BRPI1014275B1 - Composição que compreende partículas de indometacina dispersas em pelo menos dois materiais de moagem parcialmente moídos - Google Patents

Composição que compreende partículas de indometacina dispersas em pelo menos dois materiais de moagem parcialmente moídos Download PDF

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Abstract

nova formulação de indometacina. a presente invenção refere-se a métodos para produzir partículas de indometacina utilizando processos de moagem a seco, bem como composições que compreendem indometacina, medicamentos produzidos usando indometacina em forma de partículas e/ou composições, e métodos de tratamento de um animal, incluindo o ser humano, usando uma quantidade terapeuticamente eficaz de indometacina administrada por meio de ditos medicamentos.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a métodos para a produção de partículas de indometacina utilizando processos de moagem a seco, bem como composições compreendendo indometacina, medicamentos produzidos usando indometacina em forma de partículas e/ou composições, e aos métodos de tratamento de um animal, incluindo o homem, usando uma quantidade terapeuticamente eficaz de indometacina administrada por meio dos referidos medicamentos.
FUNDAMENTO
A biodisponibilidade pobre é um problema significativo encontrado no desenvolvimento de composições nas indústrias terapêuticas, de cosméticos, agrícolas e de alimentos, especialmente aqueles materiais contendo um material biologicamente ativo que é pouco solúvel em água em pH fisiológico. Uma biodisponibilidade do material ativo é o grau em que o material ativo fica disponível para o tecido-alvo no corpo ou outro meio, após a administração sistêmica através, por exemplo, meio oral ou intravenoso. Muitos fatores afetam a biodisponibilidade, incluindo a forma de dosagem e a solubilidade e taxa de dissolução do material ativo.
Em aplicações terapêuticas, os materiais pobremente e lentamente solúveis em água tendem a ser eliminados a partir do trato gastrointestinal antes de serem absorvidos para a circulação. Além disso, agentes ativos pouco solúveis tendem a ser desfavorecidos ou até mesmo perigoso para a administração intravenosa, devido ao risco de partículas do agente bloquearem o fluxo sanguíneo através dos capilares.
Sabe-se que a taxa de dissolução de uma droga particulada vai aumentar com o aumento da área de superfície. Uma maneira de aumentar a área de superfície é diminuir o tamanho de partícula. Conseqüentemente, os métodos de fazer drogas finamente divididas ou dimensionadas têm sido estudados com o objetivo de controlar o tamanho e faixa de tamanho de partículas de droga para composições farmacêuticas.
Por exemplo, as técnicas de moagem a seco têm sido usadas para reduzir o tamanho das partículas e, portanto, influenciar a absorção da droga. No entanto, na moagem a seco convencional o limite de finura é atingido, geralmente na região de cerca de 100 microns (100.000 nm), em tal ponto o material se toma bolo na câmara de moagem e impede qualquer diminuição adicional do tamanho de partícula. Alternativamente, a moagem úmida pode ser empregada para reduzir o tamanho da partícula, mas a floculação restringe o limite inferior do tamanho de partícula a cerca de 10 microns (10.000 nm). O processo de moagem úmida, no entanto, é passível de contaminação, levando a uma tendência na arte farmacêutica contra a moagem úmida. Outra técnica de moagem alternativa, moagem a jato de ar comercial, tem fornecido partículas que variam em tamanho médio de no mínimo cerca de 1 a cerca de 50 microns (1.000-50.000 nm).
Há várias abordagens atualmente utilizadas para formular agentes ativos pouco solúveis. Uma abordagem é preparar o agente ativo como um sal solúvel. Onde esta abordagem não pode ser empregada, abordagens alternativas (geralmente físicas) são empregadas para melhorar a solubilidade do agente ativo. Abordagens alternativas geralmente submetem o agente ativo às condições físicas que mudam as propriedades físicas e ou químicas do agente para melhorar sua solubilidade. Estes incluem tecnologias de processo, tais como micronização, modificação da estrutura de cristal ou polimórficas, desenvolvimento de soluções à base de óleo, uso de co-solventes, estabilizadores de superfície ou agentes complexantes, micro-emulsões, fluido super-crítico e produção de dispersões ou soluções sólidas. Mais de um desses processos pode ser usado em combinação para melhorar a formulação de um determinado material terapêutico. Muitas dessas abordagens comumente convertem uma droga em um estado amorfo, que geralmente leva a uma maior taxa de dissolução. No entanto, as abordagens de formulação que resultam na produção de material amorfo não são comuns em formulações comerciais devido a preocupações relacionadas com a estabilidade e o potencial de material para re-cristalizar.
Estas técnicas para preparação de tais composições farmacêuticas tendem a ser complexas. A título de exemplo, uma dificuldade técnica principal encontrada com polimerização em emulsão é a remoção de contaminantes, tais como monômeros não reagidos ou iniciadores (que podem ter níveis indesejáveis de toxicidade), no final do processo de fabricação.
Outro método de fornecimento de tamanho de partícula reduzido é a formação de microcápsulas de drogas farmacêuticas, tais técnicas incluem micronização, e polimerização e co-dispersão. Entretanto, estas técnicas sofrem de uma série de desvantagens, incluindo pelo menos a incapacidade de produzir partículas suficientemente pequenas, como as obtidas por moagem, e a presença de co-solventes e/ou contaminantes tais como monômeros tóxicos que são difíceis de remover, levando a processos de fabricação caros.
Durante a última década, a intensa investigação científica tem sido realizada para melhorar a solubilidade de agentes ativos pela conversão dos agentes em pós ultra-finos por métodos tais como moagem e trituração. Estas técnicas podem ser usadas para aumentar a taxa de dissolução de um sólido particulado, aumentando a área de superfície total e diminuindo o tamanho médio de partícula.
A Patente US 6,634.576 divulga exemplos de moagem úmida de um substrato sólido, como um composto farmaceuticamente ativo, para produzir uma "co-mistura sinérgica".
O Pedido de Patente Internacional PCT/AU2005/001977 (Composição(ões) de Nanopartículas e Método para Síntese da mesma) descreve, entre outras coisas, um método compreendendo a etapa de contatar um composto precursor com um co-reagente sob condições de síntese mecanoquímica sendo que uma reação química de estado sólido entre o composto precursor e o co-reagente produz nanopartículas terapeuticamente ativas dispersas em uma matriz de transporte. A síntese mecanoquímica, conforme discutido no Pedido de Patente Internacional PCT/AU2005/001977, refere-se ao uso de energia mecânica para ativar, iniciar ou promover uma reação química, uma transformação de estrutura de cristal ou uma mudança de fase em um material ou uma mistura de materiais, por exemplo, por agitação de uma mistura de reação na presença de um meio de moagem para transferir a energia mecânica para a mistura de reação, e inclui, sem limitação "ativação mecanoquímica", "processamento mecanoquímico", "moagem reativa" e processos relacionados.
O Pedido de Patentes Internacional PCT/AU2007/000910 (Methods for the preparation of biologically active compounds in nanoparticulate form) descreve, entre outras coisas, um método para moagem a seco de raloxifeno com lactose e NaCI que produziu o raloxifeno nanoparticulado e sem problemas de agregação significativos.
Uma limitação de muitos dos processos da técnica é que eles não são adequados para moagem em escala comercial. A presente invenção fornece métodos para superar os problemas identificados pela técnica anterior, proporcionando um processo de moagem que proporciona às partículas uma área superficial aumentada, podendo até mesmo subir de escala até uma escala comercial.
Um exemplo de uma área terapêutica onde esta tecnologia poderia ser aplicada em é a área de manejo da dor. A medicação contra dor de indometacina é prescrita para dores crônicas e agudas. Ao prescrever a indometacina, os médicos são encorajados a usar a menor dose efetiva pela menor duração de acordo com os objetivos do tratamento de pacientes individuais. A indometacina é uma droga fracamente solúvel em água, logo, a dissolução e a absorção ao corpo são lentas. Logo, um método, tal como a presente invenção que proporciona uma dissolução aperfeiçoada, provavelmente proporcionará uma absorção muito mais rápida resultando em um início mais rápido do efeito terapêutico. O método da presente invenção também tem o potencial de aumentar a biodisponibilidade dos fármacos fracamente solúveis em água. Se a invenção não aumentar a taxa e a quantidade de absorção, pode-se desenvolver uma formulação com uma quantidade menor de ativo. Isto seria benéfico aos pacientes e aos médicos para satisfazer os objetivos terapêuticos com a menor dose eficaz.
Embora o contexto da presente invenção seja discutido no contexto da melhoria da biodisponibilidade de materiais que são mal ou lentamente solúveis em água, as aplicações dos métodos da presente invenção não estão limitadas a tal, como é evidente a partir da seguinte descrição da invenção.
Além disso, embora o fundamento da presente invenção seja amplamente discutido no contexto da melhoria da biodisponibilidade de compostos terapêuticos ou farmacêuticos, as aplicações dos métodos da presente invenção não são claramente limitados a tal. Por exemplo, como é evidente a partir da seguinte descrição, as aplicações dos métodos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a: compostos nutracêuticos e nutricionais, compostos medicinais complementares, aplicações terapêuticas veterinárias e aplicações de produtos químicos agrícolas, como pesticidas, fungicidas ou herbicidas .
Além disso, uma aplicação da invenção atual seria a materiais que contêm um composto biologicamente ativo, tal como, mas não limitado a um composto terapêutico ou farmacêutico, um nutracêutico ou nutrientes, um produto medicinal complementar, como componentes ativos na planta ou outro material de ocorrência natural, um composto terapêutico veterinário ou um composto agrícola como um pesticida, fungicida ou herbicida. Exemplos específicos seriam a cúrcuma que contém a curcumina do composto ativo, ou semente de linho que contém os nutrientes ALA um ácidos graxos de omega 3. Como esses exemplos específicos indicam esta invenção pode ser aplicada, mas não limitada a, uma faixa de produtos naturais, como sementes, cacau e sólidos de cacau, café, ervas, especiarias, outros materiais vegetais ou alimentícios que contêm um composto biologicamente ativo. A aplicação desta invenção a estes tipos de materiais permitiria uma maior disponibilidade do composto ativo nos materiais quando utilizados na aplicação relevante. Por exemplo, quando o material sujeito a esta invenção é ingerido oralmente o ativo seria mais biodisponível.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto, a presente invenção é direcionada para a descoberta inesperada que as partículas de um material biologicamente ativo podem ser produzidas por processos de moagem a seco em escala comercial. Em um aspecto surpreendente o tamanho das partículas produzidas pelo processo é igual a ou menor que 5.000 nm. Em um aspecto surpreendente o tamanho das partículas produzidas pelo processo é igual a ou menor que 2000nm. Em outro aspecto surpreendente o tamanho das partículas produzidas pelo processo é igual a ou menor que 1000nm. Em outro aspecto surpreendente a cristalinidade do material ativo é inalterada ou não substancialmente alterada. Em uma modalidade preferência, a presente invenção é direcionada à descoberta inesperada que as partículas de indometacina podem ser produzidas por processos de moagem a seco em escala comercial.
Assim, em um primeiro aspecto, a invenção compreende um método para produzir uma composição, que compreende as etapas de moagem a seco de um material biologicamente ativo sólido e uma matriz moável de moagem em um moinho compreendendo uma pluralidade de corpos de moagem, por um período de tempo suficiente para produzir partículas do material biologicamente ativo dispersas em pelo menos um material de trituração parcialmente moído.
Em uma modalidade preferida, o tamanho de partícula, determinado em uma base de número de partícula, é igual a ou menor que um tamanho selecionado a partir do grupo consistindo em, 2000 nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm e 100 nm. De preferência, o tamanho de partícula médio é igual ou maior que 25nm.
Em outra modalidade preferida, as partículas têm um tamanho médio de partícula, determinado em uma base de volume de partícula, igual a ou menor que um tamanho selecionado a partir do grupo consistindo em 2000 nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm e 100 nm. De preferência, o tamanho médio de partícula do material biologicamente ativo é igual ou maior que 25nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 2000nm (% < 2000 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 1000nm (% < 1000 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 500nm (% < 500 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 300nm (% < 300 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 200nm (% < 200 nm). De preferência, o Dx da distribuição de tamanho de partícula, como medido em uma base de volume de partícula, é selecionado a partir do grupo consistindo em menor que ou igual a lO.OOOnm, 5000nm, 3000nm, 2000nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, WOOnm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm, e 100 nm; sendo que x é maior que ou igual a 90.
Em outra modalidade preferida, o perfil de cristalinidade do material biologicamente ativo é selecionado a partir do grupo consistindo em: pelo menos 50% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 60% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 70% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 75% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 85% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 90% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 95% do material biologicamente ativo é cristalino e pelo menos 98% do material biologicamente ativo é cristalino. Mais de preferência, o perfil de cristalinidade do material biologicamente ativo é substancialmente igual ao perfil de cristalinidade do material biologicamente ativo antes do material ser submetido ao método como descrito aqui.
Em outra modalidade preferida, o teor amorfo do material biologicamente ativo é selecionado a partir do grupo consistindo em: menos que 50% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 40% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 30% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 25% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 15% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 10% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 5% do material biologicamente ativo é amorfo e menos que 2% do material biologicamente ativo é amorfo. De preferência, o material biologicamente ativo não tem aumento significativo no teor amorfo após a submissão do material ao método como descrito aqui.
Em outra modalidade preferida, o período de tempo de moagem é uma faixa selecionada a partir do grupo consistindo em: entre 10 minutos e 2 horas, entre 10 minutos e 90 minutos, entre 10 minutos e 1 hora, entre 10 minutos e 45 minutos, entre 10 minutos e 30 minutos, entre 5 minutos e 30 minutos, entre 5 minutos e 20 minutos, entre 2 minutos e 10 minutos, entre 2 minutos e 5 minutos, entre 1 minuto e 20 minutos, entre 1 minuto e 10 minutos, e entre 1 minuto e 5 minutos.
Em outra modalidade preferida, o meio de moagem é selecionado a partir do grupo consistindo em: cerâmicas, vidros, polímeros, ferromagnéticos e metais. De preferência, o meio de moagem é bolas de aço tendo um diâmetro selecionado a partir do grupo consistindo em: entre 1 e 20 mm, entre 2 e 15 mm e entre 3 e 10 mm. Em outra modalidade preferida, o meio de moagem é bolas de óxido de zircônio tendo um diâmetro selecionado a partir do grupo consistindo em: entre 1 e 20 mm, entre 2 e 15 mm e entre 3 e 10 mm. De preferência, o aparelho de moagem a seco é um moinho selecionado a partir do grupo consistindo em: moinhos atritores (horizontal ou vertical), moinho de nutação, moinhos de torre, moinhos de pérola, moinhos planetários, moinhos vibratórios, moinhos vibratórios excêntricos, moinhos em esfera do tipo dependente da gravidade, moinhos de haste, moinhos rolantes e moinhos trituradores. De preferência, o meio de moagem dentro do aparelho de moagem é mecanicamente agitado por 1, 2 ou 3 eixos de rotação. De preferência, o método é configurado para produzir o material biologicamente ativo de um modo contínuo.
De preferência, a quantidade combinada total do material biologicamente ativo e matriz de moagem no moinho em qualquer dado momento é igual ou maior que uma massa selecionada a partir do grupo consistindo em: 200 gramas, 500 gramas, 1 kg, 2kg, 5kg, 10kg, 20kg, 30kg, 50kg, 75kg, 100kg, 150kg, 200kg. De preferência, a quantidade combinada total do material biologicamente ativo e matriz de moagem é menor que 2000kg.
De preferência, o material biologicamente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em indometacina ou um derivado ou sal da mesma.
Em outra modalidade preferida, a matriz de moagem é um material único ou é uma mistura de dois ou mais materiais em qualquer proporção. De preferência, o material único ou uma mistura de dois ou mais materiais é selecionada a partir do grupo consistindo em: manitol, sorbitol, isomalt, xilitol, maltitol, lactitol, eritritol, arabitol, ribitol, glucose, frutose, manose, galactose, lactose anidra, lactose monoidrato, sacarose, maltose, trealose, maltodextrinaa, dextrinaa, inulina, dextratos, polidextrose, amido, farinha de trigo, farinha de milho, farinha de arroz, amido de arroz, farinha de tapioca, amido de tapioca, farinha de batata, fécula de batata, outras farinhas e amidos, leite em pó, leite em pó desnatado, outros sólidos de leite e outros derivados, farinha de soja, farelo de soja ou outros produtos de soja, celulose, celulose microcristalina, materiais co-rn isturados à base de celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado (ou parcialmente), HPMC, CMC, HPC, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico de ácido maleico, ácido ascórbico, ácido succínico, citrato de sódio, tartarato de sódio, malato de sódio, ascorbato de sódio, citrato de potássio, tartarato de potássio, malato de potássio, acetato de sódio, ascorbato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de magnésio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, sulfato de sódio, cloreto de sódio, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, cloreto de amónio, sal de Glauber, carbonato de amónio, bissulfato de sódio, sulfato de magnésio, alume de potássio, cloreto de potássio, sulfato de hidrogênio de sódio, hidróxido de sódio, hidróxidos cristalinos, carbonatos de hidrogênio, cloreto de amónio, cloridrato de metilamina, brometo de amónio, sílica, sílica térmica, alumina, dióxido de titânio, talco, giz, mica, caulim, bentonita, hectorita, trissílicato de magnésio, materiais à base de argila ou de sílicatos de alumínio, lauril sulfato de sódio, sulfato estearílico de sódio, sulfato cetílico de sódio, sulfato cetoestearílico de sódio, docusato de sódio, desoxicolato de sódio, N-lauroilsarcosina sal sódico, monoestearato de glicerila, diestearato de glicerol, palmitostearato de glicerila, behenato de glicerila, caprilato de glicerila, oleato de glicerila, cloreto de benzalcônio, CTAB, CTAC, cetrimida, cloreto de cetilpiridínio, brometo de cetilpiridínio, cloreto de benzetônio, estearato de PEG 40, estearato de PEG 100, poloxâmero 188, poloxâmero 338, poloxâmero 407, éter polioxil 2 estearílico, éter polioxil 100 estearílico, éter polioxil 20 estearílico, éter polioxil 10 estearílico, éter polioxil 20 cetílico, polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 61, polissorbato 65, polissorbato 80, polioxil óleo de rícino 35, polioxil óleo de rícino 40, polioxil óleo de rícino 60, polioxil óleo de rícino 100, polioxil óleo de rícino 200, polioxil 40 óleo de rícino hidrogenado, polioxil 60 óleo de rícino hidrogenado, polioxil 100 óleo de rícino hidrogenado, polioxil 200 óleo de rícino hidrogenado, álcool cetoestearílico, macrogel hidroxiestearato 15, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, trioleato de sorbitano, palmitato de sacarose, estearato de sacarose, diestearato de sacarose, laurato de sacarose, ácido glicocólico, glicolato de sódio , ácido cólico, colato de sódio, desoxicolato de sódio, ácido deoxicólico, taurocolato de sódio, ácido taurocólico, taurodesoxicolato de sódio, ácido taurodesoxicólico, lecitina de soja, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato, dodecilbenzeno sulfonato de cálcio, dodecilbenzeno sulfonato de sódio, diisopropil naftalenosulfonato, eritritol diestearato, naftaleno sulfonato formaldeído condensado, nonilfenol etoxilado (poe-30), tristirilfenol etoxilado, polioxietileno (15) seboalquilaminas, alquil naftaleno sulfonato de sódio, alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado, alquil benzeno sulfonato de sódio, isopropil naftaleno sulfonato de sódio, metil naftaleno formaldeído sulfonato de sódio, n-butil naftaleno sulfonato de sódio, álcool tridecílico etoxilado (poe-18), trietanolamina isodecanol fosfato éster, trietanolamina tristirifosfato éster, tristirilfenol sulfato etoxilado, bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. De preferência, a concentração do material único (ou primeiro) é selecionada a partir do grupo consistindo em: 5-99 % p/p, 10-95 % p/p, 15-85 % p/p, de 20 - 80% p/p, 25 - 75 % p/p, 30 - 60% p/p, 40 -50% p/p. De preferência, a concentração do segundo ou material subsequente é selecionada a partir do grupo consistindo em: 5-50 % p/p, 5-40 % p/p, 5-30 % p/p, of 5 - 20% p/p, 10-40 % p/p, 10 -30% p/p, 10 -20% p/p, 20 - 40% p/p, ou 20 - 30% p/p ou se o segundo ou material subsequente é um tensoativo ou polímero solúvel em água a concentração é selecionada a partir de 0,1 -10 % p/p, 0,1 -5 % p/p, 0,1 - 2,5 % p/p, de 0,1 - 2% p/p, 0,1 -1 %, 0,5 -5% p/p, 0,5 -3% p/p, 0,5 -2% p/p, 0,5 - 1,5%, 0,5 -1 % p/p, de 0,75 - 1.25 % p/p, 0,75 -1 % e 1 % p/p.
De preferência, a matriz de moagem é selecionada a partir do grupo consistindo em: (a) lactose monoidrato ou lactose monoidrato combinada com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: xilitol; lactose anidra; celulose microcristalina; sacarose; glucose; cloreto de sódio; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L-málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N-lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40-estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros tensoativos alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas (b) lactose anidra ou lactose anidra combinada com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; xilitol; celulose microcristalina; sacarose; glucose; cloreto de sódio; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L-málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N-lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40-estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros tensoativos alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. (c) manitol ou manitol combinado com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; xilitol; lactose anidra; celulose microcristalina; sacarose; glucose; cloreto de sódio; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L-málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N-lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40-estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros tensoativos alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. (d) Sacarose ou sacarose combinada com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; lactose anidra; manitol; celulose microcristalina; glucose; cloreto de sódio; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; ácido tartárico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L- málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N- lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40-estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros tensoativos alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. (e) Glucose ou glucose combinada com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; lactose anidra; manitol; celulose microcristalina; sacarose; cloreto de sódio; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; ácido tartárico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L- málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N- lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40-estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros tensoativos alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. (f) Cloreto de sódio ou cloreto de sódio combinado com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; lactose anidra; manitol; celulose microcristalina; sacarose; glucose; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; ácido tartárico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L-málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N-lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40- estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros tensoativos alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. (g) xilitol ou xilitol combinado com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; lactose anidra; manitol; celulose microcristalina; sacarose; glucose; cloreto de sódio; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; ácido tartárico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L- málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N- lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40-estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros tensoativos alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. (h) Ácido tartárico ou ácido tartárico combinado com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; lactose anidra; manitol; celulose microcristalina; sacarose; glucose; cloreto de sódio; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L- málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N- lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40-estearato;
Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros tensoativos alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. (i) celulose microcristalina ou celulose microcristalina combinada com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; xilitol; lactose anidra; manitol; sacarose; glucose; cloreto de sódio; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; ácido tartárico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L-málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N-lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40- estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros tensoativos alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. (j) Caulim combinado com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; xilitol; lactose anidra; manitol; celulose microcristalina; sacarose; glucose; cloreto de sódio; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; ácido tartárico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L- málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N- lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40-estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros tensoativos alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. (k) Talco combinado com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; xilitol; lactose anidra; manitol; celulose microcristalina; sacarose; glucose; cloreto de sódio; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; ácido tartárico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L-málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N-lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40-estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros tensoativos alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas
De preferência, a matriz de moagem é selecionada a partir do grupo consistindo em: um material considerado por ser Geralmente Considerado como Seguro (GRAS) para produtos farmacêuticos; um material considerado aceitável para uso em uma formulação agrícola; e um material considerado aceitável para uso em uma formulação veterinária.
Em outra modalidade preferida, um auxiliar de moagem ou combinação de auxiliares de moagem é usada. De preferência, o auxiliar de moagem é selecionado a partir do grupo consistindo em: sílica coloidal, um tensoativo, um polímero, um ácido esteárico e derivados dos mesmos. De preferência, o tensoativo é selecionado a partir do grupo consistindo em: alquil éteres de polioxietileno, estearatos de polioxietileno, polietileno glicóis (PEG), poloxâmeros, poloxaminas, tensoativos a base de sarcosina, polisorbatos, alcoóis alifáticos, sulfatos de alquil e aril, sulfatos de poliéter de alquil e aril e outros tensoativos de sulfato, tensoativos a base de trimetil amónio, lecitina e outros fosfolipídeos, sais biliares, derivados de óleo de ricínio de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, Ésteres de ácido graxo de Sorbitano, Ésteres de ácido graxo de Sacarose, alquil glucopiranosídeos, alquil maltopiranosídeos, ésteres de ácido graxo de glicerol, Ácidos Sulfônicos de Alquil Benzeno, Ácidos Carboxílicos de Alquil Éter, Ésteres de Fosfato de alquil e aril, Ésteres de Sulfato de alquil e aril, Ácidos alquil e aril sulfônicos, Ésteres de Fosfatos de Alquil Fenol, Ésteres de Sulfatos de Alquil Fenol, Foslfatos de Alquil e Aril, Polissacarídeos de Alquil, Etoxilatos de Alquilamina, Condensados de formaldeído de Sulfonatos de Alquil- Naftaleno, Sulfosuccinatos, lignosulfonatos, Etoxilatos de Álcool de Ceto-Oleil, Sulfonatos de Naftaleno Condensados, Sulfonatos de Dialquil e Alquil Naftaleno, Di-alquil Sulfosuccinatos, Nonifenóis Etoxilados, Ésteres de Etileno Glicol, Alcoxilatos de Álcool Gorduroso, Tallowalquilaminas hidrogenadas, Mono-alquil Sulfosucinamatos, Nonil-Fenol Etoxilatos, Taurato de N-metil de Oleil de Sódio, Tallowalquilaminas, ácidos sulfônicos de dodecilbenzeno lineares ou ramificados.
De preferência, o tensoativo é selecionado a partir do grupo consistindo em: sulfato de lauril sódio, sulfato de estearil de sódio, sulfato de cetril de sódio, sulfato de cetostearil de sódio, docusato de sódio, deoxicolato de sódio, sal de sódio de N-lauroilsarcosina, monostearato de gliceril, distearato de glicerol, palmitostearato de gliceril, gliceril beenato, caprilato de gliceril, oleato de gliceril, cloreto de benzalcônio, CTAB, CTAC, Cetrimida, cloreto de cetilpiridínio, brometo de cetilpiridínio, cloreto de benzetônio, estearato de PEG 40, estearato de PEG 100, poloxâmero 188, poloxâmero 338, poloxâmero 407 éter de polioxil 2 estearil, éter de estearil polioxil 100, éter de estearil polioxil 20, éter de estearil polioxil 10, éter de cetil polioxil 20, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 61, polisorbato 65, polisorbato 80, óleo de ricínio de polioxil 35, óleo de ricínio de polioxil 40, óleo de ricínio de polioxil 60, óleo de ricínio de polioxil 100, óleo de ricínio de polioxil 200, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 40, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 60, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 100, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 200, cetostearil álcool, macrogel 15 hidroxistearato, monopalmiato de sorbitano, monostearato de sorbitano, trioleato de sorbitano, Palmitato de Sacarose, Estearato de Sacarose, Diestearato de Sacarose, Laurato de sacarose, Ácido glicólico, glicolato de sódio, Ácido cólico, Colato de sódio, Deoxicolato de sódio, Ácido deoxicólico, Taurocolato de sódio, ácido taurocólico, Taurodeoxicolato de sódio, ácido taurodeoxicólico, lecitina de soja, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, mistura de condensado de sulfonato de alquil naftaleno/Lignosulfonato, Sulfonato de DOdecilbenzeno de Cálcio, Sulfonato de Dodecilbenzeno de Sódio, Naphtaenosulfonato de Diisopropil , distearato de eritritol, Condensado de Formaldeído de Sulfonato de Naftaleno, etoxilato de nonilfenol (poe-30), Etoxilato de Tristirilfenol, Tallowalquilaminas de Polioxietileno (15) , sulfonato de alquil naftaleno de sódio, condensado de sulfonato de alquil naftaleno de sódio, condensado de alquilbenzeno de sódio, sulfonato de isopropil naftaleno de sódio, Sulfonato de Formaldeído de Metil Naftaleno de Sódio, sulfonato de n-butil naftaleno de sódio, etoxilato de tridecil álcool (poe-18), Éster de fosfato de isodecanol de trieranolamina, Éster de tristirilfosfato de trieranolamina, Sulfato de Etoxilato de Tristirilfenol, Bis(2- hidroxietil)tallowalquilaminas.
De preferência o polímero é selecionada a partir da lista de: polivinilpirrolidonas (PVP), polivinilálcool, Polímeros a base de ácido acrílico e copolímeros de ácido acrílico.
De preferência, o auxiliar de moagem tem uma concentração selecionada a partir do grupo consistindo em: 0,1 -10 % p/p, 0,1 -5 % p/p, 0,1 -2,5 % p/p, de 0,1 - 2% p/p, 0,1 -1 %, 0,5 -5% p/p, 0,5 -3% p/p, 0,5 -2% p/p, 0,5 - 1,5%, 0,5 -1 % p/p, de 0,75 - 1.25 % p/p, 0,75 -1 % e 1 % p/p.
Em outra modalidade preferida da invenção, um agente facilitador é usado ou combinação de agente facilitadores é usada. De preferência, o agente facilitador é selecionado a partir do grupo consistindo em: tensoativos, polímeros, agentes de ligação, agentes de preenchimento, agentes lubrificantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, conservantes, tampões, agentes umectantes, disintegrates, agentes efervecentes, agentes que podem fazer parte de um medicamento, incluindo uma forma de dose sólida ou uma formulação de inalação de pó seco e outro material necessário para entrega de droga específica. De preferência, o agente facilitador é adicionado durante a moagem a seco. De preferência, o agente facilitador é adicionado a moagem a seco a um período selecionado a partir do grupo consistindo em: com 1-5 % do tempo de moagem total restante, com 1-10 % do tempo de moagem total restante, com 1-20 % do tempo de moagem total restante, com 1-30 % do tempo de moagem total restante, com 2-5% do tempo de moagem total restante, com 2-10% do tempo de moagem total restante, com 5-20% do tempo de moagem total restante e com 5- 20% do tempo de moagem total restante. De preferência, o disintegrate é selecionado a partir do grupo consistindo em: PVP reticulado, carmelose reticulada e glicolato de amido de sódio. De preferência, o agente facilitador é adicionado ao material biologicamente ativo moído e matriz de moagem e processado ainda em um processo de mecanofusão. A moagem por mecanofusão faz com que a energia mecânica seja aplicada ao pós ou misturas de partículas na faixa de micrômetro e nanômetro.
As razões para incluir agentes facilitadores incluem, mas não estão limitadas a fornecer melhor dispersibilidade, controle de aglomeração, a liberação ou retenção das partículas ativas a partir da matriz de entrega. Exemplos de agentes facilitadores incluem, mas não estão limitados a PVP reticulado (crospovidona), carmelose reticulada (croscarmelose), glicolato de amido de sódio, Povidona (PVP), Povidona K12, Povidona K17, Povidona K25, Povidona K29/32 e Povidona K30, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, fumarato de estearil de sódio, lactilato de estearil de sódio, estearato de zinco, estearato de sódio ou estearato de lítio, outros ácidos graxos em estado sólido como ácido oléico, ácido láurico, ácido palmítico, ácido erúcico, ácido beênico, ou derivados (como ésteres e sais), Aminoácidos como leucina, isoleucina, lisina, valina, metionina, fenilalanina, aspartame ou acesulfame K. Em um aspecto preferido da fabricação desta formulação o agente facilitador é adicionado à mistura moída do material biologicamente ativo e co-matriz de moagem e processado ainda em outro dispositivo de moagem como Mecanofusão, Ciclomistura, ou moagem por impacto como moagem com esfera, moagem a jato, ou moagem usando um homogeneizador de alta pressão, ou combinações dos mesmos. Em um aspecto altamente preferido o agente facilitador é adicionado à moagem da mistura do material biologicamente ativo e co-matriz de moagem algum tempo antes do fim do processo de moagem.
Em outra modalidade preferida, a indometacina é moída com lactose monoidratada e sulfatos de alquil. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada e sulfato de lauril sódio. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada e sulfato de octadecil sódio. Em outra modalidade preferida, a indometacina é moída com lactose monoidratada, sulfatos de alquil e outro tensoativo ou polímeros. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e sulfatos de poliéter. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e estearato de polietileno glicol 40. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e estearato de polietileno glicol 100. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e um poloxâmero. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 407. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 338. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 188. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e um polietileno glicol sólido. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e polietileno glicol 6000. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e polietileno glicol 3000. Em outra modalidade preferida, a indometacina é moída com lactose monoidratada e sulfatos de poliéter. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada e estearato de polietileno glicol 40.Depreferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada e estearato de polietileno glicol 100. Em outra modalidade preferida a indometacina é moída com lactose monoidratada e polivinil-pirrolidina. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada e polivinil-pirrolidona com um peso molecular aproximado de 30.000-40.000. Em outra modalidade preferida, a indometacina é moída com lactose monoidratada e sulfonatos de alquil. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada e docusato de sódio. Em outra modalidade preferida, a indometacina é moída com lactose monoidratada e um tensoativo. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada e lecitina. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada e n- lauroil sarcosina de sódio. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada e tensoativos de polietileno alquil éter. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada e PEG 6000. Em outra formulação preferida a indometacina é moída com lactose monoidratada e silica. De preferência, a indometacina é moída com lactose monoidratada e silica coloidal Aerosil R972. Em outra modalidade preferida, a indometacina é moída com lactose monoidratada, ácido tartárico e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, a indometacina é moída com lactose monoidratada, bicarbonato de sódio e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, a indometacina é moída com lactose monoidratada, bicarbonato de potássio e sulfato de lauril sódio.Em outra modalidade preferida, a indometacina é moída com manitol e sulfatos de alquil. De preferência, a indometacina é moída com manitol e sulfato de lauril sódio. De preferência, a indometacina é moída com manitol e sulfato de octadecil sódio. Em outra modalidade preferida, A indometacina é moída com manitol, sulfatos de alquil e outro tensoativo ou polímeros. De preferência, a indometacina é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e sulfatos de poliéter. De preferência, a indometacina é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e estearato de polietileno glicol 40. De preferência, a indometacina é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e estearato de polietileno glicol 100. De preferência, a indometacina é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e um poloxâmero. De preferência, a indometacina é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 407. De preferência, a indometacina é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 338. De preferência, a indometacina é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 188. De preferência, a indometacina é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e um polietileno glicol sólido. De preferência, a indometacina é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e polietileno glicol 6000. De preferência, a indometacina é moída com manitol, sulfato de lauril sódio e polietileno glicol 3000. Em outra modalidade preferida, A indometacina é moída com manitol e sulfatos de poliéter. De preferência, a indometacina é moída com manitol e estearato de polietileno glicol 40. De preferência, a indometacina é moída com manitol e estearato de polietileno glicol 100 Em outra modalidade preferida a indometacina é moída com manitol e polivinil-pirrolidina. De preferência, a indometacina é moída com manitol e polivinil-pirrolidona com um peso molecular aproximado de 30.000-40.000. Em outra modalidade preferida, a indometacina é moída com manitol e sulfonatos de alquil. De preferência, a indometacina é moída com manitol e docusato de sódio. Em outra modalidade preferida, a indometacina é moída com manitol e um tensoativo. De preferência, a indometacina é moída com manitol e lecitina. De preferência, a indometacina é moída com manitol e n-lauroil sarcosina de sódio. De preferência, a indometacina é moída com manitol e tensoativos de polietileno alquil éter. De preferência, a indometacina é moída com manitol e PEG 6000. Em outra formulação preferida a indometacina é moída com manitol e sílica. De preferência, a indometacina é moída com manitol e silica coloidal Aerosil R972. Em outra modalidade preferida, a indometacina é moída com manitol, ácido tartárico e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, a indometacina é moída com manitol, bicarbonato de sódio e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, a indometacina é moída com manitol, bicarbonato de potássio e sulfato de lauril sódio.
Em um segundo aspecto, a invenção compreende um material biologicamente ativo produzido pelo método descrito aqui e composição compreendendo o material biologicamente ativo como descrito aqui. De preferência, o tamanho de partícula médio, determinado em uma base de número de partícula, é igual a ou menor que um tamanho selecionado a partir do grupo 2000 nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm e 100 nm. De preferência, o tamanho de partícula médio é igual ou maior que 25nm. De preferência, as partículas do material biologicamente ativo tem um tamanho médio de partícula, determinado em uma base de volume de partícula, igual a ou menor que um tamanho selecionado a partir do grupo consistindo em: 2000 nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm e 100 nm. De preferência, o tamanho médio de partícula é igual ou maior que 25nm. De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 2000nm (% < 2000 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 1000nm (% < 1000 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 500nm (% < 500 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 300nm (% < 300 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 200nm (% < 200 nm). De preferência, the Dx da distribuição de tamanho de partícula, como medido em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em menor que ou igual a W.OOOnm, 5000nm, 3000nm, 2000nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm, e 100 nm; sendo que x é maior que ou igual a 90. De preferência, o perfil de cristalinidade do material biologicamente ativo é selecionado a partir do grupo consistindo em: pelo menos 50% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 60% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 70% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 75% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 85% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 90% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 95% do material biologicamente ativo é cristalino e pelo menos 98% do material biologicamente ativo é cristalino. De preferência, o perfil de cristalinidade do material biologicamente ativo é substancialmente igual ao perfil de cristalinidade do material biologicamente ativo antes do material ser submetido ao método descrito aqui. De preferência, o teor amorfo do material biologicamente ativo é selecionado a partir do grupo consistindo em: menor que 50% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 40% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 30% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 25% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 15% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 10% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 5% do material biologicamente ativo é amorfo e menos que 2% do material biologicamente ativo é amorfo. De preferência, o material biologicamente ativo não teve nenhum aumento significativo no teor amorfo após submeter o material ao método como descrito aqui.
Em uma modalidade preferida, a invenção compreende composições compreendendo o ingrediente biologicamente ativo junto com a matriz de moagem, uma mistura de materiais da matriz de moagem, auxiliares de moagem, misturas de auxiliares de moagem, agentes facilitadores e/ou misturas de agentes facilitadores como descrito aqui, em concentrações e razões como descrito aqui sob os métodos da invenção.
Em um terceiro aspecto, a invenção compreende uma composição farmacêutica compreendendo um material biologicamente ativo produzido pelo método descrito aqui e composições descritas aqui. De preferência, a invenção compreende composições farmacêuticas compreendendo o ingrediente biologicamente ativo junto com a matriz de moagem, uma mistura de materiais da matriz de moagem, auxiliares de moagem, misturas de auxiliares de moagem, agentes facilitadores e/ou misturas de agentes facilitadores como descrito aqui, em concentrações e razões como descrito aqui sob os métodos da invenção. De preferência, o tamanho de partícula médio, determinado em uma base de número de partícula, é igual a ou menor que um tamanho selecionado a partir do grupo 2000 nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm e 100 nm. De preferência, o tamanho de partícula médio é igual ou maior que 25nm. De preferência, as partículas têm um tamanho médio de partícula, determinado em uma base de volume de partícula, igual ou menor que um tamanho selecionado a partir do grupo 2000 nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm e 100 nm. De preferência, o tamanho médio de partícula é igual ou maior que 25nm. De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: menos de 2.000nm (% < 2.000 nm) são selecionados a partir do grupo consistindo em: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 %; menos de I.OOOnm (% < 1.000 nm) são selecionados a partir do grupo consistindo em: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 %; menos de 500nm (% < 500 nm) são selecionados a partir do grupo 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%. 80%, 90%, 95% e 100%; menos de 300nm (% < 300 nm) são selecionados a partir do grupo 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100%; menos que 200nm (% < 200 nm) são selecionados a partir do grupo 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100%. De preferência, o a composição tem um Tmax menor que aquela composição convencional equivalente administrada na mesma dosagem, sendo que a composição compreende indometacina. De preferência, a composição tem um Cmax maior que aquele da composição convencional equivalente administrada na mesma dosagem, sendo que a composição compreende indometacina. De preferência, a composição tem um AUC maior que aquele da composição convencional administrada na mesma dosagem, sendo que a composição compreende indometacina.
Em um quarto aspecto, a invenção compreende um método de tratamento de um humano em necessidade de tal tratamento compreendendo a etapa de administração ao humano de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica como descrito aqui.
Em um quinto aspecto, a invenção compreende o uso da composição farmacêutica como descrito aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento de um humano em necessidade de tal tratamento.
Em um sexto aspecto, a invenção compreende um método para a fabricação de uma composição farmacêutica como descrito aqui compreendendo a etapa de combinar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um material biologicamente ativo preparado por um método descrito aqui ou uma composição como descrito aqui, junto com um transportador farmaceuticamente aceitável para produzir uma forma de dose farmaceuticamente aceitável.
Em um sétimo aspecto, a invenção compreende um método para a fabricação de um produto veterinário compreendendo a etapa de combinar uma quantidade terapeuticamente eficaz do material biologicamente ativo preparado por um método como descrito aqui ou uma composição como descrito aqui, junto com um excipiente aceitável para produzir uma forma de dose aceitável para uso veterinário.
Em um oitavo aspecto, a invenção compreende um método para a fabricação de uma formulação farmacêutica compreendendo a etapa de combinar uma quantidade eficaz do material biologicamente ativo preparado por um método descrito aqui junto com excipientes aceitáveis para produzir uma formulação que possa distribuir uma quantidade terapeuticamente eficaz de ativo à área pulmonar ou nasal. Essa formulação pode ser, mas não se limita a, uma formulação em pó seco para inalação oral aos pulmões ou uma formulação para inalação nasal. De preferência, o método para fabricação de tal formulação usa lactose, manitol, sacarose, sorbitol, xilitol ou outros açucares ou polióis como a matriz de co- moagem junto ao tensoativo, como, mas sem limitar-se a, lecitina, DPPC (dipalmitoil fosfatidilcolina), PG (fosfatidilglicerol), dipalmitoil fosfatidil etanolamina (DPPE), dipalmitoil fosfatidilinositol (DPPI) ou outro fosfolipídeo. O tamanho de partícula do material produzido pela invenção descrita no presente documento resulta em materiais sendo prontamente aerossolisados e adequados para métodos de administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos, incluindo métodos de administração pulmonar e nasal.
Embora o método da presente invenção tenha aplicação especial na preparação de materiais biologicamente ativos pouco solúveis em água, o escopo de uma invenção não se limita ao mesmo. Por exemplo, o método da presente invenção permite a produção de materiais biologicamente ativos altamente solúvel em água. Esses materiais podem apresentar vantagens sobre materiais convencionais por meio de, por exemplo, ação terapêutica mais rápida ou menor dose. Em contraste, técnicas de moagem úmidas, utilizando água (ou outros solventes comparativamente polares) são incapazes de serem aplicadas a tais materiais, ja que as partículas se dissolvem sensivelmente no solvente.
Outros aspectos e vantagens da invenção se tornarão aparentes para aqueles versados na técnica a partir da revisão da descrição subsequente.
Breve Descrição dos Desenhos
Figura 1A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho SPEX, exemplos A a S.
Figura 1B. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho SPEX, exemplos T a AL.
Figura 1C. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho SPEX, exemplos AM a BE.
Figura 1D. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho SPEX, exemplos BF a BX.
Figura 1E. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho SPEX, exemplos BY a CQ.
Figura 1F. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho SPEX, exemplos CR a DJ.
Figura 1G. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho SPEX, exemplos DK a EC.
Figura 1H. A Figura mostra os padrões de difração de Raio-X: (A) após a moagem do Naproxen de sódio em ácido tartárico; (B) Naproxen de sódio não moído e (C) ácido de Naproxen não moído.
Figura 2A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho de Atrito HD01 de 110mL, exemplos A a F.
Figura 3A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material contendo uma mistura de 2 matrizes, moídas no moinho SPEX, exemplos A a E.
Figura 4A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho de Atrito HD01 de 1L, exemplos A a G.
Figura 5A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho de Atrito 1S de 750mL, exemplos A a F.
Figura 6A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho de Atrito 1S de Vz Galão, exemplos A a R.
Figura 6B. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho de Atrito 1S de % Galão, exemplos S a AK.
Figura 6C. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho de Atrito 1S de % Galão, exemplos AL a AU.
Figura 7A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do Metaxalona moídas em uma variedade de moinhos, exemplos A a O.
Figura 8A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho HICOM, exemplos A a P.
Figura 9A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho de Atrito 1S de 1% Galão, exemplos A a S.
Figura 9B. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho de Atrito 1S de 1% Galão, exemplos T a AL.
Figura 10A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em uma variedade de moinhos de larga escala, exemplos A a F.
Figura 11 A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do Ácido de Naproxen moído em Manitol em um moinho de Atrito 1S de % Galão, exemplos A a M.
Figura 12A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do Ácido de Naproxen moído no moinho SPEX e distribuição do tamanho de partícula após filtragem, exemplos A a L.
Descrição Detalhada da Invenção Geral
Aqueles versados na técnica apreciarão que a invenção descrita neste documento é suscetível a modificações e variações além daquelas especificamente descritas. Deve ser entendido que a invenção inclui todas as tais modificações e variações. A invenção também inclui todas as etapas, recursos, composições e materiais referidos ou indicados na especificação, individualmente ou coletivamente e qualquer e todas as combinações ou quaisquer duas ou mais das etapas ou recursos.
A presente invenção não deve ser limitada em escopo pelas modalidades específicas descritas neste documento, que são destinadas para propósitos de exemplificação apenas. Produtos funcionalmente equivalentes, composições e métodos estão claramente dentro do escopo da invenção como descrito aqui.
A invenção aqui descrita pode incluir uma ou mais faixas de valores (por exemplo, tamanho, concentração, etc). Uma faixa de valores será compreendida para incluir todos os valores dentro do intervalo, incluindo os valores que definem a faixa, e valores adjacentes à faixa que levam para o mesmo ou substancialmente o mesmo resultado como os valores imediatamente adjacentes a esse valor que define o limite para a faixa.
As divulgações inteiras de todas as publicações (incluindo patentes, pedidos de patentes, artigos de revistas, manuais de laboratório, livros ou outros documentos) citadas neste documento estão incorporadas aqui por referência. A inclusão não constitui que uma admissão é feita que qualquer uma das referências constituem a técnica anterior ou fazem parte do conhecimento geral comum das pessoas que trabalham no campo ao qual se refere esta invenção.
Em toda esta especificação, salvo indicação em contrário, a palavra "compreender" ou variações, tais como "compreende" ou "compreendendo" será entendida para sugerir a inclusão de um número inteiro declarado, ou grupo de números inteiros, mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou grupo de números inteiros. Note-se também que esta divulgação, e particularmente nas reivindicações e/ou parágrafos, os termos como "compreende", "composto", "compreendendo" e similares podem ter o significado atribuído a ele na lei de Patente dos EUA; por exemplo, eles podem significar "inclui", "incluído", "incluindo", e assim por diante.
"Quantidade terapeuticamente eficaz", como usado aqui com relação aos métodos de tratamento e em particular à dosagem da droga, deve significar que a dose que fornece a resposta farmacológica específica para a qual a droga é administrada em um número significativo de indivíduos em necessidade de tal tratamento. É enfatizado que "quantidade terapeuticamente eficaz," administrada a um determinado indivíduo em um caso específico nem sempre será eficaz no tratamento das doenças descritas neste documento, mesmo que tal dose seja considerada uma "quantidade terapeuticamente eficaz" por aqueles versados na técnica. Deve ser ainda compreendido que as doses da droga são, em casos especiais, medidas como doses orais, ou com referência aos níveis da droga como medido no sangue.
O termo "inibir" é definido por incluir seu significado geralmente aceitado, que inclui a proibição, prevenção, imobilização e redução, parada ou reversão da progressão ou gravidade, e tal ação em um sintoma resultante. Como tal a presente invenção inclui tanto a administração médica terapêutica quanto a profiláctica, conforme apropriado.
O termo "material biologicamente ativo" é definido por significar um composto biologicamente ativo ou uma substância que compreende um composto biologicamente ativo. Nesta definição, um composto é geralmente tomado para significar uma entidade química distinta onde uma fórmula química ou fórmulas podem ser usadas para descrever a substância. Tais compostos geralmente, mas não necessariamente são identificados na literatura por um sistema de classificação único como um número CAS. Alguns compostos podem ser mais complexos e ter uma estrutura química mista. Para tais compostos eles podem ter apenas uma fórmula empírica ou ser qualitativamente identificados. Um composto geralmente seria um material puro, embora seria de se esperar que até 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% da substância poderia ser outra impurezas e similares. Exemplos de compostos biologicamente ativos são, mas não são limitados a, ativos farmacêuticos e análogos, homólogos e derivados de primeira ordem dos mesmos. Uma substância que contém um composto biologicamente ativo é qualquer substância que tem como um de seus componentes um composto biologicamente ativo. Exemplos de substâncias contendo compostos biologicamente ativos são, mas não limitados a, formulações e produtos farmacêuticos.
Qualquer um dos termos, "biologica(mente) ativo", "ativo", "material ativo" têm o mesmo significado que material biologicamente ativo.
O termo "matriz de moagem"é definido como qualquer substância inerte que um material biologicamente ativo pode ou é combinada com e moída. O termos "co-matriz de moagem"e "matriz" são intercambiáveis com "matriz de moagem".
Tamanho de partícula
Há uma grande variedade de técnicas que podem ser utilizadas para caracterizar o tamanho das partículas de um material. Aqueles versados na técnica também compreendem que quase todas estas técnicas não medem fisicamente o tamanho das partículas realmente, como se pode medir algo com uma régua, mas medem um fenômeno físico, que é interpretado para indicar um tamanho de partícula. Como parte do processo de interpretação algumas suposições precisam ser feitas para permitir que os cálculos matemáticos sejam feitos. Estes pressupostos apresentam resultados, como um tamanho de partícula equivalente esférico, ou um raio hidrodinâmico.
Entre esses vários métodos, dois tipos de medidas são mais comumente usados. A espectroscopia de correlação de fóton (PCS), também conhecida como "espalhamento de luz dinâmico” (DLS) é comumente usada para medir partículas com um tamanho inferior a 10 microns. Normalmente esta medida produz um raio hidrodinâmico equivalente frequentemente expresso como o tamanho médio de uma distribuição de números. A outra medição do tamanho das partículas comum é a difração a laser, que é comumente usada para medir o tamanho de partículas de 100 nm a 2000 micron. Esta técnica calcula uma distribuição de volume equivalente de partículas esféricas que podem ser expressas utilizando descritores, tais como o tamanho das partículas médio ou a % das partículas sob um determinado tamanho.
Aqueles versados na técnica reconhecem que diferentes técnicas de caracterização tais como espectroscopia de correlação de fóton e difração a laser medem propriedades de diferente de um conjunto de partículas. Como resultado várias técnicas darão várias respostas para a pergunta: "qual é o tamanho de partícula". Em teoria pode-se converter e comparar os vários parâmetros que cada técnica mede, no entanto, para sistemas de partículas do mundo real isso não é prático. Como um resultado, o tamanho de partícula usado para descrever esta invenção será dado como dois conjuntos diferentes de valores que cada se relaciona com estas duas técnicas de medição comuns, tais que as medições podem ser feitas com qualquer técnica e, em seguida, avaliadas em relação a descrição desta invenção.
Para medições feitas usando um instrumento de espectroscopia de correlação de foto, ou um método equivalente conhecido na técnica, o termo "número de tamanho médio de partícula" é definido como o diâmetro médio de partícula, conforme determinado em uma base de número.
Para as medições feitas com um aparelho de difração de laser, ou um método equivalente conhecido na técnica, o termo "tamanho de partícula médio" é definido como o diâmetro da partícula médio como determinado em uma base de volume de partículas esféricas equivalente. Onde o termo médio é usado, entende-se por descrever o tamanho de partícula que divide a população ao meio de tal forma que 50% da população seja maior ou menor que este tamanho. O tamanho de partícula médio é muitas vezes escrito como D50, D (0,50) ou D[0,5] ou similar. Como usado aqui D50, D (0,50) ou D [0,5] ou similares devem ser tomados para significar 'tamanho de partícula médio”.
O termo "Dx da distribuição de tamanho de partícula" se refere ao percentil xth da distribuição, assim, D90 refere-se ao percentil 90, D95 refere-se ao percentil 95, e assim por diante. Tomando como exemplo D90 este muitas vezes pode ser escrito como, D (0,90) ou D [0,9] ou similar. Com relação ao tamanho médio de partículas e Dx um D maiúsculas ou d minúsculo são intercambiáveis e ter o mesmo significado. Outra forma comumente usada para descrever uma distribuição de tamanho de partículas medida pela difração de laser, ou um método equivalente conhecido na técnica, é descrever que % de uma distribuição está sob ou sobre o tamanho indicado. O termo "percentual menor que" também escrito como "%<" é definido como a percentagem, em volume, de uma distribuição de tamanho de partícula com um tamanho nomeado, por exemplo, a % < 1000 nm. O termo "porcentagem maior do que" também escrito como "%>" é definido como a percentagem, em volume, de uma distribuição de tamanho de partículas ao longo de um tamanho nomeado, por exemplo, a % > 1000 nm.
O tamanho de partícula usado para descrever esta invenção deve ser entendido como o tamanho das partículas, medido em ou logo antes do tempo de uso. Por exemplo, o tamanho das partículas é medido dois meses depois que o material é submetido ao método de moagem desta invenção. Em uma forma preferida, o tamanho das partículas é medido em um momento selecionado do grupo que consiste em: 1 dia após a moagem, 2 dias após a moagem, 5 dias após a moagem, 1 mês após a moagem, 2 meses após a moagem, 3 meses após a moagem, 4 meses após a moagem, 5 meses após moagem, 6 meses após a moagem, 1 ano após a moagem, 2 anos após a moagem, 5 anos após a moagem.
Para muitos dos materiais submetidos aos métodos desta invenção o tamanho da partícula pode ser facilmente medido. Onde o material ativo tem baixa solubilidade em água e a matriz é moída em tem boa solubilidade na água o pó pode ser simplesmente disperso em um solvente aquoso. Neste cenário, a matriz se dissolve deixando o material ativo disperso em solvente. Esta suspensão pode ser medida por técnicas tais como PCS ou de difração de laser.
Métodos adequados para medir um tamanho de partícula preciso onde o material ativo tem solubilidade em água substantiva ou a matriz tem baixa solubilidade em um dispersante à base de água são descritos abaixo. 1. Na circunstância em que a matriz insolúvel, como celulose microcristalina impede a medição das técnicas de separação de material ativo, tais como filtragem ou centrifugação poderia ser usada para separar a matriz insolúvel das partículas de material ativo. Outras técnicas auxiliares também seriam necessárias para determinar se algum material ativo foi removido pela técnica de separação para que isso possa ser levado em conta. 2. No caso em que o material ativo é muito solúvel em água outros solventes podem ser avaliados para a medição do tamanho das partículas. Onde um solvente poderia ser encontrado aquele material ativo é pouco solúvel em, mas é um bom solvente para a matriz uma medida seria relativamente simples. Se tal um solvente é difícil de encontrar outra abordagem seria medir o conjunto de matriz e material ativo em um solvente (como iso-octanos), que ambos são insolúveis. Então o pó seria medido em outro solvente, onde o material ativo é solúvel, mas a matriz não é. Assim, com uma medição do tamanho das partículas da matriz e uma medida do tamanho da matriz e material ativo em conjunto uma compreensão do tamanho de partícula do ativo material pode ser obtida. 3. Em algumas circunstâncias a análise da imagem poderia ser usada para obter informações sobre a distribuição granulométrica do material ativo. Técnicas de medição de imagem adequadas podem incluir microscopia de elétron de transmissão (TEM), microscopia de elétron de varredura (SEM), microscopia óptica e microscopia confocal. Além destas técnicas padrão alguma técnica adicional seria necessária para ser utilizada em paralelo para diferenciar o material ativo e partículas de matriz. Dependendo da composição química dos materiais envolvidos as técnicas possíveis poderiam ser análise elementar, espectroscopia Raman, espectroscopia FTIR e espectroscopia de fluorescência.
Outras definições
Durante toda esta especificação, a menos que o contexto exija o contrário, a frase "moinho seco" ou variações, como "moagem a seco", deve ser entendida para se referir a moagem pelo menos na ausência substancial de líquidos. Se os líquidos estão presentes, eles estão presentes em quantidades tais que o conteúdo do moinho conserva as características de um pó seco.
"Fluível" significa um pó com características físicas tornando-o adequado para processamento adicional utilizando equipamentos típicos utilizados para a fabricação de composições farmacêuticas e formulações.
Outras definições para o termo selecionado aqui usadas podem ser encontradas na descrição detalhada da invenção e se aplicam a todo o documento. Salvo indicação em contrário, todos os outros termos científicos e técnicos aqui utilizados têm o mesmo significado que comumente entendido por uma pessoa versada na técnica à qual pertence a invenção.
O termo "moível"significa que a matriz de moagem é capaz de ser fisicamente degradada nas condições de moagem a seco do método da invenção. Em uma modalidade da invenção, a matriz de trituração moída é de um tamanho de partícula semelhante ao material biologicamente ativo. Em outra modalidade da invenção o tamanho das partículas da matriz é substancialmente reduzido, mas não tão pequeno como o material biologicamente ativo.
Outras definições para os termos selecionado usados aqui podem ser encontradas na descrição detalhada da invenção e aplicada a todo o documento.
Salvo indicação em contrário, todos os outros termos científicos e técnicos aqui utilizados têm o mesmo significado que comumente entendido como uma pessoa versada na técnica à qual pertence a invenção.
Específico
Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a um método para produzir uma composição, compreendendo as etapas de: moagem a seco de um material biologicamente ativo sólido e uma matriz moável de moagem em um moinho compreendendo uma pluralidade de corpos de moagem, por uma período de tempo suficiente para produzir partículas do material biologicamente ativo dispensadas em pelo menos um material de trituração parcialmente moído.
A mistura do material ativo e matriz pode, então, ser separadas dos corpos de moagem e removidas do moinho.
Em um aspecto a mistura do material ativo e matriz é então processada adicionalmente. Em outro aspecto, a matriz de moagem ié separada das partículas do material biologicamente ativo. Em um aspecto adicional, pelo menos uma porção da matriz de moagem moída é separada do material biologicamente ativo particulado.
Os corpos de moagem são essencialmente resistentes à fratura e erosão no processo de moagem a seco. A qualidade da matriz de moagem em relação à quantidade do material biologicamente ativo na forma particulada, e a extensão de moagem da matriz de moagem, é suficiente para inibir a re-aglomeração das partículas do material ativo.
A presente invenção também refere-se aos materiais biologicamente ativos produzidos pelos referidos métodos, aos medicamentos produzidos usando o referido material biologicamente ativo e aos métodos de tratamento de um animal, incluindo o homem, usando a quantidade terapeuticamente eficaz do referido material biologicamente ativo administrado por meio dos referidos medicamentos.
Escala Comercial
A presente invenção é direcionada à descoberta inesperada que partículas de um material biologicamente ativo podem ser produzidas por processos de moagem a seco como descrito aqui em escala comercial. Em um aspecto surpreendente, o tamanho de partícula produzido pelo processo é igual a ou menor que 2000nm. Em outro aspecto supreendente o tamanho de partícula produzido pelo processo é igual a ou menor que 1000nm. Isto pode resultar em um processo mais eficiente e com custo benefício eficaz.
Um dos principais objetivos de reduzir os custos de fabricação é o encapsulamento das nanopartículas em materiais que não têm que ser removidos. Isto permite um processo de fabricação simples, onde as tecnologias de formulação convencional podem ser usadas para o progresso das nanopartículas de matriz encapsulada diretamente para um produto final. A fim de fazer isso o material utilizado dentro da matriz deve ser aceitável para os reguladores do setor. Em alguns casos os materiais podem ser aceitáveis para uso, mas apenas em quantidades limitadas. Outro aspecto da escolha da matriz é a funcionalidade. Algumas matrizes que produzem boas nanopartículas encapsuladas podem ser aceitáveis do ponto de vista de segurança, mas esses materiais podem fazer a fabricação de uma forma de dosagem como comprimido limitada.
Melhora do perfil de dissolução
O processo resulta em material biologicamente ativo tendo um perfil de dissolução melhorado. Um perfil de dissolução melhorado tem vantagens significativas, incluindo a melhoria da biodisponibilidade do material de biologicamente ativo in vivo. De preferência, o perfil de dissolução melhorado é observado in vitro. Altemativamente, o perfil de dissolução melhorado é observado in vivo pela observação de um melhor perfil de biodisponibilidade. Métodos padrão para determinar o perfil de dissolução de um material in vitro estão disponíveis na técnica. Um método adequado para determinar um perfil de dissolução melhorado in vitro pode incluir a determinação de uma concentração do material da amostra em uma solução por um período de tempo e comparar os resultados a partir da amostra do material a uma amostra de controle. Uma observação que a concentração da solução pico para a amostra do material foi alcançada em menos tempo do que a amostra controle indicaria (assumindo que é estatisticamente significante), que a amostra do material tem um perfil de dissolução melhorado. A amostra de medição é aqui definida como a mistura do material biologicamente ativo com a matriz de moagem e/ou outros aditivos, que foram submetidos aos processos de invenção descritos aqui. Aqui uma amostra de controle é definida como uma mistura física (não submetida aos processos descritos na presente invenção) dos componentes na amostra de medição com as proporções relativas dos mesmos ativos, matriz e/ou aditivo como a amostra de medição. Para efeitos de teste de dissolução uma formulação protótipo da amostra de medição também pode ser usada. Neste caso, a amostra de controle seria formulada da mesma maneira. Métodos padrão para determinar o perfil de dissolução melhorado de um material in vivo estão disponíveis na técnica. Um método adequado para determinar um perfil de dissolução melhorado em um humano pode ser após entregar a dose para medir a taxa de absorção do material ativo pela medição da concentração de plasma do composto da amostra durante um período de tempo e comparação dos resultados a partir do composto da amostra a um controle. Uma observação que a concentração de plasma pico para o composto da amostra foi alcançada em menos tempo do que o controle poderia indicar (assumindo que é estatisticamente significativo) que o composto da amostra melhorou e biodisponibilidade e perfil de dissolução melhorado. De preferência, o perfil de dissolução melhorado é observado em um pH gastrointestinal relevante, quando observado in vitro. De preferência, o perfil de dissolução melhorado é observado em um pH que é favorável a indicar melhorias na dissolução quando comparado à amostra de medição para o composto de controle. Métodos adequados para quantificar uma concentração de um composto em uma amostra in vitroou uma amostra in vivo estão amplamente disponíveis na técnica. Métodos adequados poderiam incluir o uso de espectroscopia ou rotulagem por radioisótopo. Em uma modalidade preferida o método de quantificação de dissolução é determinado em uma solução com um pH selecionado a partir do grupo consistindo em: pH 1, pH 2, pH 3, pH 4, pH 5, pH 6, pH 7, pH 7,3, pH 7,4, pH 8, pH 9, pH 10, pH 11, pH 12, pH 13, pH 14 or a pH com 0,5 de uma unidade de pH de qualquer deste grupo.
Perfil de Cristalização
Métodos para determinar o perfil de cristalinidade do material biologicamente ativo estão amplamente disponíveis na técnica. Métodos adequados podem incluir difração de raio X, calorimetria de varredura diferencial, espectrocopia Raman ou de IR.
Perfi de Amorficidade
Métodos para determinara o teor amorfo do material biologicamente ativo estão amplamente disponíveis na técnica. Métodos adequados podem incluir difração de raio X, calorimetria de varredura diferencial, espectrocopia Raman ou de IR.
Matriz de moagem
Como será descrito posteriormente, a seleção de uma matriz de moagem adequada oferece aplicações vantajosas do método da presente invenção.
Uma aplicação altamente vantajosa do método da invenção é o uso de uma matriz de moagem solúvel em água em conjunto com um material biologicamente ativo pouco solúvel em água. Isto proporciona pelo menos duas vantagens. Sendo a primeira quando os materiais biologicamente ativos contendo pó são colocados na água - tal ingestão do pó como parte de uma medicação oral - a matriz se dissolve, liberando o material particulado ativo tal que haja área máxima de superfície exposta a uma solução, permitindo assim uma rápida dissolução do composto ativo. A segunda vantagem chave é a capacidade, se necessário, de remover ou parcialmente remover a matriz antes do processamento adicional ou formulação.
Outra aplicação vantajosa do método da invenção é o uso de uma matriz de moagem insolúvel em água, especialmente na área de uso agrícola, quando um material biologicamente ativo como um fungicida é comumente entregue como parte de um pó seco ou uma suspensão . A presença de uma matriz insolúvel em água proporcionará benefícios como resistência a chuva aumentada.
Sem querer se comprometer com a teoria, acredita-se que a degradação física (incluindo, mas não limitada a uma redução do tamanho de partícula) da matriz de moagem moível oferece a vantagem de uma invenção, agindo como um diluente mais eficaz do que matriz de moagem de uma grande tamanho de partícula.
Mais uma vez, como será descrito posteriormente, um aspecto altamente vantajoso da presente invenção é que certas matrizes de moagem apropriadas para uso no método de uma invenção também são adequadas para uso em um medicamento. A presente invenção abrange métodos para a produção de um medicamento incorporando tanto o material biologicamente ativo e a matriz de moagem ou em alguns casos um material biologicamente ativo e uma porção da matriz de moagem, os medicamentos produzidos, e métodos de tratamento de um animal, incluindo o homem, usando uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido material biologicamente ativo por meio dos referidos medicamentos.
Analogamente, como será descrito subsequentemente, um aspecto altamente vantajoso da presente invenção é que certas matrizes de moagem adequadas para uso no método da invenção são também apropriadas para uso em um transportador para um produto químico agrícola, como um pesticida, fungicida, ou herbicida. A presente invenção engloba os métodos para a produção de uma composição de produto químico agrícola incorporando tanto o material biologicamente ativo na forma particulada e a matriz de moagem, ou em alguns casos o material biologicamente ativo, e uma porção de uma matriz de moagem, e composições de produto químico agrícola assim produzidas. O medicamento pode incluir somente o material biologicamente ativo junto com a matriz de moagem moída ou, mais de preferência, o material biologicamente ativo e a matriz de moagem moída podem ser combinados com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis, assim como qualquer excipiente desejado ou outros agentes similares comumente usados na preparação de medicamentos.
Analogamente, a composição de produto químico agrícola pode incluir somente o material biologicamente ativo junto com a matriz de moagem moída ou, mais de preferência, o material biologicamente ativo e a matriz de moagem moída podem ser combinados com um ou mais transportadores, assim como qualquer excipiente desejado ou outros agentes similares comumente usados na preparação de composição de produto químico agrícolas.
Em uma forma particular da invenção, uma matriz de moagem é apropriada para uso em um medicamento e facilmente separável do material biologicamente ativo por métodos que não dependem do tamanho de partícula. Tais matrizes de moagem são descritas na seguinte descrição detalhada da invenção. Tais matrizes de moagem são altamente vantajosas na medida em que elas oferecem uma flexibilidade significativa na medida em que uma matriz de moagem pode ser incorporada aos materiais biologicamente ativos em um medicamento.
Em uma forma altamente preferida, uma matriz de moagem é mais dura do que o material biologicamente ativo, e é assim capaz de reduzir o tamanho de partícula do material ativo sob as condições de moagem a seco da invenção. Mais uma vez sem querer se comprometer com a teoria, nestas circunstâncias, acredita-se que a matriz de moagem moível oferece a vantagem da presente invenção através de uma segunda rota, com as partículas menores da matriz de moagem produzida nas condições de moagem a seco permitindo uma maior interação com materiais biologicamente ativos.
A qualidade da matriz de moagem em relação à quantidade do material biologicamente ativo, e a extensão da degradação física da matriz de moagem, é suficiente para inibir a re-aglomeração das partículas do material ativo. De preferência, a qualidade da matriz de moagem em relação à quantidade do material biologicamente ativo, e a extensão da degradação física da matriz de moagem, é suficiente para inibir a re-aglomeração das partículas do material ativo na forma de nanoparticulado. A matriz de moagem geralmente não é selecionada para ser quimicamente reativa com o material biologicamente ativo sob as condições de moagem da invenção, exceto por exemplo, onde a matriz é deliberadamente escolhida para sofrer uma reação mecanico-química. Tal reação pode ser a conversão de uma base livre ou de ácido para um sal ou vice versa.
Como dito acima, o método da presente invenção requer que uma matriz de moagem seja moída com materiais biologicamente ativos, ou seja, uma matriz de moagem fisicamente se degradar sob as condições de moagem a seco da invenção para facilitar a retenção e formação de particulados do material biologicamente ativo com tamanho de partícula reduzido. A extensão precisa da degradação necessária dependerá de certas propriedades de uma matriz de moagem e o material biologicamente ativo, a proporção do material biologicamente ativo para a matriz de moagem, e a distribuição do tamanho de partícula das partículas compreendendo o material biologicamente ativo.
As propriedades físicas de uma matriz de moagem necessárias para atingir a degradação necessária são dependentes das condições de moagem precisas. Por exemplo, uma matriz de moagem mais dura pode degradar de forma suficiente, desde que seja submetida a condições de moagem a seca mais vigorosas.
As propriedades físicas de uma matriz de moagem relevante na medida em que o agente irá degradar sob condições de moagem a seco incluem a dureza, friabilidade, como medidas por indícios, tais como dureza, tenacidade de fratura e índice de fragilidade.
Uma baixa dureza (normalmente um Dureza de Mohs menor que 7) do material biologicamente ativo é desejável para assegurar a fratura das partículas durante o processamento, de modo que as microestruturas compostas se desenvolvam durante a moagem. De preferência, a dureza é menor que 3, como determinado utilizando a escala de dureza de Mohs.
De preferência, uma matriz de moagem é de abrasividade baixa. A baixa abrasividade é desejável para minimizar a contaminação da mistura do material de biologicamente ativo em uma matriz de moagem pelos corpos de moagem e/ou câmara de moagem do meio do moinho. Uma indicação indireta da abrasividade pode ser obtida através da medição do nível de contaminantes baseado na moagem.
De preferência, uma matriz de moagem tem uma baixa tendência a se aglomerar durante a moagem a seco. Embora seja difícil quantificar objetivamente a tendência de se aglomerar durante a moagem, é possível obter uma medida subjetiva, observando o nível de "aglutinação" de uma matriz de moagem nos corpos de moagem e câmara de moagem do meio do moinho na medida em que a moagem a seco progride.
A matriz de moagem pode ser uma substância orgânica ou inorgânica.
Em uma modalidade, a matriz de moagem é selecionada a partir do seguinte, ou como uma substância única ou uma combinação de duas ou mais substâncias: Polióis (alcóois de açúcar) por exemplo (mas não limitado a) manitol, sorbitol, isomalt, xilitol, maltitol, lactitol, ertritol, arabitol, ribitol, monossacarídeos por exemplo (mas não limitado a) glucose, fructose, manose, galactose, dissacarídeos e trissacarídeos, por exemplo (mas não limitado a) lactose anidra, lactose monoidratada, sucrose, maltose, trehalose, polisacarídeos por exemplo (mas não limitado a) maltodextrinas, dextrina, Inulina, dextratos, polidextrose, outros carboidratos por exemplo (mas não limitado a) amido, farinha de trigo, farinha de milho, farinha de arroz, amido de arroz, farinha de tapioca, amido de tapioca, farinha de batata, fécula de batata, farinhas e outros amidos, farinha de soja, farelo de soja ou outros produtos de soja, celulose, celulose microcristalina, excipientes co misturados a base de celulose microcristalina, excipientes quimicamente modificados, tais como amido pré-gelatinizado (ou parcialmente), celulose modificada, como HPMC, CMC, HPC, revestimentos de polímero entéricos como ftalato de hipromelose, ftalato de acetato de celulose (Aquacoat®), ftalato de polivinil acetato (Sureteric®), succinato de acetato de hipromelose (AQOAT®), e polmetacrilatos (Eudragit® e Acryl-EZE®), Produtos de leite por exemplo (mas não limitado a) pós de leite, pós de leite desnatados, outros sólidos de leite e drevados, outros excipientes funcionais, ácidos orgânicos por exemplo (mas não limitado a) ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido succínico, sal conjugado de ácidos orgânicos por exemplo (mas não limitados a) citrato de sódio, tartarato de sódio, malato de sódio, ascorbato de sódio, citrato de potássio, tartarato de potássio, malato de potássio, ascorbato de potássio, inorgânicos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio carbonato de magnésio, bicarbonato de Sódio, bicarbonato de Potássio Carbonato de cálcio e. cálcio dibásico fosfato, tribásico fosfato de cálcio, sulfato de sódio, cloreto de sódio, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, cloreto de amónio, sal de Glauber, carbonato de amónio, bissulfato de sódio, sulfato de magnésio, alumem de potássio, cloreto de potássio, sulfato de hidrogênio de sódio, hidróxido de sódio, hidróxidos cristalinos , carbonatos de hidrogênio, carbonatos de hidrogênio de metais alcalinos de produtos farmaceuticamente aceitáveis, como, mas não limiatado a, sais de sódio potássio, lítio, cálcio, bário e de amónio (ou sais de aminas voláteis), por exemplo (mas não limitado a) cloreto de amónio, cloridrato de metilamina, brometo de amónio, outros inorgânicos por exemplo (mas não limitados a), sílica térmica, giz, mica, sílica, alumina, dióxido de titânio, talco, caulin, bentonita, hectorita, trissilicato de magnésio, argila ou outros derivados de argila ou silicatos de alumínio, um tensoativo por exemplo (mas não limitado a) sulfato de lauril sódio, sulfato de estearil de sódio, sulfato de cetril de sódio, sulfato de cetostearil de sódio, docusato de sódio, deoxicolato de sódio, Sal de sódio de N- lauroilsarcosina, monostearato de gliceril , distearato de glicerol palmitostearato de gliceril, gliceril beenato, caprilato de gliceril, oleato de gliceril, cloreto de benzalcônio, CTAB, CTAC, Cetrimide, cloreto de cetilpirídinio, brometo de cetilpirídinio, cloreto de benzetônio, estearato de PEG 40, estearato de PEG 100, poloxâmero 188, poloxâmero 407, poloxâmero 338, éter de polioxil 2 estearil, éter de estearil polioxil 100, éter de estearil polioxil 20, éter de estearil polioxil 10, éter de cetil polioxil 20, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 61, polisorbato 65, polisorbato 80, óleo de ricínio de polioxil 35, óleo de ricínio de polioxil 40, óleo de ricínio de polioxil 60, óleo de ricínio de polioxil 100, óleo de ricínio de polioxil 200, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 40, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 60, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 100, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 200, cetostearil álcool, macrogel 15 hidroxistearato, monopalmiato de sorbitano, monostearato de sorbitano, trioleato de sorbitano, Palmitato de Sacarose, Estearato de Sacarose, Diestearato de Sacarose, Laurato de sacarose, Ácido glicólico, glicolato de sódio, Ácido cólico, Colato de sódio, Deoxicolato de sódio, Ácido deoxicólico, Taurocolato de sódio, ácido taurocólico, Taurodeoxicolato de sódio, tauroácido deoxicólico, lecitina de soja, fosfatidilcholina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, mistura de condensado de sulfonato de alquil naftaleno/Lignosulfonato,Sulfonato de DOdecilbenzeno de Cálcio, Sulfonato de Dodecilbenzeno de Sódio,Naphtaenosulfonato de Diisopropil , distearato de eritritol , Condensado de Formaldeído de Sulfonato de Naftaleno, etoxilato de nonilfenol (poe-30), Etoxilato de Tristirilfenol, Tallowalquilaminas de Polioxietileno (15) , sulfonato de alquil naftaleno de sódio, condensado de sulfonato de alquil naftaleno de sódio, condensado de alquilbenzeno de sódio, sulfonato de isopropil naftaleno de sódio, Sulfonato de Formaldeído de Metil Naftaleno de Sódio, sulfonato de n-butil naftaleno de sódio, etoxilato de tridecil álcool (poe-18), Éster de fosfato de isodecanol de trieranolamina, Éster de tristirilfosfato de trieranolamina, Sulfato de Etoxilato de Tristirilfenol, Bis(2- hidroxietil)tallowalquilamiπas.
Em uma modalidade preferida, a matriz de moagem é uma matriz que é considerada GRAS (Geralmente Considerado como Seguro) por pessoas versadas nas técnicas farmacêuticas.
Em outro aspecto preferido uma combinação de duas ou mais matrizes adequados, como as listadas acima, pode ser usada como uma matriz de moagem para fornecer propriedades melhoradas, tais como a redução da aglutinação e, maior melhoria do perfil de dissolução. A combinação de matrizes também pode ser vantajosa quando as matrizes tem solubilidades diferentes o que permite a remoção ou remoção parcial de uma matriz, deixando a outra ou parte da outra para fornecer encapsulamento ou encapsulamento parcial do material de biologicamente ativo.
Outro aspecto altamente preferido do método é a inclusão de uma auxiliar de moagem adequado na matriz para melhorar o desempenho de moagem. Melhorias no desempenho da moagem seriam coisas como, mas nao limitadas a, uma redução na aglutinação ou recuperação superior de pó a partir do moinho. Exemplos de auxiliares de moagem adequados incluem tensoativos, polímeros, inorgânicos tais como sílica (incluindo sílicas coloidais), silicatos de alumínio e argilas.
Há uma ampla faixa de tensoativos que irão fazer auxiliares de moagem adequados. A forma altamente preferida é onde o tensoativo é um sólido, ou pode ser fabricado em um sólido. De preferência, o tensoativo é selecionado a partir do grupo consistindo em: alquil éteres de polioxietileno, estearatos de polioxietileno, polietileno glicóis (PEG), poloxâmeros, poloxaminas, tensoativos a base de sarcosina, polisorbatos, alcoóis alifáticos, sulfatos de alquil e aril, sulfatos de poliéter de alquil e aril e outros tensoativos de sulfato, tensoativos a base de trimetil amónio, lecitina e outros fosfolipídeos, sais biliares, derivados de óleo de ricínio de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, Ésteres de ácido graxo de Sorbitano, Ésteres de ácido graxo de Sacarose, alquil glucopiranosídeos, alquil maltopiranosídeos, ésteres de ácido graxo de glicerol, Ácidos Sulfônicos de Alquil Benzeno , Ácidos Carboxílicos de Alquil Éter, Ésteres de Fosfato de alquil e aril, Ésteres de Sulfato de alquil e aril, Ácidos alquil e aril sulfônicos, Ésteres de Fosfatos de Alquil Fenol, Ésteres de Sulfatos de Alquil Fenol, Foslfatos de Alquil e Aril, Polissacarídeos de Alquil, Etoxilatos de Alquilamina, Condensados de formaldeído de Sulfonatos de Alquil-Naftaleno,
Sulfosuccinatos, lignosulfonatos, Etoxilatos de Álcool de Ceto-Oleil, Sulfonatos de Naftaleno Condensados, Sulfonatos de Dialquil e Alquil Naftaleno,Di-alquil Sulfosuccinatos, Nonifenóis Etoxilados, Ésteres de Etileno Glicol,Alcoxilatos de Álcool Gorduroso, Tallowalquilaminas hidrogenadas, Mono-alquil Sulfosucinamatos, Nonil-Fenol Etoxilatos, Taurato de N-metil de Oleil de Sódio, Tallowalquilaminas, ácidos sulfônicos de dodecilbenzeno lineares ou ramificados.
De preferência, o tensoativo é selecionado a partir do grupo consistindo em: sulfato de lauril sódio, sulfato de estearil de sódio, sulfato de cetril de sódio, sulfato de cetostearil de sódio, docusato de sódio, deoxicolato de sódio, Sal de sódio de N-lauroilsarcosina, monostearato de gliceril , distearato de glicerol palmitostearato de gliceril, gliceril beenato, caprilato de gliceril, oleato de gliceril, cloreto de benzalcônio, CTAB, CTAC, Cetrimide, cloreto de cetilpirídinio, brometo de cetilpirídinio, cloreto de benzetônio, estearato de PEG 40, estearato de PEG 100, poloxâmero 188, , poloxâmero 338, poloxâmero 407 éter de polioxil 2 estearil, éter de estearil polioxil 100, éter de estearil polioxil 20, éter de estearil polioxil 10, éter de cetil polioxil 20, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 61, polisorbato 65, polisorbato 80, óleo de ricínio de polioxil 35, óleo de ricínio de polioxil 40, óleo de ricínio de polioxil 60, óleo de ricínio de polioxil 100, óleo de ricínio de polioxil 200, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 40, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 60, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 100, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 200, cetostearil álcool, macrogel 15 hidroxistearato, monopalmiato de sorbitano, monostearato de sorbitano, trioleato de sorbitano, Palmitato de Sacarose, Estearato de Sacarose, Diestearato de Sacarose, Laurato de sacarose, Ácido glicólico, glicolato de sódio, Ácido cólico, Colato de sódio, Deoxicolato de sódio, Ácido deoxicólico, Taurocolato de sódio, ácido taurocólico, Taurodeoxicolato de sódio, tauroácido deoxicólico, lecitina de soja, fosfatidilcholina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, mistura de condensado de sulfonato de alquil naftaleno/Lignosulfonato,Sulfonato de DOdecilbenzeno de Cálcio, Sulfonato de Dodecilbenzeno de Sódio,Naphtaenosulfonato de Diisopropil , distearato de eritritol , Condensado de Formaldeído de Sulfonato de Naftaleno, etoxilato de nonilfenol (poe-30), Etoxilato de Tristirilfenol, Tallowalquilaminas de Polioxietileno (15) , sulfonato de alquil naftaleno de sódio, condensado de sulfonato de alquil naftaleno de sódio, condensado de alquilbenzeno de sódio, sulfonato de isopropil naftaleno de sódio, Sulfonato de Formaldeído de Metil Naftaleno de Sódio, sulfonato de n-butil naftaleno de sódio, etoxilato de tridecil álcool (poe-18), Éster de fosfato de isodecanol de trieranolamina, Éster de tristirilfosfato de trieranolamina, Sulfato de Etoxilato de Tristirilfenol, Bis(2- hidroxietil)tallowalquilaminas.
De preferência o polímero é selecionado a partir da lista de: polivinilpirrolidonas (PVP), polivinilálcool, Polímeros a base de ácido acrílico e copolímeros de ácido acrílico
De preferência, o auxiliar de moagem tem uma concentração selecionada a partir do grupo consistindo em: 0,1 -10 % p/p, 0,1 -5 % p/p, 0,1 -2,5 % p/p, of 0,1 - 2% p/p, 0,1 -1 %, 0,5 -5% p/p, 0,5 -3% p/p, 0,5 -2% p/p, 0,5 - 1,5%, 0,5 -1 % p/p, of 0,75 - 1.25 % p/p, 0,75 -1 % e 1 % p/p.
Corpos de moagem
No método da presente invenção, os corpos de moagem são de preferência quimicamente inertes e rígidos. O termo "quimicamente inerte", como usado aqui, significa que os corpos de moagem não reagem quimicamente com o material biologicamente ativo ou uma matriz de moagem.
Como descrito acima, os corpos de moagem são essencialmente resistentes à fratura e erosão no processo de moagem.
Os corpos de moagem são desejavelmente fornecidos sob a forma de corpos que podem ter qualquer um de uma variedade de formas suaves, regulares, superfícies planas ou curvas, e sem bordas afiadas ou levantadas. Por exemplo, corpos de moagem adequados podem estar na forma de corpos tendo formatos elipsoidais, ovóides, esféricos ou cilíndricos direitos. De preferência, os corpos de moagem são fornecidos na forma de uma ou mais contas, bolas, esferas, barras, cilindros direitos, tambores ou cilindros direitos de raio-final (isto é, cilindros direitos tendo bases hemisférica com o mesmo raio que o cilindro ).
Dependendo da natureza do material de biologicamente ativo e matriz de moagem, os corpos do meio de moagem desejavelmente têm um diâmetro de partícula média efetivo (ou seja, "Tamanho de partícula") entre cerca de 0,1 e 30 mm, mais de preferência entre cerca de 1 e cerca de 15 mm, ainda mais de preferência entre cerca de 3 e 10 mm.
Os corpos de moagem podem incluir várias substâncias, tais como cerâmica, vidro, metal ou composições poliméricas, em uma forma de partículas. Corpos de moagem de metal apropriados são tipicamente esféricos e têm, geralmente, boa dureza (ou seja, RHC 60-70), circularidade, alta resistência ao desgaste, distribuição de tamanho estreita e podem incluir, por exemplo, bolas fabricadas a partir do aço cromado tipo 52100, ou aço inoxidável tipo 316 ou 440C ou aço de carbono elevado do tipo 1065.
Cerâmicas preferidas, por exemplo, podem ser selecionadas a partir de uma ampla gama de cerâmicas desejavelmente tendo dureza suficiente e resistência à fratura que lhes permitam evitar ser lascadas ou esmagadas durante a moagem e também tendo densidade suficientemente altas. As densidades adequadas para meios de moagem podem variar de cerca de 1-15 g/cm3, de preferência de cerca de 1-8 g/cm3. As cerâmicas preferidas podem ser selecionadas a partir de esteatita, óxido de alumínio, óxido de zircônio, zircônia- sílica, óxido de zircônio de ítrio-estabilizado, óxido de zircônio de magnésio estabilizado, nitreto de silício, carboneto de silício, carboneto de tungsténio de cobalto-estabilizado, e similares, bem como misturas do mesmo.
Meios de moagem de vidro preferidos são esféricas (por exemplo, contas), têm uma distribuição de tamanho estreita, são duráveis, e incluem, por exemplo, vidro de cal sodada livre de chumbo e vidro de borosílicato. Meios de moagem poliméricos são de preferência e substancialmente esféricos e podem ser selecionados a partir de uma ampla gama de resinas poliméricas tendo dureza e friabilidade suficientes para capacitá-los a evitarem de ser lascados ou esmagados durante a moagem, resistência à abrasão para minimizar o atrito, resultando em contaminação do produto, e liberdade de impurezas, como metais, solventes, e monômeros residuais.
As resinas poliméricas preferidas, por exemplo, podem ser selecionadas a partir de poliestirenos reticulados, como poliestireno reticulado com divinilbenzeno, copolímeros de estireno, poliacrilatos como polimetilmetacrilato, policarbonatos, poliacetais, polímeros e copolímeros de cloreto de vinil, poliuretanos, poliamidas, polietilenos de alta densidade, polipropilenos, e assim por diante. O uso de meio de moagem polimérico para moer os materiais até um tamanho de partícula muito pequeno (como oposto à síntese mecanoquímica) é divulgado, por exemplo, mas patentes U.S. 5.478.705 e 5.500.331. Resinas poliméricas tipicamente podem ter densidades varianda de cerca de 0,8 a 3,0 g/cm3. Resinas poliméricas de densidades maiores são preferidas. Alternativamente, o meio da moagem pode ser partículas de composto compreendendo partículas núcleo tendo uma resina polimérica adesida às mesmas. As partículas núcleo podem ser selecionadas a partir de substâncias conhecidas por serem úteis como meio de moagem, por exemplo, vidro, alumina, zircônia sílica, óxido de zircônio, aço inoxidável, e similares. Substâncias essenciais preferidas têm densidades maiores que cerca de 2,5 g/cm3.
Em uma modalidade da invenção o meio da moagem é formado a partir de uma substância ferromagnética, facilitando assim a remoção de contaminantes decorrentes do desgaste do meio de moagem pelo uso de técnicas de separação magnética.
Cada tipo de corpo de moagem tem suas próprias vantagens. Por exemplo, metais têm os maiores pesos específicos, o que aumenta a eficiência da moagem devido à maior energia de impacto. Os custos de metal variam de baixo a alto, mas a contaminação de metal do produto final pode ser um problema. Vidros são vantajosos do ponto de vista de baixo custo e a disponibilidade de contas de tamanhos pequenos tão baixos quanto 0,004 mm. No entanto, a gravidade específica dos vidros é menor do que outros meios e significativamente mais tempo de moagem é necessário. Finalmente, as cerâmicas são vantajosas do ponto de vista de baixo desgaste e contaminação, facilidade de limpeza e alta dureza.
Moagem a Seco
No processo de moagem a seco da presente invenção, o material biologicamente ativo e matriz de moagem, na forma de cristais, pós, ou similares, são combinados em proporções adequadas com a pluralidade de corpos de moagem em uma câmara de moagem que é mecanicamente agitada (isto é, com ou sem agitação) por um período de tempo predeterminado em uma intensidade de agitação predeterminada. Tipicamente, um aparelho de moagem é utilizado para conferir movimento aos corpos de moagem pela aplicação externa da agitação, em que vários movimentos de translação, rotação ou inversão ou combinações dos mesmos são aplicados à câmara de moagem e seu conteúdo, ou pela aplicação interna de agitação através de um eixo de rotação terminando em uma lâmina, hélice do rotor, ou remo ou por uma combinação de ambas as ações.
Durante a moagem, o movimento transmitido aos corpos de moagem pode resultar na aplicação de forças de cisalhamento, bem como múltiplos impactos ou colisões com intensidade significativa entre corpos de moagem e partículas do material biologicamente ativo e matriz de moagem. A intensidade e natureza das forças aplicadas pelos corpos de moagem ao material biologicamente ativo e a matriz de moagem é influenciada por uma grande variedade de parâmetros de processamento, incluindo: o tipo de aparelho de moagem, a intensidade das forças geradas, os aspectos cinemáticos do processo, o tamanho, densidade, forma e composição dos corpos de moagem, a relação de peso do material biologicamente ativo e mistura de matriz de moagem para os corpos de moagem; a duração da moagem; as propriedades físicas de ambos os materiais biologicamente ativos e a matriz de moagem, a atmosfera presente durante a ativação e outros.
Vantajosamente, o meio de moagem é capaz de repetida ou continuamente aplicar forças de compressão mecânica e tensão de cisalhamento ao material biologicamente ativo e matriz de moagem. Os meios de moagem adequados incluem, mas não estão limitados ao seguinte: moinhos de esferas de alta energia, areia, contas ou pérola, moinho de cesta, moinho planetário, moinho de esfera de ação vibratório, agitador/misturador multi-axial, moinho de esfera agitada, moinho de meio pequeno horizontal, moinho de pulverização de multi- anel, e similares, incluindo meio de moagem pequeno. O aparelho de moagem também pode conter um ou mais eixos de rotação.
Em uma forma preferida da invenção, a moagem a seco é realizada em um moinho de esfera. Durante todo o restante da especificação referência será feita a moagem a seco sendo realizada por meio de um moinho de esfera. Exemplos deste tipo de moinho são moinhos atritores, moinho de nutação, moinhos de torre, moinhos planetários, moinhos vibratórios e moinhos em esfera do tipo dependente da gravidade. Será apreciado que a moagem a seco com o segundo método da invenção também pode ser alcançada por qualquer meio adequado que não moagem com esfera. Por exemplo, a moagem a seco também pode ser conseguida usando moinhos a jato, moinhos de haste, moinhos rolantes ou moinhos trituradores.
Material biologicamente ativo
O material biologicamente ativo inclui compostos ativos, incluindo compostos para uso veterinário e humano como, mas não limitado a, ativos farmacêuticos, e similares
O material biologicamente ativo é comumente um material para o qual uma pessoa versada na técnica deseja propriedade de dissolução aprimoradas. O material biologicamente ativo pode ser um agente ou droga ativa convencional, embora o processo da invenção possa ser empregado em formulações ou agentes que já reduziram o tamanho de partícula em comparação às formas convencionais.
Os materiais biologicamente ativos adequados para uso na invenção incluem indometacina.
Como discutido no contexto do fundamento da invenção, materiais biologicamente ativos que são pouco solúveis em água em pH gastrointestinal se beneficiarão especialmente por serem preparados, e o método da presente invenção é particularmente vantajosamente aplicado a materiais que são pouco solúveis em água no pH gastrointestinal.
Convenientemente, o material biologicamente ativo é capaz de suportar temperaturas que são típicas em moagem a seco não resfriada, que pode superar os 80°C. Portanto, os materiais de ponto de fusão de cerca de 80°C ou superior são altamente adequados. Para material biologicamente ativos com pontos de fusão mais baixos, o meio de moagem pode ser resfriado, permitindo que os materiais com temperaturas de fusão significativamente menores sejam processados de acordo com o método de uma invenção. Por exemplo, um moinho resfriado por água simples irá manter a temperatura abaixo de 50°C, ou a água gelada poderia ser usada para reduzir ainda mais a temperatura de moagem. Aqueles versados na técnica entenderão que um moinho de esfera de alta energia poderia ser designado para rodar em qualquer temperatura entre os referidos -30 a 200°C. Para alguns materiais biologicamente ativos isto pode ser vantajoso para controlar a temperatura de moagem em temperaturas significativamente abaixo do ponto de fusão do material biologicamente ativo.
O material biologicamente ativo é obtido de forma convencional comercialmente e/ou preparado por técnicas conhecidas no estado da técnica.
É preferível, mas não essencial, que o tamanho de partícula dos materiais biologicamente ativo seja menor que cerca de 1.000 pm, conforme determinado pela análise granulométrica. Se o tamanho de partícula grosso dos materiais biologicamente ativo for maior que cerca de 1.000 pm, então é preferido que o substrato das partículas do material biologicamente ativo seja reduzido em tamanho para menor que 1000 pm usando outro método de moagem padrão.
Material biologicamente ativo processado
De preferência, os materiais biologicamente ativos, que foram submetidos aos métodos da invenção, compreendem partículas do material biologicamente ativo de um tamanho médio de partícula, determinado em uma base de número de partícula, é igual a ou menor que um tamanho selecionado a partir do grupo 2000 nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm e 100 nm.
De preferência, os materiais biologicamente ativos, que foram submetidos aos métodos da invenção, compreendem partículas do material biologicamente ativo de um tamanho de partícula médio, determinado em uma base de volume de partícula, igual ou menor que um tamanho selecionado a partir do grupo 2000 nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm e 100 nm.
De preferência, os materiais biologicamente ativos, que foram submetidos aos métodos da invenção, compreendem partículas do material biologicamente ativo e onde o Dx da distribuição de tamanho de partícula, conforme medido em uma base de volume de partícula, é selecionado a partir do grupo que consiste em menos ou igual a lO.OOOnm, 5000nm, 3000nm, 2000nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm, e 100 nm; sendo que x é maior ou igual a 90,
Estes tamanhos referem-se às partículas ou totalmente dispersas ou parcialmente aglomeradas.
Aglomerados do material biologicamente ativo após processamento
Os aglomerados compreendendo as partículas do material biologicamente ativo, as referidas partículas tendo um tamanho de partícula dentro dos limites especificados acima, deve ser entendido por cair dentro do escopo da presente invenção, independentemente dos aglomerados excederem os limites especificados acima.
Os aglomerados compreendendo as partículas do material biologicamente ativo, os referidos aglomerados tendo um tamanho de aglomerado total dentro dos limites especificados acima, deve ser entendido por cair no escopo da presente invenção.
Aglomerados compreendendo as partículas do material biologicamente ativo devem ser entendidos por cair dentro do escopo da presente invenção se, no momento de uso, ou tratamento adicional, o tamanho de partícula do aglomerado estiver dentro dos limites especificados acima.
Os aglomerados compreendendo as partículas do material biologicamente ativo, as referidas partículas tendo um tamanho de partícula dentro dos limites especificados acima, no momento do uso, ou para tratamento adicional, deve ser entendida por cair dentro do escopo da presente invenção, independentemente de se os aglomerados excedem as faixas especificadas acima.
Tempo de Processamento
De preferência, o material biologicamente ativo e a matriz de moagem são moídos a seco durante o menor tempo necessário para formar a mistura do material biologicamente ativo em uma matriz de moagem de modo que o material ativo melhore a dissolução para minimizar qualquer possível contaminação do moinho da mídia e/ou a pluralidade de corpos de moagem. Esse tempo varia muito, dependendo do material biologicamente ativo e matriz de moagem, e pode variar de tão curtos quanto 1 minuto para várias horas. Os tempos de moagem a seco superior a 2 horas podem levar à degradação do material biologicamente ativo e um aumento do nível de contaminantes indesejáveis.
Taxas adequadas de agitação e tempos de moagem total são ajustados para o tamanho e tipo de aparelho de moagem assim como o meio de moagem, a relação de peso do material biologicamente ativo e mistura da matriz de moagem para a pluralidade de corpos de moagem, o as propriedades físico-químicas do material biologicamente ativo e da matriz de moagem, e outros parâmetros que podem ser otimizados empiricamente.
Inclusão de uma matriz de moagem com o material biologicamente ativo e separação da matriz de moagem do material biologicamente ativo
Em um aspecto preferido, a matriz de moagem não é separada do material biologicamente ativo, mas é mantida com o material biologicamente ativo no produto final. De preferência a matriz de moagem é considerada por ser Geralmente Considerada como Seguro (GRAS) para produtos farmacêuticos.
Em um aspecto alternativo, a matriz de moagem é separada do material biologicamente ativo. Em um aspecto, onde a matriz de moagem não é completamente moída, a matriz de moagem não moída é separada do material biologicamente ativo. Em um aspecto adicional, pelo menos uma porção da matriz de moagem moída é separada do material biologicamente ativo.
Qualquer porção da matriz de moagem pode ser removida, incluindo mas não limitada a 10%, 25%, 50%, 75%, ou substancialmente toda a matriz de moagem.
Em algumas modalidades da invenção, uma porção significativa da matriz de moagem moída pode compreender partículas de um tamanho similar a e/ou menor do que as partículas compreendendo o material biologicamente ativo.
Onde a porção da matriz de moagem moída a ser separada das partículas do material biologicamente ativo compreende as partículas de um tamanho semelhante a e/ou menores do que as partículas constituídas pelo material biologicamente ativo, técnicas de separação com base na distribuição de tamanho são inaplicáveis.
Nestas circunstâncias, o método da presente invenção pode envolver a separação de pelo menos uma porção da matriz de moagem moída a partir do material biologicamente ativo por meio de técnicas, incluindo, mas não limitadas a separação eletrostática, separação magnética, centrifugação (separação de densidade), separação hidrodinâmica, flotação.
Vantajosamente, a etapa de remoção de pelo menos uma porção da matriz de moagem moída do material biologicamente ativo pode ser realizada através de meios como a dissolução seletiva, lavagem, ou sublimação.
Um aspecto vantajoso da invenção seria o uso da matriz de moagem que tem dois ou mais componentes, onde pelo menos um componente é solúvel em água e pelo menos um componente tem baixa solubilidade em água. Neste caso, a lavagem pode ser usada para remover o componente da matriz solúveis em água deixando o material biologicamente ativo encapsulado em componentes da matriz restantes. Em um aspecto altamente vantajoso da invenção a matriz com baixa solubilidade é um excipiente funcional.
Um aspecto altamente vantajoso da presente invenção é que certas matrizes de moagem adequadas para uso no método da invenção (em que elas degradam fisicamente para a extensão desejada sob condições de moagem a seco) e também são farmaceuticamente aceitáveis e, portanto, apropriadas para uso em um medicamento. Onde o método da presente invenção não envolve a separação completa de uma matriz de moagem do materiais biologicamente ativo, a presente invenção abrange métodos para a produção de um medicamento incorporando tanto material biologicamente ativo e pelo menos uma porção da matriz de moagem moída, os medicamentos assim produzidos e métodos de tratamento de um animal, incluindo o homem, usando uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido material biologicamente ativo por meio dos referidos medicamentos.
O medicamento pode incluir somente o material biologicamente ativo e a matriz de moagem ou, mais de preferência, o material biologicamente ativo e matriz de moagem podem ser combinados com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis, assim como qualquer excipiente desejado ou outros agentes similares comumente usados na preparação de medicamentos.
Analogamente, um aspecto altamente vantajoso da presente invenção é que certas matrizes de moagem adequadas para uso no método da invenção (nas quais elas se degradam fisicamente para uma extensão desejada sob as condições de moagem a seco) são também apropriadas para uso em uma composição de produto químico agrícola. Onde o método da presente invenção não envolve a separação completa de uma matriz de moagem do material biologicamente ativo, a presente invenção engloba os métodos para a produção da composição de produto químico agrícola incorporando tanto o material biologicamente ativo e pelo menos uma porção da matriz de moagem moída, composição de produto químico agrícola assim produzido e métodos de uso de tais composições.
A composição de produto químico agrícola pode incluir somente o material biologicamente ativo e a matriz de moagem ou, mais de preferência, o material biologicamente ativo e matriz de moagem podem ser combinados com um ou mais transportadores aceitáveis, assim como qualquer excipiente desejado ou outros agentes similares comumente usados na preparação de composição de produto químico agrícolas.
Em uma forma particular da invenção, uma matriz de moagem é apropriada para uso em um medicamento e facilmente separável do material biologicamente ativo por métodos que não dependem do tamanho de partícula. Tais matrizes de moagem são descritas na seguinte descrição detalhada da invenção. Tais matrizes de moagem são altamente vantajosas na medida em que elas oferecem uma flexibilidade significativa na medida em que uma matriz de moagem pode ser incorporada com materiais biologicamente ativos em um medicamento.
A mistura do material biologicamente ativo e matriz de moagem pode, então, ser separada dos corpos de moagem e removida do moinho.
Em uma modalidade, a matriz de moagem é separada da mistura do material biologicamente ativo e matriz de moagem. Onde a matriz de moagem não é completamente moída, a matriz de moagem não moída é separada do material biologicamente ativo. Em um aspecto adicional, pelo menos uma porção da matriz de moagem moída é separada do material biologicamente ativo.
Os corpos de moagem são essencialmente resistentes à fratura e erosão no processo de moagem a seco.
A qualidade da matriz de moagem em relação à quantidade do material biologicamente ativo, e a extensão de moagem da matriz de moagem, é suficiente para fornecer tamanho de partícula reduzido do material biologicamente ativo.
A matriz de moagem não é nem quimicamente nem mecanicamente reativa com o material farmacêutico sob as condições de moagem a seco do método da invenção exceto, por exemplo, onde a matriz é deliberadamente escolhida para sofrer uma reação mecanico-química. Tal reação pode ser a conversão de uma base livre ou ácido para um sal ou vice versa.
De preferência, o medicamento está em uma forma de dose sólida, no entanto, outras formas de dose podem ser preparadas por aqueles versados na técnica.
Em uma forma, após a etapa de separação da referida mistura do material biologicamente ativo e matriz de moagem a partir da pluralidade de corpos de moagem, e antes da etapa de usar a referida mistura do material biologicamente ativo e matriz de moagem na fabricação de um medicamento, o método pode compreender a etapa de: remover uma porção de uma matriz de moagem da referida mistura do material biologicamente ativo e matriz de moagem para fornecer uma mistura enriquecida no material biologicamente ativo; e um etapa de uso da referida mistura do material biologicamente ativo e matriz de moagem na fabricação de um medicamento, mais particularmente compreende a etapa de usar a mistura do material biologicamente ativo e matriz de moagem enriquecida na forma do material biologicamente ativo na fabricação de um medicamento.
A presente invenção inclui medicamentos fabricados pelos referidos métodos, e métodos para tratamento de um animal, incluindo o homem, pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do material biologicamente ativos por meio dos referidos medicamentos.
Em outra modalidade da invenção, um agente facilitador ou uma combinação de agentes facilitadores também está compreendida na mistura a ser moída. Tais agentes facilitadores apropriados para uso na invenção incluem diluentes, tensoativos, polímeros, agentes de ligação, agentes de preenchimento, agentes lubrificantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, conservantes, tampões, agentes umectantes, disintegrates, agentes efervecentes e agentes que podem fazer parte de um medicamento, incluindo uma forma de dose sólida, ou outros excipientes necessários para outra entrega de droga específica, como os agentes e meio listados abaixo sob o título Medicamentos e Composição farmacêuticas, ou qualquer combinação dos mesmos.
Materiais biologicamente ativos e composições
A presente invenção engloba os materiais farmaceuticamente aceitáveis produzidos de acordo com os métodos da presente invenção, composições incluindo tais materiais, incluindo composições compreendendo tais materiais junto com a matriz de moagem com ou sem auxiliares de moagem, agentes facilitadores, com pelo menos uma porção de uma matriz de moagem ou separados da matriz de moagem.
Os materiais farmaceuticamente aceitáveis dentro das composições da invenção estão presentes a uma concentração de entre cerca de 0,1% e cerca de 99,0% por peso. De preferência, a concentração dos materiais farmaceuticamente aceitáveis dentro das composições será be cerca de 5% a cerca de 80% por peso, enquanto concentrações de 10% a cerca de 50% por peso são altamente preferidas. Desejavelmente, a concentração estará na faixa de cerca de 10 a 15% por peso, 15 a 20% por peso, 20 a 25% por peso, 25 a 30% por peso, 30 a 35% por peso, 35 a 40% por peso, 40 a 45% por peso, 45 a 50% por peso, 50 a 55% por peso, 55 a 60% por peso, 60 a 65% por peso, 65 a 70% por peso, 70 a 75% por peso ou 75 a 80% por peso para a composição antes de qualquer remoção posterior (se desejado) de qualquer porção da matriz de moagem. Onde parte ou toda a matriz de moagem foi removida, a concentração relativa dos materiais farmaceuticamente aceitáveis na composição pode ser consideravelmente maior dependendo da quantidade da matriz de moagem que é removida. Por exemplo, se toda a matriz de moagem é removida da concentração das partículas na preparação pode chegar a 100% por peso (submetida à presença de agentes facilitadores).
As composições produzidas de acordo com a presente invenção não são limitadas à inclusão de uma única espécie de materiais farmaceuticamente aceitáveis. Mais de uma espécie de materiais farmaceuticamente aceitáveis pode então estar presente na composição. Onde mais de uma espécie de materiais farmaceuticamente aceitáveis estiverem presentes, a composição assim formada pode ou ser preparada em uma etapa de moagem a seco, ou os materiais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados separadamente e depois combinados para formar uma composição única.
Medicamentos
Os medicamentos da presente invenção podem incluir o material farmaceuticamente aceitável, opcionalmente junto com a matriz de moagem ou pelo menos uma porção de uma matriz de moagem, com ou sem auxiliares de moagem, agentes facilitadores, combinados com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, bem como outros agentes comumente usados na preparação de composições farmaceuticamente aceitáveis.
Conforme usado aqui, "carreador farmaceuticamente aceitável" inclui todo e qualquer solvente, meio de dispersão, revestimento, agente antibacteriano e antifúngico, agente isotônico e de atraso de absorção e similares que são fisiologicamente compatíveis. De preferência, o carreador é adequado para administração parenteral, por via intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, sublingual, pulmonar, transdérmica, ou oral. Carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem soluções aquosas estéreis ou pós estéreis e dispersões para a preparação extemporânea de soluções injetáveis estéreis ou dispersão. O uso destes agentes e meios para o fabrico de medicamentos é bem conhecido na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional é incompatível com o material farmaceuticamente aceitável, seu uso na fabricação de uma composição farmacêutica de acordo com uma invenção é contemplado.
Carreadores farmacêuticos aceitáveis de acordo com a invenção podem incluir um ou mais dos seguintes exemplos: (1) tensoativos e polímeros incluem, mas não são limitados a, polietileno glicol (PEG), polivinilpirrolidona (PVP), polivinilálcool, povidona, polivinilpirrolidona- polivinilacrilato copolimero, derivados de celulose, hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropil celulose, carboximetiletil celulose, hidroxipropillmetil celulose ftalato, poliacrilatos e polimetacrilatos, ureia, açúcares, polióis e seus polímeros, emulsificantes, gomas de açúcar, amido, ácidos orgânicos e seus sais, vinil pirrolidona e acetato de vinil (2) agentes de ligação, como diferentes celuloses e polivinilpirrolidona de ligação cruzada, celulose microcristalina; e ou (3) agentes de preenchimento, como lactose monoidratada, lactose anidra, celulose microcristalina e diferentes amidos; e ou (4) agentes lubrificantes como os agentes que atuam na fluidez do pó a ser compactado, incluindo dióxido de silício coloidal, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, sílica gel; e ou (5) edulcorantes, como qualquer adoçante natural ou artificial, incluindo sacarose, xilitol, sacarina sódica, ciclamato, aspartame e acesulfame K; e ou (6) agentes aromatizantes; e ou (7) conservantes, como sorbato de potássio, metilparabeno, propilparabeno, ácido benzóico e seus sais, outros ésteres de ácido parahidroxibenzóico, como butilparabeno, álcoois, como etil ou benzil álcool, químicos fenólicos, como fenol, ou compostos quaternários, como cloreto de benzalcônio; e ou (8) tampões; e ou (9) diluentes, como enchimentos inertes farmaceuticamente aceitáveis, como celulose microcristalina, lactose, fosfato de cálcio dibásico, sacarídeos e/ou misturas de qualquer dos anteriores; e ou (10) agentes umectantes, como amido de milho, fécula de batata, amido e amidos modificados, croscarmelose sódica, povidona de ligação cruzada, glicolato de amido de sódio e suas misturas; e ou (11) desintegrantes; e ou (12) agentes efervecentes, como pares efervescentes, como um ácido orgânico (por exemplo, ácido cítrico, tartárico, málico, adípico, fumárico, succínico e algínico e anidridos e sais de ácido), ou um carbonato (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de magnésio, carbonato de glicina de sódio, carbonato de L-lisina e carbonato de arginina) ou bicarbonato (por exemplo, bicarbonato de sódio, ou bicarbonato de potássio); e ou (13) outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Medicamentos da invenção adequados para uso em animais e em particular no ser humano normalmente devem ser estáveis sob as condições de fabricação e de armazenamento. Os medicamentos da invenção que compreendem o material biologicamente ativo podem ser formulados como um sólido, uma solução, uma microemulsão, um lipossoma, ou outras estruturas ordenadas adequadas a alta concentração da droga. Os níveis reais de dosagem do material biologicamente ativo no medicamento da invenção podem ser alterados em conformidade com a natureza do material biologicamente ativo, assim como o aumento da eficácia potencial devido às vantagens de fornecer e administrar o material biologicamente ativo (por exemplo, solubilidade aumentada, dissolução mais rápida, maior área de superfície do material biologicamente ativo, etc.). Assim, conforme usado aqui, “quantidade terapeuticamente eficaz” irá se referir a uma quantidade de material biologicamente ativo necessário para efetuar uma resposta terapêutica em um animal. Quantidades eficazes para esse uso dependerão de: o efeito terapêutico desejado; a via de administração; a potência do material biologicamente ativo; a duração desejada do tratamento; a fase e a gravidade da doença a ser tratada: o peso e o estado geral de saúde do paciente; e o julgamento do médico que prescreve.
Em outra modalidade, o material biologicamente ativo, opcionalmente junto com a matriz de moagem ou pelo menos uma porção de uma matriz de moagem, da invenção pode ser combinado em um medicamento com outro material biologicamente ativo, ou até o mesmo material biologicamente ativo. Na última modalidade, pode-se alcançar um medicamento que fornece diferentes características de liberação - libertação antecipada do material biologicamente ativo, e posterior liberação de um material biologicamente ativo de maior tamanho médio.
Propriedades Farmacocinéticas de Composições de Indometacina
Os modelos animais adequados para determinar os parâmetros farmacocinéticos são descritos na técnica anterior, tal como o modelo de cachorro da raça beagle descrito na Patente Norte-Americana No. 7.101.576.
Início Rápido de Atividade
As composições de indometacina da invenção exibem efeitos terapêuticos mais rápidos.
Em um exemplo, a administração a seguir das composições de indometacina da invenção que compreendem indometacina tem um Tmax menor que cerca de 5 horas, menor que cerca de 4,5 horas, menor que cerca de 4 horas, menor que cerca de 3,5 horas, menor que cerca de 3 horas, menor que cerca de 2,75 horas, menor que cerca de 2,5 horas, menor que cerca de 2,25 horas, menor que cerca de 2 horas, menor que cerca de 1,75 horas, menor que cerca de 1,5 horas, menor que cerca de 1,25 horas, menor que cerca de 1,0 horas, menor que cerca de 50 minutos, menor que cerca de 40 minutos, menor que cerca de 30 minutos, menor que cerca de 25 minutos, menor que cerca de 20 minutos, menor que cerca de 15 minutos, menor que cerca de 10 minutos, menor que cerca de 5 minutos, ou menor que cerca de 1 minuto.
Biodisponibilidade A umentada
As composições de indometacina da invenção exibem, de preferência, uma biodisponibilidade aumentada (AUC) e requerem doses menores comparadas às composições convencionais anteriores administradas na mesma dose. Qualquer composição de fármaco pode ter efeitos colaterais adversos. Portanto, doses menores de fármacos que possam alcançar efeitos terapêuticos iguais ou melhores que aqueles observados com doses maiores de composições convencionais são desejadas. Essas doses menores podem ser realizadas com as composições da invenção porque uma maior biodisponibilidade observada com as composições comparadas às formulações de fármaco convencional significa que menores doses de fármacos são necessárias para obter o efeito terapêutico desejado.
Os Perfis Farmacocinéticos das Composições da Invenção não são Substancialmente Afetados pelo Estado alimentado ou em jejum do Indivíduo que Ingere as Composições
A invenção abrange as composições de indometacina onde o perfil farmacocinético da composição não é substancialmente afetado pelo estado alimentado ou em jejum de um indivíduo que ingere a composição. Isto significa que nenhuma diferença substancial na quantidade de composição ou a taxa de absorção da composição quando as composições forem administradas no estado alimentado versus o estado em jejum. Portanto, as composições da invenção eliminam substancialmente o efeito de alimentos sobre a farmacocinética da composição.
A diferença de absorção da composição de indometacina da invenção, quando administrada no estado alimento versus o estado em jejum é menor que cerca de 35%, menor que cerca de 30%, menor que cerca de 25%, menor que cerca de 20%, menor que cerca de 15%, menor que cerca de 10%, menor que cerca de 5%, ou menor que cerca de 3%. Este consiste em um recurso especialmente importante no tratamento de pacientes com dificuldade de manter um estado em jejum.
Ademais, de preferência, a diferença na taxa de absorção (isto é, Tmax) das composições de indometacina da invenção, quando administradas no estado alimentado versus o estado em jejum é menor que cerca de 100%, menor que cerca de 90%, menor que cerca de 80%, menor que cerca de 70%, menor que cerca de 60%, menor que cerca de 50%, menor que cerca de 40%, menor que cerca de 30%, menor que cerca de 20%, menor que cerca de 15%, menor que cerca de 10%, menor que cerca de 5%, menor que cerca de 3%, ou essencialmente não há diferença. Os benefícios de uma forma de dosagem que elimine substancialmente o efeito dos alimentos incluem um aumento na conveniência ao indivíduo, aumentando, assim, a adaptação do indivíduo, uma vez que o mesmo não precisa garantir que estejam tomando uma dose com ou sem alimentos.
De preferência, o Tmax de uma dose administrada de uma composição de indometacina da invenção é menor que àquela de uma composição ativa de fármaco convencional, administrada na mesma dosagem.
Uma composição de indometacina preferencial da invenção exibe em testes farmacocinéticos comparativos a uma composição ativa de fármaco convencional padrão, em suspensão oral, sob a forma de cápsulas ou comprimidos, um Tmax que seja menor que cerca de 100%, menor que cerca de 90%, menor que cerca de 80%, menor que cerca de 70%, menor que cerca de 60%, menor que cerca de 50%, menor que cerca de 40%, menor que cerca de 30%, menor que cerca de 25%, menor que cerca de 20%, menor que cerca de 15%, ou menor que cerca de 10% do Tmax exibido pela composição ativa de fármaco convencional padrão.
Ademais, de preferência, o Cmax de uma composição de indometacina da invenção é maior que o Cmax de uma composição ativa de fármaco convencional, administrada na mesma dosagem. Uma composição de indometacina preferencial da invenção exibe em testes farmacocinéticos comparativos a uma composição ativa de fármaco convencional padrão, em suspensão oral, sob a forma de cápsulas ou comprimidos, um Cmax que seja maior que cerca de 5%, maior que cerca de 120%, maior que cerca de 130%, maior que cerca de 140%, ou maior que cerca de 150% em relação ao Cmax exibido pela composição ativa de fármaco convencional padrão.
Ademais, de preferência, a composição de indometacina tem um AUC maior que aquele da composição convencional equivalente administrada na mesma dosagem. Uma composição de indometacina preferencial da invenção exibe em testes farmacocinéticos comparativos a uma composição ativa de fármaco convencional padrão, em suspensão oral, sob a forma de cápsulas ou comprimidos, um AUC que seja maior que cerca de 5%, maior que cerca de 10%, maior que cerca de 15%, maior que cerca de 20%, maior que cerca de 30%, maior que cerca de 40%, maior que cerca de 50%, maior que cerca de 60%, maior que cerca de 70%, maior que cerca de 80%, maior que cerca de 90%, maior que cerca de 100%, maior que cerca de 110%, maior que cerca de 120%, maior que cerca de 130%, maior que cerca de 140%, ou maior que cerca de 150% do que o AUC exibido pela composição ativa de fármaco convencional padrão.
Qualquer protocolo farmacocinético padrão pode ser usado para determinar o perfil de concentração plasmática no sangue em seres humanos seguindo a administração de uma composição, e, desse modo, estabelecer se tal composição satisfaz os critérios farmacocinéticos aqui apresentados. Por exemplo, pode-se realizar um estudo cruzado de dosagem única randomizado utilizando-se um grupo de indivíduos humanos adultos saudáveis. O número de indivíduos deve ser suficiente para proporcionar um controle adequado de variação em uma análise estatística, e é tipicamente cerca de 10 ou maior, embora para determinados propósitos, um grupo menor pode ser suficiente. Cada indivíduo recebe por administração oral no tempo zero uma única dose (por exemplo, 300 mg) de uma formulação de teste de composição, normalmente por volta de 8 am seguindo um jejum de um dia para o outro. Os indivíduos continuam o jejum e permanecem em uma posição ereta durante cerca de 4 horas após a administração da composição. Coletaram-se amostras de sangue de cada indivíduo antes da administração (por exemplo, 15 minutos) e em vários intervalos após a administração. Para o presente propósito, é preferível coletar várias amostras dentro da primeira hora, e amostrar com menor frequência nas horas seguintes. De modo ilustrativo, as amostras de sangue podem ser coletadas em 15, 30, 45, 60, e 90 minutos após a administração, então, a cada hora a partir de 2 a 10 horas após a administração. As amostras de sangue adicionais também podem ser coletadas posteriormente, por exemplo, em 12 e 24 horas após a administração. Se os mesmos indivíduos precisarem ser usados para o estudo de uma segunda formulação de teste, um período de pelo menos 7 dias deve ser decorrido antes da administração da segunda formulação. O plasma é separado das amostras de sangue por centrifugação e o plasma separado é analisado para composição por uma cromatografia líquida validada de alto desempenho (HPLC) ou por um procedimento de espectrometria de massa em cromatografia líquida (LCMS). As concentrações plasmáticas da composição aqui referenciada são destinadas a significar as concentrações totais incluindo tanto a composição livre como a composição ligada.
Qualquer formulação que forneça o perfil farmacocinético desejado é adequada para administração de acordo com os presentes métodos. Os tipos exemplificadores de formulações que fornecem tais perfis são dispersões líquidas e formas de dosagem sólida de composição. Se o meio de dispersão líquida for aquele no qual a composição tem uma solubilidade muito baixa, as partículas estão presentes como partículas suspensas. Quanto menores forem as partículas maior será a probabilidade que a formulação exiba o perfil farmacocinético desejado.
Portanto, uma composição de indometacina da invenção, mediante a administração a um indivíduo, proporciona propriedades farmacocinéticas e/ou farmacodinâmicas aperfeiçoadas comparadas a uma composição de indometacina de referência padrão medida por ao menos uma entre a velocidade de absorção, propriedade de dosagem, eficácia, e segurança.
Modos de administração de medicamentos compreendendo materiais biologicamente ativos
Os medicamentos da invenção podem ser administrados a animais, incluindo o ser humano, de qualquer maneira farmaceuticamente aceitável, como por via oral, retal, pulmonar, intravaginal, local (pós, pomadas, ou gotas), administração transdérmica, parenteral, por via intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, sublingual, ou como spray bucal ou nasal.
As formas de dose sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, pelotas e grânulos. Além disso, incorporando-se qualquer um dos excipientes normalmente utilizados, como os listados anteriormente e, geralmente, 5 a 95% do agente biologicamente ativo e, mais de preferência na concentração de 10% a 75%, se formará uma composição oral não-tóxica farmaceuticamente aceitável.
Os medicamentos da invenção podem ser administrados por via parenteral como uma solução do agente biologicamente ativo suspenso em um carreador aceitável, de preferência um carreador aquoso. Uma variedade de carreadores aquosos pode ser usada, por exemplo, água, água tamponada, 0,4% salina, 0,3% glicina, ácido hialurônico e similares. Estas composições podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização convencionais bem conhecidas, ou podem ser filtradas estéreis. As soluções aquosas resultantes podem ser embaladas para uso como são, ou liofilizadas, a preparação liofilizada sendo combinada com uma solução estéril antes da administração.
Para administração de aerossóis, os medicamentos da invenção são de preferência fornecidos juntamente com um tensoativo ou polímero propulsor. O tensoativo ou polímero deve, naturalmente, ser não-tóxico e, de preferência, solúvel no propulsor. Representantes destes agentes são os ésteres ou ésteres parciais de ácidos graxos contendo de 6 a 22 átomos de carbono, como ácido capróico, octanóico, láurico, palmítico, esteárico, linoléico, linolênico, olestérico e ácidos oléicos com um álcool alifático poliídrico ou seu anidrido cíclico. Ésteres mistos, como glicerídeos mistos ou naturais, podem ser empregados. O tensoativo ou polímero pode constituir 0,1%-20% por peso da composição, de preferência 0,25-5%. O equilíbrio da composição é ordinariamente propulsor. Um carreador também pode ser incluído, conforme desejado, como acontece com, por exemplo, lecitina para liberação intranasal.
Os medicamentos da invenção também podem ser administrados através de lipossomas, que servem para direcionar o agente ativo a um determinado tecido, como o tecido linfóide, ou direcionados seletivamente para as células. Lipossomas incluem emulsões, espumas, micelas, monocamadas insolúveis, cristais líquidos, dispersões de fosfolipídios, camadas lamelares e similares. Nessas preparações a composição de microestrutura composta é incorporada como parte de um lipossoma, sozinho ou em conjunto com uma molécula que se liga com outras composições terapêuticas ou imunogênicas.
Como descrito acima, o material biologicamente ativo pode ser formulado em uma forma de dosagem sólida (por exemplo, para administração oral, ou supositório), junto com a matriz de moagem, ou pelo menos uma parte dela. Neste caso, pode haver pouca ou nenhuma necessidade de adicionar agentes estabilizadores, já que a matriz de moagem pode agir efetivamente como um estabilizador de estado sólido.
No entanto, se o material biologicamente ativo deve ser utilizado em uma suspensão líquida, as partículas constituídas pelo material biologicamente ativo podem exigir estabilização adicional, uma vez que o carreador sólido tem sido substancialmente removido para assegurar a eliminação, ou pelo menos a minimização de aglomeração de partículas.
Usos terapêuticos
Os usos terapêuticos dos medicamentos da invenção incluem o alívio da dor, antiinflamatórios, migraina, asma e outros distúrbios que exigem que o agente ativo seja administrado com uma alta biodisponibilidade.
Uma das principais áreas quando rápida biodisponibilidade de um material biologicamente ativo é necessária é no alívio da dor. Os analgésicos menores, como inibidores da ciclooxgenase (drogas relacionadas a aspirina) podem ser preparados como medicamentos de acordo com a presente invenção.
Medicamentos da invenção também podem ser usados para o tratamento de distúrbios oculares. Ou seja, o material biologicamente ativo pode ser formulado para a administração nos olhos como uma suspensão aquosa em soro fisiológico, ou um gel. Além disso, o material biologicamente ativo pode ser preparado em forma de pó para administração através do nariz para penetração rápida no sistema nervoso central.
O tratamento de doenças cardiovasculares também pode se beneficiar de materiais biologicamente ativos de acordo com a invenção, como tratamento da angina pectoris e, em particular, molsidomina pode se beneficiar de uma melhor biodisponibilidade.
Outros usos terapêuticos dos medicamentos da presente invenção incluem o tratamento de perda de cabelo, disfunção sexual, ou o tratamento cutâneo de psoríase.
A presente invenção será agora descrita com referência aos seguintes exemplos não limitantes. A descrição dos exemplos não é limitante nos parágrafos anteriores do presente relatório descritivo, mas é fornecida para exemplificação dos métodos e composições da invenção.
Exemplos
Ficará evidente para aqueles versados na técnica de moinho e farmacêutica que inúmeras modificações e melhorias podem ser feitas aos processos acima descritos, sem se afastar dos conceitos inventivos básicos. Por exemplo, em algumas aplicações o material biologicamente ativo pode ser pré- tratado e fornecido ao processo na forma pré-tratada. Todas essas melhorias e modificações são consideradas como estando no escopo da presente invenção, cuja natureza deve ser determinada a partir da descrição acima e das reivindicações anexadas. Além disso, os exemplos a seguir são fornecidos apenas para fins ilustrativos, e não se destinam a limitar o escopo dos processos ou composições da invenção.
Os seguintes materiais foram utilizados nos exemplos
Ingredientes farmacêuticos ativos foram adquiridos de fornecedores comerciais, excipientes de fornecedores comerciais, como Sigma-Aldrich ou varejistas, enquanto ingredientes alimentares foram adquiridos de varejistas.
Os moinhos seguintes foram usados para os experimentos de moagem
Moinho tipo Spex:
Experimentos de moagem em pequena escala foram realizados utilizando um misturador/moinho vibratório Spex 8000D. Doze bolas de aço inoxidável 3/8” foram usadas como meio de moagem. A carga de pó e o meio de moagem foram carregados em um frasco de aço endurecido com um volume interno de aproximadamente 75 mL. Após a moagem, o material moído foi dispensado do frasco e peneirado para remover o meio de moagem.
Moinho do tipo Atritor:
Experimentos de moagem de atritor em pequena escala foram realizados usando um moinho de atrito 1HD Union Process com uma câmara de trituração de 110 mL. O meio de trituração consistia em 330g de esferas de aço inoxidável de 5/16”. O moinho foi carregado através da porta de carregamento, com materiais secos inicialmente adicionados, seguidos pelo meio de trituração. O processo de moagem foi realizado com o invólucro resfriado a 10-20°C e o eixo girando a 500 rpm. Mediante a conclusão da moagem, o material moído foi descarregado do moinho e peneirado para remover o meio de trituração.
Experimentos de moagem de atritor de média escala foram realizados usando um moinho de atrito 1HD Union Process com uma câmara de trituração de 1 L ou um moinho de atrito 1S Union Process com uma câmara de trituração de 750 mL. O meio de trituração consistia em 3 kg de esferas de aço inoxidável de 5/16” ou 1,5 kg de 3/8” esferas de aço inoxidável para o atritor 1S. O moinho 1HD foi carregado através da porta de carregamento, com materiais secos inicialmente adicionados, seguidos pelo meio de trituração, enquanto o meio de trituração foi inicialmente adicionados, seguido por materiais secos no moinho de atrito 1S. O processo de moagem foi realizado com o invólucro resfriado a 10- 20°C com o eixo girando a 350 rpm no atritor 1HD ou 550 rpm no atritor 1S.
Mediante a conclusão da moagem, o material moído foi descarregado do moinho e peneirado para remover o meio de trituração.
Experimentos de moagem de atritor de média a grande escala foram realizados usando um moinho de atritor 1S Union Process com uma câmara de trituração de % galão. O meio de trituração consistia em 7 kg de esferas de aço inoxidável de 3/8”. O moinho foi carregado através da porta de carregamento, com o meio de trituração inicialmente adicionados, seguido por pós secos. O processo de moagem foi realizado com o invólucro resfriado a 18°C e o eixo girando a 550-555 rpm. Mediante a conclusão da moagem, o pó moído foi descarregado do moinho através da porta de descarga de fundo a 77rpm oor 5min.
Experimentos de moagem de atritor de grande escala foram realizados usando um moinho de atrito 1S Union Process com uma câmara de trituração de 1>2 galão. O meio de trituração consistia em 20 kg de esferas de aço inoxidável de 3/8”. O moinho foi carregado através da porta de carregamento, com o meio de trituração inicialmente adicionado, depois seguido pelos pós secos. O processo de moagem foi realizado com o invólucro resfriado a temperatura ambiente e o eixo girando a 300 rpm. Mediante a conclusão da moagem, o pó moído foi descarregado do moinho através da porta de descarga de fundo a 77rpm por 5 min.
As moagens em atritor de maior escala foram feitas em um moinho 30S Union Process com uma câmara de trituração de 25 galões (Union Process, Akron OH, USA). O meio de trituração consistia em 454kg de esferas de aço inoxidável 3/8”. O moinho foi carregado através de sua tampa superior dividida, com o meio de trituração inicialmente adicionados, depois seguido pelo pós secos (25kg). O processo de moagem foi realizado com o o invólucro resfriado para 10°C e o eixo girando a 130 rpm. Mediante a conclusão da moagem, o pó moído foi descarregado do moinho através da porta de descarga de fundo a 77 rpm por 5 min.
Moinho de Siebtechnik
Experimentos de moagem em média escala também foram realizados em um Siebtechnik GSM06 (Siebtechnik ,GmbH, Germany) com duas câmeras de moagem de 1L. Cada câmara foi preenchida com 2,7 kg de meio de aço inoxidável media com um diâmetro de 3/8”. O meio e o pó foram carregados com sem tampa. O moinho foi operado a temperatura ambiente. A velocidade de vibração foi a das configurações do moinho padrão. Mediante a conclusão da moagem o meio foi separado do pó por peneiramento.
Moinho de Simoloyer
Experimentos de moagem em média escala foram realizados em um Simoloyer CM01 (ZOZ GmbH, Germany) com uma câmara de moagem de 2L. O meio de trituração consistia em 2,5 kg de meio de aço inoxidável com um diâmetro de 5 mm. O meio foi carregado através da porta de carregamento seguido por materiais secos. O recipiente de moagem foi resfriado usando água a uma temperatura de cerca de 18°C. A velocidade do moinho foi operada no modo de ciclo: a 1300 rpm por dois minutos e a 500 rpm por 0,5 min e assim por diante. Mediante a conclusão da moagem o meio foi descarregado do moinho usando uma válvula graduada para reter o meio de trituração.
Experimentos de moagem em grande escala foram realizados em um Simoloyer CM100 (ZOZ GmbH, Germany) com uma câmara de moagem de 100 L. O meio de trituração consistia em 100 kg de meio de aço inoxidável com um diâmetro de 3/16”. A carga de pó (11 kg) foi adicionada à câmara de moagem, que já continha o meio de trituração, através de uma porta de carregamento. A câmara de moagem foi resfriada para 18°C e o pó foi moído para um total de 20 minutos using um modo de ciclagem equivalente a um velocidade de ponta a 1300/500 rpm por 2/0,5 min no moinho tipo CM-01. Mediante a conclusão da moagem o moinho foi descarregado pela sucção do pó em um ciclone.
Moinho de Hicom
As moagens realizadas em um moinho de nutação Hicom utilizaram 14kg de aço inoxidável e meio de trituração de 0,25” junto com a carga de pó de 480g. O moinho foi carregado pela pré-mistura do meio e pó, depois pela adição da mistura à câmara de trituração através da porta de carregamento no topo do moinho. A moagem foi feita a 1000 rpm e o moinho descarregado pela inversão do moinho e esvaziamento através da porta de carregamento. O material recuperado foi peneirado para separar o meio de trituração do pó.
As variações para as condições de moagem definidas acima são indicadas na coluna de variações nas tebelas de dados. A chave para estas variações é mostrada na Tabela A.
Medição do Tamanho de Partícula:
A distribuição do tamanho de partícula (PSD) foi determinada usando a Malvern Mastersizer 2000 ajustado com uma unidade de bomba Malvern Hydro 2000S. Configurações de medição usadas: Tempo de medição: 12 segundos,
Ciclos de medição: 3. O resultado final gerado pela média das três medições. As amostras foram preparadas pela adição de 200 mg de material moído a 5,0 mL de PVP a 1% em 10mM de ácido clorídrico (HCI), vortização por 1 min e, em seguida, sonicação. A partir desta suspensão suficiente foi adicionada ao 5 dispersante (10 mM HCI) para atingir um nível de obscurecimento desejado. Se necessário mais 1-2 minutos de sonicação foi aplicado utilizando a sonda de sonicação interna na célula de medição. O índice de refração do ingrediente ativo a ser medido estava na faixa de 1,49-1,73. Quaisquer variações a este método geral estão resumidas na Tabela B.
Análise de XRD:
Padrões de difração de raio X de pós (XRD) foram medidos com um Diffractometer D 5000, Kristalloflex (Siemens). A faixa de medição foi de 5-18 graus 2-Theta. A largura da fenda foi ajustada para 2 mm e o tubo de raios catódicos foi operado a 40 kV e 35 mA. As medições foram registradas a 15 temperatura ambiente. Os traços gravados foram posteriormente processados usando software Bruker EVA para obter o padrão de difração.
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Tabela A. Variações para as condições de moagem. Somente as condições relatadas na tabela foram modificadas em comparação às condições 5 relatadas acima.
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Tabela B. Variações para as condições de medição do tamanho de partícula. Abreviações: HCI: Ácido clorídrico Nap: Ácido de naproxen PSD: Distribuição de tamanho de partícula PVP: Polivinil pirrolidona RI: índice de Retração Rpm: Revoluções por minuto SLS: Sulfato de lauril sódio SSB: esferas de esferas de aço inoxidável XRD: Difração de Raio-X Outras abreviações usadas nas tabelas de dados são listadas abaixo na Tabela C (para ativos), Tabela D (para matrizes) e Tabela E (para tensoativos). Nas tabelas de dados a única letra com abreviações de número de exemplo têm sido usadas para identificar números específicos de amostra dentro da tabela. As tabelas de dados mostram nas figuras o uso de tensoativo, matriz são intercambiáveis e não necessariamente define a natureza desse material.
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Tabela C. Abreviações usadas para ingredientes farmacêuticos ativos.
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Tabela D. Abreviações usadas para excipientes.
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Tabela E. Abreviações usadas para tensoativos
Exemplo 1: Moagem Spex
Uma gama de ativos, matrizes e tensoativos, em uma variedade de combinações, foram moídas utilizando um moinho Spex. Os detalhes dessas moagens são mostrados nas Figuras 1A-1G, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.
Essas moagens demonstram que a adição de uma pequena quantidade de tensoativo na matriz de moagem resulta em um tamanho de partícula menor em comparação com as moagens de apenas um ativo e uma única matriz. Alguns exemplos disso são as amostras de Z e AA em comparação com a amostra Y; amostra AB em comparação com amostra AC; amostra AE em relação à amostra AD; amostra AG em comparação com amostra AF; amostra AP em comparação com amostra AO; amostra AR em comparação com amostra AQ, amostra AT comparada a amostra AS; amostras AX, AY e AZ em comparação com amostra AW; amostra BC comparada com amostra BD; amostra BI em relação a amostra BH; amostras BL-BR comparadas com a amostra BK; amostras CS-DB em comparação com a amostra DC. Este último exemplo é particularmente notável, como estas moagens foram realizadas a 45% v/v. Isso demonstra a ampla aplicabilidade desta invenção. Alguns outros exemplos que demonstram que a adição de tensoativos é benéfica para a redução de tamanho são as amostras DD-DI DG e-DK em comparação com amostra DH; amostra DM em comparação com amostra DL. Outras amostras, tais como amostras DY-CE em comparação com a amostra DX; amostra AV em comparação com a amostra UA; amostras BH em comparação com amostra A e amostras KM comparação com a amostra J, demonstram esta conclusão também ser verdadeira quando as estatísticas de tamanho de partículas, tais como % a <1 micron, são usadas.
Note que isso também se aplica a moagem de matriz mecanoquímica. Isso é demonstrado pela amostra BI, onde o naproxeno sódico é moído com ácido tartárico e se converte em naproxeno ácido. A Figura 1H mostra os dados de difração de raios X que demonstram a transformação.
Outras amostras, como as CB-CR, mostram exemplos em que os tensoativos adequados para uso com formulações IV podem ser usados para a fabricação de partículas muito pequenas.
É também de salientar que as amostras DS e DT podem ser dimensionada usando uma solução saturada do ativo (salbutamol) demonstrando que ativos com alta solubilidade em água pode ser medidos, desde que seja tomado cuidado ao medir o tamanho.
Dois conjuntos de dados, amostras N-Q e amostras R-U, também demonstram que a invenção aqui descrita é única. Nestas amostras o ativo é moído com uma matriz e um tensoativo produzindo pequenas partículas. Quando moído com a matriz sozinho, os tamanhos de partículas são maiores, no caso da amostra Q, eles não são sequer nanopartículas. Quando o ativo é moído com apenas 1% do tensoativo, o tamanho da partícula resultante é muito grande. Mesmo quando um tensoativo 80% é utilizado ,o tamanho da partícula é grande.
Exemplo 2: 110ml Attritor
Uma gama de ativos, matrizes e tensoativos, em uma variedade de combinações, foram moídos usando o moinho de atrito com agitação de 110 ml. Os detalhes dessas moagens são mostrados na Figura 2A, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.
Essas moagens também demonstram que a adição de uma pequena quantidade de tensoativo na matriz de moagem resulta em um tamanho de partícula menor em comparação com moagens de apenas um ativo e uma matriz única em um moinho com agitação de pequena escala, bem como no moinho Spex vibratório. A amostra F também demonstra que as partículas pequenas podem ser obtidas a uma alta % de ativos, quando um tensoativo está presente. As amostras D e E mostram também que a adição do tensoativo também aumentou o rendimento de pó do moinho.
Exemplo 3: Segunda Matriz
Neste exemplo o naproxeno foi moído com uma mistura de duas matrizes usando o moinho Spex. Os detalhes dessas moagens são mostrados na Figura 3A, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos. Amostras A e B foram moídas em uma matriz primária de monohidrato de lactose e 20% de uma segunda matriz. O tamanho das partículas dessas moagens é menor do que o tamanho das partículas advindas da moagem apenas com monohidrato de lactose (veja o exemplo 1, amostra AH, Figura 1B). O tamanho das partículas também é menor do que o naproxeno moído nas matrizes secundárias (veja o exemplo 1, amostras Al e AJ, Figura 1B). Isto demonstra que a mistura de matrizes têm sinergia quando juntas.
Amostras C-E foram moídas em lactose anidra com 20% de uma segunda matriz. Todas essas amostras tinham um tamanho de partícula muito menor do que o naproxeno moído em lactose anidra sozinho (veja o exemplo 1, amostra AK, Figura 1B).
Essas moagens demonstram que a adição de uma segunda matriz na matriz de moagem primária oferece um tamanho de partícula menor em comparação com moagens com apenas uma única matriz.
Exemplo 4: Attritor 1L
Dois ativos com várias combinações de lactose e SDS foram moídos utilizando o moinho de atrito agitado de 1L. Os detalhes dessas moagens são mostrados na Figura 4A, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.
As amostras A e B são moagens de meloxicam a 20%. Enquanto a amostra B tem um tamanho de partícula ligeiramente menor do que a amostra A, há uma diferença dramática na quantidade de material recuperado a partir da moagem. A amostra A, moída com 3% de SDS tem um alto rendimento de 90%, enquanto que a amostra B, sem tensoativo, praticamente não tem rendimento com todo o pó endurecido no moinho.
Nas amostras C-F, a moagem de 13% indometacina mostra que o uso de uma segunda matriz (ácido tartárico) em combinação com 1% de SDS oferece o melhor resultado de um tamanho de partícula bom e de alto rendimento. A amostra D que possui apenas a matriz mista tem tamanho de partícula muito bom, mas um rendimento baixo.
Estes resultados mostram que a adição de uma pequena quantidade de tensoativo melhora o desempenho da moagem.
Exemplo 5: Attritor 750ml_
Dois ativos com várias combinações de tensoativos foram moídos usando o moinho de atrito agitado de 750 ml. Os detalhes dessas moagens são mostrados na Figura 5A, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.
Nas amostras A-C três moagens de naproxeno são mostradas. A amostra A tem apenas 1% de SDS como tensoativo. As amostras B e C têm um segundo tensoativo e estas amostras têm um tamanho de partícula menor medido pelo % <500 nm, <% 1000nm e %<2.000 nm.
Nas amostras D-F três moagens de indometacina são mostradas. Amostra D tem apenas 1% de SDS como tensoativo. As amostras E e F tem um segundo tensoativo e estas amostras têm um tamanho de partícula menor em comparação com a amostra D.
Estes exemplos demonstram que o uso da combinação de tensoativos pode ser útil para conseguir uma melhor redução no tamanho das partículas.
Exemplo 6: Vá Galão 1S
Uma gama de ativos, matrizes e tensoativos, em uma variedade de combinações, foram moídos utilizando o moinho Vá galão 1S. Os detalhes dessas moagens são mostrados nas Figuras 6A-C, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.
Os exemplos a seguir demonstram que um maior rendimentoé obtido quando um ativo é moido em moinho Vá galão 1S com o uso de um tensoativo, em comparação com o uso de nenhum tensoativo, em que todos os outros parâmetros sendo idênticos. As amostra C e D (Figura 6A) mostram o ácido Naproxen moído em Manitol, com rendimentos de 92% e 23%, com e sem tensoativo. Aa amostra S e AL (Figura 6B e C) mostram o mesmo para o glifosato, com rendimentos de 95% e 26%, respectivamente. As amostra Al e AJ (Figura 6B) mostram rendimentos de ciprofloxacina de 94% e 37% com e sem tensoativo, enquanto uma amostra AM e AN (Figura 6C) mostram rendimentos de Celecoxib de 86% e 57% com e sem tensoativos. Finalmente, as amostras AP e AQ (Figura 6C) mostram a moagem de Mancozeb com ou sem tensoativos resultando em rendimentos de 90% e 56%, respectivamente.
Os exemplos a seguir ilustram que a moagem de um ativo em um moinho % galão 1S com um tensoativo, em comparação com sem tensoativo, em que todos os outros parâmetros são idênticos, leva ao menor tamanho de partícula após a moagem. As amostra C e D (Figura 6A) mostram um D (0,5) de 0,181 e 0,319, com ou sem tensoativo, enquanto que a amostra AM e AN (Figura 6C) mostra D (0,5) de 0,205 e 4,775 com e sem tensoativos.
A série de amostras Q-S são tomadas ao longo de uma única moagem de glifosato. Os dados demonstram que o tamanho dos ativos diminui com o tempo de moagem.
Outras amostras, como as V-AA, mostram exemplos em que os tensoativos adequados para o uso com formulações IV podem ser usado para a fabricação de partículas muito pequenas.
Alguns dos dados de tamanho de partículas nas Figuras 6A-C foram convertidos para um tamanho de partícula média e é mostrado nas tabelas. Este número foi calculado da seguinte maneira. A distribuição de volume foi transformada em distribuição de números usando o software Mastersizer Malvern. Para cada lote de tamanho, o tamanho do lote foi multiplicado pelo% de partículas no lote. Estes números foram somados e divididos por 100 para dar o número de tamanho de partícula médio.
Exemplo 7: Metaxalona
A Metaxalona foi moído com várias combinações de matrizes e tensoativos, utilizando uma variedade de moinhos. Os detalhes dessas moagens são mostrados na Figura 7A, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos. As amostras A, B, E, G, H e I foram moídas em moinho Spex. As amostras C, D e F foram moídas no atrittor 750 ml. As demais amostras foram moídas no moinho % galão 1S.
A amostra A comparada com a amostra B e a amostra H comparada com a amostra G, demonstram que a adição de um ou mais tensoativos permite a produção de pequenas partículas ativas. Outras moagens, tais como as amostras C-F mostram que o metaxalone pode ser moído finamente em altas cargas de ativo. A amostra I mostra que desintegrantes podem ser adicionados durante a moagem, sem resultar no efeito da produção de pequenas partículas ativas. Note que o tamanho das partículas na amostra I é obtido após a filtração através de um filtro de 10 micron. A amostra N mostra uma forma alternativa para a fabricação de uma formulação com pequenas partículas e desintegrantes. Neste exemplo, o pó da amostra M foi deixado no moinho e um agente umectante (PVP) e desintegrante foram adicionados. O pó foi moído por mais 2 minutos e depois descarregado, obtendo um rendimento muito elevado de 97%.
A série de amostras J-M foram tomadas a partir de uma única moagem. Os dados demonstram que o tamanho dos ativos diminui com o tempo de moagem.
Exemplo 8: Hicom
Uma gama de ativos, matrizes e tensoativos em uma variedade de combinações foram moídos utilizando um moinho Hicom. Os detalhes dessas moagens são mostrados na Figura 8A, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.
Os dados mostram que a invenção aqui descrita pode ser usada com o moinho Hicom com a sua ação de nutação. Os dados da Figura 8A mostram que uma variedade de ativos podem ser moídos finamente em tempos muito curtos e com bons rendimentos a uma escala de 500 gramas.
As amostras N e O mostram que o cacau em pó pode ser reduzido a tamanhos muito finos, em tempos curtos, usando a invenção descrita em combinação com o moinho de nutação Hicom. Da mesma forma, a amostra P mostra que isso também se aplica a aparas de cacau.
Exemplo 9: 1,5 Gallon 1S
Uma gama de ativos, matrizes e tensoativos em uma variedade de combinações foram moídos utilizando o moinho 1,5 Gallon 1S. Os detalhes dessas moagens são mostrados nas Figuras 9A-B, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.
Os exemplos a seguir demonstram o maior rendimento obtido quando se moe um ativo em um moinho de atrito 1.5 gallon 1S com um tensoativo, em comparação com nenhum tensoativo, em que todos os outros parâmetros são idênticos. As amostras J e N (Figura 9A) mostram os rendimentos de 51% e 80%, com e sem tensoativo. Amostra de K e P (Figura 9A) mostram rendimentos de 27% e 80%, com e sem tensoativo, enquanto a amostra L (Figura 9A) mostram um rendimento de 94% com tensoativo e o controle sem tensoativo (amostra M, Figura 9A) resultou em nenhum rendimento devido à aglutinação dentro do moinho.
Os exemplos seguintes ilustram que a moagem de um ativo em um moinho de atrito 1.5 gallon 1S com um tensoativo, em comparação com sem tensoativo, em que todos os outros parâmetros são idênticos, leva a um menor tamanho de partícula após a moagem. Amostra F e G (Figura 9A) mostra um D (0,5) de 0,137 e 4,94, com ou sem tensoativo, enquanto a amostra K e P (Figura 9A) mostra D (0,5) de 0,242 e 0,152, sem e com tensoativos.
A série de amostras AI-AL são tomadas ao longo de uma única moagem de meloxicam. Os dados demonstram que o tamanho dos ativos diminui com o tempo de moagem.
Outras amostras, tais como as A-E mostram exemplos de que tensoativos adequados para uso com formulações IV pode ser usado para a fabricação de partículas muito pequenas.
A amostra M foi uma moagem de meloxicam em monohidrato de lactose sem tensoativo. Após 3 minutos de moagem, o moinho se recusou a girar. A moagem foi suspensa e reiniciada, mas só funcionou por mais 3 minutos antes de parar novamente. Neste ponto, o moinho se desmontou e nenhuma evidência de aglutinamento foi encontrada. No entanto, o pó tinha um aspécto áspero e estancado, de forma que não era possível girar. O meio foi pesado e apurou-se que 150 gramas de pó estava no meio, indicando que estava adendo no meio ao meio e tornando-se difícil de se mover. Neste ponto, o moinho foi re-montado e o pó e o meio colocados de volta. 30,4 gramas de SDS foram incluídas na moagem tornando-a semelhante a moagem L. Após a adição do tensoativo o moinho foi acionado por mais 14 minutos (dando um total de 20 minutos) sem qualquer incidente. Depois de descarregar o pó, o meio foi pesado e o peso de pó no meio foi de apenas 40,5 gramas. Isso indica que a adição do tensoativo melhorou o desempenho de moagem e capacidade para moer o pó.
Alguns dos dados de tamanho de partículas nas Figuras 9A-B foram convertidos para um tamanho de partícula média e são mostrados nas tabelas. Este número foi calculado da seguinte maneira. A distribuição de volume foi transformada para a distribuição de números usando o software Mastersizer Malvern. Para cada lote de tamanho, o tamanho do lote foi multiplicado pelo% de partículas no lote. Estes números foram somados e divididos por 100 para dar o número de tamanho de partícula médio.
Exemplo 10: Grande escala 25/11 kg
A amostra A (Figura 10A) foi moída no moinho Siebtechnik por 15 minutos. Após este tempo, o pó foi completamente endurecido nas paredes do moinho e do meio. Nenhum pó pode ser removido para medir o tamanho das partículas. Neste ponto, 0,25 g (1% w/w) de SLS foi adicionado a câmara do moinho e a moagem foi então realizada por mais 15 minutos. Após o segundo período de moagem na presença de SLS, o pó não estava mais aglutinado no meio e algum pó livre também estava presente. As observações feitas antes e após a adição do SLS demonstram que a adição do tensoativo diminui o problema da aglutinação. Com a adição do tensoativo o material aglutinado pôde ser recuperado para se transformar em pó livre novamente, com pequeno tamanho de partícula.
A amostra B-E foi moída em moinhos Simoloyer horizontal. Os detalhes dessas moagens são mostrados na Figura 10A, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.
Os dados mostram que a invenção aqui descrita pode ser usada com moinhos Simoloyer com sua ação attritor horizontal. Ressaltamos o exemplo E que foi moído em escala de 11 kg. Isso demonstra que a invenção aqui descrita é adequada para moagem em escala comercial.
A amostra F foi moída em um moinho de atrito vertical (Processo União S- 30). Os detalhes desta moagem são mostrados na Figura 10A juntamente com a distribuição de tamanho de partícula do ativo moído.
Os dados mostram que a invenção aqui descrita pode ser usada com moinhos S-30 com a sua ação attritor vertical. É importante destacar que esta moagem foi realizada em escala de 25kg. Isso demonstra que a invenção aqui descrita é adequada para moagem em escala comercial.
Exemplo 11: Naproxeno
Naproxeno foi moído em manitol com uma gama de tensoativos, utilizando o moinho 14 GallonIS. Os detalhes dessas moagens são mostrados nas Figuras 11 A, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.
Ácido naproxeno moído em Manitol com um tensoativo (Amostra A, D-J, na Figura 11) leva a rendimentos mais elevados, em comparação com ácido Naproxeno moído em Manitol sem tensoativo (Amostra K, Figura 11 A). Ácido naproxeno moído em Manitol e celulose microcristalina ou o primellose desintegrante (amostra L ou M, Figura 11 A) leva a um tamanho de partícula pequeno com D (0,5) em torno de 0,25 em ambos os casos.
Exemplo 12: Filtragem
Algumas matrizes, moinhos auxiliares ou agentes facilitadores que são utilizados nesta invenção não são solúveis em água. Exemplos destes são: celulose microcristalina e desintegrantes, como croscarmelose e amido glicolato de sódio. A fim de mais facilmente caracterizar o tamanho das partículas do ativo após moagem com estes materiais, métodos de filtragem podem ser usado para removê-los, permitindo uma melhor caracterização dos ativos. Nos exemplos a seguir, o naproxeno foi moído com lactose e celulose microcristalina (MCC). O tamanho das partículas foi caracterizado antes e após a filtração e a capacidade dos filtros para deixar passar o naproxeno foi demonstrada usando testes de HPLC. Os detalhes de moagem e do tamanho das partículas são mostrados na Figura 12a. Note que nesta tabela os tamanhos de partícula que possuem os detalhes de moagem são não-filtrados. Os tamanhos de partículas nas linhas que não contém os detalhes de moagem são após a filtração. A amostra que foi filtrada é indicada na seção de material ativo. Os ensaios HPLC foram realizados através de amostras, antes e após a filtração, através de filtros poroplast de 10 micron. As amostras colhidas foram diluídas para obter uma concentração nominal de 100 mcg/ml. Os dados do ensaio HPLC são mostrados na Tabela 12.
A amostra foi moída com o MCC 5%. Antes da filtração, o D50 foi de 2,5 mM, após a filtração (amostra B), o D50 foi de 183 nm. Quando a amostra B foi analisada, a concentração foi de 94 mg/ml, indicando que o processo de filtração reteve pouco naproxeno. A segunda moagem (amostra C) foi realizada sem MCC. A D50 foi de 160nm, como seria de esperar. Após a filtração (amostra D), o tamanho das partículas não foi alterado, indicando que se o processo de filtração removeu algum naproxeno, este foi removido de forma contínua. Algumas das amostras C forão então moídas com MCC por 1 minuto. Este é o tempo suficiente para incorporar o MCC no pó, mas não o suficiente para afetar a distribuição de tamanho de partícula. Duas moagens foram realizadas. A amostra E incorporou de 5% w/w de MCC no pó, e a amostra F 9% w/w. Após a incorporação do MCC, o tamanho das partículas aumentou drasticamente. Estas amostras foram então filtrada (amostra E e F) e o tamanho reavaliado. Após a filtragem, o tamanho das partículas foi o mesmo da amostra C, que foi o material de partida. O ensaio de amostras E-H indica que a filtração não remove qualquer naproxeno de forma significativa. A combinação de tamanho de partícula e os dados do ensaio mostram claramente que o material, tal como MCC, pode facilmente e com sucesso ser removido permitindo que o tamanho de partícula real do ativo seja medido.
As amostras I e J foram conduzidas em moagens com 10 e 20% w/w de MCC. A tamanho de partícula após a filtragem é mostrado como amostras K e L. Novamente, a filtração resultou em uma redução no tamanho das partículas, devido à remoção do componente MCC. E, mais uma vez, o ensaio de HPLC para as amostras l-L mostra que pouco naproxeno foi perdido durante a filtração.
Este dado também demonstra que o MCC pode ser usado com sucesso como co-matriz na invenção aqui divulgada.
Figure img0009
Tabela 12: O ensaio de HPLC de naproxeno, antes e após a filtração das amostras.
Exemplo 13: Fabricação de Cápsulas de Nanoformulações de Indometacina.
Exemplo 13 (a): 20 mg de pó moído de Indometacina (750,0 g, Exemplo 9, Amostra T) foi caregado na bacia de um granulador KG-5 de alto cisalhamento. Separadamente, uma solução 30% de povidona K30 em água purificada foi preparada dissolvendo 47,8 g de povidona em 111,6 g de água purificada.
O granulador de alto cisalhamento foi acionado com uma velocidade de impulsão de 250 rpm e uma velocidade de pulsão de 2500 rpm. Uma parte da solução de povidona (80,3 g) foi introduzida no moinho por um período de aproximadamente 8 minutos, utilizando uma bomba peristáltica. Um adicional de 30 g de água purificada foi então adicionado ao granulado.
Depois que a adição da solução de povidona e água foi concluída, os grânulos molhados foram espalhados em bandejas papel-alinhadas a uma espessura de cerca de 14 ", e foram secas em estufa a 70 ° C, por aproximadamente 1 hora. Os grânulos foram selecionados manualmente através de uma tela manual de malha 10, e espalhados em bandejas papel-alinhadas para uma secagem adicional. Os grânulos foram secos por mais uma hora, e então testados sob a perda por secagem, o valor LOD foi de 1,987%.
Os grânulos secos foram processados em um Quadro CoMill (tela de malha 20, espaçador de 0,225 polegadas) em 2500 rpm, produzindo 689,9 g de grânulos moídos, tendo a composição final de 12,60% de indometacina, 62,50% de lactose, 20,86% de ácido tartárico, 0,95% de lauril sulfato de sódio, e 3,09% de povidona K30.
Os grânulos foram preenchidos manualmente em cápsulas branco opacas de gelatina dura tamanho 4, usando uma máquina de enchimento da cápsulas MiniCap 100, equipada com peças de tamanho 4. O peso alvo de preenchimento de cada cápsula foi de 158,7 mg e o peso médio da cápsula vazia foi de 38 mg.
As cápsulas foram preenchidas manualmente com uma espátula e periodicamente verificado o peso bruto. Compactação e vibração foram ajustados conforme necessário para atingir o peso alvo de preenchimento.
As cápsulas cheias foram polidas em uma máquina de polir Capsule, produzindo um peso líquido de 803 g de cápsulas cheias (aproximadamente 4.056 cápsulas).
Exemplo 13 (b): 40 mg de dois sublotes de granulação em separado foram fabricados e combinados para produzir cápsulas de Nanoformulação de Indometacina 40 mg.
O Sublote de granulação A foi preparado através do carregamento de pó moído de indometacina (750,0 g, Exemplo 9, Amostra U) na bacia de um granulador KG-5 de alto cisalhamento. Separadamente, uma solução 30% de povidona K30 em água purificada foi preparada dissolvendo 47,8 g de povidona em 111,5 g de água purificada. O moinho foi operado com uma velocidade de impulsão de 250 rpm e uma velocidade de pulsão de 2500 rpm. Uma parte da solução de povidona (80,3 g) foi introduzida no moinho por um período de aproximadamente 9 minutos, utilizando uma bomba peristáltica. Um adicional de 20 g de água purificada foi então adicionado ao granulado.
Depois que a adição da solução de povidona e água foi concluída, os grânulos molhados foram espalhados em bandejas papel-alinhadas a uma espessura de cerca de %".
O sublote de granulação B foi preparado através do carregametno de pó moído de indometacina (731,6 g, Exemplo 9, Amostra V e 18,4 g, Exemplo 9, Amostra U) na bacia de um granulador KG-5 de alto cisalhamento. Separadamente, uma solução de 30% de povidona K30 em água purificada foi preparada dissolvendo 47,8 g de povidona em 111,5 g de água purificada. O moinho foi operado com uma velocidade de impulsão de 250 rpm e uma velocidade de pulsão de 2500 rpm. Uma parte da solução de povidona (80,3 g) foi introduzida no moinho por um período de aproximadamente 10 minutos, utilizando uma bomba peristáltica. Um adicional de 20 g de água purificada foi então adicionado ao granulado. Depois que a adição da solução de povidona e água foi concluída, os grânulos molhados foram espalhados em bandejas papel-alinhadas a uma espessura de cerca de % ". Os grânulos molhados de ambos os sublotes foram secos em estufa a 70°C por aproximadamente 2,5 horas. Os grânulos foram selecionados manualmente através de uma tela manual de malha 10, e espalhados em bandejas papel-alinhadas para secagem adicional. Os grânulos foram secos por mais 1,5 horas, até o valor de LOD de 1,699%.
Os grânulos secos foram processados em um Quadro CoMill (tela de malha 20, espaçador de 0,225 polegadas) em 2500 rpm. Os grânulos moídos foram, então, adicionados a um misturador V-8 qt e misturados por 5 minutos, produzindo 1.390,7 g de grânulos com uma composição final de indometacina 12,60%, 62,50% de lactose, 20,86% de ácido tartárico, 0,95% de lauril sulfato de sódio, 3,09 % de povidona K30.
Uma máquina de enchimento de cápsulas automatizada IN-CAP® (dott. Bonapace & C., Milano, Itália) foi ajustada com o tamanho (2) 16 mm de disco de dosagem e tamanho (2) de pinos de tampa. Grânulos moídos foram carregados no encapsulator, juntamente com os invólucros das cápsulas de gelatina dura branco opacas tamanho 1. O peso alvo de enchimento da foi de 317,7 mg, e o peso médio de cápsula vazia foi de 75 mg. Os pinos de tampa 1-4 estavam ajustados para 9 mm, e o encapsulator foi executado na velocidade 2. Verificações de peso, verificações de fechamento e aparência foram realizadas a cada 15 minutos. Cápsulas cheias foram polidas em uma máquina de polimento de cápsula. O peso líquido das cápsulas polidas cheias foi de 1.225,5 g (cerca de 3.183 cápsulas).
Exemplo 14: Taxa de Dissolução de indometacina moída
Neste exemplo a taxa de dissolução é comparada entre nanoformulações de 20mg e 40mg da invenção (Exemplos 13(a) e 13(b)), e cápsulas de indometacina de referência comercial USP 25mg (Mylan Pharmaceuticals Inc). A dissolução foi realizada usando-se Aparato I (cesta) de acordo com a USP<711>. O meio de dissolução (900ml a 37°C) foi de tampão de ácido cítrico 100mM (pH 5.5 +- 0,05); o aparato foi agitado a 100 rpm. Os tempos de coleta das amostras foram de 5, 10, 20, 30, 45 e 60 minutos, mais um ponto de tempo adicional em 75 minutos (250 rpm). Amostras de 8ml foram coletadas e filtradas através de um filtro PVDF de 0,45pm. As amostras foram analisadas em espectroscopia de UV- visível com um comprimento de onda de detecção de 319nm. Os dados na Tabela 14a abaixo relatam a porcentagem dissolvida da quantidade deativo em cada artigo de teste, para os pontos de tempo especificados.
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Tabela 14a. Perfis dissolução de Cápsulas de indometacina USP (25 mg) e Cápsulas de Nanoformulação de Indometacina (20 mg e 40 mg)
Os resultados demonstram que as cápsulas de indometacina moída dissolvem mais rapidamente e mais completamente do que a indometacina de referência comercial. Aqueles versados na técnica prontamente apreciarão as vantagens conferidas pela dissolução mais rápida - mais agente ativo é disponível em qualquer ponto de tempo determinado. Dito de outra forma, uma quantidade igual de indometacina dissolvida pode ser obtida com uma quantidade de dose inicialmente menor de indometacina moída, ao contrário da maior dose inicial necessária para a indometacina de referência para chegar à mesma quantidade de indometacina dissolvida. Além disso, como os resultados deixam claro, a indometacina de referência não atinge a completa dissolução, mesmo pelo ponto de tempo final, enquanto a indometacina moída, em ambas as formas de dose, atinge mais de 90% de dissolução em 20 minutos. Mais uma vez, uma pequena dose de indometacina moída rende uma quantidade de indometacina dissolvida para a qual uma dose maior de indometacina de referência seria necessária para ser igual.
Exemplo 15: Biodisponibilidade de indometacina moída
Este Exemplo descreve um Estudo Cruzado de Biodisponibilidade Relativa com Dosagem Única e Cinco Medicamentos de Cápsulas de
Indometacina de 20 mg, 40 mg, e 50 mg em Indivíduos Saudáveis em Jejum e Alimentados.
O estudo farmacocinético descrito neste Exemplo utilizou Cápsulas de Nano-formulação de Indometacina de 20 mg e 40 mg, fabricadas conforme descrito nos Exemplos 13 (a) e 13(b). Objetivos: 1) Determinar a taxa e a extensão de absorção de formulações de indometacina em cápsulas de teste de 20 mg e 40 mg comparadas a cápsulas de referência de 50 mg após a administração de uma única dose a indivíduos saudáveis em jejum. 2) Determinar o efeito do alimento sobre a taxa e a extensão de absorção de uma única dose das formulações de indometacina em cápsula de referência de 40 mg administradas a indivíduos saudáveis. 3) Testar a proporcionalidade de dosagem entre uma única cápsula de teste de 40 mg e uma formulação de indometacina em cápsula de teste de 20 mg administrada a indivíduos saudáveis em jejum. 4) Determinar a biodisponibilidade relativa das formulações de indometacina em cápsula de teste de 40 mg versus em cápsula de referência de 50 mg administradas a indivíduos saudáveis em jejum e alimentados.
Metodologia:
Este foi um estudo cruzado de 5 tratamentos, 5 períodos, aberto, random izado com dosagem única e unicêntrico que investigou a biodisponibilidade e a proporcionalidade de dosagem do produto de teste (isto é, cápsulas de indometacina de 20 mg e 40 mg) vs. o produto de referência (cápsula de indometacina de 50 mg) sob condições em jejum e alimentadas. Quarenta (40) indivíduos homens e mulheres adultos saudáveis que satisfizeram todos os critérios e elegibilidade do estudo foram igualmente randomizados em uma base 1:1:1:1:1 a uma das 10 sequências predeterminadas de administração de tratamento. Cada indivíduo recebeu 5 tratamentos em ordem de sua sequência atribuída de acordo com a programação de randomização. Os indivíduos entraram na clínica no Dia 1 do Período de Tratamento 1 e jejuaram de um dia para o outro. Na manhã do Dia 1, os indivíduos foram administrados com os produtos de Teste ou de Referência no estado em jejum ou 30 minutos após o início de um Desjejum Hiperlipídico FDA (dependendo do tratamento de estudo). Amostras sanguíneas para a avaliação farmacocinética (PK) de concentrações plasmáticas de indometacina plasma foram coletadas antes de após 32 horas da dosagem. Os indivíduos permaneceram em confinamento até que todas as amostras sanguíneas pós-dosagem fossem coletadas no Dia 2. Os indivíduos foram, então, dispensados e retornaram à clínica após um intervalo de 7 dias sem tratamento para continuar a sequência de tratamento para os Períodos 2, 3, 4, e 5. Coletou-se uma amostra sanguínea para avaliações de segurança com a última amostra de PK no Período de Tratamento 5. Informações de efeitos colaterais (AE) obtidas durante o confinamento ou reportadas em visitas de pacientes ambulatoriais foram revisadas e documentadas. Número de Indivíduos (Planejados e Analisados): Número de Indivíduos planejados para cadastramento: até 40 Número de Indivíduos cadastrados no estudo: 40 Número de Indivíduos que completaram o estudo: 40 Número de Indivíduos bioanaliticamente analisados: 40 Número de Indivíduos estatisticamente analisados: 40 Diagnóstico e Critérios Principais para Inclusão:
Os indivíduos eram homens e mulheres que forneceram consentimento informado por escrito, tinham pelo menos 18 anos de idade, e um peso corporal de pelo menos 110 libras e um índice de massa corporal (BMI) entre 18 e 30 kg/m2, e apresentavam um histórico médico saudável, exames físicos, eletrocardiograma (ECG), e resultados de teste laboratoriais clínicos. Todas as mulheres não estavam grávidas nem amamentando; as mulheres com idade fértil concordaram em tomar precauções para evitar a gravidez. Os critérios de elegibilidade necessitaram que os indivíduos demonstrassem resultados de testes negativos para hepatite B, hepatite C, e vírus da imunodeficiência humana, assim como um resultado de teste de urina negativo para drogas de abuso.
Produto de Teste, Dose, e Modo de Administração:
O produto de Teste de 20 mg eram cápsulas de 20 mg de nano- formulação de indometacina. O produto de Teste de 20 mg foi administrado como Tratamento B. Os indivíduos atribuídos ao Tratamento B receberam uma única cápsula de 20 mg oralmente com 240 mL de água após um jejum de um dia para o outro.
O produto de Teste de 40 mg eram cápsulas de 40 mg de nano- formulação de indometacina. O produto de Teste de 40 mg foi administrado como Tratamentos A e D. Os indivíduos atribuídos ao Tratamento A receberam uma única cápsula de 40 mg oralmente com 240 mL de água após um jejum de um dia para o outro. Os indivíduos atribuídos ao Tratamento D receberam uma única cápsula de 40 mg oralmente com 240 mL de água 30 minutos após o início de um Desjejum Hiperlipídico FDA.
Duração do Tratamento:
A duração do tratamento foi de uma única dose em cada Período de Tratamento.
Terapia de Referência, Modo de Administração e Número de Lote:
O produto de Referência eram cápsulas de indometacina 50 mg, fabricadas por Mylan® Pharmaceuticals Inc. Um único lote do produto de Referência foi usado neste estudo (Lote número 3001162). O produto de Referência foi administrado como Tratamentos C e E. Os indivíduos atribuídos ao Tratamento C receberam uma única cápsula de 50 mg oralmente com 240 mL de água após um jejum de um dia para o outro. Os indivíduos atribuídos ao Tratamento E receberam uma única cápsula de 50 mg oralmente com 240 mL de água 30 minutos após o início de um Desjejum Hiperlipídico FDA.
Critérios para Avaliação:
Farmacocinética:
Amostras sanguíneas para medição de concentrações de indometacina no plasma foram coletadas pré-dosagem e 0,167, 0,33, 0,50, 0,75, 1, 1,33, 1,67, 2, 2,33, 2,67, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 24, e 32 horas pós-dosagem. As variáveis PK primárias incluíram: a área sob a curva de concentração-tempo a partir do tempo zero até o tempo da última amostra com uma concentração quantificável (AUCo-t); a área sob a curva de concentração-tempo a partir do tempo zero extrapolado até o infinito (AUCo-~); e, as concentrações máximas medidas (Cmax). As variáveis secundárias PK incluíram: o tempo para alcançar a concentração máxima (Tmax); a constante de taxa de eliminação terminal (Ke); a meia-vida de eliminação terminal (T1/2).
Segurança:
Um exame físico, ECG de 12 variações, teste de serologia para HIV, Hepatite B, e Hepatite C, assim como testes de urina para detecção de drogas foram realizados na Visita de Triagem. As amostras para testes laboratoriais clínicos gerais foram coletadas, os sinais vitais foram medidos, e testes de gravidez (para as mulheres) foram realizados na Visita de Triagem e em pontos de tempo específicos. Durante o estudo, os indivíduos foram monitorados para evidência clínica e laboratorial de efeitos colaterais. Avaliações de segurança adicionais poderiam ter sido realizadas se indicadas.
Métodos Estatísticos: Farmacocinética:
Realizaram-se análise estatísticas utilizando-se o procedimento de modelo misturado do programa estatístico SAS® (Versão para PC 9.1.3) em um ambiente Windows XP Professional. As estimativas de parâmetro farmacocinético foram avaliadas utilizando-se análises de modelo misturado (PROC MIXED). OO modelo incluía efeitos fixos para sequência, período, e tratamento; e efeitos aleatórios para indivíduos aninhados em sequência. Os valores de média dos mínimos quadrados e os valores de erro padrão médio destas análises foram usados para construir intervalos de confiança de 90% para avaliações relativas de biodisponibilidade de acordo com os procedimentos recomendados pela FDA. Os valores de AUCs e Cmax normalizados de dosagem para o produto de Teste de cápsula de 20 mg e 40 mg foram transformados e analisados por Análise de Variância (ANOVA). A proporcionalidade de dosagem foi concluída se o efeito de tratamento geral do ANOVA não tivesse sido significativo no nível de 5%, ou se os intervalos de confiança de 90% para as razões de média geométrica estivessem dentro de 80% -125%.
Segurança:
Os AEs emergentes de tratamento foram resumidos por incidência. Os eventos também foram codificados utilizando-se o Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA) e resumidos por classe de sistema de órgãos (SOC) e terminologia típica (PT).
SUMÁRIO- RESULTADOS CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS DOS INDIVÍDUOS:
Quarenta (40) indivíduos foram randomizados em tratamento e 40 indivíduos completam todo o estudo. Os 40 indivíduos que receberam pelo menos uma dose do fármaco de estudo foram incluídos no conjunto de análise completa e classificados em idade de 18 a 79 anos, com uma idade média de 37,6 anos.
Eram 20 homens (50,0%) e 20 mulheres (50,0%). Em relação à raça/etnia, 21 indivíduos (52,5%) eram negros, 14 indivíduos (35,0%) eram caucasianos, 1 indivíduo (2,5%) era hispânico, e 4 indivíduos (10,0%) eram outros. A altura média era de 169,6 cm, com uma faixa de 151 a 191 cm. O peso corporal médio era 73,6 kg, com uma faixa de 51,1 a 98,5 kg. O BMI média era de 25,5 kg/m2 As 10 descobertas demográficas refletiram uma população adulta saudável.
RESULTADOS FARMACOCINÉTICOS:
Todos os dados disponíveis dos 40 indivíduos que completaram todos os 5 períodos foram usados nas análises farmacocinéticas. Os resultados de teste estatístico em parâmetros farmacocinéticos para indometacina estão resumidos 15 nas Tabelas 15a-f abaixo.
Figure img0011
Tabelai5a. Tratamentos A:C (produto de Teste de 40 mg vs. 50 mg produto de Referência [indivíduos em jejum]): Os valores de AUC(o-t) e AUC(o-~) para o produto de Teste (40 mg) eram 26% menores e Cmax era 14% maior que o produto de Referência (50 mg) em jejum. Estas duas formulações não eram bioequivalentes.
Abreviações: ANOVA (análise de variância); AUC(o-t) (área sob a curva de concentração-tempo a partir de zero até a última concentração mensurável;
AUC(o-~) (área sob a curva de concentração-tempo a partir de zero até o infinito;
Cl (intervalo de confiança); Cmax (concentração plasmática máxima medida); Ke (constante de taxa de eliminação terminal); T1/2 (meia vida de eliminação terminal); Tmax (tempo para alcançar a concentração máxima). a. Média geométrica dos mínimos quadrados para áreas e concentrações 5 de pico. Média aritmética dos mínimos quadrados para outros parâmetros. b. Razão calculada na média dos mínimos quadrados de Teste dividida pela média dos mínimos quadrados de Referência. c. Intervalo de confiança na razão entre Teste e Referência. d. Média (mediana) reportada para Tmax * As comparações foram detectadas como estatisticamente significativas por ANOVA com a= 0,05.
Figure img0012
Tabela15 b. Tratamentos B:C (produto de Teste de 20 mg vs. produto 15 de Referência de 50 mg [indivíduos em jejum]): Os valores de AUC(o-t) e AUC(o- «) para o produto de Teste (20 mg) eram 63% menores e o Cmax era 48% menor que o produto de Referência (50 mg) em jejum. Estas duas formulações não eram bioequivalentes.
Abreviações: ANOVA (análise de variância); AUC(o-t) (área sob a curva de 20 concentração-tempo a partir de zero até a última concentração mensurável; AUC(o-~) (área sob a curva de concentração-tempo a partir de zero até o infinito; Cl (intervalo de confiança); Cmax (concentração plasmática máxima medida); Ke (constante de taxa de eliminação terminal); T1/2 (meia vida de eliminação terminal); Tmax (tempo para alcançar a concentração máxima). a. Média geométrica dos mínimos quadrados para áreas de concentrações de pico. Média aritmética dos mínimos quadrados para outros parâmetros. b. Razão calculada como a média dos mínimos quadrados de Teste dividida pela média dos mínimos quadrados de Referência. c. Intervalo de confiança na razão entre Teste e Referência. d. Média (mediana) reportada para Tmax
* As comparações foram detectadas como estatisticamente significativas por ANOVA com a= 0,05.
Figure img0013
Tabela 15c. Tratamentos D:A (Produto de Teste de 40 mg [indivíduos alimentados vs. indivíduos em jejum]) O alimento reduziu os valores de AUC(o-t) e AUC(o-∞) em 17% e 15%, respectivamente. Cmax diminuiu em 57%. O produto de Teste (40 mg) administrado sob condições alimentadas não foi bioequivalente ao produto de Teste (40 mg) administrado em jejum.
Abreviações: ANOVA (análise de variância); AUC(o-t) (área sob a curva de concentração-tempo a partir de zero até a última concentração mensurável; AUC(o-~) (área sob a curva de concentração-tempo a partir de zero até o infinito; Cl (intervalo de confiança); Cmax (concentração plasmática máxima medida); Ke (constante de taxa de eliminação terminal); T1/2 (meia vida de eliminação terminal); Tmax (tempo para alcançar a concentração máxima). a. Média geométrica dos mínimos quadrados para áreas de concentrações de pico. Média aritmética dos mínimos quadrados para outros parâmetros. b. Razão calculada como a média dos mínimos quadrados de Produto de Teste (alimentado) dividida pela média dos mínimos quadrados de Produto de Teste (em jejum). c. Intervalo de confiança na razão o Teste (alimentado) e o Teste (em 5 jejum). d. Média (mediana) reportada para Tmax
* As comparações foram detectadas como estatisticamente significativas por ANOVA com a= 0,05.
Figure img0014
Tabela 15d. Tratamentos E:C (Produto de Referência de 50 mg [indivíduos alimentados vs. indivíduos em jejum])
O alimento diminuiu os valores de AUC(o-t) e AUC(o-~) em 19%. Cmax diminuiu em 49%. O produto de Referência (50 mg) administrado sob condições 15 alimentadas não era bioequivalente ao produto de Referência administrado em jejum.
Abreviações: ANOVA (análise de variância); AUC(o-t) (área sob a curva de concentração-tempo a partir de zero até a última concentração mensurável; AUC(o-~) (área sob a curva de concentração-tempo a partir de zero até o infinito; 20 Cl (intervalo de confiança); Cmax (concentração plasmática máxima medida); Ke (constante de taxa de eliminação terminal); T1/2 (meia vida de eliminação terminal); Tmax (tempo para alcançar a concentração máxima). a. Média geométrica dos mínimos quadrados para áreas de concentrações de pico. Média aritmética dos mínimos quadrados para outros 25 parâmetros. b. Razão calculada como média dos mínimos quadrados de Produto de Referência (alimentado) dividida pela média dos mínimos quadrados de Produto de Referência (em jejum). c. Intervalo de confiança na razão entre a Referência (alimentado) e a 5 Referência (em jejum). d. Média (mediana) reportada para Tmax
* As comparações foram detectadas como estatisticamente significativas por ANOVA com a= 0,05.
Figure img0015
Tabela 15e. Tratamentos D:E (Produto de Teste de 40 mg vs. Produto de Referência de 50 mg [indivíduos alimentados]) Os valores de AUC(o-t) e AUC(o-~) para o produto de Teste (40 mg) eram 23% menores e Cmax era 3% menor que o produto de Referência (50 mg) sob condições alimentadas. Estas 15 duas formulações não eram bioequivalentes.
Abreviações: ANOVA (análise de variância); AUC(o-t) (área sob a curva de concentração-tempo a partir de zero até a última concentração mensurável; AUC(o-~) (área sob a curva de concentração-tempo a partir de zero até o infinito; Cl (intervalo de confiança); Cmax (concentração plasmática máxima medida); Ke 20 (constante de taxa de eliminação terminal); T1/2 (meia vida de eliminação terminal); Tmax (tempo para alcançar a concentração máxima). a. Média geométrica dos mínimos quadrados para áreas de concentrações de pico. Média aritmética dos mínimos quadrados para outros parâmetros. b. Razão calculada como a média dos mínimos quadrados de Teste dividida pela média dos mínimos quadrados de Referência. c. Intervalo de confiança na razão entre Teste e Referência. d. Média (mediana) reportada para Tmax
* As comparações foram detectadas como estatisticamente significativas por ANOVA com a= 0,05.
Figure img0016
Tabela 15f. Proporcionalidade de dosagem (Produto de Teste de 20 mg vs. Produto de Teste de 40 mg [indivíduos em jejum]): O produto de Teste (20 mg) exibiu uma proporcionalidade de dosagem em jejum quando comparada ao Produto de Referência (40 mg) seguindo a normalização de dosagem.
Abreviações: ANOVA (análise de variância); AUC(o-t) (área sob a curva de concentração-tempo a partir de zero até a última concentração mensurável; AUC(o-~) (área sob a curva de concentração-tempo a partir de zero até o infinito; Cl (intervalo de confiança); Cmax (concentração plasmática máxima medida); Ke (constante de taxa de eliminação terminal); T1/2 (meia vida de eliminação terminal); Tmax (tempo para alcançar a concentração máxima). a. Média geométrica dos mínimos quadrados para áreas de concentrações de pico. Média aritmética dos mínimos quadrados para outros parâmetros. b. Razão calculada como a média dos mínimos quadrados de Produto de Teste (20 mg, dose normalizada) dividida pela média dos mínimos quadrados de Produto de Teste (40 mg). c. Intervalo de confiança na razão entre o Teste (20 mg, dose normalizada) e o Teste (40 mg). d. Média (mediana) reportada para Tmax
* As comparações foram detectadas como estatisticamente significativas por ANOVA com a= 0,05.
RESULTADOS DE SEGURANÇA:
Um total de 40 (100%) indivíduos foram incluídos na população de segurança. Quarenta (40) eventos adversos emergentes do tratamento (AEs) foram experimentados por 17 indivíduos (43,0%). Vinte e dois (22) AEs emergentes do tratamento foram reportados por 14 indivíduos (35,0%) que receberam o Produto de Teste e 18 AEs emergentes do tratamento foram reportados por 10 indivíduos (40,0%) que receberam o Produto de Referência. Dez (10) dos 40 indivíduos (25,0%) reportaram 19 AEs emergentes do tratamento (incluindo 10 experiências de náuseas) que foram pelo menos possivelmente relatados à administração de fármacos de estudo. Nenhum indivíduo desistiu do estudo devido a um evento adverso. Trinta e oito (38) dos 40 AEs emergentes do tratamento (95,0%) foram considerados brandos em gravidade. Dois AEs (5,0%) foram considerados moderados em gravidade (isto é, diarreia [Indivíduo 23]) e dor de cabeça [Indivíduo 34]). Não ocorreram alterações clinicamente significativas nos resultados laboratoriais ou sinais vitais, na opinião do Investigador. Não ocorreram mortes nem outros eventos adversos sérios neste estudo.
CONCLUSÕES:
Este foi um estudo cruzado de 5 tratamentos e 5 períodos de biodisponibilidade relativa que avaliou três formulações de indometacina em cápsula diferentes sob condições em jejum e alimentados. Quarenta (40) indivíduos saudáveis foram randomizados em tratamento e 40 (100%) indivíduos completaram todos os 5 períodos de estudo. Uma única dose de indometacina (20 mg, 40 mg, ou 50 mg) foi segura e bem tolerada. Dezessete indivíduos (17; 43%) reportaram 40 eventos adversos emergentes do tratamento (AEs). Dez (10) indivíduos (25,0%) reportaram 19 AEs emergentes do tratamento que estavam pelo menos possivelmente relacionados ao fármaco de estudo. Trinta e oito (38) dos 40 AEs emergentes do tratamento (95,0%) foram considerados brandos em gravidade; 2 foram considerados moderados. Nenhum indivíduo desistiu do estudo devido a um evento adverso. Não ocorreram mortes nem eventos adversos sérios.
Todos os dados disponíveis dos 40 indivíduos que completaram todos os 5 períodos do estudo foram usados nas análises farmacocinéticas. Os resultados de teste estatístico em parâmetros farmacocinéticos se encontram resumidos no texto abaixo.
Produto de Teste de 40 mg vs. Produto de Referência de 50 mg (indivíduos em jejum):
O Produto de Teste, cápsulas de nano-formulação de indometacina de 40 mg, apresentou AUC(o-t) e AUC(o-~) sendo 26% menor que o Produto de Referência, cápsulas de Mylan de 50 mg, em jejum. Cmax era 14% maior que o Produto de Referência. Tmax era 37% menor que o Produto de Referência. Estas duas formulações não eram bioequivalentes visto que intervalos de confiança de 90% nas razões de área de média geométrica e concentração de pico para indometacina estavam fora do intervalo de 0,800 a 1,250.
Produto de Teste de 20 mg vs. Produto de Referência de 50 mg (indivíduos em jejum):
O Produto de Teste, cápsulas de nano-formulação de indometacina de 20 mg, apresentou AUC(o-t) e AUC(o-~) sendo 63% menores que o Produto de Referência, cápsulas de Mylan de 50 mg em jejum. Cmax era 48% menor que o Produto de Referência. Tmax era 44% menor que o Produto de Referência. Estas duas formulações não eram bioequivalentes visto que os intervalos de confiança de 90% nas razões de área de média geométrica e concentração de pico para indometacina estavam fora do intervalo de 0,800 a 1,240.
Produto de Teste de 40 mg (indivíduos alimentados vs. indivíduos em jejum):
O alimentou reduziu os valores de AUC(o-t) e AUC(o-») em 17% e 15% respectivamente. Cmax foi reduzido em 57%. De modo contrário, Tmax aumentou em 98%. O Produto de Teste, cápsulas de nano-formulação de indometacina de 40 mg, dado sob condições alimentadas não era bioequivalente ao produto de Teste (cápsulas de indometacina de 40 mg) dadas em jejum.
Produto de Referência de 50 mg (indivíduos alimentados vs. indivíduos em jejum):
O alimento reduziu os valores de AUC(o-t) e AUC(o-~) em 19%. Cmax foi reduzido em 49%. De modo contrário, Tmax aumentou em 85%. O produto de
Referência (cápsulas de Mylan de 50 mg) dado sob condições alimentadas não era bioequivalente ao produto de Referência dado em jejum.
Produto de Teste de 40 mg vs. Produto de Referência de 50 mg (indivíduos alimentados):
O Produto de Teste, cápsulas de nano-formulação de indometacina de 40 mg, apresentou AUC(o-t) e AUC(o-~) sendo 23% menor que o Produto de Referência, cápsulas de Mylan de 50 mg, sob condições alimentadas. Cmax era 3% menor que o produto de Referência. Tmax era 32% menor que o produto de Referência. Estas duas formulações não eram bioequivalentes visto que os intervalos de confiança de 90% nas razões de área de média geométrica e concentrações de pico para indometacina estavam fora do intervalo de 0,800 a 1,250.
Exemplo 16: Eficácia e segurança de indometacina moída
Este Exemplo descreve um Estudo Controlado por Placebo e Ativo Randomizado com 2 Fases, Duplamente Cego, Única Dosagem e Grupo Paralelo de Cápsulas de Nano-formulação de Indometacina para o Tratamento de Dor após Remoção Cirúrgica dos Terceiros Molares Pressionados
O estudo clínico descrito neste exemplo foi realizado utilizando-se Cápsulas de Nano-formulação de Indometacina de 20 mg e 40 mg, fabricadas conforme descrito no Exemplo 13(a) e (b).
Objetivo Primário:
Avaliar a eficácia e segurança analgésica das Cápsulas de Nano- formulação de Indometacina comparadas ao placebo em indivíduos com dor dental aguda após a extração do terceiro molar.
Objetivos Secundários:
Avaliar o tempo para o início da analgesia para Cápsulas de Nano- formulação de Indometacina comparadas à formulação padrão de celecoxib.
Metodologia:
Este foi um estudo controlado por placebo e ativo com múltiplos centros, randomizado, 2 fases, duplamente cego, única dosagem e grupo paralelo para avaliar a eficácia e a segurança de Cápsulas de Nano-formulação de Indometacina (20 mg e 40 mg) em indivíduos com dores dentais pós-operatórias.
No Dia 1, indivíduos elegíveis foram submetidos à extração de 2 ou mais terceiros molares, sendo que pelo menos um desses precisava ser um molar mandibular pressionado contra o osso. Se apenas 2 molares fossem removidos, então, estes precisavam ser ipsilaterais. Os indivíduos que experimentaram uma intensidade de dor moderada à grave (uma classificação de > 50 mm em uma escala análoga visual de 100-mm [VAS]) dentro de 6 horas após a cirurgia e que continuaram a satisfazer os critérios de entrada do estudo foram randomizados em uma razão de 1:1:1:1 para receber 1 dose oral de Cápsulas de Nano- formulação de Indometacina (20 mg ou 40 mg), cápsulas de celecoxib (400 mg), ou placebo administrado por um indivíduo que estipula dosagens não-identificado que não conduziu nenhuma avaliação de eficácia ou segurança.
Os indivíduos avaliaram sua intensidade de dor comparativa (VAS) antes de receber o fármaco de estudo (pré-dose, Tempo 0) e sua intensidade de dor (VAS) e alívio de dor (escala categórica de 5 pontos) em 15, 30, e 45 minutos e 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, e 8 horas após o Tempo 0 e imediatamente antes da primeira dose do medicamento de resgate. Utilizou-se o método de dois cronômetros para gravar o tempo de dor perceptível e o tempo de dor significante, respectivamente. O acetaminofone (1000 mg) foi permitido como o medicamento de resgate inicial. Os indivíduos foram induzidos a aguardar pelo menos 60 minutos após receber o fármaco de estudo antes de tomar o medicamento de resgate. Não foi permitido que os indivíduos tomassem medicamentos (exceto hormônios contraceptivos, vitaminas, suplementos nutricionais, e o fármaco de estudo) dentro de 5 meia- vidas (ou, se a meia-vida for desconhecida, dentro de 48 horas) antes da dosagem com o fármaco de estudo até deixar o local de estudo (aproximadamente 8 horas após o Tempo 0). Outras restrições incluíam o seguinte: não ingerir álcool a partir de 24 horas antes da cirurgia até a liberação no Dia 1; “nada pela boca” (NPO) a partir de meia-noite antes da cirurgia até 1 hora após a cirurgia; liberar líquidos a partir de 1 hora após a cirurgia até 1 hora após a dosagem; e o avanço de uma dieta 1 hora após a dosagem de acordo com a prática padrão.
A eficácia foi avaliada durante as 8 horas após o Tempo 0. A segurança foi avaliada pela incidência de AEs emergentes do tratamento (TEAEs) e alterações nas medições dos sinais vitais.
Número de Indivíduos (planejados e analisados):
Planejados: 200 indivíduos (50 em cada grupo de tratamento) Analisados:
Um total de 203 indivíduos foram inscritos no estudo e incluídos na análise de intenção de tratar (ITT); 202 indivíduos foram incluídos na análise de acordo com o protocolo (PP); 203 indivíduos foram incluídos na análise de segurança.
Diagnóstico e Critérios Principais para Inclusão:
Elegíveis para inclusão neste estudo eram indivíduos entre > 18 e < 50 anos de idade; pesando > 45 kg; tendo um índice de massa corporal (BMI) < 35 kg/m2; necessitando a extração de 2 ou mais terceiros molares, sendo que pelo menos um desses deveria ser um molar mandibular parcial ou completamente pressionado contra o osso; e sofrendo intensidade de dor moderada à grave (uma classificação de > 50 mm em uma escala análoga visual de 100-mm [VAS]) dentro de 6 horas após a cirurgia. As mulheres no período fértil não poderiam estar amamentando nem grávidas na Triagem ou antes da cirurgia no dia da cirurgia. Todas as outras mulheres também não poderiam estar no período fértil nem praticando pelo menos um método medicamente aceitável de controle de natalidade.
Produto de Teste, Dose e Modo de Administração:
Cápsulas de Nano-formulação de Indometacina (20 mg e 40 mg) para administração oral.
Duração do Tratamento:
O Produto de Teste foi administrado em uma única dose.
Terapia de Referência, Dose e Modo de Administração:
Cápsulas de Celecoxib 200-mg administradas como uma dose de 400 mg, Placebo para administração oral.
Critérios para Avaliação: Eficácia:
O ponto final de eficácia primária era a soma do alívio de dor total (TOTPAR) durante 0 a 8 horas (TOTPAR-8) após o Tempo 0. O TOTPAR foi calculado utilizando-se a classificação de alívio de dor (escala categórica de 5 pontos) em cada ponto de tempo seguinte ponderado (multiplicado) utilizando-se a quantidade de tempo desde a avaliação anterior.
Os pontos finais de eficácia secundária foram os seguintes: • TOTPAR durante 0 a 4 horas (TOTPAR-4) após o Tempo 0 • A diferença de intensidade de dor em Escala Análoga Visual (VAS) (VASPID) em cada ponto de tempo programado após o Tempo 0 • Tempo para o início da analgesia (medido como o tempo para o alívio de dor perceptível confirmado pelo alívio de dor significante) • Classificação de intensidade de dor VAS em cada ponto de tempo programado • Diferença de intensidade de dor somada VAS (VASSPID) durante 0 a 4 horas (VASSPID-4) e durante 0 a 8 horas (VASSPID-8) após o Tempo 0 • Classificação de alívio de dor em cada ponto de tempo programado após o Tempo 0 • Alívio de dor de pico • Tempo para o alívio de dor de pico • Tempo para o primeiro alívio de dor perceptível • Tempo para o alívio de dor significante • Proporção dos indivíduos que usam o medicamento de resgate • Tempo para o primeiro uso do medicamento de resgate (duração da analgesia) • Avaliação global do paciente do fármaco de estudo
Segurança:
Os pontos finais de segurança foram a incidência de TEAEs e as alterações em medições de sinais vitais.
Métodos Estatísticos:
Populações de Análise
Definiram-se três populações de análise:
• População com Intenção de Tratar (ITT): todos os indivíduos que foram tratados com o fármaco de estudo e que tinham pelo menos 1 avaliação de alívio de dor após o Tempo 0. A população ITT foi a população primária usada para a análise de eficácia.
• População de Acordo com Protocolo (PP): todos os indivíduos ITT que permaneceram no estudo durante pelo menos 8 horas de tratamento e que não ficaram sujeitos a uma violação de protocolo principal que desafiaria a validade de seus dados. (Uma lista do quê se consideram violações de protocolo principal foi proporcionada pelo patrocinador antes do fechamento do banco de dados.) Os indivíduos que receberam o tratamento errado (indivíduos que recebem uma dosagem incorreta) foram considerados como tendo uma violação de protocolo principal e foram excluídos da população PP. Esta população foi usada para avaliar a sensibilidade da análise de eficácia primária.
• População de segurança: todos os indivíduos que foram tratados com o fármaco de estudo. Esta população foi usada para todas as análises de segurança.
Características do Indivíduo
As características demográficas e comparativas (incluindo idade, sexo, raça, etnia, peso, altura, BMI, histórico médico, sinais vitais, classificação de trauma cirúrgico, intensidade de dor comparativa, e resultados de testes clínico- laboratoriais) foram resumidas de modo descritivo por grupo de tratamento e geral utilizando-se a população de Segurança. Não se realizaram analises estatísticas formais.
Análises de Eficácia
A hipótese nula foi que o TOTPAR durante 0 a 8 horas após o Tempo 0 (TOTPAR-8) para placebo seria igual a TOTPAR-8 para Cápsulas de Nano- formulação de Indometacina de 40 mg. A hipótese nula foi analisada utilizando-se uma análise de modelos de covariância (ANCOVA), que incluíam o efeito de tratamento e covariáveis significantes. O efeito de covariáveis potenciais, tal como sexo, intensidade de dor comparativa, e classificação de trauma cirúrgico, foi avaliado utilizando-se os modelos ANCOVA apropriados. A análise se baseou em um teste bilateral no nível de significância de 0,05.
A média dos mínimos quadrados (LS) e o intervalo de confiança de 95% (Cl) para cada regime de tratamento, a diferente média (média LS) entre os 2 tratamentos, e o P valor associado e o IC de 95% para a diferença média foram computadores a partir do modelo ANCOVA. Esta análise utilizou primariamente a população ITT, e a análise de sensibilidade utilizou a população PP.
Outras comparações entre os regimes de tratamento, incluído Cápsulas de Nano-formulação de Indometacina de 20 mg versus placebo e cápsulas de celecoxib de 400 mg versus placebo, foram consideradas secundárias, mas também utilizaram a população ITT. A variável de eficácia primária também foi resumida por local, mas nenhum P valor ou testes estatísticos para local foram computados.
Cada ponto final de eficácia foi resumido de modo descritivo por grupo de tratamento.
Para pontos finais secundários contínuos, tal como a classificação de intensidade de dor, VASPID em cada ponto de tempo programado, intensidade de dor de pico, TOTPAR-4, VASSPID-4, e VASSPID-8, estatísticas descritivas (por exemplo, média, erro padrão, mediana, mínimo, e máximo) foram proporcionados para cada regime de tratamento. Os P valores nominais a partir de testes de 2 amostras comparando o grupo de placebo com outros grupos de tratamento foram proporcionados, mas nenhuma inferência estatística formal foi delineada com base nesses testes.
Para pontos finais secundários ordinais, tal como alívio de dor em cada ponto de tempo programado, alívio de dor de pico, e avaliação global de fármaco de estudo, os sumários descritivos que incluem o número e a porcentagem de indivíduos dentro de cada categoria foram proporcionados para cada grupo de tratamento. Os P valores nominais dos testes de Cochran-Mantel-Haenszel comparando o grupo de placebo com outros grupos de tratamento foram proporcionados, mas nenhuma inferência estatística formal foi delineada com base nesses testes.
Para cada ponto final entre tempo e evento, o método de Kaplan-Meier foi usado para avaliar o efeito de tratamento. O tempo para o início da analgesia (medido como o tempo para o alívio de dor perceptível confirmado pelo alívio de dor significante) se baseou nos dados coletados utilizando-se o método de dois cronômetros. O tempo para o início da analgesia foi censurado à direita em 8 horas para indivíduos que não experimentaram um alívio de dor perceptível nem um alívio de dor significante durante o intervalo de 8 horas após o Tempo 0. Uma tabela de sumário proporcionou o número de indivíduos analisados, o número de indivíduos censurados, estimativas para os quartis, e intervalos de confiança de
95% (CIs) para a mediana estimada. Os P valores dos testes de log-rank também foram usados para examinar o efeito de tratamento. Os modelos de riscos proporcionais de Cox foram usados para explorar as covariáveis potenciais, tais como sexo, intensidade de dor comparativa, e classificação de trauma cirúrgico, se apropriado.
Para a proporção de indivíduos que utilizam o medicamento de resgate, um modelo de regressão logística que ajustou a intensidade de dor comparativa foi usado para avaliar o efeito de tratamento. A análise de subgrupo por sexo foi realizada se o sexo tiver sido confirmado como sendo uma covariável estatisticamente significante para TOTPAR-8. Os valores comparativos foram definidos como as últimas medidas tomadas antes da dosagem com uma droga de estudo. Para intensidade de dor, imputaram-se observações ausentes utilizando-se uma abordagem com base na observação mais recente (BOCF) para indivíduos que desistiram do estudo devido à falta de eficácia ou um AE/intolerância ao fármaco de estudo. A imputação de BOCF foi aplicada no lugar de todas as avaliações programadas após o tempo encerramento precoce devido à falta de eficácia ou um AE/intolerância ao fármaco de estudo utilizando-se a observação comparativa tomada antes do Tempo 0.
Para alívio de dor, imputaram-se observações ausentes utilizando-se 0 (nenhum alívio de dor) para indivíduos que desistiram do estudo devido à falta de eficácia de um AE/intolerância ao fármaco de estudo. (Valor comparativo para alívio de dor igual a 0.)
Para indivíduos que desistiram do estudo por razões diferentes da falta de eficácia ou uma AE/intolerância ao fármaco de estudo, as observações ausentes para intensidade de dor e alívio de dor foram imputadas utilizando-se uma abordagem com base na última observação (LOCF). A imputação LOCF foi aplicada no lugar de todas as avaliações programadas após o tempo de enceramento precoce por razões diferentes da falta de eficácia ou uma AE/intolerância ao fármaco de estudo.
Para indivíduos que tomaram alguma dose de medicamento de resgate, as medidas subsequentes após a primeira dose de medicamento de resgate foram desconsideradas. De preferência, todas as avaliações programadas após a primeira dose de medicamento de resgate foram imputadas utilizando-se BOCF e
a observação comparativa tomada antes do Tempo 0. (Valor comparativo para alívio de dor igual a 0.)
Análise de Segurança
Os dados de segurança especificados por protocolo foram proporcionados em listagens de indivíduos. O Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA) (versão 11.0) foi usado para classificar todos os AEs em relação à classe de sistema de órgão e à terminologia típica. Os sumários de eventos adversos incluíram apenas os TEAEs, que foram resumidos por incidência, gravidade, e relação ao fármaco de estudo para cada grupo de tratamento. O teste de Cochran-Mantel-Haenszel foi usado para comparar as taxas de ocorrência entre os grupos de placebo e Cápsulas de Nano-formulação de Indometacina para todos os TEAEs. Uma lista de AEs que leva à interrupção do estudo, junto aos sumários descritos anteriormente, também foi proporcionada.
As medições de sinais vitais foram resumidas utilizando-se estatísticas descritivas (média, desvio padrão [SD], mediana, mínimo, e máximo) em cada ponto de tempo programado para cada grupo de tratamento. As alterações comparativas para os sinais vitais foram calculadas para cada indivíduo e resumidas para cada grupo de tratamento em cada ponto de tempo programado após a Linha de Partida. Não se realizaram testes estatísticos formais.
Tamanho Amostrai
Supôs-se que o desvio padrão de TOTPAR-8 fosse < 9,3. Esperou que um tamanho amostrai de 50 indivíduos por grupo de tratamento proporcionasse > 80% de energia para detectar uma diferença mínima de 5,3 e TOTPAR-8 utilizando-se um f-teste de duas amostras com um nível de significância bilateral de 0,05 (nQuery Advisor v6.0).
Resultados: Eficácia:
Para a variável de eficácia primária TOTPAR-8, a classificação média em cada um dos 3 grupos de tratamento ativos (Cápsulas de Nano-formulação de Indometacina de 40 mg, Cápsulas de Nano-formulação de Indometacina de 20 mg, e celecoxib de 400 mg) foi estatística e significativamente maior que no grupo de placebo. (Análise de TOTPAR-8 utilizando-se a população PP produziu resultados similares.)
Para a variável de eficácia secundária TOTPAR-4, a classificação média em cada grupo de tratamento ativo foi estatística e significativamente maior que no grupo de placebo.
As classificações VASP ID médias foram estatística e significativamente maiores e as classificações de intensidade de dor VAS média foram estatística e significativamente menores em cada grupo de tratamento do que no grupo de placebo nos pontos de tempo programados a seguir após o Tempo 0: de 30 minutos em diante para o grupo de celecoxib de 400 mg e de 1 hora em diante para os grupos de Cápsulas de Nano-formulação de Indometacina de 20 mg e 40 mg.
O tempo médio para o início da analgesia em cada grupo de tratamento ativo foi estatística e significativamente mais curto do que no grupo de placebo. Ademais, o tempo médio para o início da analgesia para o grupo de Cápsulas de Nano-formulação de Indometacina de 40 mg foi comparável àquele para o grupo de celecoxib de 400 mg, embora esta comparação entre os grupos de tratamento ativos não tenha sido formalmente analisada para significância estatística.
As classificações médias de VASSPID-4 e VASSPID-8 em cada grupo de tratamento ativo foram estatística e significativamente maiores que aquelas no grupo de placebo.
As classificações de alívio de dor em cada grupo de tratamento ativo foram estatística e significativamente mais favoráveis do que no grupo de placebo nos pontos de tempo programados a seguir após o Tempo 0: de 45 minutos em diante para o grupo de celecoxib de 400 mg e de 1 hora em diante para os grupos de Cápsulas de Nano-formulação de Indometacina de 20 mg e 40 mg.
A avaliação do alívio de dor de pico em cada grupo de tratamento foi estatística e significativamente mais favorável do que no grupo de placebo.
O tempo médio para o alívio de dor de pico foi estatística e significativamente mais curto do que o grupo de placebo em apenas um dos grupos de tratamento ativos (Cápsulas de Nano-formulação de Indometacina de 40 mg).
O tempo médio para o primeiro alívio de dor perceptível foi estatística e significativamente mais curto do que no grupo de placebo em apenas um dos grupos de tratamento ativos (celecoxib de 400 mg).
O tempo médio para o alívio de dor significante foi estatística e significativamente mais curto do que no grupo de placebo em apenas 2 dos grupos de tratamento ativos (Cápsulas de Nano-formulação de Indometacina de 40 mg e celecoxib de 400 mg).
A proporção de indivíduos que utiliza o medicamento de resgate foi estatística e significativamente menor e o tempo médio para o primeiro uso do medicamento de resgate foi estatística e significativamente mais longo em cada grupo de tratamento ativo do que no grupo de placebo.
A avaliação global do paciente da eficácia do fármaco de estudo em cada grupo de tratamento ativo foi estatística e significativamente mais favorável do que no grupo de placebo.
Embora as relações entre dose e resposta não tenham sido formalmente avaliadas neste estudo, os resultados para a variável de eficácia primária TOTPAR-8 e as estimativas de Kaplan-Meier para as variáveis de eficácia secundária do tempo de início da analgesia, tempo para alívio de dor de pico, e tempo para alívio de dor significante (mas não o tempo para o primeiro alívio de dor perceptível nem o tempo para o primeiro uso do medicamento de resgate) sugeriram uma relação entre dose e resposta para as Cápsulas de Nano- formulação de Indometacina de 20 mg and 40 mg.
Os dados de eficácia adicionais são apresentados nas Tabelas 16a a 16n.
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Tabela 16a. Análise de TOTPAR-8 — População ITT
Abreviações: Cl = intervalo de confiança; LS = mínimos quadrados; SD = desvio padrão; SE = erro padrão. a Indivíduos inscritos em cada um desses sítios foram atribuídos a números de identificação de indivíduo correspondentes começando com 3 dígitos da seguinte forma: sítio 50048 (Daniels) - 002; sítio 50053 (Christensen) - 001; sítio 50054 (Bandy) - 003. b Modelo 1 incluiu uma intensidade de dor comparativa apenas como uma covariável. c Diferenças médias (tratamento- placebo), IC de 95%s, e P valores foram obtidos a partir dos modelos ANCOVA com variáveis comparativas apropriadas como covariáveis, conforme indicado, e com tratamento como fator. d Modelo 2 incluiu as classificações de intensidade de dor 5 comparativa, gênero, e trauma cirúrgico como covariáveis
Figure img0019
Tabela 16b. Análise de TOTPAR-4 — População ITT
Abreviação: SD = desvio padrão. a P valores nominais de t-testes de duas amostras comparando o grupo de placebo com os outros grupos de tratamento.
Figure img0020
Figure img0021
Figure img0022
Tabela 16c. Análise de VASPID em cada Ponto de Tempo
Programado após o Tempo 0 - População ITT
Abreviação: SD = desvio padrão. a P valores nominais de f-testes de duas amostras comparando o grupo de placebo com os outros grupos de tratamento.
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Figure img0024
Tabela 16d. Tempo para Início de Analgesia (Medido como o Tempo para Alívio Perceptível de Dor Confirmado por um Alívio de Dor Significante) - População ITT
Abreviações: Cl = intervalo de confiança; NA = não estimável com o método de Kaplan-Meier; Q = quartil; SE = erro padrão. a Estimativas de Kaplan-Meier para o tempo de resposta. b Teste de log-rank de Kaplan-Meier para comparar o tempo de resposta entre 4 grupos de tratamento. c Estimativas de Kaplan-Meier onde cada grupo de tratamento foi comparado apenas com o placebo (isto é, no qual apenas aqueles indivíduos que receberam um tratamento particular ou placebo foram incluídos na análise.) d Modelos de regressão de riscos proporcionais de Cox incluíam tratamento, gênero, e classificação de trauma cirúrgico como fator e intensidade de dor comparativa como uma covariável e compararam cada tratamento de fármaco de estudo separadamente do placebo. Por exemplo, para obter qualquer um dos P valores sob a coluna “Cápsula de Nano-formulação de Indometacina 20”, apenas o indivíduos que receberam a Cápsula de Nano-formulação de Indometacina de 20 mg e placebo foram incluídos (isto é, o modelo testou a hipótese “As taxas de risco nos grupos de placebo e Cápsula de Nano-formulação de Indometacina de 20 mg são iguais.”)
Figure img0025
Figure img0026
Figure img0027
Tabela 16e. Análise de Classificação de Intensidade de Dor VAS em cada Ponto de Tempo Programado Após o Tempo 0 - População ITT a P valores nominais de f-testes de duas amostras comparando o grupo de placebo com os outros grupos de tratamento.
Figure img0028
Tabela 16f. Análise de VASSPID-4 - População ITT a P valores nominais de t-testes de duas amostras comparando o grupo de placebo com os outros grupos de tratamento.
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Tabela 16g. Análise de VASSPID-8 - População TT a P valores nominais de t-testes de duas amostras comparando o 5 grupo de placebo com os outros grupos de tratamento.
Figure img0030
Figure img0031
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Figure img0033
Tabela 16h. Análise de Classificação de Alívio de Dor em cada Ponto de
Tempo Programado após o Tempo 0 - População ITT a P valores foram obtidos utilizando-se o teste de Cochran-Mantel- Haenszel (CMH) para comparação de cada grupo de tratamento ativo versus 5 grupo de placebo.
NOTA: Utilizaram-se classificações de alívio de dor imputadas nesta análise. Exceto os P valores, todos os outros dados se encontram aqui apresentados como n (%).
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Tabela 16i. Sumário do Alívio de Dor de Pico- População ITT
NOTA: Exceto os P valores, todos os outros dados são apresentados como n (%). a P valores foram obtidos utilizando-se o teste de Cochran-Mantel- Haenszel (CMH) para comparação de cada grupo de tratamento ativo versus 15 grupo de placebo.
Figure img0035
Figure img0036
Tabela 16j. Tempo para Alívio de Dor de Pico- População ITT
Abreviações: Cl = intervalo de confiança; NA = não estimável com o método de Kaplan-Meier; Q = quartil; SE = erro padrão. a Estimativas de Kaplan-Meier para o tempo de resposta. b Teste de log-rank de Kaplan-Meier to compare o tempo de resposta entre 4 grupos de tratamento. c Estimativas de Kaplan-Meier onde cada grupo de tratamento foi comparado apenas com o placebo (isto é, no qual apenas aqueles indivíduos que 10 receberam um tratamento particular ou placebo foram incluídos na análise.) d Modelos de regressão de riscos proporcionais de Cox incluíam tratamento, gênero, e classificação de trauma cirúrgico como fator e intensidade de dor comparativa como uma covariável e compararam cada tratamento de fármaco de estudo separadamente do placebo. Por exemplo, para obter qualquer 15 um dos P valores sob a coluna “Cápsula de Nano-formulação de Indometacina 20”,apenas o indivíduos que receberam a Cápsula de Nano-formulação de Indometacina de 20 mg e placebo foram incluídos (isto é, o modelo testou a hipótese “As taxas de risco nos grupos de placebo e Cápsula de Nano-formulação de Indometacina de 20 mg são iguais.”)
Figure img0037
Tabela 16k. Tempo para o Primeiro Alívio de Dor Perceptível- População ITT
Abreviações: Cl = intervalo de confiança; NA = não estimável com o método de Kaplan-Meier; Q = quartil; SE = erro padrão. a Estimativas de Kaplan-Meier para o tempo de resposta. b Teste de log-rank de Kaplan-Meier to compare o tempo de resposta entre 4 grupos de tratamento. c Estimativas de Kaplan-Meier onde cada grupo de tratamento foi comparado apenas com o placebo (isto é, no qual apenas aqueles indivíduos que 5 receberam um tratamento particular ou placebo foram incluídos na análise.) d Modelos de regressão de riscos proporcionais de Cox included tratamento, gênero, e classificação de trauma cirúrgico como fator e intensidade de dor comparativa como uma covariável e compararam cada tratamento de fármaco de estudo separadamente do placebo. Por exemplo, para obter qualquer 10 um dos P valores sob a coluna “Cápsula de Nano-formulação de Indometacina 20”, apenas o indivíduos que receberam a Cápsula de Nano-formulação de Indometacina de 20 mg e placebo foram incluídos (isto é, o modelo testou a hipótese “As taxas de risco nos grupos de placebo e Cápsula de Nano-formulação de Indometacina de 20 mg são iguais.”)
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Figure img0039
Tabela 161. Tempo para Alívio de Dor Significante- População ITT
Abreviações: Cl = intervalo de confiança; NA = não estimável com o método de Kaplan-Meier; Q = quartil; SE = erro padrão. a Estimativas de Kaplan-Meier para o tempo de resposta. b Teste de log-rank de Kaplan-Meier to compare o tempo de resposta entre 4 grupos de tratamento. c Estimativas de Kaplan-Meier onde cada grupo de tratamento foi comparado apenas com o placebo (isto é, no qual apenas aqueles indivíduos que 10 receberam um tratamento particular ou placebo foram incluídos na análise.) d Modelos de regressão de riscos proporcionais de Cox included tratamento, gênero, e classificação de trauma cirúrgico como fator e intensidade de dor comparativa como uma covariável e compararam cada tratamento de fármaco de estudo separadamente do placebo. Por exemplo, para obter qualquer 15 um dos P valores sob a coluna “Cápsula de Nano-formulação de Indometacina 20”, apenas o indivíduos que receberam a Cápsula de Nano-formulação de Indometacina de 20 mg e placebo foram incluídos (isto é, o modelo testou a hipótese “As taxas de risco nos grupos de placebo e Cápsula de Nano-formulação de Indometacina de 20 mg são iguais.”)
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Figure img0041
Tabela 16m. Tempo para o Primeiro Uso da Medição de Resgate
Abreviações: Cl = intervalo de confiança; NA = não estimável com o método de Kaplan-Meier; Q = quartil; SE = erro padrão. a Estimativas de Kaplan-Meier para o tempo de resposta. b Teste de log-rank de Kaplan-Meier para comparar o tempo de resposta entre 4 grupos de tratamento. c Estimativas de Kaplan-Meier onde cada grupo de tratamento foi comparado apenas com o placebo (isto é, no qual apenas aqueles indivíduos que receberam um tratamento particular ou placebo foram incluídos na análise.) d Modelos de regressão de riscos proporcionais de Cox included tratamento, gênero, e classificação de trauma cirúrgico como fator e intensidade de dor comparativa como uma covariável e compararam cada tratamento de fármaco de estudo separadamente do placebo. Por exemplo, para obter qualquer um dos P valores sob a coluna “Cápsula de Nano-formulação de Indometacina 20”, apenas o indivíduos que receberam a Cápsula de Nano-formulação de
Indometacina de 20 mg e placebo foram incluídos (isto é, o modelo testou a hipótese “As taxas de risco nos grupos de placebo e Cápsula de Nano-formulação de Indometacina de 20 mg são iguais.”)
Figure img0042
Tabela 16n. Avaliação Global do Paciente de Fármaco de Estudo- População ITT
NOTA: Exceto os P valores, todos os outros dados são apresentados como n (%). a P valores foram obtidos utilizando-se o teste de Cochran-Mantel- Haenszel (CMH) para comparação de cada grupo de tratamento ativo versus grupo de placebo.
Segurança:
SAEs, TEAEs não levaram à interrupção do estudo, nem mortes ocorreram durante este estudo. Em geral, ocorreram TEAEs em menos da metade dos indivíduos (45,8%). Em grupos de tratamento individuais, ocorreram relativamente com menor frequência em indivíduos tratados com as Cápsulas de Nano-formulação de Indometacina de 20 mg (38,0%) ou celecoxib de 400 mg (37,3%) do que em indivíduos tratados com Cápsulas de Nano-formulação de Indometacina de 40 mg (51,0%) ou placebo (56,9%). Conforme mostrado pelos testes CMH para comparações de cada tratamento ativo versus placebo (onde o grupo de placebo tinha a maior proporção de pacientes com pelo menos 1 TEAE), a diferença na incidência de TEAE foi estatisticamente significativa para celecoxib de 400 mg (P = 0,0484), se aproximou, mas não alcançou uma significância estatística para Cápsulas de Nano-formulação de Indometacina de 20 mg (P = 0,0590), e não foi estatisticamente significante para Cápsulas de Nano- formulação de Indometacina de 40 mg (P = 0,5532). Os TEAEs relacionados ao tratamento ocorreram em 12 dos 203 indivíduos (5,9%); nenhum ocorreu em mais de um 1 indivíduo em qualquer grupo de tratamento, com a exceção de náuseas e vertigem em 2 indivíduos em cada grupo de placebo. Ocorreram TEAEs graves em 8 dos 203 indivíduos (3,9%); todos os outros TEAEs foram brandos ou moderados. Os TEAEs mais frequentes foram osteite alveolar, vertigem, dor de cabeça, náuseas, dor orofaríngea, inchaço pós-procedimento, e vômitos.
Apresentam-se dados de segurança adicionais nas Tabelas 16o - 16p.
Figure img0043
Tabela 16o. Sumário de Eventos Adversos Emergentes do
Tratamento- População de Segurança
Abreviações: SAE = evento adverso sério; TEAE = evento adverso emergente do tratamento.
NOTA: Todos os dados são apresentados como n (%).
Figure img0044
Tabela 16p. Sumário dos Eventos Adversos Emergentes do
Tratamento Mais Frequentes (> 5% dos Indivíduos em qualquer Grupo de Tratamento) - População de Segurança
NOTA: Todos os dados são apresentados como n (%). Para cada terminologia típica, os indivíduos foram contados apenas uma vez.
Conclusões: • A eficácia analgésica de Cápsulas de Nano-formulação de 5 Indometacina (20 mg e 40 mg) é superior àquela do placebo e comparável àquela do celecoxib comparador ativo. • As cápsulas de Nano-formulação de Indometacina (20 mg e 40 mg) foram bem toleradas e apresentam perfis de segurança comparáveis àqueles do placebo e do celecoxib comparador ativo.
*O tempo para início da analgesia para Cápsulas de Nano formulação de Indometacina (20 mg e 40 mg) é comparável àquele do celecoxib comparador ativo.

Claims (5)

1. Composição que compreende partículas de indometacina dispersas em pelo menos dois materiais de moagem parcialmente moídos, caracterizada pelo fato de que as partículas têm um tamanho médio de partícula conforme 5 medido em uma base de volume de partículas menor ou igual a um tamanho selecionado do grupo que consiste em: 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm e 100 nm; em que os pelo menos dois materiais de moagem são lauril sulfato de sódio e lactose monohidratada.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição compreende, em peso/peso, indometacina 8-18%, lauril sulfato de sódio 0,5-2%, ácido tartárico 0-25% e lactose monohidratada 55- 90%.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato 15 de que a composição compreende, em peso/peso, 13% de indometacina, lauril sulfato de sódio 1%, ácido tartárico 21,5% e lactose monohidratada 64,5%.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a composição compreende, em peso/peso, 13% de indometacina, lauril sulfato de sódio 1% e lactose monohidratada 86%.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser na forma de uma composição farmacêutica.
BRPI1014275A 2009-04-24 2010-04-23 composição que compreende partículas de indometacina dispersas em pelo menos dois materiais de moagem parcialmente moídos BRPI1014275B8 (pt)

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