CN102240281B - 5′-甲氧基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺在制备抗抑郁药物中的应用 - Google Patents
5′-甲氧基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺在制备抗抑郁药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于中药制药领域，涉及一种从植物中提取得到的酰胺类化合物5′-甲氧基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺在制备抗抑郁药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于中药制药领域，涉及一种从植物中提取得到的酰胺类化合物5′-甲氧基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺在制备抗抑郁药物中的应用。
背景技术
抑郁症是由多种原因引起的以心境障碍为主要特征的精神疾病综合征。其临床表现为显著而持久的心情低落；注意力不集中或思考能力下降；失眠、食欲不振；厌倦日常生活；精神行暴躁或迟滞；有自杀死亡的念头。抑郁症迄今已成为全球性的主要精神卫生问题。西方发达国家抑郁症发病率为8～10％，据世界卫生组织公布，目前全球各种抑郁症患者约3.4亿人，占世界人口总数的5％左右。在年满20岁的成年人口中，抑郁症患者正以每年11.3％的速率增加。抑郁症已经成为威胁人类健康的第四大疾病，随着社会竞争的不断升级，患病率有不断上升的趋势，预计到2020年抑郁症可能将成为仅次于心脏病的人类第二大疾患。
抑郁症主要分为以下几种类型：
一、内源性抑郁症即有懒、呆、变、忧、虑“五征”(大脑生物胺引对或绝对不足)。
二、隐匿性抑郁症情绪低下和忧郁症状并不明显，常常表现为各种躯体不适症状，如心悸、胸闷、中上腹不适、气短、出汗、消瘦、失眠等。
三、青少年抑郁症，会导致学生产生学习困难，注意力涣散，记忆力下降，成绩全面下降或突然下降，厌学、恐学、逃学或拒学。
四、继发性抑郁症如有的高血压患者，服用降压药后，导致情绪持续忧郁、消沉。
五、产后抑郁症其特别是对自己的婴儿产生强烈内疚、自卑、痛恨、恐惧、或厌恶孩子的反常心理。哭泣、失眠、吃不下东西，忧郁，是这类抑郁症患者的常见症状。
六、白领抑郁症，患有抑郁症的青年女性神经内分泌系统紊乱，正常的生理周期也被打乱，症状多种多样，除了精神压抑、情绪低落、无所事事、爱生闷气、思虑过度、失眠、多梦、头昏、健忘等主要的精神症状外，厌食、恶心、呕吐、腹胀等消化吸收功能失调症状，月经不调、经期腹痛等妇科症状也不少见。
当前，抑郁症的主要治疗手段仍为服用药物。研究资料证实，抑郁症的病因复杂，可能与社会心理因素、遗传、人体的生化变化及神经内分泌有关；而抗抑郁药可能有多种作用靶标，如受体、单胺递质浓度、细胞因子等，不同的抗抑郁药可能通过不同的靶标起作用。第一代治疗抑郁症的药物是单胺氧化酶抑制剂，由于选择性以及对酶的不可逆性抑制导致中毒性肝损害，存在一定毒副作用，逐渐被三环类抗抑郁药所取代。常用药物有多塞平、阿米替平、氯米帕明等。尽管此类药物对内因性抑郁效果较好，尤其是情绪低落、兴趣减退、悲观厌世可获80％以上的疗效，但由于对心脏的毒性大，不良反应也较多。选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)是20世纪80年代末出现的新型抗抑郁药物，由于在保持经典抗抑郁的同时显著减少其他受体所出现的不良反应，目前已成为欧美国家常用的一线抗抑郁药物。常用药物有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰，氟伏沙明等。由于经胃肠吸收，肝脏代谢，仍存在胃肠功能紊乱，部分也有性功能障碍。临床研究也显示，针对单一环节的合成药物难以取得满意的疗效，目前还没有一个理想的抗抑郁药物，能具有较好的疗效和较小的毒副作用。
中国专利(申请号：200410025493.0)公开了大叶蒟中大叶蒟素在制备治疗抑制中枢神经系统单胺类递质重摄取相关药物组合物种的应用。美国专利US6858648也公开了大叶蒟素及其同系物在抗抑郁等精神类疾病方面的应用。
5′-甲氧基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺为大叶蒟素中的一种活性物质，其结构为：
本发明人在对大叶蒟抗抑郁物质基础研究时，意外的发现5′-甲氧基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺也具有明显的抗抑郁活性，并且体外活性优于大叶蒟素。
为此，本发明提供一种从植物中提取的5′-甲氧基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺的毒副作用小，疗效好的天然产物抗抑郁药物。
发明内容
本发明目的在于提供一种酰胺类化合物5′-甲氧基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺在制备抗抑郁药物中的应用。
本发明所述化合物5′-甲氧基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺，可以由植物中提取或通过化学合成得到。如使用以下方法制备：
步骤一，
取药材胡椒属植物大叶蒟或华南胡椒的地上部分，粗粉碎，置于提取罐中，加入10-15倍重量的70-95％的乙醇，回流提取2-小时，滤过，10-15倍重量的70-95％的乙醇，回流提取2-小时，滤过，合并两次滤液，65℃减压浓缩成RD1.3-1.35的浸膏；
步骤二，
浸膏用30-60％的乙醇溶解，加入D101大孔吸附树脂的色谱柱中，用30-60％的乙醇洗脱，洗脱液弃去，换用70-95％乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩至干，得到提取物；
步骤三，
提取物经拌样，加入填装有硅胶的色谱柱中，分别用体积比为5∶1和3∶1石油醚-乙酸乙酯洗脱2次，薄层法检测，合并3∶1体系下样品量最大的单点成分，回收溶剂，浓缩至无液体，析出黄色颗粒，黄色颗粒经石油醚洗涤成为白色颗粒，再经乙醇-水体系重结晶，得到5′-甲氧基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺的白色结晶。
本发明还提供一种抗抑郁药物组合物，含有有效成分5′-甲氧基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺。
本发明的化合物，其在药物组合物中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。本发明的药物组合物，以单位剂量的制剂形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋等。
本发明的药物组合物可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。
本发明的药物组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明的药物组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次1-20剂，如：1-20袋或粒或片。
本发明的化合物5′-甲氧基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺具有抗抑郁作用，因此，本发明特别提供用本发明的化合物或含有本发明化合物的药物组合物在制备治疗和预防抑郁型精神疾病的药物中的应用。
以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果：
实验一、小鼠悬尾法获得性绝望抑郁模型实验
(1)实验材料
①药品
G-1(本发明实施例1制备得到的化合物)，加入2％Tween 80水溶液，配制成含药品1mg/ml的溶液。
盐酸氟西汀，生产厂家：Patheon France(法国)；分包装厂：礼来苏州制药有限公司；规格：20mg/粒；批号：81958，临时用2％Tween 80水溶液配制成含药品1mg/ml的溶液。
②动物
C57BL/6小鼠，实验动物生产许可证：SCXK(京)2006-0009。
③实验仪器
YLS-1A多功能小鼠自主活动记录仪，山东省医学科学院设备站
(2)方法与结果
①单次给药对小鼠悬尾实验的影响
C57BL/6小鼠，雄性，鼠龄6-8周，体重18-22g，适应性喂养1～2天后，将小鼠放入YLS-1A多功能小鼠自主活动记录仪中，适应1min后记录第1min末至第4min内小鼠活动次数。筛选出自主活动在70-150次的30只小鼠随机分为3组，按表1所列示药物和剂量灌胃给药1h后，将小鼠尾端1cm处用胶布固定于支撑物上，使其呈倒挂状态，其头部离台面约30cm，用板隔开相邻动物的视线。小鼠为了克服不正常体位而挣扎活动，但活动一段时间后出现间断性不动，显示失望状态。每只动物观察6min内累计不动的时间，为失望时间。不动时间是指小鼠除呼吸外所有肢体均不动。结果见表1。
表1显示，20mg/kg大叶蒟提取物单次给药即可明显缩短小鼠尾悬吊不动时间(P＜0.05)
表1G-1单次给药对小鼠悬尾实验不动时间的影响
注：与溶媒组比较*P＜0.05，**P＜0.01
②多次给药对小鼠悬尾实验的影响
C57BL/6小鼠，雄性，鼠龄6-8周，体重18-22g，适应性喂养1～2天后，将小鼠放入YLS-1A多功能小鼠自主活动记录仪中，适应1min后记录第1min末至第4min内小鼠活动次数。筛选出自主活动在70-150次的30只小鼠随机分为3组，按表2所列示药物和剂量每日灌胃给药1次，连续给药7天。各组动物于末次给药60mi后，将小鼠尾端1cm处用胶布固定于支撑物上，使其呈倒挂状态，其头部离台面约10cm，用板隔开相邻动物的视线。小鼠为了克服不正常体位而挣扎活动，但活动一段时间后出现间断性不动，显示失望状态。每只动物观察6min内累计不动的时间，为失望时间。不动时间是指小鼠除呼吸外所有肢体均不动。结果见表2。
表2显示：20mg/kg剂量6-1给药7天能显著缩短小鼠尾悬吊不动时间(P＜0.01)
表2G-1多次给药对小鼠悬尾实验不动时间的影响
注：与溶媒组比较*P＜0.05，**P＜0.01
实验二、小鼠强迫游泳法获得性绝望抑郁模型实验
(1)实验材料
①药品
G-1、氟西汀，参见实施例1.(1)①项。
②动物
C57BL/6小鼠，实验动物生产许可证：SCXK(京)2006-0009。
③实验仪器
YLS-1A多功能小鼠自主活动记录仪，山东省医学科学院设备站
(2)方法与结果
①单次给药对小鼠强迫游泳实验的影响
C57BL/6小鼠，雄性，鼠龄6-8周，体重18-22g，适应性喂养1～2天后，将小鼠放入YLS-1A多功能小鼠自主活动记录仪中，适应1min后记录第1min末至第4min内小鼠活动次数。筛选出自主活动在70-150次的30只小鼠随机分为3组，按表3所列示药物和剂量灌胃给药1h后，将小鼠放入盛有25℃水的直径10cm、高30cm、水深10cm的玻璃瓶中(中间用不透明隔板隔开，以免相互影响)，先适应环境2min，再计第2min末至第6min内小鼠累计不动时间。不动状态是指“小鼠在水中停止挣扎，或动物呈漂浮状态，微卷躯体仅有细小的肢体运动以保持头部浮在水面，鼻孔露出”。结果见表3。
表3显示：20mg/kg剂量G-1单次给药能显著缩短小鼠强迫游泳不动时间(P＜0.01)
表3G-1单次给药对小鼠强迫游泳不动时间的影响
注：与溶媒组比较*P＜0.05，**P＜0.01
②G-1多次给药对小鼠强迫游泳实验的影响
C57BL/6小鼠，雄性，鼠龄6-8周，体重18-22g，适应性喂养1～2天后，将小鼠放入YLS-1A多功能小鼠自主活动记录仪中，适应1min后记录第1min末至第4min内小鼠活动次数。筛选出自主活动在70-150次的30只小鼠随机分为3组，按表4所列示药物和剂量每日灌胃给药1次，连续给药7天。各组动物于末次给药60min后，将小鼠放入盛有25℃水的直径10cm、高30cm、水深10cm的玻璃瓶中(中间用不透明隔板隔开，以免相互影响)，先适应环境2min，再计第2min末至第6min内小鼠累计不动时间。不动状态是指”小鼠在水中停止挣扎，或动物呈漂浮状态，微卷躯体仅有细小的肢体运动以保持头部浮在水面，鼻孔露出”结果见表4。
表4显示：20mg/kg剂量G-1给药7天能显著缩短小鼠强迫游泳的不动时间(P＜0.01)
表4G-1多次给药对小鼠强迫游泳不动时间的影响
注：与溶媒组比较*P＜0.05，**P＜0.01
实验三、慢性应激所致抑郁大鼠模型实验
(1)实验材料
①药品
G-1、氟西汀，参见实施例1.(1)①项。
②动物
SPF级成年雄性Wistar大鼠，体重180-220g。由北京维通利华提供。整个实验过程中动物自由摄食和饮水(禁食、禁水应激除外)，室温18-22℃(热、冷应激除外)，相对湿度50％-60％。生产许可证：SCXK(京)2006-0009
③实验试剂
正丁醇，浓盐酸均为分析纯，天津化学试剂二厂。
大鼠组织5-HT Elisa试剂盒：生产厂家ADL，批号：RT110371
(2)方法与结果
①实验动物筛选
购回的大鼠适应性喂养2天适应新环境后，进行敞箱实验(Open-field)行为学测定，筛选积分相近的大鼠40只进行分组。
②给药及分组
筛选出的40只大鼠随机分成4组，分别为正常组、模型组、氟西汀组、G-1组，每组10只。自分组之日起各组按表5灌胃给药，每日1次，连续给药21天。
表5分组及给药
③抑郁大鼠模型制备
正常组大鼠每笼饲养5只，自由饮水摄食，不予任何刺激；其余各组自分组之日起，采用慢性应激模型。每笼孤养1只，在21天内共接受各种不同的刺激，包括：禁食(24h)、禁水(24h)、冷水游泳(4±2℃、10min)、热水游泳(47±2℃、10min)、夹尾(1min)、摇晃(每秒钟1次，5min)、电击(5mV，每隔30s刺激1次，每次持续10s，共5次)、束缚行为2小时(将大鼠在乙醚麻醉状态下仰位绑在手术台上，清醒后开始计时)和昼夜颠倒等刺激，21日内随机安排每日给予1种刺激，每种刺激出现2-3次，同一种刺激不能连续出现，使动物不能预知给予的刺激。各组每日灌胃1次，连续21天。
④大鼠敞箱(open-Field)实验
敞箱为80cm×80cm×50cm的自制无盖箱，内壁为黑色，底为白色，用黑线在底部划分为25个等格(16cmx16cm)。在造模后第22天进行观察。实验室为暗光，每次放入1只大鼠在正中格中，评定大鼠在5分钟内的活动情况，评定指标：(1)方格问穿行次数：三爪以上跨入邻格的次数；(2)竖起次数：以直立次数为垂直活动得分，动物双足离开底面1cm为垂直活动得分，无论动物站立多长时间直至动物双足放下为1次活动。每只动物测定一次，时间为5min。每次实验后需将排泄物彻底清除。结果见表6。
表6G-1对模型大鼠open-Field法行为的影响
注：△与正常组比较P＜0.01；*与模型组比较P＜0.05；**与模型组比较P＜0.01
表6显示：模型组大鼠水平、垂直运动次数较正常组大鼠均明显减少，说明模型制作成功。15mg/kg剂量G-1连续给药21天后，与模型组比较可明显增加慢性应激抑郁模型大鼠水平及垂直运动次数。
⑤对抑郁模型大鼠脑内5-HT含量的影响
各组大鼠进行敞箱实验后断头处死，在冰台上剥离大脑取丘脑称重记录后，用3ml的预冷酸化正丁醇将脑组织匀浆，旋涡振荡5min后，4℃6000r/min离心5min，取上清液用Elisa试剂盒进行5-HT含量测定。结果见表7。
表7G-1对各组大鼠下丘脑5-HT含量的影响
注：△与正常组比较P＜0.01；*与模型组比较P＜0.01
表7显示：模型组大鼠下丘脑5-HT含量较正常组明显降低，说明模型制作成功。15mg/kg剂量G-1连续给药21天，可显著升高模型大鼠下丘脑5-HT的含量。
实验四、抗利血平眼睑下垂抑郁模型实验
(1)试验材料
①药品
G-1、氟西汀，参见实施例1.(1)①项。
利血平注射液，上海复旦复华药业有限公司生产，规格1mg/ml，批号x070302。
②动物
昆明种小鼠，实验动物生产许可证：SCXK(京)2006-0009。
(2)方法与结果
30只雄性昆明小鼠随机分为3组，按表8所列示药物和剂量每日灌胃给药一次，连续7天。各组动物于末次给药1h后，按4mg/kg腹腔注射利血平，分别进行指标观测：(1)观测肛温。腹腔注射利血平前(计为T0h)和注射后4小时(计为T4h)，将体温计插入肛门约8-5mm测量肛温10秒钟，记录各组小鼠肛温变化的差异(ΔT＝T0h-T4h)。(2)观察眼睑下垂。腹腔注射利血平1h后，将小鼠放于支架上观察2min，观察各组小鼠不能睁眼的个数，计算百分率。结果见表8、表9。
表8G-1对利血平诱导小鼠体温下降的影响
注：*与模型组比较P＜0.05；**与模型组比较P＜0.01
表9G-1对利血平所致小鼠眼睑下垂的拮抗作用
脑中生物胺(去甲肾上腺素、5-HT、多巴胺)耗竭可诱导啮齿类动物体温下降和眼睑下垂现象，并可被抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂和中枢兴奋剂所对抗。表8、表9显示：20mg/kg剂量G-1连续给药7天后具有显著拮抗利血平所致的小鼠体温下降和眼睑下垂作用。
实验五、5-羟色胺再摄取抑制实验
(1)实验材料
①药品
G-1(本发明实施例1制备得到)、氟西汀，参见1.(1)①项下
②实验试剂
5-HT标准品：金测分析技术(天津)有限公司
半胱氨酸：天津市博迪化工有限公司，批号：20050901
邻苯二甲醛：北京化学试剂公司，批号：Q/H82-T152-2005
NaIO4：天津市大茂化学试剂厂，批号：20051104
正丁醇、浓盐酸均为分析纯，天津化学试剂二厂。
③实验仪器
FSH-2型可调高速匀浆器：江苏省金坛市荣华仪器制造有限公司。
XW-80A微型旋涡混合仪：上海沪西分析仪器有限公司
HERMLE2323K高速冷冻离心机：德国
Tecan Infinite M200型多功能酶标仪：瑞士TECAN集团公司
④动物
SPF级成年雄性Wistar大鼠50只，体重180-220g。由北京维通利华提供。生产许可证：SCXK(京)2006-0009
(2)方法与结果
大鼠断头后迅速取出脑组织，置于生理盐水冰面上分离脑皮质，加入9倍体积冰冷的蔗糖溶液(0.32mol/L PH：7.2)，0℃匀浆1-2min后4℃离心10min(1000g，3434r/min)，取出上清液0℃以下保存用于再摄取试验。每管中加入突触体、受试物(或溶剂)混匀，37℃孵育10min，随后加入5-HT，终体积用T-K液补足为1ml，37℃孵育10min，立即取出4℃离心10min(4000g，7476r/min)，取沉淀物用正丁醇萃取突触体中的5-HT。将正丁醇萃取风干后加入正庚烷500ul、0.1M HCl 200ul、0.01M HCl 40ul，快速混匀1min，1500r/min离心5min。取水相200ul随后依次加入半胱氨酸20ul、OPT 300ul、NaIO420ul煮沸20min冷却后于365/482nm荧光读数。
表10G-1对5-HT再摄取的抑制
表10显示2.5～10μg/ml G-1对5-HT再摄取有一定的抑制作用，5μg/ml G-1对5-HT再摄取的抑制率优于同等剂量的氟西汀。
通过上述实验，可以得出以下结论：
(1)在小鼠悬尾法“获得性绝望”抑郁模型实验中，20mg/kg剂量的5′-甲氧基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺无论为单次给药和多次给药(给药7天)均能明显缩短小鼠悬尾不动时间。
(2)小鼠强迫游泳法“获得性绝望”抑郁模型实验也显示，20mg/kg剂量的本发明化合物单次给药和多次给药(给药7天)都能明显缩短小鼠游泳累积不动时间。
(3)对于慢性应激所致抑郁大鼠，15mg/kg剂量的本发明化合物连续给药21天可明显增加慢性应激抑郁模型大鼠水平及垂直运动次数，并显著升高模型大鼠下丘脑5-HT的含量。
(4)在利血平所致眼睑下垂抑郁小鼠模型中，20mg/kg剂量的本发明化合物连续给药7天后具有显著拮抗利血平所致的小鼠体温下降和眼睑下垂作用。
(5)体外实验也显示，2.5～10μg/ml本发明化合物对5-HT再摄取有一定的抑制作用。5μg/ml本发明化合物对5-HT再摄取的抑制率优于同等剂量的氟西汀。
综上，可以证明：本发明所述化合物5′-甲氧基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺对于抑郁型精神疾病有很好的治疗和预防效果。
附图说明
图1：5′-甲氧基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺终产品HPLC色谱图
具体实施方式
通过以下具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为对本发明的限制。
实施例1本发明的化合物G-1的制备
取大叶蒟地上部分，粉碎，加入8倍量95％乙醇，回流提取2次，每次2h，滤过，合并提取液，60℃减压浓缩至膏状。浸膏用40％乙醇溶解，经大孔吸附树脂柱(生药-树脂比3∶1)分离，50％乙醇除杂后，95％乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩至膏。将浸膏用100-200目的硅胶拌样，按样品干重-硅胶比1∶30过柱分离，以石油醚-乙酸乙酯(5∶1和3∶1)为流动相先后洗脱，经薄层层析检测，合并相同部位，得G-1～G-13，其中G-1部位用乙醇-水体重结晶，得单体，化合物G-1(即：化合物5′-甲氧基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺)，经HPLC测定，含量为98.36％。(见图1)
实施例2片剂的制备
G-1 20g
微晶纤维素 50g
乳糖 50g
淀粉 51g
羧甲基淀粉钠 12g
5％PVP无水乙醇 适量
硬脂酸镁 3g
制成1000片
G-1及处方中其它辅料分别过100目筛，称取处方量G-1与微晶纤维素、淀粉及羧甲基淀粉钠采用等量递加法混合均匀，用适量PVP无水乙醇溶液制软材，14目筛制粒，50～60℃干燥1小时，加入处方量的硬脂酸镁用14目筛整粒。取颗粒用特制菱形异型冲模压片。
实施例3胶囊剂的制备
G-1 20g
淀粉 200g
羧甲基淀粉钠 12g
5％PVP无水乙醇 适量
硬脂酸镁 3g
制成1000粒
G-1及处方中其它辅料分别过100目筛，称取处方量G-1与淀粉及羧甲基淀粉钠采用等量递加法混合均匀，用适量PVP无水乙醇溶液制软材，14目筛制粒，50～60℃干燥1小时，加入处方量的硬脂酸镁用14目筛整粒。取颗粒装入胶囊制成G-1胶囊剂。
实施例4注射液的制备
G-1 20g
甘露醇 100g
注射用水 加至2500ml
制成1000支
取G-1，加注射用水1000ml适量使溶解，搅匀；另取甘露醇，加注射用水500ml使溶解，加入上述溶液中，搅匀，0.5克活性炭保温搅拌20分钟，过滤，滤液调节pH值为4.5～5.0，加注射用水至2500ml，除菌过滤，分装，即得。
实施例5胶丸的制备
取明胶100份加入120份水中，使其吸水膨胀，另将30份甘油加热至60℃，将膨胀的明胶加入，搅拌、熔融、保温待用。称取化合物G-12g，加入4g菜籽色拉油，搅均，得到原料油。将明胶液和原料油装入自动旋转轧囊机，压制成内含油状液体20mg/粒的胶丸，胶丸定型、干燥、洗涤、消毒，包装即得。
实施例6滴丸的制备
取300g聚乙二醇4000加热至75℃，熔融后加入化合物G-115g，搅拌均匀，移至滴丸机中，保持熔融液温度65℃，由上往下，滴速适中滴入0℃液体石蜡中，制成滴丸剂。
实施例7、颗粒剂
取实施例1化合物G-110g，加入1.5倍量的糊精，0.5％蔗糖，1.5％微晶纤维素，用适量乙醇溶解制成软材，制粒，60℃鼓风干燥，制粒，整粒，即得颗粒剂。
实施例8、滴丸
取实施例1化合物G-115g，加入1000g的聚乙二醇，混合均匀，熔融，上滴丸机，制成滴丸。
实施例9、口腔崩解片
取实施例1化合物G-118g，加入5％交联聚维酮，0.1％的硬脂酸镁，50％的微晶纤维素，用适量乙醇溶液制成软材，制粒，60℃鼓风干燥，制粒，整粒，压制成片，即得口腔崩解片。
实施例10、粉针剂
取实施例1化合物G-125g，葡萄糖4.5g、硫代硫酸钠0.9g和蒸馏水1ml，上述组分混合均匀后，冷冻干燥，分装500支，即得粉针剂。
实施例11、胶囊剂
取实施例1化合物G-117g，加入等量淀粉，蔗糖和硬脂酸镁，制粒，装入胶囊，即得胶囊剂。
实施例12、片剂
取实施例1化合物G-115g，与淀粉，羧甲基纤维素钠、滑石粉混合均匀，制粒，压片即得片剂。
实施例13、口服液
取实施例1化合物G-125g，与糖浆4g、溶于100ml的纯净水中，均质，过滤，经过高温瞬时灭菌(135℃，4s)。无菌灌装、分装，制得口服液。
实施例14、片剂的制备
G-125g
微晶纤维素 55g
乳糖 55g
淀粉 50g
羧甲基淀粉钠 12g
5％PVP无水乙醇 适量
硬脂酸镁 3g
制成1000片
G-1及处方中其它辅料分别过100目筛，称取处方量G-1与微晶纤维素、淀粉及羧甲基淀粉钠采用等量递加法混合均匀，用适量PVP无水乙醇溶液制软材，14目筛制粒，50～60℃干燥1小时，加入处方量的硬脂酸镁用14目筛整粒。取颗粒用特制菱形异型冲模压片。
实施例15、胶囊剂的制备
G-1 20g
淀粉 220g
羧甲基淀粉钠 18g
5％PVP无水乙醇 适量
硬脂酸镁 5g
制成1000粒
G-1及处方中其它辅料分别过100目筛，称取处方量G-1与淀粉及羧甲基淀粉钠采用等量递加法混合均匀，用适量PVP无水乙醇溶液制软材，14目筛制粒，50～60℃干燥1小时，加入处方量的硬脂酸镁用14目筛整粒。取颗粒装入胶囊制成G-1胶囊剂。
实施例16、注射液的制备
G-1 28g
甘露醇 120g
注射用水 加至2500ml
制成1000支
取G-1，加注射用水1000ml适量使溶解，搅匀；另取甘露醇，加注射用水500ml使溶解，加入上述溶液中，搅匀，0.5克活性炭保温搅拌20分钟，过滤，滤液调节pH值为4.5～5.0，加注射用水至2500ml，除菌过滤，分装，即得。
实施例17、胶丸的制备
取明胶100份加入130份水中，使其吸水膨胀，另将35份甘油加热至60℃，将膨胀的明胶加入，搅拌、熔融、保温待用。称取化合物G-12g，加入4g大豆色拉油，搅均，得到原料油。将明胶液和原料油装入自动旋转轧囊机，压制成内含油状液体20mg/粒的胶丸，胶丸定型、干燥、洗涤、消毒，包装即得。
实施例18滴丸的制备
取330g聚乙二醇4000加热至75℃，熔融后加入化合物G-125g，搅拌均匀，移至滴丸机中，保持熔融液温度65℃，由上往下，滴速适中滴入0℃液体石蜡中，制成滴丸剂。
实施例19、胶丸的制备
取明胶100份加入130份水中，使其吸水膨胀，另将35份甘油加热至60℃，将膨胀的明胶加入，搅拌、熔融、保温待用。称取化合物G-12g，加入4g玉米油，搅均，得到原料油。将明胶液和原料油装入自动旋转轧囊机，压制成内含油状液体20mg/粒的胶丸，胶丸定型、干燥、洗涤、消毒，包装即得。
实施例20、胶丸的制备
取明胶100份加入130份水中，使其吸水膨胀，另将35份甘油加热至60℃，将膨胀的明胶加入，搅拌、熔融、保温待用。称取化合物G-12g，加入4g橄榄油，搅均，得到原料油。将明胶液和原料油装入自动旋转轧囊机，压制成内含油状液体20mg/粒的胶丸，胶丸定型、干燥、洗涤、消毒，包装即得。
实施例21、胶丸的制备
取明胶100份加入130份水中，使其吸水膨胀，另将35份甘油加热至60℃，将膨胀的明胶加入，搅拌、熔融、保温待用。称取化合物G-12g，加入4g花生油，搅均，得到原料油。将明胶液和原料油装入自动旋转轧囊机，压制成内含油状液体20mg/粒的胶丸，胶丸定型、干燥、洗涤、消毒，包装即得。
实施例22、胶丸的制备
取明胶100份加入130份水中，使其吸水膨胀，另将35份甘油加热至60℃，将膨胀的明胶加入，搅拌、熔融、保温待用。称取化合物G-12g，加入4g芝麻油，搅均，得到原料油。将明胶液和原料油装入自动旋转轧囊机，压制成内含油状液体20mg/粒的胶丸，胶丸定型、干燥、洗涤、消毒，包装即得。
实施例23、胶丸的制备
取明胶100份加入120份水中，使其吸水膨胀，另将30份甘油加热至60℃，将膨胀的明胶加入，搅拌、熔融、保温待用。称取化合物G-12g，加入6g菜籽色拉油，搅均，得到原料油。将明胶液和原料油装入自动旋转轧囊机，压制成内含油状液体20mg/粒的胶丸，胶丸定型、干燥、洗涤、消毒，包装即得。
实施例24、胶丸的制备
取明胶100份加入120份水中，使其吸水膨胀，另将30份鱼油加热至60℃，将膨胀的明胶加入，搅拌、熔融、保温待用。称取化合物G-12g，加入6g菜籽色拉油，搅均，得到原料油。将明胶液和原料油装入自动旋转轧囊机，压制成内含油状液体20mg/粒的胶丸，胶丸定型、干燥、洗涤、消毒，包装即得。
实施例25、胶丸的制备
取明胶100份加入120份水中，使其吸水膨胀，另将35份鱼油加热至60℃，将膨胀的明胶加入，搅拌、熔融、保温待用。称取化合物G-12g，加入6g菜籽色拉油，搅均，得到原料油。将明胶液和原料油装入自动旋转轧囊机，压制成内含油状液体20mg/粒的胶丸，胶丸定型、干燥、洗涤、消毒，包装即得。
上述实施例内的组分量可以根据生产需要同时扩大或缩小比例。
Claims (12)
1.5′-甲氧基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺作为唯一活性成分在制备治疗和预防抑郁型精神疾病药物中的应用。
2.含有5′-甲氧基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺作为唯一活性成分的药物组合物在制备治疗和预防抑郁型精神疾病药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物组合物还包括药剂学上接受的载体。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸钙、PVP无水乙醇、明胶、硬脂酸镁中的一种或者一种以上。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物可接受的载体选自：蛋氨酸、甘氨酸或β－环糊精。
6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物组合物制备成任何可药用的剂型。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药物组合物制备成硬胶囊剂、软胶囊剂、胃黏附剂、滴注剂、粉针剂、冲剂、散剂、口服液、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、口含剂、丸剂、膏剂、丹剂、喷雾剂、滴丸剂、口崩剂、微丸或气雾剂。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药物组合物制备成注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂或颗粒剂。
9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药物组合物制备成口服剂。
10.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物组合物由以下成分组成：
11.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物组合物由以下成分组成：
12.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述5′-甲氧基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺制备过程如下：
步骤一，
取药材胡椒属植物大叶蒟或华南胡椒的地上部分，粗粉碎，置于提取罐中，加入10-15倍重量的70-95%的乙醇，回流提取2-小时，滤过，10-15倍重量的70-95%的乙醇，回流提取2-小时，滤过，合并两次滤液，65℃减压浓缩成RD1.3-1.35的浸膏；
步骤二，
浸膏用30-60%的乙醇溶解，加入D101大孔吸附树脂的色谱柱中，用30-60%的乙醇洗脱，洗脱液弃去，换用70-95%乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩至干，得到提取物；
步骤三，
提取物经拌样，加入填装有硅胶的色谱柱中，分别用体积比为5：1和3：1石油醚-乙酸乙酯洗脱2次，薄层法检测，合并3：1体系下样品量最大的单点成分，回收溶剂，浓缩至无液体，析出黄色颗粒，黄色颗粒经石油醚洗涤成为白色颗粒，再经乙醇-水体系重结晶，得到5′-甲氧基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺的白色结晶。
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