감지할 수 있는 통증 완화의 평균 시간은 오직 한개의 활성 처치군 (셀레콕시브 400 mg)내에서 위약군에서보다 통계학적으로 유의미하게 짧았다.
의미있는 통증 완화 평균 시간은 오직 두개의 활성 처치군 (인도메타신 나노제제 캅셀 40 mg 및 셀레콕시브 400 mg)내에서 위약군에서보다 통계학적으로 유의미하게 짧았다.
각각의 활성 처치군 내에서 위약군에서보다 구제 약물을 사용한 대상의 비율은 통계학적으로 유의미하게 작았고, 구제 약물을 첫번째로 사용한 평균 시간은 통계학적으로 유의미하게 길었다.
연구 약물 유효성의 환자의 전반적인 평가는 각각의 처치군 내에서 위약군에서보다 통계학적으로 유의미하게 더욱 바람직하였다.
본 연구에서 용량-반응 관계성은 공식적으로 평가하지 않았지만, 주요 효능 변수 TOTPAR-8의 결과 및 제 2의 효능 변수 추정을 위한 무통증의 개시 시간, 최대 통증 완화 시간, 및 의미 있는 통증 완화 시간(그러나, 첫 감지할 수 있는 통증 완화 시간 및 첫 구제 약물 사용 시간은 아니다)의 카플란-마이어 결과가 인도메타신 나노제제 캅셀 20 mg 및 40 mg의 용량-반응 관계성을 제안한다.
추가적인 효능 데이타는 표 16a 내지 16n에 나타내었다.
<표 16a>
TOTPAR-8의 분석 - ITT 집단
Figure pat00014
약어 : CI = 신뢰 구간; LS = 최소 제곱; SD = 표준 편차; SE = 표준 오차
a 각각의 이것의 싸이트에 참여한 대상은 하기와 같이 3자리로 시작하는 해당하는 대상 식별 번호를 부여하였다: 싸이트 50048 (다니엘) - 002; 싸이트 50053 (크리스텐슨) - 001; 싸이트 50054 (밴디) - 003.
b 모델 1은 기준선 통증 강도를 오직 공변량으로써 포함한다.
c 공변량으로, 표시된 것으로, 적합한 기준선 변수와 함께 및 인자로 처치와 함께 평균 차 (처치 - 위약), 95% CI, 및 P값은 ANCOVA모델로부터 구한다.
d 모델 2는 기준선 통증 강도, 성별, 및 수술 외상 비율을 공변량으로써 포함한다.
<표 16b>
TOTPAR-4의 분석 - ITT집단
Figure pat00015
약어 : SD = 표준 편차
a 다른 처치군과 위약군을 비교한 2-샘플 t-시험으로부터의 공칭 P값
<표 16c>
0시간 후 각각의 계획된 시점에서 VASPID 분석 - ITT 집단
Figure pat00016
Figure pat00017
약어 : SD = 표준 편차
a 다른 처치군과 위약군을 비교한 2-샘플 t-시험으로부터의 공칭 P값
<표 16d>
무통증 개시될 때까지의 시간 (의미있는 통증 완화로 확인된 감지할 수 있는 통증 완화까지의 시간으로 측정됨) - ITT 집단
Figure pat00018
약어: CI = 신뢰 구간; NA = 카플란-마이어법으로 평가할 수 없다; Q = 사분위수; SE = 표준 오차.
a 시간 대 반응의 카플란-마이어 평가.
b 4개의 처치 군 중에 시간 대 반응이 비교가능한 카플란-마이어 로그-랭크 시험.
c 오직 위약군에 비교한 각각의 처치군에서 카플란-마이어 평가 (즉, 특정 처치 또는 위약만 받은 대상만 이 분석에 속한다.)
d Cox 비례 위험 회귀 모델은 처치, 성별 및 수술 외상 비율을 인자로 및 기준선 통증 강도를 공변량으로 및 각각의 연구 약물 처리를 개별적으로 위약과 비교하는 것을 포함한다. 예를 들면, "인도메타신 나노제제 캅셀 20" 컬럼하에서 임의의 P값을 구하기 위해, 인도메타신 나노제제 캅셀 20 mg 및 위약을 받는 대상만을 포함하였다 (즉, "위약과 인도메타신 나노제제 캅셀 20 mg 군의 위험 비율은 같다"는 가설을 시험하기 위한 모델).
<표 16e>
0 시간 이후 각각의 계획된 시점에서 VAS 통증 강도 스코어의 분석
Figure pat00019
Figure pat00020
Figure pat00021
a 다른 처치군과 위약군을 비교한 2-샘플 t-시험으로부터의 공칭 P값
<표 16f>
VASSPID-4의 분석 - ITT 집단
Figure pat00022
a 다른 처치군과 위약군을 비교한 2-샘플 t-시험으로부터의 공칭 P값
<표 16g>
VASSPID-8의 분석 - ITT 집단
Figure pat00023
a 다른 처치군과 위약군을 비교한 2-샘플 t-시험으로부터의 공칭 P값
<표 16h>
0 시간 이후 각각의 계획된 시점에서 통증 완화 스코어의 분석 -ITT 집단
Figure pat00024
Figure pat00025
a P값은 각각의 활성 처치군 대 위약군의 비교를 위한 코크란-맨틀-헨첼 (CMH)시험을 사용하여 얻었다.
노트: 귀속된 통증 완화 스코어를 본 분석에 사용하였다. P값을 제외하고, 모든 다른 데이타는 n(%)으로 나타내었다.
<표 16i>
최대 통증 완화 요약 -ITT 집단
Figure pat00026
노트: P값을 제외하고, 모든 다른 데이타는 n(%)으로 나타내었다.
a P값은 각각의 활성 처치군 대 위약군의 비교를 위한 코크란-맨틀-헨첼 (CMH)시험을 사용하여 얻었다.
<표 16j>
최대 통증 완화 시간 -ITT 집단
Figure pat00027
약어: CI = 신뢰 구간; NA = 카플란-마이어법으로 평가할 수 없다; Q = 사분위수; SE = 표준 오차.
a 시간 대 반응의 카플란-마이어 평가.
b 4개의 처치 군 중에 시간 대 반응이 비교가능한 카플란-마이어 로그-랭크 시험.
c 오직 위약군에 비교한 각각의 처치군에서 카플란-마이어 평가 (즉, 특정 처치 또는 위약만 받은 대상만 이 분석에 속한다.)
d Cox 비례 위험 회귀 모델은 처치, 성별 및 수술 외상 비율을 인자로 및 기준선 통증 강도를 공변량으로 및 각각의 연구 약물 처리를 개별적으로 위약과 비교하는 것을 포함한다. 예를 들면, 예를 들면, "인도메타신 나노제제 캅셀 20" 컬럼하에서 임의의 P값을 구하기 위해, 인도메타신 나노제제 캅셀 20 mg 및 위약을 받는 대상만을 포함하였다 (즉, "위약과 인도메타신 나노제제 캅셀 20 mg 군의 위험 비율은 같다"는 가설을 시험하기 위한 모델).
<표 16k>
첫 감지가능한 통증 완화 시간 -ITT 집단
Figure pat00028
약어: CI = 신뢰 구간; NA = 카플란-마이어법으로 평가할 수 없다; Q = 사분위수; SE = 표준 오차.
a 시간 대 반응의 카플란-마이어 평가.
b 4개의 처치 군 중에 시간 대 반응이 비교가능한 카플란-마이어 로그-랭크 시험.
c 오직 위약군에 비교한 각각의 처치군에서 카플란-마이어 평가 (즉, 특정 처치 또는 위약만 받은 대상만 이 분석에 속한다.)
d Cox 비례 위험 회귀 모델은 처치, 성별 및 수술 외상 비율을 인자로 및 기준선 통증 강도를 공변량으로 및 각각의 연구 약물 처리를 개별적으로 위약과 비교하는 것을 포함한다. 예를 들면, 예를 들면, "인도메타신 나노제제 캅셀 20" 컬럼하에서 임의의 P값을 구하기 위해, 인도메타신 나노제제 캅셀 20 mg 및 위약을 받는 대상만을 포함하였다 (즉, "위약과 인도메타신 나노제제 캅셀 20 mg 군의 위험 비율은 같다"는 가설을 시험하기 위한 모델).
<표 16l>
의미있는 통증 완화 시간 -ITT 집단
Figure pat00029
약어: CI = 신뢰 구간; NA = 카플란-마이어법으로 평가할 수 없다; Q = 사분위수; SE = 표준 오차.
a 시간 대 반응의 카플란-마이어 평가.
b 4개의 처치 군 중에 시간 대 반응이 비교가능한 카플란-마이어 로그-랭크 시험.
c 오직 위약군에 비교한 각각의 처치군에서 카플란-마이어 평가 (즉, 특정 처치 또는 위약만 받은 대상만 이 분석에 속한다.)
d Cox 비례 위험 회귀 모델은 처치, 성별 및 수술 외상 비율을 인자로 및 기준선 통증 강도를 공변량으로 및 각각의 연구 약물 처리를 개별적으로 위약과 비교하는 것을 포함한다. 예를 들면, 예를 들면, "인도메타신 나노제제 캅셀 20" 컬럼하에서 임의의 P값을 구하기 위해, 인도메타신 나노제제 캅셀 20 mg 및 위약을 받는 대상만을 포함하였다 (즉, "위약과 인도메타신 나노제제 캅셀 20 mg 군의 위험 비율은 같다"는 가설을 시험하기 위한 모델).
<표 16m>
구제 약물의 첫 사용 시간
Figure pat00030
약어: CI = 신뢰 구간; NA = 카플란-마이어법으로 평가할 수 없다; Q = 사분위수; SE = 표준 오차.
a 시간 대 반응의 카플란-마이어 평가.
b 4개의 처치 군 중에 시간 대 반응이 비교가능한 카플란-마이어 로그-랭크 시험.
c 오직 위약군에 비교한 각각의 처치군에서 카플란-마이어 평가 (즉, 특정 처치 또는 위약만 받은 대상만 이 분석에 속한다.)
d Cox 비례 위험 회귀 모델은 처치, 성별 및 수술 외상 비율을 인자로 및 기준선 통증 강도를 공변량으로 및 각각의 연구 약물 처리를 개별적으로 위약과 비교하는 것을 포함한다. 예를 들면, 예를 들면, "인도메타신 나노제제 캅셀 20" 컬럼하에서 임의의 P값을 구하기 위해, 인도메타신 나노제제 캅셀 20 mg 및 위약을 받는 대상만을 포함하였다 (즉, "위약과 인도메타신 나노제제 캅셀 20 mg 군의 위험 비율은 같다"는 가설을 시험하기 위한 모델).
<표 16n>
연구 약물의 환자의 전반적인 평가 - ITT 집단
Figure pat00031
노트: P값을 제외하고, 모든 다른 데이타는 n(%)으로 나타내었다.
a P값은 각각의 활성 처치군 대 위약군의 비교를 위한 코크란-맨틀-헨첼 (CMH)시험을 사용하여 얻었다.
안정성:
연구 중단 또는 사망을 야기하는 SAE, TEAE는 본 연구 동안 발생하지 않았다. 전반적으로 TEAE는 대상의 절반보다 적게 (45.8%) 발생하였다. 개별 처치군에 걸처서, 그들은 인도메타신 나노제제 캅셀 40 mg (51.0%) 또는 위약 (56.9%)으로 처리한 대상보다 인도메타신 나노제제 캅셀 20 mg (38.0%) 또는 셀레콕시브 400 mg (37.3%)으로 처리한 대상이 종종 상대적으로 적게 발생하였다. 각각의 활성 처리 대 위약의 비교를 위한 CMH 시험에서 보여준 바와 같이 (여기서 위약군은 적어도 1 TEAE로 환자의 가장 높은 비율을 갖는다), TEAE 발생정도의 차이는 셀레콕시브 400 mg 에 대하여 통계학적으로 유의미하며 (P = 0.0484), 인도메타신 나노제제 캅셀 20 mg 에 대하여 통계학적으로 유의미하게 근접하기는 하나 도달하지는 못하고(P = 0.0590), 인도메타신 나노제제 캅셀 40 mg에 대하여 통계학적으로 유의미하지 않다 (P = 0.5532). 치료-관련 TEAE는 203 명 대상 중 12명 (5.9%)에서 발생하였고; 각 위약군 내 2명의 구역 및 어지럼증은 제외하고, 임의 처치군 내 1명의 대상 이상은 발생하지 않았다. 심각한 TEAE는 203의 대상 중 8명 (3.9%)에서 발생하였고; 다른 모든 TEAE들은 약하거나 보통이었다. 가장 빈번한 TEAE는 치조골염 (alveolar osteitis), 어지럼증, 두통, 구역 (nausea), 입인두 통증 (oropharygeal pain), 포스트 프로시저 스웰링 (post procedural swelling), 및 구토 (vomiting)였다.
추가적인 안정성 데이타는 표 16o 및 표 16p에 나타내었다.
<표 16o>
치료-응급 부작용의 요약 - 안정성 집단
Figure pat00032
약어: SAE = 심각한 부작용; TEAE = 치료-응급 부작용.
노트: 모든 데이타는 n(%)으로 나타내었다.
<표 16p>
가장 빈번한 치료-응급 부작용의 요약 (임의 처치군의 ≥ 5% 대상) - 안정성 집단
Figure pat00033
노트: 모든 데이타는 n(%)으로 나타내었다. 각 바람직한 용어를 위해, 대상은 오직 한 번만 세었다.
결론:
● 인도메타신 나노제제 캅셀(20 mg 및 40 mg)의 무통증 효능은 위약보다 우위에 있고, 활성 비교물질인 셀레콕시브와는 비교 가능하다.
● 인도메타신 나노제제 캅셀(20 mg 및 40 mg)은 위약과 활성 비교물질 셀레콕시브와 비교가능한 잘 견딜 수 있고, 안정성 프로파일을 가진다.
● 인도메타신 나노제제 캅셀(20 mg 및 40 mg)의 무통증 개시 시간은 활성 비교 물질 셀레콕시브와 비교 가능하다.

Claims (41)

  1. 고체의 생물학적 활성 물질 및 제분가능한 분쇄 매트릭스를 다수의 밀링 바디(milling body)를 포함하는 밀에서, 적어도 부분적으로 밀링된 분쇄 물질에 분산된 생물학적 활성 물질의 입자를 제공하기에 충분한 시간 동안 건식 밀링하는 단계를 포함하고, 상기 생물학적 활성 물질이 인도메타신인, 조성물의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 입자 수에 기초해 측정된 평균 입자 크기가 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 6OO nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm로 구성된 군중에서 선택되는 크기와 같거나 이보다 작은 방법.
  3. 제1항에 있어서, 입자 부피에 기초해 측정된 입자의 중간 입자 크기가 20000 nm, 15000 nm, 10000 nm, 7500 nm, 5000 nm, 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm로 구성된 군중에서 선택되는 크기와 같거나 이보다 작은 방법.
  4. 제3항에 있어서, 입자 부피에 기초해,
    a. 2000 nm (% < 2000 nm); 또는
    b. 1000 nm (% < 1000 nm)
    미만인 입자 비율이 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택되거나,
    c. 500 nm (% < 500 nm);
    d. 300 nm (% < 300 nm); 또는
    e. 200 nm (% < 200 nm)
    미만인 입자 비율이 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택되는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 입자 부피에 기초해 측정된 입자 크기 분포의 Dx가 10,000 nm, 5000 nm, 3000 nm, 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm와 같거나 그보다 작은 것으로 구성된 군중에서 선택되며; 여기에서 x는 90 이상인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 밀링 기간이 10 분 내지 2 시간, 10 분 내지 90 분, 10 분 내지 1 시간, 10 분 내지 45 분, 10 내지 및 30 분, 5 분 내지 30 분, 5 분 내지 20 분, 2 분 내지 10 분, 2 분 내지 5 분, 1 분 내지 20 분, 1 분 내지 10 분 및 1 분 내지 5 분으로 구성된 군중에서 선택되는 범위인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 건식 밀링이 기계적으로 교반되는 어트리터 밀(수평 또는 수직), 진동 밀 또는 장동 밀에서 수행되고, 여기에서 밀링 매질은 1 내지 20 mm, 2 내지 15 mm 및 3 내지 10 mm로 구성된 군중에서 선택되는 직경을 가지는 강구(steel ball)인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 주어진 시간에 밀내 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 총 배합량이 200 g, 500 g, 1 kg, 2 kg, 5 kg, 10 kg, 20 kg, 30 kg, 50 kg, 75 kg, 100 kg, 150 kg 및 200 kg으로 구성된 군중에서 선택되는 질량과 같거나 이보다 큰 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 분쇄 매트릭스가 만니톨, 소르비톨, 이소말트, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 에리스리톨, 아라비톨, 리비톨, 글루코스, 프럭토스, 만노스, 갈락토스, 무수 락토스, 락토스 모노하이드레이트, 수크로스, 말토스, 트레할로스, 말토덱스트린, 덱스트린, 이눌린, 덱스트레이트, 폴리덱스트로스, 전분, 밀가루, 옥수수가루, 쌀가루, 쌀 전분, 타피오카가루, 타피오카 전분, 감자가루, 감자 전분, 다른 가루 및 전분, 분유, 탈지 분유, 다른 우유 고형분 및 유도체, 대두가루, 대두 밀 또는 다른 대두 제품, 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 미정질 셀룰로스 기반의 공블렌드 물질, 전호화 (또는 부분) 전분, HPMC, CMC, HPC, 시트르산, 타르타르산, 말산, 말레산, 푸마르산, 아스코르브산, 숙신산, 시트르산나트륨, 타르트산나트륨, 말산나트륨, 아스코르브산나트륨, 시트르산칼륨, 타르트산칼륨, 말레산칼륨, 아스코르브산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 및 탄산칼슘, 제2 인산칼슘, 제3 인산칼슘, 황산나트륨, 염화나트륨, 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 염화암모늄, 글라우버 염, 탄산암모늄, 중황산나트륨, 황산마그네슘, 명반, 염화칼륨, 황산수소나트륨, 수산화나트륨, 결정성 수산화물, 탄산수소염, 염화암모늄, 메틸아민 하이드로클로라이드, 브롬화암모늄, 실리카, 서멀 실리카, 알루미나, 이산화티탄, 탈크, 쵸크, 운모, 카올린, 벤토나이트, 헥토라이트, 삼규산마그네슘, 클레이 기반 물질 또는 규산알루미늄, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 설페이트, 나트륨 세틸 설페이트, 나트륨 세토스테아릴 설페이트, 나트륨 도큐세이트, 데옥시콜산나트륨, N-라우로일사르코신 나트륨 염, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 올레에이트, 벤잘코늄 클로라이드, CTAB, CTAC, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸피리디늄 브로마이드, 벤제토늄 클로라이드, PEG 40 스테아레이트, PEG 100 스테아레이트, 폴록사머 188, 폴록사머 338, 폴록사머 407, 폴리옥실 2 스테아릴 에테르, 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 스테아릴 에테르, 폴리옥실 10 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 세틸 에테르, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유, 폴리옥실 60 피마자유, 폴리옥실 100 피마자유, 폴리옥실 200 피마자유, 폴리옥실 40 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 60 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 100 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 200 수소첨가 피마자유, 세토스테아릴 알콜, 마크로겔 15 하이드록시스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 수크로스 팔미테이트, 수크로스 스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 라우레이트, 글리코콜산, 글리콜산나트륨, 콜산, 콜산나트륨, 데옥시콜산나트륨, 데옥시콜산, 타우로콜산나트륨, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산나트륨, 타우로데옥시콜산, 대두 레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드, 칼슘 도데실벤젠 설포네이트, 나트륨 도데실벤젠 설포네이트, 디이소프로필 나프탈렌설포네이트, 에리스리톨 디스테아레이트, 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물, 노닐페놀 에톡실레이트 (poe-30), 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물, 나트륨 알킬벤젠 설포네이트, 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 메틸 나프탈렌 포름알데하이드 설포네이트, 나트륨 n-부틸 나프탈렌 설포네이트, 트리데실 알콜 에톡실레이트 (poe-18), 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르, 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트, 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 단일 물질 또는 임의 비율의 2 이상의 물질의 혼합물인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 단일 물질 또는 2 이상의 물질의 혼합물 중 주 성분의 농도가 5-99% w/w, 10-95% w/w, 15-85% w/w, 20-80% w/w, 25-75% w/w, 30-60% w/w 및 40-50% w/w로 구성된 군중에서 선택되고, 제2 또는 후속 물질의 농도가 5-50% w/w, 5-40% w/w, 5-30% w/w, 5-20% w/w, 10-40% w/w, 10-30% w/w, 10-20% w/w, 20-40% w/w, 또는 20-30% w/w로 구성된 군중에서 선택되거나, 또는 제2 또는 후속 물질이 계면활성제 또는 수용성 폴리머인 경우, 농도는 0.1-10% w/w, 0.1-5% w/w, 0.1-2.5% w/w, 0.1-2% w/w, 0.1-1%, 0.5-5% w/w, 0.5-3% w/w, 0.5-2% w/w, 0.5-1.5%, 0.5-1% w/w, 0.75-1.25% w/w, 0.75-1% 및 1% w/w 중에서 선택되는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 분쇄 매트릭스가 다음 (a) 내지 (k)로 구성된 군중에서 선택되는 방법:
    (a) 락토스 모노하이드레이트, 또는 자일리톨; 무수 락토스; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴 포스페이트 에스테르; 트리스티릴 페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 락토스 모노하이드레이트,
    (b) 무수 락토스, 또는 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 무수 락토스,
    (c) 만니톨, 또는 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토스; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 만니톨,
    (d) 수크로스, 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 수크로스,
    (e) 글루코스, 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 글루코스,
    (f) 염화나트륨, 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 염화나트륨,
    (g) 자일리톨, 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴 포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 자일리톨,
    (h) 타르타르산, 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 타르타르산,
    (i) 미정질 셀룰로스, 또는 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토스; 만니톨; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴 포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 미정질 셀룰로스,
    (j) 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 카올린,
    (k) 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 탈크.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 밀링 조제 또는 밀링 조제의 배합물이 사용되고, 상기 밀링 조제가 콜로이드성 실리카, 고체 또는 반고체 계면활성제, 액체 계면활성제, 고체 또는 반고체로 제조될 수 있는 계면활성제, 폴리머, 스테아르산 및 그의 유도체로 구성된 군중에서 선택되는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴록사머, 사르코신 기반 계면활성제, 폴리소르베이트, 알킬 설페이트 및 다른 설페이트 계면활성제, 에톡실화 피마자유, 폴리비닐피롤리돈, 데옥시콜레이트 기반 계면활성제, 트리메틸 암모늄 기반 계면활성제, 레시틴 및 다른 포스포리피드 및 담즙산염으로 구성된 군중에서 선택되는 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 계면활성제가 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도큐세이트, 데옥시콜산나트륨, N-라우로일사르코신 나트륨 염, 벤잘코늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸피리디늄 브로마이드, 벤제토늄 클로라이드, PEG 40 스테아레이트, PEG 100 스테아레이트, 폴록사머 188, 브리즈 72, 브리즈 700, 브리즈 78, 브리즈 76, 크레모포어 EL, 크레모포어 RH-40, 데스코픽스920, 콜리돈 25, 크래프트스퍼스 1251, 레시틴, 폴록사머 407, 폴리에틸렌글리콜 3000, 폴리에틸렌글리콜 8000, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 도데실벤젠설폰산, 나트륨 옥타데실 설페이트, 나트륨 펜탄 설포네이트, 솔루플러스 HS15, 테릭305, 터스퍼스 2700, 터위트 1221, 터위트 3785, 트윈 80 및 폴리소르베이트 61로 구성된 군중에서 선택되는 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 밀링 조제의 농도가 0.1-10% w/w, 0.1-5% w/w, 0.1-2.5% w/w, 0.1-2% w/w, 0.1-1%, 0.5-5% w/w, 0.5-3% w/w, 0.5-2% w/w, 0.5-1.5%, 0.5-1% w/w, 0.75-1.25% w/w, 0.75-1% 및 1% w/w로 구성된 군중에서 선택되는 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 촉진제 또는 촉진제의 배합물이 사용되고, 상기 촉진제가 계면활성제, 폴리머, 결합제, 충전제, 윤활제, 감미제, 향미제, 방부제, 완충제, 습윤제, 붕해제, 발포제, 고체 투여 형태를 포함한 약제의 일부를 형성할 수 있는 제제로 구성된 군중에서 선택되는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 촉진제가 건식 밀링 동안 총 밀링 시간의 100% 잔존, 총 밀링 시간의 1-5% 잔존, 총 밀링 시간의 1-10% 잔존, 총 밀링 시간의 1-20% 잔존, 총 밀링 시간의 1-30% 잔존, 총 밀링 시간의 2-5% 잔존, 총 밀링 시간의 2-10% 잔존, 총 밀링 시간의 5-20% 잔존 및 총 밀링 시간의 5-20% 잔존으로 구성된 군중에서 선택되는 시간에 첨가되는 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 촉진제가 가교화 PVP(크로스포비돈), 가교화 카멜로스(크로스카멜로스), 나트륨 전분 글리콜레이트, 포비돈(PVP), 포비돈 K12, 포비돈 K17, 포비돈 K25, 포비돈 K29/32 및 포비돈 K30으로 구성된 군중에서 선택되는 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 방법으로 제조된 인도메타신을 포함하는 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 입자 수에 기초해 측정된 평균 입자 크기가 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm로 구성된 군중에서 선택되는 크기와 같거나 이보다 작은 조성물.
  21. 제19항에 있어서, 입자 부피에 기초해 측정된 입자의 중간 입자 크기가 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm로 구성된 군중에서 선택되는 크기와 같거나 이보다 작은 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 입자 부피에 기초해,
    a. 2000 nm (% < 2000 nm); 또는
    b. 1000 nm (% < 1000 nm)
    미만인 입자 비율이 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택되거나,
    c. 500 nm (% < 500 nm);
    d. 300 nm (% < 300 nm); 또는
    e. 200 nm (% < 200 nm)
    미만인 입자 비율이 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 구성된 군중에서 선택되는 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 입자 부피에 기초해 측정된 입자 크기 분포의 Dx가 1O,OOO nm, 5000 nm, 3000 nm, 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm와 같거나 이보다 작은 것으로 구성된 군중에서 선택되며; 여기에서 x는 90 이상인 조성물.
  24. 적어도 두 부분적으로 밀링된 분쇄 물질 중에 분산된 인도메타신 입자를 포함하며, 상기 입자는
    a) 입자 부피에 기초해 측정된 바와 같은 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm로 구성된 군중에서 선택되는 크기와 같거나 이보다 작은 중간 입자 크기; 및
    b) 입자 수에 기초해 측정된 바와 같은 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm로 구성된 군중에서 선택되는 크기와 같거나 이보다 작은 평균 입자 크기 중의 적어도 하나를 갖는 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 입자 부피에 기초해 측정된 입자 크기 분포의 Dx가 3000 nm, 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm와 같거나 이보다 작은 것으로 구성된 군중에서 선택되며; 여기에서 x는 90 이상인 조성물.
  26. 제24항에 있어서, 분쇄 물질이 하기 (a) 내지 (k)로 구성된 군중에서 선택되는 조성물:
    (a) 락토스 모노하이드레이트, 또는 자일리톨; 무수 락토스; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴 포스페이트 에스테르; 트리스티릴 페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 락토스 모노하이드레이트,
    (b) 무수 락토스, 또는 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 무수 락토스,
    (c) 만니톨, 또는 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토스; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 만니톨,
    (d) 수크로스, 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 수크로스,
    (e) 글루코스, 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 글루코스,
    (f) 염화나트륨, 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 염화나트륨,
    (g) 자일리톨, 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴 포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 자일리톨,
    (h) 타르타르산, 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 타르타르산,
    (i) 미정질 셀룰로스, 또는 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토스; 만니톨; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴 포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 미정질 셀룰로스,
    (j) 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 카올린,
    (k) 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨 염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 탈크.
  27. 제26항에 있어서, 상기 분쇄 물질이 나트륨 라우릴 설페이트, 타르타르산 및 락토스 모노하이드레이트의 적어도 두 개인 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 조성물이 인도메타신 8-18% w/w, 나트륨 라우릴 설페이트 0.5-2% w/w, 타르타르산 0-25% w/w 및 락토스 모노하이드레이트 55-90% w/w를 포함하는 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 조성물이 인도메타신 13% w/w, 나트륨 라우릴 설페이트 1% w/w, 타르타르산 21.5% w/w 및 락토스 모노하이드레이트 64.5% w/w를 포함하는 조성물.
  30. 제28항에 있어서, 상기 조성물이 인도메타신 13% w/w, 나트륨 라우릴 설페이트 1% w/w 및 락토스 모노하이드레이트 86% w/w를 포함하는 조성물.
  31. 제24항에 있어서, 대상에 투여시 흡수 속도, 용량 효능, 유효성 및 안정성의 적어도 하나로 측정된 약물동태 및/또는 약력학 특성이 표준의 기준 인도메타신 조성물에 비해 개선된 조성물.
  32. 제20항 내지 제31항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 약학 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 인도메타신 조성물이 동일 용량으로 투여된 동등한 종래 조성물 Tmax 미만의 Tmax를 나타내는 약학 조성물.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 인도메타신 조성물이 경구 현탁물, 캅셀제 또는 정제형으로 종래 표준 약물 활성 조성물과 비교한 약물동태 시험에서 종래 표준 약물 활성 조성물이 나타낸 Tmax의 약 100% 미만, 약 90% 미만, 약 80% 미만, 약 70% 미만, 약 60% 미만, 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 25% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만 또는 약 10% 미만으로 구성된 군중에서 선택되는 Tmax 를 나타내는 약학 조성물.
  35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 인도메타신 조성물이 동일 용량으로 투여된 동등한 종래 조성물 Cmax를 초과한 Cmax를 나타내는 약학 조성물.
  36. 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 인도메타신 조성물이 경구 현탁물, 캅셀제 또는 정제형으로 종래 표준 약물 활성 조성물과 비교한 약물동태 시험에서 종래 표준 약물 활성 조성물이 나타낸 Cmax의 약 5% 초과, 약 10% 초과, 약 15% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과, 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 약 90% 초과, 약 100% 초과, 약 110% 초과, 약 120% 초과, 약 130% 초과, 약 140% 초과 또는 약 150% 초과로 구성된 군중에서 선택되는 Cmax를 나타내는 약학 조성물.
  37. 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 인도메타신 조성물이 동일 용량으로 투여된 동등한 종래 조성물 AUC를 초과한 AUC를 나타내는 약학 조성물.
  38. 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 인도메타신 조성물이 경구 현탁물, 캅셀제 또는 정제형으로 종래 표준 약물 활성 조성물과 비교한 약물동태 시험에서 종래 표준 약물 활성 조성물이 나타낸 AUC의 약 5% 초과, 약 10% 초과, 약 15% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과, 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 약 90% 초과, 약 100% 초과, 약 110% 초과, 약 120% 초과, 약 130% 초과, 약 140% 초과 또는 약 150% 초과로 구성된 군중에서 선택되는 AUC를 나타내는 약학 조성물.
  39. 제32항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 유효량을 인간에 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 인간을 치료하는 방법.
  40. 치료를 필요로 하는 인간 치료용 약제를 제조하기 위한, 제32항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  41. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 방법으로 제조된 생물학적 활성 물질의 치료적 유효량을 약학적으로 허용가능한 담체와 배합하여 약학적으로 허용가능한 복용형을 생산하는 단계를 포함하는, 제32항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 제조방법.
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