KR20140036294A - 치환된 신남아미드 유도체, 이의 제조방법 및 용도 - Google Patents

치환된 신남아미드 유도체, 이의 제조방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치환된 신남아미드 유도체, 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다. 상기 각각의 유도체는 하기 화학식 (I)의 구조를 가진다. 또한, 본 발명의 치환된 신남아미드 및 이의 유도체의 제조방법을 개시한다. 치환된 피페로날 유도체는 출발 물질로 선택되어 위티그 반응 및 산-아민 축합반응에 의해 상기 치환된 신남아미드 유도체를 제조한다. 나아가, 우울증형 정신질환의 예방 및 치료에 있어서, 상기 화합물의 용도를 개시한다.

Description

치환된 신남아미드 유도체, 이의 제조방법 및 용도{SUBSTITUTED CINNAMAMIDE DERIVATIVE, PREPARATION METHOD AND USE THEREOF}
본 발명은 유기 화학 및 약학 분야, 바람직하게는 일반 화학식 (I)의 화합물, 일반 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산부가염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 우울증형 정신질환의 치료 및/또는 예방을 위한 일반 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
우울증은 정동장애(affective disorer), 주로 우울한 기분을 특징으로 하는 정신질환의 증상으로 여긴다. 임상적으로, 우울한 기분, 정신완서(bradyphrenia), 언어감소, 저하된 활동 및 일에 대한 흥미 상실 등을 포함하는 일련의 증상으로 표현된다. WHO의 발표에 따르면, 우울증은 세계에서 4 번째로 큰 질환이 되었다. 2020년까지, 우울증은 심장질환 바로 다음으로, 두 번째로 큰 질환이 될 것이다. 지금, 중국에서는 약 2,600만 우울증 환자가 있으나, 단지 이들의 10%만 일반 약물 치료를 받을 수 있는 기회를 갖는다. 따라서, 항우울증 약물은 확실하게 거대한 잠재적 시장을 갖게 될 것이다.
다수의 연구에 의해 제안된 바와 같이, 신경중추 모노아민을 분리하는(monoaminergic) 신경전달 물질의 변경, 도파민 및 콜린성, 이들과 관련된 수용체 기능의 변형 및 신경 내분비 기능 장애는 우울증의 발생과 진행에 중요한 역할을 할 수 있다. 지금까지, 우울증 치료의 가장 주된 점은 시상하부(hypothalamus)에 있는 모노아민(monoamine) 신경전달물질, 이의 수용체 기능 및 정상 신경내분비로의 회복을 조정하는데 초점이 되었다.
현재, 약물 치료는 여전히 우울증 치료를 위한 주요 방식이다. 우울증의 발병기전은 복잡하고, 여러 요인, 예를 들면 사회 심리학, 유전, 인체의 생화학적 변화 및 신경내분비학과 연결되어 있는 것이 문헌에 의해 확인되었다. 항우울증 약물은 다양한 종류의 표적, 예를 들면, 수용체, 모노아민 신경전달물질 및 사이토 카인의 농도를 갖는 것이 가능하다. 상이한 항우울증 약물은 상이한 표적을 통해서 효능을 갖는다. 항우울증 약물의 제1세대는 모노아민 산화효소 억제제에 속한다. 그러나, 상기 효소에 대한 선택적이고 비가역적인 억제효과는 특정 독성 및 부작용을 갖는 독성 간 손상으로 이어진다. 따라서, 점차적으로 트리사이클릭 항우울증 약물로 대체되었다. 상기 공통으로 사용되는 의약은 독세핀(doxepin), 아미트립틸린(amitriptyline) 및 클로미프라민(clomipramine) 등을 포함한다. 비록 내인성 우울증에 더 나은 치료 효과, 특히 감정적 우울, 흥미 상실 및 비관에 대해 80% 이상의 효능이 있더라도, 상기 약물들은 높은 심장 독성 및 역반응을 가지는 것으로 고려된다. 1980년대 후반, 선택적 5-HT 재흡수 억제제(SSRI)가 새로운 항우울증 약물의 일종으로 나타났다. 지금까지, 상기 SSRI는 항우울증의 본래 효과를 유지하면서, 다른 수용체로 의해 원인이 되는 역반응을 크게 감소시키기 때문에, 유럽과 미국에서 일반적인 일차 항우울증 약물로 사용되어 왔다. 일반적으로 사용된 약은 플루옥세틴(fluoxetine), 파록세틴(paroxetine), 설트랄린(sertraline), 시탈로프람(citalopram), 플루복사민(fluvoxamine) 등을 포함한다. 이들은 위장과 소장을 통해 흡수되고 간에서 대사되므로, 위장 기능 장애의 원인이 되고, 이들 중 일부는 추가적으로 성 기능장애의 원인이 된다. 또한, 임상연구는 단일 표적에 직접적으로 디자인된 합성 약물들에 대해 만족스러운 효과를 얻는 것이 어렵다는 것을 보였다. 지금까지, 더 나은 효능과 저독성 및 저부작용을 갖는 최적의 항우울증 약물이 개발되지 않았다.
중국 특허 출원(출원 번호: 201010169679.9)은 후추나무과(piperaceae), 피퍼래티스피컴(Piper laetispicum C. DC)으로부터 추출된 알칼로이드인 N-이소부틸-5'-메톡시-3',4'-메틸렌디옥시신남아미드 화합물을 개시한다. 이의 구조는 하기에 나타낸다. 동물 실험에서 나타난 바와 같이, N-이소부틸-5'-메톡시-3',4'-메틸렌디옥시신남아미드 화합물은 상당한 항우울증 효과가 있었다.
Figure pct00001

사실상, 저함유량의 상기 화합물, N-이소부틸-5'-메톡시-3',4'-메틸렌디옥시신남아미드를 갖는 피퍼래티스피컴 C. DC 식물자원은 한정된다. 상기 식물로부터 전적인 상기 화합물의 추출 및 분리는 기초 연구와 임상 연구의 요구를 충족하기 어렵다. 따라서, 본 발명은 높은 항우울증 활성을 갖는 약물 분자를 얻기 위해서, N-이소부틸-5'-메톡시-3',4'-메틸렌디옥시신남아미드 및 이의 유도체의 화학적 합성방법에 초점을 맞춘다.
본 발명에서, N-이소부틸-5'-메톡시-3',4'-메틸렌디옥시신남아미드(I-1) 및 이의 유도체는 합성되고 이의 항우울증 활성을 다양한 유형의 마우스 우울형 모델에 의해 가려냈다. 최종적으로, 상당한 항우울증 효과를 갖는 일련의 약물 분자가 발견되었다.
본 발명의 목적은 우울증형 정신질환의 예방 및 치료를 위해서, 치환된 신남아미드 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 최종 목적은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염의 용도를 제공하는데 있다.
본 발명은 상기 목적을 달성하기 위하여, 화학식 (I)로 표시되는 치환된 신남아미드 유도체의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 제공한다.
Figure pct00002
본 발명은 상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 상기 최종 목적을 달성하기 위하여, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염의 용도를 제공한다.
본 발명에 의하면, 치환된 신남아미드 유도체의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염은 우울증형 정신질환의 예방 및 치료에 있어서 상당한 항 우울증 효과를 나타내었고, 약물로서 제조되어 우울증 환자를 위한 치료제를 제공할 수 있다.
본 발명의 목적은 일반 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 제공하는데 있다:
Figure pct00003
여기서, R1은 H, OH, F, Cl, Br, I, OCH3, OCF3, OCHF2 , OCH2F, CF3, CHF2, CH2F, CH3, CH3CH2, CF3CH2, CN, NO2, NH2 또는 COOR3이고; 여기서 상기 R3는 H, C1-C10 직쇄 하이드로카빌, C3-C10 분지쇄 하이드로카빌, C3-C10 고리형 하이드로카빌 또는 C6-C10 방향족 하이드로카빌이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
Figure pct00004
은 적어도 하나의 탄소-탄소 단일 또는 이중 결합을 포함하고;
X는 =O, =S, H, SH 또는 SR3이고;
Y는 N 또는 NR3, O 또는 S이고, 여기서, 상기 R3는 H, C1-C10 직쇄 하이드로카빌; C3-C10 분지쇄 하이드로카빌; C3-C10 고리형 하이드로카빌 또는 C6-C10 방향족 하이드로카빌이고;
R2는 H, C1-C10 직쇄 하이드로카빌, C3-C10 분지쇄 하이드로카빌, C3-C10 고리형 하이드로카빌, C6-C10 방향족 하이드로카빌, C1-C10 하이드록시알킬 또는 N-치환된 피페라진 유도체이고; 또는 R2는 이웃하는 Y와 함께 테트라하이드로피롤릴, 피페리딜 또는 헥사메틸렌이미노기를 형성한다.
바람직하게는, R1은 -CF3 이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
Figure pct00005
은 적어도 하나의 탄소-탄소 단일 또는 이중 결합을 포함하고;
X 는 =O이고;
Y는 N 또는 NH이고;
R2는 H, C1-C10 직쇄 하이드로카빌, C3-C10 분지쇄 하이드로카빌, C3-C10 고리형 하이드로카빌, C6-C10 방향족 하이드로카빌, C1-C10 하이드록시알킬 또는 N-치환된 피페라진 유도체이고; 또는 상기 R2는 이웃하는 Y와 함께 테트라하이드로피롤릴, 피페리딜 또는 헥사메틸렌이미노기를 형성한다.
또 다른 바람직하게 치환된 신남아미드 유도체는 하기와 같은 일반 화학식 (Ⅱ)로 표시된다.
Figure pct00006
여기서,
R1은 H, OH, F, Cl, Br, I, OCH3, OCF3, OCHF2 , OCH2F, CF3, CHF2, CH2F, CH3, CH3CH2, CF3CH2, CN, NO2, NH2 또는 COOR3이고; 상기 R3는 H, C1-C10 직쇄 하이드로카빌, C3-C10 분지쇄 하이드로카빌, C3-C10 고리형 하이드로카빌 또는 C6-C10 방향족 하이드로카빌이고;
상기 R2는 H, C1-C10 직쇄 하이드로카빌, C3-C10 분지쇄 하이드로카빌, C3-C10 고리형 하이드로카빌, C6-C10 방향족 하이드로카빌, C1-C10 하이드록시알킬 또는 N-치환된 피페라진 유도체이다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 하기 화합물로 나타낸다.
N-이소부틸-5'-메톡시-3',4'-메틸렌디옥시신남아미드(I-1)
Figure pct00007

N-이소부틸-5'-니트로-3',4'-메틸렌디옥시신남아미드(I-2)
Figure pct00008

N-이소부틸-5'-요오드-3',4'-메틸렌디옥시신남아미드(I-3)
Figure pct00009

N-이소부틸-5'-클로로-3',4'-메틸렌디옥시신남아미드(I-4)
Figure pct00010

N-이소부틸-5'-트리플루오로메틸-3',4'-메틸렌디옥시신남아미드(I-5)
Figure pct00011

N-이소부틸-5-(5'-메톡시-3',4'-메틸렌디옥시페닐)펜타디엔아미드(I-6)
Figure pct00012

N-이소부틸-3',4'-메틸렌디옥시신남아미드(I-7)
Figure pct00013

N,N-디메틸-5'-트리플루오로메틸-3',4'-메틸렌디옥시신남아미드(I-8）
Figure pct00014

N,N-디에틸-5'-트리플루오로메틸-3',4'-메틸렌디옥시신남아미드(I-9）
Figure pct00015

1-(5'-트리플루오로메틸-3',4'-메틸렌디옥시신나밀)-피페리딘(I-10）
Figure pct00016

N-이소부틸-3-(5'-트리플루오로메틸-3',4'-메틸렌디옥시페닐)-프로피온아미드(I-11）
Figure pct00017

N-이소부틸-5-트리플루오로메틸-3,4-메틸렌디옥시벤즈아미드(I-12）

1-(5-트리플루오로메틸-3,4-메틸렌디옥시벤조일)-피페리딘(I-13)
Figure pct00019

본 발명에 따르면, 본 화합물의 상기 약학적으로 허용가능한 산부가염은 하기의 산과 반응시켜 제조된다: 황산(sulfuric acid), 염산(hydrochloric acid), 브롬산(hydrobrobromic acid), 인산(phosphoric acid), 타르타르산(tartaric acid), 푸마르산(fumaric acid), 말레산(maleic acid), 구연산(citric acid), 아세트산(acetic acid), 포름산(formic acid), 메탄설폰산(methane sulfonic acid), p-톨루엔설폰산(p-toluene sulphonic acid), 옥살산(oxalic acid) 또는 숙신산(succinic acid). 바람직하게는, 상기 약학적으로 허용가능한 산부가염은 염산염(hydrochloride salts)이다.
다른 측면에서, 본 발명은 일반 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 일반 화학식 (I)의 화합물은 N-이소부틸 치환된 신남아미드 유도체이다. 상기 일반 화학식 (I)의 화합물은 하기의 합성 경로에 의해 제조된다:
치환된 신남산 유도체는 치환된 피페로날 유도체와 에톡시포르밀메틸렌트리페닐포스핀(ethoxyformyl methylene triphenyl phosphine)이나 트리에틸포스포노아세테이트(triethyl phosphonoacetate) 사이에서 위티그 반응(Wittig reaction) 또는 위티그-호너 반응(Wittig-Horner reaction)에 의해 얻을 수 있다.
얻어진 치환된 신남산 유도체는 추가적으로 아실화되어(acylated) 이의 아실화된 유도체(아실 할로겐화물, 아자이드, 무수물, 활성 에스테르를 포함)를 얻은 후, 상기 아실화된 유도체를 유기 아민(organic amine)과 반응시켜 아미드 유도체를 얻는다. 대안적으로, 상기 치환된 신남산 유도체를 유기 아민 및 축합제(HATU, HBTU, EDCI, DCC 등)와 반응시켜 아미드 유도체를 얻는다.
Figure pct00020
본 발명에 따르면, 가장 편리한 합성방법은 최종 생성물에 해당하는 산의 아미드화 반응(amidation reaction)에 의해 아미드 화합물을 얻는 것이다.
5'-트리플루오로메틸-3',4'-메틸렌디옥시신남아미드 유도체의 바람직한 구조는 하기의 합성 경로에 의해 제조된다.
출발 물질로서 5'-트리플루오로메틸-3',4'-메틸렌디옥시신남산을 사용하여 이의 아실화된 유도체(아실 할로겐화물, 아자이드, 무수물, 활성 에스테르를 포함) 를 얻은 후, 상기 아실화된 유도체를 유기 아민과 반응시켜 아미드 유도체를 얻는다. 대안적으로, 5'-트리플루오로메틸-3',4'-메틸렌디옥시신남산을 유기 아민 및 축합제(HATU, HBTU, EDCI, DCC 등)와 반응시켜 아미드 유도체를 얻는다.
Figure pct00021
바람직하게는, 상기 아실 할로겐화물은 직접 아실화되는데 사용된다.
본 발명에 따르면, 본 화합물의 상기 약학적으로 허용가능한 산부가염은 일반적인 산-염기 중화반응에 의해 제조된다. 예를 들어, 본 발명의 상기 해당하는 산부가염은 본 화합물을 하기의 산과 반응시켜 제조한다: 황산, 염산, 브롬산, 인산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 구연산, 아세트산, 포름산, 메탄설폰산, P-톨루엔설폰산, 옥살산 또는 숙신산, 바람직하게는 본 화합물의 상기 약학적으로 허용가능한 산부가염은 염산염이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 약학적 조성물은 어느 제형으로도 제조될 수 있다. 제형은 하기를 포함한다: 정제, 예를 들면 당의정(sugar-coated tablets), 필름 코팅된 정제, 장용정(enteric-coated tablets) 또는 지속성 방출 정제; 캡슐, 예를 들면 경질캡슐(hard capsules), 연질캡슐(soft capsules) 또는 지속성 방출 캡슐; 경구용 용액; 구강정; 과립; 끓는 물에 용해 후 먹는 과립; 알약; 분말(pulvis); 페이스트(pastes), 예를 들면 연고(ointments), 부착제(plasters); 펠렛(pellets); 현탁액; 가루(powders); 용액(liquors), 예를 들면 주사(injections); 좌약(suppositories); 크림; 분무기(sprays); 드롭스(drops) 및 패치(patches).
본 발명에 따르면, 상기 화합물은 바람직하게 제형내의 화학식으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 조성물은 제형 유닛당 활성성분으로서 0.1-1000 ㎎의 상기 화합물을 포함하고, 나머지는 약학적으로 허용가능한 부형제이다. 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 상기 화학식의 총중량의 0.01-99.99 중량%를 차지한다.
본 발명에 따르면, 상기 조성물의 의약 사용법 및 투여량은 환자의 상태에 따라 결정된다(예: 1일 1-3회 및 1회 1-10정).
본 발명에 따르면, 상기 조성물은 경구 투여 제형 또는 주사제로 제조될 수 있다.
여기서, 상기 경구 투여 제형은 하기의 하나로부터 선택된다: 캡슐, 정제, 드롭 알약, 과립, 농축 알약 및 경구용액.
여기서, 상기 주사는 하기의 하나로부터 선택된다: 주사용액, 주사용 동결건조 분말 및 물 주사.
본 발명에 따르면, 본 발명의 약학적 조성물의 상기 경구 투여 제형은 일반적으로 종래의 부형제, 예를 들면, 결합제(binding agent), 충전제(bulking agents), 희석제, 정제 압박제(tablet-pressing agents), 윤활제(lubricants), 분산제(disintegrating agents), 착색제(colorants), 향미제(flavoring agents), 습윤제(wetting agents)를 포함하고, 필요한 경우에 정제는 코팅될 수 있다.
적합한 충전제는 셀룰로오스, 만니톨, 락토오스 및 기타 유사한 충전제를 포함한다. 적합한 분산제는 전분, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 전분 유도체(바람직하게는 전분글리콜산나트륨(sodium starch glycolate)) 등이 있다. 적합한 윤활제는 마그네슘스테아레이트(magnesium stearate)를 포함한다. 적합한 습윤제는 소듐도데실설페이트(sodium dodecyl sulfate)를 포함한다.
일반적으로, 상기 경구 투여 고형 제제는 혼합(blending), 충전(filling) 및 정제 압박 등과 같은 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다. 반복적인 혼합은 활성 물질을 다량의 충전제를 갖는 상기 조성물로 균일하게 분포하게 한다.
본 발명에 따르면, 경구용 액상 제제는, 예를 들면 수용성 또는 지용성 현탁액제, 용액제, 분산액제(emulsions), 시럽제 또는 엘릭시르제(elixirs)이거나 또는 사용하기 전에 물이나 다른 적합한 담체에 재구성되는 건조제품이 될 수 있다. 액상 제제는 종래의 첨가제로서 현탁제, 예를 들면 솔비톨(sorbitol), 시럽, 메틸셀룰로오스, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 알루미늄스테아레이트 겔(aluminum stearate gel) 또는 수소화된 식용 지방; 유화제(emulsifying-agents), 예를 들면 레시틴(lecithin), 솔비탄모노올레이트(sorbitan monooleate) 또는 아라비아 검(arabic gum); 식용유가 될 수 있는 비수용성 담체, 예를 들면 아몬드유, 분리된 코코넛유, 글리세롤의 에스테르, 프로필렌글리콜 또는 에탄올; 및 보존제, 예를 들면, 메틸파라벤(methyl paraben), 니파솔(nipasol) 또는 소르빈산(sorbic acid)을 포함할 수 있다. 필요한 경우, 종래의 향기제(scenting agent) 또는 착색제를 포함할 수 있다.
주사에 있어서, 제조된 액체형 제형은 본 발명의 활성 성분 및 멸균 담체를 포함한다. 담체의 유형 및 활성 성분의 농도에 따라, 상기 활성 성분은 용해 또는 현탁될 수 있다. 일반적으로, 상기 용액은 담체에 활성 성분을 용해시키고, 여과 멸균하고, 적합한 바이알(vial) 또는 앰풀(ampoule)에 담고 밀봉하여 제조된다. 일부 약학적으로 허용가능한 매개물, 예를 들면, 국소 마취제, 보존제와 완충제를 담체에 첨가할 수 있다. 안정성을 향상시키기 위해, 본 발명의 조성물은 바이알에 담겨진 후에 진공처리되어 물을 제거한 후에 냉동된다.
본 발명에 따르면, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체가 선택적으로 첨가될 수 있는 화학식으로 제조된다. 상기 담체는 당 알코올, 예를 들면, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨(xylitol); 아미노산, 예를 들면, 시스테인하이드로클로라이드(cysteine hydrochloride), 메티오닌(methionine), 글라이신(glycine); EDTA 디소듐(EDTA disodium), EDTA 칼슘소듐(EDTA calcium sodium); 무기염, 예를 들면, 카보네이트, 일가 알칼리금속의 포스페이트(phosphates of the monovalent alkali metals) 또는 이의 수용액, 소듐클로라이드, 포타슘클로라이드, 소듐피로설파이트(sodium pyrosulfite), 소듐바이설파이트(sodium bisulfite), 소듐티오설페이트(sodium thiosulfate), 칼슘카보네이트, 칼슘바이카보네이트; 스테아레이트, 예를 들면, 칼슘스테아레이트, 마그네슘스테아레이트; 무기산, 예를 들면, 염산, 황산, 인산; 유기산, 예를 들면, 아세트산, 비타민C; 유기산염, 예를 들면, 아세테이트, 소듐락테이트; 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 셀룰로오스 및 이의 유도체, 예를 들면, 말토오스, 글루코오스, 프룩토오스, 덱스트란, 수크로오스, 락토오스, 사이클로덱트린(예: β-사이클로덱트린), 전분; 머갑토아세트산; 실리콘 유도체; 알지네이트(alginate); 젤라틴; PVP, 글리세롤; 트윈-80; 우무(agar); 계면활성제; 폴리에틸렌글리콜; 인지질(phospholipids) 물질; 카올린; 탈크 가루(talc poweder) 등으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 상기 약학적 조성물은 다른 항우울증 약물과 조합하여 적용될 수 있다. 즉, 다시 말해서, 본 발명의 화합물을 제외하고, 임상적으로 정신질환의 예방 및 치료에 사용되는 하나 또는 그 이상의 항우울증 약물이 있는데, 예를 들면, 네파조돈(nefazodone), 설피리드(sulpiride), 알프라졸람(alprazolam), 세레네이스(serenase), 부스피론(buspirone), 탄도스피론(tandospirone), 메틸페니데이트(methylphenidate), 플루옥세틴, 파록세틴, 설트랄린, 시탈로프람, 렉사프로(lexapro), 플루복사민(fluvoxamine), 레복세틴(reboxetine), 벤라팍신(venlafaxine), 후루앙솔(fluanxol), 멜리트라센(melitracene) 및 뉴로스탄(neurostan) 등이 있다.
본 발명에 따르면, 동물실험에서 나타난 바와 같이, 2가지 후천적-행동 절망을 보이는 우울증 동물 모델의 마우스 강제 수영 테스트(forced swimming test) 및 꼬리 현수 테스트(tail suspension test)에서 치환된 신남아미드 및 이의 유도체는 부동시간(immobility time)을 상당히 단축할 수 있다. 이들은 모노아민 소비에서 레세르핀(reserpine)의 활성을 반감하는 효과가 있다. 따라서, 치환된 신남아미드 및 이의 유도체는 우울증형 정신질환의 예방 및 치료를 위한 약물로서 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 우울증형 정신질환의 예방 및 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 일반 화학식 (I)의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명에 따르면, 정신질환의 예방 및 치료를 위한 화합물 및 조성물의 유익한 효과는 하기의 실험 데이터를 통해 확인된다.
테스트 1A 마우스 꼬리 현수 테스트의 “후천적 절망”우울증 모델
1 재료
1.1 시약
화합물 I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-10, I-12, I-13, I-10, I-10, I-11, I-12 및 I-13을 95% 이상의 순도로 본 방법의 방법을 고려하여 합성하였다. 상기를 2% 트윈-80 수용액에 첨가하여 1 mg/ml의 약물 화합물을 포함하는 용액을 사용 전에 얻었다.
플루옥세틴하이드로클로라이드(Fluoxetine hydrochloride)는 페시온 주식회사(Patheon Inc. 프랑스)에 의해 제조되었고 일라이 릴리(Eli Lilly(Suzhou)) 약학 주식회사에 의해 별도로 20 mg/알약 및 배치번호 81958의 설명서와 함께 포장되었다. 실험 전에, 상기를 2% 트윈-80 수용액에 용해시키고 1 mg/ml의 약물 화합물을 포함하는 용액을 제조하였다.
1.2 동물
C57BL/6 마우스는 베이징 바이탈 리버(Beijing Vital River) 실험동물 회사로부터 구입하였다. 동물 인증번호는 SCXK(베이징)2006-0009이었다.
1.3 기구
YLS-1A 다기능 마우스 자율활동 기록기는 산동 연구소 의료기기(Shandong Institute of Medical Instruments)에 의해 제공되었다.
2. 방법
6-8주의 18-22 g 중량을 갖는 240 마리 수컷 C57BL/6 마우스를 2-3일 동안 먹이적응을 시켰다.
실험 1
110 마리의 마우스를 무작위로 선택하고 이들의 자율활동 수를 관찰하였다. 마우스는 YLS-1A 다기능 마우스 자율활동 기록기로 옮겨졌고, 1분간의 적응 후에, 첫 번째 1분의 마지막부터 네 번째 1분까지의 시간 내에 마우스의 활동 수를 세었다. 70-140 사이의 자율활동 수를 갖는 96 마리의 마우스를 가려내고, 무작위 8개의 군으로 나누고, 연속적으로 7일 동안 매일 1회씩, 표 1에 열거한 투여량에 따라 약물 화합물을 위 내에 투여하였다. 용매 대조군은 동일한 부피내의 2% 트윈-80 수용액으로 투여되었다. 6일째 투여 후 30분에 모든 마우스를 자율활동 기록기로 옮겼다. 1분간의 적응 후, 마우스의 활동을 첫 번째 1분의 마지막부터 네 번째 1분까지의 시간 내에 계산하였다.
7일째에 투여 후 30분에, 꼬리 끝 부분에 1 cm 가까운 곳에 고무를 입힌 천으로 지지대에 고정시켜서 마우스를 거꾸로 매달리게 한다. 마우스의 머리는 책상으로부터 약 30 cm 위에 있고 마우스의 시야를 플레이트로 이웃 마우스와 분리시켰다. 일반적으로, 마우스는 비정상적인 자세를 극복하려는 희망으로 몸부림을 칠 수 있다. 그러나, 일정시간 후에, 마우스는 가금씩 절망을 표시하는 부동상태를 보였다. 각 마우스의 6분 내에 축적된 부동시간을 관찰하였고, “절망의 시간(despair time)”으로 간주되었다. 여기서, 부동시간은 호흡을 제외하고는 마우스의 팔다리가 움직이지 않는 것을 말한다.
실험 2
130 마리의 마우스를 무작위로 선택하여 이들의 자율활동 수를 관찰하였다. 방법은 실험 1의 방법과 동일하다. 70-140 사이의 자율활동 수를 갖는 108 마리 마우스를 가려내고, 무작위 9개의 군으로 나누고, 연속적으로 7일 동안 매일 1회씩, 표 2에 열거한 투여량에 따라 약물 화합물을 위 내에 투여하였다. 용매 대조군은 동일한 부피 내의 2% 트윈-80 수용액으로 투여되었다. 6일째 투여 후 30분에, 각 마우스의 자율활동 수를 관찰하였다. 7일째 투여 후 30분에, 꼬리 현수 테스트의 부동시간을 관찰하였다. 방법은 실험 1의 방법과 동일하다.
통계:
SPSS10.0 분석 소프트웨어를 사용하였고 일원 분산분석방법(one-way Anova method)으로 결과를 분석하여 그룹간 유의성을 비교하였다.
3. 결과
실험 1은 꼬리 현수 테스트에서 마우스의 자율활동 수 및 부동시간에 대한 화합물 I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6의 효과를 평가하기 위해 수행되었다. 표 1에 나타난 바와 같이, 용매 대조군과 비교하여, 1 주일간 10 ㎎/㎏양으로 플루옥세틴하이드로클로라이드의 위 내 투여는 마우스 자율활동에 영향을 주지 않았고 꼬리 현수 테스트에서 부동시간을 상당히 감소시켰다(p<0.01). 또한, 10 ㎎/㎏양의 화합물 I-4 또는 I-5의 위 내 투여는 꼬리 현수 테스트에서 부동시간을 상당히 감소시켰으나(p<0.05, p<0.01), 마우스 자율활동에 영향을 주지 않았다. 다른 처리 군에 있어서, 꼬리 현수 테스트에서 마우스의 부동시간이 다른 정도로 감소하였으나, 통계적 차이는 없었다. I-1과 비교하여, I-4 또는 I-5는 마우스 꼬리 현수 테스트에서 마우스의 부동성에 대한 길항작용에 더 좋은 효과를 나타냈다(P <0.05).
Figure pct00022
실험 2는 꼬리 현수 테스트에서 마우스의 자율활동 수 및 부동시간에 대한 화합물 I-5, I-8, I-9, I-10, I-11, I-12 및 I-13의 효과를 평가하기 위해 수행되었다. 표 2에 나타난 바와 같이, 용매 대조군과 비교하여, 1 주일간 10 ㎎/㎏양의 I-5, I-9, I-10, I-11, I-12, I-13의 위 내 투여는 꼬리 현수 테스트에서 마우스의 부동시간을 상당히 감소시켰으나(p<0.01), 마우스의 자율활동에는 영향을 주지 않았다. 상기 화합물은 중추신경 시스템에 자극적인 작용 없이 특정 항우울증 활성을 가진다고 설명될 수 있다.
Figure pct00023
테스트 2 A 레세르핀에 의해 원인이 되는 항안검하수의 우울증 모델 테스트
1 재료
1.1 시약
화합물 I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-11, I-12 및 I-13 을 본 발명의 방법에 따라서 합성하였다(순도＞95%). 2% 트윈-80 수용액을 첨가하여 1 mg/ml의 약물 화합물을 포함하는 용액을 제조하였다.
플루옥세틴하이드로클로라이드는 페시온 주식회사(Patheon Inc. 프랑스)에 의해 제조되었고 일라이 릴리 약학 주식회사에 의해 별도로 20 mg/알약 및 배치번호 81958의 설명서와 함께 포장되었다. 실험 전에, 상기를 2% 트윈-80 수용액에 용해시키고 1 mg/ml의 약물 화합물을 포함하는 용액을 제조하였다.
레세르핀 주사는 1 mg/ml의 설명서 및 x070302의 배치 번호와 함께 상하이 푸단 푸후아(Shanghai Fudan Fuhua) 약학 주식회사로부터 구입하였다.
1.2 동물
C57BL/6 마우스는 베이징 바이탈 리버 실험동물 회사로부터 구입하였다. 동물 인증번호는 SCXK(베이징)2006-0009이었다.
1.3 기구
YLS-1A 다기능 마우스 자율활동 기록기는 산동 연구소 의료기기에 의해 제공되었다.
2. 방법
6-8주의 18-22 g 중량을 갖는 240 마리 수컷 C57BL/6 마우스를 2-3일 동안 먹이적응을 시켰다.
실험 1
120 마리의 수컷 C57BL/6 마우스를 무작위로 선택하고 이들의 자율활동 수를 관찰하였다. 마우스는 YLS-1A 다기능 마우스 자율활동 기록기로 옮겨졌고, 1분간의 적응 후에, 첫 번째 1분의 마지막부터 네 번째 1분까지의 시간 내에 마우스의 활동 수를 세었다. 70-140 사이의 자율활동 수를 갖는 96 마리의 마우스를 가려내고, 무작위 8개의 군으로 나누고, 연속적으로 7일 동안 매일 1회씩, 표 3에 열거한 투여량에 따라 약물 화합물을 위 내에 투여하였다. 용매 대조군을 동일한 부피내의 2% 트윈-80 수용액으로 투여하였다. 정상 대조군을 제외하고, 마지막 투여 후 30분에, 각 군을 4 ㎎/㎏양의 레세르핀으로 복강 내 주사한 후, 운동불능(akinesia), 안검하수(blepharoptosis) 및 외층온도(shell temperature)를 관찰하였다.
I 운동불능: 레세르핀을 복강 내 주사한 후 1 시간째에, 마우스를 7.5 ㎝의 직경을 가진 원의 중앙에 배치하여 15초간 관찰하고 “원의 바깥(out-of-circle)”비율을 계산하였다.
Ⅱ 안검 하수: 레세르핀을 복강 내 주사한 후 1 시간째에, 마우스의 눈감음을 하기와 같은 기준에 의해 관찰하고 점수를 기록하였다. 눈꺼풀을 열림, 0; 눈꺼풀 1/4 감음, 1; 눈꺼풀 2/4 감음, 2; 눈꺼풀 3/4 감음, 3; 눈꺼풀 완전히 감음, 4.
Ⅲ 외층온도: 레세르핀을 복강 내 주사한 후 2 시간째에, 마우스 복부의 외층온도를 측정하였다.
실험 2
120 마리의 C57BL/6 마우스를 무작위로 선택하고 이들의 자율활동 수를 관찰하였다. 방법은 실험 1의 방법과 동일하다. 70-140 사이의 자율활동 수를 갖는 100 마리의 마우스를 가려내고, 무작위 10개의 군으로 나누고, 연속적으로 7일 동안 매일 1회씩, 표 4에 열거한 투여량에 따라 약물 화합물을 위 내에 투여하였다. 정상군에 있는 마우스와 용매 대조군을 동일한 부피내의 2% 트윈-80 수용액으로 투여하였다. 정상 대조군을 제외하고, 마지막 투여 후 30분에, 각 군을 4 ㎎/㎏양의 레세르핀으로 복강 내 주사한 후, 운동불능, 안검하수 및 외층온도를 관찰하였다. 관찰방법은 실험 1의 방법과 동일하다.
통계:
SPSS10.0 분석 소프트웨어를 사용하였고 일원 분산분석방법으로 결과를 분석하여 그룹간 유의성을 비교하였다.
3 결과
레세르핀 반전은 소포 재흡수 억제제로 여겨지는데, 이것은 전달물질을 소포 밖으로 나가게 하고 모노아민 산화효소에 의한 전달물질의 분해를 더 용이하게 한다. 따라서, NE, E, DA, 5-HT 등은 고갈되고, 생리학적 또는 행동변화의 결과를 가져오게 되어, 결과적으로 우울증 증상이 관찰된다.
실험 1에 나타난 바와 같이, 레세르핀 투여 후에, 운동불능, 안검하수 및 감소된 외층온도가 관찰되었다. 용매 대조군에 비해, 양성약물 플루옥세틴하이드로클로라이드(10 ㎎/㎏)는 마우스의 “원의 바깥”비율 및 외층온도를 명백히 증가시켰고, 마우스의 눈 감음 정도를 상당히 감소시켰다(p<0.01). 용매 대조군과 비교했을 때, 안검하수,“원의 바깥”비율 및 외층온도는 I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6 군에서 상당히 향상되었다(p<0.05, p<0.01). I-1과 비교하여, I-3, I-4, I-5 군에서 마우스의 눈 감음의 정도는 감소하였다(p<0.01); I-2, I-3, I-4, I-5, I-6 군에서 “원의 바깥”비율은 크게 증가하였다(p<0.05). 화합물 I-4 및 I-5는 운동불능, 안검하수 및 외층온도를 향상시키는데 가장 큰 효과를 나타냈다.
Figure pct00024
실험 2는 레세르핀의 복강 내 주사에 의한 화합물 I-1, I-8, I-9, I-10, I-11, I-12 및 I-13의 길항 효과를 평가했다. 표 4에 나타난 바와 같이, 정상군과 비교하여, 용매 대조군에서 마우스의 눈 감음의 정도는 상당히 증가하였으나(P <0.01), 외층 온도 및 “원의 바깥”비율은 크게 김소하였다(p<0.01). 이는 레세르핀의 복강 내 주사로 유도된 마우스 우울증 모델이 성공적이라는 것을 나타낸다. 용매 대조군과 비교해서, 10 ㎎/㎏ 양의 양성약물 플루옥세틴하이드로클로라이드는 “원의 바깥”비율을 명백히 향상시키고, 눈 감음 정도를 상당히 감소시키고 외층온도를 올린다(p <0.01). 10 ㎎/㎏ 양의 화합물 I-1, I-8, I-9, I-11, I-12 및 I-13은 안검하수, 외층 온도 및 “원의 바깥”비율을 크게 향상시키고, 상기 향상은 통계적으로 유의하였다(p<0.05, p<0.01). 10 ㎎/㎏ 양의 화합물 I-10은 마우스의 안검하수를 크게 향상시키고(p<0.01), 외층온도 및 “원의 바깥”비율을 어느 정도 개선시켰으나 통계적으로 유의성의 차이는 없었다. 화합물 I-1과 비교하여, 화합물의 I-11, I-12 및 I-13은 안검하수, 외층온도 및 마우스의“원의 바깥”비율에 대하여 크게 향상된 효과를 나타내었고(p<0.05, p<0.01), I-9 및 I-10은 안검하수에 대하여 증가된 개선을 나타내었다(p<0.05). 마우스의 눈 감음 및 외층온도의 향상에 있어서, I-13은 플루옥세틴의 효과보다 어느 정도 더 나은 효과를 나타내었다(p<0.05). 마우스의 안검하수, 외층온도 및“원의 바깥”비율의 향상 측면에 있어서, I-11, I-12 및 I-13가 더 나은 효과를 가진다.
Figure pct00025
테스트 3 마우스의 강제 수영 실험
1 재료
1.1 시약
화합물 I-5, I-10, I-13은 본 발명의 방법에 따라 합성하였다(순도> 95%). 2 % 트윈-80 수용액을 첨가하여 1 mg/ml의 약물 화합물을 포함하는 용액을 제조하였다. 플루옥세틴하이드로클로라이드는 페시온 주식회사(Patheon Inc. 프랑스)에 의해 제조되었고 일라이 릴리 약학 주식회사에 의해 별도로 20 mg/알약 및 배치번호 81958의 설명서와 함께 포장되었다. 실험 전에, 상기를 2% 트윈-80 수용액에 용해시키고 1 mg/ml의 약물 화합물을 포함하는 용액을 제조하였다.
1.2 동물
C57BL/6 마우스는 베이징 바이탈 리버 실험동물 회사로부터 구입하였다. 동물 인증번호는 SCXK(베이징)2006-0009이었다.
1.3 기구
YLS-1A 다기능 마우스 자율활동 기록기는 산동 연구소 의료기기로부터 제공되었다.
2. 방법
6-8주의 18-22 g 중량을 갖는 80 마리 수컷 C57BL/6 마우스를 1-2일 동안 먹이적응을 시킨 후에, YLS-1A 다기능 마우스 자율활동 기록기로 옮겼다. 1분간의 적응 후에, 첫 번째 1분의 마지막부터 네 번째 1분까지의 시간 내에 마우스의 활동 수를 세었다. 70-140 사이의 자율활동 수를 갖는 60 마리의 마우스를 가려내고, 무작위 6개의 군으로 나누고, 연속적으로 7일 동안 매일 1회씩, 표 5에 열거한 투여량에 따라 약물 화합물을 위 내에 투여하였다. 용매 대조군은 동일한 부피 내의 2% 트윈-80 수용액으로 투여되었다. 6일째에 투여 후, 마우스를 물 깊이 10 cm 및 25℃의 원통형 유리 상자에 배치하고 강제로 수영하게 하였다. 15분 후, 마우스를 꺼내어, 건조하고 케이지로 복귀시켰다. 24시간 후, 마지막 위 내 투여 후 30분에, 직경 10 cm, 높이 30 cm, 물 깊이 10 cm 및 물의 온도가 25℃인 유리병으로 마우스를 배치하였다. 서로 영향을 주지않도록, 마우스를 불투명 칸막이로 분리시켰다. 적응 후 2분 후에, 2번째 1분의 끝부터 6번째 1분의 축적된 부동시간을 기록하였다. 상기 부동 상태는 마우스가 물 표면에서 몸부림치거나 떠다니는 것을 멈추는 것을 의미하고, 몸 전체가 약간의 공기에 노출된 자신의 콧구멍으로 물에 떠있는 자신의 머리를 유지하기 위해 단지 팔다리의 적은 움직임으로 웅크리는 것을 보여준다.
통계:
SPSS10.0 분석 소프트웨어를 사용하였고 일원 분산분석방법으로 결과를 분석하여 그룹간 유의성을 비교하였다.
3 결과
결과에 나타낸 바와 같이, 용매 대조군과 비교하여, 화합물 I-5, I-10, I-13은 마우스 강제 수영 테스트에서 투여량 범위 내에서 부동시간을 단축시키는 효과가 있었다. 상기는 통계적으로 유의했다(p<0.01, p<0.05). I-5는 마우스 강제 수영 테스트에서 부동시간에 대한 투여량-의존적 효과를 나타냈다.
Figure pct00026
상기 실험들에 기반하여, 하기와 같은 결론을 내릴 수 있다:
1. 마우스 꼬리 현수 테스트의 우울증 모델“후천적 절망”에서, 7일 동안 10 ㎎/㎏양으로 화합물 I-4, I-5, I-9, I-10, I-11, I-12 및 I-13의 투여는 마우스꼬리 현수 테스트에서 부동시간을 크게 단축할 수 있다.
2. 레세르핀에 의해 원인이 되는 항안검하수의 우울증 모델 테스트에서, 7일 동안 10 ㎎/㎏양의 화합물 I-4, I-5, I-8, I-9, I-10, I-11, I-12 및 I-13의 투여는 레세르핀으로 유도된 마우스의 외층온도의 감소, 운동불능 및 눈 감음 정도의 증가에 대한 길항작용 효과가 있었다. 따라서, 본 발명의 상기 화합물은 5-HT, NE 및 DA의 재흡수에 조절효과를 가진다는 것을 의미한다.
3. 마우스 강제 수영 테스트에서, 본 발명의 화합물 I-5, I-10 및 I-13은 강제 수영 테스트에서 부동시간을 단축할 수 있고, I-5는 마우스 강제 수영 테스트에서 부동시간에 대한 투여량-의존적 효과를 나타냈다 .
4. I-1의 약리학적 효과와 비교하여, 테스트된 투여량으로 테스트된 모델에서 I-4, I-5, I-9, I-10, I-11, I-12 및 I-13의 항우울증 효과는 어느 정도 증가했다.
요약하면, 본 발명의 상기 치환된 신남아미드 유도체는 종래의 것보다 더 나은 항우울증 효과가 있음이 확인되었다.
바람직한 실시예의 상세한 설명
하기의 예는 단지 본 발명의 예시의 목적으로 제공된다. 일반적인 화합물의 합성 및 관련 구조 식별 데이터는 하기의 예에서 나타낸다. 하기의 실시예는 단지 설명의 목적으로 주어지며, 어느 방법으로도 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 본 발명의 본질에 따른 어느 간단한 개량이라도 본 발명의 보호 범위 내에 있음을 명시하여야 한다.
실시예 1 N-이소부틸-5'- 메톡시 -3',4'- 메틸렌디옥시신남아미드 (I-1)
Figure pct00027
트리에틸포스포노아세테이트(Triethyl phosphonoacetate(300 mg, 1.3 mmol)), 무수테트라하이드로퓨란(anhydrous tetrahydrofuran(10 ㎖)) 및 리튬하이드록사이드(lithium hydroxide(163 mg, 3.9 mmol))를 50 ㎖ 3구 플라스크에 첨가하고, 70℃로 가열하여 질소 보호하(under a protection of nitrogen)에서 1시간 동안 반응시켰다. 3,4-메틸렌디옥시-5-메톡시벤즈알데하이드(200 ㎎, 1.1 mmol)을 5 ㎖ 무수테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 얻어진 용액을 0.5 시간 이내에 플라스크로 적가(drip)하였다. 상기 반응용액을 10시간 동안 70℃에서 반응시켰다. 박막 크로마토그래피(thin layer chromatography(TLC))는 반응을 모니터링하는데 사용되었다. 반응이 완결될 때까지 가열을 중지하지 않았다. 결과로서 얻어진 반응용액을 회전증발에 의해 건조 고체로 농축시켰다. 20 ㎖의 증류수를 첨가하고 고체를 용해시켜 용액을 형성하였다. 2N 염산을 상기 용액에 천천히 적가하여 pH가 2.0이 되도록 맞추고 1 시간 동안 계속 교반하여 밝은 노란색 고체가 침전되도록 하였다. 상기 고체를 감압하에 여과하여 수거한 후에, 진공 건조 방법을 사용하여 5'-메톡시-3',4'-메틸렌디옥시신남산의 중간체(180 ㎎, 74%)를 얻었다.
5'-메톡시-3',4'-메틸렌디옥시신남산(5'-methoxy-3',4'-methylenedioxy cinnamic acid(210 mg, 0.81 mmol)), 이소부텐아민(isobutenamine(71 mg, 0.97 mmol)) 및 트리에틸아민(triethylamine(122 mg, 1.2 mmol))을 10 ml 무수디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 용기 조건하에서 15분 동안 교반하고, 천천히 HATU(368 mg, 0.97 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 얼음 용기 조건하에서 교반을 계속하였다. 교반을 정지한 후, 20 ㎖의 물을 첨가하고 진탕하여 유기층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다(2×20 ㎖). 유기층을 혼합한 후, 무수소듐설페이트를 사용하여 건조하고, 얻어진 용액을 감압하에 농축시켜 건조하였다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트=3/1) N-이소부틸-5'-메톡시-3',4'-메틸렌디옥시신남아미드(160 mg, 71%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.50 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.72 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.67 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.25 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.00 (2H, s), 5.69 (1H, br), 3.91 (3H, s), 3.22 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.84 (1H, m), 0.96 (3H, s), 0.95 (3H, s);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 166.19, 149.49, 143.85, 140.90, 136.93, 129.97, 119.64, 109.18, 102.05, 101.04, 56.83, 47.33, 28.87, 20.38;
ESI-MS: 278.1 [M+H]+
실시예 2 N-이소부틸-5'-니트로-3',4'- 메틸렌디옥시신남아미드 (I-2)
Figure pct00028
트리에틸포스포노아세테이트(300 mg, 1.3 mmol), 무수테트라하이드로퓨란 (10 ㎖) 및 리튬하이드록사이드(163 mg, 3.9 mmol)를 50 ㎖ 3구 플라스크에 첨가하고, 70℃로 가열하여 질소 보호하에서 1시간 동안 반응시켰다. 3,4-메틸렌디옥시 -5-니트로벤즈알데하이드(3,4-methylenedioxy-5-nitrobenzaldehyde(215 mg, 1.1 mmol))를 5 ㎖의 무수테트라하이드로퓨란에 용해시킨 후, 얻어진 용액을 0.5시간 이내에 플라스크로 적가하였다. 상기 반응 용액을 10시간 동안 70℃에서 반응시켰다. 박막 크로마토그래피(TLC)는 반응을 모니터링하는데 사용하였다. 반응이 완결될 때까지 가열을 중지하지 않았다. 결과로서 얻어진 반응용액을 회전증발에 의해 건조 고체로 농축시켰다. 20 ㎖의 증류수를 첨가하고 고체를 용해시켜 용액을 형성하였다. 2N 염산을 상기 용액에 천천히 적가하여 pH가 2.0이 되도록 맞추고 1 시간 동안 계속 교반하여 밝은 노란색 고체가 침전되도록 하였다. 상기 고체를 감압하에 여과하여 수거한 후에, 진공 건조 방법을 사용하여 5'-니트로-3',4'-메틸렌디옥시신남산의 중간체(190 ㎎, 73%)를 얻었다.
5'-니트로-3',4'-메틸렌디옥시신남산(5'-니트로-3',4'-methylenedioxy cinnamic acid(190 mg, 0.80 mmol)), 이소부텐아민(71 mg, 0.97 mmol) 및 트리에틸아민(122 mg, 1.2 mmol)을 10ml 무수디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 용기 조건하에서 15분 동안 교반하고, 천천히 HATU(368 mg, 0.97 mmol)를 첨가하였다. 상기 결과로서 얻어진 용액을 2시간 동안 얼음 용기 조건하에서 교반을 계속하였다. 교반을 정지한 후, 20 ㎖의 물을 첨가하고 진탕하여 유기층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다(2×20 ㎖). 유기층을 혼합한 후, 무수소듐설페이트를 사용하여 건조하고, 얻어진 용액을 감압하에 농축시켜 건조하였다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트=3/1) N-이소부틸-5'-니트로-3',4'-메틸렌디옥시신남아미드(N-isobutyl-5'-nitro-3',4'-methylenedioxy cinnamamide(140 mg, 60%))를 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.75 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.19 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.36 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.26 (2H, s), 5.72 (1H, br), 3.23 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.85 (1H, m), 0.97 (3H, s), 0.96 (3H, s);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 165.32, 151.37, 144.62, 138.53, 132.27, 129.83, 122.31, 117.12, 111.64, 104.20, 47.42, 28.23, 20.36;
ESI-MS: 293.1 [M+H]+
실시예 3 N-이소부틸-5'-요오드-3',4'- 메틸렌디옥시신남아미드 (I-3)
Figure pct00029
트리에틸포스포노아세테이트(300 mg, 1.3 mmol), 무수테트라하이드로퓨란 (10 ㎖) 및 리튬하이드록사이드(163 mg, 3.9 mmol)을 50 ㎖ 3구 플라스크에 첨가하고, 70℃로 가열하여 질소 보호하에서 1시간 동안 반응시켰다. 3,4-메틸렌디옥시 -5-요오드벤즈알데하이드(300 mg, 1.1 mmol)를 5 ㎖의 무수테트라하이드로퓨란에 용해시킨 후, 얻어진 용액을 0.5시간 이내에 플라스크로 적가하였다. 상기 반응 용액을 10시간 동안 70℃에서 반응시켰다. 박막 크로마토그래피(TLC)는 반응을 모니터링하는데 사용하였다. 반응이 완결될 때까지 가열을 중지하지 않았다. 결과로서 얻어진 반응용액을 회전증발에 의해 건조 고체로 농축시켰다. 20 ㎖의 증류수를 첨가하고 고체를 용해시켜 용액을 형성하였다. 2N 염산을 상기 용액에 천천히 적가하여 pH가 2.0이 되도록 맞추고 1 시간 동안 계속 교반하여 밝은 노란색 고체가 침전되도록 하였다. 상기 고체를 감압하에 여과하여 수거한 후에, 진공 건조 방법을 사용하여 5'-요오드-3',4'-메틸렌디옥시신남산의 중간체(245 ㎎, 70%)를 얻었다.
5'-요오드-3',4'-메틸렌디옥시신남산(5'-iodo-3',4'-methylenedioxy cinnamic acid(245 mg, 0.77 mmol)), 이소부텐아민(71 mg, 0.97 mmol) 및 트리에틸아민(122 mg, 1.2 mmol)을 10ml 무수디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 용기 조건하에서 15분 동안 교반하고, 천천히 HATU(368 mg, 0.97 mmol)를 첨가하였다. 상기 결과로서 얻어진 용액을 2시간 동안 얼음 용기 조건하에서 교반을 계속하였다. 교반을 정지한 후, 20 ㎖의 물을 첨가하고 진탕하여 유기층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다(2×20 ㎖). 유기층을 혼합한 후, 무수소듐설페이트를 사용하여 건조하고, 얻어진 용액을 감압하에 농축시켜 건조하였다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트=5/1) N-이소부틸-5'-요오드-3',4'-메틸렌디옥시신남아미드(200 mg, 69%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.45 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.92 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.23 (1H, d, J = 15.2 Hz), 6.05 (2H, s), 5.63 (1H, br), 3.21 (2H, t, J = 6.8 Hz ), 1.84 (1H, m), 0.96 (3H, s), 0.95 (3H, s);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 165.93, 150.75, 147.20, 139.35, 131.53, 131.49, 120.47, 106.46, 106.85, 101.29, 70.86, 47.35, 28.86, 20.39;
ESI-MS: 374.0 [M+H]+
실시예 4 N-이소부틸-5'- 클로로 -3',4'- 메틸렌디옥시신남아미드 (I-4)
Figure pct00030
트리에틸포스포노아세테이트(300 mg, 1.3 mmol), 무수테트라하이드로퓨란 (10 ㎖) 및 리튬하이드록사이드(163 mg, 3.9 mmol)을 50 ㎖ 3구 플라스크에 첨가하고, 70℃로 가열하여 질소 보호하에서 1시간 동안 반응시켰다. 3,4-메틸렌디옥시 -5-클로로벤즈알데하이드(200 mg, 1.1 mmol)를 5 ㎖의 무수테트라하이드로퓨란에 용해시킨 후, 얻어진 용액을 0.5시간 이내에 플라스크로 적가하였다. 상기 반응 용액을 10시간 동안 70℃에서 반응시켰다. 박막 크로마토그래피(TLC)는 반응을 모니터링하는데 사용하였다. 반응이 완결될 때까지 가열을 중지하지 않았다. 결과로서 얻어진 반응용액을 회전증발에 의해 건조 고체로 농축시켰다. 20 ㎖의 증류수를 첨가하고 고체를 용해시켜 용액을 형성하였다. 2N 염산을 상기 용액에 천천히 적가하여 pH가 2.0이 되도록 맞추고 1 시간 동안 계속 교반하여 밝은 노란색 고체가 침전되도록 하였다. 상기 고체를 감압하에 여과하여 수거한 후에, 진공 건조 방법을 사용하여 5'-클로로-3',4'-메틸렌디옥시신남산의 중간체(175 ㎎, 70%)를 얻었다.
5'-클로로-3',4'-메틸렌디옥시신남산(5'-chloro-3',4'-methylenedioxy cinnamic acid(175 mg, 0.77 mmol)), 이소부텐아민(71 mg, 0.97 mmol) 및 트리에틸아민(122 mg, 1.2 mmol)을 10ml 무수디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 용기 조건하에서 15분 동안 교반하고, 천천히 HATU(368 mg, 0.97 mmol)를 첨가하였다. 상기 결과로서 얻어진 용액을 2시간 동안 얼음 용기 조건하에서 교반을 계속하였다. 교반을 정지한 후, 20 ㎖의 물을 첨가하고 진탕하여 유기층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다(2×20 ㎖). 유기층을 혼합한 후, 무수소듐설페이트를 사용하여 건조하고, 얻어진 용액을 감압하에 농축시켜 건조하였다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트=5/1) N-이소부틸-5'-클로로-3',4'-메틸렌디옥시신남아미드(160 mg, 74%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.40 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.92 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.81 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.18 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.00 (2H, s), 5.62 (1H, br), 3.15 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.77 (1H, m), 0.89 (3H, s), 0.88 (3H, s);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 165.87, 149.23, 145.59, 139.62, 130.52, 123.68, 120.60, 114.43, 105.57, 102.41, 47.34, 28.85, 20.37;
ESI-MS: 282.1 [M+H]+
실시예 5 N-이소부틸-5'- 트리플루오로메틸 -3',4'- 메틸렌디옥시신남아미드 (I-5)
Figure pct00031
트리에틸포스포노아세테이트(300 mg, 1.3 mmol), 무수테트라하이드로퓨란 (10 ㎖) 및 리튬하이드록사이드(163 mg, 3.9 mmol)을 50 ㎖ 3구 플라스크에 첨가하고, 70℃로 가열하여 질소 보호하에서 1시간 동안 반응시켰다. 3,4-메틸렌디옥시 -5-트리플루오로메틸벤즈알데하이드(240 mg, 1.1 mmol)를 5 ㎖의 무수테트라하이드로퓨란에 용해시킨 후, 얻어진 용액을 0.5시간 이내에 플라스크로 적가하였다. 상기 반응 용액을 10시간 동안 70℃에서 반응시켰다. 박막 크로마토그래피(TLC)는 반응을 모니터링하는데 사용하였다. 반응이 완결될 때까지 가열을 중지하지 않았다. 결과로서 얻어진 반응용액을 회전증발에 의해 건조 고체로 농축시켰다. 20 ㎖의 증류수를 첨가하고 고체를 용해시켜 용액을 형성하였다. 2N 염산을 상기 용액에 천천히 적가하여 pH가 2.0이 되도록 맞추고 1 시간 동안 계속 교반하여 밝은 노란색 고체가 침전되도록 하였다. 상기 고체를 감압하에 여과하여 수거한 후에, 진공 건조 방법을 사용하여 5'-트리플루오로메틸-3',4'-메틸렌디옥시신남산의 중간체(170 ㎎, 59%)를 얻었다.
5'-트리플루오로메틸-3',4'-메틸렌디옥시신남산(5'-trifluoromethyl-3',4'-methylenedioxy cinnamic acid(170 mg, 0.65 mmol)), 이소부텐아민(57 mg, 0.78 mmol) 및 트리에틸아민(100 mg, 0.97 mmol)을 10ml 무수디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 용기 조건하에서 15분 동안 교반하고, 천천히 HATU(300 mg, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 상기 결과로서 얻어진 용액을 2시간 동안 얼음 용기 조건하에서 교반을 계속하였다. 교반을 정지한 후, 20 ㎖의 물을 첨가하고 진탕하여 유기층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다(2×20 ㎖). 유기층을 혼합한 후, 무수소듐설페이트를 사용하여 건조하고, 얻어진 용액을 감압하에 농축시켜 건조하였다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트=5/1) N-이소부틸-5'-트리플루오로메틸-3',4'-메틸렌디옥시신남아미드(140 mg, 70%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.53 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.29 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.13 (2H, s), 5.65 (1H, br), 3.22 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.84 (1H, m), 0.97 (3H, s), 0.95 (3H, s);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 165.97, 149.60, 146.31, 139.08, 129.81, 123.80, 121.63, 121.29, 119.36, 109.49, 103.09, 47.42, 28.84, 20.35;
ESI-MS: 316.1 [M+H]+
Example 6 N-이소부틸-5-(5'- 메톡시 -3',4'- 메틸렌디옥시페닐 ) 펜타디엔아미드 (I-6)
Figure pct00032
트리에틸4-포스포노크로토네이트(Triethyl 4-phosphonocrotonate)(325 mg, 1.3 mmol), 무수테트라하이드로퓨란 (10 ㎖) 및 리튬하이드록사이드(163 mg, 3.9 mmol)을 50 ㎖ 3구 플라스크에 첨가하고, 70℃로 가열하여 질소 보호하에서 1시간 동안 반응시켰다. 3,4-메틸렌디옥시-5-메톡시벤즈알데하이드(200 mg, 1.1 mmol)를 5 ㎖의 무수테트라하이드로퓨란에 용해시킨 후, 얻어진 용액을 0.5시간 이내에 플라스크로 적가하였다. 상기 반응 용액을 10시간 동안 70℃에서 반응시켰다. 박막 크로마토그래피(TLC)는 반응을 모니터링하는데 사용하였다. 반응이 완결될 때까지 가열을 중지하지 않았다. 결과로서 얻어진 반응용액을 회전증발에 의해 건조 고체로 농축시켰다. 20 ㎖의 증류수를 첨가하고 고체를 용해시켜 용액을 형성하였다. 2N 염산을 상기 용액에 천천히 적가하여 pH가 2.0이 되도록 맞추고 1 시간 동안 계속 교반하여 밝은 노란색 고체가 침전되도록 하였다. 상기 고체를 감압하에 여과하여 수거한 후에, 진공 건조 방법을 사용하여 5-(5'-메톡시-3',4'-메틸렌디옥시페닐)펜타디에논산(5-(5'-methoxy-3',4'-methylenedioxyphenyl) pentadienoic acid)의 중간체(125 ㎎, 65%)를 얻었다.
5-(5'-메톡시-3',4'-메틸렌디옥시페닐)펜타디에논산(125 mg, 0.65 mmol)), 이소부텐아민(57 mg, 0.78 mmol) 및 트리에틸아민(100 mg, 0.97 mmol)을 10ml 무수디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 용기 조건하에서 15분 동안 교반하고, 천천히 HATU(300 mg, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 상기 결과로서 얻어진 용액을 2시간 동안 얼음 용기 조건하에서 교반을 계속하였다. 교반을 정지한 후, 20 ㎖의 물을 첨가하고 진탕하여 유기층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다(2×20 ㎖). 유기층을 혼합한 후, 무수소듐설페이트를 사용하여 건조하고, 얻어진 용액을 감압하에 농축시켜 건조하였다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트=3/1) N-이소부틸-5-(5'-메톡시-3',4'메틸렌디옥시페닐)펜타디엔아미드(140 mg, 71%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.29 (1H, dd, J 1 = 10.0 Hz, J 2 = 12.8 Hz), 6.69-6.58 (3H, m), 6.51 (1H, s), 5.91 (2H, s), 5.87 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.55 (1H, br), 3.85 (3H, S), 3.12 (2H, t, J = 6.4 Hz), 1.76 (1H, m), 0.88 (3H, s), 0.86 (3H, s);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 166.45, 149.46, 143.82, 140.94, 138.97, 136.15, 131.52, 125.42, 123.83, 108.08, 101.94, 100.28, 56.78, 47.26, 28.87, 20.40;
ESI-MS: 304.2 [M+H]+
실시예 7 N-이소부틸-3',4'- 메틸렌디옥시신남아미드 (I-7)
Figure pct00033
트리에틸포스포노아세테이트(300 mg, 1.3 mmol), 무수테트라하이드로퓨란 (10 ㎖) 및 리튬하이드록사이드(163 mg, 3.9 mmol)을 50 ㎖ 3구 플라스크에 첨가하고, 70℃로 가열하여 질소 보호하에서 1시간 동안 반응시켰다. 3,4-(메틸렌디옥시)벤즈알데하이드(165 mg, 1.1 mmol)를 5 ㎖의 무수테트라하이드로퓨란에 용해시킨 후, 얻어진 용액을 0.5시간 이내에 플라스크로 적가하였다. 상기 반응 용액을 10시간 동안 70℃에서 반응시켰다. 박막 크로마토그래피는 반응을 모니터링하는데 사용하였다. 반응이 완결될 때까지 가열을 중지하지 않았다. 결과로서 얻어진 반응용액을 회전증발에 의해 건조 고체로 농축시켰다. 20 ㎖의 증류수를 첨가하고 고체를 용해시켜 용액을 형성하였다. 2N 염산을 상기 용액에 천천히 적가하여 pH가 2.0이 되도록 맞추고 1 시간 동안 계속 교반하여 밝은 노란색 고체가 침전되도록 하였다. 상기 고체를 감압하에 여과하여 수거한 후에, 진공 건조 방법을 사용하여 3',4'-메틸렌디옥시신남산의 중간체(180 mg, 80%)를 얻었다.
3',4'-메틸렌디옥시신남산(180 mg, 0.94 mmol)), 이소부텐아민(83 mg, 1,12 mmol) 및 트리에틸아민(142 mg, 1.4 mmol)을 10 ml 무수디클로로메탄에 용해시키고, 얼음 용기 조건하에서 15분 동안 교반하고, 천천히 HATU(425 mg, 1.12 mmol)를 첨가하였다. 상기 결과로서 얻어진 용액을 2시간 동안 얼음 용기 조건하에서 교반을 계속하였다. 교반을 정지한 후, 20 ㎖의 물을 첨가하고 진탕하여 유기층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다(2×20 ㎖). 유기층을 혼합한 후, 무수소듐설페이트를 사용하여 건조하고, 얻어진 용액을 감압하에 농축시켜 건조하였다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트=3/1) N-이소부틸-3',4'-메틸렌디옥시신남아미드(188 mg, 81%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.45 (1H, d, J = 20.4 Hz), 6.90 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 10.8 Hz), 6.68 (1H, d, J = 10.8 Hz), 6.22 (1H, d, J = 20.8 Hz), 5.96 (1H, br), 5.89 (2H, s), 3.13 (2H, t, J = 8.8 Hz), 1.77 (1H, m), 0.88 (3H, s), 0.86 (3H, s);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 166.53, 149.10, 148.36, 140.58, 129.57, 123.92, 119.36, 108.65, 106.54, 101.59, 47.35, 28.87, 20.35;
ESI-MS: 248.1 [M+H]+
실시예 8 N,N-디메틸-5'- 트리플루오로메틸 -3',4'- 메틸렌디옥시신남아미드 (I-8)
Figure pct00034
5'-트리플루오로메틸-3',4'-메틸렌디옥시신남산(200 mg, 0.77 mmol), 무수테트라하이드로퓨란에 있는 디메틸아민(1.54 mmol) 및 트리에틸아민(233 mg, 2.3 mmol)을 20 ㎖ 무수디클로로메탄에 용해시키고, 15분 동안 얼음용기 조건하에서 교반하였다. 얻어진 용액에 천천히 HBTU(352 mg, 0.92 mmol)를 첨가하고 2시간 동안 얼음 용기 조건하에서 교반하였다. 교반을 정지한 후, 20 ㎖의 물을 첨가하고 진탕하여 유기층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다(2×20 ㎖). 유기층을 혼합한 후, 무수소듐설페이트를 사용하여 건조시키고, 얻어진 용액을 감압하에 농축시켜 건조하였다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트=3/1) N,N-디메틸-5'-트리플루오로메틸-3',4'-메틸렌디옥시신남아미드(200 mg, 90%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.57 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.18 (1H, s), 7.15 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.14 (2H, s), 3.19 (3H, s), 3.08 (3H, s);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 166.24, 149.44, 146.15, 140.62, 130.01, 123.89, 121.19, 119.26, 117.28, 109.40, 102.91, 37.43, 35.98;
19F NMR (CDCl3, 400 MHz): δ-61.48
ESI-MS: 310.1 [M+Na]+
실시예 9 N,N- 디에틸 -5'- 트리플루오로메틸 -3',4'-메틸렌디옥시신남아미드(I-9)
Figure pct00035
5'-트리플루오로메틸-3',4'-메틸렌디옥시신남산(300 mg, 1.15 mmol), 디에틸아민(170 mg, 2.3 mmol) 및 트리에틸아민(350 mg, 3.45 mmol)을 10 ㎖ 무수디클로로메탄에 용해시키고, 15분 동안 얼음용기 조건하에서 교반하였다. 얻어진 용액에 천천히 HBTU(530 mg, 1.38 mmol)를 첨가하고 2시간 동안 얼음 용기 조건하에서 교반하였다. 교반을 정지한 후, 20 ㎖의 물을 첨가하고 진탕하여 유기층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다(2×20 ㎖). 유기층을 혼합한 후, 무수소듐설페이트를 사용하여 건조시키고, 얻어진 용액을 감압하에 농축시켜 건조하였다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트=5/1) N,N-디에틸-5'-트리플루오로메틸-3',4'-메틸렌디옥시신남아미드 (350 mg, 96%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.61 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.17 (1H, s), 7.16 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 15.2 Hz), 6.14 (2H, s), 3.53-3.46 (4H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 165.23, 149.42, 146.08, 140.59, 130.16, 123.91, 121.20, 119.22, 117.66, 109.36, 102.89, 42.30, 41.13, 15.13, 13.19;
19F NMR(CDCl3, 400 MHz): δ-61.48
ESI-MS: 338.1 [M+Na]+
실시예 10 1-(5'- 트리플루오로메틸 -3',4'- 메틸렌디옥시신나밀 )-피페리딘 (I-10)
Figure pct00036
5'-트리플루오로메틸-3',4'-메틸렌디옥시신남산(300 mg, 1.15 mmol), 피페리딘(195 mg, 2.3 mmol) 및 트리에틸아민(350 mg, 3.45 mmol) 을 10 ㎖ 무수디클로로메탄에 용해시키고, 15분 동안 얼음용기 조건하에서 교반하였다. 얻어진 용액에 천천히 HBTU(530 mg, 1.38 mmol)를 첨가하고 2시간 동안 얼음 용기 조건하에서 교반하였다. 교반을 정지한 후, 20 ㎖의 물을 첨가하고 진탕하여 유기층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다(2×20 ㎖). 유기층을 혼합한 후, 무수소듐설페이트를 사용하여 건조하고, 얻어진 용액을 감압하에 농축시켜 건조하였다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트=5/1) 1-(5'-트리플루오로메틸-3',4'-메틸렌디옥시신나밀)-피페리딘(1-(5'-trifluoromethyl-3',4'-methylenedioxy cinnamyl)-piperidine(350 mg, 92%))를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.55 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.18 (1H, s), 7.15 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.14 (2H, s), 3.63 (4H, br), 1.72-1.68 (2H, m), 1.64-1.60 (4H, m);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 164.86, 149.43, 146.06, 140.47, 130.19, 123.93, 121.23, 119.06, 117.64, 109.43, 102.89, 47.07, 43.44, 26.77, 25.68, 24.64;
19F NMR(CDCl3, 400 MHz): δ -61.46
ESI-MS: 350.1 [M+Na]+
실시예 11 N-이소부틸-3-(5'- 트리플루오로메틸 -3',4- 메틸렌디옥시페닐 )- 프로피온아미드 (I-11)
Figure pct00037
N-이소부틸-5'-트리플루오로메틸-3',4'-메틸렌디옥시신남아미드(200 mg,0.63 mmol) 을 30 ㎖ 메탄올에 용해시키고, 얼음용기 조건하에서 CoCl2 ˙H2O (600 mg，2.54 mmol)을 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, NaBH4 (195 mg, 5.1 mmol)을 얻어진 용액에 일괄 첨가하고, 1시간 후에 상온으로 열을 가하여 2시간 동안 교반을 계속하였다. 교반을 정지한 후, 용매를 증발시켜 건조시켰다. 조생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다(2×20 ㎖). 유기층을 혼합한 후, 무수소듐설페이트를 사용하여 건조시키고, 얻어진 용액을 감압하에 농축시켜 건조하였다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트=5/1) N-이소부틸-3-(5'-트리플루오로메틸-3',4'-메틸렌디옥시페닐)-프로피온아미드(N-isobutyl-3-(5'-trifluoromethyl-3',4'-methylenedioxy phenyl)-propionamide(140 mg, 70%))를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.86 (1H, s), 6.85 (1H, s), 6.06 (2H, s), 5.55 (1H, br), 3.06 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.45 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.75-1.68 (1H, m), 0.87 (3H, s), 0.85 (3H, s);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 171.44, 148.91, 143.54, 135.21, 124.21, 121.51, 117.42, 112.01, 102.29, 46.89, 38.39, 31.27, 28.44, 19.98;
19F NMR(CDCl3, 400 MHz): δ-119.72;
ESI-MS: 340.1 [M+Na]+
실시예 12 N-이소부틸-5- 트리플루오로메틸 -3,4- 메틸렌디옥시벤즈아미드 (I-12)
Figure pct00038
5-트리플루오로메틸-3,4-메틸렌디옥시벤조산(5-trifluoromethyl-3,4-methylenedioxy benzoic acid(260 mg, 1.11 mmol)), 이소부틸아민(162 mg, 2.22 mmol) 및 트리에틸아민(330 mg, 3.33 mmol)을 10 ㎖ 무수디클로로메탄에 용해시키고, 15분 동안 얼음용기 조건하에서 교반하였다. 얻어진 용액에 천천히 HBTU(500 mg, 1.33 mmol)를 첨가하고 2시간 동안 얼음 용기 조건하에서 교반하였다. 교반을 정지한 후, 20 ㎖의 물을 첨가하고 진탕하여 유기층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다(2×20 ㎖). 유기층을 혼합한 후, 무수소듐설페이트를 사용하여 건조시키고, 얻어진 용액을 감압하에 농축시켜 건조하였다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트=3/1) N-이소부틸-5-트리플루오로메틸-3,4-메틸렌디옥시벤즈아미드 (250 mg, 78%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.46 (1H, s), 7.41 (1H, s), 6.37 (1H, br), 6.16 (2H, s), 3.26 (2H, t, J = 6.4 Hz), 1.95-1.85 (1H, m), 0.98 (3H, s), 0.96 (3H, s);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 165.73, 149.27, 147.56, 129.47, 123.79, 121.08, 117.73, 110.40, 103.19, 47.57, 28.59, 20.16;
19F NMR(CDCl3, 400 MHz): δ-61.45;
ESI-MS: 312.1 [M+Na]+
실시예 13 1-(5- 트리플루오로메틸 -3,4- 메틸렌디옥시벤조일 )-피페리딘 (I-13)
Figure pct00039
5-트리플루오로메틸-3,4-메틸렌디옥시벤조산(260 mg, 1.11 mmol), 피페리딘 (190 mg, 2.22 mmol) 및 트리에틸아민(330 mg, 3.33 mmol)을 10 ㎖ 무수디클로로메탄에 용해시키고, 15분 동안 얼음용기 조건하에서 교반하였다. 얻어진 용액에 천천히 HBTU(500 mg, 1.33 mmol)를 첨가하고 2시간 동안 얼음 용기 조건하에서 교반하였다. 교반을 정지한 후, 20 ㎖의 물을 첨가하고 진탕하여 유기층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다(2×20 ㎖). 유기층을 혼합한 후, 무수소듐설페이트를 사용하여 건조시키고, 얻어진 용액을 감압하에 농축시켜 건조하였다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 석유 에테르/에틸아세테이트=3/1) 1-(5-트리플루오로메틸-3,4-메틸렌디옥시벤조일)-피페리딘(280 mg, 87%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.11 (1H, s), 7.03 (1H, s), 6.14 (2H, s), 3.64-3.41 (4H, m), 1.69-1.62 (6H, m);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 168.37, 148.91, 146.11, 130.45, 123.82, 121.12, 117.72, 110.69, 102.91, 102.91, 29.73, 24.53;
19F NMR(CDCl3, 400 MHz): δ-61.48;
ESI-MS: 324.1 [M+Na]+
실시예 14 N-이소부틸-5'- 트리플루오로메틸 -3',4'- 메틸렌디옥시신남아미드 정제의 제조
N-이소부틸-5'-트리플루오로메틸-3',4'-메틸렌디옥시신남아미드(I-5)를 가지고, 종래의 방법에 따라 전분, 덱스트린, 미정질 셀룰로오스 및 마그네슘스테아레이트와 혼합하여 습식과립으로 제조한다. 정제를 기계 펀칭에 의해 제조하고, 코팅단계를 수행하여 코팅된 정제를 얻었다. 각각의 정제는 20 ㎎의 N-이소부틸-5'-트리플루오로메틸-3',4'-메틸렌디옥시신남아미드를 포함한다. 사용법: 1일 2회 및 1회 1-2정.
실시예 15 N-이소부틸-5'- 트리플루오로메틸 -3',4'- 메틸렌디옥시신남아미드 캡슐의 제조
60 메쉬 체를 사용하여 선별된 N-이소부틸-5'-트리플루오로메틸-3',4'-메틸렌디옥시신남아미드(I-5), 락토오스 및 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC)를 잘 혼합하고, 적당한 양의 트윈-80을 첨가한 후, 3% 수성 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HMPC) 용액을 첨가하여, 20 메쉬 체를 통해 통과시켰다. 얻어진 과립을 베이킹 오븐에서 공기 건조를 실시하였다. 건조된 물질에 탈크 가루를 첨가하고, 잘 혼합하여 캡슐 껍질(capsule shell)에 넣어졌다. 각각의 캡슐은 20 ㎎의 N-이소부틸-5'-트리플루오로메틸-3',4'-메틸렌디옥시신남아미드를 포함한다. 사용법: 1일 2회 및 1회 1-2캡슐.
본 발명의 상기 적용은 약학 분야에서 어느 방식으로도 본 명세서에 개시된 것에 완전히 한정되지 않는다. 상기 원료 의약은 본 발명에서 설명하는 화합물 또는 이의 약학적 허용가능한 산부가염 중 어느 하나이다.
상기 제형은 어느 방식으로도 본 명세서에 개시된 것에 완전히 한정되지 않는다. 상기 화합물은 더 다른 약학적으로 허용가능한 제형, 예를 들면, 드롭 알약, 지속적으로 방출되는 화학식 등으로 제조될 수 있다.

Claims (10)

  1. 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염:
    Figure pct00040

    (여기서, R1은 H, OH, F, Cl, Br, I, OCH3, OCF3, OCHF2 , OCH2F, CF3, CHF2, CH2F, CH3, CH3CH2, CF3CH2, CN, NO2, NH2 또는 COOR3이고; 여기서 상기 R3는 H, C1-C10 직쇄 하이드로카빌, C3-C10 분지쇄 하이드로카빌, C3-C10 고리형 하이드로카빌 또는 C6-C10 방향족 하이드로카빌이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고,
    Figure pct00041
    은 적어도 하나의 탄소-탄소 단일 또는 이중 결합을 포함하고;
    X는 =O, =S, H, SH 또는 SR3이고;
    Y는 N 또는 NR3, O 또는 S이고, 여기서, 상기 R3는 H, C1-C10 직쇄 하이드로카빌; C3-C10 분지쇄 하이드로카빌; C3-C10 고리형 하이드로카빌 또는 C6-C10 방향족 하이드로카빌이고;
    R2는 H, C1-C10 직쇄 하이드로카빌, C3-C10 분지쇄 하이드로카빌, C3-C10 고리형 하이드로카빌, C6-C10 방향족 하이드로카빌, C1-C10 하이드록시알킬 또는 N-치환된 피페라진 유도체이고; 또는 R2는 이웃하는 Y와 함께 테트라하이드로피롤릴, 피페리딜 또는 헥사메틸렌이미노기를 형성한다).
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 -CF3 이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고,
    Figure pct00042
    은 적어도 하나의 탄소-탄소 단일 또는 이중 결합을 포함하고;
    X 는 =O이고;
    Y는 N 또는 NH이고;
    R2는 H, C1-C10 직쇄 하이드로카빌, C3-C10 분지쇄 하이드로카빌, C3-C10 고리형 하이드로카빌, C6-C10 방향족 하이드로카빌, C1-C10 하이드록시알킬 또는 N-치환된 피페라진 유도체이고; 또는 상기 R2는 이웃하는 Y와 함께 테트라하이드로피롤릴, 피페리딜 또는 헥사메틸렌이미노기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염.
  3. 제1항에 있어서, 하기 일반 화학식 (Ⅱ)의 치환된 신남아미드 유도체인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염.
    Figure pct00043

    (여기서, R1은 H, OH, F, Cl, Br, I, OCH3, OCF3, OCHF2 , OCH2F, CF3, CHF2, CH2F, CH3, CH3CH2, CF3CH2, CN, NO2, NH2 또는 COOR3이고; 상기 R3 는 H, C1-C10 직쇄 하이드로카빌, C3-C10 분지쇄 하이드로카빌, C3-C10 고리형 하이드로카빌 또는 C6-C10 방향족 하이드로카빌이고;
    상기 R2는 H, C1-C10 직쇄 하이드로카빌, C3-C10 분지쇄 하이드로카빌, C3-C10 고리형 하이드로카빌, C6-C10 방향족 하이드로카빌, C1-C10 하이드록시알킬 또는 N-치환된 피페라진 유도체이다).
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    N-이소부틸-5＇-메톡시-3＇,4＇-메틸렌디옥시신남아미드;
    N-이소부틸-5＇-니트로-3＇,4＇-메틸렌디옥시신남아미드;
    N-이소부틸-5＇-요오드-3＇,4＇-메틸렌디옥시신남아미드;
    N-이소부틸-5＇-클로로-3＇,4＇-메틸렌디옥시신남아미드;
    N-이소부틸-5＇-트리플루오로메틸-3＇,4＇-메틸렌디옥시신남아미드;
    N-이소부틸-5-(5＇-메톡시-3＇,4＇-메틸렌디옥시페닐)펜타디엔아미드;
    N-이소부틸-3＇,4＇-메틸렌디옥시신남아미드;
    N,N-디메틸-5＇-트리플루오로메틸-3＇,4＇-메틸렌디옥시신남아미드;
    N,N-디에틸-5＇-트리플루오로메틸-3＇,4＇-메틸렌디옥시신남아미드;
    1-(5＇-트리플루오로메틸-3＇,4＇-메틸렌디옥시신나밀)-피페리딘;
    N-이소부틸-3-(5＇-트리플루오로메틸-3＇,4＇-메틸렌디옥시페닐)-프로피온아미드;
    N-이소부틸-5-트리플루오로메틸-3,4-메틸렌디옥시벤즈아미드; 및
    1-(5-트리플루오로메틸-3,4-메틸렌디옥시벤조일)-피페리딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 허용가능한 산부가염은 하기의 산과 일반 화학식 (I)의 화합물을 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염:
    황산, 염산, 브롬산, 인산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 구연산, 아세트산, 포름산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 옥살산 또는 숙신산.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 포함하는 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 하기 단계를 포함하는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염의 제조방법:
    a. 치환된 피페로날 유도체를 위티그 반응 또는 위티그-호너 반응에 의해 에톡시포르밀메틸렌트리페닐포스핀 또는 트리에틸포스포노아세테이트와 반응시켜 치환된 신남산 유도체를 얻는 단계;
    b. 상기 치환된 신남산 유도체로부터 치환된 신남산 유도체의 아실화된 유도체(아실 할로겐화물, 아자이드, 무수물, 활성 에스테르를 포함)를 얻고, 상기 아실화된 유도체를 유기 아민과 반응시켜 아미드 유도체를 얻는 단계; 대안적으로, 상기 치환된 신남산 유도체를 유기 아민 및 축합제(HATU, HBTU, EDCI, DCC 등)와 반응시켜 아미드 유도체를 얻는 단계;
    또는 출발 물질로서 5＇-트리플루오로메틸-3＇,4＇-메틸렌디옥시신남산을 사용하여 이의 아실화된 유도체(아실 할로겐화물, 아자이드, 무수물, 활성 에스테르를 포함)를 얻고, 상기 아실화된 유도체를 유기 아민과 반응시켜 아미드 유도체를 얻는 단계; 또는 5＇-트리플루오로메틸-3＇,4＇-메틸렌디옥시신남산을 유기 아민 및 축합제(HATU, HBTU, EDCI, DCC 등)와 반응시켜 아미드 유도체를 얻는 단계;
    자체 측쇄 내의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 유도체를 촉매 수소화 또는 소듐보로하이드라이드로 환원시켜 자체 측쇄 내의 탄소-탄소 단일 결합을 포함하는 유도체를 제조하는 단계.
  9. 우울증형 정신질환의 예방 및 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 어느 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염의 용도.
  10. 제9항에 있어서, 상기 화합물은
    N-이소부틸-5＇-메톡시-3＇,4＇-메틸렌디옥시신남아미드;
    N-이소부틸-5＇-니트로-3＇,4＇-메틸렌디옥시신남아미드;
    N-이소부틸-5＇-요오드-3＇,4＇-메틸렌디옥시신남아미드;
    N-이소부틸-5＇-클로로-3＇,4＇-메틸렌디옥시신남아미드;
    N-이소부틸-5＇-트리플루오로메틸-3＇,4＇-메틸렌디옥시신남아미드;
    N-이소부틸-5-(5＇-메톡시-3＇,4＇-메틸렌디옥시페닐)펜타디엔아미드;
    N-이소부틸-3＇,4＇-메틸렌디옥시신남아미드;
    N,N-디메틸-5＇-트리플루오로메틸-3＇,4＇-메틸렌디옥시신남아미드;
    N,N-디에틸-5＇-트리플루오로메틸-3＇,4＇-메틸렌디옥시신남아미드;
    1-(5＇-트리플루오로메틸-3＇,4＇-메틸렌디옥시신나밀)-피페리딘;
    N-이소부틸-3-(5＇-트리플루오로메틸-3＇,4＇-메틸렌디옥시페닐)-프로피온아미드;
    N-이소부틸-5-트리플루오로메틸-3,4-메틸렌디옥시 벤즈아미드; 및
    1-(5-트리플루오로메틸-3,4-메틸렌디옥시벤조일)-피페리딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
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